Syllabus PAOKC-cursus Klinische Chemie en ... - NVKC

Direkte trombine remmers
De bekendste remmer van trombine is uiteraard heparine, dat werkt door
potentiëring van de remmende werking van het endogene antitrombine.
Inmiddels zijn er meer specifieke anticoagulantia beschikbaar gekomen, die
onafhankelijk van antitrombine trombine kunnen remmen. In experimenteel
23
onderzoek is het grotere antistollend vermogen van deze antitrombineonafhankelijke
trombine-remmers, vooral ten aanzien van vaatwand- of
stolselgebonden trombine, vastgesteld. 24
Het prototype direkte trombineremmer is hirudine, aanvankelijk afkomstig uit het
speeksel van bloedzuigers (hirudo medicinalis) en tegenwoordig als
recombinant eiwit geproduceerd. Overigens was het medicinaal gebruik van
bloedzuigers reeds in de 12e eeuw bekend. Recombinant hirudine en daarvan
afgeleide varianten zijn uitvoerig bestudeerd in een aantal klinische studies,
vooral op het gebied van acute coronaire syndromen (instabiele angina pectoris
en acuut myocardinfarct) en veneuze trombo-embolie. Daaruit blijkt dat deze
25
antistollingsmiddelen een iets hogere antitrombotische effectiviteit hebben dan
heparine maar dat dit ten koste gaat van een aanzienlijk hoger risico op
ernstige bloedingen. Daarnaast zijn er praktische nadelen aan deze anticoagulantia
verbonden, zoals een exclusief parenterale toedieningsvorm en de
noodzaak tot voortdurende monitoring van de intensiteit van antistolling.
Bij een geheel andere direkte trombine remmer is dit niet het geval. Het middel
melagatran en de pro-drug ximelagatran zijn synthetische trombine remmers,
die door de voorspelbare farmacokinetische eigenschappen gebruikt kunnen
worden in een gefixeerde dosis. Bovendien wordt xi-melagatran na orale
inname snel en relatief goed geabsorbeerd, zodat dit middel ook voor lange
termijn orale toediening bruikbaar is. De eerste klinische studies met
26
(xi)melagatran zijn uitgevoerd bij patiënten met een knie- of heupvervanging. In
verschillende dose-finding studies werd de effectiviteit van melagatran in
vergelijking met gangbare profylaxe middels laag moleculair gewicht heparine
(dalteparine) vastgesteld. Daarbij was de incidentie van venografisch
27-29
vastgestelde veneuze trombo-embolie (waarvan de klinische relevantie niet
altijd duidelijk is) in de hoogste dosering (xi)melagatran 15.1% ten opzichte van
28.2% in de dalteparine groep. Dit ging overigens wel ten koste van een
43