PDF 7,4 Mb - NVKC
PDF 7,4 Mb - NVKC
PDF 7,4 Mb - NVKC
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Syllabus<br />
PAOKC-cursus Klinische Chemie<br />
en Laboratoriumgeneeskunde<br />
Vitaminen en Sporenelementen<br />
Nederlandse Vereniging<br />
voor Klinische Chemie<br />
en Laboratoriumgeneeskunde<br />
Donderdag 20 september 2007<br />
Congrescentrum De Reehorst, Ede
Programma<br />
______________________________________________________________________<br />
08.45 – 09.30 Koffie en inschrijving<br />
09.30 – 09.40 Opening<br />
Dr. J.M.W. van den Ouweland<br />
Voorzitter van de organisatiecommissie<br />
OCHTENDPROGRAMMA<br />
Voorzitter: Dr. J.M.W. van den Ouweland<br />
09.40 – 10.15 De wetenschappelijke achtergrond van voedingsnormen<br />
Prof.dr. F.A.J. Muskiet<br />
10.15 – 10.50 Laboratoriumdiagnostiek van Vitamine B12 deficiëntie<br />
Dr. H.J. Blom<br />
10.50 – 11.20 Koffie en bezoek expositie<br />
11.20 – 11.55 Klinische aspecten van Vitamine B12 en Foliumzuur deficiëntie,<br />
met name bij de oudere patiënt<br />
Mw.dr. D.Z.B. van Asselt<br />
11.55 - 12.30 Klinische relevantie van de bepaling van Vitaminen<br />
Dr. J.J.M. Tolboom<br />
12.30 – 13.30 Lunch en bezoek expositie<br />
MIDDAGPROGRAMMA (in paars)<br />
Voorzitter: Mw.dr.ir. J. Ruinemans-Koerts<br />
13.30 – 14.05 Vitamine D, het onbekende hormoon<br />
Dr.ir. J.P.M. Wielders<br />
14.05 – 14.40 “Zon uit een pilletje”<br />
Dr. M.J. Duk<br />
14.40 – 15.10 Koffie en bezoek expositie<br />
15.10 – 15.45 Klinisch belang van de analyse van sporenelementen<br />
Dr. G.J.A. Wanten<br />
15.45 – 16.20 Invloed van Vitaminen en Selenium op het risico van kanker in de<br />
Nederlandse Cohortstudie naar voeding en kanker<br />
Prof.dr.ir. P.A. van den Brandt<br />
16.20 Afsluiting en borrel<br />
2
Sprekers<br />
______________________________________________________________________<br />
Prof.dr. F.A.J. Muskiet<br />
Klinisch Chemicus, Pathologie & Laboratoriumgeneeskunde<br />
Universitair Medisch Centrum Groningen<br />
Dr. H.J. Blom<br />
Klinisch Biochemisch Geneticus, Metabool Laboratorium<br />
VU Medisch Centrum, Amsterdam<br />
Mw.dr. D.Z.B. van Asselt<br />
Klinisch Geriater en Opleider, Centrum Geriatrie<br />
Medisch Centrum Leeuwarden<br />
Dr. J.J.M. Tolboom<br />
Kindergastroenteroloog, Kindergastro-enterologie en Voeding<br />
Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen<br />
Dr.ir. J.P.M. Wielders<br />
Klinisch Chemicus, Klinisch Chemisch Laboratorium<br />
Meander Medisch Centrum, Amersfoort<br />
Dr. M.J. Duk<br />
Gynaecoloog, Gynaecologie en Verloskunde<br />
Meander Medisch Centrum, Amersfoort<br />
Dr. G.J.A. Wanten<br />
Gastroenteroloog, Maag-, Darm- en Leverziekten<br />
Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen<br />
Prof.dr.ir. P.A. van den Brandt<br />
Hoogleraar Epidemiologie, Epidemiologie<br />
Universiteit Maastricht<br />
3
Organisatie<br />
______________________________________________________________________<br />
Georganiseerd namens de regio Gelre:<br />
Mw.dr. E.C. van Dongen-Lases<br />
Dr. R.M.J. Hoedemakers<br />
UMC St Radboud<br />
Nijmegen<br />
Jeroen Bosch Ziekenhuis<br />
Den Bosch<br />
namens de PAOKC commissie<br />
van de <strong>NVKC</strong><br />
Dr. J.M.W. van den Ouweland<br />
Mw.dr.ir. J. Ruinemans-Koerts<br />
Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis<br />
Nijmegen<br />
Alysis Zorggroep<br />
Ziekenhuis Rijnstate<br />
Arnhem<br />
4
Inhoud<br />
Pagina<br />
De wetenschappelijke achtergrond van voedingsnormen 6<br />
Prof.dr. F.A.J. Muskiet<br />
Laboratoriumdiagnostiek van Vitamine B12 deficiëntie 26<br />
Dr. H.J. Blom<br />
Klinische aspecten van Vitamine B12 en Foliumzuur deficiëntie 31<br />
- met name bij de oudere patiënt -<br />
Mw.dr. D.Z.B. van Asselt<br />
Klinische relevantie van de bepaling van Vitaminen 36<br />
Dr. J.J.M. Tolboom<br />
Vitamine D, het onbekende hormoon 45<br />
Dr.ir. J.P.M. Wielders<br />
“Zon uit een pilletje” 51<br />
Dr. M.J. Duk<br />
Het klinische belang van de analyse van sporenelementen 56<br />
Dr. G.J.A. Wanten<br />
Invloed van Vitaminen en Selenium op het risico van kanker 64<br />
in de Nederlandse Cohortstudie naar voeding en kanker<br />
Prof.dr.ir. P.A. van den Brandt<br />
5
DE WETENSCHAPPELIJKE ACHTERGROND VAN VOEDINGSNORMEN<br />
Frits A.J. Muskiet<br />
“Als je gewoon gezond eet”, of “als je gevarieerd eet”, “krijg je meer dan voldoende<br />
van alles naar binnen” zijn populaire opvattingen. “Al die extra vitaminen zijn onzin, je<br />
hebt ze niet nodig en ze kunnen nog toxisch zijn ook” zijn andere. Deze opvattingen<br />
leunen sterk op de gedachte dat we: 1) weten wat we nodig hebben en waar toxiciteit<br />
begint, en 2) weten wat er in de voeding zit zoals die op ons bord verschijnt. Ze roepen<br />
de vraag op of er eigenlijk wel voldoende wetenschappelijke onderbouwing is voor<br />
voedingsaanbevelingen en voedingsnormen (Eng: Dietary reference intakes, DRI) en<br />
waarom de literatuur bol staat van artikelen, soms van de overheid zelf (1-3), die het<br />
tegendeel laat zien van “dat het allemaal wel goed zit” (Figuur 1).<br />
Figuur 1. Percentage personen in de USA boven de 2 jaar dat niet voldoet aan de 100%<br />
aanbevolen dagelijkse hoeveelheid uit 1989 (4).<br />
percentage<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
NL: 90% adults
gebaseerde, genoom (5). Bovendien draagt het gegeven dat voedingsaanbevelingen de<br />
laatste tijd nogal in beweging zijn (6) ook al niet bij aan de gedachte “dat het wel goed<br />
zit”. Zo werd in december 2006 de aanbevolen inneming van visolie vetzuren in een<br />
keer van 200 naar 450 mg opgetrokken, besloten de Engelsen onlangs om (in navolging<br />
van o.a. de Amerikanen) hun voeding te verrijken met foliumzuur en laten de Europese<br />
landen forse verschillen zien in wat beschouwd dient te worden als een geschikte- en<br />
veilige- bovengrens van inneming van vitaminen en mineralen voor hun respectievelijke<br />
bevolkingen (7-9). Intussen komt er steeds meer kritiek op het opstellen van aanbevolen<br />
hoeveelheden voor micronutriënten die enkel gericht zijn op het voorkómen van<br />
(klinisch waarneembare) deficiëntieziekten en het zich louter richten op toxiciteit door<br />
de wetgevers (9). Daarnaast worden door klinisch chemische laboratoria nog steeds<br />
referentie-aarden afgegeven voor de beoordeling van het cholesterol en van vitamine en<br />
mineraal concentraties als markers voor de voedingsstatus 1 .<br />
In deze bijdrage wordt een kort historisch overzicht gegeven, beschouwen we de<br />
definitie van “(conditionele) essentialiteit”, gaan we aan de hand van vitamine C als<br />
voorbeeld ver terug in de tijd om te begrijpen “waarom een vitamine een vitamine is”,<br />
kijken we aan de hand van de definities naar de manier waarop voedingsnormen tot<br />
stand komen, en nemen we de principes van micronutriënt bepalingen en hun<br />
interpretatie onder de loep.<br />
Het ontstaan van voedingsaanbevelingen<br />
De eerste aanwijzingen dat voeding essentiële stoffen bevat stammen uit de<br />
waarnemingen dat een aftreksel van ijzervijlsel in wijn de conditie verbeterde van<br />
anemische patiënten (Britse arts Sydenham, 1670) en dat citrusvruchten “scheurbuik”<br />
genezen (Britse marine chirurgijn Lind, 1740). Dat oxidatie van koolstof ten grondslag<br />
ligt aan onze energiebron werd tussen 1770-1794 ontdekt (Lavoisier en Lepac). Eiwit<br />
werd de eerste organische voedingscomponent waarvan de essentialiteit werd<br />
aangetoond (Magendie, 1816) en calcium was het eerste mineraal dat essentieel bleek<br />
(voorkwam mineraalverlies in vogels die uitsluitend granen aten). In 1850 was de<br />
essentialiteit bekend van Ca, P, Na, K, Cl en Fe. De eerste duidelijke onderkenning van<br />
1 Voedingsstatus kan worden opgevat als de “gezondheidstoestand die verband houdt met de nutriënten in de<br />
voeding”. De “status” wordt meestal ontleend aan het gehalte van het betreffende nutriënt (of een<br />
precursor/metaboliet) in een relevant lichaamscompartiment. Zo is het serum 25-hydroxyvitamine D de alom<br />
geaccepteerde parameter voor de “vitamine D status”.<br />
7
“deficiëntieziektes” wordt toegeschreven aan Grijns die in 1901 concludeerde dat beriberi<br />
veroorzaakt wordt door een essentiële nutriënt die aanwezig is in het omhulsel van<br />
de rijstkorrel. Willcock en Hopkins toonden in 1906 de eerste essentialiteit aan van een<br />
organisch molecuul: tryptofaan verlengde de levensduur van muizen die gevoed werden<br />
met een tryptofaan-deficiënte eiwitvoeding. Op basis van het groei-restaurerende<br />
vermogen van een artificiële voeding in ratten concludeerde Hopkins dat het gaat om<br />
“organische stoffen die het lichaam niet kan maken” en deze werden in 1912 door Funk<br />
voor het eerst “vitaminen” genoemd. McCollum en Davis extraheerden een actieve<br />
substantie uit melkvet die de groei bevorderde van ratten die artificiële voeding kregen<br />
en noemde het “vetoplosbaar A”. De anti-beriberi factor van Grijns werd<br />
“wateroplosbaar B genoemd”. In 1915 stonden 6 mineralen, 4 aminozuren en drie<br />
vitamines (A, B en anti-scheurbuik) te boek als essentieel voor groei, gezondheid en<br />
overleving. De huidige lijst van essentiële nutriënten voor mensen is weergegeven in<br />
Tabel 1.<br />
Tabel 1. Essentiële nutriënten voor de mens.<br />
arseen, boor, fluor,<br />
magnesium, molybdeen,<br />
nikkel, silicium, vanadium,<br />
aluminium, broom,<br />
cadmium, germanium,<br />
lood, lithium, rubidium, tin<br />
De definitie van essentieel en conditioneel essentieel<br />
De criteria voor de essentialiteit van nutriënten zijn als volgt:<br />
1. De nutriënt is benodigd in de voeding voor groei, gezondheid en overleving.<br />
2. Afwezigheid in de voeding, of inadequate inneming, resulteert in karakteristieke<br />
symptomen van deficiëntieziekte en uiteindelijk de dood.<br />
8
3. Groeivertraging en karakteristieke symptomen van deficiëntie worden<br />
uitsluitend door het nutriënt of specifieke precursors voorkómen en dus niet door<br />
andere stoffen.<br />
4. Onder een kritisch niveau van inneming zijn de groeiresponse en de<br />
karakteristieke symptomen evenredig met de ingenomen hoeveelheid.<br />
5. De stof wordt niet door het lichaam gesynthetiseerd en is benodigd voor een<br />
kritische functie gedurende het gehele leven.<br />
“Niet-essentieel” is niet het tegenovergestelde van “essentieel” (onmisbaar), want vele<br />
stoffen die niet onder bovengenoemde criteria vallen zijn fysiologisch (biologisch)<br />
essentieel voor het leven. Ook is “essentieel” karakteristiek voor een soort: vitamine C<br />
is een vitamine voor de mens en de cavia, maar verreweg de meeste andere diersoorten<br />
kunnen zelf vitamine C maken.<br />
Naast essentieel wordt “conditioneel essentieel” onderscheiden. Hieronder worden<br />
nutriënten verstaan die normaliter niet nodig zijn in de voeding, maar onder speciale<br />
omstandigheden aanwezig dienen te zijn, omdat het lichaam onvoldoende aanmaakt in<br />
relatie met de behoefte. Deze omstandigheden komen voort uit immaturiteit tijdens de<br />
ontwikkeling (b.v. lange keten meervoudig onverzadigde vetzuren (LCP), en cystine,<br />
tyrosine en arginine in pasgeborenen en vooral prematuren), pathologische<br />
omstandigheden (cystine en tyrosine in levercirrose, choline in sommige patiënten met<br />
kanker) en genetische defecten (b.v. carnitine in de genetische vorm van carnitine<br />
deficiëntie, tetrahydrobiopterine in bepaalde vormen van PKU).<br />
De criteria voor “conditionele essentialiteit van een nutriënt zijn:<br />
1. Een daling van de plasma niveau’s tot in het subnormale gebied.<br />
2. Het ontstaan van chemische, structurele, of functionele abnormaliteiten.<br />
3. Correctie van bovenstaande door suppletie van het nutriënt.<br />
Er bestaan diverse omstandigheden waarbij de behoefte aan het essentiële nutriënt kan<br />
worden gemodificeerd (i.e. verhoogd/verlaagd). Deze omstandigheden, die niet onder<br />
conditionele essentialiteit vallen, zijn:<br />
1. De aanwezigheid van een stof waarvan de essentiële nutriënt een precursor is, of<br />
die (andersom) een precursor is van het essentiële nutriënt, of die interfereert<br />
met zijn absorptie of utilisatie. Bijvoorbeeld: minder van het essentiële<br />
aminozuur fenylalanine is nodig als de voeding tyrosine bevat, minder vitamine<br />
9
A is nodig indien de voeding beta-caroteen bevat, meer mineralen zijn nodig<br />
indien de voeding fytaat bevat want fytaat bindt zich met vele positief geladen<br />
mineralen en sporenelementen.<br />
2. Dysbalansen met andere, gerelateerde, nutriënten (de behoefte aan het<br />
antioxidant vitamine E is hoger als de voeding rijk is aan meervoudigonverzadigde<br />
vetzuren, meer eiwit in de voeding verhoogt de behoefte aan<br />
thiamine en vitamine B6, meer zink is nodig als de voeding rijk is aan koper).<br />
3. Enkele genetische defecten of polymorfismen (bijvoorbeeld in de utilisatie van<br />
biotine, vitamine B12, folaat (“MTHFR”), etc).<br />
4. Het gebruik van geneesmiddelen die kunnen interfereren met de absorptie (b.v.<br />
H2 blokkers kunnen de vitamine B12 resorptie verstoren), het metabolisme (b.v.<br />
antifolaten interfereren met dihydrofolaatreductase) en de functie van essentiële<br />
nutriënten. Ze fungeren daarmee als agonisten of antagonisten.<br />
Voedingsstoffen die wenselijk zijn en gebruik van suprafysiologische doseringen<br />
Naast essentiële nutriënten, conditioneel essentiële nutriënten en de omstandigheden die<br />
de behoefte aan (conditioneel) essentiële nutriënten modificeren hebben we te maken<br />
met voedingsstoffen die wenselijk of gunstig zijn voor de gezondheid, bijvoorbeeld door<br />
het tegengaan van chronische en degeneratieve ziekten. De gunstige effecten van deze<br />
stoffen hebben niet te maken met hun fysiologische functie. Ze worden opgenomen in<br />
voedingsrichtlijnen maar voor deze stoffen wordt geen aanbevolen niveau van inneming<br />
vastgesteld als onderdeel van een voedingsnorm. We moeten hierbij denken aan stoffen<br />
zoals vezels (t.b.v. maag-darmfunctie) en fluoride (voor de bescherming van de tanden).<br />
Tenslotte hebben we te doen met het gebruik van voedingsstoffen in farmacologische<br />
hoeveelheden, zoals het gebruik van nicotinezuur voor het verlagen van de serumlipiden.<br />
Hierbij wordt het nutriënt gebruikt als (soms officieel geregistreerd!) geneesmiddel. De<br />
werkzaamheid is niet gerelateerd aan de fysiologische functie van nicotinezuur als<br />
onderdeel van NAD(H) of NADP(H) in respectievelijk het energiemetabolisme of in de<br />
synthese van vetzuren of cholesterol. Andere voorbeelden zijn het gebruik van<br />
tryptofaan voor de inductie van slaap en magnesium voor de behandeling van<br />
preeclampsie. Het gebruik van nutriënten in deze zin grenst aan een onderdeel van de<br />
orthomoleculaire geneeskunde, zoals bedoeld door Linus Pauling (1901-1994). Deze<br />
10
definieerde de orthomoleculaire geneeskunde als “het behouden van een goede<br />
gezondheid en de behandeling van ziekte door het variëren van de concentraties in het<br />
menselijk lichaam van substanties die normaal in het lichaam aanwezig zijn”, kortweg<br />
ook wel omschreven als “de juiste moleculen in de juiste concentratie”. Als zodanig<br />
vallen onder de orthomoleculaire geneeskunde het weglaten van fenylalanine uit de<br />
voeding van patiënten met PKU, het weglaten van melk uit de voeding van patiënten<br />
met galactosemie, de behandeling van diabetes met insuline, het voorkómen van een<br />
Goiter door jodide, maar ook de profylaxe van verkoudheid met suprafysiologische<br />
hoeveelheden vitamine C. Bij gebrek aan inzicht in de analogie, bestaat in de “reguliere<br />
geneeskunde” de neiging om laatstgenoemde aanpak op voorhand te verwerpen en deze<br />
te verwijzen naar de “alternatieve geneeskunde”, welk begrip meestal dienst doet als<br />
synoniem voor “kwakzalverij”. Daarmee wordt echter voorbijgegaan aan het Cochrane<br />
onderbouwde bewijs van de profylactische werking van vitamine C doseringen van 200<br />
mg en meer, op het oplopen van een verkoudheid door mensen die blootstaan aan korte<br />
periodes van zware fysieke belasting en/of aan een koude omgeving, en op de duur en<br />
de ernst van de verkoudheid (een weliswaar klein effect). Mogelijk heeft een hoge<br />
vitamine C dosering (8 g) een gunstig therapeutisch effect bij de aanvang van de<br />
symptomen (10). Recent is bekend geworden dat het slikken van 500 mg vitamine C in<br />
oudere vrouwen de pijn na het breken van de pols met 75% verlicht (11). Aan de andere<br />
kant is uit een recente meta-analyse (12) gebleken dat de mortaliteit in primaire en<br />
secundaire preventiestudies met de antioxidanten beta-caroteen, vitamine A en vitamine<br />
E groter is dan die in de placebogroep (Tabel 2). Het suppletie onderwerp ligt dus nogal<br />
genuanceerd en voorzichtigheid blijft geboden.<br />
11
Tabel 2. Relatieve risico (RR) op mortaliteit van alle oorzaken voor het gebruik<br />
van antioxidant vitamine supplementen voor de preventie van verschillende ziekten<br />
Trials/agent<br />
RR<br />
95% CI<br />
All trials—all agents 1.02 0.98-1.06<br />
Low-bias trials—all agents 1.05 1.02-1.08<br />
Beta-carotene 1.07 1.02-1.11<br />
Vitamin A 1.16 1.10-1.24<br />
Vitamin E 1.04 1.01-1.07<br />
Waarom is een vitamine voor ons een vitamine?<br />
Vanuit de evolutie bezien is deze vraag eenvoudig te beantwoorden: omdat deze stof<br />
blijkbaar altijd in voldoende mate in de voeding van onze stamvaders/moeders heeft<br />
gezeten, en er derhalve geen negatieve selectiedruk is uitgeoefend op diegenen die de<br />
stof niet maakten en mogelijk zelfs een negatieve selectiedruk is uitgeoefend op<br />
diegenen die het wel konden maken (“use it or lose it”). Hoe dit gegaan is kan voor<br />
vitamine C gereconstrueerd worden uit genetisch onderzoek aan de vitamine C<br />
syntheseroute in de mens, waarvoor wel alle genen aanwezig zijn, maar de laatste stap<br />
bij de vorming van vitamine C onderhevig is geweest aan een reeks van verlies-vanfunctie<br />
mutaties. Het betreft het enzym L-gulono-γ-lactone oxidase (GLO), dat de<br />
omzetting katalyseert van gulono-γ-lacton naar L-ascorbinezuur (Figuur 2).<br />
Vergelijking (13) van het inactieve humane GLO gen met dat van de vitamine C<br />
synthetiserende rat gaf aan dat de humane exons VIII en XI missen, dat er twee Alu<br />
elementen 2 zijn geïncorporeerd in de regio tussen exons X en XII, dat er zich twee 1-<br />
base deleties hebben voorgedaan (in exons VII en X), en dat er sprake is van één 3-base<br />
deletie en één 1-base insertie (in exon IX).<br />
2 Alu elementen zijn elk ongeveer 300 bp in lengte en worden uitsluitend in primaten gevonden. Het humane genoom<br />
bevat ongeveer 1 miljoen Alu elementen (10% van ons genoom). Ze zijn onderdeel van de z.g. “jumping genes” die<br />
zichzelf kunnen laten reproduceren en op een andere locatie in het genoom weer kunnen integreren.<br />
12
Figuur 2.<br />
Biosynthetische route van UDPglucose naar L-<br />
ascorbinezuur (14).<br />
L-gulono-γ-lactone oxidase (GLO) katalyseert<br />
de omzetting van gulono-γ-lacton naar L-<br />
ascorbinezuur<br />
Figuur 3.<br />
Evolutionaire stamboom van de<br />
primaten.<br />
Verlies van L-gulono-γ-lactone<br />
oxidase (GLO) is ongeveer 45<br />
MYA opgetreden.<br />
Het gevolg van deze veranderingen is dat er (theoretisch) vele niet-conservatieve<br />
aminozuur substituties zijn optreden en dat er twee stop codons zijn geïntroduceerd.<br />
Aangezien zowel de Oude als Nieuwe wereld apen een GLO deficiëntie hebben en de<br />
prosimians het enzym wel bezitten, is het waarschijnlijk dat de eerste mutaties<br />
(waarschijnlijk Alu incorporatie) zich hebben voorgedaan ná de splitsing tussen de<br />
prosimians en de simians, i.e. ongeveer 50-65 miljoen jaar geleden, maar vóór de<br />
splitsing van de Oude en Nieuwe wereld apen, i.e. 35-45 miljoen jaar geleden (Figuur 3).<br />
Voedingsnormen<br />
“Voedingsnormen” 3 (Figuur 4) is een verzamelnaam voor de volgende referentiewaarden<br />
voor energie en voedingsstoffen: de gemiddelde behoefte, de aanbevolen<br />
3 Voor een samenvatting van de definities zie eind van het artikel.<br />
13
dagelijkse hoeveelheid (ADH; Eng: Recommended Dietary Allowance, RDA), de<br />
adequate inneming (AI), en de aanbevolen bovengrens van inneming (AB) (15). Per<br />
definitie voorziet de ADH in de behoefte van 97,5% van de individuen in een bevolking.<br />
Afhankelijk van de prevalentie van een eventueel polymorfisme 4 dat een hogere<br />
behoefte dan het wildtype vertoont, is een dergelijk polymorfisme dus niet of deels in<br />
het ADH criterium opgenomen. Bijvoorbeeld: MTHFR TT, met hogere folaatbehoefte,<br />
heeft in NL een voorkomen van ongeveer 11% (T-allelfrequentie = 36%). Personen met<br />
MTHFR TT hebben dus een grotere kans dan het wildtype om buiten de ADH grens te<br />
vallen. De berekening van een ADH (Figuur 5) kan slechts plaatsvinden als de<br />
gemiddelde behoefte van de populatie bekend is, terwijl deze gemiddelde behoefte op<br />
zijn beurt slechts berekend kan worden als de dosisresponse relatie tussen individuele<br />
behoefte en statusparameter bekend is. De interindividuele variatie in de behoefte kan<br />
ook worden geschat. De ADH is dan de gemiddelde behoefte plus 2SD (of de P97,5 bij<br />
een niet-Gaussische verdeling).<br />
Figuur 4. Verband tussen de individuele inneming en de kans dat deze op een<br />
(on)gewenst niveau ligt.<br />
Een uitzondering is de inneming van energie, waarvoor de ADH gelijk gesteld wordt<br />
aan de gemiddelde behoefte; dit ter voorkoming van overgewicht. Strikt genomen heeft<br />
het medische beroep niet veel te maken met de ADH, want deze is slechts gedefinieerd<br />
4 Het ≥1% vóórkomen van het allel met de laagste frequentie.<br />
14
voor gezonde personen. Bijvoorbeeld, een patiënt met sikkelcelanemie heeft vanwege<br />
zijn 6 maal hogere erytrocyt turnover een hogere folaatbehoefte.<br />
Figuur 5.<br />
De manier waarop voedingsnormen worden<br />
vastgesteld.<br />
Als er geen gegevens voorhanden zijn voor de schatting van de gemiddelde behoefte<br />
kan geen ADH gesteld worden en schat men een niveau van “adequate inneming” (AI).<br />
Dit is het laagste niveau van inneming dat toereikend lijkt voor vrijwel de gehele<br />
populatie en is derhalve veelal hoger dan de ADH. Bijvoorbeeld: voor vitamine D is een<br />
AI (Tabel 3) van toepassing, en voor folaat geldt afhankelijk van leeftijd een AI of ADH<br />
(Tabel 4).<br />
15
Tabel 3. Voedingsnormen in NL (2000) voor vitamine D in µg per dag (15).<br />
a<br />
dagelijks gedurende 15 minuten in de buitenlucht vertoeven met tenminste de handen en het gezicht<br />
onbedekt bij personen met een lichte huidkleur. Personen met een donkere huidkleur zijn<br />
ondergebracht onder diegenen die geen blootstelling hebben aan zonlicht.<br />
Tabel 4. Voedingsnormen in NL (2003) voor folaat in µg per dag (16).<br />
16
“Interessant” is dat in de USA voor volwassenen een ADH voor folaat van 400 µg<br />
wordt aanhouden, hetgeen de huidige folaatstatus in NL nog slechter maakt bij<br />
vergelijking met de USA (zie Figuur 1). Nog merkwaardiger is dat de huidige vitamine<br />
verpakkingen in NL, vanwege de Europese etiketteringsrichtlijn, vermelden dat de ADH<br />
200 µg bedraagt. Dit is allemaal niet bevorderlijk voor de eenduidigheid en al helemaal<br />
niet te begrijpen door de consument.<br />
Betreffende de bovengrens worden 3 niveaus onderscheiden. De “aanvaardbare<br />
bovengrens van inneming” (AB) is gebaseerd op het hoogste niveau van inneming<br />
waarvoor bij de mens geen ongewenste effecten zijn geconstateerd (“no observed<br />
adverse effect level”, afgekort NOAEL), of op het laagste niveau van inneming waarbij<br />
in de mens wel ongewenste effecten zijn geconstateerd (“lowest observed adverse effect<br />
level”, LOAEL). In het ideale geval is (analoog aan de ADH) de aanvaardbare<br />
bovengrens van inneming gebaseerd op de statistische verdeling van individuele<br />
NOAELs of LOAELs. Dergelijke gedetailleerde gegevens zijn voor de mens uiteraard<br />
niet voorhanden. De beschikbare gegevens worden meestal ontleend aan observationeel<br />
onderzoek bij groepen of bij individuen die per ongeluk zijn blootgesteld aan toxische<br />
doseringen. Zoals gezegd wordt uit de NOAELs en/of de LOAELs een AB berekend,<br />
waarbij “onzekerheidsfactoren” worden gehanteerd. Deze onzekerheidsfactoren zijn<br />
groter indien sprake is van ongewenste effecten die optreden bij een acute belasting of<br />
indien sprake is van stoffen die het lichaam relatief moeilijk verlaten. De AB/ADH ratio<br />
kan worden beschouwd als een soort “toxiciteitsbuffer”, want naarmate deze ratio lager<br />
is ligt de aanvaardbare bovengrens van inneming (AB) dichter bij de aanbevolen<br />
dagelijkse hoeveelheid (ADH). De uitkomst wordt ingedeeld in: hoog risico op<br />
toxiciteit (AB/RDA 100, in welk geval geen<br />
AB wordt vastgesteld).<br />
Het risico voor tekorten wordt door de Duitsers ingedeeld in: risico voor klinisch<br />
manifeste tekorten (categorie 1), onzekerheid hierover (categorie 2), geen aanwijzingen<br />
voor ontoereikendheid (categorie 3) en aanwijzingen voor inneming boven de<br />
aanbevelingen (categorie 4). Voor vitamine D geldt: hoog risico op toxiciteit en<br />
categorie 1 voor tekorten, terwijl voor foliumzuur geldt: matig risico voor toxiciteit en<br />
categorie 1/2 voor tekorten. Op basis van het beschikbare onderzoek is voor vitamine D<br />
vastgesteld dat het risico op hypercalcemie/hypercalcurie in een deel van de bevolking<br />
17
egint te stijgen vanaf een inneming van 100 µg vitamine D/dag, hetgeen met een<br />
onzekerheidsfactor van 2 een aanvaardbare bovengrens oplevert van 50 µg/dag (17).<br />
Een probleem is dat de huidige optimale vitamine D status (i.e. 80 nmol/L 25-<br />
hydroxyvitamine D), afhankelijk van de uitgangswaarde, voor velen, en met name in de<br />
winter, niet bereikt kan worden zonder deze 50 µg/dag aanvaardbare bovengrens te<br />
overschrijden (18).<br />
De aanvaardbare bovengrens van inneming van foliumzuur (i.e. het synthetisch<br />
analogon, pteroylmonoglutaminezuur, van natuurlijk folaat), dus niet het natuurlijke<br />
folaat!, is gesteld op 1 mg/dag. Deze wordt ontleend aan publicaties uit de jaren 40 toen<br />
foliumzuur onjuist gebruikt werd voor de behandeling van patiënten met pernicieuze<br />
anemie. Behandeling met foliumzuur zou leiden tot het verergeren of het uitlokken van<br />
neurologische complicaties vanwege een (niet onderkend) vitamine B12-tekort. Ook<br />
worden de hematologische symptomen van een vitamine B12-tekort genormaliseerd,<br />
maar niet de neurologische complicaties (“maskeren van een vitamine B12 tekort”). De<br />
toen gebruikte dosering bedroeg 5 mg foliumzuur per dag (=LOAEL), hetgeen samen<br />
met een onzekerheidsfactor van 5 aanleiding was tot het stellen van een veilige<br />
bovengrens van inneming van 1 mg pteroylmonoglutaminezuur. Deze zou door<br />
tenminste een deel van de NL bevolking worden overschreden, indien onze voeding met<br />
foliumzuur zou worden verrijkt t.b.v. het (evidence based) terugdringen van neurale<br />
buisdefecten. Op grond hiervan werd, in tegenstelling tot b.v. de USA en Canada, in NL<br />
niet verrijkt. Na een uitspraak van het Europese hof in 2004 dat NL verrijkte producten<br />
niet van de markt mag weren, werd voor een beperkt aantal producten ontheffing<br />
verleend. Blijkbaar was een gecombineerde verrijking met foliumzuur en vitamine B12,<br />
met als gunstig neveneffect een gedeeltelijke terugdringing van de wijdverspreide<br />
vitamine B12 deficiëntie, geen optie. Vitamine B12 wordt bij hoge dosering<br />
onafhankelijk van intrinsic factor opgenomen, en gelukkig kent vitamine B12 geen<br />
toxische doseringen in het relevante gebied. Laatstgenoemde geldt echter alleen als de<br />
Engelse aanbevelingen (7) voor de “Safe Upper Level” (SUL) 5 wordt aanhouden, want<br />
de Duitse aanbeveling (8) luidt dat niet meer dan 3-9 μg/dag extra mag worden<br />
5 De Safe Upper Level (SUL), is bij voorkeur vergelijkbaar met de UL. Het wordt door de Engelsen<br />
gedefinieerd als de totale dosis vitaminen of mineralen die door potentieel hiervoor gevoelige individuen<br />
met een redelijk niveau van veiligheid gedurende het hele leven dagelijks kunnen worden ingenomen,<br />
zonder medische supervisie. Soms is het echter ook de maximale inneming uit supplementen of verrijkte<br />
voeding (7).<br />
18
ingenomen via supplementen en slechts 3 µg via verrijkte voeding (9). Een recente<br />
publicatie van het RIVM uit 2005 stelt dat foliumzuursuppletie (zonder co-suppletie met<br />
vitamine B12) een vitamine B12-deficiëntie geassocieerde neuropathie niet induceert,<br />
noch stimuleert, en komt tot de conclusie dat “huisartsen alert dienen te zijn op een<br />
juiste diagnose van pernicieuze anemie en op de hoge prevalentie van vitamine B12-<br />
deficiëntie in bepaalde risicogroepen (lees: ouderen en vegetariërs/veganisten)“, en dat<br />
“maskering van pernicieuze anemie geen argument is om de verrijking van voeding met<br />
foliumzuur af te wijzen” (19). Dit alles illustreert dat wetenschappers die dezelfde<br />
literatuur lezen tot verschillende conclusies komen en dat is meestal geen goed teken<br />
voor de hardheid van de voorliggende data of het bestaan van consensus inzake<br />
“wanneer te handelen”. Wat hier duidelijk mist is een volwassen risico en kosten-baten<br />
analyse, waarin de “numbers needed to treat” (NNT) worden afgezet tegen de “numbers<br />
needed to harm” (NNH) en dat alles tegen het licht van de omvang van de “harm” en de<br />
(bespaarde) kosten. Wordt vervolgd….<br />
Laboratoriumdiagnose van micronutriënt deficiënties<br />
Micronutriënt deficiënties kunnen worden vastgesteld aan de hand van klinische<br />
evaluatie, voedingsvragenlijsten en laboratoriumtesten. Elk van deze methoden heeft<br />
zijn voor- en nadelen. Doorgaans wordt de meeste waarde gehecht aan<br />
laboratoriumbepalingen, niet in de laatste plaats omdat hiermee het gehele gebied van<br />
klinische deficiëntie, subklinische deficiëntie, marginale status, optimale status tot<br />
toxiciteit kan worden bestreken, en omdat in tenminste enkele gevallen informatie kan<br />
worden verkregen over de korte, middenlange en lange termijn inneming van het<br />
betreffende nutriënt. Een voorbeeld hiervan is de inschatting van de vetzuursamenstelling<br />
van de gebruikte voeding, waarbij de vetzuren in vetweefsel de inname<br />
reflecteren van jaren, die in de serum cholesterolesters van weken en die in de serum<br />
chylomicronen van de laatst genuttigde maaltijd. Evenzo reflecteert het erytrocyt-folaat<br />
de lange termijn status en het serum-folaat de korte.<br />
De gebruikelijke laboratoriumbepalingen vallen grofweg uiteen in statische markers en<br />
functionele markers. Statische markers (voor een aardig en compleet overzicht zie ref 3)<br />
meten de concentratie van het micronutriënt (of een precursor/metaboliet) in een matrix<br />
(plasma, bloedcellen, urine, weefsel), maar reflecteren niet de functionele aspecten.<br />
19
Functionele markers reflecteren de biochemische en fysiologische functies van het<br />
micronutriënt. Voorbeelden van de analyse van functionele markers is de meting van de<br />
activiteit van enzymen die het micronutriënt als co-factor (prostetische groep,<br />
cosubstraat) gebruiken (b.v. de erytrocyt AST of ALT stimulatie testen voor vitamine<br />
B6, erytrocyt glutathione reductase stimulatie test voor riboflavine, en de erytrocyt<br />
transketolase stimulatietest voor thiamine). Een andere categorie functionele testen is<br />
gebaseerd op de werkzaamheid van het nutriënt in een metabole route, of in een<br />
endocrine as. Zo zal homocysteïne zich in het bloed ophopen bij onvoldoende omzetting<br />
naar methionine (een teken van suboptimaal folaat en/of vitamine B12 in de folaatafhankelijke<br />
remethyleringsroute) of naar cysteïne (een teken van suboptimaal vitamine<br />
B6 in de transsulfurerings route). Evenzo zal methylmalonzuur zich ophopen bij<br />
onvoldoende omzetting van methylmalonylCoA naar succinylCoA (een teken van<br />
suboptimaal vitamine B12), zal Mead acid (20:3ω9) zich ophopen bij een essentiële<br />
vetzuurdeficiëntie, en zal de PTH stijgen bij secundaire hyperparathyreoïdie (als teken<br />
van suboptimale vitamine D status). Zowel statische als functionele markers kunnen<br />
opgevat worden als biomarkers met daaraan gehechte actiegrenzen en therapeutische<br />
doelen, indien hun relatie met ziekte of ziekterisico is vastgesteld. Zo wordt b.v. hoge<br />
prioriteit toegekend aan voedingsstatusonderzoek van (subgroepen in) de NL bevolking<br />
aan de hand van zulke markers voor de vitamines A, B2, B12, D en folaat en voor de<br />
mineralen/sporenelementen Ca, Mg, Na, Cr, Fe, I, Se en Zn (3).<br />
De afkapgrenzen voor zowel statische als functionele markers ten behoeve van het<br />
vaststellen van klinische deficiënties zouden bij voorkeur moeten leunen op de relatie<br />
met het klinisch beeld. Echter, dit beeld is meestal tamelijk aspecifiek en vertroebeld<br />
door de aanwezigheid van multipele deficiënties, omdat deficiënties doorgaans ontstaan<br />
door wanvoeding of ondervoeding en dus niet vanwege het weglaten van een enkel<br />
micronutriënt.<br />
Bovendien is klinische deficiëntie en toxiciteit in Westerse landen zeldzaam. De nadruk<br />
ligt dan ook op het subklinische deel van deficiëntie en toxiciteit, en deze zijn per<br />
definitie niet vast te stellen aan de hand van symptomen. Het moge duidelijk zijn dat<br />
referentiewaarden hier niet voldoen, omdat “schijnbaar gezonde personen” met<br />
Westerse voedingsgewoontes weldegelijk aan subklinische deficiënties kunnen lijden.<br />
Op de uitspraak dat “de patiënt net zo abnormaal is als wij allemaal” zit niemand te<br />
20
wachten. Gelukkig bieden functionele markers hier een zekere uitkomst, want bij een<br />
toenemend gehalte aan statische marker gaat de functionele marker asymptotisch naar<br />
een plateau dat aangeeft dat de betreffende functie een maximum (verzadiging) heeft<br />
bereikt.<br />
Figuur 6.<br />
Inverse relatie tussen een statische marker (x) en een<br />
functionele marker (y).<br />
Links boven: folaat vs. homocysteïne (20);<br />
Rechts boven: arachidonzuur vs. Mead acid (21)<br />
Links beneden: 25-hydroxyvitamine D vs. PTH (22).<br />
In Figuur 6 zijn een aantal voorbeelden weergegeven van zulke relaties tussen een<br />
statische marker en een functionele marker. Voor het serum 25-hydroxyvitamine D<br />
geldt bijvoorbeeld dat de PTH niet verder daalt vanaf ongeveer 80 nmol/L (32 ng/ml).<br />
Bij deze vitamine D status is een secundaire hyperparathyreoïdie maximaal onderdrukt<br />
en, omgekeerd, kan deze 80 nmol/L grens nu dienst doen als therapeutisch doel of als de<br />
wenselijke status van ons allemaal, echter uitsluitend voor de rol van vitamine D in het<br />
calcium-fosfaat metabolisme. Voor andere functies van vitamine D kunnen andere<br />
afkappunten gelden (18). Deze benadering staat in schril contrast met een interpretatie<br />
aan de hand van referentiewaarden, want bij de ondergrens van de referentiewaarden in<br />
Westerse landen horen PTH waarden die reiken tot in het pathologische gebied.<br />
Toch moet bij de “ijking” van statische markers aan de hand van hun relatie met<br />
functionele markers een belangrijke kanttekening worden gemaakt. Strikt genomen is er<br />
21
geen reden om te veronderstellen dat de betreffende functie op maximale capaciteit<br />
dient te werken. De meeste systemen hebben een overcapaciteit, en door ze op<br />
maximale capaciteit te laten functioneren kunnen theoretisch disbalansen tussen<br />
verschillende micronutriënten en metabole wegen ontstaan. Een voorbeeld is in het C1<br />
metabolisme, waarbij men, afhankelijk van de status in de basale toestand, het serum<br />
homocysteïne kan doen dalen door suppletie van zowel foliumzuur, vitamine B12,<br />
vitamine B6, betaïne als choline. Wat de balans tussen deze “methylvoedingscomponenten”<br />
dient te zijn voor het bereiken van een optimaal fenotype is een vraag die<br />
niet eenvoudig lijkt te beantwoorden in deze tijd waarin onze voedingsgewoonten sterk<br />
verwijderd zijn van datgene waarop ons genoom is geëvolueerd gedurende de afgelopen<br />
6 miljoen jaar sinds onze aftakking van de chimpansee (5). Het veroorzaken van een<br />
disbalans is de mogelijke reden van de oversterfte door suppletie van een enkel<br />
antioxidant (Tabel 2), waarbij de gedachte is dat ieder antioxidant in hoge concentraties<br />
eveneens als pro-oxidant kan gaan fungeren. Een andere mogelijkheid is dat het<br />
onderdrukken van oxidatieve stress het ontstaan van kanker in de hand heeft gewerkt<br />
omdat ook (pre)kankercellen worden opgeruimd via blootstelling aan vrije radicalen<br />
(23). De belangrijkste les is mogelijk dat de gezochte balans aanwezig is in onze<br />
voeding, maar dan wel in de voeding die ons genoom heeft gemaakt tot wat het nu is.<br />
Conclusies<br />
Door gebrek aan solide gegevens is de wetenschappelijke hardheid van voedingsnormen,<br />
met name die van toxische doseringen, doorgaans beperkt. Toetsing van de bevolking<br />
aan de hand van bestaande voedingsnormen, met name de aanbevolen dagelijkse<br />
hoeveelheden, laten in zijn algemeenheid geen uitspraken toe die aangeven “dat het wel<br />
goed zit” met onze voeding en zulke uitspraken gelden al helemaal niet voor de<br />
individuele gevallen waarmee we te maken hebben in de gezondheidszorg. Dit geldt<br />
niet alleen voor de macronutriënten, maar ook voor de micronutriënten. Ongunstige<br />
omgevingsfactoren, waaronder suboptimale voeding (maar ook bewegen), vormen de<br />
belangrijkste (vermijdbare) risicofactoren voor de typisch Westerse ziektes die het<br />
aantal jaren dat we in gezondheid leven bekorten (2). Klinisch chemici spelen een<br />
belangrijke rol in de interpretatie van de uitslagen van laboratoriumanalyses van de<br />
voedingsstatus. Hierbij is het van belang om ons voor wat betreft (subklinische)<br />
22
tekorten te richten op een absolute norm, die bij voorkeur onderbouwd is door trials, en<br />
dus bij voorkeur niet op een relatieve norm, i.e. referentiewaarden. Aan de andere kant<br />
is, voor enkele micronutriënten zoals folaat en vitamine D, de a priori kans groot op het<br />
vinden van waarden die niet aan een dergelijke absolute norm voldoen. De zin van<br />
testen komt daarmee te vervallen, zeker als daarbij eveneens bedacht wordt dat men<br />
zich voor de kosten van de test jarenlang kan suppleren met het betreffende<br />
micronutriënt. De bal ligt dus vooral op de speelhelft van de volksgezondheid. De<br />
eindconclusie is dan ook dat zolang de prevalentie van enkele wijdverspreide<br />
subklinische micronutriënt deficiënties in de bevolking, hier geïllustreerd aan vitamine<br />
D en folaat, niet verandert men in de gezondheidszorg niet anders dan afwijkingen van<br />
een absolute norm zal blijven constateren, hetgeen een dure en overbodige<br />
tijdsbesteding is waar niemand beter van wordt.<br />
Grote delen van deze bijdrage zijn gebaseerd op:<br />
1. Harper AE. Defining the essentiallity of nutrients. Chapter 1, in: Shils ME, Olson<br />
JA, Shike M, Ross AC (eds), Modern nutrition in health and disease, Lippincott,<br />
Williams and Wilkins 9th edition, 1998.<br />
2. Voedingsnormen: calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine, panthotheenzuur<br />
en biotine. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr 2000/12.<br />
http://www.gr.nl/pdf.php?ID=168.<br />
3. Van den Berg H. Functional vitamin status assessment. In: Somoghyi JC, Elmadfa I,<br />
Walter P (eds), New aspects of nutritional status. Bibl Nutr Dieta. Basel, Karger,<br />
1994, no 51. pp142-9.<br />
Literatuur<br />
1. Waijers PMCM, Slob W, Ocké MC, Feskens EJM. Methode voor schatting van de<br />
prevalentie van inadequate innemingen van micronutriënten. Toepassing:<br />
foliumzuur. RIVM, Bilthoven. RIVM rapport 350010001/2004. http://www.rivm.nl/<br />
bibliotheek/rapporten/350010001.pdf.<br />
2. Ons eten gemeten. Gezonde voeding en veilig voedsel in Nederland. C.F. van Kreijl<br />
en A.G.A.C. Knaap (redactie). Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu,<br />
Bilthoven, RIVM RIVM-rapportnummer: 270555007, 2004, ISBN 90-313-4411-7,<br />
NUR 882. http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/270555007.pdf.<br />
3. Fransen HP, Waijers PMCM, Jansen EHJM, Ocké MC. Voedingsstatusonderzoek<br />
binnen het nieuwe Nederlandse voedingspeilingsysteem. RIVM rapport<br />
350050002/2005. http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/350050002.pdf.<br />
4. Cordain L, Eaton SB, Sebastian A, Mann N, Lindeberg S, Watkins BA, O'Keefe JH,<br />
Brand-Miller J. Origins and evolution of the Western diet: health implications for<br />
the 21 st century. Am J Clin Nutr 2005;81:341-54.<br />
23
5. Muskiet FAJ. Evolutionaire geneeskunde. U bent wat u eet maar u moet weer<br />
worden wat u at. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005;30:163-84.<br />
6. Richtlijnen goede voeding 2006. Den Haag: Gezondheidsraad, 2006; publicatie nr<br />
2006/21. http://www.gr.nl/pdf.php?ID=1478&p=1.<br />
7. Safe Upper Levels for Vitamins and Minerals. May 2003. Expert Group on<br />
Vitamins and Minerals. May 2003. www.food.gov.uk/multimedia/pdfs/<br />
vitmin2003.pdf.<br />
8. Verwendung von Vitaminen in Lebensmitteln. Toxikologische und<br />
ernährungsphysiologische Aspekte Teil I. Domke A, Großklaus R, Niemann B,<br />
Przyrembel H, Richter K, Schmidt E, Weißenborn A, Wörner B, Ziegenhagen R.<br />
Bundesinstitut für Risikobewertung Berlin 2004 (BfR-Wissenschaft 03/2004),<br />
http://www.bfr.bund.de/cm/238/verwendung_von_vitaminen_in_lebensmitteln.pdf.<br />
9. Hanekamp JC, Bast A. Food supplements and European regulation within a<br />
precautionary context: a critique and implications for nutritional, toxicological and<br />
regulatory consistency. Crit Rev Food Sci Nutr 2007;47:267-85.<br />
10. Douglas RM, Hemila H, D'Souza R, Chalker EB, Treacy B. Vitamin C for<br />
preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2004;<br />
18:CD000980.<br />
11. Zollinger PE, Tuinebreijer WE, Breederveld RS, Kreis RW. Can vitamin C prevent<br />
complex regional pain syndrome in patients with wrist fractures? A randomized,<br />
controlled, multicenter dose-response study. J Bone Joint Surg Am 2007;89:1424-31.<br />
12. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in<br />
randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention:<br />
systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;297:842-57.<br />
13. Nishikimi M, Fukuyama R, Minoshima S, Shimizu N, Yagi K. Cloning and<br />
chromosomal mapping of the human nonfunctional gene for L-gulono-gammalactone<br />
oxidase, the enzyme for L-ascorbic acid biosynthesis missing in man. J Biol<br />
Chem 1994;269:13685-8.<br />
14. Banhegyi G, Braun L, Csala M, Puskas F, Mandl J. Ascorbate metabolism and its<br />
regulation in animals. Free Radic Biol Med 1997;23:793-803.<br />
15. Voedingsnormen: calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine,<br />
panthotheenzuur en biotine. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr<br />
2000/12. http://www.gr.nl/pdf.php?ID=168.<br />
16. Voedingsnormen: vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12. Den Haag:<br />
Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr 2003/04. http://www.gr.nl/pdf.php?ID=632.<br />
17. Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level<br />
of Vitamin D European commission health & Consumer protection directorategeneral,<br />
Scientific Committee on Food, 2002 p20.<br />
http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scf/out157_en.pdf.<br />
18. Muskiet FAJ, Veer van der E. Vitamine D: Waar liggen de grenzen van deficiëntie,<br />
adequate status en toxiciteit? Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2007;32:150-8.<br />
19. Van Amsterdam JGC, Opperhuizen A, Jansen EHJM. Masking of vitamin B12<br />
deficiency associated neuropathy by folic acid. RIVM report 3402300002/2005.<br />
20. Brouwer DA, Welten HT, Reijngoud DJ, van Doormaal JJ, Muskiet FA. Plasma<br />
folic acid cutoff value, derived from its relationship with homocyst(e)ine. Clin<br />
Chem 1998; 44:1545-1550.<br />
21. Muskiet FAJ, Goor SA van, Kuipers RS, Velzing-Aarts FV, Smit EN, Bouwstra H,<br />
Dijck-Brouwer DAJ, Boersma ER, Hadders-Algra M. Long chain polyunsaturated<br />
24
fatty acids in maternal and infant nutrition. Prostaglandins Leukot Essent Fatty<br />
Acids 2006;75:135-44.<br />
22. Zittermann A. Vitamin D and disease prevention with special reference to<br />
cardiovascular disease. Prog Biophys Mol Biol 2006;92:39-48.<br />
23. Bjelakovic G, Gluud C. Surviving antioxidant supplements. J Natl Cancer Inst<br />
2007;99:742-3.<br />
De term ‘voedingsnormen’ (Eng: Dietary Reference Intakes, DRI) is een<br />
verzamelnaam voor de volgende referentiewaarden voor energie en<br />
voedingsstoffen:<br />
Gemiddelde behoefte (Eng: Estimated Average Requirement, EAR): het niveau van<br />
inneming dat toereikend is voor de helft van een populatie.<br />
Aanbevolen hoeveelheid (ADH; Eng: Recommended Dietary Allowance, RDA): het<br />
niveau van inneming dat toereikend is voor vrijwel de gehele populatie, afgeleid van<br />
de gemiddelde behoefte.<br />
Adequate inneming (AI; Eng: Adequate intake, AI): het niveau van inneming dat<br />
toereikend is voor vrijwel de gehele populatie, afgeleid van andere gegevens dan de<br />
gemiddelde behoefte.<br />
Aanvaardbare bovengrens van inneming (AB; Eng: Tolerable Upper Intake Level, UL):<br />
het niveau van inneming waarboven de kans bestaat dat ongewenste effecten<br />
optreden.<br />
NOAEL: Hoogste inneming waarbij geen effecten van overconsumptie zijn<br />
waargenomen (Eng: No Observed Adverse Effect Level)<br />
LOAEL: Laagste inneming waarbij effecten van overconsumptie zijn waargenomen<br />
(Eng: Lowest Observed Adverse Effect Level)<br />
UF: onzekerheidfactor die gebruikt wordt om uit een NOAEL of LOAEL de AB te<br />
berekenen.<br />
25
LABORATORIUMDIAGNOSTIEK VAN VITAMNE B12 DEFICIËNTIE<br />
H.J. Blom, klinisch biochemisch geneticus<br />
Megaloblastic Anemia<br />
• Characteristic hematologic picture<br />
– Red cell: macroovalocytes, megaloblast<br />
– White cell: hypersegmented neutrophils<br />
• Classically due to B 12 or folate<br />
deficiency<br />
Megaloblastic Anemia<br />
• Deficiencies of both B 12 and folate lead to<br />
impairment of DNA synthesis in rapidly<br />
growing tissue<br />
• Bone marrow: megaloblastic anemia<br />
• “Ineffective erythropoiesis"<br />
– Intramedullary hemolysis<br />
• GI tract: smooth tongue, malabsorbtion<br />
Age at onset<br />
Cobalamin deficiency<br />
Risk groups<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
• Elderly (>64 y)<br />
• Pregnancy<br />
• Children<br />
• Vegetarians<br />
• Neurologic dysfunction<br />
• Gastroenterologic disease<br />
0<br />
'10-<br />
20<br />
20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 90-<br />
100<br />
B 12 Metabolism<br />
B 12 Absorption<br />
HOMOCYSTEINE<br />
B 12<br />
R<br />
METHIONINE<br />
SYNTHASE<br />
IF<br />
IF<br />
IF<br />
METHIONINE<br />
METHYMALONYL<br />
CoA<br />
IF<br />
B 12<br />
R<br />
B 12 TCI<br />
B 12<br />
TCI<br />
DEOXYLADENOSYL B 12<br />
B 12 TCI<br />
IF<br />
B 12<br />
SUCCINYL CoA<br />
B 12<br />
TCII<br />
B 12<br />
R<br />
26
Why Do People Get B 12 Deficient?<br />
• Pernicious anemia<br />
– Rare autoimmune disease<br />
• Failure to absorb B 12 from food<br />
– Very common in older patients<br />
– Gut diseases<br />
• Drugs<br />
– Metformin<br />
– PPI<br />
• Dramatic reduction in B12 absorption<br />
• ???<br />
ACHLORHYDRIA<br />
IF<br />
PERNICIOUS<br />
ANEMIA<br />
B 12 Malabsorbtion<br />
IF<br />
B 12<br />
B 12<br />
R<br />
IF<br />
IF<br />
B 12<br />
IF<br />
R<br />
PANCREATIC DISEASE<br />
MALABSORPTION<br />
BOWEL SURGERY<br />
BLIND LOOPS<br />
TAPE WORMS<br />
Folate Metabolism<br />
DNA<br />
Folate Deficiency<br />
THF PG<br />
THF<br />
METHYL THF<br />
METHIONINE<br />
SYNTHASE<br />
DHF PG<br />
5,10<br />
METHYLENE<br />
THF PG<br />
HOMOCYSTEINE<br />
METHIONINE<br />
dTMP<br />
dUMP<br />
• Subtle deficiencies very common<br />
• Less than 90% of the population eats<br />
RDA of folic acid<br />
27
B 12 : Neurologic Defects<br />
• Only sign of B 12 deficiency in 30-40% of<br />
patients<br />
• Progressive neuropathy<br />
– Peripheral sensory nerves<br />
– Posterior columns<br />
• Burning sensation first signs<br />
• Rare: orthostatic hypotension, “megaloblastic<br />
madness”<br />
Neurological Complications of<br />
B 12 Deficiency<br />
• Alterations in sensation<br />
– Parasthesias hands/feet<br />
– Ataxia of gait<br />
• Others: reduced memory, orthostatic<br />
hypotension, reduced manual dexterity<br />
• Signs: decreased vibratory sensation<br />
and cutaneous touch<br />
Testing for B 12 deficiency<br />
• Metabolism of B 12<br />
• Limitations of test<br />
Transportation of B 12<br />
• 90% bound to TC I<br />
• 10% to TC II<br />
• Physiologic relevant B 12 is<br />
bound to TC II<br />
• "B 12 levels” measure total TC I &<br />
II bound B 12<br />
TC I<br />
• Levels affected by:<br />
– Pregnancy(⇓)<br />
– Ocp(⇓)<br />
– HIV (⇓)<br />
– Liver disease(⇑)<br />
– Inflammation(⇑)<br />
– Ageing(⇓)<br />
– ?????<br />
Problems with "B 12 levels" (I)<br />
• Test does not measure physiological B 12 !!!<br />
– Measure B 12 bound to TC I and II<br />
– Lack of consistency between tests and<br />
with in vivo measures of B 12 levels<br />
– Better measure holo TC II<br />
28
Problems with "B 12 Levels" (II)<br />
• Thus "B 12 levels" lack accuracy<br />
– Up to 50% of patients with "low normal"<br />
B 12 levels (2-300 pg/ml) had evidence of<br />
tissue B 12 deficiency<br />
Problems with "B 12 levels" (III)<br />
– Better to determine holo TC II,<br />
but still no intracellular B12 measure.<br />
– Patients with liver disease have mean<br />
levels of 900 pg/ml despite absent hepatic<br />
stores<br />
Methylmalonic acid<br />
• Only excreted in excess if tissue lack of<br />
B 12<br />
• Elevated plasma MMA correlates with in<br />
vivo assays of B 12 lack<br />
• Levels correlated with red cell and<br />
neurologic response to B 12 therapy<br />
• Much less technical problems with assay<br />
than "B 12 levels"<br />
Homocysteine<br />
• Elevated with both B 12 and folate<br />
deficiency. And many other causes<br />
• Decreased B 12 stores often<br />
overlooked cause of Hcy elevation<br />
• Need to consider in patients with<br />
elevated Hcy<br />
MMA: issues<br />
• Little effect other factors<br />
• Renal disease<br />
– Very minor increases with increased<br />
creatinine<br />
– Higher levels represent true deficiency<br />
MMA: Testing Strategies<br />
• Perfect world: MMA only<br />
• Equipment<br />
• Increase in use has decreased price to be<br />
competitive with "B 12 levels“<br />
• However still issues remain with labs that<br />
perform their own "B 12 levels"<br />
• Second best solution: cut-offs<br />
– 300pg/ml: not B 12 deficiency (miss 1-5% of<br />
deficient?)<br />
29
Folate Deficiency<br />
• Serum folate levels are of poor value<br />
or maybe even close to worthless<br />
– Genetic variation<br />
– Little correlation with tissue stores<br />
• Homocysteine tracks closer to tissue<br />
levels<br />
log(1st Hcy)<br />
Folate vs Hcy<br />
1.6<br />
1.5<br />
1.4<br />
1.3<br />
1.2<br />
1.1<br />
1<br />
.9<br />
.8<br />
.7<br />
.4 .6 .8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2<br />
log(Folate)<br />
Y = 1.312 - .212 * X; R 2 = .132<br />
MMA and Hcy as Diagnostic Tests<br />
MMA Hcy<br />
B 12 def INC INC<br />
Folate NL INC<br />
B 12 vs Folate<br />
B 12<br />
Folate<br />
Cause Malabsob Diet<br />
Time Slow Fast<br />
Neuro Yes No<br />
Blood Yes Yes<br />
Labs MMA/Hcy Hcy<br />
Response to Therapy<br />
• Anemia respond in one week<br />
• Parasthesias respond in 2 weeks<br />
• Most patients show responses but<br />
few recover full function<br />
Lack of response to<br />
B 12 /folate<br />
• Variation in response 3-7 days<br />
• Lack of erythropoietin<br />
• Lack of iron<br />
• Intrinsic marrow problem<br />
• Alcoholism<br />
30
KLINISCHE ASPECTEN VAN VITAMINE B12 EN FOLIUMZUUR<br />
DEFICIËNTIE, VOORAL BIJ DE OUDERE PATIËNT<br />
D.Z.B. van Asselt, klinisch geriater<br />
Vitamine B12 deficiëntie<br />
Prevalentie<br />
Beschreven prevalenties van vitamine B12 deficiëntie worden sterk bepaald door<br />
gehanteerde definities van B12 tekort. Sinds de eerste beschrijving van een patiënt met<br />
pernicieuze anemie in 1885 is het niet mogelijk gebleken om tot een gouden standaard<br />
te komen.<br />
Lage serum B12 concentraties worden gerapporteerd bij 4 tot 44% van ouderen, 0.8 tot<br />
2.5% bij jonge en middelbare leeftijd. 2 Uit eigen onderzoek volgde een verlaagde (≤<br />
150 pmol/L) serum B12 concentratie bij 25% en laagnormale serum B12 concentratie<br />
(tussen 150 en 260 pmol/L) bij 35% van gezonde ouderen (mediane leeftijd 76 jaar). 3 In<br />
dezelfde populatie was de prevalentie van laag tot laagnormale serum B12 concentraties<br />
(
malabsorptie, i.e. pernicieuze anemie of aandoeningen van het terminale ileum, werd bij<br />
ongeveer de helft van de B12 deficiënte patiënten gevonden. 4 Bij 1 op de drie ouderen<br />
werd B12 deficiëntie veroorzaakt door eiwitgebonden B12 malabsorptie. 4 Minder dan<br />
de helft van de B12 deficiënte ouderen met eiwitgebonden malabsorptie (48%) had een<br />
atrofische gastritis. 4 B12 deficiëntie en B12 malabsorptie bij ouderen is alleen<br />
geassocieerd aan ernstige atrofische gastritis, niet aan mildere vormen. 4 Er zijn nog<br />
steeds veel vragen aangaande de eiwitgebonden malabsorptie onbeantwoord. 1<br />
Symptomen<br />
Bijna alle ouderen met een B12 deficiëntie hebben milde symptomen. 4 Een klassieke<br />
macrocytaire anemie is zeldzaam. De meest voorkomende hematologische afwijking is<br />
hypersegmentatie (75%). 4 Een milde B12 deficiëntie is geassocieerd met milde<br />
omkeerbare cerebrale en cognitieve disfunctie, welke weer samenhangen met verhoogde<br />
serum homocysteine (tHcy) concentraties. 5<br />
De klinische relevantie van de laagnormale B12 concentraties in combinatie met een<br />
verhoogde MMA concentratie is nog onduidelijk. 1 Hypersegmentatie wordt bij<br />
ongeveer de helft beschreven. 6 Orale suppletie met 1000 µg/dag gedurende 24 weken<br />
liet geen positieve verandering in cognitieve functies zien. 6<br />
Behandeling<br />
Aangezien B12 malabsorptie meestal de oorzaak van B12 deficiënties is, verkeren de<br />
meeste clinici in de veronderstelling dat behandeling parenteraal moet geschieden. Dit is<br />
een halsstarrig misverstand. Orale suppletie is zeer goed mogelijk indien de dosis<br />
voldoende hoog is, d.w.z. minimaal 1000 µg/dag. 1<br />
Conclusies<br />
Ongeveer een op de vier Nederlandse ouderen heeft een vitamine B12 deficiëntie.<br />
Vitamine B12 deficiëntie bij ouderen in Nederland wordt niet veroorzaakt door<br />
onvoldoende inneming maar meestal door malabsorptie. Patiënten met een B12<br />
deficiëntie hebben milde hemato-logische, cerebrale en cognitieve disfunctie.<br />
Behandeling kan oraal met 1000 µg hydroxocobalamine per dag.<br />
32
Literatuur<br />
1. Carmel R, Sarrai M. Diagnosis and management of clinical and subclinical<br />
cobalamin deficiency: advances and controversies. Curr Hematol Rep 2006;5:23-33.<br />
2. Van Asselt D. Clinical aspects of vitamin B12 deficiency in older persons. Thesis.<br />
2001 Nijmegen.<br />
3. van Asselt DZB, de Groot LCPGM, van Staveren WA, Blom HJ, Wevers RA,<br />
Biemond I et al. The role of cobalamin intake and atrophic gastritis in mild<br />
cobalamin deficiency in older Dutch subjects. Am J Clin Nutr 1998;68:328-334.<br />
4. van Asselt DZ, Blom HJ, Zuiderent R, Wevers RA, Jakobs C, van den Broek J et al.<br />
Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patients. Neth J Med<br />
2000;57:41-49.<br />
5. van Asselt DZ, Pasman JW, van Lier HJ, Vingerhoets DM, Poels PJ, Kuin Y et al.<br />
Cobalamin supplementation improves cognitive and cerebral function in older<br />
cobalamin deficient persons. J Gerontol: Med Sci 2001;56A:M775-9.<br />
6. Eussen S, de Groot L, Joosten L, Bloo R, Clarke R, Ueland P et al. Effect of oral<br />
cobalamin with or without folic acid on cognitive function in older people with<br />
mild cobalamin deficiency: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr<br />
2006;84:361-70.<br />
Foliumzuur deficiëntie<br />
Prevalentie<br />
Er is weinig bekend over foliumzuur deficiënties in Nederland. 1 Ook voor foliumzuur<br />
deficiëntie geldt dat er geen gouden standaard bestaat. 2<br />
Oorzaken<br />
Foliumzuur zit in meer voedingsproducten dan B12 maar de biologische beschikbaarheid<br />
is slechter. Foliumzuur deficiënties ontstaan sneller dan B12 deficiënties<br />
omdat het lichaam minder efficiënt met foliumzuur omgaat. Bij onvoldoende inneming<br />
daalt de serum foliumzuur concentratie binnen 3 weken onder de 6.8 nmol/L en na<br />
zeven weken ontstaat hypersegmentatie. Een foliumzuur deficiëntie ontstaat, in<br />
tegenstelling B12 deficiëntie, wel als gevolg van onvoldoende inneming met voeding.<br />
Risicogroepen zijn alcoholisten, armen en premature baby’s.<br />
Foliumzuur wordt in de dunne darm (vooral jejunum), zonder tussenkomst van een<br />
specifiek transportsysteem, opgenomen. Aandoeningen van de dunne darm als coeliakie<br />
of M. Crohn veroorzaken deficiëntie. Een foliumzuur deficiëntie komt bijna altijd in<br />
combinatie met andere deficiëntie voor zoals ijzer of vitamine B12.<br />
33
Alcohol en een aantal medicamenten (methotrexaat, anti-epileptica, sulfasalazine)<br />
hebben een negatieve invloed op het foliumzuur metabolisme.<br />
De behoefte aan foliumzuur is in de zwangerschap verhoogd. Lage serum foliumzuur<br />
concentraties werden gevonden bij 15% tot 54% van zwangere vrouwen. Symptomen<br />
van deficiënties komen bij zwangeren in de Westerse wereld amper voor. Om neurale<br />
buis defecten te voorkomen adviseert de Gezondheidsraad vrouwen met een kinderwens<br />
dagelijks 400 µg foliumzuur in de vorm van supplementen te gebruiken.<br />
Ouderen in Nederland gelden niet als risicogroep. Deelnemers (leeftijd 50-70 jaar) aan<br />
de FACIT trial hadden een mediane foliumzuur inneming van ongeveer 200 µg/dag 3 .<br />
Het advies van de Voedingsraad voor ouderen is een dagelijkse inneming van 100-200<br />
µg/dag. 1<br />
In de US is sinds de invoering van foliumzuurverrijking de prevalentie van verlaagde<br />
serum foliumzuur concentratie enorm gedaald; van 16% naar 0.5%. 4 Na de verrijking is<br />
het aantal ouderen met verhoogde serum foliumzuur concentraties gestegen van 7%<br />
naar 38%. 4 In Nederland is foliumzuur verrijking niet toegestaan mede gezien een<br />
mogelijk gezondheids-risico voor de grote groep ouderen met een milde B12 deficiëntie.<br />
Een recente Amerikaanse studie, die de effecten van foliumzuurverrijking onderzocht,<br />
toonde inderdaad aan dat ouderen met een verlaagde B12 status en hoge serum<br />
foliumzuur concentratie vaker een anemie en cognitieve stoornissen hadden. 5<br />
Symptomen<br />
Een foliumzuur deficiëntie veroorzaakt net als B12 hematologische (macrocytaire<br />
anemie) en psychiatrische (depressie en cognitieve) symptomen. Neurologische<br />
afwijkingen zoals bij B12 deficiëntie komen niet voor. Een verlaagd serum foliumzuur<br />
komt vele malen vaker voor dan een macrocytaire anemie.<br />
Diagnostiek<br />
De diagnose wordt gesteld door het bepalen van de serum foliumzuur concentratie of<br />
foliumzuur concentratie in erytrocyten. De serum foliumzuur concentratie is erg<br />
gevoelig voor tijdelijke onderbrekingen in foliumzuurabsorptie. Verlaagde serum<br />
spiegels worden dan ook vaker gevonden dat verlaagde foliumzuur concentraties in de<br />
erytrocyten; bij slechts 14% van patiënten met een laag foliumzuur in serum is ook<br />
34
foliumzuur in erytrocyten verlaagd. Assays voor foliumzuur in de erytrocyten zijn<br />
minder betrouwbaar.<br />
Er is weinig consensus met betrekking tot normaalwaarden. De meeste laboratoria<br />
hanteren een ondergrens van 4.8-5.7 nmol/L voor serum foliumzuur. Uit de<br />
Framingham Heart Study uit 1993 bleek dat serum tHcy verhoogd was bij ouderen met<br />
een serum foliumzuur tot 9.2 nmol/L. 2 De auteurs van deze studie adviseerden suppletie<br />
met foliumzuur voor ouderen met een serum foliumzuur concentratie tot 11 nmol/L, wat<br />
echter nog niet gangbaar is.<br />
Behandeling<br />
Orale suppletie met 1 mg foliumzuur per dag is voldoende. 2<br />
Literatuur<br />
1. Advies voeding van de oudere mens. Voedingsraad. Den Haag, januari 1995.<br />
2. Homocysteine in health and disease. Carmel R. and Jacobsen DW. Cambridge<br />
University Press 2001. Chapter 23, Folate deficiency.<br />
3. Durga J, van Boxtel MPJ, Schouten EG, Kok FJ, Jolles J, Katan MB et al. Effects<br />
of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the<br />
FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007;369:208-16.<br />
4. Pfeiffer CM, Caudill SP, Gunter EW, Osterloh J, Sampson EJ. Biochemical<br />
indicators of B vitamin status in the US population after folic acid fortification:<br />
results form the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2000. Am<br />
J Clin Nutr 2005;82:442-50.<br />
5. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Folate and vitamin B12 status in<br />
relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in<br />
the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr 2007;85:193-200.<br />
35
KLINISCHE RELEVANTIE VAN DE BEPALING VAN VITAMINEN<br />
Clinical relevance of assessment of vitamin status by laboratory methods, with<br />
emphasis on vitamin A, E and K<br />
J.J.M. Tolboom , paediatric gastro-enterologist<br />
Vitamins<br />
Vitamins are essential, in small amounts, for the maintenance of normal metabolic<br />
functions 1,2 . The majority of vitamins are obtained from dietary plant and animal<br />
sources with the exception of vitamin K and biotin (vitamin B7), which are produced by<br />
micro-organisms in the intestinal tract, and vitamin D, which is synthesized from 7-<br />
dehydrocholesterol in the skin by solar ultraviolet B radiation. In temperate climates,<br />
because exposure to ultraviolet light is restricted, the amount of vitamin D produced in<br />
the skin is not sufficient to meet the body’s needs and supplementation may be needed.<br />
Vitamins are categorized as either fat-soluble (A, D, E, K) or water-soluble (all the<br />
others). The absorption sites of both groups of vitamins are summarized in the Table.<br />
In Western countries vitamin deficiency due to dietary inadequacy is rare and only<br />
presents in case of extremely unbalanced diets. Nearly all cases occur due to underlying<br />
illness, i.e. defective absorption, rarely due to metabolic defects.<br />
Assessment of vitamin status is indicated by the nature of the underlying illness and<br />
disorder.<br />
Further, in patients with parenteral nutrition (TPN) because of intestinal failure,<br />
monitoring of vitamin status is part of good clinical practice.<br />
In view of discussion elsewhere, this presentation will mainly focus on the fat-soluble<br />
vitamins A, E and K, while some aspects of vitamin D will be viewed from a nutritional<br />
and gastro-enterological point.<br />
Fat-soluble vitamins<br />
Digestion and absorption of fat and absorption of fat-soluble vitamins takes place in the<br />
proximal part of the small intestine. Fat-soluble vitamins are absorbed more effectively<br />
in an acid environment and require bile (conjugated bile salts) in the gastrointestinal<br />
36
lumen to be efficiently absorbed. The intra-duodenal presence of lipase is essential for<br />
digestion and absorption of long chain triglycerides (LCT). Fat-soluble vitamins A, D, E<br />
and K are lost in large amounts in steatorrhea. Steatorrhea can be present in case of<br />
cholestatic liver disease, pancreatic insufficiency (PI) and conditions involving mucosal<br />
atrophy or dysfunction of the small intestine. Chronic cholestasis is present in liver<br />
disease e.g. Alagille Syndrome where there is scarcity of the small intrahepatic bile<br />
ducts. Other causes are end- stage liver disease or obstruction of bile ducts associated<br />
with pancreatic carcinoma, for example. Cystic fibrosis is the most important cause of<br />
PI; others are Shwachman-Diamond Syndrome and Johanson-Blizzard Syndrome. In<br />
celiac disease, the commonest cause of villous atrophy of the small bowel in children as<br />
well as adults, steatorrhea and malabsorption of fat-soluble vitamins occurs together<br />
with malabsorption of iron and folic acid and, if the more distal small bowel is involved,<br />
vitamin B 12 .<br />
Bacterial overgrowth of the small bowel is almost always present in children with a<br />
short small bowel syndrome (SSB) but is also found in some cases of giardiasis and<br />
conditions of diminished intestinal peristalsis e.g. and chronic intestinal pseudoobstruction<br />
syndrome (CIPO) and scleroderma in adults. Bacterial overgrowth results in<br />
the deconjugation of bile salts, which affects fat absorption, causing steatorrhea and<br />
malabsorption of fat-soluble vitamins 3,4 . Deconjugated bile salts are unavailable for<br />
enterohepatic (re) circulation and stimulate colonic secretion, resulting in diarrhea.<br />
In clinical practice it may be therefore advisable to periodically assess the fat soluble<br />
vitamin status in case of cholestasis, PI, small intestinal conditions including SSB and<br />
bacterial overgrowth and to make adjustments in supplements, if necessary 2,4 .<br />
Vitamin A<br />
Vitamin A is absorbed in the proximal small intestine. It is an integral component of<br />
rhodopsin and iodopsin, light- sensitive proteins in retinal rod and cone cells. The<br />
clinical features of vitamin A deficiency are hyperkeratosis, night blindness and a<br />
variety of ocular manifestations due to structural abnormalities (xerophthalmia) 1,2,5 . In<br />
children and pregnant women living under less privileged conditions of the Third World,<br />
vitamin A deficiency (VAD) commonly occurs. 127 million preschool children and 7.2<br />
million pregnant women have VAD 6 . In young children it is associated with increased<br />
37
prevalence and more severity of e.g. respiratory tract infections. In the presence of VAD,<br />
mortality from measles is strongly increased. Further, synergy between measles and<br />
VAD is an important cause of Third World blindness. In addition to vaccination for<br />
diphtheria, pertussis, polio, tetanus (DPPT) measles and hepatitis B (HBV), vitamin A<br />
supplementation is now part of UNICEF/WHO under fives growth monitoring practice.<br />
Vitamin A status can be determined by measuring retinol concentrations in plasma as<br />
well as vitamin A concentrations in breast milk and tears. VAD has been reported in<br />
case of cholestasis, PI or celiac disease but can result from malabsorption after intestinal<br />
resection or jejuno-ileal bypass operation. Reduced absorptive surface area, bile salt<br />
deficiency and fat malabsorption are responsible for this 7 .<br />
Vitamin D<br />
Vitamin D is not only a vitamin, as a nutrient, but is now regarded as a hormone 1,2 .<br />
Since it will be discussed elsewhere, only some gastro-enterological aspects involving<br />
vitamin D are mentioned here. Intestinal absorption and metabolism of vitamin D is<br />
regulated by parathyroid hormone (PTH). Dietary vitamin D is absorbed in the<br />
duodenum, jejunum and ileum (Table). Because human milk has a low vitamin D<br />
content, vitamin D supplementation is needed for breastfed infants. In formula feeding,<br />
vitamin D content is adequate. Vitamin D supplementation is also advised for children<br />
up to age 4 years, in pregnancy and menopausal women. Depending on skin<br />
pigmentation the recommended daily intake (RDI) is 5-10 μg 2 .<br />
Vitamin D deficiency (VDD) results in rickets in childhood and osteomalacia in adults<br />
1,2 . Assessment of vitamin D status can be done by determining the serum<br />
concentrations of its major circulating metabolite, 25-hydroxyvitamin D that is<br />
synthesized in the liver from vitamin D coming from skin and diet 8 . When there is renal<br />
failure, it is necessary to measure the serum concentration of 1,25-dihydroxyvitamin D.<br />
Interestingly, most body tissues and cells have a vitamin D receptor and several cells<br />
have the enzymatic capacity to convert 25-hydroxyvitamin D in its active from 1,25-<br />
dihydroxyvitamin D 8 . Impaired vitamin D absorption may occur as part of defective<br />
fat-soluble vitamin absorption in all conditions earlier mentioned, including SSB 3 . In<br />
the latter it occurs after extensive resection of small intestine, especially duodenum and<br />
jejunum where this vitamin is absorbed. Koutkia et al demonstrated a patient with SSB<br />
38
with only 61cm of small intestine remaining 9 . Despite intake of vitamin D supplements,<br />
bone pain and muscle weakness developed and vitamin D deficiency appeared. After a<br />
period of regular ultraviolet (UV) light radiation (wavelength 290 to 315 nm) the serum<br />
25-hydroxyvitamin D returned to normal. UV radiation thus may offer an alternative<br />
way to prevent vitamin D deficiency in patients with fat malabsorption when<br />
supplementation fails.<br />
Children with SSB may be at great risk for bone disease as a result of malabsorption of<br />
fat, vitamin D and fat soluble vitamins in general 10 . The question is whether premature<br />
infants are in general more at risk of vitamin D deficiency. Mimouni and Tsang<br />
addressed the questions of vitamin D metabolism in this group. They concluded that in<br />
infancy, vitamin D status is affected by maternal vitamin D status and that the impact of<br />
decreased gestation age on vitamin D stores at birth is probably minimal 11 . In preterm<br />
infants that are (partly) TPN-dependent it is advisable to periodically assess the fatsoluble<br />
vitamin serum levels, including 25-hydroxyvitamin D. In general, when rickets<br />
or osteomalacia is suspected, additional laboratory investigations include estimation of<br />
serum alkaline phosphatase activity, PTH, calcium and phosphate and urinary<br />
calcium/phosphate excretion/reabsorption ratio. Rickets and osteomalacia present with<br />
bone changes that can be detected by radiological investigation, including densitometry.<br />
Vitamin E<br />
Since stores of vitamin E build up during the last two months of intra-uterine life,<br />
prematurely born infants are in need of vitamin E supplementation 2,12 . Absorption of<br />
this vitamin takes place in the jejunum and ileum. The nutritional requirement for<br />
vitamin E is roughly proportional to the intake of polyunsaturated fat. Apart from<br />
causing hemolytic disease and platelet dysfunction, in young children vitamin E<br />
deficiency (VED) appears to disrupt the process of normal myelinization and presents at<br />
the age of two to three years as a delayed ability to crawl or walk. In addition to<br />
posterior column fibers, peripheral nerves and the spinocerebellar tracts may be<br />
involved 12 . Older children and adult patients with a (VED) suffer from mild hemolytic<br />
anemia, low plasma tocopherol concentrations, and muscle and skin lesions 13 . Like in<br />
young children, in patients with fat malabsorption, severe deficiency profoundly affects<br />
the central nervous system, can cause ataxia and a peripheral neuropathy. Nearly two<br />
39
decades ago we witnessed severe clinical VED in a 13-year-old boy with Alagille<br />
Syndrome despite a high daily dosing of tocopherol. He could only walk with calipers<br />
because of a spinocerebellar tract dysfunction and a polyneuropathy mainly affecting<br />
his lower limbs. Normal vitamin E serum levels were reached when the standard oral<br />
tocopherol was substituted by a daily dose of 1000 IU (= mg) d-α-tocopheryl<br />
polyethyleneglycol-1000 succinate. His neurological defect remained, however.<br />
Bertoni et al. reported the case of a 27-year-old woman who had undergone a resection<br />
of all but 40 cm of the small intestine at the age of 14 months 14 . As an adolescent, she<br />
developed a degenerative spinocerebellar syndrome associated with vitamin E<br />
deficiency. The syndrome was halted after replacing vitamin E.<br />
There are some important issues in regard to measure tocopherol in blood (serum), as<br />
vitamin E does not have a specific carrier protein but travels with different lipoprotein<br />
fractions and hypo- or hyper lipidemia will alter blood (serum) levels. Thus, in starving<br />
patients lipoprotein and circulating vitamin E levels may be low but tissue and<br />
functional levels may be normal 15 .<br />
Vitamin K<br />
This vitamin serves as an essential cofactor in the posttranslational α-or γ-<br />
carboxylation of glutamic acid residues in many proteins, such as several procoagulants<br />
and anticoagulants 2,17 . There are two distinct natural substances of vitamin K. Vitamin<br />
K 1 (phylloquinone) and vitamin K 2 (menaquinone). Phylloquinone is found in plants,<br />
and is the only natural vitamin K available for therapeutic use. It is actively absorbed in<br />
the proximal parts of the small intestine. Menaquinones are absorbed in the distal parts<br />
of the small intestine, and in the colon where they are synthesized. The absorption of<br />
phylloquinones and menaquinones requires bile and pancreatic juice for maximum<br />
effectiveness. Deficiency is uncommon, except in breastfed newborns, fat<br />
malabsorption syndromes (e.g. cholestatic liver disease and PI) and individuals who are<br />
taking drugs that interfere with vitamin K metabolism. Excessive hemorrhage is the<br />
usual clinical manifestation of vitamin K deficiency in the newborn, which was<br />
identified hundred years ago. Early hemorrhagic disease of the newborn is prevented by<br />
oral supplementation of 1 mg (0.5 mg for a low birth weight newborn) vitamin K 1<br />
immediately after birth 18 . Breastfed infants require a daily oral dose of 25 μg to cover<br />
40
the RDI for vitamin K. In breastfed infants with cholestatic liver disease and PI this<br />
dose is insufficient to prevent late hemorrhagic disease of the newborn, which may<br />
manifest by intracranial hemorrhage. Formula-fed infants do not have this risk 17 .<br />
Whether a daily dose of 50 μg vitamin K 1 offers sufficient protection for vitamin K<br />
deficiency bleeding (VKDB) is not certain 18 . Because of these findings of VKDB in<br />
breastfed infants, in The Netherlands the vitamin K prophylaxis needs to be<br />
reformulated 17,18 .<br />
Regarding other gastro-enterological aspects, significant low vitamin K levels are<br />
reported in SSB patients with an intestinal residue of less than 50cm small intestine 19 .<br />
This patient had undergone a resection from duodeno-jejunal flexure to 30cm proximal<br />
to ileocecal junction. He had spontaneous ecchymotic patches over his face, forearm<br />
and lower limbs. After investigations, a prolonged prothrombin time and a normal<br />
platelets level were found. After receiving intravenous vitamin K, the patient’s<br />
condition improved and PT and PTT normalized. Another factor that may have<br />
contributed to a further decrease of vitamin K in this patient was the frequent diarrhea<br />
and antibiotic treatment affecting the colon microbiota.<br />
In SBB, diarrhea and exposure to antibiotic therapy in combination with nutrient<br />
deficiency may result in bleeding manifestations. Therefore a vitamin K-rich diet and<br />
monitoring of vitamin K-activity is recommended.<br />
Vitamin K status can be assessed by measuring serum levels of vitamin K or the levels<br />
of proteins induced by vitamin K absence (PIVKA-II) 17 .<br />
Water-soluble vitamins<br />
While sites of absorption of the most fat-soluble vitamins are the duodenum and<br />
proximal jejunum, water-soluble vitamins, such as vitamin B 1 , B 2 , B 6 and C, are<br />
absorbed along the entire small intestine. Thus, sufficient uptake of these vitamins<br />
depends on the surface available, i.e. the grade of villous atrophy in case of enteropathy<br />
or the length of remaining small bowel in case of SSB 3 . In SSB, absorption of folic acid<br />
and other water-soluble vitamins is usually normal, provided 120 cm of proximal small<br />
bowel remains 8 .<br />
41
Vitamin B 12 absorption takes place in the terminal ileum in the presence of intrinsic<br />
factor. In atrophic gastritis (adults) and generally in all conditions that negatively affect<br />
the terminal ileal mucosa there is a risk of vitamin B 12 deficiency.<br />
Conclusion<br />
Periodically assessment of vitamin status and especially those of the fat-soluble vitamin<br />
is important in patients with cholestasis, pancreatic insufficiency, small intestinal<br />
conditions including short bowel and intestinal disorders associated with bacterial<br />
overgrowth and bile salt deconjugation. In case of extensive reduction of small bowel<br />
surface i.e. subtotal/total villous atrophy or short small bowel, assessment of watersoluble<br />
vitamin status may be needed as well. Patients with atrophic gastritis, an<br />
ileostomy, ileocecal resection or a Morbus Crohn of the terminal ileum are especially at<br />
risk to develop vitamin B 12 deficiency.<br />
In case of TPN, monitoring of fat-soluble as well as water-soluble vitamins is needed.<br />
For all preterm infants routine supplementation of vitamin E is indicated. Breastfed<br />
infants, children 1-4 years, pregnant and menopausal women are in need of vitamin D<br />
supplements. All newborns have to receive a single dose of vitamin K immediately<br />
after birth. In breastfed infants vitamin K supplementation is indicated during the first<br />
three months.<br />
42
TABLE. Gastrointestinal tract and major absorption site(s) of vitamins 20<br />
stomach<br />
Duodenum<br />
jejunum, proximal<br />
jejunum, distal<br />
ileum, proximal<br />
ileum, distal<br />
cecum<br />
colon<br />
rectum<br />
Vitamins<br />
retinol (vit A) + +<br />
thiamine (vit B1) + + + + +<br />
riboflavine (vit B2) + + + + +<br />
nicotinamide (niacin, vit B3) + + + + +<br />
pantothenic acid (vit B5)<br />
pyridoxine (vit B6) + + + + +<br />
biotin (vit B7, vit H) + + +<br />
folic acid (vit B11) + +<br />
cyaonocobalamin (vit B12) + + +<br />
ascorbic acid (vit C) + +<br />
calciferol (vit D) + + + + +<br />
tocopherol (vit E) + + + +<br />
menadiol (vit K) + +<br />
References<br />
1. McCartner DN, Holbrook JM. Vitamins and minerals. In: Herfindal ET, Gourley<br />
DR, editor. Textbook of Therapeutics Drug and Disease management. Williams and<br />
Wilkins 1996;157-175<br />
2. American Academy of Pediatrics (AAP). Pediatric nutrition handbook (5th ed). Elk<br />
Grove Village: American Academy of Pediatrics, 2004<br />
3. Bongaerts GPA, Severijnen RSVM, Tangerman A et al. Bile acid deconjugation by<br />
lactobacilli and its effects in patients with a short small bowel. J Gasteroenterol<br />
2000;35:801-804<br />
4. Vanderhoof JA, Young RJ, Murray N et al. Treatment strategies for small bowel<br />
bacterial overgrowth in short bowel syndrome. J Pediatr Gasteroenterol Nutr<br />
1998;27:155-160<br />
5. Mason JB. Consequences of altered micronutrient status. In: Goldmann and Kennett,<br />
editor. Textbook of Medicine. W.B. Saunders Company 2000:1162-1166<br />
43
6. Brabin B. Infant vitamin A supplementation: consenus and controversy. Lancet<br />
2007;369:2054-2056.<br />
7. Johnson EJ, Krasinski SD, Howard LJ et al. Evaluation of vitamin A absorption by<br />
using oil-soluble and water-miscible vitamin A preparations in normal adults and in<br />
patients with gastrointestinal diseases. Am J Clin Nutr 1992;55:857-864<br />
8. Holick MF. Vitamin D deficiency. New Eng J Med 2007;357:266-281<br />
9. Koutkia P, Lu Z, Chen TC et al. Treatment of vitamin D deficiency due to Crohn’s<br />
disease with tanning bed ultraviolet B radiation. Gasteroenterol 2001;121:1485-<br />
1488<br />
10 Liefaard G, Heineman E, Molenaar JC et al. Prospective evaluation of the<br />
absorptive capacity of the bowel after major and minor resection in the neonate. J<br />
Pediatr Surg 1995;30:388-391<br />
11. Mimouni F and Tsang R. Vitamin D. Ann Nest 1995;53:52-60<br />
12. Howard LJ. The neurological syndrome of vitamin E deficiency: laboratory and<br />
electrophysiological assessment. Nutr Rev 1990;48:169-77<br />
13. Horwitt MK. Vitamin E. In: Goodheart RS, Shils ME, editor. Modern nutrition in<br />
health and disease. Lea and Febiger Philadelphia 1980:181-191<br />
14. Bertoni JM, Abraham FA, Falls HF et al. Small bowel resection with vitamin E<br />
deficiency and progressive spinocerebellar syndrome. Neurology 1984;34:1046-<br />
1052<br />
15. Howard L, Chu R, Ovesen L. Vitamin E requirements for patients on home<br />
parenteral nutrition. JPEN 1979;3:315<br />
16. Marcus R and Coulston AM. Fat- soluble vitamins. Vitamin A, K and E. In:<br />
Goodman Gilman A, Rall TW, editor. Goodman and Gilman’s The Pharmacology<br />
Basis of Therapeutics. Pergamon Press. 1990:1553-1571<br />
17. IJland MM, Pereira RR, Cornelissen EA. Incidence of late vitamin K deficiency<br />
bleeding in newborns in the Netherlands in 2005: evaluation of the current guideline.<br />
Europ J Pediatr 2007. Mar 1; Epub ahead of print.<br />
18. Studiegroep Voeding 0-4 jarigen.Voeding van zuigelingen en peuters.<br />
Uitgangspunten voor de voedingsadvisering voor kinderen van 0-4 jaar. Den Haag:<br />
Voedingscentrum, 2007 (http://www.voedingscentrum.nl)<br />
19. Chandra J, Chaudhury S, Narayan S et al. Short bowel syndrome: unusual causes of<br />
vitamin K deficiency. Indian Pediatr 2001;38:665-667<br />
20. Severijnen RSM, Bongaerts GPA, Tolboom JJM et al. Enteral absorption of<br />
minerals, vitamins and trace elements in patients with a short small bowel. A review.<br />
(under revision)<br />
44
VITAMINE D, HET ONBEKENDE HORMOON<br />
J.P.M. Wielders, klinisch chemicus<br />
Inleiding<br />
De term vitamine werd in 1912 door Funk geïntroduceerd als “vital amines” : amines<br />
essentieel voor de levensfuncties. Voorbeelden zijn vit A (nachtblindheid) vit C<br />
(scheurbuik) etc. Rachitis als ziektebeeld was al bekend sinds de oudheid, de eerste<br />
wetenschappelijke beschrijving dateert uit 1654. Zonlicht werd al in de 19 e eeuw als<br />
belangrijk bij bestrijding van rachitis herkend en in 1918 werd rachitis bij honden<br />
genezen met levertraan. In 1922 werd voor de onbekende stof met antirachitis werking<br />
de aanduiding vitamine D geïntroduceerd door McCollum.<br />
Met de naam vitamine D worden in de praktijk een groep van stoffen aangeduid, de<br />
meest relevante zijn 25(OH) vit D3 (calcidiol) en 1,25 (OH)2 vit D3 (calcitriol). Door<br />
bestraling met UV van voedingsmiddelen ontstaat vit D2, dat in USA en UK vaak in<br />
medicijnen is verwerkt. Voor de vitamine status van de mens is 25(OH) vit D3 de beste<br />
parameter. De functie van vitamine D binnen de calciumstofwisseling en het<br />
botmetabolisme is al decennia lang bekend. Minder bekend is de functie van vitamine D<br />
bij groei en ontwikkeling van cellen en organen (1). Dit uit zich bij deficiëntie in<br />
verminderde spierkracht maar ook in een rol bij het ontstaan van auto-immuun ziekten<br />
en het risico op ontwikkelen van bepaalde vormen van kanker. Vitamine D blijkt<br />
namelijk celdifferentiatie te stimuleren en proliferatie van maligne groei af te remmen.<br />
Hormonen zijn lichaamseigen stoffen die als “boodschapper” functioneren tussen<br />
verschillen-de organen. Vitamine D zou beschouwd kunnen worden zowel als vitamine<br />
én als hormoon, afhankelijk van de specifieke vorm onder beschouwing. Calcidiol zou<br />
dan het vitamine zijn en calcitriol het hormoon, dat belangrijk is voor calciumopname<br />
en botaanmaak. Echter de inname van calcidiol met de voeding is normaliter < 10 % en<br />
de meerderheid maken we zelf aan in de huid.<br />
45
Metabolisme en functies van vitamine D (1)<br />
De belangrijkste bron van vitamine D is de aanmaak uit 7-dehydrocholesterol van<br />
precholecalciferol en vervolgens cholecalciferol (vitamine D3) in de huid onder invloed<br />
van UV-B (290-315 nm).<br />
Daarnaast kan vitamine D uit voeding gehaald worden (vette vis of met vitamine D<br />
verrijkte margarine of zuivelproducten). In de lever wordt vitamine D2 of D3<br />
vervolgens omgezet in de niet actieve metaboliet 25-OH vitamine D (calcidiol). In de<br />
nier wordt calcidiolgehydroxyleerd tot het metabool actieve 1,25-(OH)2 vitamine D<br />
(calcitriol) . Het lichaam kan de in de zomer geproduceerd calcidiol in vet- en<br />
spierweefsel opslaan om in de winter te gebruiken. Een lage calcidiol spiegel is<br />
indicatief voor (subklinische) vitamine D deficiëntie.<br />
Vitamine D heeft 3 soorten functies<br />
1. Endocrien: regulatie van de Ca concentratie samen met PTH (parathormoon) en<br />
calcitonine. Laag Ca stimuleert secretie van PTH, waardoor in de nier calcidiol in<br />
calcitriol wordt omgezet (systemische productie). Calcitriol verhoogt de opname<br />
van Ca uit de darmen, stimuleert resorptie van Ca uit het skelet en reabsorptie van<br />
Ca in de nieren. PTH en calcitriol zorgen voor de calcium homeostase.<br />
2. Autocrien (of paracrien): Lokale productie van calcitriol vindt o.a. plaats in prostaat,<br />
borst, colon en macrofagen. Calcitriol is van belang voor de proliferatie en<br />
differentiatie van cellen en via oppervlaktereceptoren wordt aangezet tot expressie<br />
van een veelheid aan proteïnen. De meeste weefsels en cellen in het lichaam<br />
bevatten nucleaire receptoren voor calcidiol of calcitriol.<br />
3. Spierfunctie: calcidiol is van belang voor de spierkracht en spieropbouw. Hierbij is<br />
met name calcidiol van belang. In de praktijk blijkt spierzwakte en spierpijn vaak<br />
het eerste symptoom te zijn van hypovitaminose D. Door deze aspecifieke<br />
presentatie wordt het meestal niet herkend.<br />
46
Gelet op de endocriene werking van calcitriol, de VDR receptor, de feedback systemen<br />
en het gegeven dat we het zelf aanmaken is er geen twijfel mogelijk. Vitamine D is geen<br />
vitamine maar een hormoon.<br />
Hypovitaminose D, de verschijnselen en de risicogroepen<br />
Bij vitamine D gebrek wordt meteen gedacht aan osteomalacie (bij volwassenen) en<br />
rachitis bij kinderen (2). Veel minder bekend zijn de spierklachten en spierzwakte (3,4)<br />
en het verhoogde risico op botbreuken bij bejaarden (5). Verder zijn er (grotendeels<br />
epidemiologisch) sterke aanwijzingen over een relatie met auto-immuun ziekten en<br />
bepaalde vormen van kanker (1,6).<br />
In de jaren 80 werd o.a. in Engeland onderzoek gedaan naar vit D gebrek bij<br />
immigranten, in Nederland bleef het beperkt tot incidentele rapporten tot wij in<br />
navolging van een Deense studie in maart 2001 in Amersfoort een onderzoek deden<br />
naar prevalentie van vit D deficiëntie bij ogenschijnlijk gezonde Turkse vrouwen: 82%<br />
had een calcidiol concentratie < 20 nmol/l tegenover 6% van de NL controlegroep.<br />
Aanvullend werden in diverse Nederlandse studies hoge prevalenties van vit D gebrek<br />
aangetoond bij ouderen, bij patiënten in een psychiatrisch ziekenhuis, allochtonen in<br />
huisarts populaties en zwangere allochtonen. In niet-westerse allochtone zwangeren<br />
bleek 73% een vitamine D-deficiëntie te hebben met een calcidiolspiegel < 30 nmol/l,<br />
tegenover 14% bij de groep autochtone zwangeren (7).<br />
47
In het algemeen kan gesteld worden dat vitamine D gebrek endemisch is bij tekort aan<br />
zonlicht en dat dit verergerd bij ouderen, bij donkere huidskleur, bij adipositas en bij<br />
voeding met weinig vitamine D en/of weinig calcium.<br />
Een vaak vergeten groep zijn de kinderen van vitamine D deficiënte moeders. Naast<br />
directe verschijnselen als (in de meest ernstige gevallen) convulsies en spierzwakte, zijn<br />
er ook sterke aanwijzingen voor mogelijke lange termijn effecten.<br />
Referentiewaarden of optimale waarden voor calcidiol en wanneer is er sprake van<br />
toxiciteit<br />
Binnen het Meander MC hanteren wij als referentiewaarden voor vitamine D (calcidiol)<br />
30 -120 nmol/l, de ondergrens is conform het huidige advies van de Nederlandse<br />
gezondheids-raad. Voor een optimale spierfunctie is minimaal circa 40 nmol/l nodig.<br />
Een verhoogde PTH concentratie wordt gevonden voor calcidiol < ca 50 nmol/l. Voor<br />
een optimale skelet gezondheid wordt gepleit voor een onderste grenswaarde van<br />
minimaal 50 -75 nmol/l (8), bij voldoende calcium inname. Ter preventie van autoimmuun<br />
ziekte en colon kanker worden zelfs waarden van 80 à 120 nmol/l geadviseerd<br />
(9). Gelet op de voor gezonde autochtonen in Nederland gebruikelijke (zomer) waarden<br />
mag een spiegel van minimaal 50 nmol/l als streefwaarde worden beschouwd.<br />
De bovengrens is een ander punt van discussie: meerdere studies hebben uitgewezen dat<br />
er geen hypercalciëmie optreed bij waardes van calcidiol kleiner dan 220 nmol/l. Een<br />
flinke zonlicht expositie kan calcidiol concentraties tijdelijk tot 210 nmol/l doen pieken.<br />
In een review uit 1999 blijkt dat eerst bij een dagelijkse inname van meer dan 20 000 IU<br />
de calcidiol spiegel gaat stijgen boven de 220 nmol/l en er vitamine D toxiciteit kan<br />
ontstaan. Symptomen van vitamine D intoxicatie zijn algehele malaise, slaperigheid,<br />
verminderde eetlust, obstipatie en andere klachten passend bij hypercalciëmie.<br />
Bij een inadequate vitamine D voorziening of noodzaak tot verhoogde calcium resorptie<br />
houdt het lichaam de calcitriol spiegel zo lang mogelijk binnen nauwe grenzen, totdat<br />
ook de calcidiol voorraad uitgeput is. Het metabolisch actieve calcitriol heeft een<br />
beduidend kortere halfwaardetijd dan calcidiol (ca 2 weken) waardoor calcium arme<br />
voeding mede als predisponerende factor voor vitamine D gebrek gezien moet worden.<br />
48
Nader bekeken: spierzwakte en osteoporose<br />
De eerste symptomen van vitamine D gebrek zijn vaak vage spierklachten en<br />
krachtverlies. Vaak duurt het jaren voordat de onderliggende oorzaak herkend wordt.<br />
Naast het verrichten van wonderen (opstaan uit de rolstoel is meermaals beschreven) is<br />
de impact op het langer zelfstandig kunnen blijven van ouderen van groot belang.<br />
Bekend is de hoge comorbiditeit en morbiditeit na het breken van een heup op hoge<br />
leeftijd. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat een adequate voorziening met zowel<br />
calcium als vitamine D een gunstig effect hebben op het spierkracht, “gang” en met<br />
name fractuur risico (4,10).<br />
Interessant is het groeiende inzicht in het belang van vitamine D bij osteoporose. De<br />
NHG standaard osteoporose 1999 beval wel calcium suppletie aan maar “suppletie van<br />
voeding met vitamine D wordt niet aanbevolen” De CBO consensus osteoporose 2002<br />
vermeldt aanwijzingen dat ernstig vitamine D gebrek het risico op heupfracturen<br />
verhoogd. Huidig inzicht in Nederland: 20 - 60% van bejaarden is vit D deficiënt (< 30<br />
nmol/l), behandeling osteoporose vereist normale vit D status bij voldoende Ca inname.<br />
De aanbevelingen van peers op het ECTS congres 2007 waren 1000 – 1200 iU vitamine<br />
D en minimaal 1000 mg Ca per dag voor de ouderen.<br />
Er zijn epidemiologische aanwijzingen dat een intra-uteriene vit D deficiëntie kan<br />
leiden tot een verminderde aanleg van het skelet, traceerbaar tot op leeftijd van negen<br />
jaar.<br />
Vitamine D, kanker en auto-immuun ziekten, een rol voor vitamine D analogen<br />
Vitamine D speelt een belangrijke rol in de expressie van een groot aantal proteïnen en<br />
blijkt de differentiatie van cellen te bevorderen. Op basis van uitgebreide epidemiologische<br />
studies zal worden ingegaan op de relatie tussen vitamine D en o.a. borstkanker,<br />
prostaatkanker en diabetes.<br />
Gelet op deze functie van vitamine D wordt momenteel veel onderzoek gedaan naar<br />
vitamine D analogen (11), die wel het gunstig effect vertonen, maar niet leiden tot<br />
hypercalciëmie.<br />
49
Analysemethoden en pré-analytische aspecten<br />
Een bijkomend probleem bij de interpretatie van de vitamine D status ontstaat door de<br />
soms grote verschillen tussen de diverse methodes (12), inclusief de verschillende<br />
kruisreactiviteit t.a.v. het plantaardige D2 dat in Amerika veelvuldig als supplement of<br />
medicatie gebruikt. Als referentiemethode geldt LS-MS-MS. Naast de traditionele RIA<br />
methoden met voorafgaande extractie wordt de HPLC methode nog veel gebruikt. Er<br />
zijn een tweetal volledig geautomatiseerde methode momenteel beschikbaar afkomstig<br />
van DiaSorin en Roche (sinds augustus 2007), hetgeen gezien de explosieve groei van<br />
het aantal aanvragen dringend gewenst is.<br />
Uit eigen onderzoek blijkt dat, mits in natuurlijke omgeving als serum, vitamine D préanalytisch<br />
een zeer stabiel analiet is, waarvoor geen bijzondere afname of transport<br />
faciliteiten noodzakelijk zijn bij routine onderzoek voor kliniek of huisarts.<br />
Literatuur<br />
1. MF Holick, Resurrection of vitamin D deficiency and rickets, J Clin Invest 2006;<br />
116: 1-11<br />
2. B.Wharton, N. Bishop, Rickets, Lancet 2003; 362: 1389–400<br />
3. G. Torrente de la Jara et al, Musculoskeletal pain in female asylum seekers and hypo-<br />
vitaminosis D3, BMJ 2004; 329: 156–7<br />
4. HCPJ Janssen et al, Vitamin D deficiency, muscle function, and falls in elderly<br />
people, Am J Clin Nutr 2002; 75: 611-615<br />
5. Boonen et al, Need for Additional Calcium to Reduce the Risk of Hip Fracture<br />
with Vitamin D Supplementation, J Clin Endo Metab 2007; 92: 1415–1423<br />
6. Garland & Garland et al, The role of vitamin D in cancer prevention Am J Public<br />
Health 2006; 96: 252-261<br />
7. Wielders, Dormael, Eskens, Duk, Ernstige vitamine D-deficiëntie bij ruim de helft<br />
van de niet-westerse allochtone zwangeren en hun pasgeborenen, NTVG<br />
2006 ;150 : 495 - 499<br />
8. B Dawson-Hughes et al, Estimates of optimal vitamin D status, Osteopor Int<br />
(2005) 16: 713–716<br />
9. H Bisschoff-Ferrari et al, Estimation of optimal serum concentrations of 25-<br />
hydroxyvitamin D for multiple health outcomes Am J Clin Nutr 2006; 84: 18 –28.<br />
10. Chapuy MC, et al. Vitamin D and calcium to prevent hip fractures in elderly<br />
women. N Engl J Med. 1992; 327: 1637–42.<br />
11. S. Nagpal et al. Noncalcemic Actions of Vitamin D Receptor Ligands, Endo<br />
Reviews 2005; 26: 662–687<br />
12. Binkley N, Krueger D, Cowgill CS, Plum L, Lake E, Hansen KE, DeLuca HF,<br />
Drezner MK 2004 Assay variation confounds the diagnosis of hypovitaminosis D:<br />
a call for standardization. J Clin Endocrinol Metab 89:3152–3157<br />
50
“ZON UIT EEN PILLETJE”<br />
M.J. Duk, gynaecoloog<br />
De afdeling Verloskunde – Gynaecologie van het Meander Medisch Centrum te<br />
Amersfoort behoort tot de grootste verloskunde afdelingen in Nederland. Van de ruim<br />
2000 vrouwen die in onze kliniek bevallen is ruim een derde allochtoon. Het betreft dan<br />
vooral vrouwen van Turkse en Marokkaanse origine. In 2004 startte de afdeling in<br />
nauwe samenwerking met de afdeling klinische chemie een groot prospectief onderzoek<br />
naar serum vitamine D spiegels bij zwangere vrouwen en hun neonaten. Petra van<br />
Dormael, toen nog geneeskundestudent, pakte het onderwerp voortvarend op. De<br />
resultaten van dit onderzoek logen er niet om en worden vandaag gepresenteerd door<br />
klinisch chemicus Jos Wielders. Ruim 70% van de allochtone vrouwen is Vitamine D<br />
deficiënt. Nog verbijsterender waren de getallen van de tekorten onder de pasgeboren<br />
baby’s. De getallen, prevalentie en incidentie, het zijn cijfers die men in<br />
wetenschappelijk onderzoek zelden of nooit aantreft. Tot aan de start van het onderzoek<br />
bestond bij de klinisch werkende artsen en verloskundigen nauwelijks bekendheid met<br />
het fenomeen “Vitamine D deficiëntie”. Lopende het onderzoek ontstond in de groep<br />
groot enthousiasme. Vele vrouwen met een deficiëntie vertoonden klachten die na<br />
behandeling als sneeuw voor de zon verdwenen. Het waren klachten die de<br />
zorgverleners al jaren kennen en bijna altijd geduid waren als “passend bij de<br />
zwangerschap”, “psychogeen” of “het gevolg van een wat laag Hb”. Behandeling van<br />
de hypovitaminose D echter leidde nu tot een soms spectaculaire verbetering in de<br />
conditie van de vrouw, maar ook van een aantal neonaten. Vooral “niet goed drinken”<br />
of “een wat slap kind” waren observaties die na vaststellen en behandelen van het<br />
vitamine D tekort snel verdwenen. De confrontatie met deze resultaten bleek inspirerend<br />
en als een olievlek breidde de diagnostiek zich uit naar de andere onderafdelingen, de<br />
gynaecologie en de oncologie. Vele honderden vrouwen zijn sindsdien behandeld. Hoe<br />
artsen, maar ook patiënten, vaak verrast werden door de presentaties van klachten en het<br />
verdwijnen daarvan zal onderwerp zijn van deze presentatie.<br />
51
Na ruim twee jaar ervaring met patiënten met een hypovitaminose D vallen een aantal<br />
zaken op. Ten eerste dient men de anamnese veel verder uit te diepen dan in klassieke<br />
medische situaties. Er moet een echt gesprek gevoerd worden om de geschiedenis van<br />
de patiënt met deze klacht in kaart te brengen. In de praktijk blijkt echter dat bij de<br />
groep (allochtone) vrouwen meestal wordt volstaan met een korte anamnese, omdat<br />
“mij pijn, mij moe” voor de gemiddelde arts niet echt een verhaal oplevert waar hij wat<br />
mee kan. Deze gaat daarom al snel over op een eveneens niets opleverend lichamelijk<br />
onderzoek. De pijn kan namelijk zelden goed onder woorden worden gebracht en er zijn<br />
geen duidelijk uitlokkende momenten. De huisarts brengt de pijnklacht daarom vaak<br />
niet nauwkeurig genoeg in kaart. En ook de medisch specialist is snel geneigd om bij<br />
een dergelijk vaag verhaal, vaak ook nog eens in slecht Nederlands, maar vlot over te<br />
gaan tot aanvullend onderzoek om vervolgens te concluderen dat er “geen pathologie op<br />
mijn terrein” bestaat. En zo bezoekt de patiënt in de loop der jaren meerdere specialisten<br />
en wordt een grote hoeveelheid geld besteed aan duur en onnodig onderzoek (CT /<br />
MRI-scans, echo’s, uitvoerig laboratoriumonderzoek, kweekonderzoek) zonder dat dit<br />
iets oplevert. Ondertussen daalt het vertrouwen van de patiënt in de kunde van de artsen<br />
enorm terwijl de onzekerheid stijgt: hij voelt zich immers niet goed, is moe en heeft pijn.<br />
Elk nieuw bezoek aan de huisarts wordt een grotere opgave (hij ziet me weer komen),<br />
terwijl de huisarts zijn spreekuur in de soep ziet lopen als de patiënt binnen komt (daar<br />
is-ie weer…). Een vertrouwenscrisis dreigt.<br />
Gelukkig kan de goede verstaander (de zorgverlener die bekend is met het ziektebeeld)<br />
wel degelijk veel opsteken van het verhaal van de patiënt. De klachten zijn vaak heel<br />
divers en het is ook maar net hoe de patiënt ermee omgaat en het verhaal inkleurt. Zo<br />
geven allochtonen de pijn vaak aan in de buik of het bekken of als dyspareunie, pijn bij<br />
gemeenschap. Nogal eens hebben zij “overal” pijn, of de pijn straalt uit naar heupen,<br />
liezen, bovenbenen, nek en schouders. Het is duidelijk dat het voor de arts die het beeld<br />
niet herkent lastig is om de verleiding te weerstaan niet uitgebreid aanvullend onderzoek<br />
af te spreken of anderen te consulteren.<br />
Toegegeven: de tamelijk ingewikkelde pijnanamnese is soms ook lastig af te nemen en<br />
vergt tijd, mede door zaken als taalbarrière en verschillende verwachtingspatronen.<br />
52
Toch zien we dat de meeste patiënten ineens alert worden als naar een aantal voor<br />
vitamine D deficiëntie tamelijk karakteristieke kenmerken wordt gevraagd. Veel<br />
patiënten hebben al jaren klachten, zijn vaak al door meerdere specialisten onderzocht,<br />
hebben soms allerlei therapie achter de rug (vooral fysiotherapie) en hebben eigenlijk<br />
het vertrouwen verloren dat deze dokter dan wel wat zal vinden wat hen kan helpen.<br />
Herkenning van de klachten helpt dan ook enorm: specifiek vragen naar vermoeidheid,<br />
lokalisatie van de klachten (extremiteiten, maar ook “overal”) en optreden van de<br />
klachten bij spierbelasting (traplopen; van sporten ziet men om die reden vaak af)<br />
worden onmiddellijk positief beantwoord. Ook blijkt dat andere familieleden deze<br />
klachten vaak hebben, maar dat zij er (nog) geen hulp voor hebben gezocht. Een ander<br />
opvallend punt is dat bijna alle patiënten aangeven dat zij na een - meestal wat langer -<br />
bezoek aan het land van herkomst (in de zomer) boordevol energie in Nederland<br />
terugkeren, dat vervolgens in september het licht uitgaat en dat zij de winter als een<br />
bijkans eindeloze periode van ellende ervaren. Vermakelijk is bijna dat de patiënten,<br />
evenals de artsen die zij om raad vragen, de klachten dan ook wijten aan het klimaat<br />
(wat in de kern precies het goede antwoord is) of factoren als heimwee. Nog aardiger is<br />
dat allochtone patiënten zich vaak niet eens realiseren dat ze klachten hebben, omdat<br />
deze al zo lang bestaan dat ze als ‘gewoon’ worden ervaren. Als er wel klachten zijn is<br />
de arts bovendien nogal eens geneigd e.e.a. toe te schrijven aan “psycho-emotionele<br />
stress” of de sociale omstandigheden waarin de patiënt verkeert. Een vooroordeel en een<br />
gemiste kans.<br />
Er zijn nog andere punten die meewegen in de anamnese: de Hollandse arts moet zich<br />
realiseren dat de allochtone leefwijze vaak heel anders is dan de leefwijze van<br />
autochtone Nederlanders. Daar waar de gemiddelde Nederlander tegenwoordig al<br />
geneigd is om al bij het eerste het beste zonnetje in februari de terrassen te bevolken,<br />
zijn allochtone Nederlanders vaak juist gewend om - zoals in het land van herkomst –<br />
bij zonnig weer juist de schaduw op te zoeken. De ‘bruincultuur’ is niet aan hen besteed.<br />
Bij 40 °C is het immers prettiger om binnenshuis of onder een boom te verkeren dan op<br />
een overvol terras. Men zou zelfs kunnen veronderstellen dat de neiging van de<br />
autochtone, ooit walvisvarende, Hollander om wel dat terras op te zoeken een<br />
socialisatie is van de biologische behoefte om zich in onze contreien aan zonlicht bloot<br />
53
te stellen. Overigens zien we dit ook bij veel ouderen: bang om kou te vatten begeven<br />
zij zich veel minder in de zon en als zij dit doen zit het shirt met lange mouwen stevig<br />
dicht geknoopt. Naast een ander gedrag is er ook een andere lichaamscultuur:<br />
allochtonen vertonen vaker overgewicht dan allochtonen, o.a. omdat dit geassocieerd<br />
wordt met welvarendheid. In vetweefsel opgeslagen vitamine D is echter inactief.<br />
Overgewicht is dus zeker een issue dat aan de orde gesteld moet worden. Ook dient de<br />
arts te weten dat het mediterrane dieet relatief calciumarm is.<br />
Dat hypovitaminose D een probleem is met grote maatschappelijke relevantie is nog<br />
nauwelijks in het collectief bewustzijn van de samenleving doorgedrongen. Toch is het<br />
goed denkbaar dat de politiek gemotiveerde observaties van Pim Fortuyn - dat<br />
allochtone Nederlanders vele keren vaker van de gezondheidszorg gebruik maken dan<br />
autochtonen (vooral met ‘vage klachten’) – mogelijk hun oorzaak vinden in de hoge<br />
prevalentie van hypovitaminose D. Vitamine D deficiëntie onder deze groep kan dan<br />
beschouwd worden als “the final common pathway” van etnische, culturele, religieuze<br />
of sociale achtergronden en gewoontes. Het is buitengewoon boeiend om te<br />
veronderstellen dat deze kwestie, die mede de discussie in ons land op emotionele wijze<br />
heeft bepaald, mogelijk een heel concrete medisch-biologische achtergrond heeft. Ook<br />
andere maatschappelijk relevante kwesties wil ik in de discussie betrekken. In welk<br />
(zon)licht bezien wij bijvoorbeeld de onderzoeken die aantonen dat schizofrenie vaker<br />
voorkomt onder tweede generatie Marokkaanse jongeren (1) ? Vitamine D gedraagt zich<br />
in allerlei opzichten als een hormoon met krachtige activiteit op het gebied van celgroeien<br />
differentiatie, zoals bijvoorbeeld bij de ontwikkeling van het normale brein (2) .<br />
Inmiddels zijn er suggesties dat vitamine D tekort later leidt tot een verhoogde kans op<br />
schizofrenie (3,4) . En de helft van patiënten met fibromyalgie blijkt vitamine D-deficiënt<br />
te zijn (5) . Belangrijk is dat wij ons gaan realiseren dat waar onze moeders ons vroeger<br />
nog levertraan gaven om 'Engelse ziekte' te voorkomen dit gebruik in de moderne<br />
samenleving vrijwel is verdwenen; we eten immers zo gezond dat we alle benodigde<br />
voedingsstoffen en micronutriënten denken binnen te krijgen. Maar is dat wel zo? Het is<br />
overigens ironisch dat diezelfde moeders nu - als bejaarde vrouw - nogal eens kampen<br />
met de aandoening waarvoor zij ons vroeger trachtten te behoeden!<br />
54
De enorme aantallen waarover het gaat, de vele honderdduizenden in onze samenleving<br />
met een verhoogd risico op vitamine D-deficiëntie (ouderen en allochtonen voorop) en<br />
de mogelijke gevolgen daarvan, naast de enorme kosten die gepaard gaan met onjuiste<br />
diagnostiek en behandeling maken daarom een actieve attitude van zorgverleners èn<br />
politici dringend noodzakelijk.<br />
Literatuur<br />
1. Selten JP, Veen ND, Feller WG, Blom JD, Hoek HW, Kahn RS. Incidentie van<br />
schizofrenie bij autochtonen en allochtonen in Den Haag. Nederlands Tijdschrift<br />
voor Geneeskunde 2001;145:1647-51.<br />
2. Kiraly SJ, Kiraly MA, Hawe RD, Makhani N. Vitamin D as a neuroactive s<br />
ubstance: review. Scientific World Journal. 2006 Jan 26;6:125-39<br />
3. McGrath JJ, Feron FP, Burne TH, Mackay-Sim A, Eyles DW. Vitamin D3-<br />
implications for brain development. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004 May; 89-90<br />
(1-5):557-60<br />
4. McGrath J, Saari K, Hakko H, Jokelainen J, Jones P, Jarvelin MR, Chant D,<br />
Isohanni M. Vitamin D supplementation during the first year of life and risk of<br />
schizophrenia: a Finnish birth cohort study. Schizophr Res. 2004 Apr 1;67(2-3):237-<br />
45.<br />
5. Huisman AM, White KP, Algra A, Harth M, Vieth R, Jacobs JW, Bijlsma JW, Bell<br />
DA. Vitamin D levels in women with systemic lupus erythematosus and<br />
fibromyalgia. J Rheumatol 2001; 28(11):2535-9.<br />
55
HET KLINISCHE BELANG VAN DE ANALYSE VAN SPORENELEMENTEN<br />
G.J.A. Wanten, gastroenteroloog<br />
Terminologie<br />
Mineralen zijn anorganische elementen die een belangrijke rol in de stofwisseling<br />
vervullen. Terwijl macro-elementen zoals natrium, kalium, chloor, calcium, fosfor en<br />
magnesium in ruime mate in ons voedsel en ons lichaam voorkomen, zijn micro- of<br />
sporenelementen slechts in geringe hoeveelheden aanwezig en heeft de mens hiervan<br />
slechts enkele milli- tot microgrammen per dag nodig om de behoefte te dekken.<br />
Sporenelementen spelen een belangrijke rol als cofactor in enzymen en zijn daardoor<br />
nauw betrokken zijn bij het intermediaire metabolisme. Daarnaast kunnen ze<br />
functioneren als (anti)oxidanten. De voor de kliniek meest relevante sporenelementen<br />
zijn ijzer, zink, koper, mangaan, fluor, molybdeen, selenium, chroom en jodium.<br />
Overigens worden met de term micronutriënten vitaminen en sporenelementen bedoeld.<br />
Van een aantal sporenelementen zijn bij de mens wel verschijnselen van overdosering<br />
(toxiciteit) bekend, maar geen deficiënties. Dit geldt voor arsenicum, borium, broom,<br />
cadmium, lood, lithium, nikkel, silicium, tin en vanadium.<br />
Recent onderzoek heeft nieuwe inzichten over de rol van diverse sporenelementen<br />
opgeleverd. In het verleden werd bijvoorbeeld al vastgesteld dat toevoegen van<br />
selenium aan het dieet het ontstaan van een cardiomyopathie kan voorkomen, maar<br />
tegenwoordig wordt dit sporenelement ook als een belangrijke antioxidant gezien. Zo<br />
leidde intraveneuze suppletie van een hoge dosering selenium (1000 μg) in een recente<br />
gerandomiseerde multicenter trial bij intensive care patiënten met ernstige sepsis tot een<br />
afname van de mortaliteit bij de meest zieke patiëntengroep (Angstwurm, 2007). Ook de<br />
rol van zink bij de eiwitsynthese was al lang bekend, maar het belang hiervan voor de<br />
functie van ons afweersysteem is pas sinds kort duidelijk.<br />
Veel vragen die betrekking hebben op de klinische relevantie van de analyse van<br />
sporenelementen zijn echter op dit moment nog steeds niet goed te beantwoorden. Zo is<br />
het van diverse sporenelementen onduidelijk of, en zo ja wanneer deze in de praktijk<br />
56
moeten worden gesuppleerd omdat de technieken om adequate weefsel- of<br />
plasmaconcentraties of –voorraden te meten ontbreken. Analoog aan de situatie bij<br />
vitamines zijn de meningen in de literatuur aangaande verrijking van de voeding met<br />
sporenelementen in diverse situaties dan ook sterk verdeeld. Mutatis mutandis geldt<br />
hetzelfde ten aanzien van het beleid bij waarden in bloed of weefsels die onder-<br />
(“deficiëntie”) of boven het referentiegebied liggen (“toxiciteit”). Daarnaast is het vaak<br />
onduidelijk of afwijkende waarden oorzaak dan wel gevolg zijn van een onderliggende<br />
ziekte. Zo kan bijvoorbeeld een zinktekort leiden tot, maar ook het gevolg zijn van<br />
ernstige diarree. Zinktekort komt veel voor in ontwikkelingslanden, waar diarree ook<br />
een frequent probleem is. Bij 6 van 9 trials waarbij zink werd toegevoegd aan de<br />
voeding trad een duidelijke daling op van de incidentie van diarree. Het belang van zink<br />
voor het afweersysteem wordt bovendien onderstreept doordat bij 5 van deze<br />
onderzoeken ook een afname van de incidentie van longontsteking werd waargenomen<br />
(Shenkin, 2006). Sporenelementen kunnen de effecten van andere voedingscomponenten<br />
versterken. Zo is er bijvoorbeeld een duidelijke positieve wisselwerking<br />
tussen zink en vitamine A die naar voren kwam in een onderzoek bij 800 kinderen in<br />
Bangladesh die gedurende twee weken placebo, zink, vitamine A of een<br />
combinatiepreparaat in hun voeding kregen. Er werd een duidelijk synergistisch effect<br />
van beide micronutriënten waargenomen dat leidde tot een afname van de diarree<br />
frequentie (Rahman, 2002).<br />
Het is duidelijk dat bij aandoeningen van de tractus digestivus de opname van<br />
nutriënten in het geding kan zijn door een verminderde inname (door gebrek aan eetlust,<br />
obstructie, braken), opname (door maldigestie of absorptie) of verlies van<br />
voedingsstoffen (door fistels, diarree, bacteriële overgroei of versnelde passage). Zo<br />
hebben patiënten met de ziekte van Crohn, waarbij sprake is van een chronische<br />
darmontsteking en veel cytokinen vrijkomen een duidelijk verhoogd metabolisme met<br />
tekenen van weefselschade en oxidatieve stress. Dit gaat gepaard met lage<br />
plasmaconcentraties van antioxidanten en een toegenomen lipidperoxidatie (Genser,<br />
1999; Wendland, 2001). Tekorten aan diverse sporenelementen, zoals zink, koper,<br />
selenium en ijzer zijn bij deze patiënten vastgesteld.<br />
57
De waarschijnlijkheid dat deficiënties van sporenelementen zullen optreden is het<br />
hoogste bij patiënten met darmfalen. Hiervan is sprake wanneer een patiënt niet in staat<br />
is zijn voedingstoestand op peil te houden met een normaal (oraal) dieet. Aangezien de<br />
dunne darm, die in lengte kan variëren bij de volwassen mens van 4 tot 8 meter, een<br />
enorme overcapaciteit heeft, betekent dit in de praktijk dat een functieverlies van meer<br />
dan 75% moet bestaan, overeenkomend met een resterende dundarm lengte van twee<br />
meter of minder. Echter ook de anatomische verhoudingen (wel of geen resterend colon,<br />
ileocoecaalklep, jejunum of ileum) zijn van belang, door de specifieke functies van deze<br />
structuren (bijvoorbeeld de opname van water en mineralen in colon, opname van<br />
galzouten en vitamine B12 in ileum). Hetzelfde geldt uiteraard voor de ziekte-activiteit<br />
in de resterende delen van de darm.<br />
Wanneer er sprake is van permanent darmfalen kunnen patiënten in de thuissituatie<br />
gevoed worden met behulp van totale intraveneuze (parenterale) voeding (Thuis-TPV).<br />
In het academisch ziekenhuis van Nijmegen worden op dit moment circa 70 patiënten<br />
begeleid die van thuis-TPV afhankelijk zijn. Deze mensen zijn voor hun intake geheel<br />
of grotendeels afhankelijk van de samenstelling van deze voeding en juist daardoor<br />
gevoelig voor het ontwikkelen van tekorten of juist overdosering van de diverse<br />
nutriënten. Op de klinische relevantie van de bepaling van sporenelementen bij deze<br />
groep zal tijdens de presentatie worden ingegaan.<br />
Hieronder zijn een aantal gegevens van de meest relevante sporenelementen voor<br />
volwassenen weergegeven.<br />
IJzer (normaal in plasma 10-25 umol/l):<br />
Het lichaam bevat in totaal 3-4 gram ijzer, waarvan 70% in de vorm van hemoglobine<br />
en 25% opgeslagen is als reserve in de vorm van ferritine en hemosiderine in lever, milt<br />
en beenmerg. Enkele % van de totale voorraad is gebonden aan myoglobine in de<br />
spieren. Ijzer in de voeding is vooral afkomstig van vlees, eieren, groenten en vis. IJzer<br />
wordt vooral gebruikt voor de aanmaak hemoglobine en is daarnaast een belangrijke<br />
cofactor voor diverse enzymen, zoals oxidasen en cytochromen. IJzertekort, ten gevolge<br />
van bloedverlies of door een verhoogde behoefte tijdens de zwangerschap, uit zich door<br />
58
het ontstaan van een hypochrome anemie. Soms ontstaan ook ontstekingsverschijnselen<br />
van de slijmvliezen in de mond (stomatitis). Bij overdosering ontstaat een toegenomen<br />
huidpigmentatie en uiteindelijk, door stapeling in de organen, leverproblemen, diabetes,<br />
gewrichtsklachten en diarree. Bij de bepaling van de ijzerstatus is het van belang dat bij<br />
acute ziekte diverse parameters, zoals serum ijzer, totale ijzerbindingscapaciteit (≈<br />
transferrine) en ferritine onbetrouwbaar zijn. Bij ondervoeding daalt het transferrine en<br />
het kan daarom een enkele keer nodig zijn het Fe in het beenmerg te bepalen om een<br />
indruk te krijgen van de ijzerstatus. IJzer is in plantaardig voedsel vooral aanwezig als<br />
Fe 3+ (ferri-vorm, non-haemijzer) en in dierlijk voedsel als Fe 2+ (ferro-vorm) gebonden<br />
aan hemoglobine en myoglobine (haemijzer). De absorptie in de darm vindt<br />
voornamelijk plaats in de ferro-vorm en wordt door Vitamine C bevorderd.<br />
Zink (normaal in plasma 10-17 umol/l)<br />
De totale zinkvoorraad in ons lichaam bedraagt circa 2 gram en wordt in de voeding<br />
vooral verkregen uit vlees, eieren en vis (oesters). Zink is een cofactor van veel<br />
enzymen, zoals koolzuuranhydrase, Alkalische Fosfatase en DNA- en RNApolymerasen.<br />
Een zinktekort kan zich uiten door het ontstaan van een uitgebreid palet<br />
aan problemen zoals groeiachterstand, gestoorde smaak en reuk, kaalheid, dermatitis<br />
(acne), diarree, afgenomen cellulaire afweer en een gestoorde wondgenezing.<br />
Overdosering kan zich uiten als buikpijn, braken, diarree en het optreden van koorts.<br />
Het verlies via urine bedraagt normaal circa 0,5 mg per dag, maar kan bij verhoging van<br />
de stikstof excretie (bijvoorbeeld door het geven van kunstmatige voeding) oplopen tot<br />
20 mg per dag. Ook diarree en verlies van vocht via een stoma of fistels kan hieraan<br />
bijdragen. De zinkabsorptie neemt af bij verhogen van de inname van koper of<br />
ongebonden ijzer. Zink wordt in het plasma vooral gebonden aan albumine. De plasmaconcentratie<br />
van zink neemt uiteindelijk weliswaar af bij een deficiëntie, maar kan toch<br />
niet als een goede maat voor de zinkstatus worden gezien. Bij acute ziekten zoals sepsis,<br />
is er namelijk een snelle daling van het albuminegebonden zink en wordt er meer in de<br />
lever opgenomen. Ook de bepaling van zink in leukocyten en erythrocyten is geen<br />
goede maat. De zinkuitscheiding in de urine is laag bij een zinktekort, maar kan ook<br />
hoog zijn wanneer een toegenomen excretie juist de oorzaak is van het tekort. Een lage<br />
activiteit van het alkalische fosfatase kan op een zinktekort wijzen, evenals lage<br />
59
gehalten in weefsels zoals haren en nagels. Klinisch kan een zinktekort het gevolg zijn<br />
van grote verliezen bij ernstige diarree, brandwonden, door metabole ontregeling bij het<br />
refeeding syndroom of in geval van speciefieke opnameproblemen, zoals bij<br />
acrodermatitis enteropathica.<br />
Koper (normaal in plasma 12-30 umol/l)<br />
Koper dient als cofactor in enzymen zoals superoxide dismutase, cytochroomoxidase en<br />
aminooxidasen en is ook betrokken bij de synthese van collageen en elastine. Het is<br />
vooral opgeslagen in de lever en voor 90% gebonden aan ceruloplasmine, een acute fase<br />
eiwit. De plasmaconcentratie van koper is dan ook sterk afhankelijk van de ziektestatus.<br />
Koper in het voedsel is vooral afkomstig van vlees (lever), brood en groenten. Koper<br />
kan als oxidant de omzetting van Fe2+ naar Fe 3+ bevorderen en zo het ijzertransport<br />
beïnvloeden. Koper deficiëntie leidt dan ook tot een hypochrome anemie. De<br />
koperuitscheiding verloopt via de gal en deze is daarom verlaagd bij cholestase<br />
(koperstapeling) en verhoogd bij onderbreking van de enterohepatische kringloop, zoals<br />
na een uitgebreide resectie van het terminale ileum of bij fistels. De opname van koper<br />
is verminderd bij gelijktijdige inname van zink of ijzer. De koperstatus kan het beste<br />
bepaald worden aan de hand van de plasmaconcentratie, waarbij dan wel een acute<br />
fasereactie moet meewegen, eventueel kan ook de activiteit van het superoxide<br />
dismutase in erytrocyten worden bepaald. Een kopertekort, bijvoorbeeld ten gevolge<br />
van het nefrotisch syndroom, kan leiden tot anemie, neutropenie en bot-demineralisatie.<br />
De ziekte van Menkes is een zeldzame aandoening waarbij de koperopname in de darm<br />
gestoord is en een mentale retardatie ontstaat. Bij overdosering worden braken en<br />
diarree gezien. Uiteindelijk kunnen dan ook de verschijnselen zoals bij de ziekte van<br />
Wilson worden gezien waar koperstapeling in diverse organen leidt tot levercirrose en<br />
neurologische verschijnselen.<br />
Selenium (normaal in plasma 0,7-1,4 umol/l)<br />
Selenium is een cofactor voor het glutathionperoxidase, een enzym dat de celmembraan<br />
beschermt tegen de toxische effecten van zuurstofradicalen en peroxiden. Selenium in<br />
ons voedsel is vooral afkomstig van vlees en vis, maar wordt ook in groenten gevonden,<br />
afhankelijk van de samenstelling van de bodem waarop deze geteeld worden. Een<br />
60
seleniumtekort wordt vooral gezien bij patiënten met het kortedarmsyndroom en bij<br />
fistels, maar komt edemisch ook voor in bepaalde delen van China waar de grond<br />
extreem arm aan selenium is (Keshan’s disease). Een selenium tekort uit zich vooral op<br />
het niveau van de spieren, als een cardiomyopathie (decompensatio cordis) of als een<br />
myositis (spierpijn). Een te hoge selenium inname (> 5 mg/d) gaat gepaard met<br />
buikklachten, braken, haaruitval en nagelafwijkingen. De seleniumstatus kan worden<br />
afgeleid uit de concentratie van vrij selenium in het plasma of uit de activiteit van<br />
glutathionperoxidase in de erythrocyt.<br />
Chroom (normaal in plasma tot 10 nmol/l)<br />
Cr 3+ is een cofactor voor insuline die het perifere effect van dit hormoon potentieert. De<br />
absorptie vanuit de voeding (paddestoelen, pruimen, noten, wijn, bier, asperges) is zeer<br />
gering (0,5-1%). Een chroomtekort tekort kan zich uiten door het optreden van een<br />
gestoorde glucose-intolerantie, neuropathie of encephalopathie. De uitscheiding van<br />
chroom via de urine is neemt toe bij een koolhydraatbelasting. De plasmawaarde is<br />
betrouwbaar om de chroomstatus te bepalen.<br />
Molybdeen (normaal in plasma tot 30 nmol/l)<br />
Molybdeen is als cofactor een onderdeel van het xanthine-oxidase, waardoor oxypurines<br />
worden omgezet in urinezuur. Verder is molybdeen betrokken bij de afbraak van<br />
zwavel-houdende aminozuren door de aanwezigheid hiervan in sulfietoxidase, waardoor<br />
sulfiet in sulfaat wordt omgezet. Sulfiet wordt in kunstvoeding toegevoegd aan<br />
aminozuuroplossingen om de houdbaarheid te bevorderen. Een molybdeen tekort kan<br />
zich dan ook uiten door een lage plasma concentratie van urinezuur en een intolerantie<br />
voor zwavelhoudende aminozuren met verhoogde concentraties sulfiet en xanthine in de<br />
urine. Bekend is dat bij patiënten met de ziekte van Crohn het verlies via de faeces is<br />
toegenomen. De bepaling van molybdeen in het plasma is moeilijk, de molybdeenstatus<br />
kan gemakkelijker indirect worden afgeleid uit een verlaagd plasma urinezuur bij<br />
deficiëntie.<br />
61
Mangaan (normaal in plasma 7 – 20 nmol/l)<br />
Mangaan maakt als cofactor deel uit van diverse belangrijke enzymen, zoals<br />
pyruvaatkinase, superoxide dismutase, decarboxylasen, hydrolasen, transferasen. In het<br />
voedsel wordt het vooral gevonden in graan, thee en cacao. Een mangaan tekort kan<br />
zich klinisch uiten door een scala aan verschijnselen, waaronder een gestoorde<br />
vetstofwisseling en een anemie. Bij overdosering (mangaanmijnen) treden vooral<br />
neurologische problemen op.<br />
Cobalt<br />
Cobalt maakt deel uit van vitamine B12 en wordt vooral opgenomen uit melk, groente,<br />
vlees en graan. Een tekort kan bijvoorbeeld ontstaan door een toegenomen verlies bij<br />
nierziekten en gaat dan gepaard met de klinische verschijnselen van een pernicieuze<br />
(macrocytaire) anemie en neurologische verschijnselen. Overdosering van cobalt leidt<br />
tot verschijnselen van een hypothyreoidie, met struma, myxoedeem en hartfalen.<br />
Jodium<br />
Jodium is onderdeel van de schildklierhormonen thyroxine en triiodothyronine en wordt<br />
vooral gevonden in zeevis en zeezout. Jodium was vooral vroeger endemisch in streken<br />
zoals de Alpen, Himalaya, maar ook Oost-Nederland. Een jodium tekort kan zich<br />
presenteren als een hypothyreoidie, vergroting van de schildklier (struma), of in ernstige<br />
gevallen door mentale retardatie en cretinisme. Jodium wordt geklaard via de schildklier,<br />
een eventueel overschot wordt via de nieren uitgescheiden. Bepaling van de<br />
schildklierfunctie door het via de hypofyse uitgescheiden thyroid stimulerend hormoon<br />
(TSH) is onbetrouwbaar bij een acute ziekte.<br />
62
Normale behoefte per dag aan spoorelementen (bron: Sauerwein, 1998)<br />
Man Vrouw bij acute ziekte<br />
ijzer 1 mg 2 mg afhankelijk van bloedverlies<br />
zink 2,5 mg 2,5 mg ↑ verlies via urine of diarree<br />
koper 0,3 mg 0,3 mg ↑ verlies via urine<br />
↓ bij cholestase<br />
selenium 20-50 ug 20-50 ug ↑ verlies via fistels<br />
chroom 20 ug 20 ug ↑verlies via urine bij<br />
glucosebelasting<br />
molybdeen 80-100 ug 80-100 ug ↑ verlies via faeces bij M. Crohn<br />
mangaan 0,2-0,8 mg 0,2-0,8 mg<br />
jodium 0,1-0,15 mg 0,1-0,15 mg<br />
Literatuur<br />
1. Angstwurm MW, et al. Selenium in Intensive Care (SIC): results of a prospective<br />
randomized, placebo-controlled, multiple-center study in patients with severe<br />
systemic inflammatory response syndrome, sepsis, and septic shock. Crit Care Med.<br />
2007;35:118-26<br />
2. Shenkin A. The key role of micronutrients. Clin Nutr 2006;25:1-13<br />
3. Rahman MM, et al. Synergistic effect of zinc and vitamin A on the biochemical<br />
indexes of vitamin A nutrition in children. Am J Clin Nutr 2002;75:92-8<br />
4. Genser D, et al. Status of lipidsoluble antioxidants and TRAP in patients with<br />
Crohn's disease and healthy controls. Eur J Clin Nutr 1999;53:675-9<br />
5. Wendland BE, et al. Lipid peroxidation and plasma antioxidant micronutrients in<br />
Crohn disease. Am J Clin Nutr 2001;74:259-64<br />
6. Sauerwein HP, et al. Micronutriënten: In: Kunstmatige voeding bij door ziekte<br />
veranderde stofwisseling. Elsevier, Sauerwein et al., eds., Maarsen 1998.<br />
63
INVLOED VAN VITAMINEN EN SELENIUM OP HET RISICO VAN KANKER<br />
IN DE NEDERLANDSE COHORTSTUDIE NAAR VOEDING EN KANKER<br />
(NLCS)<br />
P.A. van den Brandt, epidemioloog<br />
Inleiding<br />
Over vitaminen en sporenelementen zoals selenium in relatie tot kankerrisico bestaan<br />
vele hypothesen, allemaal gericht op een beschermende werking. Vitaminen die veel<br />
aandacht hebben gekregen zijn: vitamine A en beta-caroteen (ook wel provitamine A),<br />
evenals andere carotenoïden, vitamine C, D, E en foliumzuur. Van de sporenelementen<br />
met een potentieel beschermende werking staat selenium sterk in de belangstelling. Het<br />
onderzoek hiernaar gebeurt in in vitro experimenten en dierproeven in het laboratorium<br />
en in epidemiologisch onderzoek bij mensen. In deze lezing zal in worden gegaan op<br />
resultaten uit Nederlands epidemiologisch onderzoek, en zal e.e.a. in internationaal<br />
perspectief worden geplaatst .<br />
Epidemiologisch onderzoek<br />
Epidemiologisch onderzoek kan op diverse manieren worden uitgevoerd met<br />
uiteenlopende bewijskracht en kosten. In patiënt-controleonderzoek naar voeding en<br />
kanker worden de vroegere voedingsgewoonten van kankerpatiënten nagevraagd en<br />
vergeleken met die van een controlegroep zonder kanker. Hierbij vormt de<br />
retrospectieve voedselconsumptiemeting een potentieel probleem. Het kan zijn dat de<br />
herinnering van vroegere eetgewoonten vertekend is door het ziekteproces. In<br />
prospectief cohortonderzoek is een dergelijke vertekening te vermijden omdat hier eerst<br />
de voedingsgewoonten van een groep gezonde personen (het cohort) wordt gemeten,<br />
waarna tijdens de follow-up van het cohort wordt nagegaan wie vervolgens kanker<br />
ontwikkelt. Interventieonderzoek bij de mens (Randomized Controlled Trial , RCT)<br />
tenslotte, heeft een experimenteel karakter en daarom de meeste bewijskracht. Op het<br />
gebied van voeding en kanker als eindpunt worden interventieonderzoeken nog niet<br />
vaak toegepast, hetgeen onder andere te maken heeft met de lange latentietijd van<br />
kanker. Evenals cohortonderzoeken dienen interventieonderzoeken vaak omvangrijk te<br />
zijn om voldoende 'power' te bereiken en zijn daarom zeer kostbaar.<br />
64
NLCS<br />
Sinds 1986 loopt de Nederlandse Cohortstudie naar voeding en kanker (NLCS). Dit<br />
cohortonderzoek wordt uitgevoerd door de Universiteit Maastricht en TNO-Voeding<br />
(Van den Brandt et al, 1990). Het cohort omvat 120.852 mannen en vrouwen van 55-69<br />
jaar, afkomstig uit 204 geautomatiseerde gemeentelijke bevolkingsregisters. De<br />
cohortdeelnemers hebben in september 1986 een schriftelijke vragenlijst ingevuld over<br />
onder andere hun voedings- en andere leefgewoonten, medische voorgeschiedenis en<br />
familiaire belasting met kanker. Incidente kankerpatiënten die in de loop van de jaren in<br />
het cohort ontstaan worden opgespoord door periodieke koppeling van de<br />
cohortgegevens met de 9 regionale kankerregistraties en met het Pathologisch-<br />
Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA). Deze koppeling resulteert in<br />
een hoge mate van compleetheid van de follow-up (>95%). Teennagelknipsels -gebruikt<br />
als biomarker voor de seleniumstatus- waren in 1986 door 75% van de<br />
cohortdeelnemers ingestuurd. In eerste instantie ging de aandacht uit naar voeding en<br />
het risico op maligniteiten van tractus digestivus, long en borst; na een langere followupperiode<br />
zijn ook andere tumoren aan bod gekomen.<br />
Vitaminen en kankerrisico<br />
Omdat vitamine A (retinol) een centrale rol speelt in de regulering van celdifferentiatie,<br />
wordt hierdoor ook een relatie met kankerrisico vermoed. In dierexperimenten zijn<br />
aanwijzingen gevonden dat vitamine A of chemisch analoge stoffen tumorontwikkeling<br />
kunnen afremmen, maar de resultaten zijn niet eenduidig. Carotenoïden die o.a. als<br />
precursor van vitamine A kunnen fungeren zijn minder vaak bestudeerd op hun<br />
eventueel anticarcinogene werking in dierexperimenten, met wisselende resultaten. Het<br />
blijft vooralsnog onduidelijk of de werking afhangt van de omzetting naar retinol of<br />
berust op de antioxidant-eigenschappen. Veel aandacht is daarbij uitgegaan naar betacaroteen<br />
en later ook naar lycopeen. In epidemiologische onderzoeken naar deze stoffen<br />
in relatie tot kanker bij de mens is gebruik gemaakt van metingen van de<br />
voedselconsumptie via vragenlijsten of bloedwaarden. Er zijn patiëntcontroleonderzoeken,<br />
cohortonderzoeken en RCTs (bv. de Finse ATBCtrial (ATBC Prevention<br />
Study Group, 1994)) verricht naar deze nutriënten en kanker.<br />
65
Vitamine C zou het kankerrisico kunnen verkleinen door zijn antioxidantwerking, door<br />
remming van de vorming van N-nitrosoverbindingen en door andere mechanismen,<br />
gevonden in laoratoriumexperimenten. In patiënt-controleonderzoeken is een inverse<br />
relatie met vitamine C inname gevonden voor maagkanker, slokdarmkanker,<br />
larynxkanker en cervixdysplasie. Er zijn geen grootschalige RCTs( zoals ATBC)<br />
verricht naar vitamine C en kankerrisico.<br />
Het idee dat vitamine E zou kunnen beschermen tegen kanker komt voort uit zijn<br />
intracellulaire antioxidantwerking en uit aanwijzingen van dierproeven. Cohortonderzoeken<br />
die gebruik maakten van vitamine E bepalingen in bloed lieten wisselende<br />
resultaten zien. In de ATBC trial werd een beschermende werking gezien van vitamine<br />
E (alfa-tocoferol) op het ontstaan van prostaatkanker.<br />
Foliumzuurdeficiëntie kan leiden tot mutaties en chromosoomafwijkingen en tumoren<br />
in dierproeven, mogelijk door beïnvloeding van genexpressie door DNA methylering of<br />
door vergroten van de opname van uracil in het DNA. Recente data suggereren dat de<br />
timing van foliumzuur toediening wel eens van groot belang kan zijn. Folaattoediening<br />
voorafgaand aan het ontstaan van preneoplastische laesies kan tumorontwikkeling<br />
voorkomen, maar als folaat wordt toegediend nadat vroege laesies al zijn ontstaan kan<br />
het juist tumorontwikkeling bevorderen. Dit kan verklaard worden door de rol van<br />
folaat in de nucleotidesynthese. Tumorcellen hebben een verhoogde behoefte aan<br />
nucleotiden, reden waarom chemotherapeutica een antifolaatwerking hebben. Recent<br />
zijn gegevens gepubliceerd uit een RCT waarin folaat werd onderzocht bij patiënten met<br />
colorectale adenomen; deze trialresultaten zullen besproken worden.<br />
NLCS resultaten over vitaminen en kanker<br />
In de NLCS zijn in de loop van de jaren analyses verricht naar de relatie tussen<br />
consumptie van retinol, belangrijke carotenoiden (alfa-caroteen, beta-caroteen, betacryptoxanthine,<br />
lycopeen, en luteine + zeaxanthine), vitamine C en E, en foliumzuur<br />
enerzijds en het risico op kanker van de borst, colon en rectum, long, maag, urineblaas,<br />
nier en prostaat. Dit gebeurde met multivariate analysetechnieken, waarbij gecontroleerd<br />
werd voor andere risicofactoren.<br />
66
Voor borstkanker werd een zwakke (niet-significante) inverse relatie gevonden met<br />
vitamine C en geen relatie met andere nutriënten (Verhoeven et al, 1997). Voor<br />
colorectaal kanker werd een invers verband gevonden met foliumzuur, maar minder<br />
sterk dan in andere studies (Konings et al, 2002). Carotenoïden waren niet geassocieerd<br />
met het risico op colorectaal kanker. Voor longkanker werd een invers verband<br />
aangetoond met vitamine C en foliumzuur, alsmede beta-cryptoxanthine. Met betacaroteen<br />
en andere carotenoïden en vitamine E werd geen verband gevonden (Voorrips<br />
et al, 2000). Voor maagkanker leek er in eerste instantie een invers verband te bestaan<br />
met o.a. vitamine C, maar dit verband verdween grotendeels nadat maagkankerpatiënten<br />
die waren gediagnosticeerd in de eerste jaren van follow-up van de statistische analyse<br />
werden uitgesloten. Deze vroege cases hadden een lagere consumptie van vitamine C,<br />
groenten en fruit dan cases die later in de follow-up ontstonden, hetgeen wijst op<br />
veranderingen van de voedselconsumptie t.g.v. klachten door nog niet gediagnosticeerde<br />
tumoren. Dit verschijnsel kan voor vertekening zorgen in patiëntcontroleonderzoeken<br />
en verklaren waarom die een effect van vitamine C lieten zien (Botterweck<br />
et al, 2000).<br />
Voor nierkanker werd geen verband gevonden met deze nutriënten (van Dijk et al ,<br />
2007); voor blaaskanker werd alleen een invers verband met beta-cryptroxanthine<br />
gevonden (Zeegers et al, 2001). Voor prostaatkanker werd een positief verband<br />
gevonden met beta-cryptroxanthine, maar niet met lycopeen (Schuurman et al, 2002).<br />
Verder werd een invers verband gevonden met retinol, alfa- en beta-caroteen in mannen<br />
die geen alcohol dronken (evenals in de ATBC trial).<br />
Ten aanzien van deze vitamines kan geconcludeerd worden dat lycopeen met geen<br />
enkele van de geanalyseerde tumoren was geassocieerd in de NLCS en beta-caroteen<br />
alleen in een subgroep. Beta-cryptoxanthine was de enige carotenoïde waar meermalen<br />
een inverse associatie mee gevonden werd. Vitamine A en E vertoonden ook geen<br />
associatie met deze kankervormen. Vitamine C en foliumzuur waren invers<br />
geassocieerd met long- en colorectaalkanker.<br />
67
Selenium en kankerrisico<br />
Het sporenelement selenium kan beschermend werken tegen kanker door zijn rol als<br />
cofactor in antioxydantenzymen als glutathionperoxidase, remming van de celproliferatie,<br />
stimulering van apoptose en diverse andere geopperde mechanismen. In een<br />
aantal dierexperimenten is gebleken dat selenium het ontstaan van kanker van<br />
afremmen.<br />
NLCS resultaten overselenium en kanker<br />
De associatie tussen seleniumstatus, zoals gemeten aan de hand van de seleniumwaarde<br />
van teennagels, en de incidentie van kanker van de long, maag, colon, rectum, borst,<br />
prostaat en blaas is in de loop der jaren onderzocht in de NLCS. In multivariate analyses<br />
bleek het risico op longkanker negatief geassocieerd te zijn met het seleniumgehalte in<br />
teennagels. De negatieve associatie werd zowel bij mannen als vrouwen aangetroffen.<br />
Voor maagkanker bij mannen werd eveneens een inverse relatie met selenium gevonden,<br />
maar niet bij vrouwen. Voor longkanker bleek de negatieve associatie met selenium<br />
vooral voor te komen bij personen met een relatief lage inname van beta-caroteen of<br />
vitamine C. Een dergelijke effectmodificatie was niet duidelijk bij maagkanker. Het<br />
seleniumgehalte in de nagels was niet geassocieerd met het risico op colon-, rectum- of<br />
borstkanker in de NLCS. Tevens is gekeken naar de relatie tussen seleniumgehalte in de<br />
teennagels en het risico op prostaat- en blaaskanker. Voor beide kankervormen werd<br />
een statistisch significant negatieve relatie met seleniumstatus gevonden.<br />
Geconcludeerd kan worden dat de NLCS een negatieve relatie van seleniumstatus met<br />
long-, maag-, blaas- en prostaatkanker ondersteunt, maar niet met dikke darm- of<br />
borstkanker.<br />
De resultaten zullen verder worden toegelicht en vergeleken met bevindingen uit<br />
buitenlandse onderzoeken en gegevens over RCT’s naar vitaminen, selenium en kanker.<br />
68
Literatuur<br />
1. The Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of<br />
vitamin E and B-carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male<br />
smokers. N Engl J Med 1994; 330: 1029-35.<br />
2. van den Brandt PA, Goldbohm RA, van 't Veer P, Volovics A, Hermus RJJ,<br />
Sturmans F. A large-scale prospective cohort study on diet and cancer in The<br />
Netherlands. J Clin Epidemiol 1990; 43: 285-95.<br />
3. Verhoeven DTH, Assen N, Goldbohm RA, Dorant E, van 't Veer P, Sturmans F,<br />
Hermus RJJ, van den Brandt PA. Vitamins C and E, retinol, beta-carotene and<br />
dietary fibre in relation to breast cancer risk: a prospective cohort study. Br J Cancer<br />
1997; 75: 149-55.<br />
4. Botterweck AAM, van den Brandt PA, Goldbohm RA. Vitamins, carotenoids,<br />
dietary fiber, and the risk of gastric carcinoma. Results from a prospective study<br />
after 6.3 years of follow-up. Cancer 2000; 88: 737-48.<br />
5. Voorrips LE, Goldbohm RA, Brants HAM, van Poppel GAFC, Sturmans F, Hermus<br />
RJJ, van den Brandt PA. A prospective cohort study on antioxidant and folate intake<br />
and male lung cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9: 357-65.<br />
6. Zeegers MPA, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Are retinol, vitamin C, vitamin<br />
E, folate and carotenoids intake associated with bladder cancer risk? Results from<br />
the Netherlands Cohort Study. Br J Cancer 2001; 85: 977-83.<br />
7. Schuurman AG, Goldbohm RA, Brants HAM, van den Brandt PA. A prospective<br />
cohort study on retinol, vitamins C and E, and carotenoids and prostate cancer risk<br />
(Netherlands). Cancer Causes Control 2002; 13: 573-82.<br />
8. Konings EJM, Goldbohm RA, Brants H, Saris WHM, van den Brandt PA. Intake of<br />
dietary folate vitamers and risk of colon and rectal cancer. Results from the<br />
Netherlands Cohort Study. Cancer 2002; 95: 1421-33.<br />
9. van Dijk BAC, Schouten LJ, Oosterwijk E, Hulsbergen – van de Kaa CA, Kiemeney<br />
LALM, Goldbohm RA, Schalken JA, van den Brandt PA. Carotenoid and vitamin<br />
intake, Von Hippel-Lindau gene mutations and sporadic renal cell carcinoma:<br />
results from the Netherlands Cohort Study. Cancer Causes Control 2007 (prov.<br />
accepted).<br />
69