Richtlijn Diagnostiek, Preventie en Behandeling van ... - NVKC
Richtlijn Diagnostiek, Preventie en Behandeling van ... - NVKC
Richtlijn Diagnostiek, Preventie en Behandeling van ... - NVKC
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Richtlijn</strong><br />
<strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong><br />
V<strong>en</strong>euze Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose<br />
MANDATERENDE VERENIGINGEN:<br />
Nederlandsche Internist<strong>en</strong> Vere<strong>en</strong>iging<br />
Nederlandse Orthopaedische Ver<strong>en</strong>iging<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Anesthesiologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Cardiologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Heelkunde<br />
ORGANISATIE:<br />
Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO i.s.m. het Nederlands Huisarts<strong>en</strong><br />
G<strong>en</strong>ootschap<br />
DEELNEMENDE VERENIGINGEN/INSTANTIES:<br />
Federatie Nederlandse Trombosedi<strong>en</strong>st<strong>en</strong><br />
Landelijke Ver<strong>en</strong>iging Wijkverpleegkundig<strong>en</strong><br />
Nederlands Huisarts<strong>en</strong> G<strong>en</strong>ootschap<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging <strong>van</strong> Arts<strong>en</strong> voor Longziekt<strong>en</strong> <strong>en</strong> Tuberculose<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Dermatologie <strong>en</strong> V<strong>en</strong>ereologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Kinderg<strong>en</strong>eeskunde<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Klinische Chemie <strong>en</strong> Laboratoriumg<strong>en</strong>eeskunde<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Neurologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Nucleaire G<strong>en</strong>eeskunde<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Obstetrie <strong>en</strong> Gynaecologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Orthopaedische Traumatologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Radiologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Reumatologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Thoraxchirurgie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Traumatologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Vaatchirurgie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Verpleeghuisarts<strong>en</strong><br />
Ver<strong>en</strong>iging voor Epidemiologie<br />
FINANCIERING:<br />
Deze richtlijn is tot stand gekom<strong>en</strong> met financiële steun <strong>van</strong> de Orde <strong>van</strong> Medisch Specialist<strong>en</strong><br />
in het kader <strong>van</strong> het programma ‘Evid<strong>en</strong>ce-Based <strong>Richtlijn</strong> Ontwikkeling (EBRO)’
COLOFON<br />
RICHTLIJN DIAGNOSTIEK, PREVENTIE EN BEHANDELING VAN VENEUZE TROMBO-EMBOLIE EN SE-<br />
CUNDAIRE PREVENTIE ARTERIËLE TROMBOSE<br />
© 2008 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO<br />
Postbus 20064<br />
3502 LB UTRECHT<br />
Tel: 030-2843900 Fax: 030-2943644<br />
WWW.CBO.NL<br />
De richtlijn ‘<strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze Trombo-embolie <strong>en</strong><br />
Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose’ is mede tot stand gekom<strong>en</strong> door het programma<br />
Evid<strong>en</strong>ce-Based <strong>Richtlijn</strong> Ontwikkeling (EBRO) <strong>van</strong> de Orde <strong>van</strong> Medisch Specialist<strong>en</strong>.<br />
Alle recht<strong>en</strong> voorbehoud<strong>en</strong>.<br />
De tekst uit deze publicatie mag word<strong>en</strong> verveelvoudigd, opgeslag<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> geautomatiseerd<br />
gegev<strong>en</strong>sbestand, of op<strong>en</strong>baar gemaakt, echter uitsluit<strong>en</strong>d na voorafgaande toestemming<br />
<strong>van</strong> de uitgever. Toestemming voor gebruik <strong>van</strong> tekst(gedeelt<strong>en</strong>) kunt u schriftelijk<br />
of per e-mail <strong>en</strong> uitsluit<strong>en</strong>d bij de uitgever aanvrag<strong>en</strong>. Adres <strong>en</strong> e-mailadres: zie bov<strong>en</strong>.<br />
Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, gevestigd in Utrecht, heeft tot doel<br />
individuele beroepsbeoef<strong>en</strong>ar<strong>en</strong>, hun beroepsver<strong>en</strong>iging<strong>en</strong> <strong>en</strong> zorginstelling<strong>en</strong> te ondersteun<strong>en</strong><br />
bij het verbeter<strong>en</strong> <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>zorg. Het CBO biedt via programma’s <strong>en</strong> project<strong>en</strong><br />
ondersteuning <strong>en</strong> begeleiding bij systematisch <strong>en</strong> gestructureerd met<strong>en</strong>, verbeter<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> borg<strong>en</strong> <strong>van</strong> kwaliteit <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>zorg.
INHOUDSOPGAVE<br />
SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP .............................................................1<br />
INLEIDING .................................................................................................................3<br />
HOOFDSTUK 1: DIAGNOSTIEK BIJ DIEP VENEUZE TROMBOSE .....................11<br />
1.1 Epidemiologie <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose ................................................................. 11<br />
1.2 Klinische beslisregels <strong>en</strong> D-dimeer bij verd<strong>en</strong>king diep v<strong>en</strong>euze trombose in de 1e <strong>en</strong><br />
2e lijn ........................................................................................................................... 14<br />
1.3 Fysische diagnostiek <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose ...................................................... 25<br />
1.4 Echografie.................................................................................................................... 26<br />
1.5 Flebografie................................................................................................................... 35<br />
1.6 Plethysmografie........................................................................................................... 38<br />
1.7 Diepe v<strong>en</strong>euze trombose bij longembolie.................................................................... 40<br />
1.8 Algoritme diagnostiek bij verd<strong>en</strong>king op diep v<strong>en</strong>euze trombose................................ 41<br />
HOOFDSTUK 2: DIAGNOSTIEK LONGEMBOLIE.................................................43<br />
2.1 Epidemiologie <strong>van</strong> longembolie................................................................................... 43<br />
2.2 Klinische beslisregel <strong>en</strong> D-Dimeer bij verd<strong>en</strong>king op longembolie .............................. 45<br />
2.3 Computer tomografie bij verd<strong>en</strong>king op longembolie .................................................. 55<br />
2.4 V<strong>en</strong>tilatie-perfusiescintigrafie bij verd<strong>en</strong>king op longembolie ...................................... 63<br />
2.5 Pulmonalisangiografie ................................................................................................. 69<br />
2.6 Magnetic resonance imaging voor longembolie, MR-angiografie................................ 71<br />
2.7 ECG <strong>en</strong> echocardiografie bij verd<strong>en</strong>king op longembolie............................................ 72<br />
2.8 <strong>Diagnostiek</strong> bij verd<strong>en</strong>king op recidief longembolie..................................................... 75<br />
2.9 Stralingsbelasting tijd<strong>en</strong>s diagnostiek.......................................................................... 76<br />
2.10 Algoritme diagnostiek bij verd<strong>en</strong>king op longembolie.................................................. 79<br />
HOOFDSTUK 3: APARTE CATEGORIËN IN KADER VAN DIAGNOSTIEK .........81<br />
3.1 <strong>Diagnostiek</strong> <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie bij kinder<strong>en</strong> ........................ 81<br />
3.2 <strong>Diagnostiek</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie................................................................... 81<br />
3.3 Laboratoriumdiagnostiek naar stollingsafwijking<strong>en</strong> ..................................................... 84<br />
3.4 <strong>Diagnostiek</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap <strong>en</strong> in de<br />
post-partum periode..................................................................................................... 86<br />
3.5 <strong>Diagnostiek</strong> tromboflebitis............................................................................................ 94<br />
HOOFDSTUK 4: MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VENEUZE TROMBO-<br />
EMBOLIE.................................................................................................................97<br />
4.1 Initiële behandeling diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>........................................ 97<br />
4.2 Initiële behandeling <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> de arm.................................... 104<br />
4.3 Initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie......................................................................... 107
4.4 Lange termijn behandeling v<strong>en</strong>euze trombo-embolie................................................ 111<br />
4.5 Chronische trombo-embolische pulmonale hypert<strong>en</strong>sie (CTEPH)................................ 121<br />
4.6 Nieuwe medicijn<strong>en</strong>........................................................................................................ 123<br />
HOOFDSTUK 5: NIET-MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN VENEUZE<br />
TROMBO-EMBOLIE..............................................................................................125<br />
5.1 Thuisbehandeling <strong>en</strong> leefregels................................................................................. 125<br />
5.2 Chirurgische interv<strong>en</strong>tie............................................................................................. 129<br />
5.3 Katheterfragm<strong>en</strong>tatie <strong>en</strong> -extractie als initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie............ 130<br />
5.4 V<strong>en</strong>a cava filter.......................................................................................................... 131<br />
5.5 Compressietherapie................................................................................................... 133<br />
HOOFDSTUK 6: BIJZONDERE SITUATIES VENEUZE TROMBO-EMBOLIE ....137<br />
6.1 <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap....................... 137<br />
6.2 <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij kinder<strong>en</strong>................................................... 140<br />
6.3 <strong>Behandeling</strong> oppervlakkige tromboflebitis ................................................................. 149<br />
6.4 Overbruggingsbehandeling <strong>van</strong> ingrep<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> (v<strong>en</strong>eus <strong>en</strong> arterieel), die<br />
word<strong>en</strong> behandeld met orale anticoagulantia............................................................ 154<br />
HOOFDSTUK 7: ARTERIËLE PREVENTIE..........................................................161<br />
7.1 Inleiding ..................................................................................................................... 161<br />
7.2 Antitrombotische therapie bij percutane coronaire interv<strong>en</strong>tie................................... 161<br />
7.3 Antistolling rondom <strong>en</strong> na coronaire bypass grafting operaties (CABG) ................... 173<br />
7.4 Acuut coronair syndroom (ACS) ................................................................................ 178<br />
7.5 Secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose bij vrouw<strong>en</strong>................................................ 196<br />
7.6 Arteriële prev<strong>en</strong>tie bij hartklepp<strong>en</strong> ............................................................................. 202<br />
7.7 Antitrombotische therapie bij atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> atriumflutter................................... 210<br />
7.8 Antitrombotische therapie bij perifere arteriële occlusieve vaatziekt<strong>en</strong> ..................... 223<br />
7.9 Acuut hers<strong>en</strong>infarct <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie TIA-hers<strong>en</strong>infarct................................ 233<br />
7.10 Antitrombotische behandeling bij kinder<strong>en</strong> met cong<strong>en</strong>itale hartafwijking<strong>en</strong>.............. 246<br />
HOOFDSTUK 8: VENEUZE PREVENTIE VENEUZE TROMBO-EMBOLIE .........253<br />
8.1 Inleiding ..................................................................................................................... 253<br />
8.2 Orthopedische chirurgie............................................................................................. 255<br />
8.3 Algem<strong>en</strong>e heelkunde................................................................................................. 264<br />
8.4 Traumatologie............................................................................................................ 268<br />
8.5 Neurochirurgie ........................................................................................................... 275<br />
8.6 Profylaxe <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose bij pediatrische patiënt<strong>en</strong>............................ 281<br />
8.7 <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE) in de verloskunde <strong>en</strong> gynaecologie . 287<br />
8.8 De invloed <strong>van</strong> de keuze <strong>van</strong> hormonale anticonceptie op de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie. Is primaire prev<strong>en</strong>tie zinvol? ........................................................... 304<br />
8.9 V<strong>en</strong>euze tromboseprofylaxe <strong>en</strong> neuraxisblokkade .................................................... 309
8.10 V<strong>en</strong>euze prev<strong>en</strong>tie bij niet chirurgische patiënt<strong>en</strong>: g<strong>en</strong>eral medical pati<strong>en</strong>ts, exclusief<br />
hers<strong>en</strong>infarct <strong>en</strong> myocardinfarct. ............................................................................... 315<br />
8.11 <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie in de neurologie.......................................... 321<br />
HOOFDSTUK 9. BIJZONDERE SITUATIES VENEUZE PREVENTIE VENEUZE<br />
TROMBO-EMBOLIE..............................................................................................327<br />
9.1 Primaire <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie v<strong>en</strong>euze trombose bij reiz<strong>en</strong> ................................ 327<br />
9.2 <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij ouder<strong>en</strong> met complexe problematiek .... 331<br />
BIJLAGE 1: DEFINITIES EN AFKORTINGEN PREVENTIE ARTERIEEL ..........339
SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP<br />
Kernwerkgroep<br />
Algeme<strong>en</strong> voorzitter<br />
- Prof.dr. H.R. Büller, internist, Amsterdam<br />
Werkgroepvoorzitters<br />
- Prof.dr. H.J.G.M. Crijns, cardioloog, Maastricht<br />
- Dr. M.V. Huisman, internist, vasculair-g<strong>en</strong>eeskundige, Leid<strong>en</strong><br />
- Dr. P.W. Kamphuis<strong>en</strong>, internist-vasculair g<strong>en</strong>eeskundige, Amsterdam<br />
- Dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Rotterdam<br />
- Prof.dr. M.M. Levi, internist, Amsterdam<br />
- Prof.dr. J. <strong>van</strong> der Meer, internist, Groning<strong>en</strong><br />
- Prof.dr. M. Oudkerk, radioloog, Groning<strong>en</strong><br />
- Dr. C.C.P.M. Verhey<strong>en</strong>, orthopeed, Zwolle<br />
Werkgroep <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> V<strong>en</strong>eus<br />
- Mw.drs. J.M.A. <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Brink, verpleeghuisarts<br />
- Mw.dr. C.J. Fijn <strong>van</strong> Draat, kinderarts/hematoloog, Amsterdam<br />
- Dr. J.P.M. Frölke, chirurg, Nijmeg<strong>en</strong><br />
- Dr. K. Hamulyák, internist, Maastricht<br />
- Drs. B.P.W. Jans<strong>en</strong>, neuroloog, Tilburg<br />
- Prof.dr. J. <strong>van</strong> der Meer, internist, Groning<strong>en</strong> (voorzitter)<br />
- Mw.dr. S. Middeldorp, internist, Amsterdam<br />
- Dr. M.T. Nurmohamed, reumatoloog, Amsterdam<br />
- Mw.dr. M.G. <strong>van</strong> Pampus, gynaecoloog, Groning<strong>en</strong><br />
- Mw.drs. G. Piersma-Wichers, internist, Groning<strong>en</strong><br />
- Drs. J.W.M. Pinckaers, anesthesioloog, Maastricht<br />
- Drs. R.I. Schure, huisarts, Hoogkarspel<br />
- Drs. P.P.E. Sival, huisarts, Utrecht<br />
- Dr. C.C.P.M. Verhey<strong>en</strong>, orthopeed, Zwolle (voorzitter)<br />
Werkgroep <strong>Diagnostiek</strong><br />
- Dr. A. Berghout, internist, Rotterdam<br />
- Prof.dr. P.M.M. Bossuyt, klinische epidemioloog, Amsterdam<br />
- Mw.dr. A.B. Donkers-<strong>van</strong> Rossum, radioloog, Eindhov<strong>en</strong><br />
- Dr. J.J.A.M. <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Dung<strong>en</strong>, chirurg, Groning<strong>en</strong><br />
- Dr. A.P.J. <strong>van</strong> Dijk, cardioloog, Nijmeg<strong>en</strong><br />
- Mw.prof.dr. B.L.F. <strong>van</strong> Eck-Smit, nucleair g<strong>en</strong>eeskundige, Amsterdam<br />
- Dr. J. Geleijns, radioloog, Leid<strong>en</strong><br />
- Drs. F.J.L.M. Haas, klinisch chemicus, Nieuwegein<br />
- Dr. P.W. Kamphuis<strong>en</strong>, internist-vasculair g<strong>en</strong>eeskundige, Amsterdam (voorzitter)<br />
- Dr. A.J. <strong>van</strong> Loon, gynaecoloog, Groning<strong>en</strong><br />
- Mw.dr. C.H. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong>, kinderarts hematoloog/oncoloog, Amsterdam<br />
- Dr. R. Oudega, huisarts te Nunspeet<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 1
- Prof.dr. M. Oudkerk, radioloog, Groning<strong>en</strong> (voorzitter)<br />
- Mw.dr. M. Peters, kinderarts/hematoloog, Amsterdam<br />
- Prof.dr. M.H. Prins klinische epidemioloog, Maastricht<br />
- Drs. R.J. Snijder, longarts, Nieuwegein<br />
- Drs. M.J.L. <strong>van</strong> Strij<strong>en</strong>, radioloog, Nieuwegein<br />
- Dr. H.C.P.M. <strong>van</strong> Weert, huisarts, Amsterdam<br />
- Dr. J.F. Verzijlberg<strong>en</strong>, nucleair g<strong>en</strong>eeskundige, Nieuwegein<br />
Werkgroep <strong>Behandeling</strong><br />
- Mw.drs. J.J.M. Delemarre, huisarts, Eindhov<strong>en</strong><br />
- Dr. M.V. Huisman, internist, vasculair-g<strong>en</strong>eeskundige, Leid<strong>en</strong> (voorzitter)<br />
- Mw.dr. C.J.M. de Groot, gynaecoloog, D<strong>en</strong> Haag<br />
- Mw.dr. D.N. Kolbach, dermatoloog, Eijsd<strong>en</strong><br />
- Dr. K.W. <strong>van</strong> Kraling<strong>en</strong>, longarts, Leid<strong>en</strong><br />
- Dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Rotterdam (voorzitter)<br />
- Drs. E. L<strong>en</strong>ters, gynaecoloog, Amersfoort<br />
- Dr. F.J.M. <strong>van</strong> der Meer, hematoloog, Leid<strong>en</strong><br />
- Mw.dr. C.H. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong>, kinderarts hematoloog/oncoloog, Amsterdam<br />
- Prof.dr. P.M.T. Pattynama, interv<strong>en</strong>tie-radioloog, Rotterdam<br />
- Dr. H.E.J.H. Stoffers, huisarts, Maastricht<br />
- Dr. A.C. Vahl, chirurg, Amsterdam<br />
- Mw. J.C.W.M. <strong>van</strong> der Wel-<strong>van</strong> Poppel, wijkverpleegkundige, Veldhov<strong>en</strong><br />
Werkgroep <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arterieel<br />
- Dr. J.M. t<strong>en</strong> Berg, cardioloog, Nieuwegein<br />
- Prof.dr. P.W. Boonstra, thoraxchirurg, Groning<strong>en</strong><br />
- Dr. R.B.A. <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Brink, cardioloog AMC<br />
- Prof.dr. H.J.G.M. Crijns, cardioloog, Maastricht (voorzitter)<br />
- Dr. T. Delhaas, kindercardioloog, Maastricht<br />
- Prof.dr. F.M. Helmerhorst, gynaecoloog, Leid<strong>en</strong><br />
- Dr. K.Y.J.A.M. Ho, radioloog, Groning<strong>en</strong><br />
- Prof.dr. M.M. Levi, internist, Amsterdam (voorzitter)<br />
- Dr. G.J.R. Luijckx, neuroloog, Groning<strong>en</strong><br />
- Prof.dr. R.J.G. Peters, cardioloog, Amsterdam<br />
- Drs. R.C. Schaap, internist, Haarlem †<br />
- Prof.dr. C.D.A. Stehouwer, internist, Maastricht<br />
- Dr. H.J.M. Verhag<strong>en</strong>, chirurg, Utrecht<br />
Advies <strong>en</strong> begeleiding<br />
- Drs. W. Eiz<strong>en</strong>ga, huisarts, NHG, Utrecht<br />
- Mw. M.M.J. Evers, secretariaat, CBO, Utrecht<br />
- Mw.drs. M. Houtsma, adviseur, CBO, Utrecht<br />
- Drs. H. <strong>van</strong> Ve<strong>en</strong><strong>en</strong>daal, adviseur, CBO, Utrecht<br />
2 <strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
INLEIDING<br />
Aanleiding<br />
Sinds de vorige CBO-richtlijn “Diepe v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) <strong>en</strong> Longembolie” <strong>van</strong> 1999,<br />
zijn er nieuwe pathog<strong>en</strong>etische inzicht<strong>en</strong> ontstaan <strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> nieuwe diagnostische <strong>en</strong> behandelingsmogelijkhed<strong>en</strong><br />
zich aangedi<strong>en</strong>d.<br />
Deze verandering<strong>en</strong> die zich in betrekkelijk korte tijd afspeeld<strong>en</strong> <strong>en</strong> consequ<strong>en</strong>ties lek<strong>en</strong> te<br />
hebb<strong>en</strong> voor het ‘medisch managem<strong>en</strong>t’ <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met diepe v<strong>en</strong>euze trombose of<br />
longembolie (LE) (deze word<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gevoegd onder de noemer v<strong>en</strong>euze trombo-embolie)<br />
noopt<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> herzi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de bestaande richtlijn<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> extra red<strong>en</strong> om DVT <strong>en</strong> LE in<br />
e<strong>en</strong> richtlijn te combiner<strong>en</strong> is het feit dat deze aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> manifestaties zijn <strong>van</strong> één <strong>en</strong><br />
dezelfde ziekte die bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> vaak gecombineerd voorkom<strong>en</strong>. Immers, het mer<strong>en</strong>deel <strong>van</strong><br />
de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> manifeste <strong>en</strong> geobjectiveerde longembolie heeft (asymptomatische)<br />
diepe v<strong>en</strong>euze trombose aan de be<strong>en</strong>v<strong>en</strong><strong>en</strong>, terwijl bij ongeveer de helft <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> symptomatische <strong>en</strong> gedocum<strong>en</strong>teerde be<strong>en</strong>v<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose e<strong>en</strong> asymptomatische<br />
longembolie valt te diagnosticer<strong>en</strong>.<br />
Wat ontbrak in de vorige versie was bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> e<strong>en</strong> richtlijn over de behandeling <strong>van</strong> deze<br />
v<strong>en</strong>euze trombo-embolische aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>. Die is nu ook aan het geheel toegevoegd. E<strong>en</strong><br />
andere noviteit is dat aan deze vernieuwde versie tev<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> richtlijn is toegevoegd over de<br />
secondaire prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> arteriële trombose. Dit alles heeft geleid tot de voorligg<strong>en</strong>de richtlijn<br />
diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie, waarbij zowel de diagnostiek, prev<strong>en</strong>tie<br />
<strong>en</strong>alsook de behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie aan de orde word<strong>en</strong> gesteld.<br />
Doelstelling<br />
Deze richtlijn is e<strong>en</strong> docum<strong>en</strong>t met aanbeveling<strong>en</strong> <strong>en</strong> handelingsinstructies ter ondersteuning<br />
<strong>van</strong> de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> wet<strong>en</strong>schappelijk<br />
onderzoek <strong>en</strong> aansluit<strong>en</strong>de m<strong>en</strong>ingsvorming gericht op het expliciter<strong>en</strong> <strong>van</strong> goed medisch<br />
handel<strong>en</strong>. De richtlijn beoogt e<strong>en</strong> leidraad te gev<strong>en</strong> voor de dagelijkse praktijk <strong>van</strong> de<br />
prev<strong>en</strong>tie, diagnostiek <strong>en</strong> behandeling <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie, alsook<br />
de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> arteriële trombose.<br />
De richtlijn biedt tev<strong>en</strong>s aanknopingspunt<strong>en</strong> voor bijvoorbeeld transmurale afsprak<strong>en</strong>, klinische<br />
pad<strong>en</strong> of lokale protocoll<strong>en</strong>, hetge<strong>en</strong> voor de implem<strong>en</strong>tatie bevorderlijk is.<br />
<strong>Richtlijn</strong>gebruikers<br />
De richtlijn is opgesteld voor alle zorgverl<strong>en</strong>ers die te mak<strong>en</strong> krijg<strong>en</strong> met patiënt<strong>en</strong> met diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong>/of longembolie of patiënt<strong>en</strong> waarbij secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële<br />
trombose geïndiceerd is. De lijst <strong>van</strong> deelnem<strong>en</strong>de ver<strong>en</strong>iging<strong>en</strong> weerspiegelt het multidisciplinaire<br />
karakter <strong>van</strong> de gekoz<strong>en</strong> aanpak (zie sam<strong>en</strong>stelling werkgroep<strong>en</strong>).<br />
Probleemomschrijving <strong>en</strong> uitgangsvrag<strong>en</strong><br />
De werkgroep<strong>en</strong> die gewerkt hebb<strong>en</strong> aan deze richtlijn zijn uitgegaan <strong>van</strong> verschill<strong>en</strong>de uitgangsvrag<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> knelpunt<strong>en</strong> die bestaan in de praktijk. Enkele subwerkgroep<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> er-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 3
voor gekoz<strong>en</strong> de problem<strong>en</strong> <strong>en</strong> knelpunt<strong>en</strong> <strong>van</strong>uit de diverse indicatiegebied<strong>en</strong> te beschrijv<strong>en</strong>,<br />
zodat de tekst <strong>en</strong> de aanbeveling<strong>en</strong> goed aansluit bij de dagelijkse praktijk.<br />
Sam<strong>en</strong>stelling werkgroep<br />
Voor de onderwerp<strong>en</strong> arteriële prev<strong>en</strong>tie, v<strong>en</strong>euze prev<strong>en</strong>tie, diagnostiek <strong>en</strong> behandeling<br />
zijn werkgroep<strong>en</strong> geformeerd. De twee voorzitters <strong>van</strong> deze vier werkgroep<strong>en</strong> vorm<strong>en</strong> met<br />
de algeme<strong>en</strong> voorzitter <strong>van</strong> de richtlijn de kerngroep. Dit om te zorg<strong>en</strong> voor afstemming <strong>en</strong><br />
onderlinge consist<strong>en</strong>tie tuss<strong>en</strong> de werkgroep<strong>en</strong>, alsook om e<strong>en</strong> forum te creër<strong>en</strong> die zonodig<br />
problem<strong>en</strong> oplost.<br />
Bij het sam<strong>en</strong>stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> de werkgroep is zoveel mogelijk rek<strong>en</strong>ing gehoud<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>redige<br />
verteg<strong>en</strong>woordiging <strong>van</strong> de verschill<strong>en</strong>de ver<strong>en</strong>iging<strong>en</strong>, ‘schol<strong>en</strong>’ <strong>en</strong> academische<br />
achtergrond. De werkgroepled<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> onafhankelijk gehandeld <strong>en</strong> war<strong>en</strong> gemandateerd<br />
door hun ver<strong>en</strong>iging.<br />
Bij aan<strong>van</strong>g <strong>van</strong> deze richtlijn hebb<strong>en</strong> de werkgroepled<strong>en</strong> verklaard welke relaties er bestaan<br />
met farmaceutische- <strong>en</strong>/of hulpmiddel<strong>en</strong>industrie. E<strong>en</strong> overzicht hier<strong>van</strong> is beschikbaar<br />
op het CBO.<br />
Werkwijze werkgroep<br />
De werkgroep<strong>en</strong> <strong>en</strong> kerngroep werkt<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 2 jaar aan de totstandkoming <strong>van</strong> de<br />
conceptrichtlijn. De werkgroepled<strong>en</strong> zocht<strong>en</strong> systematisch literatuur <strong>en</strong> beoordeeld<strong>en</strong> de<br />
kwaliteit <strong>en</strong> inhoud er<strong>van</strong>. Vervolg<strong>en</strong>s schrev<strong>en</strong> de werkgroepled<strong>en</strong> tekst<strong>en</strong>, waarin de beoordeelde<br />
literatuur werd verwerkt. Binn<strong>en</strong> de betreff<strong>en</strong>de werkgroep<strong>en</strong> lichtt<strong>en</strong> zij hun<br />
tekst<strong>en</strong> toe, dacht<strong>en</strong> mee <strong>en</strong> discussieerd<strong>en</strong> over andere tekst<strong>en</strong>. De tekst<strong>en</strong> vorm<strong>en</strong> sam<strong>en</strong><br />
de conceptrichtlijn die op de landelijke richtlijnbije<strong>en</strong>komst op 14 september 2006 aan alle<br />
rele<strong>van</strong>te (beroeps)groep<strong>en</strong> is aangebod<strong>en</strong>. Ook via internet is comm<strong>en</strong>taar op de conceptrichlijn<br />
ont<strong>van</strong>g<strong>en</strong>. De comm<strong>en</strong>tar<strong>en</strong> die tijd<strong>en</strong>s de landelijke richtlijnbije<strong>en</strong>komst naar vor<strong>en</strong><br />
zijn gekom<strong>en</strong>, zijn zo veel mogelijk verwerkt in de definitieve versie <strong>van</strong> de richtlijn.<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
De richtlijn is gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wet<strong>en</strong>schappelijk onderzoek. De basis<br />
<strong>van</strong> deze richtlijn ligt in de richtlijn DVT <strong>en</strong> LE uit 1999 waar<strong>van</strong> deze richtlijn e<strong>en</strong> update is.<br />
Voor de secundaire prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> arteriële trombose is dit de eerste richtlijn. In 2004 is de<br />
ACCP-richtlijn uitgebracht. In het algeme<strong>en</strong> is hier<strong>van</strong> gebruik gemaakt; de hierin gebruikte<br />
zoekstrategie is geactualiseerd <strong>en</strong> betreft de onderdel<strong>en</strong> behandeling, prev<strong>en</strong>tie v<strong>en</strong>eus <strong>en</strong><br />
prev<strong>en</strong>tie arterieel. Hierbij zijn de volg<strong>en</strong>de kanttek<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> te mak<strong>en</strong>:<br />
- het betreft de periode <strong>van</strong>af sept 2002 tot <strong>en</strong> met april 2005;<br />
- in de zoekstrategie is op de P (patiëntpopulatie) gefocused;<br />
- resultat<strong>en</strong> zijn ingeperkt via methodologische zoekfilters voor de studietyp<strong>en</strong> systematische<br />
reviews <strong>en</strong> RCTs.<br />
Voor de vrag<strong>en</strong> die niet met de ACCP-richtlijn– deze betreff<strong>en</strong> het onderdeel diagnostiek –<br />
beantwoord kond<strong>en</strong> word<strong>en</strong> zijn specifieke zoekacties gedaan in Medline <strong>en</strong> Embase <strong>en</strong><br />
soms in Cinahl <strong>van</strong>af 1999 tot <strong>en</strong> met april 2005.<br />
4 <strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Bij deze zoekacties is naar de patiënt<strong>en</strong>populatie in Medline gezocht via de vrije tekstwoord<strong>en</strong><br />
((deep near1 v<strong>en</strong>ous near1 thrombosis) or dvt) of via het gecontroleerde trefwoord<strong>en</strong><br />
"V<strong>en</strong>ous-Thrombosis"/ all subheadings of "Thrombophlebitis"/ all.<br />
Bij zoekacties in Embase behalve via ((deep near1 v<strong>en</strong>ous near1 thrombosis) or DVT ) ook<br />
via de specifieke Emtree term "deep-vein-thrombosis"/ all subheadings <strong>en</strong> ook via de term<br />
"Thrombophlebitis"/ all<br />
Daarna zijn voor deze vrag<strong>en</strong> de specifieke zoekterm<strong>en</strong> toegevoegd. Zo is bijvoorbeeld bij<br />
therapie gekek<strong>en</strong> naar leefregels, stockings, mogelijkhed<strong>en</strong> <strong>van</strong> coumarines, INR = "International-Normalized-Ratio",<br />
<strong>en</strong> zelfmanagem<strong>en</strong>t.<br />
Voor andere onderdel<strong>en</strong> die volg<strong>en</strong>s de werkgroep niet (voldo<strong>en</strong>de) in de ACCP aan bod<br />
kwam<strong>en</strong>, zijn ook originele searches verricht. Overzicht<strong>en</strong> hier<strong>van</strong> zijn beschikbaar op het<br />
CBO.<br />
Daarnaast werd<strong>en</strong> artikel<strong>en</strong> geëxtraheerd uit refer<strong>en</strong>tielijst<strong>en</strong> <strong>van</strong> opgevraagde literatuur.<br />
Ook werd<strong>en</strong> andere richtlijn<strong>en</strong> geraadpleegd. De geselecteerde artikel<strong>en</strong> zijn vervolg<strong>en</strong>s<br />
door de werkgroepled<strong>en</strong> beoordeeld op kwaliteit <strong>van</strong> het onderzoek <strong>en</strong> gegradeerd naar<br />
mate <strong>van</strong> bewijs.<br />
Vanwege de rec<strong>en</strong>t versch<strong>en</strong><strong>en</strong> ACCP-richtlijn hebb<strong>en</strong> de werkgroep<strong>en</strong> prev<strong>en</strong>tie v<strong>en</strong>eus,<br />
prev<strong>en</strong>tie arterieel <strong>en</strong> behandeling zich qua inhoud, opbouw <strong>en</strong> gradering gebaseerd op deze<br />
richtlijn. Deze ACCP-richtlijn bestaat uit wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<strong>en</strong> resulter<strong>en</strong>d<br />
in aanbeveling<strong>en</strong> met gradering (zie tabel 1 voor graderingsmethodiek ACCP). De drie vermelde<br />
werkgroep<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> de opbouw <strong>en</strong> gradering <strong>van</strong> deze richtlijn gecombineerd met<br />
de opbouw volg<strong>en</strong>s de EBRO-methode. Dit betek<strong>en</strong>t dat deze drie hoofdstukk<strong>en</strong> in de richtlijn<br />
als volgt zijn opgebouwd:<br />
1. Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
2. Overige overweging<strong>en</strong><br />
3. Aanbeveling<strong>en</strong> met ACCP-gradering<br />
De werkgroep diagnostiek heeft zich niet gebaseerd op de ACCP-richtlijn, omdat deze materie<br />
niet in die richtlijn is opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Zodo<strong>en</strong>de is dit hoofdstuk volg<strong>en</strong>s de EBRO-methode<br />
opgebouwd (zie tabel 2 voor graderingsmethodiek EBRO). Deze indeling ziet er als volgt uit:<br />
1. Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
2. Conclusie met EBRO-gradering<br />
3. Overige overweging<strong>en</strong><br />
4. Aanbeveling<strong>en</strong><br />
In tabel 3 is e<strong>en</strong> vergelijkingstabel <strong>van</strong> de ACCP-gradering <strong>en</strong> de EBRO-gradering opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 5
Tabel 1: Graderingsmethodiek <strong>van</strong> de ACCP-richlijn<br />
Grade of recomm<strong>en</strong>dation<br />
Clarity of risk/b<strong>en</strong>efit Methodologic str<strong>en</strong>gth of supporting evid<strong>en</strong>ce Implications<br />
1 A Risk/b<strong>en</strong>efit clear RCTs without important limitations Strong recomm<strong>en</strong>dation, can apply to most pati<strong>en</strong>ts in<br />
most circumstances without reservation<br />
1 C+ Risk/b<strong>en</strong>efit clear No RCTs but strong RCT results can be unequivocally extrapolated,<br />
or overwhelming evid<strong>en</strong>ce from observational<br />
studies<br />
1 B Risk/b<strong>en</strong>efit clear RCTs with important limitations (inconsist<strong>en</strong>t results, methodological<br />
flaws*)<br />
Strong recomm<strong>en</strong>dation, can apply to most pati<strong>en</strong>ts in<br />
most circumstances<br />
Strong recomm<strong>en</strong>dations, likely to apply to most pati<strong>en</strong>ts<br />
1 C Risk/b<strong>en</strong>efit clear Observational studies Intermediate str<strong>en</strong>gth recomm<strong>en</strong>dation; may change<br />
wh<strong>en</strong> stronger evid<strong>en</strong>ce available<br />
2 A Risk/b<strong>en</strong>efit unclear RCTs without important limitations Intermediate str<strong>en</strong>gth recomm<strong>en</strong>dation, best action<br />
may differ dep<strong>en</strong>ding on circumstances or pati<strong>en</strong>ts’ or<br />
societal values<br />
2 C+ Risk/b<strong>en</strong>efit unclear No RCTs but strong RCT results can be unequivocally extrapolated,<br />
or overwhelming evid<strong>en</strong>ce from observational<br />
studies<br />
2 B Risk/b<strong>en</strong>efit unclear RCTs with important limitations (inconsist<strong>en</strong>t results, methodological<br />
flaws)<br />
Weak recomm<strong>en</strong>dation, best action may differ dep<strong>en</strong>ding<br />
on circumstances or pati<strong>en</strong>ts’ or societal<br />
values<br />
Weak recomm<strong>en</strong>dation, alternative approaches likely<br />
to be better for some pati<strong>en</strong>ts under some circumstances<br />
2 C Risk/b<strong>en</strong>efit unclear Observational studies Very weak recomm<strong>en</strong>dations; other alternatives may<br />
be equally reasonable<br />
* These situations include RCTs with both lack of blinding and subjective outcomes, where the risk of bias in measurem<strong>en</strong>t of outcomes is high, or RCTs with<br />
large loss to follow up.<br />
NOTE: Since studies in categories B and C are flawed, it is likely that most recomm<strong>en</strong>dations in these classes will be level 2.<br />
The following considerations will bear on whether the recomm<strong>en</strong>dation is Grade 1 or 2: the magnitude and precision of the treatm<strong>en</strong>t effect, pati<strong>en</strong>ts’ risk of the target ev<strong>en</strong>t<br />
being prev<strong>en</strong>ted, the nature of the b<strong>en</strong>efit, and the magnitude of the risk associated with treatm<strong>en</strong>t, variability in pati<strong>en</strong>t prefer<strong>en</strong>ces, variability in regional resource availability<br />
and health care delivery practices, and cost considerations (see Table 2). Inevitably, weighing these considerations involves subjective judgm<strong>en</strong>t.<br />
6 <strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Tabel 2: EBRO-gradering. Indeling <strong>van</strong> de literatuur naar de mate <strong>van</strong> bewijskracht <strong>en</strong> niveaus<br />
<strong>van</strong> bewijs<br />
Voor artikel<strong>en</strong> betreff<strong>en</strong>de: diagnostiek<br />
A1 onderzoek naar de effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> diagnostiek op klinische uitkomst<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> prospectief<br />
gevolgde goed gedefinieerde patiënt<strong>en</strong>groep met e<strong>en</strong> tevor<strong>en</strong> gedefinieerd beleid op<br />
grond <strong>van</strong> de te onderzoek<strong>en</strong> testuitslag<strong>en</strong>, of besliskundig onderzoek naar de effect<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> diagnostiek op klinische uitkomst<strong>en</strong>, waarbij resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> onderzoek <strong>van</strong> A2-<br />
niveau als basis word<strong>en</strong> gebruikt <strong>en</strong> voldo<strong>en</strong>de rek<strong>en</strong>ing wordt gehoud<strong>en</strong> met onderlinge<br />
afhankelijkheid <strong>van</strong> diagnostische tests;<br />
A2 onderzoek t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> e<strong>en</strong> refer<strong>en</strong>tietest, waarbij <strong>van</strong> tevor<strong>en</strong> criteria zijn gedefinieerd<br />
voor de te onderzoek<strong>en</strong> test <strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> refer<strong>en</strong>tietest, met e<strong>en</strong> goede beschrijving<br />
<strong>van</strong> de test <strong>en</strong> de onderzochte klinische populatie; het moet e<strong>en</strong> voldo<strong>en</strong>de<br />
grote serie <strong>van</strong> ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> betreff<strong>en</strong>, er moet gebruikgemaakt zijn <strong>van</strong><br />
tevor<strong>en</strong> gedefinieerde afkapwaard<strong>en</strong> <strong>en</strong> de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de test <strong>en</strong> de 'goudstandaard'<br />
moet<strong>en</strong> onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische<br />
tests e<strong>en</strong> rol spel<strong>en</strong>, is er in principe e<strong>en</strong> onderlinge afhankelijkheid <strong>en</strong> di<strong>en</strong>t de<br />
analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie;<br />
B vergelijking met e<strong>en</strong> refer<strong>en</strong>tietest, beschrijving <strong>van</strong> de onderzochte test <strong>en</strong> populatie, maar<br />
niet de k<strong>en</strong>merk<strong>en</strong> die verder onder niveau A staan g<strong>en</strong>oemd;<br />
C niet-vergelijk<strong>en</strong>d onderzoek;<br />
D m<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> deskundig<strong>en</strong>, bijvoorbeeld de werkgroepled<strong>en</strong>.<br />
Niveau <strong>van</strong> bewijs <strong>van</strong> de conclusies<br />
1 1 systematische review (A1) of t<strong>en</strong>minste 2 onafhankelijk <strong>van</strong> elkaar uitgevoerde onderzoek<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> niveau A1 of A2<br />
2 t<strong>en</strong>minste 2 onafhankelijk <strong>van</strong> elkaar uitgevoerde onderzoek<strong>en</strong> <strong>van</strong> niveau B<br />
3 1 onderzoek <strong>van</strong> niveau A2 of B of onderzoek <strong>van</strong> niveau C<br />
4 m<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> deskundig<strong>en</strong>, bijvoorbeeld de werkgroepled<strong>en</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 7
Tabel 3: Vergelijking CBO-gradering <strong>van</strong> conclusies <strong>en</strong> ACCP-gradering <strong>van</strong> aanbeveling<strong>en</strong><br />
Grade of<br />
Recomm<strong>en</strong>d-<br />
Dation ACCP<br />
Grade of<br />
Recomm<strong>en</strong>ddation<br />
CBO<br />
Resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> studies met e<strong>en</strong> duidelijk klinisch effect<br />
1 A RCTs without important limitations A<br />
1 B RCTs with important limitations (inconsist<strong>en</strong>t results, methodological<br />
flaws*)<br />
1 C+ No RCTs but strong RCT results can be unequivocally extrapolated, or<br />
overwhelming evid<strong>en</strong>ce from observational studies<br />
B<br />
B<br />
1 C Observational studies C<br />
Resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> studies met e<strong>en</strong> klein of onduidelijk effect<br />
2 A RCTs without important limitations A<br />
2 B RCTs with important limitations (inconsist<strong>en</strong>t results, methodological<br />
flaws)<br />
2 C+ No RCTs but strong RCT results can be unequivocally extrapolated, or<br />
overwhelming evid<strong>en</strong>ce from observational studies<br />
B<br />
B<br />
2 C Observational studies C<br />
- Expert opinion D<br />
Belangrijkste verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de EBRO- <strong>en</strong> ACCP-indeling:<br />
1. met de ACCP-indeling word<strong>en</strong> aanbeveling<strong>en</strong> gegradeerd, met de EBRO-classificatie<br />
word<strong>en</strong> conclusies gegradeerd. In de ACCP-aanbeveling<strong>en</strong> wordt wel rek<strong>en</strong>ing gehoud<strong>en</strong><br />
met overige (meer subjectieve) overweging<strong>en</strong> (bijwerking<strong>en</strong>, kost<strong>en</strong>, gemak voor patiënt),<br />
maar dit is niet expliciet terug te vind<strong>en</strong>; dit komt terug in grootte <strong>van</strong> het effect (zie<br />
pnt 2)<br />
2. in de ACCP-indeling wordt onderscheid gemaakt tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> duidelijk klinisch effect (1)<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> klein of onduidelijk effect (2), volg<strong>en</strong>s EBRO-indeling moet dit in de tekst gebeur<strong>en</strong>.<br />
3. ACCP-indeling geldt niet voor diagnostiek, EBRO-indeling wel.<br />
Implem<strong>en</strong>tatie <strong>en</strong> indicatorontwikkeling<br />
In de verschill<strong>en</strong>de fas<strong>en</strong> <strong>van</strong> de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rek<strong>en</strong>ing te houd<strong>en</strong> met<br />
de implem<strong>en</strong>tatie <strong>van</strong> de richtlijn. Daarbij werd expliciet gelet op factor<strong>en</strong> die de invoering<br />
<strong>van</strong> de richtlijn in de praktijk kunn<strong>en</strong> bevorder<strong>en</strong> of belemmer<strong>en</strong>. Mom<strong>en</strong>teel beraadt de<br />
kerngroep zich op aanvull<strong>en</strong>de maatregel<strong>en</strong> om de implem<strong>en</strong>tatie <strong>van</strong> de richtlijn te bevorder<strong>en</strong>.<br />
Onafhankelijkheid <strong>van</strong> werkgroepled<strong>en</strong><br />
E<strong>en</strong> map met verklaring<strong>en</strong> <strong>van</strong> werkgroepled<strong>en</strong> over mogelijke financiële belang<strong>en</strong>verstr<strong>en</strong>geling<br />
ligt ter inzage bij het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO te Utrecht. Er<br />
zijn ge<strong>en</strong> bijzondere vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> belang<strong>en</strong>verstr<strong>en</strong>geling gemeld.<br />
Juridische betek<strong>en</strong>is <strong>van</strong> richtlijn<strong>en</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong><strong>en</strong> zijn ge<strong>en</strong> wettelijke voorschrift<strong>en</strong>, maar op “evid<strong>en</strong>ce” gebaseerde inzicht<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
aanbeveling<strong>en</strong> waaraan zorgverl<strong>en</strong>ers kunn<strong>en</strong> voldo<strong>en</strong> om kwalitatief goede zorg te verle-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
8 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
n<strong>en</strong>. Aangezi<strong>en</strong> deze aanbeveling<strong>en</strong> hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de “gemiddelde pati<strong>en</strong>t”,<br />
kunn<strong>en</strong> zorgverl<strong>en</strong>ers zonodig afwijk<strong>en</strong> <strong>van</strong> de richtlijn. Afwijk<strong>en</strong> <strong>van</strong> richtlijn<strong>en</strong> is, als<br />
de situatie <strong>van</strong> de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer <strong>van</strong> de richtlijn wordt afgewek<strong>en</strong>,<br />
wordt geadviseerd dit beargum<strong>en</strong>teerd <strong>en</strong> gedocum<strong>en</strong>teerd te do<strong>en</strong>.<br />
Herzi<strong>en</strong>ing<br />
Uiterlijk in 2012 bepaalt de opdrachtgever/verantwoordelijke instantie of deze richtlijn nog<br />
actueel is. Zonodig wordt e<strong>en</strong> nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzi<strong>en</strong>. De<br />
geldigheid <strong>van</strong> de richtlijn komt eerder te vervall<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> nieuwe ontwikkeling<strong>en</strong> aanleiding<br />
zijn e<strong>en</strong> herzi<strong>en</strong>ingstraject te start<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 9
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
10 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
HOOFDSTUK 1: DIAGNOSTIEK BIJ DIEP VENEUZE TROMBOSE<br />
1.1 Epidemiologie <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
Het beloop <strong>van</strong> e<strong>en</strong> aando<strong>en</strong>ing wordt idealiter prospectief bestudeerd in e<strong>en</strong> precies omschrev<strong>en</strong><br />
inceptiecohort, waarbij het natuurlijke beloop <strong>van</strong> de betreff<strong>en</strong>de aando<strong>en</strong>ing wordt<br />
geobserveerd zonder behandeling toe te pass<strong>en</strong>. Omdat wordt aang<strong>en</strong>om<strong>en</strong> dat het niet<br />
behandel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombosebe<strong>en</strong> e<strong>en</strong> onverantwoord groot risico met zich meebr<strong>en</strong>gt (het<br />
ontstaan <strong>van</strong> longembolie <strong>en</strong> het post-trombotisch syndroom) zijn er ge<strong>en</strong> goede studies<br />
bek<strong>en</strong>d naar het spontane beloop <strong>van</strong> het trombosebe<strong>en</strong>. De gevond<strong>en</strong> studies zijn oud <strong>en</strong><br />
methodologisch niet sterk.<br />
Prospectieve studies zijn wel verricht bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico, zoals na grote operaties<br />
<strong>en</strong> orthopedische ingrep<strong>en</strong>. Deze patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> echter wel behandeld. Het is bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong><br />
niet duidelijk of bevinding<strong>en</strong> bij (post) operatieve patiënt<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geëxtrapoleerd<br />
naar patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> spontane trombose <strong>van</strong> de b<strong>en</strong><strong>en</strong>. De kans op e<strong>en</strong> recidief<br />
verschilt <strong>en</strong> is bij e<strong>en</strong> trombose door e<strong>en</strong> tijdelijke risicofactor veel kleiner.<br />
Het ontstaan <strong>van</strong> peri- <strong>en</strong> postoperatieve diep v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) in de b<strong>en</strong><strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de<br />
<strong>en</strong> kort na operaties is bestudeerd met 125 I gelabeld fibrinoge<strong>en</strong>. Bij 114 patiënt<strong>en</strong>, die<br />
geopereerd werd<strong>en</strong> aan het maag/darmkanaal, heup, thorax of arteriële systeem blek<strong>en</strong> 33<br />
e<strong>en</strong> voorbijgaand abnormaal patroon te verton<strong>en</strong>, terwijl bij 16 patiënt<strong>en</strong> de abnormale ophoping<br />
<strong>van</strong> 125 I langer dan 2 dag<strong>en</strong> duurde. 1<br />
E<strong>en</strong> om<strong>van</strong>grijk gedeelte <strong>van</strong> de episod<strong>en</strong> <strong>van</strong> postoperatieve DVT ontstaat tijd<strong>en</strong>s de operatie,<br />
in het algeme<strong>en</strong> in de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> dan meestal op de klepp<strong>en</strong>. Binn<strong>en</strong> drie dag<strong>en</strong> is<br />
de helft <strong>van</strong> deze trombi spontaan verdw<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> slechts één <strong>van</strong> de zes bereikt het proximale<br />
systeem. 2 3 Van alle postoperatieve proximale trombi, die ontstaan ondanks profylaxe<br />
bevindt zich driekwart in het geopereerde be<strong>en</strong>, mogelijk door vaatlaesies gedur<strong>en</strong>de de<br />
operatie. 4<br />
Beloop <strong>van</strong> postoperatieve diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
Het ontstaan <strong>en</strong> beloop <strong>van</strong> postoperatieve trombose is gevolgd in e<strong>en</strong> willekeurig inceptiecohort.<br />
2 132 patiënt<strong>en</strong>, ouder dan 40 jaar, die e<strong>en</strong> operatie moest<strong>en</strong> ondergaan (maar niet<br />
aan de b<strong>en</strong><strong>en</strong>) prospectief gevolgd met 125 I gelabeld fibrinoge<strong>en</strong>. Bij aanwijzing<strong>en</strong> voor<br />
trombose (hetzij klinisch, hetzij door verhoogde conc<strong>en</strong>tratie 125 I) werd e<strong>en</strong> flebografie verricht.<br />
Veertig (30%) patiënt<strong>en</strong> ontwikkeld<strong>en</strong> afwijk<strong>en</strong>de 125 I beeld<strong>en</strong> (20 <strong>van</strong> h<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> ook<br />
klinisch tek<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> trombose). Bij 14 patiënt<strong>en</strong> (35%) werd het beeld binn<strong>en</strong> 72 uur normaal<br />
(wijz<strong>en</strong>d op spontane trombolyse). Bij flebografie was e<strong>en</strong> trombus < 5 cm in de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
gevond<strong>en</strong>. Bij 19 patiënt<strong>en</strong> bleef het 125 I verhoogd <strong>en</strong> werd bij flebografie e<strong>en</strong> kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose<br />
gezi<strong>en</strong>. Ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze patiënt<strong>en</strong> kreeg e<strong>en</strong> complicatie. Bij 9 patiënt<strong>en</strong> breidde<br />
de trombus zich uit tot de v. poplitea <strong>en</strong>/of de v. femoralis. Vier <strong>van</strong> de laatste neg<strong>en</strong><br />
kreeg e<strong>en</strong> longembolie.<br />
In e<strong>en</strong> ander onderzoek werd bij twaalf <strong>van</strong> de 16 patiënt<strong>en</strong>, bij wie langer dan 2 dag<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
verhoogde radioactiviteit werd gemet<strong>en</strong> bij scanning met 125 I fibrinoge<strong>en</strong> klinische tek<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> DVT gezi<strong>en</strong> <strong>en</strong> 2 overled<strong>en</strong> door e<strong>en</strong> longembolie. 1<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 11
Mortaliteit<br />
Twee <strong>van</strong> de 16 onbehandelde patiënt<strong>en</strong>, bij wie postoperatief aanwijzing<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong><br />
voor DVT met behulp <strong>van</strong> 125 I fibrinoge<strong>en</strong>, overled<strong>en</strong> aan longembolie. 1 In e<strong>en</strong> goed<br />
opgezette follow-up studie (follow-up 13 jaar) bleek de mortaliteit sterk sam<strong>en</strong> te hang<strong>en</strong> met<br />
lokalisatie <strong>van</strong> de trombus (4,5% bij de kuitv<strong>en</strong>e tot 33% bij de trombose <strong>van</strong> het gehele<br />
be<strong>en</strong> tot in de bekk<strong>en</strong>vat<strong>en</strong>). 5<br />
Diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie<br />
Het risico op longembolie is sterk afhankelijk <strong>van</strong> de locatie <strong>van</strong> de trombose. In e<strong>en</strong> prospectieve<br />
studie bij 21 patiënt<strong>en</strong> (gem<strong>en</strong>gde populatie) met alle<strong>en</strong> kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose (niet<br />
behandeld) ontwikkelde gedur<strong>en</strong>de drie maand<strong>en</strong> follow-up ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele patiënt longembolie.<br />
Van de 15 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> DVT bov<strong>en</strong> de knie ontwikkeld<strong>en</strong> 8 tek<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie<br />
(mismatch op V/Q scan), waarbij één patiënt ook klinische symptom<strong>en</strong> had. Deze patiënt<strong>en</strong><br />
werd<strong>en</strong> behandeld met heparine. 6<br />
In e<strong>en</strong> follow-up onderzoek bij 46 patiënt<strong>en</strong> met flebografisch aangetoond DVT zonder tek<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> longembolie werd bij 24 <strong>van</strong> de 46 patiënt<strong>en</strong> longembolie aangetoond met routinematig<br />
vervaardigde X-thorax <strong>en</strong> V/Q scan, waar<strong>van</strong> 18 zonder klinische symptom<strong>en</strong>. Acht<br />
<strong>van</strong> de 24 patiënt<strong>en</strong> ontwikkeld<strong>en</strong> longembolie na de start <strong>van</strong> de behandeling met heparine.<br />
7<br />
Recidief diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
E<strong>en</strong> recidief DVT ontstaat bij ruim 7% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> per jaar. 8 De meeste recidiev<strong>en</strong> ontstaan<br />
binn<strong>en</strong> 2 jaar na stopp<strong>en</strong> <strong>van</strong> de orale anticoagulantia. Bij 25% - 30% <strong>van</strong> de behandelde<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> DVT ontstaat binn<strong>en</strong> 8 jaar e<strong>en</strong> recidief. Indi<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> tijdelijke oorzaak (chirurgie of trauma) voor de eerste episode aanwezig is wordt de<br />
kans op e<strong>en</strong> recidief meer dan gehalveerd. Maligniteit, DVT in het proximale systeem (<strong>van</strong>af<br />
de v.poplitea) of e<strong>en</strong> eerder recidief verdubbelt het risico op e<strong>en</strong> nieuwe episode. 9 10 Mann<strong>en</strong><br />
hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> groter risico dan vrouw<strong>en</strong>. 11 Bij vrouw<strong>en</strong> verhoogt het gebruik <strong>van</strong> orale<br />
anticonceptie het risico op e<strong>en</strong> recidief. 12 Het effect <strong>van</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong> trombofilie op<br />
het ontstaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong> recidief DVT is mom<strong>en</strong>teel onduidelijk <strong>en</strong> heeft doorgaans ge<strong>en</strong> behandelingsconsequ<strong>en</strong>ties.<br />
12 13 Bij e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> trombofilie-factor<strong>en</strong> is het risico groter.<br />
Diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> post-trombotisch syndroom (PTS)<br />
V<strong>en</strong>euze terugvloed door klepinsufficiëntie <strong>en</strong> blokkade <strong>van</strong> het v<strong>en</strong>euze systeem na e<strong>en</strong><br />
doorgemaakte DVT zijn verantwoordelijk voor het ontstaan <strong>van</strong> het PTS.<br />
Na behandeling (t<strong>en</strong>minste 3 maand<strong>en</strong> orale antistolling <strong>en</strong> 2 jaar Therapeutisch Elastische<br />
Kous<strong>en</strong> (TEK)) is de cumulatieve incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> het PTS na 5 jaar 28%, waar<strong>van</strong> ongeveer<br />
10% ernstig. 9 Het drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> Therapeutisch Elastische Kous<strong>en</strong> (TEK) halveert het risico op<br />
PTS; zonder Therapeutisch Elastische Kous<strong>en</strong> (TEK) ontwikkelt 60% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> met<br />
DVT e<strong>en</strong> PTS. 14 Het risico op het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong> het PTS is daarbij afhankelijk <strong>van</strong> de uitgebreidheid<br />
<strong>van</strong> de oorspronkelijke DVT, waarbij bij de geïsoleerde kuitv<strong>en</strong>etrombose<br />
slechts e<strong>en</strong> zeer gering risico lijkt te bestaan. 5<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
12 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Conclusies<br />
Niveau 2<br />
Het risico op e<strong>en</strong> recidief trombose na e<strong>en</strong> eerdere diep v<strong>en</strong>euze trombose is<br />
ongeveer 7% per jaar <strong>en</strong> hoger naarmate de aan<strong>van</strong>kelijke trombose meer<br />
proximaal was gelokaliseerd <strong>en</strong> naarmate meer (blijv<strong>en</strong>de) risicoverhog<strong>en</strong>de<br />
factor<strong>en</strong> aanwezig zijn.<br />
Niveau 3<br />
E<strong>en</strong> kuitv<strong>en</strong>etrombose leidt bij 15-20% tot e<strong>en</strong> proximale trombose (alle<strong>en</strong> bestudeerd<br />
in postoperatieve patiënt<strong>en</strong>).<br />
Het risico op het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> post-trombotisch syndroom is ongeveer<br />
60%. Bij e<strong>en</strong> kuitv<strong>en</strong>etrombose is het risico zeer klein.<br />
Het risico op e<strong>en</strong> longembolie is afhankelijk <strong>van</strong> de lokalisatie <strong>van</strong> de trombus.<br />
Indi<strong>en</strong> de trombose beperkt blijft tot de kuitv<strong>en</strong>e is het risico laag.<br />
Literatuur<br />
1. Pro<strong>van</strong> JL, Thomson C. Natural history of thrombophlebitis and its relationship to pulmonary<br />
embolism. Can J Surg 1973; 16(4): 284-289.<br />
2. Kakkar VV, Howe CT, Flanc C, Clarke MB. Natural history of postoperative deep-vein thrombosis.<br />
Lancet 1969; 2(7614): 230-232.<br />
3. Flanc C, Kakkar VV, Clarke MB. The detection of v<strong>en</strong>ous thrombosis of the legs using 125-Ilabelled<br />
fibrinog<strong>en</strong>. Br J Surg 1968; 55(10): 742-747.<br />
4. Comp PC, Spiro TE, Friedman RJ, Whitsett TL, Johnson GJ, Gardiner GA et al. Prolonged<br />
Enoxaparin Therapy to Prev<strong>en</strong>t V<strong>en</strong>ous Thromboembolism After Primary Hip or Knee Replacem<strong>en</strong>t.<br />
J Bone Joint Surg Am 2001; 83(3): 336.<br />
5. Eichlisberger R, Frauchiger B, Widmer MT, Widmer LK, Jager K. [Late sequelae of deep<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis: a 13-year follow-up of 223 pati<strong>en</strong>ts]. Vasa 1994; 23(3): 234-243.<br />
6. Moser KM, LeMoine JR. Is embolic risk conditioned by location of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis?<br />
Ann Intern Med 1981; 94(4 pt 1): 439-444.<br />
7. Kistner RL, Ball JJ, Nordyke RA, Freeman GC. Incid<strong>en</strong>ce of pulmonary embolism in the course<br />
of thrombophlebitis of the lower extremities. Am J Surg 1972; 124(2): 169-176.<br />
8. Cushman M, Tsai AW, White RH, Heckbert SR, Rosamond WD, Enright P et al. Deep vein<br />
thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism<br />
etiology. Am J Med 2004; 117(1): 19-25.<br />
9. Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AWA, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M et al. The Long-Term Clinical<br />
Course of Acute Deep V<strong>en</strong>ous Thrombosis. Annals of Internal Medicine 1996; 125(1): 1-7.<br />
10. Hansson PO, Sorbo J, Eriksson H. Recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism after deep vein thrombosis:<br />
incid<strong>en</strong>ce and risk factors. Arch Intern Med 2000; 160(6): 769-774.<br />
11. Kyrle PA, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Weltermann A, Eichinger S. The Risk of Recurr<strong>en</strong>t<br />
V<strong>en</strong>ous Thromboembolism in M<strong>en</strong> and Wom<strong>en</strong>. N Engl J Med 2004; 350(25): 2558-2563.<br />
12. Christians<strong>en</strong> SC, Cannegieter SC, Koster T, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Ros<strong>en</strong>daal FR. Thrombophilia,<br />
Clinical Factors, and Recurr<strong>en</strong>t V<strong>en</strong>ous Thrombotic Ev<strong>en</strong>ts. JAMA 2005; 293(19): 2352-2361.<br />
13. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incid<strong>en</strong>ce of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in<br />
relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. The Lancet 2003;<br />
362(9383): 523-526.<br />
14. Brandjes DP, Buller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H et al. Randomised trial of<br />
effect of compression stockings in pati<strong>en</strong>ts with symptomatic proximal-vein thrombosis. The<br />
Lancet 1997; 349(9054): 759-762.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 13
1.2 Klinische beslisregels <strong>en</strong> D-dimeer bij verd<strong>en</strong>king diep v<strong>en</strong>euze trombose in de<br />
1e <strong>en</strong> 2e lijn<br />
Sinds de vorige CBO-richtlijn is er veel veranderd in de diagnostiek <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
(DVT). Het gebruik <strong>van</strong> de D-dimeerbepaling, gecombineerd met e<strong>en</strong> klinische beslisregel<br />
is in veel studies toegepast <strong>en</strong> geëvalueerd.<br />
Het uitgangspunt <strong>van</strong> deze studies is het veilig uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT, waardoor onnodige vervolgdiagnostiek<br />
kan word<strong>en</strong> voorkom<strong>en</strong> <strong>en</strong> de patiënt e<strong>en</strong> behandeling met therapeutische<br />
antistolling kan word<strong>en</strong> onthoud<strong>en</strong>.<br />
1.2.1 Klinische beslisregels<br />
De beschikbare klinische informatie uit anamnese <strong>en</strong> lichamelijk onderzoek is vaak ontoereik<strong>en</strong>d<br />
om de diagnose DVT met zekerheid te stell<strong>en</strong>; minder dan 35% <strong>van</strong> de symptomatische<br />
patiënt<strong>en</strong> met DVT pres<strong>en</strong>teert zich met de klassieke klacht<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> warm gezwoll<strong>en</strong>,<br />
lokaal drukpijnlijk <strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze uitzetting. Anderzijds is de preval<strong>en</strong>tie bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op DVT slechts 20-30%. Verdere diagnostiek voor het aanton<strong>en</strong> of uitsluit<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> DVT is aldus noodzakelijk.<br />
Met e<strong>en</strong> anamnese <strong>en</strong> lichamelijk onderzoek kan de voorafkans op DVT word<strong>en</strong> bepaald<br />
door middel <strong>van</strong> e<strong>en</strong> klinische beslisregel, waarbij in combinatie met de D-dimeerbepaling<br />
e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijke reductie kan word<strong>en</strong> bereikt in de noodzaak <strong>van</strong> verdere diagnostiek. Daarnaast<br />
optimaliseert de implem<strong>en</strong>tatie <strong>van</strong> de klinische beslisregel de kost<strong>en</strong>effectiviteit.<br />
Er bestaan formeel ontwikkelde klinische beslisregels <strong>en</strong> e<strong>en</strong> empirische kansschatting, of<br />
wel “gestalt”.<br />
Klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells<br />
De klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells is het best gevalideerd in prospectieve studies. Deze<br />
regel is sam<strong>en</strong>gesteld op basis <strong>van</strong> logistische regressie uit anamnestische gegev<strong>en</strong>s, lichamelijk<br />
onderzoek <strong>en</strong> e<strong>en</strong> mogelijke alternatieve diagnose <strong>en</strong> bestaat uit 9 items (tabel<br />
4). 1,2<br />
Tabel 4: Klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells bij DVT<br />
Score<br />
- Maligniteit aanwezig 1<br />
- Immobilisatie be<strong>en</strong> 1<br />
(parese, paralyse, gipsspalk)<br />
- Bedrust >3 dag<strong>en</strong>, grote operatie
Met de score volg<strong>en</strong>s Wells is stratificatie <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> lage, intermediaire of hoge<br />
kans op DVT mogelijk. In twee prospectieve studies, waarbij de diagnose <strong>van</strong> DVT werd<br />
bevestigd door middel <strong>van</strong> echografie <strong>van</strong> de proximale be<strong>en</strong>vat<strong>en</strong>, had respectievelijk 3-5%<br />
<strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> lage score, 17-33% e<strong>en</strong> intermediaire score, <strong>en</strong> 75-85% e<strong>en</strong> hoge score<br />
DVT. 1,2 Van alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op DVT had 57% e<strong>en</strong> lage score, 27% e<strong>en</strong><br />
intermediaire score <strong>en</strong> 16% e<strong>en</strong> hoge score. E<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te meta-analyse <strong>van</strong> klinische beslisregels<br />
onder patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op DVT liet zi<strong>en</strong> dat <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> met DVT 5-<br />
11% e<strong>en</strong> lage score, 17-32% e<strong>en</strong> intermediaire score <strong>en</strong> 53-56% e<strong>en</strong> hoge score had. 3 De<br />
negatieve voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lage klinische score is 96% (95% BI: 87-100%). 4<br />
<strong>en</strong> de negatieve likelihood ratio is 0.25 (0.21-0.29) 3 De positieve likelihood ratio <strong>van</strong> e<strong>en</strong> hoge<br />
score volg<strong>en</strong>s Wells is circa 6 (range 1.9-17.6). 3,4 De mediane receiver operating characteristic<br />
(ROC) curve voor de regel <strong>van</strong> Wells bij DVT is 0.82 (range 0.71-0.89). 4 Verder discrimineert<br />
deze klinische beslisregel beter voor proximale (ROC 0.79-0.92) dan voor distale<br />
DVT (ROC 0.65-0.79). 4<br />
Gezi<strong>en</strong> deze scores kan de regel <strong>van</strong> Wells zowel gebruikt word<strong>en</strong> bij het uitsluit<strong>en</strong> als bij<br />
het aanton<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT, maar is de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> de test te gering om de regel <strong>van</strong> Wells<br />
als <strong>en</strong>ig diagnosticum te gebruik<strong>en</strong>: aanvull<strong>en</strong>de diagnostiek, zoals D-dimeerbepaling of<br />
echografie <strong>van</strong> de be<strong>en</strong>vat<strong>en</strong>, is noodzakelijk.<br />
De interobserver-variatie <strong>van</strong> de score volg<strong>en</strong>s Wells is laag (κ=0.85) 1 <strong>en</strong> onafhankelijk <strong>van</strong><br />
de ervaring <strong>van</strong> de behandel<strong>en</strong>d arts. 5<br />
Er zijn echter kanttek<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> te plaats<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> discussiepunt wat de neg<strong>en</strong> items <strong>van</strong> de<br />
klinische score betreft is de waarschijnlijkheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> alternatieve diagnose, e<strong>en</strong> subjectief<br />
elem<strong>en</strong>t. Verder werd<strong>en</strong> bij het sam<strong>en</strong>stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> de klinische score patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerder<br />
doorgemaakte episode <strong>van</strong> DVT of longembolie, m<strong>en</strong>s<strong>en</strong> met klacht<strong>en</strong> ≥60 dag<strong>en</strong>,<br />
zwanger<strong>en</strong>, patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op longembolie of die antistollingstherapie gedur<strong>en</strong>de<br />
≥48 uur gebruikt<strong>en</strong>, uitgeslot<strong>en</strong>. Dit betek<strong>en</strong>t dat de score volg<strong>en</strong>s Wells bij deze patiënt<strong>en</strong><br />
niet gevalideerd is. Daarnaast zijn er meer gegev<strong>en</strong>s over de betrouwbaarheid <strong>van</strong> de score<br />
volg<strong>en</strong>s Wells bij poliklinische patiënt<strong>en</strong> dan bij patiënt<strong>en</strong> die opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> zijn. Desondanks<br />
is de score volg<strong>en</strong>s Wells inmiddels gevalideerd in verschill<strong>en</strong>de tweedelijns settings met<br />
consist<strong>en</strong>te resultat<strong>en</strong> <strong>en</strong> kan dit model bij zowel poliklinische als bij opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong><br />
uitstek<strong>en</strong>d word<strong>en</strong> gebruikt.<br />
Rec<strong>en</strong>t hebb<strong>en</strong> Wells <strong>en</strong> collega’s hun score gesimplificeerd tot twee categorieën, “onwaarschijnlijk”<br />
bij e<strong>en</strong> score
Directe vergelijking regel <strong>van</strong> Wells <strong>en</strong> empirische score<br />
Er lijkt ge<strong>en</strong> verschil in accuratesse tuss<strong>en</strong> empirische kansschatting <strong>en</strong> de gestandaardiseerde<br />
regel <strong>van</strong> Wells bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op DVT (ROC 0.82 voor beid<strong>en</strong>).5 Het<br />
voordeel <strong>van</strong> de score volg<strong>en</strong>s Wells is dat deze in teg<strong>en</strong>stelling tot de empirische kansschatting<br />
gestandaardiseerd is, getest is bij zowel poliklinische als opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
dat de nauwkeurigheid <strong>van</strong> de test in veel meer studies is gemet<strong>en</strong>. 3 Op basis hier<strong>van</strong> bestaat<br />
in het algeme<strong>en</strong> de voorkeur voor de score volg<strong>en</strong>s Wells.<br />
Klinische beslisregel bij verd<strong>en</strong>king op recidief diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
Zoals hierbov<strong>en</strong> vermeld is de regel <strong>van</strong> Wells ontwikkeld bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king<br />
op e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> DVT. Er zijn ge<strong>en</strong> studies verricht naar de effectiviteit <strong>van</strong> klinische<br />
beslisregels bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> recidief DVT.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het is aangetoond dat met de klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells of met e<strong>en</strong><br />
empirische kansschatting stratificatie mogelijk is <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage,<br />
intermediaire of hoge kans op diepe v<strong>en</strong>euze trombose. Deze is met name gevalideerd<br />
in de 2 e lijn. Verder is e<strong>en</strong> dichotomisatie <strong>van</strong> de score volg<strong>en</strong>s Wells<br />
in “onwaarschijnlijk” (
1.2.2 D-Dimer<strong>en</strong><br />
Algeme<strong>en</strong><br />
Trombose gaat gepaard met fibrinolyse <strong>van</strong> het stolsel waarbij onder invloed <strong>van</strong> plasmine<br />
uit fibrine fragm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> afgesplitst word<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> deel <strong>van</strong> deze fragm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> word<strong>en</strong> D-dimer<strong>en</strong><br />
g<strong>en</strong>oemd. Dit betek<strong>en</strong>t dat e<strong>en</strong> normale D-dimeerspiegel e<strong>en</strong> hoog voorspell<strong>en</strong>de waarde<br />
heeft voor de afwezigheid <strong>van</strong> trombose. Het belang <strong>van</strong> de D-dimeerbepaling ligt in het<br />
uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombose, met e<strong>en</strong> hoge s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> hoge negatieve voorspell<strong>en</strong>de waarde.<br />
De D-dimeerbepaling is e<strong>en</strong> snelle, simpele <strong>en</strong> goedkope methode.<br />
D-dimeerbepaling<strong>en</strong><br />
Het gecross-linked fibrine kan proteolytisch word<strong>en</strong> gesplitst door de <strong>en</strong>zym<strong>en</strong> plasmine,<br />
elastase <strong>en</strong> cathepsine-G, waarbij naast het D-dimeer molecuul verschill<strong>en</strong>de andere splitsingsproduct<strong>en</strong><br />
kunn<strong>en</strong> ontstaan, zowel laag- als hoogmoleculair. De D-dimeerbepaling berust<br />
op e<strong>en</strong> complexvorming <strong>van</strong> e<strong>en</strong> antistof gericht teg<strong>en</strong> het D-dimeer molecuul.<br />
Voor de diagnostiek <strong>van</strong> VTE zou het antilichaam specifiek moet<strong>en</strong> zijn voor het door plasmine<br />
gevormde D-dimeer molecuul.<br />
De huidige commercieel beschikbare immunoassays voor de bepaling <strong>van</strong> het D-<br />
dimeerantige<strong>en</strong> zijn te vind<strong>en</strong> in tabel 5.<br />
Tabel 5 : D-dimeerbepaling<strong>en</strong><br />
Type bepaling bijzonderhed<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit specificiteit voorbeeld<br />
ELISA<br />
Snelle ELISA<br />
ELFA<br />
Immunofiltratie<br />
Membraan ELISA<br />
Immunofiltratie<br />
Membraan ELISA<br />
Volbloed agglutinatie<br />
1ste g<strong>en</strong>eratie latexagglutinatie<br />
2de g<strong>en</strong>eratie latexagglutinatie<br />
LIA<br />
“goudstandaard”<br />
bewerkelijk<br />
microtiterplaat<br />
Kwantitatief<br />
Resultaat < 1 uur<br />
Kwalitatief<br />
Resultaat < 10 min<br />
Inter-observer variabiliteit<br />
Kwantitatief<br />
Resultaat < 10 min<br />
Kwalitatief of semikwantitatief<br />
Resultaat < 5 min<br />
Inter-observer variabiliteit<br />
Kwalitatief of semikwantitatief<br />
Inter-observer variabiliteit<br />
Kwantitatief<br />
Meeste bepaling<strong>en</strong> gev<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> resultaat < 10 tot 20 min<br />
Hoog Laag Asserachrom Ddi<br />
TintElize D-dimer<br />
Hoog Laag Vidas New<br />
Matig-Hoog Laag-Matig Instant IA<br />
NycoCard<br />
Simplify<br />
Matig-Hoog Laag-Matig Cardiac Reader<br />
NycoCard<br />
Matig Matig SimpliRED<br />
Matig Matig Minutex<br />
D-dimertest<br />
Hoog Matig Ad<strong>van</strong>ced Ddimer<br />
Auto D-dimer<br />
D-dimer Plus,<br />
LIAtest, MDA,<br />
Miniquant,<br />
Tinaquant,<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 17
De conv<strong>en</strong>tionele ELISA met e<strong>en</strong> microtiterplaat is te arbeidsint<strong>en</strong>sief <strong>en</strong> ongeschikt voor de<br />
directe patiënt<strong>en</strong>zorg. E<strong>en</strong> geautomatiseerde <strong>en</strong>zymgebond<strong>en</strong> immunoassay is ontwikkeld<br />
voor de Vidas analyzer (“rapid-ELISA”) met e<strong>en</strong> analysetijd <strong>van</strong> circa 35 minut<strong>en</strong>.<br />
De membraangebond<strong>en</strong> bepaling<strong>en</strong> zijn e<strong>en</strong>voudig <strong>en</strong> snel uit te voer<strong>en</strong>. De bepaling<strong>en</strong> zijn<br />
kwalitatief, semi-kwantitatief of kwantitatief, indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> optisch meetsysteem wordt gebruikt<br />
<strong>en</strong> uitvoerbaar met serum, plasma of volbloed.<br />
In de volbloed agglutinatietest<strong>en</strong> agglutiner<strong>en</strong> de erytrocyt<strong>en</strong> met behulp <strong>van</strong> bival<strong>en</strong>te antilicham<strong>en</strong><br />
in aanwezigheid <strong>van</strong> D-dimeer antig<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
De meest gebruikte methode is de geautomatiseerde latex-immunoassay in citraatplasma<br />
met e<strong>en</strong> bepalingstijd <strong>van</strong> circa 10 à 15 minut<strong>en</strong>, zoals bijvoorbeeld de D-Dimer Plus, Dimertest,<br />
LIAtest <strong>en</strong> Tinaquant D-dimeerbepaling<strong>en</strong>. De Tinaquant bepaling is zowel met citraatals<br />
lithiumheparine plasma uitvoerbaar. 1<br />
Omdat de Vidas-bepaling als eerste geautomatiseerde bepaling verkrijgbaar was, zijn daarover<br />
in de jar<strong>en</strong> neg<strong>en</strong>tig ook de meeste studies gepubliceerd. Geleidelijk kwam<strong>en</strong> er geautomatiseerde<br />
latex-immunoassays op de markt waarmee klinische studies werd<strong>en</strong> uitgevoerd.<br />
De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diverse vergelijkingsstudies kunn<strong>en</strong> door verschill<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong>populaties<br />
<strong>en</strong> de preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> de DVT of LE in uitkomst<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong>. 2-6<br />
In meta-analyses word<strong>en</strong> de Vidas <strong>en</strong> latex-immunoassays met elkaar vergelek<strong>en</strong>, waarbij<br />
de kanttek<strong>en</strong>ing moet word<strong>en</strong> gemaakt dat de tweede groep e<strong>en</strong> heterog<strong>en</strong>e groep is, waardoor<br />
e<strong>en</strong>duidige conclusies per specifieke bepaling soms niet zijn te trekk<strong>en</strong>.<br />
De heterog<strong>en</strong>iteit wordt onder meer bepaald door de karakteristiek<strong>en</strong> <strong>van</strong> de gebruikte antilicham<strong>en</strong>,<br />
alle<strong>en</strong> gevoelig voor het door plasmine gevormde afbraakproduct D-dimeer of<br />
kruisreactie met de laag- <strong>en</strong> hoogmoleculaire brokstukk<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of met de product<strong>en</strong> <strong>van</strong> andere<br />
proteolytische <strong>en</strong>zym<strong>en</strong>, daarnaast ook <strong>van</strong> de wijze <strong>van</strong> kalibrer<strong>en</strong>, gebaseerd op de<br />
hoeveelheid D-dimeer (D-dimer Units) of de hoeveelheid fibrinoge<strong>en</strong> (fibrinog<strong>en</strong> equival<strong>en</strong>t<br />
units FEU) in het uitgangsmateriaal <strong>en</strong> de gebruikte e<strong>en</strong>hed<strong>en</strong>, ng/ml (= µg/l) of ng/l. Omdat<br />
er voor de D-dimeerbepaling ge<strong>en</strong> erk<strong>en</strong>de refer<strong>en</strong>tiemethode bestaat <strong>en</strong> er ook ge<strong>en</strong> kalibrator<br />
voorhand<strong>en</strong> is, is e<strong>en</strong> internationale standaardisatie niet mogelijk. Binn<strong>en</strong> de ECAT<br />
Foundation wordt gezocht naar e<strong>en</strong> mogelijkheid <strong>van</strong> harmonisatie via omrek<strong>en</strong>factor<strong>en</strong> of<br />
e<strong>en</strong> kalibratieplasma sam<strong>en</strong>gesteld uit gepoold plasma, afkomstig <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met verschill<strong>en</strong>de<br />
ziektebeeld<strong>en</strong>, waarbij D-dimeer verhoogd is. Uit het internationale ECAT Foundation<br />
kwaliteitsprogramma blijkt dat de juistheid <strong>en</strong> de precisie <strong>van</strong> de D-dimeerbepaling<strong>en</strong><br />
sterk moet<strong>en</strong> verbeter<strong>en</strong> om resultat<strong>en</strong> onderling te kunn<strong>en</strong> vergelijk<strong>en</strong>.<br />
Voor e<strong>en</strong> klinische validatie <strong>van</strong> de D-dimeerbepaling<strong>en</strong> is belangrijk wat als goudstandaard<br />
wordt gebruikt. Meestal is dat de beeldvorm<strong>en</strong>de techniek. In sommige <strong>van</strong> de gebruikte<br />
onderzoeksstrategieën krijg<strong>en</strong> de patiënt<strong>en</strong> met D-dimeer positieve bepalingsresultat<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
ander vervolgonderzoek met beeldvorm<strong>en</strong>de techniek<strong>en</strong> dan met negatieve bepalingsresultat<strong>en</strong>.<br />
Hierdoor kunn<strong>en</strong> bepalingsresultat<strong>en</strong> als foutnegatief of foutpositief word<strong>en</strong> geclassificeerd,<br />
met als consequ<strong>en</strong>tie e<strong>en</strong> onjuiste beoordeling <strong>van</strong> de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit<br />
<strong>van</strong> de D-dimeerbepaling.<br />
Soms wordt door de produc<strong>en</strong>t afgewek<strong>en</strong> <strong>van</strong> de gebruikelijke gr<strong>en</strong>swaarde <strong>en</strong> wordt e<strong>en</strong><br />
lagere waarde gekoz<strong>en</strong> om zo e<strong>en</strong> hogere s<strong>en</strong>sitiviteit (<strong>en</strong> dus lagere specificiteit) te verkrijg<strong>en</strong>.<br />
Zo kan bij het gebruik <strong>van</strong> de LIA bepaling bij e<strong>en</strong> waarde < 400 µg/l e<strong>en</strong> CT angiogra-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
18 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
fie achterwege blijv<strong>en</strong> <strong>en</strong> heeft e<strong>en</strong> waarde < 1000 µg/l e<strong>en</strong> hoge negatieve voorspell<strong>en</strong>de<br />
waarde. 7 Daarnaast zijn er D-dimeerbepaling<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> andere afkapwaarde dan 500 µg/l<br />
hebb<strong>en</strong>, bijvoorbeeld D-Dimer Plus, AutoDimer <strong>en</strong> Dimertest.<br />
Het is <strong>van</strong> belang dat niet alle<strong>en</strong> naar de s<strong>en</strong>sitiviteit, maar ook naar de specificiteit <strong>van</strong> de<br />
bepaling wordt gekek<strong>en</strong>. De specificiteit <strong>van</strong> de bepaling daalt bij klinische patiënt<strong>en</strong> 8 , bij<br />
ouder<strong>en</strong> 9 , bij patiënt<strong>en</strong> met kanker 10 <strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zwangerschap 11 of per- respectievelijk postpartum<br />
12 . Ook al is de s<strong>en</strong>sitiviteit hoog, bij e<strong>en</strong> afname <strong>van</strong> de specificiteit zal het aantal<br />
foutpositieve resultat<strong>en</strong> to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>, wat bij e<strong>en</strong> lage preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> de DVT of LE in de geselecteerde<br />
patiënt<strong>en</strong>populatie tot logistieke <strong>en</strong> financiële consequ<strong>en</strong>ties leidt.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Er bestaan inmiddels vele bepaling<strong>en</strong> <strong>van</strong> het D-dimeerantige<strong>en</strong>. De huidige commercieel<br />
beschikbare immunoassays voor de bepaling <strong>van</strong> het D-dimeerantige<strong>en</strong> zijn te vind<strong>en</strong> in<br />
tabel 5. De volg<strong>en</strong>de punt<strong>en</strong> zijn ess<strong>en</strong>tieel voor e<strong>en</strong> verantwoorde uitvoering <strong>van</strong> de D-<br />
dimeerbepaling (test) <strong>en</strong> opname in e<strong>en</strong> protocol:<br />
1. De bepaling (test) moet objectiveerbaar zijn, d.w.z. of kwantitatief (getalsmatig) of kwalitatief<br />
(positief - negatief). Met name de objectiveerbaarheid <strong>van</strong> de kwalitatieve test<strong>en</strong><br />
laat te w<strong>en</strong>s<strong>en</strong> over. E<strong>en</strong> dubbele aflezing <strong>van</strong> de kwalitatieve test vermindert de interobserver<br />
variabiliteit.<br />
2. De bepaling (test) moet word<strong>en</strong> uitgevoerd door adequaat opgeleid personeel.<br />
3. Bij de kwantitatieve bepaling moet de cutoff waarde zijn bepaald <strong>en</strong> de bepaling (test)<br />
moet klinisch gevalideerd zijn.<br />
4. De bepaling (test) moet onderhevig zijn aan e<strong>en</strong> systeem <strong>van</strong> interne <strong>en</strong> externe kwaliteitscontrole.<br />
Literatuur<br />
1. Schutg<strong>en</strong>s RE, Haas FJ, Ruv<strong>en</strong> HJ, Spannagl M, Horn K, Biesma DH. No influ<strong>en</strong>ce of heparin<br />
plasma and other (pre)analytic variables on D-dimer determinations. Clin Chem. 2002;48(9):<br />
1611-3.<br />
2. Van der Graaf F, <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Borne H, <strong>van</strong> der Kolk M, de Wild PJ, Janss<strong>en</strong> GW, <strong>van</strong> Uum SH.<br />
Exclusion of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis with D-dimer testing--comparison of 13 D-dimer methods<br />
in 99 outpati<strong>en</strong>ts suspected of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis using v<strong>en</strong>ography as refer<strong>en</strong>ce standard.<br />
Thromb Haemost. 2000;83(2): 191-8.<br />
3. Gosselin RC, Owings JT, Kehoe J, Anderson JT, Dwyre DM, Jacoby RC, Utter G, Larkin EC.<br />
Comparison of six D-dimer methods in pati<strong>en</strong>ts suspected of deep vein thrombosis. Blood Coagul<br />
Fibrinolysis. 2003;14(6): 545-50<br />
4. Schutg<strong>en</strong>s RE, Haas FJ, Gerrits<strong>en</strong> WB, <strong>van</strong> der Horst F, Nieuw<strong>en</strong>huis HK, Biesma DH. The<br />
usefulness of five D-dimer assays in the exclusion of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. J Thromb<br />
Haemost. 2003;1(5): 976-81.<br />
5. Gardiner C, P<strong>en</strong>naneac'h C, Walford C, Machin SJ, Mackie IJ. An evaluation of rapid D-dimer<br />
assays for the exclusion of deep vein thrombosis. Br J Haematol. 2005;128(6): 842-8.<br />
6. Waser G, Kathriner S, Wuillemin WA. Performance of the automated and rapid STA Liatest D-<br />
dimer on the STA-R analyzer. Thromb Res. 2005; 116(2): 165-70.<br />
7. Abcarian PW, Sweet JD, Watabe JT, Yoon HC. Role of a quantitative D-dimer assay in determining<br />
the need for CT angiography of acute pulmonary embolism. AJR Am J Ro<strong>en</strong>tg<strong>en</strong>ol.<br />
2004;182(6): 1377-81.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 19
8. Schrec<strong>en</strong>gost JE, LeGallo RD, Boyd JC, Moons KG, Gonias SL, Rose CE Jr, Bruns DE.<br />
Comparison of diagnostic accuracies in outpati<strong>en</strong>ts and hospitalized pati<strong>en</strong>ts of D-dimer testing<br />
for the evaluation of suspected pulmonary embolism. Clin Chem. 2003;49(9): 1483-90.<br />
9. Schutg<strong>en</strong>s RE, Haas FJ, Biesma DH. Reduced efficacy of clinical probability score and D-dimer<br />
assay in elderly subjects suspected of having deep vein thrombosis. Br J Haematol.<br />
2005;129(5): 653-7.<br />
10. Schutg<strong>en</strong>s RE, Beckers MM, Haas FJ, Biesma DH. The predictive value of D-dimer measurem<strong>en</strong>t<br />
for cancer in pati<strong>en</strong>ts with deep vein thrombosis. Haematologica. 2005;90(2): 214-9.<br />
11. Kline JA, Williams GW, Hernandez-Nino J. D-dimer conc<strong>en</strong>trations in normal pregnancy: new<br />
diagnostic thresholds are needed. Clin Chem. 2005;51(5): 825-9.<br />
12. Epiney M, Boehl<strong>en</strong> F, Boulvain M, Reber G, Antonelli E, Morales M, Irion O, De Moerloose P.<br />
D-dimer levels during delivery and the postpartum. J Thromb Haemost. 2005;3(2): 268-71.<br />
1.2.3 D-dimeerbepaling bij verd<strong>en</strong>king op diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
Uit cohortstudies bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op DVT blijkt dat de s<strong>en</strong>sitiviteit voor het<br />
uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT door middel <strong>van</strong> D-dimeerbepaling hoog is, maar dat de specificiteit laag<br />
is. Dit laatste wordt veroorzaakt doordat de D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie ook stijgt bij tal <strong>van</strong> niettrombotische<br />
aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> zoals maligniteit, infectie, operatie, of tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap,<br />
maar ook bij to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> de leeftijd. E<strong>en</strong> lage specificiteit leidt tot meer foutpositieve uitslag<strong>en</strong>.<br />
Er bestaat e<strong>en</strong> sterke variatie in s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit voor de verschill<strong>en</strong>de commercieel<br />
beschikbare bepaling<strong>en</strong>, zoals aangetoond in drie meta-analyses over dit onderwerp,<br />
waarbij D-dimeer werd vergelek<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> refer<strong>en</strong>tiebepaling. 1-3 De s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> de D-<br />
dimeer bedroeg bij 97 prospectieve studies met verschill<strong>en</strong>de assays gemiddeld 90.5%<br />
(95% BI: 90.0-91.1), terwijl de specificiteit 54.7% (95% BI: 54.0-55.4%) was. Naast aanzi<strong>en</strong>lijke<br />
heterog<strong>en</strong>iteit door verschil in patiënt<strong>en</strong>populatie, refer<strong>en</strong>tiebepaling <strong>en</strong> preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
DVT was er e<strong>en</strong> verschil in s<strong>en</strong>sitiviteit tuss<strong>en</strong> de ELISA (94%), latex (89%) <strong>en</strong> de volbloed<br />
agglutinatie bepaling<strong>en</strong> (SimpliRED) (87%). De in Nederland frequ<strong>en</strong>t gebruikte Vidas <strong>en</strong><br />
Tinaquant hadd<strong>en</strong> beide e<strong>en</strong> hogere s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 96%. De variatie <strong>van</strong> de s<strong>en</strong>sitiviteit<br />
<strong>van</strong> zowel de ELISA als de snelle ELISA bepaling is lager dan <strong>van</strong> de kwantitatieve latexagglutinatie<br />
bepaling bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op DVT. Verder lijkt de D-dimeerbepaling<br />
ook betrouwbaar om DVT uit te sluit<strong>en</strong> bij opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong>, waarbij door co-morbiditeit<br />
de specificiteit duidelijk lager is dan bij poliklinische patiënt<strong>en</strong>.<br />
Sam<strong>en</strong>gevat word<strong>en</strong> voor de bepaling <strong>van</strong> D-dimer<strong>en</strong> de ELISA, de snelle ELISA <strong>en</strong> de LIA<br />
als superieur beschouwd bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op DVT, alhoewel de verschill<strong>en</strong>de D-<br />
dimeerbepaling<strong>en</strong> niet duidelijk verschill<strong>en</strong> in studies met klinische uitkomst<strong>en</strong>. Dit geldt met<br />
name bij gebruik <strong>van</strong> de juiste afkapwaarde <strong>van</strong> de bepaling (meestal 500 µg/l).<br />
Invloed <strong>van</strong> de duur <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> op de D-dimeer-conc<strong>en</strong>tratie<br />
De duur <strong>van</strong> de D-dimeerstijging na e<strong>en</strong> DVT is beperkt. Er bestaat e<strong>en</strong> negatieve relatie<br />
tuss<strong>en</strong> de duur <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> trombose <strong>en</strong> de D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie. 4,5 De<br />
D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie daalt mogelijk al binn<strong>en</strong> 15-20 dag<strong>en</strong> na het ontstaan <strong>van</strong> symptom<strong>en</strong>.<br />
6 Tijd<strong>en</strong>s behandeling met antistollingstherapie heeft na e<strong>en</strong> maand 61% <strong>en</strong> na drie<br />
maand<strong>en</strong> 85% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> normale D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie. 5<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
20 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Plaats <strong>en</strong> uitgebreidheid <strong>van</strong> de trombus<br />
De plaats <strong>en</strong> uitgebreidheid <strong>van</strong> de trombus zijn <strong>van</strong> invloed op de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> de D-<br />
dimeerbepaling. De s<strong>en</strong>sitiviteit voor proximale DVT is hoger dan voor kuitv<strong>en</strong>etrombose. Bij<br />
verd<strong>en</strong>king op DVT is de s<strong>en</strong>sitiviteit voor kuitv<strong>en</strong>etrombose t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> proximale<br />
trombose 86% versus 98% gemet<strong>en</strong> met ELISA, 79% versus 94% met latex (LIA), <strong>en</strong> 64%<br />
versus 84% voor volbloed agglutinatie. 3<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> studies verricht naar de waarde <strong>van</strong> D-dimeer bij patiënt<strong>en</strong> met armv<strong>en</strong>etrombose.<br />
D-dimeerbepaling tijd<strong>en</strong>s antistollingsbehandeling<br />
Bij verd<strong>en</strong>king op DVT wordt nogal e<strong>en</strong>s heparine toegedi<strong>en</strong>d voordat de diagnose duidelijk<br />
is. De D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie daalt na behandeling met heparine of laagmoleculairgewichtheparine<br />
(LMWH). 7 <strong>Behandeling</strong> met heparine gedur<strong>en</strong>de t<strong>en</strong>minste 24 uur leidt tot<br />
e<strong>en</strong> daling <strong>van</strong> de D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie met gemiddeld 25%, waardoor de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong><br />
de D-dimeer daalt <strong>van</strong> 95.6% tot 89.4%. 8 Het is onduidelijk of e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele gift heparine direct<br />
de D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie beïnvloedt. In veel managem<strong>en</strong>tstudies is het gebruik <strong>van</strong> heparine<br />
90%<br />
<strong>en</strong> de specificiteit
3. Goodacre S, Sampson FC, Sutton AJ, et al. Variation in the diagnostic performance of D-dimer<br />
for suspected deep vein thrombosis. QJM 2005;98: 513-27.<br />
4. D’Angelo A, D’Alessandro G, Tomassini L et al. Evaluation of a new rapid quantitative D-dimer<br />
assay in pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1996;75:<br />
412-6.<br />
5. Kuruvilla J, Wells PS, Morrow B. Prospective assessm<strong>en</strong>t of the natural history of positive D-<br />
dimer results in persons with acute v<strong>en</strong>ous thromboembolism (DVT or PE). Thromb Haemost<br />
2003;89: 284-7.<br />
6. Kelly J, Rudd A, Lewis RR, et al. Plasma D-dimers in the diagnosis of v<strong>en</strong>ous thromboembolism.<br />
Arch Int Med 2002; 162: 747-756.<br />
7. Stricker H, Marchetti O. Haeberli A, et al. Hemostatic activation under anticoagulant treatm<strong>en</strong>t:<br />
a comparison of unfractionated heparin vs. nadroparin in the treatm<strong>en</strong>t of proximal deep vein<br />
thrombosis. Thromb Haemost 1999;82: 1227-31.<br />
8. Couturaud F, Kearon C, Bates SM, et al. Decrease in s<strong>en</strong>sitivity of D-dimer for acute v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism after starting anticoagulant therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13: 241-<br />
6.<br />
9. Ombrandza-Moussa E, Samama MM, Horellou MH et al. Pot<strong>en</strong>tial use of D-dimer measurem<strong>en</strong>t<br />
in pati<strong>en</strong>ts treated with oral anticoagulant for a v<strong>en</strong>ous thromboembolic episode. Int Angiol<br />
2003;22: 364-9.<br />
10. Rathbun SW, Whitsett TL, Raskob GE. Negative D-dimer Result To Exclude Recurr<strong>en</strong>t Deep<br />
V<strong>en</strong>ous Thrombosis: A Managem<strong>en</strong>t Trial. Ann Intern Med 2004;131: 839-45.<br />
1.2.4 Combinatie <strong>van</strong> klinische beslisregels <strong>en</strong> D-dimeer<br />
E<strong>en</strong> diagnostische strategie met gebruikmaking <strong>van</strong> klinische beslisregels <strong>en</strong> e<strong>en</strong> D-<br />
dimeertest is met name geschikt voor uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT. Bij de combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lage<br />
waarschijnlijkheid <strong>en</strong> e<strong>en</strong> normale D-dimeer is het achterwege lat<strong>en</strong> <strong>van</strong> verdere diagnostiek<br />
zonder antistollingsbehandeling bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op DVT veilig (recidief perc<strong>en</strong>tage<br />
0.7%, 95% BI:0.3-1.3%). 1,2 Deze getall<strong>en</strong> zijn voornamelijk gebaseerd op e<strong>en</strong> combinatie<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> normale D-dimeer <strong>en</strong> e<strong>en</strong> lage score volg<strong>en</strong>s Wells (≤0). In één Nederlandse<br />
studie werd de combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lage <strong>en</strong> intermediaire score volg<strong>en</strong>s Wells (
In één studie werd e<strong>en</strong> dichotome score volg<strong>en</strong>s Wells (
Literatuur<br />
1. T<strong>en</strong> Cate-Hoek AJ, Prins MH. Managem<strong>en</strong>t studies using a combination of D-dimer test result<br />
and clinical probability to rule out v<strong>en</strong>ous thromboembolism: a systematic review. J Thromb<br />
Haemost 2005;3: 2465-70.<br />
2. Fancher TL, White RH, Kravitz RL. Combined use of rapid D-dimer testing and estimation of<br />
clinical probability in the diagnosis of deep vein thrombosis: systematic review. BMJ 2004;329:<br />
821.<br />
3. Schutg<strong>en</strong>s RE, Ackermark P, Haas FJ, et al. Combination of a normal D-dimer conc<strong>en</strong>tration<br />
and a non-high pretest clinical probability score is a safe strategy to exclude deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis. Circulation. 2003;107: 593-7.<br />
4. Wells PS, Ow<strong>en</strong> C, Doucette S, et al. Does this pati<strong>en</strong>t have deep vein thrombosis? JAMA<br />
2006; 295: 199-207.<br />
5. Wells PS, Anderson DR, Rodger M. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deepvein<br />
thrombosis. NEJM 2003;349: 1227-35.<br />
1.2.5 De rol <strong>van</strong> de huisarts bij de diagnostiek <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
De meeste gegev<strong>en</strong>s over diagnostiek <strong>van</strong> DVT zijn afkomstig <strong>van</strong> onderzoek<strong>en</strong> bij poliklinische<br />
ziek<strong>en</strong>huispatiënt<strong>en</strong>. Deze gegev<strong>en</strong>s zijn niet altijd te vertal<strong>en</strong> naar de situatie <strong>van</strong> de<br />
patiënt die de huisarts bezoekt. Anders dan in de ziek<strong>en</strong>huissituatie, bezoek<strong>en</strong> nietgeselecteerde<br />
patiënt<strong>en</strong> de huisarts, met klacht<strong>en</strong> die kunn<strong>en</strong> wijz<strong>en</strong> op DVT, maar die<br />
ev<strong>en</strong>goed kunn<strong>en</strong> pass<strong>en</strong> bij andere aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>. 1<br />
De huisarts moet op grond <strong>van</strong> anamnese <strong>en</strong> lichamelijk onderzoek besliss<strong>en</strong> over e<strong>en</strong> verwijzing<br />
voor echo-onderzoek ter objectivering <strong>van</strong> de aan- of afwezigheid <strong>van</strong> DVT.<br />
Na verwijzing blijkt dat bij 75-80% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> trombose is vast te stell<strong>en</strong>. Het<br />
risico <strong>van</strong> e<strong>en</strong> (fatale) longembolie bij e<strong>en</strong> gemiste diagnose <strong>en</strong> de kans op bloeding<strong>en</strong> bij<br />
behandel<strong>en</strong> spel<strong>en</strong> e<strong>en</strong> rol bij het verwijz<strong>en</strong> <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong>. De uitdaging voor de huisarts is<br />
om het juiste ev<strong>en</strong>wicht te vind<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> het niet onnodig doorstur<strong>en</strong> <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> voor<br />
diagnostiek naar de tweede lijn <strong>en</strong> het niet miss<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> in pot<strong>en</strong>tie fatale aando<strong>en</strong>ing.<br />
Beslisregel<br />
Afzonderlijke gegev<strong>en</strong>s <strong>van</strong> anamnese <strong>en</strong> lichamelijk onderzoek zijn niet s<strong>en</strong>sitief <strong>en</strong> specifiek<br />
g<strong>en</strong>oeg voor de diagnose DVT. De combinatie <strong>van</strong> deze klinische gegev<strong>en</strong>s in e<strong>en</strong> diagnostische<br />
beslisregel doet de diagnostische accuratesse sterk to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>. Met e<strong>en</strong> beslisregel<br />
kunn<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> gecategoriseerd word<strong>en</strong> in hoog- of laag risico op DVT, maar niet in<br />
aan- of afwezigheid <strong>van</strong> de diagnose DVT.<br />
In ziek<strong>en</strong>huiz<strong>en</strong> wordt bij poliklinische patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> op de SEH de beslisregel <strong>van</strong> Wells gebruikt<br />
in combinatie met e<strong>en</strong> D-dimeer test. Deze strategie met 1% gemiste patiënt<strong>en</strong> met<br />
DVT wordt als veilig beschouwd. In de huisarts<strong>en</strong>praktijk bleek dat met de ‘regel <strong>van</strong> Wells’<br />
DVT niet veilig was uit te sluit<strong>en</strong>. 2 In combinatie met e<strong>en</strong> kwantitatieve D-dimeer test werd<br />
3% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> met DVT gemist. Gebruik <strong>van</strong> e<strong>en</strong> beslisregel die specifiek is ontwikkeld<br />
voor patiënt<strong>en</strong> die de huisarts bezoek<strong>en</strong>, resulteert wel in e<strong>en</strong> veilige strategie met minder<br />
dan 1% gemiste DVT patiënt<strong>en</strong>. 4,5 Deze beslisregel is ontwikkeld in combinatie met s<strong>en</strong>sitieve,<br />
kwantitatieve D-dimeer test<strong>en</strong>: VIDAS (bioMérieux, Lyon, Frankrijk) <strong>en</strong> Tinaquant<br />
(Roche, Manheim, Duitsland). 6 De ervaring met de huisarts<strong>en</strong> regel is echter beperkt, zeker<br />
in vergelijking met de regel <strong>van</strong> Wells.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
24 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Diagnose diep v<strong>en</strong>euze trombose door de huisarts<br />
Indi<strong>en</strong> de huisarts de mogelijkheid heeft om in het laboratorium of in de eig<strong>en</strong> praktijk e<strong>en</strong> D-<br />
dimeer test uit te voer<strong>en</strong>, dan kan bij e<strong>en</strong> lage score <strong>van</strong> de beslisregel DVT word<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong><br />
zonder verwijzing voor echografie. De D-dimeerbepaling heeft e<strong>en</strong> belangrijk gewicht<br />
in de beslisregel. De gebruikte D-dimeerbepaling<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> daarom klinisch gevalideerd zijn<br />
voor gebruik in de huisartspraktijk; de bepaling moet uitgevoerd word<strong>en</strong> door adequaat opgeleid<br />
personeel.<br />
Huisarts<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> D-dimeerbepaling kunn<strong>en</strong> lat<strong>en</strong> verricht<strong>en</strong> of die zich niet voldo<strong>en</strong>de<br />
ervar<strong>en</strong> voel<strong>en</strong> om de afweging voor de diagnose DVT te mak<strong>en</strong>, di<strong>en</strong><strong>en</strong> alle patiënt<strong>en</strong><br />
waarbij de verd<strong>en</strong>king op DVT is gerez<strong>en</strong>, door te verwijz<strong>en</strong> naar de SEH.<br />
De huisarts di<strong>en</strong>t zich bewust te zijn <strong>van</strong> de mogelijkheid <strong>van</strong> foutnegatieve of foutpositieve<br />
diagnostische resultat<strong>en</strong>. Bij patiënt<strong>en</strong> die niet zijn verwez<strong>en</strong> op grond <strong>van</strong> toepassing <strong>van</strong><br />
de beslisregel is bij persister<strong>en</strong>de klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op DVT alsnog objectivering door<br />
echo-onderzoek aangewez<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> afwijk<strong>en</strong>de echo uitslag wordt opgevat als bewijz<strong>en</strong>d<br />
voor DVT, maar kan vals positief zijn, bijvoorbeeld na e<strong>en</strong> eerder doorgemaakte DVT. 7<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Het is aannemelijk dat de huisarts door toepassing <strong>van</strong> e<strong>en</strong> specifieke huisartsbeslisregel,<br />
veilig DVT kan uitsluit<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laag risico <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
negatieve D-dimeer test.<br />
B Oudega et al 4 ; Toll et al 5<br />
Literatuur<br />
1. Knottnerus JA, Leffers P. The influ<strong>en</strong>ce of referral patterns on the characteristics of diagnostic<br />
tests. J Clin Epidemiol 1992;45: 1143-54.<br />
2. Oudega R, Hoes AW, Moons KG. Wells rule does not adequately rule out deep vein thrombosis<br />
in primary care. Ann Intern Med 2005;143: 100-7.<br />
3. Stev<strong>en</strong>s SM, Ag<strong>en</strong>o W. The Wells rule is more useful than individual clinic features for predicting<br />
risk for deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. ACP Journal Club. 2006;144: 46-7.<br />
4. Oudega R, Moons KGM, Hoes AW. Ruling out deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in primary care: a simple<br />
diagnostic algorithm including D-dimer testing. Thromb Haemost 2005;94: 200-5.<br />
5. Toll DB OR, Hoes AW, Bult<strong>en</strong> RJ, Moons KGM. Validation of a diagnostic rule for deep vein<br />
thrombosis in primary care. J Fam Pract 2006;in press.<br />
6. Oudega R, Toll BD, Bult<strong>en</strong> RJ, Hoes AW, Moons KGM. Differ<strong>en</strong>t cut-off values for two D-dimer<br />
assays to exclude deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in primary care. Thromb Haemost 95(4)<br />
7. Wells PS, Ow<strong>en</strong> C, Doucette S, Fergusson D, Tran H. Does This Pati<strong>en</strong>t Have Deep vein<br />
Thrombosis?. JAMA. 2006;295: 199-207.<br />
1.3 Fysische diagnostiek <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
Het vermoed<strong>en</strong> op e<strong>en</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose in e<strong>en</strong> be<strong>en</strong> ontstaat meestal als e<strong>en</strong> patiënt<br />
zich meldt met e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>zijdig dik be<strong>en</strong> zonder duidelijke andere verklaring. Zwelling is het<br />
meest specifieke tek<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombose; pijn <strong>en</strong> roodheid zijn aanwezig bij meer dan de helft<br />
<strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>. 1 Dat vermoed<strong>en</strong> wordt versterkt indi<strong>en</strong> de anamnese het bestaan <strong>van</strong> risicofactor<strong>en</strong><br />
aan het licht br<strong>en</strong>gt. 2 Sinds de mogelijkheid bestaat voor aanvull<strong>en</strong>de objectieve<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 25
diagnsotiek is duidelijk geword<strong>en</strong> dat met fysische diagnostiek de diagnose niet is te stell<strong>en</strong>,<br />
noch te verwerp<strong>en</strong>. Omdat objectieve diagnostiek relatief e<strong>en</strong>voudig is geword<strong>en</strong> wordt de<br />
drempel daarvoor in het algeme<strong>en</strong> vrij laag gelegd. Bij ongeveer 20% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>, die<br />
door de huisarts word<strong>en</strong> verwez<strong>en</strong> met de verd<strong>en</strong>king op DVT blijkt bij echografie inderdaad<br />
DVT aanwezig.<br />
Omdat noch fysische diagnostiek noch de anamnese noch de voorgeschied<strong>en</strong>is alle<strong>en</strong> of in<br />
combinatie correct de aanwezigheid of afwezigheid <strong>van</strong> DVT kan voorspell<strong>en</strong> zijn klinische<br />
beslisregels opgesteld. 3 2 4 De indicatie voor objectieve diagnostiek wordt gesteld met behulp<br />
<strong>van</strong> deze klinische beslisregels. 5<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Fysische diagnostiek is onvoldo<strong>en</strong>de om de diagnose DVT te stell<strong>en</strong> of te verwerp<strong>en</strong>.<br />
Fysische diagnostiek wordt slechts gebruikt voor zover opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> in<br />
klinische beslisregels.<br />
C Wells 1995 2 , Tiganas 2005 3 , Wells 1997 4<br />
Literatuur<br />
1. Anderson FA, Jr., Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Patwardhan NA, Jo<strong>van</strong>ovic B et al.<br />
A population-based perspective of the hospital incid<strong>en</strong>ce and case-fatality rates of deep vein<br />
thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Archives of Internal Medicine<br />
1991; 151: 933-8.<br />
2. Wells P, Hirsh J, Anderson D, L<strong>en</strong>sing A, Foster G, Kearon C et al. Accuracy of clinical assessm<strong>en</strong>t<br />
of deep-vein thrombosis. The Lancet 1995; 345: 1326-30.<br />
3. Tiganas D, Durant R, Raschilas F, Blain H, Tigoulet F, Mitermite N et al. Diagnostic value of the<br />
clinical probability score of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in the elderly.. Rev Med Interne 2005.<br />
4. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, Guy F, Mitchell M, Gray L et al. Value of assessm<strong>en</strong>t of<br />
pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical managem<strong>en</strong>t. Lancet 1997; 350: 1795-8.<br />
5. Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Piovella F, Bernardi E, Verlato F, Beckers EAM, Koopman MMW et al. Simplification<br />
of the Diagnostic Managem<strong>en</strong>t of Suspected Deep Vein Thrombosis. Arch Intern Med<br />
2002; 162: 907-11.<br />
1.4 Echografie<br />
Echografie bij femoropopliteale trombose<br />
Nog steeds is echografie e<strong>en</strong> simpele niet-invasieve diagnostische methode om v<strong>en</strong>euze<br />
trombose in het be<strong>en</strong> te diagnosticer<strong>en</strong> of uit te sluit<strong>en</strong>. De waarde <strong>van</strong> echografie is echter<br />
sterk afhankelijk <strong>van</strong> de onderzochte patiënt<strong>en</strong>populatie (symptomatisch versus asymptomatisch),<br />
<strong>van</strong> de gebruikte techniek (compressie-echografie, kleur<strong>en</strong>dopplerechografie of duplex)<br />
<strong>en</strong> <strong>van</strong> de locatie <strong>van</strong> de trombus (proximaal versus distaal).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
26 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Techniek<br />
Compressie-echografie<br />
Het e<strong>en</strong>voudigste <strong>en</strong> betrouwbaarste diagnostische criterium is het wel of niet comprimeerbaar<br />
zijn <strong>van</strong> de femoropopliteale v<strong>en</strong>e met de onderzoekstransducer. Vaak wordt in de klinische<br />
praktijk e<strong>en</strong> snelle twee-puntsbeoordeling door middel <strong>van</strong> grayscale echografie gecombineerd<br />
met duplex-echografie op indicatie. Het is bek<strong>en</strong>d <strong>van</strong> de echografie dat de resultat<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> het onderzoek sterk beoordelaar afhankelijk zijn, <strong>en</strong> de hoogste s<strong>en</strong>sitiviteit<br />
verkreg<strong>en</strong> wordt bij juiste instelling <strong>van</strong> de technische parameters. Voor de indirecte beoordeling<br />
<strong>van</strong> doorgankelijkheid <strong>van</strong> het bekk<strong>en</strong>traject wordt gebruik gemaakt <strong>van</strong> de valsalva<br />
manoeuvre <strong>en</strong> de bijbehor<strong>en</strong>de verandering<strong>en</strong> in de v<strong>en</strong>euze flow. Bij e<strong>en</strong> goede doorgankelijkheid<br />
tuss<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava <strong>en</strong> iliacaal v<strong>en</strong><strong>en</strong> neemt de flow af bij intrathoracale drukverhoging,<br />
met comp<strong>en</strong>satoire flow na beëindiging <strong>van</strong> de valsalva manoeuvre.<br />
Doppler-echografie<br />
Bij Doppler-echografie wordt de verkreg<strong>en</strong> informatie over stroomrichting <strong>en</strong> –snelheid <strong>van</strong><br />
het bloed op basis <strong>van</strong> de dopplerverschuiving op het scherm weergegev<strong>en</strong> aan de hand<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> tijdsas. Het signaal wordt tev<strong>en</strong>s hoorbaar gemaakt.<br />
Duplex-echografie<br />
Bij duplex-echografie wordt de verkreg<strong>en</strong> standaard B-mode grijswaard<strong>en</strong> echografie gecombineerd<br />
met Doppler-echografie. De Doppler informatie wordt in kleur weergegev<strong>en</strong> over<br />
de anatomische informatie, waarbij de kleur correspondeert met de snelheid <strong>en</strong> de stroomrichting<br />
<strong>van</strong> de transducer af of juist er naartoe.<br />
Sinds de vorige richtlijn zijn nieuwe studies verricht waarin compressieechografie wordt vergelek<strong>en</strong><br />
met flebografie. In drie rec<strong>en</strong>te reviews is e<strong>en</strong> uitgebreide analyse verricht <strong>van</strong> de<br />
vele prospectieve studies waarbij echografie blind vergelek<strong>en</strong> werd met flebografie bij symptomatische<br />
<strong>en</strong> asymptomatische patiënt<strong>en</strong>, 1 asymptomatische patiënt<strong>en</strong> 2 <strong>en</strong> symptomatische<br />
patiënt<strong>en</strong>. 3<br />
Compressie-echografie <strong>en</strong> proximale diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
Het review <strong>van</strong> Kearon et al. bij zowel asymptomatische als symptomatische patiënt<strong>en</strong> dateert<br />
uit 1998; hierin wordt geconcludeerd dat echografie e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 95% heeft voor<br />
proximale DVT, bij e<strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> 96%. In de uitgebreide review <strong>van</strong> Goodacre uit 2005<br />
word<strong>en</strong> vergelijkbare resultat<strong>en</strong> gemeld: zie verder.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het is aangetoond dat de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> seriële compressie-echografie bij<br />
symptomatische proximale trombose ongeveer 95% is bij e<strong>en</strong> specificiteit 96%.<br />
Vooral voor de detectie <strong>van</strong> proximale diep v<strong>en</strong>euze trombose is compressieechografie<br />
geschikt.<br />
A1 Kearon et al. 1 ; Kassai et al. 2 ;Goodacre et al. 3<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 27
Echografische techniek<strong>en</strong> bij symptomatische patiënt<strong>en</strong><br />
In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te uitgebreide review <strong>van</strong> 99 artikel<strong>en</strong> over in totaal 10323 patiënt<strong>en</strong> is opnieuw<br />
gekek<strong>en</strong> naar de waarde <strong>van</strong> echografie in vergelijking met v<strong>en</strong>ografie onder verschill<strong>en</strong>de<br />
omstandighed<strong>en</strong>. Beschrev<strong>en</strong> zijn de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit bij verschill<strong>en</strong>de echografische<br />
onderzoekstechniek<strong>en</strong> proximaal <strong>en</strong> distaal in de onderste extremiteit (tabel 6).<br />
Tabel 6: S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit bij verschill<strong>en</strong>de echografische onderzoekstechniek<strong>en</strong><br />
Overall s<strong>en</strong>sitiviteit S<strong>en</strong>sitiviteit Proximale<br />
S<strong>en</strong>sitiviteit Distale Specificiteit<br />
DVT<br />
DVT<br />
Overall 94,2% 63,5% 93,8%<br />
Compressieechografie<br />
90,3% 93,8% 56,8% 92,7%<br />
Kleur<strong>en</strong>echodoppler 81,7% 93,8% 43,5% 92,7%<br />
onderzoek<br />
duplex-echografie 92,1% 96,5% 71,2% 94,0%<br />
Conclusie<br />
Niveau<br />
De hoogste specificiteit wordt gevond<strong>en</strong> bij compressie-echografie, <strong>en</strong> is daarom<br />
de meest toepasbare techniek voor alle patiënt<strong>en</strong>. Optimale s<strong>en</strong>sitiviteit<br />
wordt gevond<strong>en</strong> bij de combinatie <strong>van</strong> compressie- <strong>en</strong> kleur<strong>en</strong>dopplerechografie,<br />
hetge<strong>en</strong> <strong>van</strong> belang is bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoge klinische verd<strong>en</strong>king.<br />
A1 Goodacre et al. 3<br />
Echografie bij asymptomatische patiënt<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico op DVT, bijvoorbeeld na chirurgie, kan echografie e<strong>en</strong> rol<br />
spel<strong>en</strong> in het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT voor ontslag. Om verschill<strong>en</strong>de red<strong>en</strong><strong>en</strong> is de accuratesse<br />
<strong>van</strong> echografie lager dan bij symptomatische patiënt<strong>en</strong>. Bij asymptomatische patiënt<strong>en</strong> bevind<strong>en</strong><br />
de trombi zich bij meer dan 60% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> geïsoleerd in de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>, is de<br />
om<strong>van</strong>g <strong>van</strong> de trombus vaak kleiner, is er nog ge<strong>en</strong> organisatie opgetred<strong>en</strong> <strong>en</strong> is noncompressibiliteit<br />
moeilijker te vind<strong>en</strong>. Daarnaast is de mobiliteit <strong>van</strong> de patiënt soms door de<br />
aard <strong>van</strong> de ingreep beperkt <strong>en</strong> het echografisch onderzoek derhalve lastig. De gevond<strong>en</strong><br />
s<strong>en</strong>sitiviteit in deze groep bedraagt ongeveer 62% bij e<strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> ongeveer 75%.<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
De waarde <strong>van</strong> echografie bij asymptomatische patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd<br />
risico op DVT is beperkt. Het routinematig scre<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> op DVT is in<br />
deze groep niet zinvol.<br />
B/C Robinson et al. 4; Flinn et al. 5<br />
Echografie bij kuitv<strong>en</strong>etrombose<br />
Het belang <strong>van</strong> e<strong>en</strong> geïsoleerde kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose is onderwerp <strong>van</strong> discussie. De vorming<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombus begint vaak onder e<strong>en</strong> klep in de v<strong>en</strong>e onder het niveau <strong>van</strong> de knie. In<br />
50% <strong>van</strong> alle gevall<strong>en</strong> is er e<strong>en</strong> spontane resolutie <strong>van</strong> de trombus <strong>en</strong> in ongeveer 17% vindt<br />
er e<strong>en</strong> uitbreiding naar proximaal plaats.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
28 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
De accuratesse <strong>van</strong> echografie voor de diagnose <strong>van</strong> kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose is onzeker omdat<br />
de studies beperkte patiënt<strong>en</strong>aantall<strong>en</strong> betreff<strong>en</strong> <strong>en</strong> brede betrouwbaarheidsintervall<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong>.<br />
De s<strong>en</strong>sitiviteit lijkt aanzi<strong>en</strong>lijk lager te ligg<strong>en</strong> dan voor proximale DVT, met e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit<br />
<strong>van</strong> ongeveer 73% bij combinatie <strong>van</strong> compressie-echografie <strong>en</strong> kleur<strong>en</strong>echodoppleronderzoek.<br />
De afzonderlijke echografische techniek<strong>en</strong> gev<strong>en</strong> e<strong>en</strong> nog lagere s<strong>en</strong>sitiviteit (zie<br />
tabel 6).<br />
De waarde <strong>van</strong> flebografie als goudstandaard is hierbij ook beperkt; e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te studie <strong>van</strong><br />
100 ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> laat zi<strong>en</strong> dat bij niet vull<strong>en</strong>de v<strong>en</strong>euze segm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> bij flebografie<br />
bij 38% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> andere oorzaak dan DVT gevond<strong>en</strong> wordt (oedeem, bloeding<strong>en</strong>,<br />
ligam<strong>en</strong>t- <strong>en</strong> spierruptur<strong>en</strong>, Bakerse cyst<strong>en</strong>, of oppervlakkige thrombophlebitis) <strong>en</strong><br />
bij 31% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> afwijking<strong>en</strong> die de bevinding<strong>en</strong> bij flebografie kond<strong>en</strong> verklar<strong>en</strong>.<br />
6<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> normale eerste echografie heeft 2% kleine onopgemerkte trombi<br />
proximaal <strong>en</strong> 5% e<strong>en</strong> geïsoleerde kuitv<strong>en</strong>etrombose. Geïsoleerd voorkom<strong>en</strong>de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose<br />
is naast relatief zeldzaam (ongeveer 15% <strong>van</strong> alle symptomatische trombi), zeld<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> oorzaak voor longembolie. Zonder behandeling zal waarschijnlijk 3% tot 25% <strong>van</strong> de<br />
symptomatische kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose uitbreid<strong>en</strong> naar proximaal. Uitbreiding vindt plaats binn<strong>en</strong><br />
twee wek<strong>en</strong> na klinische pres<strong>en</strong>tatie. 1 7<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Het is aannemelijk dat echografie inferieur is voor het aanton<strong>en</strong> <strong>van</strong> kuitv<strong>en</strong>etrombose<br />
indi<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met flebografie.<br />
A1 Goodacre et al. 3<br />
A2 Bjorgell et al. 6<br />
Interobservervariatie bij de diagnostiek <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose in het be<strong>en</strong><br />
Er is weinig onderzoek gedaan naar de interobserver-variatie bij de diagnostiek <strong>van</strong> DVT<br />
met behulp <strong>van</strong> echografie of echo-doppleronderzoek. Sinds de voorgaande richtlijn (interobserver-variaties<br />
kappa 1 <strong>en</strong> 0,88) zijn twee extra studies gevond<strong>en</strong> die specifiek de interobservervariaties<br />
beschrijv<strong>en</strong>. 10 11 In de eerste studie wordt e<strong>en</strong> overe<strong>en</strong>stemming gevond<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> 0,88 voor intra-observer <strong>en</strong> 0,56 voor interobserver-variatie.<br />
De tweede studie betrof e<strong>en</strong> specifieke beoordeling <strong>van</strong> de interobserver agreem<strong>en</strong>t <strong>van</strong><br />
complete compressie-echografie <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>. De kappa waarde voor de complete onderste<br />
extremiteit was 0,94 (95% BI:, 0,87-1), voor de proximale v<strong>en</strong><strong>en</strong> 1 <strong>en</strong> voor kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong> 0,9<br />
(95% BI: 0,79-1). Verder distaal werd<strong>en</strong> lagere waard<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0,77 tot 0,84.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 29
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Bij echografie wordt e<strong>en</strong> hoge mate <strong>van</strong> overe<strong>en</strong>stemming gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong><br />
onderzoekers, in de diagnostiek <strong>van</strong> DVT, met name in het proximale deel <strong>van</strong><br />
de onderste extremiteit.<br />
A2<br />
L<strong>en</strong>sing AWA et al. 8 ; Barrelier MT et al. 9 ; Bresolette et al. 11 ; Schwarz et<br />
al. 10<br />
Onthoud<strong>en</strong> <strong>van</strong> behandeling bij negatieve echografie: combinatie echografie <strong>en</strong><br />
klinische beslisregel of D-dimeer<br />
In combinatie met e<strong>en</strong> lage klinische voorafkans is e<strong>en</strong> normaal echografisch onderzoek<br />
voldo<strong>en</strong>de om DVT uit te sluit<strong>en</strong>. Zelfs bij e<strong>en</strong> abnormale D-Dimeertest is de kans op DVT<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Bij verd<strong>en</strong>king op recidief trombose kan compressie-echografie deze diagnose<br />
bevestig<strong>en</strong> wanneer er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> nieuw niet-comprimeerbaar v<strong>en</strong>eus<br />
segm<strong>en</strong>t of <strong>van</strong> e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> de trombus met meer dan 4 mm. Hiervoor is<br />
e<strong>en</strong> vergelijking met eerder echografisch onderzoek ess<strong>en</strong>tieel. Bij twijfel di<strong>en</strong>t<br />
flebografie te word<strong>en</strong> verricht.<br />
A2 Kearon et al. 1<br />
B Prandoni et al. 23<br />
<strong>Diagnostiek</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose in de arm met behulp <strong>van</strong> echografie of<br />
kleur<strong>en</strong>-echodoppleronderzoek<br />
Het gebruik <strong>van</strong> echografie of kleur<strong>en</strong>-echodoppleronderzoek kan lastig zijn voor de beoordeling<br />
<strong>van</strong> trombose <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste extremiteit t<strong>en</strong>gevolge <strong>van</strong> de anatomische beperking<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> vaak is er e<strong>en</strong> indicatie voor flebografie. Er is veel minder onderzoek gedaan naar<br />
diagnostiek <strong>van</strong> trombose <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste extremiteit <strong>en</strong> er zijn slechts gegev<strong>en</strong>s beschikbaar<br />
<strong>van</strong> twee goede studies. De eerste serie betreft 58 patiënt<strong>en</strong>, waarbij bij 34 patiënt<strong>en</strong><br />
alle<strong>en</strong> gekek<strong>en</strong> werd met compressie-echografie. In de tweede meer rec<strong>en</strong>te studie werd<br />
gekek<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> beide techniek<strong>en</strong> bij 126 patiënt<strong>en</strong> (tabel 7). Overig<strong>en</strong>s<br />
was in deze serie flebografie niet mogelijk bij e<strong>en</strong> vrij groot perc<strong>en</strong>tage <strong>van</strong> alle patiënt<strong>en</strong><br />
(18%), <strong>en</strong> was er e<strong>en</strong> hoge correlatie met intrav<strong>en</strong>euze katheters <strong>en</strong> maligniteit. Nietcomprimeerbaarheid<br />
<strong>van</strong> de v<strong>en</strong>e kwam goed overe<strong>en</strong> met de aanwezigheid <strong>van</strong> trombus,<br />
slechts 50% <strong>van</strong> de flow afwijking<strong>en</strong> hing<strong>en</strong> sam<strong>en</strong> met de aanwezigheid <strong>van</strong> trombus.<br />
Tabel 7: S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> echografie bij trombose <strong>van</strong> de arm<br />
S<strong>en</strong>sitiviteit<br />
Specificiteit<br />
Prandoni et al. Compressieechografie<br />
96% (26/27) 94% (29/31)<br />
Prandoni et al. Kleur<strong>en</strong>echodoppleronderzoek<br />
100% (19/19) 93% (14/15)<br />
Baarslag et al. Kleur<strong>en</strong>echodoppleronderzoek<br />
82% 82%<br />
Interobserver variatie voor de compressie-echografie (51 patiënt<strong>en</strong>): kappa = 0,88.<br />
Conclusie<br />
Niveau<br />
Compressie-echografie heeft bij verd<strong>en</strong>king op trombose <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste extremiteit<br />
e<strong>en</strong> beperkte waarde. Flebografie blijft de goudstandaard. Duplexechografie<br />
is het onderzoek <strong>van</strong> eerste keus, terwijl bij patiënt<strong>en</strong> met geïsoleerde<br />
flowafwijking<strong>en</strong> altijd flebografie uitgevoerd di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong>.<br />
B Prandoni P et al. 17 ; Baarslag HJ et al. 18<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 31
Literatuur<br />
1. Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. The role of v<strong>en</strong>ous ultrasonography in the diagnosis of suspected<br />
deep v<strong>en</strong>ous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med. 1998;129: 1044-9.<br />
2. Kassai B, Boissel JP, Cucherat M, Sonie S, Shah NR, Leizorovicz A. A systematic review of the<br />
accuracy of ultrasound in the diagnosis of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in asymptomatic pati<strong>en</strong>ts.<br />
Thromb Haemost 2004; 91, 655-666.<br />
3. Goodacre S, Sampson F, Thomas S, <strong>van</strong> Beek E, Sutton A. Systematic review and metaanalysis<br />
of the diagnostic accuracy of ultrasonography for deep vein thrombosis. BMC Med Imaging.<br />
2005 Oct 3;5: 6.<br />
4. Robinson KS, Anderson DR, Gross M, Petrie D, Leighton R, Stanish W, et al. Ultrasonographic<br />
scre<strong>en</strong>ing before hospital discharge for deep v<strong>en</strong>ous thrombosis after arthroplasty: the post arthroplasty<br />
Scre<strong>en</strong>ing Study. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1997; 127: 439-445<br />
5. Flinn WR, Sandager GP, Cerullo LJ, Havey RJ, Yao JS. Duplex v<strong>en</strong>ous scanning for the prospective<br />
surveillance of perioperative v<strong>en</strong>ous thrombosis. Arch Surg 1989; 124: 901-905<br />
6. Bjorgell O, Nilsson PE, Jar<strong>en</strong>ros H. Isolated nonfilling of contrast in deep leg vein segm<strong>en</strong>ts<br />
se<strong>en</strong> on phlebography, and a comparison with color Doppler ultrasound, to assess the incid<strong>en</strong>ce<br />
of deep leg vein thrombosis. : Angiology. 2000 Jun;51(6): 451-61.<br />
7. Macdonald PS, Kahn SR, Miller N, Obrand D. Short-term natural history of isolated gastrocnemius<br />
and soleal vein thrombosis. J Vasc Surg. 2003 Mar;37(3): 523-7.<br />
8. L<strong>en</strong>sing AWA, Prandoni P, Brandjes D et al. Detection of deep vein thrombosis by real-time B-<br />
mode ultrasonography. N Engl J Med 1989; 320: 342.<br />
9. Barrelier MT, Somon T, Speckel D, Fourier L, D<strong>en</strong>izet D. Duplex ultrasonography in the diagnosis<br />
of deep vein thrombosis. Agreem<strong>en</strong>t betwe<strong>en</strong> two operators. Journal des Maladies Vasculaires<br />
1992; 17: 196-201.<br />
10. Schwarz T, Schmidt B, Schmidt B, Schellong SM. Interobserver agreem<strong>en</strong>t of complete compression<br />
ultrasound for clinically suspected deep vein thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost.<br />
2002 Jan;8(1): 45-9.<br />
11. Bressollette L, Non<strong>en</strong>t M, Oger E, Garcia JF, Larroche P, Guias B, et al. Diagnostic accuracy of<br />
compression ultrasonography for the detection of asymptomatic deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in<br />
medical pati<strong>en</strong>ts--the TADEUS project. Thromb.Haemost. 2001; 86[2], 529-533.<br />
12. Subramaniam RM, Heath R, Chou T, Cox K, Davis G, Swarbrick M. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis:<br />
withholding anticoagulation therapy after negative complete lower limb US findings. Radiology.<br />
2005 Oct;237(1): 348-52.<br />
13. Nor<strong>en</strong> A, Ottosson E, Rosfors S. Is it safe to withhold anticoagulation based on a single negative<br />
color duplex examination in pati<strong>en</strong>ts with suspected deep v<strong>en</strong>ous thrombosis? A prospective<br />
3-month follow-up study. Angiology 2002: 53[5], 521-527.<br />
14. Stev<strong>en</strong>s SM, Elliott CG, Chan KJ, Egger MJ, Ahmed KM.With holding anticoagulation after a<br />
negative result on duplex ultrasonography for suspected symptomatic deep v<strong>en</strong>ous thrombosis.<br />
Ann Intern Med. 2004 Jun 15;140(12): 985-91.<br />
15. Schellong SM, Schwarz T, Halbritter K, Beyer J, Siegert G, Oettler W, Schmidt B, Schroeder<br />
HE. Complete compression ultrasonography of the leg veins as a single test for the diagnosis of<br />
deep vein thrombosis. Thromb Haemost. 2003 Feb;89(2): 228-34.<br />
16. Elias A, Mallard L, Elias M, Alquier C, Guidolin F, Gauthier B, et al. A single complete ultrasound<br />
investigation of the v<strong>en</strong>ous network for the diagnostic managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with a<br />
clinically suspected first episode of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis of the lower limbs.<br />
Thromb.Haemost. 2003; 89[2], 221-227.<br />
17. Prandoni P, Polist<strong>en</strong>a P, Bernardi E et al. A upper-extremity deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Arch<br />
Intern Med 1997; 157: 57.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
32 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
18. Baarslag HJ, <strong>van</strong> Beek EJ, Koopman MM, Reekers JA. Prospective study of color duplex ultrasonography<br />
compared with contrast v<strong>en</strong>ography in pati<strong>en</strong>ts suspected of having deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis of the upper extremities. Ann Intern Med. 2002 Jun 18;136(12): 865-72.<br />
19. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, et al. Accuracy of clinical assessm<strong>en</strong>t of deep-vein thrombosis.<br />
Lancet. 1995;345: 1326-30.<br />
20. Wells PS, Ow<strong>en</strong> C, Doucette S, Fergusson D, Tran H. Does This Pati<strong>en</strong>t Have Deep vein<br />
Thrombosis? JAMA 2006;295: 199-207.<br />
21. Bernardi E, Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AW, Agnelli G, Guazzaloca G, Scannapieco G, Piovella F,<br />
Verlato F, Tomasi C, Moia M, Scarano L, Girolami A. D-dimer testing as an adjunct to ultrasonography<br />
in pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected deep vein thrombosis: prospective cohort study.<br />
The Multic<strong>en</strong>tre Italian D-dimer Ultrasound Study Investigators Group. BMJ 1998;317: 1037-40.<br />
22. Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Piovella F, Bernardi E, Verlato F, Beckers EA, Koopman MM, Barone M,<br />
Camporese G, Potter Van Loon BJ, Prins MH, Prandoni P, Buller HR.Simplification of the diagnostic<br />
managem<strong>en</strong>t of suspected deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2002;162: 907-11.<br />
23. Prandoni P, Cogo A, Bernardi E, et al. A simple ultrasound approach for detection of recurr<strong>en</strong>t<br />
proximal-vein thrombosis. Circulation. 1993;88: 1730-5.<br />
Vergelijking beperkte echografie <strong>en</strong> uitgebreide echografie bij patiënt<strong>en</strong> verdacht voor<br />
diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
Beperkte compressie-echografie (CUS) bij de verd<strong>en</strong>king op DVT (ook wel 2-punts compressie-echografie,<br />
in lies <strong>en</strong> knieholte) is in vergelijking met flebografie s<strong>en</strong>sitief <strong>en</strong> specifiek<br />
(1). In eerdere studies is echter al aangegev<strong>en</strong> dat dit onvoldo<strong>en</strong>de is voor e<strong>en</strong> volledige<br />
uitsluiting <strong>van</strong> de diagnose DVT, aangezi<strong>en</strong> geïsoleerde kuitv<strong>en</strong>etrombose zich in ongeveer<br />
1/6 <strong>van</strong> alle gevall<strong>en</strong> kan uitbreid<strong>en</strong> naar proximaal (3). Compressie-echografie is echter wel<br />
veel beperkter in het aanton<strong>en</strong> of uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> geïsoleerde kuitv<strong>en</strong>etrombose (1)<br />
In veel studies wordt daarom gebruik gemaakt <strong>van</strong> herhaalde compressie-echografie (serial<br />
CUS) ter uitsluiting <strong>van</strong> DVT. Het risico op VTE gedur<strong>en</strong>de follow-up is laag (0.7% (95% BI:,<br />
0.3-1.2%) bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> normale eerste echografie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> controle 1 week later (3).<br />
Ofschoon e<strong>en</strong> veilige strategie, is de opbr<strong>en</strong>gst <strong>van</strong> de tweede echografie niettemin beperkt:<br />
slechts bij ongeveer 2% wordt na e<strong>en</strong> eerst negatieve uitslag bij herhaling alsnog e<strong>en</strong> DVT<br />
gevond<strong>en</strong> (3).<br />
In verschill<strong>en</strong>de prospectieve studies zijn combinaties onderzocht <strong>van</strong> proximale compressie-echografie<br />
<strong>en</strong> aanvull<strong>en</strong>de diagnostiek in e<strong>en</strong> poging om de effici<strong>en</strong>cy te verbeter<strong>en</strong>,<br />
zoals klinische kansschatting (5), D-dimeer test<strong>en</strong> (5), e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> beide test<strong>en</strong> (6),<br />
<strong>en</strong> ook flebografie in geselecteerde patiënt<strong>en</strong> (8). De resulter<strong>en</strong>de gecombineerde strategie<strong>en</strong><br />
blek<strong>en</strong> veilig, maar de accuratesse <strong>en</strong> kost<strong>en</strong>effectiviteit blek<strong>en</strong> afhankelijk <strong>van</strong> het aantal<br />
b<strong>en</strong>odigde aanvull<strong>en</strong>de onderzoek<strong>en</strong> om DVT uit te sluit<strong>en</strong>. (8).<br />
Uit rec<strong>en</strong>te studies is geblek<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele complete echografie <strong>van</strong> de onderste extremiteit<br />
(<strong>van</strong> lies tot <strong>en</strong>kel, dus inclusief de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>) voldo<strong>en</strong>de is om veilig e<strong>en</strong> DVT uit te<br />
kunn<strong>en</strong> sluit<strong>en</strong>. Gedur<strong>en</strong>de 3 maand<strong>en</strong> follow-up werd<strong>en</strong> recidief perc<strong>en</strong>tages VTE gevond<strong>en</strong><br />
variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 0,3% tot 0,8% bij ≤1% ge<strong>en</strong> uitsluitsel gev<strong>en</strong>de test<strong>en</strong> (9-12).<br />
In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te uitgebreide review (13) werd de uitbreiding <strong>van</strong> distale DVT naar proximale<br />
DVT beoordeeld <strong>en</strong> de veiligheid <strong>van</strong> beperkte proximale echografie t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> echo-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 33
grafie <strong>van</strong> de gehele onderste extremiteit. Studies met beperkte echografie liet<strong>en</strong> e<strong>en</strong> goed<br />
veiligheidsprofiel zi<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> gecombineerd recidief VTE bij drie maand<strong>en</strong> follow-up bij<br />
0.6% (95% BI: 0.4-0.9%) bij patiënt<strong>en</strong> zonder antistolling. Studies met zowel proximale als<br />
distale beoordeling liet<strong>en</strong> e<strong>en</strong> vergelijkbaar perc<strong>en</strong>tage zi<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0.4% (95% BI: 0.1-0.6%)<br />
maar distale DVT werd gevond<strong>en</strong> bij maximaal 50% <strong>van</strong> alle gevond<strong>en</strong> DVT.<br />
De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze studies zijn overig<strong>en</strong>s vergelijkbaar met de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> eerdere<br />
studies waarbij gebruik gemaakt werd <strong>van</strong> seriële proximale echografie (alle<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
(3, 5), of e<strong>en</strong>malig proximale echografie in combinatie met D-dimeer <strong>en</strong> klinische<br />
kansschatting (15).<br />
In de klinische praktijk is e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele uitgebreide echografie zonder verdere diagnostiek aantrekkelijk<br />
voor niet-klinische patiënt<strong>en</strong>. Hoewel deze strategie het voordeel heeft ge<strong>en</strong> herhaalde<br />
echografie te hoev<strong>en</strong> uitvoer<strong>en</strong> is het wel noodzaak echografie te verricht<strong>en</strong> bij iedere<br />
patiënt, wat niet echt kost<strong>en</strong>effectief is. In vergelijking met flebografie kunn<strong>en</strong> tot tweemaal<br />
zo veel geïsoleerde kuitv<strong>en</strong>etrombose gevond<strong>en</strong> word<strong>en</strong> (12% versus 31% tot 45%,<br />
respectievelijk) pot<strong>en</strong>tieel leid<strong>en</strong>d tot overbehandeling <strong>van</strong> e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk aantal patiënt<strong>en</strong><br />
(11, 12, 15, 17). De uitkomst<strong>en</strong> <strong>van</strong> eerdere studies suggerer<strong>en</strong> dat de meeste gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
distale DVT ge<strong>en</strong> behandeling vereis<strong>en</strong>.<br />
Aanvull<strong>en</strong>de bepaling <strong>van</strong> de D-Dimeer kan DVT uitsluit<strong>en</strong> zonder verdere diagnostiek bij<br />
e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk aantal patiënt<strong>en</strong> (30%), e<strong>en</strong> strategie die zeer kost<strong>en</strong>effectief is (17).<br />
Verder onderzoek is nodig om de exacte noodzaak tot behandeling <strong>van</strong> distale DVT vast te<br />
stell<strong>en</strong>. Verder kan de uitgebreide echografische analyse <strong>van</strong> de onderste extremiteit ook<br />
nuttig zijn in de dagelijkse praktijk voor het vind<strong>en</strong> <strong>van</strong> andere aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>, zoals hematoom,<br />
spierruptuur <strong>en</strong> Bakerse cyst<strong>en</strong>. Het voordeel <strong>van</strong> de uitgebreide echografie bij DVT in<br />
de klinische praktijk staat op zijn minst ter discussie <strong>en</strong> is nog steeds onderwerp <strong>van</strong> verder<br />
onderzoek (18).<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
E<strong>en</strong>malige complete echografie <strong>van</strong> de onderste extremiteit (<strong>van</strong> lies tot <strong>en</strong>kel,<br />
dus inclusief de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>) is voldo<strong>en</strong>de om veilig e<strong>en</strong> DVT uit te kunn<strong>en</strong> sluit<strong>en</strong>.<br />
Echter, <strong>van</strong>wege to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> detectie <strong>van</strong> geïsoleerde kuitv<strong>en</strong>etrombose<br />
kan deze techniek tot overbehandeling leid<strong>en</strong>.<br />
A2 Righini et al. 13<br />
B/C Stev<strong>en</strong>s et al. 10 ; Elias et al. 11 ; Schellong et al. 12<br />
Literatuur<br />
1. Kearon C, Julian JA, Newman TE, Ginsberg JS. Noninvasive diagnosis of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis.<br />
McMaster Diagnostic Imaging Practice Guidelines Initiative. Ann Intern Med. 1998;128:<br />
663-77.<br />
2. Philbrick JT, Becker DM. Calf deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. A wolf in sheep's clothing? Arch Intern<br />
Med. 1988;148: 2131-8.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
34 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
3. Cogo A, L<strong>en</strong>sing AW, Koopman MM, Piovella F, Siragusa S, Wells PS, et al. Compression ultrasonography<br />
for diagnostic managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected deep vein<br />
thrombosis: prospective cohort study. BMJ 1998;316: 17-20.<br />
4. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, L<strong>en</strong>sing AW, Foster G, Kearon C, et al. Accuracy of clinical<br />
assessm<strong>en</strong>t of deep-vein thrombosis. Lancet 1995;345: 1326-30.<br />
5. Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Piovella F, Bernardi E, Verlato F, Beckers EA, Koopman MM, et al. Simplification<br />
of the diagnostic managem<strong>en</strong>t of suspected deep vein thrombosis. Arch Intern Med<br />
2002;162: 907-11.<br />
6. Bates SM, Kearon C, Crowther M, Linkins L, O'Donnell M, Douketis J, et al. A diagnostic strategy<br />
involving a quantitative latex D-dimer assay reliably excludes deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Ann<br />
Intern Med 2003;138: 787-94.<br />
7. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, et al. Non-invasive<br />
diagnosis of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in outpati<strong>en</strong>ts. Lancet 1999;353: 190-5.<br />
8. Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, L<strong>en</strong>sing AW, Lijmer JG, Prandoni P, Prins MH, Ginsberg JS, et al. Diagnostic<br />
strategies for the managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected deep-vein thrombosis.<br />
Curr Opin Pulm Med 1997;3: 268-74.<br />
9. Righini M, Bounameaux H, Le Gal G. Single Complete Compression Ultrasonography for Suspected<br />
Deep V<strong>en</strong>ous Thrombosis: Ideal in Routine Clinical Practice? Ann Intern Med 2004;141:<br />
888-889.<br />
10. Stev<strong>en</strong>s SM, Elliott CG, Chan KJ, Egger MJ, Ahmed KM. Withholding anticoagulation after a<br />
negative result on duplex ultrasonography for suspected symptomatic deep v<strong>en</strong>ous thrombosis.<br />
Ann Intern Med 2004;140: 985-91.<br />
11. Elias A, Mallard L, Elias M, Alquier C, Guidolin F, Gauthier B, et al. A single complete ultrasound<br />
investigation of the v<strong>en</strong>ous network for the diagnostic managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with a<br />
clinically suspected first episode of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis of the lower limbs. Thromb<br />
Haemost 2003;89: 221-7.<br />
12. Schellong SM, Schwarz T, Halbritter K, Beyer J, Siegert G, Oettler W, et al. Complete compression<br />
ultrasonography of the leg veins as a single test for the diagnosis of deep vein thrombosis.<br />
Thromb Haemost 2003;89: 228-34.<br />
13. Righini M, Paris S, Le Gal G, Laroche JP, Perrier A, Bounameaux H. Rele<strong>van</strong>ce of distal deep<br />
vein thrombosis. Review of literature data. Thromb Haemost 2006 Jan;95(1): 56-64.<br />
14. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, et al. Non-invasive<br />
diagnosis of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in outpati<strong>en</strong>ts. Lancet 1999;353: 190-5.<br />
15. Cogo A, L<strong>en</strong>sing AW, Prandoni P, Hirsh J. Distribution of thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with symptomatic<br />
deep vein thrombosis. Implications for simplifying the diagnostic process with compression<br />
ultrasound. Arch Intern Med 1993;153: 2777-80.<br />
16. El Kheir D, Büller H. One-time compreh<strong>en</strong>sive ultrasonography to diagnose deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis: is that the solution? [Editorial]. Ann Intern Med 2004;140: 1052-3.<br />
17. Perone N, Bounameaux H, Perrier A. Comparison of four strategies for diagnosing deep vein<br />
thrombosis: a cost-effectiv<strong>en</strong>ess analysis. Am J Med 2001;110: 33-40.<br />
18. Ext<strong>en</strong>ded versus rapid analysis of the leg vein system: a multic<strong>en</strong>ter ultrasound study (the<br />
ERASMUS study)--an interim analysis. Pathophysiol Haemost Thromb. 2004 Dec;33: 314-8.<br />
1.5 Flebografie<br />
T<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> de richtlijn <strong>van</strong> 1998 blijft flebografie onveranderd de goudstandaard bij de<br />
diagnostiek <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose. In de technische uitvoering zijn sinds de vorige<br />
richtlijn ge<strong>en</strong> wijziging<strong>en</strong> opgetred<strong>en</strong> (1-9). Het is echter wel e<strong>en</strong> feit dat de ervaring met<br />
deze onderzoeksmethode sterk afneemt, omdat het in de klinische praktijk nag<strong>en</strong>oeg niet<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 35
meer aangevraagd <strong>en</strong> verricht wordt. Dit onderzoek wordt in de klinische praktijk nag<strong>en</strong>oeg<br />
volledig ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door de compressie-echografie (10).<br />
Trombose onderste extremiteit<strong>en</strong><br />
Sinds 1998 zijn twee studies beschikbaar gekom<strong>en</strong> waarin de flebografie alsnog gevalideerd<br />
is. In e<strong>en</strong> studie word<strong>en</strong> prospectief de uitkomst<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> <strong>van</strong> 100 patiënt<strong>en</strong> klinisch<br />
verdacht voor DVT met vullingsdefect<strong>en</strong> bij flebografie, gecontroleerd door middel <strong>van</strong> compressie-echografie<br />
(11). Slechts bij 31% bevestigde de echografie de aanwezigheid <strong>van</strong><br />
trombus, bij 38% werd andere pathologie gezi<strong>en</strong> verantwoordelijk voor het vullingsdefect<br />
(oedeem, bloeding, ligam<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>en</strong> spierruptur<strong>en</strong>, Bakerse cyst<strong>en</strong> of e<strong>en</strong> oppervlakkige<br />
thromboflebitis). Bij 31% werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> verklar<strong>en</strong>de afwijking<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong>. De tweede studie<br />
laat bij 136 prospectieve patiënt<strong>en</strong> in 32,4% ge<strong>en</strong> uitsluitsel gev<strong>en</strong>de resultat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> (12). De<br />
validatie <strong>van</strong> echografie met flebografie geeft e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 92,8% <strong>en</strong> e<strong>en</strong> specificiteit<br />
<strong>van</strong> 98%. De gevond<strong>en</strong> accuratesse was 96,8%. De auteurs waarschuw<strong>en</strong> echter voor het<br />
optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> embolieën t<strong>en</strong>gevolge <strong>van</strong> het onderzoek, hetge<strong>en</strong> in deze studie optrad bij 1<br />
patiënt (0,7%) met fatale afloop. Op basis <strong>van</strong> de accuratesse <strong>van</strong> echografie <strong>en</strong> het risico<br />
op longembolieën bij flebografie wordt echografie geadviseerd.<br />
In oudere literatuur is de uitslag <strong>van</strong> het onderzoek onzeker of zijn de onderzoek<strong>en</strong> niet geheel<br />
te beoordel<strong>en</strong> bij 4%-31% <strong>van</strong> de onderzochte patiënt<strong>en</strong>. Bij het beoordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> het<br />
onderzoek werd voor intra-observer overe<strong>en</strong>komst e<strong>en</strong> kappa tuss<strong>en</strong> de 0,84 <strong>en</strong> 0,91 gevond<strong>en</strong>,<br />
terwijl deze waard<strong>en</strong> voor de interobserver overe<strong>en</strong>komst 0,51-0,92 zijn (3,6). Deze<br />
waard<strong>en</strong> zijn in de rec<strong>en</strong>te literatuur ongewijzigd.<br />
E<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te ontwikkeling is de indirecte flebografie door middel <strong>van</strong> CT in aansluiting op het<br />
onderzoek naar longembolieën.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
De accuratesse <strong>van</strong> compressie-echografie <strong>en</strong> het risico <strong>van</strong> flebografie pleit<strong>en</strong><br />
voor het uitvoer<strong>en</strong> <strong>van</strong> echografie bij ved<strong>en</strong>king op DVT <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste extremiteit.<br />
Er rester<strong>en</strong> twee indicaties voor flebografie. T<strong>en</strong> eerste bij e<strong>en</strong> sterke<br />
klinische verd<strong>en</strong>king op diepe v<strong>en</strong>euze trombose tezam<strong>en</strong> met negatieve bevinding<strong>en</strong><br />
bij compressie-echografie.T<strong>en</strong> tweede bij verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> recidief<br />
diepe v<strong>en</strong>euze trombose. Gezi<strong>en</strong> de afnem<strong>en</strong>de ervaring met flebografisch onderzoek<br />
di<strong>en</strong>t de uitvoering bij voorkeur plaats te vind<strong>en</strong> in ervar<strong>en</strong> c<strong>en</strong>tra.<br />
A2 Katayama H et al.(4); Hull R et al. (7); Hull RD et al. (8); Bjorgell et al.<br />
(6);Theodorou et al. (12)<br />
B/C McLachlan MSF et al. (6)<br />
Trombose bov<strong>en</strong>ste extremiteit<strong>en</strong><br />
Ook diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste extremiteit<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> aangetoond met<br />
flebografie (13, 14). Bij deze methode wordt op de handrug e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>e aangeprikt <strong>en</strong> wordt<br />
e<strong>en</strong> steunband om de onderarm gelegd, waarna e<strong>en</strong> contrastinjectie ev<strong>en</strong>tuele intrav<strong>en</strong>euze<br />
vullingsdefect<strong>en</strong> zichtbaar maakt. Het onderzoek wordt uitgevoerd met de arm in ext<strong>en</strong>sie.<br />
Vult zich e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>eus segm<strong>en</strong>t niet, dan wordt het onderzoek herhaald met de arm 90° in<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
36 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
abductie. De complicaties zijn waarschijnlijk id<strong>en</strong>tiek aan die <strong>van</strong> flebografie <strong>van</strong> de onderste<br />
extremiteit<strong>en</strong>.<br />
In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te prospectieve studie bij 126 patiënt<strong>en</strong> war<strong>en</strong> flebografie <strong>en</strong> echografie niet<br />
mogelijk bij 23 patiënt<strong>en</strong> (18%) respectievelijk 1 patiënt (0,8%). S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit<br />
<strong>van</strong> echografie war<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> onderlinge vergelijking respectievelijk 82% <strong>en</strong> 82%. Bij 36%<br />
<strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> bleek de aanwezigheid <strong>van</strong> trombose sam<strong>en</strong> te hang<strong>en</strong> met katheters of<br />
maligniteit (15).<br />
Het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste extremiteit is niet ongebruikelijk, vooral<br />
niet bij patiënt<strong>en</strong> met c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheters. In de praktijk word<strong>en</strong> er ge<strong>en</strong> klinisch rele<strong>van</strong>te<br />
longembolieën gezi<strong>en</strong> bij deze patiënt<strong>en</strong> (16).<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
<strong>Diagnostiek</strong> <strong>van</strong> trombose <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste extremiteit<strong>en</strong> is pas dan e<strong>en</strong> indicatie<br />
voor flebografie als sterke klinische verd<strong>en</strong>king sam<strong>en</strong>gaat met e<strong>en</strong> negatieve<br />
uitslag <strong>van</strong> compressie-echografie.<br />
Gezi<strong>en</strong> de afnem<strong>en</strong>de ervaring met flebografisch onderzoek di<strong>en</strong>t de uitvoering<br />
bij voorkeur plaats te vind<strong>en</strong> in c<strong>en</strong>tra die ervaring hebb<strong>en</strong> met de procedure.<br />
A2 Prandoni P et al. (13); Elliot G et al. (14)<br />
Literatuur<br />
1. Rabinov K, Paulin S: Ro<strong>en</strong>tg<strong>en</strong> diagnosis of v<strong>en</strong>ous thrombosis in the leg. Arch Surg 1972; 104:<br />
134-44.<br />
2. Kälebo P, Antmyr BA, Eriksson BI, Zachrisson et al. Optimization of asc<strong>en</strong>ding phlebography of<br />
the leg for scre<strong>en</strong>ing of deep vein thrombosis in thromboprophylactic trials. Acta Radiologica<br />
1997; 38: 302-26.<br />
3. L<strong>en</strong>sing AWA, Büller HR, Prandoni P, Batchelor D, Mol<strong>en</strong>aar AHM, Cogo A, et al. Contrast<br />
v<strong>en</strong>ography, the gold standard for the diagnosis of deep vein thrombosis: improvem<strong>en</strong>t in observer<br />
agreem<strong>en</strong>t. Thromb Haemostas 1992; 67: 8-12.<br />
4. Katayama H: Adverse reactions to ionic and non-ionic contrast media. Radiology 1990; 175:<br />
621.<br />
5. L<strong>en</strong>sing AWA, Prandoni P, Büller HR, Casara D, Cogo A, Cate t<strong>en</strong> JW. Lower extremity v<strong>en</strong>ography<br />
with iohexol: results and complications. Radiology 1990; 177: 503-5.<br />
6. McLachlan MSF, Thomson JG, Taylor DW, Kelly ME, Sachett Dl. Observer varation in the interpretation<br />
of lower limb v<strong>en</strong>ograms. AJR 1979; 132: 227-29.<br />
7. Hull R, Hirsh J, Sackett D, Taylor W, Carter C, Turpie A. Clinical validity of a negative v<strong>en</strong>ogram<br />
in Pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected v<strong>en</strong>ous thrombosis. Circulation 1981; 64: 622-25.<br />
8. Hull RD, Carter CJ, Jay RM: The diagnosis of acute recurr<strong>en</strong>t deep-vein thrombosis: A diagnostic<br />
chall<strong>en</strong>ge. Circulation 1983; 67: 901-6.<br />
9. Wheeler H, Hirsh J, Wells P, Anderson F. Diagnostic tests for deep vein thrombosis Clinical<br />
usefulness dep<strong>en</strong>ds on probability of disease. Arch Intern Med 1994; 154: 1921-28.<br />
10. Stein et al. Tracking the uptake of evid<strong>en</strong>ce: two decades of hospital practice tr<strong>en</strong>ds for diagnosing<br />
deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med. 2003 May 26;163(10):<br />
1213-9.<br />
11. Bjorgell O, Nilsson PE, Jar<strong>en</strong>ros H. Isolated nonfilling of contrast in deep leg vein segm<strong>en</strong>ts<br />
se<strong>en</strong> on phlebography, and a comparison with color Doppler ultrasound, to assess the incid<strong>en</strong>ce<br />
of deep leg vein thrombosis. : Angiology. 2000 Jun;51(6): 451-61.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 37
12. Theodorou SJ, Theodorou DJ, Kakitsubata Y. Sonography and v<strong>en</strong>ography of the lower extremities<br />
for diagnosing deep vein thrombosis in symptomatic pati<strong>en</strong>ts. Clin Imaging. 2003 May-<br />
Jun;27(3): 180-3.<br />
13. Prandoni P, Polist<strong>en</strong>a P, Bernardi E, Cogo A, Casara D, Verlato F, Angelini F. Upper extremity<br />
deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1997; 157: 57-62.<br />
14. Elliot G. Upper-extremity deep vein thrombosis. Lancet 1997; 349: 1188-89.<br />
15. Baarslag HJ, <strong>van</strong> Beek EJ, Koopman MM, Reekers JA. Prospective study of color duplex ultrasonography<br />
compared with contrast v<strong>en</strong>ography in pati<strong>en</strong>ts suspected of having deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis of the upper extremities. Ann Intern Med. 2002 Jun 18;136(12): 865-72.<br />
16. Mustafa S, Stein PD, Patel KC, Ott<strong>en</strong> TR, Holmes R, Silbergleit A. Upper extremity deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis. Chest. 2003 Jun;123(6): 1953-6.<br />
1.6 Plethysmografie<br />
Plethysmografie was vóór de introductie <strong>van</strong> de echografie één <strong>van</strong> de meest gebruikte nietinvasieve<br />
method<strong>en</strong> om diepe v<strong>en</strong>euze trombose op te spor<strong>en</strong>. De methode is gebaseerd op<br />
het met<strong>en</strong> <strong>van</strong> volumeverandering<strong>en</strong> in het be<strong>en</strong> die word<strong>en</strong> veroorzaakt door e<strong>en</strong> tijdelijke<br />
v<strong>en</strong>euze obstructie. E<strong>en</strong> proximale diepe v<strong>en</strong>euze trombose veroorzaakt e<strong>en</strong> outflowbelemmering<br />
waardoor de maximale v<strong>en</strong>euze outflow verlaagd is. Er werd<strong>en</strong> twee methodes<br />
gebruikt om deze volumeverandering<strong>en</strong> te met<strong>en</strong>: impedantieplethysmografie <strong>en</strong> straingauge(rekstrook)-plethysmografie.<br />
Beide hebb<strong>en</strong> uitgebreide beperking<strong>en</strong>, in het bijzonder<br />
bij niet occlusieve trombose, of occlusieve trombose in parallelle v<strong>en</strong>euze system<strong>en</strong> zoals<br />
gedupliceerde femorale of popliteale v<strong>en</strong><strong>en</strong> (1).<br />
Impedantieplethysmografie (IPG)<br />
IPG is gebaseerd op het principe dat verandering<strong>en</strong> in het bloedvolume leid<strong>en</strong> tot verandering<strong>en</strong><br />
in de elektrische geleidbaarheid (impedantie) <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>. Alle vergelijk<strong>en</strong>de studies<br />
dater<strong>en</strong> <strong>van</strong> eind jar<strong>en</strong> ‘70 <strong>en</strong> begin jar<strong>en</strong> ’80. Bij proximale DVT is de s<strong>en</strong>sitiviteit in vergelijking<br />
met flebografie ongeveer 65% voor proximale DVT, voor distale DVT is deze minder<br />
dan 20%. E<strong>en</strong> IPG-test is e<strong>en</strong> tijdrov<strong>en</strong>de test die slechts succesvol kan word<strong>en</strong> uitgevoerd<br />
met e<strong>en</strong> coöperatieve patiënt <strong>en</strong> ervar<strong>en</strong> personeel. Het perc<strong>en</strong>tage niet succesvolle onderzoek<strong>en</strong><br />
loopt op tot 25% (4, 15). Vandaar dat er na opkomst <strong>van</strong> de echografie nauwelijks<br />
plaats is voor de IPG als klinische test.<br />
Strain-gauge-plethysmografie (SGP)<br />
SGP is gebaseerd op het met<strong>en</strong> <strong>van</strong> omtrekverandering<strong>en</strong> die veroorzaakt word<strong>en</strong> door<br />
de volumeverandering<strong>en</strong> in het be<strong>en</strong>. De omtrekverandering<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gemet<strong>en</strong> met<br />
strain-gauges (rekstrookjes) rondom het be<strong>en</strong>, die leid<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>redige verandering<br />
<strong>van</strong> de elektrische weerstand <strong>van</strong> het rekstrookje <strong>en</strong> wordt omgezet tot e<strong>en</strong> relatieve volumeverandering<br />
(7-11).<br />
Plethysmografie wordt teg<strong>en</strong>woordig nag<strong>en</strong>oeg niet meer toegepast in Nederland.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
38 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Door e<strong>en</strong> lagere gemiddelde s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> perc<strong>en</strong>tage<br />
mislukte onderzoek<strong>en</strong> tot 25%, zijn IPG <strong>en</strong> SGP in vergelijking met echografie<br />
niet geschikt voor de diagnostiek <strong>van</strong> proximale <strong>en</strong> distale DVT.<br />
A1 Kearon C et al. (14)<br />
A2 Hull R et al. (1); Hull R et al. (3); Kahn et al. (4); Barnes RW et al. (7);<br />
Croal S et al. (10); Ginsberg JS et al. (13)<br />
B Cooperman M et al. (2); Peters SH et al. (5); Bounameaux H et al. (8);<br />
Klein Rouweler BJF et al. (9); Laverick MD et al. (10)<br />
C Prandoni P et al. (11); Anderson DR et al. (12); Heijboer H et al. (6)<br />
Literatuur<br />
1. Hull R, Ak<strong>en</strong> <strong>van</strong> WG, Hirsh J, et al. Impedance plethysmography using the occlusive cuff technique<br />
in the diagnosis of v<strong>en</strong>ous thrombosis. Circulation 1976; 53: 690-700.<br />
2. Cooperman M, Martin EWJ, Satiani B, Clark M, E<strong>van</strong>s WE. Detection of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
by impedance plethysmography. Am J Surg 1979; 137: 252-54.<br />
3. Hull R, Hirsh J, Sackett DL. Replacem<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ography in suspected deep v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
by impedance plethysmography and 125I-fibrinog<strong>en</strong> leg scanning. An Intern Med 1981; 94: 12-<br />
5.<br />
4. Kahn SR, Joseph L, Grover SA, Leclerc JR. A randomized managem<strong>en</strong>t study of impedance<br />
plethysmography vs. contrast v<strong>en</strong>ography in pati<strong>en</strong>ts with a first episode of clinically suspected<br />
deep vein thrombosis.Thromb Res. 2001 Apr 1;102(1): 15-24.<br />
5. Peters SH, Jonker JJ, Boer de AC, Ottolander d<strong>en</strong> GJ. Home-diagnosis of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
with impedance plethysmography. Thromb Haemost 1982; 48: 297-300.<br />
6. Heijboer H, Cogo A, Büller HR, Prandoni P, Cate t<strong>en</strong> JW. Detection of deep vein thrombosis<br />
with impedance plethysmography and real-time compression ultrasonography in hospitalized<br />
pati<strong>en</strong>ts. Arch Intern Med 1992; 152: 1901-03.<br />
7. Barnes RW, Hokanson DE, Wu KK, Hoak JC. Detection of deep vein thrombosis with an automatic<br />
electrically calibrated strain gauge plethysmograph. Surgery 1977; 82: 219-23.<br />
8. Bournameaux H, Krah<strong>en</strong>buhl B, Vukanovic S. Diagnosis of deep vein thrombosis by combination<br />
of Doppler ultrasound flow examination and strain gauge plethysmography. An alternative<br />
to v<strong>en</strong>ography only in particular conditions despite improved accuracy of the Doppler method.<br />
Thromb Haemost 1982; 47: 141-44.<br />
9. Klein Rouweler BJF, Kuiper JP, Brakkee AJM. Plethysmographic measurem<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous flow<br />
resistance and v<strong>en</strong>ous capacity in humans with deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Phlebology 1990; 5:<br />
21-9.<br />
10. Croal S, Birkmyre J, McNally M, Hamilton C, Mollan R. Strain gauge plethysmography for the<br />
detection of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. J Biomed Engl 1993; 15: 135-39.<br />
11. Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AWA, Büller HR. Failure of computerized plethysmography in the diagnostic<br />
managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected deep-vein thrombosis. Thromb Haemost<br />
1991; 65: 233-36.<br />
12. Anderson DR, L<strong>en</strong>sing AW, Wells PS, Levine MN, Weitz JI, Girsh J. Limitations of impedance<br />
plethysmography in the diagnosis of clinically suspected deep-vein thrombosis. Ann Intern Med<br />
1993; 118: 25-30.<br />
13. Ginsberg JS, Wells PS, Hirsh J, et al. Reevaluation of the s<strong>en</strong>sitivity of impedance plethysmography<br />
for the detection of proximal vein thrombosis. Arch Intern Med. 1994; 154: 1930–<br />
1933.<br />
14. Kearon C, Julian JA, Math M, et al. Noninvasive diagnosis of deep vein thrombosis. McMaster<br />
Diagnostic Imaging Practice Guidelines Initiative. Ann Intern Med. 1998; 128: 663–677.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 39
1.7 Diepe v<strong>en</strong>euze trombose bij longembolie<br />
Diep v<strong>en</strong>euze trombose bij patiënt<strong>en</strong> met longembolie<br />
Diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> de be<strong>en</strong>v<strong>en</strong><strong>en</strong> wordt beschouwd als de meest frequ<strong>en</strong>te bron<br />
<strong>van</strong> longembolie <strong>en</strong> is te beschouw<strong>en</strong> als uiting <strong>van</strong> hetzelfde ziektebeeld. Patiënt<strong>en</strong> met<br />
longembolie kunn<strong>en</strong> daarom ook e<strong>en</strong> detecteerbare diepe v<strong>en</strong>euze trombose hebb<strong>en</strong>, ook<br />
als die ge<strong>en</strong> aanleiding geeft tot klinische symptom<strong>en</strong>. Met behulp <strong>van</strong> echografie is diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose maar bij e<strong>en</strong> beperkt aantal patiënt<strong>en</strong> met longembolie aantoonbaar, bijvoorbeeld<br />
omdat de afwijking<strong>en</strong> in het be<strong>en</strong> te gering zijn, de diepe v<strong>en</strong>euze trombose in<br />
toto naar de long<strong>en</strong> is geëmboliseerd, of de longembolie afkomstig is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombose op<br />
e<strong>en</strong> andere locatie dan de be<strong>en</strong>v<strong>en</strong><strong>en</strong>. De exacte preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT bij longembolie is niet<br />
bek<strong>en</strong>d. De beperkte gegev<strong>en</strong>s zijn afkomstig uit slechts <strong>en</strong>kele studies met sterk wissel<strong>en</strong>de<br />
cijfers. Daarnaast is bek<strong>en</strong>d dat echografie vaak inconclusief is op het niveau <strong>van</strong> de<br />
kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong> (zie paragraaf kuitv<strong>en</strong>etrombose). Het aanton<strong>en</strong> <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose bij<br />
e<strong>en</strong> patiënt bij wie verd<strong>en</strong>king op longembolie bestaat maakt nadere diagnostiek naar de<br />
feitelijke longembolie overbodig <strong>en</strong> vormt e<strong>en</strong> direct bewijs voor behandeling. Met behulp<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> goedkope <strong>en</strong> e<strong>en</strong>voudige test zoals compressie-echografie <strong>van</strong> de be<strong>en</strong>v<strong>en</strong><strong>en</strong>, kan<br />
op deze manier het diagnostische traject in theorie snel word<strong>en</strong> afgerond. De vraag of<br />
scre<strong>en</strong>ing op asymptomatische diepe v<strong>en</strong>euze trombose e<strong>en</strong> rol heeft, hangt voornamelijk af<br />
<strong>van</strong> de kost<strong>en</strong> <strong>van</strong> de gebruikte scre<strong>en</strong>ingstest (echografie) <strong>en</strong> de preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> asymptomatische<br />
diepe v<strong>en</strong>euze trombose in deze patiënt<strong>en</strong>groep (kost<strong>en</strong>effectiviteit).<br />
Literatuuronderzoek naar de preval<strong>en</strong>tie gaf neg<strong>en</strong> nieuwe studies. In zes hier<strong>van</strong> werd de<br />
diagnose longembolie gesteld met pulmonalisangiografie. 2,4-8,14 In de overige studies was<br />
sprake <strong>van</strong> longembolie op basis <strong>van</strong> high-probability VQ, CT of e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> de drie<br />
techniek<strong>en</strong>.<br />
De afzonderlijke studies verschill<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk wat de preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose<br />
betreft bij bewez<strong>en</strong> longembolie <strong>en</strong> zijn deels gebaseerd op compressie-echografie <strong>en</strong><br />
op indirecte CT-v<strong>en</strong>ografie. De schatting<strong>en</strong> variër<strong>en</strong> <strong>van</strong> 10-93%. De gevond<strong>en</strong> preval<strong>en</strong>ties<br />
<strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose bij bewez<strong>en</strong> longembolie lop<strong>en</strong> uite<strong>en</strong> <strong>van</strong> 22% tot 61%.<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Het is aannemelijk dat diepe v<strong>en</strong>euze trombose voorkomt bij e<strong>en</strong> derde tot twee<br />
derde <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> met longembolie. Diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> het<br />
be<strong>en</strong> is aantoonbaar in grofweg de helft <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> met longembolie.<br />
B Beecham RP et al. (3); Quinn RJ et al. (4); Hull RD et al. (5);<br />
Schiff MJ et al. (6); Killewich et al. (7)<br />
C Smith LL et al. (2); Turkstra et al. (10); Van Rossum et al (1).; Girard et<br />
al. (11); Cham et al. (12); Loud et al. (13)<br />
Literatuur<br />
1. Rossum <strong>van</strong> AB, Houweling<strong>en</strong> <strong>van</strong> HC, Kieft GJ, Pattynama PMT. Preval<strong>en</strong>ce of deep vein<br />
thrombosis in suspected and prov<strong>en</strong> pulmonary embolism: a meta-analysis. Br J Radiol<br />
1998; 71: 1260-1265.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
40 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
2. Smith LL, et al. Pulmonary embolism: confirmation with v<strong>en</strong>ous duplex US as adjunct to lung<br />
scanning. Radiology 1994; 191: 143-47.<br />
3. Beecham RP, Dorfman GS, Spearman MP et al. Is bilateral lower extremity compression sonography<br />
useful and cost-effective in the evaluation of suspected pulmonary embolism? AJR<br />
1993; 161: 1289-92.<br />
4. Quinn RJ, Nour R, Butler SP et al. Pulmonary embolism in pati<strong>en</strong>ts with intermediate probability<br />
lung scans: diagnosis with doppler v<strong>en</strong>ous US and d-dimer measurem<strong>en</strong>t. Radiology 1994; 190:<br />
509-11.<br />
5. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ et al. Pulmonary angiography, v<strong>en</strong>tilation lung scanning and v<strong>en</strong>ography<br />
for clinically suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion lung scan. Ann Intern<br />
Med 1983; 98: 891-99.<br />
6. Schiff MJ, Feinberg AW, Naidich JB. Noninvasive v<strong>en</strong>ous examinations as a scre<strong>en</strong>ing test for<br />
pulmonary embolism. Arch Intern Med 1987; 147: 505-7.<br />
7. Killewich LA, Nunnelee JD, Auer AI. Value of lower extremity v<strong>en</strong>ous duplex examination in the<br />
diagnosis of pulmonary embolism. J Vasc Surg 1993; 17: 934-39.<br />
8. Hull RD, Raskob GE, Ginsberg JS et al. A noninvasive strategy for the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts<br />
with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994; 154: 289-97.<br />
9. Kruit WHJ, Boer de AC, Sing AK, Roon <strong>van</strong> F. The significance of v<strong>en</strong>ography in the managem<strong>en</strong>t<br />
of pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected pulmonary embolism. J Int Med 1991; 230: 333-39.<br />
10. Turkstra F, Kuijer PMM, Beek <strong>van</strong> EJR, Brandjes DPM, Cate t<strong>en</strong> JW, Büller HR. Diagnostic<br />
utility of ultrasonography of leg veins in pati<strong>en</strong>ts suspected of having pulmonary embolism. Ann<br />
Intern Med 1997; 126: 775-81.<br />
11. Girard P, Musset D, Par<strong>en</strong>t F et al. High preval<strong>en</strong>ce of detectable deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in<br />
pati<strong>en</strong>ts with acute pulmonary embolism. Chest 1999; 116: 903-908<br />
12. Cham MD, Yankelevitz DF, Shaham D et al. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis: detection by using indirect<br />
CT v<strong>en</strong>ography. The Pulmonary Angiography –Indirect CT V<strong>en</strong>ography Cooperative Group.<br />
Radiology 2000; 216: 744-751.<br />
13. Loud PA, Katz DS, Bruce DA et al. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis with suspected pulmonary embolism:<br />
detection with combined CT v<strong>en</strong>ography and pulmonary angiography. Radiology 2001;<br />
219: 498-502.<br />
14. Elias A, Colombier D, Victor G et al. Diagnostic performance of complete lower limb v<strong>en</strong>ous<br />
ultrasound in pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected acute pulmonary embolism. Thromb Haemost<br />
2004; 91: 187-195.<br />
15. Musset D, Par<strong>en</strong>t F, Meyer G, Maitre S, Girard P, Leroyer C, Revel MP, Carette MF, Laur<strong>en</strong>t M,<br />
Charbonnier B, Laur<strong>en</strong>t F, Mal H, Non<strong>en</strong>t M, Lancar R, Gr<strong>en</strong>ier P, Simonneau G. Diagnostic<br />
strategy for pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism: a prospective multic<strong>en</strong>tre outcome<br />
study. Lancet 2002;360: 1914-20.<br />
1.8 Algoritme diagnostiek bij verd<strong>en</strong>king op diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
Bij e<strong>en</strong> klinische verd<strong>en</strong>king op diepe v<strong>en</strong>euze trombose di<strong>en</strong>t e<strong>en</strong> algoritme te word<strong>en</strong> gestart<br />
met e<strong>en</strong> dichotome klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells. Bij e<strong>en</strong> uitslag
VERDENKING OP DVT<br />
KLINISCHE BESLISREGEL (WELLS)<br />
< 2 ≥ 2<br />
D-DIMEER<br />
500 ECHO/DUPLEX<br />
GEEN DVT<br />
DVT<br />
De eerste echo is negatief. Wanneer is e<strong>en</strong> herhaalecho<br />
noodzakelijk?<br />
KBR D-dimeer herhaalecho<br />
< 2 ≤ 500 Nee<br />
≥ 2 ≤ 500 Nee<br />
< 2 > 500 Nee<br />
≥ 2 > 500 Ja<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
42 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
HOOFDSTUK 2: DIAGNOSTIEK LONGEMBOLIE<br />
2.1 Epidemiologie <strong>van</strong> longembolie<br />
Natuurlijk beloop<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> longembolieën in Nederland is onbek<strong>en</strong>d. Op basis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> <strong>en</strong>quête onder<br />
Nederlandse longarts<strong>en</strong> <strong>en</strong> internist<strong>en</strong> wordt gesteld dat bij 2,6 patiënt<strong>en</strong> per 1000 inwoners<br />
per jaar in Nederland wordt gedacht aan longembolie (1) . In de Ver<strong>en</strong>igde Stat<strong>en</strong> word<strong>en</strong><br />
2-3 patiënt<strong>en</strong> per 1000 inwoners per jaar onderzocht in verband met de verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong><br />
longembolie (2) . Van de patiënt<strong>en</strong> die onderzocht werd<strong>en</strong> in verband met deze verd<strong>en</strong>king<br />
bleek circa 30% daadwerkelijk longembolieën te hebb<strong>en</strong> (3) . In e<strong>en</strong> 30 jaar dur<strong>en</strong>de longitudinale<br />
studie in Zwed<strong>en</strong> was de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> longembolieën bij mann<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> 50 <strong>en</strong> 80 jaar<br />
205 per 100.000 observatiejar<strong>en</strong> (4) .<br />
In de Nederlandse Christopher-studie bedroeg de mortaliteit in de drie maand<strong>en</strong> follow-up<br />
na e<strong>en</strong> longembolie tijd<strong>en</strong>s antistollingtherapie 8.2% (95% BI: 6.2-10.5%).<br />
Twintig proc<strong>en</strong>t <strong>van</strong> deze patiënt<strong>en</strong> overleed aan e<strong>en</strong> recidief longembolie, 60% <strong>van</strong> de<br />
sterfgevall<strong>en</strong> trad op in de eerste maand na de longembolie. Onafhankelijke risicofactor<strong>en</strong><br />
voor overlijd<strong>en</strong> war<strong>en</strong> leeftijd, maligniteit, immobilisatie >3 dag<strong>en</strong> <strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong>.<br />
Tijd<strong>en</strong>s follow-up trad e<strong>en</strong> recidief niet-fatale v<strong>en</strong>euze trombo-embolie op bij 3% (95% BI:<br />
1.8-4.6%) <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>.<br />
Onbehandeld<br />
De sterfte <strong>van</strong> klinisch evid<strong>en</strong>te longembolieën (rechter hartfal<strong>en</strong>, longinfarct) zonder behandeling<br />
is hoog. Barritt <strong>en</strong> Jordan randomiseerd<strong>en</strong> in het ziek<strong>en</strong>huis opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong><br />
met het klinisch beeld <strong>van</strong> longembolieën in e<strong>en</strong> groep die behandeld werd met heparine <strong>en</strong><br />
in e<strong>en</strong> groep die onbehandeld bleef (5) . De sterfte door longembolieën was na 1 maand in de<br />
behandelde groep 6% <strong>en</strong> in de onbehandelde groep 26%.<br />
Het staat echter niet vast of patiënt<strong>en</strong> met onbehandelde kleinere embolieën e<strong>en</strong>zelfde<br />
slechte prognose hebb<strong>en</strong>. In de PIOPED-studie werd<strong>en</strong> door omstandighed<strong>en</strong> 20 patiënt<strong>en</strong><br />
met bewez<strong>en</strong> “milde” longembolieën (uitval < 3 segm<strong>en</strong>t<strong>en</strong>) niet behandeld (6) . Hier<strong>van</strong> stierv<strong>en</strong><br />
8 patiënt<strong>en</strong> 1-53 dag<strong>en</strong> na de diagnose (mediaan 20 dag<strong>en</strong>), bij 1 patiënt (5%) was het<br />
overlijd<strong>en</strong> het gevolg <strong>van</strong> niet-behandelde embolieën. E<strong>en</strong> recidief longembolie kwam voor<br />
bij ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s 1 patiënt (follow-up 3 maand<strong>en</strong>). Bij de behandelde patiënt<strong>en</strong> in de PIOPEDstudie<br />
was de sterfte door embolieën 2,4%.<br />
In e<strong>en</strong> groot prospectief onderzoek bij 711 patiënt<strong>en</strong> met het vermoed<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> non-high probability scan werd in plaats <strong>van</strong> pulmonalisangiografie serieel niet invasief<br />
onderzoek gedaan naar diepe v<strong>en</strong>euze trombose (7) . Als diepe v<strong>en</strong>euze trombose niet<br />
werd vastgesteld, werd ge<strong>en</strong> antistolling gegev<strong>en</strong>. Bij 16 patiënt<strong>en</strong> werd na 2-13 dag<strong>en</strong> diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose gevond<strong>en</strong>, bij 12 patiënt<strong>en</strong> na 14-84 dag<strong>en</strong>. De meeste patiënt<strong>en</strong><br />
hadd<strong>en</strong> dus dag<strong>en</strong> tot wek<strong>en</strong> onbehandelde kleinere embolieën. Van deze onbehandelde<br />
patiënt<strong>en</strong> stierf er één door longembolie.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 43
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Het is aannemelijk dat patiënt<strong>en</strong> met onbehandelde kleinere longembolieën e<strong>en</strong><br />
veel minder slechte prognose hebb<strong>en</strong> dan patiënt<strong>en</strong> met onbehandelde grotere<br />
longembolieën.<br />
B Barrit DW et al. (5) , Stein P et al. (6) , Hull RD et al. (7)<br />
Behandeld<br />
Uit e<strong>en</strong> grote meta-analyse bleek dat 1,5–2,3% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> stierf aan de longembolie<strong>en</strong><br />
tijd<strong>en</strong>s de behandeling met anticoagulantia (8) . Alle sterfgevall<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> op binn<strong>en</strong> 2 wek<strong>en</strong><br />
na start <strong>van</strong> de behandeling. Na 3 maand<strong>en</strong> antistolling overled<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> meer<br />
door longembolieën gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> follow-up <strong>van</strong> 256 patiëntjar<strong>en</strong> (95% BI: 0-36). Recidiefniet-fatale<br />
longembolieën trad<strong>en</strong> op bij 53 <strong>van</strong> de 1302 patiënt<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> follow-up<br />
<strong>van</strong> 3-12 maand<strong>en</strong>, hetge<strong>en</strong> neerkomt op 9 per 100 patiëntjar<strong>en</strong> (95% BI: 6,8 – 11,6). Deze<br />
resultat<strong>en</strong> zijn niet zonder meer te extrapoler<strong>en</strong> naar alle patiënt<strong>en</strong> met longembolieën omdat<br />
bepaalde patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong> war<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong> (trombolyse-indicatie, beperkte lev<strong>en</strong>sverwachting,<br />
contra-indicatie voor antistoling).<br />
Overig<strong>en</strong>s blijkt dat, afhankelijk <strong>van</strong> de studiepopulatie, 17-23% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> bij wie de<br />
diagnose embolie is gesteld, na 1 jaar is overled<strong>en</strong> aan co-morbiditeit zoals maligniteit, cardiale<br />
of andere pulmonale aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> (9-12) .<br />
Over de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling op langere termijn is weinig bek<strong>en</strong>d. In e<strong>en</strong> retrospectief<br />
onderzoek werd<strong>en</strong> 60 patiënt<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> acute, goed gedocum<strong>en</strong>teerde<br />
episode met acute longembolieën<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> overleefd (13) . Zij werd<strong>en</strong> gevolgd gedur<strong>en</strong>de<br />
gemiddeld 29 maand<strong>en</strong>. Er war<strong>en</strong> 19 patiënt<strong>en</strong> (32%) overled<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> follow-upperfussiescan<br />
kon bij 43 patiënt<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gemaakt. Deze liet bij 65% <strong>en</strong> bij 23% partiële<br />
resolutie zi<strong>en</strong>. Bij 12% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> bleek ge<strong>en</strong> resolutie te zijn opgetred<strong>en</strong>, één patiënt<br />
ontwikkelde e<strong>en</strong> post-embolische pulmonale hypert<strong>en</strong>sie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> cor pulmonale.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het is aangetoond dat 1,5 – 2,3% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> overlijdt aan e<strong>en</strong> longembolie<br />
tijd<strong>en</strong>s de behandeling met anticoagulantia.<br />
A1 Douketis JD et al. (8)<br />
A2 Beek <strong>van</strong> EJR et al. (10) ,Simonneau G et al. (11) , The Colombus<br />
Investigators (12)<br />
B Carson JL et al. (9)<br />
C Paraskos JA et al. (13)<br />
Literatuur<br />
1. Beek <strong>van</strong> EJR, Büller HR, Roy<strong>en</strong> <strong>van</strong> EA, Everding<strong>en</strong> <strong>van</strong> JJE, Cate t<strong>en</strong> JW. Het diagnostische<br />
beleid bij vermoed<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie: resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> <strong>en</strong>quête onder Nederlandse internist<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> longarts<strong>en</strong>. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eeskd 1992; 136: 319-23.<br />
2. Dal<strong>en</strong> JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary emboli. Prog Cardiovasc Dis 1975; 17: 259-<br />
70.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
44 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
3. The prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED) investigators. Value<br />
of the v<strong>en</strong>tilation-perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the prospective investigation<br />
of pulmonary emblism dianososis. JAMA 1990; 263: 2753-59.<br />
4. Hansson PO, Welin L, Tibblin G, Eriksson H. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in<br />
the g<strong>en</strong>eral population. Arch Intern Med 1997; 157: 1665-70.<br />
5. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatm<strong>en</strong>t of pulmonary embolism. Lancet<br />
1960; 1: 1309-12.<br />
6. Stein P, H<strong>en</strong>ry JW. Relyea B. Untreated pati<strong>en</strong>ts with pulmonary embolism. Chest 1995;107:<br />
931-35.<br />
7. Hull RD, Raskob GE, Ginsberg JS, et al. A noninvasive strategy for the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts<br />
with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994; 154: 289-97.<br />
8. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary emblism in<br />
pati<strong>en</strong>ts with treated v<strong>en</strong>ous thromboembolism. JAMA 1998; 279: 458-62.<br />
9. Carson JL, Kelley MA, Duff A, Weg JG, Fulkerson WJ, Palevesky HI et al. The clinical course of<br />
pulmonary embolism. N Engl J Med 1992; 326: 1240 – 5.<br />
10. Beek <strong>van</strong> EJR, Kuijer PMM, Büller HR, Brandjes DPM, Bossuyt PMM, Cate t<strong>en</strong> JW. The clinical<br />
course of pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1997; 157: 2593-98.<br />
11. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of low-molecular-weigth heparin with<br />
unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997: 337: 663-69.<br />
12. The Colombus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. N Engl J Med 1197; 337: 657 – 62.<br />
13. Paraskos JA, Adelstein SJ, Smith RE, et al. Late prognosis of acute pulmonary embolism. N<br />
Engl J Med 1973; 289: 55-58.<br />
2.2 Klinische beslisregel <strong>en</strong> D-Dimeer bij verd<strong>en</strong>king op longembolie<br />
Algeme<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische verd<strong>en</strong>king op longembolie blijkt de diagnose bevestigd te<br />
kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> in circa 25% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong>. Weg<strong>en</strong>s de pot<strong>en</strong>tiële morbiditeit <strong>en</strong> mortaliteit<br />
<strong>van</strong> onbehandelde longembolie <strong>en</strong> onnodige antistollingsmedicatie, moet elke verd<strong>en</strong>king<br />
word<strong>en</strong> gevolgd door aanvull<strong>en</strong>d objectief onderzoek. Aangezi<strong>en</strong> diagnostiek naar de aanwezigheid<br />
<strong>van</strong> longembolie invasief of weinig specifiek is, is er veel onderzoek verricht naar<br />
de waarde <strong>van</strong> klinische beslisregels <strong>en</strong> D-dimeerbepaling<strong>en</strong>. Met behulp <strong>van</strong> anamnese <strong>en</strong><br />
lichamelijk onderzoek kan de voorafkans op longembolie word<strong>en</strong> bepaald door middel <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> klinische beslisregel, waarbij in combinatie met de D-dimeerbepaling e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijke<br />
reductie <strong>van</strong> verdere diagnostiek kan word<strong>en</strong> bereikt. Daarnaast optimaliseert de implem<strong>en</strong>tatie<br />
<strong>van</strong> de klinische beslisregel de kost<strong>en</strong>effectiviteit.<br />
2.2.1 Klinische beslisregels bij longembolie<br />
De klinische beslisregels word<strong>en</strong> toegepast om e<strong>en</strong> voorspelling te mak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de aanwezigheid<br />
<strong>van</strong> longembolie. Er is bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op longembolie onderzoek verricht<br />
naar twee verschill<strong>en</strong>de klinische beslisregels: de regel <strong>van</strong> Wells <strong>en</strong> de G<strong>en</strong>evaegel.<br />
Deze regels zijn sam<strong>en</strong>gesteld uit verschill<strong>en</strong>de gegev<strong>en</strong>s uit anamnese, lichamelijk onderzoek<br />
<strong>en</strong> laboratoriumdiagnostiek (bloedgaswaard<strong>en</strong>), thoraxfoto, <strong>en</strong> elektrocardiogram.<br />
Daarnaast zijn tev<strong>en</strong>s de empirische regels, of wel “gestalt” onderzocht.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 45
Klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells<br />
De klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells et al. is het beste gevalideerd in prospectieve studies.<br />
Aan<strong>van</strong>kelijk bestond deze beslisregel uit vele items, 1 maar later is de beslisregel versimpeld<br />
op basis <strong>van</strong> logistische regressie tot 7 items, gebaseerd op symptom<strong>en</strong>, lichamelijk<br />
onderzoek <strong>en</strong> e<strong>en</strong> alternatieve diagnose (tabel 8). 2,3<br />
Tabel 8: Klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells bij longembolie 1,2<br />
• Klinische tek<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> trombosebe<strong>en</strong> 3.0 punt<strong>en</strong><br />
(minimaal zwelling <strong>en</strong> pijn bij palpatie)<br />
• Longembolie waarschijnlijker dan alternatieve diagnose 3.0 punt<strong>en</strong><br />
• Hartfrequ<strong>en</strong>tie groter dan 100 slag<strong>en</strong>/minuut 1.5 punt<strong>en</strong><br />
• Immobilisatie of operatie in vier voorafgaande wek<strong>en</strong> 1.5 punt<strong>en</strong><br />
• DVT of longembolie in voorgeschied<strong>en</strong>is 1.5 punt<strong>en</strong><br />
• Haemoptoë 1.0 punt<br />
• Maligniteit (tot zes maand<strong>en</strong> na laatste behandeling, of 1.0 punt<br />
tijd<strong>en</strong>s palliatie)<br />
Hoog risico ≥6<br />
Intermediair risico 2-6<br />
Laag risico 4<br />
Onwaarschijnlijk ≤4<br />
Met behulp <strong>van</strong> de score volg<strong>en</strong>s Wells is stratificatie <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> lage, intermediaire<br />
of hoge kans op longembolie mogelijk. Van alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op longembolie<br />
had 40% e<strong>en</strong> lage score, 53% e<strong>en</strong> intermediaire score <strong>en</strong> 7% e<strong>en</strong> hoge score. 2,3 In<br />
prospectieve studies, waarbij de diagnose longembolie werd bevestigd door middel <strong>van</strong> v<strong>en</strong>tilatie-perfusiescan<br />
of pulmonalisangiografie, werd longembolie gediagnosticeerd bij respectievelijk<br />
3-28% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage score, 16-46% met e<strong>en</strong> intermediaire score,<br />
<strong>en</strong> 38-98% met e<strong>en</strong> hoge score. 4 In e<strong>en</strong> populatie bestaande uit poliklinische <strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> is de negatieve voorspell<strong>en</strong>de waarde voor longembolie met e<strong>en</strong> lage klinische<br />
voorafkans 97% (95% BI: 72-99%). 5 De positieve likelihood ratio voor e<strong>en</strong> hoge score volg<strong>en</strong>s<br />
Wells was 6.7 (95% BI: 2-35). In al deze studies werd naast de beslisregel ook aanvull<strong>en</strong>de<br />
diagnostiek naar de aanwezigheid <strong>van</strong> longembolie verricht. Gezi<strong>en</strong> deze scores kan<br />
de regel <strong>van</strong> Wells zowel gebruikt word<strong>en</strong> bij het uitsluit<strong>en</strong> als bij het aanton<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie,<br />
maar is de voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> de test te gering om de regel <strong>van</strong> Wells als <strong>en</strong>ig<br />
diagnosticum te gebruik<strong>en</strong>: aanvull<strong>en</strong>de diagnostiek, zoals D-dimeerbepaling, v<strong>en</strong>tilatie/perfusiescan<br />
of multislice CT-scan <strong>van</strong> de longvat<strong>en</strong>, is geïndiceerd.<br />
Net als bij de beslisregel voor DVT is de waarschijnlijkheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> alternatieve diagnose<br />
e<strong>en</strong> discussiepunt <strong>van</strong> de klinische score. Dit subjectieve elem<strong>en</strong>t kan leid<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> verlaagde<br />
reproduceerbaarheid <strong>en</strong> tot aanzi<strong>en</strong>lijke heterog<strong>en</strong>iteit. 5 Verder werd<strong>en</strong> bij het sam<strong>en</strong>stell<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de klinische score patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerder doorgemaakte longembolie,<br />
klacht<strong>en</strong> >3 dag<strong>en</strong>, zwanger<strong>en</strong> <strong>en</strong> antistollingstherapie gedur<strong>en</strong>de >72 uur, uitgeslot<strong>en</strong>. Dit<br />
betek<strong>en</strong>t dat de score volg<strong>en</strong>s Wells bij deze patiënt<strong>en</strong> niet gevalideerd is. Daarnaast zijn er<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
46 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
meer gegev<strong>en</strong>s <strong>van</strong> de betrouwbaarheid <strong>van</strong> de score volg<strong>en</strong>s Wells bij poliklinische patiënt<strong>en</strong><br />
dan bij patiënt<strong>en</strong> die opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> zijn. Desondanks is de score volg<strong>en</strong>s Wells inmiddels<br />
gevalideerd in verschill<strong>en</strong>de tweedelijns settings met consist<strong>en</strong>te resultat<strong>en</strong> <strong>en</strong> kan bij zowel<br />
poliklinische als bij opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> dit model uitstek<strong>en</strong>d word<strong>en</strong> gebruikt.<br />
In 2001 heeft Wells zijn score gesimplificeerd tot twee categorieën, “onwaarschijnlijk” bij e<strong>en</strong><br />
score ≤4 <strong>en</strong> “waarschijnlijk” bij e<strong>en</strong> score >4 (zie verder bij combinatie klinische beslisregel<br />
<strong>en</strong> D-dimeer). 3 Deze regel is gevalideerd in e<strong>en</strong> grote prospectieve Nederlandse managem<strong>en</strong>tstudie<br />
bij ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op longembolie. 6 66.7% <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong> had e<strong>en</strong> score “onwaarschijnlijk” <strong>en</strong> 33.3% had e<strong>en</strong> score “waarschijnlijk”. Deze<br />
dichotome beslisregel was in combinatie met D-dimeerbepaling <strong>en</strong> CT-scan e<strong>en</strong> betrouwbare<br />
strategie ter aantoning of uitsluiting <strong>van</strong> longembolie (zie verder bij klinische beslisregel<br />
<strong>en</strong> D-dimeer). 6 De dichtome score heeft mogelijk e<strong>en</strong> betere interobserver-variatie in vergelijking<br />
met de uit drie categorieën bestaande score (κ=0.72 versus κ=0.52, respectievelijk). 7<br />
G<strong>en</strong>eva-score<br />
De G<strong>en</strong>eva-score is net als de score volg<strong>en</strong>s Wells ontwikkeld uit e<strong>en</strong> logistisch regressie<br />
model op basis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> cohort <strong>van</strong> 1090 poliklinische patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op longembolie<br />
(Tabel 9). 8<br />
In e<strong>en</strong> prospectieve managem<strong>en</strong>tstudie bij poliklinische patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische verd<strong>en</strong>king<br />
op longembolie, waarbij aanvull<strong>en</strong>d onderzoek naar longembolie werd verricht door<br />
middel <strong>van</strong> D-dimeer, echografie <strong>van</strong> de be<strong>en</strong>vat<strong>en</strong>, single-slice CT-scan, v<strong>en</strong>tilatieperfusiescan<br />
of pulmonalisangiografie, werd longembolie gediagnosticeerd bij respectievelijk<br />
13% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage score, 38% met e<strong>en</strong> intermediaire score, <strong>en</strong> 67% met<br />
e<strong>en</strong> hoge score. 4,9 Van alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op longembolie had 55% e<strong>en</strong> lage<br />
score, 41% e<strong>en</strong> intermediaire score <strong>en</strong> 4% e<strong>en</strong> hoge score. 9 Er zijn twee belangrijke kritiekpunt<strong>en</strong><br />
op deze studie <strong>en</strong> dus ook op de G<strong>en</strong>eva regel. In de eerste plaats bedraagt het perc<strong>en</strong>tage<br />
patiënt<strong>en</strong> bij wie de regel niet kan word<strong>en</strong> berek<strong>en</strong>d gemiddeld 20%, meestal <strong>van</strong>wege<br />
het niet verricht<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> arteriële bloedgas. 8-11 Verder werd bij 21% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong><br />
door de behandel<strong>en</strong>d arts<strong>en</strong> de G<strong>en</strong>eva regel overruled. Het voordeel <strong>van</strong> de G<strong>en</strong>evaregel<br />
is het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> subjectieve elem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> in de score.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 47
Tabel 9: G<strong>en</strong>eva-score bij verd<strong>en</strong>king op longembolie 8<br />
• Leeftijd 60-79 jaar 1 punt<br />
• Leeftijd ≥80 jaar 2 punt<strong>en</strong><br />
• DVT of longembolie in voorgeschied<strong>en</strong>is 2 punt<strong>en</strong><br />
• Rec<strong>en</strong>te operatie 3 punt<strong>en</strong><br />
• Hartfrequ<strong>en</strong>tie >100/min 1 punt<br />
• PaCO2
Klinische beslisregel bij verd<strong>en</strong>king op recidief longembolie<br />
Zoals hierbov<strong>en</strong> vermeld zijn de regel <strong>van</strong> Wells <strong>en</strong> de G<strong>en</strong>eva-score ontwikkeld bij patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> longembolie. Er zijn ge<strong>en</strong> managem<strong>en</strong>tstudies<br />
verricht naar de effectiviteit <strong>van</strong> klinische beslisregels bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king<br />
op recidief longembolie.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het is aangetoond dat met behulp <strong>van</strong> de klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells<br />
stratificatie mogelijk is <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> longembolie, ofwel<br />
met gebruik <strong>van</strong> e<strong>en</strong> indeling in drie categorieën (lage, intermediaire of hoge<br />
kans) ofwel door middel <strong>van</strong> dichotomisatie <strong>van</strong> de risicoscore (onwaarschijnlijk<br />
versus waarschijnlijk). De s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> deze klinische score is te laag om<br />
hiermee longembolie veilig uit te sluit<strong>en</strong>. M<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t aldus aanvull<strong>en</strong>de diagnostiek<br />
te verricht<strong>en</strong>. De waarde <strong>van</strong> de beslisregels bij verd<strong>en</strong>king op recidief<br />
longembolie is onbek<strong>en</strong>d.<br />
A1 Chunilal SD et al. 4 ; Tamariz LJ et al. 5 ; Van Belle A et al. 6<br />
A2 Wells PS et al. 1 ; Wells PS et al. 2<br />
B Wicki J et al. 8 ; Chagnon I et al. 9 ; Perrier A et al. 10 ; Perrier A et al. 11 ;<br />
Kabrhel C et al. 12 ; Rodger MA et al. 14<br />
C Wells PS et al. 3 ; Wolf SJ et al. 7 ; Ros<strong>en</strong> MP et al. 13 ; Iles S et al. 15<br />
Literatuur<br />
1. Wells PS, Ginsberg JS, Anderson D, et al. Use of a clinical model for safe managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts<br />
with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;129: 997-1005.<br />
2. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize<br />
pati<strong>en</strong>ts with a probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED<br />
D-dimer. Thromb Haemost 2000;83: 416-420.<br />
3. Wells PS, Anderson D, Rodger M, et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without<br />
diagnostic imaging: managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism pres<strong>en</strong>ting to<br />
the emerg<strong>en</strong>cy departm<strong>en</strong>t by using a simple clinical model and D-dimer. Ann Intern Med.<br />
2001;135: 98-107.<br />
4. Chunilal SD, Eikelboom JW, Attia J, et al. Does this pati<strong>en</strong>t have pulmonary embolism? JAMA<br />
2003;290: 2849-58.<br />
5. Tamariz LJ, Eng J, Segal JB, et al. Usefulness of clinical prediction rules for the diagnosis of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism: a systematic review. Am J Med. 2004;117: 676-84.<br />
6. Van Belle A, Büller HR, Huisman MV, et al. Clinical Validity of Ruling out Pulmonary Embolism<br />
by a Diagnostic Algorithm, Combining Clinical Probability, D-dimer Testing and Computed Tomography<br />
in Pati<strong>en</strong>ts with Clinically Suspected Pulmonary Embolism. JAMA 2006;295: 172-9.<br />
7. Wolf SJ, McCubbin TR, Feldhaus KM, et al. Prospective validation of Wells Criteria in the<br />
evaluation of pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism.Ann Emerg Med 2004;44: 503-10.<br />
8. Wicki J, Perneger TV, Junod AF, et al. Assessing clinical probability of pulmonary embolism in<br />
the emerg<strong>en</strong>cy ward. Arch Intern Med 2001;161: 92-97.<br />
9. Chagnon I, Bounameaux H, Aujesky D, et al. Comparison of two clinical prediction rules and<br />
implicit assessm<strong>en</strong>t among pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism. Am J Med 2002;113:<br />
269-275.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 49
10. Perrier A, Roy PM, Aujesky D, et al. Diagnosing pulmonary embolism in outpati<strong>en</strong>ts with clinical<br />
assessm<strong>en</strong>t, D-Dimer measurem<strong>en</strong>t, v<strong>en</strong>ous ultrasound, and helical computed tomography: a<br />
multic<strong>en</strong>ter managem<strong>en</strong>t study. Am J Med 2004;116: 291-9.<br />
11. Perrier A, Roy PM, Sanchez O, et al. Multidetector-Row Computed Tomography in Suspected<br />
Pulmonary Embolism. NEJM 2005; 352: 1760-1768.<br />
12. Kabrhel C, Camargo CA jr, Goldhaber SZ. Clinical gestalt and the diagnosis of pulmonary embolism:<br />
does experi<strong>en</strong>ce matter? Chest 2005;127: 1627-30.<br />
13. Ros<strong>en</strong> MP, Dands DZ, Morris J et al. Does a physician's ability to accurately assess the likelihood<br />
of pulmonary embolism increase with training? Acad Med 2000;75: 1199-205.<br />
14. Rodger MA, Maser E, Stiell I, et al. The interobserver reliability of pretest probability assessm<strong>en</strong>t<br />
in pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism. Thromb Res 2005; 116(2): 101-7.<br />
15. Iles H, Hodges AM, Darley JR et al. Clinical experi<strong>en</strong>ce and pre-test probability scores in the<br />
diagnosis of pulmonary embolism. QJM 2003;96: 211-5.<br />
2.2.2 D-dimer<strong>en</strong><br />
Algeme<strong>en</strong><br />
Trombose gaat gepaard met fibrinolyse waarbij onder invloed <strong>van</strong> plasmine uit fibrine fragm<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
afgesplitst word<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> deel <strong>van</strong> deze fragm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> word<strong>en</strong> D-dimer<strong>en</strong> g<strong>en</strong>oemd. Dit<br />
betek<strong>en</strong>t dat e<strong>en</strong> normale D-dimeerspiegel e<strong>en</strong> hoog voorspell<strong>en</strong>de waarde heeft voor de<br />
afwezigheid <strong>van</strong> trombose. Het belang <strong>van</strong> de D-dimeerbepaling ligt in het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
trombose, met e<strong>en</strong> hoge s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> hoge negatieve voorspell<strong>en</strong>de waarde. De D-<br />
dimeerbepaling is e<strong>en</strong> snelle, simpele <strong>en</strong> goedkope methode. Zie voor verdere informatie<br />
het hoofdstuk over diepe v<strong>en</strong>euze trombose.<br />
D-dimeerbepaling bij verd<strong>en</strong>king op longembolie<br />
Uit verschill<strong>en</strong>de cohortstudies bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op longembolie blijkt dat de<br />
s<strong>en</strong>sitiviteit voor het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie door middel <strong>van</strong> D-dimeerbepaling hoog is,<br />
terwijl de specificiteit laag is. Dit laatste wordt veroorzaakt doordat de D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie<br />
ook stijgt bij tal <strong>van</strong> niet-trombotische aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> zoals maligniteit, infectie, <strong>en</strong> operatie,<br />
maar ook met de leeftijd <strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap,.<br />
Er bestaat e<strong>en</strong> sterke variatie in s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit voor de verschill<strong>en</strong>de commercieel<br />
beschikbare bepaling<strong>en</strong>. De best onderzochte D-dimeerbepaling<strong>en</strong> zijn de ELISA <strong>en</strong> de<br />
snelle ELISA bepaling<strong>en</strong>, de turbidimetrische latex bepaling<strong>en</strong>, <strong>en</strong> de volbloed agglutinatiebepaling<strong>en</strong>.<br />
Zowel de ELISA als de snelle ELISA bepaling<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoge s<strong>en</strong>sitiviteit,<br />
namelijk 95% (95% BI: 83-100%) maar e<strong>en</strong> matige specificiteit (39-68%). 1 De s<strong>en</strong>sitiviteit<br />
<strong>van</strong> latex assays bedraagt 86-90% <strong>en</strong> <strong>van</strong> volbloed agglutinatiebepaling<strong>en</strong> 82%. 1 De variatie<br />
<strong>van</strong> de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> zowel de ELISA als de snelle ELISA bepaling is lager dan <strong>van</strong> de<br />
kwantitatieve latexagglutinatie bepaling bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op longembolie. De<br />
s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> kwantitatieve turbidimetrische latex bepaling<strong>en</strong> waarbij de D-dimeerbepaling<br />
wordt gebruikt voor uitsluiting <strong>van</strong> longembolie bedraagt 93% (95% BI: 89-96%) met e<strong>en</strong><br />
specificiteit <strong>van</strong> 51% (95% BI: 42-59%), vergelijkbaar met de ELISA bepaling<strong>en</strong>. 2<br />
Bij analyse <strong>van</strong> prospectieve managem<strong>en</strong>tstudies bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische verd<strong>en</strong>king<br />
op longembolie is de negative likelihood ratio <strong>van</strong> de kwantitatieve ELISA 0.08 (95% BI:<br />
0.04-0.18), de kwantitatieve latex D-dimeerbepaling 0.20 (0.10-0.39), de semi-kwantitatieve<br />
latex D-dimeerbepaling 0.29 (0.03-2.46<strong>en</strong> de volbloed agglutinatiebepaling 0.31 (0.18-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
50 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
0.56). 3 Het risico op trombo-embolische complicaties tijd<strong>en</strong>s drie maand<strong>en</strong> follow-up bedraagt<br />
0.21 (95% BI: 0.0-0.8) voor de kwantitatieve bepaling<strong>en</strong> (Vidas, Tinaquant) <strong>en</strong> 0.42<br />
(95% BI: 0.1-1.2) voor de volbloed agglutinatiebepaling (SimpliRED). 4 Er zijn drie studies<br />
verricht waarbij aan poliklinische patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op longembolie op basis <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> normale D-dimeeruitslag (Vidas) antistollingstherapie werd onthoud<strong>en</strong>. 5.6,7 Tijd<strong>en</strong>s drie<br />
maand<strong>en</strong> follow-up trad<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> trombo-embolische complicaties op (0%, 95% BI: 0-1.8%).<br />
Verder lijkt de D-dimeerbepaling ook betrouwbaar bij opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong>, bij wie door comorbiditeit<br />
de specificiteit duidelijk lager is dan bij poliklinische patiënt<strong>en</strong>.<br />
Sam<strong>en</strong>gevat word<strong>en</strong> voor de bepaling <strong>van</strong> D-dimer<strong>en</strong> de kwantitatieve bepaling<strong>en</strong> (ELISA,<br />
snelle ELISA, turbidimetrische latexbepaling<strong>en</strong>) als superieur beschouwd bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
verd<strong>en</strong>king op longembolie. Vrijwel in alle onderzoek<strong>en</strong> wordt de refer<strong>en</strong>tiewaarde <strong>van</strong> de<br />
bepaling gebruikt (meestal 500 µg/l).<br />
Gezi<strong>en</strong> de hoge s<strong>en</strong>sitiviteit is de D-dimeer met name bruikbaar bij het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
longembolie, maar de lage specificiteit <strong>van</strong> e<strong>en</strong> verhoogde D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie is niet richtinggev<strong>en</strong>d<br />
voor de aanwezigheid <strong>van</strong> longembolie. De D-dimeer moet gezi<strong>en</strong> de te lage<br />
s<strong>en</strong>sitiviteit niet als <strong>en</strong>ig diagnosticum word<strong>en</strong> gebruikt om longembolie uit te sluit<strong>en</strong>.<br />
Invloed <strong>van</strong> de duur <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> op de D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie<br />
De duur <strong>van</strong> de D-dimeerstijging door trombo-embolie is beperkt. Er bestaat e<strong>en</strong> negatieve<br />
relatie tuss<strong>en</strong> de duur <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> trombo-embolie <strong>en</strong> de D-<br />
dimeerconc<strong>en</strong>tratie. 7,8 De D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie dal<strong>en</strong> mogelijk al binn<strong>en</strong> 15-20 dag<strong>en</strong> na het<br />
ontstaan <strong>van</strong> symptom<strong>en</strong>. 9 Tijd<strong>en</strong>s behandeling met antistollingstherapie heeft na e<strong>en</strong><br />
maand 61% <strong>en</strong> na drie maand<strong>en</strong> 85% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> normale D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie. 8<br />
Plaats <strong>en</strong> uitgebreidheid <strong>van</strong> de longembolie<br />
De plaats <strong>van</strong> de longembolie lijkt <strong>van</strong> invloed op de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> de D-<br />
dimeerconc<strong>en</strong>tratie. De s<strong>en</strong>sitiviteit voor segm<strong>en</strong>tale <strong>en</strong> grotere longembolieën is 93% (95%<br />
BI: 90-96%), terwijl de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> subsegm<strong>en</strong>tale longembolieën 50% (95% BI: 44-56%)<br />
bedraagt. 10<br />
D-dimeerbepaling tijd<strong>en</strong>s antistollingsbehandeling<br />
Bij verd<strong>en</strong>king op DVT wordt nogal e<strong>en</strong>s voordat de diagnose duidelijk is heparine toegedi<strong>en</strong>d.<br />
De D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie daalt na behandeling met heparine of laagmoleculairgewichtheparine.<br />
11 <strong>Behandeling</strong> met heparine gedur<strong>en</strong>de t<strong>en</strong>minste 24 uur leidt tot e<strong>en</strong> daling<br />
<strong>van</strong> de D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie met gemiddeld 25%, waardoor de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> de D-dimeer<br />
daalt <strong>van</strong> 95.6% tot 89.4%. 12 Het is onduidelijk of e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele gift heparine direct de D-<br />
dimeerconc<strong>en</strong>tratie beïnvloedt. In veel managem<strong>en</strong>tstudies is het gebruik <strong>van</strong> heparine
D-dimeerbepaling bij verd<strong>en</strong>king op recidief longembolie<br />
Er bestaan mom<strong>en</strong>teel ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s over de betrouwbaarheid <strong>van</strong> de D-dimeerbepaling<br />
bij m<strong>en</strong>s<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> recidief longembolie.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het is aangetoond dat de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> D-dimeerbepaling bij e<strong>en</strong> klinische<br />
verd<strong>en</strong>king op longembolie hoog is (>90%) bij e<strong>en</strong> matige specificiteit (
12. De Monyé W, Sanson BJ, MacGillavry MR, et al. Embolus Location Affects the S<strong>en</strong>sitivity of a<br />
Rapid Quantitative D-dimer Assay in the Diagnosis of Pulmonary Embolism Am J Respir Crit<br />
Care Med;165: 345-348.<br />
13. Couturaud F, Kearon C, Bates SM, et al. Decrease in s<strong>en</strong>sitivity of D-dimer for acute v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism after starting anticoagulant therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13: 241-<br />
6.<br />
14. Ombrandza-Moussa E, Samama MM, Horellou MH et al. Pot<strong>en</strong>tial use of D-dimer measurem<strong>en</strong>t<br />
in pati<strong>en</strong>ts treated with oral anticoagulant for a v<strong>en</strong>ous thromboembolic episode. Int Angiol<br />
2003;22: 364-9.<br />
2.2.3 Combinatie <strong>van</strong> klinische beslisregel <strong>en</strong> D-dimeer<br />
E<strong>en</strong> diagnostische strategie met gebruikmaking <strong>van</strong> klinische beslisregels <strong>en</strong> D-dimeer is<br />
met name geschikt voor uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie. Bij de combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lage waarschijnlijkheid<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> normale D-dimeer is het achterwege lat<strong>en</strong> <strong>van</strong> verdere diagnostiek<br />
zonder antistollingsbehandeling bij poliklinische <strong>en</strong> klinische patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op<br />
longembolie veilig (recidief perc<strong>en</strong>tage 0.1-0.2%, 95% BI: 0-0.8%). 1,2 De prestaties <strong>van</strong> de<br />
verschill<strong>en</strong>de kwalitatieve (SimpliRED) <strong>en</strong> kwantitatieve (Vidas, Tinaquant) D-<br />
dimeerbepaling<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong> niet wanneer deze gecombineerd word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage klinische<br />
kansschatting. 1 De combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> D-dimeerbepaling <strong>en</strong> de beslisregel volg<strong>en</strong>s<br />
Wells is het meest uitvoerig onderzocht. Het aantal patiënt<strong>en</strong> bij wie de diagnose longembolie<br />
kan word<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong> hangt af <strong>van</strong> de incid<strong>en</strong>tie in de onderzochte populatie. Bij e<strong>en</strong><br />
incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 10% kan bij 47% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> de diagnose DVT word<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> klinische beslisregel <strong>en</strong> D-dimeer, terwijl dit bij e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> >20%, zoals geldt<br />
voor de Nederlandse situatie, 15-29% bedraagt. 1<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op longembolie heeft de combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> normale D-dimeer<br />
(SimpliRED) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> intermediaire voorafkans volg<strong>en</strong>s Wells e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 93.9%<br />
(95% BI: 89.8-96.7%) 3 Het perc<strong>en</strong>tage trombo-embolische complicaties na drie maand<strong>en</strong><br />
follow-up bedraagt dan 6.5% (95% BI: 2-11%). 4 In e<strong>en</strong> Nederlandse studie, waarbij de Tinaquant<br />
D-dimeerbepaling werd gebruikt, trad<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s drie maand<strong>en</strong> follow-up ge<strong>en</strong> tromboembolische<br />
complicaties op (95% BI: 0.0-5.6). 5<br />
E<strong>en</strong> hoge score volg<strong>en</strong>s Wells in combinatie met e<strong>en</strong> normale D-dimeer (SimpliRED) heeft<br />
e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 88.5% (95% BI: 69.9-97.6% met 23.6% (95% BI: 12.5-34.7%) tromboembolische<br />
complicaties na drie maand<strong>en</strong> follow-up (D-dimeerbepaling met latex agglutinatie<br />
assay). 4<br />
E<strong>en</strong> dichotome indeling <strong>van</strong> de regel <strong>van</strong> Wells in “onwaarschijnlijk” bij e<strong>en</strong> score ≤4 <strong>en</strong><br />
“waarschijnlijk” bij e<strong>en</strong> score >4, resulteerde bij e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> score <strong>van</strong> 4 of minder<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> negatieve D-dimeer in e<strong>en</strong> perc<strong>en</strong>tage longembolie <strong>van</strong> 1.7% (95% BI: 0.2–<br />
6.0%). 6 Het voordeel <strong>van</strong> deze dichotomisatie is e<strong>en</strong> groter perc<strong>en</strong>tage patiënt<strong>en</strong> bij wie de<br />
diagnose longembolie met behulp <strong>van</strong> deze regel kan word<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong>. Deze strategie<br />
werd ook toegepast bij e<strong>en</strong> grote Nederlandse managem<strong>en</strong>tstudie bij ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong><br />
met verd<strong>en</strong>king op longembolie. 7 Wanneer antistollingstherapie onthoud<strong>en</strong> werd aan<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> score volg<strong>en</strong>s Wells ≤4 <strong>en</strong> D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie<br />
≤500µg/l, dan was na drie maand<strong>en</strong> follow-up de trombo-embolische incid<strong>en</strong>tie 0.5% (95%<br />
BI: 0.2-1.1 %) met e<strong>en</strong> negatieve voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> 99.5% (95% BI: 98.9-99.8 %).<br />
Hierbij werd de D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie gemet<strong>en</strong> met de Vidas of Tinaquant, met e<strong>en</strong> verge-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 53
lijkbare betrouwbaarheid. Met deze strategie kon bij 32% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> longembolie<br />
veilig word<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong> (preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> longembolie 20%). De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> poliklinische patiënt<strong>en</strong> war<strong>en</strong> vergelijkbaar (VTE incid<strong>en</strong>tie 0% (95% BI: 0-6.7%) versus<br />
0.5% (95% BI: 0.2-1.2%)). Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoge klinische voorafkans (66.7%) werd<br />
e<strong>en</strong> multidetector CT-scan verricht. In totaal werd dit algoritme afgerond bij 97.9% <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong>.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het is aangetoond dat de combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lage klinische voorafkans <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
normale D-dimeeruitslag bij klinische <strong>en</strong> poliklinische patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king<br />
op longembolie deze diagnose veilig uitsluit. De combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> klinische<br />
beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells ≤4 in combinatie met e<strong>en</strong> normale D-dimeeruitslag is<br />
e<strong>en</strong> veilige strategie om longembolie uit te sluit<strong>en</strong>.<br />
E<strong>en</strong> algoritme di<strong>en</strong>t aange<strong>van</strong>g<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische beslisregel, <strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> D-dimeerbepaling wordt alle<strong>en</strong> verricht bij e<strong>en</strong> dichotome klinische beslisregel<br />
volg<strong>en</strong>s Wells ≤4. Bij e<strong>en</strong> waarschijnlijke of sterke verd<strong>en</strong>king op longembolie<br />
is de D-dimeerbepaling onvoldo<strong>en</strong>de betrouwbaar om longembolie uit te<br />
sluit<strong>en</strong>.<br />
A1 T<strong>en</strong> Cate-Hoek AJ et al. 1 , Kruip et al. 2 , Christopher study group 7<br />
A2 Wells et al. 3<br />
B Siragusa S et al. 4, Leclercq MG et al. 5<br />
C Wells et al. 6<br />
Literatuur<br />
1. T<strong>en</strong> Cate-Hoek AJ, Prins MH. Managem<strong>en</strong>t studies using a combination of D-dimer test result<br />
and clinical probability to rule out v<strong>en</strong>ous thromboembolism: a systematic review. J Thromb<br />
Haemost 2005;3: 2465-70.<br />
2. Kruip MJ, Leclercq MG, <strong>van</strong> der Heul C, et al. Diagnostic strategies for excluding pulmonary<br />
embolism in clinical outcome studies. A systematic review. Ann Intern Med 2003; 138: 941-951.<br />
3. Wells PS, Anderson D, Rodger M, et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without<br />
diagnostic imaging: managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism pres<strong>en</strong>ting to<br />
the emerg<strong>en</strong>cy departm<strong>en</strong>t by using a simple clinical model and D-dimer. Ann Intern Med.<br />
2001;135: 98-107.<br />
4. Siragusa S, Anastasio R, Porta C, et al. Deferm<strong>en</strong>t of objective assessm<strong>en</strong>t of deep vein<br />
thrombosis and pulmonary embolism without increased risk of thrombosis: a practical approach<br />
based on the pretest clinical model, D-dimer testing, and the use of low-molecular-weight heparins.<br />
Arch Int Med 2004;164: 2477-82.<br />
5. Leclercq MG, Lutisan JG, <strong>van</strong> Marwijk Kooy M, et al. Ruling out clinically suspected pulmonary<br />
embolism by assessm<strong>en</strong>t of clinical probability and D-dimer levels: a managem<strong>en</strong>t study.<br />
Thromb Haemost. 2003;89(1): 97-103.<br />
6. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize<br />
pati<strong>en</strong>ts with a probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED<br />
D-dimer. Thromb Haemost 2000;83: 416-420.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
54 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
7. Van Belle A, Büller HR, Huisman MV, et al. Clinical Validity of Ruling out Pulmonary Embolism<br />
by a Diagnostic Algorithm, Combining Clinical Probability, D-dimer Testing and Computed Tomography<br />
in Pati<strong>en</strong>ts with Clinically Suspected Pulmonary Embolism. JAMA 2006;295: 172-9.<br />
2.3 Computer tomografie bij verd<strong>en</strong>king op longembolie<br />
Werkingsprincipe Spiraal-CT <strong>en</strong> MDCT<br />
Bij e<strong>en</strong> computer tomografie (CT) onderzoek ligt de patiënt op e<strong>en</strong> horizontale onderzoekstafel<br />
<strong>en</strong> wordt verplaatst door de gantry waarin e<strong>en</strong> röntg<strong>en</strong>buis <strong>en</strong> e<strong>en</strong> detector ronddraai<strong>en</strong><br />
in e<strong>en</strong> vlak loodrecht op de l<strong>en</strong>gteas <strong>van</strong> de patiënt. Er wordt e<strong>en</strong> beeld vervaardigd (<strong>van</strong><br />
bijvoorbeeld de thorax <strong>van</strong> e<strong>en</strong> patiënt) door de patiënt <strong>van</strong>uit meerdere richting<strong>en</strong> te doorstral<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> smalle bundel röntg<strong>en</strong>stral<strong>en</strong> <strong>en</strong> de doorgelat<strong>en</strong> int<strong>en</strong>siteit hier<strong>van</strong> te met<strong>en</strong><br />
met detector<strong>en</strong>. De meting<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gedaan terwijl de röntg<strong>en</strong>buis e<strong>en</strong> cirkelbeweging<br />
maakt rondom de patiënt. Door de data <strong>van</strong> meerdere richting<strong>en</strong> te combiner<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong><br />
berek<strong>en</strong>d hoe groot de absorptie is <strong>van</strong> röntg<strong>en</strong>straling in elk volume-elem<strong>en</strong>t <strong>van</strong> de pati<strong>en</strong>t,<br />
als maat voor de röntg<strong>en</strong>verzwakking <strong>van</strong> de tuss<strong>en</strong>ligg<strong>en</strong>de weefsels. Het uiteindelijke<br />
CT-beeld is de weergave <strong>van</strong> de verschill<strong>en</strong>de weefsels op basis <strong>van</strong> hun d<strong>en</strong>siteit voor de<br />
röntg<strong>en</strong>straling.<br />
Bij e<strong>en</strong> spiraal CT-onderzoek blijft de buis continue cirkelbeweging<strong>en</strong> mak<strong>en</strong>, terwijl de pati<strong>en</strong>t<br />
op de tafel langzaam door het c<strong>en</strong>trum <strong>van</strong> de CT-scanner wordt bewog<strong>en</strong>. De röntg<strong>en</strong>buis<br />
beschrijft in dit geval e<strong>en</strong> spiraalvormige beweging rondom de patiënt, <strong>van</strong>daar de<br />
naam spiraal CT of helical CT. Bij de inmiddels verouderde single-slice spiraal CT is er maar<br />
één rij detector<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> grote beperking bij deze scanners is vooral de opwarming <strong>van</strong> de<br />
buis, met als gevolg beperking <strong>van</strong> het af te beeld<strong>en</strong> gebied.<br />
Na de introductie <strong>van</strong> eerst de dual slice spiraal CT in 1992 kwam<strong>en</strong> al snel CT-scanners<br />
beschikbaar met meerdere detector<strong>en</strong>, zoals de 4, 16, 40 <strong>en</strong> zelfs de 64 multidetector CT<br />
(MDCT). Bij de MDCT zijn er meerdere rij<strong>en</strong> detector<strong>en</strong> naast elkaar <strong>en</strong> is er e<strong>en</strong> mogelijkheid<br />
om e<strong>en</strong> bredere röntg<strong>en</strong>bundel te gebruik<strong>en</strong>. De röntg<strong>en</strong><strong>en</strong>ergie wordt hierdoor veel<br />
efficiënter gebruikt <strong>en</strong> er kunn<strong>en</strong> per rotatie meerdere <strong>en</strong> dunnere coupe’s word<strong>en</strong> vervaardigd.<br />
Het grote voordeel <strong>van</strong> e<strong>en</strong> multidetector scanner in vergelijking met e<strong>en</strong> single detector<br />
scanner is, dat m<strong>en</strong> nu in veel kortere tijd e<strong>en</strong> langer traject kan scann<strong>en</strong> met ook dunnere<br />
coupe’s. Het is nu mogelijk om de gehele thorax in minder dan 10 second<strong>en</strong> af te beeld<strong>en</strong>.<br />
Dit geeft e<strong>en</strong> <strong>en</strong>orme verbetering <strong>van</strong> de beeldkwaliteit door afname <strong>van</strong> bewegingsartefact<strong>en</strong>,<br />
partiële volume-effect<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong> effectiever gebruik <strong>van</strong> contrast.<br />
De diagnose longembolie is gebaseerd op de directe visualisatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal vullingsdefect<br />
door materiaal met e<strong>en</strong> lage d<strong>en</strong>siteit (trombus) omgev<strong>en</strong> door e<strong>en</strong> rand contrast,<br />
door e<strong>en</strong> wandstandig vullingsdefect of door e<strong>en</strong> volledige obstructie <strong>van</strong> de betreff<strong>en</strong>de<br />
pulmonaal arterie (complete cut-off sign). Als aanvull<strong>en</strong>de k<strong>en</strong>merk<strong>en</strong> word<strong>en</strong> wel g<strong>en</strong>oemd<br />
de plotse verandering<strong>en</strong> in diameter <strong>van</strong> de vat<strong>en</strong> <strong>en</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong> wigvormige, naar<br />
de pleura gerichte consolidaties typisch voor infarct<strong>en</strong>.<br />
Technische uitvoering<br />
De exacte scan parameters zijn afhankelijk <strong>van</strong> het type CT-scanner maar bij de uitvoering<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> CT-angiografie voor longembolie zijn e<strong>en</strong> aantal zak<strong>en</strong> <strong>van</strong> belang. In het algeme<strong>en</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 55
wordt er gezocht naar e<strong>en</strong> optimale balans tuss<strong>en</strong> dunne coupe’s, korte opname duur <strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> goed contrast aanbod.<br />
Hoe dunner de coupe’s hoe minder last <strong>van</strong> partieel volume effect <strong>en</strong> daardoor beter detail<br />
<strong>van</strong> afgebeelde structur<strong>en</strong> <strong>en</strong> afname <strong>van</strong> de fout-positieve <strong>en</strong> fout-negatieve bevinding<strong>en</strong> bij<br />
oblique door het scanvlak verlop<strong>en</strong>de vaatstructur<strong>en</strong>. De meest gebruikelijke coupedikte<br />
varieert <strong>van</strong> 1 tot 3 mm.<br />
Het beste scanresultaat wordt bereikt als gescand wordt tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> hoge <strong>en</strong> homog<strong>en</strong>e<br />
aankleuring <strong>van</strong> de pulmonaal arteriën. Hiervoor wordt ongeveer 80 – 100 ml intrav<strong>en</strong>eus<br />
jodiumhoud<strong>en</strong>d contrast toegedi<strong>en</strong>d , met e<strong>en</strong> flow <strong>van</strong> 3 -5 ml/sec. Bij voorkeur gevolgd<br />
door e<strong>en</strong> flush <strong>van</strong> fysiologisch zout <strong>van</strong> 40 ml om beam hard<strong>en</strong>ing artefact<strong>en</strong> in de v<strong>en</strong>a<br />
cava superior te verminder<strong>en</strong> ter hoogte <strong>van</strong> de v<strong>en</strong>a cava superior. Er kan gewerkt word<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> standaard delay <strong>van</strong> 16 - 20 second<strong>en</strong>, zeker bij patiënt<strong>en</strong> zonder cardiaal lijd<strong>en</strong>.<br />
Echter juist met MDCT is het nu nodig <strong>en</strong> ook mogelijk om tijd<strong>en</strong>s optimale aankleuring <strong>van</strong><br />
de pulmonale arteriën te scann<strong>en</strong>. De goede timing kan bereikt word<strong>en</strong> middel <strong>van</strong> bolus<br />
triggering in de truncus pulmonalis of door het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> testbolus.<br />
Hiervoor wordt ongeveer de gehele thorax wordt gescand, bij voorkeur in caudocraniale richting,<br />
om minder last te hebb<strong>en</strong> <strong>van</strong> ademhalingsartefact<strong>en</strong> (meeste patiënt<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> t<strong>en</strong>minste<br />
<strong>en</strong>kele second<strong>en</strong> apnoe volhoud<strong>en</strong>) <strong>en</strong> <strong>van</strong> ev<strong>en</strong>tuele beam hard<strong>en</strong>ing artefact<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> contrast in de v<strong>en</strong>a cava superior.<br />
Accuratesse <strong>van</strong> single-slice spiraal-CT <strong>en</strong> multidetector computer tomografie bij verd<strong>en</strong>king<br />
op longembolie<br />
Inleiding<br />
In de vorige richtlijn over longembolie werd de accuratesse <strong>van</strong> de eerste g<strong>en</strong>eratie singledetector<br />
CT-scanners voor longembolie gerapporteerd. Hierbij werd e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit opgegev<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> rond de 85%-90% <strong>en</strong> e<strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> 90%-95%. Dit war<strong>en</strong> resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
studies waarbij e<strong>en</strong> singledetector CT ( 5 mm plakdikte) werd vergelek<strong>en</strong> met de pulmonalisangiografie.<br />
Er is echter in de techniek <strong>van</strong> de CT sinds de laatste cons<strong>en</strong>sus veel veranderd<br />
door de introductie <strong>van</strong> de MDCT. In nieuwere validatiestudies is de CT, maar nu met<br />
e<strong>en</strong> dunnere coupedikte, wederom vergelek<strong>en</strong> met pulmonalisangiografie, dan wel met e<strong>en</strong><br />
combinatie v<strong>en</strong>tilatie/perfusiescintigrafie <strong>en</strong> pulmonalisangiografie.<br />
Validatie CT <strong>en</strong> pulmonalisangiografie<br />
Op dit mom<strong>en</strong>t is er maar e<strong>en</strong> klein aantal validatiestudies versch<strong>en</strong><strong>en</strong> waarbij MDCT is vergelek<strong>en</strong><br />
met de “goudstandaard”, de pulmonalisangiografie. Er is echter e<strong>en</strong> tr<strong>en</strong>d zichtbaar<br />
waarbij door de beperking<strong>en</strong> <strong>van</strong> pulmonalisangiografie als goudstandaard de validatie zich<br />
meer gaat richt<strong>en</strong> op klinische uitkomst (zie verder).<br />
In e<strong>en</strong> prospectieve studie <strong>van</strong> 158 ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische verd<strong>en</strong>king<br />
op e<strong>en</strong> longembolie werd e<strong>en</strong> dual slice CT met 2.5mm plakdikte vergelek<strong>en</strong> met digitale<br />
substractie pulmonalisangiografie. Hierbij werd e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 95% <strong>en</strong> e<strong>en</strong> specificiteit<br />
<strong>van</strong> 97% gevond<strong>en</strong> (1). In e<strong>en</strong> andere studie werd e<strong>en</strong> 4 detector (MDCT)-scanner vergelek<strong>en</strong><br />
met pulmonalisangiografie in e<strong>en</strong> populatie <strong>van</strong> 93 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische verd<strong>en</strong>king<br />
op e<strong>en</strong> longembolie. De s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> CT was 100%, de specificiteit 89% <strong>en</strong> de diagnostische<br />
accuratesse 91%. Met pulmonalisangiografie werd<strong>en</strong> significant meer longembo-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
56 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
lieën in kleinere vat<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> dan met CT (2). In twee andere validatiestudies uit 2002 <strong>en</strong><br />
2003 met 66 respectievelijk 90 patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> nog de single-slice-spiraal CT-techniek<br />
gebruikt maar wel met dunnere plakdikte (3mm) (3, 4). Er werd<strong>en</strong> e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 88<br />
respectievelijk 91% <strong>en</strong> e<strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> 82 respectievelijk 96% gevond<strong>en</strong>.<br />
Er is e<strong>en</strong> belangrijke meta-analyse gepubliceerd in 2005, waarin gekek<strong>en</strong> is naar de rol <strong>van</strong><br />
CT <strong>en</strong> v<strong>en</strong>tilatie-perfusiescintigrafie in detectie <strong>van</strong> acute longembolie. Alle<strong>en</strong> studies met<br />
pulmonalisangiografie als refer<strong>en</strong>tie kwam<strong>en</strong> in aanmerking. De berek<strong>en</strong>de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong><br />
de CT was 86% <strong>en</strong> de specificiteit 93.7%. In deze meta-analyse zat<strong>en</strong> acht studies waarbij<br />
gebruikt was gemaakt <strong>van</strong> e<strong>en</strong> single-slice spiraal CT-scanner <strong>en</strong> één studie met e<strong>en</strong> dualslice<br />
CT-scanner (5).<br />
Validatie CT- <strong>en</strong> nucleair onderzoek<br />
Aangezi<strong>en</strong> er in de dagelijkse praktijk veel weerstand bestaat teg<strong>en</strong> het toepass<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
pulmonalisangiografie zijn er diverse studies waarbij de MDCT vergelek<strong>en</strong> werd met de v<strong>en</strong>tilatie/perfusiescintigrafie,<br />
soms in combinatie met echografie <strong>en</strong> pulmonalisangiografie bij<br />
geselecteerde patiënt<strong>en</strong>.<br />
In 2003 is in e<strong>en</strong> prospectieve studie e<strong>en</strong> vier-detector<strong>en</strong> MDCT-scanner, waarbij 1 mm<br />
plakdikte werd gebruikt, vergelek<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>tilatie/perfusiescintigrafie. Pulmonalisangiografie<br />
werd alle<strong>en</strong> verricht bij ge<strong>en</strong> uitsluitsel gev<strong>en</strong>de bevinding<strong>en</strong>. De populatie bestond uit poliklinische<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> longembolie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> D-dimeer test<br />
<strong>van</strong> meer dan 500 ng/ml. De s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit voor CT war<strong>en</strong> respectievelijk 96%<br />
<strong>en</strong> 98% (6).<br />
Bij drie andere studies werd e<strong>en</strong> single-slice spiraal CT met dunne plakdikte (3mm) vergelek<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> refer<strong>en</strong>tiestudies zoals hierbov<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> (7-9). Bij e<strong>en</strong><br />
ongeselecteerde groep in e<strong>en</strong> gemiddeld groot perifeer ziek<strong>en</strong>huis was de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong><br />
70% <strong>en</strong> de specificiteit 91%, zodat de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> CT op basis <strong>van</strong> deze studie te laag is<br />
om als <strong>en</strong>ig diagnosticum te gebruik<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> diagnostische strategie. CT altijd in combinatie<br />
met andere diagnostische test<strong>en</strong> gebruikt moet word<strong>en</strong> (9).<br />
Sam<strong>en</strong>gevat is er sedert de vorige richtlijn e<strong>en</strong> verschuiving zichtbaar <strong>van</strong> de s<strong>en</strong>sitiviteit<br />
<strong>van</strong> 85-90% <strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> 90-95% naar e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 70-100% <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
specificiteit <strong>van</strong> 82-98% bij de rec<strong>en</strong>te validatiestudies. En als m<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> de studies uitgevoerd<br />
met MDCT (maximaal 4 slices) sam<strong>en</strong>voegt is de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit hoger,<br />
variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 95 tot 100% respectievelijk <strong>van</strong> 97 tot 98%,.<br />
Multidetector CT: Technische Verbetering<strong>en</strong><br />
Ondanks de duidelijk verbeterde CT techniek <strong>van</strong> de MDCT <strong>van</strong> de laatste jar<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
daardoor te verwacht<strong>en</strong> betere diagnostische waarde <strong>van</strong> de CT voor de detectie <strong>van</strong><br />
longembolie, zijn er helaas nog ge<strong>en</strong> validatiestudies gepubliceerd waarin de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
16, 40 of 64 MDCT-scanners zijn vergelek<strong>en</strong> met de goudstandaard pulmonalisangiografie.<br />
Wel is er e<strong>en</strong> aantal publicaties waarin is gekek<strong>en</strong> naar de verbetering <strong>van</strong> de CT techniek<br />
<strong>en</strong> in het bijzonder naar de consequ<strong>en</strong>ties voor het afbeeld<strong>en</strong> <strong>van</strong> subsegm<strong>en</strong>tele longembolie<br />
cq. visualisatie <strong>van</strong> de kleinere perifere longvat<strong>en</strong>.<br />
In e<strong>en</strong> studie uit 2002 werd<strong>en</strong> retrospectief de CT-scans <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> bewez<strong>en</strong><br />
longembolie opnieuw gereconstrueerd voor analyse (10). De CT data war<strong>en</strong> verkreg<strong>en</strong> op<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 57
e<strong>en</strong> 4 detector<strong>en</strong> MDCT-scanner met 1 mm plakdikte, <strong>en</strong> daarna gereconstrueerd in plakdikte<br />
<strong>van</strong> 1, 2 <strong>en</strong> 3 mm. Deze CT beeld<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> door 3 radiolog<strong>en</strong> onafhankelijk <strong>van</strong> elkaar<br />
beoordeeld. Met gebruik <strong>van</strong> de 1 mm plakdikte i.p.v. 3 mm plakdikte werd<strong>en</strong> 40% meer<br />
subsegm<strong>en</strong>tele longembolieën gevond<strong>en</strong>. Ook was het aantal matig te beoordel<strong>en</strong> onderzoek<strong>en</strong><br />
bij de 1mm plakdikte veel minder. Het gebruik <strong>van</strong> dunne plakdikte verbetert de afbeelding<br />
<strong>van</strong> kleinere longvat<strong>en</strong> <strong>en</strong> daarmee de detectie <strong>van</strong> subsegm<strong>en</strong>tele longembolieën.<br />
Deze resultat<strong>en</strong> word<strong>en</strong> bevestigd in e<strong>en</strong> aantal andere studies, waarin ook is gekek<strong>en</strong> naar<br />
verschill<strong>en</strong>de plakdikte voor analyse <strong>van</strong> de perifere longvat<strong>en</strong> (11 - 13).<br />
Subsegm<strong>en</strong>tele longembolie<br />
Met CT word<strong>en</strong>, ondanks de hierbov<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> betere afbeelding <strong>van</strong> perifere longvat<strong>en</strong>,<br />
subsegm<strong>en</strong>tele longembolieën gemist. Het klinische belang hier<strong>van</strong>, in afwezigheid <strong>van</strong><br />
c<strong>en</strong>trale longembolieën, is nog niet helemaal duidelijk. Subsegm<strong>en</strong>tele longembolieën kunn<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> voorloper zijn <strong>van</strong> grotere longembolieën <strong>en</strong> meer impact hebb<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> slechte cardiopulmonale conditie. Anderzijds kan het weg<strong>van</strong>g<strong>en</strong> <strong>van</strong> fysiologisch voorkom<strong>en</strong>de<br />
kleinere embolieën e<strong>en</strong> belangrijke normale functie <strong>van</strong> de long zijn. Geisoleerd<br />
voorkom<strong>en</strong>de longembolieën kom<strong>en</strong> bij 6-30% <strong>van</strong> de symptomatische patiënt<strong>en</strong> voor (14,<br />
15). Wanneer gekek<strong>en</strong> wordt naar de anatomische verdeling <strong>van</strong> longembolieën dan is bij<br />
29 <strong>van</strong> de 130 patiënt<strong>en</strong> (22%) de grootste longembolie gelokaliseerd in e<strong>en</strong> subsegm<strong>en</strong>tele<br />
pulmonaal arterie (16). Daarom lijk<strong>en</strong> subsegm<strong>en</strong>tele longembolieën toch redelijk frequ<strong>en</strong>t<br />
voor te kom<strong>en</strong>. Het is dan ook <strong>van</strong> groot belang om te kijk<strong>en</strong> wat de waarde is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> negatieve<br />
CT-uitslag bij e<strong>en</strong> patiënt met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> longembolie, er <strong>van</strong> uitgaande<br />
dat de kans bestaat dat <strong>en</strong>kele subsegm<strong>en</strong>tele longembolieën gemist kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong>.<br />
Prospectieve validatie CT <strong>en</strong> klinische uitkomst<br />
Pulmonalisangiografie als goudstandaard is niet perfect (door interobservervariatie, foutnegatieve<br />
<strong>en</strong> fout-positieve bevinding<strong>en</strong>), <strong>en</strong> daarom is er in de rec<strong>en</strong>te literatuur e<strong>en</strong> tr<strong>en</strong>d<br />
zichtbaar om de accuratesse <strong>van</strong> CT angiografie voor longembolieën prospectief te evaluer<strong>en</strong><br />
met klinische uitkomstmat<strong>en</strong> in plaats <strong>van</strong> e<strong>en</strong> vergelijking met e<strong>en</strong> refer<strong>en</strong>tietest. Er zijn<br />
de afgelop<strong>en</strong> jar<strong>en</strong> veel studies versch<strong>en</strong><strong>en</strong> waarin gekek<strong>en</strong> is naar de klinische waarde <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> negatieve CT-uitslag. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> negatieve CT-uitslag werd ge<strong>en</strong> antistolling<br />
gegev<strong>en</strong> <strong>en</strong> deze patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> vervolgd gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> minimaal 3 maand<strong>en</strong>.<br />
Resultat<strong>en</strong> single-slice spiraal-CT-scan studies met klinische uitkomst<strong>en</strong>:<br />
In e<strong>en</strong> studie met 485 ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> acute longembolie<br />
werd na e<strong>en</strong> negatieve CT-uitslag voor longembolie ge<strong>en</strong> antistolling gegev<strong>en</strong>. De studie<br />
werd uitgevoerd met e<strong>en</strong> single-slice spiraal CT-scanner. Er war<strong>en</strong> 325 patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> negatieve uitslag, waar<strong>van</strong> 269 patiënt<strong>en</strong> kond<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gevolgd gedur<strong>en</strong>de 6 maand<strong>en</strong>.<br />
Van deze 269 werd<strong>en</strong> 49 patiënt<strong>en</strong> om allerlei red<strong>en</strong><strong>en</strong> al met antistolling behandeld,<br />
dus uiteindelijk war<strong>en</strong> er 220 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> negatieve CT-uitslag zonder antistollingbehandeling.<br />
Follow–up bestond uit het doornem<strong>en</strong> <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> status <strong>en</strong> interview met<br />
de patiënt<strong>en</strong>,waarbij patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gevraagd e<strong>en</strong> vrag<strong>en</strong>lijst in te vull<strong>en</strong>. In de follow-up<br />
periode war<strong>en</strong> er 69 patiënt<strong>en</strong> overled<strong>en</strong>, waaronder één patiënt met coronair lijd<strong>en</strong> <strong>en</strong> bij<br />
autopsie meerdere longembolieën <strong>en</strong> e<strong>en</strong> DVT. Bij alle andere patiënt<strong>en</strong> trad in deze 6<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
58 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
maand<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze thromboembolie op. De kans op e<strong>en</strong> recidief v<strong>en</strong>euze tromboembolie<br />
(VTE) bedroeg 0.45% (95% BI: 0.01 – 2.5) (17). In andere klinische studies met e<strong>en</strong><br />
single-slice spiraal CT-scan werd in de drie maand<strong>en</strong> follow-up bij 0 tot maximaal 2% <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>eus trombo-embolische episode gezi<strong>en</strong> (18-24).<br />
Er zijn twee meta-analys<strong>en</strong> versch<strong>en</strong><strong>en</strong> in 2004 <strong>en</strong> 2005 waarin gekek<strong>en</strong> is naar klinische<br />
waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong> negatieve CT-uitslag bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> longembolie<br />
(25,26). In beide meta-analyses werd<strong>en</strong> ongeveer dezelfde studies opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, met goed<br />
omschrev<strong>en</strong> selectiecriteria, waaronder e<strong>en</strong> minimale follow up periode <strong>van</strong> drie maand<strong>en</strong><br />
na e<strong>en</strong> negatieve CT-uitslag. Het betreff<strong>en</strong> bijna allemaal studies met single-slice spiraal CTscanners.<br />
De negatieve voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> CT is 99.1% (95% BI: 98.7 – 99.5) met<br />
e<strong>en</strong> recidief VTE perc<strong>en</strong>tage <strong>van</strong> 1.4% (95% BI: 1.1 – 1.8) na e<strong>en</strong> negatieve CT-uitslag. De<br />
conclusie is dat het veilig lijkt om anticoagulantia te onthoud<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> negatieve CT-uitslag,<br />
zelfs met e<strong>en</strong> single-slice spiraal CT-scan. Bij e<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> uitsluitsel gev<strong>en</strong>d CT-onderzoek is,<br />
in verband met e<strong>en</strong> veel te hoog recidief perc<strong>en</strong>tage VTE, verdere diagnostiek aangewez<strong>en</strong>.<br />
Resultat<strong>en</strong> MDCT-scan in studies met klinische uitkomst<strong>en</strong><br />
Voor de Nederlandse situatie zijn hierbij de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de Antelope studie <strong>en</strong> de rec<strong>en</strong>te<br />
Christopher-studie <strong>van</strong> belang (24,27). Bij de Christopher-studie werd<strong>en</strong> e<strong>en</strong> klinische beslisregel<br />
<strong>en</strong> D-dimeertest uitgevoerd bij 3306 prospectief geïncludeerde patiënt<strong>en</strong>. Bij e<strong>en</strong><br />
lage kans op e<strong>en</strong> longembolie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> normale dimeertest bij 1057 patiënt<strong>en</strong> (32%) werd<br />
ge<strong>en</strong> verdere diagnostiek verricht <strong>en</strong> was er na 3 maand<strong>en</strong> e<strong>en</strong> recidief perc<strong>en</strong>tage VTE <strong>van</strong><br />
0.5 % (vijf patiënt<strong>en</strong>, waaronder ge<strong>en</strong> fatale PE). Deze strategie leidde tot e<strong>en</strong> definitieve<br />
diagnose bij 97.9 % <strong>van</strong> alle patiënt<strong>en</strong>. De preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> longembolie zi<strong>en</strong> door middel <strong>van</strong><br />
CT was 20.4 %. CT sloot e<strong>en</strong> longembolie uit bij 1505 patiënt<strong>en</strong> waarbij 1436 patiënt<strong>en</strong> niet<br />
werd<strong>en</strong> behandeld met antistolling; bij deze patiënt<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> recidief VTE perc<strong>en</strong>tage<br />
gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> 1.3 % (95% BI: 0.7-2.0 %). In deze studie is bij 10% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> nog<br />
gebruik gemaakt <strong>van</strong> e<strong>en</strong> single-slice spiraal CT-scanner, voor alle andere patiënt<strong>en</strong> is gebruik<br />
gemaakt <strong>van</strong> e<strong>en</strong> 4 of 16 detector<strong>en</strong> MDCT-scanner.<br />
Bij twee andere klinische studies met e<strong>en</strong> MDCT-scanner werd e<strong>en</strong> recidief VTE gevond<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> 1.7% (95% BI: 0.7 – 3.9) <strong>en</strong> 1% (28,29). In de eerste studie werd gebruikt gemaakt <strong>van</strong><br />
vooral e<strong>en</strong> 4 detector<strong>en</strong> CT-scanner; bij 11% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> 16 detector<strong>en</strong> CTscanner<br />
gebruikt (28). In de andere studie werd<strong>en</strong> alle onderzoek<strong>en</strong> gedaan met e<strong>en</strong> 4 detector<br />
CT-scanner (29).<br />
Sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>d word<strong>en</strong> er bij prospectieve studies met validatie <strong>van</strong> CT volg<strong>en</strong>s klinische<br />
uitkomstmat<strong>en</strong> recidief perc<strong>en</strong>tages gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> 0% <strong>en</strong> 2%. Deze resultat<strong>en</strong> zijn<br />
hoofdzakelijk afkomstig uit studies waarbij single-slice spiraal-CT gebruikt werd. Als m<strong>en</strong><br />
kijkt naar de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de studies waar gebruik is gemaakt <strong>van</strong> e<strong>en</strong> MDCT-scanner dan<br />
zijn de recidief perc<strong>en</strong>tages 1-1.7%. Het is te verwacht<strong>en</strong> dat de recidiefperc<strong>en</strong>tages in de<br />
toekomst verder zull<strong>en</strong> dal<strong>en</strong> bij het gebruik <strong>van</strong> MDCT met hoger aantal detector<strong>en</strong> (16 <strong>en</strong><br />
64 ).<br />
Het perc<strong>en</strong>tage VTE na e<strong>en</strong> negatieve CT-uitslag is laag <strong>en</strong> vergelijkbaar met de kans op<br />
e<strong>en</strong> trombo-embolische episode na e<strong>en</strong> negatief v<strong>en</strong>tilatie-perfusie scintigram dan wel pulmonalisangiografie.<br />
CT is e<strong>en</strong> veilig onderzoek om klinisch belangrijke longembolie uit te<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 59
sluit<strong>en</strong>. Alle<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> sterke klinische verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> longembolie <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
negatieve CT-uitslag, zal nog verder onderzoek (pulmonalisangiografie) moet<strong>en</strong> plaatsvind<strong>en</strong>.<br />
De ervaring met pulmonalisangiografie is echter door nog beperkte toepassing in veel<br />
c<strong>en</strong>tra afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, <strong>en</strong> dit onderzoek di<strong>en</strong>t dan ook bij voorkeur te geschied<strong>en</strong> in gespecialiseerde<br />
c<strong>en</strong>tra.<br />
CT-interobserver-overe<strong>en</strong>stemming<br />
CT-angiografieonderzoek blijkt e<strong>en</strong> redelijk tot goede interobserverovere<strong>en</strong>stemming te<br />
hebb<strong>en</strong>, met kappa waard<strong>en</strong> variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 0.65 – 0.97 (1-3, 6). In e<strong>en</strong> studie uit 2005 is<br />
naar de reproduceerbaarheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> 16 detector<strong>en</strong> MDCT gekek<strong>en</strong>, vooral op subsegm<strong>en</strong>teel<br />
niveau. Zij vond<strong>en</strong> e<strong>en</strong> reproduceerbaarheid met kappa waard<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0.84 tot 0.97 tuss<strong>en</strong><br />
drie observers in e<strong>en</strong> onderzoek met 400 klinische patiënt<strong>en</strong>. Voor subsegm<strong>en</strong>teel niveau<br />
was de kappa waarde 0.56 tot 0.85 (30). Bij pulmonalisangiografie wordt in e<strong>en</strong> studie<br />
uit 1999 e<strong>en</strong> overe<strong>en</strong>stemming beschrev<strong>en</strong> <strong>van</strong> 90 % voor segm<strong>en</strong>teel niveau <strong>en</strong> e<strong>en</strong> overe<strong>en</strong>stemming<br />
<strong>van</strong> 66% op subsegm<strong>en</strong>teel niveau (31). Het aantal ge<strong>en</strong> uitsluitsel gev<strong>en</strong>de<br />
CT- onderzoek<strong>en</strong> wordt gerapporteerd <strong>van</strong> 1% tot zo’n 12% <strong>van</strong> de onderzoek<strong>en</strong><br />
(1,6,8,9,32).<br />
CT <strong>en</strong> alternatieve diagnose<br />
Bij het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie kunn<strong>en</strong> bevinding<strong>en</strong> bij beeldvorm<strong>en</strong>de diagnostiek e<strong>en</strong><br />
alternatieve verklaring voor de klacht<strong>en</strong> waarschijnlijk mak<strong>en</strong>. In teg<strong>en</strong>stelling tot nucleair<br />
onderzoek <strong>en</strong> pulmonalisangiografie heeft CT de mogelijkheid om naast e<strong>en</strong> directe afbeelding<br />
<strong>van</strong> de trombus in de pulmonaal vat<strong>en</strong> ook uitgebreide informatie te gev<strong>en</strong> over de overige<br />
anatomische structur<strong>en</strong> in het gescande gebied. De perc<strong>en</strong>tages alternatieve verklaring<strong>en</strong><br />
voor de klacht<strong>en</strong> variër<strong>en</strong> <strong>van</strong> 51% in oudere studies tot ongeveer 25% in meer rec<strong>en</strong>te<br />
studies. In slechts één studie is tev<strong>en</strong>s ook follow-up beschikbaar, waarbij in 95% <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong> deze diagnose ongewijzigd bleef tijd<strong>en</strong>s drie maand<strong>en</strong> follow-up. Bij één patiënt<br />
werd na e<strong>en</strong> voor longembolie normale CT e<strong>en</strong> DVT gevond<strong>en</strong>, bij ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele patiënt trad<br />
e<strong>en</strong> longembolie op, hoewel de doodsoorzaak bij één patiënt onduidelijk bleef (33). Concluder<strong>en</strong>d<br />
lijkt bij afwezigheid <strong>van</strong> longembolie de CT <strong>van</strong> waarde voor het stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> alternatieve<br />
diagnose voor de klacht<strong>en</strong> <strong>van</strong> de patiënt <strong>en</strong> het start<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> adequate behandeling.<br />
Atelectase, pneumonie <strong>en</strong> emfyseem zijn hierbij de meest voorkom<strong>en</strong>de bevinding<strong>en</strong><br />
naast cardiovasculaire pathologie (decomp<strong>en</strong>satio, dissectie, tamponade) of e<strong>en</strong><br />
nieuwe of progressieve maligniteit.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
60 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Conclusies<br />
Niveau 1<br />
Het is aangetoond dat de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> CT voor diagnostiek naar longembolie<br />
is verbeterd. Wanneer gebruikt gemaakt wordt <strong>van</strong> e<strong>en</strong> multidetector CT kan bij<br />
e<strong>en</strong> negatieve CT-uitslag antistollingsbehandeling veilig word<strong>en</strong> onthoud<strong>en</strong>. De<br />
betrouwbaarheid <strong>van</strong> de MDCT is groter dan de singledetector-CT bij e<strong>en</strong> onderlinge<br />
vergelijking. MDCT toont longembolie met zeer hoge betrouwbaarheid<br />
aan.<br />
A1 Moores LK, et al. (25) ; Quiroz R, et al (26) ; Hayashino Y, et al. (5)<br />
A2 Nilsson T et al. (4) ; Perrier A et al. (9); Van Strij<strong>en</strong> et al. (24); Van Belle<br />
et al. (27)<br />
B/C Quanadli SD et al.¹ ; Winer-Muran HT et al.²; Ruiz Y, et al.³; Coche E et<br />
al. (6) ; Mac Donald et al. (7); Kim et al. (8) ; Krestan CR et al. (17);<br />
Perrier A et al. (28); Freira A et al. (18); Musset D et al. (19); Gottsater A<br />
et al. (20); Ka<strong>van</strong>agh EC et al. 29); Donato AA et al. (21); Goodman L et<br />
al. (22); Tillie-Leblond I et al. (23)<br />
Niveau 3<br />
Er zijn aanwijzing<strong>en</strong> dat CT meerwaarde heeft t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> nucleair onderzoek<br />
<strong>en</strong> pulmonalisangiografie wat de mogelijkheid betreft om de symptom<strong>en</strong> te<br />
verklar<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> alternatieve diagnose.<br />
A2<br />
Van Strij<strong>en</strong> MJ<br />
Literatuur<br />
1. Qanadli SD, Hajjam ME, Mesurolle B, et al. Pulmonary embolism detection: prospective evaluation<br />
of dual-section helical CT versus selective pulmonary arteriography in 157 pati<strong>en</strong>ts. Radiology<br />
2000; 217: 447 – 455.<br />
2. Winer-Muran HT, Rydberg J, Johnson MS, et al. Suspected Acute pulmonary embolism:<br />
evaluation with multi-detector row CT versus digital substraction pulmonary arteriography. Radiology<br />
2004: 233 ; 806 -815.<br />
3. Ruiz Y, Caballero P, Caniego JL, et al. Prospective comparison of helical CT with angiography<br />
in pulmonary embolism : global and selective vascular territory analysis. Interobserver agreem<strong>en</strong>t.<br />
Eur Radiol 2003; 13 : 823-829.<br />
4. Nilsson T, Soderberg M, Lundqvist G, et al. A comparison of spiral computed tomography and<br />
latex agglutination D-dimer assay in acute pulmonary embolism using pulmonary arteriography<br />
as gold standard. Scan Cardiovasc J 2002; 36 : 373 – 377.<br />
5. Hayashino Y, Goto M, Noguchi Y and Fukui T. V<strong>en</strong>tilation-perfusion scanning and helical CT in<br />
suspected pulmonary embolism: meta-analysis of diagnostic performance. Radiology 2005;<br />
234: 740-748.<br />
6. Coche E, Verschur<strong>en</strong> F, Keyeux A, et al. Diagnosis of acute pulmonary embolism in outpati<strong>en</strong>ts:<br />
comparison of thin-collimation multi-detector row spiral CT and planar v<strong>en</strong>tilation perfusion<br />
scintigragphy. Radiology 2003; 229: 757-765.<br />
7. Macdonald WGB, Patrikeos AP, Thompson RI, Adler BD and <strong>van</strong> der Schaaf AA. Diagnosis of<br />
pulmonary embolism: v<strong>en</strong>tilation perfusion scintigraphy versus helical computed tomography<br />
pulmonary angiography. Australian Radiology 2005; 49: 32-38.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 61
8. Kim KI, Muller NL and Mayo JR. Clinically suspected pulmonary embolism: utitlity of spiral CT.<br />
Radiology 1999; 210: 693-697.<br />
9. Perrier A, Howarth N, Didier D, et al. Performance of helical computed tomography in unselected<br />
outpati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism. Ann Int Med 2001; 135: 88-97.<br />
10. Schoepf JU, Holzknecht N, Helmberger TK, et al. Subsegmnetal pulmonary emboli: improved<br />
detection with thin collimation multidetector row spiral CT. Radiology 2002; 222: 483-490.<br />
11. Remy – Jardin M, Remy J, Baghaie , et al. Clinical value of thin collimation in the diagnostic<br />
workup of pulmonary embolism. AJR 200;175: 407 – 411.<br />
12. Ghaye B, Szapiro D, Mastora I, et al. Peripheral pulmonary arteries: how far in the lung does<br />
multidetector row spiral CT allow analysis. Radiology 2001; 219: 629-636.<br />
13. Patel S, Kazerooni EA and Cascade PhN. Pulmonary embolism: optimization of small pulmonary<br />
artery visualization at multidetector row CT. Radiology 2003; 227: 455-460.<br />
14. The PIOPED investigators. Value of the v<strong>en</strong>tilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism:<br />
results of thee prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED)<br />
JAMA 1990; 263: 2753-2759.<br />
15. Oser RF, Zuckerman DA, Gutierrez FR, Brink JA. Anatomic distribution of pulmonary emboli at<br />
pulmonary angiography: implications for cross-sectional imaging. Radiology 1996: 199: 31-35.<br />
16. de Monye W, <strong>van</strong> Strij<strong>en</strong> MJL, Huisman M et al. Suspected pulonary embolism: preval<strong>en</strong>ce and<br />
anatomic ditribution in 487 consecutive pati<strong>en</strong>ts. Radiology 2000;215: 184-188.<br />
17. Krestan CR, Klein N, Fleishmann D, et al. Value of negative spiral CT angiography in pati<strong>en</strong>ts<br />
with suspected acute PE: analysis of PE occur<strong>en</strong>ce and outcome. Eur Rad 2004; 14: 93-98.<br />
18. Friera A, Olivera MJ, Suarez C, et al. Clinical validity of negative helical CT for clinical suspicion<br />
of pulmonary embolism. Respiration 2004;71: 30-36.<br />
19. Musset D, Par<strong>en</strong>t F, Meyer G, et al. Diagnostic strategy for pati<strong>en</strong>ts with suspected acute pulmonary<br />
embolism: a prospective multic<strong>en</strong>tre outcome study.Lancet 2002;360: 1914 - 1920.<br />
20. Gottsäter A, Berg A, C<strong>en</strong>tergard J, et al. Clinically suspected pulmonary embolism: is it safe to<br />
withhold anticoagulation after a negative spiral CT? Eur Rad 2002;11: 65-72.<br />
21. Donato AA, Scheirer JJ, Atwell MS, Gramp J and Duszak R. Clinical outcomes in pati<strong>en</strong>ts with<br />
suspected acute pulmonary embolism and negative helical computed tomographic results in<br />
whom anticoagulation was withheld. Arch Int med 2003;163: 2033-2038.<br />
22. Goodman L, Lipchik RJ, Kuzo RS, et al. Subsequ<strong>en</strong>t pulmonary embolism: risk after a negative<br />
helical CT pulmonary angiogram- prospective comparison with scintigraphy. Radiology<br />
2000;215: 535-542.<br />
23. Tillie Leblond I, Mastora I, Rad<strong>en</strong>ne F, et al. Risk of pulmonary embolism after a negative spiral<br />
CT angiogram in pati<strong>en</strong>ts with pulmonary disease: 1 year clinical follow up study. Radiology<br />
2002: 223: 461 -467.<br />
24. Van Strij<strong>en</strong> MJ, de Monye W, Schierek J, et al. Single-detector helical computed tomography as<br />
the primary diagnostic test in suspected pulmonary embolism: a multic<strong>en</strong>tre clinical managem<strong>en</strong>t<br />
study of 510 pati<strong>en</strong>ts. Ann Int Med 2003; 138: 307-314.<br />
25. Moores LK, Jackson WL, Shorr AF and Jackson JL. Meta – analysis: outcomes in pati<strong>en</strong>ts with<br />
suspected pulmonary embolism managed with computed tomographic pulmonary angiography.<br />
Ann Intern Med 2004; 141: 866-874.<br />
26. Quiroz R, Kucher N, Zou KH, et al. Clinical validity of a negative computed tomography scan in<br />
pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism. A systematic review. JAMA 2005; 293: 2012-<br />
2017.<br />
27. Belle A, Büller HR, Huisman MW, et al. Clinical validity of ruling out pulmonary embolism by a<br />
diagnostic algoritm, combining clinical probability, D-dimer testing and computed tomography in<br />
pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected pulmonary embolism. JAMA 2006; 295: 172-179.<br />
28. Perrier A, Roy PM, Sanchez O, et al. Multidetector Row Computed Tomography in suspected<br />
pulmonary embolism. N Eng J Med 2005; 352: 1760-1768.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
62 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
29. Ka<strong>van</strong>agh EC, O’Hare A, Hardag<strong>en</strong> G and Murray JG. Risk of pulmonary embolism after negative<br />
MDCT pulmonary angiography findings. AJR 2004; 182: 499-504.<br />
30. Brunot S, Corneloup O, Latrabe V, Monaudon M and Laur<strong>en</strong>t F. Reproducibility of multidetector<br />
spiral computed tomography in detection of sub-segm<strong>en</strong>tal acute pulmonary embolism.<br />
Eur Radiology 2005 ; 15 : 2057-2063.<br />
31. Stein PD, H<strong>en</strong>ry JW and Gottschalk A. Reassesm<strong>en</strong>t of pulmonary angiography for the diagnosis<br />
of pulmonary embolism: relation of interpreter agreem<strong>en</strong>t to the order of the involved pulmonary<br />
arterial branch. Radiology 1999; 210: 689-691.<br />
32. Revel MP, Pertover D, Hernigou A, et al. Diagnosing pulmonary embolism with four detector<br />
row helical CT: prospective evaluation of 216 outpati<strong>en</strong>ts and inpati<strong>en</strong>ts. Radiology 2005; 234:<br />
265-273.<br />
33. Van Strij<strong>en</strong> MJ, Bloem JL, de Monye W, et al. Helical computed tomography and alternative<br />
diagnosis in pati<strong>en</strong>ts with excluded pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2005;3(11): 2449-<br />
2456.<br />
2.4 V<strong>en</strong>tilatie-perfusiescintigrafie bij verd<strong>en</strong>king op longembolie<br />
Inleiding<br />
Sinds de PIOPED (1) <strong>en</strong> de PISA-PED(2) zijn er voor de bepaling <strong>van</strong> de s<strong>en</strong>sitiviteit, specificiteit<br />
<strong>en</strong> de negatief- <strong>en</strong> positieve voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> het longperfusie(/v<strong>en</strong>tilatie)scintigram<br />
slechts <strong>en</strong>kele grote prospectieve studies uitgevoerd in e<strong>en</strong> ongeselecteerde<br />
patiënt<strong>en</strong>groep (3,4). In deze studies werd<strong>en</strong> de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de scintigrafische<br />
bevinding<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de pulmonalisangiografie in combinatie<br />
met klinische follow-up. Net als in de eerdere grote studies werd e<strong>en</strong> hoge diagnostische<br />
accuratesse gevond<strong>en</strong> voor het normale perfusiescintigram <strong>en</strong> het high probability scintigram.<br />
Als grootste nadeel <strong>van</strong> het scintigrafisch onderzoek wordt het hoge aantal niet- diagnostische<br />
onderzoek<strong>en</strong> g<strong>en</strong>oemd. Veel <strong>van</strong> de latere studies zijn er daarom op gericht de diagnostische<br />
waarde <strong>van</strong> het perfusiescintigram te optimaliser<strong>en</strong> door hetzij selectie <strong>van</strong> pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>groep<strong>en</strong><br />
hetzij combinatie <strong>van</strong> het perfusiescintigram met e<strong>en</strong> tweede test.<br />
Perfusiescintigrafie voor het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën<br />
De onderbouwing <strong>van</strong> de rol <strong>van</strong> perfusiescintigrafie voor het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën<br />
wordt beschrev<strong>en</strong> <strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gevat in twee systematische reviews <strong>en</strong> meta-analyses, versch<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
in 2003 (5) <strong>en</strong> 2005 (6). De beide analyses ton<strong>en</strong> e<strong>en</strong> grote overlap voor wat betreft<br />
de geïncludeerde patiënt<strong>en</strong>populaties. In beide meta-analyses werd<strong>en</strong> uitsluit<strong>en</strong>d studies<br />
geïncludeerd die prospectief werd<strong>en</strong> uitgevoerd bij e<strong>en</strong> populatie <strong>van</strong> ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong><br />
verdacht voor longembolieën. Refer<strong>en</strong>tie voor het aanton<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën was in<br />
alle gevall<strong>en</strong> het pulmonalisangiogram. Voor het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën werd de klinische<br />
follow-up of e<strong>en</strong> pulmonalisangiogram voldo<strong>en</strong>de bewijz<strong>en</strong>d geacht. Kruip et al. (5)<br />
beschrev<strong>en</strong> dat bij 441 patiënt<strong>en</strong> (zev<strong>en</strong> studies) met e<strong>en</strong> normaal perfusiescintigram het<br />
perc<strong>en</strong>tage gemiste embolie<strong>en</strong> 0,9 % bedraagt. Indi<strong>en</strong> het normale scintigram wordt gecombineerd<br />
met e<strong>en</strong> negatief onderzoek naar het bestaan <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> de<br />
b<strong>en</strong><strong>en</strong>, dan daalt het aantal gemiste longembolieën tot 0,6 % (neg<strong>en</strong> studies in 1423 patiënt<strong>en</strong>).<br />
Compressie-echografie <strong>en</strong> impedantie plethysmografie droeg<strong>en</strong> overig<strong>en</strong>s niet bij aan<br />
verbetering <strong>van</strong> de accuratesse <strong>van</strong> de negatieve longperfusiescintigrafie (5,7).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 63
Bij de evaluatie <strong>van</strong> de data <strong>van</strong> neg<strong>en</strong> studies (3170 patiënt<strong>en</strong>) vind<strong>en</strong> Roy et al. (6) e<strong>en</strong><br />
waarschijnlijkheid (negative likelihood ratio) voor de aanwezigheid <strong>van</strong> longembolieën bij<br />
e<strong>en</strong> negatieve scanuitslag <strong>van</strong> kleiner dan 0.05. In de Guidelines <strong>van</strong> de British Thoracic<br />
Society, gepubliceerd in 2003, wordt gesteld dat e<strong>en</strong> normaal longperfusiescintigram<br />
longembolieën op betrouwbare wijze uitsluit (8).<br />
Perfusiescintigrafie voor het aanton<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën<br />
De positieve voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> perfusie(/v<strong>en</strong>tilatie)scintigrafie voor het aanton<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> longembolieën in ongeselecteerde patiënt<strong>en</strong> is >90% indi<strong>en</strong> er sprake is <strong>van</strong> scanafwijking<strong>en</strong><br />
typisch voor longembolie (zie criteria) (3,4).<br />
Perfusiescintigrafie <strong>en</strong> klinische kansschatting<br />
In 2005 versche<strong>en</strong> er e<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> vijf studies door Hayashino et al. (9) waarin de<br />
diagnostische waarde <strong>van</strong> longperfusie/v<strong>en</strong>tilatiescintigrafie bij de varier<strong>en</strong>de klinische kansschatting<br />
werd geanalyseerd. De vijf studies bevatt<strong>en</strong> de data <strong>van</strong> meer dan 1250 patiënt<strong>en</strong>.<br />
Vier <strong>van</strong> de vijf studies war<strong>en</strong> prospectief <strong>van</strong> opzet. Pulmonalisangiografie was steeds de<br />
refer<strong>en</strong>tietest waarmee longembolie werd aangetoond. Bij e<strong>en</strong> hoge klinische kansschatting<br />
is de kans op longembolie bij e<strong>en</strong> positieve test > 98%, bij e<strong>en</strong> intermediaire klinische kansschatting<br />
is de waarschijnlijkheid op e<strong>en</strong> PE iets lager, ca 84%. In dezelfde meta-analyse is<br />
de kans op longembolieën bij e<strong>en</strong> lage klinische kansschatting in combinatie met e<strong>en</strong> normaal<br />
of vrijwel normaal perfusiescintigram buit<strong>en</strong>gewoon laag (< 1%). Ook in de reeds in<br />
1996 gepubliceerde prospectieve studie <strong>van</strong> Miniati et al. (4) wordt melding gemaakt <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> relatie tuss<strong>en</strong> de klinische kansschatting <strong>en</strong> het scanresultaat. Bij e<strong>en</strong> groep <strong>van</strong> 890<br />
ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> het perfusiescintigram gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
99% indi<strong>en</strong> de voorafkans hoog was. De s<strong>en</strong>sitiviteit daalde tot 92% als de voorafkans als<br />
“mogelijk longembolie”werd ingeschat. De negatieve voorspell<strong>en</strong>de waarde was 97% bij e<strong>en</strong><br />
lage klinische kansschatting.<br />
Het aantal patiënt<strong>en</strong> bij wie e<strong>en</strong> grote discrepantie bestaat tuss<strong>en</strong> de klinische voorafkans <strong>en</strong><br />
het scanresultaat (normale scan bij hoge voorafkans of high probability scan bij lage voorafkans)<br />
is echter zeer laag. In de studie <strong>van</strong> Nilsson et al. (3) bedroeg dit perc<strong>en</strong>tage circa<br />
3,5% <strong>van</strong> de totale populatie (n=170), in de studie <strong>van</strong> Miniati et al. (10) was dit 1% (n=390<br />
patiënt<strong>en</strong>).<br />
Conclusies<br />
Niveau 1<br />
E<strong>en</strong> normaal perfusiescintigram sluit klinische rele<strong>van</strong>te longembolie uit.<br />
A1 Guidelines British Society 8<br />
A2 Kruip 5 ; Roy 6<br />
Niveau 2<br />
E<strong>en</strong> low probability longperfusiescintigram in combinatie met e<strong>en</strong> lage klinische<br />
kansschatting sluit longembolie uit.<br />
A2 Roy 6 ; Hayashino 9<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
64 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Perfusiescintigrafie <strong>en</strong> positieve D-dimertest<br />
Coche et al. onderzocht<strong>en</strong> prospectief 94 patiënt<strong>en</strong> uit e<strong>en</strong> ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de groep <strong>van</strong> 841<br />
patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op longembolie (11). Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> negatieve D-dimer of<br />
aangetoonde DVT werd<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong>. De preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> PE in de uiteindelijke groep <strong>van</strong><br />
94 bestudeerde patiënt<strong>en</strong> was 30%. De negatieve voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong> normaal of<br />
(vrijwel) normaal scintigram was 98% (58/59).<br />
In 1999 publiceerd<strong>en</strong> Perrier et al. (12) de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> studie naar de waarde <strong>van</strong><br />
longscintigrafie bij poliklinische patiënt<strong>en</strong> verdacht voor longembolieën. In deze prospectieve<br />
studie werd longperfusiescintigrafie uitsluit<strong>en</strong>d uitgevoerd indi<strong>en</strong> de D-dimer test positief was<br />
(>500 μg/l). 237 patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> geincludeerd. Bij 37 patiënt<strong>en</strong> (16%) kon de diagnose op<br />
basis <strong>van</strong> het scanresultaat word<strong>en</strong> verworp<strong>en</strong>. Bij nog e<strong>en</strong>s 107 patiënt<strong>en</strong> (45%) werd de<br />
diagnose verworp<strong>en</strong> op basis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> niet diagnostisch scintigram in combinatie met e<strong>en</strong><br />
lage klinische waarschijnlijkheid. Slechts bij 50 patiënt<strong>en</strong> (21%) moest alsnog e<strong>en</strong> pulmonalisangiogram<br />
uitgevoerd word<strong>en</strong> om de diagnose te stell<strong>en</strong>. Bij 17 <strong>van</strong> deze patiënt<strong>en</strong> werd<br />
de diagnose op basis <strong>van</strong> het angiogram verworp<strong>en</strong>. Bij 43 patiënt<strong>en</strong> (18%) werd e<strong>en</strong> highprobability<br />
scan gevond<strong>en</strong>, bij 13 werd de diagnose op basis <strong>van</strong> het angiogram gesteld. In<br />
totaal werd<strong>en</strong> er bij deze diagnostische work up 56 (24%) patiënt<strong>en</strong> behandeld <strong>en</strong> 181 pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
(76%) niet behandeld. In de niet behandelde groep trad<strong>en</strong> in de 3 maand<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>d<br />
op de diagnose ge<strong>en</strong> trombo-embolische complicaties op. De diagnose werd op basis <strong>van</strong><br />
scintigrafie <strong>en</strong> klinische voorafkans uitgeslot<strong>en</strong> bij 61% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>.<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Het is aannemelijk dat bij selectie <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> positieve D-dimer test<br />
e<strong>en</strong> (vrijwel) normaal longperfusiescintigram longembolie uitsluit.<br />
A2 Perrier 12<br />
B Coche 11<br />
Perfusiescintigrafie bij poliklinische <strong>en</strong> klinische patiënt<strong>en</strong><br />
In e<strong>en</strong> prospectieve studie bij 114 klinische patiënt<strong>en</strong> werd gevond<strong>en</strong> dat het longperfusie(/v<strong>en</strong>tilatie)scintigram<br />
bij slechts 33% diagnostische betek<strong>en</strong>is had (normaal, vrijwel normaal<br />
of high probability) (13). Dit perc<strong>en</strong>tage kon tot 51% word<strong>en</strong> verhoogd als de klinische<br />
voorafkans in de beoordeling meeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> werd. Deze perc<strong>en</strong>tages wijk<strong>en</strong> niet ess<strong>en</strong>tieel<br />
af <strong>van</strong> perc<strong>en</strong>tages in gevond<strong>en</strong> populaties <strong>van</strong> poliklinische patiënt<strong>en</strong> (14) met e<strong>en</strong> vergelijkbare<br />
preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> longembolie. De negatieve voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong> normale<br />
scanuitslag is ook bij klinische patiënt<strong>en</strong> erg hoog. Bij ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> de 73 onderzochte klinische<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> normaal longperfusiescintigram ontstond<strong>en</strong> trombo-embolische process<strong>en</strong><br />
in de 3 maand<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>d op de scan.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het aantal niet-diagnostische longperfusie/v<strong>en</strong>tilatie onderzoek<strong>en</strong> is bij klinische<br />
patiënt<strong>en</strong> niet wez<strong>en</strong>lijk anders dan bij poliklinische patiënt<strong>en</strong>.<br />
A2 Miron 13 ; Perrier 14<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 65
Perfusiescintigrafie <strong>en</strong> leeftijd<br />
De diagnostiek <strong>van</strong> longembolieën bij ouder<strong>en</strong> wordt bemoeilijkt door het veelvuldig voorkom<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> bijkom<strong>en</strong>de ziekt<strong>en</strong>, zoals cardiopulmonale aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>, met overlapp<strong>en</strong>de<br />
symptomatologie. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> kan bij ouder<strong>en</strong> de diagnose minder vaak met behulp <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
negatieve D-dimer test word<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong> (14). Het aantal niet-diagnostiche scans neemt,<br />
door het gelijktijdig aanwezig zijn <strong>van</strong> cardiopulmonale ziekt<strong>en</strong>, toe tot circa 60%. Bij jonger<strong>en</strong><br />
ligt dat perc<strong>en</strong>tage veel lager (32%). Door e<strong>en</strong> hogere preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> longembolieën bij<br />
ouder<strong>en</strong> ( >80 jaar) is het aantal high probability scans ook hoger dan bij patiënt<strong>en</strong> < 40 jaar<br />
(15).<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Er zijn aanwijzing<strong>en</strong> dat de kans op e<strong>en</strong> niet-diagnostisch longperfusiescintigram<br />
bij ouder<strong>en</strong> to<strong>en</strong>eemt tot > 50%.<br />
C Rhigini 15<br />
Longperfusiescintigrafie planair versus SPECT<br />
Van tomografische techniek<strong>en</strong>, zoals multislice-CT <strong>en</strong> MRI is aangetoond dat zij voor de<br />
diagnostiek <strong>van</strong> longembolie <strong>van</strong> to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>d belang te zijn. In vergelijk<strong>en</strong>de studies word<strong>en</strong><br />
deze techniek<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met de thans meest gebruikte scintigrafische techniek; het planaire<br />
scintigram.Hoewel de diagnostische waarde <strong>van</strong> het normale perfusiescintigram <strong>en</strong> het<br />
high probability perfusie/v<strong>en</strong>tilatiescintigram hoog is, is het niet ond<strong>en</strong>kbaar dat e<strong>en</strong> tomografische<br />
techniek ook voor scintigrafie e<strong>en</strong> betere diagnostische opbr<strong>en</strong>gst heeft. E<strong>en</strong> prospectieve<br />
studie <strong>van</strong> 114 patiënt<strong>en</strong> door Collart et al. (16) liet zi<strong>en</strong> dat SPECTperfusiescintigrafie<br />
leidt tot e<strong>en</strong> betere interobserver variability <strong>en</strong> e<strong>en</strong> lager aantal nietdiagnostische<br />
scans. De s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> negatieve voorspell<strong>en</strong>de waarde war<strong>en</strong> vergelijkbaar,<br />
maar de specificiteit, positieve voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>en</strong> diagnostische accuratesse<br />
war<strong>en</strong> voor SPECT significant hoger. In e<strong>en</strong> studie <strong>van</strong> Reinartz et al. (17) onderging<strong>en</strong> 83<br />
geselecteerde patiënt<strong>en</strong> perfusie/v<strong>en</strong>tilatie SPECT. Uit de SPECT acquisitiebeeld<strong>en</strong> werd<strong>en</strong><br />
tev<strong>en</strong>s de planaire beeld<strong>en</strong> geëxtraheerd. In deze studie werd<strong>en</strong> met SPECT niet significant<br />
meer segm<strong>en</strong>tele afwijking<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong>, maar wel significant meer perfusiedefect<strong>en</strong> op subsegm<strong>en</strong>teel<br />
niveau. De bevinding<strong>en</strong> met SPECT war<strong>en</strong> in deze studie vergelijkbaar met de<br />
bevinding<strong>en</strong> <strong>van</strong> de 4-sliceCT uitgevoerd bij dezelfde patiënt<strong>en</strong>.<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Er zijn onvoldo<strong>en</strong>de aanwijzing<strong>en</strong> dat SPECT de s<strong>en</strong>sitiviteit of de negatieve<br />
voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> perfusiescintigrafie verbetert.<br />
B Collart 16<br />
C Reinartz 17<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
66 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Criteria voor beoordeling<br />
De criteria voor het classificer<strong>en</strong> <strong>van</strong> het long perfusie/v<strong>en</strong>tilatiescintigram zijn de laatste<br />
jar<strong>en</strong> onveranderd geblev<strong>en</strong>. De gemodificeerde PIOPED-criteria word<strong>en</strong> geadviseerd voor<br />
de classificatie <strong>van</strong> scintigrafische bevinding<strong>en</strong>. Hierbij wordt er <strong>van</strong> uitgegaan dat er pas<br />
sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> “high probability” scan indi<strong>en</strong> er ≥ 2 segm<strong>en</strong>tele perfusiedefect<strong>en</strong> aanwezig<br />
zijn met e<strong>en</strong> normale v<strong>en</strong>tilatie of het rek<strong>en</strong>kundige equival<strong>en</strong>t hier<strong>van</strong> bij grote (> 25%)<br />
subsegm<strong>en</strong>tele perfusieafwijking<strong>en</strong>. De positieve voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong> highprobability<br />
scanuitslag bij toepassing <strong>van</strong> de gemodificeerde PIOPED criteria is circa 90%<br />
(18,19). De positieve voorspell<strong>en</strong>de waarde neemt af indi<strong>en</strong> sprake is <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met<br />
cardio-pulmonale aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> of wanneer < 2 segm<strong>en</strong>tele perfusiedefect<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>tilatie<br />
mismatch als “high-probability” word<strong>en</strong> beschouwd (18,19). Gestaltinterpretatie <strong>van</strong> de<br />
beeld<strong>en</strong> heeft e<strong>en</strong> nauwkeurigheid die vergelijkbaar is met de PIOPED- <strong>en</strong> met de Hullcriteria,<br />
maar heeft e<strong>en</strong> significant lagere inter-observerovere<strong>en</strong>komst (κ=0.65) dan de PIO-<br />
PED (κ=0.70) of Hull(κ=0.79) criteria (20).<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Voor de beoordeling <strong>van</strong> longperfusie/v<strong>en</strong>tilatie onderzoek di<strong>en</strong><strong>en</strong> de gemodificeerde<br />
PIOPED criteria toegepast te word<strong>en</strong>. De positieve voorspell<strong>en</strong>de waarde<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> high-probability scanuitslag bij toepassing <strong>van</strong> de gemodificeerde<br />
PIOPED criteria is circa 90%<br />
A1 Stein 18 ; Stein 19<br />
Perfusiescintigrafie <strong>en</strong> bevinding<strong>en</strong> op de X-thorax<br />
Bij oneselecteerde patiënt<strong>en</strong> is het perc<strong>en</strong>tage niet-diagnostische perfusie(/v<strong>en</strong>tilatie)onderzoek<strong>en</strong><br />
hoog (30-70%). In rec<strong>en</strong>te onderzoek<strong>en</strong> is aangetoond (21,22)<br />
dat dit aantal drastisch vermindert (tot < 9%) als het perfusiescintigram uitsluit<strong>en</strong>d wordt uitgevoerd<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> normale X-thorax. Zowel het aantal niet-diagnostische als het<br />
aantal high-probability scans daalt <strong>van</strong> 48 <strong>en</strong> 25% bij e<strong>en</strong> afwijk<strong>en</strong>de X-thorax naar respectievelijk<br />
9 <strong>en</strong> 10% bij e<strong>en</strong> normale X-thorax (22). Het perc<strong>en</strong>tage normale thorax foto’s loopt<br />
uite<strong>en</strong> <strong>van</strong> 36-60%. De British Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary<br />
Embolism Guideline stelt dat het longperfusiescintigram als eerstelijns diagnosticum kan<br />
word<strong>en</strong> toegepast, mits de thoraxfoto normaal is, ge<strong>en</strong> significant symptomatisch cardiovasculair<br />
lijd<strong>en</strong> bestaat <strong>en</strong> gestandaardiseerde beoordelingscriteria word<strong>en</strong> gehanteerd (8). Triage<br />
met behulp <strong>van</strong> de X-thorax heeft waarde om het aantal niet-diagnostische onderzoek<strong>en</strong><br />
drastisch terug te br<strong>en</strong>g<strong>en</strong>.<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Er zijn aanwijzing<strong>en</strong> dat het longperfusiescintigram e<strong>en</strong> hogere diagnostische<br />
opbr<strong>en</strong>gst heeft, indi<strong>en</strong> het wordt gecombineerd met e<strong>en</strong> normale X-thorax.<br />
C Daftary 21 ; Forbes 22<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 67
Literatuur<br />
1. The PIOPED investigators. Value of v<strong>en</strong>tilation/perfusionscan in acute pulmonary embolism.<br />
Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis(PIOPED).JAMA<br />
1990;263: 2753-9.<br />
2. Miniati M, Pistolesi M, Marini C, Di Ricco G, Formichi B, Prediletto R, Allescia G, Tonelli L,<br />
Sostman HD, Giuntini C. Value of perfusion lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism:<br />
results of the Prospective Investigative Study of Acute Pulmonary Embolism (PISA-PED). Am J<br />
Respir Crit Care Med 1996;154: 1387-93.<br />
3. Nilsson T, Måre K, Carlsson A. Value of structured clinical and scintigraphic protocols in acute<br />
pulmonary embolism. J Intern Med 2001;250: 213-18.<br />
4. Miniati M, Prediletto R, Formichi B, Marini C, Di Ricco G, Tonelli L, Allescia G, Pistolesi M. Accuracy<br />
of clinical assessm<strong>en</strong>t in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care<br />
Med 1999;159: 864-71.<br />
5. Kruip MJHA, Leclercq MGL, <strong>van</strong> de Heul C, Prins MH, Büller HR. Diagnostic strategies for excluding<br />
pulmonary embolism in clinical outcome studies. Ann Intern Med 2003;138: 941-51.<br />
6. Roy J-M, Colombet I, Durieux P, Chatellier G, Sorseyer G. Systematic review and metaanalysis<br />
of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005;331: 259-<br />
67.<br />
7. Hull RD, Raskob G., Ginsberg JS, Panju AA, Brill-Edwards P, Coates G et al. A noninvasive<br />
strategy for the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med<br />
1994;154: 289-97.<br />
8. British Thoracic Society guidelines for the managem<strong>en</strong>t of suspected acute pulmonary embolism.<br />
Thorax 2003;58: 470-84<br />
9. Hayashino Y, Goto M, Fukui T. V<strong>en</strong>tilation-perfusion scanning anf helical CT in suspected pulmonary<br />
embolism: meta-analysis of diagnostic performance. Radiology 2005;234: 740-8.<br />
10. Miniati M, Monti S, Bauleo C, Scoscia E, Tonelli L, Dainelli A, Catapano G, Formichi B, Di Ricco<br />
G, Prediletto R, Carrozzi L, Marini C. A diagnostic strategy for pulmonary embolism based on<br />
standardized pretest probability and perfusion lung scanning: a managem<strong>en</strong>t study. Eur J Nucl<br />
Med Mol Imaging 2003;30: 1450-6.<br />
11. Coche E, Verschur<strong>en</strong> F, Keyeux A, Goffette P, Goncette L, Hainaut P, Hammar F, Lav<strong>en</strong>ne E,<br />
Zech F, Meert P, Reynaert MS. Diagnosis of acute pulmonary embolism in outpati<strong>en</strong>ts: comparison<br />
of thin-collimation multi-detector row spiral CT and planar v<strong>en</strong>tilation-perfusion scintigraphy.<br />
Radiology 2003;229: 757-65.<br />
12. Perrier A, Desmarais S, Miron M-J, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, Didier D, Unger P-<br />
F, Pateaude J-V, Bounameaux H. Non-invasive diagnosis of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in outpati<strong>en</strong>ts.<br />
Lancet 1999;353: 190-5.<br />
13. Miron M-J, Perrier A, Bounameaux H, de Moerloose P, Slosman DO, Didier D, Junod A. Contribution<br />
of noninvasive evaluation to the diagnosis of pulmonary embolism in hospitalized pati<strong>en</strong>ts.<br />
Eur Respir J 1999;13: 1365-70.<br />
14. Perrier A, Bounameaux H, Morabia A, de Moerloose P, Slosman D, Didier D, et al. Diagnosis of<br />
pulmonary embolism by a decision-based strategy including clinical probability, D-Dimer levels<br />
and ultrasonography: a managem<strong>en</strong>t study. Arch Intern Med 1996;156: 531-6.<br />
15. Rhigini M, Goehring C, Bounameaux H, et al. Effects of age on the performance of common<br />
diagnostic tests for pulmonary embolism. Am J Med 2000;109: 357-61.<br />
16. Collart J-P, Roelants V, Vanpee D, Lacrosse M, Trigaux J-P, Delaunois L, Gillet J-B, De Coster<br />
P, Vander Borght T. Is a lung perfusion scan obtained by using single photon emission computed<br />
tomography able to improve the radionuclide diagnosis of pulmonary embolism? Nucl<br />
Med Commun 2002;23: 1107-13.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
68 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
17. Reinartz P, Wildberger JE, Schaefer W, Nowak B, Mahnk<strong>en</strong> AH, Buell U. Tomographic imaging<br />
in the diagnosis of pulmonar embolism: a comparison betwe<strong>en</strong> V/Q lung scintigraphy in SPECT<br />
technique and multiscilce spiral CT. J Nucl Med 2004;45: 1501-8.<br />
18. Stein P, Gottschalk A, H<strong>en</strong>ry JW, Shivkumar K. Stratification of pati<strong>en</strong>ts according to prior cardiopulmonary<br />
disease: approaches and probability assessm<strong>en</strong>t based on the number of mismatched<br />
segm<strong>en</strong>tal equival<strong>en</strong>t perfusion defects to str<strong>en</strong>gth<strong>en</strong> the diagnostic value of v<strong>en</strong>tilation/perfusion<br />
lung scans in acute pulmonary embolism. Chest 1993;104: 1461-7.<br />
19. Stein P, H<strong>en</strong>ry JW, Gottschalk A. Mismached vascular defects: an easy alternative to mismached<br />
segm<strong>en</strong>tal equival<strong>en</strong>t defects for the interpretation of v<strong>en</strong>tilation/perfusion lung scans in<br />
pulmonary embolism. Chest 1993;104: 1468-71.<br />
20. Hag<strong>en</strong> PJ, Hartmann IJC, Hoekstra OS, Stokkel MPM, Postmus PE, Prins M.H. Comparison of<br />
observer variability and accuracy of differ<strong>en</strong>t criteria for lung scan interpretation. J. Nucl. Med.<br />
2003;44: 739-44.<br />
21. Daftary A, Gregory M, Daftary A, Seibyl JP, Saluja. Chest radiograph as a triage tool in the imaging-based<br />
diagnosis of pulmonary embolism. Am J Radiol 2005;185: 132-4.<br />
22. Forbes KPN, Reid JH, Murchison JT. Do preliminary chest X-ray findings define the optimum<br />
role of pulmonary scintigraphy in suspected pulmonary embolism? Clin Radiol 2001;56: 397-<br />
400.<br />
2.5 Pulmonalisangiografie<br />
Techniek<br />
Pulmonalisangiografie bestaat uit het selectief katheteriser<strong>en</strong> <strong>van</strong> de linker <strong>en</strong> rechter arteria<br />
pulmonalis. Dit gaat meestal via de Seldinger techniek, waarbij e<strong>en</strong> 5F pig-tial katheter via<br />
de v. femoralis wordt ingebracht. Na e<strong>en</strong> proefinjectie met jodium houd<strong>en</strong>d contrastmiddel<br />
om e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuele v<strong>en</strong>a iliaca trombose, dan wel v<strong>en</strong>a cava trombose te detecter<strong>en</strong>, wordt<br />
de katheter verder opgevoerd tot in de truncus pulmonalis. Ook hier wordt weer eerst e<strong>en</strong><br />
proefinjectie gegev<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuele c<strong>en</strong>trale trombusmassa te visualiser<strong>en</strong>. Daarna<br />
word<strong>en</strong> selectief de linker <strong>en</strong> rechter a. pulmonalis opgespot<strong>en</strong>. Dit gaat met 40 ml contrast<br />
met e<strong>en</strong> flow <strong>van</strong> 20 ml/sec. Per long word<strong>en</strong> minimaal twee series gemaakt in twee richting<strong>en</strong>.<br />
E<strong>en</strong> postero-anterior opname <strong>en</strong> e<strong>en</strong> 20 – 40 º uitgedraaide opname. Er word<strong>en</strong> opname’s<br />
gemaakt met minimaal 3 beeld<strong>en</strong> per seconde. De opname’s word<strong>en</strong> vervaardigd door<br />
middel <strong>van</strong> arteriële digitale substractie techniek.<br />
Criteria longembolie<br />
Er wordt gesprok<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> longembolie als er e<strong>en</strong> intraluminaal vullingsdefect zichtbaar is.<br />
Dan wel dat er e<strong>en</strong> acute “cut-off”<strong>van</strong> e<strong>en</strong> arterie is, bij e<strong>en</strong> arterie <strong>van</strong> meer dan 2 mm diameter.<br />
Nadel<strong>en</strong><br />
E<strong>en</strong> belangrijk nadeel <strong>van</strong> pulmonalisangiografie is het invasieve karakter. De kans op complicaties<br />
is gedaald met de introductie <strong>van</strong> kleinere katheters, betere techniek<strong>en</strong> <strong>en</strong> veiliger<br />
contrastmiddel<strong>en</strong>. De kans op fatale <strong>en</strong> niet-fatale complicaties wordt geschat op 0.03% respectievelijk<br />
0.3 tot 0.5% (conform cons<strong>en</strong>sus 1998) (1-3).<br />
Ondanks de lage kans op complicaties is er onder de behandeld arts<strong>en</strong> duidelijk weerstand<br />
om deze techniek te gebruik<strong>en</strong>, mede door de komst <strong>van</strong> andere diagnostische modaliteit<strong>en</strong><br />
zoals onder andere de CT. Hierdoor neemt ook de expertise <strong>van</strong> de algeme<strong>en</strong> radioloog af.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 69
Het onderzoek zal dan ook alle<strong>en</strong> in die c<strong>en</strong>tra kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> uitgevoerd, waar m<strong>en</strong> voldo<strong>en</strong>de<br />
ervaring heeft met pulmonalisangiografie. (4)<br />
S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit<br />
Pulmonalisangiografie is officieel de refer<strong>en</strong>tietest voor de diagnostiek voor longembolieën.<br />
Derhalve is e<strong>en</strong> formele evaluatie <strong>van</strong> de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit niet mogelijk. Algeme<strong>en</strong><br />
wordt geaccepteerd dat het vermog<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> longembolie aan te ton<strong>en</strong> dan wel uit te sluit<strong>en</strong><br />
groot is.<br />
Er zijn na de richtlijn <strong>van</strong> 1998 ge<strong>en</strong> nieuwe validatiestudies versch<strong>en</strong><strong>en</strong>, de getall<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
studies vermeld in deze richtlijn blijv<strong>en</strong> derhalve ongewijzigd. De s<strong>en</strong>sitiviteit is nooit formeel<br />
aangetoond. Maar uit follow-up studies, waarbij antistolling werd onthoud<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> normaal<br />
pulmonalisangiogram, kwam e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 98 – 100 %. In 2001 is e<strong>en</strong> reviewartikel<br />
versch<strong>en</strong><strong>en</strong> waarin dezelfde getall<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gerapporteerd (5). In deze studie werd gekek<strong>en</strong><br />
naar de waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong> negatief pulmonalisangiogram bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king<br />
op e<strong>en</strong> longembolie. Zij selecteerd<strong>en</strong> acht artikel<strong>en</strong> waarbij pulmonalisangiografie als laatste<br />
test was gebruikt ter uitsluiting <strong>van</strong> e<strong>en</strong> longembolie. Van de 1050 patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> antistolling<br />
kreg<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> negatieve test, werd bij 18 patiënt<strong>en</strong> (1.7%) e<strong>en</strong> recidief trombolembolie<br />
gezi<strong>en</strong>. Zij concludeerd<strong>en</strong> dat pulmonalisangiografie nog steeds als refer<strong>en</strong>tietest kan<br />
word<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> <strong>en</strong> als laatste test gebruikt moet word<strong>en</strong> ter uitsluiting <strong>van</strong> e<strong>en</strong> longembolie.<br />
En zij concludeerd<strong>en</strong> dat het veilig is om antistolling te onthoud<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> negatieve uitslag<br />
<strong>van</strong> pulmonalisangiografie.<br />
Subsegm<strong>en</strong>tele longembolie<br />
Ook met pulmonalisangiografie kunn<strong>en</strong> longembolieën op subsegm<strong>en</strong>teel niveau word<strong>en</strong><br />
gemist. Door onvoldo<strong>en</strong>de spatiële resolutie <strong>en</strong> interobserver-variatie. In e<strong>en</strong> studie uit 1999<br />
is gekek<strong>en</strong> naar de interobserver-overe<strong>en</strong>komst in relatie tot de grootte <strong>van</strong> het pulmonaal<br />
vat waarin de longembolie zich bevindt (6). Zij vond<strong>en</strong> e<strong>en</strong> interobserver-overe<strong>en</strong>komst <strong>van</strong><br />
98% als de grootste longembolie zich in de hoofdtakk<strong>en</strong> bevond. Als de longembolie zich op<br />
segm<strong>en</strong>teel niveau bevond was de interobserver overe<strong>en</strong>komst 90%, <strong>en</strong> bij subsegm<strong>en</strong>teel<br />
niveau was de overe<strong>en</strong>komst nog maar 66%. Hierbij di<strong>en</strong>t wel opgemerkt te word<strong>en</strong> dat dit<br />
e<strong>en</strong> studie betreft waarin gekek<strong>en</strong> is naar interobserver-overe<strong>en</strong>komst <strong>van</strong> conv<strong>en</strong>tionele<br />
pulmonalisangiografie. Het is bek<strong>en</strong>d dat met de digitale subtractieangiografie e<strong>en</strong> betere<br />
interobserver-overe<strong>en</strong>komst in zijn geheel wordt bereikt (7). En het is dan ook te verwacht<strong>en</strong><br />
dat de interobserver overe<strong>en</strong>komst op subsegm<strong>en</strong>teel niveau beter scoort dat de gerapporteerde<br />
66%.<br />
Conclusies<br />
Niveau 1<br />
Het is veilig om antistollingsbehandeling te onthoud<strong>en</strong> aan patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
normaal pulmonalisangiogram<br />
A1 Guideline developm<strong>en</strong>t group. 2003 5<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
70 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Niveau 4<br />
Doordat pulmonalisangiografie in de praktijk nog weinig wordt toegepast di<strong>en</strong>t<br />
pulmonalisangiografie alle<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> uitgevoerd door iemand die daar voldo<strong>en</strong>de<br />
ervaring mee heeft, cq. plaats te vind<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>trum met expertise<br />
op dit gebied.<br />
D<br />
M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
Literatuur<br />
1. Beek <strong>van</strong> EJR, Reekers JA, Batchelor D, et al. Feasebility, safety and clinical utitlity of angiography<br />
in pati<strong>en</strong>ts with suspected pumonary embolism and non-diagnostic lung scan findings.<br />
Eur Rad 1996; 6: 415-419.<br />
2. Hudson ER, Smith TP, Mc Dermott VG, et al. Pulmonary angiography performed with iopamidol:<br />
complications in 1434 pati<strong>en</strong>ts. Radiology 1996; 198: 61-65.<br />
3. Nilsson T, Carlsson A, Mare K. Pulmonary angiography : a safe procedure with modern contrast<br />
media and technique. Eur Rad 1998; 8: 86-89.<br />
4. British Thoracic Society Standards of care committee pulmonary embolism<br />
5. Guideline developm<strong>en</strong>t group. British Thoracic Society guidelines for the managem<strong>en</strong>t of suspected<br />
acute pulmonary embolism. Thorax 2003; 58: 470-484.<br />
6. Beek <strong>van</strong> EJR, Brouwers EMJ, Song B, Stein PD and Oudkerk M. Clinical validity of a normal<br />
pulmonary angiogram in pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism – a critical review. Clin<br />
radiology 2001; 56: 838-842.<br />
7. Stein PD, H<strong>en</strong>ry JW and Gottschalk A. Reassesm<strong>en</strong>t of pulmonary angiography for the diagnosis<br />
of pulmonary embolism: relation of interpreter agreem<strong>en</strong>t to the order of the involved pulmonary<br />
arterial branch. Radiology 1999; 210: 689-691.<br />
8. Beek <strong>van</strong> EJR, Bakker AJ and Reeksre JA. Pulmonary embolism: interobserver agreem<strong>en</strong>t in<br />
the interpretation of conv<strong>en</strong>tional angiographic and DSA images in pati<strong>en</strong>ts with nondiagnostic<br />
lung scan results. Radiology 1996; 198: 721-724.<br />
2.6 Magnetic resonance imaging voor longembolie, MR-angiografie<br />
MR-angiografie is e<strong>en</strong> veelbelov<strong>en</strong>de techniek, waarmee longembolieën ook goed kunn<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> gedetecteerd (1-3). Er zijn vele mogelijkhed<strong>en</strong>, met verschill<strong>en</strong>de soort<strong>en</strong> opnametechniek<strong>en</strong><br />
voor MR-angiografie, als voor MR perfusie <strong>en</strong> v<strong>en</strong>tilatieopname. Deze techniek<strong>en</strong><br />
zijn ev<strong>en</strong>wel nog veelal in ontwikkeling. Op dit mom<strong>en</strong>t is de spatiële resolutie nog niet<br />
adequaat g<strong>en</strong>oeg om perifere pulmonaalarteriën goed te kunn<strong>en</strong> beoordel<strong>en</strong>. Mede hierdoor,<br />
<strong>en</strong> door de lange onderzoeksduur <strong>en</strong> de beperkte beschikbaarheid <strong>van</strong> MRI wordt dit<br />
onderzoek nog niet routinematig toegepast. Als de techniek zich verder ontwikkelt, is het<br />
waarschijnlijk dat MR-angiografie e<strong>en</strong> goed alternatief wordt voor patiënt<strong>en</strong> met bijvoorbeeld<br />
e<strong>en</strong> contra-indicatie voor CT-angiografie. Bij MR-angiografie wordt e<strong>en</strong> ander contrastmiddel<br />
gebruikt wat minder nefrotoxisch is. E<strong>en</strong> ander voordeel <strong>van</strong> MRI is dat ge<strong>en</strong> gebruik wordt<br />
gemaakt <strong>van</strong> ioniser<strong>en</strong>de straling, waardoor het e<strong>en</strong> veiliger onderzoek is. Het is e<strong>en</strong> noninvasief<br />
onderzoek, dat zowel morfologische als functionele informatie over de pulmonaal<br />
vat<strong>en</strong> kan gev<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 71
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Er zijn aanwijzing<strong>en</strong> dat MR-angiografie kan word<strong>en</strong> gebruikt bij de diagnostiek<br />
<strong>van</strong> longembolie.<br />
B Oudkerk 1999 1 ; Ohno, 2004 2 ; Oudkerk 2002 3<br />
Literatuur<br />
1. Oudkerk M, <strong>van</strong> Beek EJR, t<strong>en</strong> Cate JW. Pulmonary embolism. Chapter IV.8 Blackwell Sci<strong>en</strong>ce<br />
1999.<br />
2. OhnoY, Higashino T, Tak<strong>en</strong>aka D et al. MR angiography with S<strong>en</strong>sitivity <strong>en</strong>coding (SENSE) for<br />
suspected pulmonary embolism: comparison with MDCT and v<strong>en</strong>tilation perfusion scintigraphy.<br />
AJR 2004;183: 91-98.<br />
3. Oudkerk M, <strong>van</strong> Beek EJR, Wielopolski P et al. Comparison of contrast <strong>en</strong>hanced magnetic<br />
resonance angiography and conv<strong>en</strong>tional pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary<br />
embolism: a prospective study. Lancet 2002; 359: 1643-1647.<br />
2.7 ECG <strong>en</strong> echocardiografie bij verd<strong>en</strong>king op longembolie<br />
Hemodynamiek<br />
De grootte <strong>van</strong> de embolisatie <strong>en</strong> de aan- of afwezigheid <strong>van</strong> pre-exist<strong>en</strong>te cardiopulmonale<br />
afwijking<strong>en</strong> spel<strong>en</strong> e<strong>en</strong> rol bij de hemodynamische consequ<strong>en</strong>ties <strong>van</strong> acute longembolie.<br />
Embolie <strong>en</strong> reactieve vasoconstrictie leid<strong>en</strong>d tot afname <strong>van</strong> het longvaatbed met meer dan<br />
25%, leid<strong>en</strong> tot RV-afterloadstijging. Bij e<strong>en</strong> acute stijging <strong>van</strong> de afterload <strong>van</strong> de RV, kan<br />
de RV e<strong>en</strong> druk <strong>van</strong> t<strong>en</strong> hoogste 50-60 mm Hg g<strong>en</strong>erer<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> reeds tevor<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde<br />
RV-afterload aanwezig was, kan de RV hogere, zelfs suprasystemische drukk<strong>en</strong><br />
g<strong>en</strong>erer<strong>en</strong> dankzij de aanwezigheid <strong>van</strong> RV-hypertrofie. Acute RV- drukbelasting leidt tot<br />
dilatatie, RV-fal<strong>en</strong> <strong>en</strong> stijg<strong>en</strong> <strong>van</strong> de RA-druk. Uiteindelijk treedt e<strong>en</strong> afname <strong>van</strong> het hartminuut<br />
volume op <strong>en</strong>erzijds door het RV-fal<strong>en</strong>, deels verklaard door RV-ischemie, anderzijds<br />
door e<strong>en</strong> verminderde vulling <strong>van</strong> de LV. Dit laatste is e<strong>en</strong> gevolg <strong>van</strong> de abnormale geometrie<br />
<strong>van</strong> het interv<strong>en</strong>triculaire septum dat abnormaal convex naar links staat <strong>en</strong> <strong>van</strong> LVcompressie<br />
door de RV-dilatatie (v<strong>en</strong>triculaire interdep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>ce). Het afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> hartminuut<br />
volume leidt tot hypot<strong>en</strong>sie <strong>en</strong> tachycardie. Door de aortale hypot<strong>en</strong>sie <strong>en</strong> de gesteg<strong>en</strong> RAdruk<br />
bestaat bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verminderde transcoronaire drukgradiënt met verminderde coronaire<br />
perfusie tot gevolg. Tezam<strong>en</strong> met de verhoogde zuurstofvraag door tachycardie <strong>en</strong><br />
verhoogde RV-afterload kan dit tot myocardiale ischemie <strong>en</strong> schade leid<strong>en</strong>.<br />
Electrocardiografie<br />
De tachycardie, de verhoging <strong>van</strong> de RV druk <strong>en</strong> de dilatatie <strong>van</strong> de RV optred<strong>en</strong>d bij e<strong>en</strong><br />
grotere longembolie zijn zichtbaar op het elektrocardiogram. De criteria zijn hiervoor reeds<br />
langere tijd internationaal geaccepteerd. Het stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diagnose longembolie door gebruik<br />
te mak<strong>en</strong> <strong>van</strong> het ECG is teleurstell<strong>en</strong>d, mede doordat niet alle longemboliën leid<strong>en</strong> tot<br />
RV-drukstijging <strong>en</strong> RV-dilatatie. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> grote longembolie met duidelijke effect<strong>en</strong><br />
op de RV zijn dergelijke ECG verandering<strong>en</strong> vaak wel aantoonbaar.<br />
De criteria voor RV-overbelasting zijn (1):<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
72 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
- Incompleet of compleet rechter bundeltak blok met veelal ST-elevatie <strong>en</strong> positieve T in<br />
V1.<br />
- S topp<strong>en</strong> in I <strong>en</strong> aVL > 1,5 mV.<br />
- Verschuiving <strong>van</strong> de overgangszone in de precordaiale afleiding<strong>en</strong> richting V5.<br />
- Q-golf in III <strong>en</strong> aVF, maar niet in II.<br />
- Rechter as deviatie (QRS-as > 90 0 ).<br />
- Lage voltage in de extremiteitsafleiding<strong>en</strong> (< 5 mV).<br />
- T-top inversie in III <strong>en</strong> aVF of V1-V4 (subacuut).<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Het elektrocardiogram heeft ge<strong>en</strong> betek<strong>en</strong>is bij de diagnostiek <strong>van</strong> longembolie.<br />
E<strong>en</strong> elektrocardiogram kan help<strong>en</strong> bij het uitwerk<strong>en</strong> <strong>van</strong> de differ<strong>en</strong>tiaal diagnose.<br />
B Braunwald (1)<br />
Echocardiografie<br />
Net zoals voor het elektrocardiogram geldt, speelt het echocardiogram e<strong>en</strong> belangrijke rol bij<br />
het ontrafel<strong>en</strong> <strong>van</strong> de differ<strong>en</strong>tiaal diagnose <strong>van</strong> borstpijn, dyspnoe <strong>en</strong> collaps, waarbij naast<br />
de diagnose acute longembolie veelal anere diagnoses zoals het acuut myocardinfarct of de<br />
aorta dissectie, overwog<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong>.<br />
Echocardiografie is ruim beschikbaar, noninvasief <strong>en</strong> kan aan het bed word<strong>en</strong> uitgevoerd èn<br />
het biedt de mogelijkheid de hemodynamische gevolg<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> longembolie te onderzoek<strong>en</strong>.<br />
Dit heeft ertoe geleid dat echocardiografie veelvuldig gebruikt wordt bij de diagnostiek<br />
<strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> vermoede longembolie.<br />
Typische bevinding<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> hemodynamisch belangrijke longembolie zijn RV dilatatie, RV<br />
(lokale) hypokinesie, abnormale stand <strong>van</strong> het interv<strong>en</strong>triculaire septum met e<strong>en</strong> toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
RV/LV-diameter ratio <strong>en</strong> gedilateerde proximale pulmonaal arterieën. Indi<strong>en</strong> tricuspidalisklepinsuffici<strong>en</strong>tie<br />
aanwezig is, is de lekstroomsnelheid verhoogd tot > 2.7 m/s. Dit past bij<br />
e<strong>en</strong> geschat systolisch drukverschil tuss<strong>en</strong> de RV <strong>en</strong> het RA <strong>van</strong> 30 mm Hg. Indi<strong>en</strong> de RA<br />
druk 10 mm Hg is, bedraagt de geschatte RV systolische druk 40 mm Hg. Ook is de bloedstroomsnelheidscurve<br />
<strong>van</strong> de rechter v<strong>en</strong>trikel uitstroombaan abnormaal met e<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
acceleratietijd <strong>en</strong> soms e<strong>en</strong> specifiek W-patroon. Bij RV-fal<strong>en</strong> is, als tek<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> verhoogde<br />
RA druk, de diameter <strong>van</strong> de v<strong>en</strong>a cava inferior toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> <strong>en</strong> is de variatie in de<br />
diameter door de ademhaling verminderd of afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.<br />
Er zijn slechts <strong>en</strong>kele goede prospectieve studies naar de diagnostische waarde <strong>van</strong> echocardiografie<br />
voor het stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diagnose longembolie (2,3,4). In 162 ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de <strong>en</strong><br />
ongeselecteerde patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> vermoede longembolie werd echocardiografie verricht<br />
met vooraf opgestelde criteria voor de aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> positieve test (RV > LV in apicale<br />
4-kamer opname, TI lekstroomsnelheid > 2.7 m/s bij patiënt<strong>en</strong> zonder RVH) (2). De<br />
preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> longembolie, gediagnosticeerd door high probability longscintigrafie <strong>en</strong> bij<br />
e<strong>en</strong> niet-diagnostisch scintigram met pulmonalisangiografie, was 42%. De s<strong>en</strong>sitiviteit varieerde<br />
<strong>van</strong> 29% (beide criteria aanwezig) tot 52% (e<strong>en</strong> <strong>van</strong> beide criteria aanwezig), terwijl<br />
de specificiteit varieerde <strong>van</strong> 87% (e<strong>en</strong> <strong>van</strong> beide criteria afwezig) tot 96% (beide criteria<br />
afwezig). Het aantal longscintigramm<strong>en</strong> dat kan word<strong>en</strong> vermed<strong>en</strong> door het verricht<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 73
echocardiografie bedroeg 12-28% t<strong>en</strong> koste <strong>van</strong> e<strong>en</strong> onterechte behandeling in 4-14% <strong>van</strong><br />
alle behandelde patiënt<strong>en</strong>. De auteurs concluder<strong>en</strong> dan ook dat de rol <strong>van</strong> echocardiografie<br />
beperkt is voor het stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diagnose longembolie. In e<strong>en</strong> andere studie (3), bij 110<br />
ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> met vermoede longembolie, werd onderzocht welke echocardiografische<br />
criteria de beste voorspell<strong>en</strong>de waarde hebb<strong>en</strong> voor de diagnose acute longembolie<br />
(preval<strong>en</strong>tie 39%, bevestigd met angiografie). De RV diameter (afkapwaarde >27 mm) <strong>en</strong><br />
de TI-lekstroomsnelheid (afkapwaarde > 2.7 m/s) blek<strong>en</strong> de beste voorspellers te zijn voor<br />
de diagnose acute longembolie met e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 56% bij de aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> beide criteria <strong>en</strong> e<strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> 90% bij het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> <strong>van</strong> beide criteria.<br />
Bij massale longembolie is de diagnostische waarde <strong>van</strong> het echocardiogram groter. Het<br />
60/60 tek<strong>en</strong>, gedefinieerd als de aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> acceleratietijd <strong>van</strong> de bloedstroomsnelheidscurve<br />
in de rechter v<strong>en</strong>trikel uitstroombaan < 60 ms in aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> met<br />
TI lekstroomsnelheid geschatte rechter v<strong>en</strong>trikel systolische druk < 60 mm Hg is bij acute<br />
longembolie niet s<strong>en</strong>sitief <strong>en</strong> weinig frequ<strong>en</strong>t voorkom<strong>en</strong>d, maar heeft ev<strong>en</strong>als het ‘McConnell’-tek<strong>en</strong><br />
(normokinesie of hyperkinesie <strong>van</strong> de apicale RV vrije wand bij hypokinesie <strong>van</strong><br />
de overige RV del<strong>en</strong>) e<strong>en</strong> hoge positieve voorspell<strong>en</strong>de waarde (4).<br />
In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te meta-analyse werd de diagnostische waarde <strong>van</strong> verschill<strong>en</strong>de diagnostische<br />
hulpmiddel<strong>en</strong> voor de diagnose acute longembolie vergelek<strong>en</strong> (5). Echocardiografie kan de<br />
aanwezigheid <strong>van</strong> longembolie niet uitsluit<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> de gepoolde negatieve likelihood ratio<br />
<strong>van</strong> 0.54 (95% BI: 0.41-0.86). Alle<strong>en</strong> bij hoge pre-test probability is echocardiografie bruikbaar<br />
om longembolie aan te ton<strong>en</strong>.<br />
In zeldzame gevall<strong>en</strong> is de trombus direct te visualiser<strong>en</strong> in de c<strong>en</strong>trale pulmonaalvat<strong>en</strong> of in<br />
de rechter hartshelft. Met transoesophageaal uitgevoerd echocardiografisch onderzoek bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met bevestigde longembolie <strong>en</strong> RV overbelasting word<strong>en</strong> bij >50% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong><br />
trombi in de proximale longarterieën gezi<strong>en</strong>. In deze groep is de specificiteit hoog <strong>en</strong><br />
vergelijkbaar met spiraal CT, maar de s<strong>en</strong>sitiviteit lager dan spiraal CT (6).<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Echocardiografisch onderzoek speelt ge<strong>en</strong> rol bij de diagnostiek <strong>van</strong> longembolie<br />
<strong>van</strong>wege de lage s<strong>en</strong>sitiviteit.<br />
A2 Bova C et al. (2); Roy P et al. (5)<br />
B Miniati et al. (3); Kurzyna et al. (4); Pruszcyk et al. (6)<br />
Of de aanwezigheid <strong>van</strong> RV-overbelasting bij echocardiografisch onderzoek prognostische<br />
betek<strong>en</strong>is heeft blijft onzeker (7). De RV/LV-diameterratio, bepaald met multislice-CT bij 63<br />
patiënt<strong>en</strong> met bevestigde longembolie, had in e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te studie e<strong>en</strong> onafhankelijke voorspell<strong>en</strong>de<br />
waarde met betrekking tot mortaliteit (8).<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Het is nog onvoldo<strong>en</strong>de aangetoond dat de aanwezigheid <strong>van</strong> RV-overbelasting<br />
bij echocardiografie prognostische betek<strong>en</strong>is heeft.<br />
B T<strong>en</strong> Wolde M et al. (7) ; Quiroz R et al (8)<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
74 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Literatuur<br />
1. Braunwald E. Heart Disease. A Textbook of cardiovascular medicine. 5 e editie 1996.<br />
2. Bova C, Greco F, Misuraca G, Srafini O, Crocco F, Greco A, et al. Diagnostic Utility of Echocardiography<br />
in Pati<strong>en</strong>ts With Suspected Pulmonary Embolism. Am J Emerg Med 2003;21: 180-<br />
183.<br />
3. Miniati M, Monti S, Pratali L, Di Ricco G, Marini C, Formichi B, et al. Value of Transthoracic<br />
Echocardiography in the Diagnosis of Pulmonary Embolism: Results of Prospective Study in<br />
Unselected Pati<strong>en</strong>ts. Am J Med 2001;110: 528-535.<br />
4. Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, Burakowska B, Fijalkowska A, Kober J, et al. Disturbed<br />
Right V<strong>en</strong>tricular Ejection Patt<strong>en</strong> as a New Doppler Echocardiographic Sign of Acute Pulmonary<br />
Embolism. Am J Cardiol 2002;90: 507-511<br />
5. Roy P, Colombet I, Durieux P, Chatellier G, Sors H, Meyer G. Systematic review and metaanalysis<br />
of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005;331: 259-<br />
267<br />
6. Pruszcyk P, Torbicki A, Kuch-Wocial A, Szulc M, Pacho R. Diagnostic value of echocardiography<br />
in suspected haemodynamically significant pulmonary embolism. Heart 2001;85: 628-634.<br />
7. T<strong>en</strong> Wolde M, Söhne M, Quak E, Mac Gillavry M, Büller H. Prognostic Value of Echocardiographically<br />
Assessed Right V<strong>en</strong>tricular Dysfunction in Pati<strong>en</strong>ts With Pulmonary Embolism. Arch<br />
Intern Med 2004;164: 1685-1689.<br />
8. Quiroz R, Kucher N, Schoepf U, Kipfmueller F, Solomon S, Costello P, Goldhaber S. Right V<strong>en</strong>tricular<br />
Enlargem<strong>en</strong>t on Chest Computed Tomography. Prognostic Role in Acute Pulmonary<br />
Embolism. Circulation 2004;109: 2401-2404.<br />
2.8 <strong>Diagnostiek</strong> bij verd<strong>en</strong>king op recidief longembolie<br />
Na e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> longembolie is de kans op e<strong>en</strong> recidief binn<strong>en</strong> 12 maand<strong>en</strong> 5-<br />
12% 1-4 . De kans op e<strong>en</strong> recidief neemt na dit eerste jaar af 3,4 . De aanvull<strong>en</strong>de diagnostiek bij<br />
e<strong>en</strong> patiënt verdacht voor recidief longembolie is vaak moeilijk te interpreter<strong>en</strong>. Het is<br />
meestal niet mogelijk om op e<strong>en</strong> scan het verschil te zi<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> verse <strong>en</strong> oude longembolieën.<br />
Restafwijking<strong>en</strong> op e<strong>en</strong> scan na longembolieën zijn niet zeldzaam. Wartski constateerde<br />
in e<strong>en</strong> onderzoek met 157 patiënt<strong>en</strong> dat bij 66% restafwijking<strong>en</strong> zichtbaar blev<strong>en</strong> op<br />
de perfusiescan na 3 maand<strong>en</strong> behandeling 5 . Remy-Jardin vond in e<strong>en</strong> onderzoek met 62<br />
patiënt<strong>en</strong> dat bij 52% restafwijking<strong>en</strong> zichtbaar blev<strong>en</strong> op e<strong>en</strong> spiraal CT-scan na 11 maand<strong>en</strong><br />
behandeling 6 . Uit e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te systematische review blijkt dat na e<strong>en</strong> eerste longembolie<br />
bij meer dan 50% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> restafwijking<strong>en</strong> aanwezig blijv<strong>en</strong> op de perfusiescan of<br />
CT-scan <strong>en</strong> dat na 6 maand<strong>en</strong> nauwelijks meer resolutie optreedt 7 .<br />
De diagnostiek <strong>van</strong> recidief longembolieën is mogelijk beter te interpreter<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> na de<br />
eerste episode e<strong>en</strong> controlescan wordt gemaakt om de mate <strong>van</strong> trombusresolutie vast te<br />
legg<strong>en</strong>. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> zoud<strong>en</strong> zo patiënt<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geïd<strong>en</strong>tificeerd met e<strong>en</strong> verhoogde<br />
kans op chronische trombo-embolische hypert<strong>en</strong>sie. Om deze veronderstelling<strong>en</strong> te kunn<strong>en</strong><br />
stav<strong>en</strong> is verder onderzoek noodzakelijk.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 75
Conclusies<br />
Niveau 2<br />
Het is aannemelijk dat na e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> longemboliën bij meer dan de<br />
helft <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> restafwijking<strong>en</strong> zichtbaar blijv<strong>en</strong> op de perfusiescan of de<br />
CT-scan.<br />
B Wartski et al 5; Remy-Jardin et al 6 ; Nijkeuter et al 7<br />
Niveau 4<br />
M<strong>en</strong> zou kunn<strong>en</strong> overweg<strong>en</strong> om bij e<strong>en</strong> geselecteerde patiënt<strong>en</strong>groep (hoog<br />
risico op recidief) na afloop <strong>van</strong> de behandeling e<strong>en</strong> controlescan te mak<strong>en</strong> om<br />
de mate <strong>van</strong> resolutie te beoordel<strong>en</strong> <strong>en</strong> de diagnostiek <strong>van</strong> e<strong>en</strong> recidief<br />
longembolie in de toekomst te vere<strong>en</strong>voudig<strong>en</strong>.<br />
D<br />
M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
Literatuur<br />
1. Douketis et al. Risk of fatal pulmonary embolism in pati<strong>en</strong>ts with treated v<strong>en</strong>ous tromoembolism.JAMA<br />
1998;279: 458-62.<br />
2. Christians<strong>en</strong> et al. Thrombophilia, Clinical Factors and Recurr<strong>en</strong>t V<strong>en</strong>ous Thrombotic<br />
Ev<strong>en</strong>ts.JAMA. 2005;293: 2352-2361.<br />
3. Kyrle et al.The risk of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in m<strong>en</strong> and wom<strong>en</strong>.<br />
N Engl J Med. 2004;350: 2558-63.<br />
4. Baglin et al.Incid<strong>en</strong>ce of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic<br />
risk factors: prospective cohort study.Lancet 2003;362: 523-26<br />
5. Wartski et al. Incomplete recovery of lungperfusion after 3 months in pati<strong>en</strong>ts with acute pulmnary<br />
embolism treated with anti-thrombotic ag<strong>en</strong>ts. J.Nucl.Med.2000;41: 1043-48<br />
6. Remy-Jardin et al. Acute c<strong>en</strong>tral thromboembolic disease: posttherapeutic follow-up with spiral<br />
CT angiography.Radiology 1997;203: 173-80<br />
7. Nijkeuter M, Hov<strong>en</strong>s MM, Davidson BL, et al. Resolution of thromboemboli in pati<strong>en</strong>ts with<br />
acute pulmonary embolism.Chest 2006;129: 192-97.<br />
2.9 Stralingsbelasting tijd<strong>en</strong>s diagnostiek<br />
Bij beeldvorm<strong>en</strong>de diagnostiek <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie kan er gerede aanleiding zijn<br />
gebruik te mak<strong>en</strong> techniek<strong>en</strong> waarbij de patiënt wordt blootgesteld aan ioniser<strong>en</strong>de straling.<br />
Dit betreft röntg<strong>en</strong>straling (bijvoorbeeld X-thorax, computer tomografie angiografie (CTA) of<br />
pulmonalisangiografie) of gammastraling (longperfusie <strong>en</strong> longv<strong>en</strong>tilatie scintigrafie).<br />
Er word<strong>en</strong> in internationale regelgeving <strong>en</strong> het Nederlandse Besluit Stral<strong>en</strong>bescherming bijzondere<br />
voorwaard<strong>en</strong> gesteld aan de medische toepassing <strong>van</strong> ioniser<strong>en</strong>de straling. Twee<br />
belangrijke aspect<strong>en</strong> zijn de rechtvaardiging <strong>en</strong> optimalisatie <strong>van</strong> de blootstelling aan straling.<br />
Het wettelijke kader voor de medische toepasssing <strong>van</strong> ioniser<strong>en</strong>de straling vindt zijn oorsprong<br />
in de veronderstelde stralingsrisico's. Zelfs bij de relatief lage blootstelling<strong>en</strong>, zoals<br />
gebruikelijk bij medische diagnostiek, wordt verondersteld dat er e<strong>en</strong> zeker stralingsrisico<br />
bestaat. Risico's zijn carcinog<strong>en</strong>ese <strong>en</strong> schade aan geslachtscell<strong>en</strong> die vervolg<strong>en</strong>s kunn<strong>en</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
76 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
leid<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> g<strong>en</strong>etische afwijking in het nageslacht. Extra aandacht voor stral<strong>en</strong>bescherming<br />
is gebod<strong>en</strong> bij blootstelling <strong>van</strong> kinder<strong>en</strong> <strong>en</strong> zwangere vrouw<strong>en</strong> omdat kinder<strong>en</strong> <strong>en</strong> de<br />
ongebor<strong>en</strong> vrucht extra gevoelig zijn voor ioniser<strong>en</strong>de straling. Voor e<strong>en</strong> gezonde populatie<br />
wordt het gemiddelde risico op overlijd<strong>en</strong> t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> e<strong>en</strong> stralingsgeïnduceerde tumor<br />
geschat op ongeveer 0.005 na e<strong>en</strong> blootstelling aan e<strong>en</strong> effectieve dosis <strong>van</strong> 10 mSv, bij<br />
e<strong>en</strong> hogere of lagere doses verandert dit risico ev<strong>en</strong>redig. Het risico voor jonge kinder<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
de ongebor<strong>en</strong> vrucht ligt e<strong>en</strong> factor drie hoger.<br />
Bij de keuze tuss<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong>de vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> beeldvorm<strong>en</strong>de diagnostiek word<strong>en</strong> zowel<br />
medische, economische, praktische als stral<strong>en</strong>hygiënische aspect<strong>en</strong> afgewog<strong>en</strong>. Allereerst<br />
moet echter aannemelijk word<strong>en</strong> gemaakt dat de toepassing <strong>van</strong> ioniser<strong>en</strong>de straling gerechtvaardigd<br />
is, ofwel dat het stralingsrisico in redelijke verhouding staat tot de verwachte<br />
opbr<strong>en</strong>gst <strong>van</strong> het diagnostisch onderzoek. In het algeme<strong>en</strong> wordt aang<strong>en</strong>om<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong><br />
duidelijke klinische indicatiestelling voldo<strong>en</strong>de waarborg biedt voor de rechtvaardiging <strong>van</strong><br />
de blootstelling aan ioniser<strong>en</strong>de straling. Vervolg<strong>en</strong>s is er de verplichting om de stral<strong>en</strong>belasting<br />
zo laag mogelijk te houd<strong>en</strong> (optimalisatie); hierbij mog<strong>en</strong> praktische <strong>en</strong> economische<br />
aspect<strong>en</strong> e<strong>en</strong> rol spel<strong>en</strong>.<br />
Er zijn veel toepassing<strong>en</strong> <strong>van</strong> ioniser<strong>en</strong>de straling die kunn<strong>en</strong> bijdrag<strong>en</strong> aan de diagnostiek<br />
<strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie, bijvoorbeeld X-thorax (2 richting<strong>en</strong>), CT angiografie <strong>van</strong> de<br />
long<strong>en</strong>, flebografie, pulmonalisangiografie <strong>en</strong> scintigrafie. In tabel 10 wordt e<strong>en</strong> globale indicatie<br />
gegev<strong>en</strong> <strong>van</strong> de stral<strong>en</strong>belasting bij verschill<strong>en</strong>de vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> diagnostiek met ioniser<strong>en</strong>de<br />
straling, de tabel verschaft informatie over de stral<strong>en</strong>belasting <strong>van</strong> de patiënt <strong>en</strong> de<br />
ongebor<strong>en</strong> vrucht. De waard<strong>en</strong> in de tabel zijn slechts indicatief. Het is uit veldonderzoek<br />
bek<strong>en</strong>d dat er in de klinische praktijk grote variaties voor de stral<strong>en</strong>belasting word<strong>en</strong> waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.<br />
Oorzak<strong>en</strong> hiervoor zijn bijvoorbeeld verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> (postuur (röntg<strong>en</strong>toepassing<strong>en</strong>),<br />
in metabolisme (radionuclide)), in de gebruikte apparatuur, in het toegepaste<br />
acquisitieprotocol <strong>en</strong> in de hoeveelheid toegedi<strong>en</strong>de activiteit (radionuclide).<br />
Tabel 10: E<strong>en</strong> indicatie <strong>van</strong> de stral<strong>en</strong>belasting bij verschill<strong>en</strong>de vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> diagnostiek <strong>van</strong><br />
v<strong>en</strong>euze trombo-embolie met ioniser<strong>en</strong>de straling<br />
Stral<strong>en</strong>belasting voor de patiënt, effectieve dosis (mSv)<br />
Longv<strong>en</strong>tillatie scintigrafie (81mKr, 600 MBq)<br />
nihil<br />
X-thorax (2 richting<strong>en</strong>)<br />
0.1 mSv<br />
Longperfusiescintigrafie (Tc-99m-MAA, 100 MBq)<br />
1 mSv<br />
CT angiografie (long<strong>en</strong>) (CTA)<br />
4 mSv<br />
Pulmonalisangiografie (DSA)<br />
7 mSv<br />
CT angiografie (perifere vat<strong>en</strong>) (CTA)<br />
9 mSv<br />
Perifere vat<strong>en</strong> angiografie (DSA)<br />
10 mSv<br />
Stral<strong>en</strong>belasting voor de ongebor<strong>en</strong> vrucht (eerste trimester), equival<strong>en</strong>te dosis (mSv)<br />
Longv<strong>en</strong>tilatie scintigrafie (81mKr, 600 MBq)<br />
nihil<br />
X-thorax (2 richting<strong>en</strong>)<br />
nihil<br />
CT angiografie (long<strong>en</strong>) (CTA)<br />
0.02 mSv<br />
Longperfusiescintigrafie (Tc-99m MAA, 100 MBq)<br />
0.2 mSv<br />
De gegev<strong>en</strong>s zijn ontle<strong>en</strong>d aan de publicaties (1-5).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 77
De blootstelling<strong>en</strong> in bov<strong>en</strong>staande tabel kunn<strong>en</strong> bijvoorbeeld word<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met de<br />
natuurlijke stral<strong>en</strong>belasting <strong>van</strong> de Nederlandse bevolking (2 mSv per jaar) of met dosislimiet<strong>en</strong><br />
die geld<strong>en</strong> voor werkersnemers. Voor blootgestelde werknemers geldt e<strong>en</strong> wettelijke<br />
dosislimiet <strong>van</strong> 20 mSv per jaar <strong>en</strong> voor de ongebor<strong>en</strong> vrucht <strong>van</strong> e<strong>en</strong> werkneemster geldt<br />
e<strong>en</strong> dosislimiet <strong>van</strong> 1 mSv in de periode nadat de zwangerschap aan de werkgever is gemeld.<br />
Voor röntg<strong>en</strong>onderzoek <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> zijn ge<strong>en</strong> dosislimiet<strong>en</strong> <strong>van</strong> toepassing.<br />
De tabel toont dat longv<strong>en</strong>tilatiescintigrafie <strong>en</strong> X-thorax onderzoek gepaard gaan met e<strong>en</strong><br />
bijzonder lage stral<strong>en</strong>belasting voor de patiënt. De stral<strong>en</strong>belasting is hoger bij longperfusiescintigrafie<br />
<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk hoger bij CTA <strong>en</strong> DSA. De stral<strong>en</strong>belasting voor de ongebor<strong>en</strong><br />
vrucht (eerste trimester) is voor alle vermelde onderzoek<strong>en</strong> relatief laag <strong>en</strong> is ge<strong>en</strong> contraindicatie<br />
voor röntg<strong>en</strong>- of nucleair g<strong>en</strong>eeskundige diagnostiek.<br />
De basis voor optimalisatie <strong>van</strong> stral<strong>en</strong>bescherming ligt in het uitvoer<strong>en</strong> <strong>van</strong> het meest effectieve<br />
onderzoek, pass<strong>en</strong>d bij het probleem <strong>van</strong> de individuele patiënt, <strong>en</strong> het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
onnodige blootstelling<strong>en</strong>. <strong>Richtlijn</strong><strong>en</strong> voor de toepassing <strong>van</strong> diagnostisch tests, opgesteld<br />
door betrokk<strong>en</strong> beroepsgroep<strong>en</strong>, word<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> effectief middel om optimalisatie<br />
<strong>van</strong> stral<strong>en</strong>bescherming te stimuler<strong>en</strong>. Wanneer e<strong>en</strong>maal beslot<strong>en</strong> is voor e<strong>en</strong> diagnostische<br />
test die gepaard gaat met blootstelling aan ioniser<strong>en</strong>de straling, dan zal ook de uitvoering<br />
<strong>van</strong> dat onderzoek moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geoptimaliseerd.<br />
<strong>Richtlijn</strong><strong>en</strong> voor de uitvoering <strong>van</strong> nucleaire g<strong>en</strong>eeskundig onderzoek zijn beschikbaar in de<br />
publicatie 'Aanbeveling<strong>en</strong> Nucleaire G<strong>en</strong>eeskunde' (1), aanwijzing<strong>en</strong> de uitvoering <strong>van</strong> computer<br />
tomografie word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> in het boek 'Computed Tomography of the Body' (2) <strong>en</strong> in<br />
de Europese Kwaliteitscriteria voor computer tomografie (5). De klinische onderzoeksprotocoll<strong>en</strong><br />
voor multislice-CTA bij de diagnostiek <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie verdi<strong>en</strong><strong>en</strong> speciale<br />
aandacht, omdat de aanbeveling voor e<strong>en</strong> acquisitie protocol dat gepaard gaat met e<strong>en</strong><br />
relatief lage stral<strong>en</strong>belasting nog niet algeme<strong>en</strong> geïmplem<strong>en</strong>teerd lijkt te zijn.<br />
Literatuur<br />
1. Prokop M, Galanski M, <strong>van</strong> der Mol<strong>en</strong> AJ, Schaefer-Prokop CM (eds). Spiral and Multislice<br />
Computed Tomography of the Body, pp 699-724. Stuttgart: Thieme Verlag, 2002 ISBN 3-13-<br />
116481-6<br />
2. Blokland, J.A.K. Wiarda, K.S., Aanbeveling<strong>en</strong> nucleaire g<strong>en</strong>eeskunde / J.A.K. Blokland, K.S.<br />
Wiarda (eindred.). - 4e herz. dr. - Delft : Eburon, 2000. - 488 p. : ill. ; 24 cm-Uitg. <strong>van</strong> de Commissie<br />
Kwaliteitsbevordering <strong>van</strong> de Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Nucleaire G<strong>en</strong>eeskunde.<br />
3. Nijkeuter M, Geleijns J, De Roos A, Meinders AE, Huisman MV. Diagnosing pulmonary embolism<br />
in pregnancy: rationalizing fetal radiation exposure in radiological procedures. J Thromb<br />
Haemost. 2004 Oct;2(10): 1857-8.<br />
4. Kuiper JW, Geleijns J, Matheijss<strong>en</strong> NA, Teeuwisse W, Pattynama PM. Radiation exposure of<br />
multi-row detector spiral computed tomography of the pulmonary arteries: comparison with digital<br />
subtraction pulmonary angiography.<br />
5. Eur Radiol. 2003 Jul;13(7): 1496-500.<br />
6. http: //www.msct.info/CT_Quality_Criteria.htm<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
78 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
2.10 Algoritme diagnostiek bij verd<strong>en</strong>king op longembolie<br />
Bij e<strong>en</strong> klinische verd<strong>en</strong>king op longembolie di<strong>en</strong>t e<strong>en</strong> algoritme te word<strong>en</strong> gestart met e<strong>en</strong><br />
dichotome klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells. Bij e<strong>en</strong> uitslag ≤4 wordt e<strong>en</strong> D-<br />
dimeerconc<strong>en</strong>tratie bepaald. Wanneer deze laag is, is e<strong>en</strong> longembolie uitgeslot<strong>en</strong>. Bij e<strong>en</strong><br />
klinische beslisregel >4 of e<strong>en</strong> abnormale D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie moet aanvull<strong>en</strong>de diagnostiek<br />
word<strong>en</strong> verricht. Deze kan bestaan uit e<strong>en</strong> Multi detector CT scan. E<strong>en</strong> uitstek<strong>en</strong>d alternatief<br />
is de longv<strong>en</strong>tilatie/perfusiescintigrafie. Bij e<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> uitsluitsel gev<strong>en</strong>de uitslag di<strong>en</strong>t<br />
aanvull<strong>en</strong>de diagnostiek te word<strong>en</strong> verricht.<br />
VERDENKING OP LONGEMBOLOE<br />
KLINISCHE BESLISREGEL (WELLS)<br />
4<br />
D-DIMEER<br />
500 MDCT<br />
GEEN<br />
LONGEMBOLIE<br />
LONGEMBOLIE<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 79
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
80 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
HOOFDSTUK 3: APARTE CATEGORIËN IN KADER<br />
VAN DIAGNOSTIEK<br />
3.1 <strong>Diagnostiek</strong> <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie bij kinder<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Er zijn grote verschill<strong>en</strong> in de incid<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> de klinische pres<strong>en</strong>tatie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose<br />
tuss<strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> <strong>en</strong> volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose op de kinderleeftijd is 1 % <strong>van</strong> dat op volwass<strong>en</strong> leeftijd.<br />
(1;2) V<strong>en</strong>euze trombose komt voornamelijk voor bij ernstig zieke neonat<strong>en</strong> <strong>en</strong> kinder<strong>en</strong><br />
voor. 50-80% <strong>van</strong> de trombose bij kinder<strong>en</strong> is kathetergerelateerd <strong>en</strong> daardoor gesitueerd in<br />
de bov<strong>en</strong>ste lichaamshelft. (3) Het klinische beeld <strong>van</strong> deze c<strong>en</strong>traal geleg<strong>en</strong> trombi is zeer<br />
divers, weinig specifiek <strong>en</strong> vaak ook asymptomatisch.<br />
E<strong>en</strong> tweede piek wordt gezi<strong>en</strong> op de ti<strong>en</strong>erleeftijd; dit zijn veelal spontane trombi <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
eerste uiting <strong>van</strong> e<strong>en</strong> aanwezigheid <strong>van</strong> één of meerdere cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking<strong>en</strong>.<br />
Op de kinderleeftijd is de klinische diagnose op basis <strong>van</strong> anamnese <strong>en</strong> lichamelijk onderzoek<br />
<strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose niet-s<strong>en</strong>sitief <strong>en</strong> zijn objectieve radiografische test<strong>en</strong> geïndiceerd<br />
om de diagnose zeker te stell<strong>en</strong>. Formeel ontwikkelde klinische beslisregels om de<br />
voorafkans op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie te bepal<strong>en</strong>, bestaan voor kinder<strong>en</strong> niet. Ook zijn<br />
ge<strong>en</strong> studies verricht naar de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> D-dimeerbepaling<strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong><br />
met verd<strong>en</strong>king op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie. Daar de meeste kinder<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king<br />
trombo-embolie e<strong>en</strong> onderligg<strong>en</strong>de aando<strong>en</strong>ing hebb<strong>en</strong> zoals kanker, sepsis of cong<strong>en</strong>itale<br />
hartafwijking, is de verwachting dat de D-dimeerbepaling bij de meeste kinder<strong>en</strong> positief zal<br />
zijn. D-dimeerbepaling zal met name waardevol kunn<strong>en</strong> zijn bij de adolesc<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met spontane<br />
trombi als eerste uiting <strong>van</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking.<br />
Aangezi<strong>en</strong> klinische beslisregels bij kinder<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>wel niet gevalideerd zijn, moet<strong>en</strong> adolesc<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
met verd<strong>en</strong>king op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie met e<strong>en</strong> negatieve hoog-s<strong>en</strong>sitieve D-<br />
dimeeruitslag additionele test<strong>en</strong> ondergaan. Alhoewel flebografie de goudstandaard is, is<br />
deze invasieve techniek op de kinderleeftijd vaak onmogelijk om medische <strong>en</strong> ethische red<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
3.2 <strong>Diagnostiek</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie<br />
3.2.1 V<strong>en</strong>euze trombose in bov<strong>en</strong>ste lichaamshelft<br />
Mede <strong>van</strong>wege de hierbov<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> beperking<strong>en</strong> is op de kinderleeftijd slechts één<br />
prospectieve diagnostische studie verricht waarbij e<strong>en</strong> niet-invasieve techniek (echo doppler<br />
onderzoek) t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> de goudstandaard, i.e. flebografie vergelek<strong>en</strong> werd. (4) In deze<br />
studie werd<strong>en</strong> 66 kinder<strong>en</strong> met acute lymfatische leukemie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze lijn geincludeerd.<br />
V<strong>en</strong>euze trombose ontstond bij 19 patiënt<strong>en</strong> (29%). 15 <strong>van</strong> de 19 trombi werd<strong>en</strong><br />
gediagnosticeerd door middel <strong>van</strong> flebografie (s<strong>en</strong>sitiviteit 79%), 7 <strong>van</strong> de 19 trombi door<br />
middel <strong>van</strong> echo doppler onderzoek (s<strong>en</strong>sitiviteit 37%). Deze lage s<strong>en</strong>sitiviteit werd veroorzaakt<br />
doordat v<strong>en</strong>euze compressie technisch niet mogelijk is om intra-thoracaal gesitueerde<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 81
v<strong>en</strong>euze trombi te detecter<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> andere beperking is dat onderscheid tuss<strong>en</strong> collateral<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> normale vasculatuur moeilijk is.<br />
Uit deze studie kwam verder naar vor<strong>en</strong> dat v<strong>en</strong>ografie niet s<strong>en</strong>sitief is voor trombi in de<br />
v<strong>en</strong>a jugularis. Drie <strong>van</strong> de 4 trombi die door echo doppler onderzoek werd<strong>en</strong> gediagnosticeerd<br />
<strong>en</strong> niet door flebografie, bevond<strong>en</strong> zich in de v<strong>en</strong>a jugularis. De contrastvloeistof die in<br />
e<strong>en</strong> armv<strong>en</strong>e wordt toegedi<strong>en</strong>d, kan de v<strong>en</strong>a jugularis retrograde niet volledig vull<strong>en</strong>, waardoor<br />
er oninterpreteerbare vullingdefect<strong>en</strong> ontstaan. E<strong>en</strong> nadeel <strong>van</strong> de flebografie is dat het<br />
e<strong>en</strong> invasieve techniek is waarbij gebruik wordt gemaakt <strong>van</strong> intrav<strong>en</strong>eus contrast. Bij gebruik<br />
<strong>van</strong> niet-ionische contrastmiddel<strong>en</strong> is de kans op e<strong>en</strong> lichte reactie 3%, op e<strong>en</strong> ernstige<br />
reactie 0,4% <strong>en</strong> is de kans op overlijd<strong>en</strong> 1 op 60.000-100.000. (5)<br />
Conclusies<br />
Niveau<br />
Voor e<strong>en</strong> volledige evaluatie <strong>van</strong> het v<strong>en</strong>euze vaatsysteem in de bov<strong>en</strong>ste lichaamshelft<br />
is e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> echo doppler onderzoek <strong>en</strong> flebografie<br />
noodzakelijk.<br />
B Male et al. 2002 (4)<br />
Niveau 4<br />
Indi<strong>en</strong> er klinische verd<strong>en</strong>king is op v<strong>en</strong>euze trombose in de bov<strong>en</strong>ste lichaamshelft<br />
kan eerst e<strong>en</strong> echo doppler onderzoek verricht word<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> deze<br />
test positief is, kan gestart word<strong>en</strong> met antistolling. Indi<strong>en</strong> de test negatief is,<br />
is e<strong>en</strong> flebogram noodzakelijk om e<strong>en</strong> trombus definitief uit te sluit<strong>en</strong>.<br />
Het verricht<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> zog<strong>en</strong>aamde “lineogram” (contrast door c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze<br />
lijn) heeft e<strong>en</strong> beperkte rol in de diagnostiek <strong>van</strong> e<strong>en</strong> kathetergerelateerde<br />
trombose. Deze techniek kan wel gebruikt word<strong>en</strong> om de ligging <strong>van</strong> de katheterpunt<br />
te visualiser<strong>en</strong>, <strong>en</strong> trombose of fibrinedrad<strong>en</strong> aan de tip <strong>van</strong> de katheter<br />
aan te ton<strong>en</strong>.<br />
D M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
3.2.2 V<strong>en</strong>euze trombose in onderste lichaamshelft<br />
Bij de diagnostiek <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose in de onderste lichaamshelft op de kinderleeftijd<br />
wordt gebruik gemaakt <strong>van</strong> ervaring<strong>en</strong> die verkreg<strong>en</strong> zijn bij de volwass<strong>en</strong> populatie.<br />
In de afgelop<strong>en</strong> jar<strong>en</strong> zijn diagnostische richtlijn<strong>en</strong> overg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> <strong>en</strong> geïmplem<strong>en</strong>teerd in de<br />
pediatrische groep zonder verdere evaluatie.<br />
Flebografie is nog altijd de goudstandaard bij de volwass<strong>en</strong> populatie. In de dagelijkse<br />
pediatrische praktijk wordt deze techniek ev<strong>en</strong>wel niet toegepast <strong>en</strong> wordt volstaan met<br />
compressie-echografie <strong>van</strong> het femoro-popliteale traject.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
82 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Conclusie<br />
Niveau 4<br />
Bij klinische verd<strong>en</strong>king <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose in de onderste lichaamshelft is<br />
e<strong>en</strong> echo doppler de initiële test <strong>van</strong> keuze.<br />
Indi<strong>en</strong> de initiële echo doppler positief is, kan gestart word<strong>en</strong> met antistollingsbehandeling.<br />
Indi<strong>en</strong> de initiële echo doppler negatief <strong>en</strong> de klinische verd<strong>en</strong>king<br />
zeer hoog is, di<strong>en</strong>t het echografieonderzoek herhaald te word<strong>en</strong> na 5 – 7 dag<strong>en</strong><br />
(dit in verband met de lage s<strong>en</strong>sitiviteit voor kuitv<strong>en</strong>e trombose).<br />
D M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
3.2.3 Longembolie<br />
Bij kinder<strong>en</strong> is de klinische diagnose <strong>van</strong> longembolie moeilijk, omdat de symptom<strong>en</strong> veelal<br />
subtiel zijn, <strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> pass<strong>en</strong> bij de onderligg<strong>en</strong>de aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>. Objectieve diagnostische<br />
onderzoek<strong>en</strong> zijn dus noodzakelijk om e<strong>en</strong> longembolie aan te ton<strong>en</strong> dan wel uit te sluit<strong>en</strong>. (6)<br />
Er zijn echter ge<strong>en</strong> pediatrische studies beschikbaar die de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit bepal<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> klinische evaluatie <strong>en</strong>/of diagnostische onderzoeksmethod<strong>en</strong> voor longembolie in<br />
vergelijking met de goudstandaard (pulmonalisangiografie).<br />
V<strong>en</strong>tilatie–perfusie scanning is bij kinder<strong>en</strong> tot nu toe de meest gebruikte methode om e<strong>en</strong><br />
longembolie aan te ton<strong>en</strong>. Deze methode is veilig, s<strong>en</strong>sitief, reproduceerbaar, gebruikt weinig<br />
straling (1,4 mSv) <strong>en</strong> is e<strong>en</strong>voudig uit te voer<strong>en</strong>, zelfs bij zuigeling<strong>en</strong>. (7) De scans word<strong>en</strong><br />
beoordeeld aan de hand <strong>van</strong> volwass<strong>en</strong> criteria. (8) E<strong>en</strong> X-thorax is noodzakelijk om bijv. e<strong>en</strong><br />
pneumonie uit te sluit<strong>en</strong>. De laatste jar<strong>en</strong> gaat de CT steeds meer de plaats innem<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
v<strong>en</strong>tilatie-perfusiescan. Naast embolieën kan e<strong>en</strong> CT ook andere aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> in de thorax<br />
diagnosticer<strong>en</strong>. Het is e<strong>en</strong> snelle methode hetge<strong>en</strong> e<strong>en</strong> groot voordeel is bij ernstig zieke<br />
patiënt<strong>en</strong>. Belangrijke nadel<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze onderzoeksmethode is de grote stral<strong>en</strong>belasting<br />
(tot 8 mSv, gelijk aan drieëne<strong>en</strong>half jaar natuurlijke achtergrondstraling), met name bij groei<strong>en</strong>de<br />
kinder<strong>en</strong>. Pulmonalisangiografie is de goudstandaard voor diagnose <strong>van</strong> longembolie.<br />
Het is echter e<strong>en</strong> invasieve methode, die niet in alle c<strong>en</strong>tra beschikbaar is <strong>en</strong> expertise in<br />
uitvoering <strong>en</strong> interpretatie behoeft, met name bij kinder<strong>en</strong>.<br />
Conclusie<br />
Niveau 4<br />
Bij klinische verd<strong>en</strong>king <strong>van</strong> e<strong>en</strong> longembolie is e<strong>en</strong> multi-slice CT-scan of v<strong>en</strong>tilatie-perfusie<br />
scan de initiële test <strong>van</strong> keuze.<br />
Indi<strong>en</strong> m<strong>en</strong> kiest voor e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>tilatie-perfusie scan di<strong>en</strong>t eerst e<strong>en</strong> X thorax gemaakt<br />
te word<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> andere oorzaak <strong>van</strong> de pulmonale klacht<strong>en</strong> uit te sluit<strong>en</strong>.<br />
E<strong>en</strong> pulmonalisangiografie is te overweg<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> niet e<strong>en</strong>duidige v<strong>en</strong>tilatieperfusie<br />
scan <strong>en</strong>/of multi-slice CT-scan <strong>en</strong> hoge klinische verd<strong>en</strong>king op<br />
longembolie. Dit onderzoek di<strong>en</strong>t alle<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> uitgevoerd door iemand met<br />
ruime ervaring <strong>en</strong> in e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>trum met expertise op het gebied <strong>van</strong> angiografie<br />
bij kinder<strong>en</strong>.<br />
D M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 83
3.3 Laboratoriumdiagnostiek naar stollingsafwijking<strong>en</strong><br />
V<strong>en</strong>euze trombose is e<strong>en</strong> multifactoriële aando<strong>en</strong>ing bij kinder<strong>en</strong>. Bij ruim 90% <strong>van</strong> de kinder<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> één of meerdere risicofactor<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong>. Klinische factor<strong>en</strong> zoals e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal<br />
v<strong>en</strong>euze katheter <strong>en</strong> e<strong>en</strong> onderligg<strong>en</strong>de ziekte (onder andere cor vitium, sepsis) zijn de<br />
belangrijkste etiologische factor<strong>en</strong>. Cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> ook bijdrag<strong>en</strong><br />
aan het ontstaan <strong>van</strong> trombose bij kinder<strong>en</strong>. (9;10)<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking in pediatrische patiënt<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze<br />
trombose varieert tuss<strong>en</strong> 10-59 % <strong>en</strong> dat <strong>van</strong> gecombineerde cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking<strong>en</strong><br />
tuss<strong>en</strong> 3-21% (3). Deze grote spreiding <strong>van</strong> de resultat<strong>en</strong> wordt veroorzaakt door verschil<br />
in studiedesign <strong>en</strong> door verschill<strong>en</strong>de selectiecriteria. In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te studie <strong>van</strong> ongeselecteerde<br />
kinder<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombose werd e<strong>en</strong> hogere frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> cong<strong>en</strong>itale<br />
stollingsafwijking<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> bij oudere kinder<strong>en</strong> met spontane v<strong>en</strong>euze trombose (60%)<br />
dan oudere kinder<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombose secundair aan onderligg<strong>en</strong>de ziekte (10%). (11)<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Bij kinder<strong>en</strong> ontstaat v<strong>en</strong>euze trombose meestal door e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> risicofactor<strong>en</strong>,<br />
waaronder stollingsafwijking<strong>en</strong>.<br />
Cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking<strong>en</strong> word<strong>en</strong> met name gevond<strong>en</strong> bij oudere kinder<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> spontane v<strong>en</strong>euze trombose.<br />
Er zijn verschill<strong>en</strong>de red<strong>en</strong><strong>en</strong> om bij kinder<strong>en</strong> onderzoek te do<strong>en</strong> naar cong<strong>en</strong>itale<br />
stollingsafwijking<strong>en</strong>:<br />
1. In één studie is aangetoond dat kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking<br />
e<strong>en</strong> grotere kans hebb<strong>en</strong> op e<strong>en</strong> recidief. (12)<br />
2. Homozygote vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> zich<br />
reeds manifester<strong>en</strong> op de neonatale leeftijd (purpura fulminans of spontane<br />
trombose).<br />
3. Het is niet bek<strong>en</strong>d of kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking langer<br />
behandeld moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> dan kinder<strong>en</strong> zonder cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking.<br />
4. Het is niet bek<strong>en</strong>d welke patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong> in aanmerking kom<strong>en</strong> voor<br />
secundaire profylaxe.<br />
C Andrew 1994 (9) ; <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> 2001 (10) ; Revel-Vilk 2003 (11)<br />
Om meer inzicht te verkrijg<strong>en</strong> in de pathofysiologie heeft de Subcommittee for Perinatal and<br />
Pediatric Thrombosis <strong>van</strong> de International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in<br />
2002 geadviseerd om bij v<strong>en</strong>euze trombo-embolie op de kinderleeftijd het volg<strong>en</strong>de laboratorium<br />
onderzoek in te zett<strong>en</strong> (13) :<br />
• Antitrombine<br />
• Proteïne C activiteit<br />
• Proteïne S totaal <strong>en</strong> vrij<br />
• FV G1691A<br />
• FII G20210A<br />
• Nuchtere homocysteïnegehalte<br />
• Lupus anticoagulant <strong>en</strong> anticardiolipine antistoff<strong>en</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
84 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
• Lipoproteïne (a)<br />
• FVIIIc<br />
Conclusie<br />
Niveau 4<br />
Bij kinder<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombo-embolie kan onderzoek naar stollingsafwijking<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>.<br />
D Manco-Johnson, 2002<br />
Literatuur<br />
1. Kuhle S, Massicotte P, Chan A, Adams M, Abdolell M, de Veber G, et al. Systemic thromboembolism<br />
in childr<strong>en</strong> - Data from the 1-800-NO-CLOTS consultation service. Thrombosis and<br />
Haemostasis 2004 Oct;92(4): 722-8.<br />
2. Monagle P, Adams M, Mahoney M, Ali K, Barnard D, Bernstein M, et al. Outcome of pediatric<br />
thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr<br />
Res 2000 Jun;47(6): 763-6.<br />
3. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Peters M. V<strong>en</strong>ous thromboembolic disease in childhood. Semin Thromb Hemost<br />
2003 Aug;29(4): 391-404.<br />
4. Male C, Chait P, Ginsberg JS, Hanna K, Andrew M, Halton J, et al. Comparison of v<strong>en</strong>ography<br />
and ultrasound for the diagnosis of asymptomatic deep vein thrombosis in the upper body in<br />
childr<strong>en</strong>: results of the PARKAA study. Prophylactic Antithrombin Replacem<strong>en</strong>t in Kids with ALL<br />
treated with Asparaginase. Thromb Haemost 2002 Apr;87(4): 593-8.<br />
5. Katayama H, Yamaguchi K, Kozuka T, Takashima T, Seez P, Matsuura K. Adverse Reactions<br />
to Ionic and Nonionic Contrast-Media - A Report from the Japanese-Committee-On-The-Safety-<br />
Of-Contrast Media. Radiology 1990 Jun;175(3): 621-8.<br />
6. Babyn PS, Gahunia HK, Massicotte P. Pulmonary thromboembolism in childr<strong>en</strong>. Pediatric Radiology<br />
2005 Mar;35(3): 258-74.<br />
7. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heyboer H, Groothoff JW, Teeuw R, Aronson DC, Peters M. Persist<strong>en</strong>t<br />
tachypnea in childr<strong>en</strong>: keep pulmonary embolism in mind. J Pediatr Hematol Oncol 1998<br />
Nov;20(6): 570-3.<br />
8. Worsley DF, Alavi A. Compreh<strong>en</strong>sive Analysis of the Results of the Pioped Study. Journal of<br />
Nuclear Medicine 1995 Dec;36(12): 2380-7.<br />
9. Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. V<strong>en</strong>ous thromboembolic<br />
complications (VTE) in childr<strong>en</strong>: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994 Mar<br />
1;83(5): 1251-7.<br />
10. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. V<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001<br />
Nov;139(5): 676-81.<br />
11. Revel-Vilk S, Chan A, Bauman M, Massicotte P. Prothrombotic conditions in an unselected<br />
cohort of childr<strong>en</strong> with v<strong>en</strong>ous thromboembolic disease. Journal of Thrombosis and Haemostasis<br />
2003 May;1(5): 915-21.<br />
12. Nowak-Göttl U, Junker R, Kreuz W, von Eckardstein A, Kosch A, Nohe N, et al. Risk of recurr<strong>en</strong>t<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis in childr<strong>en</strong> with combined prothrombotic risk factors. Blood 2001 Feb<br />
15;97(4): 858-62.<br />
13. Manco-Johnson MJ, Grabowski EF, Hellgre<strong>en</strong> M, Kemahli AS, Massicotte MP, Muntean W, et<br />
al. Laboratory testing for thrombophilia in pediatric pati<strong>en</strong>ts. On behalf of the Subcommittee for<br />
Perinatal and Pediatric Thrombosis of the Sci<strong>en</strong>tific and Standardization Committee of the International<br />
Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Thromb Haemost 2002 Jul;88(1):<br />
155-6.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 85
3.4 <strong>Diagnostiek</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap <strong>en</strong><br />
in de post-partum periode<br />
Inleiding<br />
Zwangerschap <strong>en</strong> kraamperiode veroorzak<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde kans op diepe v<strong>en</strong>euze<br />
trombose <strong>en</strong> longembolie. Fysiologische stollingsverandering<strong>en</strong>, toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
stasis <strong>en</strong> immobilisatie, vaatlaesies bij partus <strong>en</strong> chirurgische interv<strong>en</strong>ties (met name sectio<br />
caesarea) vorm<strong>en</strong> de verklaring voor die verhoogde kans. De precieze preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
v<strong>en</strong>euze trombo-embolie tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> kraamperiode is onbek<strong>en</strong>d, vooral omdat<br />
diagnostiek naar diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong>/of longembolie in de zwangerschap <strong>en</strong> de<br />
kraamperiode meer problem<strong>en</strong> oplevert dan daarbuit<strong>en</strong>.<br />
In de literatuur wordt e<strong>en</strong> preval<strong>en</strong>tie opgegev<strong>en</strong> die varieert <strong>van</strong> 0,5-3,0 per 1000<br />
zwanger<strong>en</strong> <strong>en</strong> kraamvrouw<strong>en</strong> (Toglia et al., Lindqvist et al., Heit et al., Greer). Het relatieve<br />
risico (RR) dat wordt opgegev<strong>en</strong> varieert <strong>van</strong> 4-10. Het risico is min of meer gelijk gedur<strong>en</strong>de<br />
de drie trimesters <strong>van</strong> de zwangerschap <strong>en</strong> in de kraamperiode; het linkerbe<strong>en</strong> is significant<br />
vaker aangedaan 90% versus 55% buit<strong>en</strong> de zwangerschap); longembolie wordt vaker<br />
gezi<strong>en</strong> in de kraamperiode, vooral na sectio caesarea. Er zijn in de literatuur over het<br />
voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE in zwangerschap <strong>en</strong> vooral in de kraamperiode veel conclusies te<br />
vind<strong>en</strong> die nogal <strong>van</strong> elkaar verschill<strong>en</strong> <strong>en</strong> elkaar zelfs teg<strong>en</strong>sprek<strong>en</strong>. Bij nadere<br />
beschouwing blijkt dat de verklaring voor de verschill<strong>en</strong> meestal te vind<strong>en</strong> is in de volg<strong>en</strong>de<br />
aspect<strong>en</strong>:<br />
- De kraamperiode <strong>van</strong> teg<strong>en</strong>woordig is niet te vergelijk<strong>en</strong> met de kraamperiode <strong>van</strong> 20-<br />
30 jaar geled<strong>en</strong>: strikte bedrust gedur<strong>en</strong>de vele dag<strong>en</strong> postpartum was to<strong>en</strong> de norm<br />
<strong>en</strong> het aantal trombo-embolieën nav<strong>en</strong>ant hoog. Als bij cohortstudies die e<strong>en</strong> periode<br />
<strong>van</strong> 30 jaar bestrijk<strong>en</strong> e<strong>en</strong> subgroep <strong>van</strong> de laatste 10 jaar wordt geanalyseerd zijn de<br />
verschill<strong>en</strong> in incid<strong>en</strong>tie tuss<strong>en</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> postpartum vrijwel<br />
verdw<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> is e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tueel rester<strong>en</strong>d verschil waarschijnlijk grot<strong>en</strong>deels toe te<br />
schrijv<strong>en</strong> aan de postsectionem periode.<br />
- Onduidelijk in de grote cohortstudies die e<strong>en</strong> zeer lange periode omvatt<strong>en</strong> is, in<br />
hoeverre het weer snel postpartum met orale contraceptie start<strong>en</strong> (in de jar<strong>en</strong> 60 <strong>en</strong> 70<br />
war<strong>en</strong> er nog ge<strong>en</strong> zog<strong>en</strong>aamde sub-50 pill<strong>en</strong>, dus was de anticonceptiepil hoog<br />
oestroge<strong>en</strong> gedoseerd) e<strong>en</strong> rol kan hebb<strong>en</strong> gespeeld.<br />
- Profylactische antistolling na sectio caesarea <strong>en</strong> bij immobilisatie in de zwangerschap<br />
<strong>en</strong> de kraamperiode is gebruikelijk geword<strong>en</strong> <strong>en</strong> protocollair vastgelegd.<br />
- In de diverse cohortstudies wordt de kraamperiode verschill<strong>en</strong>d gedefinieerd; variër<strong>en</strong>d<br />
<strong>van</strong> 6-12 wek<strong>en</strong>. En onderzoek<strong>en</strong> waaruit e<strong>en</strong> lagere incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE postpartum<br />
dan tijd<strong>en</strong>s zwangerschap blijkt hebb<strong>en</strong> mogelijk onvoldo<strong>en</strong>de rek<strong>en</strong>ing gehoud<strong>en</strong> met<br />
het gegev<strong>en</strong> dat in bijna de helft <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> de VTE postpartum niet via de<br />
verloskundige of gynaecoloog vastgesteld, maar na verwijzing door huisarts naar<br />
internist, waardoor de registratie <strong>van</strong> zwangerschap suboptimaal is.<br />
Zwanger<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hereditaire risicofactor hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> RR <strong>van</strong> 8 (1-14) op VTE vergelek<strong>en</strong><br />
met zwanger<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> hereditaire risicofactor hebb<strong>en</strong>. Vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is<br />
<strong>van</strong> VTE hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde kans op herhaling tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong><br />
kraamperiode; de schatting<strong>en</strong> <strong>van</strong> het herhalingsrisico (7,5-12%) zijn echter voornamelijk<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
86 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
gebaseerd op e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kel retrospectief onderzoek <strong>en</strong> er zijn ge<strong>en</strong> onderzoek<strong>en</strong> die<br />
differ<strong>en</strong>tiër<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de verschill<strong>en</strong>de mogelijk onderligg<strong>en</strong>de factor<strong>en</strong>. De meeste<br />
schatting<strong>en</strong> zijn gebaseerd op vrouw<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> eerdere VTE hadd<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s gebruik <strong>van</strong><br />
orale contraceptie of tijd<strong>en</strong>s zwangerschap. Het is dus nog steeds niet goed vast te stell<strong>en</strong> of<br />
risicofactor<strong>en</strong> die buit<strong>en</strong> e<strong>en</strong> zwangerschap geld<strong>en</strong>, in de zwangerschap simpelweg op te<br />
tell<strong>en</strong> zijn bij het risico dat door de zwangerschap wordt veroorzaakt. Wellicht mak<strong>en</strong> die<br />
risicofactor<strong>en</strong> tot op zekere hoogte deel uit <strong>van</strong> het zwangerschapsrisico.<br />
In de 149 artikel<strong>en</strong> die voor de gehele subgroep diagnostiek war<strong>en</strong> geselecteerd voor de<br />
diverse onderdel<strong>en</strong> (zie voor de beschrijving <strong>van</strong> de selectieterm<strong>en</strong> daar) werd ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kel<br />
artikel gevond<strong>en</strong> dat inging op zwangerschap, anders dan e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele paragraaf met e<strong>en</strong><br />
beschrijving dat de zwangerschap e<strong>en</strong> bijzondere situatie betreft waarover nog te weinig<br />
bek<strong>en</strong>d is.<br />
Bij het zoek<strong>en</strong> naar rele<strong>van</strong>te literatuur voor de zwangerschap is vervolg<strong>en</strong>s gebruik<br />
gemaakt <strong>van</strong> de volg<strong>en</strong>de MeSH-term<strong>en</strong>: "Pregnancy"[MAJR] AND "Embolism and<br />
Thrombosis"[MAJR] AND "Diagnosis"[MAJR]. Met deze zoekstrategie werd<strong>en</strong> in Medline 35<br />
artikel<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong>, daar<strong>van</strong> slechts e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele clinical trial (over D-dimer) (Bombeli et al.,<br />
Chabloz et al., Epiney et al.) <strong>en</strong> <strong>en</strong>kele reviewartikel<strong>en</strong> (Kyrle and Eichinger, Kearon, Task<br />
force on pulmonary embolism), waar<strong>van</strong> slechts <strong>en</strong>kele specifiek over zwangerschap (Chan<br />
and Ginsberg, Nijkeuter et al.). Er werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> gecontroleerde onderzoek<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
ge<strong>en</strong> richtlijn<strong>en</strong> die specifiek op diagnostiek ingaan. In Embase werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> rele<strong>van</strong>te<br />
artikel<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong>. Voor de ioniser<strong>en</strong>de straling werd<strong>en</strong> aan de zoekterm<strong>en</strong> toegevoegd de<br />
zoekterm<strong>en</strong> “Radiation”[MAJR] AND “Fetus[MAJR]”. Hiermee werd<strong>en</strong> 10 artikel<strong>en</strong><br />
geselecteerd, ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> alle gecontroleerde onderzoek<strong>en</strong>, maar alle<strong>en</strong> patiëntcontrolestudies<br />
<strong>en</strong> reviews. De refer<strong>en</strong>tielijst<strong>en</strong> <strong>van</strong> de gevond<strong>en</strong> artikel<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s<br />
beoordeeld <strong>en</strong> ook daarin werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> artikel<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> die volded<strong>en</strong>.<br />
In de zeer rec<strong>en</strong>te systematische review naar diagnostiek <strong>van</strong> VTE in zwangerschap <strong>van</strong><br />
Nijkeuter et al. (2006) blev<strong>en</strong> uiteindelijk slechts 4 publicaties over voor e<strong>en</strong> analyse. In twee<br />
daar<strong>van</strong> werd de klinische waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong> negatieve impedantie plethysmografie (IPG)<br />
geëvalueerd <strong>en</strong> die onderzoek<strong>en</strong> zijn dus niet bruikbaar omdat IPG niet meer wordt gebruikt.<br />
E<strong>en</strong> artikel betrof e<strong>en</strong> pilot-studie bij 53 zwanger<strong>en</strong> bij wie e<strong>en</strong> strategie <strong>van</strong> D-<br />
dimeerbepaling <strong>en</strong> compressie-ultrasonografie werd onderzocht. Omdat al duidelijk is dat de<br />
D-dimeerbepaling in de zwangerschap niet gebruikt kan word<strong>en</strong> (zie de betreff<strong>en</strong>de<br />
paragraaf) valt ook dit onderzoek af. Het overgeblev<strong>en</strong> vierde onderzoek zal word<strong>en</strong><br />
besprok<strong>en</strong> onder de paragraaf PV-scan.<br />
Het blijkt in de dagelijkse praktijk betrekkelijk vaak voor te kom<strong>en</strong> dat m<strong>en</strong> bij twijfel over de<br />
diagnose diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong>/of longembolie bij e<strong>en</strong> zwangere na klinische<br />
beoordeling <strong>en</strong> ultrasonografisch onderzoek, niet verder gaat met diagnostiek, maar<br />
zog<strong>en</strong>aamd veiligheidshalve start met antistollingstherapie. Daarmee wordt voorbijgegaan<br />
aan de risico’s <strong>van</strong> het langdurig gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMW-heparine, dat zeker in therapeutische<br />
dosering e<strong>en</strong> verhoogde kans op onder meer bloeding<strong>en</strong> geeft.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 87
Voor de onderdel<strong>en</strong> klinische beslisregels, d-dimeerbepaling, echo/doppler, ioniser<strong>en</strong>de<br />
straling, flebografie <strong>en</strong> pulmonalisangiografie, perfusie/v<strong>en</strong>tilatiescan <strong>en</strong> CT-scan wordt hier<br />
per onderdeel ingegaan op de implicaties <strong>van</strong> zwangerschap.<br />
Klinische beoordeling<br />
De informatie die tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> in de postpartumperiode kan word<strong>en</strong> verkreg<strong>en</strong><br />
uit anamnese <strong>en</strong> fysische diagnostiek is beperkt. Zwanger<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> veel <strong>en</strong> vaak klacht<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> door hun frequ<strong>en</strong>te controles ook de neiging die veel vaker te meld<strong>en</strong> dan ze anders<br />
zoud<strong>en</strong> do<strong>en</strong>: gezwoll<strong>en</strong> b<strong>en</strong><strong>en</strong>, pijn in de b<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> kortademigheid. Oedeem <strong>van</strong> de distale<br />
onderste extremiteit<strong>en</strong> komt in de loop <strong>van</strong> de zwangerschap (<strong>en</strong> de eerste wek<strong>en</strong><br />
postpartum) zeer frequ<strong>en</strong>t voor <strong>en</strong> is sam<strong>en</strong> met dyspnoe (hoogstand <strong>van</strong> het diafragma)<br />
vooral in het derde trimester bijna fysiologisch. Pijn in de kuit<strong>en</strong> (kramp) is e<strong>en</strong> vaak<br />
gehoorde klacht <strong>en</strong> kan in combinatie met oedeem lastig te beoordel<strong>en</strong> zijn, zeker als er ook<br />
nog varices zijn <strong>en</strong>/of e<strong>en</strong> oppervlakkige tromboflebitis. Stratificatie <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
lage of e<strong>en</strong> hoge kans op diepe v<strong>en</strong>euze trombose of longembolie met behulp <strong>van</strong> de<br />
klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells, met e<strong>en</strong> empirische kansschatting of met bijvoorbeeld<br />
de G<strong>en</strong>eva-score is in de zwangerschap <strong>en</strong> de kraamperiode niet mogelijk. De s<strong>en</strong>sitiviteit<br />
<strong>en</strong> de specificiteit zoud<strong>en</strong> door de g<strong>en</strong>oemde f<strong>en</strong>om<strong>en</strong><strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zwangerschap zeer te<br />
w<strong>en</strong>s<strong>en</strong> overlat<strong>en</strong>. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> zoud<strong>en</strong> zwangerschap <strong>en</strong> kraamperiode in e<strong>en</strong> scoringsysteem<br />
waarschijnlijk op zichzelf al voldo<strong>en</strong>de punt<strong>en</strong> g<strong>en</strong>erer<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> hoog-risicouitkomst.<br />
Omdat in trials zwangerschap <strong>en</strong> kraamperiode (vrijwel) altijd e<strong>en</strong> exclusiecriterium<br />
vorm<strong>en</strong>, kan niet word<strong>en</strong> beoordeeld wat die invloed precies zou zijn.<br />
D-dimeer<br />
Bij gezonde zwanger<strong>en</strong> zijn D-dimeer-plasmaspiegels hoger dan de plasmaspiegels bij<br />
gezonde controles buit<strong>en</strong> de zwangerschap (Bombeli et al., Chabloz et al., Epiney et al.,<br />
Paniccia et al.). E<strong>en</strong> onderzoek <strong>van</strong> 144 zwanger<strong>en</strong> (Chabloz et al.) bevestigde eerdere<br />
bevinding<strong>en</strong>: al in het eerste trimester <strong>van</strong> de zwangerschap e<strong>en</strong> spiegelstijging (VIDAS D-<br />
dimeer); 5 e -95 e perc<strong>en</strong>tiel in het eerste trimester 139–602 ng/ml, in het tweede trimester<br />
291–1231 ng/ml <strong>en</strong> in het derde trimester 489-2217 ng/ml. Vanaf 35 wek<strong>en</strong> was er ge<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong>kele waarde
kraamperiode. Gelet op de mediane waard<strong>en</strong> zou de D-dimeer pas <strong>van</strong>af 4 wek<strong>en</strong><br />
postpartum weer gebruikt kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> diagnostisch traject zoals dat buit<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
zwangerschap gedaan kan word<strong>en</strong> (Epiney et al.). Omdat in het betreff<strong>en</strong>de onderzoek de<br />
median<strong>en</strong> na 6 wek<strong>en</strong> toch nog duidelijk lager zijn dan na 4 wek<strong>en</strong> <strong>en</strong> in de dagelijkse<br />
praktijk 6 wek<strong>en</strong> als de kraamperiode wordt beschouwd, is het waarschijnlijk verstandig om<br />
te stell<strong>en</strong> dat gedur<strong>en</strong>de zwangerschap <strong>en</strong> kraamperiode <strong>van</strong> 6 wek<strong>en</strong> de D-dimeer ge<strong>en</strong><br />
plaats heeft in e<strong>en</strong> diagnostisch pad.<br />
Het feit dat in de g<strong>en</strong>oemde onderzoeksgroep<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele zwangere onder de<br />
afkapwaarde <strong>van</strong> 500 ng/ml bleef maakt de vraag of de bepaling wellicht e<strong>en</strong> negatieve<br />
voorspell<strong>en</strong>de waarde zou hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> theoretische, temeer daar de klinische beslisregels<br />
ook al niet toegepast kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. En omdat ook in het eerste trimester <strong>van</strong> de<br />
zwangerschap fysiologisch al hoge waard<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> bereikt, is het ook in die fase<br />
ge<strong>en</strong> optie.<br />
Echografie<br />
Er is ge<strong>en</strong> rele<strong>van</strong>te literatuur te vind<strong>en</strong> over de validatie <strong>van</strong> dit onderdeel <strong>van</strong> de<br />
diagnostiek in de zwangerschap. Er is ev<strong>en</strong>wel ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong> om aan te nem<strong>en</strong> dat<br />
compressie-ultrasonografie (CUS) in de zwangerschap niet gebruikt zou kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. Bij<br />
klinische verd<strong>en</strong>king op diep v<strong>en</strong>euze trombose kan e<strong>en</strong> abnormale CUS op dezelfde wijze<br />
word<strong>en</strong> geïnterpreteerd als buit<strong>en</strong> de zwangerschap. E<strong>en</strong> normale CUS is wellicht niet ev<strong>en</strong><br />
geruststell<strong>en</strong>d als buit<strong>en</strong> de zwangerschap, omdat e<strong>en</strong> geïsoleerde trombose in de v<strong>en</strong>a<br />
iliaca bij zwanger<strong>en</strong> vaker voorkomt dan bij niet-zwanger<strong>en</strong> 6 <strong>en</strong> trombi in dat gebied<br />
moeilijker zijn vast te stell<strong>en</strong> met CUS. Technisch kan het onderzoek, door de grootte <strong>van</strong> de<br />
uterus met name in het derde trimester <strong>van</strong> de zwangerschap, lastiger zijn uit te voer<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
te interpreter<strong>en</strong>. De hemodynamische verandering<strong>en</strong> in de zwangerschap <strong>en</strong> de min of meer<br />
fysiologische stuwing spel<strong>en</strong> wellicht hierbij ook e<strong>en</strong> rol.<br />
Ioniser<strong>en</strong>de straling <strong>en</strong> contrastmiddel<strong>en</strong><br />
Het gaat bij de beoordeling <strong>van</strong> de stralingsdoses in de zwangerschap om de<br />
geabsorbeerde dosis bij de foetus <strong>en</strong> niet bij de moeder. De geabsorbeerde doses word<strong>en</strong><br />
uitgedrukt in gray (Gy). Het product <strong>van</strong> de dosis <strong>en</strong> de stralingsweegfactor is de<br />
dosisequival<strong>en</strong>t, die wordt uitgedrukt in sievert (Sv) <strong>en</strong> die als formele dim<strong>en</strong>sie J/kg heeft.<br />
De stralingsweegfactor is de relatieve maat voor de schade aan lev<strong>en</strong>d weefsel door ioniser<strong>en</strong>de<br />
straling <strong>en</strong> geeft de biologische werking <strong>van</strong> verschill<strong>en</strong>de soort<strong>en</strong> weer. De norm is<br />
de werking <strong>van</strong> röntg<strong>en</strong>/gammastraling. Omdat de stralingsweegfactor voor deze stralingssoort<br />
1 is <strong>en</strong> omdat de grootste blootstelling door deze straling veroorzaakt wordt, is het in<br />
de praktijk gebruikelijk de dosis (in Gy) <strong>en</strong> dosisequival<strong>en</strong>t (in Sv) door elkaar he<strong>en</strong> te gebruik<strong>en</strong>.<br />
De ICRP beveelt aan om het begrip equival<strong>en</strong>te dosis, uitgedrukt in Sv, te gebruik<strong>en</strong>.<br />
Het mogelijke gevaar <strong>van</strong> ioniser<strong>en</strong>de straling voor de foetus is vaak e<strong>en</strong> red<strong>en</strong> voor arts<strong>en</strong><br />
om <strong>van</strong> onderzoek af te zi<strong>en</strong> waarbij daar gebruik <strong>van</strong> gemaakt wordt. Bij de beoordeling <strong>van</strong><br />
mogelijke schadelijkheid di<strong>en</strong>t onderscheid te word<strong>en</strong> gemaakt in de volg<strong>en</strong>de categorieën:<br />
- teratoge<strong>en</strong> bij >100 mSv<br />
- carcinoge<strong>en</strong> bij >10 mSv (kans op leukemie <strong>van</strong> 3,6 naar 5 per 10.000)<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 89
- mutage<strong>en</strong>: om de baseline mutatie te verdubbel<strong>en</strong> is 50-100 mSv nodig<br />
- foetotoxisch bij >100 mSv (?)<br />
Strikt g<strong>en</strong>om<strong>en</strong> hoeft met teratog<strong>en</strong>iciteit in <strong>en</strong>gere zin alle<strong>en</strong> rek<strong>en</strong>ing te word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong><br />
in het eerste trimester <strong>van</strong> de zwangerschap. Maar dat wil niet zegg<strong>en</strong> dat in het tweede <strong>en</strong><br />
derde trimester ge<strong>en</strong> nadelige effect<strong>en</strong> in groei <strong>en</strong> ontwikkeling meer zoud<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong><br />
optred<strong>en</strong>. Met name de ontwikkeling <strong>van</strong> het c<strong>en</strong>trale z<strong>en</strong>uwstelsel gaat in het tweede <strong>en</strong><br />
derde trimester nog door <strong>en</strong> juist in die fase is het z<strong>en</strong>uwstelsel ook erg gevoelig; IQ-reductie<br />
wordt beschrev<strong>en</strong> bij >100 mSv <strong>en</strong> ernstige m<strong>en</strong>tale retardatie <strong>en</strong> microcefalie bij >1000<br />
mSv.<br />
Het is ev<strong>en</strong>wel de vraag of het hanter<strong>en</strong> <strong>van</strong> die gr<strong>en</strong>z<strong>en</strong> rele<strong>van</strong>t is voor het al dan niet<br />
uitvoer<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> onderzoek. Doses <strong>van</strong> 10 mSv of meer word<strong>en</strong> met de gebruikelijke <strong>en</strong><br />
ook in deze CBO-richtlijn beschrev<strong>en</strong> VTE-diagnostiek niet gehaald; dat gebeurt alle<strong>en</strong> met<br />
fluoroscopisch geleide interv<strong>en</strong>tieradiologie <strong>en</strong> met radiotherapie. De aando<strong>en</strong>ing waarvoor<br />
onderzoek nodig is, is vrijwel altijd e<strong>en</strong> veel groter risico dan het onderzoek zelf.<br />
Wat het informer<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> patiënt betreft over de mogelijke risico’s <strong>van</strong> diagnostiek met<br />
ioniser<strong>en</strong>de straling wordt veelal gesteld dat uitgelegd kan word<strong>en</strong> dat er e<strong>en</strong><br />
verwaarloosbaar klein risico is bij procedures <strong>van</strong>
houdingsverandering rek<strong>en</strong>ing mee wordt gehoud<strong>en</strong> hoeft dat ge<strong>en</strong> probleem te zijn.<br />
Afdekk<strong>en</strong> <strong>van</strong> het abdom<strong>en</strong> ter hoogte <strong>van</strong> de uterus is aan te bevel<strong>en</strong>. Voor pulmonalisangiografie<br />
geldt dat de a. brachialis als toegangsroute de voorkeur verdi<strong>en</strong>t. Ook voor<br />
angiografie geldt dat het risico <strong>van</strong> inaccurate diagnostiek door het achterwege lat<strong>en</strong> er<strong>van</strong><br />
terwijl er wel e<strong>en</strong> indicatie voor is groter is dan het risico <strong>van</strong> expositie aan ioniser<strong>en</strong>de<br />
straling. Of flebografie <strong>en</strong> pulmonalisangiografie met de komst <strong>van</strong> nieuwere CT- <strong>en</strong> MRtechniek<strong>en</strong><br />
nog e<strong>en</strong> indicatie zull<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> valt buit<strong>en</strong> het bestek <strong>van</strong> dit hoofdstuk.<br />
Perfusiescintigrafie<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> prospectieve onderzoek<strong>en</strong> die het gebruik <strong>van</strong> perfusiescintigrafie bij<br />
verd<strong>en</strong>king op longembolie in de zwangerschap beschrijv<strong>en</strong>. Uit e<strong>en</strong> retrospectief onderzoek<br />
bleek dat het perc<strong>en</strong>tage high probability scans bij zwanger<strong>en</strong> met de klinische verd<strong>en</strong>king<br />
op longembolie met 1,8% zeer laag is (buit<strong>en</strong> de zwangerschap 10%), <strong>van</strong> e<strong>en</strong> ge<strong>en</strong><br />
uitsluitsel gev<strong>en</strong>de scan 24,7%, <strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> normale scan 73,5% was (buit<strong>en</strong> de<br />
zwangerschap ongeveer 33%). 4<br />
Net als bij flebografie <strong>en</strong> pulmonalisangiografie zijn er ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong><strong>en</strong> om aan te nem<strong>en</strong> dat<br />
perfusie-/v<strong>en</strong>tilatiescans in de zwangerschap anders beoordeeld zoud<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong><br />
dan erbuit<strong>en</strong>. Ook hier geldt dat er wellicht interpretatieproblem<strong>en</strong> zoud<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> zijn door<br />
e<strong>en</strong> grote uterus, bijvoorbeeld door diafragmahoogstand, maar dit is e<strong>en</strong> theoretische<br />
overweging. Er zijn ge<strong>en</strong> aanwijzing<strong>en</strong> in de literatuur te vind<strong>en</strong> dat dit het geval is.<br />
Er is ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong> om in de zwangerschap e<strong>en</strong> andere afweging te mak<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong><br />
diagnostische strategie dan daarbuit<strong>en</strong>. Er wordt wel geadviseerd om bij zwanger<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
lagere dosering <strong>van</strong> het radiofarmacon te gebruik<strong>en</strong> <strong>en</strong> langer te scann<strong>en</strong>. Het is de vraag of<br />
het nadeel <strong>van</strong> de langere scantijd juist in de zwangerschap wel opweegt teg<strong>en</strong> het voordeel<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> lager gedoseerd radiofarmacon, dat toch al e<strong>en</strong> uiterst geringe stral<strong>en</strong>belasting<br />
geeft.<br />
Spiraal CT / Multi-Detector-CT<br />
Er zijn vrijwel ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s over het gebruik <strong>van</strong> spiraal CT / MDCT in de zwangerschap.<br />
Het gebruik bij zwanger<strong>en</strong> wordt in sommige reviews zelfs afgerad<strong>en</strong>, overig<strong>en</strong>s zonder e<strong>en</strong><br />
ander argum<strong>en</strong>t dan gebrek aan gegev<strong>en</strong>s over veiligheid. In alle prospectieve onderzoek<strong>en</strong><br />
naar de waarde <strong>van</strong> CT in de detectie of uitsluiting <strong>van</strong> longembolie wordt zwangerschap als<br />
exclusiecriterium gehanteerd. In e<strong>en</strong> onderzoek bij bij 23 zwanger<strong>en</strong> met verschill<strong>en</strong>de BMI<br />
<strong>en</strong> zwangerschapsduur (eerste, tweede <strong>en</strong> derde trimester) werd<strong>en</strong> de maternale <strong>en</strong> foetale<br />
geometrie vastgesteld <strong>en</strong> vervolg<strong>en</strong>s werd berek<strong>en</strong>d welke radiatiedosis iedere foetus zou<br />
hebb<strong>en</strong> gekreg<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> CT zou zijn gedaan. Zoals verwacht was de berek<strong>en</strong>de dosis in<br />
het derde trimester het hoogst, maar zelfs die is lager dan de dosis die bereikt wordt met<br />
e<strong>en</strong> perfusie-/v<strong>en</strong>tilatiescan. 19<br />
Net als bij flebografie, pulmonalisangiografie <strong>en</strong> perfusie-/v<strong>en</strong>tilatiescan zijn er ook hier weer<br />
ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong><strong>en</strong> om aan te nem<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong> CT-scan in de zwangerschap anders beoordeeld<br />
zoud<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> dan erbuit<strong>en</strong>. De eerder g<strong>en</strong>oemde interpretatieproblem<strong>en</strong> door e<strong>en</strong><br />
grote uterus zijn ook hier slechts e<strong>en</strong> theoretische overweging <strong>en</strong> er zijn ge<strong>en</strong> aanwijzing<strong>en</strong><br />
in de literatuur te vind<strong>en</strong> dat dit het geval is. De berek<strong>en</strong>de stralingsdosis voor CT is ge<strong>en</strong><br />
red<strong>en</strong> om in de zwangerschap e<strong>en</strong> andere diagnostische strategie te kiez<strong>en</strong> dan daarbuit<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 91
Magnetische resonantie<br />
Angiografie, perfusie <strong>en</strong> v<strong>en</strong>tilatie met MRI zijn techniek<strong>en</strong> die nog in ontwikkeling zijn voor<br />
de diagnostiek <strong>van</strong> longembolie. 15 Juist in de zwangerschap zoud<strong>en</strong> ze e<strong>en</strong> goed alternatief<br />
kunn<strong>en</strong> vorm<strong>en</strong> voor techniek<strong>en</strong> waarbij ioniser<strong>en</strong>de straling nodig is. MRI is reeds op grote<br />
schaal gebruikt tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> kan, voor zover nu bek<strong>en</strong>d, veilig word<strong>en</strong> gebruikt.<br />
Dat het eerste trimester wel e<strong>en</strong>s als contra-indicatie wordt beschouwd berust niet op<br />
aangetoonde schadelijke effect<strong>en</strong>, maar op de algem<strong>en</strong>e terughoud<strong>en</strong>dheid bij diagnostiek<br />
<strong>en</strong>/of medicatie juist in de fase <strong>van</strong> organog<strong>en</strong>ese. In e<strong>en</strong> tijd waarin patiënt<strong>en</strong> na counseling<br />
steeds vaker expliciet aangev<strong>en</strong> bepaald onderzoek al dan niet te will<strong>en</strong>, zou MRI juist bij<br />
zwanger<strong>en</strong> e<strong>en</strong> waardevol alternatief kunn<strong>en</strong> gaan vorm<strong>en</strong>.<br />
Conclusies<br />
Niveau 4<br />
Tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap <strong>en</strong> de kraamperiode is door de fysiologische<br />
verandering<strong>en</strong> <strong>en</strong> de daarbij behor<strong>en</strong>de frequ<strong>en</strong>te (subjectieve) klacht<strong>en</strong>,<br />
stratificatie <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage of e<strong>en</strong> hoge kans op diepe v<strong>en</strong>euze<br />
trombose of longembolie met behulp <strong>van</strong> de klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells,<br />
met e<strong>en</strong> empirische kansschatting of met bijvoorbeeld de G<strong>en</strong>eva-score niet<br />
mogelijk, temeer daar in de diverse onderzoek<strong>en</strong> die gedaan zijn naar de<br />
waarde <strong>van</strong> de klinische beoordeling, zwangerschap <strong>en</strong> vaak ook kraamperiode<br />
e<strong>en</strong> exclusiecriterium vormd<strong>en</strong>.<br />
D<br />
M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
Niveau 2<br />
Bij gezonde zwanger<strong>en</strong> is D-dimeer-plasmaspiegel rondom de bevalling <strong>en</strong> 4<br />
wek<strong>en</strong> postpartum dermate verhoogd, dat D-dimeerbepaling<strong>en</strong> niet kunn<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> gebruikt ter uitsluiting <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie.<br />
B Chabloz et al. 2 ; Epiney et al. 5<br />
C Bombeli et al. 1 ; Paniccia et al. 16<br />
Niveau 3<br />
Perfusiescintigrafie, flebografie/angiografie <strong>en</strong> CT-scan vorm<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> foetaal<br />
risico <strong>en</strong> deze test<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> bij verd<strong>en</strong>king op longembolie in de zwangerschap<br />
op dezelfde wijze word<strong>en</strong> ingezet ingezet als buit<strong>en</strong> de zwangerschap. M<strong>en</strong><br />
moet het ingezette algoritme ook in de zwangerschap afmak<strong>en</strong>. Het perc<strong>en</strong>tage<br />
high probability perfusiescans is bij zwanger<strong>en</strong> met klinische verd<strong>en</strong>king op<br />
longembolie zeer laag (ongeveer 1,8% versus 10% buit<strong>en</strong> de zwangerschap)<br />
<strong>en</strong> het perc<strong>en</strong>tage normale perfusiescans zeer hoog (ongeveer 73,5% versus<br />
33% buit<strong>en</strong> de zwangerschap).<br />
B/C Nijkeuter et al. 12 ; ICRP 8 ; Winer et al. 19 ; Chan et al. 4<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
92 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Niveau 4<br />
Bij klinische verd<strong>en</strong>king op diep v<strong>en</strong>euze trombose kan e<strong>en</strong> abnormale CUS op<br />
dezelfde wijze word<strong>en</strong> geïnterpreteerd als buit<strong>en</strong> de zwangerschap. E<strong>en</strong><br />
normale CUS sluit deze diagnose echter niet ev<strong>en</strong> betrouwbaar uit als buit<strong>en</strong> de<br />
zwangerschap, omdat e<strong>en</strong> geïsoleerde trombose in de v<strong>en</strong>a iliaca bij<br />
zwanger<strong>en</strong> vaker voorkomt dan bij niet-zwanger<strong>en</strong> <strong>en</strong> trombi in dat gebied<br />
moeilijker vast te stell<strong>en</strong> zijn met CUS.<br />
D<br />
M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
Literatuur<br />
1. Bombeli T, Raddatz-Mueller P, Fehr J. Coagulation activation markers do not correlate with the<br />
clinical risk of thrombosis in pregant wom<strong>en</strong>. Am J Obstet Gynecol 2001;184: 382-9.<br />
2. Chabloz P, Reber G, Boehl<strong>en</strong> F, Hohlfeld P, Moerloze P de. TAFI antig<strong>en</strong> and D-dimer levels<br />
during normal pregnancy and at delivery. Br J Haematol 2001;115: 150-2.<br />
3. Chan WS, Ray JG, Murray S, Coady GE, Goates G, Ginsberg JS. Suspected pulmonary<br />
embolism in pregnancy. Arch Intern Med 2002;162: 1170-5.<br />
4. Chan WS, Ginsberg JS. Diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in<br />
pregnancy. Thromb Res 2002;107: 85-91.<br />
5. Epiney M, Boehl<strong>en</strong> F, Boulvain M, et al. D-dimer levels during delivery and the postpartum. J<br />
Thromb Haemost 2005;3: 268-71.<br />
6. Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999;353: 1258-65.<br />
7. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton III LJ. Tr<strong>en</strong>ds in the<br />
incid<strong>en</strong>ce of v<strong>en</strong>ous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year populationbased<br />
study. Ann Intern Med 2005;143: 697-706<br />
8. ICRP Publication 84. Pregnancy and medical radiation. Ann ICRP 2000: 1-39.<br />
9. Kearon C. Diagnosis of pulmonary embolism. CMAJ 2003;168: 183-94.<br />
10. Kyrle PA, Eichinger S. Deep vein Thrombosis. Lancet 2005;365: 1163-74.<br />
11. Lindqvist P, Dahlback B, Marsal K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study.<br />
Obstet Gynecol 1999; 94: 595-9.<br />
12. Nijkeuter M, Geleijns J, Roos A de, Meinders AE, Huisman MV. Diagnosing pulmonary<br />
embolism in pregnancy: rationalizing fetal radiation exposure in radiological procedures. J<br />
Thromb Haemost 2004;2: 1857-8.<br />
13. Nijkeuter M, Ginsberg JS, Huisman MV. Diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary<br />
embolism in pregnancy: a systematic review. J Thromb Haemost 2006;4: 496-500.<br />
14. Ohno Y, Higashino T, Tak<strong>en</strong>aka D, et al. MR angiography with s<strong>en</strong>sitivity <strong>en</strong>coding (SENSE) for<br />
suspected pulmonary embolism: comparison with MDCT and v<strong>en</strong>tilation-perfusion scintigraphy.<br />
AJR 2004;183: 91-8.<br />
15. Oudkerk M, Beek EJR <strong>van</strong>, Wielopolski P, et al. Comparison of contrast-<strong>en</strong>hanced magnetic<br />
resonance angiography and conv<strong>en</strong>tional pulmonary angiography for the diagnosis of<br />
pulmonary embolism: a prospective study. Lancet 2002;359: 1643-7.<br />
16. Paniccia R, Prisco D, Bandinelli B, et al. Plasma and serum levels of D-dimer and their<br />
correlation with other hemostatic parameters in pregnancy. Throm Res 2002;105: 257-62.<br />
17. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis<br />
and managem<strong>en</strong>t of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2000;21: 1301-36.<br />
18. Toglia MR, Weg JG. V<strong>en</strong>ous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med 1996; 335:<br />
108-14.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 93
19. Winer-Muram HT, Boone JM, Brown HL, J<strong>en</strong>nings SG, Mabie WC, Lombardo GT. Pulmonary<br />
embolism in pregnant patiënts: fetal radiation dose with helical CT. Radiology 2002;224: 487-<br />
92.<br />
3.5 <strong>Diagnostiek</strong> tromboflebitis<br />
Onder ‘oppervlakkige tromboflebitis’, in het kort ‘tromboflebitis’ g<strong>en</strong>oemd, wordt verstaan e<strong>en</strong><br />
aseptische ontstekingsreactie t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> trombusvorming in e<strong>en</strong> oppervlakkige v<strong>en</strong>e.<br />
E<strong>en</strong> oppervlakkige tromboflebitis k<strong>en</strong>merkt zich door acuut ontstane rode, gezwoll<strong>en</strong>,<br />
(druk)pijnlijke, verharde str<strong>en</strong>g in het verloop <strong>van</strong> e<strong>en</strong> oppervlakkige v<strong>en</strong>e, in ongeveer<br />
tweederde <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> e<strong>en</strong> variceuze v<strong>en</strong>e. De flebitis kan gepaard gaan met beperkte<br />
lokale ontstekingsverschijnsel<strong>en</strong> <strong>van</strong> de huid rondom de ontstok<strong>en</strong> v<strong>en</strong>e: roodheid, warmte,<br />
lichte zwelling. De be<strong>en</strong>omtrek is niet toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>; er is ge<strong>en</strong> sprake <strong>van</strong> koorts.<br />
In de Engelstalige literatuur wordt zowel de term ‘superficial thrombophlebitis’ als ‘superficial<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis’ gehanteerd. Hierbij moet aangetek<strong>en</strong>d word<strong>en</strong> dat de diagnose ‘tromboflebitis’<br />
meestal e<strong>en</strong> klinische diagnose is, terwijl de diagnose ‘superficial v<strong>en</strong>ous thrombosis’<br />
meestal e<strong>en</strong> echografische diagnose betreft. Bij de primaire vorm gaat het om e<strong>en</strong><br />
tromboflebitis in e<strong>en</strong> oppervlakkige v<strong>en</strong>e zonder dat er e<strong>en</strong> directe oorzaak voor aan te wijz<strong>en</strong><br />
is. In de literatuur wordt onderscheid gemaakt tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> proximale lokalisatie (proximale<br />
deel v. saph<strong>en</strong>a magna respectievelijk uitmonding v. saph<strong>en</strong>a magna in v. femoralis)<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> distale lokalisatie (v. saph<strong>en</strong>a parva <strong>en</strong> distale deel v. saph<strong>en</strong>a magna). Achter e<strong>en</strong><br />
tromboflebitis kan soms e<strong>en</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) schuilgaan, maar cijfers over<br />
niet-geselecteerde patiënt<strong>en</strong>populaties ontbrek<strong>en</strong>. Onder voor diagnostiek verwez<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong><br />
bleek in 6 respectievelijk 9 % <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboflebitis gelijktijdig e<strong>en</strong> DVT<br />
aanwezig te zijn. 3,4 Over het risico <strong>van</strong> uitbreiding naar het diepe systeem respectievelijk de<br />
ontwikkeling <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) of longembolie (PE) zijn de cijfers zeer<br />
divers: DVT 5-44%, PE 1-34%. 1-3 M.n. e<strong>en</strong> tromboflebitis <strong>van</strong> de proximale v. saph<strong>en</strong>a magna<br />
zou e<strong>en</strong> verhoogd risico op (reeds aanwezige) DVT oplever<strong>en</strong>. In e<strong>en</strong> historisch cohortonderzoek<br />
bij 551 patiënt<strong>en</strong> ingestuurd onder de klinische diagnose oppervlakkige tromboflebitis<br />
werd bij 31 patiënt<strong>en</strong> (6%) e<strong>en</strong> DVT gevond<strong>en</strong>; bij nog e<strong>en</strong>s 2% ontstond nieuwe DVT<br />
binn<strong>en</strong> 3 maand<strong>en</strong>. 1 E<strong>en</strong> ander onderzoek in e<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 2 jaar verwez<strong>en</strong> populatie <strong>van</strong><br />
232 patiënt<strong>en</strong> met het klinisch beeld <strong>van</strong> e<strong>en</strong> oppervlakkige tromboflebitis, rapporteerde 20<br />
gevall<strong>en</strong> (9%) <strong>van</strong> uitbreiding naar het diepe systeem (18 <strong>van</strong>uit de v. saph<strong>en</strong>a magna, hieruit<br />
ontstond 1 PE; 2 <strong>van</strong>uit de v. saph<strong>en</strong>a parva). 1 In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t historisch cohortonderzoek<br />
in de Nederlandse huisartspraktijk werd<strong>en</strong> alle gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis<br />
die optrad<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 8 jaar bij 34 huisarts<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> half jaar<br />
gevolgd (n=185). Er werd<strong>en</strong> slechts 5 gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT <strong>en</strong> 1 PE (sam<strong>en</strong> 3%) gevond<strong>en</strong>. 6<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
94 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met (ernstige of binn<strong>en</strong> e<strong>en</strong> week niet verbeter<strong>en</strong>de) verschijnsel<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis <strong>van</strong> de proximale v. saph<strong>en</strong>a<br />
magna (‘above knee’) dan wel tromboflebitis nabij de uitmonding in het diepe<br />
v<strong>en</strong>euze systeem (v. saph<strong>en</strong>a magna <strong>en</strong> parva) kan overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> aanvull<strong>en</strong>d<br />
diagnostisch onderzoek te do<strong>en</strong> naar DVT/PE.<br />
C Fernandez 2005; Bounameaux 1997<br />
Literatuur<br />
1. Pannier F, Rabe E. Notfälle in der Phlebologie. Der Hautarzt 2004; 55: 533-542.<br />
2. Di Nisio M, Middeldorp S, Wichers IM. Treatm<strong>en</strong>t for superficial thrombophlebitis of the leg (Protocol).<br />
The Cochrane Library 2005, Issue 4.<br />
3. Fernandez L. Up To Date: Superficial Phlebitis. UpToDate 13.3, 2005. www.uptodate.com<br />
4. Bounameaux H, Reber-Wasem MA. Superficial thrombophlebitis and deep vein thrombosis. A<br />
controversial association. Arch Intern Med 1997; 157: 1822-4.<br />
5. Blum<strong>en</strong>berg RM, Barton E, Gelfand ML, Skudder P, Br<strong>en</strong>nan J. Occult deep v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
complicating superficial thrombophlebitis. J Vasc Surg 1998; 27(2): 338-343.<br />
6. Weert H <strong>van</strong>, Dolan G, Wichers I, de Vries C, ter Riet G, Büller H. Spontaneous superficial<br />
thrombophlebitis: Does it increase risk for thromboembolism? A historic follow-up study in primary<br />
care. J Fam Practice 2006; 55(1): 52-57.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 95
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
96 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
HOOFDSTUK 4: MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VENEUZE<br />
TROMBO-EMBOLIE<br />
Inleiding<br />
<strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie<br />
In dit hoofdstuk wordt de behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE), waaronder wordt<br />
verstaan e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> het diepe v<strong>en</strong>euze systeem <strong>van</strong> de extremiteit<strong>en</strong> (be<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> arm) <strong>en</strong> longembolie. Ook wordt de behandeling <strong>van</strong> tromboflebitis beschrev<strong>en</strong>. Andere<br />
vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose, zoals cerebrale v<strong>en</strong>euze trombose, v<strong>en</strong>a porta trombose <strong>en</strong><br />
v<strong>en</strong>a c<strong>en</strong>tralis retinae trombose vall<strong>en</strong> buit<strong>en</strong> het bestek <strong>van</strong> deze cons<strong>en</strong>sus. De nadruk ligt<br />
op de medicam<strong>en</strong>teuze behandeling met antitrombotica (laagmoleculairgewichtheparine<br />
(LMWH), ongefractioneerde heparine <strong>en</strong> vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (VKA) <strong>en</strong> daarnaast op de<br />
mogelijkhed<strong>en</strong> <strong>van</strong> chirurgische interv<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filters. Ook word<strong>en</strong> in dit hoofdstuk<br />
interv<strong>en</strong>ties besprok<strong>en</strong>, die di<strong>en</strong><strong>en</strong> ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> chronische complicaties <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie (VTE), zoals het post-trombotisch syndroom (PTS) <strong>en</strong> chronische tromboembolische<br />
pulmonale hypert<strong>en</strong>sie. De laatste jar<strong>en</strong> is de behandeling <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze<br />
trombose verplaatst <strong>van</strong> het ziek<strong>en</strong>huis naar de thuissituatie. Er word<strong>en</strong> medische <strong>en</strong> verpleegkundige<br />
richtlijn<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> voor thuisbehandeling <strong>van</strong> VTE. De nieuwe g<strong>en</strong>eratie antitrombotica<br />
word<strong>en</strong> wel kort besprok<strong>en</strong> maar zijn niet in de richtlijn<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, daar ze<br />
niet geregistreerd zijn voor deze indicatie.<br />
4.1 Initiële behandeling diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> het be<strong>en</strong><br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Antistollingsbehandeling is de belangrijkste therapie voor acute diepe v<strong>en</strong>euze trombose<br />
(DVT) <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>. Het doel <strong>van</strong> antistollingsbehandeling in dit stadium <strong>van</strong> de ziekte is<br />
zowel het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> uitbreiding <strong>van</strong> het stolsel als het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> vroege <strong>en</strong> late<br />
recidiev<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT <strong>en</strong> longembolie. In diverse gerandomiseerde <strong>en</strong> ongecontroleerde studies<br />
is aangetoond dat onthoud<strong>en</strong> <strong>van</strong> antistolling de mortaliteit verhoogt (1)(2-4)(5) . Dit betek<strong>en</strong>t<br />
dat patiënt<strong>en</strong> met DVT di<strong>en</strong><strong>en</strong> te word<strong>en</strong> behandeld zodra de diagnose is gesteld met behulp<br />
<strong>van</strong> objectieve diagnostiek. De initiële behandeling <strong>van</strong> DVT gebeurt met heparine,<br />
waarbij de voorkeur uitgaat naar subcutaan toegedi<strong>en</strong>de LMWH’s (5)(7) . Tegelijkertijd di<strong>en</strong>t te<br />
word<strong>en</strong> gestart met VKA. Het toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparine aan de behandeling met VKA reduceert<br />
de kans op asymptomatische uitbreiding <strong>van</strong> DVT, alsmede de kans op het optred<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> het gecombineerde eindpunt <strong>van</strong> symptomatische uitbreiding of recidief VTE (8) . Heparine<br />
di<strong>en</strong>t t<strong>en</strong>minste 5 dag<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> gecontinueerd <strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> gestaakt indi<strong>en</strong> de International<br />
Normalized Ratio (INR) stabiel is <strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 2 dag<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de 2,0. De INRstreefwaarde<br />
bedraagt 2,5 met e<strong>en</strong> therapeutische breedte <strong>van</strong> 2,0-3,0 (5) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Hoewel dit niet is onderzocht, kan overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> sterke klinische verd<strong>en</strong>king op<br />
DVT de behandeling met anticoagulantia te start<strong>en</strong> alvor<strong>en</strong>s de diagnostiek is afgerond. Het<br />
risico <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de (achteraf soms onnodig toegedi<strong>en</strong>de) kortdur<strong>en</strong>de behande-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 97
ling met anticoagulantia is waarschijnlijk kleiner dan het risico op progressie <strong>en</strong>/of embolisatie<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met uiteindelijk geobjectiveerde DVT die niet met anticoagulantia behandeld<br />
zijn.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Patiënt<strong>en</strong> met objectief aangetoonde DVT di<strong>en</strong><strong>en</strong> t<strong>en</strong>minste 5 dag<strong>en</strong> te word<strong>en</strong><br />
behandeld met heparine. (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering)<br />
2. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoge klinische verd<strong>en</strong>king op DVT wordt behandeling met<br />
anticoagulantia in afwachting <strong>van</strong> bevestiging <strong>van</strong> de diagnose met objectieve test<strong>en</strong><br />
aanbevol<strong>en</strong>. (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering)<br />
3. Na het vaststell<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT di<strong>en</strong><strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> naast de heparine ook direct te word<strong>en</strong><br />
behandeld met vitamine K-antagonist<strong>en</strong>. De heparine kan word<strong>en</strong> gestaakt indi<strong>en</strong><br />
de INR stabiel is <strong>en</strong> 2 dag<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de 2,0 (met e<strong>en</strong> minimale heparine behandeling<br />
<strong>van</strong> 5 dag<strong>en</strong>). (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering)<br />
4.1.1 Initiële behandeling met heparine<br />
Laagmoleculairgewichtheparine (LMWH)<br />
LMWH heeft e<strong>en</strong> betere voorspelbare farmacokinetiek <strong>en</strong> biologische beschikbaarheid dan<br />
ongefractioneerde heparine (9) . Hierdoor is het mogelijk om effectief <strong>en</strong> veilig LMWH, in e<strong>en</strong><br />
dosering aangepast aan het lichaamsgewicht, e<strong>en</strong> of tweemaal daags toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> zonder<br />
laboratorium controle. De meest rec<strong>en</strong>te meta-analyse <strong>van</strong> 22 gerandomiseerde studies<br />
waarin LMWH vergelek<strong>en</strong> is met intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine toonde betere<br />
uitkomst<strong>en</strong> met betrekking tot recidief trombo-embolische complicaties onder behandeling<br />
met LMWH (odds ratio (OR) <strong>van</strong> 0.68; 95% BI: 0.55-0.84) <strong>en</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong> (OR 0,57;<br />
95% BI: 0,39-0,83) (10)(11) . De meta-analyse toonde ook e<strong>en</strong> verschil in mortaliteit in het voordeel<br />
<strong>van</strong> LMWH (OR 0,76; 95% BI: 0,62-0,92) (11) . Dit laatste is waarschijnlijk met name het<br />
gevolg <strong>van</strong> e<strong>en</strong> overlevingsverschil in de groep <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit (7)(11) . Er is<br />
ge<strong>en</strong> uitspraak mogelijk over e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tueel verschil tuss<strong>en</strong> de verschill<strong>en</strong>de LMWH preparat<strong>en</strong>.<br />
In de <strong>en</strong>ige twee gerandomiseerde studies waarin LMWH met elkaar zijn vergelek<strong>en</strong><br />
werd ge<strong>en</strong> verschil aangetoond (12,13) . De therapeutische dosering geschiedt op basis <strong>van</strong> het<br />
lichaamsgewicht <strong>van</strong> de patiënt.<br />
LMWH kunn<strong>en</strong> zowel e<strong>en</strong>- als tweemaal daags word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d. De meeste studies zijn<br />
verricht met e<strong>en</strong> doseringsschema <strong>van</strong> tweemaal daags. De eerste twee gerandomiseerde<br />
studies waarin e<strong>en</strong>maal daags werd vergelek<strong>en</strong> met tweemaal daags toond<strong>en</strong> e<strong>en</strong> vergelijkbare<br />
effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid (14)(15) . In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te meta-analyse <strong>van</strong> vijf gerandomiseerde<br />
studies werd e<strong>en</strong> statistisch niet-significant verschil gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de twee behandelingsstrategieën<br />
met betrekking tot recidief VTE (OR 0,82; 95% BI: 0,49-1,39 in het voordeel <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>maal daagse dosering) <strong>en</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong> (OR 0.77; 95% BI: 0.40-1.45 in het<br />
voordeel <strong>van</strong> e<strong>en</strong>maal daagse dosering). Er werd ge<strong>en</strong> verschil in mortaliteit gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong>- of tweemaal daags LMWH (OR 1,14; 95% BI: 0,62-2,08 in het voordeel <strong>van</strong> e<strong>en</strong>maal<br />
daagse dosering). Op basis hier<strong>van</strong> kan er ge<strong>en</strong> uitspraak word<strong>en</strong> gedaan over e<strong>en</strong><br />
voorkeur voor e<strong>en</strong>- of tweemaal daagse dosering <strong>van</strong> LMWH (16) .<br />
E<strong>en</strong> <strong>van</strong> de grote voordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH is dat het ook e<strong>en</strong>voudig <strong>en</strong> veilig in de thuissituatie<br />
kan word<strong>en</strong> toegepast bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> acute DVT (17,18) . Dit heeft belangrijke voordel<strong>en</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
98 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
voor de patiënt, die niet hoeft te word<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> in het ziek<strong>en</strong>huis. Daardoor ontstaat<br />
ook e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijke kost<strong>en</strong>besparing. Voor de voorwaard<strong>en</strong> <strong>van</strong> thuisbehandeling <strong>van</strong> DVT<br />
wordt verwez<strong>en</strong> naar de paragraaf 2.1.<br />
Intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine<br />
In diverse studies waarin intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine werd vergelek<strong>en</strong> met<br />
LMWH bleek dat de intrav<strong>en</strong>euze heparine therapie niet adequaat werd gecontroleerd door<br />
middel <strong>van</strong> e<strong>en</strong> op de anti-Xa-activiteit gebaseerde verl<strong>en</strong>ging <strong>van</strong> de APTT (19) . Mogelijk dat<br />
dit heeft bijgedrag<strong>en</strong> aan het bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde verschil in uitkomst<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> LMWH <strong>en</strong> intrav<strong>en</strong>euze<br />
ongefractioneerde heparine.<br />
Bij start <strong>van</strong> de behandeling wordt e<strong>en</strong> oplaaddosis gegev<strong>en</strong> <strong>van</strong> 5000 E (of indi<strong>en</strong> gewicht <<br />
50 kg 3500 E of indi<strong>en</strong> gewicht > 100 kg 7500 E), gevolgd door continue intrav<strong>en</strong>euze toedi<strong>en</strong>ing.<br />
Daarbij is het strev<strong>en</strong> zo snel mogelijk e<strong>en</strong> APTT verl<strong>en</strong>ging te verkrijg<strong>en</strong> tot in de<br />
therapeutische range, met gebruik <strong>van</strong> e<strong>en</strong> nomogram (9,20,21) . Intrav<strong>en</strong>eus toegedi<strong>en</strong>de ongefractioneerde<br />
heparine wordt steeds minder toegepast omdat het e<strong>en</strong> onvoorspelbare dosisrespons<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> smalle therapeutische breedte heeft. Daarom is goede controle met de<br />
APTT of e<strong>en</strong> anti-Xa spiegelbepaling noodzakelijk voor e<strong>en</strong> optimale werkzaamheid <strong>en</strong> veiligheid.<br />
Ieder laboratorium di<strong>en</strong>t zelf de therapeutische range <strong>van</strong> de APTT vast te stell<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
wel zodanig dat deze gelijk is aan e<strong>en</strong> plasma-heparine-spiegel <strong>van</strong> 0,3-0,7 IU/ml anti-Xa<br />
activiteit. Bij patiënt<strong>en</strong> bij wie ondanks e<strong>en</strong> hoge dosis ongefractioneerde heparine ge<strong>en</strong><br />
therapeutische APTT wordt bereikt, is het advies om anti-Xa-spiegels te met<strong>en</strong> (therapeutische<br />
range 0,3-0,7 IU/ml) (9, 22) .<br />
Subcutaan toegedi<strong>en</strong>de ongefractioneerde heparine<br />
Voor de initiële behandeling <strong>van</strong> DVT kan word<strong>en</strong> gekoz<strong>en</strong> voor subcutane toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong><br />
ongefractioneerde heparinetwee maal daags. In e<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> acht gerandomiseerde<br />
studies waarin intermitter<strong>en</strong>de subcutane toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine<br />
werd vergelek<strong>en</strong> met intrav<strong>en</strong>euze toedi<strong>en</strong>ing, bleek subcutane toedi<strong>en</strong>ing effectiever. Het<br />
eindpunt was gedefinieerd als het voorkóm<strong>en</strong> <strong>van</strong> uitbreiding <strong>van</strong> trombose <strong>en</strong> recidief v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie, (OR 0,62; 95% BI: 0,39-0,98) in het voordeel <strong>van</strong> subcutane toedi<strong>en</strong>ing.<br />
Ook bleek subcutane toedi<strong>en</strong>ing t<strong>en</strong>minste ev<strong>en</strong> veilig als intrav<strong>en</strong>euze toedi<strong>en</strong>ing,<br />
waarbij de uitkomst was gedefinieerd als ernstige bloeding<strong>en</strong>, (OR 0,79; 95% BI: 0,42-<br />
1,48) (23,24) . Ook voor subcutane toedi<strong>en</strong>ing geldt dat e<strong>en</strong> adequate intrav<strong>en</strong>euze startdosis<br />
di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d gevolgd door tweemaal daags e<strong>en</strong> subcutane dosis, waarbij<br />
dosisaanpassing plaatsvindt op geleide <strong>van</strong> de APTT. De gebruikelijke dosering bedraagt<br />
e<strong>en</strong> initiële intrav<strong>en</strong>euze bolus <strong>van</strong> 5000 E, gevolgd door tweemaal daags subcutaan 17.500<br />
E. De APTT di<strong>en</strong>t 6 uur na de ocht<strong>en</strong>dtoedi<strong>en</strong>ing te word<strong>en</strong> geprikt <strong>en</strong> di<strong>en</strong>t verl<strong>en</strong>gd te zijn<br />
overe<strong>en</strong>komstig e<strong>en</strong> anti-Xa spiegel <strong>van</strong> 0,3-0,7 IU/ml (5)(24,25) . Aanvull<strong>en</strong>d werd in e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te<br />
op<strong>en</strong>, gerandomiseerde studie subcutane ongefractioneerde heparine gedoseerd op basis<br />
<strong>van</strong> de APTT vergelek<strong>en</strong> met LMWH gedoseerd op basis <strong>van</strong> lichaamsgewicht (24) . Hierbij<br />
werd ge<strong>en</strong> verschil gezi<strong>en</strong> in recidief v<strong>en</strong>euze trombose (absoluut verschil in perc<strong>en</strong>tage<br />
0,3%; 95% BI: –2,5 % tot 3,1%) <strong>en</strong> bloeding<strong>en</strong> (absoluut verschil in perc<strong>en</strong>tage 0,3%; 95%<br />
BI: –1,2% tot 1,7%).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 99
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Het is niet nodig om routinematig anti-Xa-spiegels te controler<strong>en</strong> bij het gebruik <strong>van</strong> LMWH.<br />
Bij sommige patiënt<strong>en</strong> met VTE is controle <strong>van</strong> spiegels wel noodzakelijk, bijvoorbeeld in<br />
geval <strong>van</strong> nierinsufficiëntie, zwangerschap of extreme obesitas. De anti-Xa-spiegel di<strong>en</strong>t 4<br />
uur na subcutane toedi<strong>en</strong>ing te word<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. De streefwaarde is bij toedi<strong>en</strong>ing e<strong>en</strong>maal<br />
daags tuss<strong>en</strong> de 1,0 <strong>en</strong> 2,0 IE/ml <strong>en</strong> bij toedi<strong>en</strong>ing tweemaal daags tuss<strong>en</strong> de 0,6 <strong>en</strong><br />
1,0 IE/ml (5,9) . Bij nierinsufficiëntie is de klaring <strong>van</strong> LMWH afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> <strong>en</strong> kan accumulatie<br />
<strong>van</strong> LMWH optred<strong>en</strong>. Dit is niet volledig te voorspell<strong>en</strong> op basis <strong>van</strong> de kreatinineklaring. In<br />
de meeste studies naar de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> LMWH bij DVT zijn patiënt<strong>en</strong> met<br />
nierinsufficiëntie uitgeslot<strong>en</strong>. Daarom gaat bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ernstige nierinsufficiëntie<br />
(met e<strong>en</strong> kreatinineklaring <br />
50 kg/m 2 of meer dan 150 kg) di<strong>en</strong>t t<strong>en</strong>minste e<strong>en</strong>malig e<strong>en</strong> anti-Xa-spiegel te word<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
om overdosering te voorkom<strong>en</strong> (9) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Bij patiënt<strong>en</strong> met DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> om te start<strong>en</strong> met LMWH e<strong>en</strong>maal<br />
daags of tweemaal daags subcutaan toegedi<strong>en</strong>d. (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
2. Indi<strong>en</strong> mogelijk, wordt aanbevol<strong>en</strong>, de behandeling <strong>van</strong> DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>, na objectieve<br />
diagnostiek, thuis plaats te lat<strong>en</strong> vind<strong>en</strong> of na e<strong>en</strong> korte ziek<strong>en</strong>huisopname thuis<br />
voort te zett<strong>en</strong>. (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
3. Het is niet noodzakelijk om routinematig anti-Xa-spiegels te met<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
DVT die met LMWH word<strong>en</strong> behandeld. (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
4. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ernstige nierinsufficiëntie (kreatinineklaring 50 kg/m 2 of gewicht meer dan 150 kg) kan<br />
word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> de anti-Xa spiegel te controler<strong>en</strong> <strong>en</strong> de dosering aan te pass<strong>en</strong>.<br />
(graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
100 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Literatuur<br />
1. Barrit DW, Jordan Sc. Anticoagulant drugs in the treatm<strong>en</strong>t of pulmonary embolism: a controlled<br />
trial. Lancet 1960; 1: 1309-1312)<br />
2. Kernohan RJ, Todd C. Heparin therapy in thromboembolic disease. Lancet 1966; 1(7438): 621-<br />
3.<br />
3. Alpert JS, Smith R, Carlson J, Ock<strong>en</strong>e IS, Dexter L, Dal<strong>en</strong> JE. Mortality in pati<strong>en</strong>ts treated for<br />
pulmonary embolism. Jama 1976;236(13): 1477-80.<br />
4. Kanis JA. Heparin in the treatm<strong>en</strong>t of pulmonary thromboembolism. Thromb Diath Haemorrh<br />
1974;32(2-3): 519-27.<br />
5. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolic disease: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and<br />
Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl): 401S-28S.<br />
6. L<strong>en</strong>sing AW, Prins MH, Davidson BL, Hirsh J. Treatm<strong>en</strong>t of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis with lowmolecular-weight<br />
heparins. A meta-analysis. Arch Intern Med 1995;155(6): 601-7.<br />
7. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing<br />
low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism:<br />
examining some unanswered questions regarding location of treatm<strong>en</strong>t, product<br />
type, and dosing frequ<strong>en</strong>cy. Arch Intern Med 2000;160(2): 181-8.<br />
8. Brandjes DP, Heijboer H, Buller HR, de Rijk M, Jagt H, t<strong>en</strong> Cate JW. Ac<strong>en</strong>ocoumarol and heparin<br />
compared with ac<strong>en</strong>ocoumarol alone in the initial treatm<strong>en</strong>t of proximal-vein thrombosis. N<br />
Engl J Med 1992;327(21): 1485-9.<br />
9. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce<br />
on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl): 188S-203S.<br />
10. <strong>van</strong> D<strong>en</strong> Belt AG, Prins MH, L<strong>en</strong>sing AW, et al. Fixed dose subcutaneous low molecular weight<br />
heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Cochrane<br />
Database Syst Rev 2000(2): CD001100.<br />
11. <strong>van</strong> Dong<strong>en</strong> CJ, <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Belt AG, Prins MH, L<strong>en</strong>sing AW. Fixed dose subcutaneous low molecular<br />
weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for v<strong>en</strong>ous thromboembolism.<br />
Cochrane Database Syst Rev 2004(4): CD001100.<br />
12. White RH, Ginsberg JS. Low-molecular-weight heparins: are they all the same? Br J Haematol<br />
2003;121(1): 12-20.<br />
13. Wells PS, Anderson DR, Rodger MA, et al. A randomized trial comparing 2 low-molecularweight<br />
heparins for the outpati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis and pulmonary embolism.<br />
Arch Intern Med 2005;165(7): 733-8.<br />
14. Merli G, Spiro TE, Olsson CG, et al. Subcutaneous <strong>en</strong>oxaparin once or twice daily compared<br />
with intrav<strong>en</strong>ous unfractionated heparin for treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolic disease. Ann<br />
Intern Med 2001;134(3): 191-202.<br />
15. Charbonnier BA, Fiessinger JN, Banga JD, W<strong>en</strong>zel E, d'Azemar P, Sagnard L. Comparison of a<br />
once daily with a twice daily subcutaneous low molecular weight heparin regim<strong>en</strong> in the treatm<strong>en</strong>t<br />
of deep vein thrombosis. FRAXODI group. Thromb Haemost 1998;79(5): 897-901.<br />
16. <strong>van</strong> Dong<strong>en</strong> CJ, Mac Gillavry MR, Prins MH. Once versus twice daily LMWH for the initial<br />
treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2005(3): CD003074.<br />
17. Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, et al. Treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thrombosis with intrav<strong>en</strong>ous<br />
unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous lowmolecular-weight<br />
heparin administered at home. The Tasman Study Group. N Engl J Med<br />
1996;334(11): 682-7.<br />
18. Low-molecular-weight heparin in the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with v<strong>en</strong>ous thromboembolism. The<br />
Columbus Investigators. N Engl J Med 1997;337(10): 657-62.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 101
19. Raschke R, Hirsh J, Guidry JR. Suboptimal monitoring and dosing of unfractionated heparin in<br />
comparative studies with low-molecular-weight heparin. Ann Intern Med 2003;138(9): 720-3.<br />
20. Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC. The effectiv<strong>en</strong>ess of implem<strong>en</strong>ting the weight-based heparin<br />
nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med 1996;156(15): 1645-9.<br />
21. Bernardi E, Piccioli A, Oliboni G, Zuin R, Girolami A, Prandoni P. Nomograms for the administration<br />
of unfractionated heparin in the initial treatm<strong>en</strong>t of acute thromboembolism--an overview.<br />
Thromb Haemost 2000;84(1): 22-6.<br />
22. Levine MN, Hirsh J, G<strong>en</strong>t M, et al. A randomized trial comparing activated thromboplastin time<br />
with heparin assay in pati<strong>en</strong>ts with acute v<strong>en</strong>ous thromboembolism requiring large daily doses<br />
of heparin. Arch Intern Med 1994;154(1): 49-56.<br />
23. Hommes DW, Bura A, Mazzolai L, Buller HR, t<strong>en</strong> Cate JW. Subcutaneous heparin compared<br />
with continuous intrav<strong>en</strong>ous heparin administration in the initial treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis.<br />
A meta-analysis. Ann Intern Med 1992;116(4): 279-84.<br />
24. Prandoni P, Carnovali M, Marchiori A. Subcutaneous adjusted-dose unfractionated heparin vs<br />
fixed-dose low-molecular-weight heparin in the initial treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism.<br />
Arch Intern Med 2004;164(10): 1077-83.<br />
25. Bernardi E, Prandoni P. Subcutaneous unfractionated heparin compared with low-molecularweight<br />
heparin for the initial treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Curr Opin Pulm Med<br />
2005;11(5): 363-7.<br />
26. Nagge J, Crowther M, Hirsh J. Is impaired r<strong>en</strong>al function a contraindication to the use of lowmolecular-weight<br />
heparin? Arch Intern Med 2002;162(22): 2605-9.<br />
4.1.2 Trombolyse bij diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> het be<strong>en</strong><br />
Trombolyse heeft tot doel het stolsel in de v<strong>en</strong>e op te loss<strong>en</strong> <strong>en</strong> daarmee snel de doorgankelijkheid<br />
<strong>van</strong> het v<strong>en</strong>euze systeem te herstell<strong>en</strong>. Theoretisch is het direct oploss<strong>en</strong> <strong>van</strong> het<br />
stolsel de beste therapie voor DVT, maar de klinische betek<strong>en</strong>is <strong>van</strong> het snel oploss<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
de v<strong>en</strong>euze obstructie is onzeker. Het belangrijkste effect op korte termijn zou zijn om het<br />
risico op recidief trombose te verklein<strong>en</strong>. Het risico <strong>van</strong> e<strong>en</strong> vroeg recidief DVT bij direct gestarte<br />
<strong>en</strong> adequaat gedoseerde antistolling is echter klein, waardoor het voordeel <strong>van</strong> trombolyse<br />
bij de initiële behandeling <strong>van</strong> DVT beperkt is. E<strong>en</strong> tweede doel <strong>van</strong> trombolyse is het<br />
voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> het post-trombotisch syndroom (PTS) op de lange termijn.<br />
Trombolyse kan zowel systemisch, loco-regionaal of katheter-geleid word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d. Tot<br />
op hed<strong>en</strong> zijn slechts kleine gerandomiseerde studies verricht om het effect <strong>van</strong> trombolyse<br />
te vergelijk<strong>en</strong> met heparine als initiële behandeling <strong>van</strong> DVT. In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t review <strong>van</strong> de<br />
Cochrane collaboration werd<strong>en</strong> twaalf studies met in totaal meer dan 700 patiënt<strong>en</strong> geïncludeerd<br />
(1) . Alle<strong>en</strong> gerandomiseerde studies <strong>van</strong> trombolyse (streptokinase, urokinase of tissue<br />
plasminog<strong>en</strong> activator, rt-PA) met systemische, loco-regionale, of katheter-geleide toedi<strong>en</strong>ing,<br />
versus conv<strong>en</strong>tionele antistolling werd<strong>en</strong> geïncludeerd. In deze meta-analyse werd<br />
ge<strong>en</strong> verschil gezi<strong>en</strong> in het vroeg optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie (OR 1,23; 95% BI: 0,34-4,45) <strong>en</strong><br />
recidief DVT (dit was slechts in één studie e<strong>en</strong> eindpunt: OR 1,41; 95% BI: 0,37-5,40). Stolsels<br />
werd<strong>en</strong> vaker volledig opgelost in de met trombolyse behandelde patiënt<strong>en</strong>, resulter<strong>en</strong>d<br />
in e<strong>en</strong> relatief risico op resttrombus <strong>van</strong> 0.24; 95% BI: 0.07-0.82. Ook de v<strong>en</strong>euze doorgankelijkheid,<br />
gemet<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>ografie, was duidelijk beter in de met trombolyse behandelde<br />
patiënt<strong>en</strong> (OR 0,4; 95% BI: 0,25-0,78). Ook eerdere reviews <strong>en</strong> meta-analyses, waarin deels<br />
dezelfde studies zijn geïncludeerd, ton<strong>en</strong> dat trombolyse leidt tot meer oploss<strong>en</strong> <strong>van</strong> het<br />
stolsel (>50% lysis in 72 <strong>van</strong> de 117 patiënt<strong>en</strong> met trombolyse met streptokinase versus 18<br />
<strong>van</strong> de 112 patiënt<strong>en</strong> behandeld met ongefractioneerde heparine; OR 8,5 (95% BI: 4.4-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
102 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
16,3) (2) . Met betrekking tot lysis <strong>van</strong> het stolsel werd dezelfde resultat<strong>en</strong> verkreg<strong>en</strong> met<br />
trombolyse door middel <strong>van</strong> rt-PA (11.7; 95% BI: 2.61-52.5). Hierteg<strong>en</strong>over stond e<strong>en</strong> grotere<br />
kans op complicaties, zoals lichte <strong>en</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong>, allergie, <strong>en</strong> andere complicaties<br />
waardoor de therapie moest word<strong>en</strong> onderbrok<strong>en</strong>, bij gebruik <strong>van</strong> rt-PA (OR 9,95; 95% BI:<br />
2,21-44,72) (3) . In slechts twee studies, die werd<strong>en</strong> geïncludeerd in de Cochrane collaboration,<br />
werd op vergelijkbare wijze de frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> het klinisch vastgestelde PTS gerapporteerd<br />
(4)(5) .<br />
In deze kleine patiënt<strong>en</strong>populatie <strong>van</strong> in totaal 101 patiënt<strong>en</strong>, hadd<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> die trombolyse<br />
onderging<strong>en</strong> significant minder vaak e<strong>en</strong> PTS (RR 0.66; 95% BI: 0.47-0.94). Bij de andere<br />
studies in deze meta-analyse werd het PTS op e<strong>en</strong> andere wijze vastgesteld maar was<br />
de follow-up beperkt, of werd het PTS niet geëvalueerd. In eerdere meta-analyses werd ook<br />
e<strong>en</strong> verlaagde incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> het PTS gerapporteerd. Helaas war<strong>en</strong> de meeste studies methodologisch<br />
inadequaat uitgevoerd (niet geblindeerd of ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> goede classificatie<br />
<strong>van</strong> het PTS) <strong>en</strong> is e<strong>en</strong> verlaagde incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> het PTS niet met zekerheid vast te stell<strong>en</strong> (6) .<br />
In de Cochrane meta-analyse komt naar vor<strong>en</strong> dat de kans op ernstige bloeding<strong>en</strong> significant<br />
toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> was bij trombolyse (RR 1.73; 95% BI: 1.04-2.88), waaronder ook de kans<br />
op hers<strong>en</strong>bloeding, al was de frequ<strong>en</strong>tie hier<strong>van</strong> laag (0.4% versus 0 % bij de standaard<br />
behandeling). E<strong>en</strong> belangrijke uitkomst <strong>van</strong> de Cochrane meta-analyse was dat er ge<strong>en</strong> verschil<br />
was tuss<strong>en</strong> de met trombolyse behandelde patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> de patiënt<strong>en</strong> met conv<strong>en</strong>tionele<br />
antistolling met betrekking tot de mortaliteit na 1 week (OR 0,84; 95% BI: 0,29-2,42), <strong>en</strong><br />
na meer dan 6 maand<strong>en</strong> (OR 1,33; 95% BI: 0,34-5,24) (1) . Concluder<strong>en</strong>d kan gesteld word<strong>en</strong><br />
dat er <strong>en</strong>erzijds voordeel is <strong>van</strong> trombolyse, namelijk de verbetering <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze doorgankelijkheid<br />
<strong>en</strong> mogelijk ook e<strong>en</strong> vermindering <strong>van</strong> het PTS. Anderzijds zijn er nadel<strong>en</strong>, zoals<br />
to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> complicaties, waaronder lichte <strong>en</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong>. Ook is er ge<strong>en</strong> afname<br />
<strong>van</strong> vroege longembolie, <strong>van</strong> recidief DVT, <strong>en</strong> wordt ge<strong>en</strong> mortaliteitsverbetering wordt gezi<strong>en</strong>.<br />
Dit maakt dat trombolyse wordt afgerad<strong>en</strong> als behandeling bij DVT (7) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
De optimale keuze <strong>van</strong> het soort trombolyticum, de dosis <strong>en</strong> de wijze <strong>van</strong> toedi<strong>en</strong>ing di<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
verder te word<strong>en</strong> onderzocht in gerandomiseerde studies, alvor<strong>en</strong>s trombolyse voor patiënt<strong>en</strong><br />
met DVT kan word<strong>en</strong> geadviseerd. Daarom wordt alle<strong>en</strong> bij zeer ernstige v<strong>en</strong>euze trombose<br />
met bedreiging <strong>van</strong> het ledemaat trombolyse geadviseerd.Voor katheter-geleide trombolyse<br />
zijn onvoldo<strong>en</strong>de adequate gerandomiseerde studies in vergelijking met standaardbehandeling<br />
verricht <strong>en</strong> over het nut er<strong>van</strong> is derhalve ge<strong>en</strong> uitspraak mogelijk. Nieuwe<br />
techniek<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombolyse in combinatie met percutane mechanische trombectomie vorm<strong>en</strong><br />
mogelijk in de toekomst e<strong>en</strong> behandelingsoptie bij jonge patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> iliofemorale<br />
DVT (8-10) . Voor plaatsbepaling hier<strong>van</strong> zijn ook goede gerandomiseerde studies nodig. De<br />
kost<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombolyse zijn hoger dan <strong>van</strong> de standaard behandeling met antistolling. Er zijn<br />
echter ge<strong>en</strong> kost<strong>en</strong>-bat<strong>en</strong> analyses beschikbaar, waarbij ook lange-termijn complicaties<br />
word<strong>en</strong> meeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (1) . Indi<strong>en</strong> wordt beslot<strong>en</strong> om trombolyse toe te pass<strong>en</strong>, di<strong>en</strong>t de patiënt<br />
volledige uitleg te krijg<strong>en</strong> over het risico <strong>en</strong> de mogelijke voordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombolytische<br />
behandeling om informed cons<strong>en</strong>t te kunn<strong>en</strong> gev<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 103
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Bij patiënt<strong>en</strong> met DVT wordt het gebruik <strong>van</strong> systemische intrav<strong>en</strong>euze trombolyse of<br />
katheter-geleide trombolyse afgerad<strong>en</strong>. (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
2. In geselecteerde patiënt<strong>en</strong>, zoals jonge patiënt<strong>en</strong> met massieve ileofemorale trombose<br />
met e<strong>en</strong> bedreiging <strong>van</strong> e<strong>en</strong> ledemaat secundair aan de v<strong>en</strong>euze obstructie, kan intrav<strong>en</strong>euze<br />
trombolyse of katheter-geleide trombolyse word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. (graad 2C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Watson LI, Armon MP. Thrombolysis for acute deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst<br />
Rev 2004(4): CD002783.<br />
2. Wells PS, Forster AJ. Thrombolysis in deep vein thrombosis: is there still an indication? Thromb<br />
Haemost 2001;86(1): 499-508.<br />
3. Forster A, Wells P. Tissue plasminog<strong>en</strong> activator for the treatm<strong>en</strong>t of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
of the lower extremity: a systematic review. Chest 2001;119(2): 572-9.<br />
4. Arnes<strong>en</strong> H, Heilo A, Jakobs<strong>en</strong> E, Ly B, Skaga E. A prospective study of streptokinase and<br />
heparin in the treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis. Acta Med Scand 1978;203(6): 457-63.<br />
5. Schweizer J, Kirch W, Koch R, et al. Short- and long-term results after thrombolytic treatm<strong>en</strong>t of<br />
deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. J Am Coll Cardiol 2000;36(4): 1336-43.<br />
6. Forster AJ, Wells PS. The rationale and evid<strong>en</strong>ce for the treatm<strong>en</strong>t of lower-extremity deep<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis with thrombolytic ag<strong>en</strong>ts. Curr Opin Hematol 2002;9(5): 437-42.<br />
7. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolic disease: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and<br />
Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl): 401S-28S.<br />
8. Augustinos P, Ouriel K. Invasive approaches to treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Circulation<br />
2004;110(9 Suppl 1): I27-34.<br />
9. Elsharawy M, Elzayat E. Early results of thrombolysis vs anticoagulation in iliofemoral v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis. A randomised clinical trial. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;24(3): 209-14.<br />
10. Ramaiah V, Del Santo PB, Rodriguez-Lopez JA, Gowda RG, Perkowski PE, Diethrich EB. Trellis<br />
thrombectomy system for the treatm<strong>en</strong>t of iliofemoral deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. J Endovasc<br />
Ther 2003;10(3): 585-9.<br />
4.2 Initiële behandeling <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> de arm<br />
Armv<strong>en</strong>etrombose is e<strong>en</strong> multifactoriële ziekte. Het kan word<strong>en</strong> veroorzaakt door intrinsieke<br />
compressie, aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheter, inspanning (‘effort-trombose’)<br />
of kan idiopathisch zijn. De klinische manifestaties zijn oedeem, gedilateerde collaterale v<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> pijn in de arm. De trombotische obstructie kan gelokaliseerd zijn in de v<strong>en</strong>a subclavia,<br />
v<strong>en</strong>a axillaris of v<strong>en</strong>a brachialis. Armv<strong>en</strong>etrombose kan leid<strong>en</strong> tot chronisch obstructief<br />
oedeem – met e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 8 tot 48% in verschill<strong>en</strong>de studies - <strong>en</strong> longembolie in 4 tot<br />
11 % (1-3) .<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> deze complicaties is vergelijkbaar voor patiënt<strong>en</strong> met idiopathische armv<strong>en</strong>etrombose<br />
of bij aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> risicofactor, zoals c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheter (4) .<br />
De behandeling <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met acute armv<strong>en</strong>etrombose kan word<strong>en</strong> verdeeld in initiële<br />
behandeling (antistolling, trombolyse of katheterinterv<strong>en</strong>tie/operatieve techniek<strong>en</strong>) <strong>en</strong> lange-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
104 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
termijn behandeling (of secondaire profylaxe) met anticoagulantia <strong>en</strong>/of elastische bandages.<br />
4.2.1 Initiële behandeling met heparine<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> gerandomiseerde studies verricht naar de relatieve effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong><br />
LMWH of ongefractioneerde heparine bij armv<strong>en</strong>etrombose. In diverse cohortstudies met 50<br />
tot 120 patiënt<strong>en</strong> is subcutaan toegedi<strong>en</strong>de LMWH, gedoseerd naar lichaamsgewicht met<br />
intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine vergelek<strong>en</strong> (2,5,6) . Deze behandeling<strong>en</strong> werd<strong>en</strong><br />
meestal gedur<strong>en</strong>de 1 week gegev<strong>en</strong> gecombineerd met VKA. In één studie is behandeling<br />
buit<strong>en</strong> het ziek<strong>en</strong>huis met LMWH geëvalueerd (6) . Er zijn ge<strong>en</strong> betrouwbare studies voorhand<strong>en</strong><br />
naar het lange termijn beloop met betrekking tot recidief VTE, bloeding and posttrombotische<br />
gevolg<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Ondanks het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> gerandomiseerde studies moet e<strong>en</strong> DVT <strong>van</strong> de arm, naar analogie<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>, behandeld word<strong>en</strong> met antistolling. Er zijn ge<strong>en</strong> gerandomiseerde<br />
studies bij patiënt<strong>en</strong> met kathetergerelateerde trombose verricht.<br />
Aanbeveling<br />
1. Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> armv<strong>en</strong>etrombose, inclusief kathetergerelateerde trombose,<br />
wordt initiële behandeling met LMWH of intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine<br />
aanbevol<strong>en</strong>. (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
2. De aanbeveling<strong>en</strong> 2 t/m 8 gegev<strong>en</strong> voor de initiële behandeling <strong>van</strong> DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong><br />
geld<strong>en</strong> ook voor DVT <strong>van</strong> de arm.<br />
Literatuur<br />
1. Hingorani, A, Ascher, E, Ward, M, et al Combined upper and lower extremity deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis. Cardiovasc Surg 2001;9,472-477<br />
2. Lindblad, B, T<strong>en</strong>gborn, L, Bergqvist, D Deep vein thrombosis of the axillary-subclavian veins:<br />
epidemiologic data, effects of differ<strong>en</strong>t types of treatm<strong>en</strong>t and late sequelae. Eur J Vasc Surg<br />
1988;2,161-165<br />
3. Prandoni P, Bernardi E, Marchiori A, et al. The long term clinical course of acute deep vein<br />
thrombosis of the arm: prospective cohort study. BMJ. 2004; 329: 484-5<br />
4. Hingorani A, Ascher E, Lor<strong>en</strong>son E, DePippo , Salles-Cunha S, Scheinman M, Yorkovich W,<br />
Hanson J. Upper extremity deep v<strong>en</strong>ous thrombosis and its impact on morbidity and mortality in<br />
a hospital-based population. Journal of Vascular Surgery 1997;26: 853-860<br />
5. Marinella, MA, Kathula, SK, Markert, RJ Spectrum of upper-extremity deep v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
in a community teaching hospital. Heart Lung 2000;29,113-117<br />
6. Savage, KJ, Wells, PS, Schulz, V, et al Outpati<strong>en</strong>t use of low molecular weight heparin (Dalteparin)<br />
for the treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis of the upper extremity. Thromb Haemost<br />
1999;82,1008-1010<br />
4.2.2 Trombolyse voor de initiële behandeling <strong>van</strong> armv<strong>en</strong>etrombose<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> gerandomiseerde studies verricht naar de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> trombolytische<br />
behandeling bij de initiële behandeling <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met armv<strong>en</strong>etrombose. Diverse<br />
patiënt<strong>en</strong>series met 6 tot 50 patiënt<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> het effect <strong>van</strong> streptokinase, urokinase <strong>en</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 105
t-PA met verschill<strong>en</strong>de doses, method<strong>en</strong> <strong>en</strong> duur <strong>van</strong> toedi<strong>en</strong>ing onderzocht (1-4) . Toch is in<br />
sommige observationele <strong>en</strong> patiënt-controlestudies e<strong>en</strong> significant effect <strong>van</strong> trombolyse<br />
gerapporteerd met betrekking tot het rekanaliser<strong>en</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong><strong>en</strong>, met name bij zog<strong>en</strong>aamde<br />
‘effort’ trombose <strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> korte duur (< 5 dag<strong>en</strong>) <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> (1,2) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Het is onduidelijk of initiële trombolytische behandeling superieur is aan antistolling, gezi<strong>en</strong><br />
het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> gerandomiseerde studies. Ook zijn ge<strong>en</strong> betrouwbare data voorhand<strong>en</strong><br />
met betrekking tot de lange termijn uitkomst<strong>en</strong> <strong>van</strong> recidief VTE, bloeding<strong>en</strong> <strong>en</strong> posttrombotische<br />
gevolg<strong>en</strong>. De combinatie <strong>van</strong> trombolyse <strong>en</strong> resectie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> eerste rib is niet in gerandomiseerde<br />
studies onderzocht. Door repeter<strong>en</strong>de compressie ter plaatse <strong>van</strong> de kruising<br />
<strong>van</strong> de eerste rib <strong>en</strong> de clavicula zou e<strong>en</strong> chronische beschadiging kunn<strong>en</strong> optred<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de v<strong>en</strong>a subclavia met di<strong>en</strong>t<strong>en</strong>gevolge trombose. Deze hypothese is echter gebaseerd<br />
op patiënt<strong>en</strong>series <strong>en</strong> flebografische bevinding<strong>en</strong> na trombolyse (3,4) . Er is ge<strong>en</strong> gerandomiseerd<br />
onderzoek uitgevoerd, waarbij de combinatie <strong>van</strong> trombolyse <strong>en</strong> eerste rib resectie is<br />
vergelek<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> behandeling met alle<strong>en</strong> trombolyse of alle<strong>en</strong> antistollingsbehandeling.<br />
Hoewel in e<strong>en</strong> retrospectieve, niet-gerandomiseerde studie de kans op resttrombose na<br />
trombolyse verlaagd is t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> anticoagulantia (OR 0.4; 95% BI: 0.2-0.9) is de kans<br />
op e<strong>en</strong> posttrombotisch syndroom niet significant verminderd (HR 0.6 (95% BI: 0.1- 2.8) (5) .<br />
In geselecteerde patiënt<strong>en</strong> met acute armv<strong>en</strong>etrombose, namelijk deg<strong>en</strong><strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laag<br />
bloedingsrisico (patiënt<strong>en</strong> jonger dan 40 jaar met e<strong>en</strong> ‘effort’ trombose) <strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t ontstaan<br />
<strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> (minder dan 5 dag<strong>en</strong>), valt te overweg<strong>en</strong> trombolyse te gev<strong>en</strong> als initiële behandeling.<br />
Na succesvolle trombolyse kan vervolg<strong>en</strong>s word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> aansluit<strong>en</strong>d e<strong>en</strong><br />
eerste ribresectie te verricht<strong>en</strong>, indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze costoclaviculaire compressie is aangetoond.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Bij de initiële behandeling <strong>van</strong> armv<strong>en</strong>etrombose wordt geadviseerd ge<strong>en</strong> trombolyse<br />
toe te pass<strong>en</strong>. (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Machleder, HI Evaluation of a new treatm<strong>en</strong>t strategy for Paget-Schroetter syndrome: spontaneous<br />
thrombosis of the axillary-subclavian vein. J Vasc Surg 1993;17,305-315<br />
2. Petrakis, IE, Katsamouris, A, Kafassis, E, et al Two differ<strong>en</strong>t therapeutic modalities in the treatm<strong>en</strong>t<br />
of the upper extremity deep vein thrombosis: preliminary investigation with 20 case reports.<br />
Int J Angiol 2000;9,46-50<br />
3. Yilmaz, EN, Vahl, AC, Heek <strong>van</strong>, NT, et al Long-term results of local thrombolysis followed by<br />
first rib resection: an <strong>en</strong>couraging clinical experi<strong>en</strong>ce in treatm<strong>en</strong>t of subclavian vein thrombosis.<br />
Vasc Surg 2000;34,17-23<br />
4. Lee, MC, Grassi, CJ, Belkin, M, et al Early operative interv<strong>en</strong>tion after thrombolytic therapy for<br />
primary subclavian vein thrombosis: an effective treatm<strong>en</strong>t approach. J Vasc Surg<br />
1998;27,1101-1107<br />
5. Sabeti S, Schillinger M, Mlekusch W et al. Treatm<strong>en</strong>t of subclavian-axillary vein thrombosis:<br />
long-term outcome of anticoagulation versus systemic thrombolysis. Thromb Res 2002; 108:<br />
279-85.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
106 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
4.3 Initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie<br />
De behandeling <strong>van</strong> DVT <strong>en</strong> longembolie is id<strong>en</strong>tiek omdat de twee ziektebeeld<strong>en</strong> manifestaties<br />
<strong>van</strong> hetzelfde ziekteproces zijn. Als patiënt<strong>en</strong> met VTE zorgvuldig onderzocht word<strong>en</strong><br />
heeft de meerderheid <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> proximaal gelokaliseerd trombosebe<strong>en</strong> ook e<strong>en</strong><br />
longembolie (symptomatisch dan wel asymptomatisch) <strong>en</strong> omgekeerd. Verder hebb<strong>en</strong> klinische<br />
studies <strong>van</strong> de behandeling <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met DVT tijd<strong>en</strong>s behandeling dezelfde uitkomst<strong>en</strong><br />
wat effectiviteit betreft als patiënt<strong>en</strong> met zowel DVT als longembolie <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong><br />
met alle<strong>en</strong> longembolie. Het overgrote deel <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met VTE die adequate antistollingstherapie<br />
krijgt, overleeft. Patiënt<strong>en</strong> die word<strong>en</strong> behandeld in verband met e<strong>en</strong> longembolie<br />
hebb<strong>en</strong> in vergelijking met patiënt<strong>en</strong> met DVT e<strong>en</strong> bijna vier maal zo grote kans om te<br />
overlijd<strong>en</strong> (1.5% versus 0.4%) door recidief VTE in het jaar na diagnosestelling (1) .<br />
4.3.1 LMWH of intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine voor de initiële behandeling<br />
<strong>van</strong> longembolie<br />
Meta-analyses <strong>van</strong> studies over patiënt<strong>en</strong> met DVT (met in e<strong>en</strong> substantieel deel <strong>van</strong> deze<br />
patiënt<strong>en</strong> vaak asymptomatische longembolie) hebb<strong>en</strong> lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat initiële behandeling<br />
met subcutaan toegedi<strong>en</strong>de LMWH op basis <strong>van</strong> het lichaamsgewicht t<strong>en</strong>minste ev<strong>en</strong> effectief<br />
<strong>en</strong> veilig is als intrav<strong>en</strong>euze, dosisgetitreerde ongefractioneerde heparine (2) . Ongefractioneerde<br />
heparine is bewez<strong>en</strong> effectief als behandeling <strong>van</strong> longembolie. Vijf studies bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
met niet-massale longembolie of VTE (3-7) alsmede e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t uitgevoerde metaanalyse<br />
(8) hebb<strong>en</strong> deze bevinding<strong>en</strong> bevestigd. Aanbeveling<strong>en</strong> over de start <strong>van</strong> LMWH <strong>en</strong><br />
ongefractioneerde heparine, het start<strong>en</strong> met VKA <strong>en</strong> monitoring <strong>van</strong> VKA zijn grot<strong>en</strong>deels<br />
gebaseerd op bevinding<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met DVT. De hierna volg<strong>en</strong>de aanbeveling<strong>en</strong> zijn<br />
hetzelfde als voor patiënt<strong>en</strong> met trombosebe<strong>en</strong>, behalve voor de patiënt<strong>en</strong> met massale<br />
longembolie <strong>en</strong> chronisch trombo-embolische pulmonale hypert<strong>en</strong>sie.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
T<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> mobilisatie wordt dezelfde richtlijn aanbevol<strong>en</strong> als bij behandeling <strong>van</strong><br />
trombosebe<strong>en</strong> (zie paragraaf 2.1). Thuisbehandeling bij patiënt<strong>en</strong> met longembolie is tot nu<br />
toe alle<strong>en</strong> onderzocht in kleine groep<strong>en</strong> geselecteerde patiënt<strong>en</strong> met longembolie <strong>en</strong> kan<br />
daarom niet word<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> (9,10) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Voor patiënt<strong>en</strong> met objectief vastgestelde niet-massale longembolie wordt aanbevol<strong>en</strong><br />
de behandeling te start<strong>en</strong> met subcutaan toegedi<strong>en</strong>de LMWH, of intrav<strong>en</strong>eus toegedi<strong>en</strong>de<br />
ongefractioneerde heparine. (beid<strong>en</strong> graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
2. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoge klinische verd<strong>en</strong>king op longembolie wordt aanbevol<strong>en</strong> de<br />
behandeling met LMWH/ongefractioneerde heparine alvast te start<strong>en</strong> in afwachting<br />
<strong>van</strong> bevestiging <strong>van</strong> de diagnose met objectieve diagnostiek,. (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
3. Bij patiënt<strong>en</strong> met acute niet-massale longembolie heeft het gebruik <strong>van</strong> LMWH de<br />
voorkeur bov<strong>en</strong> ongefractioneerde heparine. (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering)<br />
4. Bij patiënt<strong>en</strong> met niet-massale longembolie wordt behandeling met LMWH of ongefractioneerde<br />
heparine gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste 5 dag<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong>. (graad<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 107
1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
5. Bij patiënt<strong>en</strong> met longembolie wordt aanbevol<strong>en</strong> om te start<strong>en</strong> met LMWH e<strong>en</strong>maal<br />
daags of tweemaal daags subcutaan toegedi<strong>en</strong>d. (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
6. Bij patiënt<strong>en</strong> met niet-massale longembolie die behandeld word<strong>en</strong> met LMWH, wordt<br />
routine bepaling <strong>van</strong> anti-Xa conc<strong>en</strong>traties afgerad<strong>en</strong>. (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
7. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ernstige nierinsufficiëntie (kreatinine klaring 50 kg/m 2 of gewicht meer dan 150 kg) wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong> de anti-Xa spiegel te controler<strong>en</strong> <strong>en</strong> de dosering zo nodig aan te pass<strong>en</strong><br />
(graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
12. Vooralsnog wordt thuisbehandeling <strong>van</strong> longembolie afgerad<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering)<br />
Literatuur<br />
1. Douketis, JD, Kearon, C, Bates, S, et al Risk of fatal pulmonary embolism in pati<strong>en</strong>ts with<br />
treated v<strong>en</strong>ous thromboembolism. JAMA 1998;279,458-462.<br />
2. Dolovich, LR, Ginsberg, JS, Douketis, JD, et al A meta-analysis comparing low-molecularweight<br />
heparins with unfractionated heparin in the treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism: examining<br />
some unanswered questions regarding location of treatm<strong>en</strong>t, product type, and dosing<br />
frequ<strong>en</strong>cy. Arch Intern Med 2000;160,181-188.<br />
3. de Valk, HW, Banga, JD, Wester, JW, et al Comparing subcutaneous danaparoid with intrav<strong>en</strong>ous<br />
unfractionated heparin for the treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism: a randomized controlled<br />
trial. Ann Intern Med 1995;123,1-9.<br />
4. Meyer, G, Br<strong>en</strong>ot, F, Pacouret, G, et al Subcutaneous low-molecular-weight heparin fragmin<br />
versus intrav<strong>en</strong>ous unfractionated heparin in the treatm<strong>en</strong>t of acute non massive pulmonary<br />
embolism: an op<strong>en</strong> randomized pilot study. Thromb Haemost 1995;74,1432-1435.<br />
5. The Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. N Engl J Med 1997;337,657-662.<br />
6. Simonneau, G, Sors, H, Charbonnier, B, et al A comparison of low-molecular-weight heparin<br />
with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997;337,663-669.<br />
7. Hull, RD, Raskob, GE, Brant, RF, et al Low-molecular-weight heparin vs heparin in the treatm<strong>en</strong>t<br />
of pati<strong>en</strong>ts with pulmonary embolism: American-Canadian Thrombosis Study Group. Arch<br />
Intern Med 2000;160,229-236.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
108 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
8. Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW. Low-Molecular-Weight Heparin Compared with Intrav<strong>en</strong>ous<br />
Unfractionated Heparin for Treatm<strong>en</strong>t of Pulmonary Embolism: A Meta-Analysis of<br />
Randomized, Controlled Trials. Ann Intern Med 2004; 140: 175- 183.<br />
9. Wells PS, Anderson DR, Rodger MA, et al. A randomised trial comparing 2 low-molecularweight<br />
heparins for the outpati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis and pulmonary embolism.<br />
Arch Intern Med 2005; 165: 733-738.<br />
10. Wells PS, Kovacs MJ, Bormanis J, et al. Expanding eligibility for outpati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t of deep<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin. Arch Intern<br />
Med 1998; 158: 1809-1812.<br />
4.3.2 Trombolyse voor de initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie<br />
In e<strong>en</strong> systematische review <strong>van</strong> neg<strong>en</strong> onderzoek<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met acute longembolie,<br />
waarbij zowel patiënt<strong>en</strong> met hemodynamisch stabiele als instabiele longembolie war<strong>en</strong> ingeslot<strong>en</strong>,<br />
leidde trombolytische therapie tot het sneller verbeter<strong>en</strong> <strong>van</strong> radiologische <strong>en</strong> hemodynamische<br />
afwijking<strong>en</strong> dan met antistolling alle<strong>en</strong>, zij het dat deze voordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> korte duur<br />
war<strong>en</strong> (1) . Er werd<strong>en</strong> echter ge<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong> aangetoond in klinische rele<strong>van</strong>te uitkomst<strong>en</strong><br />
zoals overlijd<strong>en</strong> of het verbeter<strong>en</strong> <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die trombolytische behandeling<br />
kreg<strong>en</strong> dan wel alle<strong>en</strong> antistolling kreg<strong>en</strong> (1) . In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te meta-analyse <strong>van</strong> studies, waarin<br />
ook patiënt<strong>en</strong> met massale (hemodynamisch instabiele) longembolie war<strong>en</strong> betrokk<strong>en</strong> (2) ging<br />
trombolytische therapie, in vergelijking met heparine, gepaard met e<strong>en</strong> significante reductie<br />
in recidief longembolie of dood. Deze reductie werd niet gezi<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> analyse <strong>van</strong> studies<br />
waarbij patiënt<strong>en</strong> met massale longembolie war<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong>. Derhalve is trombolyse alle<strong>en</strong><br />
geïndiceerd voor patiënt<strong>en</strong> die zich pres<strong>en</strong>ter<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> massale longembolie met hemodynamische<br />
instabiliteit. Hemodynamische instabiliteit wordt hierbij gedefinieerd als e<strong>en</strong> conditie<br />
waarin patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> systolische bloeddruk
Het gebruik <strong>van</strong> trombolytica bij de behandeling <strong>van</strong> longembolie di<strong>en</strong>t op individuele basis<br />
te geschied<strong>en</strong>, <strong>en</strong> het wordt aangerad<strong>en</strong> dat behandel<strong>en</strong>d arts<strong>en</strong> terughoud<strong>en</strong>d zijn in het<br />
voorschrijv<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze middel<strong>en</strong>. In het algeme<strong>en</strong> zijn patiënt<strong>en</strong> met longembolie met hemodynamische<br />
instabiliteit, die e<strong>en</strong> laag risico op bloeding<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong>, de meest geschikte<br />
kandidat<strong>en</strong>.<br />
Voor longembolie wordt bij voorkeur rt-PA aanbevol<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> 100 mg (10 mg<br />
bolus, gevolgd door infusie <strong>van</strong> 90 mg in 2 uur). Als alternatief kan ofwel streptokinase in<br />
e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong> 250.000-IE, gevolgd door 100.000 IE/h gedur<strong>en</strong>de 24 uur word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong><br />
of urokinase, in e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong> 4.400 IE/kg lichaamsgewicht gevolgd door 2.200<br />
IE/kg gedur<strong>en</strong>de 12 uur. Wel di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> bedacht dat rt-PA bij gelijke effectiviteit vele<br />
mal<strong>en</strong> duurder is dan urokinase <strong>en</strong> streptokinase. E<strong>en</strong> patiënt met e<strong>en</strong> massale embolie, bij<br />
wie trombolyse wordt overwog<strong>en</strong>, di<strong>en</strong>t ongefractioneerde heparine te krijg<strong>en</strong>. Gelijktijdige<br />
toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> streptokinase of urokinase <strong>en</strong> heparine wordt afgerad<strong>en</strong>, bij rt-PA is gelijktijdige<br />
toedi<strong>en</strong>ing wel noodzakelijk.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Voor de meeste patiënt<strong>en</strong> met longembolie wordt aanbevol<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> systemische trombolytische<br />
behandeling toe te pass<strong>en</strong>. (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
2. Bij geselecteerde patiënt<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> trombolytische therapie te gev<strong>en</strong>.<br />
(graad 2B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
3. Voor patiënt<strong>en</strong> met hemodynamische instabiliteit kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> trombolytische<br />
therapie toe te pass<strong>en</strong>. (graad 2B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
4. Lokale toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> trombolytische therapie via e<strong>en</strong> katheter wordt afgerad<strong>en</strong>.<br />
(graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Anderson, DR, Levine, MN Thrombolytic therapy for the treatm<strong>en</strong>t of acute pulmonary embolism.<br />
Can Med Assoc J 1992;146,1317-1324.<br />
2. Wan S, Quinlan DJ, Agnelli G, Eikelboom JW. Circulation. 2004 110: 744-9.<br />
3. Grifoni S Olivotto I, Cecchini P, et al. Short-term clinical outcome of pati<strong>en</strong>ts with acute pulmonary<br />
embolism, normal blood pressure, and echocardiographic right v<strong>en</strong>tricular dysfunction.<br />
Circulation 2000;101: 2718-2822.<br />
4. Urokinase pulmonary embolism trial. Phase 1 results: a cooperative study. JAMA 1970;<br />
214(12): 2163-2172.<br />
5. Urokinase-streptokinase embolism trial. Phase 2 results. A cooperative study. JAMA 1974;<br />
229(12): 1606-1613.<br />
6. Goldhaber SZ, Kessler CM, Heit J, Markis J, Sharma GV, Dawley D et al. Randomized controlled<br />
trial of recombinant tissue plasminog<strong>en</strong> activator versus urokinase in the treatm<strong>en</strong>t of<br />
acute pulmonary embolism. Lancet 1988; 2(8606): 293-298.<br />
7. Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, Miller M, Toltzis R, Smith JL et al. Alteplase versus<br />
heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-v<strong>en</strong>tricular function and<br />
pulmonary perfusion. Lancet 1993; 341(8844): 507-511.<br />
8. Goldhaber SZ, Agnelli G, Levine MN. Reduced dose bolus alteplase vs conv<strong>en</strong>tional alteplase<br />
infusion for pulmonary embolism thrombolysis. An international multic<strong>en</strong>ter randomized trial.<br />
The Bolus Alteplase Pulmonary Embolism Group. Chest 1994; 106(3): 718-724.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
110 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
9. M<strong>en</strong>eveau N, Schiele F, Vuillem<strong>en</strong>ot A, Valette B, Grollier G, Bernard Y et al. Streptokinase vs<br />
alteplase in massive pulmonary embolism. A randomized trial assessing right heart haemodynamics<br />
and pulmonary vascular obstruction. Eur Heart J 1997; 18(7): 1141-1148.<br />
10. Verstraete M, Miller GA, Bounameaux H, Charbonnier B, Colle JP, Lecorf G et al. Intrav<strong>en</strong>ous<br />
and intrapulmonary recombinant tissue-type plasminog<strong>en</strong> activator in the treatm<strong>en</strong>t of acute<br />
massive pulmonary embolism. Circulation 1988; 77(2): 353-360.<br />
11. Levine M, Hirsh J, Weitz J, Cruickshank M, Neemeh J, Turpie AG et al. A randomized trial of a<br />
single bolus dosage regim<strong>en</strong> of recombinant tissue plasminog<strong>en</strong> activator in pati<strong>en</strong>ts with acute<br />
pulmonary embolism. Chest 1990; 98(6): 1473-1479.<br />
4.4 Lange termijn behandeling v<strong>en</strong>euze trombo-embolie<br />
4.4.1 Optimale duur <strong>van</strong> de behandeling met vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (VKA) bij patiënt<strong>en</strong><br />
met v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (trombosebe<strong>en</strong>, trombosearm <strong>en</strong>/of longembolie)<br />
De langetermijn behandeling met vitamine K-antagonist<strong>en</strong> is met name onderzocht voor<br />
DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> <strong>en</strong> longembolie. Alhoewel er algem<strong>en</strong>e cons<strong>en</strong>sus bestaat dat patiënt<strong>en</strong><br />
met DVT <strong>van</strong> de arm langetermijn antistolling (secundaire profylaxe) moet<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong>, zijn<br />
ge<strong>en</strong> gerandomiseerde studies verricht om dit te ondersteun<strong>en</strong>. In de meeste cohortstudies<br />
werd e<strong>en</strong> behandeling met VKA (INR 2.0 –3.0) gegev<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 3 tot 6 maand<strong>en</strong>,<br />
of langer bij aanwezigheid <strong>van</strong> perman<strong>en</strong>te risicofactor<strong>en</strong> zoals e<strong>en</strong> maligniteit. Vanuit<br />
het perspectief <strong>van</strong> vergelijkbaar natuurlijk beloop is het redelijk de duur <strong>en</strong> int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> de<br />
behandeling <strong>van</strong> e<strong>en</strong> armv<strong>en</strong>etrombose met VKA gelijk te stell<strong>en</strong> aan die <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombosebe<strong>en</strong>.<br />
<strong>Behandeling</strong> met VKA is zeer effectief in de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> uitbreiding <strong>en</strong> recidief v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie (VTE) na het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> proximale DVT of e<strong>en</strong> kuitv<strong>en</strong>etrombose (1-3) .<br />
Het risico <strong>van</strong> recidief neemt in de loop <strong>van</strong> de tijd beduid<strong>en</strong>d af (4) . Prandoni et al. verrichtt<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> prospectieve cohortstudie <strong>van</strong> 355 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> VTE die 3<br />
maand<strong>en</strong> antistollingsbehandeling kreg<strong>en</strong> <strong>en</strong> daarna tot 8 jaar werd<strong>en</strong> gevolgd. De cumulatieve<br />
incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> recidief VTE was 17.5% na 2 jaar, 25% na 5 jaar <strong>en</strong> 30% na 8 jaar (4) .<br />
Christians<strong>en</strong> et al. vond<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> follow-up <strong>van</strong> de Leid<strong>en</strong> Thrombophilia Study e<strong>en</strong> overall<br />
recidief risico <strong>van</strong> 2.6% per jaar ofwel 12.4% na 5 jaar <strong>en</strong> 16.5% na 7 jaar (5) . In deze laatste<br />
studie werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> oudere (> 70 jaar) patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> ge<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met kanker geïncludeerd<br />
hetge<strong>en</strong> de verschill<strong>en</strong> met de studie <strong>van</strong> Prandoni kan verklar<strong>en</strong>. Hutt<strong>en</strong> <strong>en</strong> Prins toond<strong>en</strong><br />
in e<strong>en</strong> meta-analyse aan dat zolang behandeling met VKA wordt voortgezet er weinig recidiev<strong>en</strong><br />
(1%) optred<strong>en</strong>. Hierbij werd wel e<strong>en</strong> substantiële to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het aantal ernstige<br />
bloeding<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> (OR 4.87; 95% BI: 1.31-18.15) (6) . In e<strong>en</strong> meta-analyse vond<strong>en</strong> Van Dong<strong>en</strong><br />
et al. dat de recidief frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE onafhankelijk was <strong>van</strong> de behandelduur. Direct<br />
na het stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling was de recidief frequ<strong>en</strong>tie relatief hoog om daarna snel af<br />
te nem<strong>en</strong> <strong>en</strong> na 9 maand<strong>en</strong> te stabiliser<strong>en</strong> (7) . In e<strong>en</strong> groep patiënt<strong>en</strong> die 3 maand<strong>en</strong> behandeld<br />
werd<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> eerste v<strong>en</strong>euze trombo-embolie trad in de eerste 6 maand<strong>en</strong> na het<br />
stopp<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling bij 6.5% e<strong>en</strong> recidief op, <strong>en</strong> na één jaar bij 9.3% (7) . Recidief<br />
VTE heeft e<strong>en</strong> dodelijke afloop (case-fatality rate) <strong>van</strong> ongeveer 5% (8) .<br />
Het risico <strong>van</strong> ernstige bloedingscomplicaties onder VKA-behandeling is 1 – 3 % per jaar (9-<br />
11) . In de meeste studies wordt e<strong>en</strong> ernstige bloeding gedefinieerd als e<strong>en</strong> fatale bloeding,<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 111
e<strong>en</strong> bloeding in hers<strong>en</strong><strong>en</strong>, c<strong>en</strong>traal z<strong>en</strong>uwstelsel, retroperitoneum, og<strong>en</strong> of gewricht, of e<strong>en</strong><br />
bloeding gepaard gaande met e<strong>en</strong> Hb-daling <strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste 1.2 mmol/l of met e<strong>en</strong> transfusie<br />
<strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste twee packed cells. Na de initiële behandelperiode neemt het bloedingsrisico<br />
<strong>en</strong>igszins af om daarna, met het stijg<strong>en</strong> <strong>van</strong> de leeftijd, weer toe te nem<strong>en</strong>. Deze ernstige<br />
bloeding<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> case-fatality rate <strong>van</strong> ongeveer 20% (11) .<br />
Het nut <strong>van</strong> e<strong>en</strong> langdurig voortgezette antistollingsbehandeling neemt in de loop <strong>van</strong> de tijd<br />
dus af omdat de frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> recidief VTE in de loop <strong>van</strong> de tijd afneemt terwijl het nadeel<br />
(ernstige bloedingscomplicaties) juist to<strong>en</strong>eemt.<br />
Er kunn<strong>en</strong> vier groep<strong>en</strong> <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong>d risicoprofiel word<strong>en</strong> onderscheid<strong>en</strong>:<br />
1) eerste episode VTE na /bij e<strong>en</strong> voorbijgaande, tijdelijke risicofactor zoals e<strong>en</strong> operatie,<br />
e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t trauma of immobilisatie;<br />
2) eerste episode idiopathische VTE (ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> tijdelijke risicofactor);<br />
3) eerste episode VTE bij e<strong>en</strong> protrombotisch g<strong>en</strong>otype of e<strong>en</strong> prognostische marker <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> verhoogd risico <strong>van</strong> recidief VTE (bevat patiënt<strong>en</strong> met deficiëntie <strong>van</strong> antitrombine,<br />
proteïne C, proteïne S; factor V Leid<strong>en</strong>, protrombine mutatie, antifosfolipid<strong>en</strong> antilicham<strong>en</strong>,<br />
hyperhomocysteinemie, hoog factor VIII, patiënt<strong>en</strong> met resttrombose bij herhaalde<br />
echo of met e<strong>en</strong> verhoogd D-dimeer gehalte na stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de VKA-behandeling;<br />
4) recidiver<strong>en</strong>de VTE (2 of meer episodes).<br />
1) Eerste episode <strong>van</strong> VTE na /bij e<strong>en</strong> voorbijgaande, tijdelijke risicofactor<br />
In vier studies werd e<strong>en</strong> behandeling gedur<strong>en</strong>de 4 – 6 wek<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met behandeling<br />
gedur<strong>en</strong>de 3 – 6 maand<strong>en</strong> (12-15) . De kortere behandeling geeft meer recidiev<strong>en</strong>, die met name<br />
optred<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met kanker, idiopathische VTE of recidiver<strong>en</strong>de VTE. De aanwezigheid<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> tijdelijke risicofactor bleek e<strong>en</strong> verminderd risico <strong>van</strong> recidief VTE te gev<strong>en</strong><br />
(hazard ratio 0.4 respectievelijk 0.5).<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> studies verricht waarbij in e<strong>en</strong> prospectieve, gerandomiseerde setting bij patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> tijdelijke risicofactor bij het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> eerste VTE e<strong>en</strong> behandelingsduur<br />
<strong>van</strong> bijvoorbeeld 6 wek<strong>en</strong>, 3 maand<strong>en</strong> of 6 maand<strong>en</strong> (in feite welke dan ook) werd vergelek<strong>en</strong>.<br />
2) Eerste episode <strong>van</strong> idiopathische VTE<br />
Er zijn drie studies verricht bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste idiopathische DVT <strong>en</strong> één studie bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met longembolie waarin behandeling met VKA gedur<strong>en</strong>de 1 tot 2 jaar wordt vergelek<strong>en</strong><br />
met behandeling gedur<strong>en</strong>de 3-6 maand<strong>en</strong> (9;10;16;17) . Er werd in deze studies niet dezelfde<br />
definitie <strong>van</strong> “idiopathisch” gebruikt. In de studies <strong>van</strong> Kearon et al. <strong>en</strong> Agnelli et<br />
al. (9;10) was de aanwezigheid <strong>van</strong> kanker <strong>en</strong> deficiënties <strong>van</strong> proteïne C, S of antitrombine<br />
e<strong>en</strong> uitsluitingscriterium, maar er werd niet actief naar deficiënties gezocht <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met<br />
de factor V Leid<strong>en</strong> mutatie, de protrombine-mutatie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> lupus anticoagulans kwam<strong>en</strong> in<br />
de studie voor. In de studie <strong>van</strong> Ridker et al (16) werd kanker wel uitgeslot<strong>en</strong>, maar trombofilie<br />
niet. “Idiopathisch“ di<strong>en</strong>t in dit kader dus beschouwd te word<strong>en</strong> als het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
tijdelijke risicofactor <strong>en</strong> niet als het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombofilie.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
112 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Tijd<strong>en</strong>s behandeling is er e<strong>en</strong> duidelijke afname <strong>van</strong> de recidief frequ<strong>en</strong>tie, met in twee studies<br />
(10;17) e<strong>en</strong> inhal<strong>en</strong> <strong>van</strong> de recidieffrequ<strong>en</strong>tie na stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling. Bij e<strong>en</strong> antistollingsint<strong>en</strong>siteit<br />
<strong>van</strong> INR 2.0 – 3.0 werd e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> meer<br />
dan 90 % (absolute risicoreductie 7 respectievelijk 26%) (9;10) . Bij e<strong>en</strong> antistollingsint<strong>en</strong>siteit<br />
<strong>van</strong> INR 1.5 – 2.0 werd e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 64% gevond<strong>en</strong> (absolute risicoreductie<br />
4.6%) (16) . De winst in de vermindering <strong>van</strong> het aantal recidiev<strong>en</strong> VTE wordt t<strong>en</strong> dele te<br />
niet gedaan door het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 3 respectievelijk<br />
3.8% in de studies met INR 2.0-3.0 (9;10) .<br />
3) Eerste episode VTE bij e<strong>en</strong> protrombotisch g<strong>en</strong>otype of e<strong>en</strong> prognostische marker <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> verhoogd risico <strong>van</strong> recidief v<strong>en</strong>euze trombo-embolie.<br />
In diverse studies zijn e<strong>en</strong> vele protrombotische markers geassocieerd met e<strong>en</strong> verhoogd<br />
risico op recidief VTE. In andere studies wordt deze associatie niet bevestigd. Het betreft<br />
hierbij deficiënties <strong>van</strong> antitrombine, proteïne C <strong>en</strong> S, APC resist<strong>en</strong>tie, de specifieke g<strong>en</strong>mutaties<br />
factor V Leid<strong>en</strong> <strong>en</strong> protrombine G20210A, verhoogd gehalte <strong>van</strong> stollingsfactor VIII,<br />
verhoogde homocysteïne spiegels <strong>en</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong> antifosfolipid<strong>en</strong>-antistoff<strong>en</strong> (lupus<br />
anticoagulans of anticardiolipine antistoff<strong>en</strong>). Aanwijzing<strong>en</strong> dat de aanwezigheid <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> resttrombose op het mom<strong>en</strong>t <strong>van</strong> stopp<strong>en</strong> <strong>van</strong> de VKA-behandeling e<strong>en</strong> verhoogd risico<br />
op recidief trombose geeft (18) , kon rec<strong>en</strong>t in e<strong>en</strong> andere studie niet word<strong>en</strong> bevestigd (19) . E<strong>en</strong><br />
verhoogd D-dimeergehalte na stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de VKA-behandeling werd in twee studies geassocieerd<br />
met e<strong>en</strong> verhoogd recidief risico (20;21) . Andere risicofactor<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> recidief VTE<br />
die de laatste jar<strong>en</strong> zijn beschrev<strong>en</strong> zijn het mannelijk geslacht, e<strong>en</strong> hoog gehalte <strong>van</strong> stollingsfactor<br />
IX, e<strong>en</strong> hoog Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibator(TAFI) gehalte, homozygotie<br />
voor factor V Leid<strong>en</strong> t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> heterozygotie, longembolie t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong><br />
trombosebe<strong>en</strong>, hoog F1+2 (afsplitsingsproduct <strong>van</strong> protrombine) gehalte <strong>en</strong> de G >T variant<br />
<strong>van</strong> het <strong>en</strong>dotheliale nitric oxide synthase (eNOS) in interactie met e<strong>en</strong> verhoogd homocysteïne<br />
gehalte. Het is aannemelijk, maar niet afdo<strong>en</strong>de aangetoond, dat de aanwezigheid <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> homozygote protrombotische g<strong>en</strong>mutatie of e<strong>en</strong> dubbele heterozygotie het risico op<br />
recidief trombose extra verhoogt (22,23) .Er zijn ge<strong>en</strong> studies verricht met e<strong>en</strong> behandelingsstrategie<br />
die is afgestemd op de aan of afwezigheid <strong>van</strong> dit soort risicofactor<strong>en</strong> naar de duur<br />
<strong>van</strong> de VKA-behandeling.<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met antifosfolipide antistoff<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> verhoogd risico op recidief VTE <strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> mortaliteit aangetoond (13;24;25) . Effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> langdurige behandeling werd<br />
niet aangetoond. Onder antifosfolipid<strong>en</strong> antistoff<strong>en</strong> wordt verstaan e<strong>en</strong> circuler<strong>en</strong>d lupus<br />
anticoagulans (LAC) <strong>en</strong>/of anticardiolipine antistoff<strong>en</strong> (ACA). Vooral LAC is consist<strong>en</strong>t geassocieerd<br />
met v<strong>en</strong>euze trombose; deze relatie is minder sterk voor ACA IgG <strong>en</strong> IgM (26) . Rec<strong>en</strong>t<br />
is aangetoond dat met name LAC, veroorzaakt door antilicham<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> β2-glycoprotein<br />
I, sterk met v<strong>en</strong>euze trombose zijn geassocieerd. De laboratoriumbepaling<strong>en</strong> zijn echter nog<br />
niet overal beschikbaar <strong>en</strong> de rol in voorspell<strong>en</strong> <strong>van</strong> recidief v<strong>en</strong>euze trombose is nog niet<br />
bek<strong>en</strong>d. Vooralsnog wordt daarom geadviseerd om voor de groep <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met antifosfolipid<strong>en</strong><br />
antistoff<strong>en</strong> e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>duidig antistollingsbeleid te hanter<strong>en</strong>.<br />
4) Recidiver<strong>en</strong>de VTE<br />
In e<strong>en</strong> gerandomiseerde studie onderzocht<strong>en</strong> Schulman et al. langdurige behandeling met<br />
VKA bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> recidief VTE (24) . E<strong>en</strong> behandeling <strong>van</strong> 6 maand<strong>en</strong> werd vergele-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 113
k<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voortgezette behandelingsduur die in de studie op gemiddeld 4 jaar uitwam.<br />
Het recidief perc<strong>en</strong>tage was 20.7% in de gedur<strong>en</strong>de 6 maand<strong>en</strong> behandelde groep <strong>en</strong> 2.6%<br />
in de groep met voortgezette behandeling. Dit gunstige resultaat werd t<strong>en</strong> dele t<strong>en</strong>iet gedaan<br />
door het aantal ernstige bloeding<strong>en</strong> <strong>van</strong> 2.7 respectievelijk 8.6%. De “number needed to<br />
treat” om e<strong>en</strong> episode <strong>van</strong> VTE te voorkom<strong>en</strong> was 6, de “number needed to harm” om e<strong>en</strong><br />
ernstige bloeding te veroorzak<strong>en</strong> was 17.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> VTE di<strong>en</strong><strong>en</strong> behandeld te word<strong>en</strong> met antistollingsmiddel<strong>en</strong> om uitbreiding<br />
<strong>en</strong> recidief te voorkom<strong>en</strong>. Naast LMWH in de startfase word<strong>en</strong> hiervoor de VKA voor de<br />
langetermijn behandeling gebruikt. Onder antistollingsbehandeling met VKA tred<strong>en</strong> weinig<br />
recidiev<strong>en</strong> VTE op, echter t<strong>en</strong> koste <strong>van</strong> e<strong>en</strong> stijging <strong>van</strong> het aantal bloeding<strong>en</strong> (6) . Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong><br />
is na het stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de antistollingsbehandeling de recidief-frequ<strong>en</strong>tie niet afhankelijk <strong>van</strong><br />
de duur <strong>van</strong> de behandeling <strong>en</strong> lijkt er e<strong>en</strong> rebound-f<strong>en</strong>ome<strong>en</strong> te kunn<strong>en</strong> optred<strong>en</strong> (7;10;17) . Dit<br />
betek<strong>en</strong>t dat bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste idiopathische VTE e<strong>en</strong> keuze gemaakt zou moet<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> lev<strong>en</strong>slang voortgezette behandeling <strong>en</strong> e<strong>en</strong> behandeling <strong>van</strong> <strong>en</strong>kele<br />
maand<strong>en</strong>. Bij keuze voor lev<strong>en</strong>slang doorbehandel<strong>en</strong> wordt e<strong>en</strong> groot deel <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong><br />
in feite onnodig behandeld <strong>en</strong> t<strong>en</strong> onrechte bloot gesteld aan de risico’s <strong>en</strong> ongemakk<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
VKA-behandeling. Het is daarom beter te kiez<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> kortere behandeling (6 maand<strong>en</strong>)<br />
om daarna de patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> recidief krijg<strong>en</strong> langdurig door te behandel<strong>en</strong>.<br />
Hoe lang patiënt<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> recidief VTE moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> doorbehandeld is niet zeker.<br />
Schulman et al. (24) behandeld<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> recidief maximaal 4 jaar. Er bestaat e<strong>en</strong><br />
neiging om deze resultat<strong>en</strong> te vertal<strong>en</strong> naar e<strong>en</strong> lev<strong>en</strong>slang voortgezette behandeling maar<br />
hiervoor is strikt g<strong>en</strong>om<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> bewijs. Het met de leeftijd stijg<strong>en</strong>de risico <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong><br />
onder VKA-behandeling in relatie tot het juist in de loop der jar<strong>en</strong> afnem<strong>en</strong>de risico <strong>van</strong> recidief<br />
VTE moet hierbij dus word<strong>en</strong> mee beoordeeld. Bij de patiënt<strong>en</strong> in de studie <strong>van</strong> Schulman<br />
et al. trad het indexrecidief gemiddeld na 8 jaar op, met e<strong>en</strong> grote spreiding.<br />
Het is daarom te overweg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> onderverdeling te mak<strong>en</strong> in patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> vroeg recidief,<br />
arbitrair binn<strong>en</strong> e<strong>en</strong> jaar na stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de eerste behandeling, <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
laat recidief, langer dan één jaar na het stopp<strong>en</strong> <strong>van</strong> de eerste behandeling. De eerste groep<br />
zou direct lev<strong>en</strong>slang door kunn<strong>en</strong> gaan met VKA-behandeling. Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laat recidief<br />
zoud<strong>en</strong> e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> e<strong>en</strong> jaar of ev<strong>en</strong>tueel langer behandeld kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. Formeel<br />
bewijs hiervoor ontbreekt echter. Dit di<strong>en</strong>t afgewog<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> het risico <strong>van</strong><br />
bloeding<strong>en</strong>.<br />
De literatuur is niet e<strong>en</strong>duidig betreff<strong>en</strong>de het ev<strong>en</strong>tuele verhoogde recidief risico bij m<strong>en</strong>s<strong>en</strong><br />
met trombofilie. Vooralsnog zijn er, afgezi<strong>en</strong> <strong>van</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong> antifosfolipid<strong>en</strong>antistoff<strong>en</strong>,<br />
onvoldo<strong>en</strong>de aanwijzing<strong>en</strong> dat de aanwezigheid <strong>van</strong> trombofilie noopt tot e<strong>en</strong><br />
ander beleid t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> de duur <strong>van</strong> antistollingsbehandeling. Dit geldt ook voor e<strong>en</strong><br />
homozygote protrombotische g<strong>en</strong>mutatie <strong>en</strong> dubbele heterozygotie. Er is dan ook ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong><br />
om bij patiënt<strong>en</strong> met VTE-onderzoek naar erfelijke trombofiliefactor<strong>en</strong> te do<strong>en</strong>.<br />
Bov<strong>en</strong>staande bewijsvoering <strong>en</strong> overweging<strong>en</strong> mak<strong>en</strong> duidelijk dat de duur <strong>van</strong> antistollingsbehandeling<br />
voor iedere patiënt geïndividualiseerd moet word<strong>en</strong> vastgesteld, afhankelijk<br />
<strong>van</strong> de specifieke omstandighed<strong>en</strong>. Het verdi<strong>en</strong>t aanbeveling om indi<strong>en</strong> de antistollingsbehandeling<br />
langdurig wordt gegev<strong>en</strong> het beleid periodiek, bijvoorbeeld jaarlijks te herover-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
114 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
weg<strong>en</strong> afhankelijk <strong>van</strong> onder andere het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> ev<strong>en</strong>tuele bloedingscomplicaties, het<br />
beschikbaar zijn <strong>van</strong> ev<strong>en</strong>tuele alternatieve behandelingsmogelijkhed<strong>en</strong> <strong>en</strong> nieuwe ontwikkeling<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> inzicht<strong>en</strong> betreff<strong>en</strong>de het risico <strong>van</strong> recidief VTE. Hierbij moet ook de voorkeur<br />
<strong>van</strong> de patiënt word<strong>en</strong> meegewog<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste v<strong>en</strong>euze trombo-embolie die optreedt bij aanwezigheid <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> tijdelijke risicofactor (operatie, rec<strong>en</strong>t trauma, immobilisatie) di<strong>en</strong><strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 3<br />
maand<strong>en</strong> behandeld te word<strong>en</strong> met vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (VKA). (graad 1A volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
2. Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste idiopathische v<strong>en</strong>euze trombo-embolie di<strong>en</strong><strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 6<br />
maand<strong>en</strong> met VKA behandeld te word<strong>en</strong>. (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
3. Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste VTE <strong>en</strong> antifosfolipid<strong>en</strong>-antistoff<strong>en</strong> di<strong>en</strong><strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 1 jaar<br />
met VKA behandeld te word<strong>en</strong>. (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
4. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> recidief VTE kan overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de langere, mogelijk<br />
onbepaalde tijd (“lev<strong>en</strong>slang”) met VKA te behandel<strong>en</strong> (graad 2B). Bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> recidief VTE dat optreedt na meer dan e<strong>en</strong> jaar na stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de antistollingsbehandeling<br />
kan overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 1 jaar met VKA te behandel<strong>en</strong>. (graad<br />
2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
5. Voor patiënt<strong>en</strong> met armv<strong>en</strong>e DVT wordt behandeling met VKA aanbevol<strong>en</strong> naar analogie<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> (paragraaf 1.1). (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Literatuur<br />
1. Lagerstedt CI, Olsson CG, Fagher BO, Oqvist BW, Albrechtsson U. Need for long-term anticoagulant<br />
treatm<strong>en</strong>t in symptomatic calf-vein thrombosis. Lancet 1985; 2(8454): 515-518.<br />
2. Hull R, Delmore T, G<strong>en</strong>ton E, Hirsh J, G<strong>en</strong>t M, Sackett D et al. Warfarin sodium versus lowdose<br />
heparin in the long-term treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thrombosis. N Engl J Med 1979; 301(16):<br />
855-858.<br />
3. Lohr JM, Kerr TM, Lutter KS, Cranley RD, Spirtoff K, Cranley JJ. Lower extremity calf thrombosis:<br />
to treat or not to treat? J Vasc Surg 1991; 14(5): 618-623.<br />
4. Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AWA, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M et al. The long-term clinical<br />
course of acute deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125: 1-7.<br />
5. Christians<strong>en</strong> SC, Cannegieter SC, Koster T, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Ros<strong>en</strong>daal FR. Thrombophilia,<br />
clinical factors, and recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thrombotic ev<strong>en</strong>ts. JAMA 2005; 293(19): 2352-2361.<br />
6. Hutt<strong>en</strong> B, Prins M. Duration of treatm<strong>en</strong>t with vitamin K antagonists in symptomatic v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1): CD001367.<br />
7. <strong>van</strong> Dong<strong>en</strong> CJ, Vink R, Hutt<strong>en</strong> BA, Buller HR, Prins MH. The incid<strong>en</strong>ce of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism after treatm<strong>en</strong>t with vitamin K antagonists in relation to time since first ev<strong>en</strong>t:<br />
a meta-analysis. Arch Intern Med 2003; 163(11): 1285-1293.<br />
8. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary embolism in<br />
pati<strong>en</strong>ts with treated v<strong>en</strong>ous thromboembolism. JAMA 1998; 279(6): 458-462.<br />
9. Kearon C, G<strong>en</strong>t M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR et al. A comparison of three<br />
months of anticoagulation with ext<strong>en</strong>ded anticoagulation for a first episode of idiopathic v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism. N Engl J Med 1999; 340(12): 901-907.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 115
10. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, Bagatella P, Iorio A, Bazzan M et al. Three months<br />
versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Warfarin<br />
Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345(3): 165-169.<br />
11. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, D'Angelo A et al. Bleeding complications of<br />
oral anticoagulant treatm<strong>en</strong>t: An inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT).<br />
Lancet 1996; 348: 423-428.<br />
12. Res Comm of the Br Thoracic Soc. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis<br />
and pulmonary embolism. Lancet 1992; 340: 873-876.<br />
13. Schulman S, Rhedin A-S, Lindmarker P, Carlsson A, Lärfars G, Nicol P et al. A comparison of<br />
six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of v<strong>en</strong>ous thromboembolism.<br />
N Engl J Med 1995; 332: 1661-1665.<br />
14. Levine MN, Hirsh J, G<strong>en</strong>t M, Turpie AG, Weitz J, Ginsberg J et al. Optimal duration of oral anticoagulant<br />
therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in pati<strong>en</strong>ts<br />
with proximal deep vein thrombosis. Thrombosis & Haemostasis 1995; 74: 606-611.<br />
15. Kearon C, Ginsberg JS, Anderson DR, Kovacs MJ, Wells P, Julian JA et al. Comparison of 1<br />
month with 3 months of anticoagulation for a first episode of v<strong>en</strong>ous thromboembolism associated<br />
with a transi<strong>en</strong>t risk factor. J Thromb Haemost 2004; 2(5): 743-749.<br />
16. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Ros<strong>en</strong>berg Y, Eby CS, Deitcher SR et al. Long-term,<br />
low-int<strong>en</strong>sity warfarin therapy for the prev<strong>en</strong>tion of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. N Engl<br />
J Med 2003; 348(15): 1425-1434.<br />
17. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, Silingardi M, Taliani MR, Miccio M et al. Ext<strong>en</strong>ded oral anticoagulant<br />
therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003; 139(1):<br />
19-25.<br />
18. Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AW, Prins MH, Bernardi E, Marchiori A, Bagatella P et al. Residual v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis as a predictive factor of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Ann Intern Med 2002;<br />
137(12): 955-960.<br />
19. Cosmi B, Legnani C, Cini M, Guazzaloca G, Palareti G. D-Dimer but not residual v<strong>en</strong>ous obstruction<br />
is a risk factor for recurr<strong>en</strong>ce after anticoagulation withdrawal for a first idiopathic deep<br />
vein thrombosis. J.Thromb.Haemost. 3, 177. 2005. (Abstract)<br />
20. Eichinger S, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Queh<strong>en</strong>berger P, Schneider B et al. D-dimer<br />
levels and risk of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. JAMA 2003; 290(8): 1071-1074.<br />
21. Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdre L, Lunghi B, Bernardi F et al. Predictive value of D-<br />
dimer test for recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects<br />
with a previous idiopathic ev<strong>en</strong>t and in carriers of cong<strong>en</strong>ital thrombophilia. Circulation 2003;<br />
108(3): 313-318.<br />
22. The Progare Group. Is recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism more frequ<strong>en</strong>t in homozygous pati<strong>en</strong>ts<br />
for the factor V Leid<strong>en</strong> mutation than in heterozygous pati<strong>en</strong>ts? Blood Coagul Fibrinolysis<br />
2003;14: 523-529.<br />
23. Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Risk of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in<br />
pati<strong>en</strong>ts with common thrombophilia: a systematic review. Arch Int Med 2006;166: 729-736<br />
24. Schulman S, Granqvist S, Holmstrom M, Carlsson A, Lindmarker P, Nicol P et al. The duration<br />
of oral anticoagulant therapy after a second episode of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. The Duration<br />
of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1997; 336(6): 393-398.<br />
25. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GRV. The managem<strong>en</strong>t of<br />
thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J Med 1995; 332: 993-997.<br />
26. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta-2-glycoprotein I; antiprothrombin antibodies<br />
and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102: 2717-2723<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
116 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
4.4.2 Int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> de antistollingsbehandeling met vitamine K-antagonist<strong>en</strong><br />
Tezam<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> studie <strong>van</strong> oudere datum hebb<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele rec<strong>en</strong>te studies duidelijkheid<br />
verschaft over de optimale int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> antistollingsbehandeling met VKA bij patiënt<strong>en</strong> na<br />
e<strong>en</strong> eerste of e<strong>en</strong> recidief v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (1;2-4) . In 1982 toonde Hull et al. aan dat<br />
de ondergr<strong>en</strong>s <strong>van</strong> de INR voor e<strong>en</strong> adequate behandeling met VKA bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
diepe v<strong>en</strong>euze trombose op 2.0 ligt (2) . Rec<strong>en</strong>t vergeleek Kearon et al. lage int<strong>en</strong>siteit VKAbehandeling<br />
(INR-streefwaard<strong>en</strong> 1.5 – 1.9) met standaard int<strong>en</strong>siteit (INR 2.0 – 3.0) voor<br />
e<strong>en</strong> langdurig voortgezette behandeling bij patiënt<strong>en</strong> met idiopathische VTE (3) . De gemiddelde<br />
follow-up was 2.3 jaar. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> recidief VTE in de lage int<strong>en</strong>siteitsgroep bedroeg<br />
1.9% per jaar in vergelijking met 0.6% per jaar in de standaard int<strong>en</strong>siteitsgroep (hazard<br />
ratio 3.3; 95% BI: 1.2 – 9.1). Er was ge<strong>en</strong> verschil in ernstige bloeding<strong>en</strong> (0.96 versus<br />
0.93% per jaar).<br />
Betreff<strong>en</strong>de de int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> VKA-behandeling bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom<br />
zijn rec<strong>en</strong>t twee studies gepubliceerd (4;5) . In beide studies werd standaard int<strong>en</strong>siteit<br />
(INR 2.0 – 3.0) vergelek<strong>en</strong> met meer int<strong>en</strong>sieve behandeling (INR 3.1- 4.0 respectievelijk<br />
INR 3.0 – 4.5). In beide studies werd<strong>en</strong> meer recidief VTE gezi<strong>en</strong> in de hoge int<strong>en</strong>siteitsgroep<br />
(11.1 respectievelijk 10.7%) dan in de standaard int<strong>en</strong>siteitsgroep (5.5 respectievelijk<br />
3.4%). In de eerste studie werd ge<strong>en</strong>, maar in de tweede studie wel e<strong>en</strong> hoger perc<strong>en</strong>tage<br />
bloeding<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> in de hoge int<strong>en</strong>siteitsgroep. In e<strong>en</strong> retrospectieve studie <strong>van</strong> 2304 pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de Groningse trombosedi<strong>en</strong>st toond<strong>en</strong> Veeger et al dat het relatieve risico <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> recidief VTE bij e<strong>en</strong> INR 5 (95% BI: 2.5-16.1). In hetzelfde onderzoek<br />
bleek het relatieve risico <strong>van</strong> e<strong>en</strong> ernstige bloeding niet significant hoger te zijn bij e<strong>en</strong><br />
INR tuss<strong>en</strong> 3.0 <strong>en</strong> 5.0 in vergelijking met e<strong>en</strong> INR tuss<strong>en</strong> de 2.0 <strong>en</strong> 3.0 (6) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
VKA-behandeling wordt gek<strong>en</strong>merkt door e<strong>en</strong> smalle therapeutische breedte, dat wil zegg<strong>en</strong><br />
dat er slechts e<strong>en</strong> klein verschil in INR-waard<strong>en</strong> bestaat tuss<strong>en</strong> het voorkóm<strong>en</strong> <strong>van</strong> recidief<br />
VTE <strong>en</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong>. Daarnaast bestaan er grote inter- maar ook intraindividuele<br />
verschill<strong>en</strong> in de b<strong>en</strong>odigde dosering om het gew<strong>en</strong>ste antistollingsniveau te bereik<strong>en</strong>.<br />
De int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> antistollingsbehandeling wordt onder andere beïnvloed door het<br />
dieet, door gebruik <strong>van</strong> andere, interferer<strong>en</strong>de medicijn<strong>en</strong> <strong>en</strong> door intercurr<strong>en</strong>te ziekt<strong>en</strong>. Als<br />
gevolg hier<strong>van</strong> zijn patiënt<strong>en</strong> onder langdurige antistollingsbehandeling in de praktijk maximaal<br />
70 – 80% <strong>van</strong> de tijd binn<strong>en</strong> de streefwaard<strong>en</strong> ingesteld (Sam<strong>en</strong>vatting medische jaarverslag<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de Federatie <strong>van</strong> Nederlandse Trombosedi<strong>en</strong>st<strong>en</strong> (FNT), 2004). In 10 – 20%<br />
<strong>van</strong> de tijd is de INR lager dan de streefwaard<strong>en</strong>. Door de ondergr<strong>en</strong>s <strong>van</strong> de streefwaard<strong>en</strong><br />
kunstmatig iets te verhog<strong>en</strong> tot 2.5 wordt het perc<strong>en</strong>tage tijd binn<strong>en</strong> de streefwaard<strong>en</strong> (cq<br />
bov<strong>en</strong> de absolute ondergr<strong>en</strong>s <strong>van</strong> INR 2.0) verhoogd omdat e<strong>en</strong> deel <strong>van</strong> de tijd onder de<br />
2.5 maar bov<strong>en</strong> de 2.0 antistolling plaatsvindt. Ook dit wordt geïllustreerd in de sam<strong>en</strong>vatting<br />
<strong>van</strong> medische jaarverslag<strong>en</strong> <strong>van</strong> de FNT uit 2004: 61 % <strong>van</strong> de tijd was de INR tuss<strong>en</strong> de<br />
2.5 <strong>en</strong> 3.5 <strong>en</strong> 77.5% <strong>van</strong> de tijd binn<strong>en</strong> de 2.0 <strong>en</strong> 3.5. Slechts 6.5% <strong>van</strong> de tijd was de INR <<br />
2.0. Tegelijkertijd wordt het bloedingsrisico bij e<strong>en</strong> – om pragmatische red<strong>en</strong><strong>en</strong> – iets ophog<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>gr<strong>en</strong>s tot 3.5 niet hoger zoals in rec<strong>en</strong>te onderzoek<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> werd aangetoond (6-7) . Om deze red<strong>en</strong><strong>en</strong> hanteert de<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 117
Federatie <strong>van</strong> Nederlandse Trombosedi<strong>en</strong>st<strong>en</strong> streefwaard<strong>en</strong> INR 2.5 – 3.5 bij e<strong>en</strong> therapeutische<br />
range <strong>van</strong> INR 2.0 - 3.0.<br />
Er is ge<strong>en</strong> onderzoek in de literatuur beschrev<strong>en</strong> over de te hanter<strong>en</strong> streefwaard<strong>en</strong> bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
die onder e<strong>en</strong> adequaat ingestelde antistollingsbehandeling met VKA e<strong>en</strong> recidief VTE<br />
ontwikkel<strong>en</strong>. Gezi<strong>en</strong> het fal<strong>en</strong> <strong>van</strong> de gehanteerde streefwaard<strong>en</strong> is het logisch om vervolg<strong>en</strong>s<br />
hogere streefwaard<strong>en</strong>, namelijk INR 3.0 – 4.0 te hanter<strong>en</strong> <strong>en</strong> deze behandeling lev<strong>en</strong>slang<br />
te continuer<strong>en</strong>.<br />
De afgelop<strong>en</strong> jar<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> aantal apparat<strong>en</strong> ontwikkeld voor het met<strong>en</strong> <strong>van</strong> de INR in de<br />
thuissituatie. Hiermee kunn<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong>, na adequate training, zelf de INR met<strong>en</strong> <strong>en</strong> VKA<br />
doser<strong>en</strong>. In gerandomiseerde studies is aangetoond dat doser<strong>en</strong> <strong>van</strong> VKA door de patiënt<strong>en</strong><br />
zelf zeker ev<strong>en</strong> goed is als dosering via de trombosedi<strong>en</strong>st<strong>en</strong> (8) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Bij de behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie met VKA di<strong>en</strong>t e<strong>en</strong> therapeutische<br />
range <strong>van</strong> INR 2.0 – 3.0 te word<strong>en</strong> aangehoud<strong>en</strong>. (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
2. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom bestaat ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong> tot het hanter<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> afwijk<strong>en</strong>de streefwaard<strong>en</strong> <strong>en</strong> di<strong>en</strong>t dus e<strong>en</strong> therapeutische range <strong>van</strong> INR 2.0 –<br />
3.0 aan te word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong>. (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
3. Er is ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong> om bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste of e<strong>en</strong> recidief VTE onderzoek naar<br />
erfelijke trombofilie te verricht<strong>en</strong>. (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
4. T<strong>en</strong>einde de tijd binn<strong>en</strong> de therapeutische range <strong>van</strong> INR 2.0 – 3.0 te optimaliser<strong>en</strong><br />
kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> om als streefwaard<strong>en</strong> INR 2.5 – 3.5 te hanter<strong>en</strong>. (graad 2C<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Ros<strong>en</strong>berg Y, Eby CS, Deitcher SR et al. Long-term,<br />
low-int<strong>en</strong>sity warfarin therapy for the prev<strong>en</strong>tion of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. N Engl<br />
J Med 2003; 348(15): 1425-1434.<br />
2. Hull R, Hirsh J, Jay R, Carter C, England C, G<strong>en</strong>t M et al. Differ<strong>en</strong>t int<strong>en</strong>sities of oral anticoagulant<br />
therapy in the treatm<strong>en</strong>t of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1982; 307(27): 1676-<br />
1681.<br />
3. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA et al. Comparison of lowint<strong>en</strong>sity<br />
warfarin therapy with conv<strong>en</strong>tional-int<strong>en</strong>sity warfarin therapy for long-term prev<strong>en</strong>tion<br />
of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. N Engl J Med 2003; 349: 631-639.<br />
4. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, D<strong>en</strong>burg J, Hirsh J, Douketis J et al. A comparison of two<br />
int<strong>en</strong>sities of warfarin for the prev<strong>en</strong>tion of recurr<strong>en</strong>t thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with the antiphospholipid<br />
antibody syndrome. N Engl J Med 2003; 349: 1133-1138.<br />
5. Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V, Schinco P, Wisloff F, Musial J et al. A randomized clinical<br />
trial of high-int<strong>en</strong>sity warfarin vs. conv<strong>en</strong>tional antithrombotic therapy for the prev<strong>en</strong>tion of recurr<strong>en</strong>t<br />
thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J Thromb Haemost<br />
2005; 3(5): 848-853.<br />
6. (Veeger NJ, Piersma-Wichers M, Tijss<strong>en</strong> JG, Hillege HL <strong>van</strong> der Meer J. Individual time within<br />
target range in pati<strong>en</strong>ts treated with vitamin K antagonists: main determinant of quality of anticoagulation<br />
and predictor of clinical outcome. A retrospective study of 2300 consecutive pati<strong>en</strong>ts<br />
with v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Br. J Haematology 2005;128: 513-519<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
118 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
7. Torn M, Boll<strong>en</strong> ELEM, Van der Meer FJM, Tanis BC, <strong>van</strong> der Wall EE, Ros<strong>en</strong>daal FR. Optimal<br />
level of oral anticoagulant therapy for the prev<strong>en</strong>tion of arterial thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with mechanical<br />
heart valve prosthese, atrial fibrillation or myocardial infarction: a prospective study of<br />
4202 pati<strong>en</strong>ts. Thesis. 2005.<br />
8. Cromheecke ME,Levi M, Colly LP, de Mol BJ, Prins MH, Hutt<strong>en</strong> BA, Mak R, Keyzers KC, Buller<br />
HR. Oral anticoagulation self-managem<strong>en</strong>t and managem<strong>en</strong>t by a specialist anticoagulation<br />
clinic: a randomized cross-over comparison. Lancet 2000;356: 97-102.<br />
4.4.3 <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit<br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde kans op het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> VTE<br />
<strong>en</strong> soms is e<strong>en</strong> spontane VTE e<strong>en</strong> eerste uiting <strong>van</strong> e<strong>en</strong> onderligg<strong>en</strong>de maligniteit. Ongeveer<br />
15-25 % <strong>van</strong> alle VTE is gerelateerd aan e<strong>en</strong> onderligg<strong>en</strong>de maligniteit (1-3) . Patiënt<strong>en</strong><br />
met maligniteit die e<strong>en</strong> VTE doormak<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> zowel e<strong>en</strong> hoge kans op recidief VTE ondanks<br />
antistollingsbehandeling, als e<strong>en</strong> hoger risico op bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s antistollingsbehandeling<br />
(1,4,5) .<br />
Diverse rec<strong>en</strong>te gerandomiseerde studies hebb<strong>en</strong> uitgewez<strong>en</strong> dat bij patiënt<strong>en</strong> met VTE <strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> maligniteit, behandeling met LMWH gedur<strong>en</strong>de 3 tot 6 maand<strong>en</strong> effectiever <strong>en</strong> veiliger is<br />
dan met VKA (6-8) . Er is e<strong>en</strong> significante reductie <strong>van</strong> recidief trombose <strong>van</strong> meer dan 50 % bij<br />
6 maand<strong>en</strong> behandeling met LMWH t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> VKA (9% <strong>en</strong> 17%, respectievelijk). Hull<br />
et al. zag<strong>en</strong> e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> recidief VTE na 84 dag<strong>en</strong> <strong>en</strong> 365 dag<strong>en</strong> <strong>van</strong> 6,3% <strong>en</strong> 7,5% in<br />
de LMWH groep versus 11,5% <strong>en</strong> 18,4% in de VKA groep (P=0.034). In de studie <strong>van</strong> Lee<br />
et al. werd de dosering <strong>van</strong> LMWH na 1 maand verlaagd tot 75% <strong>van</strong> de therapeutische dosis.<br />
In de twee andere studies werd gedur<strong>en</strong>de de gehele studieperiode <strong>van</strong> 3 maand<strong>en</strong> de<br />
therapeutische dosering LMWH gegev<strong>en</strong>. De kans op bloedingscomplicaties bij LMWH was<br />
vergelijkbaar met VKA (6-8) . Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> niet-gemetastaseerde maligniteit hadd<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
significant langere overleving bij het gebruik <strong>van</strong> LMWH (dalteparine) t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> VKA (<br />
20% versus 36 % overled<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> 12 maand<strong>en</strong>) (9) . Dit werd niet alle<strong>en</strong> veroorzaakt door<br />
e<strong>en</strong> reductie <strong>van</strong> het aantal fatale VTE, wat suggereert dat LMWH ook e<strong>en</strong> antitumor werking<br />
heeft. Er zijn ge<strong>en</strong> gerandomiseerde studies verricht naar de optimale behandeling <strong>van</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> met maligniteit<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> recidief VTE krijg<strong>en</strong> onder antistolling. Patiënt<strong>en</strong> die al<br />
VKA krijg<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> in plaats daar<strong>van</strong> word<strong>en</strong> behandeld met LMWH in therapeutische dosering<strong>en</strong><br />
(10) . Voor patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> recidief VTE krijg<strong>en</strong> onder LMWH is het advies deze te<br />
behandel<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hogere dosis LMWH of met ongefractioneerde heparine. Hierover zijn<br />
echter ge<strong>en</strong> studies verricht <strong>en</strong> aanbeveling<strong>en</strong> zijn gebaseerd op patiënt<strong>en</strong>series (10) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Thuisbehandeling <strong>van</strong> DVT bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit met LMWH is w<strong>en</strong>selijk, lijkt op<br />
basis <strong>van</strong> kleine studies veilig (11) <strong>en</strong> wordt goed verdrag<strong>en</strong> (Klerk, thesis 2005) (10) .<br />
Omdat de kans op e<strong>en</strong> recidief trombose hoog is bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> actieve maligniteit<br />
wordt de antistollingsbehandeling voortgezet na de initiële behandeling <strong>van</strong> 6 maand<strong>en</strong>. Of<br />
het beter is om door te gaan met LMWH of te behandel<strong>en</strong> met VKA is niet onderzocht. Hierbij<br />
moet ook rek<strong>en</strong>ing word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong> met mogelijk bijwerking<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH, zoals osteoporose<br />
<strong>en</strong> trombocytop<strong>en</strong>ie. Daarom wordt geadviseerd om de behandeling met VKA voort<br />
te zett<strong>en</strong> (12) . Omdat patiënt<strong>en</strong> met maligniteit ook e<strong>en</strong> hogere kans hebb<strong>en</strong> op het ontstaan<br />
<strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> moet e<strong>en</strong> risicoafweging op individuele basis word<strong>en</strong> gemaakt.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 119
Aanbeveling<br />
1. Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit die e<strong>en</strong> VTE (DVT of longembolie) ontwikkel<strong>en</strong>, di<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
behandeld te word<strong>en</strong> met LMWH in therapeutische dosering subcutaan gedur<strong>en</strong>de 6<br />
maand<strong>en</strong>. (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
2. Indi<strong>en</strong> de maligniteit niet is g<strong>en</strong>ez<strong>en</strong>, di<strong>en</strong>t antistollingsbehandeling na de initiële 6<br />
maand<strong>en</strong> met vitamine K-antagonist<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> gecontinueerd. (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Lee AY, Levine MN. V<strong>en</strong>ous thromboembolism and cancer: risks and outcomes. Circulation<br />
2003;107(23 Suppl 1): I17-21.<br />
2. Lee AY. Deep vein thrombosis and cancer: survival, recurr<strong>en</strong>ce, and anticoagulant choices. Dis<br />
Mon 2005;51(2-3): 150-7.<br />
3. Prandoni P. How I treat v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pati<strong>en</strong>ts with cancer. Blood 2005;106(13):<br />
4027-33.<br />
4. Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AW, Piccioli A, et al. Recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism and bleeding<br />
complications during anticoagulant treatm<strong>en</strong>t in pati<strong>en</strong>ts with cancer and v<strong>en</strong>ous thrombosis.<br />
Blood 2002;100(10): 3484-8.<br />
5. Hutt<strong>en</strong> BA, Prins MH, G<strong>en</strong>t M, Ginsberg J, Tijss<strong>en</strong> JG, Buller HR. Incid<strong>en</strong>ce of recurr<strong>en</strong>t thromboembolic<br />
and bleeding complications among pati<strong>en</strong>ts with v<strong>en</strong>ous thromboembolism in relation<br />
to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin<br />
Oncol 2000;18(17): 3078-83.<br />
6. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin<br />
for the secondary prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pati<strong>en</strong>ts with cancer: a randomized<br />
controlled study. Arch Intern Med 2002;162(15): 1729-35.<br />
7. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the<br />
prev<strong>en</strong>tion of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pati<strong>en</strong>ts with cancer. N Engl J Med<br />
2003;349(2): 146-53.<br />
8. Hull R, Pineo GF, MahAF, Brant RF, for the Lite investigators. A randomized trial evaluating<br />
long-term low-molecular weight heparin therapy for three months vs. intrav<strong>en</strong>ous heparin followed<br />
by warfarin sodium in pati<strong>en</strong>ts with curr<strong>en</strong>t cancer. J Thromb Haemostas 2003;1: July,<br />
P1373a.<br />
9. Lee AY, Rickles FR, Julian JA, et al. Randomized comparison of low molecular weight heparin<br />
and coumarin derivatives on the survival of pati<strong>en</strong>ts with cancer and v<strong>en</strong>ous thromboembolism.<br />
J Clin Oncol 2005;23(10): 2123-9.<br />
10. Luk C, Wells PS, Anderson D, Kovacs MJ. Ext<strong>en</strong>ded outpati<strong>en</strong>t therapy with low molecular<br />
weight heparin for the treatm<strong>en</strong>t of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism despite warfarin therapy.<br />
Am J Med 2001;111(4): 270-3.<br />
11. Ag<strong>en</strong>o W, Grimwood R, Limbiati S, D<strong>en</strong>tali F, Steidl L, Wells PS. Home-treatm<strong>en</strong>t of deep vein<br />
thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with cancer. Haematologica 2005;90(2): 220-4.<br />
12. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolic disease: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and<br />
Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl): 401S-28S.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
120 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
4.5 Chronische trombo-embolische pulmonale hypert<strong>en</strong>sie (CTEPH)<br />
E<strong>en</strong> belangrijke pot<strong>en</strong>tiële complicatie <strong>van</strong> longembolie is het ontstaan <strong>van</strong> pulmonale hypert<strong>en</strong>sie.<br />
Pulmonale hypert<strong>en</strong>sie wordt gedefinieerd als e<strong>en</strong> gemiddelde druk in de arteria<br />
pulmonalis in rust <strong>van</strong> > 25 mmHg of bij inspanning > 30 mmHg (1) . Tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> acute episode<br />
<strong>van</strong> longembolie kan de druk in de arteria pulmonalis verhoogd zijn (2,3) . Meestal normaliseert<br />
deze druk bij verbetering <strong>van</strong> de longdoorbloeding na 4 – 6 wek<strong>en</strong>. Wanneer na deze<br />
episode <strong>van</strong> embolisatie nog verhoogde pulmonaaldrukk<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> spreekt m<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> chronisch pulmonale trombo-embolische hypert<strong>en</strong>sie (CTEPH). CTEPH kan zich na e<strong>en</strong><br />
lat<strong>en</strong>tieperiode <strong>van</strong> jar<strong>en</strong> ontwikkel<strong>en</strong>, maar e<strong>en</strong> korter beloop na maand<strong>en</strong> is rec<strong>en</strong>t beschrev<strong>en</strong><br />
(4) . Voorhe<strong>en</strong> is altijd gesteld dat CTEPH voorkomt bij minder dan 1% <strong>van</strong> de pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
met longembolie. Twee studies lat<strong>en</strong> echter hogere perc<strong>en</strong>tages zi<strong>en</strong>. Ribeiro et al.<br />
vind<strong>en</strong> 1 jaar na e<strong>en</strong> episode <strong>van</strong> longembolie bij 5 % <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> (deels met klacht<strong>en</strong>)<br />
e<strong>en</strong> echocardiografisch gemet<strong>en</strong> systolische pulmonaal druk <strong>van</strong> meer dan 40 mmHg (2) . E<strong>en</strong><br />
rec<strong>en</strong>te studie laat 1 jaar na de acute longembolie bij patiënt<strong>en</strong> met klacht<strong>en</strong> e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> CETPH <strong>van</strong> 3.1% zi<strong>en</strong> op basis <strong>van</strong> echocardiografie (4) . In de laatstg<strong>en</strong>oemde studie<br />
war<strong>en</strong> risicofactor<strong>en</strong> voor CTEPH e<strong>en</strong> voorafgaande episode <strong>van</strong> longembolie, jonge leeftijd,<br />
mate <strong>van</strong> obstructie <strong>van</strong> het vaatbed <strong>en</strong> idiopathische longembolie. Overig<strong>en</strong>s heeft slechts<br />
50% <strong>van</strong> alle CTEPH-patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> anamnese <strong>van</strong> voorafgaande acute episode <strong>van</strong><br />
longembolie. Er is e<strong>en</strong> associatie tuss<strong>en</strong> CTEPH <strong>en</strong> hypercoagulabiliteit, zoals verhoogde<br />
factor VIII-waard<strong>en</strong> in het bloed <strong>en</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong> antifosfolipid<strong>en</strong>-antistoff<strong>en</strong> (5,6) . De<br />
prognose <strong>van</strong> onbehandeld CTEPH is slecht. Bij e<strong>en</strong> gemiddelde pulmonaal druk ><br />
50mmHg in rust is de tweejaarsoverleving slechts 20%, bij e<strong>en</strong> druk tuss<strong>en</strong> 31 <strong>en</strong> 50 ongeveer<br />
60% (7) .<br />
Pulmonale trombo<strong>en</strong>darterectomie (PT) is e<strong>en</strong> behandeling met effect op klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong> overleving<br />
bij CTEPH. Deze conclusie is gebaseerd op de ervaring <strong>van</strong> het grootste trombo<strong>en</strong>darterectomie-c<strong>en</strong>trum<br />
in de wereld in San Diego (8) . Er zijn echter ge<strong>en</strong> gerandomiseerde<br />
studies voorhand<strong>en</strong>, die trombo<strong>en</strong>darterectomie vergelijk<strong>en</strong> met vaatverwijding <strong>en</strong>/of antistollingsbehandeling.<br />
Alle<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met trombo-embolieën in de proximale pulmonale<br />
arteriën kom<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> operatie in aanmerking. De operatie gerelateerde mortaliteit ligt<br />
rond de 10% in c<strong>en</strong>tra die ervaring hebb<strong>en</strong> met deze ingreep. Overlevers <strong>van</strong> de ingreep<br />
hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hogere lev<strong>en</strong>sverwachting dan op grond <strong>van</strong> historische data verwacht kan<br />
word<strong>en</strong>. De functionaliteit <strong>van</strong> deze patiënt<strong>en</strong> verbetert <strong>van</strong> NYHA klasse III/IV naar I/II in<br />
93% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> (gemiddelde follow-up <strong>van</strong> 3.3 jaar – spreiding 1- 16 jaar bij 300 pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>)<br />
(8) .<br />
Alhoewel er ge<strong>en</strong> goed bewijs voor de duur <strong>en</strong> int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> antistollingsbehandeling bestaat,<br />
wordt in het algeme<strong>en</strong> geadviseerd om zowel CETPH-patiënt<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> trombo<strong>en</strong>darterectomie<br />
als CTEPH-patiënt<strong>en</strong> met inoperabele subsegm<strong>en</strong>tele persister<strong>en</strong>de longembolieën<br />
te behandel<strong>en</strong> met VKA (INR 2.0-3.0). Voor het plaats<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> profylactische v<strong>en</strong>a<br />
cava filter na e<strong>en</strong> trombo<strong>en</strong>darterectomie is het bewijsniveau laag (9) . Het plaats<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
profylactisch v<strong>en</strong>a cava filter voor/tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> PT kan overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> recidief<br />
CTEPH te voorkom<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 121
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Voor de diagnostiek <strong>en</strong> behandeling <strong>van</strong> pulmonale hypert<strong>en</strong>sie in het algeme<strong>en</strong> <strong>en</strong> CTEPH<br />
in het bijzonder zijn in Nederland in alle academische ziek<strong>en</strong>huiz<strong>en</strong> <strong>en</strong> het Antonius Ziek<strong>en</strong>huis<br />
Nieuwegein c<strong>en</strong>tra met speciale expertise aanwezig .<br />
In één studie wordt e<strong>en</strong> gunstig effect op pulmonaaldrukk<strong>en</strong> <strong>en</strong> inspanningsvermog<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> pulmonale vaatverwijding met intrav<strong>en</strong>eus prostacycline bij deze patiënt<strong>en</strong>groep<br />
(10) . Er is ook rec<strong>en</strong>t e<strong>en</strong> studie versch<strong>en</strong><strong>en</strong> naar het gebruik <strong>van</strong> Bos<strong>en</strong>tan (11) . In e<strong>en</strong><br />
ongecontroleerde op<strong>en</strong>label studie wordt e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijke verbetering <strong>van</strong> de 6 minut<strong>en</strong><br />
looptest met 100 meter gezi<strong>en</strong>. Bij inoperabele CTEPH-patiënt<strong>en</strong> kan daarom Bos<strong>en</strong>tan therapie<br />
overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> doorgemaakte longembolie met persister<strong>en</strong>de dyspneu-klacht<strong>en</strong><br />
na twee maand<strong>en</strong> behandeling, wordt aanbevol<strong>en</strong> onderzoek te verricht<strong>en</strong> naar chronische<br />
trombo-embolische pulmonale hypert<strong>en</strong>sie (CTEPH), zeker indi<strong>en</strong> risicofactor<strong>en</strong><br />
(voorafgaande episode longembolie, idiopathische longembolie, jonge leeftijd <strong>en</strong> hoge<br />
mate <strong>van</strong> vasculaire obstructie) aanwezig zijn. (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
2. Bij geselecteerde patiënt<strong>en</strong> met CTEPH (afwijking<strong>en</strong> in proximale arteriën) wordt e<strong>en</strong><br />
pulmonale trombo-<strong>en</strong>darterectomie aanbevol<strong>en</strong>, mits uitgevoerd in e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>trum met<br />
ervaring. (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
3. Lev<strong>en</strong>slange behandeling met vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (INR 2.0 – 3.0) wordt aanbevol<strong>en</strong><br />
na e<strong>en</strong> trombo-<strong>en</strong>darterectomie <strong>en</strong> voor patiënt<strong>en</strong> met CTEPH, die niet in aanmerking<br />
kom<strong>en</strong> voor pulmonale trombo-<strong>en</strong>darterectomie. (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Literatuur<br />
1. Proceedings of the 3 rd World symposium on pulmonary arterial hypert<strong>en</strong>sion. J Am Coll Cardiol<br />
2004;43: 1S-90S.<br />
2. Ribeiro A et al. Pulmonary Embolism One year follow-up with echocardiography doppler and<br />
five-year survival analysis. Circulation 1999;99: 1325-1330.<br />
3. Lang IM. Chronic Thromboembolic pulmonary hypert<strong>en</strong>sion-not so rare after all. N Engl J Med<br />
2004;350: 2236-2238.<br />
4. P<strong>en</strong>go V. et al. Incid<strong>en</strong>ce of Chronic thromboembolic pulmonary hypert<strong>en</strong>sion after pulmonary<br />
embolism. N Engl J Med 2004;350: 2257-2264.<br />
5. Wolf M. et al. Thrombotic risk factors in pulmonary hypert<strong>en</strong>sion. Eur Resp J 2000;15: 395-399.<br />
6. Bonderman D. et al. High preval<strong>en</strong>ce of elevated clotting factor VIII in chronic thromboembolic<br />
pulmonary hypert<strong>en</strong>sion. Thrombo Haemost 2003;90: 372-376.<br />
7. Riedel M. et al. Long-term follow-up of pati<strong>en</strong>ts with pulmonary thromboembolism: late prognosis<br />
and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982;81: 151-158<br />
8. Archibald CJ. Et al. Long-term outcome after pulmonary trombo<strong>en</strong>darterectomie. Am J Respir<br />
Crit Care Med 1999;160: 523-528.<br />
9. Mo M. et al. Reoperative pulmonary thrombo<strong>en</strong>darterectomy. Ann Thorac Surg 1999;68: 1770-<br />
1776.<br />
10. McLaughlin VV. Et al. Compassionate use of continuous prostacyclin in the managem<strong>en</strong>t of<br />
secondary pulmonary hypert<strong>en</strong>sion. Ann Intern Med 1999;130: 740-743.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
122 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
11. Bonderman D, et al. Bos<strong>en</strong>tan therapy for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypert<strong>en</strong>sion.<br />
Chest 2005: 128: 2599-2603<br />
4.6 Nieuwe medicijn<strong>en</strong><br />
DVT<br />
Twee nieuwe antitrombotica zijn rec<strong>en</strong>t voor de behandeling <strong>van</strong> DVT geëvalueerd in fase 3<br />
studies. Fondaparinux, e<strong>en</strong> synthetische selectieve factor Xa remmer, die e<strong>en</strong>maal daags<br />
subcutaan toegedi<strong>en</strong>d moet word<strong>en</strong>, is geëvalueerd bij de initiële behandeling <strong>van</strong> DVT <strong>van</strong><br />
het be<strong>en</strong> (1) . De uitkomst <strong>van</strong> behandeling is vergelijkbaar met LMWH gevolgd door VKA,<br />
zowel qua effectiviteit als qua bloedingscomplicaties. Idraparinux, e<strong>en</strong> lang werk<strong>en</strong>de synthetische<br />
selectieve factor Xa-remmer, die e<strong>en</strong>maal per week moet word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d, is<br />
geëvalueerd in e<strong>en</strong> fase III studie bij de behandeling <strong>van</strong> DVT. Fondaparinux noch idraparinux<br />
is in Nederland geregistreerd voor de behandeling <strong>van</strong> DVT. Ximelagatran, e<strong>en</strong> orale<br />
directe trombineremmer, bleek in e<strong>en</strong> gerandomiseerde studie bij patiënt<strong>en</strong> met DVT ev<strong>en</strong><br />
effectief <strong>en</strong> veilig te zijn als LMWH gevolgd door VKA (2) . Als bijwerking trad<strong>en</strong> bij ongeveer<br />
10% <strong>van</strong> de met ximelagatran behandelde patiënt<strong>en</strong> leverfunctiestoorniss<strong>en</strong> op. Op grond<br />
hier<strong>van</strong> is ximelagatran geheel <strong>van</strong> de markt gehaald. Voor fondaparinux noch idraparinux<br />
zal e<strong>en</strong> aanbeveling word<strong>en</strong> gedaan.<br />
Longembolie<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met niet-massale longembolie is fondaparinux (e<strong>en</strong>maal daags subcutaan) vergelek<strong>en</strong><br />
met intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine voor initiële behandeling (3) . De studieresultat<strong>en</strong><br />
lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat de twee behandeling<strong>en</strong> wat betreft effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid vergelijkbaar<br />
zijn. Idraparinux is onderzocht bij de behandeling <strong>van</strong> longembolie. Ximelagatran is<br />
niet geëvalueerd voor de behandeling <strong>van</strong> longembolie. Fondaparinux noch idraparinux zijn<br />
voor de behandeling <strong>van</strong> longembolie geregistreerd in Nederland <strong>en</strong> er zal daarom ge<strong>en</strong><br />
aanbeveling <strong>van</strong> deze middel<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gedaan.<br />
Literatuur<br />
1. Matisse Investigators. Fondaparinux or <strong>en</strong>oxaparin for the initial treatm<strong>en</strong>t of symptomatic deep<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis: a randomized trial. Ann Int Med 2004; 140: 867-73<br />
2. Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL, et al.Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin<br />
and warfarin for the treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA 2005; 323:<br />
681-689.<br />
3. Matisse Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus intrav<strong>en</strong>ous unfractionated heparin in<br />
the initial treatm<strong>en</strong>t of pulmonary embolism. New Engl J Med 2003; 349: 1695-702.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 123
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
124 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
HOOFDSTUK 5: NIET-MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN<br />
VENEUZE TROMBO-EMBOLIE<br />
5.1 Thuisbehandeling <strong>en</strong> leefregels<br />
Na introductie <strong>van</strong> laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) is in twee gerandomiseerde studies<br />
aangetoond dat de initiële behandeling <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) <strong>van</strong> het<br />
be<strong>en</strong> met LMWH thuis ev<strong>en</strong> veilig <strong>en</strong> effectief is als de behandeling met ongefractioneerde<br />
heparine in het ziek<strong>en</strong>huis (1,2) . In e<strong>en</strong> derde (kleinere) studie zijn twee verschill<strong>en</strong>de LMWH’s<br />
bij de behandeling <strong>van</strong> DVT thuis <strong>en</strong> in het ziek<strong>en</strong>huis vergelek<strong>en</strong> <strong>en</strong> werd ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s de<br />
conclusie getrokk<strong>en</strong> dat thuisbehandeling ev<strong>en</strong> veilig <strong>en</strong> effectief is (3) . In deze drie gerandomiseerde<br />
studies is het aantal geëxcludeerde patiënt<strong>en</strong> echter groot <strong>en</strong> start de thuisbehandeling<br />
deels in het ziek<strong>en</strong>huis. Doordat de thuisbehandeling <strong>van</strong> DVT nu bijna overal is ingevoerd,<br />
is het onwaarschijnlijk dat er nog grote gecontroleerde studies zull<strong>en</strong> volg<strong>en</strong> gericht<br />
op specifieke subgroep<strong>en</strong> die in de bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde studies zijn geëxcludeerd (4,5) .<br />
Wel zijn in diverse studies de exclusiecriteria in het algeme<strong>en</strong> verruimd waarbij de resultat<strong>en</strong><br />
vergelijkbaar zijn t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> veiligheid <strong>en</strong> effectiviteit (6-10) .<br />
E<strong>en</strong> belangrijke controverse t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> leefregels bij patiënt<strong>en</strong> met diepe v<strong>en</strong>euze<br />
trombose (DVT) betreft het risico <strong>van</strong> longembolie bij mobiliser<strong>en</strong>. Daarnaast zoud<strong>en</strong> de<br />
effect<strong>en</strong> op korte termijn met betrekking tot symptom<strong>en</strong> <strong>en</strong> op langere termijn m.b.t. de ontwikkeling<br />
<strong>van</strong> het post-trombotisch syndroom (PTS) e<strong>en</strong> rol bij de medische besluitvorming<br />
kunn<strong>en</strong> spel<strong>en</strong>.<br />
Het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> nieuwe, objectief vastgestelde longembolie bij mobilisatie is onderzocht in<br />
vier studies. In e<strong>en</strong> niet-geblindeerde vergelijk<strong>en</strong>de studie bij patiënt<strong>en</strong> met proximale DVT<br />
werd onderzocht of e<strong>en</strong> longembolie na 8-10 dag<strong>en</strong> vaker optrad bij patiënt<strong>en</strong> die behandeld<br />
werd<strong>en</strong> met LMWH plus compressieve therapie plus mobilisatie (n=63) dan bij patiënt<strong>en</strong> die<br />
behandeld werd<strong>en</strong> met LMWH plus compressieve therapie plus bedrust (n=59) (11) . In twee<br />
andere, kleine, niet geblindeerde studies bij patiënt<strong>en</strong> met proximale DVT, werd onderzocht<br />
of e<strong>en</strong> longembolie na neg<strong>en</strong> dag<strong>en</strong> vaker optrad bij patiënt<strong>en</strong> die behandeld war<strong>en</strong> met<br />
LMWH plus compressieve (niet-elastische) bandage <strong>en</strong>/of elastische kous plus mobilisatie<br />
(n=30 respectievelijk 36), dan bij patiënt<strong>en</strong> die behandeld war<strong>en</strong> met LMWH plus bedrust<br />
(n=15 respectievelijk 17) (12,13) . In e<strong>en</strong> laatste niet-geblindeerde vergelijk<strong>en</strong>d onderzoek bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met DVT <strong>van</strong> v<strong>en</strong>a poplitea, v<strong>en</strong>a femoralis of v<strong>en</strong>a iliaca werd behandeling met<br />
LMWH plus 4 dag<strong>en</strong> compressie (bandage of elastische kous) plus minimaal 4 uur per dag<br />
rondlop<strong>en</strong> (n=69) vergelek<strong>en</strong> met behandeling met LMWH plus 4 dag<strong>en</strong> bedrust (n=60) op<br />
het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën (14) . In e<strong>en</strong> studie trad<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> longembolieën op (3) . Als de<br />
resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de drie andere studies gepoold word<strong>en</strong> (Cochrane Review Manager 4.2) (1,2,4) ,<br />
dan levert dat 44/296 (15%) objectief vastgestelde longembolieën op (mobiel 27/162 versus<br />
immobiel 17/134), waarbij het gevond<strong>en</strong> verschil t<strong>en</strong> nadele <strong>van</strong> de mobiel behandelde<br />
groep statistisch niet significant is (gewog<strong>en</strong> risicoverschil 5% (95% BI: –3%, +13%), gewog<strong>en</strong><br />
odds ratio 1.46 (95% BI: 0.75, 2.83). Alle gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie war<strong>en</strong> asymptomatisch.<br />
Sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>d kan geconcludeerd word<strong>en</strong> dat bij patiënt<strong>en</strong> met DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> die<br />
behandeld word<strong>en</strong> met LMWH, mobilisatie met compressieve kous of bandage, in vergelij-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 125
king met bedrust, niet leidt tot e<strong>en</strong> verhoogde kans op asymptomatische longembolie binn<strong>en</strong><br />
4-10 dag<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Exclusiecriteria voor thuisbehandeling<br />
De exclusiecriteria voor thuisbehandeling in gecontroleerde <strong>en</strong> ongecontroleerde studies<br />
verschill<strong>en</strong> sterk <strong>van</strong> elkaar. Deels zijn deze achterhaald door de dagelijkse praktijk.<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> complicaties is niet de uiteindelijke determinant voor e<strong>en</strong> veilige behandeling<br />
thuis. Exclusiecriteria voor thuisbehandeling word<strong>en</strong> met name bepaald door het risico<br />
dat de patiënt in de thuissituatie loopt bij e<strong>en</strong> complicatie of door de noodzaak DVT te behandel<strong>en</strong><br />
met ongefractioneerde heparine. Op basis <strong>van</strong> onderzoek <strong>en</strong> de dagelijkse praktijk<br />
gebaseerd op face-validity, zijn de volg<strong>en</strong>de exclusiecriteria geformuleerd:<br />
- (verd<strong>en</strong>king op) longembolie;<br />
- jonger dan 18 jaar;<br />
- phlegmasia coerulea dol<strong>en</strong>s;<br />
- nierinsufficiëntie (kreatinineklaring 50 kg/m2 <strong>en</strong>/of gewicht >150 kg);<br />
- (psycho)sociale red<strong>en</strong><strong>en</strong> waardoor thuisbehandeling niet mogelijk is.<br />
Het blijft noodzakelijk om, naast bov<strong>en</strong>staande algeme<strong>en</strong> geld<strong>en</strong>de exclusiecriteria, op basis<br />
<strong>van</strong> de lichamelijke conditie <strong>van</strong> de individuele patiënt te beoordel<strong>en</strong> of deze thuis behandeld<br />
kan word<strong>en</strong> (bijvoorbeeld bij e<strong>en</strong> maligniteit of bij comorbiditeit waarbij er e<strong>en</strong> verhoogde<br />
kans bestaat op e<strong>en</strong> ernstige bloeding). Bij twijfel kan e<strong>en</strong> patiënt beter <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> word<strong>en</strong><br />
opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.<br />
Naar de thuisbehandeling <strong>van</strong> de DVT <strong>van</strong> de arm is ge<strong>en</strong> onderzoek verricht. Aangezi<strong>en</strong> de<br />
behandeling <strong>van</strong> de DVT <strong>van</strong> de arm vergelijkbaar is met die <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> is thuisbehandeling<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombosearm ook thuis mogelijk onder dezelfde voorwaard<strong>en</strong>.<br />
Over de thuisbehandeling <strong>van</strong> de longembolie zijn nog onvoldo<strong>en</strong>de gegev<strong>en</strong>s beschikbaar<br />
om de veiligheid te beoordel<strong>en</strong> <strong>en</strong> wordt deze derhalve niet aanbevol<strong>en</strong> (zie ook hoofdstuk<br />
1.3 ‘de initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie’) (7,8) .<br />
Voorwaard<strong>en</strong> voor thuisbehandeling<br />
Om thuisbehandeling mogelijk te mak<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> er op lokaal niveau afsprak<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gemaakt<br />
tuss<strong>en</strong> alle betrokk<strong>en</strong><strong>en</strong>: huisarts<strong>en</strong>, internist<strong>en</strong>, radiolog<strong>en</strong>, chirurg<strong>en</strong>, dermatolog<strong>en</strong>,<br />
apothekers, trombosedi<strong>en</strong>st, thuiszorgorganisatie, leverancier therapeutische kous<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
ziektekost<strong>en</strong>verzekeraars.<br />
In e<strong>en</strong> richtlijn di<strong>en</strong><strong>en</strong> de tak<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> <strong>van</strong> ieder die participeert in de behandeling<br />
<strong>van</strong> de DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>. Deze tak<strong>en</strong> betreff<strong>en</strong> de medisch inhoudelijke, de organisatorische<br />
<strong>en</strong> de coördiner<strong>en</strong>de aspect<strong>en</strong> (6, 8-12) .<br />
Daarnaast moet<strong>en</strong> er afsprak<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gemaakt over wie welke informatie geeft aan de<br />
patiënt: over het ziektebeeld, over de complicaties, over de logistiek <strong>van</strong> de behandeling <strong>en</strong><br />
wie voor welk probleem moet word<strong>en</strong> b<strong>en</strong>aderd <strong>en</strong> verantwoordelijk is.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
126 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Medische verantwoordelijkhed<strong>en</strong> (behandel<strong>en</strong>d arts)<br />
Allereerst di<strong>en</strong>t vastgesteld te word<strong>en</strong> welke arts (specialist/huisarts) verantwoordelijk is voor<br />
welke <strong>van</strong> de onderstaande tak<strong>en</strong>.<br />
Medisch inhoudelijk tak<strong>en</strong>:<br />
- Objectiver<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>/arm<br />
- Beoordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> de exclusiecriteria voor thuisbehandeling<br />
- Keuze <strong>van</strong> medicatie, dosering <strong>en</strong> duur <strong>van</strong> de behandeling (LMWH <strong>en</strong> VKA)<br />
- Keuze <strong>van</strong> zwachtelmateriaal <strong>en</strong> therapeutische elastische kous<br />
- Voorlichting gev<strong>en</strong> over: trombose, trombosebehandeling <strong>en</strong> complicaties<br />
- Follow-up patiënt<br />
- Op indicatie nader onderzoek naar oorzaak DVT (trombofilie, nog onbek<strong>en</strong>de maligniteit)<br />
Organisatorische tak<strong>en</strong>:<br />
- Aanmeld<strong>en</strong> bij trombosedi<strong>en</strong>st <strong>en</strong> zonodig bij thuiszorgorganisatie<br />
- Afsprek<strong>en</strong> wie de LMWH toedi<strong>en</strong>t<br />
- Machtiging schrijv<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> therapeutische elastische kous<br />
- Formulier “delegatie medisch handel<strong>en</strong>” voor verpleegkundig<strong>en</strong> invull<strong>en</strong><br />
- Wanneer ge<strong>en</strong> verpleegkundige is ingeschakeld is de behandel<strong>en</strong>d arts ook verantwoordelijk<br />
voor onderstaande tak<strong>en</strong><br />
Verpleegkundige verantwoordelijkhed<strong>en</strong><br />
Indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verpleegkundige wordt ingeschakeld di<strong>en</strong>t afstemming plaats te vind<strong>en</strong> over wie<br />
waarvoor verantwoordelijk is voor:<br />
- Afstemm<strong>en</strong> <strong>van</strong> behandelplan met betrokk<strong>en</strong><strong>en</strong> conform lokale richtlijn/protocol.<br />
- Controle patiënt t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> complicaties: be<strong>en</strong>, bloeding<strong>en</strong>, thoracale pijn <strong>en</strong><br />
dyspneu.<br />
- Instructie toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH aan patiënt of mantelzorger.<br />
- Compressief zwachtel<strong>en</strong>.<br />
- Regel<strong>en</strong> aanmet<strong>en</strong> elastische kous.<br />
- Aanler<strong>en</strong> aan <strong>en</strong> uitdo<strong>en</strong> <strong>van</strong> de therapeutische kous, zonodig met hulpmiddel<strong>en</strong>.<br />
- Zonodig aan <strong>en</strong> uitdo<strong>en</strong> <strong>van</strong> de therapeutische kous door verpleegkundige.<br />
- Informatie gev<strong>en</strong> over:<br />
• LMWH <strong>en</strong> VKA: gebruik, dosering <strong>en</strong> bijwerking<strong>en</strong>;<br />
• trombosedi<strong>en</strong>st: medicatieschema, bloedonderzoek <strong>en</strong> prikpost<strong>en</strong>;<br />
• leefregels (mobiliser<strong>en</strong>);<br />
• therapietrouw (o.a. drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> de kous);<br />
• prev<strong>en</strong>tieve maatregel<strong>en</strong> in de toekomst: waarop te lett<strong>en</strong> o.a. bij bijvoorbeeld<br />
zwangerschap, operaties, immobilisatie bijvoorbeeld bij gipsverband<strong>en</strong>, lange vliegof<br />
autoreiz<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 127
Aandachtspunt<strong>en</strong><br />
- Zo nodig inschakel<strong>en</strong> <strong>en</strong> coördiner<strong>en</strong> <strong>van</strong> andere voorzi<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> zoals thuiszorg, alarmering,<br />
maaltijdvoorzi<strong>en</strong>ing, huishoudelijke verzorging, vrijwilligers.<br />
- Wanneer zorg in de thuissituatie niet mogelijk is, dan tijdelijke opname regel<strong>en</strong> bijvoorbeeld<br />
in e<strong>en</strong> verzorgingshuis.<br />
- Patiënt informer<strong>en</strong> over de regeling<strong>en</strong> <strong>en</strong> kost<strong>en</strong> bij aanvraagprocedures met betrekking<br />
tot inschakel<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze voorzi<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>.<br />
- Alle gegev<strong>en</strong>s vastlegg<strong>en</strong> in het daarvoor bestemde medisch- <strong>en</strong> verpleegkundig dossier.<br />
- Thuiszorgorganisatie zorgt voor e<strong>en</strong> instructie compressief zwachtel<strong>en</strong> aan betrokk<strong>en</strong><br />
verpleegkundig<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
1. Na objectieve vaststelling <strong>van</strong> e<strong>en</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> na het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
exclusiecriteria wordt de initiële behandeling <strong>van</strong> de DVT thuis aanbevol<strong>en</strong>. (graad 1A<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
2. Vooralsnog wordt thuisbehandeling <strong>van</strong> longembolie afgerad<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Koopman MMW, Prandoni P, Piovella F, et al. Treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thrombosis with intrav<strong>en</strong>ous<br />
unfractioned heparin in hospital as compared with subcutaneous low molecular weight<br />
heparin at home. N Engl J Med 1996;334(11): 682-7<br />
2. Levine M, G<strong>en</strong>t M, Hirsh J, et al. A comparison of low molecular weight heparin administered<br />
primarily at home with unfractioned heparin administered in the hospital for proximal deep vein<br />
thrombosis. N Engl J Med 1996;334: 677-82<br />
3. Boccalon H, Elias A, Chale JJ, et al. Treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis at home: from theory to<br />
medical practice. Bulletin de l’Academie Nationale de Medecine 1998;182(1): 101-15<br />
4. Schraibman IG, Milne AA, Royle EM. Home versus in-pati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t for deep vein thrombosis.<br />
The Cochrane Library (ISSN 1464-780X). The Cochrane database of systematic reviews<br />
2005 Issue 3.<br />
5. Segal JB, Bolger DT, J<strong>en</strong>ckes MW, et al. Outpati<strong>en</strong>t therapy with low molecular weight heparin<br />
for the treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism: a review of efficacy, safety and costs. The<br />
American Journal of Medicine 2003;115: 298-308<br />
6. O’Shaughnessy D, Miles J, Wimperis J. UK pati<strong>en</strong>ts with deep-vein thrombosis can be safely<br />
treated as out-pati<strong>en</strong>ts. Q J Med 2000;93: 663-67<br />
7. Wells PS, Anderson DR, Rodger MA, et al. A randomised trial comparing 2 low-molecularweight<br />
heparins for the outpati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis and pulmonary embolism.<br />
Arch Intern Med 2005; 165: 733-738<br />
8. Wells PS, Kovacs MJ, Bormanis J, et al. Expanding eligibility for outpati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t of deep<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin. Arch Intern<br />
Med 1998; 158: 1809-1812<br />
9. <strong>van</strong> Hulstein LH, Br<strong>en</strong>ninkmeijer BJ, Trügg RA, et al. Protocollaire thuisbehandeling <strong>van</strong> diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose in e<strong>en</strong> be<strong>en</strong>: effectief <strong>en</strong> veilig in de dagelijkse praktijk. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eeskd<br />
2000; 144(12): 557-560<br />
10. Schwartz T, Schmidt B, Beyer J, et al. Eligibility for home treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis: A<br />
prospective study in 202 consecutive pati<strong>en</strong>ts. J Vasc Surg 2001; 34: 1065-1070<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
128 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
11. Schellong SM, Schwarz T, Kropp J, Prescher Y, Beuthi<strong>en</strong>-Baumann B, Daniel WG. Bed rest<br />
in deep vein thrombosis and the incid<strong>en</strong>ce of scintigraphic pulmonary embolism. Thromb<br />
Haemost 1999; 82(Suppl. 1): 127-129.<br />
12. Partsch H, Blättler W. Compression and walking versus bed rest in the treatm<strong>en</strong>t of proximal<br />
deep v<strong>en</strong>ous thrombosis with low molecular weight heparin. J Vasc Surg 2000; 32: 861-869.<br />
13. Blättler W, Partsch H. Leg compression and ambulation is better than bed rest for the treatm<strong>en</strong>t<br />
of acute deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Int Angiol 2003; 22(4): 393-400.<br />
14. Aschwand<strong>en</strong> M, Labs KH, Engel H, et al. Acute deep vein thrombosis: early mobilization does<br />
not increase the frequ<strong>en</strong>cy of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001; 85: 42-46.<br />
5.2 Chirurgische interv<strong>en</strong>tie<br />
5.2.1 Chirurgische trombectomie als initiële behandeling <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
Chirurgische trombectomie is voorgesteld voor patiënt<strong>en</strong> jonger dan 40 jaar met e<strong>en</strong> posttraumatische,<br />
postoperatieve of postpartum DVT (1) . Deze behandeling wordt vaak gecompliceerd<br />
door recidief trombosevorming (2) . E<strong>en</strong> hoog perc<strong>en</strong>tage <strong>van</strong> de geopereerde patiënt<strong>en</strong><br />
di<strong>en</strong>t alsnog e<strong>en</strong> dilatatie te ondergaan of re-interv<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> langdurige antistollingsbehandeling<br />
is noodzakelijk. Behoud<strong>en</strong>s bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> massieve ileofemorale DVT <strong>van</strong> het<br />
be<strong>en</strong>, de zog<strong>en</strong>aamde ‘phlegmasia cerulea dol<strong>en</strong>s’ kan e<strong>en</strong> chirurgische trombectomie niet<br />
word<strong>en</strong> aangerad<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
1. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> wordt e<strong>en</strong> chirurgische tromboectomie afgerad<strong>en</strong>.<br />
(graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
2. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> massieve ileofemorale DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> (‘phlegmasia cerulea<br />
dol<strong>en</strong>s’) met risico <strong>van</strong> v<strong>en</strong>eus gangre<strong>en</strong> secundair aan v<strong>en</strong>euze occlusie, kan e<strong>en</strong> chirurgische<br />
trombectomie word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Winter C, Weber H, Loeprecht H. Surgical treatm<strong>en</strong>t of iliofemoral vein thrombosis technical<br />
aspects. Possible secondary interv<strong>en</strong>tions. Int Angiol 1989; 8(4): 188-193.<br />
2. Lansing AM, Davis WM. Five-year follow-up study of iliofemoral v<strong>en</strong>ous thrombectomy. Ann<br />
Surg 1968; 168(4): 620-628.<br />
5.2.2 Kathetergeleide trombusextractie <strong>en</strong> chirurgische trombectomie voor de initiële<br />
behandeling <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> de arm<br />
Alle<strong>en</strong> kleine, niet gecontroleerde, patiënt<strong>en</strong>series zijn beschikbaar over het toepass<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
chirurgische trombectomie of kathetergeleide trombusextractie bij de initiële behandeling <strong>van</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> met acute armv<strong>en</strong>etrombose. In wee studies werd<strong>en</strong> deze techniek<strong>en</strong> toegepast<br />
nadat initiële antistolling of trombolyse had gefaald (1,2) .<br />
Aanbeveling<br />
1. Bij armv<strong>en</strong>etrombose wordt afgerad<strong>en</strong> e<strong>en</strong> operatieve embolectomie of kathetergeleide<br />
trombusextractie uit te voer<strong>en</strong>. (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 129
Literatuur<br />
1. Lee, MC, Grassi, CJ, Belkin, M, et al Early operative interv<strong>en</strong>tion after thrombolytic therapy for<br />
primary subclavian vein thrombosis: an effective treatm<strong>en</strong>t approach. J Vasc Surg<br />
1998;27,1101-1107<br />
2. Sanders, RJ, Cooper, MA Surgical managem<strong>en</strong>t of subclavian vein obstruction, including six<br />
cases of subclavian vein bypass. Surgery 1995;118,856-863<br />
5.2.3 Chirurgische embolectomie als initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie<br />
Patiënt<strong>en</strong>, bij wie conservatieve behandeling niet tot succes heeft geleid zijn kandidaat voor<br />
chirurgische embolectomie. De volg<strong>en</strong>de criteria di<strong>en</strong><strong>en</strong> hierbij aanwezig te zijn: massale<br />
longembolie; hemodynamische instabiliteit (shock) ondanks heparine <strong>en</strong> opvull<strong>en</strong>; fal<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
trombolytische therapie of contra-indicatie ervoor. Operatieve mortaliteit varieerde in verschill<strong>en</strong>de<br />
ongecontroleerde retrospectieve patiënt<strong>en</strong>series <strong>van</strong> 10-75% (2-4) . Bij patiënt<strong>en</strong> die<br />
tevor<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hart- of ademstilstand hadd<strong>en</strong> varieerde de mortaliteit <strong>van</strong> 50-94% (1-3) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Chirurgische embolectomie moet word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> patiënt die aan bov<strong>en</strong>staande<br />
criteria voldoet <strong>en</strong> voor wie e<strong>en</strong> ervar<strong>en</strong> chirurgisch team onmiddellijk beschikbaar is.<br />
Aanbeveling<br />
1. Voor de meeste patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> longembolie wordt chirurgische embolectomie afgerad<strong>en</strong>.<br />
(graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
2. In geselecteerde patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> longembolie, die ge<strong>en</strong> trombolyse kunn<strong>en</strong> ondergaan<br />
of waarbij de klinische conditie ge<strong>en</strong> tijd toelaat voor het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> trombolyse,<br />
kan chirurgische embolectomie word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Literatuur<br />
1. Meyer G, Tamisier D, Sors H, Stern M, Vouhe P, Makowski S et al. Pulmonary embolectomy: a<br />
20-year experi<strong>en</strong>ce at one c<strong>en</strong>ter. Ann Thorac Surg 1991; 51(2): 232-236.<br />
2. Gray HH, Morgan JM, Paneth M, Miller GA. Pulmonary embolectomy for acute massive pulmonary<br />
embolism: an analysis of 71 cases. Br Heart J 1988; 60(3): 196-200.<br />
3. Clarke DB, Abrams LD. Pulmonary embolectomy: a 25 year experi<strong>en</strong>ce. J Thorac Cardiovasc<br />
Surg 1986; 92(3 Pt 1): 442-445.<br />
4. Ullmann M, Hemmer W, Hannekum A. The urg<strong>en</strong>t pulmonary embolectomy: mechanical resuscitation<br />
in the operating theatre determines the outcome. Thorac Cardiovasc Surg 1999; 47(1):<br />
5-8.<br />
5.3 Katheterfragm<strong>en</strong>tatie <strong>en</strong> -extractie als initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie<br />
Er zijn verschill<strong>en</strong>de method<strong>en</strong> ontwikkeld om v<strong>en</strong>euze trombo-embolieën mechanisch via<br />
katheterextractie te verwijder<strong>en</strong>. Met ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze method<strong>en</strong> zijn vergelijk<strong>en</strong>de studies<br />
verricht. T<strong>en</strong>einde embolusextractie door suctie, onder fluoroscopische controle met ECG<br />
monitoring, mogelijk te mak<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> zog<strong>en</strong>aamd ‘cap device’ ontwikkeld dat past over e<strong>en</strong><br />
8.5 Fr<strong>en</strong>ch dubbel lum<strong>en</strong> ballon tip katheter. In e<strong>en</strong> serie <strong>van</strong> 26 patiënt<strong>en</strong>, die e<strong>en</strong> katheter<br />
embolectomie onderging<strong>en</strong>, was extractie succesvol bij 23 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mortaliteit <strong>van</strong><br />
27% (1) . Twee patiënt<strong>en</strong> onderging<strong>en</strong> uiteindelijk op<strong>en</strong> embolectomie. Daarnaast is in e<strong>en</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
130 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
serie <strong>van</strong> 18 patiënt<strong>en</strong>, die e<strong>en</strong> katheter-embolectomie onderging<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> mortaliteit <strong>van</strong> 28%<br />
gerapporteerd (2) . Meer rec<strong>en</strong>t is e<strong>en</strong> kathetersysteem ontwikkeld dat trombo-embolieën<br />
fragm<strong>en</strong>teert door middel <strong>van</strong> e<strong>en</strong> zog<strong>en</strong>aamd V<strong>en</strong>turi-effect aan de kathetertip, waarbij hoge<br />
snelheidsstrom<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> zoutoplossing word<strong>en</strong> opgewekt. De gefragm<strong>en</strong>teerde trombus<br />
wordt vervolg<strong>en</strong>s weggehaald door het katheterlum<strong>en</strong> (3) . E<strong>en</strong> andere b<strong>en</strong>adering is om<br />
gebruik te mak<strong>en</strong> <strong>van</strong> farmacologische <strong>en</strong> mechanische trombolyse.<br />
Overige overweging<br />
Bij ernstig zieke patiënt<strong>en</strong> die kandidaat zijn voor mechanische katheterextractie of chirurgische<br />
embolectomie kan echocardiografie e<strong>en</strong> snelle bedside diagnose mogelijk mak<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
aldus behandeling versnell<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
1. Voor de meeste patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> longembolie wordt katheterextractie of fragm<strong>en</strong>tatie<br />
afgerad<strong>en</strong>. (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
2. Bij geselecteerde patiënt<strong>en</strong> met lev<strong>en</strong>sbedreig<strong>en</strong>de longembolie, die ofwel ge<strong>en</strong> trombolytische<br />
therapie kunn<strong>en</strong> ondergaan ofwel e<strong>en</strong> zodanige kritieke conditie hebb<strong>en</strong> dat<br />
niet voldo<strong>en</strong>de tijd beschikbaar is voor het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> trombolytische therapie, kan<br />
e<strong>en</strong> mechanische b<strong>en</strong>adering word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Literatuur<br />
1. Gre<strong>en</strong>field LJ, Langham MR. Surgical approaches to thromboembolism. Br J Surg 1984;<br />
71(12): 968-970.<br />
2. Timsit JF, Reynaud P, Meyer G, Sors H. Pulmonary embolectomy by katheter device in massive<br />
pulmonary embolism. Chest 1991; 100(3): 655-658.<br />
3. Koning R, Cribier A, Gerber L, Eltchaninoff H, Tron C, Gupta V et al. A new treatm<strong>en</strong>t for severe<br />
pulmonary embolism: percutaneous rheolytic thrombectomy. Circulation 1997; 96(8): 2498-<br />
2500.<br />
5.4 V<strong>en</strong>a cava filter<br />
Het v<strong>en</strong>a cava inferior filter is e<strong>en</strong> implanteerbaar zeefje dat percutaan via de v<strong>en</strong>a femoralis<br />
of v<strong>en</strong>a jugularis wordt ingebracht in de v<strong>en</strong>a cava inferior, onder het niveau <strong>van</strong> de nierv<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
V<strong>en</strong>a cava filters hebb<strong>en</strong> tot doel de mortaliteit te verlag<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie afkomstig<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> DVT in be<strong>en</strong>- of bekk<strong>en</strong>v<strong>en</strong><strong>en</strong>. Plaatsing er<strong>van</strong> is e<strong>en</strong> veilige ingreep met lage mortaliteit<br />
<strong>van</strong> 0,12% (1) . Omdat het risico <strong>van</strong> longembolie vaak tijdelijk verhoogd is <strong>en</strong> bescherming<br />
dus slechts kortdur<strong>en</strong>d noodzakelijk is, wordt rec<strong>en</strong>telijk het gebruik gepropageerd <strong>van</strong><br />
tijdelijke of “retrievable” in plaats <strong>van</strong> perman<strong>en</strong>te v<strong>en</strong>a cava filters. Retrievable filters kunn<strong>en</strong><br />
na <strong>en</strong>kele wek<strong>en</strong> tot circa drie maand<strong>en</strong> verwijderd word<strong>en</strong> (2) .<br />
De huidige literatuur over indicaties voor plaatsing <strong>van</strong> v<strong>en</strong>a cava filters <strong>en</strong> de effectiviteit <strong>en</strong><br />
bijwerking<strong>en</strong> betreff<strong>en</strong> met name patiënt<strong>en</strong>series <strong>en</strong> ongecontroleerde studies (3-5) .<br />
Er is slechts één gerandomiseerde studie uitgevoerd over plaatsing <strong>van</strong> v<strong>en</strong>a cava filters bij<br />
400 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> proximale DVT (PREPIC study; Prev<strong>en</strong>tion du Risque d’Embolie<br />
Pulmonaire par Interruption Cave) (6,7) . De patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gerandomiseerd tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
behandeling met anticoagulantia alle<strong>en</strong> of e<strong>en</strong> behandeling met anticoagulantia gecombi-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 131
neerd met e<strong>en</strong> perman<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>a cava filter. De twee subgroep<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 8 jaar<br />
gevolgd, met nag<strong>en</strong>oeg volledige follow-up (99% compliantie). Er bleek na 8 jaar ge<strong>en</strong> significant<br />
verschil te zijn in mortaliteit door longembolie (1,0% in de filtergroep, teg<strong>en</strong>over 2,5%<br />
in de niet-filter-groep) <strong>en</strong> totale sterfte (48,1 versus 51,0%; OR 0.97; 95% BI: 0,66-1,13).<br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filter hadd<strong>en</strong> minder vaak longembolie: 6,2 versus 15,1% (OR<br />
0,37; 95% BI: 0,17-0,79). Zij hadd<strong>en</strong> echter vaker DVT: 35,7 versus 27,5% (OR 1,52; 95%<br />
BI: 1,02-2,27). De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> alle VTE (DVT <strong>en</strong> longembolie) was gelijk in de twee groep<strong>en</strong>:<br />
36,4 versus 35,4%. Filtertrombose trad op in 12,8% <strong>van</strong> de geplaatste filters. De incid<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> PTS was in beide groep<strong>en</strong> gelijk (70,3 versus 69,7%). De belangrijkste conclusie<br />
is dat het v<strong>en</strong>a cava filter ge<strong>en</strong> extra bescherming biedt teg<strong>en</strong> longembolie wanneer ook<br />
anticoagulantia word<strong>en</strong> toegepast (6,7) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Er is ge<strong>en</strong> e<strong>en</strong>duidig wet<strong>en</strong>schappelijk bewijs dat v<strong>en</strong>a cava filters de mortaliteit door<br />
longembolie verlag<strong>en</strong>. Wel is bewez<strong>en</strong> dat filters bescherming bied<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> het optred<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> longembolie, zij het ge<strong>en</strong> absolute bescherming. Het cava filter zelf echter induceert<br />
DVT. Wanneer anticoagulantia kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> toegepast biedt het cava filter ge<strong>en</strong> extra<br />
bescherming teg<strong>en</strong> mortaliteit door longembolie. In de rec<strong>en</strong>te ACCP-richtlijn<strong>en</strong> wordt geadviseerd<br />
om plaatsing <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filter te overweg<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> DVT of<br />
longembolie, maar er e<strong>en</strong> contra-indicatie is voor antistolling, of e<strong>en</strong> bloeding onder antistolling.<br />
Andere mogelijke indicaties zijn: recidief longembolie onder adequaat ingestelde antistolling<br />
of chronische recidiver<strong>en</strong>de longembolie met pulmonale hypert<strong>en</strong>sie (8) . Gerandomiseerde<br />
studies naar bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde indicaties ontbrek<strong>en</strong>. Tijdelijke, verwijderbare filters<br />
hebb<strong>en</strong> de voorkeur bov<strong>en</strong> perman<strong>en</strong>te filters. V<strong>en</strong>euze anatomische afwijking<strong>en</strong>, zwangerschap<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> trombus proximaal <strong>van</strong> de plaats <strong>van</strong> filter plaatsing word<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> als contraindicaties<br />
voor het plaats<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filter (8) .<br />
Aanbeveling<br />
1. M<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t terughoud<strong>en</strong>d te zijn met de plaatsing <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filter. De indicaties<br />
waarvoor e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filter kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> zijn: DVT of longembolie met<br />
e<strong>en</strong> contra-indicatie voor antistolling, of e<strong>en</strong> complicatie (bloeding) <strong>van</strong> antistolling; recidief<br />
longembolie onder adequaat ingestelde antistolling met of zonder pulmonale hypert<strong>en</strong>sie.<br />
(graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Becker DM, Philbrick JT, Selby JB. Inferior v<strong>en</strong>a cava filters: indications, safety, effectiv<strong>en</strong>ess.<br />
Arch Intern Med 1992; 152: 1985-1994.<br />
2. Imberti D, Bianchi M, Farina A, Siragusa S, Silingardi M, Ag<strong>en</strong>o W. Clinical experi<strong>en</strong>ce with<br />
retrievable v<strong>en</strong>a cava filters: results of a prospective observational multic<strong>en</strong>ter study. J Thromb<br />
Haemostas 2005; 3: 1370-1375.<br />
3. Jaff MR, Goldhaber SZ, Tapson VF. High utilization rate of v<strong>en</strong>a cava filters in deep vein thrombosis.<br />
Thromb Haemost 2005; 93: 1117-1119.<br />
4. Hann CL, Streiff MB. The role of v<strong>en</strong>a caval filters in the managem<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism.<br />
Blood Reviews 2005; 19: 179-202.<br />
5. Girard P, Stern JB, Par<strong>en</strong>t F. Medical literature and v<strong>en</strong>a cava filters: so far so weak. Chest<br />
2002; 122: 963-967.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
132 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
6. Decousus H, Leizorovicz A, Par<strong>en</strong>t F, et al. A clinical trial of v<strong>en</strong>a cava filters in the prev<strong>en</strong>tion<br />
of pulmonary embolism in pati<strong>en</strong>ts with proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1998;<br />
338: 409-415.<br />
7. The PREPIC Study Group. Eight year follow-up in pati<strong>en</strong>ts with perman<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>a cava filters in<br />
the prev<strong>en</strong>tion of pulmonary embolism. Circulation 2005; 112: 416-422.<br />
8. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolic disease: The Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and<br />
Thrombolytc Therapy. Chest 2004; 126 (suppl): 401S-428S.<br />
5.5 Compressietherapie<br />
Compressietherapie is behandeling met zwachteltechniek<strong>en</strong> of therapeutische elastische<br />
kous<strong>en</strong> om de ontwikkeling <strong>van</strong> oedeem <strong>van</strong> de extremiteit<strong>en</strong> te reducer<strong>en</strong>. Compressietherapie<br />
wordt gegev<strong>en</strong> om de kans op het ontstaan <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> na het doormak<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
acute diepe v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) te reducer<strong>en</strong>. Er is ge<strong>en</strong> e<strong>en</strong>duidige definitie voor het<br />
posttrombotisch syndroom (PTS) (1) . Algeme<strong>en</strong> is het de omschrijving <strong>van</strong> e<strong>en</strong> klacht<strong>en</strong>patroon<br />
na e<strong>en</strong> doorgemaakte DVT.<br />
Er zijn drie gerandomiseerde, gecontroleerde studies waarin de effectiviteit <strong>en</strong> de mate <strong>van</strong><br />
complicaties <strong>van</strong> niet-medicam<strong>en</strong>teuze behandeling<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met DVT, ter prev<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> het ontstaan <strong>van</strong> PTS word<strong>en</strong> vermeld. In twee studies werd ge<strong>en</strong> interv<strong>en</strong>tie vergelek<strong>en</strong><br />
met het gebruik <strong>van</strong> therapeutische elastische kous<strong>en</strong> (30-40 mmHg <strong>en</strong>keldruk) direct<br />
na de DVT (2,3) . In e<strong>en</strong> andere kleinere studie werd<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> 1 jaar na de DVT, elastisch<br />
therapeutische kous<strong>en</strong> (20-30 mmHg <strong>en</strong>keldruk) vergelek<strong>en</strong> met 1-2 mat<strong>en</strong> te grote<br />
kous<strong>en</strong> (4) .<br />
Het drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> therapeutisch elastische kous<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> retromalleolaire druk <strong>van</strong> 30-40<br />
mmHg, na de diagnose <strong>van</strong> e<strong>en</strong> DVT geeft e<strong>en</strong> vermindering <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> pass<strong>en</strong>d bij<br />
e<strong>en</strong> PTS, met 50%. De gemet<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong> war<strong>en</strong> significant na 2 jaar.<br />
De meta-analyse (5) <strong>van</strong> bov<strong>en</strong>staande artikel<strong>en</strong> laat zi<strong>en</strong> dat het gebruik <strong>van</strong> elastisch therapeutische<br />
kous<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 2 jaar statistisch significant geassocieerd was met e<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> PTS (OR 0,31; 95% BI: 0,20-0,48). Het aantal patiënt<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong> ernstige<br />
vorm <strong>van</strong> PTS ontwikkelde, waarbij sprake was <strong>van</strong> ulcera cruris <strong>en</strong>/of uitgebreide<br />
symptom<strong>en</strong> <strong>en</strong> klacht<strong>en</strong> verminderde ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s significant (OR 0,39; 95% BI: 0,20-0,76).<br />
Het effect <strong>van</strong> mobiliser<strong>en</strong> versus bedrust op afname <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong> symptom<strong>en</strong> werd in<br />
drie studies onderzocht (6-8) . Uit deze studies kan geconcludeerd word<strong>en</strong>, dat bij patiënt<strong>en</strong><br />
met DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> die behandeld word<strong>en</strong> met LMWH, niet e<strong>en</strong>duidig vaststaat dat mobilisatie<br />
(met compressieve kous of bandage) tot snellere afname <strong>van</strong> pijn <strong>en</strong> zwelling <strong>van</strong> het<br />
aangedane be<strong>en</strong> leidt dan behandeling met bedrust: de bevinding<strong>en</strong> <strong>van</strong> twee kleine studies<br />
wijz<strong>en</strong> wel in die richting (6,7) , maar de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> grotere studie daar<strong>en</strong>teg<strong>en</strong> niet (8) .<br />
Het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> PTS na vroege mobilisatie is onderzocht in e<strong>en</strong> kleine, e<strong>en</strong>zijdig geblindeerde<br />
follow-up studie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> eerder verricht onderzoek onder patiënt<strong>en</strong> met proximale<br />
DVT die initieel behandeld werd<strong>en</strong> met LMWH (9) . Het effect <strong>van</strong> mobilisatie met compressie<br />
(bandage of elastische kous<strong>en</strong>, n=36) in de acute fase (9 dag<strong>en</strong>) werd vergelek<strong>en</strong> met<br />
bedrust (n=17) in de acute fase, op het binn<strong>en</strong> twee jaar optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> PTS. De conclusie<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 133
was, dat bij patiënt<strong>en</strong> met proximale DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> initiële mobilisatie met compressieve<br />
kous of bandage, minder vaak tot PTS 2 jaar later leidt dan initiële behandeling met bedrust.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
In de diverse studies zijn kous<strong>en</strong> op maat maar ook confectiekous<strong>en</strong> (kant <strong>en</strong> klaar) gebruikt.<br />
De behandeling met therapeutische elastische kous<strong>en</strong> kan start<strong>en</strong> op het mom<strong>en</strong>t dat<br />
het be<strong>en</strong> of de arm oedeemvrij is. De zwachteltechniek staat beschrev<strong>en</strong> in het DKB-pakket<br />
‘Ulcus cruris v<strong>en</strong>osum’ <strong>van</strong> het Nederlands Huisarts<strong>en</strong> G<strong>en</strong>ootschap <strong>en</strong> de CBO-publicatie<br />
‘Ambulante Compressietherapie’ <strong>van</strong> de verpleegkundig wet<strong>en</strong>schappelijke raad uit 1990.<br />
Indi<strong>en</strong> het oedeem afwezig is kan direct e<strong>en</strong> therapeutische elastische kous word<strong>en</strong> aangemet<strong>en</strong>.<br />
In de week<strong>en</strong>d<strong>en</strong>, avond- <strong>en</strong> nachtelijke ur<strong>en</strong> kan tijdelijk volstaan word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
verbandkous (antitrombosekous) die tijdelijk gedrag<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> totdat het compressief<br />
verband kan word<strong>en</strong> aangelegd. De therapeutische elastische kous voor e<strong>en</strong> DVT is e<strong>en</strong><br />
compressieklasse III (34-46 mmHg). Er kan e<strong>en</strong> uitzondering gemaakt word<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> sprake<br />
is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> acute DVT met geringe collaterale circulatie waardoor pijnklacht<strong>en</strong> optred<strong>en</strong> bij<br />
het drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> de therapeutisch elastische kous. In dat geval kan m<strong>en</strong> kiez<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> kous<br />
met compressieklasse II (23-32 mmHg) (9) . Ofschoon er ge<strong>en</strong> wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
is, wordt geadviseerd om gedur<strong>en</strong>de de acute fase e<strong>en</strong> kous voor te schrijv<strong>en</strong> afhankelijk<br />
<strong>van</strong> de hoogte <strong>van</strong> de trombose. Indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> bov<strong>en</strong>be<strong>en</strong>skous is gegev<strong>en</strong> dan kan deze<br />
drie maand<strong>en</strong> na de diagnose word<strong>en</strong> omgezet in e<strong>en</strong> kous voor het onderbe<strong>en</strong>. In de praktijk<br />
zijn er vaak problem<strong>en</strong> (zoals afzakk<strong>en</strong>, afknell<strong>en</strong>) met e<strong>en</strong> bov<strong>en</strong>be<strong>en</strong>skous, terwijl alle<strong>en</strong><br />
in de acute fase ook werkelijk klacht<strong>en</strong> (oedeem) <strong>van</strong> het bov<strong>en</strong>be<strong>en</strong> ontstaan.<br />
Onduidelijk is hoelang e<strong>en</strong> kous gedrag<strong>en</strong> moet word<strong>en</strong> <strong>en</strong> welke compressiedruk minimaal<br />
gegev<strong>en</strong> moet word<strong>en</strong> om één PTS te voorkom<strong>en</strong>. Uit de analyse <strong>van</strong> bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde studies<br />
blijkt er na 1 jaar al e<strong>en</strong> onderscheid gemaakt te kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> praktisch advies<br />
is om na 1 jaar zonder klacht<strong>en</strong> de kous uit te lat<strong>en</strong>. Bij opnieuw optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of<br />
oedeem kan de kous opnieuw word<strong>en</strong> aangetrokk<strong>en</strong>.<br />
Problem<strong>en</strong> met de therapietrouw <strong>van</strong> de patiënt kunn<strong>en</strong> ontstaan door het moeizaam aan<strong>en</strong><br />
uittrekk<strong>en</strong> <strong>van</strong> elastische kous<strong>en</strong>. Hiervoor zijn diverse hulpmiddel<strong>en</strong> in de handel. De<br />
pasvorm <strong>en</strong> warmte <strong>van</strong> de kous kunn<strong>en</strong> als oncomfortabel word<strong>en</strong> ervar<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
1. Patiënt<strong>en</strong> di<strong>en</strong><strong>en</strong> zo spoedig mogelijk na de diagnose diepe v<strong>en</strong>euze trombose te start<strong>en</strong><br />
met het drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> therapeutisch elastische kous (klasse 3, 34-46mmgHg)<br />
voor e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> bij voorkeur 2 jaar (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Kolbach DN, Neumann HAM, Prins MH. Definition of the Post-thrombotic Syndrome, differ<strong>en</strong>ces<br />
betwe<strong>en</strong> existing classifications. Eur J Vasc Surg, 2005; 30(4): 404-14<br />
2. Brandjes DP, Buller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H, et al. Randomised trial of<br />
effect of compression stockings in pati<strong>en</strong>ts with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet<br />
1997;349(9054): 759-62.<br />
3. Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AW, Prins MH, Frulla M, Marchiori A, Bernardi E, et al. Below-knee elastic<br />
compression stockings to prev<strong>en</strong>t the post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial.<br />
Ann Intern Med 2004;141(4): 249-56.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
134 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
4. Ginsberg JS, Hirsh J, Julian J, Vander Laan,deVries M, Magier D, MacKinnon B, et al. Prev<strong>en</strong>tion<br />
and treatm<strong>en</strong>t of postphlebitic syndrome: results of a 3-part study. Arch Intern Med<br />
2001;161(17): 2105-9.<br />
5. Kolbach DN, Sandbrink MW, Hamulyak K, Neumann HA, Prins MH. Non-pharmaceutical measures<br />
for prev<strong>en</strong>tion of post-thrombotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2004(1):<br />
CD004174.<br />
6. Partsch H, Blättler W. Compression and walking versus bed rest in the treatm<strong>en</strong>t of proximal<br />
deep v<strong>en</strong>ous thrombosis with low molecular weight heparin. J Vasc Surg 2000; 32: 861-869.<br />
7. Blättler W, Partsch H. Leg compression and ambulation is better than bed rest for the treatm<strong>en</strong>t<br />
of acute deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Int Angiol 2003; 22(4): 393-400.<br />
8. Aschwand<strong>en</strong> M, Labs KH, Engel H, et al. Acute deep vein thrombosis: early mobilization does<br />
not increase the frequ<strong>en</strong>cy of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001; 85: 42-46.<br />
9. Partsch H, Kaulich M, Mayer W. Immediate mobilisation in acute vein thrombosis reduces postthrombotic<br />
syndrome. Int Angiol 2004; 23(3): 206-212.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 135
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
136 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
HOOFDSTUK 6: BIJZONDERE SITUATIES VENEUZE TROMBO-<br />
EMBOLIE<br />
6.1 <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap<br />
In dit hoofdstuk wordt de behandeling <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie tijd<strong>en</strong>s<br />
de zwangerschap beschrev<strong>en</strong>. De literatuur over de behandeling tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap is<br />
zeer beperkt <strong>en</strong> vaak geëxtrapoleerd <strong>van</strong> niet-zwanger<strong>en</strong>. Door het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> grote<br />
gerandomiseerde studies is het bewijs beperkt voor het te voer<strong>en</strong> beleid inzake behandeling<br />
<strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap.<br />
V<strong>en</strong>euze trombo-embolische (VTE) aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> zijn e<strong>en</strong> belangrijke doodsoorzaak <strong>van</strong><br />
directe maternale sterfte in Nederland. Zwangerschap <strong>en</strong> kraambed zijn risicoverhog<strong>en</strong>de<br />
mom<strong>en</strong>t<strong>en</strong> voor deze aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> met name door zwangerschap-geassocieerde verandering<br />
in de bloedstolling. In de literatuur wordt e<strong>en</strong> preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze tromboembolische<br />
aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0.5 – 3 per 1000 zwanger<strong>en</strong> <strong>en</strong> kraamvrouw<strong>en</strong><br />
(of 2 per 1000 vrouwjar<strong>en</strong>) (1-3) .<br />
Voor behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie gaat de voorkeur uit naar laagmoleculairgewichtheparine<br />
(LMWH) (4-6) . Als alternatieve behandeling geldt intrav<strong>en</strong>euze of subcutane<br />
ongefractioneerde heparine maar deze behandeling geeft ongemak in gebruik door noodzakelijke<br />
frequ<strong>en</strong>te controles <strong>van</strong> de APTT, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> LWMH verhoogde kans op<br />
osteoporose <strong>en</strong> heparine-geïnduceerde trombocytop<strong>en</strong>ie (HIT) (4,7) . Bij de behandeling met<br />
VKA di<strong>en</strong>t m<strong>en</strong> rek<strong>en</strong>ing te houd<strong>en</strong> met teratog<strong>en</strong>iciteit <strong>en</strong> foetotoxiteit <strong>en</strong> het risico op bloeding<strong>en</strong><br />
tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap (8) .<br />
Laagmoleculairgewichtheparine (LMWH)<br />
Verschill<strong>en</strong>de reviews <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong>series lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat LMWH veilig toegedi<strong>en</strong>d kan word<strong>en</strong><br />
tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap (9-12) . Net als ongefractioneerde heparine passeert LMWH de plac<strong>en</strong>ta<br />
niet. Gezi<strong>en</strong> het gebruikersgemak gaat voor de behandeling <strong>van</strong> VTE de voorkeur, net<br />
als buit<strong>en</strong> de zwangerschap, uit naar subcutaan toegedi<strong>en</strong>de LMWH. Omdat de halfwaarde<br />
tijd <strong>van</strong> LMWH is afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> in de zwangerschap, wordt e<strong>en</strong> dosering tweemaal daags geadviseerd,<br />
gebaseerd op het actuele gewicht (4,11) . Omdat het verdelingsvolume voor LMWH<br />
tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap kan verander<strong>en</strong> <strong>en</strong> de vrouw<strong>en</strong> in gewicht to<strong>en</strong>em<strong>en</strong> valt het te<br />
overweg<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> tot twee keer per maand de anti-Xa-spiegels te controler<strong>en</strong>. De anti-Xaspiegels<br />
word<strong>en</strong> 4 uur na de s.c. ocht<strong>en</strong>dinjectie gemet<strong>en</strong>. De streefwaarde bedraagt 0.6 –<br />
1.0 anti-Xa IE/ml. Indi<strong>en</strong> LMWH e<strong>en</strong>maal daags wordt gedoseerd is de streefwaarde 1.0-2.0<br />
antiXa IE/ml. Hierbij di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> opgemerkt dat formeel bewijs voor de w<strong>en</strong>selijkheid <strong>van</strong><br />
deze controle tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap ontbreekt. In verband met de (lage) kans op HIT<br />
wordt geadviseerd om het trombocyt<strong>en</strong>aantal e<strong>en</strong>malig te controler<strong>en</strong> 7 tot 9 dag<strong>en</strong> na aan<strong>van</strong>g<br />
<strong>van</strong> de LMWH-behandeling.<br />
In het algeme<strong>en</strong> wordt geadviseerd de behandeling <strong>van</strong> VTE ontstaan tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap<br />
gedur<strong>en</strong>de 6 maand<strong>en</strong> te continuer<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> de trombose vroeg in de zwangerschap<br />
optreedt wordt de LMWH behandeling gecontinueerd gedur<strong>en</strong>de de gehele zwangerschap<br />
tot <strong>en</strong> met 6 wek<strong>en</strong> post partum. Voor vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd risico op bloeding<strong>en</strong> of<br />
osteoporose kan na e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 3 maand<strong>en</strong> therapeutische dosering met e<strong>en</strong> hoge<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 137
profylactische dosering LMWH gecontinueerd word<strong>en</strong> voor de rester<strong>en</strong>de duur <strong>van</strong> de<br />
zwangerschap (4) . Indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> vrouw bek<strong>en</strong>d is met antifosfolipid<strong>en</strong>-antilicham<strong>en</strong> wordt 12<br />
maand<strong>en</strong> antistolling geadviseerd. Er zijn onvoldo<strong>en</strong>de argum<strong>en</strong>t<strong>en</strong> om de behandelduur<br />
aan te pass<strong>en</strong> als er andere vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombofilie zijn; dit geldt ook voor homozygote of<br />
dubbel heterozygote protrombotische g<strong>en</strong>mutaties.<br />
Bij e<strong>en</strong> recidief VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap zal de antistollingsbehandeling veelal langdurig<br />
word<strong>en</strong> voortgezet.<br />
Vóór de bevalling, electieve inleiding of primaire sectio caesarea wordt geadviseerd de LM-<br />
WH in therapeutische dosering 24 uur tevor<strong>en</strong> te stak<strong>en</strong> of om te zett<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> profylactische<br />
dosering. Bij hoog risico patiënt<strong>en</strong> (bijvoorbeeld e<strong>en</strong> VTE< 2 wek<strong>en</strong>) moet de LMWH in therapeutische<br />
dosering word<strong>en</strong> omgezet in therapeutische ongefractioneerde heparine, wat<br />
vervolg<strong>en</strong>s 4 tot 6 uur voor de bevalling kan word<strong>en</strong> gestaakt. Onmiddellijk vóór de ingreep<br />
wordt de APTT bepaald (die maximaal 1,5 maal de normaalwaarde mag bedrag<strong>en</strong>) <strong>en</strong> het<br />
trombocyt<strong>en</strong> aantal (di<strong>en</strong>t >80 x10 9 /L te zijn). Voor het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> regionale anesthesie di<strong>en</strong>t<br />
t<strong>en</strong>minste 24 uur tevor<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> LMWH in therapeutische dosering gegev<strong>en</strong> zijn. Voor het<br />
verwijder<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> epidurale katheter moet t<strong>en</strong>minste 10 uur tevor<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> LMWH in profylactische<br />
dosering gegev<strong>en</strong> zijn. LMWH in therapeutische dosering kan na t<strong>en</strong>minste 24 uur<br />
<strong>en</strong> LMWH in profylactische dosering kan na t<strong>en</strong>minste 2 uur na verwijdering <strong>van</strong> de katheter<br />
word<strong>en</strong> hervat. LMWH wordt niet aangetroff<strong>en</strong> in borstvoeding <strong>en</strong> kan veilig gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong><br />
aan vrouw<strong>en</strong> die borstvoeding gev<strong>en</strong> (4) .<br />
Ongefractioneerde heparine<br />
Ongefractioneerde heparine is e<strong>en</strong> alternatief voor LMWH <strong>en</strong> passeert de plac<strong>en</strong>ta ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s<br />
niet. Het is ev<strong>en</strong> effectief als LMWH maar heeft als nadeel e<strong>en</strong> slecht voorspelbare<br />
dosis-respons waardoor er e<strong>en</strong> noodzaak is tot frequ<strong>en</strong>te monitoring <strong>van</strong> APTT (12) . Tev<strong>en</strong>s is<br />
er in vergelijking met LMWH e<strong>en</strong> verhoogde kans op osteoporose <strong>en</strong> HIT (13) .<br />
Vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (VKA)<br />
VKA passer<strong>en</strong> de plac<strong>en</strong>ta <strong>en</strong> zijn, indi<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> in het eerste trimester, geassocieerd met<br />
embryopathie, zoals nasale hypoplasie, <strong>en</strong> epifysair afwijking<strong>en</strong> in 6-30% <strong>van</strong> de zwangerschapp<strong>en</strong><br />
(4) . Gedur<strong>en</strong>de de gehele zwangerschap is het gebruik <strong>van</strong> VKA geassocieerd met<br />
zeld<strong>en</strong> optred<strong>en</strong>de afwijking<strong>en</strong> <strong>van</strong> het foetaal c<strong>en</strong>traal z<strong>en</strong>uwstelsel <strong>en</strong> met foetale bloeding<strong>en</strong><br />
(14) . Daarom word<strong>en</strong> VKA bij voorkeur niet gebruikt bij de behandeling <strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap <strong>en</strong> zijn VKA absoluut gecontra-indiceerd tuss<strong>en</strong> de 6 de <strong>en</strong> 16 de zwangerschapsweek<br />
weg<strong>en</strong>s mogelijke teratog<strong>en</strong>e effect<strong>en</strong>. Bij vrouw<strong>en</strong> die reeds voor de zwangerschap<br />
VKA gebruik<strong>en</strong> <strong>en</strong> die e<strong>en</strong> zwangerschapsw<strong>en</strong>s hebb<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t f<strong>en</strong>procoumon <strong>van</strong>wege<br />
de halfwaardetijd te word<strong>en</strong> gewijzigd in ac<strong>en</strong>ocoumarol. Bij e<strong>en</strong> positieve zwangerschapstest<br />
word<strong>en</strong> de VKA ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door LMWH tot de 16 de week. M<strong>en</strong> gaat er dan <strong>van</strong><br />
uit dat VKA ge<strong>en</strong> teratog<strong>en</strong>e effect<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> in de eerste wek<strong>en</strong> <strong>en</strong> dat de patiënte bij het<br />
uitblijv<strong>en</strong> <strong>van</strong> de verwachte m<strong>en</strong>struatie direct e<strong>en</strong> zwangerschapstest verricht (4) . Na de 16 de<br />
week kan de LMWH-behandeling gedur<strong>en</strong>de de gehele zwangerschap word<strong>en</strong> voortgezet of<br />
kunn<strong>en</strong> als tweede keus ev<strong>en</strong>tueel VKA word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d tot de 36 ste week. Vanaf de 36 e<br />
week moet weer LMWH gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong> <strong>van</strong>wege het risico <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> bij het kind<br />
tijd<strong>en</strong>s de partus. Postpartum kan gestart word<strong>en</strong> met ac<strong>en</strong>ocoumarol als VKA omdat dit niet<br />
overgaat in de borstvoeding.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
138 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Trombolyse<br />
Trombolytische behandeling voor longembolie is mogelijk in de zwangerschap, maar is relatief<br />
gecontra-indiceerd. E<strong>en</strong> indicatie is, ev<strong>en</strong>als bij niet-zwanger<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> massale longembolie<br />
met hemodynamische instabiliteit <strong>en</strong> e<strong>en</strong> dreig<strong>en</strong>de maternale sterfte. Er zijn ge<strong>en</strong> gerandomiseerde<br />
studies of grote patiënt<strong>en</strong>series beschikbaar over het gebruik <strong>van</strong> trombolyse<br />
in de zwangerschap.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Bedacht di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> dat formele registratie voor het gebruik <strong>van</strong> LMWH in de zwangerschap<br />
ontbreekt. Desondanks wordt de voorkeur gegev<strong>en</strong> aan LMWH bov<strong>en</strong> ongefractioneerde<br />
heparine. Bij e<strong>en</strong> aantal vrouw<strong>en</strong> tred<strong>en</strong> lokale subcutane infiltrat<strong>en</strong> op de toedi<strong>en</strong>ingsplaats<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> LWMH op. Omzetting naar andere LMWH kan dan aangewez<strong>en</strong> zijn. Er<br />
kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> de LMWH e<strong>en</strong>maal daags te doser<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> twee maal daags <strong>van</strong>wege<br />
bijwerking<strong>en</strong> (lokale spuitinfiltrat<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of hematom<strong>en</strong>) niet acceptabel is voor e<strong>en</strong> pati<strong>en</strong>te.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Patiënt<strong>en</strong> met objectief aangetoonde v<strong>en</strong>euze trombo-embolie in de zwangerschap<br />
di<strong>en</strong><strong>en</strong> behandeld te word<strong>en</strong> met heparine, waarbij de voorkeur uitgaat naar LMWH in<br />
e<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> tweemaal daags, aangepast aan het gewicht. (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
2. Ter controle <strong>van</strong> het antistoll<strong>en</strong>d effect <strong>van</strong> LMWH valt het te overweg<strong>en</strong> om één tot<br />
twee keer per maand e<strong>en</strong> anti-Xa spiegel te controler<strong>en</strong>. De anti-Xa spiegel di<strong>en</strong>t 4 uur<br />
na subcutane toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> LMWH te word<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. De streefwaarde is bij toedi<strong>en</strong>ing<br />
e<strong>en</strong>maal daags tuss<strong>en</strong> de 1,0 <strong>en</strong> 2,0 IE/ml <strong>en</strong> bij toedi<strong>en</strong>ing tweemaal daags<br />
tuss<strong>en</strong> de 0,6 <strong>en</strong> 1,0 IE/ml (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
3. Vrouw<strong>en</strong> die word<strong>en</strong> behandeld voor VTE met LMWH di<strong>en</strong><strong>en</strong> 24 uur voor de bevalling<br />
of (electieve) sectio caesarea de LMWH te stak<strong>en</strong>. (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
4. In de zwangerschap word<strong>en</strong> bij voorkeur ge<strong>en</strong> VKA gegev<strong>en</strong> voor de behandeling <strong>van</strong><br />
VTE. Indi<strong>en</strong> toch wordt beslot<strong>en</strong> tot behandeling met VKA mog<strong>en</strong> deze niet in de 6 e tot<br />
de 16e week <strong>en</strong> niet na 36 e zwangerschapsweek gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. (graad 1C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
5. Aanbevol<strong>en</strong> wordt om bij vrouw<strong>en</strong>, die voor e<strong>en</strong> zwangerschap VKA gebruik<strong>en</strong> als behandeling<br />
<strong>van</strong> VTE, <strong>en</strong> die e<strong>en</strong> zwangerschap nastrev<strong>en</strong>, f<strong>en</strong>procoumon om te zett<strong>en</strong><br />
in ac<strong>en</strong>ocoumarol. Zodra de vrouw over tijd is di<strong>en</strong>t zij e<strong>en</strong> zwangerschapstest te verricht<strong>en</strong>.<br />
(graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
6. De antistollingsbehandeling di<strong>en</strong>t bij e<strong>en</strong> VTE opgetred<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap<br />
t<strong>en</strong>minste tot 6 wek<strong>en</strong> post partum te word<strong>en</strong> gecontinueerd. (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Toglia MR, Weg JG. V<strong>en</strong>ous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med. 1996 Jul<br />
11;335(2): 108-14<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 139
2. Lindqvist P, Dahlback B, Marsal K.Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet<br />
Gynecol. 1999 Oct;94(4): 595-9<br />
3. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ 3rd. Tr<strong>en</strong>ds in the incid<strong>en</strong>ce<br />
of v<strong>en</strong>ous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year populationbased<br />
study. Ann Intern Med. 2005 Nov 15;143(10): 697-706<br />
4. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic ag<strong>en</strong>ts during pregnancy: the<br />
Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004<br />
Sep;126(3 Suppl): 627S-644S<br />
5. NVOG richtlijn # 51. Diepe v<strong>en</strong>euze trombose, longemboli <strong>en</strong> zwangerschap. www.nvog.nl<br />
6. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM. Low-molecular-weight heparins<br />
compared with unfractionated heparin for treatm<strong>en</strong>t of acute deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. A metaanalysis<br />
of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 1999 May 18;130(10): 800-9.<br />
7. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing<br />
low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism:<br />
examining some unanswered questions regarding location of treatm<strong>en</strong>t, product<br />
type, and dosing frequ<strong>en</strong>cy. Arch Intern Med. 2000 Jan 24;160(2): 181-8<br />
8. Ginsberg JS, Kowalchuk G, Hirsh J, Brill-Edwards P, Burrows R. Heparin therapy during pregnancy.<br />
Risks to the fetus and mother. Arch Intern Med. 1989 Oct;149(10): 2233-6.<br />
9. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatm<strong>en</strong>t<br />
of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy.<br />
Blood. 2005 Jul 15;106(2): 401-7.<br />
10. Ensom MH, Steph<strong>en</strong>son MD. Low-molecular-weight heparins in pregnancy. Pharmacotherapy.<br />
1999 Sep;19(9): 1013-25.<br />
11. Stone SE, Morris TA. Pulmonary embolism during and after pregnancy. Crit Care Med. 2005<br />
Oct;33(10 Suppl): S294-300.<br />
12. Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P, Torm<strong>en</strong>e D, Friederich PW, Girolami B, et al. Incid<strong>en</strong>ce of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Thromb Haemost. 1999<br />
Feb;81(2): 198-202.<br />
13. Wark<strong>en</strong>tin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, G<strong>en</strong>t M, Kelton JG. Heparininduced<br />
thrombocytop<strong>en</strong>ia in pati<strong>en</strong>ts treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated<br />
heparin. N Engl J Med. 1995 May 18;332(20): 1330-5.<br />
14. Wesseling J, Van Driel D, Smrkovsky M, Van der Veer E, Gev<strong>en</strong>-Boere LM, Sauer PJ, Touw<strong>en</strong><br />
BC. Neurological outcome in school-age childr<strong>en</strong> after in utero exposure to coumarins. Early<br />
Hum Dev. 2001 Jul;63(2): 83-95<br />
6.2 <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij kinder<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Pediatrische v<strong>en</strong>euze trombose is meestal e<strong>en</strong> secundaire complicatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> onderligg<strong>en</strong>de<br />
aando<strong>en</strong>ing, zoals e<strong>en</strong> cong<strong>en</strong>itaal cor vitium, maligniteit, ondervulling of infectie. De<br />
c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheter is de belangrijkste risicofactor; bij meer dan 90% <strong>van</strong> de neonat<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> meer dan 50% <strong>van</strong> de oudere kinder<strong>en</strong> zijn v<strong>en</strong>euze trombi kathetergerelateerd (1-3) . Door<br />
e<strong>en</strong> verhoogd gebruik <strong>van</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheters <strong>en</strong> e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>d aantal pediatrische<br />
patiënt<strong>en</strong> met chronische ziekt<strong>en</strong> zal de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose waarschijnlijk<br />
to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>, waardoor meer pediatrische patiënt<strong>en</strong> antistollingstherapie nodig zull<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong>.<br />
Specifieke richtlijn<strong>en</strong> voor deze leeftijdsgroep t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombose zijn noodzakelijk om e<strong>en</strong> aantal red<strong>en</strong><strong>en</strong>, zoals e<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong>de epidemiologie<br />
<strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij neonat<strong>en</strong>/kinder<strong>en</strong> <strong>en</strong> volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>, e<strong>en</strong> dynamisch <strong>en</strong> zich ont-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
140 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
wikkel<strong>en</strong>d hemostatisch systeem, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> leeftijdsafhankelijke distributie, binding <strong>en</strong> klaring<br />
<strong>van</strong> antistollingsmedicatie. Bij pediatrische patiënt<strong>en</strong> zijn slechts <strong>en</strong>kele gerandomiseerde<br />
interv<strong>en</strong>tiestudies verricht, zodat de aanbeveling<strong>en</strong> veelal berust<strong>en</strong> op studies bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>,<br />
<strong>en</strong> op ongecontroleerde studies <strong>en</strong> gevalsbeschrijving<strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong>.<br />
6.2.1 <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie –algeme<strong>en</strong><br />
Neonat<strong>en</strong><br />
Symptom<strong>en</strong> <strong>en</strong> complicaties <strong>van</strong> neonatale v<strong>en</strong>euze trombi zijn e<strong>en</strong> pijnlijk gezwoll<strong>en</strong> ledemaat,<br />
het v<strong>en</strong>a cava superior syndroom, respiratoire klacht<strong>en</strong> als gevolg <strong>van</strong> longembolieën,<br />
chylothorax, chylopericardium, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> onbegrep<strong>en</strong> trombop<strong>en</strong>ie. Slechts in gevalsbeschrijving<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong>series wordt melding gemaakt <strong>van</strong> de behandeling <strong>van</strong> neonatale v<strong>en</strong>euze<br />
trombi. Zowel de soort als duur <strong>van</strong> de behandeling varieert. Bij het mer<strong>en</strong>deel <strong>van</strong> de<br />
neonat<strong>en</strong> wordt de katheter verwijderd, al dan niet voorafgegaan of gevolgd door antistollingstherapie<br />
zoals ongefractioneerde heparine <strong>en</strong> laagmoleculairgewichtheparine (LMWH),<br />
of trombolytica. De belangrijkste complicatie <strong>van</strong> antistollingstherapie bij neonat<strong>en</strong> is e<strong>en</strong><br />
bloeding. In de Nederlandse registratiestudie (n=47 neonat<strong>en</strong>) vond<strong>en</strong> bloeding<strong>en</strong> plaats bij<br />
2 <strong>van</strong> de 14 (14%) neonat<strong>en</strong> behandeld met trombolytica <strong>en</strong> bij 1 <strong>van</strong> de 28 (3.5%) neonat<strong>en</strong><br />
behandeld met VKA. Het gebruik <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine <strong>en</strong> LMWH veroorzaakte<br />
ge<strong>en</strong> bloeding<strong>en</strong> (3) . De ernst <strong>van</strong> de bloeding<strong>en</strong> werd echter niet geregistreerd. In gevalsbeschrijving<strong>en</strong><br />
wordt melding gedaan <strong>van</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën, recidief trombose<br />
<strong>en</strong> het post trombotisch syndroom bij neonat<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombose. Er zijn echter ge<strong>en</strong><br />
precieze data beschikbaar over de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> deze complicaties.<br />
Kinder<strong>en</strong> ouder dan 2 maand<strong>en</strong><br />
Er is één multic<strong>en</strong>ter gerandomiseerde studie verricht naar de behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombose bij kinder<strong>en</strong>. In de REVIVE trial werd<strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste v<strong>en</strong>euze trombose<br />
gerandomiseerd voor ongefractioneerde heparine <strong>en</strong> VKA voor 3 maand<strong>en</strong> of LMWH<br />
(Reviparine) voor 3 maand<strong>en</strong>. Recidief trombose <strong>en</strong> grote bloeding<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> op bij 2 <strong>van</strong> de<br />
36 patiënt<strong>en</strong> (5.6%) <strong>en</strong> 5 <strong>van</strong> de 40 patiënt<strong>en</strong> (12.5%) in respectievelijk de LMWH groep <strong>en</strong><br />
heparine/VKA groep (4) . Door problem<strong>en</strong> met de inclusie werd de studie voortijdig afgebrok<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> had daardoor onvoldo<strong>en</strong>de bewijskracht. E<strong>en</strong> review <strong>van</strong> cohortstudies laat zi<strong>en</strong> dat LM-<br />
WH t<strong>en</strong>minste ev<strong>en</strong> veilig <strong>en</strong> effectief is als ongefractioneerde heparine/VKA voor de behandeling<br />
<strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij kinder<strong>en</strong> ouder dan 2 maand<strong>en</strong> (5) .<br />
Registratie <strong>en</strong> follow-up studies ton<strong>en</strong> aan dat de mortaliteit bij kinder<strong>en</strong> t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong><br />
v<strong>en</strong>euze trombose ongeveer 1 tot 4% is (6-8) . Recidief trombose treedt op 5.6–11% <strong>van</strong> de<br />
kinder<strong>en</strong> (4;6-8) . Milde posttrombotische klacht<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> bij 65–70% <strong>van</strong> de kinder<strong>en</strong><br />
met v<strong>en</strong>euze trombose (8;9) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Gezi<strong>en</strong> de ernst <strong>van</strong> de symptom<strong>en</strong> <strong>en</strong> de pot<strong>en</strong>tiële complicaties die kunn<strong>en</strong> optred<strong>en</strong> bij<br />
symptomatische neonatale v<strong>en</strong>euze trombose is antistollingstherapie in deze leeftijdsgroep<br />
geïndiceerd. De behandeling di<strong>en</strong>t per patiënt bepaald te word<strong>en</strong>, waarbij de voor- <strong>en</strong> nadel<strong>en</strong><br />
(met name bloeding<strong>en</strong>) <strong>van</strong> de in te stell<strong>en</strong> behandeling afgewog<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. Om de antistollingsbehandeling<br />
bij neonat<strong>en</strong> te uniformer<strong>en</strong> in Nederland adviser<strong>en</strong> de auteurs om<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 141
symptomatische v<strong>en</strong>euze trombose bij neonat<strong>en</strong> minimaal 3 maand<strong>en</strong> te behandel<strong>en</strong> met<br />
antistollingsmiddel<strong>en</strong>. In navolging <strong>van</strong> het beleid bij kinder<strong>en</strong> ouder dan 2 maand<strong>en</strong> bestaat<br />
de initiële therapie uit LMWH of ongefractioneerde heparine. Vervolgbehandeling kan bestaan<br />
uit LMWH of VKA. LMWH heeft de voorkeur, daar de behandeling <strong>van</strong> jonge zuigeling<strong>en</strong><br />
met VKA problematisch kan zijn. (zie hoofdstuk 3.3)<br />
De totale duur <strong>van</strong> de behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij neonat<strong>en</strong> <strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> is afhankelijk<br />
<strong>van</strong> het risicoprofiel <strong>van</strong> de patiënt.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. De antistollingsbehandeling bij neonat<strong>en</strong> <strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> ouder dan 2 maand<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie bestaat initieel uit ongefractioneerde heparine of LMWH. (Neonat<strong>en</strong>:<br />
graad 2C, kinder<strong>en</strong>: graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
2. Vervolgtherapie vindt plaats met vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (VKA) of LMWH. Bij jonge<br />
zuigeling<strong>en</strong> t/m 6 maand<strong>en</strong> gaat de voorkeur uit naar LMWH, omdat het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
VKA problematisch kan zijn in deze leeftijdsgroep. (Neonat<strong>en</strong>: graad 2C, kinder<strong>en</strong>:<br />
graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
3. De duur <strong>van</strong> de antistollingsbehandeling is minimaal 3 maand<strong>en</strong> <strong>en</strong> afhankelijk <strong>van</strong> het<br />
risicoprofiel <strong>van</strong> de patiënt. (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. V<strong>en</strong>ous thromboembolic<br />
complications (VTE) in childr<strong>en</strong>: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994 Mar<br />
1;83(5): 1251-7.<br />
2. Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international<br />
registry. Pediatrics 1995 Nov;96(5 Pt 1): 939-43.<br />
3. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. V<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001<br />
Nov;139(5): 676-81.<br />
4. Massicotte P, Julian JA, G<strong>en</strong>t M, Shields K, Marzinotto V, Szechtman B, et al. An op<strong>en</strong>-label<br />
randomized controlled trial of low molecular weight heparin compared to heparin and coumadin<br />
for the treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolic ev<strong>en</strong>ts in childr<strong>en</strong>: the REVIVE trial. Thromb Res<br />
2003 Jan 25;109(2-3): 85-92.<br />
5. Sutor AH, Chan AKC, Massicotte P. Low-molecular-weight heparin in pediatric pati<strong>en</strong>ts. Seminars<br />
in Thrombosis and Hemostasis 2004 Feb;30: 31-9.<br />
6. Massicotte MP, Dix D, Monagle P, Adams M, Andrew M. C<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheter related<br />
thrombosis in childr<strong>en</strong>: analysis of the Canadian Registry of V<strong>en</strong>ous Thromboembolic Complications.<br />
J Pediatr 1998 Dec;133(6): 770-6.<br />
7. Monagle P, Adams M, Mahoney M, Ali K, Barnard D, Bernstein M, et al. Outcome of pediatric<br />
thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr<br />
Res 2000 Jun;47(6): 763-6.<br />
8. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heijboer H, <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Dool EJ, Hutt<strong>en</strong> BA, Peters M. Pediatric v<strong>en</strong>ous thromboembolic<br />
disease in one single c<strong>en</strong>ter: cong<strong>en</strong>ital prothrombotic disorders and the clinical outcome.<br />
J Thromb Haemost 2003 Dec;1(12): 2516-22.<br />
9. Kuhle S, Koloshuk B, Marzinotto V, Bauman M, Massicotte P, Andrew M, et al. A crosssectional<br />
study evaluating post-thrombotic syndrome in childr<strong>en</strong>. Thromb Res 2003;111(4-5):<br />
227-33.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
142 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
6.2.2 Initiële behandeling met heparine<br />
Laagmoleculairgewichtheparine<br />
Pot<strong>en</strong>tiële voordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine voor de behandeling<br />
<strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij pediatrische patiënt<strong>en</strong> zijn de subcutane toedi<strong>en</strong>ing <strong>en</strong><br />
de betere biologische beschikbaarheid.<br />
In Nederland zijn LMWH’s niet officieel geregistreerd voor kinder<strong>en</strong> in verband met gebrek<br />
aan grote effectiviteit- <strong>en</strong> veiligheidsstudies. Wel zijn er e<strong>en</strong> aantal cohortstudies verricht<br />
naar de dosering<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH die nodig zijn om in pediatrische patiënt<strong>en</strong> therapeutische<br />
anti-Xa waard<strong>en</strong> te bereik<strong>en</strong> (1-4) . Zuigeling<strong>en</strong> jonger dan 3 maand<strong>en</strong> of minder dan 5 kg hebb<strong>en</strong><br />
meer LMWH nodig dan oudere kinder<strong>en</strong>. (zie tabel 11) E<strong>en</strong> review <strong>van</strong> deze cohortstudies<br />
laat zi<strong>en</strong> dat LMWH veilig <strong>en</strong> effectief is voor de initiële behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose<br />
bij kinder<strong>en</strong> (5) . Monitoring <strong>van</strong> LMWH vindt plaats door middel <strong>van</strong> bewaking <strong>van</strong> de<br />
anti-Xa spiegel. Therapeutische anti-Xa spiegels voor pediatrische patiënt<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geëxtrapoleerd<br />
<strong>van</strong> aanbeveling<strong>en</strong> voor volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>. De anti-Xa spiegel di<strong>en</strong>t 4 uur na subcutane<br />
toedi<strong>en</strong>ing te word<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. De streefwaarde is bij toedi<strong>en</strong>ing tweemaal daags tuss<strong>en</strong><br />
0.5 <strong>en</strong> 1.0 IE/ml. In de meeste studies werd tinzaparine <strong>en</strong> dalteparine e<strong>en</strong>maal daags<br />
subcutaan toegedi<strong>en</strong>d, waarbij ook anti-Xa straafwaard<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> aagehoud<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0.5-1.0<br />
IE/ml (1,3) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
LMWH kan behalve voor initiële therapie, ook gebruikt word<strong>en</strong> voor vervolgbehandeling <strong>van</strong><br />
v<strong>en</strong>euze trombose (6) . Bij jonge zuigeling<strong>en</strong> heeft LMWH zelfs de voorkeur bov<strong>en</strong> orale anticoagulantia<br />
(zie paragraaf 3.3). Ook bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit <strong>en</strong> chemotherapie,<br />
heeft LMWH veelal de voorkeur, omdat antistollingstherapie met LMWH makkelijk onderbrok<strong>en</strong><br />
kan word<strong>en</strong> bij ingrep<strong>en</strong> zoals lumbaalpuncties.<br />
Daar de meeste pediatrische patiënt<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombo-embolie onderligg<strong>en</strong>de aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong><br />
hebb<strong>en</strong> wordt in de literatuur geadviseerd om bij h<strong>en</strong> anti-Xa spiegels te controler<strong>en</strong><br />
totdat de spiegel in de therapeutische range ligt. Zuigeling<strong>en</strong> nem<strong>en</strong> snel toe in gewicht<br />
<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> ”uit de dosis” groei<strong>en</strong>. Bij h<strong>en</strong> is het zinvol om de anti-Xa spiegel vervolg<strong>en</strong>s e<strong>en</strong>s<br />
per maand te controler<strong>en</strong>. Ook bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verminderde kreatinineklaring wordt<br />
geadviseerd om regelmatig anti-Xa te controler<strong>en</strong> in verband met mogelijke cumulatie (7) .<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 143
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. LMWH kan zowel voor initiële- als voor vervolgbehandeling gebruikt word<strong>en</strong> bij jonge<br />
zuigeling<strong>en</strong> (Graad 2C) <strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering) met v<strong>en</strong>euze<br />
trombose.<br />
2. Indi<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombose wordt behandeld met LMWH wordt geadviseerd om te strev<strong>en</strong><br />
naar e<strong>en</strong> therapeutische anti-Xa spiegel tuss<strong>en</strong> 0.5 <strong>en</strong> 1.0 IE/ml in e<strong>en</strong> bloedmonster<br />
dat is afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> 4 uur na e<strong>en</strong> subcutane LMWH injectie. (Neonat<strong>en</strong>: graad 2C,<br />
kinder<strong>en</strong>: graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
3. De anti-Xa spiegel di<strong>en</strong>t gecontroleerd te word<strong>en</strong> totdat hij in de therapeutische range<br />
ligt. Bij zuigeling<strong>en</strong> <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verminderde kreatinineklaring wordt geadviseerd<br />
vervolg<strong>en</strong>s de anti-Xa spiegel minimaal e<strong>en</strong>s per maand te controler<strong>en</strong>. (graad<br />
2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Tabel 12: Dosis LMWH voor behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij kinder<strong>en</strong><br />
Leeftijd Nadroparine (13) Enoxaparine (11) Dalteparine (12) Tinzaparine (10)<br />
0 – 2 mnd<br />
2 – 12 mnd<br />
1 – 5 jaar<br />
5 – 10 jaar<br />
10 – 16 jaar<br />
90-120 IE/kg sc. 2dd<br />
85.5 IE/kg sc. 2dd<br />
85.5 IE/kg sc. 2dd<br />
85.5 IE/kg sc. 2dd<br />
85.5 IE/kg sc. 2dd<br />
1.5 mg/kg sc. 2dd<br />
1.0 mg/kg sc. 2dd<br />
1.0 mg/kg sc. 2dd<br />
1.0 mg/kg sc. 2dd<br />
1.0 mg/kg sc. 2dd<br />
129± 43 IE/kg sc. 1dd<br />
129± 43 IE/kg sc. 1dd<br />
129± 43 IE/kg sc. 1dd<br />
129± 43 IE/kg sc. 1dd<br />
129± 43 IE/kg sc. 1dd<br />
275 IE/kg sc. 1dd<br />
250 IE/kg sc. 1dd<br />
240 IE/kg sc. 1dd<br />
200 IE/kg sc. 1dd<br />
175 IE/kg sc. 1dd<br />
Intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine<br />
Naast LMWH kan ook ongefractioneerde heparine gebruikt word<strong>en</strong> voor de initiële behandeling<br />
<strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij kinder<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> prospectief cohort onderzoek toont aan dat e<strong>en</strong><br />
oplaaddosis <strong>van</strong> 75 tot 100 IE/kg noodzakelijk is om therapeutische APTT waard<strong>en</strong> te bereik<strong>en</strong><br />
bij 90% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>. De onderhoudsdosis is leeftijdsafhankelijk: zuigeling<strong>en</strong> tot 2<br />
maand<strong>en</strong> oud hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hogere onderhoudsdosis (gemiddeld 28 IE/kg/uur) nodig dan<br />
kinder<strong>en</strong> ouder dan 1 jaar (gemiddeld 20 IE/kg/uur) om e<strong>en</strong> therapeutische APTT te verkrijg<strong>en</strong>.<br />
Dit komt doordat de klaring <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine bij neonat<strong>en</strong> sneller is dan<br />
bij grote kinder<strong>en</strong> door e<strong>en</strong> groter verdelingsvolume (8) . Voor dosisaanpassing<strong>en</strong> <strong>van</strong> ongefractioneerde<br />
heparine is e<strong>en</strong> gevalideerd nomogram beschikbaar (9) .<br />
Bij pediatrische patiënt<strong>en</strong> vindt monitoring <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine plaats door middel<br />
<strong>van</strong> APTT. De therapeutische range <strong>van</strong> APTT wordt geëxtrapoleerd <strong>van</strong> aanbeveling<strong>en</strong><br />
voor de therapeutische range <strong>van</strong> APTT bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> in verband met gebrek aan pediatrische<br />
studies. Elk laboratorium moet de therapeutische APTT range standaardiser<strong>en</strong> zodat<br />
hij gekoppeld is aan e<strong>en</strong> plasma-heparinespiegel <strong>van</strong> 0.3–0.7 IE/ml anti-Xa activiteit met de<br />
amidolytische assay. In e<strong>en</strong> prospectief cohortonderzoek correleerde bij ongeveer 70% <strong>van</strong><br />
de pediatrische patiënt<strong>en</strong> de APTT goed met therapeutische heparine conc<strong>en</strong>traties (8) .<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
144 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Indi<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie initieel behandeld wordt met ongefractioneerde heparine<br />
di<strong>en</strong>t na e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong> 75 IE/kg (max. 5000 IE) in 10 minut<strong>en</strong> intrav<strong>en</strong>eus<br />
gestart te word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> onderhoudsdosis <strong>van</strong> 28 IE/kg/uur bij zuigeling<strong>en</strong> tot 1 jaar<br />
<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> dosis <strong>van</strong> 20 IE/kg/uur bij oudere kinder<strong>en</strong>. (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
2. Er di<strong>en</strong>t gestreefd te word<strong>en</strong> naar e<strong>en</strong> therapeutische APTT range, overe<strong>en</strong>kom<strong>en</strong>d<br />
met heparine spiegels <strong>van</strong> 0.3 – 0.7 IE/ml anti-Xa activiteit. (Neonat<strong>en</strong>: graad 2C, kinder<strong>en</strong>:<br />
graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Kuhle S, Massicotte P, Andrew M, Dinyari M, Marzinotto V, Mitchell D, et al. A dose finding<br />
study of tinzaparin in pediatric pati<strong>en</strong>ts. Blood 2002 Nov 16;100(11): 279A.<br />
2. Massicotte P, Adams M, Marzinotto V, Brooker LA, Andrew M. Low-molecular-weight heparin in<br />
pediatric pati<strong>en</strong>ts with thrombotic disease: a dose finding study. J Pediatr 1996 Mar;128(3):<br />
313-8.<br />
3. Nohe N, Flemmer A, Rumler R, Praun M, Auberger K. The low molecular weight heparin dalteparin<br />
for prophylaxis and therapy of thrombosis in childhood: a report on 48 cases. European<br />
Journal of Pediatrics 1999 Dec;158: S134-S139.<br />
4. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> C, Peters M. Clinical experi<strong>en</strong>ce with nadroparin in pediatric pati<strong>en</strong>ts with v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis. Journal of thrombosis and haemostasis 2005.<br />
5. Sutor AH, Chan AKC, Massicotte P. Low-molecular-weight heparin in pediatric pati<strong>en</strong>ts. Seminars<br />
in Thrombosis and Hemostasis 2004 Feb;30: 31-9.<br />
6. Massicotte P, Julian JA, G<strong>en</strong>t M, Shields K, Marzinotto V, Szechtman B, et al. An op<strong>en</strong>-label<br />
randomized controlled trial of low molecular weight heparin compared to heparin and coumadin<br />
for the treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolic ev<strong>en</strong>ts in childr<strong>en</strong>: the REVIVE trial. Thromb Res<br />
2003 Jan 25;109(2-3): 85-92.<br />
7. Duplaga BA, Rivers CW, Nutescu E. Dosing and monitoring of low-molecular-weight heparins in<br />
special populations. Pharmacotherapy 2001 Feb;21(2): 218-34.<br />
8. Andrew M, Marzinotto V, Massicotte P, Blanchette V, Ginsberg J, Brill-Edwards P, et al. Heparin<br />
therapy in pediatric pati<strong>en</strong>ts: a prospective cohort study. Pediatr Res 1994 Jan;35(1): 78-83.<br />
9. Michelson AD, Bovill E, Andrew M. Antithrombotic therapy in childr<strong>en</strong>. Chest 1995 Oct;108(4<br />
Suppl): 506S-22S.<br />
6.2.3 Trombolyse v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij kinder<strong>en</strong><br />
In verschill<strong>en</strong>de gevalsbeschrijving<strong>en</strong> <strong>en</strong> kleine patiënt<strong>en</strong>series wordt succesvolle trombolyse<br />
in neonat<strong>en</strong> <strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombose vermeld (1-3) . Grote prospectieve klinische<br />
studies waarin de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> trombolytica met andere anticoagulantia zijn<br />
vergelek<strong>en</strong>, ontbrek<strong>en</strong> echter. Ook zijn er ge<strong>en</strong> studies waarin de effectiviteit, veiligheid <strong>en</strong><br />
de kost<strong>en</strong> <strong>van</strong> de drie verschill<strong>en</strong>de trombolytica onderling word<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong>.<br />
In de meeste c<strong>en</strong>tra wordt rt-PA gebruikt in verband met fibrinespecificiteit, lage immunog<strong>en</strong>iciteit<br />
<strong>en</strong> betere oplossing <strong>van</strong> het stolsel in vitro in vergelijking met urokinase <strong>en</strong> streptokinase.<br />
Streptokinase kan allergische reacties veroorzak<strong>en</strong>.<br />
Het belangrijkste nadeel <strong>van</strong> het gebruik <strong>van</strong> trombolytica is het risico op bloeding<strong>en</strong>. In e<strong>en</strong><br />
retrospectieve patiënt<strong>en</strong>serie werd<strong>en</strong> bloeding<strong>en</strong> gemeld bij 54 <strong>van</strong> de 80 patiënt<strong>en</strong> (68%)<br />
die 0.5 mg/kg/uur rt-PA kreg<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 6 uur. Bij 31 patiënt<strong>en</strong> (39%) was e<strong>en</strong> bloedtrans-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 145
fusie noodzakelijk (4) . In e<strong>en</strong> kleine prospectieve studie word<strong>en</strong> bloeding<strong>en</strong> gemeld waarvoor<br />
transfusie noodzakelijk was bij 2 <strong>van</strong> de 20 patiënt<strong>en</strong> (10%), die 0.5 mg/kg/uur rt-PA kreg<strong>en</strong><br />
gedur<strong>en</strong>de 6 uur. 6 (30%) patiënt<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> kleine bloeding<strong>en</strong> (5) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Aangezi<strong>en</strong> de meeste v<strong>en</strong>euze trombo-embolieën bij pediatrische patiënt<strong>en</strong> adequaat behandeld<br />
kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> met heparine <strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tueel VKA, er weinig onderzoek met trombolytica<br />
bij pediatrische patiënt<strong>en</strong> alsmede bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> verricht is, <strong>en</strong> het risico op bloeding<strong>en</strong><br />
met trombolytica hoog lijkt, di<strong>en</strong>t trombolyse alle<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> sprake is<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> lev<strong>en</strong>sbedreig<strong>en</strong>de trombus of e<strong>en</strong> trombus dat e<strong>en</strong> ledemaat of orgaan bedreigt.<br />
Voor dosering zie tabel 13.<br />
Tabel 13: Trombolytica bij kinder<strong>en</strong> (6)<br />
Bolus<br />
Onderhoudsdosis<br />
r-tPA<br />
Urokinase<br />
Streptokinase<br />
Ge<strong>en</strong><br />
4400 IE/kg iv.<br />
2000 IE/kg iv.<br />
0.1 – 0.5 mg/kg/uur voor 6 uur<br />
4400 IE/kg/uur voor 6-12 uur<br />
2000 IE/kg/uur voor 6-12 uur<br />
Aanbeveling<br />
Het wordt afgerad<strong>en</strong> zowel neonat<strong>en</strong> als oudere kinder<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombo-embolie te<br />
behandel<strong>en</strong> met trombolytica, t<strong>en</strong>zij sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lev<strong>en</strong>sbedreig<strong>en</strong>de trombus dan wel<br />
e<strong>en</strong> trombus dat e<strong>en</strong> ledemaat of orgaan bedreigt. (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Wever MLG, Liem KD, Gev<strong>en</strong> WB, Tanke RB. Urokinase therapy in neonates with catheter<br />
related c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous thrombosis. Thromb Haemost 1995 Feb;73(2): 180-5.<br />
2. Beitzke A, Zobel G, Z<strong>en</strong>z W, Gamillscheg A, Stein JI. Catheter-directed thrombolysis with recombinant<br />
tissue plasminog<strong>en</strong> activator for acute pulmonary embolism after fontan operation.<br />
Pediatr Cardiol 1996 Nov;17(6): 410-2.<br />
3. Leaker M, Massicotte MP, Brooker LA, Andrew M. Thrombolytic therapy in pediatric pati<strong>en</strong>ts: a<br />
compreh<strong>en</strong>sive review of the literature. Thromb Haemost 1996 Aug;76(2): 132-4.<br />
4. Gupta AA, Leaker M, Andrew M, Massicotte P, Liu L, B<strong>en</strong>son LN, et al. Safety and outcomes of<br />
thrombolysis with tissue plasminog<strong>en</strong> activator for treatm<strong>en</strong>t of intravascular thrombosis in childr<strong>en</strong>.<br />
J Pediatr 2001 Nov;139(5): 682-8.<br />
5. Browne M, Newall F, Campbell J. Thrombolytic therapy with tissue plasminog<strong>en</strong> activator (tPA),<br />
analysis of safety and outcome in childr<strong>en</strong>. J Thromb Haemost 1(suppl), 1488. 2003.<br />
6. Monagle P, Chan A, Massicotte P, Chalmers E, Michelson AD. Antithrombotic therapy in childr<strong>en</strong>:<br />
the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004<br />
Sep;126(3 Suppl): 645S-87S.<br />
6.2.4. Langetermijn behandeling v<strong>en</strong>euze trombo-embolie<br />
Voor de vervolgbehandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose zijn er in Nederland twee VKA beschikbaar:<br />
ac<strong>en</strong>ocoumarol (T1/2= 8 uur) <strong>en</strong> f<strong>en</strong>procoumon (T1/2= 140 uur). De oplaad -<strong>en</strong> onderhoudsdosering<br />
<strong>van</strong> ac<strong>en</strong>ocoumarol, alsmede e<strong>en</strong> nomogram voor dosisaanpassing<strong>en</strong>, werd<br />
in e<strong>en</strong> prospectieve cohortstudie geëvalueerd. Zowel de oplaad- als de onderhoudsdosis is<br />
leeftijdsafhankelijk: jonge kinder<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hogere dosis ac<strong>en</strong>ocoumarol nodig dan ti<strong>en</strong>ers.<br />
De gemiddelde oplaaddosis was 0.16 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.06 mg/kg <strong>en</strong> 0.05 mg/kg<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
146 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
voor respectievelijk kinder<strong>en</strong> <strong>van</strong> 2 mnd tot 1 jaar, 1-5 jaar, 6-10 jaar <strong>en</strong> 11-18 jaar. (tabel<br />
14) Bij de 93 onderzochte patiënt<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> grote bloeding<strong>en</strong> op tijd<strong>en</strong>s de behandeling<br />
(1) . Er zijn ge<strong>en</strong> studies beschikbaar waarin de oplaaddosis <strong>van</strong> ph<strong>en</strong>procoumon bij kinder<strong>en</strong><br />
werd onderzocht. Praktijkervaring leert dat voor ph<strong>en</strong>procoumon dezelfde oplaaddosis<br />
gebruikt kan word<strong>en</strong> als voor ac<strong>en</strong>ocoumarol. De startdosis di<strong>en</strong>t verlaagd te word<strong>en</strong> bij lever-<br />
<strong>en</strong> nieraando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> <strong>en</strong> soms bij co-medicatie (2) .<br />
Tabel 14: Oplaaddosis vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (1)<br />
Leeftijd<br />
< 1 jaar<br />
1-5 jaar<br />
> 5 jaar<br />
Oplaaddosis:<br />
Ac<strong>en</strong>ocoumarol /ph<strong>en</strong>procoumon<br />
0.15 mg/kg po<br />
0.1 mg/kg po<br />
0.05 mg/kg po<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
In navolging <strong>van</strong> het beleid bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> word<strong>en</strong> orale anticoagulantia gestart op dag 1.<br />
Heparine (LMWH of ongefractioneerde heparine) di<strong>en</strong>t minst<strong>en</strong>s 5 dag<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> gecontinueerd<br />
<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> gestaakt indi<strong>en</strong> de INR 2 dag<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de 2.0 is.<br />
Therapeutische INR-ranges voor pediatrische patiënt<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geëxtrapoleerd <strong>van</strong> aanbeveling<strong>en</strong><br />
voor volwass<strong>en</strong> therapeutisch INRranges, in verband met gebrek aan pediatrische<br />
studies. Voor de behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij kinder<strong>en</strong> bedraagt de therapeutische<br />
range INR 2.0 tot 3.0 (3) . E<strong>en</strong> nomogram voor dosisaanpassing<strong>en</strong> is beschikbaar (4) .<br />
Het behandel<strong>en</strong> <strong>van</strong> jonge zuigeling<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombo-embolie met VKA is moeilijk <strong>en</strong><br />
frequ<strong>en</strong>te INR-controles zijn noodzakelijk in verband met de onderligg<strong>en</strong>de ziekt<strong>en</strong>, <strong>en</strong> de<br />
frequ<strong>en</strong>te verandering<strong>en</strong> in co-medicatie <strong>en</strong> voeding met verschill<strong>en</strong>de hoeveelhed<strong>en</strong> vitamine<br />
K. VKA zijn slechts beschikbaar in tabletvorm. Verder is er weinig bek<strong>en</strong>d over de veiligheid<br />
<strong>en</strong> effectiviteit <strong>van</strong> VKA bij neonat<strong>en</strong>.<br />
Indi<strong>en</strong> het afnem<strong>en</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>eus bloed moeizaam is, kan voor het met<strong>en</strong> <strong>van</strong> de INR gebruik<br />
gemaakt word<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> “point of care” monitor. Twee point of care monitors (CoaguChek<br />
<strong>en</strong> Protime Microcoagulation) zijn bij pediatrische patiënt<strong>en</strong> onderzocht <strong>en</strong> beide blek<strong>en</strong> acceptabel<br />
<strong>en</strong> betrouwbaar (5,6) .<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 147
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Indi<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie wordt behandeld met vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (VKA)<br />
wordt geadviseerd te start<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> leeftijdsafhankelijke oplaaddosis. Bij ernstige lever-<br />
<strong>en</strong> nieraando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> <strong>en</strong> soms co-medicatie di<strong>en</strong>t gestart te word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lagere<br />
dosis. (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
2. Met Vitamine K-antagonist<strong>en</strong> wordt gestart op dag 1. Heparinetherapie kan gestaakt<br />
word<strong>en</strong> na minimaal 5 dag<strong>en</strong> <strong>en</strong> indi<strong>en</strong> de INR 2 ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de controles in de therapeutische<br />
range is. (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
3. Voor behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie is de therapeutische range INR 2,0 tot<br />
3,0 (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
4. M<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t terughoud<strong>en</strong>d te zijn met VKA bij behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie<br />
bij jonge zuigeling<strong>en</strong> (t/m 6 maand<strong>en</strong>). Als alternatief wordt geadviseerd om LMWH te<br />
gev<strong>en</strong>. (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Bonduel M, Sciuccati G, Hepner M, Torres AF, Pieroni G, Frontroth JP, et al. Ac<strong>en</strong>ocoumarol<br />
therapy in pediatric pati<strong>en</strong>ts. Journal of thrombosis and haemostasis 2003 Aug;1(8): 1740-3.<br />
2. Coumarinederivat<strong>en</strong>. In: <strong>van</strong> Lo<strong>en</strong><strong>en</strong> A.C., editor. Farmacotherapeutisch kompas 2005.Utrecht:<br />
Roto Smeets Utrecht; 2005. p. 247-9.<br />
3. Streif W, Andrew M, Marzinotto V, Massicotte P, Chan AKC, Julian JA, et al. Analysis of warfarin<br />
therapy in pediatric pati<strong>en</strong>ts: A prospective cohort study of 319 pati<strong>en</strong>ts. Blood 1999 Nov<br />
1;94(9): 3007-14.<br />
4. Michelson AD, Bovill E, Andrew M. Antithrombotic therapy in childr<strong>en</strong>. Chest 1995 Oct;108(4<br />
Suppl): 506S-22S.<br />
5. Marzinotto V, Monagle P, Chan A, Adams M, Massicotte P, Leaker M, et al. Capillary whole<br />
blood monitoring of oral anticoagulants in childr<strong>en</strong> in outpati<strong>en</strong>t clinics and the home setting.<br />
Pediatr Cardiol 2000 Jul;21(4): 347-52.<br />
6. Massicotte P, Marzinotto V, Vegh P, Adams M, Andrew M. Home monitoring of warfarin therapy<br />
in childr<strong>en</strong> with a whole blood prothrombin time monitor. J Pediatr 1995 Sep;127(3): 389-94.<br />
6.2.5 Niet medicam<strong>en</strong>teuze therapie v<strong>en</strong>euze trombo-embolie<br />
Compressietherapie<br />
Twee cohortstudies waarin e<strong>en</strong> gestandaardiseerde scoringslijst is gebruikt voor het met<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> posttrombotische klacht<strong>en</strong> lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat milde <strong>en</strong> matige klacht<strong>en</strong> voorkwam<strong>en</strong> bij 52-<br />
61% respectievelijk 9-13% <strong>van</strong> de kinder<strong>en</strong> na symptomatische diepe v<strong>en</strong>euze trombose (1;2) .<br />
Ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> de kinder<strong>en</strong> ontwikkelde e<strong>en</strong> ulcus. Kuhle et al. toond<strong>en</strong> aan dat kinder<strong>en</strong> met<br />
posttrombotische klacht<strong>en</strong> grotere trombi, die aanwezig blev<strong>en</strong> na therapie, hadd<strong>en</strong> dan<br />
kinder<strong>en</strong> zonder klacht<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Onderzoek bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> heeft het prev<strong>en</strong>tieve effect <strong>van</strong> therapeutische elastische kous<strong>en</strong><br />
aangetoond (3;4) . Het lijkt gerechtvaardigd om bij kinder<strong>en</strong> in navolging <strong>van</strong> het beleid bij<br />
volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> het drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> therapeutische elastische kous<strong>en</strong> te adviser<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> het posttrombotisch syndroom. Met name indi<strong>en</strong> er<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
148 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
klacht<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> posttrombotisch syndroom aanwezig zijn, is e<strong>en</strong> therapeutische elastische<br />
kous geïndiceerd.<br />
Aanbeveling<br />
Kinder<strong>en</strong> di<strong>en</strong><strong>en</strong> na diepe v<strong>en</strong>euze trombose gedur<strong>en</strong>de bij voorkeur 2 jaar e<strong>en</strong> therapeutische<br />
elastische kous te drag<strong>en</strong>. (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heijboer H, <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Dool EJ, Hutt<strong>en</strong> BA, Peters M. Pediatric v<strong>en</strong>ous thromboembolic<br />
disease in one single c<strong>en</strong>ter: cong<strong>en</strong>ital prothrombotic disorders and the clinical outcome.<br />
J Thromb Haemost 2003 Dec;1(12): 2516-22.<br />
2. Kuhle S, Koloshuk B, Marzinotto V, Bauman M, Massicotte P, Andrew M, et al. A crosssectional<br />
study evaluating post-thrombotic syndrome in childr<strong>en</strong>. Thromb Res 2003;111(4-5):<br />
227-33.<br />
3. Brandjes DPM, Büller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H, et al. Randomised trial<br />
of effect of compression stockings in pati<strong>en</strong>ts with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet<br />
1997 Mar 15;349(9054): 759-62.<br />
4. Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AW, Prins MH, Frulla M, Marchiori A, Bernardi E, et al. Below-knee elastic<br />
compression stockings to prev<strong>en</strong>t the post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial.<br />
Ann Intern Med 2004 Aug 17;141(4): 249-56.<br />
6.3 <strong>Behandeling</strong> oppervlakkige tromboflebitis<br />
Oppervlakkige tromboflebitis, in het kort ‘tromboflebitis’ g<strong>en</strong>oemd, is e<strong>en</strong> aseptische ontstekingsreactie<br />
t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> trombusvorming in e<strong>en</strong> oppervlakkige v<strong>en</strong>e. Voor de behandeling<br />
is het onderscheid tuss<strong>en</strong> de secundaire <strong>en</strong> de primaire variant <strong>van</strong> belang. Bij de secundaire<br />
vorm gaat het om e<strong>en</strong> tromboflebitis t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> e<strong>en</strong> intrav<strong>en</strong>euze katheter of<br />
infuus. Dit is e<strong>en</strong> lokale ontsteking zonder risico <strong>van</strong> trombo-embolische complicaties. Bij de<br />
primaire vorm gaat het om e<strong>en</strong> tromboflebitis zonder dat er e<strong>en</strong> directe oorzaak voor aan te<br />
wijz<strong>en</strong> is. In de Engelstalige literatuur spreekt m<strong>en</strong> zowel over ‘superficial thrombophlebitis’<br />
als over ‘superficial v<strong>en</strong>ous thrombosis’. In 60-70% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> betreft het e<strong>en</strong> patiënt<br />
met varices of v<strong>en</strong>euze insufficiëntie (1;2) . De incid<strong>en</strong>tie in de huisarts<strong>en</strong>praktijk wordt geschat<br />
op 2-3 per 1.000 per jaar <strong>en</strong> neemt toe <strong>van</strong>af het 25e lev<strong>en</strong>sjaar. Bij m<strong>en</strong>s<strong>en</strong> ouder dan 65<br />
jaar is de incid<strong>en</strong>tie 5-8 per 1.000 per jaar (1;3;4) . Meestal treedt spontane g<strong>en</strong>ezing binn<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong>kele wek<strong>en</strong> op (3) . Achter e<strong>en</strong> tromboflebitis kan soms e<strong>en</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose (DVT)<br />
schuilgaan, maar cijfers over niet-geselecteerde patiënt<strong>en</strong>populaties ontbrek<strong>en</strong>. Onder voor<br />
diagnostiek verwez<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> bleek in 6% respectievelijk 9% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboflebitis<br />
gelijktijdig e<strong>en</strong> - asymptomatische - DVT aanwezig te zijn (5;6) . Het risico <strong>van</strong> het later<br />
ontstaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong> nieuwe DVT of longembolie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> tromboflebitis wordt in<br />
overzichtsartikel<strong>en</strong> zeer wissel<strong>en</strong>d opgegev<strong>en</strong>: DVT 5-44%, longembolie 1-34% (6;7;8) .<br />
Meestal betrof dit e<strong>en</strong> asymptomatische uitbreiding naar het diepe v<strong>en</strong>euze systeem. Daarnaast<br />
ligt dit risico bij patiënt<strong>en</strong> uit de eerstelijnszorg aan de onderkant <strong>van</strong> deze range (5) . In<br />
e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t historisch cohortonderzoek in de Nederlandse huisartspraktijk werd<strong>en</strong> alle gevall<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis die optrad<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 8 jaar bij 34<br />
huisarts<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> half jaar gevolgd (n=185). Er werd<strong>en</strong> slechts 5 gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT<br />
<strong>en</strong> 1 geval <strong>van</strong> longembolie (sam<strong>en</strong> 3%) gevond<strong>en</strong> (9) .<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 149
6.3.1 <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> infuustromboflebitis<br />
Uit studies naar medicam<strong>en</strong>teuze behandeling<strong>en</strong> voor infuustromboflebitis blijkt dat ontstekingsverschijnsel<strong>en</strong><br />
(incl. pijn) gemiddeld sneller verdwijn<strong>en</strong> m.b.v. heparinoïdcreme (1dd),<br />
diclof<strong>en</strong>acgel 1% (3dd) of oraal diclof<strong>en</strong>ac (2dd 75mg) in vergelijking met placebo of ge<strong>en</strong><br />
behandeling (10-13) . Nitroglycerinegel is niet vergelek<strong>en</strong> met placebo, maar is mogelijk beter<br />
dan heparinoïdcreme wat het verminder<strong>en</strong> <strong>van</strong> ontstekingsverschijnsel<strong>en</strong> betreft (14) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong> met betrekking tot behandeling <strong>van</strong> infuustromboflebitis<br />
In Nederland is heparinoïdcreme geregistreerd als hulpmiddel bij de behandeling <strong>van</strong> tromboflebitis<br />
(1-3dd aanbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong>) <strong>en</strong> verkrijgbaar als zelfzorgg<strong>en</strong>eesmiddel. Studies over andere<br />
NSAIDs dan diclof<strong>en</strong>ac ontbrek<strong>en</strong>, maar het is aannemelijk dat de effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> oraal diclof<strong>en</strong>ac<br />
g<strong>en</strong>eraliseerbaar zijn naar andere eerstekeus-NSAIDs (ibuprof<strong>en</strong> <strong>en</strong> naprox<strong>en</strong>). Diclof<strong>en</strong>acgel<br />
<strong>en</strong> nitroglycerinezalf zijn in de vorm <strong>van</strong> magistrale bereiding<strong>en</strong> verkrijgbaar. Nitroglycerine<br />
is in de vorm <strong>van</strong> e<strong>en</strong> pleister (Transiderm Nitro-5) geregistreerd voor de profylaxe<br />
<strong>van</strong> flebitis.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong> met betrekking tot behandeling <strong>van</strong> infuustromboflebitis<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met verschijnsel<strong>en</strong> <strong>van</strong> infuustromboflebitis kan gedur<strong>en</strong>de 2-6 dag<strong>en</strong> lokaal<br />
heparinoïdcreme (1-3dd), NSAID-gel (3dd) of nitroglycerinezalf (1dd) of, indi<strong>en</strong> er ge<strong>en</strong> contra-indicaties<br />
zijn, e<strong>en</strong> oraal NSAID gedur<strong>en</strong>de minimaal 2 dag<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> om<br />
verschijnsel<strong>en</strong> <strong>van</strong> pijn <strong>en</strong> ontsteking te verminder<strong>en</strong>. (graad 2B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Lind<strong>en</strong> MW <strong>van</strong> der, Westert GP, de Bakker DH, Schellevis FG. Tweede nationale studie naar<br />
ziekt<strong>en</strong> <strong>en</strong> verrichting<strong>en</strong> in de huisartspraktijk. Deel 1: Klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong> aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> in de bevolking<br />
<strong>en</strong> in de huisartspraktijk. Bilthov<strong>en</strong>: NIVEL/RIVM; 2004.<br />
2. Vesalio investigators group. High vs. low doses of low-molecular-weight heparin for the treatm<strong>en</strong>t<br />
of superficial vein thrombosis of the legs: a double-blind, randomized trial. J Thromb<br />
Haemost 2005; 3: 1152-7.<br />
3. Lisdonk EH <strong>van</strong> de, <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Bosch WJHM, Huyg<strong>en</strong> FJA, Lagro-Janss<strong>en</strong> ALM (red.). Ziekt<strong>en</strong> in<br />
de huisartspraktijk. Derde druk. Maarss<strong>en</strong>: Elsevier/Bunge; 1999.<br />
4. Lamberts H. In het huis <strong>van</strong> de huisarts. Verslag <strong>van</strong> het Transitieproject. Lelystad: Meditekst;<br />
1991.<br />
5. Bounameaux H, Reber-Wasem MA. Superficial thrombophlebitis and deep vein thrombosis. A<br />
controversial association. Arch Intern Med 1997; 157: 1822-4.<br />
6. Blum<strong>en</strong>berg RM, Barton E, Gelfand ML, Skudder P, Br<strong>en</strong>nan J. Occult deep v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
complicating superficial thrombophlebitis. J Vasc Surg 1998; 27(2): 338-343.<br />
7. Pannier F, Rabe E. Notfälle in der Phlebologie. Der Hautarzt 2004; 55: 533-542.<br />
8. Fernandez L. Up To Date: Superficial Phlebitis. UpToDate 13.3, 2005. www.uptodate.com<br />
9. Weert H <strong>van</strong>, Dolan G, Wichers I, de Vries C, ter Riet G, Büller H. Spontaneous superficial<br />
thrombophlebitis: Does it increase risk for thromboembolism? A historic follow-up study in primary<br />
care. J Fam Practice 2006; 55(1): 52-57.<br />
10. Mehta PP, Sagar S, Kakkar VV. Treatm<strong>en</strong>t of superficial thrombophlebitis: a randomized, double-blind<br />
trial of heparinoid cream. Br Med J 1975; 3(5984): 614-616.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
150 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
11. Bergqvist D, Brunkwall J, J<strong>en</strong>s<strong>en</strong> N, Persson NH. Treatm<strong>en</strong>t of superficial thrombophlebitis. A<br />
comparative trial betwe<strong>en</strong> placebo, Hirudoid cream and piroxicam gel. Ann Chir Gyn 1990;<br />
79(2): 92-96.<br />
12. Vilardell M, Sabat D, Arnaiz JA, et al. Topical heparin for the treatm<strong>en</strong>t of acute superficial<br />
phlebitis secondary to indwelling intrav<strong>en</strong>ous catheter. A double-blind, randomized, placebocontrolled<br />
trial. Eur J Clin Pharmacol 1999; 54(12): 917-921.<br />
13. Becherucci A, Bagilet D, Mar<strong>en</strong>ghini J. Diab M, Biancardi H. Effect of topical and oral diclof<strong>en</strong>ac<br />
on superficial thrombophlebitis caused by intrav<strong>en</strong>ous infusion. Med Clin Barc 2000; 114(10):<br />
371-373.<br />
14. Alm<strong>en</strong>ar L, Hernandez M, Gim<strong>en</strong>o JV, Pal<strong>en</strong>cia M, Algarra F. Heparinoids versus nitroglycerin<br />
in the treatm<strong>en</strong>t of superficial phlebitis. Rev Clin Esp 1993; 193(5): 229-231.<br />
6.3.2 <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis<br />
Voor spontane oppervlakkige tromboflebitis zijn diverse behandeling<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong>, waaronder<br />
lokaal heparinoïdcreme, lokale heparinegelspray, lokaal NSAID-gel, oraal NSAID,<br />
orale anticoagulantia (VKA), ongefractioneerde heparine (UFH) in vaste respectievelijk aan<br />
het lichaamsgewicht aangepaste dosering, LMWH in vaste respectievelijk aan het lichaamsgewicht<br />
aangepaste dosering, chirurgie (saph<strong>en</strong>ofemorale ligatie cq. disconnectie respectievelijk<br />
volledige stripping) voornamelijk bij tromboflebitis <strong>van</strong> de proximale v<strong>en</strong>a saph<strong>en</strong>a<br />
magna) <strong>en</strong> compressieve bandages <strong>en</strong> kous<strong>en</strong> (1;2-7) .<br />
In vier studies werd aan alle interv<strong>en</strong>tiegroep<strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s compressieve kous<strong>en</strong> of bandages<br />
voorgeschrev<strong>en</strong> (2-5) ; in twee hier<strong>van</strong> fungeerde de ‘alle<strong>en</strong> compressie groep’ als controlegroep.<br />
Daardoor zijn vergelijking<strong>en</strong> mogelijk t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> deze ‘nulgroep’ voor NSAIDs,<br />
LMWH, UFH, VKA <strong>en</strong> chirurgie (2;3) . In de andere onderzoek<strong>en</strong> word<strong>en</strong> behandeling<strong>en</strong> met<br />
elkaar vergelek<strong>en</strong>.<br />
In deze studies blijkt het risico <strong>van</strong> uitbreiding tot in het diepe v<strong>en</strong>euze systeem <strong>en</strong> longembolisatie<br />
binn<strong>en</strong> 3-6 maand<strong>en</strong> over het algeme<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele proc<strong>en</strong>t<strong>en</strong> (0-8%) te zijn, ongeacht<br />
óf <strong>en</strong> welke behandeling (medicam<strong>en</strong>teus, chirurgisch, compressie) wordt toegepast (1;6) . Het<br />
risico <strong>van</strong> lokale uitbreiding of recidief tromboflebitis binn<strong>en</strong> 3 maand<strong>en</strong> is kleiner bij medicam<strong>en</strong>teuze<br />
behandeling met oraal NSAID (12% (2) ), <strong>en</strong> LMWH in profylactische of therapeutische<br />
dosering (1.3% (16) respectievelijk 12% (2) ) in combinatie met compressieve bandages<br />
of kous<strong>en</strong>, dan bij behandeling met compressieve bandages of kous<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> (17-29% (2;3) ).<br />
Daarbij hebb<strong>en</strong> 6-12 dag<strong>en</strong> LMWH <strong>en</strong> 6-12 dag<strong>en</strong> oraal NSAID e<strong>en</strong> vergelijkbaar effect (2;4)<br />
<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> 6-30 dag<strong>en</strong> vaste lage (profylactische) dosering<strong>en</strong> LMWH respectievelijk aan het<br />
lichaamsgewicht aangepaste hoge (therapeutische) dosering<strong>en</strong> LMWH ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> vergelijkbaar<br />
effect (op VTE respectievelijk uitbreiding/recidief tromboflebitis) (1;2) . <strong>Behandeling</strong><strong>en</strong><br />
met VKA, UFH respectievelijk chirurgische behandeling hebb<strong>en</strong> t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> compressieve<br />
therapie alle<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> minder duidelijke meerwaarde t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> het effect op lokale<br />
uitbreiding of recidief (3) . Het effect <strong>van</strong> behandeling op de lokale ontstekingsverschijnsel<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> tromboflebitis is niet vergelek<strong>en</strong> met placebo of compressietherapie alle<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> kleine,<br />
niet-geblindeerde studie laat zi<strong>en</strong> dat LMWH beter is dan NSAID (4) . In deze studie werd e<strong>en</strong><br />
relatief lage dosering naprox<strong>en</strong> gebruikt (1dd 500 mg). E<strong>en</strong> dubbelblinde RCT vindt therapeutisch<br />
gedoseerd LMWH niet beter dan profylactisch gedoseerd LMWH (1) . Van ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele<br />
behandeling word<strong>en</strong> ernstige bijwerking<strong>en</strong> gemeld <strong>en</strong> er war<strong>en</strong> wat dit aspect betreft ge<strong>en</strong><br />
verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de diverse behandelmethod<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 151
Overige overweging<strong>en</strong> met betrekking tot behandeling <strong>van</strong> spontane oppervlakkige<br />
tromboflebitis<br />
De kwaliteit <strong>van</strong> de meeste onderzoek<strong>en</strong> was matig. In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te review wordt deze conclusie<br />
ook getrokk<strong>en</strong> <strong>en</strong> werd slechts één studie als goed beoordeeld (2;8) . De Vesalio-studie,<br />
waarin e<strong>en</strong> profylactisch met e<strong>en</strong> therapeutisch doseringsregime LMWH werd vergelek<strong>en</strong>, is<br />
ook e<strong>en</strong> goed uitgevoerde studie (dubbelblinde RCT) (1) . Alle studies over de behandeling<br />
<strong>van</strong> oppervlakkige tromboflebitis kom<strong>en</strong> uit de specialistische g<strong>en</strong>eeskunde. Het is mogelijk<br />
dat patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ongecompliceerde spontane tromboflebitis aan het onderbe<strong>en</strong> (‘distale<br />
tromboflebitis’) onderverteg<strong>en</strong>woordigd zijn in de hierbov<strong>en</strong> vermelde studies. In <strong>en</strong>kele<br />
studies werd zelfs de ‘below knee’ groep geëxcludeerd (5;6) . Anderzijds werd<strong>en</strong>, naast patiënt<strong>en</strong><br />
bij wie tev<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> (‘occulte’) DVT aanwezig was, ook gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> flebitis nabij de<br />
saph<strong>en</strong>ofemorale overgang geëxcludeerd uit de studies.<br />
Door deze heterog<strong>en</strong>iteit is onduidelijk in hoeverre het risico <strong>van</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE bij<br />
oppervlakkige tromboflebitis (0-8%) e<strong>en</strong> onder- of e<strong>en</strong> overschatting is. Van belang is te<br />
vermeld<strong>en</strong> dat ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> de onderzochte behandeling<strong>en</strong> het risico op VTE significant heeft<br />
verminderd. Voor behandeling met LMWH geldt, dat zowel bij e<strong>en</strong> korte (8-12 dag<strong>en</strong>) als<br />
e<strong>en</strong> lange behandelduur (30 dag<strong>en</strong>) de meeste VTE optrad in de periode na het stak<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
de therapie (1;2) . Het risico <strong>van</strong> uitbreiding <strong>van</strong> de tromboflebitis of het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> recidief<br />
tromboflebitis was verminderd door behandeling met NSAIDs (6-12 dag<strong>en</strong>) respectievelijk<br />
LMWH (in profylactische <strong>en</strong> therapeutische dosering, variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 6 tot 30 dag<strong>en</strong>) t<strong>en</strong><br />
opzichte <strong>van</strong> compressietherapie alle<strong>en</strong> (2;3) .<br />
Het NSAID t<strong>en</strong>oxicam (2) is in Nederland geregistreerd voor de behandeling <strong>van</strong> artrose,<br />
maar heeft e<strong>en</strong> negatief CFH-advies <strong>en</strong> is bij ouder<strong>en</strong> gecontra-indiceerd. Gegev<strong>en</strong>s over<br />
andere NSAIDs dan t<strong>en</strong>oxicam <strong>en</strong> naprox<strong>en</strong> ontbrek<strong>en</strong>, maar het is aannemelijk dat de effect<strong>en</strong><br />
g<strong>en</strong>eraliseerbaar zijn naar NSAIDs zoals ibuprof<strong>en</strong> <strong>en</strong> diclof<strong>en</strong>ac.<br />
De verschill<strong>en</strong>de LMWHs die in Nederland verkrijgbaar zijn, zijn niet geregistreerd voor de<br />
indicatie ‘oppervlakkige tromboflebitis’. In de hierbov<strong>en</strong> besprok<strong>en</strong> studies over tromboflebitis<br />
liep<strong>en</strong> dosering<strong>en</strong> (profylactische dosering, therapeutische vaste dosering, therapeutische<br />
dosering op basis <strong>van</strong> lichaamsgewicht) <strong>en</strong> behandelduur (6-12-30 dag<strong>en</strong>) nogal uite<strong>en</strong><br />
(1;2;4;5) . De jongste richtlijn <strong>van</strong> de ACCP beveelt voor tromboflebitis e<strong>en</strong> behandeling met<br />
LMWH gedur<strong>en</strong>de 30 dag<strong>en</strong> aan (9) . In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te review wordt op basis <strong>van</strong> vrijwel dezelfde<br />
studies als hierbov<strong>en</strong> vermeld, e<strong>en</strong> id<strong>en</strong>tieke aanbeveling gegegv<strong>en</strong> (8) . De resultat<strong>en</strong> met<br />
NSAIDs word<strong>en</strong> daarbij g<strong>en</strong>egeerd. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> word<strong>en</strong> de bevinding<strong>en</strong> <strong>van</strong> de Vesaliostudie,<br />
waarbij - anders dan in de St<strong>en</strong>ox-studie- gedur<strong>en</strong>de 30 dag<strong>en</strong> met LMWH behandeld<br />
werd, in deze review niet meeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Ook bij deze relatief lange behandelduur trad<br />
VTE (2.5-4.8%) vooral op na beëindiging <strong>van</strong> de behandeling met LMWH (1) . Uit de literatuur<br />
werd niet duidelijk in hoeverre bij (sommige) patiënt<strong>en</strong> met oppervlakkige tromboflebitis volstaan<br />
zou kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> met compressieve bandages of kous<strong>en</strong>. Compressieve therapie<br />
vormde in de gerefereerde studies vaak onderdeel <strong>van</strong> de behandeling, maar gedetailleerde<br />
informatie over type compressie ontbrak. In het ‘Hulpmiddel<strong>en</strong>kompas’ word<strong>en</strong> bij ‘oppervlakkige<br />
trombose’ elastische kous<strong>en</strong> compressieklasse II of III aanbevol<strong>en</strong>, afhankelijk <strong>van</strong><br />
de aanwezigheid <strong>van</strong> oedeem (10) . Bij oedeem kan ook eerst gezwachteld word<strong>en</strong>, bij ambulante<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> niet-elastisch compressief verband (11) . Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> oppervlakkige<br />
tromboflebitis is de ervaring dat het aanlegg<strong>en</strong> <strong>van</strong> compressietherapie met e<strong>en</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
152 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
pelotte (extra druk) ter hoogte <strong>van</strong> de flebitis e<strong>en</strong> snelle reductie <strong>van</strong> de pijnklacht<strong>en</strong> geeft.<br />
Over dit onderwerp zijn echter ge<strong>en</strong> gerandomiseerde, gecontroleerde studies bek<strong>en</strong>d.<br />
Aan de patiënt kan word<strong>en</strong> uitgelegd, dat de symptom<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> normaal beloop binn<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele<br />
wek<strong>en</strong> zull<strong>en</strong> verdwijn<strong>en</strong> <strong>en</strong> dat de kans op e<strong>en</strong> VTE erg klein is, met of zonder behandeling.<br />
Het doel <strong>van</strong> e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuele behandeling is het verminder<strong>en</strong> <strong>van</strong> het risico <strong>van</strong> uitbreiding<br />
of recidief <strong>van</strong> de tromboflebitis.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong> met betrekking tot behandeling <strong>van</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis<br />
1. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis <strong>van</strong> de v<strong>en</strong>a saph<strong>en</strong>a<br />
magna valt te overweg<strong>en</strong> 6-12 dag<strong>en</strong> te behandel<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> NSAID in e<strong>en</strong> therapeutische<br />
dosering, of 6-30 dag<strong>en</strong> te behandel<strong>en</strong> met LMWH in e<strong>en</strong> (hoog) profylactische<br />
dosering. (graad 2A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
2. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis <strong>van</strong> het onderbe<strong>en</strong> valt te<br />
overweg<strong>en</strong> het natuurlijk beloop af te wacht<strong>en</strong> dan wel te behandel<strong>en</strong> zoals bij e<strong>en</strong><br />
tromboflebitis <strong>van</strong> de v<strong>en</strong>a saph<strong>en</strong>a magna. (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
3. Bij patiënt<strong>en</strong> met verschijnsel<strong>en</strong> <strong>van</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis <strong>van</strong> het<br />
be<strong>en</strong> kan daarnaast e<strong>en</strong> compressieve bandage of kous overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. (graad<br />
2B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
4. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> spontane tromboflebitis <strong>van</strong> de proximale v<strong>en</strong>a saph<strong>en</strong>a magna<br />
(‘above knee’) dan wel tromboflebitis nabij de saph<strong>en</strong>ofemorale overgang zou ook e<strong>en</strong><br />
chirurgische behandeling (ligatie) overwog<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. (graad 2B volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Vesalio investigators group. High vs. low doses of low-molecular-weight heparin for the treatm<strong>en</strong>t<br />
of superficial vein thrombosis of the legs: a double-blind, randomized trial. J Thromb<br />
Haemost 2005; 3: 1152-7.<br />
2. Superficial Thrombophlebitis Treated by Enoxoparin Study Group. A pilot randomized doubleblind<br />
comparison of a low-molecular-weight heparin, a nosteroidal anti-inflammatory ag<strong>en</strong>t, and<br />
placebo in the treatm<strong>en</strong>t of superficial vein thrombosis. Arch Intern Med 2003; 163: 1657-1663.<br />
3. Belcaro G, Nicolaides AN, Errichi BM, et al. Superficial thrombophlebitis of the legs: a randomized<br />
controlled follow-up study. Angiology 1000; 50(7): 523-529.<br />
4. Titon JP, Auger D, Grange P, et al. Therapeutic managem<strong>en</strong>t of superficial v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
with calcium nadroparin. Dosage testing and comparison with a non-steroidal anti-inflammatory<br />
ag<strong>en</strong>t. Angiology 1999; 50(7): 523-529.<br />
5. Lozano FS, Almazan A. Low-molecular-weight heparin versus saph<strong>en</strong>ofemoral disconnection<br />
for the treatm<strong>en</strong>t of above-knee greater saph<strong>en</strong>ous thrombophlebitis: a prospective study. Vasc<br />
Endovascular Surg 2003; 37(6): 415-420.<br />
6. Marchiori A, Verlato F, Sabbion P, et al. High versus low doses of unfractionated heparin for the<br />
treatm<strong>en</strong>t of superficial thrombophlebitis of the leg. A prospective, controlled, randomized study.<br />
Haematologica 2002: 87(5): 523-527.<br />
7. Górski G, Szopinski P, Michalak J et al. Liposomal heparin spray: a new formula in adjunctive<br />
treatm<strong>en</strong>t of superficial v<strong>en</strong>ous thrombosis. Angiology 2005; 56: 9-17.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 153
8. Wichers IM, Di Nisio M, Büller HR, Middeldorp M. Treatm<strong>en</strong>t of superficial vein thrombosis to<br />
prev<strong>en</strong>t deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Haematologica<br />
2005; 90(5): 672-677.<br />
9. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolic disease: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and thrombolytic<br />
therapy. Chest 2004; 126 (suppl.): 401-428.<br />
10. Hulpmiddel<strong>en</strong>kompas. http: //www.cvzkompass<strong>en</strong>.nl/hk/<br />
11. NHG-standaard ulcus cruris v<strong>en</strong>osum. http: //nhg.arts<strong>en</strong>net.nl/<br />
6.4 Overbruggingsbehandeling <strong>van</strong> ingrep<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> (v<strong>en</strong>eus <strong>en</strong> arterieel),<br />
die word<strong>en</strong> behandeld met orale anticoagulantia<br />
Inleiding<br />
Wanneer patiënt<strong>en</strong> die behandeld word<strong>en</strong> met VKA e<strong>en</strong> operatie (of invasieve ingreep) moet<strong>en</strong><br />
ondergaan, is het noodzakelijk om de VKA-behandeling te onderbrek<strong>en</strong>. Als deze onderbreking<br />
geassocieerd is met e<strong>en</strong> hoog risico op trombo-embolie, moet e<strong>en</strong> overbruggingsbehandeling<br />
(“bridging”) met ongefractioneerde heparine of laagmoleculairgewichtheparine<br />
(LMWH) word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. Daarbij di<strong>en</strong>t naast het risico op (recidief) tromboembolie<br />
zonder anticoagulante behandeling, het bloedingsrisico als gevolg <strong>van</strong> de behandeling<br />
met heparine te word<strong>en</strong> betrokk<strong>en</strong> in de overweging<strong>en</strong>.<br />
In e<strong>en</strong> review artikel beschrev<strong>en</strong> Kearon <strong>en</strong> Hirsh de risico’s <strong>van</strong> e<strong>en</strong> onderbreking <strong>van</strong> VKAbehandeling<br />
met <strong>en</strong> zonder overbruggingsbehandeling met ongefractioneerde heparine bij<br />
patiënt<strong>en</strong>, die e<strong>en</strong> (grote) operatie ondergaan. 21<br />
Trombo-embolierisico<br />
Onderbreking VKA-behandeling na v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE)<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met eerdere VTE is het risico op e<strong>en</strong> recidief zonder anticoagulante behandeling<br />
tijd<strong>en</strong>s de eerste maand na VTE 40%, tijd<strong>en</strong>s de tweede <strong>en</strong> derde maand 10% <strong>en</strong> na de<br />
derde maand (verl<strong>en</strong>gde anticoagulante behandeling bij verhoogd VTE risico op basis <strong>van</strong><br />
recidiver<strong>en</strong>de VTE, trombofilie of actieve maligniteit) jaarlijks 15%. Berek<strong>en</strong>d werd dat het<br />
risico op recidief VTE tijd<strong>en</strong>s de eerste twee wek<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> operatie honderdvoudig to<strong>en</strong>eemt.<br />
Dit risico is derhalve excessief bij e<strong>en</strong> operatie tijd<strong>en</strong>s de eerste drie maand<strong>en</strong> na<br />
VTE, als deze wordt uitgevoerd zonder anticoagulante behandeling.<br />
Onderbreking VKA-behandeling ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> arteriële trombo-embolie (ATE)<br />
• Atriumfibriller<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> is het risico op e<strong>en</strong> systemische embolie zonder anticoagulante<br />
behandeling 4.5% per jaar. Afhankelijk <strong>van</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong> additionele risicofactor<strong>en</strong>,<br />
varieert dit risico <strong>van</strong> 1% tot 20% per jaar; na e<strong>en</strong> eerdere cerebrale embolie is het<br />
risico 12% per jaar (tabel 14). Om het risico te schatt<strong>en</strong> wordt de CHADS2 score gebruikt.3<br />
Deze omvat de volg<strong>en</strong>de risicofactor<strong>en</strong>: Congestive heart failure ( C) , Hypert<strong>en</strong>sion (H),<br />
Age (A), Diabetes (D) <strong>en</strong> previous Stroke or Transi<strong>en</strong>t Ischaemic Attack (S). Aan elk <strong>van</strong> de<br />
risicofactor<strong>en</strong> wordt één punt toegek<strong>en</strong>d, uitgezonderd de risicofactor S (twee punt<strong>en</strong>); de<br />
som bepaalt de CHADS2 score.<br />
• Mechanische hartklepprothese<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
154 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Zonder anticoagulante behandeling is het risico op systemische embolie, secundair aan<br />
kleptrombose, 8% per jaar. Dit risico varieert, ondermeer afhankelijk <strong>van</strong> het type <strong>en</strong> de positie<br />
<strong>van</strong> de klepprothese (tabel 15).<br />
E<strong>en</strong> operatie heeft ge<strong>en</strong> invloed op het ATE risico bij patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> of e<strong>en</strong><br />
mechanische hartklepprothese. Dit risico is bij e<strong>en</strong> onderbreking <strong>van</strong> de behandeling met<br />
VKA gemiddeld veel lager dan bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te VTE. Wanneer gedur<strong>en</strong>de 7<br />
dag<strong>en</strong> het antistollingsniveau lager is dan 1.5 INR (<strong>van</strong>af het stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> VKA tot het opnieuw<br />
bereik<strong>en</strong> <strong>van</strong> het therapeutisch INR-niveau na hervatting <strong>van</strong> VKA),, is het perioperatieve<br />
risico op ATE bij patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> gemiddeld 0.09% (variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 0.02%<br />
tot 0.4%) <strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese 0.2%.21<br />
Tabel 15: Risico op trombo-embolie zonder VKA-behandeling 2-7<br />
Arteriële trombo-embolie<br />
Jaarlijks<br />
risico<br />
Hoog >10% - geïsoleerd atriumfibriller<strong>en</strong>, zonder klepgebrek, CHADS2: 4-6<br />
- geïsoleerd atriumfibriller<strong>en</strong> met rheumatische hartziekte<br />
- atriumfibriller<strong>en</strong> met MHV of hers<strong>en</strong>infarct<br />
- MHV in mitraalpositie<br />
- hartklepprothese rec<strong>en</strong>t geplaatst (10% - Binn<strong>en</strong> 1-3 maand na VTE<br />
- VTE met bek<strong>en</strong>de trombofilie of recidiver<strong>en</strong>de idiopathische VTE<br />
Intermediate 2-10% - VTE 3-6 maand geled<strong>en</strong><br />
Laag
Op grond <strong>van</strong> de beschrev<strong>en</strong> overweging<strong>en</strong> adviseerd<strong>en</strong> Kearon <strong>en</strong> Hirsh om tijd<strong>en</strong>s onderbreking<br />
<strong>van</strong> VKA-behandeling in verband met e<strong>en</strong> operatie, patiënt<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de de eerste<br />
maand na eerdere VTE pre- <strong>en</strong> postoperatief te behandel<strong>en</strong> met intrav<strong>en</strong>eus toegedi<strong>en</strong>de<br />
ongefractioneerde heparine. 1 E<strong>en</strong> dergelijke heparinisatie, alle<strong>en</strong> na operatie, werd door h<strong>en</strong><br />
aanbevol<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de 2 e <strong>en</strong> 3 e maand na eerdere VTE. Meer dan 3 maand<strong>en</strong> na eerdere<br />
VTE werd postoperatieve behandeling met subcutaan ongefractioneerde heparine of LMWH<br />
in e<strong>en</strong> lage dosering, zoals gebruikelijk is voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog VTE risico, gecombineerd<br />
met mechanische tromboseprofylaxe (compressiekous<strong>en</strong>, intermitter<strong>en</strong>de pneumatische<br />
compressie) afdo<strong>en</strong>de geacht. Pre- <strong>en</strong> postoperatieve intrav<strong>en</strong>euze heparinisatie in<br />
therapeutische dosering werd door h<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s aanbevol<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de de eerste maand<br />
na het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> systemische (arteriële) embolie. Bij patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong><br />
zonder klepafwijking <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese adviseerd<strong>en</strong> zij<br />
e<strong>en</strong> profylactische (lage) dosis ongefractioneerde heparine of LMWH na operatie.<br />
Studies naar veiligheid <strong>en</strong> effectiviteit <strong>van</strong> overbruggingsbehandeling<br />
Om de veiligheid <strong>en</strong> effectiviteit <strong>van</strong> verschill<strong>en</strong>de strategieën rond operaties of invasieve<br />
ingrep<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die VKA gebruik<strong>en</strong> te beoordel<strong>en</strong>, werd<strong>en</strong> 31 studies door Dunn <strong>en</strong><br />
Turpie in e<strong>en</strong> review opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. 11 De kwaliteit <strong>van</strong> deze studies was over het algeme<strong>en</strong><br />
matig, gerandomiseerde trials ontbrak<strong>en</strong>, de groep<strong>en</strong> war<strong>en</strong> klein <strong>en</strong> vaak zonder controles.<br />
Het doseringsschema voor de overbruggingsbehandeling werd dikwijls niet beschrev<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
de duur <strong>van</strong> de follow-up was doorgaans niet bek<strong>en</strong>d.<br />
Dit review vormde niettemin de basis voor de ACCP-richtlijn voor het beleid rond operaties<br />
<strong>en</strong> invasieve ingrep<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die word<strong>en</strong> behandeld met VKA (alle aanbeveling<strong>en</strong> geclassificeerd<br />
als graad 2C). 2<br />
In deze richtlijn uit 2004 wordt overbruggingsbehandeling aanbevol<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
rec<strong>en</strong>t (
ve e<strong>en</strong> laag trombo-embolierisico. E<strong>en</strong> gevreesde complicatie <strong>van</strong> onderbreking <strong>van</strong> de anticoagulante<br />
behandeling is het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> kunstkleptrombose. De gemiddelde follow-up<br />
periode <strong>van</strong> 13 dag<strong>en</strong> is te kort om deze complicatie waar te nem<strong>en</strong>; doorgaans treedt<br />
kunstkleptrombose pas op na <strong>en</strong>kele wek<strong>en</strong>. Kovacs et al evalueerde het gebruik <strong>van</strong> LM-<br />
WH (dalteparine) in 224 patiënt<strong>en</strong>, waar<strong>van</strong> 112 met e<strong>en</strong> kunstklep <strong>en</strong> 112 met atriumfibriller<strong>en</strong>.<br />
12 Het antistollingsprotocol verschilt op e<strong>en</strong> belangrijk punt met de eerstg<strong>en</strong>oemde studie.<br />
Eén dag voor de operatie kreeg de patiënt slechts e<strong>en</strong> halve therapeutische dosis LM-<br />
WH toegedi<strong>en</strong>d. E<strong>en</strong> dag na de operatie werd weer gestart met e<strong>en</strong> therapeutische dosis<br />
LMWH. Bij e<strong>en</strong> tevor<strong>en</strong> ingeschat hoog risico op postoperatieve bloeding werd postoperatief<br />
gestart met e<strong>en</strong> vaste dosis <strong>van</strong> 5000 IE LMWH per dag. Het overige studieprotocol komt<br />
overe<strong>en</strong> met dat <strong>van</strong> de eerst g<strong>en</strong>oemde studie. Tijd<strong>en</strong>s de follow-up <strong>van</strong> 3 maand<strong>en</strong> trad bij<br />
8 patiënt<strong>en</strong> (3.6%) e<strong>en</strong> trombo-embolische complicatie op. Echter bij 5 patiënt<strong>en</strong> betrof het<br />
e<strong>en</strong> myocardinfarct <strong>en</strong> bij 1 patiënt diep v<strong>en</strong>euze trombose; e<strong>en</strong> cardiale emboliebron is<br />
minder waarschijnlijk, respectievelijk uitgeslot<strong>en</strong>. Tev<strong>en</strong>s di<strong>en</strong>t vermeld te word<strong>en</strong> dat 6 <strong>van</strong><br />
de 8 g<strong>en</strong>oemde trombo-embolische complicaties postoperatief plaatsvond<strong>en</strong>, nadat VKA<br />
was gestopt of nog niet was herstart in verband met perioperatieve bloedingsproblem<strong>en</strong>. Er<br />
trad<strong>en</strong> 15 (6.7%) majeure bloedingscomplicaties op, waar<strong>van</strong> 8 peroperatief of binn<strong>en</strong> 6 uur<br />
na afloop <strong>van</strong> de ingreep, nog voordat LMWH was herstart. Twee bloedingscomplicaties<br />
ontstond<strong>en</strong> 4 wek<strong>en</strong> na de ingreep; e<strong>en</strong> relatie met LMWH lijkt onwaarschijnlijk.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Geconcludeerd kan word<strong>en</strong> dat er onvoldo<strong>en</strong>de wet<strong>en</strong>schappelijk bewijs is om duidelijke<br />
richtlijn<strong>en</strong> op te stell<strong>en</strong> wanneer <strong>en</strong> hoe overbruggingsbehandeling moet word<strong>en</strong> toegepast.<br />
Wel kunn<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog tromboserisico word<strong>en</strong> onderscheid<strong>en</strong>, voor<br />
wie overbruggingsbehandeling effectief is bij e<strong>en</strong> maximaal haalbare veiligheid.<br />
Het overbruggingsbehandeling-beleid vóór e<strong>en</strong> operatie of invasieve ingreep moet protocollair<br />
goed word<strong>en</strong> vastgelegd. Het beleid ná e<strong>en</strong> ingreep is niet alle<strong>en</strong> afhankelijk <strong>van</strong> het<br />
intrinsieke tromboserisico, echter ook <strong>van</strong> het beloop <strong>van</strong> de ingreep <strong>en</strong> het daarmee sam<strong>en</strong>hang<strong>en</strong>de<br />
tromboserisico <strong>en</strong> bloedingsrisico.<br />
In de literatuur word<strong>en</strong> VKA over het algeme<strong>en</strong> als warfarine vermeld. De gegev<strong>en</strong>s zijn<br />
derhalve niet zonder meer toepasbaar op de Nederlandse situatie, waar uitsluit<strong>en</strong>d ac<strong>en</strong>ocoumarol<br />
<strong>en</strong> f<strong>en</strong>procoumon word<strong>en</strong> gebruikt. Het verschil in de halfwaard<strong>en</strong>-tijd<strong>en</strong> zal ook in<br />
de aanbeveling<strong>en</strong> tot uiting kom<strong>en</strong>.<br />
LMWH in therapeutische dosering vormt e<strong>en</strong> contra-indicatie voor spinale anesthesie <strong>en</strong><br />
epidurale anesthesie of analgesie. Er is minimaal 24 uur nodig tuss<strong>en</strong> de laatste preoperatieve<br />
dosering LMWH <strong>en</strong> de punctie, het aanbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong> of het verwijder<strong>en</strong> <strong>van</strong> de katheter. Het<br />
tijdsinterval tuss<strong>en</strong> de punctie, het aanbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong> of verwijder<strong>en</strong> <strong>van</strong> de katheter <strong>en</strong> de volg<strong>en</strong>de<br />
LMWH dosering is ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s 24 uur. 13<br />
Bij gebruik <strong>van</strong> LMWH moet rek<strong>en</strong>ing word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong> met de mogelijkheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> rester<strong>en</strong>d<br />
antistollingseffect, ook al is het interval tuss<strong>en</strong> laatste injectie <strong>en</strong> ingreep op grond <strong>van</strong><br />
halfwaarde tijd voldo<strong>en</strong>de geweest. 14 Aanpassing <strong>van</strong> de dosering <strong>van</strong> de laatste preoperatieve<br />
injectie is e<strong>en</strong> mogelijkheid.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 157
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
De werkgroep is <strong>van</strong> m<strong>en</strong>ing dat overbruggingsbehandeling met therapeutische doses subcutaan<br />
laagmoleculair gewichtsheparine (LMWH) of intrav<strong>en</strong>eus ongefractioneerde heparine<br />
(UFH) tijd<strong>en</strong>s onderbreking <strong>van</strong> de behandeling met Vit K antagonist<strong>en</strong> in verband met e<strong>en</strong><br />
voorg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> invasieve ingreep noodzakelijk is bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische kunstklep,<br />
atriumfibriller<strong>en</strong> of v<strong>en</strong>euze tromboembolie (VTE) met e<strong>en</strong> hoog risico op arteriele <strong>en</strong>/of<br />
v<strong>en</strong>euze trombose (tabel 15: graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Voor dergelijke pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> intermediar risico (tabel 15) valt overbrugging met therapeutische<br />
dosis LMWH of UFH ofwel profylactische dosis LMWH te overweg<strong>en</strong> (graad 2C<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Voor dergelijke pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laag risico (tabel 15) wordt overbruggingsbehandeling afgerad<strong>en</strong><br />
of volstaat profylactische dosis LMWH (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
De volg<strong>en</strong>de schema’s zijn geëxtrapoleerd <strong>van</strong> de in het voorgaande beschrev<strong>en</strong> studies<br />
1,8,13 <strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> voor overbruggingsbehandeling word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Overbruggingsbehandeling bij ac<strong>en</strong>ocoumarol gebruik<br />
Schema subcutane toedi<strong>en</strong>ing LMWH<br />
Dag -3<br />
Stopp<strong>en</strong> VKA<br />
Dag -2 (of bij INR < 2.0)<br />
Start<strong>en</strong> therapeutische dosering LMWH<br />
Dag -1 tot 0<br />
Stop LMWH 24 uur vóór ingreep<br />
Dag <strong>van</strong> ingreep ----<br />
Dag +1 Herstart LMWH <strong>en</strong> VKA na 24 uur 1<br />
Dag x Stop LMWH bij INR > 2.0<br />
1<br />
Overweeg bij e<strong>en</strong> hoog trombo-embolierisico LMWH 12 uur na de ingreep te herstart<strong>en</strong>.<br />
Schema intrav<strong>en</strong>euze toedi<strong>en</strong>ing ongefractioneerde heparine<br />
Dag -3<br />
Stopp<strong>en</strong> VKA<br />
Dag -2 (of bij INR < 2.0) Start<strong>en</strong> heparine 1<br />
Dag -1 tot 0<br />
Stop heparine 6 vóór ingreep<br />
Dag <strong>van</strong> ingreep ----<br />
Dag +1 Herstart heparine <strong>en</strong> VKA na 24 uur 2<br />
Dag x Stop heparine bij INR > 2.0<br />
1<br />
Start<strong>en</strong> met bolus <strong>van</strong> 5000 IE, vervolg<strong>en</strong>s continue infusie <strong>van</strong> 1250 IE/uur (streefwaarde APTTratio<br />
2.0-2.5).<br />
2<br />
Overweeg bij e<strong>en</strong> hoog trombo-embolierisico de ongefractioneerde heparine 12 uur na de ingreep<br />
te herstart<strong>en</strong>.<br />
F<strong>en</strong>procoumon moet 5 dag<strong>en</strong> voor de ingreep gestopt word<strong>en</strong>. Overig schema als voor<br />
ac<strong>en</strong>ocoumarol. Preoperatieve controle <strong>van</strong> INR <strong>en</strong> zo nodig correctie met Vitamine K.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
158 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Literatuur<br />
1. Kearon C, Hirsh J. Managing anticoagulation before and after surgery in pati<strong>en</strong>ts who require<br />
oral anticoagulants. N. Engl J Med 1997; 336: 1506 – 1511.<br />
2. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E. The Pharmacology and Managem<strong>en</strong>t<br />
of the Vitamin K Antagonist: The Sev<strong>en</strong>th AACP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and<br />
Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126; 204-233.<br />
3. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical<br />
classification schemes for predicting stroke: Results from the National Registry of Atrial Fibrillation.<br />
JAMA 2001; 285: 2864-70.<br />
4. Cannegieter SC, Ros<strong>en</strong>daal FR, Wintz<strong>en</strong> AR, <strong>van</strong> der Meer FJ, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Briët E.<br />
Optimal oral anticoagulant therapy in pati<strong>en</strong>ts with mechanical heart valves. N Engl J Med<br />
1995; 333;11-15.<br />
5. Tiede DJ, Nishimura RA, Gastineau DA, Mullany CJ, Orszulak TA, Schaff HV. Modern managem<strong>en</strong>t<br />
of prosthetic valve anticoagulation. Mayo Clin Proc 1998; 73: 665-680.<br />
6. Spyropoulos AC, J<strong>en</strong>kins P, Bornikova L. A disease managem<strong>en</strong>t protocol for outpati<strong>en</strong>t perioperative<br />
bridge therapy with <strong>en</strong>oxaparin in pati<strong>en</strong>ts requiring temporary interruption of longterm<br />
oral anticoagulation. Pharmacotherapy 2004; 24: 649-58.<br />
7. Jaffer AK, Brotman DJ, Chukwumerije N. Wh<strong>en</strong> pati<strong>en</strong>ts on warfarin need surgery. Cleve Clin J<br />
Med 2003; 70: 973-984.<br />
8. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low-molecular-weight heparin as bridging anticoagulation<br />
during interruption of warfarin. Assesm<strong>en</strong>t of a standardized periprocedural anticoagulation<br />
regim<strong>en</strong>. Arch Intern Med 2004; 164: 1319-1326.<br />
9. Weibert RT. Oral anticoagulant therapy in pati<strong>en</strong>ts undergoing d<strong>en</strong>tal surgery. Clin Pharm 1992;<br />
11: 857 – 864.<br />
10. American Society for Gastrointestinal Endoscopy. Guideline on the managem<strong>en</strong>t of anticoagulation<br />
and antiplatelet therapy for <strong>en</strong>doscopic procedures. Gastrointest. Endosc. 1998; 48(6):<br />
672- 675.<br />
11. Dunn AS, Turpie AGG, Perioperative managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts receiving oral anticoagulants: a<br />
systemic review. Arch Intern Med 2003; 163: 901-908.<br />
12. Kovacs M, Kearon C, Rodger M, et al. Single arm study of bridging therapy with low molecular<br />
weight heparin for pati<strong>en</strong>ts at risk of arterial embolism who require temporary interruption of<br />
warfarin. Circulation 2004; 110: 1658-1663.<br />
13. <strong>Richtlijn</strong> neuraxis blokkade <strong>en</strong> antistolling. CBO 2004.<br />
14. Douketis JD, Woods K, Foster GA. Bridging anticoagulation with low-molecular-weight heparin<br />
after interruption of warfarin therapy is associated with a residual anticoagulant effect prior to<br />
surgery. Thromb Haemost 2005;94: 528-31.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 159
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
160 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
HOOFDSTUK 7: ARTERIËLE PREVENTIE<br />
7.1 Inleiding<br />
Met deze CBO richtlijn wordt prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> arteriële trombose voor het eerst in e<strong>en</strong> Nederlandse<br />
richtlijn opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Het is opmerkelijk dat dit nooit eerder gebeurd is te meer daar<br />
reeds dec<strong>en</strong>nia lang wet<strong>en</strong>schappelijk bewijs voor hand<strong>en</strong> is aangaande effectiviteit <strong>van</strong><br />
antitrombotisch handel<strong>en</strong> bij arteriële aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>.<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> arteriële trombose hoort net als prev<strong>en</strong>tie v<strong>en</strong>euze trombose bij uitstek thuis in<br />
e<strong>en</strong> multidisciplinaire richtlijn. Alle rele<strong>van</strong>te disciplines hebb<strong>en</strong> dan ook aan het opstell<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> deze richtlijn bijgedrag<strong>en</strong>.<br />
In dit hoofdstuk wordt ingegaan op de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> arteriële trombo-embolie bij acute coronaire<br />
syndrom<strong>en</strong>, bij percutane coronaire interv<strong>en</strong>tie (PCI), coronary artery bypass grafting<br />
(CABG) <strong>en</strong> hartklepp<strong>en</strong>, atriumfibriller<strong>en</strong>, perifeer vaatlijd<strong>en</strong> <strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct. T<strong>en</strong>slotte<br />
wordt ingegaan op de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> trombose bij cong<strong>en</strong>itale hartafwijking<strong>en</strong>. De rol <strong>van</strong><br />
primaire prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> atherosclerotisch vaatlijd<strong>en</strong> met antitrombotische therapie werd niet<br />
opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Hiervoor wordt verwez<strong>en</strong> naar de CBO richtlijn ‘Cardio Vasculair Risico Managem<strong>en</strong>t’.<br />
Overbrugging <strong>van</strong> antitrombotische therapie zeker bij patiënt<strong>en</strong> met arteriële aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> zeer hoog tromboserisico, zoals patiënt<strong>en</strong> met kunstklepp<strong>en</strong> of mitralisklepst<strong>en</strong>ose<br />
(al dan sam<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong>), is uitermate belangrijk. Dit onderwerp<br />
wordt in e<strong>en</strong> apart hoofdstuk sam<strong>en</strong> met overbrugging bij patiënt<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze tromboseprofylaxe<br />
opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Veel zak<strong>en</strong> zijn nog in ontwikkeling waaronder de trombolyse bij cerebrovasculaire<br />
aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> <strong>en</strong> combinatietherapie bij de intracoronaire interv<strong>en</strong>tiebehandeling<strong>en</strong>.<br />
Desondanks biedt deze richtlijn uitstek<strong>en</strong>d houvast bij het bepal<strong>en</strong> <strong>van</strong> antitrombotische<br />
strategieën bij g<strong>en</strong>oemde aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>.<br />
7.2 Antitrombotische therapie bij percutane coronaire interv<strong>en</strong>tie<br />
Acetylsalicylzuur<br />
Acetylsalicylzuur (ASA) remt het <strong>en</strong>zym cyclo-oxyg<strong>en</strong>ase <strong>van</strong> de trombocyt irreversibel <strong>en</strong><br />
daarmee de aanmaak <strong>van</strong> thromboxaneA 2 dat e<strong>en</strong> belangrijke activator <strong>van</strong> de trombocyt is.<br />
Vele patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> percutane coronaire interv<strong>en</strong>tie (PCI) ondergaan, gebruik<strong>en</strong> reeds<br />
ASA daar het bewez<strong>en</strong> heeft vasculaire dood, myocardinfarct <strong>en</strong> stroke te voorkom<strong>en</strong> bij<br />
stabiel vaatlijd<strong>en</strong> (1). Indi<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> ASA gebruik<strong>en</strong>, di<strong>en</strong>t dit voor de PCI gestart.<br />
ASA voorkomt trombotische complicaties (myocardinfarct <strong>en</strong> spoed reinterv<strong>en</strong>tie) tijd<strong>en</strong>s <strong>en</strong><br />
kort na de PCI (2). De <strong>en</strong>ige placebo gecontroleerde studie waarin ASA werd vergelek<strong>en</strong><br />
met placebo, liet e<strong>en</strong> afname <strong>van</strong> peri-procedurele infarct<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> (1.2% versus 5.7%) (2).<br />
Andere studies waarin de combinatie <strong>van</strong> ASA <strong>en</strong> dipyridamole vergelek<strong>en</strong> werd met placebo<br />
liet<strong>en</strong> ook e<strong>en</strong> afname <strong>van</strong> peri-procedurele complicaties zi<strong>en</strong> (3, 4, 5). Na e<strong>en</strong> orale gift<br />
is ASA binn<strong>en</strong> e<strong>en</strong> uur effectief (6) <strong>en</strong> kan als bolus <strong>van</strong> ≥ 300-500 mg tot 2 uur voor de PCI<br />
gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. De optimale startdosis is echter niet bek<strong>en</strong>d. E<strong>en</strong> hoge dosis <strong>van</strong> 1500 mg<br />
bleek niet effectiever dan e<strong>en</strong> lage dosis <strong>van</strong> 80 mg (7). Indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> lagere startdosis <strong>van</strong> 75-<br />
100 mg gebruikt wordt, duurt het <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> voordat e<strong>en</strong> maximaal effect bereikt wordt.<br />
Hoewel de optimale dosering voor e<strong>en</strong> chronische behandeling na PCI niet is onderzocht, is<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 161
e<strong>en</strong> dosering > 100 mg na e<strong>en</strong> acuut coronair syndroom niet effectiever maar geeft wel<br />
meer gastrointestinale bloeding<strong>en</strong> dan e<strong>en</strong> dosering
suggerer<strong>en</strong> zelfs dat er pas voordeel optreedt indi<strong>en</strong> de 300 mg clopidogrel t<strong>en</strong>minste 15 uur<br />
voor de procedure gestart wordt (23). Omdat in de CREDO studie hoofdzakelijk patiënt<strong>en</strong><br />
met ACS werd<strong>en</strong> geincludeerd is het niet zeker dat 12 maand<strong>en</strong> clopidogrel beter is dan 1<br />
maand voor patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI ondergaan voor stabiel coronairlijd<strong>en</strong>. De optimale startdosering<br />
<strong>van</strong> clopidogrel is ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s onvoldo<strong>en</strong>de onderzocht. De uitkomst<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> kleine<br />
gerandomiseerde studie (n=255) suggerer<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong> startdosering <strong>van</strong> 600 mg clopidogrel<br />
4-8 uur voor de PCI effectiever is ter voorkoming <strong>van</strong> trombotische gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> na<br />
PCI dan e<strong>en</strong> dosis <strong>van</strong> 300 mg clopidogrel (24). Hed<strong>en</strong>t<strong>en</strong>dage wordt bij de meeste patiënt<strong>en</strong><br />
gebruik gemaakt <strong>van</strong> Drug-Eluting st<strong>en</strong>ts (DES) daar deze het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> rest<strong>en</strong>ose<br />
reducer<strong>en</strong> in vergelijking met de conv<strong>en</strong>tionele bare metal st<strong>en</strong>ts (BMS). Echter, de vertraagde<br />
<strong>en</strong>dothelialisatie <strong>van</strong> DES zou aanleiding kunn<strong>en</strong> gev<strong>en</strong> tot meer st<strong>en</strong>t tromboses.<br />
St<strong>en</strong>ttrombose leidt tot e<strong>en</strong> myocardinfarct waaraan patiënt<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> overlijd<strong>en</strong>. Om deze<br />
red<strong>en</strong> is in de studies waarin de effectiviteit <strong>van</strong> DES wordt vergelek<strong>en</strong> met BMS de clopidogrel<br />
langer gecontinueerd, namelijk 2-3 maand<strong>en</strong> na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> serolimus-eluting<br />
st<strong>en</strong>t (RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS,) <strong>en</strong> 3-6 maand<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> paclitaxel-eluting st<strong>en</strong>t (ELU-<br />
TES, TAXUS-II, TAXUS-IV). Met dit regime <strong>van</strong> lange termijn clopidogrel therapie is het optred<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> st<strong>en</strong>ttrombose na DES laag <strong>en</strong> waarschijnlijk vergelijkbaar aan dat na BMS.<br />
Vroegtijdig stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> clopidogrel is e<strong>en</strong> belangrijke risicofactor voor het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> st<strong>en</strong>ttrombose<br />
(25). Late st<strong>en</strong>ttrombose (> 30 dag<strong>en</strong> na implantatie) komt voor <strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
tragere <strong>en</strong>dothelialisatie <strong>van</strong> de DES adviseert deze richtlijn in navolging <strong>van</strong> de Europese<br />
Ver<strong>en</strong>iging voor Cardiologie <strong>en</strong> de Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Cardiologie de clopidogrel 1<br />
jaar te continuer<strong>en</strong>.<br />
Het gebruik <strong>van</strong> clopidogrel leidt tot meer bloeding<strong>en</strong>. Zowel in de CURE studie (2.7% versus<br />
3.7%, p=0.001) (25) als ook in de CREDO studie (8.8% versus 6.7%, p=0.07) (21) gaf<br />
het gebruik <strong>van</strong> clopidogrel <strong>en</strong> aspirine meer majeure bloeding<strong>en</strong> dan wanneer alle<strong>en</strong> aspirine<br />
werd gebruikt. Deze bloeding<strong>en</strong> betroff<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> lev<strong>en</strong>sbedreig<strong>en</strong>de bloeding<strong>en</strong> <strong>en</strong> trad<strong>en</strong><br />
vooral op indi<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> 5 dag<strong>en</strong> na het stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> clopidogrel e<strong>en</strong> bypass operatie<br />
onderging<strong>en</strong> (26). Het risico op bloeding di<strong>en</strong>t dan ook mee te weg<strong>en</strong> in de beslissing<br />
hoelang clopidogrel na e<strong>en</strong> PCI te continuer<strong>en</strong>. Voorafgaande aan e<strong>en</strong> bypass operatie<br />
di<strong>en</strong>t de clopidogrel t<strong>en</strong>minste 5 dag<strong>en</strong> gestaakt.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Bij de afweging hoelang de clopidogreltherapie gecontinueerd di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong>, is <strong>van</strong> belang<br />
om de uitgebreidheid <strong>van</strong> vaatlijd<strong>en</strong> <strong>en</strong> de kans op e<strong>en</strong> fatale afloop bij st<strong>en</strong>t trombose<br />
(hoofdstam st<strong>en</strong>ting, st<strong>en</strong>ting last remaining vessel) in og<strong>en</strong>schouw te nem<strong>en</strong>.<br />
Ongefractioneerde heparine<br />
Ongefractioneerde heparine bindt aan antitrombine <strong>en</strong> versterkt daarmee de remming <strong>van</strong><br />
met name trombine <strong>en</strong> factor Xa. De binding aan antitrombine vindt plaats door e<strong>en</strong> unieke<br />
p<strong>en</strong>tasaccharide. Het werkt onmiddellijk <strong>en</strong> heeft e<strong>en</strong> korte halfwaardetijd waardoor het effect<br />
na 2-3 ur<strong>en</strong> is uitgewerkt. Er zijn ge<strong>en</strong> placebogecontroleerde studies waarin de effectiviteit<br />
<strong>van</strong> heparine bij PCI wordt aangetoond. Heparine is onmisbaar ter voorkoming <strong>van</strong><br />
trombose op de guidewire <strong>en</strong> in de PCI-katheter. De biologische beschikbaarheid is zeer<br />
variabel onder andere doordat het bindt aan plasmaeiwitt<strong>en</strong> <strong>en</strong> monitoring <strong>van</strong> het ontstol-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 163
l<strong>en</strong>de effect is daarom <strong>van</strong> belang. De dosering tijd<strong>en</strong>s PCI is veelal empirisch (5.000-10.000<br />
IU). E<strong>en</strong> analyse <strong>van</strong> zes gerandomiseerde trials (5216 patiënt<strong>en</strong>) suggereert dat e<strong>en</strong> activated<br />
clotting time (ACT) rond de 350 second<strong>en</strong> optimaal is ter voorkoming <strong>van</strong> trombotische<br />
complicaties na PCI waarbij het aantal bloeding<strong>en</strong> niet to<strong>en</strong>eemt (27). Indi<strong>en</strong> de patiënt additioneel<br />
behandeld wordt met e<strong>en</strong> glycoproteine (GP) 2b/3a blokker is e<strong>en</strong> lagere ACT (200<br />
sec) toereik<strong>en</strong>d (28). Kleine studies lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong> lagere dosis ook effectief <strong>en</strong> veilig is<br />
(29-31). In de praktijk gebruikt met daarom veelal e<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> 100 IE/kg <strong>en</strong> 60 IE/kg in<br />
combinatie met e<strong>en</strong> GP 2b/3a blokker <strong>en</strong> wordt de ACT niet gemet<strong>en</strong>. Heparine di<strong>en</strong>t niet<br />
gecontinueerd na e<strong>en</strong> PCI daar het dan ge<strong>en</strong> afname geeft <strong>van</strong> trombotische gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong><br />
maar wel leidt tot meer bloeding<strong>en</strong> (32,33).<br />
Laagmoleculairgewichtheparine (LMWH’s)<br />
LMWH’s bind<strong>en</strong> minder aan plasma eiwitt<strong>en</strong> dan ongefractioneerde heparine waardoor de<br />
mate <strong>van</strong> ontstolling beter te voorspell<strong>en</strong> is. LMWH’s remm<strong>en</strong> meer faktor Xa dan trombine.<br />
Ze kunn<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> vaste dosis per kilogram lichaamsgewicht gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong> <strong>en</strong> het met<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> het ontstoll<strong>en</strong>de effect (antifactor Xa-activiteit) is in het algeme<strong>en</strong> niet nodig. LMWH’s<br />
hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> lange halfwaarde tijd <strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> daardoor ook subcutaan word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d.<br />
Net als bij ongefractioneerde heparine is de dosering <strong>van</strong> de LMWH’s empirisch. E<strong>en</strong> aantal<br />
studies waarin het gebruik <strong>van</strong> LMWH’s bij electieve PCI is getest ton<strong>en</strong> aan dat LMWH’s<br />
effectief <strong>en</strong> veilig zijn, echter LMWH’s zijn niet bewez<strong>en</strong> beter dan ongefractioneerde heparine<br />
(34). Rec<strong>en</strong>te ongepubliceerde data suggerer<strong>en</strong> dat <strong>en</strong>oxaparine (0.75 mg/kg IV) ev<strong>en</strong><br />
effectief is als ongefractioneerde heparine maar minder bloeding<strong>en</strong> geeft (35). Wanneer patiënt<strong>en</strong><br />
met ACS hoofdzakelijk conservatief behandeld word<strong>en</strong>, heeft <strong>en</strong>oxaparine bewez<strong>en</strong><br />
effectiever te zijn dan ongefractioneerde heparine ter voorkoming <strong>van</strong> trombotische gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong><br />
(voornamelijk myocardinfarct) (36). Hed<strong>en</strong> t<strong>en</strong> dage wordt e<strong>en</strong> vroeg invasieve strategie<br />
aanbevol<strong>en</strong> voor patiënt<strong>en</strong> met ACS <strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoog risico op trombotische gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong>.<br />
In de SYNERGY trial werd<strong>en</strong> 9978 ACS patiënt<strong>en</strong> die gepland war<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> vroege<br />
interv<strong>en</strong>tie gerandomiseerd naar ongefractioneerde heparine of <strong>en</strong>oxaparine. Het gecombineerde<br />
eindpunt dood <strong>en</strong> myocardinfarct na 30 dag<strong>en</strong> kwam ev<strong>en</strong> vaak voor in beide groep<strong>en</strong><br />
(14% versus 14.5%) maar <strong>en</strong>oxaparine gaf meer majeure bloeding<strong>en</strong> (9.1% versus<br />
7.6%). De bloeding<strong>en</strong> ontstond<strong>en</strong> voornamelijk indi<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de behandeling werd overgestapt<br />
op e<strong>en</strong> andere vorm <strong>van</strong> heparine (37). In de A tot Z studie werd<strong>en</strong> bijna 4000 patiënt<strong>en</strong><br />
met ACS gerandomiseerd naar <strong>en</strong>oxaparine of ongefractioneerde heparine on-top-of<br />
aspirine <strong>en</strong> aggrastat. Enoxaparine was non-inferieur ter voorkoming <strong>van</strong> vroege trombotische<br />
complicaties aan ongefractioneerde heparine (gecombineerde eindpunt dood, myocardinfarct<br />
of refractaire ischemie na 7 dag<strong>en</strong> 8.4% versus 9.4%, hazard ratio 0.88; 95% BI:<br />
0.71-1.08). Enoxaparine gaf meer majeure bloeding<strong>en</strong> (3.0 versus 2.2, p=0.13) (38).<br />
Sam<strong>en</strong>gevat heeft ongefractioneerde heparine de voorkeur bij patiënt<strong>en</strong> bij wie e<strong>en</strong> vroeginvasieve<br />
strategie wordt gekoz<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> de patiënt is ingesteld op <strong>en</strong>oxaparine di<strong>en</strong>t dit gecontinueerd<br />
tijd<strong>en</strong>s coronair angiografie <strong>en</strong> PCI. Indi<strong>en</strong> de procedure wordt uitgevoerd binn<strong>en</strong><br />
8 uur na de laatste gift is ge<strong>en</strong> extra <strong>en</strong>oxaparine nodig. Indi<strong>en</strong> de PCI plaats vindt tuss<strong>en</strong><br />
8 <strong>en</strong> 12 uur na de laatste gift, is e<strong>en</strong> extra 0.3 mg/kg <strong>en</strong>oxaparine IV nodig. Indi<strong>en</strong> de<br />
laatste gift meer dan 12 uur voor de PCI plaatsvond, heeft e<strong>en</strong> bolus ongefractioneerde heparine<br />
de voorkeur.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
164 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Overige overweging<strong>en</strong><br />
E<strong>en</strong> nadeel <strong>van</strong> LMWH is dat bij bloedingsproblem<strong>en</strong> het ontstoll<strong>en</strong>de effect minder snel<br />
ongedaan kan word<strong>en</strong> gemaakt. Protamine antagoneert de werking <strong>van</strong> ongefractioneerde<br />
heparine direct.<br />
Glycoproteine 2b/3a blokkers<br />
Glycoproteine (GP) 2b/3a blokkers inhiber<strong>en</strong> de trombocyt<strong>en</strong>aggregatie door de binding <strong>van</strong><br />
fibrinoge<strong>en</strong> <strong>en</strong> von Willebrand faktor aan de glycoproteïne 2b/3a-receptor<strong>en</strong> <strong>van</strong> de trombocyt<strong>en</strong><br />
teg<strong>en</strong> te gaan. Er zijn 3 intrav<strong>en</strong>euze GP 2b/3a blokkers beschikbaar. GP 2b/3a blokkers<br />
remm<strong>en</strong> de trombocyt<strong>en</strong>aggregatie binn<strong>en</strong> minut<strong>en</strong>. Abciximab (ReoPro) bindt irreversibel<br />
<strong>en</strong> blijft gedur<strong>en</strong>de <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> gebond<strong>en</strong> aan de trombocyt. Eptifibatide (Integrelin)<br />
<strong>en</strong> tirofiban (Aggrastat) bind<strong>en</strong> reversibel aan de trombocyt <strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> korte halfwaarde<br />
tijd (2-3 uur). Abciximab lijkt veilig bij patiënt<strong>en</strong> met nierinsufficiëntie, de dosering <strong>van</strong> tirofiban<br />
di<strong>en</strong>t gehalveerd te word<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> klaring < 30 ml/min <strong>en</strong> er zijn ge<strong>en</strong> data over het<br />
gebruik <strong>van</strong> eptifibatide bij patiënt<strong>en</strong> met ernstige nierinsufficiëntie. In de neg<strong>en</strong>tiger jar<strong>en</strong><br />
hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> groot aantal studies aangetoond dat de GP 2b/3a blokkers (abciximab <strong>en</strong> eptifibatide)<br />
trombotische peri-procedurele complicaties voorkom<strong>en</strong> bij electieve <strong>en</strong> spoed PCI<br />
(39- 43). Dit betrof met name balloon angioplasty studies, st<strong>en</strong>ts werd<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> klein aantal<br />
studies gebruikt. De rec<strong>en</strong>tere ISAR-REACT studie laat zi<strong>en</strong> dat de GP 2b/3a blokkers ge<strong>en</strong><br />
toegevoegde waarde hebb<strong>en</strong> bij laag risico patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI met st<strong>en</strong>ting ondergaan<br />
mits ze adequaat behandeld zijn met clopidogrel <strong>en</strong> ASA (44) De uitkomst<strong>en</strong> <strong>van</strong> de ISAR-<br />
SWEET-studie suggerer<strong>en</strong> dat ook patiënt<strong>en</strong> met diabetes mellitus ge<strong>en</strong> baat hebb<strong>en</strong> bij de<br />
toevoeging <strong>van</strong> abciximab aan ASA <strong>en</strong> clopidogrel indi<strong>en</strong> de PCI met st<strong>en</strong>ting wordt verricht<br />
voor stabiel coronairlijd<strong>en</strong> (45). Het huidige lage complicatie perc<strong>en</strong>tage na electieve PCI<br />
maakt dat de GP 2b/3a blokkers slechts geïndiceerd zijn bij complexe interv<strong>en</strong>ties, gecompliceerde<br />
procedure zoals bij (dreig<strong>en</strong>de) occlusie, bij laesies met e<strong>en</strong> zichtbare trombus <strong>en</strong><br />
bij no/slow flow situaties (bail-out indicaties) hoewel deze indicaties niet prospectief zijn onderzocht.<br />
In e<strong>en</strong> directe vergelijking tuss<strong>en</strong> abciximab <strong>en</strong> tirofiban bij hoog risico electieve<br />
PCI trad het primaire eindpunt dood, myocardinfarct of spoedreïnterv<strong>en</strong>tie binn<strong>en</strong> 30 dag<strong>en</strong><br />
vaker op in de tirofibangroep (7.6% versus 6.0%, p=0.037) (45). Wellicht was dit inferieure<br />
effect <strong>van</strong> tirofiban te wijt<strong>en</strong> aan e<strong>en</strong> te lage dosering.<br />
GP 2b/3a blokkers zijn ook onderzocht bij patiënt<strong>en</strong> met ACS. Het perc<strong>en</strong>tage patiënt<strong>en</strong> dat<br />
e<strong>en</strong> PCI onderging in deze ACS studies is laag daar de beslissing om over te gaan tot e<strong>en</strong><br />
interv<strong>en</strong>tie overgelat<strong>en</strong> werd aan de onderzoeker (47, 48) of werd ontrad<strong>en</strong> (49). Uit subgroepanalyses<br />
komt echter naar vor<strong>en</strong> dat met name ACS-patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico<br />
(positieve troponine) bij wie voor e<strong>en</strong> vroeg invasieve strategie wordt gekoz<strong>en</strong> baat hebb<strong>en</strong><br />
bij GP 2b/3a blokkers. Rec<strong>en</strong>telijk werd<strong>en</strong> in de ISAR-REACT-II studie 2022 patiënt<strong>en</strong> met<br />
ACS die e<strong>en</strong> PCI onderging<strong>en</strong> gerandomiseerd naar abciximab of placebo on-top-of ASA <strong>en</strong><br />
600 mg clopidogrel. Het primaire eindpunt dood, myocardinfarct of spoed revascularisatie na<br />
30 dag<strong>en</strong> trad op bij 8.9% in de abciximabgroep versus 11.9% in de placebogroep (relatief<br />
risico 0.75 (95% BI: 0.58-0.97). In de subgroep <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> zonder e<strong>en</strong> verhoogd troponine<br />
was er echter ge<strong>en</strong> verschil in het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> het primaire eindpunt (4.6% in de abciximab<br />
groep versus 4.6% in de placebo groep) terwijl in de subgroep <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> verhoogd troponine het primaire eindpunt significant minder vaak optrad dan in de placebogroep<br />
(13.1% versus 18.3%, RR <strong>van</strong> 0.71 [95% BI: 0.54-0.95)). Er was ge<strong>en</strong> verschil in<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 165
het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> (50). De GP 2b/3a blokkers di<strong>en</strong><strong>en</strong> tot 12-18 uur na de PCI<br />
gecontinueerd.<br />
Directe trombine remmer: bivalirudine<br />
Bivalirudine is e<strong>en</strong> synthetische polypeptide dat reversibel bindt aan trombine zonder tuss<strong>en</strong>komst<br />
<strong>van</strong> antitrombine. Het heeft e<strong>en</strong> aantal pot<strong>en</strong>tiële voordel<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> UFH, onder<br />
andere: het remt niet alle<strong>en</strong> de stollingscascade maar ook de activatie <strong>van</strong> trombocyt<strong>en</strong> door<br />
trombine, het remt ook gebond<strong>en</strong> trombine <strong>en</strong> het heeft e<strong>en</strong> voorspelbare respons. Het<br />
werkt direct <strong>en</strong> heeft e<strong>en</strong> halfwaardetijd <strong>van</strong> 25 minut<strong>en</strong>. Bij nierinsufficiëntie di<strong>en</strong>t de dosering<br />
aangepast te word<strong>en</strong>. Het is niet nodig de dosisafhankelijke verl<strong>en</strong>ging <strong>van</strong> de ACT tijd<strong>en</strong>s<br />
PCI te monitor<strong>en</strong>. In de Bivalirudin Angioplasty Trial werd<strong>en</strong> 4312 patiënt<strong>en</strong> met onstabiele<br />
angina pectoris gerandomiseerd naar UFH of bivalirudine. De int<strong>en</strong>tion-to-treat analyse<br />
wees uit dat bivalirudine zowel trombotische als bloedingscomplicaties voorkwam (51). In de<br />
rec<strong>en</strong>te REPLACE II studie werd<strong>en</strong> 6010 patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> electieve (55%) of spoed PCI<br />
(exclusie acuut myocardinfarct) met st<strong>en</strong>tplaatsing moest<strong>en</strong> ondergaan, dubbelblind gerandomiseerd<br />
naar UFH plus e<strong>en</strong> GP 2b/3a blokker of naar bivalirudine plus zonodig (7%) e<strong>en</strong><br />
GP 2b/3a blokker. Clopidogrel voorbehandeling vond plaats in 85% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong>. Na 30<br />
dag<strong>en</strong> kwam het primaire eindpunt dood, myocardinfarct, spoed reinterv<strong>en</strong>tie of majeure<br />
bloeding ev<strong>en</strong> vaak voor in beide groep<strong>en</strong> (9.2% in de bivalirudine groep versus 10.0% in de<br />
UFH plus GP 2b/3a groep). Majeure bloeding<strong>en</strong> kwam<strong>en</strong> minder voor in de bivalirudine<br />
groep (2.4 versus 4.1%, p
de ingreep plaatsvond > 6 uur na de laatste gift. In de fondaparinuxgroep kreg<strong>en</strong> alle patiënt<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> extra dosis. Fondaparinux was ook in deze subgroep ev<strong>en</strong> effectief als <strong>en</strong>oxaparine,<br />
maar gaf minder bloeding<strong>en</strong>. In de fondaparinux groep trad er echter vaker e<strong>en</strong> trombose in<br />
de katheter op (53). Hoewel met e<strong>en</strong> lage dosis ongefractioneerde heparine de verhoogde<br />
kans opkathetertrombose bestred<strong>en</strong> kon word<strong>en</strong> zonder to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong>, lijkt fondaparinux<br />
om deze red<strong>en</strong> minder geschikt bij patiënt<strong>en</strong> met non-ST elevatie ACS bij wie voor<br />
e<strong>en</strong> vroeg invasieve strategie gekoz<strong>en</strong> wordt. Indi<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> reeds behandeld word<strong>en</strong> met<br />
fondaparinux <strong>en</strong> nadi<strong>en</strong> alsnog e<strong>en</strong> PCI ondergaan, di<strong>en</strong>t voorafgaande aan de ingreep e<strong>en</strong><br />
additionele lage dosis ongefractioneerde heparine te word<strong>en</strong> toegevoegd.<br />
Noodzakelijk gebruik <strong>van</strong> orale anticoagulantia<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> prospectieve data betreff<strong>en</strong>de de optimale antitrombotische therapie na PCI (<strong>en</strong><br />
st<strong>en</strong>t plaatsing) bij patiënt<strong>en</strong> die cumarines moet<strong>en</strong> gebruik<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> absolute<br />
indicatie hebb<strong>en</strong> voor het gebruik <strong>van</strong> orale anticoagulantia (kunstklep, atriumfibriller<strong>en</strong>) is<br />
het risico op bloeding<strong>en</strong> na st<strong>en</strong>tplaatsing <strong>en</strong> triple therapie (ASA, clopidogrel <strong>en</strong> orale anticoagulantia)<br />
verhoogd (54). Om deze red<strong>en</strong> is te overweg<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> e<strong>en</strong> ballondilatatie te<br />
verricht<strong>en</strong> <strong>en</strong> de clopidogrel weg te lat<strong>en</strong> waarbij uiteraard e<strong>en</strong> grotere kans op rest<strong>en</strong>ose<br />
wordt geaccepteerd. De combinatie <strong>van</strong> ASA <strong>en</strong> cumarine is effectiever ter voorkoming <strong>van</strong><br />
trombotische complicaties na ballondilatatie dan ASA alle<strong>en</strong> (55). Clopidogrel weglat<strong>en</strong> na<br />
st<strong>en</strong>ting betek<strong>en</strong>t ook bij laagrisico patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> 50% to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> de kans op overlijd<strong>en</strong> of<br />
e<strong>en</strong> myocardinfarct, <strong>en</strong> is aldus niet gerechtvaardigd (13-16). Daar drug eluting st<strong>en</strong>ts e<strong>en</strong><br />
langer gebruik <strong>van</strong> clopidogrel noodzakelijk mak<strong>en</strong> dan bare metal st<strong>en</strong>ts, wordt aangerad<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> bare metal st<strong>en</strong>t te plaats<strong>en</strong>. De kans op st<strong>en</strong>ttrombose na bare metal st<strong>en</strong>ts is het<br />
hoogst in de eerste 2 wek<strong>en</strong> na plaatsing. Daarom wordt aangerad<strong>en</strong> t<strong>en</strong>minste 2 wek<strong>en</strong><br />
ASA <strong>en</strong> clopidogrel aan de orale anticoagulantia toe te voeg<strong>en</strong>. Rec<strong>en</strong>t werd bij 295 patiënt<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> regime <strong>van</strong> de <strong>en</strong>e dag laaggedoseerde aspirine <strong>en</strong> de andere dag clopidogrel naast<br />
cumarine vergelek<strong>en</strong> met dagelijks aspirine of clopidogrel naast cumarines. De alterner<strong>en</strong>de<br />
therapie gaf e<strong>en</strong> tr<strong>en</strong>d naar minder st<strong>en</strong>ttrombose (0.6 versus 2.4%, p=0.09) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> vergelijkbaar<br />
aantal bloeding<strong>en</strong> (Shamir S, ACC 2006, Atlanta, USA).<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Acetylsalicylzuur<br />
Geadviseerd wordt om t<strong>en</strong>minste 1 dag voor de PCI, te start<strong>en</strong> met >300 mg ASA (Graad<br />
1A) <strong>en</strong> na de PCI e<strong>en</strong> dagelijkse dosering <strong>van</strong> ≤100 mg ASA te gebruik<strong>en</strong> (ASA bij stabiel<br />
coronairlijd<strong>en</strong>: graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering). De ASA di<strong>en</strong>t lev<strong>en</strong>slang gecontinueerd<br />
te word<strong>en</strong>.<br />
Clopidogrel<br />
Het wordt aanbevol<strong>en</strong> om Clopidogrel t<strong>en</strong>minste 1 dag (> 15 uur) voor de Percutane Coronaire<br />
Interv<strong>en</strong>tie (PCI) te start<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> 300 mg naast aspirine (graad 1C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering). In spoedgevall<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t zo snel mogelijk 600 mg gestart te word<strong>en</strong><br />
naast aspirine (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Clopidogrel di<strong>en</strong>t t<strong>en</strong>minste 1 maand gecontinueerd na e<strong>en</strong> ongecompliceerde PCI met e<strong>en</strong><br />
BMS voor stabiel coronairlijd<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 167
Na e<strong>en</strong> DES plaatsing wordt aanbevol<strong>en</strong> clopidogrel 1 jaar te continuer<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Het wordt aanbevol<strong>en</strong> om Clopidogrel 1 jaar te continuer<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> de patiënt e<strong>en</strong> PCI ondergaat<br />
als behandeling voor e<strong>en</strong> ACS (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoger risico op trombotische gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> dan wel bij patiënt<strong>en</strong> bij<br />
wie e<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t trombose fataal kan zijn, wordt aanbevol<strong>en</strong> de clopidogrel t<strong>en</strong>minste 1 jaar te<br />
continuer<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Ongefractioneerde heparine<br />
Ongefractioneerde heparine in e<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> 100 IU/kg wordt geadviseerd tijd<strong>en</strong>s Percutane<br />
Coronaire Interv<strong>en</strong>tie (PCI). Indi<strong>en</strong> de ACT wordt gemet<strong>en</strong>, is de streefwaarde 350 second<strong>en</strong><br />
(graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Indi<strong>en</strong> de patiënt behandeld wordt met e<strong>en</strong> GP 2b/3a blokker is e<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> 60 IU <strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> ACT <strong>van</strong> 200 second<strong>en</strong> toerijk<strong>en</strong>d (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Ongefractioneerde heparine na e<strong>en</strong> geslaagde PCI is niet geïndiceerd (graad 1A volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Ongefractioneerde heparine<br />
Ongefractioneerde heparine heeft de voorkeur bov<strong>en</strong> LMWH bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> electieve<br />
Percutane Coronaire Interv<strong>en</strong>tie (PCI) ondergaan (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Ongefractioneerde heparine heeft de voorkeur bij patiënt<strong>en</strong> met ACS bij wie e<strong>en</strong> vroeg invasieve<br />
strategie is gekoz<strong>en</strong> (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Indi<strong>en</strong> de patiënt met ACS is ingesteld op <strong>en</strong>oxaparine wordt aanbevol<strong>en</strong> deze te continuer<strong>en</strong><br />
tijd<strong>en</strong>s PCI. Indi<strong>en</strong> de procedure wordt uitgevoerd binn<strong>en</strong> 8 uur na de laatste gift is ge<strong>en</strong><br />
extra <strong>en</strong>oxaparine nodig. Indi<strong>en</strong> de PCI plaats vindt tuss<strong>en</strong> 8 <strong>en</strong> 12 uur na de laatste gift, is<br />
e<strong>en</strong> extra 0.3 mg/kg <strong>en</strong>oxaparine IV nodig. Indi<strong>en</strong> de laatste gift meer dan 12 uur voor de<br />
PCI plaatsvond, heeft e<strong>en</strong> bolus ongefractioneerde heparine de voorkeur (graad 1C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Glycoproteine 2b/3a blokkers<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt bij patiënt<strong>en</strong> met ACS <strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoog risico (positieve troponine) bij wie e<strong>en</strong><br />
vroege interv<strong>en</strong>tie gepland is, zo spoedig mogelijk met GP 2b/3a blokkers (eptifibatide of<br />
tirofiban) te start<strong>en</strong> (upstream treatm<strong>en</strong>t) (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt met GP 2b/3a blokkers (abciximab) te start<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met ACS <strong>en</strong><br />
positieve troponine tijd<strong>en</strong>s PCI (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Overwog<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> om GP 2b/3a blockers (abciximab, eptifibatide) in bail-out indicaties<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
168 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
te gev<strong>en</strong> (graad 2A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Directe trombine remmer: bivalirudine<br />
Bivalirudine wordt aanbevol<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI ondergaan <strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoog risico op<br />
procedure gerelateerde bloeding<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bivalirudine is bij heparine-geïnduceerde trombocytop<strong>en</strong>ie het middel <strong>van</strong> eerste keuze<br />
(graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Noodzakelijk gebruik <strong>van</strong> orale anticoagulantia<br />
Geadviseerd wordt e<strong>en</strong> bare metal st<strong>en</strong>t te plaats<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die cumarines gebruik<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
t<strong>en</strong>minste 2 wek<strong>en</strong> ASA <strong>en</strong> clopidogrel aan de orale anticoagulantia toe te voeg<strong>en</strong> (graad 1<br />
C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration metaanalysis. Collaborative meta-analysis of randomised<br />
trials of antiplatelet therapy for prev<strong>en</strong>tion of death, myocardial infarction, and stroke in high risk<br />
pati<strong>en</strong>ts. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329): 71-86.<br />
2. Savage MP, Goldberg S, Bove AA, Deutsch E, Vetrovec G, Macdonald RG, Bass T, Margolis<br />
JR, Whitworth HB, Taussig A. Effect of thromboxane A2 blockade on clinical outcome and<br />
rest<strong>en</strong>osis after successful coronary angioplasty. Multi-Hospital Eastern Atlantic Rest<strong>en</strong>osis<br />
Trial (M-HEART II) Circulation. 1995 Dec 1;92(11): 3194-200.<br />
3. White CW, Chaitman B, Lazar TA et al. Antiplatelet ag<strong>en</strong>ts are effective in reducing the immediate<br />
complications of PTCA : results from the Ticlopidine Multic<strong>en</strong>ter Trial. Circulation 1987;76:<br />
IV-400.<br />
4. Schwartz L, Bourassa MG, Lesperance J, Aldridge HE, Kazim F, Salvatori VA, H<strong>en</strong>derson M,<br />
Bonan R, David PR. Aspirin and dipyridamole in the prev<strong>en</strong>tion of rest<strong>en</strong>osis after percutaneous<br />
transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med. 1988 Jun 30;318(26): 1714-9.<br />
5. Chesebro JH, Webster MWI, Reeder GS, et al. Coronary angioplasty: antiplatelet therapy reduces<br />
acute complications but not rest<strong>en</strong>osis Circulation 1989;80: II-64.<br />
6. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N.Engl.J.Med. 330[18], 1287-12945-5-1994.<br />
7. Mufson L, Black A, Roubin G, et al. A randomized trial of aspirin in PTCA: effect of high versus<br />
low dose aspirin on major complications and rest<strong>en</strong>osis JACC 1988;11: 236A, Abstract.<br />
8. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL, et al. Effects of aspirin dose<br />
wh<strong>en</strong> used alone or in combination with clopidogrel in pati<strong>en</strong>ts with acute coronary syndromes:<br />
observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prev<strong>en</strong>t Recurr<strong>en</strong>t Ev<strong>en</strong>ts (CURE)<br />
study. Circulation 108[14], 1682-16877-10-2003.<br />
9. Chan FK, Ching JY, Hung LC, Wong VW, Leung VK, Kung NN, et al. Clopidogrel versus aspirin<br />
and esomeprazole to prev<strong>en</strong>t recurr<strong>en</strong>t ulcer bleeding. N.Engl.J.Med. 352[3], 238-24420-1-<br />
2005.<br />
10. Muller I, Seyfarth M, Rudiger S, Wolf B, Pogatsa-Murray G, Schömig A, et al. Effect of a high<br />
loading dose of clopidogrel on platelet function in pati<strong>en</strong>ts undergoing coronary st<strong>en</strong>t placem<strong>en</strong>t.<br />
Heart 85[1], 92-93-2001.<br />
11. Hochholzer W, Tr<strong>en</strong>k D, Frundi D, Blanke P, Fischer B, Andris K, et al. Time dep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>ce of<br />
platelet inhibition after a 600-mg loading dose of clopidogrel in a large, unselected cohort of<br />
candidates for percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion. Circulation 111[20], 2560-256424-5-2005<br />
12. Beckerath N von, Taubert D, Pogatsa-Murray G, Schömig E, Kastrati A, Schömig A. Absorption,<br />
metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel:<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 169
esults of the ISAR-CHOICE (Intracoronary St<strong>en</strong>ting and Antithrombotic Regim<strong>en</strong>: Choose Betwe<strong>en</strong><br />
3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 112[19], 2946-<br />
29508-11-2005.<br />
13. Schömig A, Neumann FJ, Kastrati A, Schuhl<strong>en</strong> H, Blasini R, Hadamitzky M, et al. A randomized<br />
comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placem<strong>en</strong>t of coronary-artery<br />
st<strong>en</strong>ts. N.Engl.J.Med. 334[17], 1084-108925-4-1996.<br />
14. Leon M. B., Baim D. S., Popma J. J., Gordon P. C., Cutlip D. E., Ho K. K.L., Giambartolomei<br />
A., Diver D. J., Lasorda D. M., Williams D. O., Pocock S. J., Kuntz R. E., The St<strong>en</strong>t Anticoagulation<br />
Rest<strong>en</strong>osis Study Investigators N Engl J Med 1998; 339: 1665-1671, Dec 3, 1998.<br />
15. Bertrand ME, Legrand V, Boland J, Fleck E, Bonnier J, Emmanuelson H, et al. Randomized<br />
multic<strong>en</strong>ter comparison of conv<strong>en</strong>tional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned<br />
and elective coronary st<strong>en</strong>ting. The full anticoagulation versus aspirin and ticlopidine (fantastic)<br />
study. Circulation 98[16], 1597-160320-10-1998.<br />
16. Urban P, Macaya C, Rupprecht HJ, Kiem<strong>en</strong>eij F, Emanuelsson H, Fontanelli A, et al. Randomized<br />
evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary st<strong>en</strong>t implantation in<br />
high-risk pati<strong>en</strong>ts: the multic<strong>en</strong>ter aspirin and ticlopidine trial after intracoronary st<strong>en</strong>ting (MAT-<br />
TIS). Circulation 98[20], 2126-213217-11-1998.<br />
17. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, Gershlick AH. Double-blind study of the safety of clopidogrel<br />
with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in<br />
combination with aspirin after coronary st<strong>en</strong>ting : the clopidogrel aspirin st<strong>en</strong>t international cooperative<br />
study (CLASSICS). Circulation 102[6], 624-6298-8-2000<br />
18. Muller C, Buttner HJ, Peters<strong>en</strong> J, Roskamm H. A randomized comparison of clopidogrel and<br />
aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placem<strong>en</strong>t of coronary-artery st<strong>en</strong>ts. Circulation<br />
101[6], 590-59315-2-2000.<br />
19. Taniuchi M, Kurz HI, Lasala JM. Randomized Comparison of Ticlopidine and Clopidogrel<br />
After Intracoronary St<strong>en</strong>t Implantation in a Broad Pati<strong>en</strong>t Population. Circulation, Jul<br />
2001; 104: 539 - 543.<br />
20. Berger PB, Steinhubl S. Clinical implications of percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion-clopidogrel<br />
in unstable angina to prev<strong>en</strong>t recurr<strong>en</strong>t ev<strong>en</strong>ts (PCI-CURE) study: a US perspective. Circulation<br />
106[17], 2284-228722-10-2002.<br />
21. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd et al. CREDO Investigators. Clopidogrel fort he reduction<br />
of ev<strong>en</strong>ts during observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following<br />
percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion: a randomized control trial. JAMA 2002: 288;2411-20.<br />
22. Kandzari DE, Berger PB, Kastrati A, Steinhubl SR, Mehilli J, Dotzer F, T<strong>en</strong> Berg JM, Neumann<br />
FJ, Bollwein H, Dirschinger J, Schomig A; ISAR-REACT Study Investigators. Influ<strong>en</strong>ce of treatm<strong>en</strong>t<br />
duration with a 600-mg dose of clopidogrel before percutaneous coronary revascularization.<br />
23. Steinhubl SR, Berger PB, Br<strong>en</strong>nan DM, Topol EJ. Optimal timing for the initiation of pretreatm<strong>en</strong>t<br />
with 300 mg clopidogrel before percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion.<br />
J.Am.Coll.Cardiol. 47[5], 939-9437-3-2006.<br />
24. Patti G, Colonna G, Pasceri V, Pepe LL, Montinaro A, Di SG. Randomized trial of high loading<br />
dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in pati<strong>en</strong>ts undergoing<br />
coronary interv<strong>en</strong>tion: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial<br />
Damage during Angioplasty) study. Circulation 111[16], 2099-210626-4-2005.<br />
25. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, Ge L, Sangiorgi GM, Stankovic G, et al. Incid<strong>en</strong>ce, predictors,<br />
and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting st<strong>en</strong>ts. JAMA<br />
293[17], 2126-21304-5-2005.<br />
26. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina<br />
to Prev<strong>en</strong>t Recurr<strong>en</strong>t Ev<strong>en</strong>ts Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
170 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
in pati<strong>en</strong>ts with acute coronary syndromes without ST-segm<strong>en</strong>t elevation. N Engl J Med. 2001<br />
Aug 16;345(7): 494-502.<br />
27. Chew DP, Bhatt DL, Lincoff AM, Moliterno DJ, Br<strong>en</strong>er SJ, Wolski KE, et al. Defining the optimal<br />
activated clotting time during percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion: aggregate results from 6 randomized,<br />
controlled trials. Circulation 103[7], 961-96620-2-2001.<br />
28. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary<br />
revascularization. The EPILOG Investigators. N Engl J Med. 1997 Jun 12;336(24): 1689-<br />
96.<br />
29. Kaluski E, Krakover R, Cotter G, H<strong>en</strong>dler A, Zyssman I, Milo<strong>van</strong>ov O, et al. Minimal heparinization<br />
in coronary angioplasty--how much heparin is really warranted? Am.J.Cardiol. 85[8], 953-<br />
95615-4-2000.<br />
30. Koch KT, Piek JJ, de Winter RJ, David GK, Mulder K, Tijss<strong>en</strong> JG, et al. Safety of low dose<br />
heparin in elective coronary angioplasty. Heart 77[6], 517-522-1997.<br />
31. Rabah M, Mason D, Muller DW, Hundley R, Kugelmass AD, Weiner B, et al. Heparin after percutaneous<br />
interv<strong>en</strong>tion (HAPI): a prospective multic<strong>en</strong>ter randomized trial of three heparin<br />
regim<strong>en</strong>s after successful coronary interv<strong>en</strong>tion. J.Am.Coll.Cardiol. 34[2], 461-467-1999.<br />
32. Ellis S, Roubin G, Wil<strong>en</strong>tz J, et al. Effect of 18-to 24-hour heparin administration for prev<strong>en</strong>tion<br />
of rest<strong>en</strong>osis after uncomplicated coronary angioplasty. Am Heart J 1989;117: 777-782.<br />
33. Friedman HZ, Cragg DR, Glazier SM, et al. Randomized prospective evaluation of prolonged<br />
verus abbreviated intrav<strong>en</strong>ous heparin therapy after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol<br />
1994;24: 1214-1219.<br />
34. Young JJ, Kereiakes DJ, Grines CL. Low-molecular-weight heparin therapy in percutaneous<br />
coronary interv<strong>en</strong>tion: the NICE 1 and NICE 4 trials. National Investigators Collaborating on<br />
Enoxaparin Investigators. J.Invasive.Cardiol. 12 Suppl E, E14-E18-2000<br />
35. Montalescot G, White HD, Gallo R, Coh<strong>en</strong> M, Steg PG, Aylward PE, et al. STEEPLE Investigators.<br />
Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion.<br />
N Engl J Med. 2006;355: 1006-17.’<br />
36. Antman EM, Coh<strong>en</strong> M, Radley D, McCabe C, Rush J, Premmereur J, et al. Assessm<strong>en</strong>t of the<br />
treatm<strong>en</strong>t effect of <strong>en</strong>oxaparin for unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. TIMI 11B-<br />
ESSENCE meta-analysis. Circulation 100[15], 1602-160812-10-1999.<br />
37. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, Coh<strong>en</strong> M, Grines CL, Goodman S, et al. Enoxaparin vs<br />
unfractionated heparin in high-risk pati<strong>en</strong>ts with non-ST-segm<strong>en</strong>t elevation acute coronary syndromes<br />
managed with an int<strong>en</strong>ded early invasive strategy: primary results of the SYNERGY<br />
randomized trial. JAMA 292[1], 45-547-7-2004.<br />
38. Blazing MA, de Lemos JA, White HD, Fox KA, Verheugt FW, Ardissino D, et al. Safety and efficacy<br />
of <strong>en</strong>oxaparin vs unfractionated heparin in pati<strong>en</strong>ts with non-ST-segm<strong>en</strong>t elevation acute<br />
coronary syndromes who receive tirofiban and aspirin: a randomized controlled trial. JAMA<br />
292[1], 55-647-7-2004.<br />
39. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in highrisk<br />
coronary angioplasty. The EPIC Investigation. N.Engl.J.Med. 330[14], 956-9617-4-1994.<br />
40. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary<br />
revascularization. The EPILOG Investigators. N.Engl.J.Med. 336[24], 1689-169612-6-<br />
1997.<br />
41. The EPISTENT Investigators. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for St<strong>en</strong>ting. Lancet. 1998<br />
Jul 11;352(9122): 87-92.<br />
42. Hamm CW, Heesch<strong>en</strong> C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Miguel CM, et al. B<strong>en</strong>efit of abciximab<br />
in pati<strong>en</strong>ts with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels. c7E3<br />
Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators.<br />
N.Engl.J.Med. 340[21], 1623-162927-5-1999.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 171
43. Novel dosing regim<strong>en</strong> of eptifibatide in planned coronary st<strong>en</strong>t implantation (ESPRIT): a randomised,<br />
placebo-controlled trial. Lancet 356[9247], 2037-204416-12-2000.<br />
44. Kastrati A, Mehilli J, Schuhl<strong>en</strong> H, Dirschinger J, Dotzer F, t<strong>en</strong> Berg JM, et al. A clinical trial of<br />
abciximab in elective percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion after pretreatm<strong>en</strong>t with clopidogrel.<br />
N.Engl.J.Med. 350[3], 232-23815-1-2004.<br />
45. Mehilli J, Kastrati A, Schuhl<strong>en</strong> H, Dibra A, Dotzer F, von BN, et al. Randomized clinical trial of<br />
abciximab in diabetic pati<strong>en</strong>ts undergoing elective percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tions after<br />
treatm<strong>en</strong>t with a high loading dose of clopidogrel. Circulation 110[24], 3627-363514-12-2004<br />
46. Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, Powers ER, Grines CL, Coh<strong>en</strong> DJ, et al. Comparison of<br />
two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prev<strong>en</strong>tion of<br />
ischemic ev<strong>en</strong>ts with percutaneous coronary revascularization. N.Engl.J.Med. 344[25], 1888-<br />
189421-6-2001.<br />
47. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-<br />
Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Managem<strong>en</strong>t<br />
in Pati<strong>en</strong>ts Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N<br />
Engl J Med. 1998 May 21;338(21): 1488-97.<br />
48. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-<br />
Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Managem<strong>en</strong>t<br />
in Pati<strong>en</strong>ts Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N<br />
Engl J Med. 1998 May 21;338(21): 1488-97.<br />
49. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in pati<strong>en</strong>ts with acute<br />
coronary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised<br />
trial. Lancet. 2001 Jun 16;357(9272): 1915-24.<br />
50. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, t<strong>en</strong> BJ, Bollwein H, et al. Abciximab in pati<strong>en</strong>ts with<br />
acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion after clopidogrel<br />
pretreatm<strong>en</strong>t: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA 295[13], 1531-15385-4-2006.<br />
51. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, Kimball W, Topol EJ. Bivalirudin versus heparin during coronary<br />
angioplasty for unstable or postinfarction angina: Final report reanalysis of the Bivalirudin Angioplasty<br />
Study. Am.Heart J. 142[6], 952-959-2001.<br />
52. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS, Jackman JD, et al. Bivalirudin and provisional<br />
glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa<br />
blockade during percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion: REPLACE-2 randomized trial. JAMA<br />
289[7], 853-86319-2-2003.<br />
53. Comparison of fondaparinux and <strong>en</strong>oxaparin in acute coronary syndromes Yusuf S, Mehta<br />
SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP,<br />
Wall<strong>en</strong>tin L, Joyner C, Fox KA; Fifth Organization to Assess Strategies in Acute<br />
Ischemic Syndromes Investigators N Engl J Med. 2006 Apr 6;354(14): 1464-76.<br />
54. Orford JL, Fasseas P, Melby S, Burger K, Steinhubl SR, Holmes DR, et al. Safety and efficacy<br />
of aspirin, clopidogrel, and warfarin after coronary st<strong>en</strong>t placem<strong>en</strong>t in pati<strong>en</strong>ts with an indication<br />
for anticoagulation. Am.Heart J. 147[3], 463-4672004.<br />
55. t<strong>en</strong> Berg JM, Kelder JC, Suttorp MJ, Mast EG, Bal E, Ernst SM, et al. Effect of coumarins<br />
started before coronary angioplasty on acute complications and long-term follow-up: a randomized<br />
trial. Circulation 102[4], 386-39125-7-2000.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
172 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
7.3 Antistolling rondom <strong>en</strong> na coronaire bypass grafting operaties (CABG)<br />
Aspirine<br />
Rondom CABG<br />
Het voorschrijv<strong>en</strong> <strong>van</strong> aspirine vormt e<strong>en</strong> belangrijk onderdeel <strong>van</strong> de behandeling <strong>van</strong> pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
met instabiele angina pectoris <strong>en</strong> <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t myocardinfarct. Vrijwel<br />
alle patiënt<strong>en</strong> met hart- <strong>en</strong> vaatziekt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> spoedbehandeling ondergaan, krijg<strong>en</strong> dit<br />
medicam<strong>en</strong>t voorgeschrev<strong>en</strong> als secundaire prev<strong>en</strong>tie om ongew<strong>en</strong>ste cardiovasculaire incid<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
te vermijd<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> dergelijke patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> CABG operatie moet<strong>en</strong> ondergaan<br />
weegt het voordeel <strong>van</strong> het gebruik <strong>van</strong> aspirine op teg<strong>en</strong> het nadeel <strong>van</strong> de verhoogde<br />
bloedingsneiging. De Society of Thoracic Surgeons (STS) geeft e<strong>en</strong> aanbeveling (mate <strong>van</strong><br />
bewijs B <strong>en</strong> C, aanzi<strong>en</strong>lijk effect uit matig bewijs <strong>en</strong> aanbeveling <strong>van</strong> experts) om aspirine te<br />
continuer<strong>en</strong> rondom spoed (binn<strong>en</strong> 6 ur<strong>en</strong>) CABG operaties. De STS adviseert tev<strong>en</strong>s om<br />
aspirine te start<strong>en</strong> bij spoedoperaties indi<strong>en</strong> dit preoperatief niet gebruikt wordt, t<strong>en</strong>zij er contra-indicaties<br />
teg<strong>en</strong> aspirine bestaan (overgevoeligheid, interacties met anders medicijn<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong>z.) (1) . Er kan gesteld word<strong>en</strong> dat preoperatief gebruik <strong>van</strong> aspirine leidt tot e<strong>en</strong> significante<br />
to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het postoperatieve bloedverlies, het aantal bloedtransfusies <strong>en</strong> het aantal rethoractomieën<br />
(mate <strong>van</strong> bewijs A, sterk bewijs) (2) . De to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedverlies als gevolg<br />
<strong>van</strong> aspirinegebruik is echter beperkt <strong>en</strong> dosisafhankelijk (3) . Het verhoogde bloedverlies<br />
lijkt verminderd te kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> door bloedconserver<strong>en</strong>de maatregel<strong>en</strong> te treff<strong>en</strong> rondom<br />
de operatie, of door de CABG-operatie off-pump uit te voer<strong>en</strong> (4) (zie ook Overige Overweging<strong>en</strong>).<br />
Na CABG<br />
In veel studies is de invloed <strong>van</strong> aspirine op de v<strong>en</strong>euze graft-occlusie onderzocht <strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> placebo (5) . Er zijn ge<strong>en</strong> studies bek<strong>en</strong>d die de invloed <strong>van</strong> aspirine op de occlusie<br />
<strong>van</strong> alle<strong>en</strong> arteriële grafts hebb<strong>en</strong> onderzocht, wel de combinatie <strong>van</strong> arteriële graft(s)<br />
met v<strong>en</strong>euze graft(s). De optimale onderhoudsdosis voor aspirine na e<strong>en</strong> CABG is 325<br />
mg/d., maar zowel hogere (975 mg) als lagere (75 mg) doses hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong> gunstig effect<br />
(6) . Zes uur na de operatie di<strong>en</strong>t met aspirine gestart te word<strong>en</strong> (7) , maar indi<strong>en</strong> aspirine op<br />
dat mom<strong>en</strong>t gecontra-indiceerd is, in ieder geval zo spoedig mogelijk. Indi<strong>en</strong> dipyridamol<br />
wordt toegevoegd aan de aspirine heeft dit ge<strong>en</strong> significant effect op de graftocclusie (8) . De<br />
duur <strong>van</strong> de behandeling met aspirine wordt gesteld op minst<strong>en</strong>s 1 jaar (9) . In de American<br />
College of Chest Physicians (ACCP)-richtlijn wordt aanbevol<strong>en</strong> alle patiënt<strong>en</strong> met hart- <strong>en</strong><br />
vaatziekt<strong>en</strong> aspirine voor te schrijv<strong>en</strong> (75-325 mg/d), ongeacht of ze e<strong>en</strong> CABG operatie<br />
hebb<strong>en</strong> ondergaan. (3;10) .<br />
Aspirine ongevoeligheid <strong>en</strong> overresponsiv<strong>en</strong>ess<br />
Rondom CABG<br />
Bij aspirine-overresponsiv<strong>en</strong>ess hebb<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> veelal e<strong>en</strong> sterk verl<strong>en</strong>gde bloedingstijd<br />
(11) . Stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de aspirine <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> voor de operatie is voldo<strong>en</strong>de.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 173
Na CABG<br />
Vijf tot ti<strong>en</strong> proc<strong>en</strong>t <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> die aspirine gebruik<strong>en</strong> heeft onvoldo<strong>en</strong>de remming <strong>van</strong><br />
de trombocyt<strong>en</strong>aggregatie op de voorgeschrev<strong>en</strong> hoeveelheid; het effect <strong>van</strong> de dosis kan<br />
variër<strong>en</strong> in de tijd (12) . Dergelijke patiënt<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> drie maal zo grote kans op cardiovasculaire<br />
complicaties op de lange termijn. Verhoging <strong>van</strong> de dosis aspirine kan dit antitrombocyt<strong>en</strong>effect<br />
alsnog verbeter<strong>en</strong>. Daarnaast kunn<strong>en</strong> andere antitrombocyt<strong>en</strong>middel<strong>en</strong> word<strong>en</strong><br />
gegev<strong>en</strong>. De STS beveelt aan om patiënt<strong>en</strong> met hart- <strong>en</strong> vaatziekt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG hebb<strong>en</strong><br />
ondergaan <strong>en</strong> die allergisch zijn voor aspirine 300 mg clopidogrel als oplaaddosis te gev<strong>en</strong> 6<br />
uur na de operatie, gevolgd door e<strong>en</strong> onderhoudsdosering <strong>van</strong> 75 mg/d (13) .<br />
Dipyridamol, sulfinpyrazone, indobuf<strong>en</strong> <strong>en</strong> ticlopidine<br />
De ACCP ontraadt het gebruik <strong>van</strong> dipyridamol naast aspirine bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG<br />
ondergaan (5) . Aangezi<strong>en</strong> er te weinig informatie uit studies beschikbaar is over het gebruik<br />
<strong>van</strong> deze vier middel<strong>en</strong> als <strong>en</strong>ig antistoll<strong>en</strong>d medicam<strong>en</strong>t rondom e<strong>en</strong> CABG operatie word<strong>en</strong><br />
deze middel<strong>en</strong> niet aanbevol<strong>en</strong> (5) .<br />
Ongefractioneerde heparine<br />
Rondom CABG<br />
Ongefractioneerde heparine in combinatie met aspirine heeft e<strong>en</strong> significant gunstig effect bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met acute coronair syndrom<strong>en</strong> of met e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t myocardinfarct (1) . Er is ge<strong>en</strong> bewijs<br />
dat ongefractioneerde heparine, indi<strong>en</strong> gecontinueerd tot <strong>en</strong>kele ur<strong>en</strong> voor de CABG,<br />
het bloedverlies verhoogt al of niet in de aanwezigheid <strong>van</strong> aspirine. Ongefractioneerde heparine<br />
di<strong>en</strong>t gecontinueerd te word<strong>en</strong> tot vlak voor de start <strong>van</strong> de CABG operatie.<br />
Laagmoleculairgewichtheparine (LMWH)<br />
Rondom CABG<br />
Er zijn vele studies die lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat LMWH, indi<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> 12 tot 24 uur voor de CABG,<br />
leid<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> verhoogd postoperatief bloedverlies. Dit is aanleiding voor e<strong>en</strong> aanbeveling<br />
(aanzi<strong>en</strong>lijk effect uit matig bewijs) om LMWH te stopp<strong>en</strong> 12 tot 24 uur voor de CABG <strong>en</strong> te<br />
ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door ongefractioneerde heparine indi<strong>en</strong> dat geïndiceerd is (1) .<br />
Orale vitamine K-antagonist (warfarine <strong>en</strong> ac<strong>en</strong>ocoumarol)<br />
Rondom CABG<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> indicatie voor langdurige antistolling, di<strong>en</strong>t orale vitamine K-<br />
antagonist<strong>en</strong> (VKA) <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> voor de operatie gestopt te word<strong>en</strong>, zodat de INR tot normale<br />
waarde kan terugker<strong>en</strong>. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico op trombo-embolieën zoals<br />
patiënt<strong>en</strong> met boezemfibriller<strong>en</strong> of e<strong>en</strong> mechanische kunstklep, di<strong>en</strong>t ongefractioneerde heparine<br />
gegev<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> zodra de INR < 2 (1) .<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
174 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Na CABG<br />
De ACCP beveelt aan om patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG hebb<strong>en</strong> ondergaan <strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> andere<br />
indicatie hebb<strong>en</strong> voor het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> VKA, ge<strong>en</strong> VKA te gev<strong>en</strong>. De ACCP beveelt aan<br />
om bij patiënt<strong>en</strong> die wel e<strong>en</strong> indicatie hebb<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> VKA voor te schrijv<strong>en</strong>, zoals patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> mechanische kunstklep, aspirine toe te voeg<strong>en</strong> (5) .<br />
Directe trombineremmers (o.a. bivalirudine, hirudine, argatroban)<br />
Rondom CABG<br />
Deze middel<strong>en</strong> word<strong>en</strong> soms gebruikt bij e<strong>en</strong> acuut coronair syndroom (ACS) <strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s percutane<br />
coronaire interv<strong>en</strong>ties zoals st<strong>en</strong>t implantaties. Het is onwaarschijnlijk dat de kortwerk<strong>en</strong>de<br />
directe trombineremmer (bivalirudine) aanleiding geeft tot e<strong>en</strong> verhoogd bloedverlies<br />
rondom de CABG operatie. De STS beveelt aan om met het middel vlak voor de ingreep te<br />
stopp<strong>en</strong>. Langer werk<strong>en</strong>de directe trombineremmers (o.a. hirudin <strong>en</strong> argatroban) di<strong>en</strong><strong>en</strong>,<br />
afhankelijk <strong>van</strong> de l<strong>en</strong>gte <strong>van</strong> hun halfwaardetijd, tijdig gestopt te word<strong>en</strong> <strong>en</strong> ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> te<br />
word<strong>en</strong> door ongefractioneerde heparine (1)<br />
ADP-receptorblokkers (o.a. ticlopidine <strong>en</strong> clopidogrel)<br />
Rondom CABG<br />
Deze middel<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> zeer gunstig effect bij patiënt<strong>en</strong> rondom e<strong>en</strong> PCI met name bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> CABG in de voorgeschied<strong>en</strong>is.In veel studies wordt echter gewez<strong>en</strong> op<br />
het verhoogde bloedverlies na de CABG indi<strong>en</strong> deze middel<strong>en</strong> gebruikt zijn. Het is e<strong>en</strong> aanbeveling<br />
<strong>van</strong> de STS, om deze middel<strong>en</strong> 5 tot 7 dag<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> CABG te stak<strong>en</strong> (1) .<br />
GP2B/3A remmers (o.a. eptifibatide, tirofiban <strong>en</strong> abciximab)<br />
Rondom CABG<br />
Deze remmers <strong>van</strong> de fibrinoge<strong>en</strong>-receptor veroorzak<strong>en</strong> e<strong>en</strong> ernstige trombocyt<strong>en</strong>functiestoornis.<br />
Patiënt<strong>en</strong> die met deze middel<strong>en</strong> behandeld zijn hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> sterk verhoogd<br />
risico op excessief bloedverlies na de operatie. Dit treedt met name op na toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> het<br />
lang werk<strong>en</strong>de abciximab (14) . Voor de kortwerk<strong>en</strong>de middel<strong>en</strong> zoals eptifibatide <strong>en</strong> tirofiban<br />
geldt dat na het stak<strong>en</strong> vrijwel direct geopereerd kan word<strong>en</strong>. Voor het langer werk<strong>en</strong>de abciximab<br />
verdi<strong>en</strong>t het aanbeveling om 12 tot 24 uur te wacht<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> niet gewacht kan word<strong>en</strong>,<br />
beveelt de STS e<strong>en</strong> perioperatieve transfusie <strong>van</strong> trombocyt<strong>en</strong> aan. Daarnaast kan<br />
perioperatieve toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> aprotinine het bloedverlies verminder<strong>en</strong> (1) .<br />
Trombocytop<strong>en</strong>ie, ITP, HIT/HITT, myelodysplasie<br />
Rondom CABG<br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> trombocytop<strong>en</strong>ie ( < 50.000 mm3), hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> zeer hoog risico op excessief<br />
bloedverlies na e<strong>en</strong> CABG. Aspirine verergert dit effect <strong>en</strong> di<strong>en</strong>t niet voorgeschrev<strong>en</strong><br />
te word<strong>en</strong> (1) .<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 175
Kwalitatieve trombocytstoorniss<strong>en</strong><br />
Rondom CABG<br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage erytrocytconc<strong>en</strong>tratie voorafgaande aan de operatie, bijvoorbeeld<br />
t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> e<strong>en</strong> preoperatief bestaande anemie (nierinsufficiëntie, frequ<strong>en</strong>te bloedmonstering<br />
op IC <strong>en</strong>z.) hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde kans op postoperatieve bloedtransfusies, hetge<strong>en</strong><br />
versterkt kan word<strong>en</strong> door preoperatief aspirine gebruik (15) . Aspirine di<strong>en</strong>t dan ook gestopt<br />
te word<strong>en</strong> bij deze patiënt<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
“Wat te do<strong>en</strong>, indi<strong>en</strong> aspirine niet gestopt kan word<strong>en</strong> voor de operatie”. De optimale b<strong>en</strong>adering<br />
<strong>van</strong> dit probleem bestaat uit e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> interv<strong>en</strong>ties; toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> hemostatische<br />
middel<strong>en</strong> zoals aprotinine, bloedspar<strong>en</strong>de operatietechniek<strong>en</strong> toepass<strong>en</strong> (off-pump<br />
CABG), het gebruik <strong>van</strong> bloedconserver<strong>en</strong>de apparatuur <strong>en</strong> e<strong>en</strong> gecontroleerde perioperatieve<br />
anemie handhav<strong>en</strong>/accepter<strong>en</strong> (16;17) . Ook de directe preoperatieve bloeddonatie valt<br />
hieronder. De aanbeveling <strong>van</strong> de STS om bij patiënt<strong>en</strong> met preoperatief gebruik <strong>van</strong> aspirine<br />
aprotinine toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> hogere categorie dan die <strong>van</strong> tranexaminezuur of epsilon-aminocapronzuur.<br />
Sommige bloedspar<strong>en</strong>de techniek<strong>en</strong> zoals het teruggev<strong>en</strong> <strong>van</strong> het<br />
restantbloed uit de hart-longmachine zijn effectief na electieve CABG procedures. Of ze ook<br />
effectief zijn tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> spoedprocedure is twijfelachtig. Dit geldt ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s voor andere<br />
techniek<strong>en</strong> zoals autologe predonatie <strong>van</strong> bloed, erythropoietine toedi<strong>en</strong>ing <strong>en</strong> preoperatieve<br />
trombocyt<strong>en</strong>plasmaforese.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Rondom de CABG operatie (STS)<br />
Bij e<strong>en</strong> patiënt die met spoed (binn<strong>en</strong> 6 uur) e<strong>en</strong> CABG-operatie moet ondergaan in verband<br />
met e<strong>en</strong> acuut coronair syndroom <strong>en</strong> die niet behoort tot de categorie patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> versterkte<br />
reactie op aspirine, kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> aspirine te gev<strong>en</strong> zowel vóór als na de<br />
operatie (graad 2A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> electieve CABG-operatie moet<strong>en</strong> ondergaan <strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
versterkte reactie op aspirine, kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> de aspirine 3 tot 5 dag<strong>en</strong> voor de operatie<br />
te stak<strong>en</strong> (graad 2A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> versterkte reactie op aspirine waarbij aspirine niet tijdig gestaakt is<br />
voor de operatie, kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> meerdere bloedconserver<strong>en</strong>de techniek<strong>en</strong> toe te<br />
pass<strong>en</strong>, inclusief de toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> aprotinine aan de priming <strong>van</strong> de hart-longmachine<br />
(graad 2A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die clopidogrel hebb<strong>en</strong> gekreg<strong>en</strong> <strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG-operatie moet<strong>en</strong> ondergaan,<br />
wordt aanbevol<strong>en</strong> de clopidogrel 5 dag<strong>en</strong> voor de operatie te stak<strong>en</strong> (graad 1B volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
176 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Na de CABG-operatie (ACCP)<br />
Bij alle patiënt<strong>en</strong> met hart- <strong>en</strong> vaatziekt<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> aspirine te gebruik<strong>en</strong> (75-162<br />
mg/d.) (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG-operatie ondergaan wordt aanbevol<strong>en</strong> aspirine te start<strong>en</strong> 6 ur<strong>en</strong><br />
na de operatie (graad 1A) of, indi<strong>en</strong> dat op dat mom<strong>en</strong>t gecontra-indiceerd is, zo spoedig<br />
mogelijk daarna (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG-operatie hebb<strong>en</strong> ondergaan, wordt ONTRADEN dipyridamol te<br />
gev<strong>en</strong> naast aspirine (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die overgevoelig zijn voor aspirine <strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG moet<strong>en</strong> ondergaan, wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong> clopidogrel te gev<strong>en</strong>; oplaaddosis 300 mg, beginn<strong>en</strong>d 6 ur<strong>en</strong> na de operatie,<br />
gevolgd door e<strong>en</strong> onderhoudsdosis <strong>van</strong> 75 mg/d (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG-operatie hebb<strong>en</strong> ondergaan <strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> andere indicatie hebb<strong>en</strong><br />
voor het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> VKA, kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> de VKA niet voor te schrijv<strong>en</strong><br />
(graad 2B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG-operatie hebb<strong>en</strong> ondergaan <strong>en</strong> bij wie e<strong>en</strong> VKA is geïndiceerd,<br />
zoals bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische kunstklep, kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> aspirine aan de<br />
medicatie toe te voeg<strong>en</strong> (gaad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Ferraris VA, Ferraris SP, Moliterno DJ et al. The Society of Thoracic Surgeons practice guideline<br />
series: aspirin and other antiplatelet ag<strong>en</strong>ts during operative coronary revascularization<br />
(executive summary). Ann Thorac Surg 2005; 79(4): 1454-1461.<br />
2. Ferraris VA, Ferraris SP, Joseph O, Wehner P, M<strong>en</strong>tzer RM, Jr. Aspirin and postoperative<br />
bleeding after coronary artery bypass grafting. Ann Surg 2002; 235(6): 820-827.<br />
3. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prev<strong>en</strong>tion of death,<br />
myocardial infarction, and stroke in high risk pati<strong>en</strong>ts. BMJ 2002; 324(7329): 71-86.<br />
4. Srinivasan AK, Grayson AD, Pullan DM, Fabri BM, Dihmis WC. Effect of preoperative aspirin<br />
use in off-pump coronary artery bypass operations. Ann Thorac Surg 2003; 76(1): 41-45.<br />
5. Stein PD, Schunemann HJ, Dal<strong>en</strong> JE, Gutterman D. Antithrombotic therapy in pati<strong>en</strong>ts with<br />
saph<strong>en</strong>ous vein and internal mammary artery bypass grafts: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on<br />
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126(3 Suppl): 600S-608S.<br />
6. Goldman S, Copeland J, Moritz T et al. Long-term graft pat<strong>en</strong>cy (3 years) after coronary artery<br />
surgery. Effects of aspirin: results of a VA Cooperative study. Circulation 1994; 89(3): 1138-<br />
1143.<br />
7. Goldman S, Copeland J, Moritz T et al. Starting aspirin therapy after operation. Effects on early<br />
graft pat<strong>en</strong>cy. Departm<strong>en</strong>t of Veterans Affairs Cooperative Study Group. Circulation 1991;<br />
84(2): 520-526.<br />
8. Meer <strong>van</strong> der J, Hillege HL, Kootstra GJ et al. Prev<strong>en</strong>tion of one-year vein-graft occlusion after<br />
aortocoronary-bypass surgery: a comparison of low-dose aspirin, low-dose aspirin plus<br />
dipyridamole, and oral anticoagulants. The CABADAS Research Group of the Interuniversity<br />
Cardiology Institute of The Netherlands. Lancet 1993; 342(8866): 257-264.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 177
9. Williams A, H<strong>en</strong>nek<strong>en</strong>s CH. The role of aspirin in cardiovascular diseases--forgott<strong>en</strong> b<strong>en</strong>efits?<br />
Expert Opin Pharmacother 2004; 5(1): 109-115.<br />
10. Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M et al. Antithrombotic therapy for coronary artery disease:<br />
the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest<br />
2004; 126(3 Suppl): 513S-548S.<br />
11. Zimmermann N, W<strong>en</strong>k A, Kim U et al. Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin<br />
resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation 2003; 108(5): 542-547.<br />
12. Ferraris VA, Ferraris SP, Lough FC, Berry WR. Preoperative aspirin ingestion increases operative<br />
blood loss after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1988; 45(1): 71-74.<br />
13. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition<br />
to aspirin in pati<strong>en</strong>ts with acute coronary syndromes without ST-segm<strong>en</strong>t elevation. N Engl<br />
J Med 2001; 345(7): 494-502.<br />
14. Lemmer JH, Jr. Clinical experi<strong>en</strong>ce in coronary bypass surgery for abciximab-treated pati<strong>en</strong>ts.<br />
Ann Thorac Surg 2000; 70(2 Suppl): S33-S37.<br />
15. Ferraris VA, Gild<strong>en</strong>gorin V. Predictors of excessive blood use after coronary artery bypass<br />
grafting. A multivariate analysis. J Thorac Cardiovasc Surg 1989; 98(4): 492-497.<br />
16. Ferraris VA, Ferraris SP. Limiting excessive postoperative blood transfusion after cardiac procedures.<br />
A review. Tex Heart Inst J 1995; 22(3): 216-230.<br />
17. Boonstra PW, <strong>van</strong> OW. Clopidogrel and postoperative bleeding. Ann Thorac Surg 2004; 78(5):<br />
1522.<br />
7.4 Acuut coronair syndroom (ACS)<br />
Inleiding<br />
In het afgelop<strong>en</strong> dec<strong>en</strong>nium zijn de begripp<strong>en</strong> hartinfarct <strong>en</strong> dreig<strong>en</strong>d hartinfarct onder clinici<br />
ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door nieuwe term<strong>en</strong>. De belangrijkste red<strong>en</strong> hiervoor is dat besluit<strong>en</strong> over behandeling<br />
direct bij opname moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> g<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, voordat bek<strong>en</strong>d is of de klacht<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
patiënt gepaard gaan met schade aan de hartspier. Dit wordt namelijk meestal pas duidelijk<br />
in het eerste etmaal na opname, op grond <strong>van</strong> het beloop <strong>van</strong> de ECG-afwijking<strong>en</strong> <strong>en</strong> de<br />
resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloedonderzoek (vrijkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> cardiale ‘markers’, met name <strong>en</strong>zym<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
onderdel<strong>en</strong> <strong>van</strong> het contractiele apparaat <strong>van</strong> hartspiercell<strong>en</strong>).<br />
Opnamediagnose<br />
De diagnose bij opname wordt gesteld op basis <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong> het ECG. Als op het<br />
ECG elevatie zichtbaar is <strong>van</strong> ST-segm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> wordt de opnamediagnose gesteld op ‘STE<br />
ACS’. Dit komt grot<strong>en</strong>deels overe<strong>en</strong> met de minder precieze diagnose ‘acuut hartinfarct’. Er<br />
is dan meestal sprake <strong>van</strong> transmurale ischemie <strong>en</strong> <strong>van</strong> occlusie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> coronairarterie. De<br />
behandeling di<strong>en</strong>t gericht te zijn op het op<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> het betrokk<strong>en</strong> vat (‘reperfusietherapie’),<br />
door systemische trombolyse of door percutane coronaire interv<strong>en</strong>tie (PCI). Als er sprake is<br />
<strong>van</strong> angineuze klacht<strong>en</strong> maar ge<strong>en</strong> elevatie <strong>van</strong> ST-segm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> op het ECG dan luidt de<br />
opnamediagnose ‘non-STE ACS’. Dit komt grot<strong>en</strong>deels overe<strong>en</strong> met de minder precieze<br />
diagnos<strong>en</strong> ‘onstabiele angina pectoris’ <strong>en</strong> ‘dreig<strong>en</strong>d hartinfarct’.<br />
Aan de hand <strong>van</strong> het beloop <strong>van</strong> de ECG afwijking<strong>en</strong> <strong>en</strong> <strong>van</strong> de uitslag<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloedonderzoek<br />
is duidelijk of schade aan de hartspier is opgetred<strong>en</strong>. In het geval <strong>van</strong> schade wordt<br />
(als ontslagdiagnose) gesprok<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> acuut myocardinfarct (AMI). Afhankelijk <strong>van</strong> de<br />
ECG bevinding<strong>en</strong> wordt de ontslagdiagnose uiteindelijk e<strong>en</strong> STE AMI (STEMI) of e<strong>en</strong> non-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
178 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
STE AMI (NSTEMI). Tev<strong>en</strong>s kan bij ontslag onderscheid gemaakt word<strong>en</strong> op grond <strong>van</strong> het<br />
ontstaan <strong>van</strong> Q-golv<strong>en</strong> op het ECG: ‘Q-wave MI’ of ‘non-Q wave MI’. Als ge<strong>en</strong> schade <strong>van</strong><br />
het myocard is gedocum<strong>en</strong>teerd luidt de ontslagdiagnose ‘non-STE ACS’ of ‘STE ACS’.<br />
Daar antitrombotische therapie bij opname moet word<strong>en</strong> gestart, wordt vrijwel altijd de indeling<br />
op grond <strong>van</strong> het ST-segm<strong>en</strong>t bij opname gebruikt, dus het onderscheid tuss<strong>en</strong> non-<br />
STE ACS <strong>en</strong> STE ACS. In de onderstaande tekst wordt daarom deze nom<strong>en</strong>clatuur aangehoud<strong>en</strong>.<br />
Diagnose acuut myocardinfarct<br />
Volg<strong>en</strong>s de huidige definities <strong>van</strong> de Europese <strong>en</strong> Amerikaanse beroepsver<strong>en</strong>iging<strong>en</strong> wordt<br />
gesprok<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> myocardinfarct als er schade is aangetoond door middel <strong>van</strong> bloedonderzoek,<br />
ook als dit gering is. Ook in het spraakgebruik wordt in het geval <strong>van</strong> hartschade<br />
vaak gesprok<strong>en</strong> over e<strong>en</strong> myocardinfarct (hartinfarct), <strong>en</strong> in afwezigheid <strong>van</strong> schade over<br />
e<strong>en</strong> acuut coronair syndroom, hoewel letterlijk g<strong>en</strong>om<strong>en</strong> e<strong>en</strong> myocardinfarct ook e<strong>en</strong> acuut<br />
coronair syndroom is, <strong>en</strong> er ook bij aangetoonde schade ge<strong>en</strong> sprake hoeft te zijn <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
afsluiting <strong>van</strong> e<strong>en</strong> kransvat.<br />
Algem<strong>en</strong>e informatie<br />
Aspirine<br />
Aspirine (acetylsalicylzuur) remt het <strong>en</strong>zym cyclo-oxyg<strong>en</strong>ase irreversibel in het bloedplaatje.<br />
Dit <strong>en</strong>zym speelt e<strong>en</strong> rol in de synthese <strong>van</strong> tromboxane A2, e<strong>en</strong> stimulator <strong>van</strong> plaatjesaggregatie<br />
<strong>en</strong> <strong>van</strong> vasoconstrictie. Aspirine remt slechts e<strong>en</strong> deel <strong>van</strong> de functie <strong>van</strong> bloedplaatjes.<br />
Zowel de uitstoot <strong>van</strong> pro-trombotische mediator<strong>en</strong> als de aggregatie blijft mogelijk,<br />
zij het geremd, door stimulatie <strong>van</strong> andere biochemische mechanism<strong>en</strong>. De belangrijkste<br />
bijwerking<strong>en</strong> <strong>van</strong> aspirine bestaan uit bloeding<strong>en</strong>, vooral uit het maagdarmkanaal. Schatting<strong>en</strong><br />
over de kans op maagdarmbezwar<strong>en</strong> lop<strong>en</strong> uite<strong>en</strong> <strong>van</strong> 5 tot 40% <strong>van</strong> alle patiënt<strong>en</strong>.<br />
Maagdarmbloeding<strong>en</strong> die tot stopp<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling leid<strong>en</strong> zijn zeldzaam: rond 1%<br />
(CAPRIE). Deze bijwerking<strong>en</strong> zijn dosisafhankelijk. De optimale dosis bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
non-STE ACS lijkt te ligg<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> 75 <strong>en</strong> 100 mg per dag (CURE). T<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> STE-<br />
ACS is er veel minder informatie over de optimale dosis, maar wordt dezelfde aanbeveling<br />
gegev<strong>en</strong>. Bij dergelijke lage dosering<strong>en</strong> is het niet nodig routinematig protonpompremmers<br />
toe te voeg<strong>en</strong>, behalve na e<strong>en</strong> eerder doorgemaakt ulcus of bij andere risicofactor<strong>en</strong> die het<br />
toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> PPI w<strong>en</strong>selijk (kunn<strong>en</strong>) mak<strong>en</strong> zoals hogere leeftijd (vooral > 70 jaar),<br />
ernstige comorbiditeit, of gelijktijdig gebruik <strong>van</strong> e<strong>en</strong> klassieke NSAID of COX2-selectieve<br />
remmer, oraal anticoagulans, of ander interacter<strong>en</strong>d middel. Bij opname weg<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> ACS<br />
wordt voor e<strong>en</strong> snel intred<strong>en</strong> <strong>van</strong> het klinisch effect e<strong>en</strong> oplaaddosis aanbevol<strong>en</strong> (160-300<br />
mg). Bij patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> orale medicatie kunn<strong>en</strong> gebruik<strong>en</strong> kan e<strong>en</strong> intrav<strong>en</strong>euze injectie<br />
(bijvoorbeeld Aspegic 900 mg) of e<strong>en</strong> zetpil (aspirine 300 mg) als alternatief gebruikt word<strong>en</strong>.<br />
Bij gebruik <strong>van</strong> carbasalaatcalcium (Ascal) moet er<strong>van</strong> uit gegaan word<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong> dosis<br />
<strong>van</strong> 100 mg overe<strong>en</strong>komt met het effect <strong>van</strong> 75 mg acetylsalicylzuur.<br />
Het test<strong>en</strong> <strong>van</strong> het therapeutisch effect in het laboratorium wordt niet aanbevol<strong>en</strong>. Na start<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de behandeling wordt deze in principe lev<strong>en</strong>slang voortgezet, omdat de acute fase <strong>van</strong><br />
het coronairlijd<strong>en</strong> overgaat in de fase <strong>van</strong> chronische secundaire prev<strong>en</strong>tie. Ook hiervoor<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 179
wordt in principe bij alle patiënt<strong>en</strong> met coronairlijd<strong>en</strong> het gebruik <strong>van</strong> aspirine aanbevol<strong>en</strong>, in<br />
dezelfde dosis (75-100 mg per dag).<br />
Thi<strong>en</strong>opyridines<br />
Ticlopidine <strong>en</strong> clopidogrel behor<strong>en</strong> tot de groep <strong>van</strong> de thi<strong>en</strong>opyridines, antagonist<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
ADP receptor op bloedplaatjes. Ticlopidine wordt in Nederland niet meer gebruikt <strong>van</strong>wege<br />
de (zeldzame) bijwerking <strong>van</strong> be<strong>en</strong>mergdepressie, maar bij clopidogrel komt dit probleem<br />
niet voor. Het bijwerking<strong>en</strong>profiel <strong>van</strong> clopidogrel is ook gunstiger dan dat <strong>van</strong> aspirine, met<br />
name t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> maagdarmbloeding<strong>en</strong> <strong>en</strong> niet voor patiënt<strong>en</strong> die eerder e<strong>en</strong> ulcus<br />
hebb<strong>en</strong> doorgemaakt. Vanwege de (veel) hogere kost<strong>en</strong> <strong>van</strong> clopidogrel heeft dit middel<br />
aspirine in de praktijk niet ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong>. Het is wel e<strong>en</strong> goed alternatief voor aspirine bij patiënt<strong>en</strong><br />
die aspirine niet goed verdrag<strong>en</strong> (allergie). De voornaamste toepassing <strong>van</strong> clopidogrel<br />
is echter in combinatie met aspirine bij patiënt<strong>en</strong> met ACS, <strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> percutane<br />
coronaire interv<strong>en</strong>tie hebb<strong>en</strong> ondergaan. In g<strong>en</strong>oemde situaties voorkomt de combinatie<br />
atherosclerotische complicaties <strong>en</strong> sterfte significant beter dan aspirine alle<strong>en</strong>. De duur <strong>van</strong><br />
de behandeling verschilt per situatie. Na e<strong>en</strong> doorgemaakt NSTE ACS wordt clopidogrel 6<br />
tot 12 maand<strong>en</strong> toegevoegd aan aspirine. Na plaatsing <strong>van</strong> e<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t in de coronairvat<strong>en</strong><br />
wordt de combinatie t<strong>en</strong>minste gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> maand gegev<strong>en</strong>. Na plaatsing <strong>van</strong> e<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t<br />
die e<strong>en</strong> delingsremm<strong>en</strong>d g<strong>en</strong>eesmiddel afscheidt (‘drug eluting st<strong>en</strong>t’, om re-st<strong>en</strong>ose op basis<br />
<strong>van</strong> proliferatie <strong>van</strong> gladde spiercell<strong>en</strong> te voorkom<strong>en</strong>) wordt gedur<strong>en</strong>de 3 tot 6 maand<strong>en</strong><br />
clopidogrel aan aspirine toegevoegd.<br />
Glycoproteine 2b/3a receptor remmers<br />
De aggregatie <strong>van</strong> bloedplaatjes vindt plaats door binding <strong>van</strong> specifieke plasma-eiwitt<strong>en</strong><br />
(met name fibrinoge<strong>en</strong>) aan de glycoproteine 2b/3a receptor op de membraan <strong>van</strong> het<br />
plaatje. Elk bloedplaatje bezit circa 50.000 <strong>van</strong> deze receptor<strong>en</strong>, die geactiveerd kunn<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> door e<strong>en</strong> groot aantal stimuli. Ondanks gebruik <strong>van</strong> aspirine <strong>en</strong> thy<strong>en</strong>opyridines kan<br />
toch aggregatie blijv<strong>en</strong> optred<strong>en</strong> Het remm<strong>en</strong> <strong>van</strong> de glycoproteine 2b/3a receptor kan daarom<br />
additionele remming <strong>van</strong> de plaatjesfunctie gev<strong>en</strong>. Er bestaan ruwweg twee soort<strong>en</strong><br />
remmers. De eerste zijn chimerische antilicham<strong>en</strong>, met name abciximab, die e<strong>en</strong> irreversibele<br />
blokkering <strong>van</strong> de receptor gev<strong>en</strong>. Vergelijkbaar met de werking <strong>van</strong> aspirine <strong>en</strong> thy<strong>en</strong>opiridines<br />
houdt het effect ongeveer e<strong>en</strong> week aan, zolang als nodig is om voldo<strong>en</strong>de nieuwe<br />
bloedplaatjes in de circulatie te br<strong>en</strong>g<strong>en</strong>. De tweede categorie zijn kleine molecul<strong>en</strong> (tirofiban,<br />
eptifibatide, lamifiban) die lijk<strong>en</strong> op de ligand voor de receptor. Deze gaan e<strong>en</strong> reversibele<br />
binding aan met de receptor, <strong>en</strong> gev<strong>en</strong> zo e<strong>en</strong> competitieve remming. Het nadeel <strong>van</strong><br />
alle glycoproteine 2b/3a receptorremmers is het vergrot<strong>en</strong> <strong>van</strong> het bloedingsrisico. Abciximab,<br />
e<strong>en</strong> eiwit, kan aanleiding gev<strong>en</strong> tot ontwikkeling <strong>van</strong> antistoff<strong>en</strong>. Dit kan bij herhaald<br />
gebruik leid<strong>en</strong> tot allergische reacties.<br />
Dipyridamol<br />
Het remm<strong>en</strong>de effect <strong>van</strong> dipyridamol op bloedplaatjes verloopt via e<strong>en</strong> interactie met de<br />
ADP receptor op de celmembraan. Er is ge<strong>en</strong> literatuur die het gebruik steunt <strong>van</strong> dipyridamol<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> acuut coronair syndroom.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
180 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Heparines<br />
Heparines zijn e<strong>en</strong> groep polysaccharid<strong>en</strong> die indirect de stolling <strong>van</strong> bloed remm<strong>en</strong>. Dit<br />
geschiedt door stimulering <strong>van</strong> het natuurlijk voorkom<strong>en</strong>de molecuul antitrombine 3. Ongefractioneerde<br />
heparine (UFH) is e<strong>en</strong> heteroge<strong>en</strong> m<strong>en</strong>gsel <strong>van</strong> polysaccharid<strong>en</strong> met verschill<strong>en</strong>de<br />
molecuulgroottes, dat wordt gewonn<strong>en</strong> uit dierlijk materiaal. Het wordt intrav<strong>en</strong>eus<br />
toegedi<strong>en</strong>d. Het klinisch effect is niet goed voorspelbaar. De dosis moet daarom regelmatig<br />
word<strong>en</strong> aangepast op geleide <strong>van</strong> in vitro stollingstest<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> klein deel <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong><br />
ontwikkelt e<strong>en</strong> immuunrespons teg<strong>en</strong> bloedplaatjes als gevolg <strong>van</strong> interactie tuss<strong>en</strong> heparine<br />
<strong>en</strong> plaatjes factor 4 (heparin induced trombocytop<strong>en</strong>ia: HIT). Heparine wordt bij patiënt<strong>en</strong><br />
met ACS meestal gedur<strong>en</strong>de <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> in combinatie met plaatjesaggregatie<br />
remmers.<br />
Laagmoleculairgewichtheparines (LMWH’s) behor<strong>en</strong> tot de klasse <strong>van</strong> heparinemolecul<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> molecuulgewicht tuss<strong>en</strong> 2000 <strong>en</strong> 10.000 Dalton. Dit geeft e<strong>en</strong> veel betere voorspelbaarheid<br />
<strong>van</strong> het klinische effect. Laboratoriumcontroles (bepaling <strong>van</strong> antifactor Xaspiegels)<br />
zijn dan ook niet nodig. De middel<strong>en</strong> word<strong>en</strong> tweemaal per dag subcutaan toegedi<strong>en</strong>d.<br />
Er zijn verschill<strong>en</strong>de variant<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH’s op de markt. E<strong>en</strong> goede vergelijking <strong>van</strong><br />
de werkzaamheid bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ACS ontbreekt De gepropageerde verschill<strong>en</strong> zijn<br />
voornamelijk het gevolg <strong>van</strong> de verschill<strong>en</strong>de manier<strong>en</strong> waarop de middel<strong>en</strong> zijn onderzocht.<br />
P<strong>en</strong>tasaccharid<strong>en</strong><br />
Het deel <strong>van</strong> e<strong>en</strong> heparinemolecuul dat e<strong>en</strong> interactie aangaat met het antitrombine-3 molecuul<br />
is e<strong>en</strong> sequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> vijf suikermolecul<strong>en</strong>. Deze p<strong>en</strong>tasaccharide wordt mom<strong>en</strong>teel synthetisch<br />
geproduceerd als antitromboticum: fondaparinux voor e<strong>en</strong> dosering e<strong>en</strong>maal daags,<br />
<strong>en</strong> idraparinux voor e<strong>en</strong> dosering e<strong>en</strong>maal per week. De middel<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> het voordeel dat<br />
ze niet biologisch word<strong>en</strong> gewonn<strong>en</strong>. Ze kunn<strong>en</strong> net als LMWH in e<strong>en</strong> vaste dosis word<strong>en</strong><br />
gegev<strong>en</strong> zonder laboratoriumcontrole. Heparine-geïnduceerde trombocytop<strong>en</strong>ie is bij dit<br />
middel niet waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. P<strong>en</strong>tasccharid<strong>en</strong> word<strong>en</strong> intrav<strong>en</strong>eus of subcutaan toegedi<strong>en</strong>d.<br />
Rec<strong>en</strong>t zijn twee grote onderzoek<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met ACS gepubliceerd. Het OASIS 5 onderzoek<br />
bij NSTE-ACS, waarin fondaparinux wordt vergelek<strong>en</strong> met <strong>en</strong>oxaparine, <strong>en</strong> het<br />
OASIS 6 onderzoek bij STE-ACS, waarin fondaparinux wordt vergelek<strong>en</strong> met ‘standaard’<br />
behandeling, dat wil zegg<strong>en</strong> UFH of ge<strong>en</strong> antitrombotische therapie. In beide gevall<strong>en</strong> is er<br />
e<strong>en</strong> verbetering <strong>van</strong> het klinische resultaat, terwijl e<strong>en</strong> belangrijke afname gezi<strong>en</strong> wordt in<br />
het aantal bloedingscomplicaties. Deze afname <strong>van</strong> het bloedingsrisico in vergelijking met<br />
heparines gaat gepaard met e<strong>en</strong> verlaging <strong>van</strong> de mortaliteit in de eerste maand<strong>en</strong> na opname.<br />
Bij PCI bescherm<strong>en</strong> p<strong>en</strong>tasaccharid<strong>en</strong> onvoldo<strong>en</strong>de teg<strong>en</strong> de vorming <strong>van</strong> trombus<br />
op katheters. Om die red<strong>en</strong> wordt het middel niet aanbevol<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> <strong>van</strong> wie wordt<br />
verwacht dat zij op korte termijn e<strong>en</strong> PCI zull<strong>en</strong> ondergaan (zoals bij primaire PCI voor acuut<br />
hartinfarct). Voor patiënt<strong>en</strong> die onder gebruik <strong>van</strong> fondaparinux e<strong>en</strong> PCI moet<strong>en</strong> ondergaan<br />
kan het risico op kathetertrombose met e<strong>en</strong> kleine dosis ongefractioneerde heparine word<strong>en</strong><br />
voorkom<strong>en</strong>, zonder to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedingsrisico.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 181
Directe trombineremmers<br />
Hirudine <strong>en</strong> bivalirudine zijn eiwitt<strong>en</strong> die ontwikkeld zijn uit het speeksel <strong>van</strong> bloedzuigers. Zij<br />
word<strong>en</strong> par<strong>en</strong>teraal gebruikt. Het antitrombotische effect is direct, dus onafhankelijk <strong>van</strong> antitrombine<br />
3. In gerandomiseerde vergelijking<strong>en</strong> <strong>van</strong> hirudine met heparines was er e<strong>en</strong> reductie<br />
<strong>van</strong> het risico op sterfte <strong>en</strong> acuut myocardinfarct, maar teg<strong>en</strong> de prijs <strong>van</strong> e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame<br />
<strong>van</strong> bloedingscomplicaties, met name bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> gestoorde nierfunctie. In e<strong>en</strong><br />
rec<strong>en</strong>t onderzoek bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> acuut coronair syndroom werd bivalirudine vergelek<strong>en</strong><br />
met heparine <strong>en</strong> laagmoleculairgewichtheparine, beide in combinatie met glycoproteine<br />
2b/3a receptor remmers (ref. ACUITY, gepres<strong>en</strong>teerd op ACC 2006, nog niet gedrukt). Bivalirudine<br />
was ev<strong>en</strong> effectief als de controlebehandeling, maar ging gepaard met significant<br />
minder bloeding<strong>en</strong>.<br />
Ximelagatran is e<strong>en</strong> oraal beschikbare directe trombineremmer. Hoewel in verschill<strong>en</strong>de<br />
klinische situaties de bruikbaarheid er<strong>van</strong> was gedocum<strong>en</strong>teerd is het middel rec<strong>en</strong>t <strong>van</strong> de<br />
markt teruggetrokk<strong>en</strong> <strong>van</strong>wege zeldzame maar ernstige leverbeschadiging<strong>en</strong>.<br />
Trombolytica<br />
Voor het doorgankelijk mak<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombotische occlusie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> bloedvat kunn<strong>en</strong> fibrinolytische<br />
(trombolytische) g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong> word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d. Deze zijn te onderscheid<strong>en</strong><br />
in fibrine-specifieke middel<strong>en</strong>, zoals tissue Plasminoge<strong>en</strong> Activator (tPA, het recombinant<br />
gemaakte g<strong>en</strong>eesmiddel wordt rtPA g<strong>en</strong>oemd) <strong>en</strong> niet-fibrine specifieke middel<strong>en</strong>, met als<br />
belangrijkste streptokinase als meest gebruikte middel. Streptokinase splitst naast fibrine<br />
ook fibrinoge<strong>en</strong>, dit leidt tot e<strong>en</strong> systemische ‘lytische’ toestand. Het gaat gepaard met e<strong>en</strong><br />
wat hogere kans op bloedingscomplicaties. De fibrine-specifieke middel<strong>en</strong> zijn iets effectiever<br />
geblek<strong>en</strong> dan streptokinase in het herstell<strong>en</strong> <strong>van</strong> de bloedstroom bij e<strong>en</strong> hartinfarct (1) .<br />
Van tPA zijn verschill<strong>en</strong>de nieuwe variant<strong>en</strong> afgeleid, die verschill<strong>en</strong> t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
specificiteit voor fibrine, de plasmahalfwaardetijd <strong>en</strong> de gevoeligheid voor remming door<br />
Plasminoge<strong>en</strong> Activator Inhibitor (PAI) in het plasma. De verschill<strong>en</strong> <strong>van</strong> de nieuwere middel<strong>en</strong><br />
met rtPA in klinisch onderzoek zijn echter gering. Streptokinase is wereldwijd het meest<br />
gebruikte middel, omdat het goedkoper is dan tPA.<br />
Non-ST-segm<strong>en</strong>t elevatie acuut coronair syndroom<br />
Aspirine<br />
Aspirine verlaagt bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> non-ST-segm<strong>en</strong>t Elevatie Acuut Coronair Syndroom<br />
(NSTE-ACS) het risico op complicaties <strong>en</strong> sterfte met circa 45% (ATTC, BMJ), <strong>en</strong> wordt in<br />
principe aan alle patiënt<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> die opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ACS, t<strong>en</strong>zij er duidelijke<br />
contra-indicaties bestaan zoals allergie voor dit middel of maagdarmbloeding<strong>en</strong>. In dat<br />
geval kan het gebruik <strong>van</strong> clopidogrel als alternatief word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. De aanbevol<strong>en</strong> dosis<br />
is 75-100 mg (CURE). Het nut <strong>van</strong> e<strong>en</strong> oplaaddosis is onvoldo<strong>en</strong>de klinisch onderzocht.<br />
Op grond <strong>van</strong> mechanistische gegev<strong>en</strong>s is het raadzaam te start<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> dosis <strong>van</strong> 160-<br />
300 mg (Patrono et al, EHJ 2004). Ondanks aspirine komt recidiver<strong>en</strong>de ischemie, infarct of<br />
sterfte bij 10-20% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> voor. Om deze red<strong>en</strong> is combinatie met andere plaatjesremmers<br />
uitgebreid onderzocht. Teg<strong>en</strong>woordig wordt aspirine bij patiënt<strong>en</strong> met non-STE<br />
ACS routinematig gecombineerd met e<strong>en</strong> of twee andere plaatjesremmers (zie hieronder).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
182 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Daar aspirine de basis is <strong>van</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie (CBO richtlijn CardioVasculair RisicoManagem<strong>en</strong>t)<br />
wordt de behandeling lev<strong>en</strong>slang voortgezet.<br />
Clopidogrel<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> NSTE-ACS (<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele prognostisch ongunstige factor<strong>en</strong> zoals ECG<br />
verandering<strong>en</strong> <strong>en</strong> stijging <strong>van</strong> cardiale ‘markers’ in het bloed) geeft het toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> clopidogrel<br />
(oplaaddosis 300 mg, onderhoudsdosis 75 mg) aan aspirine <strong>en</strong> heparine e<strong>en</strong> relatieve<br />
risicoreductie <strong>van</strong> 20% op complicaties <strong>en</strong> sterfte (CURE). De absolute risicoreductie in<br />
CURE bedroeg 2,1%. Er werd e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedingsrisico gezi<strong>en</strong> <strong>van</strong> 2,7 naar<br />
3,7%, vooral als e<strong>en</strong> PCI wordt verricht. Er is ook e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> bloedingscomplicaties<br />
waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> coronaire bypass operatie moest<strong>en</strong> ondergaan onder<br />
behandeling met aspirine plus clopidogrel. Als de toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> clopidogrel 5 dag<strong>en</strong> of langer<br />
was gestaakt nam het bloedingsrisico niet meer toe. Bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS wordt<br />
toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> clopidogrel aan aspirine aanbevol<strong>en</strong>. De aanbevol<strong>en</strong> duur <strong>van</strong> de gecombineerde<br />
behandeling is 6 maand<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> jaar. Rec<strong>en</strong>t is in het CHARISMA onderzoek dezelfde<br />
combinatie vergelek<strong>en</strong> met aspirine alle<strong>en</strong> bij secundaire prev<strong>en</strong>tie. Er bleek ge<strong>en</strong><br />
belangrijke verbetering <strong>van</strong> de uitkomst, wel was er e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedingsrisico.<br />
Voortgezet gebruik <strong>van</strong> clopidogrel in combinatie met aspirine wordt dan ook niet aanbevol<strong>en</strong>.<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> uitzonderlijk hoog risico op recidiev<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of complicaties kan dit<br />
echter wel overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong>.<br />
Glycoproteine 2b/3a receptor remmers<br />
Het effect <strong>van</strong> routinematig (intrav<strong>en</strong>eus) toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers<br />
aan aspirine <strong>en</strong>/of clopidogrel <strong>en</strong> heparine is beperkt. In e<strong>en</strong> meta-analyse werd e<strong>en</strong><br />
relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 9% waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (absoluut verschil 1%, Boersma, Lancet<br />
2002). E<strong>en</strong> bescherm<strong>en</strong>d effect wordt voornamelijk gezi<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd<br />
troponinegehalte in het bloed <strong>en</strong>/of ECG verandering<strong>en</strong> (dus e<strong>en</strong> verhoogd risico op complicaties)<br />
<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI ondergaan tijd<strong>en</strong>s opname voor e<strong>en</strong> NSTE-ACS. Deze<br />
twee categorieën verton<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijke overlap. Hierteg<strong>en</strong>over staat e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het<br />
risico op bloeding<strong>en</strong> (<strong>van</strong> 1,4 naar 2,4% in meta-analyse Boersma, Lancet 2002 ), <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
hoge prijs <strong>van</strong> deze middel<strong>en</strong>. In Europese <strong>en</strong> Amerikaanse richtlijn<strong>en</strong> wordt het gebruik <strong>van</strong><br />
deze middel<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong>. De winst is echter gering, <strong>en</strong> bestaat voornamelijk uit het voorkóm<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> geringe myocardschade. Dit voordeel wordt overweg<strong>en</strong>d behaald bij patiënt<strong>en</strong><br />
die e<strong>en</strong> PCI ondergaan. E<strong>en</strong> ander belangrijk probleem in de positionering <strong>van</strong> deze middel<strong>en</strong><br />
is het feit dat t<strong>en</strong> tijde <strong>van</strong> de beschrev<strong>en</strong> onderzoek<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> clopidogrel werd gegev<strong>en</strong>.<br />
Na introductie <strong>van</strong> dit middel (op basis <strong>van</strong> CURE) is de indicatie voor glycoproteine 2b/3a<br />
receptor remmers onzeker geword<strong>en</strong>. In het eerste ISAR-REACT onderzoek bij patiënt<strong>en</strong><br />
die e<strong>en</strong> electieve PCI onderging<strong>en</strong> werd aangetoond dat het toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> abciximab aan<br />
aspirine <strong>en</strong> clopidogrel (hoge oplaad-dosis <strong>van</strong> 600 mg) ge<strong>en</strong> verbetering geeft. In ISAR<br />
REACT-2 (2) werd e<strong>en</strong> groep <strong>van</strong> 2000 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ACS onderzocht, met verhoogde<br />
troponines <strong>en</strong> met ST-segm<strong>en</strong>t depressies op het ECG. Zij werd<strong>en</strong> all<strong>en</strong> behandeld werd<strong>en</strong><br />
met clopidogrel (oplaaddosis <strong>van</strong> 600 mg, daarna 2 dd 75 mg tot ontslag, waarna 1 dd 75<br />
mg, sam<strong>en</strong> met aspirine). Deze patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gerandomiseerd naar toevoeging <strong>van</strong> abciximab<br />
of placebo. Alle patiënt<strong>en</strong> onderging<strong>en</strong> e<strong>en</strong> PCI. Complicaties, waaronder sterfte <strong>en</strong><br />
hartinfarct, werd<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> bij 8,9% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> die abciximab kreg<strong>en</strong> versus 11,9% <strong>van</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 183
de placebo patiënt<strong>en</strong> (RR 0,75). Er was ge<strong>en</strong> significante to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het aantal bloeding<strong>en</strong>.<br />
Om deze red<strong>en</strong><strong>en</strong> wordt het gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers aanbevol<strong>en</strong><br />
voor patiënt<strong>en</strong> die tijd<strong>en</strong>s opname voor NSTE-ACS e<strong>en</strong> percutane interv<strong>en</strong>tie ondergaan,<br />
wanneer sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> verhoogd risico (op basis <strong>van</strong> ECG <strong>en</strong> cardiale ‘markers’.<br />
In de praktijk word<strong>en</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers vaak pas gebruikt als tijd<strong>en</strong>s<br />
e<strong>en</strong> PCI complicaties ontstaan (‘bail out’). Hoewel het logisch lijkt de middel<strong>en</strong> te reserver<strong>en</strong><br />
voor dergelijke patiënt<strong>en</strong> met hoge risico’s is er ge<strong>en</strong> wet<strong>en</strong>schappelijk onderzoek verricht<br />
dat deze praktijk steunt.<br />
Heparines<br />
In e<strong>en</strong> gecombineerde analyse <strong>van</strong> vergelijking<strong>en</strong> <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine (UFH,<br />
continu intrav<strong>en</strong>eus toegedi<strong>en</strong>d) <strong>en</strong> placebo, beide in combinatie met aspirine, is bij patiënt<strong>en</strong><br />
met NSTE-ACS e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 56% gevond<strong>en</strong>, bov<strong>en</strong>op het gebruik<br />
<strong>van</strong> aspirine (ref 35-38 ACCP, Antithrombotic Triallists Collaboration. BMJ 2002). Hierbij<br />
wordt e<strong>en</strong> aPTT nagestreefd <strong>van</strong> 1,5 maal de uitgangswaarde, of in het algeme<strong>en</strong> e<strong>en</strong> aPTT<br />
<strong>van</strong> 50-70 second<strong>en</strong>. De hoogte <strong>van</strong> de aPTT is gerelateerd aan het risico op bloeding<strong>en</strong><br />
(GUSTO 2b, ref 44 ACCP). Er bestaan weinig gegev<strong>en</strong>s over het risico <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> onder<br />
UFH in vergelijking met placebo. In het onderzoek <strong>van</strong> Theroux werd<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met<br />
ACS behandeld met aspirine, heparine of beide. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong> bedroeg<br />
1,7, 1,7 respectievelijk 3,3% (3) . De onvoorspelbaarheid <strong>van</strong> het klinische effect <strong>en</strong> de<br />
noodzaak <strong>van</strong> frequ<strong>en</strong>te laboratoriumcontrole zijn belangrijke nadel<strong>en</strong> <strong>van</strong> UFH. In vergelijking<br />
met laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) is de kortere halfwaardetijd <strong>van</strong> het klinisch<br />
effect juist e<strong>en</strong> voordeel bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd risico op bloedingscomplicaties,<br />
<strong>en</strong> dus ook bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI ondergaan. In directe vergelijking<strong>en</strong> <strong>van</strong> UFH <strong>en</strong><br />
LMWH bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS lijkt het verschil in de kans op complicaties voornamelijk<br />
af te hang<strong>en</strong> <strong>van</strong> het al dan niet ondergaan <strong>van</strong> PCI. In onderzoek<strong>en</strong> waarin dat bij e<strong>en</strong> minderheid<br />
geschiedde (ongeveer e<strong>en</strong> derde) was er e<strong>en</strong> voordeel voor LMWH (relatieve risicoreductie<br />
circa 20%, gecombineerde analyse TIMI 11B <strong>en</strong> ESSENCE), zonder to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong><br />
het bloedingsrisico. Hierbij werd LMWH doorgaans langer (5-7 dag<strong>en</strong>) gegev<strong>en</strong> dan UFH (2<br />
dag<strong>en</strong>), <strong>en</strong> het verschil wordt hierdoor deels verklaard.<br />
Het is niet zeker of de beschikbare variant<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH’s onderling verschill<strong>en</strong> bij de behandeling<br />
<strong>van</strong> NSTE-ACS patiënt<strong>en</strong>. In de verschill<strong>en</strong>de klinische onderzoek<strong>en</strong> <strong>van</strong> de middel<strong>en</strong><br />
verschilt namelijk de behandelingsduur sterk, hetge<strong>en</strong> de vergelijkbaarheid <strong>van</strong> de<br />
onderzoek<strong>en</strong> beperkt. In onderzoek<strong>en</strong> waarin de behandelingsduur <strong>van</strong> UFH <strong>en</strong> LMWH gelijk<br />
was werd ge<strong>en</strong> verschil gevond<strong>en</strong> (FRAXIS. FRIC), terwijl in onderzoek<strong>en</strong> waarin de<br />
LMWH langer gegev<strong>en</strong> werd dan UFH e<strong>en</strong> voordeel werd waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> voor LMWH (TIMI<br />
11B <strong>en</strong> ESSENCE).<br />
In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te vergelijking <strong>van</strong> UFH <strong>en</strong> LMWH, waarbij de meerderheid <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong><br />
PCI onderging <strong>en</strong> clopidogrel gebruikte, werd ge<strong>en</strong> voordeel <strong>van</strong> LMWH gevond<strong>en</strong>, terwijl er<br />
e<strong>en</strong> significante to<strong>en</strong>ame in het aantal bloeding<strong>en</strong> werd waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (SYNERGY).<br />
Er is ge<strong>en</strong> voordeel geblek<strong>en</strong> <strong>van</strong> langdurige (na-)behandeling met LMWH na ontslag, bij<br />
patiënt<strong>en</strong> die aspirine gebruik<strong>en</strong> (FRIC, FRISC 1). Bij patiënt<strong>en</strong> die na ontslag tev<strong>en</strong>s clopidogrel<br />
gebruik<strong>en</strong> is dit niet onderzocht, maar e<strong>en</strong> voordeel is onwaarschijnlijk.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
184 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
P<strong>en</strong>tasaccharid<strong>en</strong><br />
In het rec<strong>en</strong>t gepubliceerde OASIS 5 onderzoek bij meer dan 20.000 patiënt<strong>en</strong> met NSTE-<br />
ACS werd fondaparinux, e<strong>en</strong>maal daags 2,5 mg subcutaan, vergelek<strong>en</strong> met <strong>en</strong>oxaparine<br />
(e<strong>en</strong> laagmoleculairgewichtheparine) 1 mg per kg tweemaal daags subcutaan, beide gedur<strong>en</strong>de<br />
6 dag<strong>en</strong> (OASIS 5 NEJM 2006). Na e<strong>en</strong> week was er ge<strong>en</strong> verschil in effectiviteit,<br />
maar bijna e<strong>en</strong> halvering <strong>van</strong> het aantal bloedingscomplicaties met fondaparinux. Dit vertaalde<br />
zich in e<strong>en</strong> significante daling <strong>van</strong> de mortaliteit na 30 dag<strong>en</strong> (2.9 versus 3.5%, relatief<br />
risico 0.83 (0.71–0.97), p=0.02).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI onderging<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame gezi<strong>en</strong> <strong>van</strong> de kans op cathetertrombose<br />
met fondaparinux. Bij toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> e<strong>en</strong> (kleine) dosis UFH (200 IU) werd deze<br />
complicatie niet meer gezi<strong>en</strong>, terwijl het bloedingsrisico niet to<strong>en</strong>am.<br />
Fondaparinux is (nog) niet geregistreerd voor NSTE-ACS. Op grond <strong>van</strong> de rec<strong>en</strong>te literatuur<br />
kan het echter wel word<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> voor gebruik bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS. Als<br />
de kans groot is dat op korte termijn e<strong>en</strong> PCI moet word<strong>en</strong> uitgevoerd gaat de voorkeur uit<br />
naar UFH, <strong>van</strong>wege de lagere kans op kathetertrombose.<br />
Directe trombineremmers<br />
Rec<strong>en</strong>t zijn de resultat<strong>en</strong> gepres<strong>en</strong>teerd <strong>van</strong> ACUITY. Bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS werd<br />
bivalirudine met <strong>en</strong> zonder glycoproteine 2b/3a receptor remmers vergelek<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> combinatie<br />
<strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers <strong>en</strong> heparine (ongefractioneerd of laag<br />
moleculair gewicht) (ACC maart 2006, nog niet gepubliceerd). Alle patiënt<strong>en</strong> kreg<strong>en</strong> aspirine.<br />
ongeveer 60% kreeg tev<strong>en</strong>s clopidogrel. All<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gekatheteriseerd <strong>en</strong> zonodig gerevasculariseerd.<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die bivalirudine kreg<strong>en</strong>, zonder glycoproteine 2b/3a receptorremmers,<br />
was de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> sterfte <strong>en</strong> infarct niet significant hoger, terwijl het bloedingsrisico<br />
lager was dan in de andere groep<strong>en</strong>. Dit suggereert dat bivalirudine, gegev<strong>en</strong> zonder<br />
glycoproteine 2b/3a receptorremmers, veilige antitrombotische bescherming biedt bij deze<br />
patiënt<strong>en</strong>categorie. Vooruitlop<strong>en</strong>d op publicatie <strong>van</strong> de onderzoeksgegev<strong>en</strong>s kan nog ge<strong>en</strong><br />
aanbeveling word<strong>en</strong> gedaan omtr<strong>en</strong>t het gebruik <strong>van</strong> bivalirudine.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Non-ST-segm<strong>en</strong>t elevatie acuut coronair syndroom<br />
Aan alle patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS di<strong>en</strong>t aspirine te word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>, behoud<strong>en</strong>s contraindicaties<br />
(graad 1A). De aanbevol<strong>en</strong> dosis is 75-100 mg per dag, met e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong><br />
160-300 mg. De behandeling wordt lev<strong>en</strong>slang voortgezet (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Als alternatief, bij patiënt<strong>en</strong> die niet met aspirine kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> behandeld, wordt aanbevol<strong>en</strong><br />
clopidogrel te gev<strong>en</strong>, 75 mg per dag, oplaaddosis 300 mg (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Aan patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS die ge<strong>en</strong> laag risico hebb<strong>en</strong> op basis <strong>van</strong> ECG <strong>en</strong> cardiale<br />
‘markers’, di<strong>en</strong>t clopidogrel in combinatie met aspirine te word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>, behoud<strong>en</strong>s contra-indicaties.<br />
De aanbevol<strong>en</strong> dosis is 75 mg per dag, met e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong> 300 mg. De<br />
behandeling wordt 6 tot 12 maand<strong>en</strong> voortgezet (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 185
Bij indicatie voor coronaire bypasschirurgie wordt aanbevol<strong>en</strong> clopidogrel zo mogelijk niet te<br />
start<strong>en</strong>, of 5 dag<strong>en</strong> preoperatief te stak<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptorremmers bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS die ge<strong>en</strong><br />
PCI ondergaan, wordt niet routinematig aanbevol<strong>en</strong> (graad 2B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers wordt alle<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> voor patiënt<strong>en</strong><br />
die tijd<strong>en</strong>s opname voor NSTE-ACS e<strong>en</strong> PCI ondergaan, met name als er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
verhoogd risico op basis <strong>van</strong> ECG verandering<strong>en</strong> of stijging <strong>van</strong> cardiale ‘ markers’ in het<br />
bloed (graad 2B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Het gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers in ‘bail out’ situaties kan word<strong>en</strong><br />
overwog<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> NSTE-ACS wordt aanbevol<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> heparine te behandel<strong>en</strong>,<br />
UFH danwel LMWH, gedur<strong>en</strong>de 2 tot 7 dag<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt de behandeling met UFH di<strong>en</strong>t nauwkeurig te controler<strong>en</strong> door laboratoriumtest<strong>en</strong>.<br />
Hierbij wordt gestreefd naar 1,5 maal verl<strong>en</strong>ging <strong>van</strong> de uitgangswaarde <strong>van</strong> de<br />
APTT (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI ondergaan, heeft UFH de voorkeur bov<strong>en</strong> LMWH te gev<strong>en</strong> <strong>van</strong>wege<br />
de kortere halfwaardetijd <strong>en</strong> de lagere kans op bloedingscomplicaties (graad 2B volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS te behandel<strong>en</strong> met fondaparinux in plaats <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> heparine. De aanbevol<strong>en</strong> dosis is 2,5 mg e<strong>en</strong>maal daags subcutaan, gedur<strong>en</strong>de 7 dag<strong>en</strong><br />
of tot aan ontslag uit het ziek<strong>en</strong>huis (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> bij wie de kans op e<strong>en</strong> PCI groot is, met name op basis <strong>van</strong> het risio op ongunstige<br />
uitkomst (ECG, cardiale ‘markers’) wordt aanbevol<strong>en</strong> UFH te gev<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die onder behandeling met fondaparinux e<strong>en</strong> PCI moet<strong>en</strong> ondergaan wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong> e<strong>en</strong> lage dosis UFH (200 IU) toe te voeg<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bivalirudine wordt niet aanbevol<strong>en</strong> voor gebruik bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS (graad 2A volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
ST-segm<strong>en</strong>t elevatie acuut coronair syndroom<br />
Aspirine<br />
Aspirine verlaagt bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> STE-ACS het risico op complicaties <strong>en</strong> sterfte met<br />
circa 25% (ATTC, BMJ), althans in het tijdperk voor de invoering <strong>van</strong> primaire PCI. Er is<br />
ge<strong>en</strong> gerandomiseerd onderzoek gedaan naar de werkzaamheid <strong>van</strong> aspirine bij patiënt<strong>en</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
186 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
met STE-ACS die met primaire PCI word<strong>en</strong> behandeld. Aspirine wordt in principe aan alle<br />
patiënt<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> die opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> STE-ACS, ongeacht de overige behandeling,<br />
t<strong>en</strong>zij er duidelijke contra-indicaties bestaan zoals allergie of maagdarmbloeding<strong>en</strong>.<br />
In dat geval kan als alternatief het gebruik <strong>van</strong> clopidogrel word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. De aanbevol<strong>en</strong><br />
dosis <strong>van</strong> aspirine is 75-100 mg (ref. CURE). Het nut <strong>van</strong> e<strong>en</strong> oplaaddosis is onvoldo<strong>en</strong>de<br />
klinisch onderzocht. Op grond <strong>van</strong> mechanistische gegev<strong>en</strong>s is het raadzaam te start<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> dosis <strong>van</strong> 160-300 mg (Patrono et al, EHJ 2004). Bij patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> orale medicatie<br />
kunn<strong>en</strong> gebruik<strong>en</strong> kan e<strong>en</strong> intrav<strong>en</strong>euze injectie (bijvoorbeeld 900 mg Aspegic) of e<strong>en</strong><br />
zetpil (aspirine 300 mg) als alternatief gebruikt word<strong>en</strong>.<br />
Daar aspirine e<strong>en</strong> <strong>van</strong> de belangrijke onderdel<strong>en</strong> is <strong>van</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie (CBO richtlijn<br />
CardioVasculair RisicoManagem<strong>en</strong>t) wordt de behandeling lev<strong>en</strong>slang voortgezet.<br />
Clopidogrel<br />
In rec<strong>en</strong>t gerandomiseerd onderzoek is de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> recidief infarct of sterfte tijd<strong>en</strong>s de<br />
ziek<strong>en</strong>huisopname onder aspirine rond 6-10% onder patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS die met trombolyse<br />
behandeld word<strong>en</strong> (CLARITY 6%, COMMIT 10%). Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> STE-ACS<br />
die behandeld word<strong>en</strong> met trombolyse of die ge<strong>en</strong> reperfusietherapie krijg<strong>en</strong> geeft het toevoeg<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> clopidogrel (oplaaddosis 300 mg, onderhoudsdosis 75 mg) aan aspirine <strong>en</strong> heparine<br />
e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 10% op complicaties <strong>en</strong> sterfte (CLARITY, COMMIT).<br />
De absolute risicoreductie bedraagt circa 1%. In beide onderzoek<strong>en</strong> werd clopidogrel slechts<br />
kortdur<strong>en</strong>d gegev<strong>en</strong> (maximaal 8 respectievelijk 28 dag<strong>en</strong>)). Er werd ge<strong>en</strong> significante to<strong>en</strong>ame<br />
<strong>van</strong> het bloedingsrisico gezi<strong>en</strong>.<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> STE-ACS die met primaire PCI word<strong>en</strong> behandeld wordt in de meeste<br />
gevall<strong>en</strong> e<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t geplaatst. Dit is e<strong>en</strong> indicatie voor toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> clopidogrel aan aspirine<br />
(refer<strong>en</strong>ties Schömig, CLASSICS, andere st<strong>en</strong>t trials). In de (meer uitzonderlijke) situatie <strong>van</strong><br />
primaire PCI zonder st<strong>en</strong>tplaatsing is de toevoeging <strong>van</strong> clopidogrel aan aspirine niet onderzocht.<br />
Echter op grond <strong>van</strong> onderzoek in andere klinische situaties, met name bij (primaire)<br />
PCI mét st<strong>en</strong>tplaatsing <strong>en</strong> bij urg<strong>en</strong>te PCI weg<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> NSTE-ACS, wordt het gebruik <strong>van</strong><br />
clopidogrel wel aanbevol<strong>en</strong> voor deze indicatie. De duur <strong>van</strong> de behandeling is afhankelijk<br />
<strong>van</strong> de klinische situatie. Na st<strong>en</strong>tplaatsing is de duur 1- 6 maand<strong>en</strong>, afhankelijk <strong>van</strong> het type<br />
st<strong>en</strong>t (al of niet ‘drug-eluting’, verwijz<strong>en</strong> naar hoofdstuk over PCI). Bij patiënt<strong>en</strong> die trombolytische<br />
behandeling of ge<strong>en</strong> reperfusietherapie krijg<strong>en</strong> wordt, op grond <strong>van</strong> bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde<br />
onderzoek<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> behandelingsduur <strong>van</strong> clopidogrel geadviseerd <strong>van</strong> 1-2 wek<strong>en</strong>. Afhankelijk<br />
<strong>van</strong> het individuele risico op complicaties kan gekoz<strong>en</strong> word<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> wat langere behandelduur<br />
(<strong>en</strong>kele maand<strong>en</strong>), gebaseerd op de gegev<strong>en</strong>s bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS<br />
(CURE).<br />
Rec<strong>en</strong>t is (in het CHARISMA onderzoek) de combinatie <strong>van</strong> aspirine <strong>en</strong> clopidogrel vergelek<strong>en</strong><br />
met aspirine alle<strong>en</strong> voor secundaire prev<strong>en</strong>tie (follow-up 3,5 jaar). Er bleek ge<strong>en</strong> significant<br />
voordeel <strong>van</strong> de combinatietherapie, wel e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedingsrisico. Voortgezet<br />
gebruik <strong>van</strong> clopidogrel in combinatie met aspirine wordt dan ook niet aanbevol<strong>en</strong>. Bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> uitzonderlijk hoog risico op recidiev<strong>en</strong> <strong>en</strong> complicaties kan dit overwog<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 187
Trombolytica<br />
Streptokinase<br />
In e<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> The Fibrinolytic Therapy Trialists’Collaborative Group bleek het<br />
gunstige effect <strong>van</strong> streptokinase sterk afhankelijk <strong>van</strong> de duur <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> op het mom<strong>en</strong>t<br />
<strong>van</strong> start<strong>en</strong> <strong>van</strong> de therapie: binn<strong>en</strong> 6 uur word<strong>en</strong> 30 lev<strong>en</strong>s gered per 1000 patiënt<strong>en</strong>,<br />
tuss<strong>en</strong> 7 <strong>en</strong> 12 uur 20 lev<strong>en</strong>s <strong>en</strong> voorbij 12 uur e<strong>en</strong> niet-significante tr<strong>en</strong>d naar ongeveer 10<br />
lev<strong>en</strong>s. Per 1000 patiënt<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> ongeveer 4 beroertes meer op door de behandeling, de<br />
meeste binn<strong>en</strong> 2 dag<strong>en</strong>. Voor de meeste patiënt<strong>en</strong> die binn<strong>en</strong> 12 uur na het begin <strong>van</strong> de<br />
klacht<strong>en</strong> behandeld kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> is het voordeel <strong>van</strong> de behandeling echter hoger dan<br />
het risico <strong>van</strong> e<strong>en</strong> bloedig CVA.<br />
tPA<br />
Angiografische onderzoek<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> acuut hartinfarct lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat met tissue<br />
plasminoge<strong>en</strong> activator (tPA) de coronaire doorbloeding vaker hersteld wordt dan met streptokinase,<br />
met name sneller na start<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling. Toedi<strong>en</strong>ing door middel <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
‘accelerated’ infusie gedur<strong>en</strong>de 90 minut<strong>en</strong> gaf e<strong>en</strong> verdere verbetering <strong>van</strong> de angiografische<br />
resultat<strong>en</strong>. (ACCP (10-12) ) Het GUSTO-1 onderzoek liet zi<strong>en</strong> dat de betere doorgankelijkheid<br />
<strong>van</strong> het betrokk<strong>en</strong> kransvat ook leidt tot betere overleving (11) . Er was e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie<br />
<strong>van</strong> 14%, de absolute risicoreductie was echter niet groot: 1% (6,3% versus<br />
7,4%). Met tPA is het bloedingsrisico hoger dan met streptokinase. Met name de kans op<br />
e<strong>en</strong> intracraniële bloeding is hoger: 0,7% met tPA versus 0,5 % met streptokinase. Onderzoek<br />
liet ook zi<strong>en</strong> dat voor e<strong>en</strong> goede <strong>en</strong> blijv<strong>en</strong>de doorgankelijkheid <strong>van</strong> het betrokk<strong>en</strong><br />
kransvat intrav<strong>en</strong>eus (dus niet subcutaan) toegedi<strong>en</strong>de heparine belangrijk is.<br />
Poging<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ‘double bolus’ schema <strong>van</strong> toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> tPA leidd<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> (geringe)<br />
to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> sterfte <strong>en</strong> recidief infarct, <strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s <strong>van</strong> bloedingscomplicaties. (COBALT trial,<br />
35 in accp). Deze toedi<strong>en</strong>ingswijze wordt daarom niet aanbevol<strong>en</strong>.<br />
Mutant<strong>en</strong> <strong>van</strong> tPA<br />
Door mutaties aan te br<strong>en</strong>g<strong>en</strong> in tPA zijn variant<strong>en</strong> ontwikkeld die meer fibrine-specifiek zijn<br />
<strong>en</strong> die wel geschikt zijn voor toedi<strong>en</strong>ing als bolus. Dit zijn onder meer reteplase (dubbele<br />
bolus) <strong>en</strong> t<strong>en</strong>ecteplase (<strong>en</strong>kele bolus). Hoewel angiografische resultat<strong>en</strong> veelbelov<strong>en</strong>d war<strong>en</strong><br />
blijk<strong>en</strong> deze middel<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> verdere verlaging <strong>van</strong> de mortaliteit te gev<strong>en</strong> in vergelijking<br />
met natuurlijk tPA (10,5) . Het gemak <strong>van</strong> bolustoedi<strong>en</strong>ing is echter wel <strong>van</strong> belang, vooral bij<br />
prehospitale toedi<strong>en</strong>ing. Daarnaast is met e<strong>en</strong> bolusregime de kans op medicatiefout<strong>en</strong> kleiner,<br />
vooral bij t<strong>en</strong>ecteplase dat als <strong>en</strong>kele bolus gegev<strong>en</strong> wordt.<br />
Tev<strong>en</strong>s blijkt dosering op basis <strong>van</strong> lichaamsgewicht belangrijk. T<strong>en</strong>ecteplase geeft in e<strong>en</strong><br />
dosis <strong>van</strong> 0,5 mg/kg (of meer) in ongeveer 63% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> angiografisch succes (normale<br />
bloedstroom in het betrokk<strong>en</strong> kransvat), maar bij lagere dosering neemt dit perc<strong>en</strong>tage<br />
af (refs 43-45 ACCP).<br />
Risico’s <strong>van</strong> trombolytische therapie<br />
Het belangrijkste nadeel <strong>van</strong> trombolytische therapie is het bloedingsrisico, met als meest<br />
gevaarlijke complicatie e<strong>en</strong> intracraniële bloeding (in onderzoek<strong>en</strong> variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 0,5 tot 1%).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
188 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Deze populaties zijn echter geselecteerd, met name op e<strong>en</strong> aanvaardbaar bloedingsrisico.<br />
De incid<strong>en</strong>tie in ongeselecteerde populaties is daarom waarschijnlijk hoger. Belangrijke risicofactor<strong>en</strong><br />
voor intracraniële bloeding zijn e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is met e<strong>en</strong> cerebrovasculaire<br />
complicatie, onbehandelde hypert<strong>en</strong>sie, hoge leeftijd <strong>en</strong> laag gewicht. Andere oorzak<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> verhoogd bloedingsrisico zijn onder meer rec<strong>en</strong>te operaties, maag- <strong>en</strong> darm ulcera <strong>en</strong><br />
arteriële puncties in het kader <strong>van</strong> hartcatheterisatie. Bij elke patiënt di<strong>en</strong>t e<strong>en</strong> afweging gemaakt<br />
te word<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de verwachte voordel<strong>en</strong> <strong>en</strong> het risico <strong>van</strong> bloeding.<br />
Daarnaast is het <strong>van</strong> groot belang dat het doser<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparine, ongefractioneerd of laag<br />
moleculairgewicht, nauwkeurig geschiedt <strong>en</strong> bij UFH bewaakt wordt door middel <strong>van</strong> laboratoriumcontroles<br />
(zie paragraaf 3.4).<br />
Prehospitale trombolyse<br />
De winst <strong>van</strong> trombolytische behandeling is groter naarmate de therapie sneller na het ontstaan<br />
<strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> wordt. Om die red<strong>en</strong> zijn experim<strong>en</strong>t<strong>en</strong> gedaan met het herk<strong>en</strong>n<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> STE-ACS door ambulance personeel <strong>en</strong> het direct door h<strong>en</strong> start<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
trombolytische behandeling. In e<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> 6 onderzoek<strong>en</strong>, die alle patiënt<strong>en</strong> binn<strong>en</strong><br />
6 uur na het begin <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> geïncludeerd, werd voor sterfte e<strong>en</strong> odds ratio<br />
gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0,83 (95% BI: 0,70-0,98) (6) . In CAPTIM, met e<strong>en</strong> systeem waarbij arts<strong>en</strong> aanwezig<br />
zijn in de ambulance, werd met prehospitale trombolyse zelfs e<strong>en</strong> voordeel bereikt t<strong>en</strong><br />
opzichte <strong>van</strong> vervoer naar e<strong>en</strong> ziek<strong>en</strong>huis voor primaire PCI. Dit was vooral het geval bij<br />
patiënt<strong>en</strong> die binn<strong>en</strong> 2 uur na het ontstaan <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> behandeld.<br />
Prehospitale trombolyse lijkt vooral aangewez<strong>en</strong> in gebied<strong>en</strong> waar de reistijd naar e<strong>en</strong> ziek<strong>en</strong>huis<br />
langer is, of waar primaire PCI niet mogelijk is. E<strong>en</strong> voorwaarde voor deze b<strong>en</strong>adering<br />
is e<strong>en</strong> goed opgeleide ambulancebemanning, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> betrouwbaar systeem <strong>van</strong> diagnostiek:<br />
automatische analyse <strong>van</strong> het ECG of beoordeling daar<strong>van</strong> op afstand via telefonische<br />
verz<strong>en</strong>ding.<br />
Als prehospitale trombolyse wordt toegepast moet<strong>en</strong> ook de adju<strong>van</strong>te behandeling<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong>, met name aspirine <strong>en</strong> e<strong>en</strong> <strong>van</strong> de heparines of fondaparinux. In deze context is<br />
in het ASSENT-3 PLUS onderzoek <strong>en</strong>oxaparine vergelek<strong>en</strong> met UFH, in combinatie met<br />
t<strong>en</strong>ecteplase. Enoxaparine, met e<strong>en</strong> bolus die niet op het gewicht werd aangepast, gaf e<strong>en</strong><br />
lagere incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> het sam<strong>en</strong>gestelde eindpunt <strong>van</strong> het onderzoek (sterfte, recidief infarct<br />
of refractaire ischemie): 14,2 versus 17,4%. Er was met <strong>en</strong>oxaparine echter ook e<strong>en</strong> significant<br />
hogere incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> intracraniële bloeding<strong>en</strong>: 0,97 versus 2,2 % <strong>en</strong> ook e<strong>en</strong> tr<strong>en</strong>d<br />
naar meer andere ernstige bloeding<strong>en</strong>.<br />
Heparines<br />
Ongefractioneerde heparine<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> reperfusietherapie ondergaan is ge<strong>en</strong> voordeel <strong>van</strong> behandeling met<br />
heparine (bov<strong>en</strong>op aspirine) aangetoond.<br />
Er is in de literatuur weinig steun voor het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparine in combinatie met streptokinase.<br />
Er is wellicht e<strong>en</strong> voordeel in de vroege fase, maar dat gaat op langere termijn verlor<strong>en</strong><br />
(GISSI 2, ISIS 3). Na 1 <strong>en</strong> 6 maand<strong>en</strong> is er ge<strong>en</strong> verschil meer. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> neemt met<br />
het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparine het bloedingsrisico toe, met name de kans op e<strong>en</strong> intracraniële<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 189
loeding (ISIS 3). In GUSTO 1 werd ge<strong>en</strong> verschil gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> subcutaan of intrav<strong>en</strong>eus<br />
toegedi<strong>en</strong>de UFH. Aanbeveling<strong>en</strong> in richtlijn<strong>en</strong> variër<strong>en</strong> <strong>van</strong> ge<strong>en</strong> adju<strong>van</strong>te heparinebehandeling<br />
tot subcutane of intrav<strong>en</strong>euze heparine, in verschill<strong>en</strong>de doses (7,8,9) . Bij tPA <strong>en</strong><br />
variant<strong>en</strong> daar<strong>van</strong> is wel e<strong>en</strong> gunstig effect op angiografische <strong>en</strong> klinische uitkomst<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
heparine aangetoond. Per 1000 behandelde patiënt<strong>en</strong> voorkomt heparine 5 sterfgevall<strong>en</strong>, 3<br />
recidief infarct<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong> longembolie (10,11,12) . <strong>Richtlijn</strong><strong>en</strong> zijn e<strong>en</strong>sluid<strong>en</strong>d in het aanbevel<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> heparine bij tPA <strong>en</strong> zijn variant<strong>en</strong>, gedur<strong>en</strong>de 24 tot 48 uur, met e<strong>en</strong> oplaaddosis (4000<br />
tot 5000 IE, of 60 IE/kg) gevolgd door e<strong>en</strong> onderhoudsdosis (start 1000 IE/uur of 12<br />
IE/kg/uur) gericht op e<strong>en</strong> aPTT <strong>van</strong> 1,5 tot 2 maal de uitgangswaarde (ruwweg 50-70 second<strong>en</strong>).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die primaire PCI ondergaan wordt het gebruik <strong>van</strong> UFH tijd<strong>en</strong>s de ingreep algeme<strong>en</strong><br />
aanbevol<strong>en</strong>, hoewel daarover weinig literatuur bestaat (refer<strong>en</strong>tie HEAP [Verheugt<br />
c.s.], richtlijn<strong>en</strong> ACC/AHA, ACCP, ASC). Ook over voortzetting <strong>van</strong> de behandeling na afloop<br />
<strong>van</strong> de procedure bestaan ge<strong>en</strong> goede gegev<strong>en</strong>s. Na e<strong>en</strong> succesvolle ingereep, met<br />
voortzetting <strong>van</strong> aspirine, clopidogrel <strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tueel e<strong>en</strong> glycoproteine 2b/3a remmer, heeft<br />
voortzetting <strong>van</strong> de behandeling waarschijnlijk ge<strong>en</strong> zin. Op indicatie, bijvoorbeeld bij e<strong>en</strong><br />
onbevredig<strong>en</strong>d angiografisch resultaat, kan hiertoe toch word<strong>en</strong> beslot<strong>en</strong>.<br />
Laagmoleculairgewichtsheparine<br />
LMWH’s hebb<strong>en</strong> theoretisch <strong>en</strong>kele voordel<strong>en</strong> t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> UFH. Ze kunn<strong>en</strong> tweemaal<br />
daags gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> vaste dosis, die niet hoeft te word<strong>en</strong> bijgesteld op basis <strong>van</strong><br />
laboratoriumbepaling<strong>en</strong>. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> is er bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS mogelijk <strong>en</strong>ige verbetering<br />
<strong>van</strong> het klinische resultaat in vergelijking met UFH. In het ASSENT-3 onderzoek gaf<br />
<strong>en</strong>oxaparine e<strong>en</strong> significante verbetering <strong>van</strong> de klinische uitkomst in vergelijking met UFH.<br />
In ASSENT-4 bleek <strong>en</strong>oxaparine, vooral bij oudere patiënt<strong>en</strong> (>75 jaar), e<strong>en</strong> hoger risico op<br />
intracraniële bloeding<strong>en</strong> te gev<strong>en</strong>.<br />
In CREATE werd reviparine vergelek<strong>en</strong> met placebo. Meer dan 15.000 overweg<strong>en</strong>d Aziatische<br />
patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS werd<strong>en</strong> voornamelijk behandeld met trombolyse (ongeveer<br />
¾), slechts 6% onderging primaire PCI. Bij deze laatste groep werd kortdur<strong>en</strong>d op<strong>en</strong>-label<br />
UFH bijgegev<strong>en</strong>. Het gebruik <strong>van</strong> reviparine ging gepaard met e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie<br />
<strong>van</strong> 13% voor sterfte, recidief infarct of beroerte (9,6 versus 11,0%), terwijl er e<strong>en</strong> geringe<br />
to<strong>en</strong>ame was <strong>van</strong> bloedingscomplicaties (0,2 versus 0,1%, dus 1 per 1000 patiënt<strong>en</strong>) (14) .<br />
Rec<strong>en</strong>t zijn de resultat<strong>en</strong> gepubliceerd <strong>van</strong> EXTRACT-TIMI 25, e<strong>en</strong> onderzoek bij meer dan<br />
20.000 patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS die werd<strong>en</strong> behandeld met trombolyse (13) . Zij werd<strong>en</strong> gerandomiseerd<br />
naar UFH, gedur<strong>en</strong>de t<strong>en</strong>minste 48 uur, of naar <strong>en</strong>oxaparine 1 mg/kg tweemaal<br />
daags subcutaan gedur<strong>en</strong>de de opname, met e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong> 30 mg intrav<strong>en</strong>eus. Bij<br />
ouder<strong>en</strong> (>75 jaar) <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met nierfunctiestoorniss<strong>en</strong> werd de dosis <strong>en</strong>oxaparine verlaagd<br />
(0,75 mg/kg tweemaal daags zonder bolus). Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> creatinineklaring<br />
<strong>van</strong> minder 30 ml/min. werd de <strong>en</strong>oxaparine dosis verlaagd naar 1 mg/kg e<strong>en</strong>maal per 24<br />
uur. De eerste twee doses <strong>en</strong>oxaparine mocht<strong>en</strong> bij niemand hoger zijn dan 100 mg, <strong>en</strong> bij<br />
de g<strong>en</strong>oemde subgroep<strong>en</strong> maximaal 75 mg. Bij alle patiënt<strong>en</strong> die vóór randomisatie ongefractioneerde<br />
heparine hadd<strong>en</strong> gekreg<strong>en</strong> werd de oplaaddosis niet gegev<strong>en</strong>. De arts<strong>en</strong> war<strong>en</strong><br />
vrij in de keuze <strong>van</strong> het trombolyticum. Er werd e<strong>en</strong> significant verschil in het gecombineerde<br />
eindpunt <strong>van</strong> het onderzoek (sterfte of recidief hartinfarct) gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> 17% (<strong>van</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
190 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
12,0 met UFH naar 9,9% met <strong>en</strong>oxaparine). Dit werd bereikt t<strong>en</strong> koste <strong>van</strong> e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong><br />
53% (<strong>van</strong> 1,4 naar 2,1%) in het aantal ernstige bloeding<strong>en</strong> met <strong>en</strong>oxaparine. E<strong>en</strong> deel <strong>van</strong><br />
de verschill<strong>en</strong> word<strong>en</strong> veroorzaakt door de langere behandelingsduur. Echter 48 uur na opname,<br />
to<strong>en</strong> beide middel<strong>en</strong> ev<strong>en</strong> lang gegev<strong>en</strong> war<strong>en</strong>, was er reeds e<strong>en</strong> verschil zichtbaar<br />
het primaire eindpunt in het voordeel <strong>van</strong> <strong>en</strong>oxaparine.<br />
Enoxaparine lijkt dus effectiever dan UFH als adju<strong>van</strong>s bij trombolytische therapie, maar t<strong>en</strong><br />
koste <strong>van</strong> e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedingsrisico. E<strong>en</strong> theoretisch nadeel <strong>van</strong> LMWH’s in deze<br />
situatie is dat bij e<strong>en</strong> bloedingscomplicatie het antistollingseffect langer aanhoudt dan bij<br />
UFH. Het lijkt verstandig om bij elke patiënt e<strong>en</strong> afweging te mak<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloedingsrisico <strong>en</strong><br />
risico op recidief infarct <strong>en</strong> sterfte. Hierbij moet<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s de alternatiev<strong>en</strong> word<strong>en</strong> afgewog<strong>en</strong>,<br />
zoals fondaparinux.<br />
P<strong>en</strong>tasaccharid<strong>en</strong><br />
Rec<strong>en</strong>t is het OASIS 6 onderzoek gepubliceerd, waarin fondaparinux werd vergelek<strong>en</strong> met<br />
standaardtherapie bij meer dan 12.000 patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS (15) . Voor e<strong>en</strong> deel <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong> betek<strong>en</strong>de dit e<strong>en</strong> vergelijking met placebo (in het geval ge<strong>en</strong> reperfusietherapie<br />
gegev<strong>en</strong> werd), bij e<strong>en</strong> ander deel betrof het e<strong>en</strong> vergelijking met heparine (bij trombolyse of<br />
primaire PCI). In de beide strata ging behandeling met fondaparinux gepaard met e<strong>en</strong> lagere<br />
sterfte, met uitzondering <strong>van</strong> de subgroep die primaire PCI onderging. Daar werd e<strong>en</strong> nietsignificante<br />
to<strong>en</strong>ame gezi<strong>en</strong> <strong>van</strong> het gecombineerde eindpunt (sterfte <strong>en</strong> recidief hartinfarct).<br />
Rondom primaire PCI werd met fondaparinux e<strong>en</strong> hogere incid<strong>en</strong>tie gezi<strong>en</strong> <strong>van</strong> kathetergerelateerde<br />
trombose, net als in OASIS 5 bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS. Hoewel dit waarschijnlijk<br />
kan word<strong>en</strong> teg<strong>en</strong>gegaan door e<strong>en</strong> kleine dosis UFH toe te voeg<strong>en</strong> is het waarschijnlijk<br />
beter om fondaparinux niet te gebruik<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die primaire PCI zull<strong>en</strong> ondergaan.<br />
Hierin speelt mee dat in die korte tijd er weinig voordeel te verwacht<strong>en</strong> is <strong>van</strong> fondaparinux,<br />
terwijl er dus wel e<strong>en</strong> pot<strong>en</strong>tieel nadeel is.<br />
Met fondaparinux was er e<strong>en</strong> lagere incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> dan met UFH <strong>en</strong> zelfs e<strong>en</strong><br />
lagere incid<strong>en</strong>tie dan met placebo. Deze laatste bevinding (op basis <strong>van</strong> int<strong>en</strong>tion-to-treat<br />
analyse) is vooralsnog onbegrep<strong>en</strong>.<br />
Glycoproteine 2b/3a receptor remmers<br />
Net als bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS lijkt e<strong>en</strong> rol voor glycoproteine 2b/3a receptor remmers<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> STE-ACS logisch. Toch zijn deze middel<strong>en</strong> daarbij veel minder onderzocht.<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> primaire PCI onderging<strong>en</strong>, al of niet met st<strong>en</strong>ting (refer<strong>en</strong>tie CA-<br />
DILLAC) verbeterde de glycoproteine 2b/3a receptor remmer abciximab het klinische resultaat<br />
zowel bij patiënt<strong>en</strong> die alle<strong>en</strong> e<strong>en</strong> ballondilatatie onderging<strong>en</strong> als bij patiënt<strong>en</strong> die tev<strong>en</strong>s<br />
e<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t kreg<strong>en</strong>. De relatieve risicoreductie was ongeveer 17% bij patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t<br />
kreg<strong>en</strong>, <strong>en</strong> 11 % als wel e<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t gebruikt werd. In e<strong>en</strong> ander onderzoek (ADMIRAL) was<br />
het voordeel <strong>van</strong> toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers beperkt tot die pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
die het middel voor de interv<strong>en</strong>tie in de ambulance kreg<strong>en</strong> (16) .<br />
In e<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> 6 gerandomiseerde onderzoek<strong>en</strong> naar vroege (voor transport naar<br />
de katheterisatiekamer) versus late (op de katheterisatiekamer) toedi<strong>en</strong>ing (<strong>van</strong> abciximab,<br />
de laagmoleculairgewichtglycoproteine 2b/3a receptor remmers zijn in deze situatie niet getest)<br />
leek er e<strong>en</strong> voordeel te zijn voor vroege start <strong>van</strong> de behandeling (Montalescot JAMA<br />
2004). Aangezi<strong>en</strong> de absolute risicoreductie gering is (rond 1%) wordt routinematig toedie-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 191
n<strong>en</strong> <strong>van</strong> abciximab in de richtlijn<strong>en</strong> <strong>van</strong> ACCP <strong>en</strong> ACC/AHA niet aanbevol<strong>en</strong> bij primaire<br />
PCI. Als toch wordt beslot<strong>en</strong> tot toedi<strong>en</strong>ing wordt aanbevol<strong>en</strong> vroeg met de glycoproteine<br />
2b/3a receptor remmer abciximab te start<strong>en</strong> (17,18) . St<strong>en</strong>tplaatsing is inmiddels de norm geword<strong>en</strong>,<br />
ook in Nederland, <strong>en</strong> daarbij is de absolute risicoreductie klein (rond 1%). Daarom<br />
wordt in deze richtlijn routinematig toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers niet<br />
aanbevol<strong>en</strong> bij primaire PCI. In de praktijk wordt vaak gekoz<strong>en</strong> voor gebruik <strong>van</strong> glycoproteine<br />
2b/3a receptor remmers indi<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> PCI complicaties optred<strong>en</strong> (‘bail out’). Hoewel<br />
dit rationeel lijkt <strong>en</strong> mogelijk kost<strong>en</strong>effectief zijn er ge<strong>en</strong> literatuurgegev<strong>en</strong>s die deze strategie<br />
ondersteun<strong>en</strong>.<br />
Glycoproteine 2b/3a receptor remmers zijn ook onderzocht als adju<strong>van</strong>te behandeling bij<br />
farmacologische trombolyse. In het grootste onderzoek waarin e<strong>en</strong> klinische (<strong>en</strong> niet e<strong>en</strong><br />
angiografische) uitkomstmaat werd gehanteerd, GUSTO V, werd ge<strong>en</strong> voordeel gevond<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> abciximab bov<strong>en</strong> placebo, bij patiënt<strong>en</strong> die behandeld werd<strong>en</strong> met<br />
reteplase, aspirine <strong>en</strong> heparine (19) . Wel werd e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> bloedingscomplicaties gezi<strong>en</strong>.<br />
In ASSENT 3 was er vrijwel ge<strong>en</strong> voordeel <strong>van</strong> het toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> abciximab aan heparine<br />
<strong>en</strong> (e<strong>en</strong> halve dosis) t<strong>en</strong>ecteplase in vergelijking met e<strong>en</strong> volledige dosis t<strong>en</strong>ecteplase<br />
met <strong>en</strong>oxaparine. Wel war<strong>en</strong> er met abciximab meer bloeding<strong>en</strong>. Om deze red<strong>en</strong><strong>en</strong> wordt<br />
het gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers niet aanbevol<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die met<br />
trombolyse behandeld word<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
ST-segm<strong>en</strong>t elevatie acuut coronair syndroom<br />
Aan alle patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS di<strong>en</strong>t aspirine te word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>, behoud<strong>en</strong>s contraindicaties.<br />
De aanbevol<strong>en</strong> dosis is 75-100 mg per dag, met e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong> 160-300 mg<br />
(graad 1A) (de behandeling wordt lev<strong>en</strong>slang voortgezet (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering)).<br />
Als alternatief bij patiënt<strong>en</strong> die niet met aspirine kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> behandeld, wordt aanbevol<strong>en</strong><br />
clopidogrel te gev<strong>en</strong>, 75 mg per dag, oplaaddosis 300 mg, (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS wordt clopidogrel in combinatie met aspirine aanbevol<strong>en</strong>, ongeacht<br />
de overige behandeling, <strong>en</strong> behoud<strong>en</strong>s contra-indicaties. De aanbevol<strong>en</strong> dosis <strong>van</strong><br />
clopidogrel is 75 mg per dag, met e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong> 300 mg (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt de behandeling e<strong>en</strong> aantal maand<strong>en</strong> (maximaal 12) voort te zett<strong>en</strong>, afhankelijk<br />
<strong>van</strong> het individuele risico op complicaties (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij indicatie voor coronaire bypasschirurgie wordt aanbevol<strong>en</strong> met clopidogrel zo mogelijk<br />
niet te start<strong>en</strong>, of 5 dag<strong>en</strong> preoperatief gestaakt te word<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS die niet met aspirine behandeld kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> is clopidogrel<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
192 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
e<strong>en</strong> alternatief (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> STE-ACS <strong>en</strong> klacht<strong>en</strong> die minder dan 12 uur geduurd hebb<strong>en</strong> wordt<br />
het zo spoedig mogelijk gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> <strong>van</strong> de geregistreerde trombolytica aanbevol<strong>en</strong>:<br />
streptokinase, alteplase, reteplase of t<strong>en</strong>ecteplase (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die minder dan 6 uur klacht<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> alteplase, t<strong>en</strong>ecteplase<br />
of reteplase de voorkeur te gev<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> streptokinase (graad 2A volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die allergisch zijn voor streptokinase wordt aanbevol<strong>en</strong> alteplase, t<strong>en</strong>ecteplase<br />
of reteplase de voorkeur te gev<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS die meer dan 12 uur klacht<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> plus hemodynamische<br />
instabiliteit wordt reperfusietherapie aanbevol<strong>en</strong>, bij voorkeur PCI, <strong>en</strong> alternatief trombolyse<br />
(graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
In gebied<strong>en</strong> waar prehospitale trombolyse uitgevoerd kan word<strong>en</strong> <strong>en</strong> waar primaire PCI niet<br />
of pas laat beschikbaar is wordt trombolyse aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> intracraniële bloeding, e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te beroerte of<br />
hoofdtrauma (beide minder dan 3 maand<strong>en</strong> geled<strong>en</strong>), of e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te operatie (minder dan 2<br />
wek<strong>en</strong> geled<strong>en</strong>) met risico <strong>van</strong> e<strong>en</strong> niet-controleerbare bloeding, of e<strong>en</strong> andere red<strong>en</strong> voor<br />
e<strong>en</strong> verhoogd bloedingsrisico, wordt trombolytische therapie afgerad<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS die ge<strong>en</strong> reperfusietherapie ondergaan wordt behandeling met<br />
fondaparinux (1 dd 2,5 mg) of LMWH aanbevol<strong>en</strong> (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS die word<strong>en</strong> behandeld met trombolyse wordt fondaparinux aanbevol<strong>en</strong>,<br />
UFH of LMWH zijn goede alternatiev<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS die primaire PCI ondergaan wordt behandeling met UFH aanbevol<strong>en</strong><br />
(graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
De aanbevol<strong>en</strong> dosis fondaparinux is 2,5 mg e<strong>en</strong>maal daags subcutaan, gedur<strong>en</strong>de 7 dag<strong>en</strong><br />
of tot aan ontslag uit het ziek<strong>en</strong>huis (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
De aanbevol<strong>en</strong> dosis UFH: 5000 IU bolus, gevolgd door 1000 IU/uur bij patiënt<strong>en</strong> >80 kg, <strong>en</strong><br />
800 IU/uur bij patiënt<strong>en</strong> < 80 kg. Streef APTT 1,5 maal uitgangswaarde. <strong>Behandeling</strong> gedur<strong>en</strong>de<br />
48 uur (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
De aanbevol<strong>en</strong> dosis LMWH (<strong>en</strong>oxaparine): 1 mg/kg, tweemaal daags, met reductie naar<br />
0,75 mg/kg bij patiënt<strong>en</strong> <strong>van</strong> >70 jaar of met nierfunctiestoorniss<strong>en</strong>. Behandelduur: gedur<strong>en</strong>-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 193
de opname, maximaal e<strong>en</strong> week (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt om patiënt<strong>en</strong> die (waarschijnlijk) behandeld gaan word<strong>en</strong> met primaire<br />
PCI, te behandel<strong>en</strong> met UFH. Het verdi<strong>en</strong>t aanbeveling zo vroeg mogelijk e<strong>en</strong> bolus UFH toe<br />
te di<strong>en</strong><strong>en</strong> (5000 IU) (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die onder behandeling met fondaparinux e<strong>en</strong> PCI moet<strong>en</strong> ondergaan wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong> aan het begin <strong>van</strong> de procedure UFH (200 IU) toe te voeg<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Routinematig gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers bij patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS<br />
wordt niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 2A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Het gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> in ‘bail out’<br />
situaties bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> primaire PCI ondergaan weg<strong>en</strong>s STE-ACS, maar wordt niet<br />
gesteund door literatuur (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Secundaire prev<strong>en</strong>tie<br />
Zoals eerder is aangegev<strong>en</strong> wordt in deze richtlijn niet ingegaan op antitrombotische behandeling<br />
in het kader <strong>van</strong> langetermijn secundaire prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> arterieel vaatlijd<strong>en</strong>. Hiervoor<br />
wordt verwez<strong>en</strong> naar de richtlijn CardioVasculair RisicoManagem<strong>en</strong>t (CBO 2006). Na e<strong>en</strong><br />
doorgemaakt myocardinfarct kan er e<strong>en</strong> indicatie bestaan voor lange termijn behandeling<br />
met VKA. Dit is het geval bij boezemfibriller<strong>en</strong>, aneurysma cordis <strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> doorgemaakte<br />
trombo-embolie. Wanneer VKA gebruikt word<strong>en</strong> is daarmee tev<strong>en</strong>s voorzi<strong>en</strong> in de secundaire<br />
prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> atherosclerotisch vaatlijd<strong>en</strong>, <strong>en</strong> is er ge<strong>en</strong> indicatie voor remmers <strong>van</strong> de<br />
plaatjesaggregatie. Uit gerandomiseerd onderzoek (20,21) <strong>en</strong> uit cohortstudies (22-26) blijkt<br />
niet dat VKA beter zijn dan remmers <strong>van</strong> de plaatjesaggregatie bij patiënt<strong>en</strong> met hartfal<strong>en</strong>,<br />
indi<strong>en</strong> niet één <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde indicaties voor VKA bestaat. Er lop<strong>en</strong> mom<strong>en</strong>teel<br />
twee grote onderzoek<strong>en</strong> die deze vraag opnieuw aan de orde stell<strong>en</strong>: Warfarin Versus Aspirin<br />
in Reduced Cardiac Ejection Fraction (WARCEF) <strong>en</strong> Warfarin Antiplatelet Trial and Chronic<br />
Heart Failure (WATCH).<br />
Literatuur<br />
1. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing. four thrombolytic<br />
strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993;329: 673– 682.<br />
2. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, et al. Abciximab in pati<strong>en</strong>ts with acute coronary syndromes<br />
undergoing percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion after clopidogrel pretreatm<strong>en</strong>t. The ISAR-<br />
REACT 2 Randomized Trial. JAMA 2006;<br />
3. Theroux P, Ouimet H, McCans J, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina.<br />
N Engl J Med; 319: 1105–1111; 1988<br />
4. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. The Global Use of<br />
Strategies to Op<strong>en</strong> Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. N Engl J Med 1997;<br />
337: 1118 . 1123.<br />
5. Single-bolus t<strong>en</strong>ecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction:<br />
the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Assessm<strong>en</strong>t of the Safety and Efficacy of a New<br />
Trombolytic Investigators. Lancet 1999;354: 716 . 722.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
194 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
6. Morrison LJ, Verbeek PR, McDonald AC, et al. Mortality and prehospital trombolysis for acute<br />
myocardial infarction: a meta-analysis. JAMA 2000; 283: 2686 . 2692.<br />
7. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the managem<strong>en</strong>t of<br />
patiënts with ST-elevationmyocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American<br />
Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the<br />
1999 Guidelines for the Managem<strong>en</strong>t of Patiënts with Acute Myocardial Infarction). Circulation<br />
110: e82 .e292 ; 2004.<br />
8. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, et al. Managem<strong>en</strong>t of acute myocardial infarction in pati<strong>en</strong>ts<br />
pres<strong>en</strong>ting with Stsegm<strong>en</strong>t elevation. The Task Force on the Managem<strong>en</strong>t of Acute Myocardial<br />
Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J; 24(1): 28;66; 2003.<br />
9. M<strong>en</strong>on V, Harrington RA, Hochman JS, et al. Trombolysis and adjunctive therapy in acute myocardial<br />
infarction: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antitrombotic and Trombolytic Therapy.<br />
Chest 2004; 126: 549S. 575S.<br />
10. Bleich SD, Nichols TC, Schumacher RR, et al. Effect of heparin on coronary arterial pat<strong>en</strong>cy<br />
after trombolysis with tissue plasminog<strong>en</strong> activator in acute myocardial infarction. Am J Cardiol<br />
1990; 66: 1412–1417<br />
11. Hsia J, Hamilton WP, Kleiman N, et al. A comparison betwe<strong>en</strong> heparin and low-dose aspirin as<br />
adjunctive therapy with tissue plasminog<strong>en</strong> activator for acute myocardial infarction. Heparin-<br />
Aspirin Reperfusion Trial (HART) Investigators. N Engl J Med 1990; 323: 1433–1437<br />
12. de Bono DP, Simoons ML, Tijss<strong>en</strong> J, et al. Effect of early intrav<strong>en</strong>ous heparin on coronary<br />
pat<strong>en</strong>cy, infarct size, and bleeding complications after alteplase trombolysis: results of a randomised<br />
double blind European Cooperative Study Group trial. Br Heart J 1992; 67: 122–128<br />
13. The CREATE Trial Group Investigators. Effects of Reviparin, a Low-Molecular-Weight Heparin,<br />
on Mortality, Reinfarction, and Strokes in Pati<strong>en</strong>ts With Acute Myocardial Infarction Pres<strong>en</strong>ting<br />
With ST-Segm<strong>en</strong>t Elevation. JAMA. 2005;293: 427-436<br />
14. Elliott M. Antman, David A. Morrow, M.P.H., Carolyn H. McCabe, B.S., Sabina A. Murphy,<br />
M.P.H., Mikhail Ruda, M.D., Zygmunt Sadowski, M.D., Andrzej Budaj, M.D., Jose L. López-<br />
S<strong>en</strong>dón, M.D., Sema Guneri, M.D., Frank Jiang, M.D., Ph.D., Harvey D. White, D.Sc., Keith<br />
A.A. Fox, M.B., Ch.B., Braunwald, M.D., for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators* Enoxaparin<br />
versus Unfractionated Heparin with Fibrinolysis for ST-Elevation Myocardial Infarction N Engl J<br />
Med 2006;354: 1477-88.<br />
15. The OASIS-6 Trial Group. Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Pati<strong>en</strong>ts<br />
With Acute ST-Segm<strong>en</strong>t Elevation Myocardial Infarction The OASIS-6 Randomized Trial JAMA<br />
2006;295: ADMIRAL NEJM 2001;344: 1895-1903<br />
16. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the managem<strong>en</strong>t of<br />
patiënts with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American<br />
Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the<br />
1999 Guidelines for the Managem<strong>en</strong>t of Patiënts with Acute Myocardial Infarction). Circulation<br />
2004; 110: e82 .e292<br />
17. Popma JJ, Berger P, Ohman EM, et al. Antitrombotic therapy during percutaneous coronary<br />
interv<strong>en</strong>tion: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antitrombotic and Trombolytic Therapy. Chest<br />
2004; 126: 576S. 599S. Lancet 2001;358: 605-613.<br />
18. The WASH Study Steering Committee and Investigators. The WASH study (Warfarin/Aspirin<br />
Study in Heart failure) rationale, design and <strong>en</strong>d-points. Eur J Heart Fail 1999;1: 95–99<br />
19. Cokkinos DV, Toutouzas PK. Antithrombotic therapy in heart failure: a randomized comparison<br />
of warfarin vs. aspirin (HELAS). Eur J Heart Fail 1999; 1: 419–423<br />
20. The SOLVD Investigators. Effect of <strong>en</strong>alapril on survival in pati<strong>en</strong>ts with reduced left v<strong>en</strong>tricular<br />
ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293–302<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 195
21. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of <strong>en</strong>alapril on mortality in severe congestive<br />
heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CON-<br />
SENSUS). N Engl J Med 1987; 316: 1429–1435<br />
22. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic<br />
congestive heart failure: results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med<br />
1986; 314: 1547–1552<br />
23. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of <strong>en</strong>alapril with hydralazine-isosorbide<br />
dinitrate in the treatm<strong>en</strong>t of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303–310<br />
24. Loh E, Sutton MS, Wun CC, et al. V<strong>en</strong>tricular dysfunction and the risk of stroke after myocardial<br />
infarction. N Engl J Med 1997; 336: 251–257<br />
7.5 Secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose bij vrouw<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Het vakgebied ‘verloskunde <strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong>ziekte’ kan grosso modo word<strong>en</strong> ingedeeld in obstetrie/perinatologie,<br />
reproductieve g<strong>en</strong>eeskunde (fertiliteitstoorniss<strong>en</strong> <strong>en</strong> anticonceptie) <strong>en</strong> de<br />
chirurgisch ingestelde gynaecologie. Arteriële ziekte (hartinfarct, ischemische beroerte) is<br />
voornamelijk e<strong>en</strong> ziekte <strong>van</strong> de postm<strong>en</strong>opauze. In de fertiele periode <strong>van</strong> de vrouw kom<strong>en</strong><br />
de cardiovasculaire ziekt<strong>en</strong> hemorragische beroerte <strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombose het meest frequ<strong>en</strong>t<br />
voor (tabel 16).<br />
Tabel 16: geschatte aantal gevall<strong>en</strong> (per miljo<strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong>jar<strong>en</strong>) <strong>van</strong> arteriële ziekte (hartinfarct,<br />
ischemische) t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> hemorrhagische beroerte <strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij vrouw<strong>en</strong> in<br />
de fertiele periode die niet rok<strong>en</strong> <strong>en</strong> ge<strong>en</strong> hormonale anticonceptie gebruik<strong>en</strong> 1 .<br />
20-24 jr 30-34 jr 40-44 jr<br />
Hartinfarct 0,1 1,7 21,3<br />
Ischemische beroerte 6,0 9,8 16,0<br />
Hemorragische beroerte 12,7 24,3 46,3<br />
V<strong>en</strong>euze trombose 32,2 45,7 59,3<br />
Van de klassieke risicofactor<strong>en</strong> <strong>van</strong> arteriële ziekte, rok<strong>en</strong>, hypert<strong>en</strong>sie, diabetes mellitus,<br />
overgewicht <strong>en</strong> hypercholesterolaemie, moet prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> rok<strong>en</strong> 2 <strong>en</strong> overgewicht 3,4 ook<br />
<strong>van</strong> de doktor<strong>en</strong> alle aandacht hebb<strong>en</strong>. Rok<strong>en</strong> onder met name jonge vrouw<strong>en</strong> (26% <strong>van</strong> de<br />
15-16 jarig<strong>en</strong>; 28% <strong>van</strong> de jong<strong>en</strong>s) 5,6 neemt toe, terwijl het aantal vrouw<strong>en</strong> dat (meer dan<br />
20 sigarett<strong>en</strong> per dag) rookt iets afneemt 7,8 . Overgewicht (BMI ≥25-30) onder de Nederlandse<br />
vrouw<strong>en</strong> (≥20 jr) is toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> <strong>van</strong> 29,6% in 1981, 31,1% in 1991 tot 39,6% in 2005<br />
(e<strong>en</strong> lichte daling t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> 2004: 41,9%). De getall<strong>en</strong> voor ernstig overgewicht (BMI<br />
≥30) zijn 6,2% in 1981, 6,6% in 1991 <strong>en</strong> 11,4% in 2005 (mann<strong>en</strong> 9,9% in 2005). 9<br />
Reproductieve g<strong>en</strong>eeskunde<br />
Anticonceptie<br />
De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft op basis <strong>van</strong> observationele studies (graad<br />
1c <strong>en</strong> 2c, veelal het hoogst haalbare in geval <strong>van</strong> bijwerking<strong>en</strong> <strong>van</strong> interv<strong>en</strong>ties, zeker wanneer<br />
het gaat om zeldzaam voorkom<strong>en</strong>de bijwerking<strong>en</strong>) adviez<strong>en</strong> geformuleerd over gebruik<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
196 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
<strong>van</strong> verschill<strong>en</strong>de anticonceptiemethod<strong>en</strong>, ook in geval <strong>van</strong> bestaande cardiovasculaire ziekt<strong>en</strong><br />
10 . Deze website is gratis toegankelijk.<br />
Voor vrouw<strong>en</strong> met in de anamnese e<strong>en</strong> arteriële ziekte wordt elke vorm <strong>van</strong> hormonale anticonceptie<br />
met oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> (zoals combinatiepil, pilpleister, vaginale ring) als onacceptabel<br />
beschouwd. Gebruik <strong>van</strong> hormonale anticonceptiemiddel<strong>en</strong> die bestaan uit <strong>en</strong>kel <strong>en</strong> alle<strong>en</strong><br />
gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> (progestog<strong>en</strong>-only pills; depot-preparaat of te wel de prikpil dan wel e<strong>en</strong> implantaat,<br />
zoals Implanon® zijn verwerkt) kunn<strong>en</strong> in het uiterste geval word<strong>en</strong> geadviseerd indi<strong>en</strong><br />
er ge<strong>en</strong> betrouwbaar alternatief is. Het kortdur<strong>en</strong>de gebruik <strong>van</strong> de zog<strong>en</strong>aamde pechpil<br />
(emerg<strong>en</strong>cy contraception, morning-after pill) Norlevo® met alle<strong>en</strong> gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> kan gebruikt<br />
word<strong>en</strong> als de werking (het verhinder<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> beginn<strong>en</strong>de zwangerschap) zo ver bov<strong>en</strong><br />
de bijwerking uitstijgt. Overig<strong>en</strong>s is e<strong>en</strong> koperspiraal ev<strong>en</strong> effectief, indi<strong>en</strong> het geplaatst<br />
wordt tot 5 dag<strong>en</strong> postcoitum (graad 1c, 2b) 11 , maar zal geplaatst word<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> antibioticumtoedi<strong>en</strong>ing<br />
in geval <strong>van</strong> verhoogde kans op e<strong>en</strong> sexueel overdraagbare aando<strong>en</strong>ing.<br />
(Het hormoonhoud<strong>en</strong>de spiraal met het gestage<strong>en</strong> levonorgestrel (LNG-IUD, Mir<strong>en</strong>a®) werkt<br />
niet als emerg<strong>en</strong>cy contraceptie.) Omdat het hormoonhoud<strong>en</strong>de spiraal grot<strong>en</strong>deels lokaal<br />
(intra-uteri<strong>en</strong>) werkzaam is, minder kans geeft op hyperm<strong>en</strong>orrhoe (tijd<strong>en</strong>s antitrombotisch<br />
medicatie) <strong>en</strong> zeer effectief als anticonceptivum is, kan het middel op deze theoretische<br />
grond<strong>en</strong> geadviseerd word<strong>en</strong> als er ge<strong>en</strong> betrouwbaar alternatief voor anticonceptie is. Omdat<br />
betrouwbare sterilisatie laparoscopisch wordt verricht (over nieuwe hysteroscopische<br />
methode als de Essure® is te weinig bek<strong>en</strong>d), is e<strong>en</strong> spiraal gelet op de hoge(re) effectiviteit<br />
10<br />
<strong>en</strong> geringe invasiviteit aan te bevel<strong>en</strong>.<br />
De WHO 10 acht de kans op e<strong>en</strong> arteriële trombose bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ongecompliceerd<br />
hartklepgebrek tijd<strong>en</strong>s het gebruik <strong>van</strong> hormonale anticonceptie waarin oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> naast<br />
de gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> zijn gecombineerd, verhoogd, hetge<strong>en</strong> niet het geval is wanneer alle<strong>en</strong> gestag<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
(in welke vorm dan wel toepassing ook) word<strong>en</strong> toegepast. De combinatie oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> is voor vrouw<strong>en</strong> wi<strong>en</strong>s hartklepgebrek gecompliceerd is door e<strong>en</strong><br />
pulmonale hypert<strong>en</strong>sie, atriumfibriller<strong>en</strong> dan wel door e<strong>en</strong> subacute <strong>en</strong>docarditis volstrekt<br />
gecontra-indiceerd. Dit geldt niet voor anticonceptiva met alle<strong>en</strong> gestag<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
Of tijd<strong>en</strong>s aspirinegebruik in verband met secundaire prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> arteriële ziekte hormonale<br />
anticonceptiva veilig zijn t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> voorkoming <strong>van</strong> deze arteriële ziekte is onbek<strong>en</strong>d.<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> klinisch rele<strong>van</strong>te interactie effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> orale anticonceptiva <strong>en</strong> salicylzuur. 12<br />
Ook e<strong>en</strong> interactie tuss<strong>en</strong> clopidogrel <strong>en</strong> steroid<strong>en</strong> is niet beschrev<strong>en</strong>.<br />
Geassisteerde reproductie<br />
Vrouw<strong>en</strong> met kinderw<strong>en</strong>s <strong>en</strong> bek<strong>en</strong>d met e<strong>en</strong> arteriële ziekte di<strong>en</strong><strong>en</strong> door e<strong>en</strong> in deze materie<br />
gespecialiseerd obstetricus, bij voorkeur preconceptioneel, geïnformeerd <strong>en</strong> geadviseerd<br />
te word<strong>en</strong>: zie hieronder.<br />
Obstetrie<br />
In het boek ‘High risk pregnancy’ <strong>van</strong> James et al. 13 zijn de kwaliteit <strong>van</strong> de bewijskracht <strong>en</strong><br />
de kracht <strong>van</strong> de aanbeveling aangegev<strong>en</strong> <strong>van</strong> diagnostiek <strong>en</strong> interv<strong>en</strong>tie bij ziekt<strong>en</strong> als hart-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 197
infarct, ischemische beroerte/‘transi<strong>en</strong>t ischemic attacks’ (TIA) <strong>en</strong> bij kunstklepp<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong>.<br />
Hartinfarct<br />
o Preconceptioneel<br />
Zeldzaam zijn vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hartinfarct in de anamnese die zwanger will<strong>en</strong> word<strong>en</strong> of<br />
zwanger zijn. Preconceptioneel advies di<strong>en</strong>t op de patiënt word<strong>en</strong> toegesned<strong>en</strong> onder meer<br />
op basis <strong>van</strong> stresstesting <strong>en</strong> echocardiografie (graad 1c) 14 .<br />
o Pr<strong>en</strong>ataal<br />
Aspirinegebruik <strong>van</strong> ≤ 80 mg per dag wordt door het RIVM 15 gezi<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> g<strong>en</strong>eesmiddel<br />
dat door zwanger<strong>en</strong> is gebruikt zonder dat e<strong>en</strong> verhoogde preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> misvorming<strong>en</strong><br />
dan wel andere directe of indirecte schadelijke effect<strong>en</strong> op het embryo.foetus of de pasgebor<strong>en</strong>e<br />
zijn waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (categorie A). Aspirine in de dosis < 150 mg per dag tijd<strong>en</strong>s zwangerschap<br />
is e<strong>en</strong> g<strong>en</strong>eesmiddel <strong>van</strong> categorie C volg<strong>en</strong>s de ‘evid<strong>en</strong>ce based’ website<br />
‘perinatology.com/exposures/druglist.htm’ 16 : “Animal studies have shown an adverse effect<br />
and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant wom<strong>en</strong>. OR No animal<br />
studies have be<strong>en</strong> conducted and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant<br />
wom<strong>en</strong>”, terwijl in hogere dosering het e<strong>en</strong> categorie D heeft: “Adequate well-controlled<br />
or observational studies in pregnant wom<strong>en</strong> have demonstrated a risk to the fetus. However,<br />
the b<strong>en</strong>efits of therapy may outweigh the pot<strong>en</strong>tial risk. For example, the drug may be acceptable<br />
if needed in a life-threat<strong>en</strong>ing situation or serious disease for which safer drugs<br />
cannot be used or are ineffective.”<br />
Op dezelfde website wordt gewaarschuwd dat "All Nonsteroidal Antiinflammatory Ag<strong>en</strong>ts<br />
used near term may cause closure of the ductus arteriosus, and inhibit labor. Oligohydramnios<br />
after prolonged use is a common complication.”<br />
Clopidogrel 16 valt onder categorie B: “Animal studies have revealed no evid<strong>en</strong>ce of harm to<br />
the fetus, however, there are no adequate and well-controlled studies in pregnant wom<strong>en</strong>.<br />
OR Animal studies have shown an adverse effect, but adequate and well-controlled studies<br />
in pregnant wom<strong>en</strong> have failed to demonstrate a risk to the fetus in any trimester.” Het is<br />
onbek<strong>en</strong>d of clopidogrel in de borstvoeding terecht komt.<br />
o Postpartum<br />
Bijwerking<strong>en</strong> <strong>van</strong> aspirine voor de neonaat zijn veranderde bloedplaatjesfunctie <strong>en</strong> dosisgerelateerde<br />
metabole acidose. De American Academy of Pediatrics heeft aspirine geclassificeerd<br />
als e<strong>en</strong> g<strong>en</strong>eesmiddel "which should be giv<strong>en</strong> to nursing mothers with caution". De<br />
WHO Working Group on Human Lactation beschouwt salicylat<strong>en</strong> als onveilig voor het zog<strong>en</strong>de<br />
kind 16 , hoewel het Farmacotherapeutisch Kompas het niet waarschijnlijk acht dat bij<br />
therapeutische dosering<strong>en</strong> er <strong>en</strong>ig effect op de baby zal optred<strong>en</strong> 17 .<br />
Ischemische beroerte <strong>en</strong> TIA<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> ischemische beroerte geassocieerd met zwangerschap is ongeveer 3-4<br />
gevall<strong>en</strong> per 100.000 vrouwjar<strong>en</strong>, 10 keer meer voorkom<strong>en</strong>d postpartum t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> de<br />
pr<strong>en</strong>atale periode 10 . Helms <strong>en</strong> Kittner stell<strong>en</strong> in CNS Spectrums (2005), e<strong>en</strong> internationaal<br />
neuropsychiatrisch tijdschrift, dat er “lack of agreem<strong>en</strong>t on the use of antitrombotic therapy<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
198 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
(aspirine) in pregnant wom<strong>en</strong> with prior ischemic stroke”is 18 , terwijl in e<strong>en</strong> obstetrisch<br />
handboek ‘High risk pregnancy’ (2006) laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) voor profylactische<br />
<strong>en</strong> therapeutische doeleind<strong>en</strong> wordt geadviseerd zonder ‘evid<strong>en</strong>ce’ ervoor aan te<br />
gev<strong>en</strong> 13 . Wat betreft heparinegebruik tijd<strong>en</strong>s zwangerschap wordt verwez<strong>en</strong> naar het hoofdstuk<br />
‘prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie in de zwangerschap <strong>en</strong> het kraambed, de gynaecologie<br />
<strong>en</strong> de fertiliteit’ <strong>van</strong> deze richtlijn. Het hink<strong>en</strong> op deze twee gedacht<strong>en</strong> wordt fraai<br />
weergegev<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> obstetrisch expert-review 19 . Over postpartum antitrombotisch beleid in<br />
geval <strong>van</strong> ischemische beroerte <strong>en</strong> TIA zijn ge<strong>en</strong> wet<strong>en</strong>schappelijk adequate gegev<strong>en</strong>s bek<strong>en</strong>d.<br />
Antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom<br />
Wanneer het hartinfarct of de doorgemaakte beroerte is geassocieerd met het antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom<br />
wordt naar aanleiding <strong>van</strong> gevalsbeschrijving<strong>en</strong> laaggedoseerde (60-80 mg<br />
per dag) aspirine geadviseerd. Omdat bij patiënt<strong>en</strong> met het antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom zowel<br />
v<strong>en</strong>euze als ook arteriële trombose word<strong>en</strong> waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, wordt in vergelijkbare gevall<strong>en</strong><br />
naast aspirine heparine geadviseerd (graad 2b <strong>en</strong> c) 20 .<br />
Mechanische kunstklepp<strong>en</strong><br />
Vitamine K-antagonist<strong>en</strong> zijn gecontra-indiceerd om teratologische red<strong>en</strong><strong>en</strong>. Internationaal<br />
wordt het volg<strong>en</strong>de advies gegev<strong>en</strong> 20-21 :<br />
- “Adjusted-dose bid LMWH throughout pregnancy in doses adjusted either to keep a 4-<br />
h postinjection anti-Xa heparin level at approximately 1.0 to 1.2 U/mL (preferable) or<br />
according to weight (Grade 1C), or<br />
- Aggressive adjusted-dose UFH (unfractionated heparin) throughout pregnancy, ie,<br />
administered SC q12h in doses adjusted to keep the mid-interval aPTT at least twice<br />
control or to attain an anti-Xa heparin level of 0.35 to 0.70 U/mL (Grade 1C), or<br />
- Remark: Long-term anticoagulants should be resumed postpartum with all regim<strong>en</strong>s.<br />
- In wom<strong>en</strong> with prosthetic heart valves at high risk, we suggest the addition of low-dose<br />
aspirin, 75 to 162 mg/d (Grade 2C”).<br />
In uitzonderlijke gevall<strong>en</strong> bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog embolierisico (bijvoorbeeld dubbelklepp<strong>en</strong>,<br />
gestoord ritme) kunn<strong>en</strong> VKA word<strong>en</strong> geadviseerd, <strong>van</strong>wege de grotere effectiviteit t<strong>en</strong><br />
opzichte <strong>van</strong> heparine 20 .<br />
Trombolytische therapie met rt-plasminoge<strong>en</strong>activator tijd<strong>en</strong>s zwangerschap mag door Leonhardt<br />
et al. (2006) op basis <strong>van</strong> 28 in de literatuur beschrev<strong>en</strong> casus (10 <strong>van</strong>wege beroerte,<br />
7 <strong>van</strong>wege getromboseerde hartklepprothese, 10 <strong>van</strong>wege v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> 1 <strong>van</strong>wege<br />
hartinfarct) <strong>en</strong> op basis <strong>van</strong> het feit dat het de plac<strong>en</strong>ta niet passeert, niet onthoud<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> aan deze patiënt<strong>en</strong> in lev<strong>en</strong>bedreig<strong>en</strong>de situaties. 22<br />
Gynaecologie<br />
Er is graad 1a bewijs om te stell<strong>en</strong> dat hormonale suppletietherapie (oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> alle<strong>en</strong> of<br />
in combinatie met gestag<strong>en</strong><strong>en</strong>, dan wel gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> met oestrog<strong>en</strong>e werking) niet resulteert<br />
in secondaire prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> arteriële ziekte, mogelijk is het effect contraproductief: non-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 199
fatale hartinfarct (RR = 1.01; 95% BI: 0.85-1.20) <strong>en</strong> beroerte (RR =1.15; 95% BI: 0.97-<br />
1.36) 23 .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt patiënt<strong>en</strong> te motiver<strong>en</strong> om risicofactor<strong>en</strong> <strong>van</strong> arteriële ziekt<strong>en</strong> zoals rok<strong>en</strong><br />
(graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering) <strong>en</strong> overgewicht (graad 1B/C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering)<br />
te vermijd<strong>en</strong>.<br />
Hormonale anticonceptie waarin naast de voor de anticonceptie ess<strong>en</strong>tiële gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
zijn toegevoegd (in pil, pleister, ring), is voor vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> arteriële ziekte in de<br />
anamnese gecontra-indiceerd (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering). Hormonale anticonceptie<br />
bestaande uit alle<strong>en</strong> gestag<strong>en</strong><strong>en</strong>, kunn<strong>en</strong> in het uiterste geval word<strong>en</strong> geadviseerd indi<strong>en</strong><br />
er ge<strong>en</strong> betrouwbaar alternatief is (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Het kortdur<strong>en</strong>de gebruik <strong>van</strong> de zog<strong>en</strong>aamde pechpil (emerg<strong>en</strong>cy contraception, morningafter<br />
pill) Norlevo® kan bij deze vrouw<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geadviseerd (graad 1C). E<strong>en</strong> koperspiraal<br />
(<strong>en</strong> niet hormoonhoud<strong>en</strong>d spiraal) is e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong> effectief alternatief wanneer het geplaatst<br />
wordt binn<strong>en</strong> 5 dag<strong>en</strong> postcoitum (graad 1C, 2B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Pr<strong>en</strong>ataal aspirinegebruik in dosis ≤80 mg bij de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hartinfarct in de anamnese<br />
lijkt ge<strong>en</strong> gevaar voor het kind op te lever<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Wanneer de doorgemaakte arteriële ziekte is geassocieerd met het antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom<br />
kan tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap naast aspirine, heparine word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2B <strong>en</strong> 2C<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
In geval <strong>van</strong> mechanische kunstklepp<strong>en</strong> wordt gedur<strong>en</strong>de de gehele zwangerschap LMWH<br />
aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering), dan wel in tweede trimester vitamine K-<br />
antagonist<strong>en</strong> (VKA) toe te pass<strong>en</strong> (graad 1c volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering); bij hoog-risico zwanger<strong>en</strong><br />
kan tev<strong>en</strong>s laag-gedoseerde aspirine (75-150 mg per dag) word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad<br />
2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering). Postpartum kan de LMWH word<strong>en</strong> ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door VKA. In<br />
uitzonderlijke gevall<strong>en</strong> bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog embolie-risico (bijvoorbeeld dubbelklepp<strong>en</strong>,<br />
gestoord ritme) kunn<strong>en</strong> vitamine K-antagonist<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geadviseerd.<br />
Ook is e<strong>en</strong> goed gecontroleerde orale antistolling middels VKA bewez<strong>en</strong> veilig voor de vrouw<br />
met mechanische klepprothese. Het is daarom e<strong>en</strong> goed alternatief gedur<strong>en</strong>de de periode<br />
<strong>van</strong> 12-36 wek<strong>en</strong> zwangerschapsduur <strong>en</strong> is soms nodig bij patiënt<strong>en</strong> met die veel bijwerking<strong>en</strong><br />
hebb<strong>en</strong> t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> LMWH, zoals grote spuitinfiltrat<strong>en</strong> of lokale hematom<strong>en</strong>.<br />
Hormonale suppletietherapie (oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> alle<strong>en</strong> of in combinatie met gestag<strong>en</strong><strong>en</strong>, dan wel<br />
gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> met oestrog<strong>en</strong>e werking) in de fysiologische m<strong>en</strong>opauze zijn gecontra-indiceerd<br />
(graad 1a volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. World Health Organization. Cardiovascular disease and steroid contraception: report of a WHO<br />
sci<strong>en</strong>tific group. WHO Technical Report Series 877, G<strong>en</strong>eva 1997.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
200 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
2. J Critchley J, Capewell S. Smoking cessation for the secondary prev<strong>en</strong>tion of coronary heart<br />
disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.:<br />
CD003041.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD003041.pub2.<br />
3. Hooper L, Summerbell CD, Higgins JPT, Thompson RL, Clem<strong>en</strong>ts G, Capps N, Davey Smith G,<br />
Riemersma RA, Ebrahim S. Reduced or modified dietary fat for prev<strong>en</strong>ting cardiovascular disease.<br />
The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 2. Art. No.: CD002137. DOI:<br />
10.1002/14651858.CD002137.<br />
4. Hanna IR, W<strong>en</strong>ger NK. Secondary prev<strong>en</strong>tion of coronary heart disease in elderly pati<strong>en</strong>ts. Am<br />
Fam Physician. 2005;71: 2289-96.<br />
5. http: //www.rivm.nl/vtv/object_docum<strong>en</strong>t/o1213n19085.html (gezi<strong>en</strong> op 28 april 2006)<br />
6. Hibell BJ , Andersson B , Ahlström S , Balakireva O , Bjarnason TH , Kokkevi A , et al. The<br />
2003 ESPAD Report; Alcohol and Other Drug Use Among Stud<strong>en</strong>ts in 35 European Countries.<br />
Stockholm: ISBN-91-7278-103-3, 2003<br />
7. http: //statline.cbs.nl/StatWeb/table.asp?PA=03799&D1=106,202-209,276,282-289&D2=2,13-<br />
17,36-44&D3=0&D4=(l-11)-l&DM=SLNL&LA=nl&TT=2 (gezi<strong>en</strong> 26 april 2006)<br />
8. Visser M, Pluijm SMF, <strong>van</strong> der Horst MHL, Poppelaars JL, Deeg DJH. Leefstijl <strong>van</strong> 55-64 jarige<br />
Nederlanders in 2002/03 minder gezond dan in 1992/3. NTVG 2005;149: 2973-8.<br />
9. http: //www.cbs.nl/nr/rdonlyres/c5b75b64-9ef5-4667-a8dd-dcd9b2d28a39/0/pb06n034.pdf (gezi<strong>en</strong><br />
op 26 april 2006)<br />
10. WHO. Improving access to quality care in family planning. Medical eligibility criteria for contraceptive<br />
use. Third edition 2004. http: //www.who.int/reproductivehealth/publications/mec/index.htm<br />
(accessed 26 April 2006)<br />
11. http: //www.nvog.nl/files/43_postco_anticoncept.pdf ; Ch<strong>en</strong>g L, Gülmezoglu AM, Van Oel CJ,<br />
Piaggio C, Ezcurra E, Van Look PFA. Interv<strong>en</strong>tions for emerg<strong>en</strong>cy contraception. The Cochrane<br />
Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art.No: CD001324.pub2. OI:<br />
10.1002/14651858.CD001324.pub2.<br />
12. Geurts TBP, Gooriss<strong>en</strong> EM, Sits<strong>en</strong> JMA. Summary of drug interactions with oral contraceptives.<br />
Parth<strong>en</strong>on Publishing Group.Carnforth UK 1993, page 34-5.<br />
13. James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B. High risk pregnancy: textbook. Elsevier, Philadelphia<br />
P<strong>en</strong>nsyl<strong>van</strong>ia, USA. 2006. 3 rd edition. ISBN 0-7216-0132-4.<br />
14. Vinatier D,Virelizier S, Depret-Mosser S, Dufour P, Prolongeau JF, Monnier JC, Decoulx E,<br />
Theet<strong>en</strong> G. Pregnancy after myocardial infarction. Eur J obstet Gynecol Reprod Biol 1994;56:<br />
89-93.<br />
15. RIVM. G<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>, zwangerschap <strong>en</strong> borstvoeding ISBN 90-74027-15-6 1e druk 2000.<br />
16. http: //www.perinatology.com/exposures/druglist.htm (gezi<strong>en</strong> op 28 april 2006)<br />
17. CVZ. Farmacotherapeutisch Kompas 2005 blz 34; www.cvzkompass<strong>en</strong>.nl/fk/ (gezi<strong>en</strong> op 28 april<br />
2006)<br />
18. Helms AK, Kittner SJ. Pregnancy and stroke. CNS Spectr 2005;10: 580-7.<br />
19. Sibai BM, Coppage KH. Diagnosis and managem<strong>en</strong>t of wom<strong>en</strong> with stroke during pregnancy/postpartum.<br />
Clin Perinatol 2004;31: 853-68.<br />
20. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic ag<strong>en</strong>ts during pregnancy: the<br />
Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:<br />
627S-44S.<br />
21. Seshadri N, Goldhaber SZ, Elkayam U, Grimm RA, Groce JB 3rd, Heit JA, Spinler SA, Turpie<br />
AG, Bosker G, Klein AL. The clinical chall<strong>en</strong>ge of bridging anticoagulation with low-molecularweight<br />
heparin in pati<strong>en</strong>ts with mechanical prosthetic heart valves: an evid<strong>en</strong>ce-based comparative<br />
review focusing on anticoagulation options in pregnant and nonpregnant pati<strong>en</strong>ts. Am<br />
Heart J. 2005;150: 27-34.<br />
22. Leonhardt G, Gaul C, Nietsch H, Buerke M, Schleussner E. Thrombolytic therapy in pregnancy.J<br />
Thromb Thrombolysis 2006;21: 271-6.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 201
23. Gabriel-Sánchez R, Carmona L, Roque M, Sánchez-Gómez LM, Bonfill X. Hormone replacem<strong>en</strong>t<br />
therapy for prev<strong>en</strong>ting cardiovascular disease in post-m<strong>en</strong>opausal wom<strong>en</strong>. The Cochrane<br />
Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD002229.pub2. DOI:<br />
10.1002/14651858.CD002229.pub2.<br />
7.6 Arteriële prev<strong>en</strong>tie bij hartklepp<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Eén <strong>van</strong> de meest belangrijke complicaties <strong>van</strong> hartkleplijd<strong>en</strong> is het risico op cerebrale of<br />
andere systemische embolieën. Het is duidelijk dat antitrombotische therapie dit risico aanzi<strong>en</strong>lijk<br />
kan do<strong>en</strong> afnem<strong>en</strong> maar dat risico’s in de vorm <strong>van</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> hier<br />
teg<strong>en</strong>over staat. Derhalve moet in de verschill<strong>en</strong>de klinische situaties e<strong>en</strong> afweging word<strong>en</strong><br />
gemaakt <strong>van</strong> de voor- <strong>en</strong> nadel<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze therapie. Daarbij lijk<strong>en</strong> uiteraard ook <strong>van</strong> belang<br />
de consequ<strong>en</strong>ties <strong>van</strong> trombo-embolische versus bloedingscomplicaties te lat<strong>en</strong> meeweg<strong>en</strong>,<br />
waarbij opvall<strong>en</strong>d is dat uit initiële studies blijkt dat bij patiënt<strong>en</strong> de vrees voor tromboembolie<br />
groter is dan die voor bloedingscomplicaties bij gebruik <strong>van</strong> antistolling 1 .<br />
Reumatisch mitraalklepst<strong>en</strong>ose<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> trombo-embolische complicaties is relatief hoog bij e<strong>en</strong> reumatische mitraalklepst<strong>en</strong>ose<br />
indi<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> antistolling wordt gebruikt <strong>en</strong> neemt daarbij dramatisch toe als<br />
er tev<strong>en</strong>s sprake is <strong>van</strong> boezemfibriller<strong>en</strong> 2 . Hoewel er nooit e<strong>en</strong> randomized controlled studie<br />
is verricht, wijz<strong>en</strong> observationele studies op e<strong>en</strong> drastische reductie <strong>van</strong> trombo-embolie<br />
bij gebruik <strong>van</strong> VKA (sam<strong>en</strong>gevat in 3 ). Het is minder duidelijk of patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitraalklepst<strong>en</strong>ose<br />
zonder boezemfibriller<strong>en</strong> baat hebb<strong>en</strong> bij antistolling. Het risico lijkt daarbij<br />
vooral groot als er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> wijd linkeratrium (>55 mm) op e<strong>en</strong> één-dim<strong>en</strong>sionale<br />
meting 4 . Er zijn ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s over e<strong>en</strong> waarschijnlijk meer precieze linkeratriumvolume<br />
index meting <strong>en</strong> het risico op embolieën.<br />
Er zijn aanwijzing<strong>en</strong> dat toevoeging <strong>van</strong> aspirine of andere thrombocyt<strong>en</strong>aggregatieremmers<br />
aan de therapie met VKA toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> effectiviteit in het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombo-embolie<br />
geeft bij patiënt<strong>en</strong> met hartklepprothes<strong>en</strong> (zie verder) 5 maar dit is nog niet aangetoond voor<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitraalklepst<strong>en</strong>ose. Desalniettemin kan op grond <strong>van</strong> deze studies word<strong>en</strong><br />
aanbevol<strong>en</strong> om bij die patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> reumatische mitraalklepst<strong>en</strong>ose, die ondanks<br />
goed ingestelde therapie met VKA e<strong>en</strong> episode <strong>van</strong> systemische embolie hebb<strong>en</strong> doorgemaakt,<br />
aspirine (of e<strong>en</strong> andere trombocyt<strong>en</strong>aggregatieremmer) aan de therapie toe te voeg<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met reumatische mitraalklepst<strong>en</strong>ose met boezemfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of e<strong>en</strong> systemische<br />
embolie in de voorgeschied<strong>en</strong>is wordt behandeling met vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (VKA)<br />
(INR-streefwaarde 2.5, range 2.0-3.0) aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering)<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met reumatische mitraalklepst<strong>en</strong>ose met boezemfibriller<strong>en</strong>, die e<strong>en</strong> systemische<br />
embolie hebb<strong>en</strong> doorgemaakt terwijl onder adequaat ingestelde therapie metVKA ,<br />
di<strong>en</strong>t de antithrombotische therapie te word<strong>en</strong> uitgebreid met aspirine (80-100 mg) (graad 1C<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
202 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering). Indi<strong>en</strong> gebruik <strong>van</strong> aspirine niet mogelijk is kan het gebruik <strong>van</strong><br />
clopidogrel als alternatief word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met reumatisch mitraalklepst<strong>en</strong>ose <strong>en</strong> normaal sinusritme maar met e<strong>en</strong> wijd<br />
linkeratrium (LA diameter > 55 mm) wordt behandeling met VKA (INR-streefwaarde 2.5, range<br />
2.0-3.0) gesuggereerd (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met reumatische mitraalklepst<strong>en</strong>ose zonder boezemfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> normale linkeratrium<br />
dim<strong>en</strong>sies kan antistolling achterwege word<strong>en</strong> gelat<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Mitraalklepprolaps<br />
Mitraaklepprolaps is de meest voorkom<strong>en</strong>de hartklepaando<strong>en</strong>ing, hoewel rec<strong>en</strong>te studies<br />
met moderne echocardiografie e<strong>en</strong> wat meer bescheid<strong>en</strong> preval<strong>en</strong>tie docum<strong>en</strong>ter<strong>en</strong> (ca.<br />
2.5% <strong>van</strong> de populatie) 6 . Er lijkt e<strong>en</strong> minimaal toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> risico op trombo-embolie te zijn<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitraaklepprolaps (ca. 1/6000/jaar) (sam<strong>en</strong>gevat in 3 ). Dit betek<strong>en</strong>t dat<br />
antistolling bij alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitraalklepprolaps niet zinvol is maar dat bij h<strong>en</strong> met<br />
onverklaarde TIA’s aspirine wordt aanbevol<strong>en</strong> (zoals bij alle patiënt<strong>en</strong> met onverklaarde<br />
TIA’s) <strong>en</strong> bij meer ernstige trombo-embolische aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> of indi<strong>en</strong> aspirine onvoldo<strong>en</strong>de<br />
effectief is therapie met VKA kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitraalklepprolaps <strong>en</strong> zonder aanwijzing<strong>en</strong> voor trombo-embolische<br />
complicaties, onverklaarde TIA’s, of boezemfibriller<strong>en</strong>, wordt behandeling met antithrombotische<br />
profylaxe niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitraalklepprolaps met onverklaarde TIA’s wordt therapie met aspirine<br />
(38-100 mg) aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering)<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitraalklepprolaps met systemische trombo-embolische complicaties of<br />
onverklaarde TIA’s onder gebruik <strong>van</strong> aspirine, kan het voorschrijv<strong>en</strong> <strong>van</strong> vitamine K-<br />
antagonist<strong>en</strong> (INR-streefwaarde 2.5, range 2.0-3.0) word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Mitralisringcalcificatie<br />
Mitralisringcalcificatie omvat e<strong>en</strong> syndroom bestaande uit verkalking<strong>en</strong> in de mitralisring,<br />
mitraalklepst<strong>en</strong>ose <strong>en</strong> mitraalklepinsuffici<strong>en</strong>tie, gecalcificeerde aortast<strong>en</strong>ose, geleidingsstoorniss<strong>en</strong>,<br />
arythmie<strong>en</strong> (dikwijls boezemfibriller<strong>en</strong>) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde kans op <strong>en</strong>docarditis<br />
<strong>en</strong> trombo-embolie alsmede embolieën <strong>van</strong> gecalcificeerd materiaal 3,7 . Hoewel er ge<strong>en</strong> formele<br />
studie is naar de effectiviteit <strong>van</strong> antitrombotische profylaxe, lijkt in deze situatie, met<br />
name indi<strong>en</strong> er sprake is <strong>van</strong> systemische embolie, antistolling geïndiceerd.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 203
Aanbeveling<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitralisringcalcificatie <strong>en</strong> systemische embolie kan behandeling met<br />
vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (INR-streefwaarde 2.5, range 2.0-3.0) word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2C<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Aortaklep <strong>en</strong> aortaboogafwijking<strong>en</strong><br />
Trombo-embolische complicaties bij aortaklepst<strong>en</strong>ose of -insufficiëntie zijn beschrev<strong>en</strong> maar<br />
lijk<strong>en</strong> zeer zeldzaam voor te kom<strong>en</strong> <strong>en</strong> dan nog meestal het gevolg <strong>van</strong> tegelijkertijd bestaande<br />
afwijking<strong>en</strong>, zoals boezemfibriller<strong>en</strong>. Het lijkt dan ook weinig zinvol om bij aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de aortaklep antistolling te start<strong>en</strong>. Er lijkt wel e<strong>en</strong> toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> risico op cerebrale<br />
embolie te bestaan bij patiënt<strong>en</strong> bij wie door middel <strong>van</strong> transoesophageale echografie<br />
(TEE) e<strong>en</strong> mobiele atherotrombotische plaque <strong>van</strong> > 4mm dikte in de aorta kan word<strong>en</strong><br />
aangetoond 8 . In e<strong>en</strong> studie bij dergelijke patiënt<strong>en</strong> waarin behandeling met aspirine werd<br />
vergelek<strong>en</strong> met VKA, bleek de met vitamine K-antagonistbehandelde groep e<strong>en</strong> veel lagere<br />
kans op systemische trombo-embolie te hebb<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> dergelijk gunstig effect <strong>van</strong> VKA werd<br />
ook gezi<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> niet-gerandomiseerde, vergelijk<strong>en</strong>de studie bij patiënt<strong>en</strong> met plaques in<br />
de aortaboog, die wel of ge<strong>en</strong> VKA gebruikt<strong>en</strong>, hoewel in deze studie het effect <strong>van</strong> plaquegrootte<br />
minder duidelijk was 9 .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met aortaklepaando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>, kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> antistolling te gebruik<strong>en</strong><br />
(t<strong>en</strong>zij er om e<strong>en</strong> andere red<strong>en</strong> e<strong>en</strong> indicatie voor antistolling is) (graad 2C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met (mobiele) atherotrombotische plaques in de aorta <strong>van</strong> > 4 mm bij TEE kan<br />
gebruik <strong>van</strong> vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (INR-streefwaarde 2.5, range 2.0-3.0) word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong><br />
(graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Mechanische hartklepprothes<strong>en</strong><br />
Het is duidelijk dat het achterwege lat<strong>en</strong> <strong>van</strong> therapie met VKA bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische<br />
hartklepprothese leidt tot e<strong>en</strong> onacceptabel hoog risico op trombo-embolische<br />
complicaties 3 . Bij het opstell<strong>en</strong> <strong>van</strong> richtlijn<strong>en</strong> voor optimale antitrombotische profylaxe moet<br />
rek<strong>en</strong>ing word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong> met het feit dat de meeste studies niet-gerandomiseerde <strong>en</strong> ongecontroleerde<br />
series betreff<strong>en</strong>, dan wel retrospectieve patiënt-controlestudies. Daarbij<br />
maakt het feit dat in vrijwel alle studies de patiënt<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> niet onaanzi<strong>en</strong>lijk deel <strong>van</strong> de<br />
tijd niet in de juiste therapeutische range zijn, e<strong>en</strong> goede interpretatie <strong>van</strong> de studieresultat<strong>en</strong><br />
dikwijls lastig.<br />
Er zijn veel publicaties over de gew<strong>en</strong>ste int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> VKA bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische<br />
hartklepprothese. Hoewel de uitkomst<strong>en</strong> <strong>van</strong> één retrospectieve patiënt-controlestudie<br />
suggereert dat e<strong>en</strong> hogere int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> de antistolling gepaard gaat met minder tromboembolie<br />
maar meer bloeding 10 , werd deze bevinding niet bevestigd in e<strong>en</strong> prospectief gerandomiseerde<br />
studie waarin verschill<strong>en</strong>de int<strong>en</strong>siteit<strong>en</strong> <strong>van</strong> antistolling werd<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong><br />
11 . E<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> alle studies met e<strong>en</strong> totaal <strong>van</strong> 23.145 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische<br />
hartklep, welke voor e<strong>en</strong> totaal <strong>van</strong> 108, 792 patiëntjar<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gevolgd, toonde<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
204 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
e<strong>en</strong> licht voordeel <strong>van</strong> behandeling met e<strong>en</strong> hogere int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> antistolling zonder e<strong>en</strong><br />
significant verhoogd bloedingsrisico, hoewel het effect vooral duidelijk was in de groep <strong>van</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitralisklepprothese 12 .<br />
De positie <strong>van</strong> de hartklepprothese lijkt inderdaad <strong>van</strong> belang. E<strong>en</strong> mitralisklepprothese<br />
heeft e<strong>en</strong> hoger risico op e<strong>en</strong> trombo-embolische complicatie dan e<strong>en</strong> aortaklepprothese. 3<br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> prothese zowel in de aorta- als in de mitraliskleppositie hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> nog<br />
hoger risico. Daarnaast zijn er verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> het type klep, maar daarbij di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong><br />
opgemerkt dat deze verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de moderne g<strong>en</strong>eratie kunsthartklepp<strong>en</strong> nauwelijks<br />
nog aanwezig zijn. Eerdere g<strong>en</strong>eraties hartklepprothes<strong>en</strong> (‘caged ball’ of ‘bal-in-kooi’, ‘caged<br />
disk’ of ‘schijf-in-kooi’) k<strong>en</strong>d<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoger risico op trombo-embolie 3,10 .<br />
Andere factor<strong>en</strong> die het risico op trombo-embolische complicaties bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische<br />
hartklepprothese beïnvloed<strong>en</strong> zijn toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> leeftijd, de aanwezigheid <strong>van</strong><br />
boezemfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> vergroting <strong>van</strong> het linkeratrium 3 . E<strong>en</strong> aantal studies toont dat toevoeging<br />
<strong>van</strong> aspirine (of andere thrombocyt<strong>en</strong> aggregatie remmers) aan de behandeling met<br />
VKA leidt tot e<strong>en</strong> lagere incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> trombo-embolische complicaties, hoewel het bloedingsrisico<br />
toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> is. 13 De vraag is in hoeverre dit nodig is wanneer <strong>van</strong> e<strong>en</strong> goede<br />
controle <strong>van</strong> de INR sprake is.<br />
Hoewel definitieve data ontbrek<strong>en</strong> zijn er aanwijzing<strong>en</strong> dat LMWH in therapeutische dosering<br />
effectief is bij de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> trombo-embolie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese<br />
14 . Dat is in het bijzonder <strong>van</strong> belang indi<strong>en</strong>, bijvoorbeeld voor invasieve ingrep<strong>en</strong>,<br />
de therapie met VKA kortdur<strong>en</strong>d moet word<strong>en</strong> onderbrok<strong>en</strong> 15 . In geval <strong>van</strong> zwangerschap,<br />
waarbij VKA gecontraindiceerd zijn, lijkt LMWH minder bescherming te bied<strong>en</strong> bij<br />
vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische hartklep dan VKA 16 , hoewel e<strong>en</strong> meer precieze monitoring<br />
<strong>van</strong> de antifactor Xa-spiegels tijd<strong>en</strong>s heparine therapie e<strong>en</strong> betere uitkomst zou kunn<strong>en</strong> gev<strong>en</strong><br />
17 .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese wordt behandeling met vitamine K-<br />
antagonist<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> moderne g<strong>en</strong>eratie hartklepprothese (bijvoorbeeld bileaflet valve oftewel<br />
‘dubbeldeursklep’ of e<strong>en</strong> moderne ‘kantelschijfklep’) in de aortapositie, e<strong>en</strong> normale<br />
grootte <strong>van</strong> het linkeratrium <strong>en</strong> sinusritme is de INR-streefwaarde 2.5 (range 2.0-3.0) (graad<br />
1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met mechanische hartklepp<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> oudere g<strong>en</strong>eratie <strong>en</strong> alle mechanische<br />
hartklepp<strong>en</strong> in de mitralispositie is de INR-streefwaarde 3.0 (range 2.5-3.5) (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering)<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met mechanische hartklepprothes<strong>en</strong> in combinatie met additionele risicofactor<strong>en</strong>,<br />
zoals boezemfibriller<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> vergroot linkeratrium, e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> myocardinfarct,<br />
of e<strong>en</strong> lage ejectiefractie) is de INR-streefwaarde 3.0 (range 2.5-3.5); tev<strong>en</strong>s wordt<br />
gelijktijdige behandeling met aspirine (80-100 mg) aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 205
Bij patiënt<strong>en</strong> met mechanische hartklepprothes<strong>en</strong> zonder additionele risicofactor<strong>en</strong> maar bij<br />
wie eerder e<strong>en</strong> systemische embolie is opgetred<strong>en</strong> <strong>en</strong> onder behandeling zijn met goed ingestelde<br />
vitamine K-antagonist<strong>en</strong>, wordt aanbevol<strong>en</strong> e<strong>en</strong> INR-streefwaarde <strong>van</strong> 3.0 aan te<br />
houd<strong>en</strong> (range 2.5-3.5) <strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s aspirine (80-100 mg) aan de behandeling toe te voeg<strong>en</strong>.<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese bij wie vitamine K-antagonisttherapie<br />
voor langere tijd di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> onderbrok<strong>en</strong>, kan LMWH als overbrugging word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>.<br />
In geval <strong>van</strong> zwangerschap di<strong>en</strong>t de antifactor Xa-spiegel regelmatig te word<strong>en</strong> gecontroleerd<br />
(graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Biologische hartklepprothes<strong>en</strong><br />
Bij het overweg<strong>en</strong> <strong>van</strong> antistollingsprofylaxe bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> biologische hartklepprothese<br />
moet onderscheid word<strong>en</strong> gemaakt tuss<strong>en</strong> de eerste 3 maand<strong>en</strong> na implantatie <strong>en</strong><br />
de periode daarna. In de eerste 3 maand<strong>en</strong> na implantatie lijkt er e<strong>en</strong> relatief hoog risico<br />
(meer dan 5%) op trombo-embolische complicaties (met name bij prothes<strong>en</strong> in de mitralis<br />
positie) als ge<strong>en</strong> antistolling wordt voorgeschrev<strong>en</strong> 3,18 . <strong>Behandeling</strong> met VKA lijkt e<strong>en</strong> significante<br />
reductie in de kans op trombo-embolische complicaties te gev<strong>en</strong>, waarbij het tev<strong>en</strong>s<br />
<strong>van</strong> belang is dat in de periode dat de INR nog niet in de therapeutische range is, ter overbrugging<br />
LMWH wordt voorgeschrev<strong>en</strong> 19 . Risicofactor<strong>en</strong> voor het krijg<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> tromboembolische<br />
complicatie onder antistolling na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> bioprothese, zijn de aanwezigheid<br />
<strong>van</strong> stolsels in het linkeratrium <strong>en</strong> e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> systemische tromboembolie<br />
3 . In e<strong>en</strong> gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek naar de int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> de antistolling<br />
in de eerste 3 maand<strong>en</strong> na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> bio-mitralisklepprothese bleek dat<br />
e<strong>en</strong> INR-streefwaarde <strong>van</strong> 2.0-2.5 ev<strong>en</strong> effectief was als e<strong>en</strong> INR <strong>van</strong> 2.5 tot 4.0, maar minder<br />
bloedingscomplicaties opleverde 20 . In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t gerandomiseerd onderzoek bleek aspirine<br />
100 mg ev<strong>en</strong> effectief als LMWH gevolgd door VKA ter voorkoming <strong>van</strong> tromboembolische<br />
complicaties in de eerste 3 maand<strong>en</strong> na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> bioprothese in de<br />
aortapositie 21 .<br />
Het langetermijn risico op e<strong>en</strong> trombo-embolische complicatie na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> biologische<br />
hartklepprothese is 0.2 tot 3.3% per jaar. 3,22 . Het laagste risico (0.2% per jaar) is er bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> bioklep in de aortapositie <strong>en</strong> sinusritme 23 . Risicofactor<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> trombo-embolische<br />
complicatie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> biologische hartklepprothese zijn e<strong>en</strong> lage<br />
ejectiefractie, of e<strong>en</strong> groot linker atrium, of aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> perman<strong>en</strong>te pacemaker 24 .<br />
Gebruik <strong>van</strong> aspirine (of andere bloedplaatjesaggregatieremmers) verlaagt het risico op<br />
trombo-embolische complicaties tot
Bij patiënt<strong>en</strong> in de eerste 3 maand<strong>en</strong> na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> biologische aortaklepprothese<br />
wordt behandeling met VKA met e<strong>en</strong> INR-streefwaarde <strong>van</strong> 2.5 (range 2.0-3.0) aanbevol<strong>en</strong>.<br />
Ev<strong>en</strong>tueel kan aspirine 100 mg als alternatief word<strong>en</strong> gebruikt (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> bij wie e<strong>en</strong> biologische klepprothese is geïmplanteerd, wordt aanbevol<strong>en</strong> therapeutische<br />
dosering<strong>en</strong> LMWH toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> tot de INR in de therapeutische range is (graad<br />
1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering)<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> systemische trombo-embolische complicaties<br />
<strong>en</strong>/of bij aanwezigheid <strong>van</strong> stolsels in het linkeratrium wordt antistolling voor t<strong>en</strong>minste e<strong>en</strong><br />
jaar na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> bioprothese aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> biologische hartklepprothese met e<strong>en</strong> sinusritme wordt behandeling<br />
met aspirine 80-100 mg aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> biologische hartklepprothese <strong>en</strong> boezemfibriller<strong>en</strong> wordt behandeling<br />
met VKA (INR-streefwaarde 2.5, range 2.0 tot 3.0) aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Endocarditis<br />
Embolieën kom<strong>en</strong> frequ<strong>en</strong>t voor bij patiënt<strong>en</strong> met <strong>en</strong>docarditis, met e<strong>en</strong> gerapporteerde incid<strong>en</strong>tie<br />
tuss<strong>en</strong> de 12 <strong>en</strong> 40%. Het embolierisico is hoger bij acute <strong>en</strong>docarditis dan bij subacute<br />
vorm<strong>en</strong> <strong>en</strong> hoger bij rechtszijdige <strong>en</strong>docarditis dan bij linkszijdige <strong>en</strong>docarditis 3,27 . Uit<br />
oudere studies komt e<strong>en</strong> hoog risico op bloeding<strong>en</strong> of hemorragische transformatie <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong><br />
naar vor<strong>en</strong> bij gebruik <strong>van</strong> antistolling, <strong>en</strong> dit wordt in de regel dan ook ontrad<strong>en</strong>.<br />
Hoewel met echocardiografie in het algeme<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd risico op<br />
e<strong>en</strong> embolie kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geïd<strong>en</strong>tificeerd (> 10 mm of > 15 mm grote of in grootte to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>de,<br />
mobiele vegetaties) 28,29 , lijkt dit voor e<strong>en</strong> individuele patiënt onvoldo<strong>en</strong>de bruikbaar<br />
om e<strong>en</strong> beslissing over het start<strong>en</strong> <strong>van</strong> antistolling te kunn<strong>en</strong> beïnvloed<strong>en</strong>. Uit e<strong>en</strong> retrospectieve<br />
cohortstudie bij patiënt<strong>en</strong> met <strong>en</strong>docarditis bleek dat vooral na het start<strong>en</strong> <strong>van</strong> antibiotica<br />
het embolierisico snel afnam, terwijl het al dan niet toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> anticoagulantia hierop<br />
ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele invloed had 30 .<br />
Er bestaat controverse over de behandeling met antistolling bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> <strong>en</strong>docarditis<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese. Deze patiënt<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> ook e<strong>en</strong> hoger embolierisico<br />
dan patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> <strong>en</strong>docarditis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> natieve hartklep <strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> het<br />
trombo-embolische risico dat gepaard gaat met de aanwezigheid <strong>van</strong> hun prothese 31 . Daar<strong>en</strong>teg<strong>en</strong><br />
lijkt het risico op e<strong>en</strong> bloedingscomplicatie, met name e<strong>en</strong> hemorragisch hers<strong>en</strong>infarct,<br />
zeer hoog 32 . Desalniettemin wordt in het algeme<strong>en</strong> toch geadviseerd bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese <strong>en</strong> <strong>en</strong>docarditis de antistolling te continuer<strong>en</strong> 3 .<br />
T<strong>en</strong>slotte wijz<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele kleine series op e<strong>en</strong> indicatie voor toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> intrav<strong>en</strong>euze heparine<br />
in therapeutische dosering bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> non-bacteriële trombotische <strong>en</strong>docarditis<br />
(NBTE) in de context <strong>van</strong> uitgebreide kanker of fulminante sepsis, al dan niet in<br />
combinatie met diffuse intravasale stolling 33 . Naast behandeling <strong>van</strong> de onderligg<strong>en</strong>de ziekte<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 207
lijkt heparine bij deze aando<strong>en</strong>ing effectief; stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparine kan leid<strong>en</strong> tot recidiver<strong>en</strong>de<br />
trombo-embolische complicaties 34 .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> <strong>en</strong>docarditis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> natieve hartklep is antistolling in de regel niet<br />
geïndiceerd (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> <strong>en</strong>docarditis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese zonder duidelijke<br />
contra-indicaties voor antistolling wordt geadviseerd behandeling met vitamine K-<br />
antagonist<strong>en</strong> te continuer<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> niet-bacteriële trombotische <strong>en</strong>docarditis wordt geadviseerd naast behandeling<br />
<strong>van</strong> het onderligg<strong>en</strong>de lijd<strong>en</strong>, i.v. ongefractioneerde heparine in therapeutische<br />
dosering<strong>en</strong> toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Devereaux PJ, Anderson DR, Gardner MJ et al. Differ<strong>en</strong>ces betwe<strong>en</strong> perspectives of physicians<br />
and pati<strong>en</strong>ts on anticoagulation in pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation: observational study<br />
Comm<strong>en</strong>tary: Varied prefer<strong>en</strong>ces reflect the reality of clinical practice. BMJ. 2001;323: 1218.<br />
2. Szekely P. Systemic embolization and anticoagulant prophylaxis in rheumatic heart disease.<br />
BMJ. 1964;1: 209-212.<br />
3. Salem DN, Stein PD, Al Ahmad A et al. Antithrombotic Therapy in Valvular Heart Disease--<br />
Native and Prosthetic: The Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic<br />
Therapy. Chest. 2004;126: 457S-482.<br />
4. Pumphrey CW, Fuster V, Chesebro JH. Systemic thromboembolism in valvular heart disease<br />
and prosthetic heart valves. Mod Concepts Cardiovasc Dis. 1982;51: 131-136.<br />
5. Turpie A, G<strong>en</strong>t M, Laupacis A et al. A Comparison of Aspirin with Placebo in Pati<strong>en</strong>ts Treated<br />
with Warfarin after Heart-Valve Replacem<strong>en</strong>t. The New England Journal of Medicine. 1993;329:<br />
524-529.<br />
6. Freed LA, Levy D, Levine RA et al. Preval<strong>en</strong>ce and Clinical Outcome of Mitral-Valve Prolapse.<br />
The New England Journal of Medicine. 1999;341: 1-7.<br />
7. B<strong>en</strong>jamin EJ, Plehn JF, D'Agostino RB et al. Mitral annular calcification and the risk of stroke in<br />
an elderly cohort. The New England Journal of Medicine. 1992;327: 374-379.<br />
8. Amar<strong>en</strong>co P, Duyckaerts C, Tzourio C et al. The preval<strong>en</strong>ce of ulcerated plaques in the aortic<br />
arch in pati<strong>en</strong>ts with stroke. The New England Journal of Medicine. 1992;326: 221-225.<br />
9. Dressler FA, Craig WR, Castello R, Labovitz AJ. Mobile aortic atheroma and systemic emboli:<br />
Efficacy of anticoagulation and influ<strong>en</strong>ce of plaque morphology on recurr<strong>en</strong>t stroke. J Am Coll<br />
Cardiol. 1998;31: 134-138.<br />
10. Cannegieter SC, Ros<strong>en</strong>daal FR, Wintz<strong>en</strong> AR et al. Optimal oral anticoagulant therapy in pati<strong>en</strong>ts<br />
with mechanical heart valves. N Engl J Med. 1995;333: 11-17.<br />
11. Horstkotte D, Bergemann R, Althaus U. German experi<strong>en</strong>ce with low int<strong>en</strong>sity anticoagulation<br />
(GELIA): protocol of a multi-c<strong>en</strong>ter randomized, prospective study with the St. Jude Medical<br />
valve. J Heart Valve Dis. 1993;2: 411-419.<br />
12. Vink R, Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Hutt<strong>en</strong> BA et al. The optimal int<strong>en</strong>sity of vitamin K antagonists in<br />
pati<strong>en</strong>ts with mechanical heart valves: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2003;42: 2042-2048.<br />
13. Cappelleri JC, Fiore LD, Brophy MT, Deykin D, Lau J. Efficacy and Safety of Combined Anticoagulant<br />
and Antiplatelet Therapy Versus Anticoagulant Monotherapy After Mechanical Heart-<br />
Valve Replacem<strong>en</strong>t - A Metaanalysis. Am Heart J. 1995;130: 547-552.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
208 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
14. Shapira Y, Sagie A, Battler A. Low-molecular-weight heparin for the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with<br />
mechanical heart valves. Clinical Cardiology. 2002;25: 323-327.<br />
15. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low-Molecular-Weight Heparin as Bridging Anticoagulation<br />
During Interruption of Warfarin: Assessm<strong>en</strong>t of a Standardized Periprocedural Anticoagulation<br />
Regim<strong>en</strong>. Arch Intern Med. 2004;164: 1319-1326.<br />
16. Salazar E, Izaguirre R, Verdejo J, Mutchinick O. Failure of adjusted doses of subcutaneous<br />
heparin to prev<strong>en</strong>t thromboembolic ph<strong>en</strong>om<strong>en</strong>a in pregnant pati<strong>en</strong>ts with mechanical cardiac<br />
valve prostheses. J Am Coll Cardiol. 1996;27: 1698-1703.<br />
17. Laur<strong>en</strong>t P, Dussarat GV, Bonal J et al. Low molecular weight heparins - A guide to their optimum<br />
use in pregnancy. Drugs. 2002;62: 463-477.<br />
18. Ionescu MI, Smith DR, Hasan SS, Chidambaram M, Tandon AP. Clinical durability of the pericardial<br />
x<strong>en</strong>ograft valve: t<strong>en</strong> years experi<strong>en</strong>ce with mitral replacem<strong>en</strong>t. Ann Thorac Surg.<br />
1982;34: 265-277.<br />
19. Heras M, Chesebro JH, Fuster V et al. High Risk of Thromboemboli Early After Bioprosthetic<br />
Cardiac Valve Replacem<strong>en</strong>t. J Am Coll Cardiol. 1995;25: 1111-1119.<br />
20. Turpie AG, Gunst<strong>en</strong>s<strong>en</strong> J, Hirsh J, Nelson H, G<strong>en</strong>t M. Randomised comparison of two int<strong>en</strong>sities<br />
of oral anticoagulant therapy after tissue heart valve replacem<strong>en</strong>t. Lancet. 1988;1: 1242-<br />
1245.<br />
21. Gherli T, Colli A, Fragnito C et al. Comparing Warfarin With Aspirin After Biological Aortic Valve<br />
Replacem<strong>en</strong>t: A Prospective Study. Circulation. 2004;110: 496-500.<br />
22. Gibson PR, Dudley FJ, Jakobovits AW, Salem HH, McInnes IE. Disseminated intravascular<br />
coagulation following peritoneo-v<strong>en</strong>ous (LeVe<strong>en</strong>) shunt. Austr N Z J Med. 1981;11: 8-12.<br />
23. Cohn LH, Mudge GH, Pratter F, Collins JJ. Five to eight-year follow-up of pati<strong>en</strong>ts undergoing<br />
porcine heart-valve replacem<strong>en</strong>t. The New England Journal of Medicine. 1981;304: 258-262.<br />
24. Louagie YA, Jamart J, Eucher P, Buche M, Schoevaerdts JC. Mitral valve Carp<strong>en</strong>tier-Edwards<br />
bioprosthetic replacem<strong>en</strong>t, thromboembolism, and anticoagulants. Ann Thorac Surg. 1993;56:<br />
931-936.<br />
25. Blair KL, Hatton AC, White WD et al. Comparison of anticoagulation regim<strong>en</strong>s after Carp<strong>en</strong>tier-<br />
Edwards aortic or mitral valve replacem<strong>en</strong>t. Circulation. 1994;90: II214-II219.<br />
26. Gonzalez-Lavin L, Tandon AP, Chi S et al. The risk of thromboembolism and hemorrhage following<br />
mitral valve replacem<strong>en</strong>t. A comparative analysis betwe<strong>en</strong> the porcine x<strong>en</strong>ograft valve<br />
and Ionescu-Shiley bovine pericardial valve. J Thorac Cardiovasc Surg. 1984;87: 340-351.<br />
27. Lerner PI, Weinstein L. Infective <strong>en</strong>docarditis in the antibiotic era. N Engl J Med. 1966;274: 388-<br />
393.<br />
28. Di Salvo G, Habib G, Pergola V et al. Echocardiography predicts embolic ev<strong>en</strong>ts in infective<br />
<strong>en</strong>docarditis. J Am Coll Cardiol. 2001;37: 1069-1076.<br />
29. Vilacosta I, Graupner C, San Roman JA et al. Risk of embolization after institution of antibiotic<br />
therapy for infective <strong>en</strong>docarditis. J Am Coll Cardiol. 2002;39: 1489-1495.<br />
30. Paschalis C, Pugsley W, John R, Harrison MJ. Rate of cerebral embolic ev<strong>en</strong>ts in relation to<br />
antibiotic and anticoagulant therapy in pati<strong>en</strong>ts with bacterial <strong>en</strong>docarditis. Eur Neurol. 1990;30:<br />
87-89.<br />
31. Wilson WR, Geraci JE, Danielson GK et al. Anticoagulant therapy and c<strong>en</strong>tral nervous system<br />
complications in pati<strong>en</strong>ts with prosthetic valve <strong>en</strong>docarditis. Circulation. 1978;57: 1004-1007.<br />
32. Lieberman A, Hass WK, Pinto R et al. Intracranial hemorrhage and infarction in anticoagulated<br />
pati<strong>en</strong>ts with prosthetic heart valves. Stroke. 1978;9: 18-24.<br />
33. Lopez JA, Ross RS, Fishbein MC, Siegel RJ. Nonbacterial thrombotic <strong>en</strong>docarditis: a review.<br />
Am Heart J. 1987;113: 773-784.<br />
34. Rogers LR, Cho ES, Kempin S, Posner JB. Cerebral infarction from non-bacterial thrombotic<br />
<strong>en</strong>docarditis. Clinical and pathological study including the effects of anticoagulation. Am J Med.<br />
1987;83: 746-756.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 209
7.7 Antitrombotische therapie bij atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> atriumflutter<br />
Inleiding<br />
Atriumfibriller<strong>en</strong> is de meest voorkom<strong>en</strong>de hartritmestoornis <strong>en</strong> e<strong>en</strong> onafhankelijke risicofactor<br />
voor ischemisch hers<strong>en</strong>infarct. De preval<strong>en</strong>tie is sterk afhankelijk <strong>van</strong> de leeftijd: onder<br />
de leeftijd <strong>van</strong> 50 jaar komt deze ritmestoornis vrijwel niet voor. De frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> ischemisch<br />
hers<strong>en</strong>infarct bij patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> in de zog<strong>en</strong>aamde primaire prev<strong>en</strong>tie<br />
trials was gemiddeld 4.5% per jaar (Atrial Fibrillation Investigators,1994). Ook in de Framingham<br />
Heart Study werd 4.5% per jaar gevond<strong>en</strong> (Wolf, 1987). Atriumfibriller<strong>en</strong> is geassocieerd<br />
met e<strong>en</strong> 4- tot 5-voudige to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> ischemisch hers<strong>en</strong>infarct in alle leeftijdsgroep<strong>en</strong>.<br />
Vanwege met de leeftijd to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>de preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> neemt ook<br />
het risico <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> toe (<strong>van</strong> 1.5% in de groep tuss<strong>en</strong><br />
50 <strong>en</strong> 59 jaar tot 23.5% in de leeftijdsgroep 80 tot 89 jaar). Geschat wordt dat atriumfibriller<strong>en</strong><br />
voor ongeveer 15% <strong>van</strong> alle hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> verantwoordelijk is. Hers<strong>en</strong>infarct bij<br />
atriumfibriller<strong>en</strong> blijkt in de helft <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> te bestaan op basis <strong>van</strong> cardiog<strong>en</strong>e embolie<br />
(Sherman, 2005). Andere emboliebronn<strong>en</strong> die verhoogd voorkom<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong><br />
is athero-embolie c.q. trombo-embolie uit de aortaboog of arteria carotis. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong><br />
kom<strong>en</strong> infarct<strong>en</strong> voor niet op basis <strong>van</strong> embolie: atherotrombose <strong>en</strong> lacunaire infarcering.<br />
Perifere embolieën kom<strong>en</strong> veel minder frequ<strong>en</strong>t voor.<br />
Atriumfibriller<strong>en</strong><br />
Vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (VKA)<br />
a. Effectiviteit. E<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> de vijf primaire prev<strong>en</strong>tiestudies (Peters<strong>en</strong>, 1989;<br />
Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators, 1990; Stroke Prev<strong>en</strong>tion<br />
in Atrial Fibrillation Investigators, 1991; Ezekowitz, 1992; Connolly, 1991) liet<br />
zi<strong>en</strong> dat t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> placebo VKA’s e<strong>en</strong> reductie <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct gav<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
4.5% per jaar naar 1.4% per jaar. De relatieve risicoreductie (RRR) bedroeg 68%. De<br />
absolute risicoreductie bedroeg 31 ischemische hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> per jaar per 1.000 behandelde<br />
patiënt<strong>en</strong> (ofwel, 32 patiënt<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 1 jaar behandel<strong>en</strong> om 1 ischemisch<br />
hers<strong>en</strong>infarct te voorkom<strong>en</strong> - number needed to treat (NNT) 32). Ongeveer de<br />
helft <strong>van</strong> alle hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> viel in de categorie matig, ernstig of fataal. VKA’s blek<strong>en</strong><br />
ev<strong>en</strong> effectief in al deze categorieën. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> is het bescherm<strong>en</strong>de effect vergelijkbaar<br />
in alle categorieën <strong>van</strong> infarctrisico. Betreff<strong>en</strong>de secundaire prev<strong>en</strong>tie: in de European<br />
Atrial Fibrillation Trial (European Atrial Fibrillation Trial Study Group, 1993),<br />
waarin uitsluit<strong>en</strong>d patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorafgaande TIA of minor stroke werd<strong>en</strong> ingeslot<strong>en</strong>,<br />
bedroeg de relatieve risicoreductie ongeveer 70%. De jaarlijkse hers<strong>en</strong>infarctfrequ<strong>en</strong>tie<br />
bij controlepatiënt<strong>en</strong> was 12% <strong>en</strong> bij ontstolde patiënt<strong>en</strong> 4% (RRR 66%, NNT<br />
13). Naast verminder<strong>en</strong> <strong>van</strong> ischemische hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> werd ook gezi<strong>en</strong> dat de<br />
overall mortaliteit gereduceerd werd met 33%; de gecombineerde uitkomst <strong>van</strong> ischemisch<br />
hers<strong>en</strong>infarct, systemische embolie <strong>en</strong> dood werd verminderd met 48%.<br />
b. Ernst <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct verschilt tuss<strong>en</strong> VKA’s <strong>en</strong> plaatjesremmers. Hoewel antitrombotica<br />
in principe hers<strong>en</strong>infarct kunn<strong>en</strong> voorkom<strong>en</strong> is er e<strong>en</strong> verschil tuss<strong>en</strong> de antitrombotica<br />
betreff<strong>en</strong>de de ernst <strong>van</strong> de hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> die optred<strong>en</strong> onder de behan-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
210 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
deling. Hers<strong>en</strong>infarct bij patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> is in het algeme<strong>en</strong> veel ernstiger<br />
dan bij patiënt<strong>en</strong> zonder atriumfibriller<strong>en</strong>. Waarschijnlijk door de grootte <strong>van</strong> de embolieën<br />
uit het linker atrium. E<strong>en</strong> meta-analyse (Hart, 1999) heeft aangegev<strong>en</strong> dat de effectiviteit<br />
<strong>van</strong> aspirine vergelek<strong>en</strong> met placebo vermindert <strong>van</strong> 22% voor elk hers<strong>en</strong>infarct<br />
naar 13% voor invalider<strong>en</strong>de hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> terwijl VKA’s effectief zijn in het<br />
voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> elk soort hers<strong>en</strong>infarct. Dit betek<strong>en</strong>t dat aspirine minder effectief is in<br />
het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> ernstige hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met VKA. Daarnaast bleek in<br />
e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te cohortstudie (Hylek, 2003) dat patiënt<strong>en</strong> onder VKA e<strong>en</strong> groter hers<strong>en</strong>infarct<br />
kunn<strong>en</strong> krijg<strong>en</strong> als op het mom<strong>en</strong>t <strong>van</strong> het infarct de INR kleiner dan 2 is.<br />
c. Adequate INR. INR-streefwaard<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> 2,0 <strong>en</strong> 3,0 word<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> aangezi<strong>en</strong> bij<br />
INR < 2 e<strong>en</strong> significante to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> wordt <strong>en</strong> bij INR > 3 het<br />
bloedingsrisico onev<strong>en</strong>redig to<strong>en</strong>eemt (Singer 2004). Afhankelijk <strong>van</strong> achterligg<strong>en</strong>de<br />
problematiek (bijvoorbeeld kleplijd<strong>en</strong>) kan voor e<strong>en</strong> hogere INR-range gekoz<strong>en</strong> word<strong>en</strong>,<br />
bijvoorbeeld 2,5-3,5. Lage gefixeerde dosering VKA is niet effectief.<br />
d. Risicofactor<strong>en</strong> voor hers<strong>en</strong>infarct. De klinische risicofactor<strong>en</strong> voor ischemisch hers<strong>en</strong>infarct<br />
staan vermeld in tabel 17 (Singer 2004) Het type AF – paroxismaal versus persister<strong>en</strong>d<br />
dan wel perman<strong>en</strong>t – geldt niet als e<strong>en</strong> aparte risicofactor: patiënt<strong>en</strong> met paroxismaal<br />
AF krijg<strong>en</strong> daarom dezelfde antitrombotische behandeling als persister<strong>en</strong>d of<br />
perman<strong>en</strong>t AF. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> trombo-embolie bij patiënt<strong>en</strong> met hyperthyreoïdie <strong>en</strong><br />
atriumfibriller<strong>en</strong> is niet anders dan bij atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>van</strong> andere etiologieën. Daarom<br />
wordt thyreotoxicose niet als e<strong>en</strong> aparte risicofactor beschouwd <strong>en</strong> di<strong>en</strong>t de antitrombotische<br />
behandeling gekoz<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> aan de hand <strong>van</strong> de gevalideerde risicofactor<strong>en</strong><br />
voor hers<strong>en</strong>infarct.<br />
Tabel 17: Risicofactor<strong>en</strong> voor ischemisch hers<strong>en</strong>infarct (Singer 2004)<br />
Zonder VKA<br />
Mechanische metal<strong>en</strong> kunstklep (niet bioprothese)<br />
Mitralisst<strong>en</strong>ose (ook als patiënt (nog) sinus ritme heeft)<br />
Leeftijd bov<strong>en</strong> 75 jaar<br />
Leeftijd bov<strong>en</strong> 65 jaar met diabetes of CAD<br />
Hypert<strong>en</strong>sie (wellicht dat in nabije toekomst blijkt dat betere behandeling <strong>van</strong> hypert<strong>en</strong>sie leidt tot afname <strong>van</strong><br />
belang <strong>van</strong> deze factor bij ontstaan <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct)<br />
Hartfal<strong>en</strong><br />
Voorafgaand hers<strong>en</strong>infarct of TIA<br />
Onder VKA<br />
INR < 2<br />
Stopp<strong>en</strong> orale anticonceptiva in aanwezigheid <strong>van</strong> risicofactor<strong>en</strong> voor hers<strong>en</strong>infarct<br />
e. Voorspellers <strong>van</strong> bloeding onder VKA. De bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde studies (Peters<strong>en</strong>, 1989;<br />
Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators, 1990; Stroke Prev<strong>en</strong>tion<br />
in Atrial Fibrillation Investigators, 1991; Ezekowitz, 1992; Connolly, 1991) hebb<strong>en</strong><br />
lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat er met INR’s < 3,0 ge<strong>en</strong> significante to<strong>en</strong>ame is <strong>van</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong><br />
onder VKA (jaarlijkse frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong> bedroeg 1.0% bij controlepatiënt<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> 1.3% onder VKA). Bij ernstige bloeding was inbegrep<strong>en</strong> het optred<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> intracraniële bloeding <strong>van</strong> 0.1% bij controlepatiënt<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met 0.3% per jaar<br />
onder VKA. Vanwege de lage incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> intracraniële bloeding<strong>en</strong> op VKA kom<strong>en</strong><br />
de belangrijkste gegev<strong>en</strong>s in dit verband uit grote cohortstudies (Hylek, 1994, Canne-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 211
gieter 1995). De risicofactor<strong>en</strong> voor intracraniële bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s VKA-behandeling<br />
staan vermeld in tabel 18 (Hylek 1994, Cannegieter 1995; Stroke Prev<strong>en</strong>tion in Atrial<br />
Fibrillation Investigators, 1996; Gorter ,1999). Voor de risicofactor<strong>en</strong> voor ernstige<br />
bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s VKA-behandeling in het algeme<strong>en</strong> wordt verwez<strong>en</strong> naar tabel 19.<br />
E<strong>en</strong> leeftijd <strong>van</strong> 75 jaar of ouder is e<strong>en</strong> onafhankelijk voorspeller <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong>: 5,1%<br />
versus 1% per jaar (The Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIFIII<br />
Investigators 2003). Indi<strong>en</strong> INR > 4,0 dan ontstaat ook e<strong>en</strong> verhoogd risico op intracraniële<br />
bloeding bij ouder<strong>en</strong> > 75 jaar (Stroke Prev<strong>en</strong>tion in Atrial Fibrillation Investigators<br />
1994; European Atrial Fibrillation Trial Study Group 1993, P<strong>en</strong>go 1998; E<strong>van</strong>s 2001).<br />
Bloeding<strong>en</strong> in de voorgeschied<strong>en</strong>is zijn wissel<strong>en</strong>d gerapporteerd als e<strong>en</strong> risicofactor<br />
(P<strong>en</strong>go 1998; E<strong>van</strong>s 2001, Ezekowitz 1992; Kalra 2000; Gage 2000; Caro 1999). Ulcuslijd<strong>en</strong><br />
zonder bloeding vormt ge<strong>en</strong> contra-indicatie voor VKA (Hylek 1994; Caro<br />
1999; Heit 2001). Hier is follow-up <strong>en</strong> handel<strong>en</strong> naar bevind <strong>van</strong> zak<strong>en</strong> gebod<strong>en</strong>.<br />
Tabel 18: Risicofactor<strong>en</strong> voor intracraniële bloeding tijd<strong>en</strong>s behandeling met VKA (Singer<br />
2004; Levine 2004)<br />
INR>4<br />
Leeftijd > 75 jaar, vooral als INR > 4,0<br />
Voorafgaande ischemisch hers<strong>en</strong>infarct niet <strong>van</strong> cardiale origine (*)<br />
(*) hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> op basis <strong>van</strong> arterie-naar-arterie embolie of t<strong>en</strong>gevolge <strong>van</strong> lokale atherotrombose (Hylek<br />
1994)<br />
Tabel 19: Risicofactor<strong>en</strong> voor ernstige bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s chronische behandeling met VKA. In<br />
deze tabel werd<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> bloedingfactor<strong>en</strong> bij chronisch gebruik <strong>van</strong> VKA opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (Singer<br />
2004; Levine 2004)<br />
INR>4<br />
Leeftijd > 75 jaar<br />
(Voorafgaand) ischemisch hers<strong>en</strong>infarct<br />
Gelijktijdig gebruik <strong>van</strong> medicatie die interfereert met de hemostase<br />
Gedur<strong>en</strong>de startfase <strong>van</strong> VKA-therapie<br />
Hypert<strong>en</strong>sie<br />
Cerebrovasculaire ziekte<br />
Ernstige hartziekte<br />
Nierfal<strong>en</strong><br />
Maligniteit<br />
Aspirine versus placebo<br />
Systematische reviews <strong>van</strong> studies naar de effectiviteit <strong>van</strong> aspirine versus ge<strong>en</strong> aspirine<br />
lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat deze lager is dan die <strong>van</strong> VKA. De meta-analyse <strong>van</strong> AFASAK-I, SPAF-1 <strong>en</strong><br />
SPAF-2 trials (Atrial Fibrillation Investigators 1997) liet e<strong>en</strong> RRR <strong>van</strong> 21% <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct<br />
vergelek<strong>en</strong> met placebo zi<strong>en</strong>. In andere meta-analyses werd e<strong>en</strong> vrijwel id<strong>en</strong>tieke risicoreductie<br />
gevond<strong>en</strong> (Hart 1999; Segal 2000).<br />
VKA versus aspirine<br />
De risicoreductie met VKA is substantieel groter dan met aspirine (European Atrial Fibrillation<br />
Trial Study Group 1993; Stroke Prev<strong>en</strong>tion in Atrial Fibrillation Investigators 1994; Peters<strong>en</strong><br />
1989; Gullov 1998; Hellemons 1999). In e<strong>en</strong> meta-analyse (Hart 1999) werd e<strong>en</strong> 36%<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
212 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
RRR voor hers<strong>en</strong>infarct onder VKA vergelek<strong>en</strong> met aspirine gevond<strong>en</strong>, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> RRR <strong>van</strong><br />
46% met betrekking tot ischemisch hers<strong>en</strong>infarct. Ook e<strong>en</strong> andere meta-analyse toonde de<br />
superioriteit <strong>van</strong> VKA aan (Van Walrav<strong>en</strong> 2002). De RRR bedroeg 46% voor alle hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> 52% voor ischemische infarct<strong>en</strong> door VKA vergelek<strong>en</strong> met aspirine. Ernstige<br />
bloeding<strong>en</strong> kwam<strong>en</strong> 1,7 keer vaker voor onder behandeilng met VKA. Sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>d zal bij<br />
behandeling <strong>van</strong> 1.000 patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 1 jaar met VKA in plaats<br />
<strong>van</strong> aspirine 23 ischemische infarct<strong>en</strong> voorkom<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> terwijl dit 9 ernstige bloeding<strong>en</strong><br />
kost.<br />
VKA gecombineerd met plaatjesremmers<br />
De volg<strong>en</strong>de red<strong>en</strong><strong>en</strong> word<strong>en</strong> aangevoerd om e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> VKA met aspirine voor te<br />
schrijv<strong>en</strong>: (a) verminder<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloedingsrisico door toepass<strong>en</strong> <strong>van</strong> lagere INRstreefwaard<strong>en</strong><br />
(blijkt niet effectief); (b) extra reductie <strong>van</strong> beroerte door plaatjesremmer <strong>en</strong><br />
VKA met INR 2-3 te combiner<strong>en</strong>, bijvoorbeeld bij patiënt<strong>en</strong> met voorafgaand hers<strong>en</strong>infarct of<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met mechanische hartklepp<strong>en</strong> (Turpie 1993); dit bleek gepaard te gaan met e<strong>en</strong><br />
to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> (Lechat 2001), of onduidelijk resultaat (Perez Gomez 2002);<br />
meestal niet noodzakelijk aangezi<strong>en</strong> met INR 2,5-3,5 <strong>en</strong> strikte monitoring het verhoogde<br />
risico voldo<strong>en</strong>de afgedekt lijkt; (c) combinatie zou additionele bescherming kunn<strong>en</strong> gev<strong>en</strong><br />
teg<strong>en</strong> coronairlijd<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> bek<strong>en</strong>d coronairlijd<strong>en</strong> of diabetes.<br />
Ongeveer e<strong>en</strong>derde <strong>van</strong> alle patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> heeft ook coronairlijd<strong>en</strong>. Als deze<br />
patiënt<strong>en</strong> antistolling gebruik<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> ischemische beroerte te voorkom<strong>en</strong> is het maar<br />
zeer de vraag of aspirine moet word<strong>en</strong> toegevoegd om coronaire syndrom<strong>en</strong> te voorkom<strong>en</strong>.<br />
Er is weinig additioneel effect <strong>van</strong> de combinatie bij het voorkóm<strong>en</strong> <strong>van</strong> acute coronaire syndrom<strong>en</strong><br />
of ischemische hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> te verwacht<strong>en</strong>. In<br />
de Nederlandse situatie, gegev<strong>en</strong> de relatief strikte INR-controle, lijkt er dus ge<strong>en</strong> plaats<br />
voor de combinatie <strong>van</strong> aspirine met VKA om acuut coronair syndroom of hers<strong>en</strong>infarct te<br />
voorkóm<strong>en</strong>.<br />
Overige antitrombotica<br />
Ximelagatran blijkt ev<strong>en</strong> effectief als VKA met INR 2 tot 3. Vanwege pot<strong>en</strong>tieel leverfal<strong>en</strong><br />
werd dit medicam<strong>en</strong>t in 2006 <strong>van</strong> de markt g<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Het wacht<strong>en</strong> is op andere synthetische<br />
orale trombine-antagonist<strong>en</strong>. Eind 2005 bleek dat de combinatie <strong>van</strong> aspirine met clopidogrel<br />
inferieur is aan VKA met INR 2 tot 3, met e<strong>en</strong> ongeveer 50% hoger risico op hers<strong>en</strong>infarct,<br />
acuut coronair syndroom <strong>en</strong> andere vasculaire complicaties.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
De studies naar de effectiviteit <strong>van</strong> antitrombotische behandeling in “real life” werd<strong>en</strong> veelal<br />
gedaan in ziek<strong>en</strong>huispopulaties of bij patiënt<strong>en</strong> in verzorgingshuiz<strong>en</strong>. Nadel<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze populaties<br />
zijn beperkte patiënt<strong>en</strong>aantall<strong>en</strong>, <strong>en</strong> daardoor e<strong>en</strong> beperkt aantal trombo-embolieën<br />
<strong>en</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong>. In het algeme<strong>en</strong> duid<strong>en</strong> de data op significante effectiviteit <strong>en</strong> betrekkelijke<br />
veiligheid <strong>van</strong> orale antistolling bij atriumfibriller<strong>en</strong> in de klinische praktijk indi<strong>en</strong> de<br />
behandeling goed wordt ingesteld (Caro 1999, Gage 2000).<br />
Bij elke individuele patiënt met atriumfibriller<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t het risico op zowel hers<strong>en</strong>infarct als<br />
bloeding beoordeeld te word<strong>en</strong> bij het start<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> antitrombotische therapie.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 213
Aspirine wordt uitsluit<strong>en</strong>d aanbevol<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lager risico (onder 75 jaar zonder<br />
één <strong>en</strong>kele risicofactor) aangezi<strong>en</strong> geschat wordt dat bij die patiënt<strong>en</strong> het absolute voordeel<br />
<strong>van</strong> antistolling met VKA waarschijnlijk niet opweegt teg<strong>en</strong> het licht toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> risico<br />
op ernstige bloeding<strong>en</strong> <strong>en</strong> het ongemak <strong>van</strong> orale antistolling. Anderzijds kunn<strong>en</strong> individuele<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laag risico toch kiez<strong>en</strong> voor antistolling met VKA omdat zij bescherming<br />
teg<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct voorrang gev<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> het risico <strong>van</strong> bloed<strong>en</strong> <strong>en</strong> het ongemak <strong>van</strong> orale<br />
antistolling. Deze individuele b<strong>en</strong>adering is waarschijnlijk de beste verklaring waarom in de<br />
algem<strong>en</strong>e praktijk de risicostratificatie ge<strong>en</strong> duidelijke relatie toont met de actuele antitrombotische<br />
therapie (Nieuwlaat 2005; Nieuwlaat 2006).<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong>, ongeacht het type atriumfibriller<strong>en</strong>, die e<strong>en</strong> hoog risico op<br />
hers<strong>en</strong>infarct hebb<strong>en</strong> (d.w.z. met e<strong>en</strong> <strong>van</strong> de volg<strong>en</strong>de k<strong>en</strong>merk<strong>en</strong>: voorgaand hers<strong>en</strong>infarct,<br />
TIA of systemische embolie, leeftijd > 75 jaar, matige systolische dysfunctie of congestief<br />
hartfal<strong>en</strong>, voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> hypert<strong>en</strong>sie, of diabetes mellitus) wordt ontstoll<strong>en</strong> met VKA<br />
(INR 2-3) aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong>, ongeacht het type atriumfibriller<strong>en</strong>, die e<strong>en</strong> matig verhoogd<br />
hers<strong>en</strong>infarct risico hebb<strong>en</strong> (65-75 jaar <strong>en</strong> zonder e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele risico factor) wordt VKA (INR<br />
2-3) of aspirine (bijvoorbeeld 80-100 mg per dag) aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong>, ongeacht het type atriumfibriller<strong>en</strong>, die e<strong>en</strong> laag hers<strong>en</strong>infarct<br />
risico hebb<strong>en</strong> (
(zelfs bij symptomatische patiënt<strong>en</strong> (Pritchett 1995; Page 1994)). Totdat er meer zekerheid<br />
is wordt aangerad<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met paroxismaal atriumfibriller<strong>en</strong> hetzelfde te<br />
behandel<strong>en</strong> als patiënt<strong>en</strong> met persister<strong>en</strong>d of perman<strong>en</strong>t atriumfibriller<strong>en</strong>.<br />
c. Otimale INR. Het optimale niveau <strong>van</strong> ontstolling paart effectiviteit in het voorkóm<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> aan e<strong>en</strong> slechts minimaal verhoogd bloedingsrisico, in het geval<br />
<strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> vooral het risico op intracraniële bloeding<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> INR tuss<strong>en</strong> 2,0<br />
<strong>en</strong> 3,0 wordt in dit verband als optimaal beschouwd. Diverse cohortstudies hebb<strong>en</strong> lat<strong>en</strong><br />
zi<strong>en</strong> dat bij INR < 2.0 het aantal hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> fors to<strong>en</strong>eemt, bij INR > 2,0 neemt<br />
aantal infarct<strong>en</strong> niet verder af. INR’s > 4,0 gaan gepaard met e<strong>en</strong> fors bloedingsrisico.<br />
Er is ge<strong>en</strong> aanleiding e<strong>en</strong> lagere INR-range aan te houd<strong>en</strong> voor ouder<strong>en</strong>, bijvoorbeeld<br />
tuss<strong>en</strong> 1,6 <strong>en</strong> 2,5. Patiënt<strong>en</strong> > 75 jaar hebb<strong>en</strong> weliswaar e<strong>en</strong> hoger risico op bloeding<strong>en</strong>,<br />
maar ook e<strong>en</strong> sterk verhoogd risico op hers<strong>en</strong>infarct (Furberg 1994, Hylek 1994<br />
Van der meer 1993; Palareti 1996; Fihn 1996). Echter, ook voor de ‘oldest old’ geldt<br />
dat INR
tot 7 (Weiss 1998) <strong>en</strong> 21% (Bikkina 1995). Naast echocardiografische aanwijzing<strong>en</strong> dat<br />
trombi betrekkelijk vaak voorkom<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met atriumflutter, blijkt het risico op tromboembolie<br />
in de praktijk vrij hoog: 7% over 26 maand<strong>en</strong> follow-up (Seidl 1998).<br />
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met atriumflutter word<strong>en</strong> dezelfde aanbeveling<strong>en</strong> voor antitrombotische therapie<br />
gegev<strong>en</strong> als voor patiënt<strong>en</strong> met atrium fibriller<strong>en</strong> (Graad 2c volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Patiënt<strong>en</strong> met kleplijd<strong>en</strong> <strong>en</strong> atriumfibriller<strong>en</strong><br />
Patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> hartklepprothese (zowel mechanische als weefsel klepp<strong>en</strong>)<br />
of reumatisch kleplijd<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoog hers<strong>en</strong>infarct risico. Deze patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong><br />
uitgeslot<strong>en</strong> <strong>van</strong> de grote primaire prev<strong>en</strong>tiestudies aangezi<strong>en</strong> observationeel onderzoek<br />
(Kannel 1982) had aangetoond dat antistolling met VKA zeer effectief is. E<strong>en</strong> INR tuss<strong>en</strong> 2,0<br />
<strong>en</strong> 3,0 lijkt voldo<strong>en</strong>de, echter bij weefselklepp<strong>en</strong> kan waarschijnlijk ook volstaan word<strong>en</strong> met<br />
aspirine, terwijl bij mechanische hartklepprothese de INR liefst tuss<strong>en</strong> 2,5 <strong>en</strong> 3,5 di<strong>en</strong>t te<br />
ligg<strong>en</strong>. Toevoeging <strong>van</strong> aspirine is waarschijnlijk nooit noodzakelijk indi<strong>en</strong> adequate INR<br />
controle mogelijk is.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> mitraalst<strong>en</strong>ose wordt orale antistolling met VKA aanbevol<strong>en</strong>,<br />
INR 2 tot 3 (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering); tev<strong>en</strong>s wordt gelijktijdige behandeling<br />
met aspirine (80-100 mg) aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> prothetische hartklepp<strong>en</strong> (mechanische hartklep)<br />
wordt orale antistolling met VKA aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering); tev<strong>en</strong>s<br />
wordt gelijktijdige behandeling met aspirine (80-100 mg) aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
De INR bij mechanische hartklepp<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t hoger te ligg<strong>en</strong> dan de bij atriumfibriller<strong>en</strong> gebruikelijke<br />
INR 2-3, liefst tuss<strong>en</strong> 2,5 <strong>en</strong> 3,5 (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Atriumfibriller<strong>en</strong> na hartchirurgie<br />
Atriumfibriller<strong>en</strong> ontstaat in 10 tot 50% <strong>van</strong> alle patiënt<strong>en</strong> na op<strong>en</strong> hartchirurgie, meestal tijd<strong>en</strong>s<br />
de eerste 5 dag<strong>en</strong> na de operatie met e<strong>en</strong> piek op de tweede dag. Patiënt<strong>en</strong> die na<br />
e<strong>en</strong> CABG atriumfibriller<strong>en</strong> ontwikkel<strong>en</strong> verton<strong>en</strong> vaak hemodynamische instabiliteit waarvoor<br />
ze bijvoorbeeld behandeling krijg<strong>en</strong> met inotropica of ballonpomp of waarvoor reoperatie<br />
weg<strong>en</strong>s bloeding noodzakelijk is. Deze patiënt<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> betrekkelijk hoog risico op<br />
e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct (1 tot 6%) met daarbij e<strong>en</strong> betrekkelijk hoge mortaliteit (13 tot 41%) (John<br />
R 2000; Mathew 1996; Stamou 2001; Wolman 1999). Het risico <strong>van</strong> trombo-embolie neemt<br />
bij CABG-patiënt<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> 75 jaar nog verder toe naar bijna 9%. Het is <strong>van</strong> belang postoperatief<br />
atriumfibriller<strong>en</strong> met bètablokkers, sotalol of amiodarone te voorkom<strong>en</strong>. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> is<br />
adequate antitrombotische profylaxe aangewez<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> langer dan 48 uur<br />
na de operatie bestaat. Hetzelfde geldt voor patiënt<strong>en</strong> die reeds voor de operatie atriumfibriller<strong>en</strong><br />
hadd<strong>en</strong>. Welk antitromboticum (heparine <strong>en</strong>/of VKA) gebruikt di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> hangt af<br />
<strong>van</strong> de individuele klinische situatie, optimaal is VKA met INR 2-3. Het aanzi<strong>en</strong>lijke risico op<br />
bloed<strong>en</strong> in de vroege postoperatieve periode, vooral bij de oudere patiënt, di<strong>en</strong>t bij het be-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
216 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
sluit tot ontstoll<strong>en</strong> betrokk<strong>en</strong> te word<strong>en</strong>. Er bestaan echter ge<strong>en</strong> studies waarin de relatieve<br />
effectiviteit <strong>en</strong> toxiciteit <strong>van</strong> antistolling in deze situatie zijn onderzocht. Of peroperatief sluit<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> het linker hartoor effect heeft op trombo-embolie is onduidelijk.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> op<strong>en</strong> hartoperatie, voorzover dit langer duurt dan<br />
48 uur, kan antistolling met VKA met INR 2-3 word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> de bloedingsrisico’s<br />
acceptabel zijn (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Overwog<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> antistolling tot 4 wek<strong>en</strong> na conversie naar sinusritme voort te zett<strong>en</strong>,<br />
zeker indi<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoog risico op e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct hebb<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Antistolling voor electieve cardioversie <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> of atriumflutter<br />
a. Algeme<strong>en</strong><br />
Hers<strong>en</strong>infarct is de meest ernstige complicatie <strong>van</strong> cardioversie <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
kan optred<strong>en</strong> na elektrische, farmacologische <strong>en</strong> spontane cardioversie. Er zijn nooit<br />
clinical trials gedaan om te bewijz<strong>en</strong> dat antistolling effectief is aangezi<strong>en</strong> dat reeds<br />
bleek uit grote observationele studies (Bjerkelund 1969; Morris JJ 1966; Arnold 1992;<br />
Resnekov 1967; McCarthy 1969): zonder antistolling 5,3% trombo-embolie versus<br />
0,8% met antistolling (Bjerkelund 1969). Embolisatie treedt meestal binn<strong>en</strong> 72 uur na<br />
conversie op, soms wel tot 10 dag<strong>en</strong> erna. Gedacht wordt dat embolie ontstaat door<br />
losrak<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombus uit het linker hartoor nadat de contractie <strong>van</strong> de atria weer op<br />
gang gekom<strong>en</strong> is. De voorkeursplaats voor ontstaan <strong>van</strong> trombi is het linker hartoor<br />
omdat daar de trias <strong>van</strong> Virchow (lage bloedstroom, vaatwandbeschadiging [<strong>en</strong>dotheelverandering<strong>en</strong><br />
t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong>] <strong>en</strong> verhoogde stolbaarheid) het<br />
meest uitgesprok<strong>en</strong> is. Op grond <strong>van</strong> retrospectieve analyses wordt de duur <strong>van</strong> antistolling<br />
met VKA rondom cardioversie arbitrair gesteld op 3-4 wek<strong>en</strong> voor <strong>en</strong> 4 wek<strong>en</strong><br />
na de cardioversie. (DeSilva 1980; Mancini 1982) De bulk aan informatie over effect<br />
<strong>van</strong> ontstoll<strong>en</strong> rond cardioversie komt <strong>van</strong> elektrische cardioversiestudies. Rec<strong>en</strong>te<br />
studies lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> neurologische ev<strong>en</strong>ts op 0,8-0,9% ligt (Goldman<br />
1959; Seidl 2002).<br />
Op grond <strong>van</strong> transoesofageale echocardiografiestudies wet<strong>en</strong> we dat door voorbehandeling<br />
trombusresolutie <strong>en</strong> organisatie <strong>van</strong> trombus optreedt. Na cardioversie wet<strong>en</strong><br />
we ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s uit deze studies dat vooral na langduriger atriumfibriller<strong>en</strong> het wek<strong>en</strong><br />
kan dur<strong>en</strong> voordat de atriale contracties weer op gang kom<strong>en</strong>; red<strong>en</strong> waarom minimaal<br />
1 maand antistolling voor cardioversie in acht g<strong>en</strong>om<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong>. Het lijdt ge<strong>en</strong><br />
twijfel dat antistolling e<strong>en</strong> zo constant mogelijk niveau moet hebb<strong>en</strong> aangezi<strong>en</strong> trombusformatie<br />
tuss<strong>en</strong>tijds vrij snel kan optred<strong>en</strong>.<br />
b. Cardioversie gestuurd door transoesofageale echocardiografie<br />
In bepaalde klinische situaties is cardioversie gew<strong>en</strong>st zonder 3-4 wek<strong>en</strong> voorbehandeling.<br />
Dan kan e<strong>en</strong> strategie gevolgd word<strong>en</strong> met transoesofageale echocardiografie<br />
om trombus in het linker hartoor (meer dan 90% <strong>van</strong> de trombi bij atriumfibriller<strong>en</strong> bevindt<br />
zich daar) uit te sluit<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> de patiënt trombusvrij is kan cardioversie onder<br />
simultaan te start<strong>en</strong> heparine <strong>en</strong> VKA verricht word<strong>en</strong> om na het bereik<strong>en</strong> <strong>van</strong> INR 2-3<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 217
de heparine te stak<strong>en</strong> (Manning 1995; Klein 2001; Klein 1997; Corrado 1999; Stoddard<br />
1999; Manning 1993).<br />
c. Cardioversie <strong>van</strong> AF waar<strong>van</strong> de duur bek<strong>en</strong>d is <strong>en</strong> korter dan 48 uur<br />
In het algeme<strong>en</strong> wordt bij atriumfibriller<strong>en</strong> dat korter dan 48 uur bestaat ge<strong>en</strong> ontstolling<br />
toegepast. Het risico <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct is laag (
Voor cardioversie <strong>van</strong> atriumflutter geld<strong>en</strong> dezelfde aanbeveling<strong>en</strong> als voor patiënt<strong>en</strong> met<br />
atriumfibriller<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Beschouwing<strong>en</strong><br />
Voor alle g<strong>en</strong>oemde categorieën geldt dat (a) deze aanbeveling<strong>en</strong> <strong>van</strong> toepassing zijn ongeacht<br />
de aan- of afwezigheid <strong>van</strong> risicofactor<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct, <strong>en</strong> dat (b) voortzett<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> antistolling na 4 wek<strong>en</strong> na conversie afhangt <strong>van</strong> de risicofactorstatus <strong>en</strong> <strong>van</strong> het feit<br />
of de patiënt meer dan één episode <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> gehad heeft. Voorts spreekt het<br />
voor zich dat voor- <strong>en</strong> nabehandeling met VKA effectief di<strong>en</strong>t te zijn, dat wil zegg<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong><br />
stabiel niveau <strong>van</strong> ontstolling ess<strong>en</strong>tieel is aangezi<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong>tijdse trombusvorming zodra<br />
INR
16. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prev<strong>en</strong>tion of stroke associated<br />
with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1992; 327: 1406–1412.<br />
17. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prev<strong>en</strong>tion of stroke associated<br />
with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1992; 327: 1406–1412.<br />
18. Fihn SD, Callahan CM, Martin DC, et al. The risk for and severity of bleeding complications in<br />
elderly pati<strong>en</strong>ts treated with warfarin. Ann Intern Med 1996; 124: 970–979.<br />
19. Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, et al. Preval<strong>en</strong>ce of atrial fibrillation in elderly subjects (the<br />
Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol 1994; 74: 236–241.<br />
20. Gage BF, Boechler M, Doggette AL, et al. Adverse outcomes and predictors of underuse of<br />
antithrombotic therapy in Medicare b<strong>en</strong>eficiaries with chronic atrial fibrillation. Stroke 2000; 31:<br />
822–827.<br />
21. Gage BF, Cardinalli AB, Ow<strong>en</strong>s DK. The effect of stroke and stroke prophylaxis with aspirin or<br />
warfarin on quality of life. Arch Intern Med 1996; 156: 1829–1836.<br />
22. Goldman M. The managem<strong>en</strong>t of chronic atrial fibrillation: indications and method of conversion<br />
to sinus rhythm. Prog Cardiovasc Dis 1959; 2: 465–479<br />
23. Gorter JW. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk<br />
factors. Neurology 1999; 53: 1319–1327<br />
24. Gullov AL, Koefoed BG, Peters<strong>en</strong> P, et al. Fixed mini-dose warfarin and aspirin alone and in<br />
combination versus adjusted- dose warfarin for stroke prev<strong>en</strong>tion in atrial fibrillation: Second<br />
Cop<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation Study. Arch Intern Med 1998; 158:<br />
1513–1521.<br />
25. Hart RG, B<strong>en</strong>av<strong>en</strong>te O, McBride R, et al. Antithrombotic therapy to prev<strong>en</strong>t stroke in pati<strong>en</strong>ts<br />
with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131: 492–501.<br />
26. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, et al. Stroke with intermitt<strong>en</strong>t atrial fibrillation: incid<strong>en</strong>ce and<br />
predictors during aspirin therapy. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 183–187.<br />
27. Heit JA, Colwell CW, Francis CW, et al. Comparison of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran<br />
with <strong>en</strong>oxaparin as prophylaxis against v<strong>en</strong>ous thromboembolism after total knee replacem<strong>en</strong>t:<br />
a phase 2 dose-finding study. Arch Intern Med 2001; 161: 2215–2221.<br />
28. Hellemons BS, Lang<strong>en</strong>berg M, Lodder J, et al. Primary prev<strong>en</strong>tion of arterial thromboembolism<br />
in non-rheumatic atrial fibrillation in primary care: randomised controlled trial comparing two int<strong>en</strong>sities<br />
of coumarin with aspirin. BMJ 1999; 319: 958–964.<br />
29. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. Impact of int<strong>en</strong>sity of oral anticoagulation on stroke severity<br />
and stroke mortality in pati<strong>en</strong>ts with non-valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2003; 349:<br />
1019–1026.<br />
30. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, et al. An analysis of the lowest effective int<strong>en</strong>sity of prophylactic<br />
anticoagulation for pati<strong>en</strong>ts with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996; 335:<br />
540–546.<br />
31. John R, Choudhri AF, Weinberg AD, et al. Multic<strong>en</strong>ter review of preoperative risk factors for<br />
stroke after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 2000; 69: 30–35.<br />
32. Kalra L, Yu G, Perez I, et al. Prospective cohort study to determine if trial efficacy of anticoagulation<br />
for stroke 452S Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy<br />
prev<strong>en</strong>tion in atrial fibrillation translates into clinical effectiv<strong>en</strong>ess. BMJ 2000; 320: 1236–1239<br />
33. Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, McNamara PM. Epidemiologic features of chronic atrial<br />
fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982; 306: 1018-22.<br />
34. Klein AL, Grimm RA, Black IW, et al. Cardioversion guided by transesophageal echocardiography:<br />
the ACUTE pilot study; a randomized, controlled trial. Assessm<strong>en</strong>t of Cardioversion Using<br />
Transesophageal Echocardiography. Ann Intern Med 1997; 126: 200–209.<br />
35. Klein AL, Grimm RA, Murray RD, et al. Use of transesophageal echocardiography to guide cardioversion<br />
in pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation. N Engl J Med 2001; 344: 1411–1420.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
220 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
36. Lechat P, Lardoux H, Mallet A, et al. Anticoagulant (fluindione)-aspirin combination in pati<strong>en</strong>ts<br />
with high-risk atrial fibrillation: a randomized trial (Fluindione, Fibrillation Auriculaire, Aspirin et<br />
Contraste Spontane; FFAACS). Cerebrovasc Dis 2001; 12: 245–252.<br />
37. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, Kearon C, Schulman S. Hemorrhagic Complications of Anticoagulant<br />
Treatm<strong>en</strong>t. The Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic<br />
Therapy. Chest 2004;126: 287S–310S.<br />
38. Mancini GB, Goldberger AL. Cardioversion of atrial fibrillation: consideration of embolization,<br />
anticoagulation, prophylactic pacemaker and long-term success. Am Heart J 1982; 104: 617–<br />
621.<br />
39. Manning WJ, Silverman DI, Gordon SP, et al. Cardioversion from atrial fibrillation without prolonged<br />
anticoagulation with use of transesophageal echocardiography to exclude the pres<strong>en</strong>ce<br />
of atrial thrombi. N Engl J Med 1993; 328: 750–755.<br />
40. Manning WJ, Silverman DI, Keighly CS, et al. Transesophageal echocardiographically facilitated<br />
early cardioversion from atrial fibrillation using short-term anticoagulation: final results of a<br />
prospective 4.5 year study. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1354–1361.<br />
41. Man-Son-Hing M, Laupacis A, O’Connor AM, et al. A pati<strong>en</strong>t decision aid regarding antithrombotic<br />
therapy for stroke prev<strong>en</strong>tion in atrial fibrillation: a randomized controlled trial. JAMA 1999;<br />
282: 737–743.<br />
42. Man-Son-Hing M, Laupacis A, O’Connor AM, et al. Warfarin for atrial fibrillation: the pati<strong>en</strong>t’s<br />
perspective. Arch Intern Med 1996; 156: 1841–1848.<br />
43. Mathew JP, Parks R, Savino JS, et al. Atrial fibrillation following coronary artery bypass graft<br />
surgery: predictors, outcomes, and resource utilization. Multic<strong>en</strong>ter Study of Perioperative<br />
Ischemia Research Group. JAMA 1996; 276: 300–306.<br />
44. McCarthy C, Varghese PJ, Barritt DW. Prognosis of atrial arrhythmias treated by electrical<br />
countershock therapy: a three-year follow-up. Br Heart J 1969; 31: 496–500.<br />
45. Mitchell MA, Hughes GS, Ell<strong>en</strong>bog<strong>en</strong> KA, et al. Cardioversionrelated stroke rates in atrial fibrillation<br />
and atrial flutter [abstract]. Circulation 1997; 96: I-453.<br />
46. Morris JJ Jr, Peter RH, McIntosh HD. Electrical cardioversion of atrial fibrillation: immediate and<br />
long-term results and selection of pati<strong>en</strong>ts. Ann Intern Med 1966; 65: 216–231.<br />
47. Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, Olsson SB, Andres<strong>en</strong> D, Davies DW, Cobbe S, Breithardt<br />
G, LeHeuzey JY, Prins MH, Levy S, Crijns HJ; European Heart Survey Investigators. Atrial fibrillation<br />
managem<strong>en</strong>t: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on<br />
Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2005;26: 2422-2434.<br />
48. Nieuwlaat R, Capucci A, Lip GY, Olsson B, Prins MH, Nieman FH, López-S<strong>en</strong>dón J, Vardas<br />
PE, Aliot E, Santini M, Crijns HJ; European Heart Survey Investigators. Treatm<strong>en</strong>t in 'Real Life'<br />
Atrial Fibrillation Pati<strong>en</strong>ts. A report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J<br />
2006, in press.<br />
49. Page RL, Wilkinson WE, Clair WK, et al. Asymptomatic arrhythmias in pati<strong>en</strong>ts with symptomatic<br />
paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal suprav<strong>en</strong>tricular tachycardia Circulation<br />
1994; 89: 224–227.<br />
50. Palareti G, Leali N, Coccheri S, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatm<strong>en</strong>t: an<br />
inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet 1996; 348: 423–428.<br />
51. P<strong>en</strong>go V, Zasso A, Barbero F, et al. Effectiv<strong>en</strong>ess of fixed minidose warfarin in the prev<strong>en</strong>tion of<br />
thromboembolism and vascular death in nonrheumatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998; 82:<br />
433–437.<br />
52. Perez Gomez F, Zumalde J, Orriach D, et al. The role of combined antiplatelet plus moderate<br />
level of anticoagulation for prev<strong>en</strong>tion of embolism in atrial fibrillation: a national randomized<br />
multic<strong>en</strong>ter trial [abstract]. Circulation 2002; 106: II–633A<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 221
53. Peters<strong>en</strong> P, Boys<strong>en</strong> G, Godtfreds<strong>en</strong> J, et al. Placebocontrolled, randomised trial of warfarin and<br />
aspirin for prev<strong>en</strong>tion of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. Lancet 1989;<br />
1: 175–179.<br />
54. Peters<strong>en</strong> P, Boys<strong>en</strong> G, Godtfreds<strong>en</strong> J, et al. Placebocontrolled, randomised trial of warfarin and<br />
aspirin for prev<strong>en</strong>tion of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. Lancet 1989;<br />
1: 175–179.<br />
55. Pritchett ELC. Editorial comm<strong>en</strong>ts: epidemiology of atrial fibrillation and flutter. In: DiMarco J,<br />
Prystowsky E, eds. Atrial arrhythmias: state of the art. Armonk, NY: Futura Publishing, 1995;<br />
23–29.<br />
56. Resnekov L, McDonald L. Complication in 220 pati<strong>en</strong>ts with cardiac dysrhythmias treated by<br />
phased DC shock and indications for electroconversion. Br Heart J 1967; 29: 926– 936.<br />
57. Schmidt H, von der Recke G, Illi<strong>en</strong> S, et al. Preval<strong>en</strong>ce of left atrial chamber and app<strong>en</strong>dage<br />
thrombi in pati<strong>en</strong>ts with atrial flutter and its clinical significance. J Am Coll Cardiol 2001; 38:<br />
778–784.<br />
58. Segal JB, McNamara RL, Miller MR, et al. Prev<strong>en</strong>tion of thromboembolism in atrial fibrillation: a<br />
meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs. J G<strong>en</strong> Intern Med 2000; 15: 56–<br />
67.<br />
59. Seidl K, Hauer B, Schwick NG, et al. Risk of thromboembolic ev<strong>en</strong>ts in pati<strong>en</strong>ts with atrial flutter.<br />
Am J Cardiol 1998; 82: 580–583.<br />
60. Seidl K, Ramek<strong>en</strong> M, Drogemuller A, et al. Embolic ev<strong>en</strong>ts in pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation and<br />
effective anticoagulation: value of transesophageal echocardiography to guide direct-curr<strong>en</strong>t<br />
cardioversion: final results of the Ludwigshaf<strong>en</strong> Observational Cardioversion Study. J Am Coll<br />
Cardiol 2002; 39: 1436–1442.<br />
61. Sherman DG, Kim SG, Boop BS, Corley SD, DiMarco JP, Hart RG, Haywood LJ, Hoyte K,<br />
Kaufman ES, Kim MH, Nasco E, Waldo AL, for the National Heart, Lung, and Blood Institute<br />
AFFIRM Investigators. Occurr<strong>en</strong>ce and Characteristics of Stroke Ev<strong>en</strong>ts in the Atrial Fibrillation<br />
Follow-up Investigation of Sinus Rhythm Managem<strong>en</strong>t (AFFIRM) Study. Arch Intern Med<br />
2005;165: 1185-1191<br />
62. Singer DE, Albers GW, Dal<strong>en</strong> JE, Go AS, Halperin JL, Manning WJ. Antithrombotic Therapy in<br />
Atrial Fibrillation. The Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.<br />
Chest 2004;126: 429S–456S.<br />
63. Stamou SC, Hill PC, Dangas G, et al. Stroke after coronary artery bypass: incid<strong>en</strong>ce, predictors,<br />
and clinical outcome. Stroke 2001; 32: 1508–1513.<br />
64. Stoddard MF, Dawkins PR, Prince CR, et al. Transesophageal echocardiographic guidance of<br />
cardioversion in pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation. Am Heart J 1995; 129: 1204–1215.<br />
65. Stroke Prev<strong>en</strong>tion in Atrial Fibrillation Investigators. Bleeding during antithrombotic therapy in<br />
pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation. Arch Intern Med 1996; 156: 409–416.<br />
66. Stroke Prev<strong>en</strong>tion in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke Prev<strong>en</strong>tion in Atrial Fibrillation study:<br />
final results. Circulation. 1991; 84: 527–539.<br />
67. The Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Stroke prev<strong>en</strong>tion<br />
with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in pati<strong>en</strong>ts with<br />
non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362:<br />
1691–1698.<br />
68. Turpie AG, G<strong>en</strong>t M, Laupacis A, et al. A comparison of aspirin with placebo in pati<strong>en</strong>ts treated<br />
with warfarin after heart-valve replacem<strong>en</strong>t. N Engl J Med 1993; 329: 524–529.<br />
69. <strong>van</strong> der Meer FJ, Ros<strong>en</strong>daal FR, Vand<strong>en</strong>broucke JP, et al. Bleeding complications in oral anticoagulant<br />
therapy: an analysis of risk factors. Arch Intern Med 1993; 153: 1557–1562.<br />
70. <strong>van</strong> Walrav<strong>en</strong> C, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulants vs. aspirin in nonvalvular atrial<br />
fibrillation-an individual pati<strong>en</strong>t meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2441–2448.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
222 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
71. Weigner MJ, Caulfield TA, Danias PG, et al. Risk for clinical thromboembolism associated with<br />
conversion to sinus rhythm in pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation lasting less than 48 hours. Ann Intern<br />
Med 1997; 126: 615–620.<br />
72. Weiss R, Marcovitz P, Knight BP, et al. Acute changes in spontaneous echo contrast and atrial<br />
function after cardioversion of persist<strong>en</strong>t atrial flutter. Am J Cardiol 1998; 82: 1052–1055.<br />
73. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly:<br />
the Framingham Heart Study. Arch Intern Med 1987; 147: 1561–1564.<br />
74. Wolman RL, Nussmeier NA, Aggarwal A, et al. Cerebral injury after cardiac surgery: id<strong>en</strong>tification<br />
of a group at extraordinary risk. Multic<strong>en</strong>ter Study of Perioperative Ischemia Research<br />
Group (McSPI) and the Ischemia Research Education Foundation (IREF) Investigators. Stroke<br />
1999; 30: 514–522.<br />
7.8 Antitrombotische therapie bij perifere arteriële occlusieve vaatziekt<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Dit hoofdstuk over antitrombotische therapie voor perifere arteriële occlusieve vaatziekt<strong>en</strong> is<br />
gebaseerd op de 7 e ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evid<strong>en</strong>ce<br />
based guidelines (Clagett et al, Chest 2004;126;609-626) (1) .<br />
Chronische extremiteit<strong>en</strong> ischemie<br />
Atherosclerotische perifere arteriële occlusieve vaatziekte (PAOV) is symptomatisch in de<br />
zin <strong>van</strong> claudicatio intermitt<strong>en</strong>s bij 2-3% <strong>van</strong> de mann<strong>en</strong> <strong>en</strong> 1-2% <strong>van</strong> de vrouw<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de<br />
leeftijd <strong>van</strong> 60 jaar (2-4) . Echter, de preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> asymptomatische PAOV, als aangetoond<br />
met e<strong>en</strong> verlaagde <strong>en</strong>kel/arm systolische druk index, is drie- tot viermaal zo hoog (5-6) . De<br />
preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> PAOV neemt toe met de leeftijd. Tev<strong>en</strong>s is het e<strong>en</strong> belangrijke predictor voor<br />
cardiovasculaire mortaliteit <strong>en</strong> sterfte t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> e<strong>en</strong> beroerte, die met e<strong>en</strong> factor 2-3 is<br />
verhoogd (2,3,7,8) .<br />
In dit hoofdstuk wordt de antitrombotische therapie bij patiënt<strong>en</strong> met PAOV behandeld. Hierbij<br />
di<strong>en</strong>t opgemerkt te word<strong>en</strong> dat de conservatieve oef<strong>en</strong>-therapie bij patiënt<strong>en</strong> met claudicatio<br />
de maximaal haalbare looptijd verhoogd met 150% (9) .<br />
Antiplaatjestherapie<br />
E<strong>en</strong> belangrijke red<strong>en</strong> voor het voorschrijv<strong>en</strong> <strong>van</strong> antiplaatjestherapie bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
PAOV is het verminder<strong>en</strong> <strong>van</strong> de mortaliteit <strong>en</strong> invaliditeit (10) als gevolg <strong>van</strong> e<strong>en</strong> beroerte of<br />
myocardinfarct (MI). Aspirine in e<strong>en</strong> dagelijkse dosis <strong>van</strong> 80-325 mg blijkt minst<strong>en</strong>s ev<strong>en</strong><br />
effectief als welk ander therapeutisch regime ook (10) .<br />
Aspirine<br />
Verschill<strong>en</strong>de studieswaarin de toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> aspirine met of zonder dypyridamol werd<br />
onderzocht lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat de progressie <strong>van</strong> bewez<strong>en</strong> arteriële occlusieve vaatziekte vertraagd<br />
kan word<strong>en</strong> (11) dan wel dat deze combinatie de pijnvrije loopafstand <strong>en</strong> bloedstroom<br />
in de extremiteit<strong>en</strong> in rust kan verhog<strong>en</strong> (12) .<br />
Bijna alle patiënt<strong>en</strong> met PAOV die ge<strong>en</strong> klinisch manifest PAOV verton<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> wel occulte<br />
coronaire <strong>en</strong> cerebrovasculaire aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>. Aspirine is minder effectief dan ticlopidine<br />
<strong>en</strong> clopidogrel (zie verder). Echter, het marginale voordeel <strong>van</strong> deze andere middel<strong>en</strong> is<br />
klein <strong>en</strong> aspirine is veel goedkoper.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 223
Ticlopidine<br />
Patiënt<strong>en</strong> met claudicatio intermitt<strong>en</strong>s die behandeld word<strong>en</strong> met ticlopidine ton<strong>en</strong> e<strong>en</strong> significante<br />
vermindering in fatale <strong>en</strong> niet-fatale cardiovasculaire accid<strong>en</strong>t<strong>en</strong> (13) . Ticlopidine heeft<br />
tev<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> bescheid<strong>en</strong> positief effect op het verminder<strong>en</strong> <strong>van</strong> symptom<strong>en</strong>, verl<strong>en</strong>gde loopafstand<br />
<strong>en</strong> verbeterde indices <strong>van</strong> de <strong>en</strong>keldruk bij patiënt<strong>en</strong> met claudicatio intermitt<strong>en</strong>s<br />
(14,15) . Echter, ticlopidine is geassocieerd met e<strong>en</strong> substantieel risico op leucop<strong>en</strong>ie <strong>en</strong><br />
thrombocytop<strong>en</strong>ie.<br />
Derhalve is e<strong>en</strong> strikte hematologische controle <strong>van</strong> de patiënt noodzakelijk. Vanwege deze<br />
bijwerking<strong>en</strong> heeft clopidogrel de voorkeur bov<strong>en</strong> ticlopidine.<br />
Clopidogrel<br />
Clopidogrel is e<strong>en</strong> thi<strong>en</strong>opyridine, waar<strong>van</strong> de chemische structuur lijkt op die <strong>van</strong> ticlopidine.<br />
In vergelijking met aspirine blijkt clopidogrel de totale incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> vasculaire accid<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
verder te verlag<strong>en</strong> (16) . Het effect is echter beperkt.<br />
Cilostazol<br />
Cilostazol is e<strong>en</strong> type III fosfodiësteraseremmer die de plaatjes aggregatie onderdrukt. Cilostazol<br />
kan zorg<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame l <strong>van</strong> de absolute claudicatieafstand (ACA) (17-20) . Tev<strong>en</strong>s<br />
blijkt cilostazol beter te werk<strong>en</strong> dan p<strong>en</strong>toxifylline. Cilostazol blijkt e<strong>en</strong> geschikte therapie<br />
voor patiënt<strong>en</strong> met invalider<strong>en</strong>de claudicatio intermitt<strong>en</strong>s die niet in aanmerking kom<strong>en</strong><br />
voor revascularisatie. Echter, de hoge kost<strong>en</strong>, het bescheid<strong>en</strong> effect op de loopafstand, het<br />
gebrek aan bewez<strong>en</strong> voordeel bij gezondheidsgerelateerde kwaliteit <strong>van</strong> lev<strong>en</strong>, de goede<br />
effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> bewegingstherapie, <strong>en</strong> modificatie <strong>van</strong> risicofactor<strong>en</strong> pleit<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> routinematige<br />
toepassing bij patiënt<strong>en</strong> met minder invalider<strong>en</strong>de claudicatio intermitt<strong>en</strong>s. Cliostazol<br />
is in Nederland niet verkrijgbaar.<br />
P<strong>en</strong>toxifylline<br />
P<strong>en</strong>toxifylline is e<strong>en</strong> zwak antitrombotisch medicijn; het veronderstelde werkingsmechanisme<br />
omvat e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> de rode bloedcel-vervormbaarheid, e<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> fibrinoge<strong>en</strong>conc<strong>en</strong>tratie,<br />
plaatjesadhesiviteit, <strong>en</strong> bloedviscositeit (21-23) . Omtr<strong>en</strong>t de werkzaamheid <strong>van</strong><br />
deze stof bestaat controverse (24-35) . Het voordeel <strong>van</strong> dit middel kon niet consequ<strong>en</strong>t word<strong>en</strong><br />
aangetoond. Sam<strong>en</strong>gevat is het bewijs voor e<strong>en</strong> positief effect <strong>van</strong> p<strong>en</strong>toxifylline niet sterk<br />
g<strong>en</strong>oeg om e<strong>en</strong> belangrijke rol in de behandeling <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met PAOV te adviser<strong>en</strong> (36-37) .<br />
Prostaglandines<br />
Prostaglandines met e<strong>en</strong> antiplaatjes- <strong>en</strong> vaatverwijd<strong>en</strong>d effect, zoals prostaglandine E 1<br />
(PGE 1 ) <strong>en</strong> prostaglandine I 2 (PGI 2 ), zijn intrav<strong>en</strong>eus <strong>en</strong> intra-arterieel toegedi<strong>en</strong>d bij patiënt<strong>en</strong><br />
met gevorderde arteriële insufficiëntie met het doel de rustpijn te verminder<strong>en</strong> <strong>en</strong> de<br />
ischemische ulcera te do<strong>en</strong> g<strong>en</strong>ez<strong>en</strong>. PGE 1 laat e<strong>en</strong> dosisgerelateerde verbetering in de<br />
loopafstand <strong>en</strong> kwaliteit <strong>van</strong> lev<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> (38,39) , maar draagt niet bij aan de g<strong>en</strong>ezing <strong>van</strong><br />
ischemische ulcera (41) . Van PGI 2 is wel aangetoond dat het de g<strong>en</strong>ezing <strong>van</strong> ulcera (42) bevordert<br />
<strong>en</strong> rustpijn vermindert (42-43) , maar het geleverde bewijs is niet consist<strong>en</strong>t g<strong>en</strong>oeg om<br />
het gebruik te adviser<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
224 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Acute extremiteit<strong>en</strong> ischemie<br />
De belangrijkste oorzak<strong>en</strong> <strong>van</strong> acute arteriële insufficiëntie zijn arteriële trombose, embolie<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> trauma. Niet-traumatische acute occlusie wordt meestal veroorzaakt door e<strong>en</strong> embolus<br />
of trombose. De meeste embolieën kom<strong>en</strong> <strong>van</strong> het hart bij patiënt<strong>en</strong> met kleplijd<strong>en</strong>, atriumfibriller<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> murale trombi na e<strong>en</strong> infarct. Ongeveer tweederde <strong>van</strong> de niet-cerebrale<br />
embolieën kom<strong>en</strong> terecht in de vat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de onderste extremiteit<strong>en</strong>, waarbij de helft er<strong>van</strong><br />
de vat<strong>en</strong> <strong>van</strong> het iliofemorale segm<strong>en</strong>t obstruer<strong>en</strong>. De rest komt terecht in de popliteale <strong>en</strong><br />
tibiale vat<strong>en</strong>. De bov<strong>en</strong>ste extremiteit<strong>en</strong> <strong>en</strong> de r<strong>en</strong>ale <strong>en</strong> viscerale vat<strong>en</strong> krijg<strong>en</strong> elke ongeveer<br />
15% <strong>van</strong> de embolieën (44-45) .<br />
Trombotische occlusie <strong>van</strong> arteriën is vaak geassocieerd met gevorderde atherosclerose.<br />
Hierbij is meestal al sprake <strong>van</strong> collaterale bloedvoorzi<strong>en</strong>ing. De bov<strong>en</strong>ste extremiteit<strong>en</strong><br />
kunn<strong>en</strong> beter teg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> arteriële afsluiting in verband met de uitgebreide collaterale bloedvoorzi<strong>en</strong>ing.<br />
Heparine<br />
Patiënt<strong>en</strong> met acute ischemie in de extremiteit<strong>en</strong> als gevolg <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombo-embolische<br />
arteriële occlusie krijg<strong>en</strong> meestal direct anticoagulantia in therapeutische doses met UFH.<br />
Dit ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> voortschrijd<strong>en</strong>de stolselvorming. De belangrijkste red<strong>en</strong> om na e<strong>en</strong> embolisatie<br />
voor langere tijd anticoagulantia te gev<strong>en</strong> (UFH gevolgd door VKA) is het voorkom<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> re-embolus, voorzover de oorzaak <strong>van</strong> de embolus niet is wegg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.<br />
Trombolyse<br />
Trombolyse met het doel om alle trombi <strong>en</strong> embolisch materiaal te verwijder<strong>en</strong> <strong>en</strong> de perfusie<br />
te herstell<strong>en</strong> kan e<strong>en</strong> alternatief zijn voor chirurgische revascularisatie. Systemische<br />
trombolyse is obsoleet <strong>en</strong> ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door kathetergestuurde trombolyse. Doseringsschema's<br />
verschill<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk <strong>en</strong> e<strong>en</strong> overzicht <strong>van</strong> gerapporteerde schemata is gepubliceerd<br />
(46) . Bij e<strong>en</strong> directe vergelijking tuss<strong>en</strong> streptokinase, intra-arterieel rt-PA <strong>en</strong> iv rt-PA liet<br />
intra-arterieel rt-PA de beste resultat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> (47) . In vergelijking met urokinase is het verschil<br />
met rt-PA minder duidelijk (48-50) . Tezam<strong>en</strong> zijn de geanalyseerde data nog onvoldo<strong>en</strong>de bewijs<br />
om één <strong>van</strong> de middel<strong>en</strong> als het meest effectieve <strong>en</strong> meest veilige aan te wijz<strong>en</strong> voor<br />
kathetergestuurde trombolyse.<br />
In vergelijk met chirurgie is er ge<strong>en</strong> duidelijk verschil qua effectiviteit <strong>van</strong> trombolyse bij e<strong>en</strong><br />
acute arteriële afsluiting. Het risico op e<strong>en</strong> intracraniële bloeding bij trombolyse blijft e<strong>en</strong><br />
belangrijk minpunt <strong>van</strong> deze therapie. In e<strong>en</strong> cons<strong>en</strong>sus docum<strong>en</strong>t (46) over het gebruik <strong>van</strong><br />
trombolyse werd trombolyse geadviseerd, gevolgd door het opheff<strong>en</strong> <strong>van</strong> de veroorzak<strong>en</strong>de<br />
lesie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ischemie die korter dan 14 dag<strong>en</strong> duurde. Voor geoccludeerde<br />
bypassgrafts hangt de keuze tuss<strong>en</strong> chirurgie <strong>en</strong> trombolyse af <strong>van</strong> de leeftijd <strong>van</strong> de pati<strong>en</strong>t,<br />
de aard <strong>van</strong> de graft, de duur <strong>van</strong> de ischemie <strong>en</strong> de beschikbaarheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>e<br />
voor e<strong>en</strong> distale bypass. Trombolyse wordt primair aanbevol<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te<br />
occlusie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> tot dan toe goed werk<strong>en</strong>de graft.<br />
Vasculaire grafts<br />
De v<strong>en</strong>euze graft blijkt beter te werk<strong>en</strong> dan e<strong>en</strong> prothetische graft (51) . De variabiliteit in doorgankelijkheid<br />
bij alle arteriële bypasses, zonder onderscheid <strong>van</strong> materiaal, suggereert dat<br />
adju<strong>van</strong>te antitrombotische therapie geïndiceerd is.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 225
Het grootste verschil tuss<strong>en</strong> trombotische occlusie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze of e<strong>en</strong> prothetische<br />
bypass bestaat uit de trombog<strong>en</strong>iciteit <strong>van</strong> het oppervlak. Omdat e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>e is bekleed met<br />
<strong>en</strong>dotheel, is dit oppervlak minder tromboge<strong>en</strong> dan bij e<strong>en</strong> prothese. Antitrombotische therapie<br />
bij e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze graft is dan ook met name <strong>van</strong> belang in de beginfase na het plaats<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de bypass. Bij protheses blijft het materiaal tromboge<strong>en</strong>, hetge<strong>en</strong> ook is aangetoond in<br />
studies (52,53) met (54) In-gelabelde plaatjes. Hierbij werd e<strong>en</strong> forse opname gezi<strong>en</strong> in femoropopliteale<br />
prothetische bypasses <strong>van</strong> Dacron <strong>en</strong> nauwelijks opname bij v<strong>en</strong>euze bypasses.<br />
Intraoperatieve anticoagulatie gedur<strong>en</strong>de vasculaire reconstructies<br />
Intrav<strong>en</strong>eus UFH wordt normaal gesprok<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d voor het afklemm<strong>en</strong> <strong>van</strong> arteriën <strong>en</strong><br />
het onderbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> de bloedstroom tijd<strong>en</strong>s operaties. Het doel is het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombose<br />
als gevolg <strong>van</strong> stasis in de vaak zieke proximale <strong>en</strong> distale vat<strong>en</strong>. Tev<strong>en</strong>s wordt hiermee<br />
getracht te voorkom<strong>en</strong> dat trombi zich ophop<strong>en</strong> bij anastomoses <strong>en</strong> andere plaats<strong>en</strong><br />
met vasculair trauma. Sommige chirurg<strong>en</strong> monitor<strong>en</strong> de UFH-doses <strong>en</strong> respons door middel<br />
<strong>van</strong> de geactiveerde stollingstijd (55) . Zonder directe monitoring is e<strong>en</strong> relatief forse anticoagulatie<br />
aan te bevel<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de de operatie als gevolg <strong>van</strong> de grote verschill<strong>en</strong> in respons op<br />
UFH. E<strong>en</strong> aan te bevel<strong>en</strong> UFH regime is het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> 100-150 U/kg iv voor de applicatie<br />
<strong>van</strong> cross-clamps <strong>en</strong> om dit aan te vull<strong>en</strong> met 50 U/kg elke 45 tot 50 minut<strong>en</strong> totdat de<br />
cross-clamps zijn verwijderd <strong>en</strong> de circulatie is hersteld.<br />
Zelfs bij aortachirurgie kan het gebruik <strong>van</strong> anticoagulatie tromboses op afstand voorkom<strong>en</strong><br />
(56) . Er bestaat ook nog controverse over het feit of protamine voordeel heeft of veilig is<br />
voor het herstell<strong>en</strong> <strong>van</strong> hemostatische compet<strong>en</strong>tie na routinematige perifere vasculaire chirurgie.<br />
Protamine veroorzaakt regelmatig hemodynamische bijwerking<strong>en</strong>. De w<strong>en</strong>selijkheid<br />
<strong>van</strong> het couper<strong>en</strong> of niet couper<strong>en</strong> moet nog bewez<strong>en</strong> word<strong>en</strong>.<br />
Verl<strong>en</strong>g<strong>en</strong> <strong>van</strong> de pat<strong>en</strong>cy <strong>van</strong> grafts<br />
Antiplaatjes middel<strong>en</strong><br />
Zes trials met antiplaatjes therapie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> perifere bypass graft zijn beschrev<strong>en</strong><br />
in de 6 e ACCP cons<strong>en</strong>sus confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic therapy (57) . Het resultaat is dat<br />
er e<strong>en</strong> significante risico reductie optreedt <strong>van</strong> 32% voor het krijg<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> graft occlusie<br />
bij patiënt<strong>en</strong> die plaatjesremmers krijg<strong>en</strong>.<br />
Antiplaatjes therapie werkt verschill<strong>en</strong>d voor prothetische <strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze grafts. E<strong>en</strong> positief<br />
effect werd gezi<strong>en</strong> bij de trials (45,58,59,60) die patiënt<strong>en</strong> onderzocht<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> prothetische<br />
graft, waarbij trials (61,62) die v<strong>en</strong>euze grafts onderzocht<strong>en</strong> inconclusief war<strong>en</strong>. Het is aannemelijk<br />
dat de antiplaatjes therapie preoperatief begonn<strong>en</strong> moet word<strong>en</strong> (58,59) .<br />
VKA’s<br />
In de Nederlandse BOA studie is aangetoond dat er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lager risico op e<strong>en</strong><br />
v<strong>en</strong>euze graft occlusie bij patiënt<strong>en</strong> behandeld met VKA’s in vergelijking met aspirine. De<br />
optimale behandeling <strong>van</strong> VKA met de laagste incid<strong>en</strong>tie op zowel ischemische als ook<br />
bloedings- accid<strong>en</strong>t<strong>en</strong>, was bij e<strong>en</strong> INR <strong>van</strong> 3-4 (63) .<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
226 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
VKA plus aspirine<br />
Er lijkt ge<strong>en</strong> sprake te zijn <strong>van</strong> e<strong>en</strong> absoluut voordeel wanneer e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> VKA plus<br />
aspirine wordt gegev<strong>en</strong> aan patiënt<strong>en</strong> welke zijn behandeld met e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze bypass t<strong>en</strong>zij<br />
deze patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogd risico hebb<strong>en</strong> op occlusie of amputatie (64) .<br />
Carotis <strong>en</strong>darterectomie<br />
Aspirine<br />
Het doel <strong>van</strong> antitrombotische therapie is het teg<strong>en</strong>gaan <strong>van</strong> directe, peri-operatieve of op<br />
langere termijn voorkom<strong>en</strong>de neurologische complicaties als gevolg <strong>van</strong> trombusvorming op<br />
de <strong>en</strong>darterectomie plaats. Het is <strong>van</strong> belang dat antitrombotische therapie met aspirine<br />
preoperatief gestart wordt (65) . Dit heeft tot gevolg dat er e<strong>en</strong> duidelijke reductie optreedt <strong>van</strong><br />
intra-operatieve <strong>en</strong> postoperatieve stroke. Tev<strong>en</strong>s blijkt dat lagere doses aspirine (75-325<br />
mg, 1dd) e<strong>en</strong> beter effect hebb<strong>en</strong> dan hoge doses aspirine (66) .<br />
Asymptomatische <strong>en</strong> recurr<strong>en</strong>te carotisst<strong>en</strong>ose<br />
Het is onbek<strong>en</strong>d of aspirinetherapie TIA’s <strong>en</strong> beroertes kan voorkom<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
asymptomatische cerebrovasculaire aando<strong>en</strong>ing. Wel is er indirect bewijs dat aspirinetherapie<br />
bij deze patiënt<strong>en</strong> voordel<strong>en</strong> biedt (67,68) .<br />
Tev<strong>en</strong>s hebb<strong>en</strong> deze patiënt<strong>en</strong> vaak e<strong>en</strong> hoge preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> geassocieerde coronaire<br />
atherosclerotische ziekte of PAOV. Derhalve kan antiplaatjestherapie e<strong>en</strong> positief effect<br />
hebb<strong>en</strong> op de lange termijn met betrekking tot cardiovasculaire ziekt<strong>en</strong>.<br />
Endovasculaire procedures in onderste extremiteit<strong>en</strong><br />
Aanbeveling<strong>en</strong> voor arteriële ballonangioplastiek zijn moeilijk te gev<strong>en</strong> door het ontbrek<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> cons<strong>en</strong>sus over de precieze waarde <strong>van</strong> deze <strong>en</strong>dovasculaire procedure. Er is e<strong>en</strong><br />
algehele cons<strong>en</strong>sus dat transluminale angioplastiek geschikt is voor de behandeling <strong>van</strong><br />
st<strong>en</strong>otische laesies <strong>van</strong> de iliacale <strong>en</strong> femoropopliteale arteriën. Aangezi<strong>en</strong> het hier patiënt<strong>en</strong><br />
betreft met PAOV, <strong>en</strong> er bij alle patiënt<strong>en</strong> met PAOV wordt aanbevol<strong>en</strong> om lev<strong>en</strong>slang<br />
antplaatjes therapie toe te pass<strong>en</strong>, geldt dit ook voor patiënt<strong>en</strong> die behandeld zijn met e<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong>dovasculaire procedure. Er is onvoldo<strong>en</strong>de bewijs om additionele antiplaatjes <strong>en</strong> antitrombotische<br />
medicatie te gev<strong>en</strong>. Met name de anticoagulatie tezam<strong>en</strong> met antiplaatjes therapie<br />
lijkt niet geïndiceerd <strong>en</strong> verhoogt slechts de kans op bloedingscomplicaties. Op grond<br />
<strong>van</strong> de data over coronaire circulatie kan e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> aspirine met thi<strong>en</strong>opyridines<br />
overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> in hoogrisico gebied<strong>en</strong> als de tibiale arteriën.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Onderstaande aanbeveling<strong>en</strong> gev<strong>en</strong> e<strong>en</strong> relatief hoge prioriteit aan het voorkóm<strong>en</strong> <strong>van</strong> hoge<br />
uitgav<strong>en</strong> om relatief lage reducties in vasculaire accid<strong>en</strong>t<strong>en</strong> te realiser<strong>en</strong>.<br />
Er wordt bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> weinig waarde gehecht aan het bereik<strong>en</strong> <strong>van</strong> kleine verbetering<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
de loopafstand zolang niet is bewez<strong>en</strong> dat deze leid<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> betere kwaliteit <strong>van</strong> lev<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 227
Aanbeveling<strong>en</strong> chronische extremiteit<strong>en</strong> ischemie<br />
Antiplaatjes therapie<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt lev<strong>en</strong>slange aspirinetherapie voor te schrijv<strong>en</strong> (75-325 mg/d). Dit geldt<br />
voor patiënt<strong>en</strong> met of zonder manifest coronaire of cerebrovasculaire aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> (graad<br />
1A respectievelijk graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt clopidogrel voor te schrijv<strong>en</strong> in plaats <strong>van</strong> ticlopidine (graad 1C+).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt clopidogrel voor te schrijv<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> het niet gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> antiplaatjes therapie<br />
(graad 1C+). Aspirine wordt aanbevol<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> clopidogrel (graad 2A).<br />
Cilostazol<br />
Patiënt<strong>en</strong> met invalider<strong>en</strong>de claudicatio intermitt<strong>en</strong>s die niet reager<strong>en</strong> op conservatieve<br />
maatregel<strong>en</strong> (modificatie <strong>van</strong> risicofactor<strong>en</strong> <strong>en</strong> bewegingstherapie) <strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> kandidaat<br />
zijn voor chirurgische of percutane transluminale agiografische (PTA) interv<strong>en</strong>ties, kom<strong>en</strong> in<br />
aanmerking voor cilostazol (graad 2A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering). Aanbevol<strong>en</strong> wordt dat clinici<br />
cilostazol niet gebruik<strong>en</strong> bij minder invalider<strong>en</strong>de claudicatio intermitt<strong>en</strong>s (graad 2A volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
P<strong>en</strong>toxifylline<br />
Het gebruik <strong>van</strong> p<strong>en</strong>toxifylline wordt niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Prostaglandines<br />
Voor ischemie <strong>van</strong> de extremiteit<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> gebruik te mak<strong>en</strong> <strong>van</strong> prostaglandine<br />
(graad 2B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Andere middel<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met claudicatio intermitt<strong>en</strong>s wordt het gebruik <strong>van</strong> anticoagulantia niet aanbevol<strong>en</strong><br />
(graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Er wordt relatief weinig waarde gehecht aan kleine reducties <strong>van</strong> chirurgische interv<strong>en</strong>ties <strong>en</strong><br />
relatief veel waarde aan het voorkóm<strong>en</strong> <strong>van</strong> hoge kost<strong>en</strong> <strong>en</strong> mogelijk grote bloedingscomplicaties.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong> acute extremiteit<strong>en</strong> ischemie<br />
Heparine<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> acute arteriële embolus of trombose word<strong>en</strong> acute systemische anticoagulantia<br />
met UFH aanbevol<strong>en</strong>. Dit ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> voortschrijd<strong>en</strong>de stolselvorming <strong>en</strong> om<br />
verdere embolieën te voorkom<strong>en</strong> (graad 1C). Ook wordt het gebruik <strong>van</strong> systemische anticoagulantia<br />
met UFH aanbevol<strong>en</strong>, gevolgd door het langdurig gebruik <strong>van</strong> VKA ter voorkoming<br />
<strong>van</strong> recurr<strong>en</strong>te embolie bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> embolectomie hebb<strong>en</strong> ondergaan (graad 1C<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
228 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Trombolyse<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> korte (
Literatuur<br />
1. Clagett et al, Chest 2004;126;609-626. 7e ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic<br />
Therapy: Evid<strong>en</strong>ce based guidelines. Chest 2004; 126 (3 Supplem<strong>en</strong>t): 609S<br />
2. Reunan<strong>en</strong> A, Takkun<strong>en</strong> H, Aromaa A. Preval<strong>en</strong>ce of intermitt<strong>en</strong>t claudication and its effect on<br />
mortality. Acta Med Scand 1982; 211: 249 –256<br />
3. Jelnes R, Gaardsting O, Hougaard J<strong>en</strong>s<strong>en</strong> K, et al. Fate in intermitt<strong>en</strong>t claudication: outcome<br />
and risk factors. BMJ 1986; 293: 1137–1140<br />
4. Skau T, Jonsson B. Preval<strong>en</strong>ce of symptomatic leg ischaemia in a Swedish community: an<br />
epidemiological study. Eur J Vasc Surg 1993; 7: 432– 437<br />
5. Criqui MH, Fronek A, Barrett-Connor E, et al. The preval<strong>en</strong>ce of peripheral arterial disease in a<br />
defined population. Circulation 1985; 71: 510 –515<br />
6. Newman AB, Siscovick DS, Manolio TA, et al. Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis<br />
in the cardiovascular health study. Circulation 1993; 88: 837– 845<br />
7. Howell MA, Colgan MP, Seeger RW, et al. Relationship of severity of lower limb peripheral vascular<br />
disease to mortality and morbidity: a six-year follow-up study. J Vasc Surg 1989; 9: 691–<br />
697<br />
8. Ogr<strong>en</strong> M, Hedblad B, Isacsson SO, et al. Non-invasively detected carotid st<strong>en</strong>osis and ischaemic<br />
heart disease in m<strong>en</strong> with leg arteriosclerosis. Lancet 1993; 342: 1138 –1141<br />
9. L<strong>en</strong>g GC, Fowler B, Ernst E. Exercise for intermitt<strong>en</strong>t claudication. Cochrane Database Syst<br />
Rev (database online). Issue 2, 2000<br />
10. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet<br />
therapy for prev<strong>en</strong>tion of death, myocardial infarction, and stroke in high risk pati<strong>en</strong>ts.<br />
BMJ 2002; 324: 71– 86<br />
11. Hess H, Mietaschik A, Deichsel G. Drug-induced inhibition of platelet function delays progression<br />
of peripheral occlusive arterial disease: a prospective double-blind arteriographically controlled<br />
trial. Lancet 1985; 1: 416 – 419<br />
12. Libretti A, Catalano M. Treatm<strong>en</strong>t of claudication with dipyridamole and aspirin. Int J Clin Pharmacol<br />
Res 1986; 6: 59 – 60<br />
13. Boissel JP, Peyrieux JC, Destors JM. Is it possible to reduce the risk of cardiovascular ev<strong>en</strong>ts in<br />
subjects suffering from intermitt<strong>en</strong>t claudication of the lower limbs? Thromb Haemost 1989; 62:<br />
681– 685<br />
14. Arcan JC, Panak E. Ticlopidine in the treatm<strong>en</strong>t of peripheral occlusive arterial disease. Semin<br />
Thromb Haemost 1989; 15: 167–170<br />
15. Balsano F, Coccheri S, Libretti A, et al. Ticlopidine in the treatm<strong>en</strong>t of intermitt<strong>en</strong>t claudication:<br />
a 21-month double-blind trial. J Lab Clin Med 1989; 114: 84 –91<br />
16. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in pati<strong>en</strong>ts<br />
at risk of ischaemic ev<strong>en</strong>ts (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329 –1339<br />
17. Money SR, Herd JA, Isaacsohn JL, et al. Effect of cilostazol on walking distances in pati<strong>en</strong>ts<br />
with intermitt<strong>en</strong>t claudication caused by peripheral vascular disease. J Vasc Surg 1998; 27:<br />
267–275<br />
18. Dawson DL, Cutler BS, Meissner MH, et al. Cilostazol has b<strong>en</strong>eficial effects in treatm<strong>en</strong>t of<br />
intermitt<strong>en</strong>t claudication: results from a multic<strong>en</strong>ter, randomized, prospective, double-blind trial.<br />
Circulation 1998; 98: 678 – 686<br />
19. Dawson DL, DeMaioribus CA, Hagino RT, et al. The effect of withdrawal of drugs treating intermitt<strong>en</strong>t<br />
claudication. Am J Surg 1999; 178: 141–146<br />
20. Beebe HG, Dawson DL, Cutler BS, et al. A new pharmacologic treatm<strong>en</strong>t for intermitt<strong>en</strong>t claudication:<br />
results of a randomized, multic<strong>en</strong>ter trial. Arch Intern Med 1999; 159: 2041–2050<br />
21. Angelkort B, Maurin N, Bout<strong>en</strong>g K. Influ<strong>en</strong>ce of p<strong>en</strong>toxifylline on erythrocyte deformability in<br />
peripheral occlusive arterial disease. Curr Med Res Opin 1979; 6: 255–258<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
230 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
22. Johnson WC, S<strong>en</strong>tissi JM, Baldwin D, et al. Treatm<strong>en</strong>t of claudication with p<strong>en</strong>toxifylline: are<br />
b<strong>en</strong>efits related to improvem<strong>en</strong>t in viscosity? J Vasc Surg 1987; 6: 211–216<br />
23. Angelkort B, Kiesewetter H. Influ<strong>en</strong>ce of risk factors and coagulation ph<strong>en</strong>om<strong>en</strong>a on the fluidity<br />
of blood in chronic arterial occlusive disease. Scand J Clin Lab Invest 1981; 156(suppl): 185–<br />
188<br />
24. Bollinger A, Frei C. Double blind study of p<strong>en</strong>toxifylline against placebo in pati<strong>en</strong>ts with intermitt<strong>en</strong>t<br />
claudication. Pharmatherapeutica 1977; 1: 557–562<br />
25. DiPerri T, Guerrini M. Placebo controlled double blind study with p<strong>en</strong>toxifylline of walking performance<br />
in pati<strong>en</strong>ts with intermitt<strong>en</strong>t claudication. Angiology 1983; 34: 40 – 45<br />
26. Roekaerts F, Deleers L. Tr<strong>en</strong>tal 400 in the treatm<strong>en</strong>t of intermitt<strong>en</strong>t claudication: results of longterm,<br />
placebo-controlled administration. Angiology 1984; 35: 396 – 406<br />
27. Strano A, Davi G, Avellone G, et al. Double-blind, crossover study of the clinical efficacy and<br />
the hemorheological effects of p<strong>en</strong>toxifylline in pati<strong>en</strong>ts with occlusive arterial disease of the<br />
lower limbs. Angiology 1984; 35: 459 – 466<br />
28. Lindgarde F, Jelnes R, Bjorkman H, et al. Conservative drug treatm<strong>en</strong>t in pati<strong>en</strong>ts with moderately<br />
severe chronic occlusive peripheral arterial disease. Circulation 1989; 80: 1549 –1556<br />
29. Ciocon JO, Galindo-Ciocon D, Galindo DJ. A comparison betwe<strong>en</strong> aspirin and p<strong>en</strong>toxifylline in<br />
relieving claudication due to peripheral vascular disease in the elderly. Angiology 1997; 48:<br />
237–240<br />
30. Porter JM, Cutler BS, Lee BY, et al. P<strong>en</strong>toxifylline efficacy in the treatm<strong>en</strong>t of intermitt<strong>en</strong>t claudication:<br />
multic<strong>en</strong>ter controlled double-blind trial with objective assessm<strong>en</strong>t of chronic occlusive<br />
arterial disease pati<strong>en</strong>ts. Am Heart J 1982; 104: 66 –72<br />
31. Dettori AG, Pini M, Moratti A, et al. Ac<strong>en</strong>ocoumarol and p<strong>en</strong>toxifylline in intermitt<strong>en</strong>t claudication:<br />
a controlled clinical study: the APIC study group. Angiology 1989; 40: 237–248<br />
32. Gallus AS, Morley AA, Gleadow F, et al. Intermitt<strong>en</strong>t claudication: a double-blind crossover trial<br />
of p<strong>en</strong>toxifylline. Aust N Z J Med1985; 15: 402– 409<br />
33. Perhoniemi V, Salm<strong>en</strong>kivi K, Sundberg S, et al. Effects of flunarizine and p<strong>en</strong>toxifylline on walking<br />
distance and blood rheology in claudication. Angiology 1984; 35: 366 –372<br />
34. Reilly DT, Quinton DN, Barrie WW. A controlled trial of p<strong>en</strong>toxifylline (Tr<strong>en</strong>tal 400) in intermitt<strong>en</strong>t<br />
claudication: clinical, haemostatic and rheological effects. N Z Med J 1987; 100: 445– 447<br />
35. Tonak J, Knecht H, Groitl H. Treatm<strong>en</strong>t of circulatory disturbances with p<strong>en</strong>toxifylline: a double<br />
blind study with Tr<strong>en</strong>tal. Pharmatherapeutica 1983; 3(suppl 1): 126 –135<br />
36. Anand S, Creager M. Peripheral artery disease. Clin Evid 2002; June: 79 –90<br />
37. Hiatt WR, Reg<strong>en</strong>steiner JG, Hargart<strong>en</strong> ME, et al. B<strong>en</strong>efit of exercise conditioning for pati<strong>en</strong>ts<br />
with peripheral arterial disease. Circulation 1990; 81: 602– 609<br />
38. Belch JJF, Bell PRF, Creiss<strong>en</strong> D, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study<br />
evaluating the efficacy and safety of AS-013, a prostaglandin E1 prodrug, in pati<strong>en</strong>ts with intermitt<strong>en</strong>t<br />
claudication. Circulation 1997; 95: 2298 –2302<br />
39. Scheffler P, de la Hamette D, Gross J, et al. Int<strong>en</strong>sive vascular training in stage IIb of peripheral<br />
arterial occlusive disease: the additive effects of intrav<strong>en</strong>ous prostaglandin E1 or intrav<strong>en</strong>ous<br />
p<strong>en</strong>toxifylline during training. Circulation 1994; 90: 818 – 822 1.<br />
40. Schuler JJ, Flanigan DP, Holcroft JW, et al. Efficacy of prostaglandin E1 in the treatm<strong>en</strong>t of<br />
lower extremity ischemic ulcers secondary to peripheral vascular occlusive disease: results of a<br />
prospective randomized, double-blind, multic<strong>en</strong>ter clinical trial. J Vasc Surg 1984; 1: 160 –170.<br />
41. Cron<strong>en</strong>wett JL, Zel<strong>en</strong>ock GB, Whitehouse WM, et al. Prostacyclin treatm<strong>en</strong>t of ischemic ulcers<br />
and rest pain in unreconstructible peripheral arterial occlusive disease. Surgery 1986; 100: 369<br />
–382<br />
42. Belch JJF, McKay A, McArdle B, et al. Epoprost<strong>en</strong>ol (prostacyclin) and severe arterial disease:<br />
a double-blind study. Lancet 1983; 1: 315–317<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 231
43. Elliott JP Jr, Hageman JH, Szilagyi E, et al. Arterial embolization: problems of source, multiplicity,<br />
recurr<strong>en</strong>ce, and delayed treatm<strong>en</strong>ts. Surgery 1980; 88: 833– 845 44 Abbott WM, Maloney<br />
RD, McCabe CC, et al. Arterial embolism: a 44-year perspective. Am J Surg 1982; 143: 460 –<br />
464<br />
44. Working Party on Thrombolysis in the Managem<strong>en</strong>t of Limb Ischemia. Thrombolysis in the<br />
managem<strong>en</strong>t of limb peripheral arterial occlusion: a cons<strong>en</strong>sus docum<strong>en</strong>t. Am J Cardiol 1998;<br />
81: 207–218<br />
45. Berridge DC, Gregson RHS, Hopkinson BR, et al. Randomized trial of intra-arterial recombinant<br />
tissue plasminog<strong>en</strong> activator, intrav<strong>en</strong>ous recombinant tissue plasminog<strong>en</strong> activator and intraarterial<br />
streptokinase in peripheral arterial thrombolysis. Br J Surg 1991; 78: 988 –995<br />
46. Meyerovitz MF, Goldhaber SZ, Reagan K, et al. Recombinant tissue-type plasminog<strong>en</strong> activator<br />
versus urokinase in peripheral arterial and graft occlusions: a randomized trial. Radiology 1990;<br />
175: 75–78<br />
47. The STILE Investigators. Results of a prospective randomized trial evaluating surgery versus<br />
thrombolysis for ischemia of the lower extremity: the STILE trial. Ann Surg 1994; 220: 251–268<br />
48. Schweizer J, Altmann E, Florek HJ, et al. Comparison of tissue plasminog<strong>en</strong> activator and<br />
urokinase in the local infiltration thrombolysis of peripheral arterial occlusions. Eur J Radiol<br />
1996; 23: 64 –73<br />
49. Veith FJ, Gupta SK, Ascer E, et al. Six-year prospective multic<strong>en</strong>ter randomized comparison of<br />
autologous saph<strong>en</strong>ous vein and expanded polytetrafluoroethyl<strong>en</strong>e grafts in infrainguinal arterial<br />
reconstructions. J Vasc Surg 1986; 3: 104 –113<br />
50. Goldman MD, Simpson D, Hawker RJ, et al. Aspirin and dipyridamole reduced platelet deposition<br />
on prosthetic femoropopliteal grafts in man. Ann Surg 1983; 198: 713–716<br />
51. Pumphrey CW, Chesebro JH, Dewanjee MK, et al. In vivo quantitation of platelet deposition on<br />
human peripheral<br />
52. arterial bypass grafts using indium-111-labeled platelets: effect of dipyridamole and aspirin. Am<br />
J Cardiol 1983; 51: 796 – 801<br />
53. Dnaldson DR, Salter MC, Kester RC, et al. The influ<strong>en</strong>ce of platelet inhibition on the pat<strong>en</strong>cy of<br />
femoro-popliteal dacron bypass grafts. J Vasc Surg 1985; 19: 224 –230<br />
54. Chew DP, Bhatt DL, Lincoff AM, et al. Defining the optimal activated clotting time during percutaneous<br />
coronary interv<strong>en</strong>tion: aggregate results from 6 randomized, controlled trials. Circulation<br />
2001; 103: 961–966<br />
55. Thompson JF, Mullee MA, Bell PRF, et al. Intraoperative heparinisation, blood loss and myocardial<br />
infarction during aortic aneurysm surgery: a joint vascular research group study. Eur J<br />
Vasc Endovasc Surg 1996; 12: 86 –90<br />
56. Jackson MR, Clagett GP. Antithrombotic therapy in peripheral arterial occlusive disease. Chest<br />
2001; 119(suppl): 283S–299S<br />
57. Gre<strong>en</strong> RM, Roedersheimer LR, DeWeese JA. Effects of aspirin and dipyridamole on expanded<br />
polytetrafluoroethyl<strong>en</strong>e graft pat<strong>en</strong>cy. Surgery 1982; 92: 1016 –1026<br />
58. Goldman MD, McCollum CN. A prospective randomized study to examine the effect of aspirin<br />
plus dipyridamole on the pat<strong>en</strong>cy of prosthetic femoro-popliteal grafts. J Vasc Surg 1984; 18:<br />
217–221<br />
59. Clyne CA, Archer TJ, Atuhaire LK, et al. Random control trial of a short course of aspirin and<br />
dipyridamole (Persantin) for femorodistal grafts. Br J Surg 1987; 74: 246 –248<br />
60. McCollum C, Alexander C, K<strong>en</strong>chington G, et al. Antiplatelet drugs in femoropopliteal vein bypasses:<br />
a multic<strong>en</strong>ter trial. J Vasc Surg 1991; 13: 150 –162<br />
61. Kohler TR, Kaufman JL, Kacoyanis GP, et al. Effect of aspirin and dipyridamole on the pat<strong>en</strong>cy<br />
of lower extremity bypass grafts. Surgery 1984; 96: 462– 466<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
232 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
62. Tangelder MJD, Algra A, Lawson JA, et al. Optimal oral anticoagulant int<strong>en</strong>sity to prev<strong>en</strong>t secondary<br />
ischemic and hemorrhagic ev<strong>en</strong>ts in pati<strong>en</strong>ts after infrainguinal bypass graft surgery. J<br />
Vasc Surg 2001; 33: 522–527<br />
63. Johnson WC, Williford WO. B<strong>en</strong>efits, morbidity and mortality associated with long-term administration<br />
of oral anticoagulants to pati<strong>en</strong>ts with peripheral arterial bypass procedures: a prospective<br />
randomized study. J Vasc Surg 2002; 35: 413– 421<br />
64. Lindblad B, Persson NH, Takolander R, et al. Does low-dose acetylsalicylic acid prev<strong>en</strong>t stroke<br />
after carotid surgery? A double-blind, placebo-controlled randomized trial. Stroke 1993; 24:<br />
1125–1128<br />
65. Taylor DW, Barnett HJM, Haynes RB, et al. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for<br />
pati<strong>en</strong>ts undergoing carotid <strong>en</strong>darterectomy: a randomized controlled trial. Lancet 1999; 353:<br />
2179 –2184<br />
66. Krupski WC, Weiss DG, Rapp JH, et al. Adverse effects of aspirin in the treatm<strong>en</strong>t of asymptomatic<br />
carotid artery st<strong>en</strong>osis. J Vasc Surg 1992; 16: 588 – 600<br />
67. Hobson RW, Krupski WC, Weiss DG, et al. Influ<strong>en</strong>ce of aspirin in the managem<strong>en</strong>t of asymptomatic<br />
carotid artery st<strong>en</strong>osis. J Vasc Surg 1993; 17: 257–265<br />
68. Leon M, Baim D, Popma J, et al. A randomized trial comparing three drug regim<strong>en</strong>s to prev<strong>en</strong>t<br />
thrombosis following elective coronary st<strong>en</strong>ting. N Engl J Med 1998; 339: 1665–1671<br />
7.9 Acuut hers<strong>en</strong>infarct <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie TIA-hers<strong>en</strong>infarct<br />
Inleiding<br />
1. acuut hers<strong>en</strong>infarct gaat over:<br />
a) trombolyse met rt-PA < 3 uur<br />
b) trombolyse met rt-PA 3-6 uur<br />
c) trombolyse met streptokinase<br />
d) intra-arteriële trombolyse<br />
e) antitrombotica voor patiënt<strong>en</strong> die niet in aanmerking voor trombolyse<br />
- aspirine<br />
- heparine<br />
2. secundaire prev<strong>en</strong>tie gaat over:<br />
a) TIA of hers<strong>en</strong>infarct zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron (atherotrombotisch, lacunair<br />
<strong>en</strong> cryptoge<strong>en</strong>)<br />
b) TIA of hers<strong>en</strong>infarct met pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron<br />
7.9.1 Acuut hers<strong>en</strong>infarct<br />
Trombolyse < 3 uur met rt-PA <strong>en</strong> trombolyse met rt-PA tuss<strong>en</strong> 3-6 uur<br />
In de afgelop<strong>en</strong> jar<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> viertal grote gerandomiseerde dubbelblinde <strong>en</strong> placebogecontroleerde<br />
onderzoek<strong>en</strong> gepubliceerd naar het effect <strong>van</strong> systemische behandeling met alteplase<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> acuut hers<strong>en</strong>infarct (1-4) . Alhoewel slechts één onderzoek e<strong>en</strong> positief<br />
eindresultaat behaalde (NINDS) (1) , is in e<strong>en</strong> meta-analyse aangetoond dat behandeling<br />
met alteplase binn<strong>en</strong> 3 uur na het ontstaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong> acuut hers<strong>en</strong>infarct de kans op e<strong>en</strong><br />
gunstige afloop aanzi<strong>en</strong>lijk vergroot (5) . Hieronder zull<strong>en</strong> deze onderzoek<strong>en</strong> <strong>en</strong> de metaanalyse<br />
in detail word<strong>en</strong> besprok<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 233
Het National Institute of Neurological Disorders and Stroke-onderzoek<br />
Dit onderzoek werd georganiseerd door het Amerikaanse National Institute of Neurological<br />
Disorders and Stroke (NINDS) <strong>en</strong> is gepubliceerd in 1995 (1) . In dit onderzoek werd<strong>en</strong> 624<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct binn<strong>en</strong> 3 uur na het begin <strong>van</strong> de symptom<strong>en</strong> gerandomiseerd<br />
naar e<strong>en</strong> behandeling met 0,9 mg/kg alteplase intrav<strong>en</strong>eus (waarbij werd gestart met<br />
e<strong>en</strong> bolusinjectie) gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> uur of naar e<strong>en</strong> behandeling met placebo (voor in- <strong>en</strong> exclusiecriteria<br />
zie tabel 20). Het onderzoek bestond uit twee del<strong>en</strong>. In het eerste deelonderzoek<br />
werd bij 291 patiënt<strong>en</strong> de vraag onderzocht of behandeling met alteplase binn<strong>en</strong> 3 uur<br />
na het begin <strong>van</strong> de symptom<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> vroege (binn<strong>en</strong> 24 uur) verbetering leidt. Verbetering<br />
werd gemet<strong>en</strong> aan de hand <strong>van</strong> de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS).<br />
E<strong>en</strong> verbetering <strong>van</strong> vier of meer punt<strong>en</strong> op de NIHSS werd beschouwd als e<strong>en</strong> respons op<br />
de behandeling. De resultat<strong>en</strong> toond<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> significante verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de behandeling<strong>en</strong>.<br />
Opgemerkt moet word<strong>en</strong> dat met de NIHSS symptom<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gemet<strong>en</strong> <strong>en</strong> ge<strong>en</strong> beperking<strong>en</strong><br />
of handicaps.<br />
Aan het tweede deelonderzoek, dat al was gestart voordat de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> het eerste deel<br />
bek<strong>en</strong>d war<strong>en</strong>, nam<strong>en</strong> 333 patiënt<strong>en</strong> deel. De primaire uitkomstmaat was het perc<strong>en</strong>tage<br />
patiënt<strong>en</strong> zonder of met minimale beperking<strong>en</strong> drie maand<strong>en</strong> na de behandeling.<br />
De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> dit deelonderzoek toond<strong>en</strong> dat de patiënt<strong>en</strong> die met alteplase war<strong>en</strong> behandeld<br />
significant minder restverschijnsel<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> dan patiënt<strong>en</strong> in de placebogroep: het<br />
absolute verschil bedroeg 13% meer patiënt<strong>en</strong> (39% vs. 26%) die vrijwel geheel war<strong>en</strong> hersteld<br />
(Rankin 0-1). De odds ratio voor e<strong>en</strong> goede uitkomst (gedefinieerd als minimale of<br />
ge<strong>en</strong> lichamelijke beperking<strong>en</strong> (Rankin-score 0-1)) na behandeling met alteplase bedroeg<br />
1,7 (95% BI: 1,2-2,6). De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> beide deelonderzoek<strong>en</strong> tezam<strong>en</strong> toond<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s<br />
e<strong>en</strong> significante verbetering na behandeling met alteplase. Intracerebrale bloeding<strong>en</strong> trad<strong>en</strong><br />
echter significant vaker op na behandeling met alteplase: 6,4% versus 0,6% in de placebogroep<br />
(P
Tabel 20: Algem<strong>en</strong>e in- <strong>en</strong> uitsluitcriteria cerebrale trombolyse (ontle<strong>en</strong>d aan NINDS) (16) .<br />
Insluitcriteria<br />
1. Acuut ischemisch hers<strong>en</strong>infarct, waarbij de behandeling binn<strong>en</strong> 3 uur na het ontstaan <strong>van</strong> de<br />
verschijnsel<strong>en</strong> moet word<strong>en</strong> begonn<strong>en</strong>. Echter, hoe eerder wordt begonn<strong>en</strong> met de behandeling<br />
hoe beter, maar in ieder geval binn<strong>en</strong> 3 uur. Als het tijdstip <strong>van</strong> ontstaan <strong>van</strong> de verschijnsel<strong>en</strong><br />
niet betrouwbaar is vast te stell<strong>en</strong> of als de verschijnsel<strong>en</strong> bemerkt zijn bij ontwak<strong>en</strong> kan<br />
de patiënt dus niet behandeld word<strong>en</strong>. Er zijn ge<strong>en</strong> leeftijdsgr<strong>en</strong>z<strong>en</strong>, maar patiënt<strong>en</strong> jonger dan<br />
18 jaar zijn nooit systematisch onderzocht. Voorzichtigheid lijkt gebod<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de<br />
80 jaar.<br />
•2. De voor- <strong>en</strong> nadel<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombolyse moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> besprok<strong>en</strong> met de patiënt <strong>en</strong>/of familie.<br />
Uitsluitcriteria<br />
1. Coma (EMV
onrechte in het onderzoek war<strong>en</strong> ingeslot<strong>en</strong>. De belangrijkste red<strong>en</strong> hier<strong>van</strong> was e<strong>en</strong> verkeerde<br />
beoordeling <strong>van</strong> de CT-scan met betrekking tot tek<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> vroeg infarct. Wanneer<br />
deze patiënt<strong>en</strong> buit<strong>en</strong> beschouwing werd<strong>en</strong> gelat<strong>en</strong>, bleek dat 41% <strong>van</strong> de alteplasegroep<br />
vrijwel geheel was hersteld (Rankin 0-1) versus 29% in de placebogroep, hetge<strong>en</strong><br />
significant verschilde. Andere, vooraf gedefinieerde secundaire eindpunt<strong>en</strong>, zoals gecombineerde<br />
Rankin-score <strong>en</strong> Barthel-index, snelheid <strong>van</strong> neurologisch herstel <strong>en</strong> duur <strong>van</strong> opname<br />
in het ziek<strong>en</strong>huis, war<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s in het voordeel <strong>van</strong> de met alteplase behandelde<br />
groep. Slechts 92 patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> 3 uur in het onderzoek ingeslot<strong>en</strong>, zodat hierover<br />
ge<strong>en</strong> betrouwbare uitspraak kon word<strong>en</strong> gedaan. De mediane insluittijd was 4,3 uur. De onderzoekers<br />
concludeerd<strong>en</strong> dat indi<strong>en</strong> strikte inclusiecriteria, zowel klinisch als radiologisch,<br />
werd<strong>en</strong> gehanteerd, behandeling met alteplase veilig <strong>en</strong> effectief was. Door ander<strong>en</strong> werd<br />
hier teg<strong>en</strong>in gebracht dat verkeerde beoordeling<strong>en</strong> <strong>van</strong> CT-scans deel uitmak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
normale dagelijkse praktijk.<br />
De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> vervolgonderzoek, de ECASS II, werd<strong>en</strong> in 1998 gepubliceerd (3) . In dit<br />
onderzoek werd<strong>en</strong> in totaal 800 patiënt<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> 6 uur na het ontstaan <strong>van</strong> symptom<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct behandeld met alteplase 0,9 mg/kg of placebo. Ook in dit onderzoek war<strong>en</strong><br />
vroege infarcttek<strong>en</strong><strong>en</strong> op de CT-scan e<strong>en</strong> exclusiecriterium. Voorafgaand aan dit onderzoek<br />
war<strong>en</strong> in de deelnem<strong>en</strong>de c<strong>en</strong>tra training<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> in het interpreter<strong>en</strong> <strong>van</strong> vroege<br />
CT-scans om verkeerde inclusies te verminder<strong>en</strong>. Dit bleek effect te hebb<strong>en</strong>: het aantal t<strong>en</strong><br />
onrechte geïncludeerde patiënt<strong>en</strong> op verkeerd geïnterpreteerde CT-scan werd sterk gereduceerd<br />
tot 4,6%. E<strong>en</strong> positieve primaire uitkomst <strong>van</strong> de behandeling was gedefinieerd als<br />
e<strong>en</strong> Rankin-score 0-1 na 3 maand<strong>en</strong>, <strong>en</strong> als ongunstig als deze Rankin-score 2 of hoger<br />
was na 3 maand<strong>en</strong>. In e<strong>en</strong> 'int<strong>en</strong>tion-to-treat'-analyse bereikte 40,3% in de alteplasegroep<br />
e<strong>en</strong> gunstige afloop teg<strong>en</strong>over 36,3% in de placebogroep. Dit verschil was niet statistisch<br />
significant. In e<strong>en</strong> post-hocanalyse werd onderzocht wat de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling<br />
war<strong>en</strong> op e<strong>en</strong> (gemodificeerde) Rankin-score, waarbij e<strong>en</strong> score <strong>van</strong> 0, 1 <strong>en</strong> 2 werd beschouwd<br />
als e<strong>en</strong> indicatie voor zelfstandig functioner<strong>en</strong>. Het bleek dat 54,3% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong><br />
in de alteplasegroep teg<strong>en</strong>over 46% in de placebogroep zelfstandig functioneerd<strong>en</strong> na<br />
90 dag<strong>en</strong>. Dit absolute verschil <strong>van</strong> 8,3% was significant. De resultat<strong>en</strong> verschild<strong>en</strong> niet<br />
wanneer de behandeling werd gestart binn<strong>en</strong> 3 uur of tuss<strong>en</strong> 3 <strong>en</strong> 6 uur na het ontstaan <strong>van</strong><br />
de symptom<strong>en</strong>. Er was ge<strong>en</strong> verschil in de mortaliteit na 3 maand<strong>en</strong>: 10,5% in de alteplasegroep<br />
versus 10,7% in de placebogroep. Symptomatische intracerebrale bloeding<strong>en</strong> kwam<strong>en</strong><br />
significant vaker voor in de alteplasegroep dan in de placebogroep (8,8% versus 3,4%).<br />
Het Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterv<strong>en</strong>tional Therapy in Ischemic Strokeonderzoek<br />
Het Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterv<strong>en</strong>tional Therapy in Ischemic Strokeonderzoek<br />
(ATLANTIS) werd in 1991 gestart met aan<strong>van</strong>kelijk e<strong>en</strong> tijdsinterval voor het start<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> behandeling <strong>van</strong> minder dan 6 uur (deel A). Vanwege veiligheidsred<strong>en</strong> werd het<br />
onderzoeksprotocol in 1993 gewijzigd waarbij e<strong>en</strong> behandelingsinterval <strong>van</strong> minder dan 5<br />
uur na het eerste ontstaan <strong>van</strong> de verschijnsel<strong>en</strong> werd aangehoud<strong>en</strong> (deel B) (4) . In 1996<br />
werd de registratie verkreg<strong>en</strong> voor behandeling binn<strong>en</strong> 3 uur, <strong>en</strong> werd deel B gewijzigd in<br />
e<strong>en</strong> behandelingsinterval tuss<strong>en</strong> 3 <strong>en</strong> 5 uur na het ontstaan <strong>van</strong> de eerste verschijnsel<strong>en</strong>.<br />
Behoud<strong>en</strong>s het tijdsinterval voor behandeling was het protocol hetzelfde als de NINDS.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
236 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Vanwege alle wijzing<strong>en</strong> werd uiteindelijk beslot<strong>en</strong> om alle<strong>en</strong> de groep tuss<strong>en</strong> 3 <strong>en</strong> 5 uur na<br />
het eerste ontstaan <strong>van</strong> verschijnsel<strong>en</strong> te analyser<strong>en</strong>, de zogehet<strong>en</strong> doelpopulatie. Deze<br />
groep bevatte 547 patiënt<strong>en</strong>. Het onderzoek werd in 1998 na e<strong>en</strong> interimanalyse gestaakt,<br />
omdat het hoogst onwaarschijnlijk werd geacht dat behandeling met alteplase binn<strong>en</strong> 3 tot 5<br />
uur na het ontstaan <strong>van</strong> de symptom<strong>en</strong> e<strong>en</strong> gunstig effect zou hebb<strong>en</strong>. Na 3 maand<strong>en</strong> was<br />
er ge<strong>en</strong> significant verschil tuss<strong>en</strong> de uitkomst<strong>en</strong> (Rankin 0-1) in beide groep<strong>en</strong>: 32% in de<br />
placebogroep versus 34% in de alteplasegroep. Het perc<strong>en</strong>tage symptomatische bloeding<strong>en</strong><br />
was in de alteplasegroep echter significant hoger, namelijk 7% versus 1,1% in de placebogroep.<br />
E<strong>en</strong> 'int<strong>en</strong>tion to treat'-analyse leverde dezelfde resultat<strong>en</strong> op. De conclusie <strong>van</strong> de<br />
onderzoekers was dat behandeling met alteplase langer dan 3 uur na het ontstaan <strong>van</strong> de<br />
symptom<strong>en</strong> niet effectief was. De mediane inclusietijd in het ATLANTIS-onderzoek bedroeg<br />
ruim 4,5 uur.(tabel 21)<br />
Tabel 21: Resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> vier grote onderzoek<strong>en</strong> met alteplase (6) .<br />
Onderzoek N Dosis<br />
Mg/kg<br />
Tijd<br />
ur<strong>en</strong><br />
% bloeding<br />
alteplase<br />
% bloeding<br />
placebo<br />
% sterfte<br />
Alteplase<br />
% sterfte<br />
placebo<br />
Dood/afhankelijk*<br />
OR; 95% BI<br />
NINDS 624 0,9 < 3 6,4 0,6 17,4 20,6 (3 mnd.) 0,49; 0,35- 0,69<br />
ECASS 1 620 1,1 < 6 19,8 6,5 22 15,6 (30 0,68; 0,55- 0,95<br />
dgn.)<br />
ECASS 2 800 0,9 < 6 8,8 3,4 10,5 10,7 (3 mnd.) 0,72; 0,55- 0,95<br />
ATLANTIS-B 547 0,9 3-5 7,0 1,1 11 6,9 (3 mnd.) 1,04 (-)<br />
* Rankin-score 3-5<br />
Meta-analyse <strong>van</strong> alteplase-onderzoek<strong>en</strong>.<br />
In tabel 22 zijn de resultat<strong>en</strong> voor de belangrijkste eindpunt<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gevat <strong>van</strong> de metaanalyse<br />
(uit de Cochrane-bibliotheek) <strong>van</strong> het effect <strong>van</strong> behandeling met alteplase versus<br />
placebo (5) . <strong>Behandeling</strong> met alteplase gestart binn<strong>en</strong> 3 uur vergroot de kans op overlijd<strong>en</strong><br />
niet, <strong>en</strong> geeft minder kans op afhankelijkheid of sterfte:, op 1.000 behandelde patiënt<strong>en</strong><br />
overlijd<strong>en</strong> er 140 minder of word<strong>en</strong> afhankelijk (OR 0.55; 95% BI:: 0.42-0.72). Hierin is de<br />
drievoudige verhoogde kans op e<strong>en</strong> ernstige bloeding verdisconteerd.<br />
Tabel 22: Resultat<strong>en</strong> voor de belangrijkste eindpunt<strong>en</strong> (<strong>van</strong> meta-analyse) naar het effect <strong>van</strong><br />
behandeling met alteplase versus placebo ((OR (95% BI), NNT<br />
Tijd in ur<strong>en</strong><br />
Sterfte/afhankelijkheid, Rankin >3 (einde vervolgperiode)<br />
Bloeding (symptomatisch)<br />
[NNT]<br />
In tabel 23 is deze relatie weergegev<strong>en</strong>. <strong>Behandeling</strong> binn<strong>en</strong> 3 uur na het ontstaan <strong>van</strong> de<br />
verschijnsel<strong>en</strong> toonde e<strong>en</strong> duidelijk effect. Voor geselecteerde patiënt<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> afnem<strong>en</strong>de<br />
effectiviteit <strong>van</strong> de behandeling tot 4.5 uur aangetoond. <strong>Behandeling</strong> na 4.5 uur was niet<br />
effectief. Voor patiënt<strong>en</strong> behandeld tot 4.5 uur werd er ge<strong>en</strong> verschil gevond<strong>en</strong> in mortaliteit<br />
na 3 maand<strong>en</strong>. Het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloedingscomplicaties was geassocieerd met leeftijd, maar<br />
niet met ernst <strong>van</strong> de uitval of het tijdsinterval tuss<strong>en</strong> start <strong>van</strong> symptom<strong>en</strong> <strong>en</strong> begin <strong>van</strong> de<br />
behandeling binn<strong>en</strong> 4,5 uur.<br />
Tabel 23: Ontstaan <strong>van</strong> de verschijndel<strong>en</strong> in relatie met respons <strong>van</strong> de behandeling<br />
Tijd in Min<br />
Onafhankelijkheid 3 mnd na behandeling OR- 95% BI:<br />
0-90 2.81 (1.75-4.50)<br />
91-180 1.55 (1.12-2.15)<br />
181-270 1.40 (1.05-1.85)<br />
271-360 1.15(0.90-1.47)<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Voor geselecteerde patiënt<strong>en</strong> (zie in- <strong>en</strong> exclusiecriteria) is behandeling met rt-PA i.v. in e<strong>en</strong><br />
dosis <strong>van</strong> 0.9 mg/kg (maximum 90 mg), met 10% bolus <strong>van</strong> de totale dosis, e<strong>en</strong> bewez<strong>en</strong><br />
effectieve behandeling voor verlaging <strong>van</strong> dood of zorgafhankelijkheid (graad 1A volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> wordt behandeling met rt-PA tuss<strong>en</strong> 3 uur tot 6 uur na het ontstaan <strong>van</strong> de<br />
klacht<strong>en</strong> niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 2A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Streptokinase<br />
In e<strong>en</strong> systematisch literatuuroverzicht uit de Cochrane-bibliotheek (5) zijn drie grote gerandomiseerde<br />
placebogecontroleerde (8-10) onderzoek<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> naar de effectiviteit <strong>van</strong><br />
streptokinase. Twee <strong>van</strong> de drie grote onderzoek<strong>en</strong> war<strong>en</strong> dubbelblind uitgevoerd. In de drie<br />
grote onderzoek<strong>en</strong> werd streptokinase gestart binn<strong>en</strong> 6 uur na het ontstaan <strong>van</strong> symptom<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct. Vanwege veiligheidsred<strong>en</strong> zijn al deze drie onderzoek<strong>en</strong> gestaakt. In<br />
deze onderzoek<strong>en</strong> werd dezelfde dosering streptokinase (1,5 milj. U i.v) toegedi<strong>en</strong>d binn<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> tijdsinterval <strong>van</strong> 6 uur na het ontstaan <strong>van</strong> de eerste symptom<strong>en</strong>, onderzocht. Er was in<br />
alle drie onderzoek<strong>en</strong> e<strong>en</strong> duidelijke stijging <strong>van</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> symptomatische intracraniale<br />
bloeding<strong>en</strong> (waaronder ook fatale) in de behandel<strong>en</strong>de groep (streptokinasegroep 13%<br />
versus 1,9% in de placebogroep) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> stijging <strong>van</strong> de mortaliteit (alle oorzak<strong>en</strong>) na 10<br />
dag<strong>en</strong> (streptokinasegroep 37% versus 29% placebogroep). Vooral patiënt<strong>en</strong> die de combinatie<br />
<strong>van</strong> streptokinase met acetylsalicylzuur ontving<strong>en</strong>, hadd<strong>en</strong> de slechtste uitkomst.<br />
Geconcludeerd kan word<strong>en</strong> dat er op dit mom<strong>en</strong>t ge<strong>en</strong> plaats is voor de systemische behandeling<br />
met intrav<strong>en</strong>eus toegedi<strong>en</strong>de streptokinase in de acute fase <strong>van</strong> het hers<strong>en</strong>infarct<br />
<strong>van</strong>wege het veelvuldig optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> intracraniale bloeding<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> de vroege<br />
mortaliteit. Het tijdsinterval tot de start <strong>van</strong> behandeling <strong>en</strong> optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> gunstig effect<br />
werd in deze studies niet onderzocht (alle ondezoek<strong>en</strong> werd binn<strong>en</strong> 3 uur behandeld).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
238 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Aanbeveling<br />
<strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> het acute hers<strong>en</strong>infarct met streptokinase wordt niet aanbevol<strong>en</strong>. (graad 1A<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Intra-arteriele trombolyse<br />
De Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Tria 2, PROACT-II (11) , heeft aangetoond<br />
dat lokale intra-arteriële trombolyse met pro-urokinase mortaliteit of afhankelijkheid <strong>van</strong> pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> occlusie <strong>van</strong> de a. cerebri media significant reduceert als behandeling binn<strong>en</strong><br />
6 uur wordt gegev<strong>en</strong>. Dit betek<strong>en</strong>t dus dat het tijdsinterval voor behandeling met intraarteriële<br />
trombolyse groter is dan met systemische trombolyse. Gezi<strong>en</strong> de ingewikkelde logistiek<br />
kom<strong>en</strong> voor deze therapie weinig patiënt<strong>en</strong> in aanmerking <strong>en</strong> wordt deze vorm <strong>van</strong><br />
behandeling mom<strong>en</strong>teel in Nederland niet structureel toegepast.<br />
Aanbeveling<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> angiografisch bevestigde afsluiting <strong>van</strong> de a. cerebri media zonder<br />
vroege tek<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> groot infarct op de CT-scan, kan binn<strong>en</strong> 6 uur na het ontstaan <strong>van</strong><br />
de klacht<strong>en</strong> intra-arteriële trombolyse word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Antitrombotica voor patiënt<strong>en</strong> die niet in aanmerking kom<strong>en</strong> voor trombolyse<br />
Aspirine<br />
Het effect <strong>van</strong> ASA in het acute stadium <strong>van</strong> e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct werd placebogecontroleerd<br />
onderzocht in de IST (12) <strong>en</strong> CAST (13) studie. In totaal werd<strong>en</strong> meer dan 40.000 patiënt<strong>en</strong> gerandomiseerd<br />
voor ASA 300mg (IST) of 160 mg (CAST). Uit de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> het onderzoek<br />
bleek vroege toedi<strong>en</strong>ing, dat wil zegg<strong>en</strong> start<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> 48 uur, <strong>van</strong> ASA daling gaf <strong>van</strong><br />
1,2% <strong>van</strong> het aantal dod<strong>en</strong> of afhankelijkheid, oftewel 12 per 1.000 behandelde patiënt<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Deze dosering <strong>van</strong> ASA (160 of 300 mg) in combinatie met lage dosis subcutaan heparine<br />
ter profylaxe <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose is veilig.<br />
Aanbeveling<br />
<strong>Behandeling</strong>, gestart binn<strong>en</strong> 48 uur <strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de de eerste 14 dag<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct,<br />
met acetylsalicylzuur (ASA) in e<strong>en</strong> dosis <strong>van</strong> 160 of 300 mg per dag heeft e<strong>en</strong> bewez<strong>en</strong>,<br />
maar klein effect op overleving of afhankelijkheid, <strong>en</strong> kan derhalve word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>.<br />
(graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Antistolling<br />
Er is ge<strong>en</strong> plaats voor het routinematig behandel<strong>en</strong> met heparine in de acute fase <strong>van</strong> het<br />
hers<strong>en</strong>infarct (14) . Heparine <strong>en</strong> laagmoleculairgewichtheparine/heparinoïd<strong>en</strong> zijn in e<strong>en</strong> aantal<br />
trials vergelek<strong>en</strong> met aspirine <strong>en</strong> placebo. Er zijn ge<strong>en</strong> belangrijke gunstige effect<strong>en</strong> aangetoond<br />
(12,15,16) . Heparine <strong>en</strong> laagmoleculairgewichtheparine/heparinoïd<strong>en</strong> gev<strong>en</strong> in de meeste<br />
studies e<strong>en</strong> licht verlaagde kans op recidiev<strong>en</strong> <strong>van</strong> het hers<strong>en</strong>infarct in vergelijking met aspi-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 239
ine of placebo. Het gunstige effect wordt echter geheel t<strong>en</strong>iet gedaan door e<strong>en</strong> hogere kans<br />
op bloeding<strong>en</strong>. Veruit de grootste trial is de hierbov<strong>en</strong> g<strong>en</strong>oemde IST.<br />
In andere trials werd het effect onderzocht <strong>van</strong> nadroparine, tinzaparine, dalteparine, danaparoïd,<br />
<strong>en</strong> certoparine. Teg<strong>en</strong>over het grotere gebruiksgemak <strong>van</strong> deze categorie antistollling<br />
staat e<strong>en</strong> hogere prijs. De studies naar de effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diverse heparine-achtige stoff<strong>en</strong><br />
ton<strong>en</strong> weliswaar onderlinge verschill<strong>en</strong> in het perc<strong>en</strong>tage patiënt<strong>en</strong> dat overlijdt of ernstig<br />
geïnvalideerd is, maar deze verschill<strong>en</strong> lijk<strong>en</strong> vooral te berust<strong>en</strong> op verschill<strong>en</strong> in selectie<br />
<strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong>. De t<strong>en</strong>d<strong>en</strong>s <strong>van</strong> het effect in vergelijking met placebo of aspirine is constant.<br />
De laagmoleculairgewichtheparines <strong>en</strong> heparinoïd<strong>en</strong> bied<strong>en</strong> qua effectiviteit ge<strong>en</strong> voordel<strong>en</strong><br />
bov<strong>en</strong> heparine. Overig<strong>en</strong>s bied<strong>en</strong> laagmoleculairgeichtheparines <strong>en</strong> heparinoïd<strong>en</strong> wel e<strong>en</strong><br />
grotere bescherming teg<strong>en</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolieën in vergelijk<strong>en</strong> met<br />
placebo. Er bestaan echter andere strategieën om deze complicaties te voorkom<strong>en</strong>, bijvoorbeeld<br />
het gebruik <strong>van</strong> TED-kous<strong>en</strong>.<br />
In de acute fase <strong>van</strong> het hers<strong>en</strong>infarct met aangetoond atriumfibriller<strong>en</strong> is acuut heparineser<strong>en</strong><br />
te overweg<strong>en</strong>, maar de effectiviteit er<strong>van</strong> is niet aangetoond.<br />
Aanbeveling<br />
<strong>Behandeling</strong> met heparine (iv/sc) of orale antistolling in de acute fase <strong>van</strong> het hers<strong>en</strong>infarct is<br />
niet zinvol (graad 2B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Tromboseprofylaxe acute fase hers<strong>en</strong>infarct<br />
Zie hiervoor het gedeelte v<strong>en</strong>euze prev<strong>en</strong>tie.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Laagmoleculeairgewicht heparines kunn<strong>en</strong> veilig in combinatie met ASA word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>.<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die behandeld zijn met trombolyse kan 24 uur nadi<strong>en</strong> gestart word<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij immobilisatie is prev<strong>en</strong>tief behandel<strong>en</strong> met laagmoleculairgewichtheparines aanbevol<strong>en</strong><br />
(graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij contra-indicaties voor heparine zijn compressiekous<strong>en</strong> aan te bevel<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
7.9.2 Secundaire prev<strong>en</strong>tie<br />
Secundaire prev<strong>en</strong>tie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct zonder<br />
pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron met plaatjesaggregatieremmers<br />
Algeme<strong>en</strong><br />
De bescherm<strong>en</strong>de werking <strong>van</strong> acetylsalicylzuur (ASA) bij hoogrisico patiënt<strong>en</strong> met hart- <strong>en</strong><br />
vaatziekt<strong>en</strong> is evid<strong>en</strong>t, namelijk 23%, Antithrombotic Trialsts Collaboration (17) –ATC- 2002.<br />
Toch verschilt deze riscoreductie per uitkomstmaat, de grootste risicoreductie vindt plaats<br />
voor myocardinfarct (34%), vervolg<strong>en</strong>s voor niet-fataal hers<strong>en</strong>infarct (25%) <strong>en</strong> is het minst<br />
bescherm<strong>en</strong>d voor vasculaire dood (15%). Er is ge<strong>en</strong> verschil tuss<strong>en</strong> leeftijdsgroep<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
240 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
geslacht. E<strong>en</strong> verklaring voor de mindere bescherming <strong>van</strong> ASA bij hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> kan geleg<strong>en</strong><br />
zijn in de meer heterog<strong>en</strong>e oorzak<strong>en</strong> dan bij het myocardinfarct.<br />
Acetylsalicylzuur<br />
De goudstandaard voor prev<strong>en</strong>tie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct<br />
zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron is monotherapie ASA. Voor deze patiënt<strong>en</strong>categorie<br />
geeft ASA e<strong>en</strong> risicoreductie <strong>van</strong> 16% voor de gecombineerde uitkomstmaat <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct,<br />
myocardinfarct of vasculaire dood (18) . Uit de ATC 2002 bleek de meest effectieve dosis<br />
voor alle vasculaire patiënt<strong>en</strong> te ligg<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> 75 <strong>en</strong> 150 mg per dag <strong>en</strong> dat hogere doses<br />
op langer termijn niet effectiever zijn. De European Stroke Prev<strong>en</strong>tion Study 2- ESPS 2- (19)<br />
toonde voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct e<strong>en</strong> risicoreductie <strong>van</strong><br />
18% <strong>en</strong> 13% voor e<strong>en</strong> recidief of vasculaire dood aan voor 50 mg ASA per dag in vergelijking<br />
met placebo. De FDA adviseert sindsdi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> optimale doses ASA <strong>van</strong> 50-325 mg per<br />
dag voor secundaire prev<strong>en</strong>tie bij TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct zonder pot<strong>en</strong>tiële<br />
cardiale emboliebron.<br />
Aanbeveling<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron<br />
wordt ASA voor secundaire prev<strong>en</strong>tie aanbevol<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> dosis <strong>van</strong> 50 mg-325 mg per<br />
dag (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering)<br />
(Hierbij geldt dat de combinatie <strong>van</strong> ‘ext<strong>en</strong>ded release’ dipyridamol/ASA effectiever is dan<br />
monotherapie, zie hieronder bij Dipyridamol)<br />
Clopidogrel<br />
Het effect clopidogrel is onderzocht in de Clopidogrel versus Aspirine in Pati<strong>en</strong>t at Risk of<br />
Ischaemic ev<strong>en</strong>ts - CAPRIE-studie (20) . De effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> clopidogrel (75 mg per dag) <strong>en</strong> ASA<br />
(325 mg per dag) op het voorkóm<strong>en</strong> <strong>van</strong> vasculaire complicaties zoals vasculaire sterfte,<br />
niet-fatale beroerte of fataal hartinfarct zijn met elkaar vergelek<strong>en</strong>. In deze gerandomiseerde<br />
dubbelblinde studie zijn drie patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong> onderzocht: patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct,<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hartinfarct <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> perifeer arteriëel lijd<strong>en</strong>. Voor alle patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong><br />
tezam<strong>en</strong> is de relatieve risicoreductie voor clopidogrel t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> ASA 8.7<br />
proc<strong>en</strong>t (95% BI: 0.3-16.5). De relatieve risicoreducties verschill<strong>en</strong> statistisch significant tuss<strong>en</strong><br />
de verschill<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong>. Voor de patiënt<strong>en</strong>groep met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct betreft<br />
de relatieve risicoreductie 7.3 proc<strong>en</strong>t (95% BI: -5.7% -18.7%), voor de patiënt<strong>en</strong>groep<br />
met e<strong>en</strong> hartinfarct –3.7 proc<strong>en</strong>t <strong>en</strong> voor de patiënt<strong>en</strong>groep met e<strong>en</strong> perifeer arterieel vaatlijd<strong>en</strong><br />
23.8%. Alle<strong>en</strong> bij deze laatste groep is het resultaat statistisch significant, bij de overige<br />
patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong> niet. Het lijkt er dus op dat de mate <strong>van</strong> risicoreductie afhangt <strong>van</strong> de<br />
plaats <strong>van</strong> manifestatie in het lichaam. Voor de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct kunn<strong>en</strong> deze<br />
resultat<strong>en</strong> als volgt word<strong>en</strong> vertaald: het risico voor vasculaire complicaties na e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct<br />
daalt <strong>van</strong> 13 naar 12% tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> tweejaars behandeling in vergelijking met monotherapie<br />
ASA. In de praktijk vertaald betek<strong>en</strong>t dit resultaat dat er één vasculaire complicatie<br />
per 200 behandelde patiënt<strong>en</strong> door 1 jaar te behandel<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> voorkóm<strong>en</strong>. Gezi<strong>en</strong><br />
dit zeer kleine effect <strong>en</strong> de hoge prijs <strong>van</strong> dit medicam<strong>en</strong>t is clopidogrel niet de eerste-keusprofylaxe<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct. Er bestaat e<strong>en</strong> indicatie voor clopidogrel bij<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 241
patiënt<strong>en</strong> die bek<strong>en</strong>d zijn met e<strong>en</strong> contra-indicatie voor behandeling met ASA, bijvoorbeeld<br />
allergie. Rec<strong>en</strong>t zijn de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de Managem<strong>en</strong>t of Atherothrombosis with Clopidogrel<br />
in High-Risk Pati<strong>en</strong>ts with Rec<strong>en</strong>t Transi<strong>en</strong>t Ischemic Attack of Ischemic Stroke –MATCH (21)<br />
gepubliceerd. In deze studie werd de profylactische werking onderzocht tuss<strong>en</strong> clopidogrel<br />
(75 mg per dag) <strong>en</strong> de combinatie clopidogrel (75 mg) <strong>en</strong> ASA (75 mg) clopidogrel bij hoogrisico<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct. Tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> follow-up periode<br />
<strong>van</strong> 18 maand<strong>en</strong> werd ge<strong>en</strong> verschil gevond<strong>en</strong> in recidief hers<strong>en</strong>- of hartinfarct in beide<br />
groep<strong>en</strong>. In de combinatiegroep trad<strong>en</strong> echter significant vaker lev<strong>en</strong>sbedreig<strong>en</strong>de bloeding<strong>en</strong><br />
op (2.6% versus 1.3%). Intracraniële bloeding<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> bij 25 patiënt<strong>en</strong> in de clopidogrelgroep<br />
<strong>en</strong> bij 40 patiënt<strong>en</strong> in de combinatiegroep op.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron<br />
heeft clopidogrel niet de voorkeur bov<strong>en</strong> ASA (graad 2B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> aspirineallergie wordt clopidogrel aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Dipyridamol<br />
De ATC 2002 analyseerde alle onderzoek<strong>en</strong> naar de profylactische werking <strong>van</strong> dipyridamol<br />
versus placebo, aspirine <strong>en</strong> de combinatie dipyridamol/ASA versus ASA. In vijfti<strong>en</strong> studies<br />
werd de effectiviteit <strong>van</strong> dipyridamol met die <strong>van</strong> e<strong>en</strong> placebo onderzocht <strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> risicoreductie<br />
<strong>van</strong> 16% voor recidief hers<strong>en</strong>infarct, myocardinfarct of vasculaire dood t<strong>en</strong> gunste<br />
<strong>van</strong> dipyridamol vastgesteld. In 64 studies werd de effectiviteit <strong>van</strong> de combinatie <strong>van</strong> dipyradmol/ASA<br />
versus die <strong>van</strong> placebo nagegaan <strong>en</strong> vond m<strong>en</strong> e<strong>en</strong> risicoreductie <strong>van</strong> 30% in<br />
het voordeel <strong>van</strong> de combinatie op de vasculaire eindpunt<strong>en</strong> recidief hers<strong>en</strong>infarct, myocardinfarct<br />
of vasculaire dood. In 25 studies werd het effect <strong>van</strong> de combinatie versus monotherapie<br />
ASA onderzocht. Alle<strong>en</strong> voor het vasculaire eindpunt niet- fataal hers<strong>en</strong>infarct was er<br />
e<strong>en</strong> kleine risicoreductie in het voordeel <strong>van</strong> de combinatie, die overig<strong>en</strong>s niet statistisch<br />
significant was.<br />
In de ESPS-2 (19) is de profylactische werking <strong>van</strong> ASA-monotherapie, dipyridamolmonotherapie<br />
<strong>en</strong> die <strong>van</strong> de combinatie <strong>van</strong> beide g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met placebo<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA dan wel niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct. In deze studie werd in vergelijking<br />
met andere studies e<strong>en</strong> “ext<strong>en</strong>ded release” vorm <strong>van</strong> dipyridamol gebruikt. De<br />
combinatie ASA/dipyridamol gaf e<strong>en</strong> risicoreductie <strong>van</strong> 37% t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> placebo op de<br />
vasculaire eindpunt<strong>en</strong>, terwijl monotherapie ASA <strong>en</strong> monotherapie dipyridamol in vergelijking<br />
met placebo e<strong>en</strong> risicoreductie gav<strong>en</strong> <strong>van</strong> 18 respectievelijk 16% op de vasculaire eindpunt<strong>en</strong>.<br />
De combinatie gaf t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> monotherapie e<strong>en</strong> statistisch significante risicoreductie<br />
<strong>van</strong> 23% op het eindpunt niet-fataal <strong>en</strong> fataal hers<strong>en</strong>infarct, op de overige eindpunt<strong>en</strong><br />
werd ge<strong>en</strong> verschil gevond<strong>en</strong>.<br />
De combinatie voorkomt 3 à 4 vasculaire gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> per 100 behandelde patiënt<strong>en</strong> per<br />
jaar extra, vergelek<strong>en</strong> met monotherapie ASA of monotherapie dipyridamol. Hierbij di<strong>en</strong>t wel<br />
te word<strong>en</strong> opgemerkt dat dit effect geheel op het conto komt <strong>van</strong> het voorkóm<strong>en</strong> <strong>van</strong> recidief<br />
beroertes. Kijkt m<strong>en</strong> naar het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> alle vasculaire gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> dan is de abso-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
242 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
lute risicoreductie lager, namelijk 1 proc<strong>en</strong>t. Dus voor het voorkóm<strong>en</strong> <strong>van</strong> alle vasculaire<br />
gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> moet m<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 1 jaar 100 patiënt<strong>en</strong> behandel<strong>en</strong>.<br />
Onlangs zijn de lang verwachte resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de European/Australasian Stroke Prev<strong>en</strong>tion<br />
in Reversible Ischaemia Trial- ESPRIT (25) gepubliceerd. Toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> dipyridamol aan<br />
aspirine geeft e<strong>en</strong> betere bescherming teg<strong>en</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> vasculaire complicatie na e<strong>en</strong><br />
TIA of mild hers<strong>en</strong>infarct <strong>van</strong> niet-cardiale of <strong>van</strong> arteriële oorsprong. Het primaire eindpunt,<br />
e<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gestelde uitkomstmaat <strong>van</strong> vasculaire sterfte, niet-fataal hers<strong>en</strong>infarct, niet-fataal<br />
hartinfarct of ernstige bloeding, kwam in 12.7% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> voor bij de combinatiebehandeling<br />
<strong>en</strong> in 15.7% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> bij de aspirinebehandeling. De absolute risicoreductie<br />
bedroeg 1% per jaar, wat overe<strong>en</strong>komt met e<strong>en</strong> aantal <strong>van</strong> 104 per jaar te behandel<strong>en</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> om 1 vasculaire complicatie te voorkom<strong>en</strong>. De mate <strong>van</strong> risicoreductie in de combinatiebehandeling<br />
<strong>van</strong> de ESPRIT komt in dezelfde mate overe<strong>en</strong> met de risicoreductie in<br />
de combinatie groep <strong>van</strong> de European Stroke Prev<strong>en</strong>tion Study –ESPS-2. De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
de ESPRIT in combinatie met de overige bek<strong>en</strong>de studies zijn verwerkt in e<strong>en</strong> metaanalyse<br />
(25) <strong>en</strong> ton<strong>en</strong> duidelijk aan dat de combinatiebehandeling e<strong>en</strong> betere, maar beperkte<br />
bescherming geeft teg<strong>en</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> vasculaire complicaties. Veel uitvallers kwam<strong>en</strong><br />
in de combinatiegroep voor als gevolg <strong>van</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> hoofdpijn t<strong>en</strong>gevolge dipyridamol.<br />
Over het algeme<strong>en</strong> is deze hoofdpijn <strong>van</strong> voorbijgaande aard <strong>en</strong> kan ev<strong>en</strong>tueel word<strong>en</strong><br />
voorkom<strong>en</strong> door de dipyridamol langzaam in te sluip<strong>en</strong> of door e<strong>en</strong> lagere dosering.<br />
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron<br />
heeft de combinatie <strong>van</strong> ‘ext<strong>en</strong>ded release’ dipyridamol/ASA bov<strong>en</strong> monotherapie<br />
ASA e<strong>en</strong> bewez<strong>en</strong> effect, <strong>en</strong> wordt derhalve aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Orale anticoagulantia<br />
In de Stroke Prev<strong>en</strong>tion in Reversible Ischaemia Trial - SPIRIT (22) - zijn de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid<br />
<strong>van</strong> orale anticoagulantia in vergelijking met ASA bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of e<strong>en</strong><br />
niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct onderzocht. De primaire eindpunt<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze studie war<strong>en</strong><br />
vasculaire dood, beroerte, hartinfarct of e<strong>en</strong> ernstige bloedingcomplicatie. Deze studie is<br />
voortijdig gestaakt na e<strong>en</strong> eerste tuss<strong>en</strong>tijdse analyse. In de groep met orale anticoagulantia<br />
was namelijk e<strong>en</strong> overmaat aan ernstige bloedingcomplicaties opgetred<strong>en</strong>. Het aantal in<br />
deze studie geïncludeerde patiënt<strong>en</strong> was te klein om e<strong>en</strong> betrouwbare uitspraak te kunn<strong>en</strong><br />
do<strong>en</strong> over e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuele betere werking <strong>van</strong> orale anticoagulantia t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> monotherapie<br />
ASA. Bij analyse bleek dat ernstige bloedingcomplicaties voornamelijk optrad<strong>en</strong> bij<br />
oudere patiënt<strong>en</strong> met diepe ontstolling <strong>en</strong> bij deg<strong>en</strong><strong>en</strong> bij wie op de CT-scan ischaemische<br />
‘witte-stof’-afwijking<strong>en</strong> zijn gevond<strong>en</strong>. Hierop is e<strong>en</strong> nieuw onderzoek gestart, de ESPRIT. In<br />
e<strong>en</strong> apart onderdeel <strong>van</strong> deze studie wordt de werkzaamheid <strong>van</strong> antistollingtherapie in e<strong>en</strong><br />
lage dosering (INR 2.0-3.0) vergelek<strong>en</strong> met plaatjesremmers. Resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> dit onderdeel<br />
<strong>van</strong> de ESPRIT-studie zijn nog niet bek<strong>en</strong>d.<br />
Uit resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te Amerikaanse studie, Warfarin Aspirin Recurr<strong>en</strong>nt Stroke Study<br />
– WARSS (23) - blijkt dat orale anticoagulantia met e<strong>en</strong> INR tuss<strong>en</strong> de 1.4-2.8 ge<strong>en</strong> betere<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 243
profylactische werking heeft dan monotherapie ASA, 325 mg/d bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct<br />
zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron. Ev<strong>en</strong>min kon e<strong>en</strong> betere bescherm<strong>en</strong>de werking<br />
word<strong>en</strong> aangetoond <strong>van</strong> warfarine versus ASA bij patiënt<strong>en</strong> met hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong> gevolge<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> intracraniële st<strong>en</strong>ose.<br />
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron<br />
word<strong>en</strong> plaatjesaggregatieremmers aanbevol<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> orale anticoagulantia (graad<br />
1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Secundaire prev<strong>en</strong>tie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct met<br />
e<strong>en</strong> pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron<br />
Orale anticoaglantia<br />
Zie hoofdstuk antitrombotische behandeling bij atriumfibriller<strong>en</strong>. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of<br />
niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t de behandeling met<br />
orale anticoagulantia zo snel mogelijk te start<strong>en</strong>. Als er belangrijke neurologische uitvalsverschijnsel<strong>en</strong><br />
zijn met hierdoor e<strong>en</strong> grotere kans op hemorragische transformatie <strong>van</strong> het infarct<br />
kan m<strong>en</strong> de start <strong>van</strong> de behandeling beter met 1-2 wek<strong>en</strong> uitstell<strong>en</strong>.<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> myocardinfarct:<br />
Zie hoofdstuk myocardinfarct.<br />
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong><br />
is er e<strong>en</strong> indicatie voor langdurige behandeling met orale anticoagulantia met e<strong>en</strong> INRstreefwaarde<br />
<strong>van</strong> 2.5 (range: 2.0-3.0) (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Plaatjesaggregatieremmers<br />
Slechts twee studies hebb<strong>en</strong> de profylactische werking <strong>van</strong> ASA direkt vergelek<strong>en</strong> met placebo<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> drietal vergelijk<strong>en</strong>d met orale anticoagulantia. Dit laaste heeft e<strong>en</strong> duidelijke<br />
betere werking. Voor verdere informatie zie hoofdstuk Antitrombotische therapie bij atriumfibriller<strong>en</strong>.<br />
E<strong>en</strong> causale relatie tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> pat<strong>en</strong>t foram<strong>en</strong> ovale (PFO) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct is complex.<br />
In gezonde person<strong>en</strong> wordt met contrastechocardiografie bij 20% e<strong>en</strong> PFO gevond<strong>en</strong>. Het<br />
perc<strong>en</strong>tage PFO neemt in jongere leeftijdsgroep<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct zonder duidelijke<br />
oorzaak toe tot 55% (24) . Bij e<strong>en</strong> minderheid wordt echter e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombose aangetoond<br />
die de oorzaak <strong>van</strong> het PFO aannemelijk maakt. De combinatie PFO met atrium septum<br />
aneurysma gaat gepaard met de hoogste kans op recidief. Er zijn onvoldo<strong>en</strong>de gegev<strong>en</strong>s<br />
beschikbaar om e<strong>en</strong> uitspraak te do<strong>en</strong> over de vraag welke medicam<strong>en</strong>teuze secundaire<br />
prev<strong>en</strong>tie de voorkeur heeft. In e<strong>en</strong> hoogrisico patiënt zijn orale anticoagulantia te overweg<strong>en</strong>.<br />
Mom<strong>en</strong>teel wordt e<strong>en</strong> aantal studies uitgevoerd waarin de effectiviteit <strong>van</strong> sluit<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
het PFO (operatief of <strong>en</strong>dovasculair) wordt vergelek<strong>en</strong> met antitrombotische therapie.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
244 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> contra-indicatie voor orale antistolling wordt aspirine voor secundaire prev<strong>en</strong>tie<br />
aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> aortoa<br />
atherosclerotische laesies word<strong>en</strong> plaatjesaggegratieremmers aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct met e<strong>en</strong> cryptog<strong>en</strong>e oorzaak<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> pat<strong>en</strong>t foram<strong>en</strong> ovale wordt aan plaatjesaggregatieremmers de voorkeur gegev<strong>en</strong><br />
bov<strong>en</strong> orale anticoagulantia ((graad 1C+; graad 2A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct met e<strong>en</strong> cryptog<strong>en</strong>e oorzaak<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> mitralis klepprolaps word<strong>en</strong> plaatjesaggregatieremmers aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue<br />
plasminog<strong>en</strong> activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581-1587.<br />
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, Kummer R von, et al. Intrav<strong>en</strong>ous thrombolysis<br />
with recombinant tissue plasminog<strong>en</strong> activator for acute hemispheric stroke. The European<br />
Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995; 274: 1017-1025.<br />
3. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Kummer R von, Davalos R, Meier D, et al. Randomised doubleblind<br />
placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intrav<strong>en</strong>ous alteplase in acute ischaemic<br />
stroke (ECASS II). Second European-Australian Acute Stroke Study Investigators. Lancet<br />
1998; 352: 1245-1251.<br />
4. Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madd<strong>en</strong> KP, Hamilton S. Recombinant<br />
tissue-type plasminog<strong>en</strong> activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after Symptom<br />
onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute<br />
Noninterv<strong>en</strong>tional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA 1999; 282: 2019-2026.<br />
5. Wardlaw JM, Zoppo G del, Yamaguchi T, Berge E. Thrombolysis for acute ischemic stroke.<br />
Oxford: The Cochrane Library. Update Software, 2003: issue 3.<br />
6. Albers GW, Amer<strong>en</strong>co P, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy<br />
for ischemic stroke. Chest 2004; 126: 483s-51s7.<br />
7. The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA study group investigators. Association of outcome<br />
with early stroke treatm<strong>en</strong>t; pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials.<br />
Lancet 2004;363-768-774.<br />
8. Multic<strong>en</strong>ter Acute Stroke Trial-Italy (MAST-1) Group. Randomised controlled trial of streptokinase,<br />
aspirin and combination of both in treatm<strong>en</strong>t of acute ischemic stroke. Lancet 1995;346:<br />
1509-1514.<br />
9. The Multic<strong>en</strong>ter Acute Stroke Trial-Europe Study Group. Thrombolytic therapy with streptokinase<br />
in acute ischemic stroke. N Engl J Med 1996: 145-150.<br />
10. Donnan GA, Davis SM, Chambers BR et al. Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship<br />
to time of administration. The Australian Streptokinase (ASK) Trial Study Group. JAMA<br />
1996;276: 961-966.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 245
11. Furlan AF, Higashida F, Wechsler L et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke.<br />
The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism.<br />
JAMA 1999;282: 2003-2011<br />
12. The International Stroke Trail (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both,<br />
or neither among 19435 pati<strong>en</strong>ts with acute ischaemic stroke . International Stroke Collaborative<br />
Group. Lancet 1997; 349: 1569-1581<br />
13. CAST: randomised placebo controlled trial of early aspirin use in 20,00 pati<strong>en</strong>ts with acute<br />
ischeamic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet 1997;349:<br />
1641-1649<br />
14. Cubitz G, Sandercock P, Counsell C. Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane Database<br />
Syst Rev 2004;2004: CD00024.<br />
15. Berge E, Abdelmoor M, Nakstad PH, Sanset PM. Low molecular-weight heparin versus aspirin<br />
in pati<strong>en</strong>ts with acute Ischaemic stroke and atrial fibrillation: a double –blind randomised study.<br />
HAEST Study GROUP. Heparin in Acute Embolic Stroke Trial. Lancet 2000;355: 1205-10<br />
16. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172(danaparoid), and outcome after acute ischemic<br />
stroke: a randomized controlled trial. The publications committee for the trial of ORG 10172 in<br />
acute stroke (TOAST) investigators.JAMA 1998;279: 1265-72<br />
17. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prev<strong>en</strong>tion of death,<br />
myocardial infarction, and stroke in high risk pati<strong>en</strong>ts. BMJ 2002;324: 71-86<br />
18. Algra A, <strong>van</strong> Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral<br />
ischaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60: 197-99<br />
19. Di<strong>en</strong>er HC, Cunha L, Forbes C, Siv<strong>en</strong>ius J, Smets P, Low<strong>en</strong>thal A. European stroke prev<strong>en</strong>tion<br />
study 2. Dipyridamole and acetylsalic acid in the secondary prev<strong>en</strong>tion of stroke. J Neurol Sci<br />
1996;143: 1-13<br />
20. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in pati<strong>en</strong>ts<br />
at risk of ischaemic ev<strong>en</strong>ts. Lancet 1996;348: 1329-39<br />
21. Di<strong>en</strong>er HC, Bogousslavsky J, Brass LM et al, on behalf of the MATCH investigators. Aspirin and<br />
clopidogrel compared with clopidogrel alone after rec<strong>en</strong>t ischemic stroke or transi<strong>en</strong>t ischemic<br />
attack in high-risk pati<strong>en</strong>ts (MATCH): randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet<br />
2004;364: 331-37 .<br />
22. The Stroke Prev<strong>en</strong>tion In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomised trial of<br />
anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol<br />
1997;42: 857-65<br />
23. A comparison of warfarin and aspirin for the prev<strong>en</strong>tion of recurr<strong>en</strong>t ischemic stroke. Warfarin-<br />
Aspirin Recurr<strong>en</strong>t Stroke Study Group Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM et al. N Engl J Med<br />
2001;345: 1444-51<br />
24. Mas JL, Arquizan C, Lamy C et al. Recurr<strong>en</strong>t cerebrovascular ev<strong>en</strong>ts associated with pat<strong>en</strong>t<br />
foram<strong>en</strong> ovale , atrial septal aneurysm, or both. N Engl J Med 2001;345: 1740-46<br />
25. The ESPRTIT study group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia<br />
of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006: 367: 1665-73<br />
7.10 Antitrombotische behandeling bij kinder<strong>en</strong> met cong<strong>en</strong>itale hartafwijking<strong>en</strong><br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> arteriele trombose in kinder<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Trombose, trombo-embolieën <strong>en</strong> de gevolg<strong>en</strong> daar<strong>van</strong> (TE’n) kunn<strong>en</strong> ernstig zijn, maar kom<strong>en</strong><br />
gelukkig zeld<strong>en</strong> voor op kinderleeftijd. Helaas heeft dit ook e<strong>en</strong> keerzijde: behande-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
246 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
lingsstrategieën kunn<strong>en</strong> slecht getest word<strong>en</strong> waardoor aanbeveling<strong>en</strong> veelal berust<strong>en</strong> op<br />
studies bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> op ongecontroleerde studies <strong>en</strong> gevalsbeschrijving<strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong>.<br />
In deel 1 wordt ingegaan op specifieke kinderg<strong>en</strong>eeskundige problem<strong>en</strong> bij het gebruik<br />
<strong>van</strong> ontstollingsmiddel<strong>en</strong>. In deel 2 word<strong>en</strong> aanbeveling<strong>en</strong> gedaan voor de te gebruik<strong>en</strong> therapie<br />
in specifieke gevall<strong>en</strong> waarbij met name teruggegrep<strong>en</strong> wordt op de richtlijn<strong>en</strong> die ontwikkeld<br />
zijn tijd<strong>en</strong>s de 7 e American College of Chest Physicians Cons<strong>en</strong>sus Confer<strong>en</strong>ce on<br />
Antithrombotic Therapy (Chest 2004;126;172S-692S). Graad 1 aanbeveling<strong>en</strong> zijn sterk <strong>en</strong><br />
gev<strong>en</strong> aan dat de voordel<strong>en</strong> wel of niet opweg<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> de risico’s, last<strong>en</strong> <strong>en</strong> kost<strong>en</strong>. Wanneer<br />
er minder duidelijkheid is aangaande de voor- <strong>en</strong>/of nadel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> behandeling dan<br />
bestaat er e<strong>en</strong> graad 2 aanbeveling <strong>en</strong> is de therapiekeuze afhankelijk <strong>van</strong> de individuele<br />
patiënt. Tev<strong>en</strong>s wordt met de letters A, B <strong>en</strong> C de methodologische kwaliteit <strong>van</strong> het bewijs<br />
dat aan de aanbeveling t<strong>en</strong> grondslag ligt aangegev<strong>en</strong>. Hierbij staat e<strong>en</strong> A voor Randomized<br />
Clinical Trials (RCTs) met consist<strong>en</strong>te resultat<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> B voor RCTs met inconsist<strong>en</strong>te resultat<strong>en</strong><br />
of waarbij methodologische vraagtek<strong>en</strong>s kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gezet, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> C voor observationele<br />
studies of voor g<strong>en</strong>eralisatie <strong>van</strong> de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> RCTs binn<strong>en</strong> één patiënt<strong>en</strong>groep.<br />
Graad 1C+ t<strong>en</strong>slotte verwijst naar de situatie waarin experts m<strong>en</strong><strong>en</strong> dat g<strong>en</strong>eralisatie<br />
<strong>van</strong> RCT resultat<strong>en</strong> geoorloofd is of dat de gegev<strong>en</strong>s uit de observationele studies zeer<br />
overtuig<strong>en</strong>d zijn. Voor e<strong>en</strong> volledige uitleg over het graderingssysteem wordt verwez<strong>en</strong> naar<br />
Chest 2001; 119: 3S-7S <strong>en</strong> Chest 2004;126: 179S-187S.<br />
Waar u op di<strong>en</strong>t te lett<strong>en</strong> bij het gebruik <strong>van</strong> antitrombotische therapie in de kinderleeftijd<br />
Het kan niet vaak g<strong>en</strong>oeg gezegd word<strong>en</strong>: kinder<strong>en</strong> zijn ge<strong>en</strong> kleine volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>. Hieronder<br />
wordt aangegev<strong>en</strong> waarmee u met name rek<strong>en</strong>ing di<strong>en</strong>t te houd<strong>en</strong> als u bij kinder<strong>en</strong> met<br />
(therapie <strong>van</strong>) trombo-embolieën geconfronteerd wordt.<br />
1. Epidemiologie <strong>van</strong> trombo-embolieën is grot<strong>en</strong>deels anders bij kinder<strong>en</strong>.<br />
2. Het kind, <strong>en</strong> dus ook hart <strong>en</strong> vat<strong>en</strong>, is nog volop in ontwikkeling.<br />
3. Farmacodynamiek <strong>en</strong> –kinetiek zijn leeftijdsafhankelijk.<br />
4. Er zijn leeftijdsspecifieke interferer<strong>en</strong>de ziektes.<br />
5. Veel diagnostische onderzoek<strong>en</strong> zijn zonder narcose niet mogelijk, waardoor soms<br />
ge<strong>en</strong> evaluatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> ingestelde therapie kan word<strong>en</strong> verricht.<br />
6. Aflevervorm <strong>van</strong> medicatie is niet gericht op kinder<strong>en</strong> waardoor niet altijd ev<strong>en</strong> nauwkeurig<br />
gedoseerd kan word<strong>en</strong>.<br />
7. Sam<strong>en</strong>stelling <strong>van</strong> voeding <strong>en</strong> intercurr<strong>en</strong>te ziektes hebb<strong>en</strong>, met name bij gebruik <strong>van</strong><br />
VKA, grotere effect<strong>en</strong> dan bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
8. Therapietrouw kan zorgwekk<strong>en</strong>d zijn, met name bij pubers <strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong> in zorggezinn<strong>en</strong>.<br />
Problem<strong>en</strong> 3 (farmacokinetiek <strong>en</strong> –dynamiek), 6 (aflevervorm<strong>en</strong>), <strong>en</strong> 7 (effect <strong>van</strong> voeding<br />
<strong>en</strong> ziektes) op de diverse antitrombotica word<strong>en</strong> hieronder, zonder deze in ext<strong>en</strong>so te besprek<strong>en</strong>,<br />
wat uitvoeriger behandeld. Voor de werkingsmechanisme <strong>van</strong> deze middel<strong>en</strong> wordt<br />
u verwez<strong>en</strong> naar andere richtlijn<strong>en</strong>.<br />
Laagmoleculairgewichtheparine<br />
Deze middel<strong>en</strong> zijn in Nederland niet officieel geregistreerd voor kinder<strong>en</strong>. De voorspelbaarheid<br />
<strong>van</strong> het antitrombotische effect met voor het gewicht aangepaste doses is niet zo hoog<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 247
als bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door e<strong>en</strong> veranderde plasmabinding<br />
(6) . De aflevervorm<strong>en</strong> zijn gericht op volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>, waardoor niet zo gemakkelijk nauwkeurig<br />
kan word<strong>en</strong> gedoseerd.<br />
Intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine<br />
De onderhoudsdosis is leeftijdsafhankelijk: door de snellere klaring <strong>van</strong> ongefractioneerde<br />
heparine in de neonaat, heeft deze e<strong>en</strong> hogere onderhoudsdosering nodig (tot 2 maand gemiddeld<br />
28 IE/kg/uur; <strong>van</strong>af 1 jaar gemiddeld 20 IE/kg/uur) om e<strong>en</strong> therapeutische APTT te<br />
verkrijg<strong>en</strong> (12,13) .<br />
Vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (VKAs)<br />
Cave gastrointestinale infecties / voedingsproblem<strong>en</strong> / verander<strong>en</strong>d dieet.<br />
Trombocyt<strong>en</strong>aggegratieremmers (acetylsalicylzuur (ASA), dipyridamol, clopidogrel)<br />
ASA <strong>en</strong> dipyridamol zijn goed onderzocht. Clopidogrel wordt op grond <strong>van</strong> to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>d bewijs<br />
<strong>van</strong> effectiviteit bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> (e.g. (1,16,18) )ook meer <strong>en</strong> meer bij kinder<strong>en</strong> toegepast.<br />
Tot op hed<strong>en</strong> zijn er twee observationele studies bij kinder<strong>en</strong> versch<strong>en</strong><strong>en</strong> (3,15) . Laag gedoseerd<br />
(1 mgr/kg/dag) als monotherapie werd in deze studies goed verdrag<strong>en</strong>, <strong>en</strong> leidde tot<br />
goede prev<strong>en</strong>tie zonder bijwerking<strong>en</strong>. Gecombineerd gebruik met andere andere thrombocyt<strong>en</strong>aggregatieremmers<br />
resulteerde in verhoogde kans op bloeding<strong>en</strong> (gastrointestinaal, subduraal).<br />
Specifieke aanbeveling<strong>en</strong><br />
Blalock-Taussig (BT)- shunt<br />
Bij e<strong>en</strong> BT-shunt wordt e<strong>en</strong> a. subclavia geanastomoseerd met e<strong>en</strong> a. pulmonalis t<strong>en</strong> einde<br />
longdoorstroming te garander<strong>en</strong>. Bij e<strong>en</strong> gemodificeerde BT-shunt wordt e<strong>en</strong> buis <strong>van</strong><br />
kunststof (Goretex®) geanastomoseerd tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> a. subclavia <strong>en</strong> e<strong>en</strong> a. pulmonalis. Er<br />
wordt aanbevol<strong>en</strong> om neonat<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> (gemodificeerde) BT-shunt intraoperatief te hepariniser<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> na de ingreep aspirine (2-5 mg/kg/d) of ge<strong>en</strong> verdere antistollingsmedicatie te<br />
gev<strong>en</strong> (Graad 2C) (10,17)<br />
Norwood (met mBT / met Sano)<br />
Deze operatie wordt toegepast bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hypoplastisch linker hart syndroom.<br />
Hierbij word<strong>en</strong> onder andere de truncus pulmonalis <strong>en</strong> patch materiaal gebruikt voor reconstructie<br />
<strong>van</strong> de aorta asc<strong>en</strong>d<strong>en</strong>s <strong>en</strong> de aortaboog. Longdoorstroming wordt gegarandeerd<br />
door middel <strong>van</strong> e<strong>en</strong> gemodificeerde BT-shunt of e<strong>en</strong> Sano-shunt (verbinding door middel<br />
<strong>van</strong> kunstofbuis tuss<strong>en</strong> rechterv<strong>en</strong>trikel <strong>en</strong> e<strong>en</strong> a. pulmonalis). Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om neonat<strong>en</strong><br />
die e<strong>en</strong> Norwood-operatie ondergaan intraoperatief te hepariniser<strong>en</strong> <strong>en</strong> na de ingreep<br />
aspirine (2-5 mg/kg/d) of ge<strong>en</strong> verdere antistollingsmedicatie te gev<strong>en</strong> (Graad 2C).<br />
Gl<strong>en</strong>n<br />
Bij e<strong>en</strong> Gl<strong>en</strong>n-operatie wordt de v. cava superior verbond<strong>en</strong> met de a. pulmonalis. Hierbij<br />
stroomt het bloed uit de bov<strong>en</strong>ste lichaamshelft passief door het pulmonale vaatbed. Vaak is<br />
deze operatie e<strong>en</strong> opmaat voor definitieve Fontan-chirurgie bij patiënt<strong>en</strong> (zie later). Er wordt<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
248 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
derhalve wel gesuggereerd het risico <strong>van</strong> trombose in het pulmonale vaatbed te minimaliser<strong>en</strong><br />
t<strong>en</strong>einde de kans op e<strong>en</strong> succesvolle conversie naar de volledige Fontan-circulatie te<br />
maximaliser<strong>en</strong>. Er bestaat echter ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs voor de noodzaak tot langdurige<br />
antitrombotische therapie. Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om kinder<strong>en</strong> waarbij e<strong>en</strong> Gl<strong>en</strong>n-shunt wordt<br />
aangelegd na de ingreep aspirine (2-5 mg/kg/d) of ge<strong>en</strong> verdere antistollingsmedicatie te<br />
gev<strong>en</strong> (Graad 2C).<br />
Fontan (met/zonder f<strong>en</strong>estratie)<br />
Na e<strong>en</strong> Fontan- (achtige) operatie stroomt al het systeem-v<strong>en</strong>euze bloed passief door de<br />
long<strong>en</strong> via cavo-pulmonaire <strong>en</strong>/of atriopulmonaire connecties. Om de plotseling volumeontlaste<br />
systeemv<strong>en</strong>trikel toch nog <strong>en</strong>ige extra pre-load te gev<strong>en</strong>, wordt soms e<strong>en</strong> f<strong>en</strong>estratie<br />
aangelegd waarbij systeem-v<strong>en</strong>eus bloed geshunt wordt naar het pulmonaal-v<strong>en</strong>euze<br />
atrium <strong>en</strong> derhalve naar het systeemv<strong>en</strong>trikel. Trombo-embolieën vorm<strong>en</strong> na deze vorm <strong>van</strong><br />
chirurgie de belangrijkste oorzaak <strong>van</strong> vroege <strong>en</strong> late morbiditeit <strong>en</strong> mortaliteit. Hoewel het<br />
bestaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong> f<strong>en</strong>estratie de kans op he emboliser<strong>en</strong> richting hers<strong>en</strong><strong>en</strong> theoretisch gezi<strong>en</strong><br />
zou verhog<strong>en</strong>, is hier ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs <strong>van</strong> <strong>en</strong> is het derhalve onduidelijk of patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> f<strong>en</strong>estratie int<strong>en</strong>sievere therapie nodig hebb<strong>en</strong>. Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om kinder<strong>en</strong><br />
waarbij e<strong>en</strong> Fontan-circulatie wordt aangelegd of na de ingreep direct te hepariniser<strong>en</strong> met<br />
gelijktijdig opstart<strong>en</strong> <strong>van</strong> VKA therapie (INR gr<strong>en</strong>s 2.0 – 3.0), of aspirine (2-5 mg/kg/d) therapie<br />
te start<strong>en</strong> (Graad 2C) (8,9) .<br />
Endovascular st<strong>en</strong>ts<br />
Er bestaan ge<strong>en</strong> studies naar de rol <strong>van</strong> antitrobotische therapie bij/na het plaats<strong>en</strong> <strong>van</strong> <strong>en</strong>dovasculaire<br />
st<strong>en</strong>ts op de kinderleeftijd. Er wordt, in navolging <strong>van</strong> de volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>, aanbevol<strong>en</strong><br />
om kinder<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de het plaats<strong>en</strong> <strong>van</strong> <strong>en</strong>dovasculaire st<strong>en</strong>ts te hepariniser<strong>en</strong>, <strong>en</strong><br />
na de ingreep gedur<strong>en</strong>de 6 maand<strong>en</strong> ASA <strong>en</strong>/of clopidogrel voor te schrijv<strong>en</strong> (Graad 2C).<br />
Dilated Cardiomyopathy (DCM)<br />
Hoewel er bij kinder<strong>en</strong> met DCM ge<strong>en</strong> studies bestaan naar het effect <strong>van</strong> antitrombotische<br />
therapie, wordt op basis <strong>van</strong> studies bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> om kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> DCM<br />
te hepariniser<strong>en</strong> <strong>en</strong> VKA of ASA therapie op te start<strong>en</strong> (Graad 2C).<br />
Biologische kunsthartklepp<strong>en</strong><br />
Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om bij kinder<strong>en</strong> met biologische kunsthartklepp<strong>en</strong> de richtlijn<strong>en</strong> voor<br />
volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> te gebruik<strong>en</strong> (Graad 1C+)<br />
Mechanische kunsthartklepp<strong>en</strong><br />
Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om bij kinder<strong>en</strong> met mechanische kunsthartklepp<strong>en</strong> de richtlijn<strong>en</strong> voor<br />
volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> te gebruik<strong>en</strong> (Graad 1C+)<br />
Hartkatheterisatie<br />
Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om bij neonat<strong>en</strong> <strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> hartkatheterisatie met arteriële<br />
toegang, of waarbij e<strong>en</strong> interv<strong>en</strong>tie wordt toegepast, IV heparine profylaxe toe te pass<strong>en</strong><br />
(Graad 1A) (4) . Het gebruik<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparinebolus <strong>van</strong> 100 tot 150 U/kg wordt aanbevol<strong>en</strong>. Bij<br />
langdurige procedures kunn<strong>en</strong> meer doses nodig zijn (beide Graad 2B) (4,7,14) .<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 249
Het gebruik <strong>van</strong> ASA als profylaxe bij hartkatheterisatie di<strong>en</strong>t ontrad<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> (Graad<br />
1B) (5) .<br />
Kawasaki<br />
Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om bij kinder<strong>en</strong> met de ziekte <strong>van</strong> Kawasaki gedur<strong>en</strong>de de acute fase<br />
(tot 14 dag<strong>en</strong>) ASA in hoge dosering (80 – 100 mg/kg/d) als anti-inflammatoir middel in te<br />
zett<strong>en</strong>, waarna het vervolg<strong>en</strong>s in lage dosering (3-5 mg/kg/d gedur<strong>en</strong>de 7 wek<strong>en</strong> of langer)<br />
als trombocyt<strong>en</strong>aggregatieremmer ingezet di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> (Graad 1C+) (2)<br />
Het gebruik <strong>van</strong> IV gammaglobuline (2 g/kg, e<strong>en</strong>malige gift) binn<strong>en</strong> 10 dag<strong>en</strong> na het ontstaan<br />
<strong>van</strong> de symptom<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> (Graad 1A) (11)<br />
Literatuur<br />
1. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Bod<strong>en</strong> WE, Cacoub P, Coh<strong>en</strong> EA, Creager<br />
MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas<br />
JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Br<strong>en</strong>nan DM, Fabry-<br />
Ribaudo L, Booth J, and Topol EJ. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prev<strong>en</strong>tion<br />
of atherothrombotic ev<strong>en</strong>ts. N Engl J Med 354: 1706-1717, 2006.<br />
2. Durongpisitkul K, Gururaj VJ, Park JM, and Martin CF. The prev<strong>en</strong>tion of coronary artery aneurysm<br />
in Kawasaki disease: a meta-analysis on the efficacy of aspirin and immunoglobulin<br />
treatm<strong>en</strong>t. Pediatrics 96: 1057-1061, 1995.<br />
3. Finkelstein Y, Nurmohamed L, Avner M, B<strong>en</strong>son LN, and Kor<strong>en</strong> G. Clopidogrel use in childr<strong>en</strong>.<br />
J Pediatr 147: 657-661, 2005.<br />
4. Freed MD, Keane JF, and Ros<strong>en</strong>thal A. The use of heparinization to prev<strong>en</strong>t arterial thrombosis<br />
after percutaneous cardiac catheterization in childr<strong>en</strong>. Circulation 50: 565-569, 1974.<br />
5. Freed MD, Ros<strong>en</strong>thal A, and Fyler D. Attempts to reduce arterial thrombosis after cardiac<br />
catheterization in childr<strong>en</strong>: use of percutaneous technique and aspirin. Am Heart J 87: 283-286,<br />
1974.<br />
6. Hirsh J, Wark<strong>en</strong>tin TE, Raschke R, Granger C, Ohman EM, and Dal<strong>en</strong> JE. Heparin and lowmolecular-weight<br />
heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations,<br />
monitoring, efficacy, and safety. Chest 114: 489S-510S, 1998.<br />
7. Ino T, B<strong>en</strong>son LN, Freedom RM, Barker GA, Aipursky A, and Rowe RD. Thrombolytic therapy<br />
for femoral artery thrombosis after pediatric cardiac catheterization. Am Heart J 115: 633-639,<br />
1988.<br />
8. Monagle P, Cochrane A, McCrindle B, B<strong>en</strong>son L, Williams W, and Andrew M. Thromboembolic<br />
complications after fontan procedures--the role of prophylactic anticoagulation. J Thorac Cardiovasc<br />
Surg 115: 493-498, 1998.<br />
9. Monagle P and Karl TR. Thromboembolic problems after the Fontan operation. Semin Thorac<br />
Cardiovasc Surg Pediatr Card Surg Annu 5: 36-47, 2002.<br />
10. Mull<strong>en</strong> JC, Lemermeyer G, and B<strong>en</strong>tley MJ. Modified Blalock-Taussig shunts: to heparinize or<br />
not to heparinize? Can J Cardiol 12: 645-647, 1996.<br />
11. Oates-Whitehead RM, Baumer JH, Haines L, Love S, Maconochie IK, Gupta A, Roman K, Dua<br />
JS, and Flynn I. Intrav<strong>en</strong>ous immunoglobulin for the treatm<strong>en</strong>t of Kawasaki disease in childr<strong>en</strong>.<br />
Cochrane Database Syst Rev: CD004000, 2003.<br />
12. Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, Fontana JR, and Srinivas S. The weight-based heparin<br />
dosing nomogram compared with a "standard care" nomogram. A randomized controlled trial.<br />
Ann Intern Med 119: 874-881, 1993.<br />
13. Reilly BM and Raschke RA. New method to predict pati<strong>en</strong>ts' intrav<strong>en</strong>ous heparin dose requirem<strong>en</strong>ts.<br />
J G<strong>en</strong> Intern Med 11: 168-173, 1996.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
250 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
14. Sax<strong>en</strong>a A, Gupta R, Kumar RK, Kothari SS, and Wasir HS. Predictors of arterial thrombosis<br />
after diagnostic cardiac catheterization in infants and childr<strong>en</strong> randomized to two heparin dosages.<br />
Cathet Cardiovasc Diagn 41: 400-403, 1997.<br />
15. Soman T, Rafay MF, Hune S, All<strong>en</strong> A, MacGregor D, and deVeber G. The risks and safety of<br />
clopidogrel in pediatric arterial ischemic stroke. Stroke 37: 1120-1122, 2006.<br />
16. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, and Topol EJ. Early and<br />
sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion: a randomized<br />
controlled trial. JAMA 288: 2411-2420, 2002.<br />
17. Tamisier D, Vouhe PR, Vernant F, Leca F, Massot C, and Neveux JY. Modified Blalock-Taussig<br />
shunts: results in infants less than 3 months of age. Ann Thorac Surg 49: 797-801, 1990.<br />
18. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, and Fox KK. Effects of clopidogrel in<br />
addition to aspirin in pati<strong>en</strong>ts with acute coronary syndromes without ST-segm<strong>en</strong>t elevation. N<br />
Engl J Med 345: 494-502, 2001.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 251
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
252 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
HOOFDSTUK 8: VENEUZE PREVENTIE VENEUZE<br />
TROMBO-EMBOLIE<br />
8.1 Inleiding<br />
Tromboseprofylaxe wordt toegepast in situaties met e<strong>en</strong> verhoogd risico op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie<br />
(VTE; diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie). De hoge preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE,<br />
het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong>voudige accurate diagnostiek in e<strong>en</strong> vroeg stadium, <strong>en</strong> de hoge morbiditeit<br />
<strong>en</strong> mortaliteit ondanks adequate behandeling <strong>van</strong> VTE vorm<strong>en</strong> belangrijke overweging<strong>en</strong><br />
voor tromboseprofylaxe. Overig<strong>en</strong>s treedt e<strong>en</strong> belangrijk deel <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
VTE op zonder aanwijsbare hoogrisico situatie. In de afgelop<strong>en</strong> jar<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>d aantal<br />
erfelijke of verworv<strong>en</strong> stollingsafwijking<strong>en</strong> als risicofactor<strong>en</strong> geïd<strong>en</strong>tificeerd. Spontane<br />
VTE kan t<strong>en</strong> dele door de aanwezigheid <strong>van</strong> dergelijke trombofiele afwijking<strong>en</strong> word<strong>en</strong> verklaard.<br />
De klinische implicaties hier<strong>van</strong> zijn nog onvoldo<strong>en</strong>de duidelijk om in de klinische<br />
praktijk te word<strong>en</strong> gebruikt. Het beleid inzake tromboseprofylaxe is vooral gebaseerd op al<br />
langer bek<strong>en</strong>de <strong>en</strong> algeme<strong>en</strong> geaccepteerde risicofactor<strong>en</strong>. Daartoe behor<strong>en</strong> operatie,<br />
trauma, immobilisatie, zwangerschap <strong>en</strong> kraambed, orale anticonceptie <strong>en</strong> hormonale suppletiebehandeling,<br />
adipositas, varicosis <strong>en</strong> eerdere VTE. Daarnaast zijn uite<strong>en</strong>lop<strong>en</strong>de aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong><br />
geassocieerd met e<strong>en</strong> verhoogd risico op VTE, zoals acute interne ziekt<strong>en</strong>, hartfal<strong>en</strong>,<br />
respiratoire insufficiëntie, inflammatoire darmaando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>, myeloproliferatieve aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>,<br />
paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie <strong>en</strong> het nefrotisch syndroom. To<strong>en</strong>em<strong>en</strong>de<br />
leeftijd is e<strong>en</strong> onafhankelijke risicofactor.<br />
Risicostratificatie<br />
Optimale tromboseprofylaxe wordt mogelijk bereikt indi<strong>en</strong> deze gebaseerd is op het individuele<br />
risico op VTE <strong>en</strong> e<strong>en</strong> hierop afgestemde individuele behandeling. Omdat het risico in<br />
uite<strong>en</strong>lop<strong>en</strong>de situaties <strong>en</strong> op verschill<strong>en</strong>de leeftijd<strong>en</strong> voor talrijke combinaties <strong>van</strong> externe<br />
risicofactor<strong>en</strong> <strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuele trombofiele afwijking<strong>en</strong> nog grot<strong>en</strong>deels onbek<strong>en</strong>d is <strong>en</strong> de effectiviteit<br />
<strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> gediffer<strong>en</strong>tieerde tromboseprofylaxe vrijwel niet zijn onderzocht,<br />
is e<strong>en</strong> individuele b<strong>en</strong>adering niet mogelijk. Voorlopig blijft e<strong>en</strong> globale stratificatie in e<strong>en</strong><br />
aantal hoogrisico situaties het maximaal haalbare. In klinische studies word<strong>en</strong> meestal de<br />
effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> standaardregimes voor tromboseprofylaxe getest, waardoor<br />
aanpassing<strong>en</strong> voor specifieke risicofactor<strong>en</strong> slechts mogelijk zijn op basis <strong>van</strong> post hoc analyses.<br />
Stratificatie voor bloedingsrisico, inher<strong>en</strong>t aan het gebruik <strong>van</strong> anticoagulantie <strong>en</strong> de<br />
belangrijkste uitkomstvariabele voor de veiligheid <strong>van</strong> medicam<strong>en</strong>teuze tromboseprofylaxe,<br />
wordt in belangrijke mate bemoeilijkt doordat patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> a priori verhoogd bloedingsrisico<br />
gewoonlijk word<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong> <strong>van</strong> deelname aan klinische studies.<br />
Of optimale, individuele tromboseprofylaxe in de huidige klinische praktijk het na te strev<strong>en</strong><br />
ideaal vormt moet word<strong>en</strong> betwijfeld. Waar het tromboseprofylaxe op grote schaal betreft<br />
gaat veeleer de voorkeur uit naar tromboseprofylaxe, die voldoet aan de volg<strong>en</strong>de k<strong>en</strong>merk<strong>en</strong>:<br />
e<strong>en</strong>voud, uniformiteit met betrekking tot keuze <strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> anticoagulans of methode<br />
<strong>van</strong> mechanische tromboseprofylaxe, <strong>en</strong> toepassing zonder noodzakelijke controle<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 253
met e<strong>en</strong> laboratoriumtest. Individuele risicostratificatie <strong>en</strong> gediffer<strong>en</strong>tieerde behandeling vereis<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> aanpassing <strong>van</strong> de infrastructuur om vergissing<strong>en</strong> bij de uitvoering <strong>van</strong> tromboseprofylaxe<br />
te voorkom<strong>en</strong>.<br />
Eindpunt<strong>en</strong> voor effectiviteit<br />
In klinsche studies naar effectiviteit <strong>van</strong> tromboseprofylaxe word<strong>en</strong> objectieve techniek<strong>en</strong><br />
gebruikt om diep v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) <strong>en</strong> longembolie aan te ton<strong>en</strong>. Aan<strong>van</strong>kelijk werd<br />
de fibrinoge<strong>en</strong>-uptake-test gebruik om DVT aan te ton<strong>en</strong>. Deze raakte in onbruik <strong>van</strong>wege<br />
het risico op virale besmetting via humaan fibrinoge<strong>en</strong>. Vervolg<strong>en</strong>s vormde contrastv<strong>en</strong>ografie<br />
lange tijd de <strong>en</strong>ige diagnostische techniek. E<strong>en</strong> hoge s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit<br />
zijn evid<strong>en</strong>te voordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze techniek. Naast praktische bezwar<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> nadeel dat het<br />
niet mogelijk is om klinisch rele<strong>van</strong>te DVT te onderscheid<strong>en</strong> <strong>van</strong> klinisch niet- rele<strong>van</strong>te DVT.<br />
Om aan het laatstg<strong>en</strong>oemde bezwaar tegemoet te kom<strong>en</strong> word<strong>en</strong> proximale <strong>en</strong> distale DVT<br />
onderscheid<strong>en</strong>. Inmiddels wordt in to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>de mate gebruik gemaakt <strong>van</strong> echografie <strong>van</strong><br />
de be<strong>en</strong>v<strong>en</strong><strong>en</strong>. Weliswaar is deze techniek accuraat om symptomatische proximale DVT te<br />
bevestig<strong>en</strong>, maar de s<strong>en</strong>sitiviteit voor asymptomatische DVT is aanzi<strong>en</strong>lijk lager. Deze beperking<br />
wordt niet onoverkomelijk geacht op grond <strong>van</strong> de overweging dat asymptomatische<br />
DVT klinisch niet of minder rele<strong>van</strong>t is. Als gevolg <strong>van</strong> deze ontwikkeling zijn de incid<strong>en</strong>ties<br />
<strong>van</strong> DVT in rec<strong>en</strong>te echografische studies 5-10 keer lager dan in eerdere v<strong>en</strong>ografische studies<br />
in vergelijkbare populaties. In dit hoofdstuk zull<strong>en</strong> dergelijke grote verschill<strong>en</strong> in het absolute<br />
risico op DVT regelmatig voorkom<strong>en</strong>. Daarbij kan m<strong>en</strong> zich afvrag<strong>en</strong> welke klinische<br />
rele<strong>van</strong>tie moet word<strong>en</strong> toegek<strong>en</strong>d aan e<strong>en</strong> statistisch significante risicoreductie <strong>van</strong> 2%<br />
naar 1% in e<strong>en</strong> echografische studie, in vergelijking met e<strong>en</strong> overe<strong>en</strong>kom<strong>en</strong>de risicoreductie<br />
<strong>van</strong> 10-20% naar 5-10% in eerdere v<strong>en</strong>ografische studies. Het verdi<strong>en</strong>t aanbeveling om in<br />
fase II- <strong>en</strong> III- studies e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitieve <strong>en</strong> specifieke diagnostische test te blijv<strong>en</strong> gebruik<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
vervolg<strong>en</strong>s grote klinische studies te do<strong>en</strong> ter beoordeling <strong>van</strong> de klinische rele<strong>van</strong>tie bij vergelijking<br />
<strong>van</strong> anticoagulantia (<strong>en</strong> vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> mechanische tromboseprofylaxe).<br />
Voortgaande ontwikkeling<strong>en</strong><br />
Wijziging<strong>en</strong> in de behandeling <strong>van</strong> diverse aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>, <strong>van</strong> oudsher geassocieerd met<br />
e<strong>en</strong> verhoogd risico op VTE, beïnvloed<strong>en</strong> zowel dit risico als de uitvoering <strong>van</strong> tromboseprofylaxe.<br />
Deze betreff<strong>en</strong> anesthesiologische techniek<strong>en</strong>, kortere immobilisatie na chirurgische<br />
ingrep<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> complexe chirurgie. Daarnaast word<strong>en</strong> operaties in to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>de<br />
mate in dagbehandeling of tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> “short stay” ziek<strong>en</strong>huisopname uitgevoerd.<br />
Omdat het VTE risico niet primair bepaald wordt door de duur <strong>van</strong> e<strong>en</strong> ziek<strong>en</strong>huisopname,<br />
maar veeleer door risicofactor<strong>en</strong> die ook na ontslag uit het ziek<strong>en</strong>huis nog aanwezig kunn<strong>en</strong><br />
zijn, is het noodzakelijk om de duur <strong>van</strong> tromboseprofylaxe aan te pass<strong>en</strong> aan de gewijzigde<br />
omstandighed<strong>en</strong>. Dit geldt ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s voor het tijdstip waarop tromboseprofylaxe wordt gestart<br />
in relatie met de grootschalige toepassing <strong>van</strong> epidurale <strong>en</strong> spinale anesthesie <strong>en</strong> het<br />
daaraan verbond<strong>en</strong> risico op e<strong>en</strong> neuraxiaal hematoom. Met de ontwikkeling <strong>van</strong> nieuwe<br />
anticoagulantia is de noodzaak <strong>van</strong> aanpassing<strong>en</strong> onvermijdelijk, met name waar de halfwaardetijd<br />
<strong>van</strong> dergelijke nieuwe g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong> substantieel langer is dan die <strong>van</strong> de tot<br />
nu toe gangbare anticoagulantia. Bij voorkeur di<strong>en</strong><strong>en</strong> aanpassing<strong>en</strong> gebaseerd te zijn op de<br />
resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> klinische studies met e<strong>en</strong> daarop afgestemd ontwerp, in plaats <strong>van</strong> extrapolatie<br />
<strong>van</strong> gegev<strong>en</strong>s uit eerdere studies.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
254 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Ook op andere terrein<strong>en</strong> dan de chirurgie is e<strong>en</strong> heroriëntatie t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboseprofylaxe<br />
onvermijdelijk. Evid<strong>en</strong>t is de behoefte hieraan bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> acuut coronair<br />
syndroom <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct, waar reperfusietechniek<strong>en</strong> word<strong>en</strong> toegepast<br />
met gebruik <strong>van</strong> combinaties <strong>van</strong> antitrombotica. Afgezi<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>, heeft<br />
e<strong>en</strong> sterke reductie <strong>van</strong> hospitalisatie <strong>en</strong> immobilisatie ongetwijfeld het VTE risico gereduceerd.<br />
Bij de in dit hoofdstuk geformuleerde richtlijn<strong>en</strong> is getracht bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde ontwikkeling<strong>en</strong><br />
zoveel mogelijk te betrekk<strong>en</strong>.<br />
8.2 Orthopedische chirurgie<br />
Door de groei<strong>en</strong>de <strong>en</strong> verouder<strong>en</strong>de populatie stijgt in Nederland het aantal grote orthopedische<br />
ingrep<strong>en</strong>, zoals totale heup- <strong>en</strong> knieprothese (THP <strong>en</strong> TKP). In 1990 werd<strong>en</strong> in Nederland<br />
12.210 primaire THP’s verricht, in 2000 al 18.090 <strong>en</strong> in 2020 zull<strong>en</strong> dit er volg<strong>en</strong>s schatting<strong>en</strong><br />
meer dan 25.000 zijn (1) . Door de to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het aantal operaties met e<strong>en</strong> hoog risico<br />
op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE) zal ook het aantal patiënt<strong>en</strong> dat pot<strong>en</strong>tieel e<strong>en</strong> diep<br />
v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) krijgt to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>.<br />
De preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE (de som <strong>van</strong> DVT <strong>en</strong> longembolie) in de orthopedische chirurgie is<br />
met name hoog na gewrichtsver<strong>van</strong>g<strong>en</strong>de operaties <strong>van</strong> knie of heup <strong>en</strong> ligt voor e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>ografisch<br />
aangetoonde DVT zonder tromboseprofylaxe op 50-85% (2) ; in 15-20% is dit e<strong>en</strong><br />
trombose in het niet-geopereerde be<strong>en</strong> (3) . Voor de kans op e<strong>en</strong> dodelijke longembolie wordt<br />
0.1% aangehoud<strong>en</strong> (4) .<br />
Deze gedecteerde trombi zijn veelal asymptomatisch (zes tot zev<strong>en</strong> maal frequ<strong>en</strong>ter dan<br />
symptomatisch (2) ) waar<strong>van</strong> het grootste deel verdwijnt, maar wel belangrijk zijn omdat er e<strong>en</strong><br />
constante relatie lijkt te bestaan tuss<strong>en</strong> de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>ografische DVT <strong>en</strong> klinische<br />
uitkomst<strong>en</strong> als fatale longembolie <strong>en</strong> klinisch belangrijke DVT.<br />
Het is niet mogelijk om patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> additioneel risico na grote orthopedische ingrep<strong>en</strong><br />
(heup- <strong>en</strong> knieartroplastiek<strong>en</strong> <strong>en</strong> osteotomië<strong>en</strong> rondom heup <strong>en</strong> knie) efficiënt te onderscheid<strong>en</strong>,<br />
daarom is het verstandig alle patiënt<strong>en</strong> profylaxe voor te schrijv<strong>en</strong>. Het tev<strong>en</strong>s<br />
verlag<strong>en</strong> <strong>van</strong> het risico op de langere termijn op het post-trombotisch syndroom onderschrijft<br />
dit beleid (5) . Patiënt<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> grote orthopedische ingreep vall<strong>en</strong> in de klasse hoog-risico op<br />
VTE. Opmerkelijk is dat e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te evaluatie <strong>van</strong> de gereviseerde CBO-richtlijn<strong>en</strong> 2000 (6)<br />
liet zi<strong>en</strong> dat orthopedisch chirurg<strong>en</strong> in Nederland zonder uitzondering e<strong>en</strong> farmacologische<br />
tromboseprofylaxe toepass<strong>en</strong> maar de richtlijn<strong>en</strong> niet structureel volg<strong>en</strong> (7) .<br />
Er bestaat e<strong>en</strong> grote verscheid<strong>en</strong>heid aan maatregel<strong>en</strong> die erop gericht zijn om het risico op<br />
VTE te verlag<strong>en</strong>. Voor de verschill<strong>en</strong>de orthopedische ingrep<strong>en</strong> zull<strong>en</strong> deze besprok<strong>en</strong> word<strong>en</strong><br />
voor de mechanische <strong>en</strong> farmacologische tromboprofylaxe. Eerst wordt de tromboseprofylaxe<br />
tijd<strong>en</strong>s het verblijf in het ziek<strong>en</strong>huis besprok<strong>en</strong> <strong>en</strong> daaropvolg<strong>en</strong>d voor de periode<br />
na ontslag.<br />
De incid<strong>en</strong>tele totale heupprothese (THP) bij fractuurchirurgie is buit<strong>en</strong> beschouwing gelat<strong>en</strong><br />
omdat de VTE-incid<strong>en</strong>tie bij deze specifieke groep nooit is onderzocht.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 255
Electieve totale heupprothese (THP)<br />
Mechanische profylaxe<br />
Deze methode heeft tot doel om de v<strong>en</strong>euze stasis in de b<strong>en</strong><strong>en</strong> te verminder<strong>en</strong> <strong>en</strong> daarmee<br />
het tromboserisico. Er zijn drie typ<strong>en</strong> te onderscheid<strong>en</strong>: gegradueerde compressiekous<strong>en</strong>,<br />
intermiter<strong>en</strong>de pneumatische compressie <strong>en</strong> de v<strong>en</strong>euze voetpomp. Het evid<strong>en</strong>te voordeel<br />
is dat deze modaliteit<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> verhoging <strong>van</strong> het perioperatieve bloedingsrisico gev<strong>en</strong>; voor<br />
intermitter<strong>en</strong>de pneumatische compressie (IPC, kuitpomp) <strong>en</strong> de v<strong>en</strong>euze voetpomp zijn de<br />
lage compliantie <strong>en</strong> de slechte toepasbaarheid na ontslag uit het ziek<strong>en</strong>huis duidelijke nadel<strong>en</strong>.<br />
Hoewel de drie method<strong>en</strong> <strong>van</strong> mechanische tromboprofylaxe relatieve risicoreducties op<br />
DVT <strong>van</strong> 20-70% lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> beperkt aantal studies (2) , staat vast dat deze bescherming<br />
lager is dan die <strong>van</strong> de meest toegepaste profylaxestrategie<strong>en</strong>; zeker ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
proximale DVT. Gegradueerde compressiekous<strong>en</strong>, kuit- <strong>en</strong> voetpomp<strong>en</strong> zijn derhalve weliswaar<br />
effectief in de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij electieve heupartroplastiek<strong>en</strong>, maar behor<strong>en</strong> niet<br />
tot de groep <strong>van</strong> meest effectieve middel<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Er is e<strong>en</strong> meta-analyse naar de effectiviteit <strong>van</strong> compressiekous<strong>en</strong> rond totale heupartroplastiek<strong>en</strong><br />
verricht (8) waarin geconcludeerd werd dat deze effectief zijn wat het voorkóm<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> VTE betreft. De kwaliteit <strong>van</strong> de geïncludeerde studies was echter matig. Ook zijn er<br />
twee studies waarin wordt aangetoond dat voetpomp<strong>en</strong> het risico op totale DVT (2) verlag<strong>en</strong><br />
de patiënt<strong>en</strong>aantall<strong>en</strong> zijn te klein om deze als primaire tromboseprofylaxe te kunn<strong>en</strong> adviser<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Gegradueerde compressiekous<strong>en</strong>, intermitter<strong>en</strong>d pneumatische compressie of voetpomp<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> niet aanbevol<strong>en</strong> als monotherapie in de tromboseprofylaxe bij electieve heupartroplastiek<strong>en</strong><br />
(graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Farmacologische profylaxe<br />
Er is gekoz<strong>en</strong> voor de wet<strong>en</strong>schappelijke evaluatie <strong>van</strong> vier antitrombotica bij e<strong>en</strong> THP: acetylsalicylzuur,<br />
vitamine-K antagonist<strong>en</strong> (VKA), laagmoleculairgewichtheparines (LMWH) <strong>en</strong><br />
fondaparinux (tabel 24).<br />
Tabel 24: Vóórkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>ografisch aangetoonde VTE na grote orthopedische ingrep<strong>en</strong><br />
met verschill<strong>en</strong>de method<strong>en</strong> <strong>van</strong> profylaxe gedur<strong>en</strong>de 7-14 dag<strong>en</strong> (12)<br />
Methode<br />
Heup prothese<br />
% DVT (95%BI)<br />
Knie prothese<br />
% DVT (95% BI)<br />
Placebo 54 (50-58) 64 (57-71)<br />
Compressiekous<strong>en</strong> 42 (36-48) 61 (52-69)<br />
Aspirine 40 (35-45) 56 (51-61)<br />
Vitamine K-antagonist 22 (20-24) 47 (44-49)<br />
LMWH 16 (15-17) 31 (29-33)<br />
Fondaparinux 6 ( - ) 13 ( 9-16)<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
256 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Acetylsalicylzuur is in 2000 met de publicatie <strong>van</strong> de PEP-trial in de belangstelling gekom<strong>en</strong><br />
(9) . Nauwkeurige evaluatie <strong>van</strong> de data bracht aan het licht dat acetylsalicylzuur et risico<br />
op e<strong>en</strong> symptomatische VTE niet verlaagde. E<strong>en</strong> meta-analyse laat wel zi<strong>en</strong> dat aspirine<br />
effectiever is dan géén profylaxe (2) . Acetylsalicylzuur behoort niet tot de groep <strong>van</strong> middel<strong>en</strong><br />
die het meest effectief zijn in de VTE-prev<strong>en</strong>tie bij electieve heupartroplastiek<strong>en</strong>.<br />
VitamineK-antagonist<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> dosis waarbij naar e<strong>en</strong> INR <strong>van</strong> 2.5 (2.0-3.0) wordt gestreefd,<br />
word<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> effectieve <strong>en</strong> veilige vorm <strong>van</strong> tromboseprofylaxe bij THP (2) . Het duurt<br />
minst<strong>en</strong>s 3 dag<strong>en</strong> voordat de streefwaarde is bereikt.<br />
LMWH is in vele gerandomiseerde dubbel-blinde gecontroleeerde studies bij THP-patiënt<strong>en</strong><br />
onderzocht <strong>en</strong> is bewez<strong>en</strong> effectief <strong>en</strong> veilig (2) . E<strong>en</strong> gepoolde analyse (2) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> metaanalyse<br />
(10) lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat LMWH effectiever is dan VKA zonder e<strong>en</strong> verschil in veiligheid.<br />
Geconcludeerd wordt dat LMWH effectief <strong>en</strong> veilig is in de VTE-prev<strong>en</strong>tie bij electieve heupartroplastiek<strong>en</strong>.<br />
Fondaparinux is e<strong>en</strong> synthetisch p<strong>en</strong>tasaccharide (t½: 17-18 uur) dat selectief stollingsfactor<br />
Xa remt. De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> twee grote RCT’s wijz<strong>en</strong> op e<strong>en</strong> hogere effectiviteit <strong>van</strong> fondaparinux<br />
in vergelijking met LMWH in VTE-prev<strong>en</strong>tie, zonder e<strong>en</strong> significant verschil in klinisch<br />
belangrijke bloeding<strong>en</strong> (2) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
De literatuur (2) laat zi<strong>en</strong> dat als het alle<strong>en</strong> zou gaan om de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>ografische<br />
trombose fondaparinux het meest effectief is, gevolgd door LMWH; terwijl LMWH effectiever<br />
is dan VKA. Omdat er minst<strong>en</strong>s zoveel belang gehecht moet word<strong>en</strong> aan de veiligheid (met<br />
name het minimaliser<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong>) is deze rangorde bewust niet in de aanbeveling<br />
doorgevoerd.<br />
Aanbeveling<br />
Voor de tromboseprofylaxe tijd<strong>en</strong>s de ziek<strong>en</strong>huisopname voor e<strong>en</strong> electieve heupartroplastiek<br />
word<strong>en</strong> fondaparinux, LMWH of e<strong>en</strong> vitamine K-antagonist aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering). Acetylsalicylzuur wordt niet aanbevol<strong>en</strong> als monotherapie (graad 1A<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Electieve totale knieprothese (TKP)<br />
E<strong>en</strong> totale knieprothese ‘resurfaced’ de drie compartim<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>van</strong> de knie (femorotibiaal, mediaal<br />
<strong>en</strong> lateraal; patellofemoraal). Bij de analyses gaat het exlusief over deze prothese. De<br />
hemi- of unicompartim<strong>en</strong>tale knieprothese waarbij slechts één femorotibiaal compartim<strong>en</strong>t<br />
(bijna altijd het mediale), wordt ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> maakt e<strong>en</strong> opleving door met 5-10% <strong>van</strong> het totale<br />
aantal knieartroplastiek<strong>en</strong> (11) . Sporadisch wordt alle<strong>en</strong> e<strong>en</strong> patellofemorale prothese geplaatst.<br />
Door het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> data over deze twee typ<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> hierover ge<strong>en</strong> specifieke<br />
aanbeveling<strong>en</strong> gedaan word<strong>en</strong>. In de praktijk wordt met betrekking tot de tromboseprofylaxe<br />
ge<strong>en</strong> onderscheid gemaakt met de traditionele totale knieprothese. Het risico op VTE na e<strong>en</strong><br />
TKP is vergelijkbaar met dat bij patiënt<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> THP. Wel is bij TKP het perc<strong>en</strong>tage totale<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 257
DVT hoger, de kans op proximale DVT lager <strong>en</strong> het postoperatieve risico langer aanwezig<br />
dan bij de THP’s.<br />
Mechanische profylaxe<br />
De effectiviteit <strong>van</strong> gegradueerde compressiekous<strong>en</strong> in de tromboseprofylaxe bij TKP kon<br />
niet word<strong>en</strong> aangetoond (2) . De data voor de voetpomp zijn beperkt, maar deze bleek minder<br />
effectief dan LMWH. Vier kleinere studies suggerer<strong>en</strong> dat IPC (kuitpomp) effectief is. Er is<br />
derhalve nog ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs dat gegradueerde compressiekous<strong>en</strong> of voetpomp<strong>en</strong><br />
effectief zijn in de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij electieve knieartroplastiek<strong>en</strong>. Er is beperkt bewijs<br />
dat kuitpomp<strong>en</strong> (IPC) bij optimaal gebruik effectief zijn in de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij electieve<br />
knieartroplastiek<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de de ziek<strong>en</strong>huisopname (2) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Voor de kuitpomp<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> plaats in de VTE-profylaxe bij patiënt<strong>en</strong> waarbij e<strong>en</strong> TKP wordt<br />
geplaatst. Van belang is dat deze het meest effectief zijn als direct na de operatie gestart<br />
wordt <strong>en</strong> vervolg<strong>en</strong>s continu geactiveerd zijn, minst<strong>en</strong>s totdat de patiënt volledig gemobiliseerd<br />
is. De beperking<strong>en</strong> <strong>van</strong> de kuitpomp<strong>en</strong> zijn de matige compliantie <strong>en</strong> de praktische<br />
problem<strong>en</strong> met het continuer<strong>en</strong> na ontslag.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Gegradueerde compressiekous<strong>en</strong> of voetpomp<strong>en</strong> word<strong>en</strong> niet aanbevol<strong>en</strong> als monotherapie<br />
in de tromboseprofylaxe bij knieartroplastiek<strong>en</strong> (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Intermitter<strong>en</strong>de pneumatische compressie (kuitpomp) is e<strong>en</strong> alternatief in de tromboseprofylaxe<br />
bij knieartroplastiek<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de de ziek<strong>en</strong>huisopname (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Farmacologische profylaxe<br />
De conclusies <strong>en</strong> adviez<strong>en</strong> kom<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> groot deel overe<strong>en</strong> met die voor de THP. Er is<br />
gekoz<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> wet<strong>en</strong>schappelijke evaluatie <strong>van</strong> vier antitrombotica bij e<strong>en</strong> TKP: acetylsalicylzuur,<br />
vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (VKA), laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) <strong>en</strong> fondaparinux.<br />
Acetylsalicylzuur heeft e<strong>en</strong> lage effectiviteit bij TKP-patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> wordt daarom niet geadviseerd<br />
(2) zeker niet als monotherapie. De data-analyse <strong>van</strong> de PEP-trial (9) , zoals vermeld bij<br />
THP, gaat ook op voor TKP. Acetylsalicylzuur is effectiever dan placebo/ge<strong>en</strong> tromboseprofylaxe,<br />
maar niet het meest effectieve middel in de VTE-prev<strong>en</strong>tie bij electieve knieartroplastiek<strong>en</strong>.<br />
Vitamine K-antagonist<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> dosis waarbij naar e<strong>en</strong> INR <strong>van</strong> 2.5 (2.0-3.0) wordt gestreefd,<br />
word<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> effectieve <strong>en</strong> veilige vorm <strong>van</strong> tromboseprofylaxe bij TKP.<br />
Het duurt minst<strong>en</strong>s 3 dag<strong>en</strong> voordat de streefwaarde is bereikt.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
258 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
LMWH is in vele gerandomiseerde dubbelblinde gecontroleeerde studies bij TKP-patiënt<strong>en</strong><br />
onderzocht <strong>en</strong> bewez<strong>en</strong> effectief <strong>en</strong> veilig (2) . E<strong>en</strong> gepoolde analyse (2) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> metaanalyse<br />
(10) lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat LMWH effectiever is dan VKA zonder e<strong>en</strong> verschil in veiligheid.<br />
Fondaparinux is e<strong>en</strong> synthetisch p<strong>en</strong>tasaccharide (t½: 17-18 uur), dat selectief stollingsfactor<br />
Xa remt. Eén grote RCT (P<strong>en</strong>tamaks-studie: fondaparinux versus LMWH - <strong>en</strong>oxaparine)<br />
toont e<strong>en</strong> grotere effectiviteit in VTE-prev<strong>en</strong>tie voor fondaparinux in vergelijking met LMWH<br />
zonder e<strong>en</strong> significant verschil in klinisch belangrijke bloeding<strong>en</strong> (2) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
De literatuur (2) laat zi<strong>en</strong> dat als het alle<strong>en</strong> zou gaan om de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>ografische<br />
trombose fondaparinux het meest effectief is, gevolgd door LMWH <strong>en</strong> dat LMWH effectiever<br />
zijn dan VKA. Omdat er minst<strong>en</strong>s zoveel belang gehecht moet word<strong>en</strong> aan de veiligheid<br />
(met name het minimaliser<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong>) is deze rangorde bewust niet in de aanbeveling<br />
doorgevoerd.<br />
Aanbeveling<br />
Voor de tromboseprofylaxe tijd<strong>en</strong>s de ziek<strong>en</strong>huisopname voor e<strong>en</strong> knieartroplastiek wordt<br />
fondaparinux, LMWH of e<strong>en</strong> vitamine K-antagonist aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Acetylsalicylzuur wordt niet aanbevol<strong>en</strong> als monotherapie (graad 1A volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Artroscopie <strong>van</strong> de knie<br />
Artroscopie <strong>van</strong> de knie is de meest uitgevoerde operatie in de orthopedie met wereldwijd<br />
meer dan 3 miljo<strong>en</strong> ingrep<strong>en</strong> per jaar. E<strong>en</strong> gepoolde analyse <strong>van</strong> de literatuur laat zi<strong>en</strong> dat<br />
er ge<strong>en</strong> significant verschil bestaat in DVT-incid<strong>en</strong>tie tuss<strong>en</strong> behandeling gedur<strong>en</strong>de twee<br />
dag<strong>en</strong> met LMWH (8%; 4% symptomatisch) of het onthoud<strong>en</strong> daar<strong>van</strong> (10.5%; 4.6% symptomatisch)<br />
bij e<strong>en</strong> artroscopie <strong>van</strong> de knie. Bij e<strong>en</strong> behandelingsduur <strong>van</strong> 8 dag<strong>en</strong> daalt de<br />
DVT-incid<strong>en</strong>tie naar 1%, maar deze verschilt niet significant <strong>van</strong> de DVT-incid<strong>en</strong>tie zonder<br />
LMWH of LMWH gedur<strong>en</strong>de 2 dag<strong>en</strong> (13) . In e<strong>en</strong> tweede meta-analyse was de DVTincid<strong>en</strong>tie<br />
zonder profylaxe 9.9% (14) .<br />
E<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tiestudie met bilaterale complete compressieultrasonografie na 355 knieartroscopieën<br />
zonder farmacologische tromboseprofylaxe, resulteerde in e<strong>en</strong> DVT-incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
5.7% (0.6% symptomatisch) (15) . Er is derhalve ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs dat farmacologische<br />
tromboseprofylaxe bij e<strong>en</strong> routinematige artroscopie <strong>van</strong> de knie de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE verlaagt.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Adequate literatuur over uitgebreidere reconstructieve (bijvoorbeeld kruisbandchirurgie) of<br />
gecompliceerde knieartroscopieën is niet voor hand<strong>en</strong>; dit geldt zowel voor de aard <strong>van</strong> profylaxe<br />
als de duur er<strong>van</strong>. Voor artroscopieën <strong>van</strong> schouders, <strong>en</strong>kels <strong>en</strong> andere gewricht<strong>en</strong><br />
geldt hetzelfde. De m<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> over het beleid bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd risico op VTE<br />
lop<strong>en</strong> uite<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 259
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Routine tromboseprofylaxe (anders dan vroege mobilisatie) bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> artroscopie<br />
<strong>van</strong> de knie ondergaan, wordt niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij e<strong>en</strong> verl<strong>en</strong>gde (reconstructieve) of gecompliceerde ingreep <strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd<br />
VTE-risico, is tromboseprofylaxe met LMWH te overweg<strong>en</strong> (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Rugchirurgie (electieve)<br />
De data kom<strong>en</strong> <strong>van</strong> kleinere retrospectieve studies met e<strong>en</strong> slechte methodologische kwaliteit.<br />
Analyse <strong>van</strong> 11 ongecontroleerde prospectieve studies met in totaal 1527 spinale chirurgie<br />
patiënt<strong>en</strong>, waarbij mechanische profylaxe werd toegepast, liet 2% echografisch aangetoonde<br />
DVT zi<strong>en</strong> (2) .<br />
E<strong>en</strong> systematische review <strong>van</strong> 20 studies, die complicaties na e<strong>en</strong> lumbale spondylodese<br />
rapporter<strong>en</strong>, lat<strong>en</strong> e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 3.7% zi<strong>en</strong> voor symptomatische DVT <strong>en</strong> 2.2% voor<br />
longembolie. Als risicofactor<strong>en</strong> voor VTE word<strong>en</strong> hoge leeftijd, bek<strong>en</strong>demaligniteit, aanwezigheid<br />
neurologische afwijking, doorgemaakte VTE <strong>en</strong> e<strong>en</strong> voorste b<strong>en</strong>adering g<strong>en</strong>oemd.<br />
Tromboseprofylaxe lijkt dan aangewez<strong>en</strong>; over aard <strong>en</strong> duur bestaat ge<strong>en</strong> overe<strong>en</strong>stemming.<br />
Over LMWH of IPC (als monotherapie of in combinatie bij de aanwezigheid <strong>van</strong> multipele<br />
risicofactor<strong>en</strong>) zijn de meeste data beschikbaar. Er is één prospectieve observationele<br />
studie met v<strong>en</strong>ografische controle waarin minder vaak DVT werd aangetoond wanneer IPC<br />
werd toegepast dan zonder tromboseprofylaxe. E<strong>en</strong> vijftal kleine gerandomiseerde studies<br />
gev<strong>en</strong> teg<strong>en</strong>strijdige resultat<strong>en</strong> met betrekking tot met name mechanische tromboseprofylaxe<br />
(kuit- <strong>en</strong> voetpomp<strong>en</strong>, compressiekous<strong>en</strong>) (2) .<br />
De ACCP (2) concludeert dat er ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs is dat tromboseprofylaxe rondom<br />
electieve spinale chirurgie bij patiënt<strong>en</strong> zonder additionele risicofactor<strong>en</strong> de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
VTE verlaagt. Als e<strong>en</strong> additionele risicofactor, zoals hoge leeftijd, bek<strong>en</strong>de maligniteit, neurologische<br />
afwijking, doorgemaakte VTE of e<strong>en</strong> voorste b<strong>en</strong>adering aanwezig is, dan is<br />
tromboseprofylaxe effectief. Mogelijkhed<strong>en</strong> voor monotherapie zijn: postoperatief LMWH,<br />
perioperatief IPC, perioperatief gegradueerde compressiekous<strong>en</strong> of e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> perioperatieve<br />
IPC met compressiekous<strong>en</strong>. Bij patiënt<strong>en</strong> met multipele risicofactor<strong>en</strong> is LMWH<br />
met compressiekous<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of IPC aan te bevel<strong>en</strong> (2) .<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
260 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Het nut <strong>van</strong> routine tromboseprofylaxe (anders dan vroege mobilisatie) bij patiënt<strong>en</strong> die electieve<br />
spinale chirurgie ondergaan is niet aangetoond maar kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 1C<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> additionele risicofactor (hoge leeftijd, bek<strong>en</strong>de maligniteit, neurologische<br />
afwijking, doorgemaakte VTE of e<strong>en</strong> voorste b<strong>en</strong>adering), wordt tromboseprofylaxe<br />
aanbevol<strong>en</strong> in de vorm <strong>van</strong> e<strong>en</strong> LMWH postoperatief (graad 1B) of IPC perioperatief (graad<br />
1B), of e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> LMWH met compressiekous<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of IPC (graad 2C). Bij de aanwezigheid<br />
<strong>van</strong> multipele risicofactor<strong>en</strong>, zijn perioperatief gegradueerde compressiekous<strong>en</strong> of<br />
e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> perioperatieve IPC met compressiekous<strong>en</strong> naast LMWH te overweg<strong>en</strong><br />
(graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Start tromboseprofylaxe bij grote orthopedische ingrep<strong>en</strong><br />
In Europa wordt e<strong>en</strong> LMWH de avond vóór e<strong>en</strong> grote orthopedische operatie gestart <strong>en</strong> in<br />
de Ver<strong>en</strong>igde Stat<strong>en</strong> 12 tot 24 uur na de ingreep. Bij European<strong>en</strong> ligt de nadruk op het voorkom<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> trombose <strong>en</strong> Amerikan<strong>en</strong> legg<strong>en</strong> het acc<strong>en</strong>t op het minimaliser<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloedingsrisico,<br />
beperk<strong>en</strong> <strong>van</strong> gevar<strong>en</strong> bij regionale anesthesie <strong>en</strong> opnamemogelijkheid op de dag<br />
<strong>van</strong> operatie. In drie meta-analyses zijn de verschill<strong>en</strong>de strategieën voor farmacologische<br />
tromboseprofylaxe bij grote orthopedische ingrep<strong>en</strong> onderzocht) (2) . Strebel et al. (16) vond<strong>en</strong><br />
ge<strong>en</strong> statistisch significant verschil in DVT-incid<strong>en</strong>tie (bij preoperatieve start: 19.2% <strong>en</strong> bij<br />
postoperatieve start 14.4%), noch in de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> belangrijke bloeding<strong>en</strong> (bij preoperatieve<br />
start: 1.4% <strong>en</strong> bij postoperatieve start 2.5%) bij pre-(12 uur) <strong>en</strong> postoperatieve (12-48<br />
uur) start <strong>van</strong> LMWH.<br />
Gerandomiseerde trials met fondaparinux (2) versus <strong>en</strong>oxaparine lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat fondaparinux<br />
bij e<strong>en</strong> postoperatieve start (6-8 uur) effectiever is dan <strong>en</strong>oxaparine zonder significante verschill<strong>en</strong><br />
in bloedingsrisico.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
In de meeste actuele studies wordt over nieuwe antitrombotica gerapporteerd waarmee<br />
postoperatief gestart wordt, zodat e<strong>en</strong> verdere vergelijking <strong>van</strong> startregimes niet mogelijk is.<br />
In het algeme<strong>en</strong> geldt dat hoe korter gestart na het sluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> de wond, hoe effectiever<br />
(minder VTE) maar minder veilig (meer bloeding<strong>en</strong>). Voor e<strong>en</strong> aantal middel<strong>en</strong> is onderzocht<br />
hoelang deze na het einde <strong>van</strong> de operatie kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> zonder significante verlaging<br />
<strong>van</strong> de effectiviteit. Voor fondaparinux <strong>en</strong> LMWH lijkt de start niet eerder dan 6-8 uur<br />
postoperatief te moet<strong>en</strong> zijn op grond <strong>van</strong> e<strong>en</strong> hoger bloedingsrisico (2) .<br />
Voor fondaparinux zou de start zelfs kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> uitgesteld tot de ocht<strong>en</strong>d na de operatie<br />
(17) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Het start<strong>en</strong> met LMWH als farmacologische tromboseprofylaxe kan zowel pre- als postoperatief<br />
zijn bij grote orthopedische ingrep<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 261
Bij e<strong>en</strong> postoperatieve start (6-8 uur) wordt fondaparinux aanbevol<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> LMWH (graad<br />
1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Voor het tijdstip <strong>van</strong> toedi<strong>en</strong>ing wordt verwez<strong>en</strong> naar het label <strong>van</strong> de verschill<strong>en</strong>de middel<strong>en</strong>.<br />
Duur tromboseprofylaxe bij grote orthopedische ingrep<strong>en</strong><br />
De meeste studies naar de effectiviteit <strong>van</strong> medicam<strong>en</strong>teuze tromboseprofylaxe na heup<strong>en</strong>/of<br />
knieprothese besloeg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 1-2 wek<strong>en</strong>. Na deze periode blijkt de v<strong>en</strong>ografisch<br />
aangetoonde trombose nog steeds 15-30%) (2) ! In e<strong>en</strong> unieke cohortstudie <strong>van</strong><br />
20.000 THP <strong>en</strong> 24.000 TKP (18) was het cumulatieve risico op VTE na 3 maand<strong>en</strong> respectievelijk<br />
2.8 <strong>en</strong> 2.1%, ondanks medicam<strong>en</strong>teuze tromboseprofylaxe tijd<strong>en</strong>s de opname <strong>en</strong><br />
daarnaast VKA bij 32% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> na ontslag. In de helft <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> trad VTE op<br />
binn<strong>en</strong> 17 dag<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> THP <strong>en</strong> 7 dag<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> TKP. Respectievelijk 76% <strong>en</strong> 47% <strong>van</strong> de<br />
VTE’s bij THP <strong>en</strong> TKP patiënt<strong>en</strong> ontstond<strong>en</strong> na ontslag uit het ziek<strong>en</strong>huis.<br />
In rec<strong>en</strong>te studies (2) werd<strong>en</strong> de medicam<strong>en</strong>t<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 4-5 wek<strong>en</strong> postoperatief<br />
toegedi<strong>en</strong>d <strong>en</strong> liet<strong>en</strong> voor LMWH, VKA <strong>en</strong> fondaparinux e<strong>en</strong> zeer acceptabele effectiviteit<br />
<strong>en</strong> veiligheid zi<strong>en</strong>.<br />
Postoperatieve medicam<strong>en</strong>teuze tromboseprofylaxe na grote orthopedische ingrep<strong>en</strong> is geindiceerd,<br />
maar de optimale duur <strong>van</strong> de verl<strong>en</strong>gde profylaxe blijft aan discussie onderhevig.<br />
Het minimum lijkt 10 dag<strong>en</strong> fondaparinux, LMWH of vitamineK-antagonist te zijn. Electieve<br />
heupartroplastiek<strong>en</strong> kom<strong>en</strong> in aanmerking voor e<strong>en</strong> verl<strong>en</strong>gde tromboseprofylaxe <strong>van</strong> 4-5<br />
wek<strong>en</strong> postoperatief.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Over toedi<strong>en</strong>ing tijd<strong>en</strong>s de ziek<strong>en</strong>huisperiode is ge<strong>en</strong> discussie gaande. Historisch wordt in<br />
de Angelsaksische land<strong>en</strong> nauwelijks aan verl<strong>en</strong>gde profylaxe gedaan, in de Ver<strong>en</strong>igde Stat<strong>en</strong><br />
tot 1-2 wek<strong>en</strong> postoperatief <strong>en</strong> in contin<strong>en</strong>taal West-Europa 4-6 wek<strong>en</strong> (met e<strong>en</strong> uitschieter<br />
tot 3 maand<strong>en</strong> voor Nederland). De verl<strong>en</strong>gde profylaxe lijkt nu, mede gesteund<br />
door het White-cohort (18) op 4-5 wek<strong>en</strong> uit te kom<strong>en</strong> uit te kom<strong>en</strong> voor de elective heupartroplastiek<br />
<strong>en</strong> voor de knieartroplastiek mogelijk wat korter. Aangaande de THP zijn er voldo<strong>en</strong>de<br />
data uit gerandomiseerd onderzoek bek<strong>en</strong>d die deze conclusie ondersteun<strong>en</strong> (2) .<br />
Uit praktisch oogpunt zou het w<strong>en</strong>selijk zijn om voor de dagelijkse praktijk de tromboseprofylaxe<br />
voor THP <strong>en</strong> TKP gelijk te schakel<strong>en</strong> naar 4-5 wek<strong>en</strong>. Helaas ontbreekt hiervoor mom<strong>en</strong>teel<br />
de wet<strong>en</strong>schappelijke basis zodat voor de TKP de termijn strikt g<strong>en</strong>om<strong>en</strong> minst<strong>en</strong>s<br />
10 dag<strong>en</strong> behoort te zijn. Eén rec<strong>en</strong>te niet-gecontroleerde studie (5704 patiënt<strong>en</strong>) met symptomatische<br />
eindpunt<strong>en</strong> waarbij naast THP’s <strong>en</strong> heupfractur<strong>en</strong> ook na TKP’s fondaparinux<br />
voor e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 4 ± 1 wek<strong>en</strong> werd toegedi<strong>en</strong>d liet e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie symptomatische VTE<br />
<strong>van</strong> 1% zi<strong>en</strong> zonder verschil tuss<strong>en</strong> de drie groep<strong>en</strong> (19) .<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
262 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Aanbeveling<br />
E<strong>en</strong> verl<strong>en</strong>gde profylaxe na grote orthopedische ingrep<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering). Als optimale duur is e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 4-5 wek<strong>en</strong> postoperatief LM-<br />
WH, fondaparinux of vitamineK-antagonist e<strong>en</strong> juiste keuze na e<strong>en</strong> electieve heupartroplastiek<br />
(graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering); voor de elective knieartroplastiek wordt e<strong>en</strong> periode<br />
<strong>van</strong> minst<strong>en</strong>s 10 dag<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Ost<strong>en</strong>dorf M, Johnell O, Malchau H, Dhert WJ, Schrijvers AJ, Verbout AJ. The epidemiology of<br />
total hip replacem<strong>en</strong>t in the netherlands and Swed<strong>en</strong>. Acta Orthop Scand 2002;73: 282-6.<br />
2. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, Ray JG. Prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. The sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and thrombolytic<br />
therapy. Chest 2004;126: 338-400.<br />
3. Leclerc JR, Geerts WH, Desjardins L, Jobin F, Laroche F, Delorme F et al. Prev<strong>en</strong>tion of deep<br />
vein thrombosis after major knee surgery. A randomized, double-blind trial comparing a low molecular<br />
weight heparin fragm<strong>en</strong>t (<strong>en</strong>oxaparin) to placebo. Thromb Haemost 1992;67: 417-23.<br />
4. Douketis JD, Eikelboom JW, Quinlan DJ, Willan AP, Crowther MA. Short duratiopn prophylaxis<br />
against v<strong>en</strong>ous thromboembolism after total hip or knee replacem<strong>en</strong>t. A meta-analysis of prospective<br />
studies investigating symptomatic outcomes. Arch Intern Med 2002;162: 1465-71.<br />
5. Ginsberg JS, Turkstra F, Buller HR, MacKinnon B, Magier D, Hirsh J. Postthrombotic syndrome<br />
after hip or knee arthroplasty. A cross-sectional study. Arch Intern Med 200;160: 669-72.<br />
6. Ettema HB, Hopp<strong>en</strong>er MR, H<strong>en</strong>ny CP, Büller HR, Verhey<strong>en</strong> CC. Compliance of Dutch orthopaedic<br />
departm<strong>en</strong>ts with national guidelines on tromboprophylaxis. Survey of Dutch thromboprophylaxis.<br />
Acta Orthop Scand 2005;76: 99-103.<br />
7. Büller H R, <strong>van</strong> der Meer J, Oudkerk M. CBO guideline deep v<strong>en</strong>ous thrombosis and pulmonary<br />
embolism. Revision of the earlier guidelines. CBO. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eeskd 2000; 144: 1531-7.<br />
8. Imperiale TF, Speroff T. A meta-analysis of methods to prev<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism following<br />
total hip replacem<strong>en</strong>t. JAMA 1994;271: 1780-5.<br />
9. PEP trial collaborative group. Prev<strong>en</strong>tion of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with<br />
low dose aspirin. Pulmonary Embolism Prev<strong>en</strong>tion (PEP) trial. Lancet 2000;335: 1295-1302.<br />
10. Mesmetti P, Laporte S, Zufferey P, Epinat M, Decousus H, Cucherat M. Prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in orthopaedic surgery with vitamin K antagonists. A meta-analysis. J Thromb<br />
Haemost 2004;2: 1058-70.<br />
11. Bäthis H, Tingart M, Perlick L, Luring C, Anders S, Grifka J. Stell<strong>en</strong>wert von Endoprothetik und<br />
Umstellungsosteotomie bei Gonarthrose. Ergebnisse einer Umfrage an Unfallchirurgisch<strong>en</strong> und<br />
Orthopädisch<strong>en</strong> Klinik<strong>en</strong>. Z Orthop Ihre Gr<strong>en</strong>zgeb 2005;143: 19-24.<br />
12. Heyers TM. Managem<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Past, pres<strong>en</strong>t and future. Arch Intern<br />
Med 2003;163: 759-68.<br />
13. Hopp<strong>en</strong>er MR, Ettema HB, Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Verhey<strong>en</strong> CC, H<strong>en</strong>ny PC. Day-care or short-stay<br />
surgery and v<strong>en</strong>ous embolism. J Thromb Haemost 2003;1: 863-5.<br />
14. Ilhahi OA, Reddy J, Ahmad I. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis after knee arthroscopy. A meta-analysis.<br />
Arthroscopy 2005;21: 727-30.<br />
15. Hopp<strong>en</strong>er MR, Ettema HB, H<strong>en</strong>ny CP, Verhey<strong>en</strong> CC, Büller HR. Low incid<strong>en</strong>ce of deep vein<br />
thrombosis after knee arthroscopy without thromboprophylaxis. A prospective cohort study of<br />
335 pati<strong>en</strong>ts. Acta Orthop 2006;77: 767-71.<br />
16. Strebel N, Prins M, Agnelli G, Büller HR. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism with low-molecular-weight heparin in elective hip surgery? Arch Intern<br />
Med 2002;162: 1451-6.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 263
17. Colwell CW, Kwong LM, Davidson BL. Flexiility in administration of fondaparinux for prev<strong>en</strong>tion<br />
of symptomatic v<strong>en</strong>ous thromboembolism in orthopaedic pati<strong>en</strong>ts. J Arthroplasy 2006;21: 36-<br />
45.<br />
18. White RH, Romano PS, Zhou H, Rodrigo J, Bargar W. Incid<strong>en</strong>ce and time course of thromboembolic<br />
outcomes following total hip or knee arthroplasty. Arch Intern Med 1998;158: 1525-<br />
31.<br />
19. Singelyn FJ, Felicissimo P, Piovella F, Ros<strong>en</strong>cher N, Verhey<strong>en</strong> K. Ext<strong>en</strong>ded thromboprofylaxis<br />
with fondaparinux (Arixtra) after major orthopedic surgery. The EXPERT study. J Thromb<br />
Haemost 2005;3: suppl.1: 1102<br />
8.3 Algem<strong>en</strong>e heelkunde<br />
Inleiding<br />
Diep v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) <strong>en</strong> longembolieën (sam<strong>en</strong>gevat als v<strong>en</strong>euze trombo-embolie,<br />
VTE) in de chirurgie <strong>en</strong> traumatologie zijn ongew<strong>en</strong>ste complicaties die met adequate profylaxe<br />
tot e<strong>en</strong> minimum te beperk<strong>en</strong> zijn. Helaas is het niet altijd mogelijk om trombose te<br />
vermijd<strong>en</strong>, complicaties <strong>van</strong> tromboseprofylaxe ev<strong>en</strong>min. Opvall<strong>en</strong>d is dat internist<strong>en</strong>, die de<br />
klinisch manifeste trombose behandel<strong>en</strong>, vaak ruime <strong>en</strong> langdurige medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe<br />
adviser<strong>en</strong> terwijl (trauma-) chirurg<strong>en</strong>, die de klinisch manifeste bloeding<strong>en</strong> behandel<strong>en</strong>,<br />
veel meer terughoud<strong>en</strong>dheid betracht<strong>en</strong>. “Effectiviteit” <strong>en</strong> “veiligheid” bijt<strong>en</strong> elkaar nogal<br />
e<strong>en</strong>s (Colwell 2006). De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> subklinische trombose bij de patiënt die e<strong>en</strong> grote<br />
buikoperatie ondergaat (uitgebreide resectie buikorgaan; vaatreconstructie) <strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> profylaxe<br />
krijgt, wordt geschat op 25% (Agnelli 2005; Bergqvist 2002; Gutt 2005). Dit ligt voor de<br />
traumapatiënt met meerdere fractur<strong>en</strong> rond de 50% (Stannard 2005). Patiënt<strong>en</strong> die geopereerd<br />
word<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> aando<strong>en</strong>ing die op zich zelf al e<strong>en</strong> hoog risico heeft <strong>van</strong> trombose,<br />
hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogd risico bij operatie, zoals oncologische resecties in buik of thorax (Blom<br />
2004) of darmresecties voor IBD (Danese 2006). De wissel<strong>en</strong>de incid<strong>en</strong>ties in de literatuur<br />
hang<strong>en</strong> af <strong>van</strong> de gebruikte detectiemethode: v<strong>en</strong>ografie of echografie. Rek<strong>en</strong>ing houd<strong>en</strong>d<br />
met het feit dat de trombose klinisch manifest wordt bij 1 op 7 patiënt<strong>en</strong>, betek<strong>en</strong>t dit e<strong>en</strong><br />
incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> klinische trombose bij de (trauma-) chirurgische patiënt zónder profylaxe <strong>van</strong><br />
3-7%.<br />
Extra risicofactor<strong>en</strong> voor het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombose bij de chirurgische patiënt<br />
• Leeftijd > 60 jr zonder bijkom<strong>en</strong>de risicofactor, > 40 jr in aanwezigheid hier<strong>van</strong><br />
• (Morbide) obesitas (BMI > 30)<br />
• Langdurige bedrust > 7 dag<strong>en</strong><br />
• Maligniteit of chemotherapie<br />
• Trombose in de voorgeschied<strong>en</strong>is<br />
• Decomp<strong>en</strong>satio cordis NYHA III-IV<br />
• COPD<br />
• Inflammatoire darmziekt<strong>en</strong> (IBD)<br />
• Orale anticonceptie<br />
• Zwangerschap <strong>en</strong> kraambed<br />
• Varicosis<br />
• Trombofilie<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
264 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Er zijn diverse medicam<strong>en</strong>teuze method<strong>en</strong> <strong>van</strong> profylaxe onderzocht bij deze patiënt<strong>en</strong>: acetylsalicylzuur,<br />
laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) <strong>en</strong> fondaparinux. Verder zijn er invasieve<br />
(v<strong>en</strong>a cava filter) <strong>en</strong> mechanische method<strong>en</strong> (graduele compressiekous; kuit- of voetpomp).<br />
De ACCP (American College of Chest Physicians) heeft e<strong>en</strong> update gepubliceerd <strong>van</strong> hun<br />
richtlijn waarin ook de heelkunde- <strong>en</strong> traumapatiënt aan bod komt (Geerts 2004). Tev<strong>en</strong>s is<br />
er e<strong>en</strong> nieuwe richtlijn <strong>van</strong> de SFAR (Société Francaise d’Anesthésie et de Réanimation)<br />
(Samama 2006) <strong>en</strong> <strong>van</strong> de Britse House of Commons (Guidelines 2005). Deze richtlijn<strong>en</strong><br />
kunn<strong>en</strong> in Nederland gevolgd word<strong>en</strong>. In elke richtlijn wordt b<strong>en</strong>adrukt dat er onvoldo<strong>en</strong>de<br />
cons<strong>en</strong>sus uit prospectief gerandomiseerd onderzoek is waardoor de meeste aanbeveling<strong>en</strong><br />
omtr<strong>en</strong>t tromboseprofylaxe in de heelkunde <strong>en</strong> traumatologie e<strong>en</strong> zwak karakter hebb<strong>en</strong><br />
(Handoll 2003).<br />
Voor de Nederlandse praktijk is het <strong>van</strong> belang te wet<strong>en</strong> welke patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong> gedefinieerd<br />
kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> die beter medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe kunn<strong>en</strong> krijg<strong>en</strong>, of juist beter mechanische,<br />
of juist beter invasieve. Daartoe is het raadzaam om voor de individuele patiënt<br />
de mate <strong>van</strong> risico op trombose versus het risico <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> af te weg<strong>en</strong>. Gezi<strong>en</strong> het<br />
toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> gebruiksgemak <strong>van</strong> subcutane injecties <strong>en</strong> de hogere kans op bloeding<strong>en</strong> (door<br />
slechte instelling) word<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> niet meer routinematig ingesteld op VKA <strong>en</strong> gaat de<br />
voorkeur uit naar LMWH of fondaparinux. In de heelkunde <strong>en</strong> traumatologie is fondaparinux<br />
tot nu toe alle<strong>en</strong> onderzocht bij heupfractur<strong>en</strong> <strong>en</strong> grote buikoperaties. Acetylsalicylzuur wordt<br />
afgerad<strong>en</strong> als monotherapie bij elke patiënt<strong>en</strong>categorie.<br />
Mechanische maatregel<strong>en</strong> (steunkous <strong>en</strong> voetpomp) word<strong>en</strong> vaak toegevoegd aan profylaxe<br />
met LMWH (Fischer 1995). Soms is het praktisch niet uitvoerbaar <strong>van</strong>wege letsels aan de<br />
onderste extremiteit<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> er e<strong>en</strong> verhoogde kans is op bloeding<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t echter de behandeling<br />
met LMWH te word<strong>en</strong> uitgesteld <strong>en</strong> kan tijdelijk deze mechanische vorm <strong>van</strong> profylaxe<br />
word<strong>en</strong> toegepast. Mechanische middel<strong>en</strong> die kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gebruikt bij de profylaxe<br />
<strong>van</strong> VTE kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> onderverdeeld in:<br />
1. gegradueerde anti-emboliekous<strong>en</strong>;<br />
2. intermitter<strong>en</strong>de pneumatische compressie.<br />
Met name naar de effectiviteit <strong>van</strong> anti-emboliekous<strong>en</strong> zijn studies gedaan. Het aantal studies<br />
naar de effectiviteit <strong>van</strong> intermitter<strong>en</strong>de pneumatische compressie is geringer. Uit alle<br />
studies blijkt dat mechanische profylaxe effectief is <strong>en</strong> ge<strong>en</strong> bijwerking<strong>en</strong> k<strong>en</strong>t, maar weinig<br />
toegepast wordt bij chirurgische <strong>en</strong> traumapatiënt<strong>en</strong> <strong>van</strong>wege de bewerkelijkheid (Stannard<br />
2006).<br />
Tijdelijke v<strong>en</strong>a cava filters zijn bedoeld om te voorkom<strong>en</strong> dat DVT aanleiding geeft tot e<strong>en</strong><br />
longembolie zonder DVT te voorkóm<strong>en</strong>. Het routinematig inbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filter<br />
bij heelkunde of traumapatiënt<strong>en</strong> op de int<strong>en</strong>sive care k<strong>en</strong>t echter iatrog<strong>en</strong>e complicaties<br />
(Antevil 2006; Kurtoglu 2004). Bij sterke bloedingsneiging <strong>en</strong> bewez<strong>en</strong> trombos<strong>en</strong>eiging zou<br />
er wellicht e<strong>en</strong> indicatie voor zijn. Wat de verl<strong>en</strong>gde behandeling met LMWH of fondaparinux<br />
betreft varieert het beleid <strong>van</strong> ge<strong>en</strong> verl<strong>en</strong>gde behandeling tot standaard 4-6 wek<strong>en</strong> voor<br />
iedere patiënt met e<strong>en</strong> verhoogd risico. Doordat er e<strong>en</strong> t<strong>en</strong>d<strong>en</strong>s is om te strev<strong>en</strong> naar e<strong>en</strong><br />
kortere opnameduur voor chirurgische patiënt<strong>en</strong> ligt er meer nadruk op poliklinische tromboseprofylaxe.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 265
Tabel 25: Incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> radiologisch aangetoonde DVT bij heelkundige <strong>en</strong> trauma patiënt<strong>en</strong><br />
Methode<br />
Grote abdominale chirurgie<br />
% DVT<br />
Polytraumatisée<br />
% DVT<br />
Gips immobilisatie<br />
% DVT<br />
Placebo 15-40 [Geerts, Chest 2004] 40-80 [Geerts, Chest 2004] 20 [Lass<strong>en</strong> NEJM 2002]<br />
Mechanische profylaxe 11 no data no data<br />
LMWH 6 [Agnelli, BJS 2005] 30 [Geerts, NEJM 1994] 10 [Lass<strong>en</strong> NEJM 2002]<br />
LMWH + mechanische no data 9 [Geerts, NEJM 1994] no data<br />
profylaxe<br />
Fondaparinux 5 [Agnelli, BJS 2005] no data no data<br />
Overweging<strong>en</strong><br />
De ACCP onderscheidt in de heelkunde patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laag, middel <strong>en</strong> hoog risico op<br />
VTE, afhankelijk <strong>van</strong> de chirurgische procedure. Bij e<strong>en</strong> laag risico behoeft ge<strong>en</strong> tromboseprofylaxe<br />
te word<strong>en</strong> toegepast behoud<strong>en</strong>s actieve mobilisatie direct postoperatief, t<strong>en</strong>zij er<br />
bijkom<strong>en</strong>de risicofactor<strong>en</strong> zijn (Geerts ,2005; Saarin<strong>en</strong>, 2001). Actieve profylaxe is geïndiceerd<br />
bij alle overige risicocategorieën. Voorbeeld<strong>en</strong> <strong>van</strong> operaties met e<strong>en</strong> laag <strong>en</strong> middelgroot<br />
<strong>en</strong> hoog risico op v<strong>en</strong>euze trombose staan in tabel 26. (Agnelli 2005; Bergqvist 2002;<br />
Gutt 2005; Mason 2006). Het is niet duidelijk wat de extra profylactische werking is <strong>van</strong> graduele<br />
compressie kous<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> buik- of thorax operatie ondergaan.<br />
Tabel 26: Voorbeeld<strong>en</strong> <strong>van</strong> chirurgische procedures ingedeeld naar het risico <strong>van</strong> VTE (willekeurige<br />
volgorde)<br />
Laag risico VTE Middelgroot risico VTE Hoog risico VTE<br />
Laparoscopische ingrep<strong>en</strong> Darmresectie Grote oncologische resectie<br />
buik/thorax<br />
B<strong>en</strong>igne mammachirurgie Maagoperatie C<strong>en</strong>trale vaatreconstructie<br />
App<strong>en</strong>dectomie Op<strong>en</strong> cholecystectomie Pneumonectomie<br />
Liesbreuk correctie<br />
Bov<strong>en</strong>be<strong>en</strong>s/onderbe<strong>en</strong>s Operatie in kleine bekk<strong>en</strong><br />
amputaties<br />
Perifere bypass<br />
Uitgebreide oncologische Buikwand reconstructie<br />
mammachirurgie<br />
Resectie weke del<strong>en</strong>/huid tumor<strong>en</strong><br />
Adhaesiolysis<br />
Thoracoscopische ingrep<strong>en</strong><br />
Hoofd-hals chirurgie<br />
Te<strong>en</strong>/voet amputaties<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Deze aanbeveling<strong>en</strong> geld<strong>en</strong> ook voor patiënt<strong>en</strong> in dagbehandeling of short stay .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laag risico op VTE zonder extra risicofactor<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> operatie ondergaan<br />
in de buik of thorax wordt niet geadviseerd om andere tromboseprofylaxe voor te<br />
schrijv<strong>en</strong> dan vroege <strong>en</strong> actieve mobilisatie. Bij aanwezigheid <strong>van</strong> extra risicofactor<strong>en</strong> wordt<br />
actieve profylaxe geadviseerd (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
266 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> middelgroot risico op VTE wordt geadviseerd LMWH in normale dosering<br />
toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico op VTE wordt geadviseerd LMWH in verhoogde dosering of<br />
fondaparinux toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico op VTE <strong>en</strong> daarnaast extra risicofactor<strong>en</strong> wordt geadviseerd<br />
de (aangepaste) dosis LMWH of fondaparinux te combiner<strong>en</strong> met graduele compressie<br />
kous<strong>en</strong> of e<strong>en</strong> kuit- of voetpomp (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog bloedingsrisico wordt geadviseerd om alle<strong>en</strong> graduele compressie<br />
kous<strong>en</strong> of kuit- of voetpomp te gebruik<strong>en</strong>, t<strong>en</strong>minste totdat het bloedingsrisico afneemt<br />
(graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico op VTE kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> om na operatie de profylaxe<br />
met LMWH of fondaparinux 4 wek<strong>en</strong> te continuer<strong>en</strong> (graad 2A volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Literatuur<br />
1. Agnelli G, Bergqvist D, Coh<strong>en</strong> AT, Gallus AS, G<strong>en</strong>t M; PEGASUS investigators. Randomized<br />
clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg. 2005 ;92: 1212-20<br />
2. Antevil JL, Sise MJ, Sack DI, Sasadeusz KJ, Swanson SM, Rivera L, Lome BR, Weingart<strong>en</strong><br />
KE, Kaminski SS. Retrievable v<strong>en</strong>a cava filters for prev<strong>en</strong>ting pulmonary embolism in trauma<br />
pati<strong>en</strong>ts: a cautionary tale. J Trauma. 2006;60: 35-40.<br />
3. Bergqvist D, Agnelli G, Coh<strong>en</strong> AT, Eldor A, Nilsson PE, Le Moigne-Amrani A, Dietrich-Neto F;<br />
ENOXACAN II Investigators. Duration of prophylaxis against v<strong>en</strong>ous thromboembolism with<br />
<strong>en</strong>oxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med. 2002;346: 975-80<br />
4. Blom JW, Osanto S, Ros<strong>en</strong>daal FR. The risk of a v<strong>en</strong>ous thrombotic ev<strong>en</strong>t in lung cancer pati<strong>en</strong>ts:<br />
higher risk for ad<strong>en</strong>ocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost.<br />
2004;2: 1760-5.<br />
5. Colwell CW Jr, Lass<strong>en</strong> MR, Bergqvist D, Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Ray JG. Prophylaxis<br />
for the thromboembolic disease--recomm<strong>en</strong>dations from the American College of Chest Physicians--are<br />
they appropriate for orthopaedic surgery? J Arthroplasty 2006;21: 148-9<br />
6. Danese S, Papa A, Saib<strong>en</strong>i S, Repici A, Malesci A, Vecchi M. Inflammation and Coagulation in<br />
Inflammatory Bowel Disease: The Clot Thick<strong>en</strong>s. Am J Gastro<strong>en</strong>terol. 2006 Nov 13<br />
7. Fischer CG, Blachut PA, Salvian AJ. Effectiv<strong>en</strong>ess of leg compression devices for the prev<strong>en</strong>tion<br />
of thromboembolic disease in orthopaedic trauma pati<strong>en</strong>ts. A prospective randomized study<br />
of compression alone versus no prophylaxis. J Orthop Trauma 1995;9: 1-7.<br />
8. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, Ray JG. Prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic<br />
Therapy. Chest. 2004;126: 338S-400S<br />
9. Gutt CN, Oniu T, Wolk<strong>en</strong>er F, Mehrabi A, Mistry S, Buchler MW. Prophylaxis and treatm<strong>en</strong>t of<br />
deep vein thrombosis in g<strong>en</strong>eral surgery. Am J Surg. 2005;189: 14-22<br />
10. Handoll HH, Farrar MJ, McBirnie. Heparin, low molecular weight heparin and physical methods<br />
for prev<strong>en</strong>ting deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery of hip fractures.<br />
Cochrane Database Syst Rev 2003;Issue1.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 267
11. Kurtoglu M, Yanar H, Bilsel Y, Guloglu R, Kizilirmak S, Buyukkurt D, Granit V. V<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
prophylaxis after head and spinal trauma: intermitt<strong>en</strong>t pneumatic compression devices<br />
versus low molecular weight heparin. World J Surg. 2004;28: 807-11<br />
12. Mason DP, Quader MA, Blackstone EH, Rajeswaran J, DeCamp MM, Murthy SC, Quader AK,<br />
Rice TW. Thromboembolism after pneumonectomy for malignancy: an indep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t marker of<br />
poor outcome. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006;131: 711-8.<br />
13. Saarin<strong>en</strong> J, Kallio T, Sisto T, Tarkka M. Incid<strong>en</strong>ce of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis after thoracotomy.<br />
Vasa. 2001;30: 259-61<br />
14. Samama CM, Albaladejo P, B<strong>en</strong>hamou D, Bertin-Maghit M, Bruder N, Doublet JD, Laversin S,<br />
Leclerc S, Marret E, Mismetti P, Samain E, Steib A; Committee for Good Practice Standards of<br />
the Fr<strong>en</strong>ch Society for Anaesthesiology and Int<strong>en</strong>sive Care (SFAR). V<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
prev<strong>en</strong>tion in surgery and obstetrics: clinical practice guidelines. Eur J Anaesthesiol. 2006;23:<br />
95-116<br />
15. Stannard JP, Singhania AK, Lopez-B<strong>en</strong> RR, Anderson ER, Farris RC, Volgas DA, McGwin GR<br />
Jr, Alonso JE. Deep-vein thrombosis in high-<strong>en</strong>ergy skeletal trauma despite thromboprophylaxis.<br />
J Bone Joint Surg Br. 2005;87: 965-8<br />
16. Stannard JP, Lopez-B<strong>en</strong> RR, Volgas DA, Anderson ER, Busbee M, Karr DK, McGwin GR Jr,<br />
Alonso JE. Prophylaxis against deep-vein thrombosis following trauma: a prospective, randomized<br />
comparison of mechanical and pharmacologic prophylaxis. J Bone Joint Surg Am.<br />
2006;88: 261-6<br />
8.4 Traumatologie<br />
Inleiding<br />
Het risico op trombose zonder profylaxe bij polytraumapatiënt<strong>en</strong> (met schedel-hers<strong>en</strong> letsel)<br />
ligt tuss<strong>en</strong> 20 <strong>en</strong> 75%, afhankelijk <strong>van</strong> de methode <strong>van</strong> detectie <strong>en</strong> de Injury Severity Score<br />
(ISS) (Geerts 1994). Na letsel (<strong>en</strong> operatie) <strong>van</strong> bekk<strong>en</strong>, acetabulum <strong>en</strong> bov<strong>en</strong>- <strong>en</strong> onderbe<strong>en</strong>sfractur<strong>en</strong><br />
kan de kans op trombose oplop<strong>en</strong> tot 60-80%. Met name bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> bekk<strong>en</strong>- of acetabulumfractuur is de kans dat de trombose klinisch manifest wordt verhoogd<br />
<strong>van</strong>wege de proximale lokalisatie (Stannard 2005; Steele 2005). De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
trombose na (gips-) immobilisatie wordt geschat op 17% (Jorg<strong>en</strong>s<strong>en</strong> 2002; Gehling 1998;<br />
Lass<strong>en</strong> 2002).<br />
Met tromboseprofylaxe is de incid<strong>en</strong>tie nog aanzi<strong>en</strong>lijk: 13% bij polytraumapatiënt<strong>en</strong>, 12-<br />
14% bij bekk<strong>en</strong>/acetabulumfractur<strong>en</strong> <strong>en</strong> 7% voor patiënt<strong>en</strong> met gipsimmobilisatie (Geerts<br />
1994; Stannard 2006; Steele 2005; Jorg<strong>en</strong>s<strong>en</strong> 2002; Gehling 1998; Lass<strong>en</strong> 2002). Het gaat<br />
om radiologisch aangetoonde, vaak subklinische trombose. Adequate tromboseprofylaxe<br />
di<strong>en</strong>t per patiënt geëvalueerd te word<strong>en</strong>, mede afhankelijk <strong>van</strong> het letsel.<br />
Traumapatiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico op VTE<br />
• Polytrauma ISS > 16<br />
• Ernstig schedel-hers<strong>en</strong> letsel<br />
• Dwarslaesie<br />
• Bekk<strong>en</strong>- of acetabulumfractuur<br />
• (Proximale) femurfractuur<br />
• Ernstige brandwond<strong>en</strong> TVLO > 20%<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
268 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Polytrauma ISS > 16<br />
Gezi<strong>en</strong> de hoge incid<strong>en</strong>tie bij polytraumapatiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> de verhoogde bloedingsneiging zijn er<br />
steeds meer ervaring<strong>en</strong> met tijdelijke v<strong>en</strong>a cava filters. Deze word<strong>en</strong> direct bij opname op de<br />
ICU percutaan via de v<strong>en</strong>a femoralis ingebracht <strong>en</strong> verwijderd als de bloedingsneiging afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
is <strong>en</strong> aange<strong>van</strong>g<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> met LMWH. Traumapatiënt<strong>en</strong> (met schedel-hers<strong>en</strong><br />
letsel) op de ICU met sterk verhoogde bloedings- als (bewez<strong>en</strong>) trombos<strong>en</strong>eiging zoud<strong>en</strong><br />
kandidat<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> zijn voor e<strong>en</strong> tijdelijk cava filter. Het routinematig inbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a<br />
cava filter bij heelkunde of trauma patiënt<strong>en</strong> op de int<strong>en</strong>sive care k<strong>en</strong>t echter iatrog<strong>en</strong>e<br />
complicaties (Antevil 2006; Kurtoglu 2004).<br />
Mechanische maatregel<strong>en</strong> (steunkous <strong>en</strong> voetpomp) word<strong>en</strong> vaak toegevoegd aan profylaxe<br />
met LMWH. Soms is het praktisch niet uitvoerbaar <strong>van</strong>wege letsels aan de onderste extremiteit<strong>en</strong>.<br />
Indi<strong>en</strong> er e<strong>en</strong> verhoogde kans is op bloeding<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t echter de behandeling met LM-<br />
WH te word<strong>en</strong> uitgesteld <strong>en</strong> kan tijdelijk deze mechanische vorm <strong>van</strong> profylaxe word<strong>en</strong> toegepast<br />
(Ginzburg 2006).<br />
Ernstig schedel-hers<strong>en</strong> letsel<br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ernstig schedel-hers<strong>en</strong>letsel hebb<strong>en</strong> de neiging tot het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> diffuse intravasale stolling waardoor zowel e<strong>en</strong> bloedingsneiging als e<strong>en</strong> verhoogd risico<br />
op VTE kan ontstaan (Burke 1999; Levi 2006)<br />
Bekk<strong>en</strong> <strong>en</strong> acetabulumfractur<strong>en</strong><br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met geïsoleerde bekk<strong>en</strong>/acetabulumfractur<strong>en</strong> die haemodynamisch niet in de<br />
problem<strong>en</strong> zijn kan direct gestart word<strong>en</strong> met tromboseprofylaxe met LMWH. Vergelijk<strong>en</strong>de<br />
studies <strong>van</strong> LMWH <strong>en</strong> andere vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> profylaxe ontbrek<strong>en</strong> (nog) volledig op dit terrein.<br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> bekk<strong>en</strong>/acetabulumfractuur met e<strong>en</strong> bloedingsrisico kunn<strong>en</strong> met mechanische<br />
profylaxe beginn<strong>en</strong> waarmee de kans op DVT met de helft wordt gereduceert (Fisher<br />
1995). Zodra er ge<strong>en</strong> bloedingsrisico meer is kan gestart word<strong>en</strong> met LMWH (Geerts 2004).<br />
Heupfractur<strong>en</strong><br />
Het is bek<strong>en</strong>d dat patiënt<strong>en</strong> met heupfractur<strong>en</strong> (collum- <strong>en</strong> proximale femurfractur<strong>en</strong>) zonder<br />
tromboseprofylaxe e<strong>en</strong> hoog risico op proximale DVT hebb<strong>en</strong>, tot 50%, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> kans op fatale<br />
longembolie tot 7.5%.. Naast het trauma <strong>en</strong> de chirurgische ingreep blijk<strong>en</strong> hogere leeftijd<br />
<strong>en</strong> uitgestelde chirurgie het risico op VTE te verhog<strong>en</strong> (1) .<br />
Mechanische profylaxe<br />
Er bestaan ge<strong>en</strong> meta-analyses over compressiekous<strong>en</strong>, intermitter<strong>en</strong>de pneumatische<br />
compressie of de v<strong>en</strong>euze voetpomp in de tromboseprofylaxe rondom heupfractuurchirurgie.<br />
Er is derhalve ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs dat gegradueerde compressiekous<strong>en</strong> effectief zijn<br />
als tromboseprofylaxe bij de chirurgie <strong>van</strong> heupfractur<strong>en</strong>. Daarnaast is er ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d<br />
bewijs om kuit (IPC)- <strong>en</strong> voetpomp<strong>en</strong> als monotherapie in de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij heupfractuurchirurgie<br />
in te zett<strong>en</strong>, behalve als er e<strong>en</strong> contra-indicatie bestaat voor e<strong>en</strong> farmacologische<br />
tromboseprofylaxe door e<strong>en</strong> verhoogd bloedingsrisico.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 269
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Er is één gerandomiseerd onderzoek met de conclusie dat intermitter<strong>en</strong>de pneumatische<br />
compressie na e<strong>en</strong> heupfractuur de gecombineerde uitkomstmaat longembolie <strong>en</strong> proximale<br />
DVT <strong>van</strong> 12 naar 4% deed dal<strong>en</strong> in vergelijking met de groep die ge<strong>en</strong> tromboseprofylaxe<br />
ontving (2) . Vergelijk<strong>en</strong>de studies tuss<strong>en</strong> kuit- <strong>en</strong> voetpomp<strong>en</strong> bij heupfractur<strong>en</strong> zijn niet verricht.<br />
In e<strong>en</strong> Cochrane review <strong>van</strong> VTE-profylaxe bij heupfractuurchirurgie wordt de conclusie<br />
getrokk<strong>en</strong> dat mechanische profylaxe het perc<strong>en</strong>tage DVT verlaagt, maar dat matige<br />
methodologische kwaliteit <strong>en</strong> kleine aantall<strong>en</strong> e<strong>en</strong> positieve aanbeveling in de weg staan (3) .<br />
Farmacologische profylaxe<br />
Er is gekoz<strong>en</strong> voor de wet<strong>en</strong>schappelijke evaluatie <strong>van</strong> vier antitrombotica bij e<strong>en</strong> heupfractuurchirurgie:<br />
acetylsalicylzuur, vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (VKA, ac<strong>en</strong>ocumarol), laagmoleculairgewichtheparine<br />
(LMWH) <strong>en</strong> fondaparinux.<br />
Acetylsalicylzuur is in 2000 met de publicatie <strong>van</strong> de PEP-trial in de belangstelling gekom<strong>en</strong><br />
(4) . Nauwkeurige evaluatie bracht aan het licht dat acetylsalicylzuur het risico op symptomatische<br />
VTE in heupfractuur-patiënt<strong>en</strong> niet verlaagde.<br />
Vitamine K-antagonist<strong>en</strong> als tromboseprofylaxe toepass<strong>en</strong> bij de chirurgische behandeling<br />
<strong>van</strong> heupfractur<strong>en</strong> berust op slechts beperkt bewijs. Gecombineerde resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> drie studies<br />
lat<strong>en</strong> e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 61% zi<strong>en</strong> voor DVT <strong>en</strong> 66% voor proximale DVT<br />
t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> ge<strong>en</strong> profylaxe (1) . Er is e<strong>en</strong> variatie in bloedingscomplicaties maar de meest<br />
rec<strong>en</strong>te <strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s grootste <strong>van</strong> deze studies lat<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> verschil zi<strong>en</strong> in bloeding<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong><br />
met placebo.<br />
LMWH is e<strong>en</strong> goede prev<strong>en</strong>tie teg<strong>en</strong> DVT bij heupfractuurchirurgie, zonder stijging <strong>van</strong> het<br />
aantal wondhematom<strong>en</strong> (2) . Het nadeel was dat vier <strong>van</strong> de vijf geïncludeerde studies e<strong>en</strong><br />
laag patiënt<strong>en</strong>aantal hadd<strong>en</strong> <strong>en</strong> dat het <strong>en</strong>ige placebogecontroleerde onderzoek juist ge<strong>en</strong><br />
significant voordeel voor LMWH aangaf. LMWH <strong>en</strong> vitamine K-antagonist<strong>en</strong> zijn nog niet<br />
vergelek<strong>en</strong> in één studie bij heupfractuur-patiënt<strong>en</strong>.<br />
Fondaparinux is e<strong>en</strong> synthetisch p<strong>en</strong>tasaccharide (t½: 17-18 uur), dat selectief stollingsfactor<br />
Xa remt. Twee grote RCT’s (dubbelblind teg<strong>en</strong> LMWH (5) <strong>en</strong> teg<strong>en</strong> placebo in verl<strong>en</strong>gde<br />
profylaxe) (6) ton<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hogere effectiviteit in VTE-prev<strong>en</strong>tie voor fondaparinux zonder e<strong>en</strong><br />
significant verschil in klinisch belangrijke bloeding<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
270 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Tabel 27: Vóórkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>ografisch aangetoonde VTE na heupfractuurchirurgie met verschill<strong>en</strong>de<br />
method<strong>en</strong> <strong>van</strong> profylaxe gedur<strong>en</strong>de 7-14 dag<strong>en</strong> (7,)<br />
Methode<br />
Heupfractuur<br />
% DVT (95% BI)<br />
Placebo 48 (43-53)<br />
Aspirine 34 (27-42)<br />
Vitamine K-antagonist 24 (19-30)<br />
LMWH 27 (23-31)<br />
Fondaparinux 8 ( 9-16)<br />
Uitstel operatie<br />
Regelmatig wordt heupfractuurchirurgie uitgesteld. Vele studies ton<strong>en</strong> dat het risico op VTE<br />
hierdoor verhoogd wordt (1).<br />
Duur tromboseprofylaxe<br />
Over de verl<strong>en</strong>gde profylaxe na heupfractuurchirurgie is één multic<strong>en</strong>ter gerandomiseerde<br />
dubbelblinde placebogecontroleerde studie gedaan naar fondaparinux gedur<strong>en</strong>de 25-31<br />
dag<strong>en</strong> gecontroleerd met bilaterale v<strong>en</strong>ografie (6) . De VTE-incid<strong>en</strong>tie was na 25 – 31 dag<strong>en</strong><br />
35% in de placebogroep (alle<strong>en</strong> fondaparinux tot 6-8 dag<strong>en</strong> postoperatief) <strong>en</strong> in de fondaparinuxgroep<br />
1.4% (25-31 dag<strong>en</strong> fondaparinux); dit is e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 96%. Er<br />
bestaan ge<strong>en</strong> betrouwbare vergelijkbare studies voor acetylsalicylzuur, LMWH of vitamine<br />
K-antagonist<strong>en</strong>.<br />
Overige fractur<strong>en</strong> <strong>en</strong> gipsimmobilisatie<br />
Zoveel als er bek<strong>en</strong>d is bij heupfractur<strong>en</strong>, zo weinig is er bek<strong>en</strong>d over de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT,<br />
ev<strong>en</strong>tuele profylaxe, het type profylaxe, de dosis of de duur <strong>van</strong> de profylaxe bij patiënt<strong>en</strong><br />
die e<strong>en</strong> fractuur hebb<strong>en</strong> <strong>van</strong> de femurschacht of het distale femur. Hierover wordt dan ook in<br />
de ACCP-richtlijn ge<strong>en</strong> uitspraak gedaan. De vraag is of deze fractur<strong>en</strong> overe<strong>en</strong>komstige<br />
incid<strong>en</strong>ties <strong>van</strong> DVT <strong>en</strong> resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> profylaxe hebb<strong>en</strong>. Voor tibiafractur<strong>en</strong> wordt e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> DVT gemeld <strong>van</strong> 45% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>, waarbij de operatieve behandeling 71%<br />
<strong>en</strong> de conservatieve behandeling 39% scoord<strong>en</strong> (Hjelmstedt 1968). Wat de incid<strong>en</strong>tie na<br />
operatieve behandeling <strong>van</strong> tibiaplateau, schacht <strong>en</strong> plafondfractur<strong>en</strong> betreft is e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie<br />
gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> 43%, 22% respectievelijk 13% zonder profylaxe (Abelseth 1996). Er zijn<br />
echter ook studies waarin e<strong>en</strong> lagere incid<strong>en</strong>tie wordt gemeld voor onderbe<strong>en</strong>fractur<strong>en</strong> of<br />
achillespeesruptur<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> frequ<strong>en</strong>tie DVT <strong>van</strong> 19%, proximale DVT <strong>van</strong> 5% <strong>en</strong> symptomatische<br />
DVT <strong>van</strong> 2,7% zonder profylaxe (Lass<strong>en</strong> 2002). E<strong>en</strong> overe<strong>en</strong>komstige studie toont<br />
e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 10% met slechts 1% patiënt<strong>en</strong> met symptomatische VTE (Jorg<strong>en</strong>s<strong>en</strong><br />
2002). Na immobilisatie <strong>van</strong> het onderbe<strong>en</strong> met gips word<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>ties gemeld <strong>van</strong> v<strong>en</strong>ografisch<br />
aangetoonde DVT <strong>van</strong> 16,5% (Kujath 1993.) DVT komt meer voor bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
bov<strong>en</strong>be<strong>en</strong>sgips (Kock 1995).<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> die geïmmobiliseerd word<strong>en</strong> in gips zijn <strong>en</strong>kele vergelijk<strong>en</strong>de studies beschikbaar<br />
(Lass<strong>en</strong> 2002; Jorg<strong>en</strong>s<strong>en</strong> 2002; Kock 1995; Kujath 1993). In diverse ziek<strong>en</strong>huisrichtlijn<strong>en</strong><br />
wordt onderscheid gemaakt tuss<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> <strong>van</strong> wie de knie óf <strong>en</strong>kel geïmmobiliseerd<br />
wordt <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> bij wie de knie én <strong>en</strong>kel geïmmobiliseerd word<strong>en</strong> (één versus twee<br />
‘grotere’ gewricht<strong>en</strong>). Bij patiënt<strong>en</strong> bij wie slechts knie óf <strong>en</strong>kel geïmmobiliseerd is zou er<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 271
ge<strong>en</strong> indicatie zijn voor actieve profylaxe, terwijl dat bij patiënt<strong>en</strong> bij wie beide gewricht<strong>en</strong><br />
zijn geïmmobiliseerd wel het geval zou zijn. Dit onderscheid is ev<strong>en</strong>wel niet terug te vind<strong>en</strong><br />
in deze literatuur. Uit de beschikbare vergelijk<strong>en</strong>de studies kan word<strong>en</strong> geconcludeerd dat<br />
profylaxe met LMWH bij alle patiënt<strong>en</strong> die geïmmobiliseerd word<strong>en</strong> in gips de frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
asymptomatische DVT in meer of mindere mate reduceert , waarbij in één studie LMWH<br />
onvoldo<strong>en</strong>de effectief is geblek<strong>en</strong> (Jorg<strong>en</strong>s<strong>en</strong> 2002). Het gebruik <strong>van</strong> tromboseprofylaxe,<br />
gewoonlijk met LMWH, is daarom onderdeel <strong>van</strong> de standaardzorg in e<strong>en</strong> aantal Europese<br />
land<strong>en</strong>. Het is echter niet duidelijk of deze profylaxe ook het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> de klinisch rele<strong>van</strong>te<br />
v<strong>en</strong>euze trombo-embolieën reduceert <strong>en</strong> kost<strong>en</strong>effectief is. Toekomstige studies zoud<strong>en</strong><br />
daar meer helderheid over kunn<strong>en</strong> gev<strong>en</strong>. Derhalve heeft de clinicus de keuze om géén<br />
profylaxe te gev<strong>en</strong>, alle<strong>en</strong> in het ziek<strong>en</strong>huis, of deze te continuer<strong>en</strong> tot de extremiteit volledig<br />
belast gemobiliseerd <strong>en</strong> uit het gips is. Hoewel er duidelijk behoefte aan is, zijn er dus ook<br />
ge<strong>en</strong> evid<strong>en</strong>ce-based aanbeveling<strong>en</strong> te do<strong>en</strong> om de clinicus te help<strong>en</strong> bij de keuze welke<br />
patiënt<strong>en</strong> voordeel zoud<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> <strong>van</strong> ev<strong>en</strong>tuele profylaxe, het type profylaxe, de<br />
dosis of de duur <strong>van</strong> de profylaxe (Geerts 2004).<br />
Ernstige brandwond<strong>en</strong> TVLO > 20%<br />
Patiënt<strong>en</strong> met brandwond<strong>en</strong> word<strong>en</strong> in de ACCP-richtlijn afzonderlijk beschouwd. Er is e<strong>en</strong><br />
verhoogde trombos<strong>en</strong>eiging als het e<strong>en</strong> patiënt is met ernstige brandwond<strong>en</strong> (>20% totaal<br />
verbrand lichaams oppervlak: TVLO) door dehydratie <strong>van</strong>wege extreem vochtverlies. Daarnaast<br />
zijn deze patiënt<strong>en</strong> vaak langdurig geïmmobiliseerd, waardoor er risicofactor<strong>en</strong> aanwezig<br />
zijn (Geerts 2004).<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> geïsoleerd letsel of na operatie aan de onderste extremiteit wordt geadviseerd<br />
om ge<strong>en</strong> actieve tromboseprofylaxe toe te pass<strong>en</strong> (graad 2A volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Geadviseerd wordt om LMWH routinematig te gev<strong>en</strong> aan alle traumapatiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd<br />
risico op VTE. Hiermee wordt gestart zodra het bloedingsrisico afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> is <strong>en</strong> de<br />
behandeling wordt gecontinueerd totdat de patiënt weer normaal gemobiliseerd is (graad 1A<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Mechanische profylaxe met e<strong>en</strong> kuit/voetpomp of graduele compressiekous<strong>en</strong> wordt geadviseerd<br />
indi<strong>en</strong> de profylaxe met LMWH uitgesteld wordt <strong>van</strong>wege actieve bloeding of bloedingsneiging,<br />
zoals bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ernstig schedel-hers<strong>en</strong>letsel (graad 1B volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Het plaats<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filter wordt niet geadviseerd als primaire profylaxe bij traumapatiënt<strong>en</strong><br />
(graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Voor de tromboseprofylaxe tijd<strong>en</strong>s de opname voor heupfractuurchirurgie wordt fondaparinux<br />
(graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering) aanbevol<strong>en</strong> waarbij LMWH (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCPgradering)<br />
of e<strong>en</strong> vitamine K-antagonist (graad 2B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering) e<strong>en</strong> alternatief<br />
zijn.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
272 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Mechanische profylaxe (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering) of acetylsalicylzuur (graad 1A<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering) word<strong>en</strong> niet aanbevol<strong>en</strong> als monotherapie.<br />
Als uitstel <strong>van</strong> de operatie bek<strong>en</strong>d is, wordt start<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> kortwerk<strong>en</strong>d anticoagulans - zoals<br />
e<strong>en</strong> LMWH - aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
E<strong>en</strong> verl<strong>en</strong>gde profylaxe wordt aanbevol<strong>en</strong> na heupfractuurchirurgie voor e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 4-<br />
5 wek<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering). Fondaparinux is het middel <strong>van</strong> eerste keuze<br />
(graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering) <strong>en</strong> LMWH (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering) <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
vitamine K-antagonist (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering) zijn e<strong>en</strong> alternatief.<br />
Brandwond<strong>en</strong> vorm<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> e<strong>en</strong> extra risicofactor indi<strong>en</strong> het gaat om ernstige brandwond<strong>en</strong><br />
(TLO > 20%). Indi<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met geringe brandwond<strong>en</strong> vroegtijdig gemobiliseerd word<strong>en</strong><br />
(
5. Eriksson BI, Bauer KA, Lass<strong>en</strong> MR Turpie AG. Fondaparinux compared with <strong>en</strong>oxaparin for the<br />
prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001;345:<br />
1298-304.<br />
6. Eriksson BI, Lass<strong>en</strong> MR. Duration of prophylaxis against v<strong>en</strong>ous thromboembolism with fondaparinux<br />
after hip fracture surgery. A multic<strong>en</strong>ter, randomized, placebo-controlled, double-blind<br />
study. Arch Intern Med 2003;163: 1337-42.<br />
7. Heyers TM. Managem<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Past, pres<strong>en</strong>t and future. Arch Intern<br />
Med 2003;163: 759-68.<br />
8. Abelseth G, Buckley RE, Pineo GE, Hull R, Rose MS. Incid<strong>en</strong>ce of deep-vein thrombosis in<br />
pati<strong>en</strong>ts with fractures of the lower extremity distal to the hip. J Orthop Trauma. 1996;10: 230-5.<br />
Burke DT. V<strong>en</strong>ous thrombosis in traumatic brain injury. J Head Trauma Rehabil. 1999;14: 515-9<br />
9. Antevil JL, Sise MJ, Sack DI, Sasadeusz KJ, Swanson SM, Rivera L, Lome BR, Weingart<strong>en</strong><br />
KE, Kaminski SS. Retrievable v<strong>en</strong>a cava filters for prev<strong>en</strong>ting pulmonary embolism in trauma<br />
pati<strong>en</strong>ts: a cautionary tale. J Trauma. 2006;60: 35-40.<br />
10. Fischer CG, Blachut PA, Salvian AJ. Effectiv<strong>en</strong>ess of leg compression devices for the prev<strong>en</strong>tion<br />
of thromboembolic disease in orthopaedic trauma pati<strong>en</strong>ts. A prospective randomized study<br />
of compression alone versus no prophylaxis. J Orthop Trauma 1995;9: 1-7.<br />
11. Geerts WH, Code KI, Jay RM, Ch<strong>en</strong> E, Szalai JP. A prospective study of v<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
after major trauma. N Engl J Med. 1994;331: 1601-6.<br />
12. Gehling H, Giannadakis K, Lefering R, Hessmann M, Ach<strong>en</strong>bach S, Gotz<strong>en</strong> L. Prospective randomized<br />
pilot study of ambulatory prev<strong>en</strong>tion of thromboembolism. 2 times 500 mg aspirin<br />
(ASS) vs. clivarin 1750 (NMH). Unfallchirurg. 1998;101: 42-9<br />
13. Ginzburg E, Cohn SM, Lopez J, Jackowski J, Brown M, Hameed SM; Miami Deep Vein Thrombosis<br />
Study Group. Randomized clinical trial of intermitt<strong>en</strong>t pneumatic compression and low<br />
molecular weight heparin in trauma. Br J Surg. 2003;90: 1338-44<br />
14. Hjelmstedt A, Bergvall U. Phlebographic study of the incid<strong>en</strong>ce of thrombosis in the injured and<br />
uninjured limb in 55 cases of tibial fracture. Acta Chir Scand. 1968;134: 229-34.<br />
15. Jorg<strong>en</strong>s<strong>en</strong> PS, Warming T, Hans<strong>en</strong> K, Paltved C, Vibeke Berg H, J<strong>en</strong>s<strong>en</strong> R, Kirchhoff-J<strong>en</strong>s<strong>en</strong><br />
R, Kjaer L, Kerbouche N, Leth-Esp<strong>en</strong>s<strong>en</strong> P, Narvestad E, Rasmuss<strong>en</strong> SW, Sloth C, Torholm C,<br />
Wille-Jorg<strong>en</strong>s<strong>en</strong> P. Low molecular weight heparin (Innohep) as thromboprophylaxis in outpati<strong>en</strong>ts<br />
with a plaster cast: a v<strong>en</strong>ografic controlled study. Thromb Res. 2002;105: 477-80<br />
16. Kurtoglu M, Yanar H, Bilsel Y, Guloglu R, Kizilirmak S, Buyukkurt D, Granit V. V<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
prophylaxis after head and spinal trauma: intermitt<strong>en</strong>t pneumatic compression devices<br />
versus low molecular weight heparin. World J Surg. 2004;28: 807-11<br />
17. Lass<strong>en</strong> MR, Borris LC, Nakov RL. Use of the low-molecular-weight heparin reviparin to prev<strong>en</strong>t<br />
deep-vein thrombosis after leg injury requiring immobilization. N Engl J Med. 2002;347: 726-30<br />
18. Levi M, Opal SM. Coagulation abnormalities in critically ill pati<strong>en</strong>ts. Crit Care. 2006;10: 222<br />
19. Stannard JP, Singhania AK, Lopez-B<strong>en</strong> RR, Anderson ER, Farris RC, Volgas DA, McGwin GR<br />
Jr, Alonso JE. Deep-vein thrombosis in high-<strong>en</strong>ergy skeletal trauma despite thromboprophylaxis.<br />
J Bone Joint Surg Br. 2005;87: 965-8.<br />
20. Stannard JP, Lopez-B<strong>en</strong> RR, Volgas DA, Anderson ER, Busbee M, Karr DK, McGwin GR Jr,<br />
Alonso JE. Prophylaxis against deep-vein thrombosis following trauma: a prospective, randomized<br />
comparison of mechanical and pharmacologic prophylaxis. J Bone Joint Surg Am.<br />
2006;88: 261-6<br />
21. Steele N, Dod<strong>en</strong>hoff RM, Ward AJ, Morse MH. Thromboprophylaxis in pelvic and acetabular<br />
trauma surgery. The role of early treatm<strong>en</strong>t with low-molecular-weight heparin. J Bone Joint<br />
Surg Br. 2005;87: 209-12<br />
22. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, Ray JG. Prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. The sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and thrombolytic<br />
therapy. Chest 2004;126: 338-400.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
274 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
23. Fischer CG, Blachut PA, Salvian AJ. Effectiv<strong>en</strong>ess of leg compression devices for the prev<strong>en</strong>tion<br />
of thromboembolic disease in orthopaedic trauma pati<strong>en</strong>ts. A prospective randomized study<br />
of compression alone versus no prophylaxis. J Orthop Trauma 1995;9: 1-7.<br />
24. Handoll HH, Farrar MJ, McBirnie. Heparin, low molecular weight heparin and physical methods<br />
for prev<strong>en</strong>ting deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery of hip fractures.<br />
Cochrane Database Syst Rev 2003;Issue1.<br />
25. PEP trial collaborative group. Prev<strong>en</strong>tion of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with<br />
low dose aspirin. Pulmonary Embolism Prev<strong>en</strong>tion (PEP) trial. Lancet 2000;335: 1295-1302.<br />
26. Eriksson BI, Bauer KA, Lass<strong>en</strong> MR Turpie AG. Fondaparinux compared with <strong>en</strong>oxaparin for the<br />
prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001;345:<br />
1298-304.<br />
27. Eriksson BI, Lass<strong>en</strong> MR. Duration of prophylaxis against v<strong>en</strong>ous thromboembolism with fondaparinux<br />
after hip fracture surgery. A multic<strong>en</strong>ter, randomized, placebo-controlled, double-blind<br />
study. Arch Intern Med 2003;163: 1337-42.<br />
28. Heyers TM. Managem<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Past, pres<strong>en</strong>t and future. Arch Intern<br />
Med 2003;163: 759-68.<br />
29. Kujath P, Spannagel U, Habscheid W. Incid<strong>en</strong>ce and prophylaxis of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
in outpati<strong>en</strong>ts with injury of the lower limb. Haemostasis. 1993;23 Suppl 1: 20-6.<br />
30. Kock HJ, Schmit-Neuerburg KP, Hanke J, Rudofsky G, Hirche H. Thromboprophylaxis with lowmolecular-weight<br />
heparin in outpati<strong>en</strong>ts with plaster-cast immobilisation of the leg. Lancet.<br />
1995;346: 459-61.<br />
8.5 Neurochirurgie<br />
Patiënt<strong>en</strong> die grote neurochirurgische ingrep<strong>en</strong> ondergaan hebb<strong>en</strong> minimaal e<strong>en</strong> matig verhoogd<br />
risico (“moderate risk”, i.e. 10 – 20% kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose, 2 – 4% proximale trombose<br />
<strong>en</strong> 0,1 – 0,4% fatale longembolie, CHEST 2004) op postoperatieve VTE. Uit gecontroleerde<br />
studies komt e<strong>en</strong> gepoolde incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> (asymptomatische) DVT naar vor<strong>en</strong> <strong>van</strong> 22%, met<br />
e<strong>en</strong> proximaal perc<strong>en</strong>tage <strong>van</strong> 5%, bij patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> tromboseprofylaxe krijg<strong>en</strong> (Marras<br />
2000, CHEST 2004). Risicofactor<strong>en</strong> zijn onder meer e<strong>en</strong> intracraniële ingreep (versus spinale<br />
operaties) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> operatie weg<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> maligniteit. Het risico is het hoogst bij patiënt<strong>en</strong><br />
met gliom<strong>en</strong>, waarbij één studie e<strong>en</strong> perc<strong>en</strong>tage <strong>van</strong> 31% symptomatische DVT liet zi<strong>en</strong><br />
(Ruff 1983). Het risico op e<strong>en</strong> ernstige bloeding ligt gemiddeld op 1,1 %, met het hoogste<br />
risico bij operaties weg<strong>en</strong>s m<strong>en</strong>ingeom<strong>en</strong> (6,2%) (Palmer 1994,Gerlach 2004 )<br />
Wat spinale ingrep<strong>en</strong> betreft wordt e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> asymptomatische DVT tot 15% gerapporteerd,<br />
symptomatisch tot 0,75% (Audibert 2005); bij e<strong>en</strong> database-studie met in totaal<br />
28.395 patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> lumbale laminectomie hadd<strong>en</strong> ondergaan was het perc<strong>en</strong>tage klinisch<br />
vastgestelde longembolieën 0,11% (Ramirez 1989).<br />
Mechanische method<strong>en</strong><br />
Mechanische tromboseprofylaxe is aantrekkelijk om toe te pass<strong>en</strong> <strong>van</strong>wege het ontbrek<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> bloedingsrisico. Zes methodologisch adequate trials met intermitter<strong>en</strong>de pneumatische<br />
compressie (IPC), al dan niet gecombineerd met elastische compressiekous<strong>en</strong>, liet<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie <strong>van</strong> (asymptomatische) DVT <strong>van</strong> 68% zi<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> absolute<br />
risicovermindering <strong>van</strong> 22% naar 7%. Deze studies betroff<strong>en</strong> met name patiënt<strong>en</strong> die intracraniële<br />
ingrep<strong>en</strong> onderging<strong>en</strong> (Geerts, Chest 2001, tabel 28).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 275
E<strong>en</strong> studie met elastische kous<strong>en</strong> (ES) alle<strong>en</strong> versus de combinatie IPC/ES versus ge<strong>en</strong><br />
profylaxe, bij in totaal 239 patiënt<strong>en</strong> (de meeste hebb<strong>en</strong> craniotomie ondergaan), liet vergelijkbare<br />
perc<strong>en</strong>tages in de ES- <strong>en</strong> IPC/ES-groep<strong>en</strong> zi<strong>en</strong>, 9,0% respectievelijk 8,8% versus<br />
e<strong>en</strong> tweemaal zo hoog perc<strong>en</strong>tage (20%) in de groep die ge<strong>en</strong> profylaxe kreeg (Turpie<br />
1989). De resultat<strong>en</strong> uit rec<strong>en</strong>tere studies gev<strong>en</strong> echter aanleiding tot twijfel over de effectiviteit<br />
<strong>van</strong> ES alle<strong>en</strong> als tromboseprofylacticum (CHEST 2004).<br />
Er zijn drie studies verricht bij spinale ingrep<strong>en</strong> waarin ES vergelek<strong>en</strong> werd met IPC bij in<br />
totaal 412 patiënt<strong>en</strong>. Bij de IPC-patiënt<strong>en</strong> werd ge<strong>en</strong> DVT gediagnosticeerd. Het perc<strong>en</strong>tage<br />
varieerde <strong>van</strong> 0 tot 5% bij de ES-patiënt<strong>en</strong> (Ferree 1994, Rokito 1996, Nelson 1996). In e<strong>en</strong><br />
rec<strong>en</strong>t niet-gecontroleerd onderzoek bij 200 patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> anterieure cervicale spinale<br />
operatie onderging<strong>en</strong> <strong>en</strong> die IPC als VTE-profylaxe kreg<strong>en</strong>, was het perc<strong>en</strong>tage DVT 4%,<br />
waar<strong>van</strong> de helft symptomatisch (Epstein 2005).<br />
Het effect <strong>van</strong> de combinatie IPC/ES werd ook onderzocht in e<strong>en</strong> niet-gecontroleerde studie<br />
bij 2643 neurochirurgische patiënt<strong>en</strong>, waar<strong>van</strong> 21% e<strong>en</strong> spinale ingreep onderging<strong>en</strong> (Flinn<br />
1996). E<strong>en</strong> DVT werd gediagnosticeerd bij 5,6% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>, waar<strong>van</strong> 81% asymptomatisch<br />
was. Bij patiënt<strong>en</strong> bij wie e<strong>en</strong> craniotomie werd uitgevoerd was het perc<strong>en</strong>tage DVT<br />
significant hoger dan bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> spinale ingreep onderging<strong>en</strong> (perc<strong>en</strong>tages DVT<br />
7,7% respectievelijk 1,5%).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
276 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Tabel 28: Overzicht <strong>van</strong> tromboseprofylaxe-studies bij neurochirurgische patiënt<strong>en</strong><br />
Artikel Mate <strong>van</strong> bewijs Therapie Controle Aantal<br />
patiënt<strong>en</strong><br />
Chest 2001 B IPC Ge<strong>en</strong> profylaxe<br />
Turpie 1985 B ES of ES/IPC Ge<strong>en</strong> profylaxe<br />
Cerrato 1978 B UFH, 3dd 5000 E, 2 uur preoperatief<br />
gestart<br />
Ge<strong>en</strong> profylaxe<br />
Geslacht<br />
(% vrouw)/<br />
leeftijd (jr)<br />
Duur<br />
interv<strong>en</strong>tie<br />
Duur<br />
followup<br />
Effectmaat<br />
434/415 FUT 7% versus<br />
22%<br />
80/78/81 50%/50 ES: 14 d<br />
IPC: 7 d<br />
50/50 49% /52 Minimaal<br />
7 dag<strong>en</strong><br />
Tot 14<br />
d<br />
FUT&IPG/v<strong>en</strong>o<br />
8,8% versus<br />
9,0% versus<br />
19,8%<br />
> 8 d FUT 3/50 (6%)<br />
versus 17/50<br />
(17/50) 34%<br />
Ernstige Bloeding<strong>en</strong><br />
2 versus 1<br />
Constantini 2001 B Heparine 2 dd 5000, 2 uur<br />
preoperatief gestart<br />
Placebo 55/48 58% /56 7 d 10 d - 2 versus 1 GE bloeding<br />
2 versus 1 intracranieel<br />
waarvoor OK<br />
Nurmohamed, 1996 A Nadroparine 1 dd 2850 IE 18 –<br />
24 h po gestart+ ES<br />
Placebo+<br />
ES<br />
241/244 46%/52 10 d 56 d V<strong>en</strong>o 26%<br />
versus 19%<br />
6 (2,5%; all<strong>en</strong><br />
intracranieel) versus 2<br />
(0,8%, 1 intracranieel)<br />
Agnelli, 1998 A Enoxaparine 1 dd 40 mg 12 –<br />
24 h po gestart + ES<br />
Placebo +<br />
ES<br />
154/153 50%/56 8 d 60 d V<strong>en</strong>o 33 versus<br />
13%<br />
4(3%, 4 intracranieel)<br />
versus 4(3%<br />
intracranieel)<br />
Goldhaber 2002 B Enoxaparine 1 dd 40, po<br />
gestart + IPC + ES<br />
UFH<br />
2 dd 5000<br />
po gestart +<br />
IPC + ES<br />
75/75 46%/48 Tijd<strong>en</strong>s<br />
ziek<strong>en</strong>huis<br />
opname<br />
30 d Echo 12%<br />
versus 7%<br />
2 waar<strong>van</strong> 1 intracranieel<br />
versus 1<br />
Macdonald, 2003 B Dalteparine 1 dd 2500 aXaU<br />
perioperatief; + IPC<br />
UFH 2 dd<br />
5000<br />
Perioperati<br />
ef; + IPC<br />
51/49 54%/50 7 dag<strong>en</strong> 1<br />
maand<br />
Echo 4%<br />
versus 0%<br />
2 intracranieel versus 1<br />
intracranieel<br />
ES: elastische stockings<br />
FUT; fibrinoge<strong>en</strong> uptake test<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 277
Medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe<br />
Bij e<strong>en</strong> gerandomiseerd onderzoek bij 110 patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> intracraniële ingreep onderging<strong>en</strong>,<br />
werd laag gedoseerde ongefractioneerde heparine vergelek<strong>en</strong> met ge<strong>en</strong> tromboseprofylaxe.<br />
(Asymptomatische) DVT werd bij 6% <strong>van</strong> de heparine-patiënt<strong>en</strong> vastgesteld versus<br />
34% in de niet-behandelde groep. Dit ging niet gepaard met e<strong>en</strong> toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> bloedingsrisico<br />
(Cerrato 1978). E<strong>en</strong> ander gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek bij 103<br />
patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> craniotomie onderging<strong>en</strong>, liet ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s niet meer ernstige bloeding<strong>en</strong> in<br />
de heparinegroep zi<strong>en</strong> (Constantini 2001). In beide studies werd preoperatief met ongefractioneerde<br />
heparine begonn<strong>en</strong>. Andere prospectieve niet-gecontroleerde studies, waarbij<br />
preoperatief met ongefractioneerde heparine gestart werd, lat<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> verhoogde incid<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> intracraniële bloeding<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> (Geerts, 2001).<br />
E<strong>en</strong> gerandomiseerd op<strong>en</strong> onderzoek waarin het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH (<strong>en</strong>oxaparine) vlak<br />
voor de operatie werd vergelek<strong>en</strong> met LMWH/IPC <strong>en</strong> IPC liet 5 intracraniële bloeding<strong>en</strong><br />
(10,9%) bij de 46 met LMWH behandelde patiënt<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> versus 0 bij de 19 met IPC behandelde<br />
patiënt<strong>en</strong> (Dickinson 1998). Bij e<strong>en</strong> retrospectief onderzoek met LMWH (certoparine<br />
de avond voor de operatie gestart) werd<strong>en</strong> intracraniële bloeding<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> bij 1,1% <strong>van</strong> de<br />
294 patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> electieve neurochirurgische ingreep onderging<strong>en</strong> (Kleindi<strong>en</strong>st 2003).<br />
Bij e<strong>en</strong> prospectief op<strong>en</strong> onderzoek <strong>van</strong> 2.823 intracraniële ingrep<strong>en</strong>, waarbij LMWH (nadroparine)<br />
binn<strong>en</strong> 24 uur na de operatie gegev<strong>en</strong> werd, was het aantal ernstige bloeding<strong>en</strong> 43<br />
(1,5%). Tweeënveertig (3,2%) <strong>van</strong> deze bloeding<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> op bij 1.319 patiënt<strong>en</strong> die “grote”<br />
intracraniële ingrep<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> ondergaan, zoals verwijdering <strong>van</strong> e<strong>en</strong> tumor (Gerlach 2003).<br />
Hoewel dit perc<strong>en</strong>tage niet significant lijkt te verschill<strong>en</strong> <strong>van</strong> het perc<strong>en</strong>tage ernstige bloeding<strong>en</strong><br />
dat gerapporteerd is bij ge<strong>en</strong> medicam<strong>en</strong>teuze tromboseprofylaxe, beperkt het op<strong>en</strong><br />
karakter <strong>van</strong> dit onderzoek <strong>en</strong> het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> controlegroep de waarde <strong>van</strong> deze<br />
conclusie.<br />
In e<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong>serie <strong>van</strong> 1.012 “high risk” neurochirurgische ingrep<strong>en</strong> (dat wil zegg<strong>en</strong> ingrep<strong>en</strong><br />
in verband met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>tumor of andere maligniteit, dan wel de aanwezigheid <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> DVT-risicofactor), waarbij met ongefractioneerde heparine (n = 675) of LMWH (nadroparine;<br />
n = 337) preoperatief werd gestart, werd<strong>en</strong> intracraniële bloedingsperc<strong>en</strong>tages <strong>van</strong><br />
1,0% respectievelijk 1,2% gezi<strong>en</strong> (B<strong>en</strong>v<strong>en</strong>uti 2004).<br />
Gepoolde data <strong>van</strong> drie prospectieve gerandomiseerde placebogecontroleerde studies<br />
(waarbij het mer<strong>en</strong>deel <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> geopereerd werd aan e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>tumor), waarbij<br />
met LMWH postoperatief gestart werd, liet e<strong>en</strong> perc<strong>en</strong>tage ernstige bloeding<strong>en</strong> <strong>van</strong> 2,1% in<br />
de LMWH groep (n = 461) versus 1,1% in de controlegroep (n = 461) zi<strong>en</strong> (Chest 2004; tabel<br />
26). LMWH resulteerde in e<strong>en</strong> RRR voor het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 29% -<br />
48%, met absolute VTE perc<strong>en</strong>tages in de LMWH groep<strong>en</strong> variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 17% - 19%. Wanneer<br />
alle bloeding<strong>en</strong> beschouwd werd<strong>en</strong> gaf LMWH e<strong>en</strong> verdubbeling <strong>van</strong> het risico (6,1%<br />
versus 3,0%, p = 0,02; Iorio 2000). Daarnaast zijn er twee studies bij craniotomieën geweest<br />
waarin LMWH (respectievelijk <strong>en</strong>oxaparine <strong>en</strong> dalteparine) vergelek<strong>en</strong> werd met ongefractioneerde<br />
heparine; er werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> significante verschill<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> met betrekking tot tromboembolische<br />
<strong>en</strong> bloedingscomplicaties tuss<strong>en</strong> LMWH <strong>en</strong> ongefractioneerde heparine (Goldhaber<br />
2002, MacDonald 2003, tabel 26).<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> gerandomiseerde studies verricht bij spinale operaties. Wel is er e<strong>en</strong> grootschalige<br />
cohortstudie bij 1.954 patiënt<strong>en</strong> geweest, waarbij LMWH (nadroparine) binn<strong>en</strong> 24 uur<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
278 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
postoperatief gestart werd <strong>en</strong> er bij 8 (0,4%) patiënt<strong>en</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong><br />
nadat LMWH gestart was (Gerlach 2004).<br />
De conclusie is dat patiënt<strong>en</strong> die grote neurochirurgische ingrep<strong>en</strong> ondergaan minimaal e<strong>en</strong><br />
matig verhoogd risico op postoperatieve VTE hebb<strong>en</strong>. Tromboseprofylaxe met LMWH is<br />
effectief bij patiënt<strong>en</strong> die grote neurochirurgische ingrep<strong>en</strong> ondergaan ter voorkoming <strong>van</strong><br />
DVT. IPC is e<strong>en</strong> effectieve <strong>en</strong> veilige methode <strong>van</strong> tromboseprofylaxe bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
verhoogd risico op DVT t<strong>en</strong>gevolge <strong>van</strong> grote neurochirurgische ingrep<strong>en</strong>. Perioperatief gegev<strong>en</strong><br />
ongefractioneerde heparine, al dan niet gecombineerd met ES, is effectief <strong>en</strong> lijkt niet<br />
tot meer ernstige bloedingscomplicaties te leid<strong>en</strong>. De combinatie <strong>van</strong> mechanische profylaxe<br />
(ES <strong>en</strong>/of IPC) <strong>en</strong> medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe (ongefractioneerde heparine of LMWH) is wellicht<br />
effectiever dan beide modaliteit<strong>en</strong> alle<strong>en</strong>. Preoperatief gegev<strong>en</strong> LMWH leidt tot to<strong>en</strong>ame<br />
<strong>van</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Uit de klinische praktijk blijkt dat in Nederland medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe met LMWH veelal<br />
de avond voor de operatie of preoperatief op de dag <strong>van</strong> operatie gegev<strong>en</strong> wordt. Dit gebruik<br />
wordt niet ondersteund door literatuur. Intermitter<strong>en</strong>de pneumatische compressie wordt weinig<br />
toegepast <strong>en</strong> is daarnaast omslachtig in gebruik.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Tromboseprofylaxe wordt aanbevol<strong>en</strong> bij alle patiënt<strong>en</strong> die grote neurochirurgische ingrep<strong>en</strong><br />
ondergaan (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
LMWH, postoperatief gestart, in combinatie met mechanische tromboseprofylaxe (graad 1A<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering) of ongefractioneerde heparine, preoperatief gestart. (graad 2B<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering) wordt aanbevol<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die grote neurochirurgische ingrep<strong>en</strong><br />
ondergaan.<br />
IPC alle<strong>en</strong> kan overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> als tromboseprofylaxemethode bij patiënt<strong>en</strong> die grote<br />
neurochirurgische ingrep<strong>en</strong> ondergaan <strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> verhoogd bloedingsrisico (graad 2B volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, Severi P, Pini M, D'Angelo A, Beltrametti C, Damiani M,<br />
Andrioli GC, Pugliese R, Iorio A, Brambilla G. Enoxaparin plus compression stockings compared<br />
with compression stockings alone in the prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism after<br />
elective neurosurgery. N Engl J Med 1998 ;339: 80-5.<br />
2. Audibert G, Faillot T, Vergnes MC, Bosson JL, Bernard C, Pay<strong>en</strong> JF, Lesti<strong>en</strong>ne B, Bruder N.<br />
3. B<strong>en</strong>v<strong>en</strong>uti L, Gagliardi R. Risk of postoperative hemorrhage after intracranial surgery after early<br />
nadroparin administration: results of a prospective study. Neurosurgery 2004;55: 1229-30.<br />
4. Cerrato D, Ariano C, Fiacchino F. Deep vein thrombosis and low-dose heparin prophylaxis in<br />
neurosurgical pati<strong>en</strong>ts. J Neurosurg 1978;49: 378-81.<br />
5. Goldhaber SZ, Dunn K, Gerhard-Herman M, Park JK, Black PM Low rate of v<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
after craniotomy for brain tumor using multimodality prophylaxis. Chest. 2002;122:<br />
1933-7.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 279
6. Constantini S, Kanner A, Friedman A, Shoshan Y, Israel Z, Ashk<strong>en</strong>azi E, Gertel M, Ev<strong>en</strong> A,<br />
Shevach Y, Shalit M, Umansky F, Rappaport ZH. Safety of perioperative minidose heparin in<br />
pati<strong>en</strong>ts undergoing brain tumor surgery: a prospective, randomized, double-blind study. Neurosurgery<br />
2001 Jun;94(6):918-21.<br />
7. Dickinson LD, Miller LD, Patel CP, Gupta SK. Enoxaparin increases the incid<strong>en</strong>ce of postoperative<br />
intracranial hemorrhage wh<strong>en</strong> initiated preoperatively for deep v<strong>en</strong>ous thrombosis prophylaxis<br />
in pati<strong>en</strong>ts with brain tumors. Neurosurgery 1998;43: 1074-81.<br />
8. Epstein NE. Intermitt<strong>en</strong>t pneumatic compression stocking prophylaxis against deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis in anterior cervical spinal surgery: a prospective efficacy study in 200 pati<strong>en</strong>ts and<br />
literature review. Spine 2005;30: 2538-43.<br />
9. Ferree BA. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis following lumbar laminotomy and laminectomy. Orthopedics<br />
1994;17: 35-8.<br />
10. Flinn WR, Sandager GP, Silva MB Jr, B<strong>en</strong>jamin ME, Cerullo LJ, Taylor M. Prospective surveillance<br />
for perioperative v<strong>en</strong>ous thrombosis. Experi<strong>en</strong>ce in 2643 pati<strong>en</strong>ts. Arch Surg. 1996;131:<br />
472-80.<br />
11. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA, Wheeler HB. Prev<strong>en</strong>tion<br />
of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Chest 2001; 119 (Suppl): 132-75.<br />
12. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, Ray JG. Prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic<br />
Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl): 338S-400S.<br />
13. Gerlach R, Raabe A, Beck J, Woszczyk A, Seifert V. Postoperative nadroparin administration<br />
for prophylaxis of thromboembolic ev<strong>en</strong>ts is not associated with an increased risk of hemorrhage<br />
after spinal surgery. Eur Spine J 2004;13: 9-13.<br />
14. Gerlach R, Raabe A, Scharrer I, Meix<strong>en</strong>sberger J, Seifert V. Related Articles, Books, LinkOut .<br />
15. Goldhaber SZ, Dunn K, Gerhard-Herman M, Park JK, Black PM. Low rate of v<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
after craniotomy for brain tumor using multimodality prophylaxis.<br />
16. Lorio A, Agnelli G. Low-molecular-weight and unfractionated heparin for prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in neurosurgery: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2000;160: 2327-32<br />
17. Kleindi<strong>en</strong>st A, Harvey HB, Mater E, Bronst J, Flack J, Her<strong>en</strong>z K, Haupt WF, Schon R. Early<br />
antithrombotic prophylaxis with low molecular weight heparin in neurosurgery.Acta Neurochir<br />
(Wi<strong>en</strong>) 2003;145: 1085-90.<br />
18. Macdonald RL, Amidei C, Baron J, Weir B, Brown F, Erickson RK, Hekmatpanah J, Frim D.<br />
Randomized, pilot study of intermitt<strong>en</strong>t pneumatic compression devices plus dalteparin versus<br />
intermitt<strong>en</strong>t pneumatic compression devices plus heparin for prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
in pati<strong>en</strong>ts undergoing craniotomy. Surg Neurol. 2003;59: 363-72.<br />
19. Marras LC, Geerts WH, Perry JR. The risk of v<strong>en</strong>ous thromboembolism is increased throughout<br />
the course of malignant gliomas: an evid<strong>en</strong>ce-based review. Cancer 2000;89: 640-6.<br />
20. Nelson LD Jr, Montgomery SP, Dameron TB Jr, Nelson RB. Deep vein thrombosis in lumbar<br />
spinal fusion: a prospective study of antiembolic and pneumatic compression stockings. J South<br />
Orthop Assoc. 1996;5: 181-4.<br />
21. Nurmohamed MT, <strong>van</strong> Riel AM, H<strong>en</strong>k<strong>en</strong>s CM, Koopman MM, Que GT, d'Azemar P, Buller HR,<br />
t<strong>en</strong> Cate JW, Hoek JA, <strong>van</strong> der Meer J, <strong>van</strong> der Heul C, Turpie AG, Haley S, Sicurella A, G<strong>en</strong>t<br />
M. Low molecular weight heparin and compression stockings in the prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in neurosurgery. Thromb Haemost. 1996;75: 233-8.<br />
22. Palmer JD, Sparrow OC, Ianotti F. Postoperative hematoma: a 5-year survey and id<strong>en</strong>tification<br />
of avoidable risk factors. Neurosurgery 1994;35: 1061-4.<br />
23. Post-operative hematoma after surgery for intracranial m<strong>en</strong>ingiomas: causes, avoidable risk<br />
factors and clinical outcome. Neurol Res 2004;26: 61-6 .<br />
24. Ramirez LF, Thisted R.Complications and demographic characteristics of pati<strong>en</strong>ts undergoing<br />
lumbar discectomy in community hospitals. Neurosurgery 1989;25: 226-31.<br />
25. Rokito SE, Schwartz MC, Neuwirth MG. Deep vein thrombosis after major reconstructive spinal<br />
surgery. Spine 1996;21: 853-8.<br />
26. Ruff RL, Posner JB. Incid<strong>en</strong>ce and treatm<strong>en</strong>t of peripheral v<strong>en</strong>ous thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with<br />
glioma. Ann Neurol 1983;13: 334-6.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
280 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
27. Thromboprophylaxis in elective spinal surgery and spinal cord injury. Ann Fr Anesth Reanim.<br />
2005;24: 928-34.999.<br />
8.6 Profylaxe <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose bij pediatrische patiënt<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
V<strong>en</strong>euze trombose (VTE) komt op de kinderleeftijd veel minder voor dan bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
De incid<strong>en</strong>tie is ongeveer 1: 100.000 (1;2) . De hoogste incid<strong>en</strong>tie ligt in de neonatale periode,<br />
e<strong>en</strong> tweede piek wordt gezi<strong>en</strong> in de adolesc<strong>en</strong>tie. V<strong>en</strong>euze trombose op de kinderleeftijd<br />
treedt meestal op als complicatie <strong>van</strong> onderligg<strong>en</strong>de aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> zoals maligniteit<strong>en</strong>, nierziekt<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> orgaanfal<strong>en</strong> waarvoor int<strong>en</strong>sive care opname is geïndiceerd. De belangrijkste<br />
risicofactor voor het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombose op de kinderleeftijd is e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheter.<br />
Bij meer dan 90% <strong>van</strong> de neonat<strong>en</strong> <strong>en</strong> meer dan 50% <strong>van</strong> de oudere kinder<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombose is deze kathetergerelateerd (1;3;4) . Idiopathische v<strong>en</strong>euze trombose bij<br />
kinder<strong>en</strong> komt voornamelijk tijd<strong>en</strong>s de adolesc<strong>en</strong>tie voor <strong>en</strong> is dan meestal de eerste uiting<br />
<strong>van</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong> erfelijke trombofilie.<br />
C<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheters word<strong>en</strong> gebruikt voor de behandeling <strong>van</strong> ernstig zieke kinder<strong>en</strong>,<br />
zoals prematuur <strong>en</strong>/of dysmatuur gebor<strong>en</strong> neonat<strong>en</strong> op de neonatale int<strong>en</strong>sive care unit<br />
(NICU), kinder<strong>en</strong> met maligniteit<strong>en</strong>, kinder<strong>en</strong> die afhankelijk zijn <strong>van</strong> par<strong>en</strong>terale voeding <strong>en</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> op de int<strong>en</strong>sive care voor kinder<strong>en</strong>. De belangrijkste complicaties <strong>van</strong> c<strong>en</strong>traal<br />
v<strong>en</strong>euze katheters zijn infectie <strong>en</strong> VTE (5) . Factor<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> rol spel<strong>en</strong> bij het ontstaan <strong>van</strong><br />
catheter gerelateerde VTE zijn de intravasculaire aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lichaamsvreemd<br />
oppervlak, obstructie <strong>van</strong> de v<strong>en</strong>euze flow, trauma aan de v<strong>en</strong>euze vaatwand bij insertie <strong>van</strong><br />
de catheter <strong>en</strong> <strong>en</strong>dotheelschade t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> de katheter of de infusievloeistof (met name<br />
totaal par<strong>en</strong>terale voeding (TPN)).<br />
Neonat<strong>en</strong><br />
Bij neonat<strong>en</strong> word<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheters meestal geplaatst via de navelv<strong>en</strong>e, of in<br />
het v<strong>en</strong>euze vaatsysteem <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste lichaamshelft (met de tip op de overgang v<strong>en</strong>a<br />
cava superior <strong>en</strong> rechter atrium) via perifere v<strong>en</strong><strong>en</strong> in de arm. In autopsiestudies varieert de<br />
incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose, aan navelv<strong>en</strong>ecatheters gerelateerd, <strong>van</strong> 20 tot 65%. In<br />
e<strong>en</strong> klinische studie wordt e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> kathetergerelateerde trombose <strong>van</strong> 13% gemeld<br />
(6) .<br />
E<strong>en</strong> Cochrane review, waarin slechts één gerandomiseerd gecontroleerde studie kon word<strong>en</strong><br />
geïncludeerd, laat zi<strong>en</strong> dat er ge<strong>en</strong> indicatie is voor continue ongefractioneerde heparine<br />
om trombotische complicaties te voorkom<strong>en</strong> bij perifeer geplaatste c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheters<br />
bij neonat<strong>en</strong> (RR 0.79, 95% BI: 0.35 - 1.79) (Shah et al. 2005 (7) ).<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> antitrombotische profylaxe aan neonat<strong>en</strong> met c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheters<br />
wordt niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Indi<strong>en</strong> neonat<strong>en</strong> behandeld zijn met antistolling in verband met kathetergerelateerde trombose,<br />
kan profylactische dosering <strong>van</strong> LMWH word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> totdat de katheter wordt verwijderd<br />
(graad 2C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 281
Kinder<strong>en</strong><br />
Er is één RCT waarin het prev<strong>en</strong>tieve effect <strong>van</strong> antitrombotische therapie op kathetergerelateerde<br />
trombose in e<strong>en</strong> pediatrische populatie is onderzocht. In de PROTEKT-studie<br />
werd<strong>en</strong> 186 kinder<strong>en</strong> (3 maand<strong>en</strong> tot 18 jaar) met e<strong>en</strong> nieuwe c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheter<br />
(zowel ongetunneld als getunneld) gerandomiseerd naar LMWH (Reviparine, 2x daags<br />
30IU/kg) of standaardbehandeling. Bij verwijdering <strong>van</strong> de katheter of na 30 dag<strong>en</strong> (als dit<br />
eerder voorkwam) werd e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>ogram verricht. De power <strong>van</strong> de studie was onvoldo<strong>en</strong>de<br />
om e<strong>en</strong> effect aan te ton<strong>en</strong>. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose was 14% in de LMWHgroep<br />
<strong>en</strong> 13% in de controlegroep (Massicotti et al 2003; (8) ). Indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> kind behandeld is<br />
met antistolling in verband met kathetergerelateerde v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> de katheter is na<br />
de behandeling nog steeds in situ, wordt profylactische dosering <strong>van</strong> LMWH of VKA (INR 1.5<br />
– 2.0) geadviseerd totdat de catheter wordt verwijderd (9) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
In het algeme<strong>en</strong> wordt bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheter tromboseprofylaxe<br />
niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Indi<strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> behandeld zijn met antistolling voor kathetergerelateerde v<strong>en</strong>euze trombose,<br />
kan profylactische dosering <strong>van</strong> LMWH of vitamine K-antagonist<strong>en</strong> word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> totdat<br />
de katheter wordt verwijderd (graad 2C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Specifieke risicogroep<strong>en</strong><br />
Kinder<strong>en</strong> met totaal par<strong>en</strong>terale voeding<br />
Het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> TPN via e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze katheter is e<strong>en</strong> belangrijke risicofactor voor kathetergerelateerde<br />
v<strong>en</strong>euze trombose bij kinder<strong>en</strong>. In e<strong>en</strong> cross-sectionele studie werd e<strong>en</strong><br />
incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij kinder<strong>en</strong> met TPN thuisbehandeling <strong>van</strong> 65% gemeld (10)<br />
Slechts in één kleine prospectieve cohortstudie werd<strong>en</strong> de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> warfarine<br />
onderzocht bij 8 kinder<strong>en</strong> <strong>van</strong> 6 maand<strong>en</strong> tot 16 jaar met thuis TPN in verband met<br />
darmziekt<strong>en</strong> (11) .Voor de start <strong>van</strong> warfarine was de gemiddelde lev<strong>en</strong>sduur <strong>van</strong> e<strong>en</strong> katheter<br />
160.9 dag<strong>en</strong>, na start <strong>van</strong> warfarine 352 dag<strong>en</strong> (INR-streefwaarde 1.3 – 2.0 indi<strong>en</strong> ge<strong>en</strong><br />
trombose in de voorgeschied<strong>en</strong>is [n=2 patiënt<strong>en</strong>], INR-streefwaarde 2.0 – 3.0 indi<strong>en</strong> doorgemaakte<br />
trombose [n=6 patiënt<strong>en</strong>). Er trad<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> bloeding<strong>en</strong> op. Bij kinder<strong>en</strong> met thuis<br />
TPN kunn<strong>en</strong> VKA dus veilig word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d <strong>en</strong> lijk<strong>en</strong> ze de lev<strong>en</strong>sduur <strong>van</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze<br />
katheters te verl<strong>en</strong>g<strong>en</strong> (Monagle P et al, 2003).<br />
Aanbeveling<br />
Het gebruik <strong>van</strong> vitamine K-antagonist<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong> die TPN krijg<strong>en</strong><br />
(graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit<br />
De meeste kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit krijg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> getunnelde c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheter<br />
voor toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> onder andere chemotherapie. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> kathetergerelateerde<br />
v<strong>en</strong>euze trombose bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit varieert <strong>van</strong> 0 tot 50% (12;13) .De meeste<br />
v<strong>en</strong>euze trombi zijn asymptomatisch. Belangrijke risicofactor<strong>en</strong> voor het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
282 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
v<strong>en</strong>euze trombi zijn het gebruik <strong>van</strong> asparaginase <strong>en</strong>/of prednison, het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> kathetersepsis<br />
<strong>en</strong> de lokalisatie <strong>van</strong> de katheter. Bij c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheters die in de linkerlichaamshelft<br />
(OR 2.5 95% BI: 1.0-6.4) <strong>en</strong> in de v. subclavia (OR 3.1; 95% BI: 1.2 – 8.5) zijn<br />
ingebracht, is het risico op v<strong>en</strong>euze trombose groter dan bij katheters die rechtszijdig <strong>en</strong> in<br />
de v. jugularis zijn ingebracht (14) . De rol <strong>van</strong> erfelijke risicofactor<strong>en</strong> is onduidelijk.<br />
Er is e<strong>en</strong> RCT verricht naar de effectiviteit <strong>van</strong> antitrombotische profylaxe bij kinder<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> katheter <strong>en</strong> maligniteit (15) . De PARKAA-studie was e<strong>en</strong> op<strong>en</strong> gerandomiseerde studie<br />
waarbij kinder<strong>en</strong> met ALL, die behandeld werd<strong>en</strong> met asparaginase, gerandomiseerd werd<strong>en</strong><br />
voor behandeling met antitrombine of ge<strong>en</strong> antitrombine. De trombi werd<strong>en</strong> bevestigd<br />
met v<strong>en</strong>ografie, echografie <strong>en</strong> MRI. Er werd ge<strong>en</strong> significant verschil gevond<strong>en</strong> in incid<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> trombose in de twee groep<strong>en</strong>: 28% (95% BI: 10-46%) <strong>en</strong> 37% (95% BI: 24-49%) in de<br />
behandelde respectievelijk onbehandelde groep.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboseprofylaxe bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligneit <strong>en</strong> e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze<br />
katheter wordt niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering)<br />
C<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheters bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit word<strong>en</strong> bij voorkeur in de bov<strong>en</strong>ste<br />
rechterlichaamshelft ingebracht (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Kinder<strong>en</strong> op de Int<strong>en</strong>sive Care<br />
Bij ernstig zieke kinder<strong>en</strong> op de int<strong>en</strong>sive care wordt de c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheter vooral<br />
ingebracht in de v<strong>en</strong>a femoralis. Er zijn <strong>en</strong>kele studies verricht naar de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> femoraal<br />
kathetergerelateerde v<strong>en</strong>euze trombose, die e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie ton<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0 tot 50% (16-19) .<br />
De meeste trombi zijn asymptomatisch. Er zijn twee studies verricht naar tromboseprofylaxe<br />
in de vorm <strong>van</strong> heparine gecoate katheters bij kinder<strong>en</strong> op de int<strong>en</strong>sive care (16;17) . In deze<br />
studies werd<strong>en</strong> trombi gediagnosticeerd met routineechografie. Pierce et al observeerd<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> significante reductie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> 8% (8 <strong>van</strong> 103) naar 0% (0 <strong>van</strong> 97).(<br />
Pierce et al., 2000 (17) ) Ook Krafte-Jacobs et al. vond<strong>en</strong> e<strong>en</strong> significante reductie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
kathetergerelateerde trombose <strong>van</strong> 44% (11 <strong>van</strong> 25) naar 8% (2 <strong>van</strong> 25) bij ernstig zieke<br />
kinder<strong>en</strong> op de int<strong>en</strong>sive care (Krafte-Jacobs et al., 1995 (16) ).<br />
Aanbeveling<br />
Met heparine gecoate v<strong>en</strong>euze katheters word<strong>en</strong> geadviseerd bij ernstig zieke kinder<strong>en</strong> ter<br />
prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Chirurgische ingrep<strong>en</strong>/immobilisatie bij adolesc<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
Bij adolesc<strong>en</strong>t<strong>en</strong> zijn ge<strong>en</strong> studies verricht naar de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> tromboseprofylaxe<br />
bij chirurgische ingrep<strong>en</strong> <strong>en</strong> immobiliteit.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Daar v<strong>en</strong>euze trombose bij alle kinder<strong>en</strong> het resultaat is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> risicofactor<strong>en</strong><br />
zoals infectie, cor vitium, chirurgie, cong<strong>en</strong>itale stollingsdefect<strong>en</strong>, c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheter<br />
etcetera, kan tromboseprofylaxe overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> combinatie<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 283
<strong>van</strong> deze risicofactor<strong>en</strong>. De risk-b<strong>en</strong>efitratio moet per patiënt bekek<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. Tabel 29 is<br />
e<strong>en</strong> hulpmiddel om te bepal<strong>en</strong> of er e<strong>en</strong> indicatie is voor tromboseprofylaxe (1;20-23) .<br />
Aanbeveling<br />
Bij adolesc<strong>en</strong>t<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> per patiënt de risk-b<strong>en</strong>efitratio bekek<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> om de<br />
indicatie <strong>van</strong> tromboseprofylaxe te bepal<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
284 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Tabel 29: Risicoberek<strong>en</strong>ing om te bepal<strong>en</strong> of er e<strong>en</strong> indicatie is voor tromboseprofylaxe<br />
RISICOFACTOREN PATIËNT<br />
RISICOFACTOREN CHIRURGIE<br />
Groep 1 Groep 2 Groep 3<br />
Cong<strong>en</strong>itale risicofactor<strong>en</strong> score Verworv<strong>en</strong> risicofactor<strong>en</strong> score score<br />
Leeftijd<br />
≥ 12 jaar 1 V<strong>en</strong>euze trombose in voorgeschied<strong>en</strong>is 3 Operaties met hoog risico Hart <strong>en</strong> long<strong>en</strong> 2<br />
Bek<strong>en</strong>de<br />
cong<strong>en</strong>itale<br />
trombofilie<br />
< 12 jaar 0 Immobiliteit<br />
Coma 1 Buik 2<br />
Antitrombine deficiëntie 2 Paralyse / parese 1 Heup 3<br />
Proteïne C deficiëntie 2 Gips onderste extremiteit 1 Bekk<strong>en</strong> 3<br />
Proteïne S deficiëntie 2<br />
Verwachte immobiliteit ≥ 72 uur 1 Onderste extremiteit 3<br />
Factor V mutatie 1 Obesitas SDS voor gewicht > +2 1 Wervelkolom 3<br />
Factor II mutatie 1 Chronische ziekt<strong>en</strong> Sikkelcelanemie 1<br />
Nefrotisch syndroom 1 Operaties met laag risico KNO-gebied 1<br />
Chronische nierinsufficiëntie 1 Kaak 1<br />
Cardiomyopathie 1 Oog 1<br />
Cong<strong>en</strong>itale hartziekte 1 Urologie 2<br />
Ziekte <strong>van</strong> Crohn of colitis ulcerosa 1 Neurochirurgie 2<br />
Maligniteit < 6 maand<strong>en</strong> na diagnose 1 Gynaecologie 2<br />
Acute ziekt<strong>en</strong><br />
Therapie<br />
Overig<br />
Chronische longziekte 1<br />
Cong<strong>en</strong>itaal defect <strong>van</strong> glycosylering 1<br />
Ernstige infectie/sepsis 1<br />
Dehydratie of shock 1<br />
Hoge dosis oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> voor l<strong>en</strong>gte 2<br />
reductie<br />
Asparaginase 2<br />
C<strong>en</strong>trale v<strong>en</strong>euze katheter 1<br />
Lupus anticoagulans 1<br />
Traumata<br />
Orthopedie 2<br />
Fractur<strong>en</strong> bekk<strong>en</strong>, heup,<br />
onderste extremiteit (conservatief<br />
behandeld)<br />
3<br />
Totale score<br />
Groep 1 ………….. punt<strong>en</strong><br />
Groep 2 ………….. punt<strong>en</strong><br />
Groep 3 ………….. punt<strong>en</strong><br />
Totaal .………… punt<strong>en</strong><br />
Profylaxe therapie:<br />
< 4 punt<strong>en</strong>: ge<strong>en</strong> profylaxe<br />
≥ 4 punt<strong>en</strong>: wel profylaxe<br />
20-30 kg nadroparine 950 IE sc 1x daags<br />
30-50 kg nadroparine 1900 IE sc 1x daags<br />
> 50 kg nadroparine 2850 IE sc 1x daags<br />
(antifactor Xa- spiegel: 0.1 – 0.3 kU/L)<br />
N.B: Deze tabel is e<strong>en</strong> leidraad voor risicobepaling maar niet (prospectief) gevalideerd.<br />
Consult hematoloog is geïndiceerd bij:<br />
• Actieve bloeding<br />
• Ernstige hypert<strong>en</strong>sie<br />
• Ernstige stollingsstoornis<br />
• Heparine- allergie<br />
• Therapeutische antitrombotische therapie<br />
……<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 285
Literatuur<br />
1. Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. V<strong>en</strong>ous thromboembolic<br />
complications (VTE) in childr<strong>en</strong>: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994 Mar<br />
1;83(5): 1251-7.<br />
2. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. V<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001<br />
Nov;139(5): 676-81.<br />
3. Nowak-Göttl U, von Kries R, Göbel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany:<br />
two year survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997 May;76(3): F163-F167.<br />
4. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. V<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001<br />
Nov;139(5): 676-81.<br />
5. Journeycake JM, Buchanan GR. Thrombotic complications of c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheters in childr<strong>en</strong>.<br />
Curr Opin Hematol 2003 Sep;10(5): 369-74.<br />
6. Tanke RB, <strong>van</strong> Meg<strong>en</strong> R, Daniëls O. Thrombus detection on c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheters in the<br />
neonatal int<strong>en</strong>sive care unit. Angiology 1994 Jun;45(6): 477-80.<br />
7. Shah P, Shah V. Continuous heparin infusion to prev<strong>en</strong>t thrombosis and catheter occlusion in<br />
neonates with peripherally placed percutaneous c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheters. Cochrane Database<br />
of Systematic Reviews 2005;(3).<br />
8. Massicotte P, Julian JA, G<strong>en</strong>t M, Shields K, Marzinotto V, Szechtman B, et al. An op<strong>en</strong>-label<br />
randomized controlled trial of low molecular weight heparin for the prev<strong>en</strong>tion of c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous<br />
line-related thrombotic complications in childr<strong>en</strong>: the PROTEKT trial. Thromb Res 2003 Jan<br />
25;109(2-3): 101-8.<br />
9. Monagle P, Chan A, Massicotte P, Chalmers E, Michelson AD. Antithrombotic therapy in childr<strong>en</strong>:<br />
the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004<br />
Sep;126(3 Suppl): 645S-87S.<br />
10. Andrew M, Marzinotto V, P<strong>en</strong>charz P, Zlotkin S, Burrows P, Ingram J, et al. A cross-sectional<br />
study of catheter-related thrombosis in childr<strong>en</strong> receiving total par<strong>en</strong>teral nutrition at home. J<br />
Pediatr 1995 Mar;126(3): 358-63.<br />
11. Newall F, Barnes C, Savoia H, Campbell J, Monagle P. Warfarin therapy in childr<strong>en</strong> who require<br />
long-term total par<strong>en</strong>teral nutrition. Pediatrics 2003 Nov 1;112(5): E386-E388.<br />
12. Kalmanti M, Germanakis J, Stiakaki E, Sfyridaki C, Christidou A, Tsetis D, et al. Prophylaxis<br />
with urokinase in pediatric oncology pati<strong>en</strong>ts with c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheters. Pediatric Hematology<br />
and Oncology 2002 Apr;19(3): 173-9.<br />
13. Mitchell LG. A prospective cohort study determining the preval<strong>en</strong>ce of thrombotic ev<strong>en</strong>ts in childr<strong>en</strong><br />
with acute lymphoblastic leukemia and a c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous line who are treated with L-<br />
asparaginase - Results of the Prophylactic Antithrombin Replacem<strong>en</strong>t in Kids with Acute Lymphoblastic<br />
Leukemia Treated with Asparaginase (PARKAA) study. Cancer 2003 Jan 15;97(2):<br />
508-16.<br />
14. Male C, Chait P, Andrew M, Hanna K, Julian J, Mitchell L. C<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous line-related thrombosis<br />
in childr<strong>en</strong>: association with c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous line location and insertion technique. Blood 2003<br />
Jun 1;101(11): 4273-8.<br />
15. Mitchell L, Andrew M, Hanna K, Abshire T, Halton J, Wu J, et al. Tr<strong>en</strong>d to efficacy and safety<br />
using antithrombin conc<strong>en</strong>trate in prev<strong>en</strong>tion of thrombosis in childr<strong>en</strong> receiving l-asparaginase<br />
for acute lymphoblastic leukemia - Results of the PARKAA study. Thrombosis and Haemostasis<br />
2003 Aug;90(2): 235-44.<br />
16. Krafte-Jacobs B, Sivit CJ, Mejia R, Pollack MM. Catheter-related thrombosis in critically ill childr<strong>en</strong>:<br />
comparison of catheters with and without heparin bonding. J Pediatr 1995 Jan;126(1): 50-<br />
4.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
286 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
17. Pierce CM, Wade A, Mok Q. Heparin-bonded c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous lines reduce thrombotic and infective<br />
complications in critically ill childr<strong>en</strong>. Int<strong>en</strong>sive Care Med 2000 Jul;26(7): 967-72.<br />
18. Talbott GA, Winters WD, Bratton SL, O'Rourke PP. A prospective study of femoral catheterrelated<br />
thrombosis in childr<strong>en</strong>. Arch Pediatr Adolesc Med 1995 Mar;149(3): 288-91.<br />
19. Worly JM, Fort<strong>en</strong>berry JD, Hans<strong>en</strong> I, Chambliss CR, Stockwell J. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in<br />
childr<strong>en</strong> with diabetic ketoacidosis and femoral c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheters. Pediatrics 2004<br />
Jan;113(1 Pt 1): e57-e60.<br />
20. Nowak-Göttl U, von Kries R, Göbel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany:<br />
two year survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997 May;76(3): F163-F167.<br />
21. Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international<br />
registry. Pediatrics 1995 Nov;96(5 Pt 1): 939-43.<br />
22. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. V<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001<br />
Nov;139(5): 676-81.<br />
23. Azu MC, McCormack JE, Scriv<strong>en</strong> RJ, Brebbia JS, Shapiro MJ, Lee TK. V<strong>en</strong>ous thromboembolic<br />
ev<strong>en</strong>ts in pediatric trauma pati<strong>en</strong>ts: Is prophylaxis necessary? Journal of Trauma-Injury Infection<br />
and Critical Care 2005 Dec;59(6): 1345-9.<br />
8.7 <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE) in de verloskunde <strong>en</strong> gynaecologie<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-emboliën in de zwangerschap <strong>en</strong> het kraambed<br />
Fatale longembolieën zijn e<strong>en</strong> belangrijke oorzaak <strong>van</strong> maternale sterfte in de westerse wereld.<br />
Dit perc<strong>en</strong>tage kan gereduceerd word<strong>en</strong> door bij zwangere vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische<br />
verd<strong>en</strong>king op PE (longembolie) of DVT (diepe v<strong>en</strong>euze trombose) de diagnose aan te ton<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> lege artis te behandel<strong>en</strong>. Daarnaast kan gerichte profylaxe <strong>van</strong> VTE bij vrouw<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk risico de maternale mortaliteit <strong>en</strong> morbiditeit als gevolg <strong>van</strong> deze aando<strong>en</strong>ing<br />
verminder<strong>en</strong>. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE in de zwangerschap wordt geschat op 0,5 tot 1 per<br />
1.000 zwangerschapp<strong>en</strong> (1) , <strong>en</strong> is ongeveer vijf maal hoger dan bij niet-zwangere vrouw<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> dezelfde leeftijd (2) . Het risico op VTE is in elk trimester ev<strong>en</strong> hoog; ongeveer 90% <strong>van</strong> de<br />
v<strong>en</strong>euze tromboses komt in het linkerbe<strong>en</strong> voor (3) . Postpartum is er e<strong>en</strong> hoger risico, <strong>van</strong><br />
ongeveer 1-2 per 1.000, het hoogst na e<strong>en</strong> secundaire sectio caesarea (4) .<br />
Welke zwangere vrouw<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogd risico op VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap<br />
<strong>en</strong> het kraambed?<br />
1. Draagsters <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombofiliedefect zonder VTE in de voorgeschied<strong>en</strong>is<br />
Trombofilie is e<strong>en</strong> term die gebruikt wordt om e<strong>en</strong> neiging tot v<strong>en</strong>euze trombo-embolie<br />
te omschrijv<strong>en</strong>. Er zijn inmiddels vele erfelijke <strong>en</strong> verworv<strong>en</strong> variaties <strong>en</strong> afwijking<strong>en</strong> in<br />
de bloedstolling (trombofilie defect<strong>en</strong>) beschrev<strong>en</strong> die geassocieerd zijn met e<strong>en</strong> verhoogd<br />
risico op met name e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> VTE (tabel 30) (5) . . Draagsters <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> trombofiliedefect hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogd risico op VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap <strong>en</strong><br />
het kraambed, ook wanneer zij nooit e<strong>en</strong> VTE doormaakt<strong>en</strong>. De absolute risico’s <strong>van</strong><br />
VTE gerelateerd aan zwangerschap <strong>en</strong> kraambed word<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gevat in tabel 3. Ongeveer<br />
75% <strong>van</strong> het geschatte totale risico komt voor rek<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> het kraambed, in<br />
de meeste studies gedefinieerd als 6 wek<strong>en</strong> postpartum. Het is belangrijk om de red<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> test<strong>en</strong> te k<strong>en</strong>n<strong>en</strong> (6) ; bij het inschatt<strong>en</strong> <strong>van</strong> het risico is met name e<strong>en</strong> belaste familiegeschied<strong>en</strong>is<br />
voor VTE <strong>van</strong> belang (tabel 31).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 287
Tabel 30: Geschat relatief risico op e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> VTE bij person<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> trombofilie<br />
factor vergelek<strong>en</strong> met person<strong>en</strong> zonder deze defect<strong>en</strong># (5)<br />
Trombofilie factor Geschat relatief risico Refer<strong>en</strong>ties<br />
Antitrombine defici<strong>en</strong>tie 8 - 10 (31;32;32)<br />
Protein C defici<strong>en</strong>tie 7-10 (31;32;32)<br />
Protein S defici<strong>en</strong>tie 8-10 (31;32;32)<br />
Factor V Leid<strong>en</strong>/APC resist<strong>en</strong>tie, heterozygoot 3-7 (33;33;34)<br />
Factor V Leid<strong>en</strong>, homozygoot 14* - 80 (35)(36)<br />
Protrombine 20210A mutatie, heterozygoot 3 (37)<br />
Protrombine 20210A mutatie, homozygoot onbek<strong>en</strong>d<br />
Gecombineerd factor V Leid<strong>en</strong> <strong>en</strong> protrombine 20210A ca 7* (36)<br />
mutatie<br />
Verhoogd FVIII: c (dosis-afhankelijk) 2 - 11 (38;39;39)<br />
Milde hyperhomocysteinemie<br />
2.5 - 2.6 (40)<br />
(nuchter – na methionine belasting)<br />
anticardiolipine antistoff<strong>en</strong><br />
1.6 - 3.2 (41;42)<br />
(totaal – hoge titers)<br />
Lupus anticoagulans 11 (41;42)<br />
Verhoogd FIX: c 2 - 3 (43)<br />
Verhoogd FXI: c (>90 th perc<strong>en</strong>tile) 2 (44)<br />
# verkreg<strong>en</strong> uit familie <strong>en</strong> patiënt-controle onderzoek<strong>en</strong><br />
* OR tov alle<strong>en</strong> factor V Leid<strong>en</strong> dragers, 3,9 (1.7-8.8) (homozygoot FVL) <strong>en</strong> 1.5 (0.5-4.3) (protrombine<br />
mutatie) (36)<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
288 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Tabel 31. Geschatte absolute incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> kraambed zonder tromboseprofylaxe bij asymptomatische vrouw<strong>en</strong><br />
zonder voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> VTE (incid<strong>en</strong>tie per zwangerschap)<br />
Trombofilie defect<br />
Incid<strong>en</strong>tie tijd<strong>en</strong>s de Postpartum (%) Zwangerschap<br />
zwangerschap (%)<br />
+ postpartum* (%)<br />
Refer<strong>en</strong>ties<br />
Onbek<strong>en</strong>d<br />
Gezonde populatie 0,01-0,1 0,06-0,16<br />
0,11-1,8 postpartum<br />
(66-68)<br />
na sectio caesaria<br />
Met belaste familieanamnese<br />
voor VTE<br />
ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s 0,79 (11)<br />
Gezonde populatie<br />
factor V Leid<strong>en</strong> heterozygoot<br />
ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s 1,1 (11)<br />
Met belaste familieanamnese 0,4-0,8 1,7<br />
voor VTE<br />
(34;69;70)<br />
Gezonde populatie<br />
factor V Leid<strong>en</strong> homozygoot<br />
ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s 0,0 (11)<br />
Met belaste familieanamnese 4,3-8,3 0,0-11,8<br />
voor VTE<br />
(70-73)<br />
protrombine 20210A mutatie<br />
Met belaste familieanamnese 0,5 1,9<br />
voor VTE<br />
(69;74)<br />
antitrombine defici<strong>en</strong>tie<br />
Met belaste familieanamnese 3,0-14,0 0,0-28,2<br />
voor VTE<br />
(75;76)<br />
proteine C defici<strong>en</strong>tie<br />
Met belaste familieanamnese 1,7-4,1 0,0-17,7<br />
voor VTE<br />
(75;76)<br />
proteine S defici<strong>en</strong>tie<br />
Met belaste familieanamnese 0,0 6,6-17,2<br />
Voor VTE<br />
(75;76)<br />
combinatie heterozygote factor V<br />
Leid<strong>en</strong> <strong>en</strong> protrombine mutatie<br />
Met belaste familieanamnese 0,0 4,0-7,1<br />
voor VTE<br />
(70;73)<br />
verhoogd FVIII: c (>150%)<br />
Met belaste familieanamnese 0,3 1,0<br />
voor VTE<br />
(77)<br />
Milde hyperhomocysteinemie<br />
Met belaste familieanamnese 0,0 0,5<br />
voor VTE<br />
(78)<br />
Antifosfolipid<strong>en</strong> syndroom ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s<br />
Verhoogd FIX: c, FXI: c, ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s<br />
* wordt alle<strong>en</strong> vermeld indi<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s per zwangerschap <strong>en</strong> postpartum apart niet voorhand<strong>en</strong> zijn<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 289
2. Vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> belaste familiegeschied<strong>en</strong>is voor VTE<br />
E<strong>en</strong> sterk belaste familiegeschied<strong>en</strong>is met t<strong>en</strong>minste één symptomatisch eerstegraads<br />
familielid is e<strong>en</strong> risicofactor voor VTE (10) , ook wanneer ge<strong>en</strong> trombofiliedefect bij het<br />
familielid met VTE kan word<strong>en</strong> aangetoond. Het relatieve risico op VTE tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap bedroeg in e<strong>en</strong> groot patiënt-controle onderzoek 8.5 (95% BI: 3.2-<br />
21.9%). In e<strong>en</strong> grote populatiestudie onder zwangere vrouw<strong>en</strong> bleek e<strong>en</strong> positieve familiegeschied<strong>en</strong>is<br />
(eerstegraads) voor VTE het risico 3.7 maal (0.4-32.1) te verhog<strong>en</strong>,<br />
<strong>en</strong> bleek het absolute risico op e<strong>en</strong> aan de zwangerschap gerelateerde VTE 0.8%<br />
(1/126) te bedrag<strong>en</strong> (11) . De absolute risico’s <strong>van</strong> VTE, voorzover gerelateerd aan e<strong>en</strong><br />
zwangerschap <strong>en</strong> het kraambed bij e<strong>en</strong> positieve familieanamnese, word<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gevat<br />
in tabel 29.<br />
3. Vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> VTE, al dan niet met e<strong>en</strong> trombofiliedefect<br />
Sommige trombofiliedefect<strong>en</strong> zijn geassocieerd met e<strong>en</strong> significant verhoogd risico op<br />
recidief VTE (tabel 30) (5) . E<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> VTE is e<strong>en</strong> belangrijke risicofactor<br />
voor het krijg<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> recidief. Het risico op recidief VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap<br />
zonder tromboseprofylaxe bedroeg 2.4% (95% BI: 0.2-6.9%) bij 125 vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>malige episode <strong>van</strong> VTE zonder bek<strong>en</strong>de trombofilie bij<br />
inclusie in de studie (7) . In eerdere studies varieerde deze incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 0 tot 13% (8) . In<br />
e<strong>en</strong> methodologisch goede prospectieve studie bleek bij subgroepanalyse <strong>van</strong> 95<br />
vrouw<strong>en</strong> die later alsnog trombofilietests onderging<strong>en</strong>, het risico 0% (95% BI: 0.0-<br />
8.0%) te bedrag<strong>en</strong> bij h<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> uitlokk<strong>en</strong>d mom<strong>en</strong>t hadd<strong>en</strong> t<strong>en</strong> tijde <strong>van</strong> hun eerste<br />
VTE. Bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> trombofiliedefect <strong>en</strong>/of e<strong>en</strong> idiopathische (spontane) eerste<br />
VTE (7) , bedroeg het risico tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap 5.9% (95% BI: 1.2-16%). In e<strong>en</strong><br />
grote retrospectieve studie was het cumulatieve risico op recidief tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap<br />
wat hoger (6.2%, 95% BI: 1.6-10.6%) (9) . In deze studie werd e<strong>en</strong> relatief groot<br />
aantal zwangerschapp<strong>en</strong> die voortijdig eindigd<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> miskraam geanalyseerd. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong><br />
war<strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> bek<strong>en</strong>de trombofilie niet uitgeslot<strong>en</strong>. Het overgrote<br />
deel <strong>van</strong> de vrouw<strong>en</strong> had e<strong>en</strong> aan het gebruik <strong>van</strong> de anticonceptiepil gerelateerde<br />
VTE in de voorgeschied<strong>en</strong>is. Er was ge<strong>en</strong> verschil in prognose tuss<strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> idiopathische of e<strong>en</strong> uitgelokte eerste VTE-episode; postpartum bedroeg het risico<br />
op VTE zonder tromboseprofylaxe 5.3%, terwijl met tromboseprofylaxe met heparine of<br />
LMWH in e<strong>en</strong> lage dosis het risico op postpartum-VTE 5.7% was.<br />
4. Overige risicofactor<strong>en</strong> voor VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap<br />
E<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> oppervlakkige tromboflebitis is e<strong>en</strong> risicofactor voor het krijg<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap (odds ratio 3.7 (95% BI: 1.2-11.1%) (10) .<br />
Het is aannemelijk dat aanwezigheid <strong>van</strong> bij herhaling vastgestelde antifosfolipid<strong>en</strong><br />
antistoff<strong>en</strong> (lupus anticoagulans <strong>en</strong> /of anticardiolipine antistoff<strong>en</strong>) bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
aan de zwangerschap gerelateerde complicaties (herhaalde miskram<strong>en</strong>, ernstige foetale<br />
groeivertraging, foetale sterfte) (antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom) e<strong>en</strong> risicofactor is voor<br />
het krijg<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s of na de zwangerschap, hoewel ge<strong>en</strong> schatting<strong>en</strong> <strong>van</strong> het<br />
risico beschikbaar zijn (8) .<br />
Obesitas is e<strong>en</strong> risicofactor voor VTE, <strong>en</strong> geeft <strong>van</strong>af e<strong>en</strong> body mass index <strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste<br />
29.0 kg/m 2 e<strong>en</strong> twee tot drie maal zo grote kans op longembolie <strong>en</strong> diepe ve-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
290 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
neuze trombose (12,13) . De impact <strong>van</strong> obesitas was het grootst bij de jongere (jonger<br />
dan 40 jaar) patiënt<strong>en</strong> (RR 5.2). Het is onbek<strong>en</strong>d of er e<strong>en</strong> interactie bestaat tuss<strong>en</strong><br />
obesitas <strong>en</strong> zwangerschap, of dat de risicostijging<strong>en</strong> e<strong>en</strong>voudig additief zijn.<br />
5. Overige risicofactor<strong>en</strong> voor VTE tijd<strong>en</strong>s kraambed<br />
Het risico op VTE na sectio caesarea is hoger dan na vaginale partus Na e<strong>en</strong> spoedsectio<br />
is het risico op VTE hoger dan na e<strong>en</strong> primaire sectio (8) . Additionele risicofactor<strong>en</strong><br />
zoals eerdere VTE, bek<strong>en</strong>de trombofilie, e<strong>en</strong> leeftijd <strong>van</strong> meer dan 35 jaar <strong>en</strong> obesitas<br />
vergrot<strong>en</strong> dit risico.<br />
Dosering <strong>en</strong> aard <strong>van</strong> anticoagulantia ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap<br />
<strong>en</strong> postpartum<br />
Er zijn nauwelijks gecontroleerde interv<strong>en</strong>tiestudies voorhand<strong>en</strong> bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd<br />
risico op VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap. De onderzoek<strong>en</strong> die zijn verricht zijn te klein<br />
om klinisch rele<strong>van</strong>te uitkomst<strong>en</strong> te beoordel<strong>en</strong> (14) . In vele observationele studies word<strong>en</strong><br />
verschill<strong>en</strong>de dosering<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH gebruikt, die variër<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> profylactische dosering<br />
e<strong>en</strong>maal daags tot doses LMWH gericht op e<strong>en</strong> topspiegel anti-X-a <strong>van</strong> 0.2 tot 0.6 U/mL (8) .<br />
In deze studies werd<strong>en</strong> lage recidief risico’s gerapporteerd, waarbij het recidief risico zonder<br />
profylaxe grot<strong>en</strong>deels onbek<strong>en</strong>d is.<br />
Het gebrek aan evid<strong>en</strong>ce geldt ook voor de optimale dosering <strong>en</strong> aard <strong>van</strong> anticoagulantia in<br />
de postpartum periode. Bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> VTE werd in de eerderg<strong>en</strong>oemde<br />
retrospectieve studie <strong>van</strong> Pabinger e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong> hoog risico op recidief VTE post<br />
partum gevond<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> lage dosis <strong>van</strong> LMWH werd gebruikt, t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> ge<strong>en</strong><br />
profylaxe (9) . Gebruik <strong>van</strong> VKA in het kraambed werd ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s geregeld gecompliceerd door<br />
e<strong>en</strong> recidief VTE, maar hierbij was altijd sprake <strong>van</strong> onderbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> de medicatie om medische<br />
red<strong>en</strong><strong>en</strong> (7) .<br />
Voor aspirine als tromboseprofylaxe is in de zwangerschap ge<strong>en</strong> plaats (15) .<br />
Gebruik <strong>van</strong> anticoagulantia peripartum<br />
Tijd<strong>en</strong>s gebruik <strong>van</strong> hogere doses LMWH is er e<strong>en</strong> verhoogd risico op peripartaal bloedverlies.<br />
Er bestaat ge<strong>en</strong> evid<strong>en</strong>ce over de optimale peripartum strategie, zodat aanbeveling<strong>en</strong><br />
hierover gebaseerd zijn op ervaring<strong>en</strong> <strong>van</strong> deskundig<strong>en</strong>. Hierbij di<strong>en</strong>t uiteraard het bloedingsrisico<br />
te word<strong>en</strong> ingeschat <strong>van</strong> ev<strong>en</strong>tuele ingrep<strong>en</strong> <strong>en</strong> het verloop <strong>van</strong> de partus, <strong>en</strong><br />
afgewog<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> de risico's <strong>van</strong> onderbreking. Deze laatste zijn mede afhankelijk<br />
<strong>van</strong> de indicatie voor de tromboseprofylaxe.<br />
Effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparines op de moeder<br />
Het risico op ernstig bloedverlies tijd<strong>en</strong>s het gebruik <strong>van</strong> heparine was 2%, ev<strong>en</strong> hoog als bij<br />
niet-zwanger<strong>en</strong> die met anticoagulantia word<strong>en</strong> behandeld. Uit diverse cohortstudies lijkt het<br />
risico op bloeding<strong>en</strong> door LMWH tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap laag (8) . Huidreacties (jeuk, pijn,<br />
infiltraatvorming) tijd<strong>en</strong>s het gebruik <strong>van</strong> LMWH (dat subcutaan wordt gegev<strong>en</strong>) kom<strong>en</strong> bij<br />
zwanger<strong>en</strong> frequ<strong>en</strong>t voor. In e<strong>en</strong> Nederlandse cohortstudie werd e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 29%<br />
gerapporteerd bij vrouw<strong>en</strong> die vooral met therapeutische dosering<strong>en</strong> LMWH werd<strong>en</strong> behandeld<br />
(16) . In andere studies bij zwangere vrouw<strong>en</strong> wordt de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> huidreacties veel<br />
lager geschat (17) .<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 291
Heparine-geïnduceerde-thrombocytop<strong>en</strong>ie (HIT), e<strong>en</strong> zeldzame bijwerking door antistofvorming<br />
teg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> complex <strong>van</strong> heparine of LMWH met PF4 (plaatjesfactor 4) die gepaard<br />
kan gaan met zowel arteriële als v<strong>en</strong>euze trombose, kan optred<strong>en</strong> bij langdurig gebruik <strong>van</strong><br />
heparines. Het risico op HIT is hoger bij ongefractioneerde heparine dan bij LMWH. De incid<strong>en</strong>tie<br />
bij zwangere vrouw<strong>en</strong> die word<strong>en</strong> behandeld met LMWH wordt geschat op minder<br />
dan 0,1% (6) . De kans op HIT bij zwanger<strong>en</strong> die word<strong>en</strong> behandeld met LMWH <strong>en</strong> die in het<br />
verled<strong>en</strong> zijn blootgesteld aan ongefractioneerde heparine is iets hoger (geschat tuss<strong>en</strong> 0.1-<br />
1%).<br />
Osteoporose is beschrev<strong>en</strong> bij langdurig gebruik <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine; het risico<br />
op vertebrale fractur<strong>en</strong> wordt geschat op 2 tot 3%. LMWH heeft e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk lager risico<br />
op osteoporose dan heparine. Bij e<strong>en</strong> vergelijk<strong>en</strong>de studie <strong>van</strong> dalteparine <strong>en</strong> ongefractioneerde<br />
heparine, verschilde de botd<strong>en</strong>siteit niet tuss<strong>en</strong> de zwanger<strong>en</strong> die met dalteparine<br />
war<strong>en</strong> behandeld <strong>en</strong> de gezonde zwanger<strong>en</strong>, terwijl de botdichtheid bij ongefractioneerde<br />
heparine wel significant was afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (8) . Overig<strong>en</strong>s kan word<strong>en</strong> opgemerkt dat LMWH’s<br />
niet zijn geregistreerd voor gebruik tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap.<br />
Effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> anticoagulantia op het (ongebor<strong>en</strong>) kind<br />
De twee pot<strong>en</strong>tiële foetale complicaties <strong>van</strong> therapie met anticoagulantia bij de zwangere<br />
vrouw zijn teratog<strong>en</strong>iciteit <strong>en</strong> bloeding<strong>en</strong>. UFH <strong>en</strong> LMWH passer<strong>en</strong> de plac<strong>en</strong>ta niet, dus zijn<br />
teratog<strong>en</strong>e of foetale complicaties uitgeslot<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> uteroplac<strong>en</strong>taire bloeding kan theoretisch<br />
wel optred<strong>en</strong>. Vitamine K-antagonist<strong>en</strong> passer<strong>en</strong> de plac<strong>en</strong>ta <strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> e<strong>en</strong> typische embryopathie<br />
veroorzak<strong>en</strong> (coumarine embryopathie). Deze treedt vrijwel zeker uitsluit<strong>en</strong>d op<br />
bij blootstelling tuss<strong>en</strong> de 6 e <strong>en</strong> 9 e week <strong>van</strong> de zwangerschap <strong>en</strong> bestaat uit neushypoplasie<br />
<strong>en</strong> botafwijking<strong>en</strong> (8) . Over de veiligheid <strong>van</strong> VKA in de rest <strong>van</strong> de zwangerschap bestaat<br />
<strong>en</strong>ige onzekerheid.<br />
Rec<strong>en</strong>t werd in het Nederlandse LEPEC-onderzoek gevond<strong>en</strong> dat blootstelling aan VKA<br />
tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap niet leidt tot grote afwijking<strong>en</strong>. Het geeft echter wel e<strong>en</strong> groter risico<br />
op e<strong>en</strong> lagere intellig<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> op lichte neurologische stoorniss<strong>en</strong> of onhandige motoriek<br />
bij kinder<strong>en</strong> in de lagere schoolleeftijd, ook na blootstelling buit<strong>en</strong> het eerste trimester <strong>van</strong> de<br />
zwangerschap (19) . Afwijking<strong>en</strong> <strong>van</strong> het c<strong>en</strong>trale z<strong>en</strong>uwstelsel zijn zeld<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong>. Vitamine<br />
K-antagonist<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> ook bij de foetus bloeding<strong>en</strong> veroorzak<strong>en</strong>.<br />
Effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> aspirine tijd<strong>en</strong>s zwangerschap voor moeder <strong>en</strong> kind<br />
Pot<strong>en</strong>tiële complicaties <strong>van</strong> aspirine zijn bloeding<strong>en</strong> zowel bij de neonaat als bij de moeder.<br />
De veiligheid <strong>van</strong> het gebruik in het 1 e trimester is aannemelijk (20;21) . In het 2 e <strong>en</strong> 3 e trimester<br />
is e<strong>en</strong> lage dosis (60-150 mg) veilig geblek<strong>en</strong> <strong>en</strong> mogelijk effectief ter verbetering <strong>van</strong> de<br />
zwangerschapsuitkomst bij vrouw<strong>en</strong> met preëclampsie in de voorgeschied<strong>en</strong>is (8;22) . Zie verder<br />
hoofdstuk primaire <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose bij vrouw<strong>en</strong>ziekt<strong>en</strong>.<br />
Anticoagulantia bij vrouw<strong>en</strong> die borstvoeding gev<strong>en</strong><br />
Heparine, Vitamine K-antagonist<strong>en</strong> <strong>en</strong> LMWH word<strong>en</strong> niet uitgescheid<strong>en</strong> in de borstvoeding.<br />
Borstvoeding kan derhalve tijd<strong>en</strong>s gebruik <strong>van</strong> deze middel<strong>en</strong> veilig gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong> (8) .<br />
Hoewel aspirine in extreem hoge dosering wordt uitgescheid<strong>en</strong> in de moedermelk, kan bij<br />
gebruik <strong>van</strong> therapeutische doses borstvoeding gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong> (zie Farmacotherapeutisch<br />
Kompas).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
292 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij asymptomatische draagsters <strong>van</strong> trombofilie wordt in de zwangerschap géén tromboseprofylaxe<br />
geadviseerd. Dit is afhankelijk <strong>van</strong> het ingeschatte risico op basis <strong>van</strong> soort defect<br />
of combinatie <strong>van</strong> defect<strong>en</strong> <strong>en</strong> de (familie)geschied<strong>en</strong>is voor VTE <strong>en</strong> de w<strong>en</strong>s <strong>van</strong> de patiënte<br />
(graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering). Defect<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> relatief hoog risico zijn: deficiënties<br />
<strong>van</strong> antitrombine, proteïne C <strong>en</strong> proteïne S, gecombineerde heterozygotie voor factor V<br />
Leid<strong>en</strong> <strong>en</strong> de protrombine mutatie <strong>en</strong> homozygotie voor de factor V Leid<strong>en</strong> of protrombine<br />
mutatie.<br />
Gedur<strong>en</strong>de 6 wek<strong>en</strong> post partum kan tromboseprofylaxe word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. Dit is zowel<br />
afhankelijk <strong>van</strong> het ingeschatte risico (tabel 29) op basis <strong>van</strong> soort defect of combinatie <strong>van</strong><br />
defect<strong>en</strong> <strong>en</strong> de (familie)geschied<strong>en</strong>is met betrekking tot VTE, als de w<strong>en</strong>s <strong>van</strong> de patiënte<br />
(graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Aan patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>malige episode <strong>van</strong> VTE in de voorgeschied<strong>en</strong>is geassocieerd<br />
met e<strong>en</strong> tijdelijke risicofactor wordt in de zwangerschap ge<strong>en</strong> tromboseprofylaxe geadviseerd.<br />
Gedur<strong>en</strong>de 6 wek<strong>en</strong> post partum wordt wel tromboseprofylaxe geadviseerd (graad 1C<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Indi<strong>en</strong> de eerste VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap optrad, of oestroge<strong>en</strong>gerelateerd was of indi<strong>en</strong><br />
additionele risicofactor<strong>en</strong> aanwezig zijn (bijvoorbeeld obesitas) kan profylaxe in de<br />
zwangerschap word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>malige idiopathische periode <strong>van</strong> VTE kan tromboseprofylaxe word<strong>en</strong><br />
overwog<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de gehele zwangerschap of e<strong>en</strong> afwacht<strong>en</strong>d beleid met laagdrempelige<br />
objectieve diagnostiek bij klacht<strong>en</strong> die pass<strong>en</strong> bij VTE. Dit kan afhang<strong>en</strong> <strong>van</strong> de w<strong>en</strong>s<br />
<strong>van</strong> patiënte (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Gedur<strong>en</strong>de 6 wek<strong>en</strong> post partum kan tromboseprofylaxe met intermediaire of therapeutische<br />
dosis LMWH of VKA (zie tabel 32) word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> INR-streefwaarde <strong>van</strong> 2.5<br />
(2.0-3.0) (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>malige episode <strong>van</strong> VTE <strong>en</strong> trombofilie of met sterk belaste familieanamnese<br />
die niet meer behandeld word<strong>en</strong> met anticoagulantia, kan in de zwangerschap<br />
tromboseprofylaxe met LMWH word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Gedur<strong>en</strong>de 6 wek<strong>en</strong> post partum kan tromboseprofylaxe met intermediaire of therapeutische<br />
dosis LMWH of VKA word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> met streefwaarde 2.5 (2.0-3.0) (graad 2C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 293
Bij patiënt<strong>en</strong> met twee of meer keer optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE in de voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>en</strong>/of bij<br />
vrouw<strong>en</strong> die langdurig anticoagulantia gebruik<strong>en</strong>, kan gedur<strong>en</strong>de de gehele zwangerschap<br />
e<strong>en</strong> therapeutische dosering met LMWH word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Postpartum kan word<strong>en</strong> overgegaan naar vitamine K-antagonist<strong>en</strong> (VKA); de<br />
LMWH kan word<strong>en</strong> gestaakt indi<strong>en</strong> de INR-streefwaarde gedur<strong>en</strong>de 2 achtere<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de<br />
dag<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de 2.0 is geweest.<br />
Geadviseerd wordt LMWH te onderbrek<strong>en</strong> zodra de partus zich aandi<strong>en</strong>t, t<strong>en</strong>einde het risico<br />
op bloedingscomplicaties rondom de partus te verminder<strong>en</strong>. LMWH kan de dag <strong>van</strong> de bevalling<br />
zelf word<strong>en</strong> herstart, indi<strong>en</strong> het bloedingsrisico acceptabel wordt geacht op basis <strong>van</strong><br />
het verloop <strong>van</strong> de bevalling.<br />
Gebruik <strong>van</strong> epiduraal of spinaal anesthesie: bij e<strong>en</strong> profylactische dosering met LMWH is er<br />
ge<strong>en</strong> bezwaar teg<strong>en</strong> epiduraal of spinaal anesthesie. LMWH in e<strong>en</strong> therapeutische dosering<br />
vormt e<strong>en</strong> contra-indicatie voor epidurale of spinale anesthesie <strong>en</strong> verg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> tijdsinterval<br />
<strong>van</strong> minimaal 24 uur tuss<strong>en</strong> de laatste toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> LMWH <strong>en</strong> de punctie. Het tijdsinterval<br />
tuss<strong>en</strong> de punctie <strong>en</strong> de volg<strong>en</strong>de toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> LMWH in e<strong>en</strong> therapeutische dosering is<br />
24 uur (zie v<strong>en</strong>euze tromboseprofylaxe <strong>en</strong> neuraxisblokkade) (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Bij alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerdere DVT, zowel in de zwangerschap als post partum, kan<br />
word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> om elastische kous<strong>en</strong> voor te schrijv<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Sam<strong>en</strong>vatting risicostratificatie<br />
Laag risico (0.5%-2%) Intermediair risico (2-5%) Hoog risico (> 5%)<br />
Asymptomatische vrouw<strong>en</strong> met bek<strong>en</strong>d<br />
dragerschap <strong>van</strong> factor V Leid<strong>en</strong>,<br />
protrombine mutatie, milde hyperhomocysteinemie,<br />
hoog factor VIII<br />
Vrouw<strong>en</strong> met 1 eerdere episode <strong>van</strong><br />
uitgelokte VTE inclusief hormonale<br />
therapie/pil )<br />
Asymptomatische vrouw<strong>en</strong> met defici<strong>en</strong>ties<br />
<strong>van</strong> antitrombine, proteine C,<br />
proteine S, gecombineerde of homozygote<br />
defect<strong>en</strong>;<br />
Vrouw<strong>en</strong> met 1 eerdere episode <strong>van</strong><br />
idiopathische VTE<br />
Vrouw<strong>en</strong> met antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom<br />
obv niet-VTE (bv herhaalde miskram<strong>en</strong>)<br />
Vrouw<strong>en</strong> met 1 eerdere<br />
episode <strong>van</strong> VTE <strong>en</strong> bek<strong>en</strong>de<br />
erfelijke of verworv<strong>en</strong><br />
trombofilie<br />
Vrouw<strong>en</strong> met recidiver<strong>en</strong>de<br />
episodes <strong>van</strong> VTE<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> VTE rondom de zwangerschap bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd risico<br />
Beleid antepartum<br />
• Laag <strong>en</strong> intermediair risico: counsel<strong>en</strong>, in principe "watchfull waiting"<br />
• Hoog risico: LMWH tijd<strong>en</strong>s de gehele zwangerschap<br />
Beleid postpartum<br />
• Laag risico: counsel<strong>en</strong>, in principe ge<strong>en</strong> profylaxe, t<strong>en</strong>zij persoonlijke voorgeschied<strong>en</strong>is<br />
<strong>van</strong> VTE<br />
• Intermediair risico: counsel<strong>en</strong>, in principe profylaxe met LMWH<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
294 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
• Hoog risico: doorgaan met LMWH of switch<strong>en</strong> naar Vitamine K-antagonist<strong>en</strong> postpartum<br />
Trombofilie <strong>en</strong> zwangerschapscomplicaties<br />
Er is e<strong>en</strong> associatie tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> belaste obstetrische voorgeschied<strong>en</strong>is (intra-uteri<strong>en</strong>e<br />
vruchtdood, ernstige intra-uteri<strong>en</strong>e groeivertraging, herhaalde miskram<strong>en</strong>, vroege preeclampsie)<br />
<strong>en</strong> diverse trombofiliefactor<strong>en</strong> zoals het lupus anticoagulans, positieve anticardiolipine<br />
antistoff<strong>en</strong> (antifosfolipid<strong>en</strong> syndroom), APC resist<strong>en</strong>tie, factor V Leid<strong>en</strong> <strong>en</strong> factor II<br />
mutatie (8;23) . Er is ge<strong>en</strong> bewijs dat anticoagulante behandeling (heparine, LMWH) tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap de zwangerschapsuitkomst verbetert (8;24) . Er lop<strong>en</strong> thans diverse onderzoek<strong>en</strong><br />
naar het nut <strong>en</strong> de veiligheid hier<strong>van</strong>.<br />
Het gebruik <strong>van</strong> multivitamines die foliumzuur bevatt<strong>en</strong> lijkt de kans op ernstige intrauteri<strong>en</strong>e<br />
groeivertraging bij vrouw<strong>en</strong> met hyperhomocysteïnemie te verklein<strong>en</strong> (8) .<br />
Bij meer dan de helft <strong>van</strong> de par<strong>en</strong> met herhaalde miskram<strong>en</strong> kan ge<strong>en</strong> oorzaak word<strong>en</strong><br />
aangetoond. Verworv<strong>en</strong> <strong>en</strong> erfelijke risicofactor<strong>en</strong> voor v<strong>en</strong>euze trombose, trombofilie g<strong>en</strong>oemd,<br />
vorm<strong>en</strong> e<strong>en</strong> etiologische factor bij e<strong>en</strong> klein deel <strong>van</strong> de vrouw<strong>en</strong> met herhaalde<br />
miskram<strong>en</strong>. Voor het antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom (APS) is op basis <strong>van</strong> één valide gerandomiseerd<br />
onderzoek aangetoond dat e<strong>en</strong> behandeling met e<strong>en</strong> lage dosis aspirine <strong>en</strong> ongefractioneerde<br />
heparine de uitkomst <strong>van</strong> e<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>de zwangerschap verbetert (25) , terwijl het effect<br />
<strong>van</strong> LMWH in andere studies niet kon word<strong>en</strong> aangetoond (26;27) . Voor de diagnose APS<br />
is de aanwezigheid vereist <strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste één klinisch verschijnsel (trombose, herhaalde<br />
miskram<strong>en</strong> of intra-uteri<strong>en</strong>e vruchtdood) <strong>en</strong> het bij herhaling (interval minst<strong>en</strong>s 12 wek<strong>en</strong>)<br />
aanwezig zijn <strong>van</strong> lupus anticoagulans (LAC) <strong>en</strong>/of matig tot hoge spiegels anticardiolipineantistoff<strong>en</strong><br />
(ACA’s) of ß2-glycoproteine-antistoff<strong>en</strong> (28) . De NVOG-richtlijn beveelt aan om<br />
vrouw<strong>en</strong> met het antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom met herhaalde miskram<strong>en</strong> / vruchtdood in de obstetrische<br />
voorgeschied<strong>en</strong>is te behandel<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage dosis aspirine in combinatie met<br />
e<strong>en</strong> lage dosis LMWH. Daar<strong>en</strong>teg<strong>en</strong> staat niet vast dat deze behandeling bij vrouw<strong>en</strong> met<br />
herhaalde miskram<strong>en</strong> <strong>en</strong> erfelijke trombofiliefactor<strong>en</strong> leidt tot e<strong>en</strong> gunstig effect in e<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>de<br />
zwangerschap (29) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ernstige, vroege pre-eclampsie in de voorgeschied<strong>en</strong>is, onafhankelijk <strong>van</strong><br />
het hebb<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombofilie of antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom wordt e<strong>en</strong> lage dosis aspirine aanbevol<strong>en</strong><br />
ter verbetering <strong>van</strong> de zwangerschapsuitkomst (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij vrouw<strong>en</strong> met herhaalde miskram<strong>en</strong> (t<strong>en</strong>minste 3) in de voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong> met<br />
ernstige pre-eclampsie, groeivertraging of IUVD in de voorgeschied<strong>en</strong>is, kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong><br />
te test<strong>en</strong> op LAC, ACA’s <strong>en</strong> ß2-glycoproteine-antistoff<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze tests positief is di<strong>en</strong>t dit met e<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong>poos <strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste<br />
12 wek<strong>en</strong> herhaald te word<strong>en</strong> om de diagnose antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom te stell<strong>en</strong>.<br />
Bij zwanger<strong>en</strong> met het antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom <strong>en</strong> e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste 3<br />
vroege zwangerschapsverliez<strong>en</strong> kan e<strong>en</strong> lage dosis aspirine <strong>en</strong> e<strong>en</strong> profylactische dosering<br />
LMWH overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> ter verbetering <strong>van</strong> de zwangerschapsuitkomst (graad 2B volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 295
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolieën in de gynaecologie<br />
Het soort <strong>en</strong> de duur <strong>van</strong> de operatie beïnvloed<strong>en</strong> het risico op VTE. Additionele factor<strong>en</strong> die<br />
het risico op VTE beïnvloed<strong>en</strong> zijn: traditionele risicofactor<strong>en</strong> zoals e<strong>en</strong> maligniteit eerdere<br />
VTE, obesitas, varices <strong>en</strong> het gebruik <strong>van</strong> oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong>. E<strong>en</strong> leeftijd <strong>van</strong> bov<strong>en</strong> de 40 jaar is<br />
e<strong>en</strong> onafhankelijke risicofactor. Er is e<strong>en</strong> lager VTE-risico bij spinaal <strong>en</strong> epiduraal anesthesie<br />
dan bij algehele narcose indi<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> profylaxe wordt gegev<strong>en</strong> (15) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> kleine ( < 30 min) procedure ondergaan voor b<strong>en</strong>igne aando<strong>en</strong>ing word<strong>en</strong><br />
ge<strong>en</strong> aanvull<strong>en</strong>de maatregel<strong>en</strong> geadviseerd, behoud<strong>en</strong>s snel mobiliser<strong>en</strong> (graad 1C+<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> laparoscopische ingreep ondergaan met additionele risicofactor<strong>en</strong><br />
wordt profylaxe met LMWH geadviseerd (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> grote gynaecologische ingreep ondergaan wordt geadviseerd altijd<br />
tromboseprofylaxe te gev<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> grote gynaecologische ingreep ondergaan voor maligniteit - alsmede<br />
patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> grote ingreep ondergaan voor e<strong>en</strong> b<strong>en</strong>igne aando<strong>en</strong>ing - met additionele<br />
VTE risicofactor<strong>en</strong>, wordt tromboseprofylaxe (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering) of hogere<br />
dosis geadviseerd.<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> grote gynaecologische ingreep ondergaan wordt profylaxe tot ontslag<br />
geadviseerd (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering). Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> malignitiet: kan word<strong>en</strong><br />
overwog<strong>en</strong> om de profylaxe 4-6 wek<strong>en</strong> na ontslag te continuer<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij fertiliteitsbevorder<strong>en</strong>de behandeling<strong>en</strong><br />
De absolute incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s de inductie <strong>van</strong> ovulatie is onbek<strong>en</strong>d. Hoewel in de<br />
literatuur e<strong>en</strong> aantal gevalsbeschrijving<strong>en</strong> beschikbaar is, wordt dit niet voldo<strong>en</strong>de geacht<br />
om routinematig VTE-profylaxe te gev<strong>en</strong> bij de inductie <strong>van</strong> ovulatie (30) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Tromboseprofylaxe is uitsluit<strong>en</strong>d geïndiceerd bij patiënt<strong>en</strong> die al antistolling gebruik<strong>en</strong>. Bij<br />
e<strong>en</strong> zwangerschapsw<strong>en</strong>s di<strong>en</strong>t gebruik <strong>van</strong> f<strong>en</strong>procoumon te word<strong>en</strong> omgezet in ac<strong>en</strong>ocoumarol.<br />
Conceptie kan plaatsvind<strong>en</strong> bij gebruik <strong>van</strong> ac<strong>en</strong>ocoumarol. Direct bij vaststelling <strong>van</strong><br />
zwangerschap di<strong>en</strong>t ac<strong>en</strong>ocoumarol (Sintrom mitis®) te word<strong>en</strong> gestopt <strong>en</strong> di<strong>en</strong>t vitamine K<br />
te word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d. Tev<strong>en</strong>s di<strong>en</strong>t gestart te word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> therapeutische dosis LMWH<br />
(graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Patiënt<strong>en</strong> met DVT in de voorgeschied<strong>en</strong>is die ge<strong>en</strong> anticoagulantia meer gebruik<strong>en</strong>: overweeg<br />
om gedur<strong>en</strong>de de inductie <strong>van</strong> ovulatie profylaxe met e<strong>en</strong> lage dosis LMWH te gev<strong>en</strong><br />
(graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Overweeg bij asymptomatische patiënt<strong>en</strong> met erfelijke trombofilie, met name als het defect<strong>en</strong><br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
296 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
etreft met e<strong>en</strong> relatief hoog risico (antitrombine, proteïne C of proteïne S deficiëntie, dubbel<br />
heterozygot<strong>en</strong> of homozygot<strong>en</strong>) op de factor V Leid<strong>en</strong> of protrombinemutatie om gedur<strong>en</strong>de<br />
de inductie <strong>van</strong> ovulatie profylaxe met e<strong>en</strong> lage dosis LMWH te gev<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Tabel 32: Geschat relatief risico op e<strong>en</strong> recidief episode <strong>van</strong> VTE bij person<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> trombofiliefactor<br />
vergelek<strong>en</strong> met person<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerdere VTE zonder deze defect<strong>en</strong># (5)<br />
Trombofilie factor geschatte odd’s ratio Refer<strong>en</strong>ties<br />
Antitrombine, proteine C, of proteine S defici<strong>en</strong>tie 2.5 (45-47;47;48)<br />
Factor V Leid<strong>en</strong> mutatie 1.4* (49;50;50;51;51-<br />
55)<br />
Protrombin 20210A mutatie 1.4* (49;50;56-58)<br />
Verhoogde spiegels FVIII: c 6 - 11 (39;59;59;60;60)<br />
Milde hyperhomocysteinemie 2.6 - 3.1 (61;62;62)<br />
Anticardiolipine antistoff<strong>en</strong> 2 -9 (63;64;64;65;65)<br />
# verkreg<strong>en</strong> uit familie <strong>en</strong> patiënt-controle onderzoek<strong>en</strong><br />
* gepooled met Mantel-Ha<strong>en</strong>szel methode<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 297
Tabel 33: Geschatte absolute incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> kraambed bij vrouw<strong>en</strong><br />
met VTE in VG al dan niet met trombofilie<br />
Refer<strong>en</strong>tie Trombofilie<br />
defect<br />
Studie-opzet <strong>en</strong><br />
cohortgrootte<br />
incid<strong>en</strong>tie per<br />
zwangerschap(%)<br />
[95% BI]<br />
onderzochte<br />
uitkomst<br />
Setting Opmerking<strong>en</strong><br />
Brill- ge<strong>en</strong> trombofilie<br />
Edwards<br />
2000 (7) n=100;<br />
diverse<br />
trombofilie<br />
n=25<br />
Brill- diverse w.o.<br />
Edwards combinaties*<br />
2000 (7)<br />
Simioni diverse w.o.<br />
2001 (79) homozygoot<br />
factor V<br />
Leid<strong>en</strong><br />
Pabinger<br />
2005 (9) diverse<br />
(62%/101<br />
geteste<br />
vrouw<strong>en</strong><br />
t<strong>en</strong>minste 1<br />
defect)<br />
prospectief cohort<br />
n=125; wel profylaxe<br />
postpartum<br />
subgroep analyse<br />
<strong>van</strong> prospectief<br />
cohort<br />
n=25;<br />
wel profylaxe<br />
postpartum<br />
retrospectief<br />
cohort n=23; n<br />
zwangerschapp<strong>en</strong>=<br />
28; ge<strong>en</strong><br />
data over profylaxe<br />
postpartum<br />
2,40 tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap<br />
[0,82-6,82]<br />
2,46 postpartum<br />
[0,84-6,98]<br />
8,00 tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap<br />
[2,22-24,97]<br />
8,70 postpartum<br />
[2,42-26,80]<br />
21,43 tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap<br />
[10,21-39,54]<br />
4,55 postpartum<br />
[0,81-21,80]<br />
4,06 tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap<br />
[2,07-7,81]<br />
6,67 postpartum<br />
[2,88-14,68]<br />
objectief bevestigde<br />
recidief<br />
VTE<br />
objectief bevestigde<br />
recidief<br />
VTE<br />
objectief bevestigde<br />
recidief<br />
VTE<br />
retrospectief<br />
cohort<br />
n=109; n zwangerschapp<strong>en</strong>=197<br />
objectief bevestigde<br />
recidief<br />
VTE<br />
vrouw<strong>en</strong> met<br />
1 VTE in de<br />
VG <strong>en</strong> < 20<br />
wek<strong>en</strong><br />
zwanger;<br />
internationaal<br />
multic<strong>en</strong>ter<br />
onderzoek<br />
1994-1998<br />
vrouw<strong>en</strong> met<br />
1 VTE in de<br />
VG <strong>en</strong> < 20<br />
wek<strong>en</strong><br />
zwanger;<br />
internationaal<br />
multic<strong>en</strong>ter<br />
onderzoek<br />
1994-1998<br />
vrouwelijke<br />
patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
familieled<strong>en</strong><br />
met erfelijke<br />
trombofilie<br />
<strong>en</strong> t<strong>en</strong>minste<br />
1 episode<br />
<strong>van</strong> VTE <strong>en</strong><br />
daaropvolg<strong>en</strong>de<br />
zwangerschap<br />
in<br />
Italie 1990-<br />
2000<br />
vrouw<strong>en</strong> met<br />
VG <strong>van</strong> VTE<br />
bek<strong>en</strong>d in<br />
trombose<br />
verwijskliniek<br />
voor<br />
analyse<br />
trombofilie in<br />
Oost<strong>en</strong>rijk<br />
1985-1998<br />
*bek<strong>en</strong>de<br />
trombofilie<br />
geexcludeerd;<br />
later<br />
96 vrouw<strong>en</strong><br />
getest wv 25<br />
alsnog trombofilie<br />
*bek<strong>en</strong>de<br />
trombofilie<br />
geexcludeerd;<br />
later<br />
95 vrouw<strong>en</strong><br />
getest wv 25<br />
alsnog trombofilie<br />
inclusief<br />
afgebrok<strong>en</strong><br />
zwangerschapp<strong>en</strong>,<br />
miskram<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> IUVD<br />
*n=75 zwangerschapp<strong>en</strong><br />
eindig<strong>en</strong>d in<br />
lev<strong>en</strong>dgebor<strong>en</strong>e<br />
zonder<br />
pp profylaxe<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
298 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Tabel 34: Dosering <strong>van</strong> in Nederland geregistreerde LMWH<br />
Profylactisch Intermediair Therapeutisch<br />
Enoxaparine<br />
(Clexane®)<br />
20 mg (=0.2 ml )<br />
(1dd)<br />
40 mg (=0.4 ml ) (1dd) 1.5 mg/kg lichaamsgewicht<br />
(1dd)<br />
of<br />
1 mg/kg lichaamsgewicht<br />
(2dd)<br />
Dalteparine<br />
(Fragmin®)<br />
2500 IE (=0.2 ml )<br />
(1dd)<br />
5000 IE (=0.2 ml ) (1dd) 200 IE/kg lichaamsgewicht,<br />
maximaal 18000 IE<br />
(1dd)<br />
of<br />
100 IE/ kg lichaamsgewicht<br />
(2dd)<br />
Nadroparine<br />
(Fraxiparine®)<br />
< 75 kg 2850 IE anti-Xa<br />
(=0.3 ml) (1dd) ‘s<br />
avonds<br />
> 75 kg 3800 IE anti-Xa<br />
(=0.4 ml) (1dd) ‘s<br />
avonds<br />
5700 IE anti-Xa (=0.6 ml)<br />
(1dd)<br />
7600 IE anti-Xa (=0.8 ml)<br />
(1dd)<br />
5700 IE anti-Xa (=0.6 ml)<br />
(2dd)<br />
7600 IE anti-Xa (=0.8 ml)<br />
(2dd)<br />
Nadroparine<br />
(Fraxodi®)<br />
< 75 kg - 11.400 IE anti-Xa (=0.6<br />
ml) (1dd)<br />
> 75 kg - 15.200 IE anti-Xa (=0.8<br />
ml) (1dd)<br />
Tinazaparine<br />
(Innohep®)<br />
≤ 60 kg - 10.000 IE anti-Xa (=0.5<br />
ml) (1dd)<br />
61-80 kg - 14.000 IE anti-Xa (=0.7<br />
ml) (1dd)<br />
>80 kg - 18.000 IE anti-Xa (=0.9<br />
ml) (1dd)<br />
Fondaparinux<br />
(Arixtra®)<br />
2.5 mg (1dd) ‘s<br />
avonds<br />
- -<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 299
Literatuur<br />
1. de Boer K, Buller HR, t<strong>en</strong> Cate JW, We<strong>en</strong>ink GH, Treffers PE. Diep v<strong>en</strong>euze trombose in de<br />
zwangerschap: diagnostiek, behandeling <strong>en</strong> prev<strong>en</strong>tie. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eeskd 1990;134(28):<br />
1349-52.<br />
2. Melis F, Vand<strong>en</strong>brouke JP, Buller HR, Colly LP, Bloem<strong>en</strong>kamp KW. Estimates of risk of v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis during pregnancy and puerperium are not influ<strong>en</strong>ced by diagnostic suspicion and referral<br />
basis. Am J Obstet Gynecol 2004 Sep;191(3): 825-9.<br />
3. Ginsberg JS, Brill-Edwards P, Burrows RF, Bona R, Prandoni P, Buller, et al. V<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
during pregnancy: leg and trimester of pres<strong>en</strong>tation. Thromb Haemost 1992;67(5): 519-20.<br />
4. Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999 Apr 10;353(9160):<br />
1258-65.<br />
5. Weitz JI, Middeldorp S, Geerts W, Heit JA. Thrombophilia and new anticoagulant drugs. Hematology<br />
(Am Soc Hematol Educ Program) 2004;2004: 424-38.<br />
6. L<strong>en</strong>s<strong>en</strong> RPM, Ros<strong>en</strong>daal FR, Koster T, Allaart CF, Deronde H, Vand<strong>en</strong>broucke JP, et al. Appar<strong>en</strong>t<br />
differ<strong>en</strong>t thrombotic t<strong>en</strong>d<strong>en</strong>cy in pati<strong>en</strong>ts with factor V Leid<strong>en</strong> and protein C defici<strong>en</strong>cy<br />
due to selection of pati<strong>en</strong>ts. Blood 1996;88(11): 4205-8.<br />
7. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, G<strong>en</strong>t M, Hirsh J, Burrows R, Kearon C, et al. Safety of withholding<br />
heparin in pregnant wom<strong>en</strong> with a history of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. N Eng J Med 2000<br />
Nov;343(20): 1439-44.<br />
8. Bates S, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic ag<strong>en</strong>ts during pregnancy. The<br />
sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126(Suppl):<br />
627S-44S.<br />
9. Pabinger I, Graf<strong>en</strong>hofer H, Kaider A, Kyrle PA, Queh<strong>en</strong>berger P, Mannhalter C, et al. Risk of<br />
pregnancy-associated recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in wom<strong>en</strong> with a history of v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis. J Thromb Haemost 2005 May;3(5): 949-54.<br />
10. Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. Preval<strong>en</strong>ce and risk factors of non-fatal v<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
in the active population of the VITA Project. J Thromb Haemost 2003 Aug;1(8):<br />
1724-9.<br />
11. Lindqvist PG, Sv<strong>en</strong>sson PJ, Marsaal K, Gr<strong>en</strong>nert L, Luterkort M, Dahlback B. Activated protein<br />
C resistance (FV: Q506) and pregnancy. Thromb Haemost 1999 Apr;81(4): 532-7.<br />
12. Goldhaber SZ, Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, et al. A prospective<br />
study of risk factors for pulmonary embolism in wom<strong>en</strong>. JAMA 1997 Feb 26;277(8):<br />
642-5.<br />
13. Stein PD, Beemath A, Olson RE. Obesity as a risk factor in v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Am J<br />
Med 2005 Sep;118(9): 978-80.<br />
14. Gates S, Brocklehurst P, Davis LJ. Prophylaxis for v<strong>en</strong>ous thromboembolic disease in pregnancy<br />
and the early postnatal period. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2): CD001689.<br />
15. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, et al. Prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic<br />
Therapy. Chest 2004 Sep;126(3 Suppl): 338S-400S.<br />
16. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, <strong>van</strong> der Meer J, Buller HR. High rate of skin complications<br />
due to low-molecular-weight heparins in pregnant wom<strong>en</strong>. J Thromb Haemost 2003 Apr;1(4):<br />
859-61.<br />
17. Sanson BJ, L<strong>en</strong>sing AWA, Prins MH, Ginsberg JS, Barkagan ZS, Lav<strong>en</strong>ne E, et al. Safety of<br />
low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost 1999;81:<br />
668-72.<br />
18. Wark<strong>en</strong>tin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytop<strong>en</strong>ia: recognition, treatm<strong>en</strong>t, and<br />
prev<strong>en</strong>tion: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest<br />
2004 Sep;126(3 Suppl): 311S-37S.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
300 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
19. Wesseling J, <strong>van</strong> Driel D, Heymans HSA, Ros<strong>en</strong>daal FR, Gev<strong>en</strong>-Boere LM,<br />
Smrkovsky M, Touw<strong>en</strong> BCL, Sauer PJJ, <strong>van</strong> der Veer E. Coumarins during Pregnancy: Longterm<br />
Effects on Growth and Developm<strong>en</strong>t of School-age Childr<strong>en</strong>. Thromb Haemost 2001;<br />
85(4): 609-13.<br />
20. Kozer E, Nikfar S, Costei A, Boskovic R, Nulman I, Kor<strong>en</strong> G. Aspirin consumption during the<br />
first trimester of pregnancy and cong<strong>en</strong>ital anomalies: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol<br />
2002 Dec;187(6): 1623-30.<br />
21. Norgard B, Puho E, Czeizel AE, Skriver MV, Sor<strong>en</strong>s<strong>en</strong> HT. Aspirin use during early pregnancy<br />
and the risk of cong<strong>en</strong>ital abnormalities: A population-based case-control study. American<br />
Journal of Obstetrics and Gynecology 2005 Mar;192(3): 922-3.<br />
22. Duley L, H<strong>en</strong>derson-Smart DJ, Knight M, King JF. Antiplatelet ag<strong>en</strong>ts for prev<strong>en</strong>ting and treating<br />
pre-eclampsia (Cochrane Review). The Cochrane Library 2003;(4).<br />
23. Pabinger I, Vormittag R. Thrombophilia and pregnancy outcomes. J Thromb Haemost 2005<br />
Aug;3(8): 1603-10.<br />
24. DiNisio M, Peters LW, Middeldorp S. Anticoagulants for the treatm<strong>en</strong>t of recurr<strong>en</strong>t pregnancy<br />
loss in wom<strong>en</strong> without antiphospholipid syndrome. The Cochrane Database of Systematic Reviews<br />
2005;(2).<br />
25. Rai R, Coh<strong>en</strong> H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus<br />
heparin in pregnant wom<strong>en</strong> with recurr<strong>en</strong>t miscarriage associated with phospholipid antibodies<br />
(or antiphospholipid antibodies) [see comm<strong>en</strong>ts]. BMJ 1997 Jan 25;314(7076): 253-7.<br />
26 Farquharson RG, Qu<strong>en</strong>by S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized,<br />
controlled trial of treatm<strong>en</strong>t. Obstetrics & Gynecology 2002 Sep;100(3): 408-13.<br />
27. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Prev<strong>en</strong>tion of recurr<strong>en</strong>t miscarriage for wom<strong>en</strong> with<br />
antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. The Cochrane Database of Systematic Reviews<br />
2005;(2).<br />
28. MIYAKIS S, Lockshin MD, ATSUMI T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International cons<strong>en</strong>sus<br />
statem<strong>en</strong>t on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome<br />
(APS). Journal of Thrombosis and Haemostasis 2006;4(2): 295-306.<br />
29. Middeldorp S, Goddijn M. Recurr<strong>en</strong>t miscarriage and thrombophilia [Herhaalde miskram<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
trombofilie]. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eeskd 2006 Jan 28;150(4): 189-93.<br />
30. Bloem<strong>en</strong>kamp KWM, Helmerhorst FM, Ros<strong>en</strong>daal FR, Vand<strong>en</strong>broucke JP. Thrombophilias and<br />
gynaecology. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 2003 Jun;17(3):<br />
509-28.<br />
31. Martinelli I, Mannucci PM, De Stefano V, Taioli E, Rossi V, Crosti F, et al. Differ<strong>en</strong>t risks of<br />
thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150<br />
families. Blood 1998 Oct 1;92(7): 2353-8.<br />
32. Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P, Torm<strong>en</strong>e D, Friederich PW, Girolami B, et al. The incid<strong>en</strong>ce<br />
of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Thromb Haemost 1999<br />
Feb;81(2): 198-202.<br />
33. Koster T, Ros<strong>en</strong>daal FR, de Ronde H, Briet E, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Bertina RM. V<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leid<strong>en</strong> Thrombophilia Study.<br />
Lancet 1993;342(8886-8887): 1503-6.<br />
34. Middeldorp S, H<strong>en</strong>k<strong>en</strong>s CMA, Koopman MMW, <strong>van</strong> Pampus ECM, <strong>van</strong> der Meer J, Hamulyak<br />
K, et al. The incid<strong>en</strong>ce of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in family members of pati<strong>en</strong>ts with factor V<br />
Leid<strong>en</strong> mutation and v<strong>en</strong>ous thrombosis. Ann Int Med 1998 Jan;128(1): 15-20.<br />
35. Ros<strong>en</strong>daal FR, Koster T, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in pati<strong>en</strong>ts<br />
homozygous for factor V Leid<strong>en</strong> (activated protein C resistance). Blood 1995;85(6): 1504-8.<br />
36. Meinardi JR, Middeldorp S, de Kam PJ, Koopman MMW, <strong>van</strong> Pampus ECM, Hamulyak K, et al.<br />
Risk of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in carriers of factor V Leid<strong>en</strong> with a concomitant inherited<br />
thrombophilic defect. Blood Coagul Fibrinolysis 2001 Dec;12(8): 713-20.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 301
37. Poort SR, Ros<strong>en</strong>daal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common g<strong>en</strong>etic variation in the 3'-<br />
untranslated region of the prothrombin g<strong>en</strong>e is associated with elevated plasma prothrombin<br />
levels and an increase in v<strong>en</strong>ous thrombosis. Blood 1996;88(10): 3698-703.<br />
38. Koster T, Blann AD, Briet E, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Ros<strong>en</strong>daal FR. Role of clotting factor VIII in<br />
effect of von Willebrand factor on occurr<strong>en</strong>ce of deep-vein thrombosis [see comm<strong>en</strong>ts]. Lancet<br />
1995;345(8943): 152-5.<br />
39. Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, in 't Anker PS, Koopman MMW, Reitsma PH, Prins MH, Buller HR. High<br />
plasma conc<strong>en</strong>tration of factor VIIIc: a major risk factor for v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Thromb<br />
Haemost 2000 Jan;83(1): 5-9.<br />
40. d<strong>en</strong> Heijer M, Ros<strong>en</strong>daal FR, Blom HJ, Gerrits WB, Bos GM. Hyperhomocysteinemia and v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis: a meta-analysis. Thromb Haemost 1998 Dec;80: 874-7.<br />
41. Wahl DG, Guillemin F, de Maistre E, Perret-Guillaume C, Lecompte T, Thibaut G. Metaanalysis<br />
of the risk of v<strong>en</strong>ous thrombosis in individuals with antiphospholipid antibodies without<br />
underlying autoimmune disease or previous thrombosis. Lupus 1998;7: 15-22.<br />
42. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for<br />
thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review<br />
of the literature. Blood 2003 Mar 1;101(5): 1827-32.<br />
43. <strong>van</strong> Hylckama Vlieg A, <strong>van</strong> der Lind<strong>en</strong> IK, Bertina RM, Ros<strong>en</strong>daal FR. High levels of factor IX<br />
increase the risk of v<strong>en</strong>ous thrombosis. Blood 2000 Jun 15;95(12): 3678-82.<br />
44. Meijers JCM, Tekel<strong>en</strong>burg W, Bouma BN, Bertina RM, Ros<strong>en</strong>daal FR. High levels of coagulation<br />
factor XI as a risk factor for v<strong>en</strong>ous thrombosis. N Eng J Med 2000 Mar 9;342: 696-701.<br />
45. De Stefano V, Leone G, Mastrangelo S, Tripodi A, Rodeghiero F, Castaman G, et al. Clinical<br />
manifestations and managem<strong>en</strong>t of inherited thrombophilia: retrospective analysis and follow-up<br />
after diagnosis of 238 pati<strong>en</strong>ts with cong<strong>en</strong>ital defici<strong>en</strong>cy of antithrombin III, protein C, protein S.<br />
Thromb Haemost 1994;72(3): 352-8.<br />
46. <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Belt AGM, Sanson BJ, Simioni P, Prandoni P, Buller HR, Girolami A, et al. Recurr<strong>en</strong>ce<br />
of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pati<strong>en</strong>ts with familial thrombophilia. Arch Int Med 1997;157:<br />
2227-32.<br />
47. Margaglione M, D'Andrea G, Colaizzo D, Cappucci G, del Popolo A, Brancaccio V, et al. Coexist<strong>en</strong>ce<br />
of factor V Leid<strong>en</strong> and Factor II A20210 mutations and recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
[see comm<strong>en</strong>ts]. Thromb Haemost 1999 Dec;82(6): 1583-7.<br />
48. <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Belt AGM, Prins MH, Huisman MV, Hirsh J. Familial Thrombophilia: A Review Analysis.<br />
Clin Appl Thromb Hemost 1996;2(4): 227-36.<br />
49. Vink R, Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Levi M, Buller HR. Individualised duration of oral anticoagulant therapy<br />
for deep vein thrombosis based on a decision model. J Thromb Haemost 2003 Dec;1(12):<br />
2523-30.<br />
50. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incid<strong>en</strong>ce of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in<br />
relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003 Aug<br />
16;362: 523-6.<br />
51 Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdre L, Lunghi B, Bernardi F, et al. Predictive value of D-<br />
dimer test for recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects<br />
with a previous idiopathic ev<strong>en</strong>t and in carriers of cong<strong>en</strong>ital thrombophilia. Circulation 2003 Jul<br />
22;108: 313-8.<br />
52 Simioni P, Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AW, Scudeller A, Sardella C, Prins MH, et al. The risk of recurr<strong>en</strong>t<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pati<strong>en</strong>ts with an Arg506/Gln mutation in the g<strong>en</strong>e for factor V<br />
(Factor V Leid<strong>en</strong>). N Eng J Med 1997;336(6): 399-403.<br />
53 Ridker PM, Miletich JP, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Lindpaintner K, H<strong>en</strong>nek<strong>en</strong>s CH. Factor V<br />
Leid<strong>en</strong> and risks of recurr<strong>en</strong>t idiopathic v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Circulation 1995;92(10):<br />
2800-2.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
302 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
54. Eichinger S, Weltermann A, Mannhalter C, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, et al. The risk of<br />
recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in heterozygous carriers of factor V Leid<strong>en</strong> and a first spontaneous<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Arch Intern Med 2002 Nov 11;162: 2357-60.<br />
55. Rintel<strong>en</strong> C, Pabinger I, Knobl P, Lechner K, Mannhalter C. Probability of recurr<strong>en</strong>ce of thrombosis<br />
in pati<strong>en</strong>ts with and without factor V Leid<strong>en</strong>. Thromb Haemost 1996;75(2): 229-32.<br />
56. Eichinger S, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Mannhalter C, et al. The risk of early<br />
recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism after oral anticoagulant therapy in pati<strong>en</strong>ts with the<br />
G20210A transition in the prothrombin g<strong>en</strong>e. Thromb Haemost 1999 Jan;81: 14-7.<br />
57. De Stefano V, Martinelli I, Mannucci PM, Paciaroni K, Rossi E, Chiusolo P. The risk of recurr<strong>en</strong>t<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism among heterozygous carriers of the G20210A prothrombin g<strong>en</strong>e mutation.<br />
Br J Haematol 2001;113(3): 630-5.<br />
58. Miles JS, Miletich JP, Goldhaber SZ, H<strong>en</strong>nek<strong>en</strong>s CH, Ridker PM. G20210A mutation in the<br />
prothrombin g<strong>en</strong>e and the risk of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Journal of the American<br />
College of Cardiology 2001 Jan;37(1): 215-8.<br />
59. Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Schneider B, et al. High plasma levels of<br />
factor VIII and the risk of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. N Eng J Med 2000;343(7): 457-<br />
62.<br />
60. Legnani C, Cosmi B, Cini M, Frascaro M, Guazzaloca G, Palareti G. High plasma levels of factor<br />
VIII and risk of recurr<strong>en</strong>ce of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Br J Haematol 2004 Feb;124: 504-<br />
10.<br />
61. d<strong>en</strong> Heijer M, Blom HJ, Gerrits WB, Ros<strong>en</strong>daal FR, Haak HL, Wijermans, et al. Is hyperhomocysteinaemia<br />
a risk factor for recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thrombosis? Lancet 1995;345(8954): 882-5.<br />
62. Eichinger S, Stumpfl<strong>en</strong> A, Hirschl M, Bialonczyk C, Herkner K, Stain M, et al. Hyperhomocysteinemia<br />
is a risk factor of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Thromb Haemost 1998<br />
Oct;80(4): 566-9.<br />
63. Prandoni P, Simioni P, Girolami A. Antiphospholipid antibodies, recurr<strong>en</strong>t thromboembolism,<br />
and int<strong>en</strong>sity of warfarin anticoagulation. Thromb Haemost 1996 May;75: 859.<br />
64. Rance A, Emmerich J, Fiessinger JN. Anticardiolipin antibodies and recurr<strong>en</strong>t thromboembolism.<br />
Thromb Haemost 1997 Jan;77: 221-2.<br />
65. Schulman S, Sv<strong>en</strong>ungsson E, Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurr<strong>en</strong>ce of<br />
thromboembolism and death among pati<strong>en</strong>ts with v<strong>en</strong>ous thromboembolism following anticoagulant<br />
therapy. Am J Med 1998;104(4): 332-8.<br />
66. Bergqvist A, Bergqvist D, Hallbook T. Acute deep vein thrombosis (DVT) after cesarean section.<br />
Acta Obstet Gynecol Scand 1979;58(5): 473-6.<br />
67. Kierkegaard A. Incid<strong>en</strong>ce and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy.<br />
Acta Obstet Gynecol Scand 1983;62(3): 239-43.<br />
68. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ, III. Tr<strong>en</strong>ds in the incid<strong>en</strong>ce<br />
of v<strong>en</strong>ous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year populationbased<br />
study. Ann Intern Med 2005 Nov 15;143(10): 697-706.<br />
69. Martinelli I, Bucciarelli P, Margaglione M, De Stefano V, Castaman G, Mannucci PM. The risk of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism in family members with mutations in the g<strong>en</strong>es of factor V or<br />
prothrombin or both. Br J Haematol 2000 Dec;111(4): 1223-9.<br />
70. Torm<strong>en</strong>e D, Simioni P, Prandoni P, Luni S, Zerbinati P, Sartor D, et al. Factor V Leid<strong>en</strong> mutation<br />
and the risk of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pregnant wom<strong>en</strong>. Haematologica 2001 Dec;86:<br />
1305-9.<br />
71. Pabinger I, Nemes L, Rintel<strong>en</strong> C, Koder S, Lechner E, Loreth RM, et al. Pregnancy-associated<br />
risk for v<strong>en</strong>ous thromboembolism and pregnancy outcome in wom<strong>en</strong> homozygous for factor V<br />
Leid<strong>en</strong>. The Hematology Journal 2000 Jan;1(1): 37-41.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 303
72. Middeldorp S, Libourel EJ, Hamulyak K, <strong>van</strong> der MJ, Buller HR. The risk of pregnancy-related<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism in wom<strong>en</strong> who are homozygous for factor V Leid<strong>en</strong>. Br J Haematol<br />
2001 May;113(2): 553-5.<br />
73. Martinelli I, Legnani C, Bucciarelli P, Grandone E, De Stefano V, Mannucci PM. Risk of pregnancy-related<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis in carriers of severe inherited thrombophilia. Thromb<br />
Haemost 2001 Sep;86(3): 800-3.<br />
74. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, <strong>van</strong> Pampus ECM, Koopman MMW, Hamulyak K, et al.<br />
Prothrombin 20210A mutation: a mild risk factor for v<strong>en</strong>ous thromboembolism but not for arterial<br />
thrombotic disease and pregnancy-related complications in a family study. Arch Int Med 2004<br />
Sep 27;164(17): 1932-7.<br />
75. Conard J, Horellou MH, <strong>van</strong> Dred<strong>en</strong> P, Lecompte T, Samama M. Thrombosis and pregnancy in<br />
cong<strong>en</strong>ital defici<strong>en</strong>cies in AT III, protein C or protein S: study of 78 wom<strong>en</strong>. Thromb Haemost<br />
1990;63(2): 319-20.<br />
76. Friederich PW, Sanson BJ, Simioni P, Zanardi S, Huisman MV, Kindt I, et al. Frequ<strong>en</strong>cy of<br />
pregnancy-related v<strong>en</strong>ous thromboembolism in anticoagulant factor-defici<strong>en</strong>t wom<strong>en</strong>: implications<br />
for prophylaxis. Ann Int Med 1996;125: 955-60.<br />
77. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, Hamulyak K, <strong>van</strong> Pampus ECM, Koopman MMW, et al. Elevated<br />
levels of FVIII: c within families are associated with an increased risk for v<strong>en</strong>ous and arterial<br />
thrombosis. J Thromb Haemost 2005 Jan;3(1): 79-84.<br />
78. Van de Poel MH, Copp<strong>en</strong>s M, Middeldorp S, Hamulyak K, Veeger NJ, Prins MH, et al. Absolute<br />
Risk of V<strong>en</strong>ous and Arterial Thromboembolism Associated with Mild Hyperhomocysteinemia.<br />
Results from a Retrospective Family Cohort Study. J Thromb Haemost 2005;3 (Suppl.1):<br />
P0481.<br />
79. Simioni P, Torm<strong>en</strong>e D, Prandoni P, Girolami A. Pregnancy-related recurr<strong>en</strong>t ev<strong>en</strong>ts in thrombophilic<br />
wom<strong>en</strong> with previous v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Thromb Haemost 2001 Sep;86: 929.<br />
8.8 De invloed <strong>van</strong> de keuze <strong>van</strong> hormonale anticonceptie op de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
v<strong>en</strong>euze trombo-embolie. Is primaire prev<strong>en</strong>tie zinvol?<br />
Inleiding<br />
De to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> de kans op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE) door ‘de pil’, e<strong>en</strong> anticonceptieve<br />
combinatie <strong>van</strong> oestroge<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong> progestage<strong>en</strong>, is bek<strong>en</strong>d sinds 1961, zes jaar na de<br />
experim<strong>en</strong>tele introductie in Puerto Rico. De dosering <strong>van</strong> het oestroge<strong>en</strong>, de belangrijkste<br />
factor voor dit VTE-risico, werd al sterk teruggebracht, via 50, naar circa 30 mcg ethinylestradiol<br />
in de moderne tweedeg<strong>en</strong>eratie-combinatiepill<strong>en</strong>. In de jar<strong>en</strong> tachtig <strong>van</strong> de vorige<br />
eeuw werd<strong>en</strong> derdeg<strong>en</strong>eratie-pill<strong>en</strong> geïntroduceerd in de hoop op minder arteriële complicaties;<br />
deze bevatt<strong>en</strong> als progestativum desogestrel of gestode<strong>en</strong> in plaats <strong>van</strong> het norethisteron<br />
of lynestr<strong>en</strong>ol. (Voor nadere informatie over indeling 2 e -3 e g<strong>en</strong>eratie: http:<br />
//www.cvzkompass<strong>en</strong>.nl/fk/).<br />
Het anticonceptie-effect wordt vooral bereikt door het progestage<strong>en</strong> als prikpil, subcutaan<br />
implantaat, minipil of progestage<strong>en</strong>houd<strong>en</strong>d spiraal zonder oestroge<strong>en</strong> wordt toegepast.<br />
Oestroge<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t vooral ter cycluscontrole.<br />
Waar de zev<strong>en</strong>de ACCP-richtlijn het risico <strong>van</strong> de anticonceptiepil slechts vermeldt <strong>en</strong> ge<strong>en</strong><br />
inhoudelijke onderbouwing geeft, levert de tweede NHG-Standaard Hormonale Anticonceptie<br />
uit 1989, herzi<strong>en</strong> in 2003, de wet<strong>en</strong>schappelijke fundering voor dit stuk. Doordat aan<br />
meer dan e<strong>en</strong> miljo<strong>en</strong> Nederlandse vrouw<strong>en</strong> anticonceptie, meestal de combinatiepil, wordt<br />
voorgeschrev<strong>en</strong>, vertal<strong>en</strong> geringe risicoverschill<strong>en</strong> zich in medische problem<strong>en</strong>, waar<strong>van</strong> de<br />
om<strong>van</strong>g in dit artikel gekwantificeerd wordt.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
304 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Risico op trombose<br />
Sinds het Britse “Committee on the Safety of Medicines” in 1995 waarschuwde voor het hogere<br />
tromboserisico <strong>van</strong> pill<strong>en</strong> <strong>van</strong> de derde g<strong>en</strong>eratie, is er veel onderzoek <strong>en</strong> discussie<br />
geweest over de (oorzakelijke) relatie tuss<strong>en</strong> het soort progestage<strong>en</strong> <strong>en</strong> het risico op trombose.<br />
In twee meta-analyses <strong>van</strong> vergelijk<strong>en</strong>de cohort- <strong>en</strong> patiënt-controlestudies blijkt het<br />
risico <strong>van</strong> de derdeg<strong>en</strong>eratie-anticonceptiepil op VTE 1,7 maal hoger dan <strong>van</strong> de tweedeg<strong>en</strong>eratie-anticonceptiepil,<br />
95% BI: 1,4 - 2,0 respectievelijk 1,3 - 2,1) (2,3). In de meta-analyse<br />
<strong>van</strong> Kemmer<strong>en</strong> (2) was er e<strong>en</strong> subgroep met e<strong>en</strong> lagere relatief risico, namelijk 1,3 (95% BI:<br />
1,0-1,7) in de door de industrie gesponsorde studies vergelek<strong>en</strong> met 2,3 (95% BI: 1,7-3,2) bij<br />
de niet door de industrie gesponsorde studies. E<strong>en</strong> dergelijk geringe verhoging lijkt rele<strong>van</strong>t<br />
gezi<strong>en</strong> de geringe heterog<strong>en</strong>iteit p=0.09 <strong>van</strong> de studies (3) <strong>en</strong> de plausibele biologische gegev<strong>en</strong>s<br />
(4) . E<strong>en</strong> gerandomiseerd, gekruist hemostase onderzoek laat zi<strong>en</strong> dat naast verhoging<br />
<strong>van</strong> procoagulante factor<strong>en</strong>, vooral de remming <strong>van</strong> anticoagulante system<strong>en</strong> belangrijk is:<br />
derdeg<strong>en</strong>eratie-pill<strong>en</strong> blijk<strong>en</strong> e<strong>en</strong> sterkere mate <strong>van</strong> verworv<strong>en</strong> geactiveerde-proteïne-<br />
C(APC)-resist<strong>en</strong>tie dan tweedeg<strong>en</strong>eratie-pill<strong>en</strong> te gev<strong>en</strong> <strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> duidelijke daling <strong>van</strong><br />
proteine S (5) . Blijk<strong>en</strong>s gezaghebb<strong>en</strong>de comm<strong>en</strong>tar<strong>en</strong> (6) <strong>en</strong> richtlijn<strong>en</strong> (7,8) lijkt bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde<br />
discussie inmiddels beslecht.<br />
Kwantificering <strong>van</strong> het risico op trombose door de verschill<strong>en</strong>d sam<strong>en</strong>gestelde pill<strong>en</strong>:<br />
tweedeg<strong>en</strong>eratie-, derdeg<strong>en</strong>eratie-, <strong>en</strong> cyproteron/ethinylestradiol-pill<strong>en</strong>.<br />
Gebruik <strong>van</strong> e<strong>en</strong> tweedeg<strong>en</strong>eratie-anticonceptiepil geeft e<strong>en</strong> bijna vier maal zo groot relatief<br />
risico (RR) op VTE, e<strong>en</strong> derdeg<strong>en</strong>eratie-anticonceptiepil e<strong>en</strong> zev<strong>en</strong> maal <strong>en</strong> cyproteronpil<br />
e<strong>en</strong> veerti<strong>en</strong> maal zo groot risico t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> géén combinatiepil. Het absolute risico<br />
(AR) op VTE zonder pilgebruik is bij e<strong>en</strong> gezonde vrouw in de geslachtsrijpe leeftijd circa<br />
0,5-1 per 10.000 per jaar, met de tweedeg<strong>en</strong>eratie-anticonceptiepil is dit circa 2 per 10.000<br />
per jaar, met de derdeg<strong>en</strong>eratie-anticonceptiepil 3-4 per 10.000 per jaar (9) <strong>en</strong> bij de cyproteron-anticonceptiepil<br />
circa 7 per 10.000 per jaar (10) . E<strong>en</strong> internationaal multic<strong>en</strong>ter patiëntcontroleonderzoek<br />
naar de invloed <strong>van</strong> de progestage<strong>en</strong>pil of -injectie op het risico voor VTE<br />
toont e<strong>en</strong> kleine niet significante to<strong>en</strong>ame (11) . Ook voor postm<strong>en</strong>opauzale hormoonsuppletie<br />
is duidelijk dat dit het risico op trombose verhoogt, alsmede het totale risico op arteriële<br />
vaatziekt<strong>en</strong>, naast het al langer bek<strong>en</strong>de risico voor met name borstkanker. Het gaat het bij<br />
deze hogere leeftijdcategorie om meer dan ti<strong>en</strong> maal zo hoge absolute VTE-risico’s als in de<br />
groep die anticonceptie gebruikt (12,13) . Vooral bij starters is het RR <strong>van</strong> de derdeg<strong>en</strong>eratieanticonceptiepil<br />
drie maal (2,0-4,6) zo hoog als bij start <strong>van</strong> de tweedeg<strong>en</strong>eratieanticonceptiepil.<br />
Het AR bij starters is 6.6 per 10.000 vrouw jaar (3) . Mogelijk komt dit door het<br />
extra effect <strong>van</strong> trombofilie. Bijvoorbeeld bij factor-V-Leid<strong>en</strong>-mutatie met de erfelijke APCresist<strong>en</strong>tie<br />
vormt de combinatie met de hogere mate <strong>van</strong> verworv<strong>en</strong> APC-resist<strong>en</strong>tie door de<br />
derdeg<strong>en</strong>eratie-anticonceptiepil e<strong>en</strong> sterkere vermindering <strong>van</strong> de gevoeligheid voor de stollingsremm<strong>en</strong>de<br />
werking <strong>van</strong> het proteïne-C.<br />
Hoeveel vrouw<strong>en</strong> gebruik<strong>en</strong> welke pill<strong>en</strong>?<br />
Van de 4,2 miljo<strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong> in de leeftijd <strong>van</strong> 10-59 jaar gebruikt in Nederland 33% hormonale<br />
anticonceptie. In e<strong>en</strong> Noord-Oost-Nederlands onderzoek naar tr<strong>en</strong>ds in de jar<strong>en</strong> 1994-<br />
2002 bleef dit perc<strong>en</strong>tage constant. In die jar<strong>en</strong> halveerde het aandeel <strong>van</strong> de derdeg<strong>en</strong>era-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 305
tie-pil <strong>van</strong> 46% naar 23 %, het aandeel <strong>van</strong> de cyproteron- anticonceptiepil-steeg echter <strong>van</strong><br />
5,8% naar 8,3%. De derdeg<strong>en</strong>eratie-anticonceptiepil werd hoofdzakelijk gebruikt door h<strong>en</strong><br />
die deze al langer gebruikt<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of in mindere mate door deg<strong>en</strong><strong>en</strong> die hiermee startt<strong>en</strong>. Zo<br />
was het perc<strong>en</strong>tage <strong>van</strong> 60% bij jonge starters naar 3,5% gezakt in de jar<strong>en</strong> <strong>van</strong> 1995 -<br />
2002. Het aandeel <strong>van</strong> spiraalgebruik steeg <strong>van</strong> 1% naar bijna 3%; dat <strong>van</strong> progestag<strong>en</strong>e<br />
depotpreparat<strong>en</strong> zoals de prik-pil <strong>en</strong> etonogestrelimplantatiestaafje daalde naar ver b<strong>en</strong>ed<strong>en</strong><br />
de 1% (14) . Het gebruik <strong>van</strong> de levonorgestrel bevatt<strong>en</strong>de Mir<strong>en</strong>a® spiraal neemt de laatste<br />
jar<strong>en</strong> snel toe: <strong>van</strong> circa 6.000 voorschrift<strong>en</strong> per jaar in 2000 tot 16.000 in 2004, terwijl deze<br />
5 jaar mag blijv<strong>en</strong> zitt<strong>en</strong>.<br />
Invloed trombofilie op risico door anticonceptiepil<br />
Stijging <strong>van</strong> procoagulante factor<strong>en</strong> <strong>en</strong> gebrek<strong>en</strong> in anticoagulante factor<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong>, g<strong>en</strong>etisch,<br />
verworv<strong>en</strong>, alle<strong>en</strong> of in combinatie met ‘de pil’, de balans in het stollingssysteem verstor<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde kans op VTE gev<strong>en</strong> (15) (zie ook het stuk zwangerschap/kraambed<br />
in deze CBO-richtlijn). Het multiplicatieve karakter <strong>van</strong> de stijging <strong>van</strong> het relatieve risico is<br />
goed uitgezocht bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> APC-resist<strong>en</strong>tie door factor-V-Leid<strong>en</strong> mutatie. Waar de<br />
anticonceptiepil e<strong>en</strong> risico <strong>van</strong> 4.0 per 10.000 op trombose gaf <strong>en</strong> dragers <strong>van</strong> factor-V-<br />
Leid<strong>en</strong> mutatie e<strong>en</strong> VTE-incid<strong>en</strong>tie 4-7 per 10.000 vrouw<strong>en</strong> per jaar hadd<strong>en</strong>, zorgde de<br />
combinatie <strong>van</strong> de anticonceptiepil èn g<strong>en</strong>etische APC-resist<strong>en</strong>tie voor e<strong>en</strong> AR <strong>van</strong> 28,5 per<br />
10.000 per jaar. Dit is e<strong>en</strong> ruime multiplicatie <strong>van</strong> de afzonderlijke risico’s, maar blijft e<strong>en</strong><br />
klein risico (16) . Om één trombose per jaar te voorkom<strong>en</strong> zoud<strong>en</strong> 350 vrouw<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> anticonceptiepil<br />
mog<strong>en</strong> gebruik<strong>en</strong>. In families met proteïne-C-, proteïne-S-, of antitrombinedeficiënties<br />
ligg<strong>en</strong> de riscio’s nog twee maal zo hoog. In combinatie met anamnestisch veel trombose<br />
in de familie is de combinatiepil te ontrad<strong>en</strong>.<br />
Het WHO MEC advies 2004 luidt: bij bek<strong>en</strong>de trombofilie ge<strong>en</strong> combinatiepil gebruik<strong>en</strong>, wel<br />
ev<strong>en</strong>tueel e<strong>en</strong> progesteron-alle<strong>en</strong> methode. Scre<strong>en</strong>ing op trombofilie voor dit doel wordt niet<br />
aanbevol<strong>en</strong> (17) . Bij e<strong>en</strong> geringe verlaging <strong>van</strong> het absolute risico (AR), ter voorkóming <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> eerste manifestatie <strong>van</strong> ziekte (primaire prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE), is voor het individu weinig<br />
profijt te verwacht<strong>en</strong>, maar in e<strong>en</strong> grote populatie kan zich toch e<strong>en</strong> flinke daling <strong>van</strong> het<br />
aantal ziek<strong>en</strong> voordo<strong>en</strong>. Dit is de zog<strong>en</strong>aamde prev<strong>en</strong>tieparadox <strong>van</strong> Rose (18).<br />
Overige belangrijke risico’s voor trombose bij pilgebruik<br />
E<strong>en</strong> leeftijd bov<strong>en</strong> de 35 jaar, kraamperiode, e<strong>en</strong> BMI bov<strong>en</strong> 30 kg/m 2 , kunn<strong>en</strong> in combinatie<br />
met acute medische gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> zoals e<strong>en</strong> operatie of e<strong>en</strong> fractuur, het individueel risico<br />
dusdanig verhog<strong>en</strong> dat bij pilgebruiksters medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe ter verlaging <strong>van</strong> het<br />
VTE-risico aangewez<strong>en</strong> is. Zie hiervoor het betreff<strong>en</strong>de artikel in dit hoofdstuk.<br />
Welke anticonceptie na doorgemaakte trombose?<br />
Door hogere zwangerschapscijfers met het bijkom<strong>en</strong>de hogere risico op VTE zou het adviser<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> onveiliger anticonceptiemethodes als condoom uiteindelijk meer gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
trombose tot gevolg kunn<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> (19) . Dit geldt waarschijnlijk niet voor vrouw<strong>en</strong> met doorgemaakte<br />
idiopathische trombose bij trombofilie, vegelek<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> veiliger anticonceptiemethode<br />
zoals de spiraal. Hoewel het niet zeker is dat progesteron-alle<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> VTE veroorzaakt,<br />
is de progesteron-houd<strong>en</strong>de spiraal ev<strong>en</strong> betrouwbaar qua zwangerschap voorkóm<strong>en</strong>,<br />
maar minder risicovol voor trombose <strong>en</strong> andere HVZ, dan de orale combinatiepil (20) .<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
306 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Hemostase-onderzoek toont bij progestage<strong>en</strong>-alle<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> daling <strong>van</strong> proteïne-S <strong>en</strong> de verworv<strong>en</strong><br />
APC-resist<strong>en</strong>tie (zoals bij combinatie- <strong>en</strong> 3e-g<strong>en</strong>eratiepill<strong>en</strong>).<br />
Tabel 35: Geschatte aantall<strong>en</strong> VTE door ‘de pil’ per jaar<br />
vrouw<strong>en</strong> 10-59 jaar<br />
ge<strong>en</strong> anticoncep-2etie g<strong>en</strong>eratiepil 3e- g<strong>en</strong>eratiepil<br />
cyproteronpil<br />
aantal gebruikers 280 x 10.000 95 x 10.000 32 x 10.000 12 x 10.000<br />
absoluut risico (AR) op VTE per0,8 2,0 3,5<br />
10.000 per jaar<br />
7,0<br />
exces AR op VTE door ‘de pil’ per- 1,2 2,7<br />
10.000 per jaar<br />
6,2<br />
attributief aantal VTE patiënt<strong>en</strong> per- 114 86<br />
jaar door de pil<br />
74<br />
excess aantal VTE per jaar - - 48<br />
t.o.v. de 2e-g<strong>en</strong>eratiepil<br />
60<br />
In dit rek<strong>en</strong>model zou jaarlijks bij 274 vrouw<strong>en</strong> trombose <strong>en</strong> /of longembolie optred<strong>en</strong> door<br />
het pilgebruik <strong>van</strong> 1,4 miljo<strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong> in Nederland. Het jaarlijks aantal VTE zou volg<strong>en</strong>s dit<br />
rek<strong>en</strong>model 108 lager kunn<strong>en</strong> zijn in het theoretische geval dat géén derdeg<strong>en</strong>eratieanticonceptiepil<br />
èn géén cyproteronpil meer werd voorgeschrev<strong>en</strong>. De cyproteronanticonceptiepil<br />
zou, ondanks het veel lagere aantal voorschrift<strong>en</strong>, door het hogere risico<br />
meer gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE veroorzak<strong>en</strong> dan de derdeg<strong>en</strong>eratie-anticonceptiepil.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
De cyproteron-anticonceptiepil heeft als indicatie ernstige acné <strong>en</strong>/of hirsutisme <strong>en</strong> heeft e<strong>en</strong><br />
ev<strong>en</strong> goede anticonceptieve werking als andere combinatie-pill<strong>en</strong>, die ook gunstig op acné<br />
werk<strong>en</strong> (21) . De preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> acné in de leeftijdsgroep vrouw<strong>en</strong> <strong>van</strong> 15-24 jaar is 4,3%,<br />
dal<strong>en</strong>d tot 1,0% bij de groep <strong>van</strong> 25-44 jaar (22) . Dit verklaart het stijg<strong>en</strong>d marktaandeel <strong>van</strong><br />
de cyproteronpil <strong>van</strong> 5,8% naar 8,3% bij de pilgebruiksters niet. Mogelijk dat marketing door<br />
de farmaceutische firma’s, bezorgdheid over het uiterlijk, in combinatie met onvoldo<strong>en</strong>de<br />
aandacht voor populatierisico’s bij de voorschrijv<strong>en</strong>de (huis)arts bijdrag<strong>en</strong> aan deze to<strong>en</strong>ame.<br />
In teg<strong>en</strong>stelling tot tweede- <strong>en</strong> derdeg<strong>en</strong>eratie-pill<strong>en</strong> wordt de cyproteronpil wél volledig<br />
in het basispakket vergoed. Dit is e<strong>en</strong> financiële prikkel die bijdraagt tot oneig<strong>en</strong>lijk gebruik<br />
buit<strong>en</strong> de officiële indicatie. Voor de hogere prijs <strong>van</strong> derdeg<strong>en</strong>eratie-pill<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> eig<strong>en</strong> bijdrage<br />
verschuldigd. Met deze prijsstelling zoud<strong>en</strong> QUALY-berek<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> soort ‘negatieve’<br />
uitkomst leid<strong>en</strong>: “lagere kost<strong>en</strong> én minder gezondheidsschade”. Publieksvoorlichting<br />
bleek bij veranderde medische inzicht<strong>en</strong> over de bat<strong>en</strong> <strong>en</strong> last<strong>en</strong> <strong>van</strong> hormonalesuppletietherapie<br />
in de postm<strong>en</strong>opauze e<strong>en</strong> belangrijker invloed te hebb<strong>en</strong> op het medicatiegebruik<br />
dan de herzi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> medisch professionele richtlijn<strong>en</strong> (23) .<br />
Tabel 36: Eerste keus orale anticonceptiva. Bron: Farmacotherapeutisch Kompas<br />
Preparaatnaam Oestroge<strong>en</strong> Progestage<strong>en</strong><br />
Microgynon ’30’,<br />
Stederil ’30’<br />
30 mcg ethinylestradiol 150 mcg levonorgestrel<br />
Modicon,<br />
Neocon<br />
35 mcg ethinylestradiol 500 mcg respectievelijk<br />
1 mg norethisteron<br />
Ministat 37,5 mcg ethinylestradiol 750 microg lynestr<strong>en</strong>ol<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 307
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Als eerste keus word<strong>en</strong> de tweedeg<strong>en</strong>eratie-pill<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> als gebruikster <strong>en</strong> dokter de<br />
voorkeur voor e<strong>en</strong> combinatiepil hebb<strong>en</strong>. Derdeg<strong>en</strong>eratie-pill<strong>en</strong> zoud<strong>en</strong> slechts bij uitzondering,<br />
na toelichting <strong>van</strong> de verhoogde VTE-risico‘s, geïnitieerd mog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> (graad 1C+<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Aktief overzett<strong>en</strong> <strong>van</strong> gebruikers <strong>van</strong> de huidige derdeg<strong>en</strong>eratie-anticonceptiepil zonder<br />
klacht<strong>en</strong> wordt niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 2C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Uitsluit<strong>en</strong>d bij ernstige acné die onvoldo<strong>en</strong>de reageert op de standaardbehandeling <strong>en</strong> op<br />
e<strong>en</strong> tweedeg<strong>en</strong>eratie-anticonceptiepil, wordt aanbevol<strong>en</strong> de cyproteron-anticonceptiepil tijdelijk<br />
voor te schrijv<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt om bij vrouw<strong>en</strong> met meerdere VTE-risicofactor<strong>en</strong> (vrouw<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de 35<br />
jaar <strong>en</strong>/of met BMI bov<strong>en</strong> de 30 kg/m 2 ), te sprek<strong>en</strong> over maatregel<strong>en</strong> om de risico’s te verklein<strong>en</strong><br />
(graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering). Daarnaast word<strong>en</strong> andere anticonceptiemethod<strong>en</strong><br />
zoals spiraal, progestativum (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering), of sterilisatie bij definitieve<br />
anticonceptiew<strong>en</strong>s, ter overweging gegev<strong>en</strong>.<br />
Na e<strong>en</strong> eerder doorgemaakte trombose kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> spiraal anticonceptie, progesteron-houd<strong>en</strong>de<br />
spiraal of progestage<strong>en</strong>-alle<strong>en</strong> anticonceptie te gebruik<strong>en</strong> (graad 2C<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
De combinatiepil wordt ontrad<strong>en</strong> in deze situatie (Graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij bek<strong>en</strong>de trombofilie zonder doorgemaakte trombose wordt aanbevol<strong>en</strong> e<strong>en</strong> goede risicoafweging<br />
te mak<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Beijderwell<strong>en</strong> L, Van der Does FEE, Kardolus GJ, Lobo C, Van Sluisveld ILL, Boukes FS. NHG-<br />
Standaard Hormonale anticonceptie (tweede herzi<strong>en</strong>ing) Huisarts&Wet<strong>en</strong>schap 2003; 46(10):<br />
552-563.<br />
2. Kemmer<strong>en</strong> JM, Algra A, Grobbee DE. Third g<strong>en</strong>eration oral contraceptives and risk of v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis: meta-analysis. BMJ 2001; 323: 1-9.<br />
3. H<strong>en</strong>nessy S, Berlin JA, Kinman JL, Margolis DJ, Marcus SM, Strom BL. Risk of v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
from oral contraceptives containing gestod<strong>en</strong>e and desogestrel versus levonorgestrel: a<br />
meta-analysis and formal s<strong>en</strong>sitivity analysis. Contraception 2001; 64(2): 125-133.<br />
4. Vand<strong>en</strong>broucke JP, Bloem<strong>en</strong>kamp KWM, Helmerhorst FM, Ros<strong>en</strong>daal FR. Omgaan met kleine<br />
relatieve risico’s in wet<strong>en</strong>schap <strong>en</strong> beleid: de 3e-g<strong>en</strong>eratiepil. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eesk 2000;<br />
144(6): 254-258.<br />
5. Middeldorp S, Rosing J, Bouma BN, Büller HR. Effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> orale anticonceptie <strong>van</strong> de tweede<br />
<strong>en</strong> derde g<strong>en</strong>eratie op de hemostase. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eesk 2001; 145(6): 252-256.<br />
6. Geijer RMM. Onrust rond de pil: einde <strong>van</strong> de controverse. Add<strong>en</strong>dum NHG-standaard<strong>en</strong> anticonceptie.<br />
Huisarts&Wet<strong>en</strong>schap 2001; 44(8): 356-358.<br />
7. WHO Medical Eligibility Criteria for Starting Contraceptive Methods. App<strong>en</strong>dix 1-8; 2004 3rd<br />
petition.<br />
8. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. V<strong>en</strong>ous thromboembolism and hormonal<br />
contraception. RCOG Guideline 2004; 40: 1-13.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
308 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
9. EMEA Committee for proprietory medicinal produduct (CPMP) Public assessm<strong>en</strong>t report. Combined<br />
oral contraceptives and v<strong>en</strong>ous thromboembolism. 28 september 2001.<br />
10. Wooltorton E. Diane 35 (cyproterone acetate): safety concerns. CMAJ 2003; 168(4) 455-456.<br />
11. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Cardiovascular<br />
disease and Use of Oral and Injectable Progestog<strong>en</strong>-Only Contraceptives and<br />
Combined Injectable Contraceptives. Contraception 1998; 57 315-324.<br />
12. Middeldorp S, Büller HR, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Helmerhorst FM, Ros<strong>en</strong>daal FR. Nadelige cardiovasculaire<br />
effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> postm<strong>en</strong>opauzale hormonale suppletie. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eesk 2002;<br />
146(45): 2123-2127.<br />
13. Hamerlynck JVThH, Middeldorp S, Scholt<strong>en</strong> RJPM. Uit de Cochrane Library: met postm<strong>en</strong>opauzale<br />
hormonale substitutietherapie ge<strong>en</strong> bescherming teg<strong>en</strong> hart-vaatziekte, wel meer kans<br />
op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eesk 2006; 150(10): 546-548.<br />
14. Vroom F, Jong PH de, Berg PB <strong>van</strong> d<strong>en</strong>, Tobi H, Jong-<strong>van</strong> d<strong>en</strong> Berg LTW de. Gebruik <strong>van</strong> orale<br />
anticonceptiva in de jar<strong>en</strong> 1994-2002: wel anders, niet minder. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eesk 2005;<br />
149(1): 23-28.<br />
15. Middeldorp S, Prins MH, Büller HR. Ge<strong>en</strong> indicatie voor trombofilieonderzoek bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
idiopathische v<strong>en</strong>euze trombo-embolie <strong>en</strong> hun familieled<strong>en</strong>. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eesk 2001;<br />
145(22): 1047-1051.<br />
16. Middeldorp S. Trombofilie: risicofactor<strong>en</strong> voor v<strong>en</strong>euze trombo-embolie. Bijblijv<strong>en</strong> 2004; 20(10):<br />
12-22.<br />
17. Vand<strong>en</strong>broucke JP, Meer JM <strong>van</strong> der, Helmerhorst FM, Ros<strong>en</strong>daal FR. Factor V Leid<strong>en</strong>: should<br />
we scre<strong>en</strong> oral contraceptive users and pregnant wom<strong>en</strong>? BMJ 1996; 313: 1127-1130.<br />
18. Rose, G. Sick individuals and sick populations. Int. Journal of Epidemiology 2001;30: 427-432.<br />
19. Koster T, Small RA, Ros<strong>en</strong>daal FR, Helmerhorst FM. Oral contraceptives and v<strong>en</strong>ous tromboembolism:<br />
a quantitative discussion of uncertainties. Journal of Internal Medicine 1995; 238:<br />
31-37.<br />
20. Middeldorp S. Is Mir<strong>en</strong>a® verantwoord bij e<strong>en</strong> patiënte met e<strong>en</strong> stollingsstoornis. Vademecum<br />
2006; 1(24).<br />
21. Arowojolu AO, Gallo MF, Grimes DA, Garner SE. Combined oral contraceptive pills for treatm<strong>en</strong>t<br />
of acne (Cochrane Review). Cochrane library, 2006 (1).<br />
22. Lind<strong>en</strong> MW <strong>van</strong> der, Westert GP, Bakker DH de, Schellevis FG. Tweede nationale studie naar<br />
ziekt<strong>en</strong> <strong>en</strong> verrichting<strong>en</strong> in de huisartspraktijk. Klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong> aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> in de bevolking <strong>en</strong> in<br />
de huisartspraktijk. Nivel 2004 1.<br />
23. Bron: Stichting Farmaceutische K<strong>en</strong>getall<strong>en</strong>. Gebruik overgangshormon<strong>en</strong> gehalveerd. Pharmaceutisch<br />
Weekblad 2004; 139(25).<br />
8.9 V<strong>en</strong>euze tromboseprofylaxe <strong>en</strong> neuraxisblokkade<br />
Inleiding<br />
Neuraxisblokkades (onder andere spinale, epidurale <strong>en</strong> continue epidurale analgesie) zijn<br />
veilige techniek<strong>en</strong> die in bepaalde gevall<strong>en</strong> voordel<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong>, zoals<br />
• betere postoperatieve pijnbestrijding (Dolin 2002, Rigg 2002, Block 2003)<br />
• minder pulmonale complicaties (Ballantyne 1998 ,Rigg 2002)<br />
• sneller herstel <strong>van</strong> postoperatieve darmmotiliteit (Carli 2002, Holte 2002 )<br />
• minder aan opioïd gerelateerde bijwerking<strong>en</strong> zoals hallucinaties <strong>en</strong> verwardheid (Rudin<br />
2005)<br />
Bezorgdheid is ontstaan over het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> neuraxiale hematom<strong>en</strong> bij gelijktijdige toepassing<br />
<strong>van</strong> neuraxiale blokkades <strong>en</strong> antitrombotica. De to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> ‘Med Watch’-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 309
melding<strong>en</strong> na de introductie <strong>van</strong> laagmoleculairgewichtheparine in de Ver<strong>en</strong>igde Stat<strong>en</strong> leidde<br />
tot e<strong>en</strong> ‘Black box warning’ <strong>en</strong> het opstell<strong>en</strong> <strong>van</strong> richtlijn<strong>en</strong> (Lumpkin 1998, Wysowski<br />
1998, Horlocker 1997; Horlocker 1998). Ook in Nederland is e<strong>en</strong> richtlijn ontwikkeld (CBO<br />
richtlijn: neuraxisblokkade <strong>en</strong> antistolling 2004, www.cbo.nl onder publicaties). Deze richtlijn<br />
is actueel. Het beslisschema <strong>van</strong> verantwoorde toepassing <strong>van</strong> neuraxisblokkade bij profylactisch<br />
gebruik <strong>van</strong> LMWH is hieronder opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Andere richtlijn<strong>en</strong> zijn te vind<strong>en</strong> op<br />
www.asra.com; www.dgai.de <strong>en</strong> www.bara2001.be. Nieuwe gegev<strong>en</strong>s zijn beschikbaar gekom<strong>en</strong><br />
over de p<strong>en</strong>tasaccharide <strong>en</strong> al dan niet stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> acetylsalicylzuur.<br />
P<strong>en</strong>tasaccharide<br />
De p<strong>en</strong>tasaccharide fondaparinux (Arixtra ® ) is e<strong>en</strong> selectieve synthetische factor Xaremmer.<br />
Voor het op de Nederlandse markt geregistreerde fondaparinux is ge<strong>en</strong> goed onderbouwde<br />
uitspraak te do<strong>en</strong> over de veiligheid voor neuraxiale hematom<strong>en</strong> na neuraxisblokkade.<br />
In teg<strong>en</strong>stelling tot de meeste laagmoleculairgewichtheparines heeft fondapa-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
310 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
inux e<strong>en</strong> lange halfwaardetijd <strong>van</strong> ongeveer 17 uur. (Meyer-Michel Samama 2003). Fondaparinux<br />
wordt 6 tot 8 uur postoperatief toegedi<strong>en</strong>d, zodat er ge<strong>en</strong> speciale voorzorg<strong>en</strong> nodig<br />
zijn bij de spinale of epidurale punctie <strong>en</strong> het inbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> epidurale katheter. De eerste<br />
injectie <strong>van</strong> Fondaparinux kan word<strong>en</strong> uitgesteld, wanneer er t<strong>en</strong> tijde <strong>van</strong> de eerste injectie<br />
nog e<strong>en</strong> motorische blokkade aanwezig is, waardoor e<strong>en</strong> adequate beoordeling <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> neuraxiaal hematoom niet mogelijk is (Colwell 2006). Voor het verwijder<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> epidurale<br />
katheter wordt aangerad<strong>en</strong> de richtlijn<strong>en</strong> te volg<strong>en</strong> die gebruikt werd<strong>en</strong> in twee klinische<br />
studies waarbij het gebruik <strong>van</strong> epidurale anesthesie met katheter toegestaan was. Het<br />
betreft de Pegasus (Agnelli 2005) <strong>en</strong> de Expert study (Singelyn 2005). De richtlijn in de Expert<br />
trial lijkt de beste optie. Dekatheter wordt verwijderd 36 uur na de laatste dosis fondaparinux.<br />
De volg<strong>en</strong>de dosis wordt 12 uur na verwijdering <strong>van</strong> de katheter gegev<strong>en</strong>. In de Expert<br />
trial kreg<strong>en</strong> meer dan 1500 patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> epidurale katheter; er werd ge<strong>en</strong> neuraxiaal hematoom<br />
<strong>en</strong> er werd<strong>en</strong> ook niet meer DVT's of longembolieën gezi<strong>en</strong>. In de Pegasus studie<br />
werd de epiduraal katheter verwijderd 2 uur voor de volg<strong>en</strong>de dosis fondaparinux of dalteparine.<br />
Ook hier werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> neuraxiale hematom<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong>. Wanneer preoperatief fondaparinux<br />
is gebruikt di<strong>en</strong><strong>en</strong> dezelfde voorzorg<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> g<strong>en</strong>om<strong>en</strong> alvor<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> neuraxiaal<br />
blok te prikk<strong>en</strong>. Waarschuwing: bov<strong>en</strong>staande geldt voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> creatinineklaring<br />
>50 ml/min <strong>en</strong> e<strong>en</strong> gewicht <strong>van</strong> meer dan 50 kg. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> creatinineklaring
met <strong>en</strong> zonder nierfunctiestoorniss<strong>en</strong> (Shprecher 2005, Siguret 2000, Pautas 2002). Voor<br />
nadroparine (Fraxiparine ® , Fraxodi ® ) bestaat er e<strong>en</strong> correlatie tuss<strong>en</strong> de creatinineklaring <strong>en</strong><br />
de anti-Xa activiteit (Mismetti 1998). Meer studies over gebruik <strong>van</strong> LMWH bij ouder<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> fysiologische dan wel pathofysiologische beperking <strong>van</strong> de nierfunctie zijn nodig om de<br />
meest optimale dosis <strong>van</strong> LMWH te bepal<strong>en</strong> (Siguret 2004). Bij e<strong>en</strong> creatinineklaring < 30<br />
ml/min kan e<strong>en</strong> vertraagde eliminatie <strong>van</strong> LMWH bestaan. De klaring is waarschijnlijk niet<br />
voor elk LMWH gelijk. De voordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> epiduraal katheter di<strong>en</strong><strong>en</strong> te word<strong>en</strong> afgewog<strong>en</strong><br />
teg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde kans op e<strong>en</strong> epiduraal hematoom.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> creatinineklaring < dan 30 ml/min wordt LMWH niet geadviseerd.<br />
Indi<strong>en</strong> toch voor LMWH wordt gekoz<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t monitoring <strong>en</strong> e<strong>en</strong> dosisaanpassing <strong>van</strong> LMWH<br />
te word<strong>en</strong> verricht. Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> creatinineklaring bov<strong>en</strong> de 30 ml/min wordt dosisaanpassing<br />
niet aangerad<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij m<strong>en</strong>s<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laag lichaamsgewicht wordt aangerad<strong>en</strong> deze goed te observer<strong>en</strong> op<br />
tek<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> symptom<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloeding. Mogelijk kan e<strong>en</strong> anti-Xa bepaling bij person<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> laag lichaamsgewicht ook nuttig zijn, t<strong>en</strong> tijde <strong>van</strong> het verwijder<strong>en</strong> <strong>van</strong> de epidurale katheter<br />
(graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Combinaties <strong>van</strong> antitrombotica<br />
Combinaties <strong>van</strong> anticoagulantia kunn<strong>en</strong> het risico op bloeding<strong>en</strong> verhog<strong>en</strong>. In de studie <strong>van</strong><br />
Gasse wordt aangetoond dat de odds ratio 4,5 is voor warfarine <strong>en</strong> aspirine versus Warfarine<br />
(Gasse 2005). Combinatietherapieën kunn<strong>en</strong> het risico op het ontstaan <strong>van</strong> neuraxiale<br />
hematom<strong>en</strong> verhog<strong>en</strong> (CBO-richtlijn 2004). Er zijn echter steeds meer aanwijzing<strong>en</strong> dat het<br />
preoperatief stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> acetylsalicylzuur de kans op ernstige trombo-embolische process<strong>en</strong><br />
verhoogt (Mc Fadd<strong>en</strong> 2004, Neilipovitz 2001, Maulaz 2005, Albaladejo 2004, Ferrari 2005 <strong>en</strong><br />
Sibon 2004). De Nederlandse richtlijn stelt dat e<strong>en</strong> uitzondering kan word<strong>en</strong> gemaakt voor<br />
patiënt<strong>en</strong> die preoperatief acetylsalicylzuur of clopidogrel gebruik<strong>en</strong> weg<strong>en</strong>s prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
ernstige arteriële trombo-embolischeprocess<strong>en</strong> <strong>en</strong> bij wie e<strong>en</strong> neuraxisblokkade geïndiceerd<br />
wordt geacht. Bij e<strong>en</strong> gecombineerd gebruik <strong>van</strong> acetylsalicylzuur <strong>en</strong> clopidogrel (Plavix ®<br />
Iscover ® ) blijkt het bloedingsrisico verhoogd te zijn (Payne 2002).<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Als er ge<strong>en</strong> verhoogde bloedingsneiging bestaat, zijn er ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong><strong>en</strong> om het gecombineerd<br />
gebruik <strong>van</strong> acetylsalicylzuur <strong>en</strong> LMWH bij deze patiënt<strong>en</strong>categorie af te rad<strong>en</strong> <strong>en</strong> wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong> de voor- <strong>en</strong> nadel<strong>en</strong> in ieder individueel geval teg<strong>en</strong> elkaar af te weg<strong>en</strong>. Bij deze<br />
patiënt<strong>en</strong>categorie is het raadzaam de v<strong>en</strong>euze profylaxe postoperatief te start<strong>en</strong> (graad 2C<br />
volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij e<strong>en</strong> gecombineerd gebruik <strong>van</strong> acetylsalicylzuur <strong>en</strong> clopidogrel (Plavix ® Iscover ® ) wordt<br />
e<strong>en</strong> neuraxiaal blok niet aanbevol<strong>en</strong> (Payne 2002) (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
312 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Patiënt<strong>en</strong>instructie <strong>en</strong> monitoring postoperatief<br />
Veel patiënt<strong>en</strong> word<strong>en</strong> in dagbehandeling geholp<strong>en</strong>; het verdi<strong>en</strong>t dan ook aanbeveling de<br />
patiënt goed te instruer<strong>en</strong> t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> monitoring thuis <strong>en</strong> e<strong>en</strong> folder mee te gev<strong>en</strong><br />
waarin de instructies zijn sam<strong>en</strong>gevat. Het behandel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> neuraxiaalhematoom heeft<br />
e<strong>en</strong> redelijke prognose, indi<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> de eerste 8 uur na het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> de eerste duidelijke<br />
symptom<strong>en</strong>, gestart wordt met de behandeling. Gezi<strong>en</strong> het zeldzame voorkom<strong>en</strong> <strong>en</strong> de<br />
lastige diagnose verdi<strong>en</strong>t het aanbeveling e<strong>en</strong> ziek<strong>en</strong>huisprotocol op te stell<strong>en</strong> <strong>en</strong> dit <strong>en</strong>kele<br />
ker<strong>en</strong> per jaar te oef<strong>en</strong><strong>en</strong>. Tev<strong>en</strong>s zoud<strong>en</strong> afsprak<strong>en</strong> met derd<strong>en</strong> vastgelegd di<strong>en</strong><strong>en</strong> te zijn.<br />
Aanbeveling<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt de patiënt goed te instruer<strong>en</strong> t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> monitoring thuis <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
folder mee te gev<strong>en</strong> waarin de instructies zijn sam<strong>en</strong>gevat (1C+).<br />
Literatuur<br />
1. Agnelli G, Bergqvist D, Coh<strong>en</strong> AT, Gallus AS, G<strong>en</strong>t M; PEGASUS investigators. Randomized<br />
clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg. 2005 Oct;92(10): 1212-20.<br />
2. Albaladejo P, Geeraerts T, Francis F, Castier Y, Leseche G, Marty J. Aspirin withdrawal and<br />
acute lower limb ischemia. Anesth Analg. 2004 Aug;99(2): 440-3<br />
3. Ballantyne JC, Carr DB, deFerranti S, Suarez T, Lau J, Chalmers TC, Angelillo IF, Mosteller F.<br />
The comparative effects of postoperative analgesic therapies on pulmonary outcome: cumulative<br />
meta-analyses of randomized, controlled trials. Anesth Analg. 1998 Mar;86(3): 598-612.<br />
4. Block BM, Liu SS, Rowlingson AJ, Cowan AR, Cowan JA Jr, Wu CL. Efficacy of postoperative<br />
epidural analgesia: a meta-analysis. JAMA. 2003 Nov 12;290(18): 2455-63.<br />
5. Carli F, Mayo N, Klubi<strong>en</strong> K, Schricker T, Trudel J, Belliveau P. Epidural analgesia <strong>en</strong>hances<br />
functional exercise capacity and health-related quality of life after colonic surgery: results of a<br />
randomized trial. Anesthesiology. 2002 Sep;97(3): 540-9.<br />
6. CBO <strong>Richtlijn</strong> Neuraxisblokkade <strong>en</strong> antistolling. 2004. www.cbo.nl. ISBN 90-8523-006-3<br />
7. Chow SL, Zammit K, West K, Dann<strong>en</strong>hoffer M, Lopez-Candales A. Correlation of antifactor Xa<br />
conc<strong>en</strong>trations with r<strong>en</strong>al function in pati<strong>en</strong>ts on <strong>en</strong>oxaparin.J Clin Pharmacol. 2003 Jun;43(6):<br />
586-90.<br />
8. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron.<br />
1976;16(1): 31-41.<br />
9. Collet JP, Montalescot G, Fine E, Golmard JL, Dalby M, Choussat R, Ankri A, Dumaine R,<br />
Lesty C, Vignolles N, Thomas D. Enoxaparin in unstable angina pati<strong>en</strong>ts who would have be<strong>en</strong><br />
excluded from randomized pivotal trials. J Am Coll Cardiol. 2003 Jan 1;41(1): 8-14.<br />
10. Colwell CW Jr, Kwong LM, Turpie AG, Davidson BL. Flexibility in administration of fondaparinux<br />
for prev<strong>en</strong>tion of symptomatic v<strong>en</strong>ous thromboembolism in orthopaedic surgery. J Arthroplasty.<br />
2006 Jan;21(1): 36-45.<br />
11. Ferrari E, B<strong>en</strong>hamou M, Cerboni P, Marcel B. Coronary syndromes following aspirin withdrawal:<br />
a special risk for late st<strong>en</strong>t thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2005 Feb 1;45(3): 456-9.<br />
12. Gasse C, Hollowell J, Meier CR, Haefeli WE. Drug interactions and risk of acute bleeding leading<br />
to hospitalisation or death in pati<strong>en</strong>ts with chronic atrial fibrillation treated with warfarin.<br />
Thromb Haemost. 2005 Sep;94(3): 537-43.<br />
13. Holte K, Kehlet H. Epidural anaesthesia and analgesia - effects on surgical stress responses<br />
and implications for postoperative nutrition. Clin Nutr. 2002 Jun;21(3): 199-206.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 313
14. Horlocker TT, Heit JA. Low molecular weight heparin: biochemistry, pharmacology, perioperative<br />
prophylaxis regim<strong>en</strong>s, and guidelines for regional anesthetic managem<strong>en</strong>t. Anesth Analg.<br />
1997 Oct;85(4): 874-85.<br />
15. Horlocker TT, Wedel DJ. Neuraxial block and low-molecular-weight heparin: balancing perioperative<br />
analgesia and thromboprophylaxis. Reg Anesth Pain Med. 1998 Nov-Dec;23(6<br />
Suppl 2): 164-77..<br />
16. Hull RD, Pineo GF, Stein PD, Mah AF, MacIsaac SM, Dahl OE, Ghali WA, Butcher MS, Brant<br />
RF, Bergqvist D, Hamulyak K, Francis CW, Marder VJ, Raskob GE. Timing of initial administration<br />
of low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep vein thrombosis in pati<strong>en</strong>ts following<br />
elective hip arthroplasty: a systematic review. Arch Intern Med. 2001 Sep 10;161(16):<br />
1952-60.<br />
17. Hulot JS, Montalescot G, Lechat P, Collet JP, Ankri A, Uri<strong>en</strong> S. Dosing strategy in pati<strong>en</strong>ts with<br />
r<strong>en</strong>al failure receiving <strong>en</strong>oxaparin for the treatm<strong>en</strong>t of non-ST-segm<strong>en</strong>t elevation acute coronary<br />
syndrome. Clin Pharmacol Ther. 2005 Jun;77(6): 542-52.<br />
18. Lumpkin MM. FDA public health advisory. Anesthesiology. 1998 Feb;88(2): 27A-28A.<br />
19. Maulaz AB, Bezerra DC, Michel P, Bogousslavsky J. Effect of discontinuing aspirin therapy on<br />
the risk of brain ischemic stroke. Arch Neurol. 2005 Aug;62(8): 1217-20.<br />
20. McFadd<strong>en</strong> EP, Stabile E, Regar E, Ch<strong>en</strong>eau E, Ong AT, Kinnaird T, Suddath WO, Weissman<br />
NJ, Torguson R, K<strong>en</strong>t KM, Pichard AD, Satler LF, Waksman R, Serruys PW. Late thrombosis in<br />
drug-eluting coronary st<strong>en</strong>ts after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet. 2004 Oct 23-<br />
29;364(9444): 1519-21.<br />
21. Mismetti P, Laporte-Simitsidis S, Navarro C, Sie P, d'Azemar P, Necciari J, Duret JP, Gaud C,<br />
Decousus H, Boneu B. Aging and v<strong>en</strong>ous thromboembolism influ<strong>en</strong>ce the pharmacodynamics<br />
of the anti-factor Xa and anti-thrombin activities of a low molecular weight heparin (nadroparin).<br />
Thromb Haemost. 1998 Jun;79(6): 1162-5.<br />
22. Nagge J, Crowther M, Hirsh J. Is impaired r<strong>en</strong>al function a contraindication to the use of lowmolecular-weight<br />
heparin? Arch Intern Med. 2002 Dec 9-23;162(22): 2605-9.<br />
23. Neilipovitz DT, Bryson GL, Nichol G. The effect of perioperative aspirin therapy in peripheral<br />
vascular surgery: a decision analysis. Anesth Analg. 2001 Sep;93(3): 573-80.<br />
24. Pautas E, Gouin I, Bellot O, Andreux JP, Siguret V. Safety profile of tinzaparin administered<br />
once daily at a standard curative dose in two hundred very elderly pati<strong>en</strong>ts. Drug Saf.<br />
2002;25(10): 725-33.<br />
25. Payne DA, Hayes PD, Jones CI, Belham P, Naylor AR, Goodall AH. Combined therapy with<br />
clopidogrel and aspirin significantly increases the bleeding time through a synergistic antiplatelet<br />
action. J Vasc Surg. 2002 Jun;35(6): 1204-9.<br />
26. Raskob GE, Hirsh J. Controversies in timing of the first dose of anticoagulant prophylaxis<br />
against v<strong>en</strong>ous thromboembolism after major orthopedic surgery. Chest. 2003 Dec;124(6<br />
Suppl): 379S-385S.<br />
27. Rigg JR, Jamrozik K, Myles PS, Silbert BS, Peyton PJ, Parsons RW, Collins KS; MASTER Anaethesia<br />
Trial Study Group. Epidural anaesthesia and analgesia and outcome of major surgery:<br />
a randomised trial. Lancet. 2002 Apr 13;359(9314): 1276-82.<br />
28. Rudin A, Flisberg P, Johansson J, Walther B, Lundberg CJ. Thoracic epidural analgesia or intrav<strong>en</strong>ous<br />
morphine analgesia after thoracoabdominal esophagectomy: a prospective follow-up<br />
of 201 pati<strong>en</strong>ts. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2005 Jun;19(3): 350-7.<br />
29. S J Dolin, J N Cashman, and J M Bland. Br J Anaesth. Effectiv<strong>en</strong>ess of acute postoperative<br />
pain managem<strong>en</strong>t: I. Evid<strong>en</strong>ce from published data. 2002 September; 89(3): 409–423<br />
30. Samama MM, Gerotziafas GT. Evaluation of the pharmacological properties and clinical results<br />
of the synthetic p<strong>en</strong>tasaccharide (fondaparinux). Thromb Res. 2003 Jan 1;109(1): 1-11.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
314 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
31. Sanderink GJ, Guimart CG, Ozoux ML, Jariwala NU, Shukla UA, Boutouyrie BX. Pharmacokinetics<br />
and pharmacodynamics of the prophylactic dose of <strong>en</strong>oxaparin once daily over 4 days in<br />
pati<strong>en</strong>ts with r<strong>en</strong>al impairm<strong>en</strong>t. Thromb Res. 2002 Feb 1;105(3): 225-31.<br />
32. Shprecher AR, Ch<strong>en</strong>g-Lai A, Mads<strong>en</strong> EM, Coh<strong>en</strong> HW, Sinnett MJ, Wong ST, Billett HH. Peak<br />
antifactor xa activity produced by dalteparin treatm<strong>en</strong>t in pati<strong>en</strong>ts with r<strong>en</strong>al impairm<strong>en</strong>t compared<br />
with controls. Pharmacotherapy. 2005 Jun;25(6): 817-22.<br />
33. Sibon I, Orgogozo JM. Antiplatelet drug discontinuation is a risk factor for ischemic stroke. Neurology.<br />
2004 Apr 13;62(7): 1187-9.<br />
34. Siguret V, Pautas E, Fevrier M, Wipff C, Durand-Gasselin B, Laur<strong>en</strong>t M, Andreux JP, d'Urso M,<br />
Gaussem P. Elderly pati<strong>en</strong>ts treated with tinzaparin (Innohep) administered once daily (175<br />
anti-Xa IU/kg): anti-Xa and anti-IIa activities over 10 days. Thromb Haemost. 2000 Nov;84(5):<br />
800-4.<br />
35. Siguret V, Pautas E, Gouin I. Low molecular weight heparin treatm<strong>en</strong>t in elderly subjects with or<br />
without r<strong>en</strong>al insuffici<strong>en</strong>cy: new insights betwe<strong>en</strong> June 2002 and March 2004. Curr Opin Pulm<br />
Med. 2004 Sep;10(5): 366-70.<br />
36. Singelyn FJ., Felicissimo P., Piovella F., Ros<strong>en</strong>cher N., Verhey<strong>en</strong> K.. Ext<strong>en</strong>ded Thromboprophylaxis<br />
With Fondaparinux (Arixtra®) After Major Orthopedic Lower Limb Surgery: The EX-<br />
PERT Study. Submitted for publication. Data pres<strong>en</strong>ted at EFORT congress Lissabon 2005.<br />
37. Wysowski DK, Talarico L, Bacsanyi J, Botstein P. Spinal and epidural hematoma and lowmolecular-weight<br />
heparin. N Engl J Med. 1998 Jun 11;338(24): 1774-5.<br />
8.10 V<strong>en</strong>euze prev<strong>en</strong>tie bij niet chirurgische patiënt<strong>en</strong>: g<strong>en</strong>eral medical pati<strong>en</strong>ts, exclusief<br />
hers<strong>en</strong>infarct <strong>en</strong> myocardinfarct.<br />
Inleiding<br />
Ziek<strong>en</strong>huisopname voor e<strong>en</strong> acute medische aando<strong>en</strong>ing is onafhankelijk geassocieerd met<br />
e<strong>en</strong> acht keer zo hoog relatief risico op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE). De preval<strong>en</strong>tie voor<br />
asymptomatische VTE bij niet-chirurgische ziek<strong>en</strong>huispatiënt<strong>en</strong> ligt tuss<strong>en</strong> de 10 <strong>en</strong> 15%.<br />
Symptomatische VTE in deze populatie is ongewoon. In e<strong>en</strong> retrospectief review werd dit<br />
vastgesteld bij 239 <strong>van</strong> 6.332 patiënt<strong>en</strong> (0.6%). Bij niet-chirurgische patiënt<strong>en</strong> vindt 50-70%<br />
<strong>van</strong> symptomatische VTE plaats, voor fatale longembolie geldt dat 70-80% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong><br />
plaats vindt bij niet-chirurgische patiënt<strong>en</strong> (1) .<br />
Bij veel patiënt<strong>en</strong> is sprake <strong>van</strong> multipele risicofactor<strong>en</strong>. Veel voorkom<strong>en</strong>de belangrijke risicofactor<strong>en</strong><br />
zijn klasse III- <strong>en</strong> klasse IV-hartfal<strong>en</strong>, ernstige respiratoire aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> <strong>en</strong> ernstige<br />
acute infecties (sepsis). Bij deze patiënt<strong>en</strong> is vrijwel altijd bedrust als additionele risicofactor<br />
aanwezig. Als andere additionele risicofactor<strong>en</strong> geld<strong>en</strong>: ernstige obesitas, voorgeschied<strong>en</strong>is<br />
<strong>van</strong> VTE, actieve maligniteit<strong>en</strong>, acute neurologische aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> zoals CVA <strong>en</strong><br />
inflammatoire darmziekt<strong>en</strong>, maar ook de aanwezigheid <strong>van</strong> aangebor<strong>en</strong> of verworv<strong>en</strong> trombofilie,<br />
waaronder lupus anticoagulans/antifosfolipid antistoff<strong>en</strong>. Ook neemt het risico toe bij<br />
hogere leeftijd. Bij het toepass<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboprofylaxe moet naast het inschatt<strong>en</strong> <strong>van</strong> het<br />
VTE-risico, rek<strong>en</strong>ing word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong> met het bloedingsrisico <strong>van</strong> medicam<strong>en</strong>teuze tromboprofylaxe.<br />
Tromboprofylaxe trials: lage dosis ongefractioneerd heparine of LMWH versus placebo<br />
bij g<strong>en</strong>eral medical pati<strong>en</strong>ts<br />
Tuss<strong>en</strong> 1973 <strong>en</strong> 1986 werd<strong>en</strong> vier kleine studies gepubliceerd met als actieve medicatie: 3<br />
dd 5000 E ongefractioneerd heparine (2x), 2 dd 5000 E ongefractioneerd heparine (1x) <strong>en</strong> 1<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 315
dd 60 mg <strong>en</strong>oxaparine (1x). In deze studies werd de fibrinoge<strong>en</strong>uptake test (FUT) gebruikt<br />
als methode om DVT te detecter<strong>en</strong>. Er werd vergelek<strong>en</strong> met ge<strong>en</strong> profylaxe of placebo <strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> reductie <strong>van</strong> DVT vastgesteld <strong>van</strong> circa 70%, zonder verhoogd bloedingsrisico (1) . In<br />
1999 werd de MEDENOX trial gepubliceerd waarin 1 dd 20 mg of 40 mg <strong>en</strong>oxaparine werd<br />
vergelek<strong>en</strong> met placebo bij 1.102 in het ziek<strong>en</strong>huis opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> ‘g<strong>en</strong>eral medical pati<strong>en</strong>ts’<br />
(mer<strong>en</strong>deels hartfal<strong>en</strong>, acuut respiratoir fal<strong>en</strong> of acute infecties). Voor detectie <strong>van</strong> DVT<br />
werd v<strong>en</strong>ografie of ultrasound gebruikt tuss<strong>en</strong> dag 6 <strong>en</strong> 14. Er bleek ge<strong>en</strong> verschil te zijn<br />
tuss<strong>en</strong> placebo (14,9%) <strong>en</strong> 1 dd 20 mg <strong>en</strong>oxaparine (15%). Bij 1 dd 40 mg <strong>en</strong>oxaparine<br />
werd wel e<strong>en</strong> significante afname (5,5%, ρ< 0.001) vastgesteld. Majeure bloeding<strong>en</strong>: 1,1%<br />
(placebo), 0,3% (1 dd 20 mg <strong>en</strong>oxaparine) <strong>en</strong> 1,7% (1 dd 40 mg <strong>en</strong>oxaparine). Er was ge<strong>en</strong><br />
verschil in mortaliteit aantoonbaar (1) .<br />
E<strong>en</strong> tweede grote studie, de PREVENT studie werd in 2003 gepubliceerd: 1 dd 5000 E dalteparine<br />
versus placebo bij 3.706 ziek<strong>en</strong>huis ‘g<strong>en</strong>eral medical pati<strong>en</strong>ts’ met als DVT detectie<br />
methode ultrasound vóór dag 21. Het primaire eindpunt was symptomatisch VTE, plotselinge<br />
dood <strong>en</strong>/of door ultrasound vastgesteld proximale DVT. In de dalteparinegroep was dit<br />
2,8%, in de placebogroep 5,0%, e<strong>en</strong> significant relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 45% met e<strong>en</strong><br />
95% BI: 20-62%, ρ=0.001 <strong>en</strong> NNT <strong>van</strong> 46. Majeure bloeding 0,5% (dalteparine) respectievelijk<br />
0,2% (placebo) (1) .<br />
Tromboprofylaxetrial: 1 dd 2,5 mg fondaparinux s.c. versus placebo bij acuut zieke<br />
‘medical pati<strong>en</strong>ts’<br />
In de ARTEMIS-studie (2006) werd<strong>en</strong> 849 patiënt<strong>en</strong> die ouder dan 60 jaar war<strong>en</strong>, onderzocht<br />
met e<strong>en</strong> acute medische aando<strong>en</strong>ing <strong>en</strong> verwachte bedrust <strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste 4 dag<strong>en</strong>.<br />
Als diagnosticum werd e<strong>en</strong> bilateraal v<strong>en</strong>ogram <strong>van</strong> de b<strong>en</strong><strong>en</strong> verricht. Het primaire eindpunt<br />
was VTE tot dag 15 (symptomatische <strong>en</strong> asymptomatisch). Bij de groep fondaparinux werd<br />
dit primaire eindpunt bereikt bij 5,6%, bij de placebogroep was dit 10.5%, e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie<br />
<strong>van</strong> 46,7% (95% BI: 7.7 – 69.3%). Symptomatische VTE trad op bij 5 placebopatiënt<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> bij ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> de fondaparinuxpatiënt<strong>en</strong>. In zowel de placebogroep als in de fondaparinuxgroep<br />
was sprake <strong>van</strong> één belangrijke bloeding. Er zijn ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s bek<strong>en</strong>d over<br />
e<strong>en</strong> vergelijking tuss<strong>en</strong> fondaparinux <strong>en</strong> LMWH in deze setting (1) .<br />
Tromboprofylaxe trials: directe vergelijking <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine in lage<br />
dosering versus LMWH<br />
Tuss<strong>en</strong> 1993 <strong>en</strong> 2003 werd<strong>en</strong> vijf randomised clinical trials gepubliceerd met als ongefractioneerd<br />
heparine 2 dd 5000 E (2x), respectievelijk 3 dd 5000 E (2x) <strong>en</strong> als LMWH 1 dd 20 mg<br />
<strong>en</strong>oxaparine (1x), 1 dd 0,3 ml nadroparine (1x) <strong>en</strong> 1 dd 40 mg <strong>en</strong>oxaparine (3x). Bij vier <strong>van</strong><br />
deze studies werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> significante verschill<strong>en</strong> in incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT of bloeding gevond<strong>en</strong>.<br />
In de studie <strong>van</strong> Har<strong>en</strong>berg (1999, N=877, v<strong>en</strong>ografie als DVT diagnostiektest, 3 dd<br />
standaard therapie versus 1 dd 40 mg <strong>en</strong>oxaparine) werd wel e<strong>en</strong> significante (ρ=0.04) afname<br />
gezi<strong>en</strong> <strong>van</strong> het gecombineerde eindpunt VTE of dood (15% versus 22%) in het voordeel<br />
<strong>van</strong> LMWH. Majeure bloeding<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> in deze studie op bij 3 <strong>van</strong> de 877 patiënt<strong>en</strong> (1) .<br />
Tromboprofylaxe trials <strong>en</strong> mortaliteit<br />
In twee randomised clinical trials werd 2 dd 5000 E ongefractioneerde heparine vergelek<strong>en</strong><br />
met ge<strong>en</strong> profylaxe op het eindpunt mortaliteit. In e<strong>en</strong> studie met 927 patiënt<strong>en</strong> was de<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
316 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
overall mortaliteit 7,8% bij de heparinegroep versus 10,9% in de controlegroep (ρ
Maligniteit<strong>en</strong><br />
Het risico op VTE is zes maal verhoogd bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit vergelek<strong>en</strong> met<br />
patiënt<strong>en</strong> zonder maligniteit. Specifieke risicoschatting<strong>en</strong> per type maligniteit, stadium <strong>en</strong><br />
behandeling zijn grot<strong>en</strong>deels onbek<strong>en</strong>d (1) .<br />
Kankerpatiënt<strong>en</strong> die chirurgie ondergaan hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> twee keer zo hoog risico op postoperatieve<br />
DVT <strong>en</strong> meer dan driemaal zo hoog risico op fatale PE als patiënt<strong>en</strong> zonder kanker.<br />
Tromboprofylaxe is bij kankerchirurgie effectief mits e<strong>en</strong> voldo<strong>en</strong>de hoge dosering wordt<br />
gegev<strong>en</strong> (zie de betreff<strong>en</strong>de sectie). In twee klinische trials werd aangetoond dat verl<strong>en</strong>gde<br />
profylaxe met LMWH (3 wek<strong>en</strong>) het risico op late v<strong>en</strong>ografische DVT met 60% vermindert (1) .<br />
Ook niet-chirurgische behandeling<strong>en</strong> voor kanker verhog<strong>en</strong> het risico op VTE. Er zijn gegev<strong>en</strong>s<br />
gepubliceerd bij patiënt<strong>en</strong> met mammacarcinoom die hormonale therapie <strong>en</strong>/of chemotherapie<br />
onderging<strong>en</strong>. Er is één studie gepubliceerd (1994) waarin 311 vrouw<strong>en</strong> met gemetastaseerd<br />
mammacarcinoom werd<strong>en</strong> gerandomiseerd tijd<strong>en</strong>s chemotherapie met warfarine<br />
in zeer lage dosering (INR-streefwaarde 1,3 – 1,9) versus placebo. In de warfarinegroep was<br />
e<strong>en</strong> significante <strong>en</strong> kost<strong>en</strong>effectieve reductie <strong>van</strong> VTE zonder to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> majeure bloeding<strong>en</strong>.<br />
Additionele studies zijn noodzakelijk om e<strong>en</strong> aanbeveling te kunn<strong>en</strong> do<strong>en</strong>.<br />
Bij gebruik <strong>van</strong> tamoxif<strong>en</strong> bij mammacarcinoom is het risico op VTE twee tot vijf maal hoger,<br />
het hoogste risico bij postm<strong>en</strong>opauzale vrouw<strong>en</strong> <strong>en</strong> indi<strong>en</strong> tamoxif<strong>en</strong> werd gecombineerd<br />
met chemotherapie. Er zijn ook gegev<strong>en</strong>s beschikbaar over het risico <strong>van</strong> de aromataseremmer<br />
anastrozole. Het risico op VTE bleek hierbij ongeveer de helft <strong>van</strong> dat bij het gebruik<br />
<strong>van</strong> tamoxif<strong>en</strong>. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij patiënt<strong>en</strong> met multipel myeloom is toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
sinds de introductie <strong>van</strong> thalidomide bij de behandeling. Het risico is het hoogste bij patiënt<strong>en</strong><br />
die de combinatie thalidomide, dexamethason <strong>en</strong> chemotherapie krijg<strong>en</strong> (16-28%). In<br />
Nederland is in de HOVON 50 studie bij 412 patiënt<strong>en</strong> het gebruik <strong>van</strong> fraxiparine onderzocht<br />
(1 dd 0.3 ml bij e<strong>en</strong> lichaamsgewricht onder de 90 kg, 1 dd 0.6 ml bij e<strong>en</strong> lichaamsgewicht<br />
bov<strong>en</strong> de 90 kg) tijd<strong>en</strong>s de inductie behandeling. Hiermee werd e<strong>en</strong> reductie <strong>van</strong> de<br />
VTE-incid<strong>en</strong>tie gevond<strong>en</strong> naar 7% (8) .<br />
C<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze lijn<strong>en</strong>: de aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>trale v<strong>en</strong>euze lijn (meer dan 21 dag<strong>en</strong>)<br />
is e<strong>en</strong> duidelijke onafhankelijke risicofactor voor arm DVT met name bij kankerpatiënt<strong>en</strong>,<br />
waarbij het risico verder wordt verhoogd door andere risicofactor<strong>en</strong> (6) . Voor de prev<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> VTE die is geassocieerd met e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>trale v<strong>en</strong>euze lijn, zijn de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid<br />
onderzocht <strong>van</strong> e<strong>en</strong> gefixeerde lage dosis (1 mg/dag) warfarine <strong>en</strong> LMWH. In éên studie<br />
met 1 mg. warfarine per dag werd met v<strong>en</strong>ografie op dag 90 e<strong>en</strong> reductie <strong>van</strong> DVT gevond<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> 37,5% naar 9,5%. In twee andere studies kon ge<strong>en</strong> gunstig effect word<strong>en</strong> aangetoond.<br />
Ook is twijfel geuit over de veiligheid. Bloeding<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> op bij hoge INR-waard<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s sprake was <strong>van</strong> trombop<strong>en</strong>ie. In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te studie bij 228 kankerpatiënt<strong>en</strong><br />
die werd<strong>en</strong> behandeld met chemotherapie in hoge dosering gevolgd door stamceltransplantatie<br />
bleek de mini-dosis warfarine effectief <strong>en</strong> veilig (3) . Hierbij werd de profylaxe onderbrok<strong>en</strong><br />
indi<strong>en</strong> het trombocyt<strong>en</strong> aantal kleiner dan 50 maal 10 9 /l was. Ook het gebruik <strong>van</strong> LM-<br />
WH is in deze setting onderzocht. E<strong>en</strong> eerste studie met 1 dd 2500 E dalteparine versus<br />
placebo werd voortijdig gestopt omdat 8 <strong>van</strong> de 13 controle patiënt<strong>en</strong> trombose kreg<strong>en</strong> te-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
318 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
g<strong>en</strong> 1 patiënt in de LMWH groep. In twee andere grotere studies met 1 dd 5000 E dalteparine<br />
versus placebo, respectievelijk 1 dd 40 mg. <strong>en</strong>oxaparine versus placebo werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong><br />
verschill<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> in de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> klinisch rele<strong>van</strong>te VTE tuss<strong>en</strong> de LMWH- <strong>en</strong> placebogroep<br />
(5,7) .<br />
Op grond <strong>van</strong> de beschikbare gegev<strong>en</strong>s kan ge<strong>en</strong> routinematige tromboprofylaxe word<strong>en</strong><br />
aanbevol<strong>en</strong> <strong>en</strong> zijn betere studies met meer power nodig om vast te stell<strong>en</strong> of specifieke<br />
subgroep<strong>en</strong> <strong>van</strong> kankerpatiënt<strong>en</strong> baat hebb<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboprofylaxe (4) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong> bij kankerpatiënt<strong>en</strong><br />
Kankerpatiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> chirurgische procedure ondergaan di<strong>en</strong><strong>en</strong> adequate tromboprofylaxe te<br />
krijg<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
In het ziek<strong>en</strong>huis opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> kankerpatiënt<strong>en</strong> die bedlegerig zijn met e<strong>en</strong> acute intercurr<strong>en</strong>te<br />
medische aando<strong>en</strong>ing di<strong>en</strong><strong>en</strong> adequate tromboprofylaxe te krijg<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Geadviseerd wordt om kankerpatiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> langetermijn c<strong>en</strong>trale v<strong>en</strong>euze lijn niet routinematig<br />
tromboprofylaxe te gev<strong>en</strong> (graad 2B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met multiple myeloma die word<strong>en</strong> behandeld met thalidomide <strong>en</strong> chemotherapie<br />
ondergaan di<strong>en</strong>t tromboprofylaxe met LMWH te word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Tromboprofylaxe op de int<strong>en</strong>sive care<br />
Bij de meeste patiënt<strong>en</strong> is sprake <strong>van</strong> multipele risicofactor<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE, deels reeds aanwezig<br />
bij opname: rec<strong>en</strong>te chirurgie, trauma, sepsis, maligniteit, immobilisatie, stroke, hoge<br />
leeftijd, cardiaal of respiratoir fal<strong>en</strong>, voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> VTE <strong>en</strong> zwangerschap. Andere<br />
factor<strong>en</strong> drag<strong>en</strong> bij tijd<strong>en</strong>s opname op de IC: immobilisatie, farmacologische paralyse of sedatie,<br />
c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze lijn<strong>en</strong>, chirurgische procedures, sepsis, mechanische v<strong>en</strong>tilatie, gebruik<br />
<strong>van</strong> vasopressor<strong>en</strong>, hartfal<strong>en</strong>, nierdialyse <strong>en</strong> depletie <strong>van</strong> <strong>en</strong>dog<strong>en</strong>e anticoagulantia.<br />
De gerapporteerde incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT bij IC-patiënt<strong>en</strong> varieert <strong>van</strong> circa 10% tot bijna<br />
100%. In vijf studies werd<strong>en</strong> IC-patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> tromboprofylaxe kreg<strong>en</strong> gescre<strong>en</strong>d op<br />
asymptomatische objectief bevestigde DVT. De preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT in deze studies lag<br />
tuss<strong>en</strong> de 13 <strong>en</strong> 31%. Er is e<strong>en</strong> beperkt aantal gerandomiseerde klinische trials gepubliceerd<br />
naar de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> tromboprofylaxe in deze setting. In twee studies<br />
werd 2 dd 5000 E ongefractioneerde heparine vergelek<strong>en</strong> met placebo met objectieve DVTscre<strong>en</strong>ing,<br />
waarbij e<strong>en</strong> significante reductie <strong>van</strong> DVT werd vastgesteld zonder significante<br />
to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> bloedingcomplicaties. In één studie werd nadroparine (65U/kg) vergelek<strong>en</strong> met<br />
placebo met vergelijkbare bevinding<strong>en</strong>. In e<strong>en</strong> vergelijk<strong>en</strong>d onderzoek <strong>van</strong> 2 dd 5000 E ongefractioneerde<br />
heparine <strong>en</strong> 2 dd 30 mg. <strong>en</strong>oxaparine werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> significante verschill<strong>en</strong><br />
gevond<strong>en</strong> in het perc<strong>en</strong>tage proximale DVT of bloeding. In de IC-setting moet er rek<strong>en</strong>ing<br />
mee word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong> dat de farmacokinetische/dynamische respons op heparine <strong>en</strong> LM-<br />
WH anders kan zijn bij het gebruik <strong>van</strong> vasopressor<strong>en</strong>, geg<strong>en</strong>eraliseerd oedeem, shock,<br />
nierinsufficiëntie <strong>en</strong> extreem onder- of overgewicht, die invloed hebb<strong>en</strong> op effectiviteit <strong>en</strong><br />
veiligheid. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico op VTE, zoals na e<strong>en</strong> groot trauma of e<strong>en</strong> orthopedische<br />
chirurgie, biedt LMWH e<strong>en</strong> betere protectie dan ongefractioneerde heparine.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 319
Het beleid wordt bepaald door het regelmatig beoordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> het VTE-risico <strong>en</strong> het bloedingsrisico<br />
(1) .<br />
De ACCP doet ge<strong>en</strong> uitspraak over individuele middel<strong>en</strong> <strong>en</strong> de gew<strong>en</strong>ste dosering.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt om alle IC-patiënt<strong>en</strong> te beoordel<strong>en</strong> op VTE <strong>en</strong> bloedingsrisico, waarna in<br />
de meeste gevall<strong>en</strong> tromboprofylaxe is aangewez<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij e<strong>en</strong> hoog bloedingsrisico wordt mechanische profylaxe aanbevol<strong>en</strong> met graduele compressiekous<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong>/of IPC tot afname <strong>van</strong> het bloedingsrisico ( graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Bij e<strong>en</strong> matig hoog risico op VTE wordt ongefractioneerde heparine of LMWH als profylaxe<br />
aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij e<strong>en</strong> hoog risico op VTE wordt LMWH aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Literatuur<br />
1. Sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antitrhombolic and tromboembolic therapy: evid<strong>en</strong>ce based<br />
guidelines. Prev<strong>en</strong>tion of V<strong>en</strong>ous Thromboembolium. Chest 2004 Sep;126(3 suppl)3385-4005,<br />
2. Coh<strong>en</strong> AT, Davidson BL, Callus AS, Lass<strong>en</strong> MR, Prins MH, Tomkowski W, Turpie AG, Egberts<br />
JF, L<strong>en</strong>sing AW; ARTEMIS Investigators. Efficacy and safety of fondaparinux for the prev<strong>en</strong>tion<br />
of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in older acute medical pati<strong>en</strong>ts: randomised placebo controlled<br />
trial. BMJ. 2006 Feb 11;332(7537): 325-9. Epub 2006 Jan 26.<br />
3. Magagnoli M, Masci G, Castagna L, Pedicine V, Poretti D, Mor<strong>en</strong>ghi E, Brambilla G, Santoro<br />
A.Prophylaxis of c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheter-related thrombosis with minidose warfarin in pati<strong>en</strong>ts<br />
treated with high-dose chemotherapy and peripheral-blood stem-cell transplantation: retrospective<br />
analysis of 228 cancer pati<strong>en</strong>ts. Am J Hematol. 2006 Jan;81(1): 1-4.<br />
4. Cunningham MS, White B, Hollywood D, O’Donnell J. Primary thromboprophylaxis for cancer<br />
pati<strong>en</strong>ts with c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheters –a reapppraisal of the evid<strong>en</strong>ce. Br J Cancer. 2006 Jan<br />
30;94(2): 189-94.<br />
5. Verso M, Agnelli G, Bertoglio S, Di Somma FC, Paoletti F, Ag<strong>en</strong>o W, Bazzan M, Parise P, Quintavalla<br />
R, Naglieri E, Santoro A, Omberti D, Soraru M, Mosca S. Enoxaparin for the prev<strong>en</strong>tion<br />
of v<strong>en</strong>ous thromboembolism associated with c<strong>en</strong>tral vein catheter: a double-blind, placebocontrolled,<br />
randomised study in cancer pati<strong>en</strong>ts. J Clin Oncol. 2005 Jun 20;23(18): 4057-62.<br />
6. Blom JW, Dogg<strong>en</strong> CJ, Osanto S, Ros<strong>en</strong>daal FR. Old and new risk factors for upper extremity<br />
deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. J Thromb Haemost. 2005 Nov;3(11): 2471-8.<br />
7. Karthaus M, Kretzschmar A, Kroning H, Biakhov M, Irwin D, Marschner N, Slabber C, Fountzilas<br />
G, Garin A, Abecasis NG, Baronius W, Steger GG, Sudhoff T, Giorgetti C, Reichardt P. Dalteparin<br />
for prev<strong>en</strong>tion of catheter-related complications in cancer pati<strong>en</strong>ts with c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous<br />
catheters: final results of double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Oncol. 2006<br />
Feb;17(2): 289-96.<br />
8. Minnema MC, Breitkreuz I, Auwerda JJ, <strong>van</strong> der Holt B, Cremer FW, <strong>van</strong> Marion AM, Westveer<br />
PH, Sonneveld P, Goldschmidt H, Lokhorst HM. Prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism with<br />
LMWH ins pati<strong>en</strong>ts with multiple myeloma treated with thalidomide and chemotherapy. Leukaemia<br />
2004 Dec;18(12)2044-46.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
320 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
8.11 <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie in de neurologie<br />
Inleiding<br />
De neuroloog wordt vooral geconfronteerd met v<strong>en</strong>euze trombo-embolische complicaties bij<br />
de behandeling <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> beroerte (hers<strong>en</strong>bloeding of hers<strong>en</strong>infarct). Vaak zijn<br />
bij de individuele patiënt met e<strong>en</strong> beroerte diverse risicofactor<strong>en</strong> voor v<strong>en</strong>euze tromboembolie<br />
aanwezig, zoals immobilisatie, parese, hoge leeftijd, infectie, dehydratie, obesitas,<br />
rok<strong>en</strong> of hartfal<strong>en</strong>. Er zijn zorg<strong>en</strong> over de veiligheid <strong>van</strong> medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> beroerte, <strong>van</strong>wege de kans op (het vererger<strong>en</strong> <strong>van</strong>) e<strong>en</strong> intracraniële bloeding.<br />
Hier word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s besprok<strong>en</strong> over deze patiënt<strong>en</strong>groep <strong>en</strong> voorts wordt ingegaan<br />
op <strong>en</strong>kele andere neurologische aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd v<strong>en</strong>euze trombose risico:<br />
dwarslaesie <strong>en</strong> het syndroom <strong>van</strong> Guillain-Barré.<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie na hers<strong>en</strong>infarct<br />
Zonder profylaxe hebb<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct e<strong>en</strong> kans tot 50% op het ontwikkel<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose (DVT), hoewel e<strong>en</strong> klinische DVT maar bij 5% wordt waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
(1,2) . DVT bij hemiparese komt zev<strong>en</strong> tot acht keer vaker voor aan de aangedane<br />
zijde (2). Longembolie (PE) werd klinisch gediagnosticeeerd bij 1-16% <strong>van</strong> de onbehandelde<br />
patiënt<strong>en</strong>, <strong>en</strong> werd bij obductie gevond<strong>en</strong> bij 50%, hoewel niet altijd duidelijk was of de<br />
longembolie de doodsoorzaak was (2) . Tot halverwege de jar<strong>en</strong> neg<strong>en</strong>tig droeg therapeutisch<br />
bedoelde bedrust waarschijnlijk bij aan dit probleem. Sinds de opkomst <strong>van</strong> stroke-units<br />
word<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct actiever b<strong>en</strong>aderd, sneller gemobiliseerd <strong>en</strong> beter<br />
gehydreerd. Hiermee wordt e<strong>en</strong> betere uitkomst bereikt in term<strong>en</strong> <strong>van</strong> overleving <strong>en</strong> zelfstandig<br />
functioner<strong>en</strong> (3) . Het is aannemelijk maar nooit in e<strong>en</strong> RCT onderzocht, dat door<br />
vroeg mobiliser<strong>en</strong> de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT <strong>en</strong> PE is afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Vergelek<strong>en</strong> met andere hoogrisicogroep<strong>en</strong><br />
zijn er bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct minder trials verricht naar het effect<br />
<strong>van</strong> antitrombotische medicatie.<br />
Heparine versus controle<br />
In e<strong>en</strong> review (1) uit 1993 <strong>van</strong> 10 trials met 1.047 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct, behandeld<br />
met lage dosis heparine, werd e<strong>en</strong> relatieverisicoreductie <strong>van</strong> 80% voor DVT <strong>en</strong> 58% voor<br />
PE gevond<strong>en</strong>. In de International Stroke Trial (4) werd<strong>en</strong> 19.435 patiënt<strong>en</strong> behandeld met<br />
ongefractioneerde heparine (2 dd 5000 E of 2 dd 12500 E), aspirine, beide of ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> beide,<br />
<strong>en</strong> bleek de heparinegroep e<strong>en</strong> lagere kans op longembolie te hebb<strong>en</strong> (0,5% in de heparinegroep<br />
<strong>en</strong> 0,8% in de groep zonder heparine, p=0,02) t<strong>en</strong> koste <strong>van</strong> e<strong>en</strong> hoger bloedingsrisico,<br />
zowel intracranieel (1,2% versus 0,4%, p
significante to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> intracraniële bloeding<strong>en</strong> (OR 1,77, 95% BI: 0,95-3,31). De kans op<br />
overlijd<strong>en</strong> <strong>en</strong> afhankelijkheid was in de LMWH groep niet significant kleiner (OR 0,87, 95%<br />
BI: 0,72-1,06).<br />
LMWH versus heparine<br />
In de rec<strong>en</strong>te PROTECT trial (6) werd<strong>en</strong> 545 patiënt<strong>en</strong> gerandomiseerd tuss<strong>en</strong> certoparine <strong>en</strong><br />
ongefractioneerde heparine volg<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> non-inferiority design. Eindpunt<strong>en</strong> (DVT, fatale PE<br />
of niet fatale PE) trad<strong>en</strong> minder vaak op in de certoparinegroep (7,0% versus 9,7%), terwijl<br />
ernstige bloeding<strong>en</strong> ook minder vaak werd<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> (1,1% versus 1,8%). Hillbom (7) vond<br />
e<strong>en</strong> niet-significante tr<strong>en</strong>d naar minder eindpunt<strong>en</strong> in hers<strong>en</strong>infarctpatiënt<strong>en</strong> behandeld met<br />
<strong>en</strong>oxaparine (40/106) dan met heparine (52/106).<br />
In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te Cochrane Review (8) word<strong>en</strong> zes trials beschrev<strong>en</strong> met totaal 740 patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct, waarin LMWH met heparine vergelek<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. LMWH gaf e<strong>en</strong> lagere<br />
kans op DVT (OR 0,52, 95% BI: 0,56-0,79), maar het aantal andere belangrijke ev<strong>en</strong>ts<br />
(longembolie, overlijd<strong>en</strong>, intra- of extracraniële bloeding) was te klein om hierover e<strong>en</strong> uitspraak<br />
te kunn<strong>en</strong> do<strong>en</strong>. Er was ge<strong>en</strong> informatie over functionele uitkomst.<br />
Mechanische profylaxemiddel<strong>en</strong><br />
Mechanische profylaxemiddel<strong>en</strong> zijn besprok<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te Cochrane review (9) . Veel studies<br />
viel<strong>en</strong> om methodologische red<strong>en</strong><strong>en</strong> af <strong>en</strong> twee kleine RCTs met sam<strong>en</strong> 123 patiënt<strong>en</strong><br />
volded<strong>en</strong> aan de selectiecriteria. In de gepoolde resultat<strong>en</strong> werd ge<strong>en</strong> significante afname<br />
<strong>van</strong> DVT (OR 0,54, 95% BI: 0,18-1,57) of overlijd<strong>en</strong> (OR 1,54, 95% BI: 0,5-4,77) gevond<strong>en</strong>.<br />
<strong>Richtlijn</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> de American Academy of Neurology <strong>en</strong> de American Stroke Association (10)<br />
gev<strong>en</strong> als aanbeveling dat zowel ongefractioneerde heparine als LMWH gegev<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong><br />
als DVT-profylaxe, ev<strong>en</strong>tueel in combinatie met niet-farmacologische middel<strong>en</strong>. De<br />
ACCP (2004) adviseert patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ischemische beroerte, die beperkt mobiel zijn, in<br />
te stell<strong>en</strong> op laaggedoseerde ongefractioneerde heparine of LMWH’s (11) , waarbij wordt opgemerkt<br />
dat dit niet mag word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> 24 uur na toepassing <strong>van</strong> trombolyse voor<br />
het hers<strong>en</strong>infarct. Bij contra-indicaties voor antistollingsmiddel<strong>en</strong> adviseert de ACCP toepassing<br />
<strong>van</strong> elastische kous<strong>en</strong> of compressiepomp<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Op grond <strong>van</strong> de beschikbare literatuur is de ‘risk-b<strong>en</strong>efit’afweging niet e<strong>en</strong>voudig, omdat<br />
<strong>en</strong>erzijds vaak niet is aangegev<strong>en</strong> hoe ernstig e<strong>en</strong> bloedingscomplicatie is <strong>en</strong> omdat anderzijds<br />
niet altijd is aangegev<strong>en</strong> of het om symptomatische VTE gaat. E<strong>en</strong> “ernstige bloedingscomplicatie”<br />
hoeft voor de patiënt niet altijd ernstige gevolg<strong>en</strong> te hebb<strong>en</strong>: in veel studies gold<br />
e<strong>en</strong> noodzaak tot het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> twee packed cells al als ernstige complicatie. Ook hemorragische<br />
transformatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct geeft lang niet altijd klinische verschijnsel<strong>en</strong>. In<br />
de hierbov<strong>en</strong> aangehaalde richtlijn<strong>en</strong> <strong>van</strong> AAN/ASA <strong>en</strong> ACCP lijkt meer gewicht gegev<strong>en</strong> te<br />
zijn aan het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT of PE, die beide met aanzi<strong>en</strong>lijke morbiditeit <strong>en</strong> mortaliteit<br />
gepaard gaan.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
322 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Bij postoperatieve patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> risicoprofiel voor trombo-embolische complicaties dat is<br />
vergelijkbaar met dat <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct is er wel degelijk e<strong>en</strong> significante<br />
afname <strong>van</strong> DVT door elastische kous<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> (12) .<br />
Bij hers<strong>en</strong>infarctpatiënt<strong>en</strong> met geg<strong>en</strong>eraliseerd vaatlijd<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> elastische kous<strong>en</strong> huidproblem<strong>en</strong><br />
gev<strong>en</strong> in geval <strong>van</strong> arteriële insufficiëntie <strong>van</strong> de b<strong>en</strong><strong>en</strong>, diabetische of s<strong>en</strong>sore<br />
polyneuropathie.<br />
Naast vroeg mobiliser<strong>en</strong> zijn waarschijnlijk ook andere elem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling in e<strong>en</strong><br />
stroke-unit (adequate hydratie, prev<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> vroege behandeling <strong>van</strong> infecties) waardevol<br />
om de kans op VTE te verklein<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE wordt aanbevol<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct vroeg te mobiliser<strong>en</strong><br />
(graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij beperkte mobiliteit <strong>en</strong> ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> verhoogd bloedingsrisico wordt start<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
LMWH aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering), behalve in de eerste 24 uur na<br />
trombolyse.<br />
Bij contra-indicaties voor antistollingsmiddel<strong>en</strong> gaat de voorkeur uit naar elastische kous<strong>en</strong><br />
(graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie na hers<strong>en</strong>bloeding<br />
Er is slechts e<strong>en</strong> kleine studie beschikbaar waarin vroege heparinebehandeling is onderzocht<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> intracerebrale bloeding (13) . In deze studie kreg<strong>en</strong> 22 patiënt<strong>en</strong> op<br />
de tweede dag na de hers<strong>en</strong>bloeding 3 dd 5000 E ongefractioneerde heparine, waarna t<strong>en</strong><br />
opzichte <strong>van</strong> historische controles de kans op PE significant afnam, terwijl ge<strong>en</strong> recidief<br />
bloeding optrad. Dit resultaat suggereert dat vroege behandeling met e<strong>en</strong> lage dosis heparine<br />
veilig <strong>en</strong> effectief is bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>bloeding. E<strong>en</strong> Franse studie (14) randomiseerde<br />
150 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> intracerebrale bloeding tuss<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> elastische kous<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
elastische kous<strong>en</strong> gecombineerd met intermitter<strong>en</strong>de pneumatische compressie. De combinatie<br />
gaf minder DVT (RR 0,29, 95% BI: 0,08-1,00). Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>bloeding<br />
adviseert de ACCP (11) te start<strong>en</strong> met intermitter<strong>en</strong>de pneumatische compressie <strong>en</strong> geeft in<br />
overweging om bij neurologisch stabiele patiënt<strong>en</strong> die nog niet mobiel zijn, vroeg te start<strong>en</strong><br />
(op de tweede dag na de bloeding) met e<strong>en</strong> lage dosis heparine.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>bloeding wordt ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT in het acute stadium het<br />
gebruik <strong>van</strong> elastische kous<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij stabiele maar immobiele patiënt<strong>en</strong> kan start<strong>en</strong> met heparine word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>, maar op<br />
z’n vroegst <strong>van</strong>af de tweede dag na de bloeding (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 323
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie na dwarslaesie<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT bij patiënt<strong>en</strong> met rugg<strong>en</strong>mergletsel ligt tuss<strong>en</strong> 60 <strong>en</strong> 100 %, afhankelijk<br />
<strong>van</strong> de gebruikte diagnostische methode <strong>en</strong> het tijdsinterval na de dwarslaesie. DVT met<br />
klinische verschijnsel<strong>en</strong> komt voor bij 15%, terwijl zich bij 5% <strong>van</strong> h<strong>en</strong> e<strong>en</strong> PE ontwikkelt. De<br />
kans op DVT is het hoogst in de eerste twee wek<strong>en</strong> na het ontstaan <strong>van</strong> de dwarslaesie; na<br />
drie maand<strong>en</strong> is het optred<strong>en</strong> zeldzaam. In e<strong>en</strong> studie (15) werd ge<strong>en</strong> verschil gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> met complete of incomplete motorische uitval, tetraplegie of paraplegie, <strong>en</strong><br />
traumatische of non-traumatische (bv. wervelmetastas<strong>en</strong> met myelumcompressie) oorzaak.<br />
Alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> dwarslaesie zijn dus at risk <strong>en</strong> kom<strong>en</strong> in aanmerking voor tromboseprofylaxe.<br />
In geval <strong>van</strong> e<strong>en</strong> traumatische dwarslaesie met perispinaal hematoom of intracraniële bloeding<br />
adviseert de ACCP te start<strong>en</strong> met mechanische profylaxe, <strong>en</strong> pas medicam<strong>en</strong>teuze<br />
profylaxe te start<strong>en</strong> als het bloedingsrisico is afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (16) . De ACCP adviseert bij overige<br />
patiënt<strong>en</strong> al in de acute fase na dwarslaesie te start<strong>en</strong> met LMWH, of LMWH met IPC, of<br />
laaggedoseerde ongefractioneerde heparine met IPC (16) . Tijd<strong>en</strong>s de revalidatie in de eerste<br />
drie maand<strong>en</strong> na het letsel di<strong>en</strong>t deze profylaxe gecontinueerd te word<strong>en</strong>, ev<strong>en</strong>tueel ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong><br />
door VKA (INR range 2,0 – 3,0) (16) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> dwarslaesie wordt tromboseprofylaxe aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
Bij verhoogd bloedingsrisico (ter plaatse <strong>van</strong> het letsel, of intracranieel) vroeg na het trauma<br />
gaat de voorkeur uit naar IPC <strong>en</strong>/of elastische kous<strong>en</strong> (graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
In overige gevall<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> te start<strong>en</strong> met LMWH (graad 1B), of LMWH met<br />
IPC (graad 2C) of laaggedoseerde ongefractioneerde heparine met IPC (graad 2B volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering).<br />
In de revalidatiefase na dwarslaesie (de eerste 3 maand<strong>en</strong> na het letsel) kan gekoz<strong>en</strong> word<strong>en</strong><br />
voor LMWH of ev<strong>en</strong>tueel omzetting op VKA (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij acute neuromusculaire aando<strong>en</strong>ing (bijv<br />
syndroom <strong>van</strong> Guillain Barre)<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> RCT’s verricht naar de beste handelwijze ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze tromboembolie<br />
bij patiënt<strong>en</strong> die door e<strong>en</strong> acute neuromusculaire aando<strong>en</strong>ing bedlegerig rak<strong>en</strong>. Als<br />
meest voorkom<strong>en</strong>de oorzaak geldt het syndroom <strong>van</strong> Guillain Barre. In 2005 versche<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
review <strong>van</strong> de Multidisciplinary Cons<strong>en</strong>sus Group (17) waarin aanbeveling<strong>en</strong> zijn gegev<strong>en</strong> op<br />
basis <strong>van</strong> observationele studies <strong>en</strong> expert opinion. In de acute fase wordt voor bedlegerige<br />
patiënt<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> te start<strong>en</strong> met LMWH’s <strong>en</strong> elastische kous<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie wordt bij bedlegerige patiënt<strong>en</strong> in het acute stadium<br />
<strong>van</strong> Guillain-Barre syndroom aanbevol<strong>en</strong> te start<strong>en</strong> met LMWH <strong>en</strong> elastische kous<strong>en</strong><br />
(graad 1C+ volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
324 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Literatuur<br />
1. Sandercock PA, Van d<strong>en</strong> Belt AG, Lindley RI, et al. Antithrombotic therapy in acute stroke: an<br />
overview of the completed randomised trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56: 17-25.<br />
2. Warlow CP, Ogston D, Douglas AS. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in the legs after strokes. Part I.<br />
Incid<strong>en</strong>ce and predisposing factors. BMJ 1976;1: 1178-81<br />
3. Ronning OM, Guldvog B. Stroke units versus g<strong>en</strong>eral medical wards, I: twelve- and eighte<strong>en</strong><br />
month survival: a randomised, controlled trial. Stroke 1998, 29: 58-62.<br />
4. International Stroke Trial Collaboration Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised<br />
trial of aspirin, subcutaneous heparin, both or neither among 19435 pati<strong>en</strong>ts with acute<br />
ischemic stroke. Lancet 1997;349: 1569-81<br />
5. Bath PMW, Idd<strong>en</strong>d<strong>en</strong> R, Bath FJ. Low-molecular-weight heparins and heparinoids in acute<br />
ischemic stroke: a meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Stroke 2000;31: 1770-78.<br />
6. Di<strong>en</strong>er HC, Ringelstein EB, Von Kummer R, et al. Prophylaxis of thrombotic and embolic ev<strong>en</strong>ts<br />
in acute ischemic stroke with the low-molecular-weight heparin Certoparin. Results of the PRO-<br />
TECT trial. Stroke 2006;37: 139-144.<br />
7. Hillbom M, Erila T, Sotaniemi K, et al. Enoxaparin versus heparin for prev<strong>en</strong>tion of deep-vein<br />
thrombosis in acute ischemic stroke: a randomised, double-blind study. Acta Neurol Scan<br />
2002;106: 84-92.<br />
8. Sandercock P, Counsell C, Stobbs SL. Low-molecular-weight heparins or hepainoids versus<br />
standard unfractionated heparin for acute ischemic stroke. The Cochrane Database of Systematic<br />
Reviews 2005 Issue 4.<br />
9. Mazzone C, Chiodo GF, Sandercock P. Physical Methods for prev<strong>en</strong>ting deep vein thrombosis<br />
in stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004 Issue 4.<br />
10. Coull BM, Williams LS, Goldstein LB et al. Anticoagulants and antiplatelet ag<strong>en</strong>ts in acute<br />
ischemic stroke. Report of the Joint Stroke Guideline Developm<strong>en</strong>t Committee of the American<br />
Academy of Neurology and the American Stroke Association (a Division of the American heart<br />
Association). Stroke 2002;33: 1934-42.<br />
11. Albers GW, Amar<strong>en</strong>co P, Easton JD, et al. Antithrombotic an thrombolytic therapy for ischemic<br />
stroke. The sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest<br />
2004;126: 483S-512S.<br />
12. Wells PS, L<strong>en</strong>sing AW, Hirsh J. Graduated compression stockings in the prev<strong>en</strong>tion of postoperative<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. A meta-analysis. Arch Intern med 1994;154: 67-72.<br />
13. Boeer A., Voth E, H<strong>en</strong>ze T et al. Early heparin therapy in pati<strong>en</strong>ts with spontaneous intracerebral<br />
haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54: 466-7.<br />
14. Lacut K, Bressollette L, PE Gal G, et al. Prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with acute<br />
intracerebral haemorrhage. Neurology 2005;27: 865-9.<br />
15. Powell M, Kirshblum S, O'Connor KC. Duplex ultrasound scre<strong>en</strong>ing for deep vein thrombosis in<br />
spinal cord injured pati<strong>en</strong>ts at rehabilitation admission. Arch Phys Med Rehabil 1999; 80(9):<br />
1044-6.<br />
16. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prev<strong>en</strong>tion of V<strong>en</strong>ous Thromboembolism. The Sev<strong>en</strong>th<br />
ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 338S-400S.<br />
17. Hughes RA, Wijdicks EF, B<strong>en</strong>son E, et al; Multidisciplinary Cons<strong>en</strong>sus Group. Supportive care<br />
for pati<strong>en</strong>ts with Guillain-Barre Syndrome. Arch Neurol 2005;62: 1194-8.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 325
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
326 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
HOOFDSTUK 9. BIJZONDERE SITUATIES VENEUZE PREVENTIE<br />
VENEUZE TROMBO-EMBOLIE<br />
9.1 Primaire <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie v<strong>en</strong>euze trombose bij reiz<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Casuïstiek suggeert dat reiz<strong>en</strong>, in het bijzonder vliegreiz<strong>en</strong>, het risico zoud<strong>en</strong> verhog<strong>en</strong> op<br />
v<strong>en</strong>euze trombose (VTE), die zich klinisch pres<strong>en</strong>teert als diep v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) of<br />
longembolie (PE). De blootstelling aan risicofactor<strong>en</strong> als immobilisatie in zitt<strong>en</strong>de houding,<br />
dehydratie (versterkt door het gebruik <strong>van</strong> alcohol <strong>en</strong> koffie), lage luchtdruk <strong>en</strong> hypoxie drag<strong>en</strong><br />
bij aan deze suggestie (1,2) . Door het grote <strong>en</strong> to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>de aantal m<strong>en</strong>s<strong>en</strong> dat lange reiz<strong>en</strong><br />
maakt wordt het belang om te kunn<strong>en</strong> bepal<strong>en</strong> bij wie <strong>en</strong> wanneer het zinvol is om prev<strong>en</strong>tieve<br />
maatregel<strong>en</strong> toe te pass<strong>en</strong>.<br />
Relatie tuss<strong>en</strong> reiz<strong>en</strong> <strong>en</strong> symptomatische VTE<br />
Er zijn twee systematische reviews waarin het verband tuss<strong>en</strong> reiz<strong>en</strong> <strong>en</strong> symptomatische<br />
VTE werd onderzocht (3,4) . Eén bestond uit drie patiënt-controlestudies met 1.947 patiënt<strong>en</strong><br />
met klinische verd<strong>en</strong>king op VTE. Bij h<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> gedetailleerde reisanamnese afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> verdere diagnostiek verricht. Voor de associatie <strong>van</strong> symptomatische VTE met reiz<strong>en</strong><br />
werd bij e<strong>en</strong> gemiddelde reisduur <strong>van</strong> 7 uur e<strong>en</strong> odds ratio <strong>van</strong> 0,9 (95% Bl: 0,6-1,4) gevond<strong>en</strong>.<br />
Dit risico was voor alle manier<strong>en</strong> <strong>van</strong> reiz<strong>en</strong> (vliegtuig, auto, trein of bus) vrijwel gelijk.<br />
Bij analyse <strong>van</strong> de reisduur werd voor e<strong>en</strong> reisduur <strong>van</strong> 10-15 uur e<strong>en</strong> odds ratio <strong>van</strong> 2,5<br />
(95% BI: 1,0-6,2) gevond<strong>en</strong> (3) . In de tweede systematische review werd<strong>en</strong> vier andere pati<strong>en</strong>t-controlestudies<br />
geïncludeerd met e<strong>en</strong> totaal <strong>van</strong> 1.025 patiënt<strong>en</strong> waarbij na klinische<br />
verd<strong>en</strong>king op DVT of PE was gediagnosticeerd. Bij analyse <strong>van</strong> data uit twee <strong>van</strong> deze studies<br />
werd voor vliegreiz<strong>en</strong> langer dan 3 uur e<strong>en</strong> associatie <strong>van</strong> VTE met reiz<strong>en</strong> berek<strong>en</strong>d<br />
(odds ratio <strong>van</strong> 1,1 (0,6–1,9)). Voor alle manier<strong>en</strong> <strong>van</strong> reiz<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> odds ratio <strong>van</strong> 1,7<br />
(0,8-2,5) berek<strong>en</strong>d (4) .<br />
Bij bestudering <strong>van</strong> de afzonderlijke patiënt-controlestudies blijkt e<strong>en</strong> meerderheid <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong> waarbij VTE werd gediagnosticeerd één of meer pre-exist<strong>en</strong>te risicofactor<strong>en</strong> voor<br />
VTE te hebb<strong>en</strong>, zoals eerder doorgemaakte VTE, rec<strong>en</strong>te chirurgie, zwangerschap/ bevalling,<br />
trombofilie, gebruik <strong>van</strong> orale anticonceptiva, overgewicht <strong>en</strong> e<strong>en</strong> leeftijd <strong>van</strong> bov<strong>en</strong> de<br />
50 jaar (5-8).<br />
Er zijn nog twee patiënt-controlestudies die niet in de bov<strong>en</strong>vermelde systematische reviews<br />
war<strong>en</strong> geïncludeerd. In één studie werd<strong>en</strong> bij aankomst na e<strong>en</strong> vliegreis langer dan 8 uur<br />
964 passagiers die ge<strong>en</strong> Therapeutisch Elastische Kous<strong>en</strong> (TEK) droeg<strong>en</strong> of antistolling<br />
gebruikt<strong>en</strong> <strong>en</strong> 1.213 niet-reiz<strong>en</strong>de controleperson<strong>en</strong> door middel <strong>van</strong> compressie-echografie<br />
onderzocht op DVT <strong>en</strong> vervolg<strong>en</strong>s 4 wek<strong>en</strong> vervolgd. Het relatieve risico bij reizigers op distale<br />
(kuitv<strong>en</strong>e) DVT bedroeg 2,5 (1,2-5,3), op proximale DVT 4,4 (1,0-18,6) <strong>en</strong> er werd bij<br />
één passagier met DVT e<strong>en</strong> symptomatische longembolie gediagnosticeerd. Er werd<strong>en</strong><br />
voornamelijk asymptomatische distale DVT’s waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> <strong>en</strong> alle passagiers met DVT<br />
hadd<strong>en</strong> minimaal één bestaande risicofactor op VTE, bij e<strong>en</strong> ruime meerderheid bestaande<br />
uit e<strong>en</strong> leeftijd bov<strong>en</strong> de 45 jaar <strong>en</strong> overgewicht. Alle VTE’s werd<strong>en</strong> direct na de vlucht gedi-<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 327
agnosticeerd. Tijd<strong>en</strong>s de follow up <strong>van</strong> 4 wek<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> nieuwe gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE<br />
waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (9) .<br />
Bij de andere studie werd bij 210 patiënt<strong>en</strong> met symptomatische VTE <strong>en</strong> 210 controleperson<strong>en</strong><br />
het risico op VTE door vliegreiz<strong>en</strong> in combinatie met trombofilie <strong>en</strong> gebruik <strong>van</strong> orale<br />
anticonceptiva onderzocht. Voor vliegreiz<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> OR <strong>van</strong> 2,1 (1,1-4,0) gevond<strong>en</strong><br />
maar bij gelijktijdige aanwezigheid <strong>van</strong> trombofilie of gebruik <strong>van</strong> orale anticonceptiva nam<br />
de OR toe tot 16,1 (3,6-70,9) respectievelijk 13,9 (1,7-117,5) (10) . Deze resultat<strong>en</strong> roep<strong>en</strong> de<br />
vraag op of reiz<strong>en</strong> het risico op VTE verhoogt of <strong>en</strong>kel e<strong>en</strong> multiplicatieve rol speelt bij de<br />
aanwezigheid <strong>van</strong> risicofactor<strong>en</strong> op VTE. (7,9,10,15,16) . Het risico op VTE lijkt het grootst te zijn<br />
tot 2 wek<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> lange vliegreis (11) <strong>en</strong> toe te nem<strong>en</strong> met de duur <strong>van</strong> de reis (12,13,14) .<br />
Relatie vliegreiz<strong>en</strong> <strong>en</strong> asymptomatische VTE<br />
Er zijn acht prospectieve studies waarin de relatie tuss<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> vliegreiz<strong>en</strong> <strong>en</strong> asymptomatische<br />
VTE wordt beschrev<strong>en</strong>. In deze studies werd<strong>en</strong> reizigers voor <strong>en</strong> na e<strong>en</strong> vliegreis <strong>van</strong><br />
langer dan 4 uur door middel <strong>van</strong> compressie-echografie gescre<strong>en</strong>d op de aan- of afwezigheid<br />
<strong>van</strong> kuit/be<strong>en</strong>v<strong>en</strong>etrombose. Van in totaal 3.051 reizigers had 2,2% direct na de reis<br />
asymptomatische DVT. Bij reizigers met e<strong>en</strong> vooraf bestaand verhoogd risico ontwikkelde<br />
4% e<strong>en</strong> asymptomatische DVT teg<strong>en</strong>over 1,4 % bij reizigers zonder vooraf bestaand verhoogd<br />
risico. Bij e<strong>en</strong> ruime meerderheid <strong>van</strong> de m<strong>en</strong>s<strong>en</strong> met asymptomatische DVT werd<br />
<strong>en</strong>kel e<strong>en</strong> distale (in de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>) trombose gediagnosticeerd (17) .<br />
Studies naar profylaxe <strong>van</strong> VTE bij vliegreiz<strong>en</strong><br />
Er zijn zev<strong>en</strong> RCT’s waarbij vliegreizigers gerandomiseerd tromboseprofylaxe kreg<strong>en</strong>. Bij<br />
zes studies bestond deze profylaxe uit aangemet<strong>en</strong> <strong>en</strong> goed pass<strong>en</strong>de onderbe<strong>en</strong>-<br />
Therapeutisch Elastische Kous<strong>en</strong> (TEK) met e<strong>en</strong> gemiddelde druk <strong>van</strong> 12-30 mm Hg rond<br />
de <strong>en</strong>kel (17-23) . Bij één studie werd ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s het effect <strong>van</strong> LMWH, toegedi<strong>en</strong>d vlak voor<br />
aan<strong>van</strong>g <strong>van</strong> de vlucht, onderzocht (24) . In e<strong>en</strong> zev<strong>en</strong>de studie werd het effect <strong>van</strong> acetylsalicylzuur<br />
<strong>en</strong> LMWH op de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT onderzocht (25) . De studies zijn sam<strong>en</strong>gevat in<br />
tabel 35.<br />
Alle studies bevatt<strong>en</strong> kleine aantall<strong>en</strong> reizigers, verschill<strong>en</strong> <strong>van</strong> elkaar wat de reisduur <strong>en</strong><br />
vooraf bestaande risicofactor<strong>en</strong> voor DVT betreft, <strong>en</strong> het drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> Therapeutisch Elastische<br />
Kous<strong>en</strong> (TEK) is niet geblindeerd. Het risico op asymptomatische DVT blijkt door het<br />
drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> Therapeutisch Elastische Kous<strong>en</strong> (TEK) te dal<strong>en</strong> <strong>van</strong> 3,7% (controlegroep<strong>en</strong>) tot<br />
0,2% <strong>en</strong> met LMWH geheel te verdwijn<strong>en</strong>. Het gebruik <strong>van</strong> acetylsalicylzuur verlaagt het<br />
risico op asymptomatische DVT niet (18) .<br />
E<strong>en</strong> causale relatie tuss<strong>en</strong> DVT <strong>en</strong> reiz<strong>en</strong> lijkt niet aangetoond. Wel lijkt reiz<strong>en</strong>, in het bijzonder<br />
vliegreiz<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> versterking <strong>van</strong> andere risicofactor<strong>en</strong> te gev<strong>en</strong> in de ontwikkeling <strong>van</strong><br />
VTE. Bij het vooraf bestaan <strong>van</strong> andere risicofactor<strong>en</strong>, zoals eerder doorgemaakte symptomatische<br />
DVT, voorafgaande operatie of trauma, gebruik oale anticonceptie UFHormonale<br />
suppletietherapie, zwangerschap of kraamperiode, trombofilie, overgewicht <strong>en</strong> e<strong>en</strong> leeftijd<br />
<strong>van</strong> bov<strong>en</strong> de 50 jaar moet rek<strong>en</strong>ing word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong> met het additieve risico <strong>van</strong> reiz<strong>en</strong> op<br />
het ontstaan <strong>van</strong> symptomatische DVT. Tev<strong>en</strong>s is het waarschijnlijk dat met het to<strong>en</strong>em<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de reisduur het risico op symptomatische VTE to<strong>en</strong>eemt.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
328 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Er is onvoldo<strong>en</strong>de bewijs voor e<strong>en</strong> algem<strong>en</strong>e toepassing <strong>van</strong> tromboseprofylaxe bij reizigers.<br />
Het lijkt echter zinvol bij bestaande risicofactor<strong>en</strong> op VTE, op individuele basis, e<strong>en</strong> afweging<br />
te mak<strong>en</strong> voor het toepass<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboseprofylaxe bij reiz<strong>en</strong> (17,25,27,28) . Voor de profylaxe<br />
<strong>van</strong> VTE bij reiz<strong>en</strong> zijn zowel onderbe<strong>en</strong>kous<strong>en</strong> klasse I-II als e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>malige injectie met<br />
LMWH geschikt (19,20,24) . De W.H.O. Wright projectgroup on Air Travel and V<strong>en</strong>eus Thromboembolism<br />
doet mom<strong>en</strong>teel uitgebreid onderzoek naar epidemiologie, pathofysiologie <strong>en</strong><br />
prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij vliegreiz<strong>en</strong>. Mogelijk br<strong>en</strong>g<strong>en</strong> deze studies ons meer duidelijkheid<br />
over de relatie tuss<strong>en</strong> asymptomatische <strong>en</strong> symptomatische DVT na reiz<strong>en</strong> <strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuele<br />
risico’s <strong>van</strong> tromboseprofylaxe, zoals bloeding<strong>en</strong> (28) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Door het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> prospectieve studies naar het risico op symptomatische VTE door<br />
reiz<strong>en</strong>, of het versterk<strong>en</strong>de effect <strong>van</strong> reiz<strong>en</strong> op het risico voor VTE bij de aanwezigheid <strong>van</strong><br />
andere risicofactor<strong>en</strong> op VTE, is het moeilijk e<strong>en</strong> gefundeerd advies t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> de prev<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> VTE bij reiz<strong>en</strong> te gev<strong>en</strong>. Bij de beslissing om prev<strong>en</strong>tieve maatregel<strong>en</strong> te adviser<strong>en</strong><br />
aan reizigers met bek<strong>en</strong>de risicofactor<strong>en</strong> spel<strong>en</strong> afweging<strong>en</strong> <strong>van</strong> zowel arts als reiziger<br />
<strong>en</strong> de beschikbaarheid <strong>en</strong> toepasbaarheid <strong>van</strong> middel<strong>en</strong> e<strong>en</strong> belangrijke rol.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Alle reizigers die langer dan 4 uur reiz<strong>en</strong>, in het bijzonder vlieg<strong>en</strong>, kunn<strong>en</strong> overweg<strong>en</strong> goed<br />
te drink<strong>en</strong>, <strong>en</strong> elke 2-3 uur rekoef<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> <strong>van</strong> de kuitspier<strong>en</strong> te do<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of e<strong>en</strong> stukje te lop<strong>en</strong><br />
(graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Bij alle reizigers met één of meer bek<strong>en</strong>de risicofactor<strong>en</strong> voor VTE die langer dan 4 uur gaan<br />
reiz<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> e<strong>en</strong> individuele risicoafweging te mak<strong>en</strong> over de toepassing <strong>van</strong><br />
tromboseprofylaxe. Bij deze afweging wordt aanbevol<strong>en</strong> de aard <strong>van</strong> de bestaande risicofactor<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> de duur <strong>van</strong> de geplande reis mee te weg<strong>en</strong> (graad 1C volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Alle reizigers aan wie tromboseprofylaxe wordt geadviseerd, wordt aanbevol<strong>en</strong> om óf tijd<strong>en</strong>s<br />
de reis vooraf aangemet<strong>en</strong> onderbe<strong>en</strong>-Therapeutisch Elastische Kous<strong>en</strong> (TEK) klasse I-II te<br />
drag<strong>en</strong>, óf vlak voor aan<strong>van</strong>g <strong>van</strong> de reis e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele profylactische dosis LMWH te nem<strong>en</strong><br />
(graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Profylactisch gebruik <strong>van</strong> acetylsalicylzuur wordt afgerad<strong>en</strong> (graad 1B volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Alle reizigers die al tromboseprofylaxe gebruik<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> uiterlijk 3 dag<strong>en</strong> vóór<br />
aan<strong>van</strong>g <strong>van</strong> e<strong>en</strong> reis langer dan 4 uur hun stollingsstatus te lat<strong>en</strong> controler<strong>en</strong>. Bij e<strong>en</strong> over<br />
het algeme<strong>en</strong> goede instelling <strong>van</strong> de antistolling is dit niet nodig. (graad 2C volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 329
Tabel 37: Tromboseprofylaxe RCT’s bij vliegreizigers waarbij compressie-echografie werd<br />
verricht na vliegreiz<strong>en</strong> (17) .<br />
Artikel<br />
Belcaro<br />
2001 (18)<br />
Scurr 2001<br />
(19)<br />
Belcaro<br />
2002 (20)<br />
Belcaro<br />
2002 (23)<br />
Cesarone<br />
2002 (24)<br />
Cesarone<br />
2003 (21)<br />
Cesarone<br />
2003 (22)<br />
Risico<br />
groep<br />
Hoog<br />
Laag<br />
Laagmiddel<br />
Gem vliegduur<br />
in ur<strong>en</strong> (variantie)<br />
12,4<br />
(10-15)<br />
23 (18-36<br />
binn<strong>en</strong> 6 wek<strong>en</strong><br />
Interv<strong>en</strong>tie<br />
controle<br />
Ge<strong>en</strong><br />
Ge<strong>en</strong><br />
7-12 Ge<strong>en</strong><br />
Hoog 10-13 Ge<strong>en</strong><br />
Hoog >10 Ge<strong>en</strong><br />
Laagmiddel<br />
Laagmiddel<br />
7-12 Ge<strong>en</strong><br />
7-12 Ge<strong>en</strong><br />
Interv<strong>en</strong>tie<br />
experim<strong>en</strong>t<br />
Onderbe<strong>en</strong>kous<strong>en</strong><br />
Onderbe<strong>en</strong>kous<strong>en</strong><br />
Onderbe<strong>en</strong>kous<strong>en</strong><br />
Onderbe<strong>en</strong>-<br />
Kous<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong>oxaparin<br />
4000 IE<br />
ASA<br />
3dd400 mg<br />
<strong>en</strong>oxaparin<br />
100 IE/kg<br />
Onderbe<strong>en</strong>kous<strong>en</strong><br />
Onderbe<strong>en</strong>kous<strong>en</strong><br />
DVT,<br />
n/N (%)<br />
controlegroep<br />
19/422<br />
(4.5)<br />
12/116<br />
(10,3)<br />
7/314<br />
(2,2)<br />
6/101<br />
(5,9)<br />
4/83<br />
(4,8)<br />
DVT,<br />
n/N (%)<br />
experim<strong>en</strong>tgroep<br />
1/411<br />
(0,2)<br />
0/115<br />
0/315<br />
1/104<br />
(1,0)<br />
0/102<br />
3/84<br />
(3,6)<br />
0/82<br />
0/169 0/172<br />
2/138<br />
(1,4)<br />
0/138<br />
Literatuur<br />
1. MacGillavry MR, Glas AS, Bossuyt PM, Prins MH. Fright of flight-related v<strong>en</strong>ous thromboembolism:<br />
evid<strong>en</strong>ce or emotion based? Thromb Haemost 2001; 86: 1336-8<br />
2. B<strong>en</strong>dz B, Rostrup M, Sevre K, Anders<strong>en</strong> TO, Sandset PM. Association betwe<strong>en</strong> acute hypobaric<br />
hypoxia and activation of coagulation in human beings. Lancet 2000; 356(9242): 1657-8<br />
3. T<strong>en</strong> Wolde M, Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Schiereck J, et al. Travel and the risk of symptomatic v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism. Thromb Haemost 2003; 89: 499-505<br />
4. Adi Y, Bayliss S, Rouse A, Taylor RS. The association betwe<strong>en</strong> air travel and deep vein thrombosis:<br />
systemic review & meta-analysis. BMC.Cardiovasc.Dosord. 4[1], 7<br />
5. Samama MMftSSG. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical<br />
outpati<strong>en</strong>ts: the Sirius study. Arch Intern Med 2000; 160: 3415-3420<br />
6. Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, et al. Travel as a risk factor for v<strong>en</strong>ous thromboembolic<br />
disease: a case-control study. Chest 1999; 115: 440-444<br />
7. Arya R, Barnes JA, Hossain U, et al. Long-haul flights and deep vein thrombosis: a significant<br />
risk only wh<strong>en</strong> additional factors are also pres<strong>en</strong>t. Br J Haematol 2002; 116: 653-654<br />
8. Kestev<strong>en</strong> P, Robinson B. Incid<strong>en</strong>ce of symptomatic thrombosis in a stable population of<br />
650,000: travel another risk factors. Aviat Space Environ Med 2002; 73: 593-596<br />
9. Schwarz T, Siegert G, Oettler W, et al. V<strong>en</strong>ous Thrombosis After Long-haul Flights. Arch Intern<br />
Med. 2003;163: 2759-2764<br />
10. Martinelli I, Taioli E, Battaglioli T, et al. Risk of V<strong>en</strong>ous Thromboembolism After Air Travel. Arch<br />
Intern Med. 2003;163: 2771-2774<br />
11. Kelman CW, Kortt MA, Becker NG, et al. Deep vein thrombosis and air travel: record linkage<br />
study. BMJ 2003; 327: 1072-1075<br />
12. Lapostolle FK, Surget V, Borron SW, et al. Severe pulmonary embolism associated with air<br />
travel. N Engl J Med 2001; 345: 779-783<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
330 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
13. Hughes BJ, Hopkins RJ, Hill S, et al. Frequ<strong>en</strong>cy of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in low to moderate<br />
risk long distance travellers: the New Zealand Air Traveller's Thrombosis (NZATT) study.<br />
Lancet 2003; 362: 2039-204<br />
14. Perez-Rodriguez E, Jim<strong>en</strong>ez D, Diaz G, et al. Incid<strong>en</strong>ce of air travel-related pulmonary embolism<br />
at the Madrid-Barajas Airport. Arch Interm Med 2003; 163: 2766-2770<br />
15. Ansell JA. Air travel and v<strong>en</strong>ous thromboembolism - is the evid<strong>en</strong>ce in? N Engl J Med 2001;<br />
345: 828-829<br />
16. Egermayer P. The "economy class syndrome": problems with the assessm<strong>en</strong>t of risk factors for<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Chest 2001; 120: 1047-1048<br />
17. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist MD, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, Ray JG. Prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. The sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and throbolytic<br />
therapy. Chest 2004;126: 338-400.<br />
18. Belcaro G, Geroulakos G, Nicolaides AN, et al. V<strong>en</strong>ous thromboembolism from air travel: the<br />
LONFLIT Study. Angiology 2001; 52: 369-374<br />
19. Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, et al. Frequ<strong>en</strong>cy and prev<strong>en</strong>tion of symptomless deep-vein<br />
thrombosis in long-haul flights: a randomised trial. Lancet 2001; 357: 1485-1489<br />
20. Belcaro G, Cesarone MR, Shah SSG, et al. Prev<strong>en</strong>tion of edema, flight microangiopathy and<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis in long flights with elastic stockings. A randomized trial: the LONFLIT 4<br />
Concorde Edema-SSL Study. Angiology 2002; 53: 635-645<br />
21. Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, et al. The LONFLIT4-Concorde - Sigvaris Trav<strong>en</strong>o<br />
Stockings in Long Flights (EcoTraS) Study: a randomized trial. Angiology 2003; 54: 1-9<br />
22. Cesarone MR, Belcaro G, Errichi BM, et al. The LONFLIT4-Concorde Deep V<strong>en</strong>ous Thrombosis<br />
and Edema Study: prev<strong>en</strong>tion with travel stockings. Angiology 2003; 54: 143-154<br />
23. Belcaro GV, Cesarone MR, Nicolaides A, et al. Prev<strong>en</strong>tion of flight v<strong>en</strong>ous thrombosis in high<br />
risk subjects with stockings or one-dose <strong>en</strong>oxaparin. Circulation 2002; 106(suppl 2): II-721<br />
24. Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, et al. V<strong>en</strong>ous thrombosis from air travel: the LON-<br />
FLIT3 study. Prev<strong>en</strong>tion with aspirin versus low-molecular-weight heparin (LMWH) in high-risk<br />
subjects: a randomized trial. Angiology 2002; 53: 1-6<br />
25. Aerospace Medical Association, Medical Guidelines Task Force, Medical guidelines for airline<br />
travel, 2 nd edition, 2003,http: //www.asma.org<br />
26. Britisch Medical Association, Board of Sci<strong>en</strong>ce and Education. The impact of flying on pass<strong>en</strong>ger<br />
health: 1 guide for healthcare professionals, 2004, http: //www.bma.org<br />
27. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Prophylaxis of v<strong>en</strong>ous thromboembolism: a<br />
national clinical guideline. Edinburgh. 2002 (SIGN Publication No. 62). 2002; Available from<br />
http: //www.sign.ac.uk<br />
28. World Health Organization; WRIGHT project on Air Travel and V<strong>en</strong>ous Thromboembolism; http:<br />
//www.who.int/cardiovascular_diseases/wright_project/<strong>en</strong><br />
9.2 <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij ouder<strong>en</strong> met complexe problematiek<br />
Het risico op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij ouder<strong>en</strong><br />
Het risico op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE) stijgt met de leeftijd. In diverse studies is aangetoond<br />
dat de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> eerste VTE expon<strong>en</strong>tieel stijgt met de leeftijd, <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
verwaarloosbare incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> minder dan 5 per 100.000 per jaar bij kinder<strong>en</strong> jonger dan 15<br />
jaar naar 450-600 per 100.000 per jaar bij ouder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> leeftijd bov<strong>en</strong> de 80 jaar. De<br />
incid<strong>en</strong>tie stijgt dramatisch <strong>van</strong>af de leeftijd <strong>van</strong> 60 jaar (1,2) .<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 331
Het is niet duidelijk of leeftijd e<strong>en</strong> onafhankelijke risicofactor is. Het is de vraag of de to<strong>en</strong>ame<br />
<strong>van</strong> het risico op VTE kan word<strong>en</strong> toegeschrev<strong>en</strong> aan leeftijdsgerelateerde fysiologische<br />
verandering<strong>en</strong>, zoals bijvoorbeeld verhoogde spiegels <strong>van</strong> sommige stollingsfactor<strong>en</strong> (VII,<br />
VIII <strong>en</strong> fibrinoge<strong>en</strong>) of e<strong>en</strong> hyperhomocysteïnemie t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> e<strong>en</strong> deficiëntie <strong>van</strong> foliumzuur,<br />
vitamine B6 <strong>en</strong>/of vitamine B12, of aan verworv<strong>en</strong> condities bij ouder<strong>en</strong> die in verband<br />
word<strong>en</strong> gebracht met e<strong>en</strong> verhoogde stollingsneiging (3) . Het gesteg<strong>en</strong> risico op VTE<br />
wordt geassocieerd met talrijke leeftijdsgerelateerde medische condities (tabel 37) <strong>en</strong> met<br />
verschill<strong>en</strong>de iatrog<strong>en</strong>e factor<strong>en</strong> (tabel 38) (3,4) . Deze risicofactor<strong>en</strong> zijn over het algeme<strong>en</strong><br />
cumulatief (5) .<br />
Tabel 38<br />
Leeftijdsgeletateerde medische condities die in verband word<strong>en</strong> gebracht met de stijging <strong>van</strong><br />
het risico op e<strong>en</strong> VTE<br />
VTE in de voorgeschied<strong>en</strong>is<br />
Verhoogde stollingsneiging (cong<strong>en</strong>itaal of verworv<strong>en</strong>)<br />
Parese of paralyse <strong>van</strong> de onderste ledemat<strong>en</strong><br />
Neurologische ziektebeeld<strong>en</strong> die gepaard gaan met vermindering <strong>van</strong> de mobiliteit<br />
Maligniteit, met name in maag, long<strong>en</strong> of pancreas<br />
E<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t myocardinfarct<br />
Hartfal<strong>en</strong><br />
COPD<br />
Trauma<br />
Varicosis<br />
Superficiële v<strong>en</strong>euze trombose<br />
Ernstige infecties<br />
Inflammatoire darmziekt<strong>en</strong><br />
Obesitas<br />
Tabel 39<br />
Iatrog<strong>en</strong>e factor<strong>en</strong> die in verband word<strong>en</strong> gebracht met de stijging <strong>van</strong> het risico op e<strong>en</strong> VTE<br />
Opname in ziek<strong>en</strong>huis of verpleeghuis<br />
Operatie<br />
Plaatsing <strong>en</strong> aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheter of pacemaker<br />
Chemotherapie<br />
Hormonale substitutie<br />
Bij ouder<strong>en</strong> is ook de mortaliteit bij e<strong>en</strong> acute VTE gesteg<strong>en</strong>: 16% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> bov<strong>en</strong><br />
de 80 jaar overleed binn<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele ur<strong>en</strong> na het stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diagnose VTE in vergelijking<br />
met 2% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> onder de 40 jaar (6) . Daarnaast is er e<strong>en</strong> tr<strong>en</strong>d dat het aandeel<br />
symptomatische longembolieën groter is dan bij jonger<strong>en</strong>: bij patiënt<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de 70 jaar<br />
manifesteerde e<strong>en</strong> VTE zich in 70% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> longembolie, in vergelijking met<br />
55% bij patiënt<strong>en</strong> onder de 70 jaar (7) .<br />
Het bloedingsrisico bij farmacologische antistollingsbehandeling bij ouder<strong>en</strong><br />
De voornaamste complicatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> farmacologische antistollingsbehandeling is het optred<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> bloeding.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
332 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
Orale anticoagulantia (vitamine K-antagonist<strong>en</strong>, VKA)<br />
Het risico op e<strong>en</strong> ernstige bloeding tijd<strong>en</strong>s behandeling met VKA stijgt met de leeftijd (3,4,8) . In<br />
e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t Nederlands onderzoek (9) werd <strong>van</strong> e<strong>en</strong> groep patiënt<strong>en</strong>, die behandeld werd<strong>en</strong><br />
met VKA <strong>van</strong>wege e<strong>en</strong> mechanische hartklep, atriumfibriller<strong>en</strong> of e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t hartinfarct, per<br />
leeftijdsgroep de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> ernstige bloeding berek<strong>en</strong>d. Deze incid<strong>en</strong>tie steeg <strong>van</strong><br />
1,5 (95% BI: 1,0-2,2) per 100 patiëntjar<strong>en</strong> in de groep jonger dan 60 jaar, tot 4,2 (95% BI:<br />
3,1-5,5) per 100 patiëntjar<strong>en</strong> in de groep ouder dan 80 jaar. P<strong>en</strong>go et al evalueerd<strong>en</strong> de relatie<br />
tuss<strong>en</strong> leeftijd <strong>en</strong> andere risicofactor<strong>en</strong> voor het ontstaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong> ernstige bloeding.<br />
Ernstige bloeding<strong>en</strong> kwam<strong>en</strong> vaker voor bij patiënt<strong>en</strong> ouder dan 75 jaar (5,1%/jaar) dan bij<br />
jongere patiënt<strong>en</strong> (1%/jaar).<br />
Multivariate analyses liet<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong> leeftijd <strong>van</strong> bov<strong>en</strong> 75 jaar de <strong>en</strong>ige onafhankelijke<br />
variabele was, gerelateerd aan e<strong>en</strong> primaire bloeding (e<strong>en</strong> bloeding die niet gerelateerd is<br />
aan e<strong>en</strong> orgaanlaesie). Ook het risico op e<strong>en</strong> intracraniële bloeding steeg bij oudere patiënt<strong>en</strong>,<br />
vooral bij patiënt<strong>en</strong> ouder dan 75 jaar <strong>en</strong> e<strong>en</strong> INR bov<strong>en</strong> het therapeutische niveau (8) .<br />
Bij ouder<strong>en</strong> is het <strong>van</strong> belang om de oorzak<strong>en</strong> te k<strong>en</strong>n<strong>en</strong> die de werking <strong>van</strong> VKA versterk<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> de dosering <strong>van</strong> VKA zodanig aan te pass<strong>en</strong> dat de INR binn<strong>en</strong> de therapeutische gr<strong>en</strong>z<strong>en</strong><br />
blijft (tuss<strong>en</strong> 2,0 <strong>en</strong> 3,0). Zo stijgt het risico op e<strong>en</strong> dodelijk intracraniële bloeding expon<strong>en</strong>tieel<br />
bij e<strong>en</strong> INR bov<strong>en</strong> de 4,0 (10) . E<strong>en</strong> frequ<strong>en</strong>te controle <strong>van</strong> de INR is noodzakelijk om<br />
het aantal bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s het gebruik <strong>van</strong> VKA te beperk<strong>en</strong> (1) . Het risico op e<strong>en</strong> ernstige<br />
bloeding bij het gebruik <strong>van</strong> orale anticoagulantia stijgt met de leeftijd (graad 1A).<br />
Tabel 40<br />
Risicofactor<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> bloeding tijd<strong>en</strong>s het gebruik <strong>van</strong> vitamine K-antagonist<strong>en</strong><br />
Hogere INR<br />
Leeftijd bov<strong>en</strong> 65 jaar [3, 9]<br />
Bloeding in de voorgeschied<strong>en</strong>is (met name gastrointestinale bloeding<strong>en</strong>)<br />
(Behandelde) hypert<strong>en</strong>sie<br />
Cerebrovasculaire aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> (incl e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct <strong>en</strong> vaatschade bij diabetes mellitus)<br />
Ernstige hartziekt<strong>en</strong><br />
Leverfunctiestoorniss<strong>en</strong><br />
Nierfunctiestoorniss<strong>en</strong><br />
Maligniteit<br />
Ernstige infecties<br />
Vall<strong>en</strong><br />
Laag lichaamsgewicht<br />
Gebruik <strong>van</strong> medicatie die interactie geeft met anticoagulantia<br />
Heparines<br />
Bij het gebruik <strong>van</strong> heparines bestaat bij ouder<strong>en</strong> e<strong>en</strong> toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> risico op bloeding<strong>en</strong> als<br />
de creatinineklaring is verminderd. Het risico op e<strong>en</strong> bloeding bij ‘medical pati<strong>en</strong>ts’ is waarschijnlijk<br />
kleiner bij e<strong>en</strong> laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) dan bij het gebruik <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
laaggedoseerde ongefractioneerde heparine (UFH) of orale anticoagulantia. Twee metaanalyses<br />
lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat het risico op e<strong>en</strong> ernstige bloeding 52-58% lager was bij het gebruik<br />
<strong>van</strong> LMWH dan bij het gebruik <strong>van</strong> e<strong>en</strong> laaggedoseerde UFH (3,4) . In e<strong>en</strong> andere metaanalyse<br />
werd ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs gevond<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> verminderd bloedingsrisico bij het<br />
gebruik <strong>van</strong> LMWH vergelek<strong>en</strong> met het gebruik <strong>van</strong> UFH (3)<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 333
Immobiliteit bij ouder<strong>en</strong><br />
Bij oudere patiënt<strong>en</strong> die geopereerd word<strong>en</strong>, is immobilitiet één <strong>van</strong> de risicofactor<strong>en</strong> voor<br />
het ontstaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong> VTE. Doordat er bij deze ouder<strong>en</strong> altijd sprake is <strong>van</strong> meerdere risicofactor<strong>en</strong>,<br />
wordt de groep patiënt<strong>en</strong> ouder dan 65 jaar aangemerkt als e<strong>en</strong> ‘hoog-risico’<br />
groep, waarvoor profylaxe met anticoagulantia geïndiceerd is (5) . De adviez<strong>en</strong> t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> het gebruik <strong>van</strong> anticoagulantia bij verschill<strong>en</strong>de chirurgische ingrep<strong>en</strong> zoals die in deze<br />
richtlijn word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>, geld<strong>en</strong> onverkort voor oudere patiënt<strong>en</strong>, waarbij uiteraard individueel<br />
de risicofactor<strong>en</strong> voor ernstige bloeding<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> meegewog<strong>en</strong>.<br />
Veel minder duidelijkheid bestaat er met betrekking tot immobiliteit als risicofactor voor VTE<br />
bij oudere ‘medical pati<strong>en</strong>ts’: 50-70% <strong>van</strong> de VTE <strong>en</strong> 70-80% <strong>van</strong> de fatale longembolieën<br />
wordt aangetroff<strong>en</strong> bij niet-chirurgische patiënt<strong>en</strong>. Opname in e<strong>en</strong> ziek<strong>en</strong>huis voor e<strong>en</strong> acute<br />
aando<strong>en</strong>ing is onafhankelijk geassocieerd met e<strong>en</strong> ongeveer acht maal zo hoge kans op<br />
e<strong>en</strong> VTE <strong>en</strong> is verantwoordelijk voor ongeveer e<strong>en</strong> kwart <strong>van</strong> alle VTE in de algem<strong>en</strong>e bevolking<br />
(5) .<br />
Epidemiologische studies met betrekking tot de algem<strong>en</strong>e bevolking bevestig<strong>en</strong> het idee dat<br />
immobiliteit e<strong>en</strong> risicofactor is voor het ontstaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong> VTE met e<strong>en</strong> odds ratio (OR) <strong>van</strong><br />
3-5 <strong>en</strong> zelfs e<strong>en</strong> OR <strong>van</strong> 17,6 bij immobiele patiënt<strong>en</strong> die zijn opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> ter revalidatie na<br />
e<strong>en</strong> CVA (11) . In één studie wordt vermeld dat opname in e<strong>en</strong> verpleeghuis e<strong>en</strong> risicofactor is<br />
(OR <strong>van</strong> 10) (12) .<br />
Op basis <strong>van</strong> de veronderstelling dat ‘medical pati<strong>en</strong>ts’ al <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> ziek zijn voordat zij<br />
in het ziek<strong>en</strong>huis word<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, is in het TADEUS project (13) de preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
asymptomatische VTE bij binn<strong>en</strong>komst in het ziek<strong>en</strong>huis onderzocht. Tev<strong>en</strong>s is de incid<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> VTE gedur<strong>en</strong>de de ziek<strong>en</strong>huisopname onderzocht. Hoewel niet bek<strong>en</strong>d was hoeveel<br />
asymptomatische distale v<strong>en</strong>euze tromboses symptomatisch word<strong>en</strong> of zich uitbreid<strong>en</strong> naar<br />
proximaal, is de leeftijdsverdeling <strong>van</strong> de resultat<strong>en</strong> wel veelzegg<strong>en</strong>d. In e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 10<br />
maand<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> 234 patiënt<strong>en</strong> geïncludeerd. De gemiddelde leeftijd was 66 jaar (SD=16).<br />
13 patiënt<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> e<strong>en</strong> asymptomatische DVT (vastgesteld door middel <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
compressieultasonografie) bij binn<strong>en</strong>komst in het ziek<strong>en</strong>huis. De preval<strong>en</strong>tie in verschill<strong>en</strong>de<br />
leeftijdscategoriën is als volgt verdeeld:<br />
Preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> asymptomatische DVT bij binn<strong>en</strong>komst in het ziek<strong>en</strong>huis in verschill<strong>en</strong>de leeftijdscategorieën<br />
Leeftijdsgroep Aantal Preval<strong>en</strong>tie (95% BI:)<br />
< 55 jaar 56 0<br />
55-69 jaar 60 3,3 (0,6-12,5)<br />
70-80 jaar 73 4,1 (1,1-12,3)<br />
> 80 jaar 45 17,8 (8,5-32,6)<br />
Totaal 234 5,5 (3,1-9,5)<br />
De 211 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> negatieve v<strong>en</strong>euze compressieultrasonografie bij binn<strong>en</strong>komst in<br />
het ziek<strong>en</strong>huis, werd<strong>en</strong> in totaal 1.515 patiënt-dag<strong>en</strong> gevolgd (6 dag<strong>en</strong> mediaan). In totaal<br />
was de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> asymptomatische DVT gedur<strong>en</strong>de de ziek<strong>en</strong>huisopname 2,6 per<br />
1.000 patiënt-dag<strong>en</strong> (95% BI:: 0,0-5,2). De incid<strong>en</strong>tie bij patiënt<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de 70 <strong>en</strong> 80 jaar<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
334 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de 80 jaar war<strong>en</strong> respectivelijk 3,7 per 1.000 patiënt-dag<strong>en</strong> (95% BI:: 0,0-10,9) <strong>en</strong><br />
6,0 per 1.000 patiënt-dag<strong>en</strong> (95% BI:: 0,0-12,7).<br />
De ACCP (5) geeft adviez<strong>en</strong> voor acuut zieke ‘medical pati<strong>en</strong>ts’, die word<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> in<br />
het ziek<strong>en</strong>huis. In Nederland word<strong>en</strong> veel verpleeghuispatiënt<strong>en</strong>, die acuut ziek word<strong>en</strong>, niet<br />
ingestuurd naar het ziek<strong>en</strong>huis, maar behandeld in het verpleeghuis.<br />
Duur<br />
Profylaxe bij chronische immobiliteit is nooit onderzocht in gecontroleerde studies (11) . De<br />
optimale duur <strong>van</strong> de tromboprofylaxe bij ‘medical pati<strong>en</strong>ts’ is onbek<strong>en</strong>d (5) . Ook de duur <strong>van</strong><br />
tromboprofylaxe bij langdurige immobiliteit, zoals bijvoorbeeld bij ouder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> trauma,<br />
e<strong>en</strong> CVA of gevorderde dem<strong>en</strong>tie, is nooit vastgelegd. In Frankrijk is het gebruikelijk LWMH<br />
voor te schrijv<strong>en</strong> aan bedlegerige oudere patiënt<strong>en</strong>, zoals is aangerad<strong>en</strong> in één studie (11,14) .<br />
In Jerusalem, Israel, is e<strong>en</strong> studie gedaan in e<strong>en</strong> verpleeghuis met 200 plaats<strong>en</strong> (11) . Alle<br />
dossiers <strong>van</strong> verpleeghuispatiënt<strong>en</strong> die langer dan 3 maand<strong>en</strong> war<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, werd<strong>en</strong><br />
bestudeerd op het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> eerste VTE, gediagnosticeerd in de periode <strong>van</strong> januari<br />
1991 tot november 2001. In dit onderzoek werd ge<strong>en</strong> verband gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> langdurige<br />
immobiliteit (langer dan 3 maand<strong>en</strong>) <strong>en</strong> VTE wanneer dit wordt vergelek<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
vergelijkbare groep mobiele patiënt<strong>en</strong> uit hetzelfde verpleeghuis. Deze bevinding was onafhankelijk<br />
<strong>van</strong> de duur <strong>van</strong> de immobiliteit, risicofactor<strong>en</strong> voor VTE of het gebruik <strong>van</strong> trombocyt<strong>en</strong>aggegatieremmers.<br />
De gerapporteerde incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE met 13,9 per 1.000 patiënt-jar<strong>en</strong> is niet hoog, maar<br />
dit is wel in overe<strong>en</strong>stemming met eerdere epidemiologische studies naar VTE gerelateerd<br />
aan de leeftijd. Wanneer langdurige immobiliteit e<strong>en</strong> onafhankelijke risicofactor voor VTE<br />
zou zijn, was de incid<strong>en</strong>tie waarschijnlijk veel hoger geweest.<br />
Hoewel dit onderzoek methodologische beperking<strong>en</strong> heeft (met name het feit dat de resultat<strong>en</strong><br />
alle<strong>en</strong> gebaseerd zijn op klinisch vastgestelde VTE) lijkt het op basis <strong>van</strong> dit onderzoek<br />
te rechtvaardig<strong>en</strong> de primaire profylaxe voor VTE bij immobiliteit na 3 maand<strong>en</strong> te stopp<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> bij chronische bedlegerigheid farmacologische tromboseprofylaxe niet te adviser<strong>en</strong>. Verdere<br />
prospectieve studies zijn nodig om de invloed <strong>van</strong> chronische immobiliteit als e<strong>en</strong> risicofactor<br />
voor VTE vast te stell<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
De beslissing om bij ouder<strong>en</strong> te start<strong>en</strong> met anticoagulantia kan bijzonder moeilijk zijn, <strong>van</strong>wege<br />
het gelijktijdig bestaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong> hoog risico op VTE maar ook <strong>van</strong> e<strong>en</strong> verhoogd bloedingsrisico<br />
bij het gebruik <strong>van</strong> anticoagulantia. Er bestaan ge<strong>en</strong> gevalideerde modell<strong>en</strong>,<br />
waarin de verschill<strong>en</strong>de risicofactor<strong>en</strong> t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> elkaar gewog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> (5) . Deze afweging<br />
zal per patiënt moet<strong>en</strong> plaatsvind<strong>en</strong> op basis <strong>van</strong> epidemiologische studies met betrekking<br />
tot het risico op VTE <strong>en</strong> het risico op e<strong>en</strong> bloeding in de specifieke populatie. Helaas<br />
zijn in veel studies oudere patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of patiënt<strong>en</strong> met nierfunctiestoorniss<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong> (3) .<br />
Er is aangetoond dat in de Ver<strong>en</strong>igde Stat<strong>en</strong> sprake is <strong>van</strong> onderbehandeling <strong>van</strong> ouder<strong>en</strong><br />
met anticoagulantia ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> VTE (4) In e<strong>en</strong> historische cohort-studie in Montreal<br />
(15) , werd<strong>en</strong> alle objectief gediagnosticeerde gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE in de periode <strong>van</strong> oktober<br />
1996 tot oktober 1997 onderzocht. Hoewel deze studie zich niet specifiek op ouder<strong>en</strong> richtte,<br />
was de gemiddelde leeftijd <strong>van</strong> de onderzoekspopulatie 70,1 jaar (SD=15,5 jaar).<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 335
Uit dit onderzoek bleek dat één op de zes gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> alle VTE <strong>en</strong> tweederde <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> VTE waarvoor tromboprofylaxe geïndiceerd was, mogelijk te voorkom<strong>en</strong> war<strong>en</strong> geweest,<br />
als de arts de ACCP-richtlijn<strong>en</strong> gevolgd had. In de gevall<strong>en</strong> waarin de geadviseerde<br />
profylaxe niet werd gegev<strong>en</strong>, was meestal sprake <strong>van</strong> e<strong>en</strong> niet-orthopedische operatie, e<strong>en</strong><br />
pneumonie of e<strong>en</strong> CVA. Risicofactor<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> VTE die vaak voorkwam<strong>en</strong> bij de mogelijk<br />
te voorkom<strong>en</strong> gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE war<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te immobiliteit, kanker <strong>en</strong> obesitas.<br />
Het lijkt niet onwaarschijnlijk dat er ook in Nederland sprake is <strong>van</strong> onderbehandeling <strong>van</strong><br />
ouder<strong>en</strong> met anticoagulantia ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> VTE.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> ouder dan 75 jaar <strong>en</strong> e<strong>en</strong> INR bov<strong>en</strong> de therapeutische spiegel wordt geadviseerd<br />
om de oorzak<strong>en</strong> die de werking <strong>van</strong> OAC versterk<strong>en</strong> in kaart te br<strong>en</strong>g<strong>en</strong> <strong>en</strong> de dosering<br />
OAC aan te pass<strong>en</strong> totdat de INR binn<strong>en</strong> de therapeutische gr<strong>en</strong>z<strong>en</strong> komt (tuss<strong>en</strong> de<br />
2,0 <strong>en</strong> de 3,0).<br />
E<strong>en</strong> frequ<strong>en</strong>te controle <strong>van</strong> de INR is dan ook noodzakelijk om het aantal bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s<br />
het gebruik <strong>van</strong> OAC te beperk<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCP-gradering).<br />
Als e<strong>en</strong> verpleeghuispatiënt door e<strong>en</strong> acute aando<strong>en</strong>ing plotseling immobiel wordt, di<strong>en</strong>t m<strong>en</strong><br />
te overweg<strong>en</strong> profylactisch e<strong>en</strong> lage dosis LMWH te gev<strong>en</strong> (graad 1A volg<strong>en</strong>s ACCPgradering).<br />
Geadviseerd wordt de primaire profylaxe voor VTE bij immobiliteit na 3 maand<strong>en</strong> te stopp<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> bij chronische bedlegerigheid ge<strong>en</strong> farmacologische profylaxe te gev<strong>en</strong> (graad 2C volg<strong>en</strong>s<br />
ACCP-gradering ).<br />
Literatuur<br />
1. Di Minno G, Tufano A. Chall<strong>en</strong>ges in the prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in the elderly.<br />
Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2004; 2: 1292-1298. Review.<br />
2. White RH. The epidemiology of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Circulation 2003; 107: 4-8. Review.<br />
3. Couturaud F, Lacut K, Leroyer C, Mottier D. Assessm<strong>en</strong>t of the risk and prophylactic treatm<strong>en</strong>t<br />
of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in the elderly. Pathophysiol Haemost Thromb 2003/2004; 33: 362-<br />
365. Review.<br />
4. Jacobs LG. Prophylactic anticoagulation for v<strong>en</strong>ous thromboembolic disease in geriatric pati<strong>en</strong>ts.<br />
J Am Geriatr Soc. 2003; 51 (10): 1472-8. Review.<br />
5. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist MD, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, Ray JG. Prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. The sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and throbolytic<br />
therapy. Chest 2004;126: 338-400.<br />
6. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population based perspective of the hospital<br />
incid<strong>en</strong>ce and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The<br />
Worcester DVT Study. Arch Intern Med 1991; 151: 933-938.<br />
7. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. The epidemiology of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in the<br />
community. Thromb haemost 2001; 86: 452-463.<br />
8. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, Kearon C, Schulman S. Hemorrhagic complications of anticoagulant<br />
treatm<strong>en</strong>t: the sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and thrombolytic therapy.<br />
Chest 2004;126: 287-310.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
336 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
9. Torn M, Boll<strong>en</strong> WLEM, Meer FJM <strong>van</strong> der, Wall EE <strong>van</strong> der, Ros<strong>en</strong>daal FR. Risks of oral anticoagulant<br />
therapy with increasing age. Arch Intern Med. 2005;165: 1527-1532.<br />
10. H<strong>en</strong>derson MC, White RH. Anticoagulation in the elderly. Curr Opin Pulm Med 2001; 7: 365-70.<br />
Review.<br />
11. Gatt ME, Paltiel O, Bursztyn M. Is prolonged immobilization a risk factor for symptomatic v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in elderly bedridd<strong>en</strong> pati<strong>en</strong>ts? Results of a historical-cohort study.<br />
Thromb Haemost 2004; 91: 538-43.<br />
12. Samama MM, et al. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical<br />
outpati<strong>en</strong>ts. The Sirius Study. Arch Intern Med 2000; 160: 3415-20.<br />
13. Oger E, Bressollette L, Non<strong>en</strong>t M, Lacut K, Guias B, Couturaud F, Leroyer C, Mottier D. High<br />
preval<strong>en</strong>ce of asymptomatic deep vein thrombosis on admission in a medical unit among elderly<br />
pati<strong>en</strong>ts. The TADEUS project. Thromb Haemost 2002; 88: 592-7.<br />
14. Trivalle C. Long-term use of low molecular weight heparin for v<strong>en</strong>ous thromboembolism prophylaxis<br />
in Fr<strong>en</strong>ch geriatric settings. J Gerontol 2001;56A: M463-M464.<br />
15. Arnold DM, Kahn SR, Shrier I. Missed opportunuties for prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism.<br />
An evaluation of the use of thromboprophylaxis guidelines. Chest 2001; 120: 1964-71.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 337
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
338 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008
BIJLAGE 1: DEFINITIES EN AFKORTINGEN<br />
PREVENTIE ARTERIEEL<br />
Afkorting<strong>en</strong><br />
NNT: number needed to treat<br />
VKA: vitamine K antagonist<br />
TIA: transi<strong>en</strong>t ischemic attack<br />
CAD: coroanary artery disease<br />
RRR: relatieve risicoreductie<br />
CABG: coronary artery bypass grafting<br />
Definities<br />
Duale antistolling: simultaan gestarte heparine <strong>en</strong> VKA bij patiënt<strong>en</strong> die onmiddelijke ontstolling<br />
nodig hebb<strong>en</strong>. Heparine wordt gestopt zodra INR stabiel in de therapeutische range is.<br />
Ernstige bloeding: dodelijke bloeding of bloeding waarvoor ziek<strong>en</strong>huisopname noodzakelijk<br />
is, of intracraniële bloeding als ook bloeding met transfusiebehoefte.<br />
E<strong>en</strong> transi<strong>en</strong>t ischaemic attack (TIA) is e<strong>en</strong> voorbijgaande focale cerebrale doorbloedingsstoornis,<br />
waarbij de symptom<strong>en</strong> na <strong>en</strong>ige tijd zijn verdw<strong>en</strong><strong>en</strong>. In de officiële definitie <strong>van</strong> TIA<br />
wordt e<strong>en</strong> tijdsduur <strong>van</strong> 24 uur aangehoud<strong>en</strong>, zonder duidelijke onderbouwing <strong>van</strong> deze<br />
tijdsgr<strong>en</strong>s. Mom<strong>en</strong>teel wordt in de dagelijkse praktijk <strong>van</strong> e<strong>en</strong> TIA gesprok<strong>en</strong> als de uitvalsverschijnsel<strong>en</strong><br />
verdw<strong>en</strong><strong>en</strong> zijn op het mom<strong>en</strong>t dat de patiënt door de arts wordt gezi<strong>en</strong> (ref<br />
0)<br />
Het begrip cerebrovasculair accid<strong>en</strong>t (CVA) is e<strong>en</strong> verzamelnaam voor plotseling optred<strong>en</strong>de<br />
neurologische uitvalsverschijnsel<strong>en</strong> t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> vasculaire pathologie. Van e<strong>en</strong> CVA<br />
wordt gesprok<strong>en</strong> als er nog neurologische uitval bestaat op het mom<strong>en</strong>t dat de patiënt door<br />
de arts wordt onderzocht. Bij 85% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> is er sprake <strong>van</strong> e<strong>en</strong> doorbloedingsstoornis<br />
met als gevolg e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct <strong>en</strong> bij 15% gaat het om e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>bloeding.<br />
Onderscheid tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct <strong>en</strong> bloeding is <strong>van</strong> belang <strong>van</strong>wege het te volg<strong>en</strong> beleid.<br />
Op klinische grond<strong>en</strong> is niet met 100% zekerheid e<strong>en</strong> onderscheid tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> infarct <strong>en</strong><br />
bloeding te mak<strong>en</strong> zodat beeldvorming noodzakelijk is (ref 0)<br />
De CBO-richtlijn uit 1999 hanteert voor TIA <strong>en</strong> CVA de overkoepel<strong>en</strong>de term beroerte.<br />
Infarct subtype naar etiologie:<br />
Atherothrombotisch hers<strong>en</strong>infarct (20%): infarct als gevolg <strong>van</strong> atherotrombose of embolie<br />
<strong>van</strong> de grote vat<strong>en</strong> zoals aortaboog, craniocervicale vat<strong>en</strong> <strong>en</strong> grote hers<strong>en</strong>vat<strong>en</strong> (a.cerebri<br />
media, anterior <strong>en</strong> posterior).<br />
Lacunair hers<strong>en</strong>infarct (25%): infarct als gevolg <strong>van</strong> cerebrale micro-angiopathie cq small<br />
vessel disease.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008 339
Cardio-embolisch hers<strong>en</strong>infarct (20%): infarct als gevolg <strong>van</strong> cardiale embolie, voornamelijk<br />
als gevolg <strong>van</strong> atruimfibriller<strong>en</strong>.<br />
Bijzondere oorzaak (5%): hers<strong>en</strong>infarct als gevolg <strong>van</strong> e<strong>en</strong> bijzondere oorzaak zoals vasculitis,<br />
dissectie,thrombofilie. Treedt voornamelijk op jongere leeftijd (< 50 jaar) op.<br />
<strong>Richtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze<br />
340 Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose, 2008