Evolutionaire Geneeskunde: wat leert ons de genetica - KU Leuven

Evolutionaire geneeskunde
“No one supposes that all the individuals of the same species are cast in the very same
mould. These individual differences are highly important for us, as they afford materials for
natural selection to accumulate.” Charles Darwin: The Origin of Species, 1859. Individuele
erfelijke variatie vormt samen met natuurlijke en sexuele selectie de drijvende kracht achter
de evolutie. De enorme inter-individuele variatie in ziekte en gezondheid is belangrijke mate
genetisch bepaald. De genetica heeft de variatie van het genoom in de afgelopen jaren veel
beter in kaart gebracht. Niet alleen zijn er nieuwe vormen van variatie beschreven, naast de
goed gekende verschillen in DNA sequentie, maar bovendien zijn er mechanismes ontdekt
die genetische variatie bevorderen. De meest recente resultaten van totale genoom
sequenering tonen bovendien dat het overgrote deel van de genetische variatie nog niet
gekend is. Tenslotte blijken vele varianten genen uit te schakelen, zonder duidelijke klinische
manifestaties. Deze enorme variatie heeft belangrijke gevolgen voor de genetische
diagnostiek.
Vele varianten kennen een duidelijke geografische variatie, het resultaat van natuurlijke
selectie, migratie of toeval. Hoewel de DNA sequentie van twee willekeurige mensen
gemiddeld 0.1% verschilt zijn er duidelijke geografische genetische verschillen. De begrippen
ras of etniciteit komen hiermee in een ander daglicht te staan. Zolang we de individuele
genetische variatie nog niet volledig kunnen lezen en interpreteren is de etnische oorsprong
(uiteraard naast familiale anamnese) al een stap in de goede richting. Deze kennis kunnen
we in de kliniek gebruiken omdat de geografische of etnische gepaard gaan met verschillen
in optreden van bepaalde aandoeningen.
“DNA is geen lotsbestemming, het is geschiedenis” Sharon Moalem, 2007. De meeste
multifactoriële aandoeningen van de mens, zoals ziekten van hart- en bloedvaten, kanker,
reuma, suikerziekte, obesitas, verouderen enz. worden bepaald door een samenspel van
zowel genetische varianten als omgevingsfactoren. Deze varianten zijn vaak het resultaat
van selectiemechanismen die zich voltrokken in totaal andere omstandigheden, toen we nog
rondliepen als jagers-verzamelaars. De levensomstandigheden zijn echter zo snel
veranderd, dat ze niet altijd meer aangepast zijn aan onze genen. In dit licht kunnen we het
optreden van deze multifactoriële ziekten beter begrijpen.
Een beter inzicht in het ontstaan en verspreiding van genetische variatie draagt niet enkel bij
tot een beter begrip waarom bepaalde aandoeningen optreden, maar heeft ook implicaties
voor een betere preventie en behandeling. Het uiteindelijke doel is de zogenaamde
gepersonaliseerde geneeskunde, geneeskunde op maat van ieders unieke genetische
samenstelling. Preventie, diagnostiek en therapie krijgen dus een nieuwe dimensie die voor
elk individu anders is.
Koen Devriendt
Centrum voor Menselijke Erfelijkheid, K.U.Leuven & UZLeuven

“Evolutionaire Geneeskunde”
Wat leert ons de genetica ?

“No one supposes that all the individuals of the same species
are cast in the very same mould.
These individual differences are highly important for us,
as they afford materials for natural selection to accumulate.”
Charles Darwin : The Origin of Species, 1859

VARIATIE IN
NORMALE
KENMERKEN
attractiviteit
gestalte
intelligentie
Fysische kracht
persoonlijkheid

Multifactorieel
variatie
in ziekten
Monogeen
lipverhemeltespleet
mucoviscidose
zwaarlijvigheid
dementie
albinisme

GENETISCHE VARIATIE
• wat is genetische variatie ?
• hoe ontstaan nieuwe varianten ?
• zijn er regionale verschillen?
• hoe ontstaan die ?
• rol in ziekte & gezondheid ?
⇒ gebruik van deze kennis in de geneeskunde
- diagnose (genetische diagnostiek)
- behandeling (farmacogenetica)
- preventie (risicoprofiel)
=> geneeskunde op maat van elke persoon
gepersonaliseerde geneeskunde

1/1000
1/200
1/100
Neanderthaler
Chimpansee

Variatie in DNA sequentie
SNP’s : single nucleotide polymorfismes
Sequentie 1
A
A T G A T C T A T C G G T A G C
T
Sequentie 2
A
A T G A T C T C T C G G T A G C
T
gemiddeld 1/1000 basenparen is variabel tussen twee personen

NEJM in press maart 2010

Totale genoom :
3.272.480.987 bp
3.420.306 snp’s
= 0.1%
561.719 SNP’s
= nooit beschreven
= nieuwe SNP’s

Catalogus van alle frequente en zeldzame genetische varianten

VARIATIE IN
NORMALE
KENMERKEN
attractiviteit
gestalte
intelligentie
VERBAND ?
Fysische kracht
persoonlijkheid
Multifactorieel
Monogeen
Functionele gevolgen ?
Verband met fenotype ?
lipverhemeltespleet
variatie
in ziekten
mucoviscidose
zwaarlijvigheid
dementie
albinisme

gen
gen
chromosoom
gen
gen
eiwit

gen
Intergenisch
gen
Intergenisch
chromosoom
gen
Intergenisch DNA
gen
Functionele
delen van gen
66% 33%
10%
Functionele gevolgen van
genetische variatie ?
1% = potentieel schadelijk
(verandering van aminozuur)

normaal
eiwit
TAC = Tyrosine
mutatie
eiwit
TAG =
Verkort eiwit
Niet functioneel

X-gebonden verstandelijke handicap
208 families
Oorzaak is niet gekend
Systematische sequenering
alle exons van 718 genen
op het X-chromosoom
(Sanger instituut, Hinxton)

Analyse van de 1858 varianten
varianten
zonder
betekenis
vb. eiwitsamenstelling
verandert niet
mutaties
vb. verkort eiwit
- in 53/208 families (25%)
- 8 nieuwe genen voor XLMR

NL
X
Y
X
X
normale man
X
Y
1% van de genen op het X-chromosoom kunnen blijkbaar gemist worden

next generation
sequencing
Het humane genoom
voor 1000 €
Interpretatie !

A
variatie
SNP’s = 1/1000
A T G A T C T A T C G G T A G C
T
A
A T G A T C T C T C G G T A G C
T
“copy number variaties”
2007

Copy number variatie
= variatie in aantal kopijen
van bepaald chromosoom fragment
gen 1
gen 2
gen 3
gen 1
gen 2
gen 3
gen 1
gen 2
gen 3
gen 1
gen 2
gen 3
gen 4
gen 1
gen 2
gen 3
gen 4
gen 1
gen 2
gen 3
gen 4
gen 1
gen 2
gen 3
gen 4
gen 1
gen 2
gen 3
gen 4
deletie
van fragment
duplicatie
van fragment

0.7% van het genoom
is copy number variabel

ONTSTAAN VAN VARIATIE ?
“The capacity to blunder slightly is
the real marvel of DNA.
Without this special attribute, we would still be
anaerobic bacteria and there would be no music.”
Lewis Thomas (1913-1993).

SNP’s
A
A
A T G A T C T A T C G G T A G C
A T G A T C T A T C G G T A G T
T
T
* leeftijd van vader
120 nieuwe SNP’s
> 120 nieuwe SNP’s

Syndroom van Down
achondroplasie
leeftijd van moeder
leeftijd van vader

CNV’s
Deletie
meestal negatieve effecten
Duplicatie
bepaalde regio’s:
structuur leidt sneller
tot duplicatie/deletie
-toename aantal genen
-kan nuttig zijn!

Gen duplicaties & evolutie
amylase-gen :
aantal kopies correleert
met
hoeveelheid zetmeel
in het dieet
zetmeel-arm
dieet
zetmeel-rijk
dieet

• wat is genetische variatie ?
• hoe ontstaan nieuwe varianten ?
• zijn er regionale verschillen in genetische variatie ?

zweden
ierland
spanje
Griekenland

1. Genoom wijde bepaling
van genetische variatie (SNP’s)
in Europese landen
2. Onderlinge vergelijking
Hoe verwant ?
3. Visueel in kaart brengen
onderlinge afstanden ?

Europese populaties kunnen onderscheiden worden
aan de hand van genetische verschillen !

Normale kenmerken
bruine of blauwe kleur van de ogen
predictie aan de hand van genetische varianten
> 90% accuraat
Liu F, et al. Curr Biol. 2009 Mar 10th

Geografische verschillen in genetische aandoeningen
Meckel-Grüber s.
Lactose
tolerantie
thalassemie
Familiale
Middellandse zeekoorts

Mortaliteit door ischemische hartziekten
(mannen; leeftijd 45–74 jaar, in 2000)

Mucoviscidose mutaties in Europa
DF508
G542X

Mucoviscidose & DNA diagnose
Percentage van mutaties gedetecteerd met ‘Europese’ test

genetische variatie
• grote regionale verschillen
• verklaart variatie in uiterlijke kenmerken
• betrokken in ziekte & gezondheid
=> oorsprong van een persoon is belangrijk !
• familiale anamnese
• etniciteit
* risico op bepaalde aandoeningen varieert
* genetische test : type mutaties varieert!
Etniciteit en geneeskunde ?

eugenetica
evolutionaire
geneeskunde

“Het is gebleken dat de genetische verschillen
tussen individuen van een 'ras'
over het algemeen veel groter zijn
dan de genetische verschillen tussen de zogenaamde rassen”.
“Conclusie: er zijn simpelweg geen verschillende rassen”
http://www.racisme.nl/kinderen.htm

Gemiddeld percentage
Verschil in DNA sequentie
= 1/1000
0.1% verschil
0.1%
verschil
0.1%
verschil
0.1% verschil

Verschillen in frequenties van bepaalde
varianten tussen populaties.
lactase persistentie
dragerschap sikkelcel anemie
dragerschap mucoviscidose
varianten voor huidkleur …
• risico op bepaalde aandoeningen varieert
• genetische test : type mutaties varieert
• behandeling : specifieke medicatie (vb. BIDIL & hartfalen)

= ENKEL erkend voor
‘self declared African-Americans’

Ontstaan van geografische verschillen ?
“DNA is geen lotsbestemming, het is geschiedenis”
Sharon Moalem, 2010
• natuurlijke selectie
• migratie
• founder effect
• genetische drift (toeval)

Andere aspecten
1. Sexuele selectie
2. Natuurlijke selectie & late-onset aandoeningen
3. Evolutie : trage aanpassing aan de omgeving
snel veranderende omgeving

“In civilised life man is largely, but by no means exclusively,
influenced in the choice of his wife by external appearance”
Ch. Darwin, The descent of Man, 1871
sexuele selectie

Oculocutaan albinisme
(autosomaal recessief)
4 genen (OCA1-4)
véél verschillende mutaties
altijd OCA2
altijd zelfde mutatie

Kinshasa

Andere aspecten
1. Sexuele selectie
2. Natuurlijke selectie & late-onset aandoeningen
3. Evolutie : trage aanpassing aan de omgeving
snel veranderende omgeving

Apolipoproteine E
= bestanddeel van lipoproteines
= rol in verwijderen van cholesterol uit bloedbaan
= 3 varianten
apoE2
apoE3
apoE4
= zeer efficient
= weinig efficient
=> verhoogd risico op atherosclerose
& Alzheimer

Geografische variatie in apoE4
frequenter
zeldzaam

apoE4
meer circulerend cholesterol
⇒betere Vitamine D synthese ?
⇒beter bestand tegen hongersnood ?
positief effect :
- overlevingskans
- voortplantingskans
⇒ allel frequentie
Atherosclerose
Alzheimer
negatief effect :
= laattijdig
= na voorplanting
⇒ geen effect op allelfreq.

Effecten van natuurlijke selectie verminderen met de leeftijd
⇒varianten met negatieve effecten op latere leeftijd accumuleren
zeker als ze voordelig zijn op jongere leeftijd

Andere aspecten
1. Sexuele selectie
2. Natuurlijke selectie & late-onset aandoeningen
3. Evolutie : trage aanpassing aan de omgeving
snel veranderende omgeving

Evolutie : trage aanpassing aan de omgeving
• selectie van varianten met gunstige effecten voor “jager verzamelaar”
• nu niet meer aangepast aan de huidige levensomstandigheden

ADHD
- overbeweeglijk (‘zit stil’!)
- aandachtsstoornissen
zoeken naar nieuwe ervaringen,
flexibiliteit in gedrag
zeer ontvankelijk voor de omgeving
…

Dopamine receptor D4 allel 7R
Voedingstoestand herders in Kenia
* nomaden = beter
* sedentair = slechter
Dopamine receptor D4 allel 7R
1.3 x meer kans op ADHD

Sociobiologie en
evolutie psychologie
het menselijke gedrag begrijpen vanuit de evolutie :
ons gedrag is geëvolueerd in het stenen tijdperk,
en is aangepast voor een mens die leeft
in een kleine groep jagers-verzamelaars.

Andere aspecten
1. Sexuele selectie
2. Natuurlijke selectie & late-onset aandoeningen
3. Evolutie : trage aanpassing aan de omgeving
snel veranderende omgeving
* niet aangepaste varianten => ziekten
* snellere aanpassing aan de omgeving?
plasticiteit van de ontwikkeling

Barker hypothese
Laag
geboortegewicht
hoger risico op
obesitas
diabetes

Herprogrammering = geëvolueerd om
snel aan te passen
aan veranderde omstandigheden
Laag
geboortegewicht
zwangerschap
weinig voedsel
=> voorbereid op een leven in schaarste
⇒ aangepast metabolisme :
verminderde insuline tolerantie

Lager geboortegewicht
= verhoogd risico op obesitas en diabetes
voeding
placenta insuffic
hypertensie
roken
…
Laag
geboortegewicht
=> voorbereid op een leven in schaarste
⇒ aangepast metabolisme :
verminderde insuline tolerantie
MAAR : GEEN schaarste
=> obesitas, diabetes

Snelle aanpassing aan de omgeving
herprogrammering
in utero

Transgenerationele effecten
(Kaati et al. 2007)
overvloedig voedsel
tijdens prepubertaire
trage groeifase
Verminderde levensverwachting
(diabetes en cardiovasculaire
aandoeningen)

Darwiniaanse
evolutie
Transgenerationele
effecten
herprogrammering
in utero

“There is grandeur in this view of life”
Charles Darwin : The Origin of Species, 1859