Lezing dr. Noortje Festen, Universitair Medisch Centrum Groningen ...

Lezing dr. Noortje Festen, Universitair Medisch Centrum Groningen
d.d. 23 april 2011
Coeliakie en Erfelijkheid
Genetica is de leer van de erfelijkheid. Het erfelijk materiaal wordt
opgeslagen in ons DNA. DNA zit in iedere cel van ons lichaam, chromosomen zijn de dragers van ons
erfelijk materiaal (genen).
Iedereen heeft 23 paar chromosomen, in totaal dus 46, deze hebben de nummers 1 t/m 22 en x en y.
Mannen hebben xy en vrouwen hebben x x. Het geheel van alle genen (zo’n 30.000)van de
chromosomen van een individu noemen we het genoom.
De basis van al onze eigenschappen ligt opgeslagen in ons DNA zoals haarkleur en talenten en ook de
aanleg voor bepaalde ziekten.
DNA kan geïsoleerd worden uit elke cel in het lichaam. Dit kan uit bloed maar ook uit bijv.
wangslijmvlies.
In DNA kan de oorzaak voor bepaalde ziekten
gezocht worden. Sommige ziekten worden
bepaald door één ziektegen. Als iemand dat
ziektegen heeft krijgt hij/zij de ziekte. Dit is een
autosomaal dominante ziekte. Deze ziekte kun je
volgen in een familie, van generatie op
generatie.
Er zijn ook ziekten waarvoor er twee ziektegenen nodig zijn.
Deze zijn moeilijker te volgen omdat maar een kwart van de
kinderen de aandoening krijgt.
Veel chronische aandoeningen erven niet netjes over in
families. Dit heet multi‐factoriële overerving. Dit geldt ook
voor coeliakie, er zijn meerdere variaties in meerdere
chromosomen en een aantal omgevingsfactoren nodig om de
ziekte over te erven. Erfelijk materiaal in combinatie met
omgevingsfactoren bepalen of iemand de ziekte krijgt.
Voorbeelden van multifactoriële ziekten zijn naast coeliakie: diabetes, hart‐ en vaatziekten,
borstkanker en Alzheimer.
Hoe weten we dat coeliakie erfelijk bepaald wordt?
Er zijn tweelingstudies, familiestudies en HLA studies gedaan. Uit de familiestudies bleek dat het
risico op coeliakie voor een eerstegraads familielid van een coeliakiepatiënt 10% is. Het risico voor

een persoon zonder familieleden met coeliakie is 1%. Verder is aangetoond dat alle
coeliakiepatiënten het HLA‐DQ 2 en DQ8 gen hebben.
HLA is de belangrijkste genetische risicofactor voor coeliakie. Echter, veel mensen hebben het HLA‐
DQ2/DQ8 maar een klein gedeelte hiervan krijgt coeliakie.
Coeliakie is een ontstekingsreactie op gluten, die via de darm binnenkomen. Dit moet door het
slijmvlies van de darm heen, vervolgens wordt het daar afgebroken naar gliadine. Het gliadine wordt
opgemerkt door cellen van het afweersysteem, die constant langs de darmwand op zoek zijn naar
schadelijke stoffen. Het HLA is een molecuul dat zorgt dat deze cellen de schadelijke stoffen kunnen
presenteren aan het afweersysteem. HLA‐DQ2 en ‐DQ8 presenteert veel te goed het gliadine aan het
afweersysteem waardoor er een ontstekingsreactie ontstaat en de darm beschadigd raakt.
HLA positief zijn is wel nodig maar niet voldoende om coeliakie te krijgen. Er zijn ook andere genen
nodig en er zijn ook een aantal omgevingsfactoren nodig. Als iemand nooit gluten eet zal deze
persoon ook geen coeliakie ontwikkelen.
HLA‐DQ2 en ‐DQ8 bepalen 35% van het risico op coeliakie. HLA met alle andere coeliakie risicogenen
bepalen samen 65% van het risico op de ziekte. Verder zijn er nog omgevingsfactoren nodig maar
behalve gluten zijn er nog geen andere omgevingsrisicofactoren voor coeliakie bekend.
De rest van de risicogenen, die een rol spelen naast het HLA, worden door genoomwijde
associatiestudies geïdentificeerd. Dit wordt gedaan met DNA merkers. Dit zijn een soort vlaggetjes,
die aangeven waar je je bevindt in het genoom. Hierdoor kunnen groepen patiënten en gezonde
mensen met elkaar vergeleken worden. Gekeken wordt welke merkers vaker voorkomen bij
patiënten dan bij niet‐patiënten. Hier ligt dan een risicovariant in de buurt. Dit soort onderzoek kan
alleen met hele grote groepen mensen.
Sinds 2001 is bekend hoe de 23 chromosomen ingedeeld zijn en sindsdien kunnen de merkers
geplaatst worden.
Sinds 2007 bestaat de mogelijkheid om grote aantallen merkers tegelijk te testen, dankzij chips die
zijn ontwikkeld.
In één studie doen over het algemeen meer dan 5000 mensen mee en één DNA‐chip kost ongeveer
100 euro per persoon, hiermee worden dan tussen de 120.000 en 2.5 miljoen merkers per persoon
getest.
Bij een dergelijk onderzoek wordt eerst DNA geïsoleerd. Over het algemeen uit buisjes bloed maar
ook wel uit speeksel. DNA wordt verdund en aangebracht op chips waarop alle verschillende merkers
zijn aangebracht. De chip met DNA en speciale chemicaliën wordt geïncubeerd en dan komt er een
fluorescerend signaal op iedere merker. Dit fluorescerende signaal wordt door een speciale
computer afgelezen en deze data wordt verder geanalyseerd.
In 2006 was er nog maar één risicovariant bekend voor de ziekte van Crohn, ook een
ontstekingsziekte van de darm die heel sterk erfelijk bepaald is. Vanaf 2008 was er door DNA‐chips
de mogelijkheid om veel meer onderzoek te doen, zodat er in 2009 en 2010 zijn 2000 risicovarianten
bekend werden voor complexe aandoeningen.
Voor coeliakie zijn twee grote studies verricht, de eerste studie met Britse patiënten en de
vervolgstudie ook met Nederlandse patiënten. Hiermee zijn een hele hoop nieuwe coeliakierisicovarianten
ontdekt die over het hele genoom verspreid liggen.

Wat doen de nieuwe genen?
Een belangrijk component voor het ontwikkelen van coeliakie is dat de gluten over het darmslijmvlies
in het bloed komen, waarna de ontstekingsreactie door het afweersysteem op gang komt. LPP vormt
een eiwit dat een belangrijke rol speelt in het vormen van de basale cellaag van het darmslijmvlies en
daar is een belangrijke risicovariant gevonden voor het ontwikkelen van coeliakie. Dat zou kunnen
betekenen dat deze laag van het darmslijmvlies meer doorlatend is in coeliakiepatiënten dan bij
gezonde mensen.
We begrijpen coeliakie steeds beter. HLA en 26 risicogenen nemen ongeveer 40% van de erfelijkheid
voor hun rekening. Er zijn dus nog veel meer risicogenen. Mensen met een groter aantal
risicovarianten hebben een groter risico op de ziekte.
Patiëntenzorg
Erfelijkheidsonderzoek heeft nog geen consequenties voor de patiëntenzorg. Tot nog toe is de enige
DNA test die belangrijk is voor patiënten, de HLA test. Aan de hand van HLA kan het individuele risico
op coeliakie gemeten worden, de andere risicogenen dragen nog te weinig bij om als test te
gebruiken.
Coeliakie is ingrijpend maar niet zo ingrijpend dat er vanuit de overheid geld is voor
erfelijkheidsonderzoek. Jammer, want het erfelijkheidsonderzoek is met name belangrijk om de
oorzaak van coeliakie te vinden. Mogelijk kunnen er zo in de toekomst nieuwe behandelingen
ontwikkeld worden.