een fenotypische, endofenotypische en genetische verkenning

Verslaving bij volwassenen met autisme is nooit eerder
onderzocht. Toch weten we uit de praktijk dat verslaving
regelmatig voorkomt bij autisme spectrum stoor- nissen (ASS) en
veel problemen veroorzaakt. Het blijkt dat verslaving (Substance Use Disorder,
SUD) vaker voorkomt bij ADHD dan bij ASS, maar dat de prevalentie in de on-
derzochte ASS groep hoger is dan in de algemene bevolking, vergelijkbaar met
de prevalentie van SUD bij andere psychiatrische stoornissen. Vroeg roken, ne-
gatieve gezinservaringen en ouders met SUD verhogen het risico op het ontwik-
kelen van SUD aanzienlijk. Vanuit een fenotypisch gezichtspunt suggereren zelf-
rapportage instrumenten dat de subgroep ASS-met-SUD op sommige gebieden
beter functioneert dan de subgroep ASS-zonder-SUD. Op een endofenotypisch
niveau echter, blijkt de subgroep ASS-met-SUD voor wat betreft cognitieve func-
ties juist meer beperkingen te ondervinden dan de subgroep ASS-zonder-SUD.
In de klinische praktijk is het onderscheid tussen ASS en ADHD vaak lastig. Toch
blijken de groepen op meerdere gebieden significant van elkaar te verschillen.
Zo wijken persoonlijkheidsprofielen van mensen met ASS en van mensen met
ADHD elk op een kenmerkende manier af van het profiel van referentiegroepen
in de algemene bevolking. Maar ook hier blijkt het al dan niet rekening houden
met de aanwezigheid van SUD er toe te doen. Het persoonlijkheidsprofiel van de
subgroep ASS-met-SUD wijst verassend genoeg op meer sociale oriëntatie dan
de subgroep ASS-zonder-SUD. Neuropsychologische profielen bij volwassenen
blijken echter niet te kunnen onderscheiden tussen ASS en ADHD, behalve voor
de subgroepen met SUD. Er blijken in ons onderzoek op groepsniveau ook geno-
typische verschillen te zijn tussen ASS en ADHD, onafhankelijk van SUD.
De resultaten laten zien dat de comorbiditeit met SUD weliswaar minder voor-
komt bij ASS dan bij ADHD, maar minstens net zo ernstig is. Om patiënten met
deze beperkingen adequaat te kunnen behandelen, zal bij een bekende diagnose
ASS actief onderzocht moeten worden of er ook sprake is (geweest) van een
verslaving. Omgekeerd zal de clinicus beducht moeten zijn op een onderliggende
ontwikkelingsstoornis, als de presentatie primair verslaving is. Het onderscheid
tussen ontwikkelingsstoornissen blijkt afhankelijk te zijn van SUD. Daarnaast
laten de resultaten zien dat het onderzoeken van ontwikkelings-stoornissen met
een comorbide verslaving vanuit fenotypische, endofenotypische en genetische
optiek, veel informatie oplevert voor vervolg onderzoek.
Proefschrift Bram B. Sizoo
psychiater Dimence
Ontwikkelingsstoornissen en
verslaving; een fenotypische,
endofenotypische en genetische
verkenning
Developmental Disorders and Substance
Use Disorder: a phenotypical,
endophenotypical and genetic exploration

Er is geen wetenschappelijk onderzoek verricht naar verslaving bij vol-
wassenen met vormen van autisme. Uit de praktijk weten we echter dat
verslaving regelmatig samengaat met autisme spectrum stoornissen
(ASS) en veel problemen in het functioneren met zich meebrengt. In dit
proefschrift wordt vanuit verschillende gezichtpunten gekeken naar dit
probleem van comorbiditeit door volwassenen met ASS te vergelijken
met volwassenen met ADHD, met en zonder verslaving (SUD; Substan-
ce Use Disorder). Vanuit een fenotypisch gezichtspunt blijkt dat SUD
vaker voorkomt bij ADHD dan bij ASS, maar dat de prevalentie in de
onderzochte ASS groep vergelijkbaar is met die in een psychiatrische
populatie, en dus hoger is dan in de algemene bevolking. De risicofac-
toren voor het ontwikkelen van SUD waren voor ASS en ADHD groepen
vergelijkbaar: vroeg roken, negatieve gezinservaringen en ouders met
SUD. De resultaten suggereren dat er een subgroep van volwassenen
is met een voormalige SUD, die een hoger niveau van functioneren
had voordat SUD ontstond in vergelijking met volwassenen die geen
voorgeschiedenis van SUD hebben. Een veel gebruikte vragenlijst (de
autisme spectrum quotiënt, AQ) bleek op groepsniveau te kunnen dif-
ferentiëren tussen ASS en ADHD, maar dat volwassenen met ASS en
comorbide SUD minder klachten rapporteerden op de subschaal ‘sociale
vaardigheden’ dan volwassenen met ASS zonder SUD.
Op deze schaal toonden patiënten met ASS met comorbide SUD minder
beperkingen dan patiënten met ASS zonder
SUD. De afkapscore van 26 resulteerde
in 73 procent juiste classificaties
(ASS of ADHD). Wij concludeer-
den dat het klinisch gebruik
van de AQ voor het differentiëren
tussen ASS en ADHD, beperkt is.
kunnen hebben in de diagnostiek en de behandeling van volwassenen
met ASS of ADHD, met of zonder SUD.
Toekomstig onderzoek
Momenteel worden prospectieve follow-up studies ontwikkeld om de
vragen over causaliteit beter te kunnen beantwoorden met betrekking
tot persoonlijkheidsprofielen en verschillende niveaus van cognitief
functioneren in patiënten met ASS of ADHD en SUD. Binnen de GGZ
instelling Dimence, wordt diagnostiek, behandeling en onderzoek met
betrekking tot ontwikkelingsstoornissen gefaciliteerd door het recent
geformeerde specialistisch centrum ontwikkelingsstoornissen. Tevens
wordt momenteel vorm gegeven aan een landelijk netwerk van profes-
sionals op het gebied van ASS bij volwassenen (zie www.CASS18plus.
nl), wat multi-center onderzoek zal faciliteren waardoor vanwege
grotere aantallen deelnemers de kwaliteit van genetisch onderzoek zal
kunnen verbeteren. In toekomstig onderzoek moet rekening worden
gehouden met de omgevingsinvloeden die interacteren met het genoom
(G x E), maar ook met de invloed van de ontwikkelingtrajecten van
mensen. Een andere uitdaging is om te onderzoeken of de associaties
tussen endofenotypen bij ontwikkelingsstoornissen en genen sterker
zijn dan tussen fenotypen en genen. Er moet veel meer worden geïn-
vesteerd in het ontwikkelen van effectieve behandelingen die gericht
zijn op volwassenen en ouderen met ASS en comorbide stoornissen.
Er is een dringende noodzaak om de bij ASS optredende obsessieve en
compulsieve symptomen, stereotiepe patronen en verslavingsmecha-
nismen te ontrafelen.
(B. Sizoo, Dimence, Centrum voor Ontwikkelingsstoornissen,
Postbus 5003, 7400 GC Deventer, Tel: 0570 639 600)
1 6

onderdeel uitmaakten van SUD. Verder stond het cross-sectionele
design geen causale interpretaties toe. In dit proefschrift worden vijf
domeinen belicht, maar nadere analyse tussen de domeinen onderling
moet nog plaatsvinden. Misschien is de meest significante methodolo-
gische beperking van onze studie dat de onderzoeken plaats vonden in
gecontroleerde laboratorium situaties, terwijl de beperkingen bij ont-
wikkelings-stoornissen zich hoofdzakelijk manifesteren in een naturalis-
tische omgeving.
Klinische relevantie
De resultaten laten zien dat ASS en SUD een serieus comorbide pa-
troon is. Het is weliswaar minder frequent dan de comorbiditeit van
ADHD met SUD, maar minstens net zo ernstig. Patiënten met ASS
ondervinden meer beperkingen ten gevolge van SUD dan patiënten
met ADHD in een aantal cognitieve domeinen. Er zijn aanwijzingen dat
er veel verborgen comorbiditeit is van SUD bij volwassenen met ASS.
Teneinde die comorbiditeit expliciet te maken zullen clinici actief moe-
ten onderzoeken of er sprake is van SUD. Zij zullen echter eveneens
alert moeten zijn op de mogelijke aanwezigheid van een gemaskeerde
onderliggende ontwikkelings-stoornis, als de presentatie primair ver-
slavingsproblematiek is. De comorbiditeit is relevant, omdat een goede
evaluatie van patiënten met ASS en SUD een degelijk neuropsycho-
logisch onder- zoek vergt. Gegeven dat de
gedrags- matige fenotypes van ASS
en ADHD te heterogeen zijn om de
stoor- nissen volledig te begrij-
pen en omdat het vooruitzicht
op een ‘genetische oplossing’
onzeker is, zou de identificatie
van endofenotypen klinisch nut
In hoofdstuk 4 onderzochten we de temperament en karakter profie-
len van 128 volwassenen met ASS of ADHD met behulp van de ver-
korte Temperament and Character Inventory (VTCI). De ASS en ADHD
groepen lieten onderscheidende temperament profielen zien (ADHD:
hoge prikkelzoekendheid, ASS: lage sociaalgerichtheid en hoge leedver-
mijding) en lage karakterscores in beide groepen. Vervolgens stratifi-
ceerden wij de groepen naar SUD status in drie groepen: met huidige
SUD (SUD+), voormalige SUD (SUD^), en een groep zonder geschie-
denis van SUD (SUD-). Prikkelzoekendheid was alleen significant lager
voor de ASD/SUD- subgroep, maar normaal voor de ASD/SUD^, en de
ASD/SUD+ subgroepen. Scores voor volhardendheid waren het hoogst
in de SUD^ subgroepen. Wij concludeerden dat temperament profielen
tussen volwassenen met ASS en ADHD significant verschillen, verge-
lijkbaar met resultaten uit eerdere studies. De profielen leken echter
afhankelijk leken te zijn van de SUD status. Het was opmerkelijk dat wij
een normale sociale oriëntatie vonden bij patiënten met een voormalige
of huidige SUD. Patiënten met een voormalige SUD werden gekenmerkt
door significant hogere scores voor de temperament factor volhardend-
heid.
In Hoofdstuk 5 werden de endofenotypische neuropsychologische
parameters onderzocht. Het is bekend dat ASS en ADHD verschillende
neurobiologische ontwikkelingsstoornissen zijn die zich voortzetten in
de volwassenheid, maar er is weinig bekend over de verschillen in het
neuropsychologisch functioneren tussen deze stoornissen. Er is nog
minder bekend over het neuropsychologisch functioneren dat is geas-
socieerd met comorbide SUD in volwassenen met ASS of ADHD. Wij
onderzochten 98 volwassenen met ASS (n=63) of ADHD (n=35), met
of zonder SUD geschiedenis op het cognitief functioneren in drie domei-
nen: aandacht, executief functioneren (EF) en intelligentie.
5 2

Volwassenen met ASS presteerden vergelijkbaar met volwassenen met
ADHD, indien er geen sprake was van een actuele of voormalige SUD,
op de meeste aandacht en EF taken, maar hadden een lagere verwer-
kingssnelheid. Volwassenen met ASS die wel een SUD geschiedenis
hadden waren significant langzamer in de keuzereactietijd en andere
verwerkingssnelheid taken, hadden een hogere variabiliteit in reactie
tijd, lieten meer moeite zien met respons inhibitie en hadden lagere
scores in werkgeheugen taken, dan volwassenen met ASS zonder huidi-
ge of voormalige SUD. Bij de volwassenen met ADHD was een geschie-
denis van SUD niet geassocieerd met een toename in problemen op het
gebied van aandacht, EF of intelligentie. We concludeerden dat volwas-
senen met ASS een lagere verwerkingssnelheid hebben dan volwas-
senen met ADHD, ongeacht de SUD status. Daarnaast bleken volwas-
senen met ASS meer beperkingen te hebben in het neuropsychologisch
functioneren dan volwassenen met ADHD in de aanwezigheid van een
geschiedenis van SUD. Het is daarom belangrijk om de SUD status te
onderzoeken in volwassenen met ontwikkelingsstoornissen.
In hoofdstuk 6 exploreerden we genotypen die geassocieerd zijn
met ASS en ADHD, met en zonder SUD. We weten dat ASS en ADHD
ontwikkelingsstoornissen zijn die een overlap vertonen in een aantal
domeinen, wat soms het onderscheid tussen beide stoornissen bemoei-
lijkt. Hoewel er genoeg bewijs is voor een geneti-
sche over- lap, is het niet bekend of genen
ook kun- nen differentiëren tussen ASS
en ADHD. Daarbij is onbekend
of een comorbide SUD van invloed
is op deze genetische patronen.
Van het totaal aantal patiënten
dat deelnam aan de studie,
werden 110 patiënten met ASS (n=61) of ADHD (n=49) met of zonder
geschiedenis van SUD gegenotypeerd. We keken naar de polymorfis-
men van vijf bekende kandidaat genen voor (één van de) stoornis-
sen; 5HTTLPR in SLC6A4/5-HTT, rs1800497 (TaqIA C>T) in DRD2,
rs7794745 in CNTNAP2, rs1843809 in TPH2, en rs6565113 in CDH13.
De genotypering werd uitgevoerd met een Taqman-based analyse
of met een simple sequence length analyse, afhankelijk van wat het
meest geschikt was. We vonden dat ASS van ADHD onderscheiden kon
worden met een nominale significantie door de 5HTTLPR en de TPH2 en
CNTNAP2 polymorfismen. De resultaten waren onafhankelijk voor de
SUD status. We concludeerden dat serotonerge genen een belangrijke
rol zouden kunnen spelen in de differentiatie tussen ASS en ADHD,
maar de resultaten van deze exploratieve studie behoeven replicatie.
Sterkten en beperkingen
Een van de sterke kanten van deze studie is dat het onderzoek gericht
is op volwassenen, wat betrekkelijk nieuw is voor ADHD en zeer nieuw
voor ASS. Er is een relatief groot aantal patiënten met ADHD en ASS
geïncludeerd in vergelijking met andere studies. De studieopzet was
breed, van gedragsmatige fenotypen via endofenotypische parameters
naar genotypen. Daarbij is dit de eerste methodologische studie waarin
de comorbiditeit van ASS met SUD is geëxploreerd.
De studie heeft ook een aantal beperkingen. Hoewel de aantallen res-
pectabel waren in vergelijking met andere studies over ASS en ADHD,
waren de aantallen tegelijkertijd zeer beperkt voor een degelijke gene-
tische exploratie. Omwille van de statistische power van het onderzoek,
werden ASS en ADHD niet gesubtypeerd, wat de al aanwezige hetero-
geniteit vergrootte. De aantallen waren evenmin groot genoeg om naar
de effecten van de verschillende middelen te kijken die
3 4