Jaarboek no. 87. 2008/2009 - Koninklijke Maatschappij voor ...

80 Diligentia
De zebravis als model voor onderzoek naar infectieziekten
In de laatste jaren hebben verschillende onderzoeksgroepen gewerkt aan de ontwikkeling
van zebravis-infectiemodellen, met name voor bacteriële en virale infectieziekten [24-26].
Naast de mogelijkheid voor ‘real-time imaging’ van infectieziekten, heeft de zebravis het
grote voordeel dat het model geschikt is voor grootschalige screeningen. Deze screeningen
kunnen gericht zijn op de ontdekking van anti-microbiële stoffen of op de ontdekking van
nieuwe gastheer- of pathogeenfactoren die een rol spelen bij de pathogenese. Volwassen
zebravissen en/of zebravisembryo’s zijn onder andere gebruikt als gastheer voor Listeria
monocytogenes, Streptococcus species, Mycobacterium marinum, Salmonella typhimurium en
Edwardsiella tarda. Bekende bacteriële mutanten die verzwakt zijn in zoogdierenmodellen,
bijvoorbeeld de LPS O-antigen Ra mutant van Salmonella typhimurium, zijn eveneens verzwakt
in zebravisembryo’s [27]. Bij een grootschalige screening van meer dan 1000 Streptococcus
iniae mutanten werden enerzijds bekende virulentiegenen geïdentificeerd en anderzijds
verschillende nieuwe potentiële virulentiefactoren ontdekt, waarmee de kracht van het
zebravismodel voor het ontrafelen van gastheer-pathogeeninteracties werd aangetoond [28].
Mycobacterium-infectie en granuloomvorming
Een van de best bestudeerde gastheer-pathogeeninteracties in de zebravis is de infectie
met mycobacteriën [29]. Bacteriën van het genus Mycobacterium zijn de veroorzakers van
ernstige infectieziekten, zoals tuberculose en lepra. Tuberculose, veroorzaakt door Mycobacterium
tuberculosis, eist 2 miljoen doden per jaar en 2 miljard mensen hebben een
zogenoemde latente infectie. Latentie ontstaat doordat mycobacteriën de bijzondere eigenschap
hebben om te kunnen overleven in macrofagen. Kenmerkend voor tuberculose
is dat deze geïnfecteerde macrofagen gaan samenklonteren en daarbij tevens andere,
niet-geïnfecteerde, immuuncellen aantrekken. Zo vormen zich georganiseerde structuren
van immuuncellen, granulomen, waarbinnen de mycobacteriën tot tientallen jaren kunnen
overleven. Zo’n latente infectie kan gereactiveerd worden wanneer er een secundaire
infectie met mycobacteriën optreedt of wanneer het immuunsysteem ernstig verzwakt is,
bijvoorbeeld bij Aids-patiënten. Onderzoek naar Mycobacterium tuberculosis is moeilijk, niet
alleen vanwege het infectierisico, maar ook omdat deze bacterie zeer moeilijk te kweken
is. Onderzoek in zebravis biedt een bruikbaar alternatief. Een natuurlijke pathogeen van de
zebravis is Mycobacterium marinum, die genetisch zeer nauw verwant is aan M. tuberculosis
[30]. Een belangrijk voordeel van M. marinum is dat deze bacterie veel sneller groeit dan M.
tuberculosis. Bovendien is M. marinum veel minder gevaarlijk om mee te werken. Evenals
humane tuberculose manifesteert tuberculose bij de zebravis zich als een chronische ziekte
gekenmerkt door de vorming van granulomen.
Granulomen worden traditioneel beschouwd als afweerstructuren van de gastheer. Echter,
er wordt al lange tijd over gedebatteerd wie er eigenlijk het meest van granuloomvorming
profiteert: de gastheer of de bacterie. Aan de ene kant is granuloomvorming een effectief
middel van de gastheer om de gevaarlijke en persistente mycobacteriën in te perken in een
afgesloten omgeving. Aan de andere kant kunnen mycobacteriën juist effectief van granulomen
gebruik maken voor hun overleving en verspreiding. Recent onderzoek van de groep
van Lalita Ramakrishnan (Univ. Washington) met gebruik van het zebravis-infectiemodel
heeft nieuwe aanwijzingen opgeleverd dat granuloomvorming sterk in het voordeel van de
bacterie werkt [31]. Allereerst heeft deze groep aangetoond dat zebravisembryo’s geschikt
zijn om mycobacterium-infecties te bestuderen. Injectie van een kleine hoeveelheid M.
marinum-bacteriën in de bloedbaan van een 1-dag oud embryo leidt binnen enkele dagen
tot de vorming van aggregaten van geïnfecteerde immuuncellen [32]. Omdat bepaalde mycobacterium-genen
uitsluitend geactiveerd worden na granuloomvorming, kon aangetoond
worden dat de immuuncelaggregaten in embryo’s inderdaad beschouwd kunnen worden
als beginnende granulomen. Dit was een belangrijke observatie omdat het aantoonde dat
granuloomvorming kan plaatsvinden zonder de functie van het adaptieve immuunsysteem,
Zebravissen bij het ontrafelen van het immuunsysteem