Jaarboek no. 87. 2008/2009 - Koninklijke Maatschappij voor ...

78 Diligentia
herkenningreceptoren (pattern recognition receptors) die essentieel zijn voor de herkenning
van micro-organismen. De Toll-receptoren zijn genoemd naar het eiwit Toll van de fruitvlieg,
Drosophila melanogaster. Toll speelt een essentiële rol speelt bij de patroonvorming
van de Drosophila-larve. Later werd ontdekt dat Toll tevens betrokken is bij de afweer van
volwassen fruitvliegen tegen schimmelinfecties. Bovendien werd ontdekt dat zogenaamde
C3H HeJ muizen een mutatie hebben in een gen dat sterk homoloog is met de Toll-receptor
van Drosophila. Dit gen bleek te coderen voor een receptor die het lipo-polysaccharide
(LPS) herkent, dat een belangrijke component is van de celwand van gram-negatieve bacteriën.
De mutatie in deze receptor leidt aan de ene kant tot een grotere gevoeligheid van
C3H HeJ muizen voor infecties met gram-negatieve bacteriën, maar aan de andere kant beschermt
het deze muizen tegen sepsis, de overreactie van het immuunsysteem die optreedt
wanneer LPS direct in de bloedbaan komt. De ontdekking in 1998 van de LPS-receptor,
later TLR4 genoemd, bracht een hernieuwde interesse in het aangeboren immuunsysteem
met zich mee, met name toen duidelijk werd dat het adaptieve immuunsysteem niet kan
functioneren zonder eerst geactiveerd te worden via de Toll-signaalroute [15].
De mens bezit negen functionele Toll-receptoren die elk een verschillende specificiteit hebben
voor bepaalde structurele componenten van micro-organismen [16]. Zoals genoemd
herkent TLR4 LPS uit de celwand van gram-negatieve bacteriën. TLR2 vormt complexen
met TLR1 en met TLR6, die lipopeptiden en andere componenten uit de celwand van
gram-positieve bacteriën herkennen. TLR 5 herkent het eiwit flagelline uit de zweepstaart
van motiele bacteriesoorten. Andere Toll-receptoren, waaronder TLR3, TLR7 en TLR8, herkennen
enkel- of dubbelstrengsvormen van viraal RNA. Tenslotte, TLR9 herkent ongemethyleerde
regio’s van CG-rijk DNA die kenmerkend zijn voor virale en bacteriële genomen.
De herkenning van deze microbiële componenten door Toll-receptoren zet een signaalroute
in werking die leidt tot de activering van verschillende processen die betrokken zijn
bij de immuunrespons, waaronder de productie van bacteriedodende, reactieve zuurstofmoleculen
en de transcriptie van genen die coderen voor cytokinen die ontstekingsreacties
opwekken en het adaptieve immuunsysteem
activeren.
Een fylogenie-reconstructie van de familie
van de Toll-receptoren laat zien
dat deze familie sterk geconserveerd
is tussen de mens en de zebravis (figuur
3). De zebravis heeft minstens 17
Toll-receptoren, dus bijna twee keer
zoveel als de mens [17]. Dit is het gevolg
van een genoomduplicatie die
heeft plaatsgevonden tijdens de evolutie
van de vissen. Hierdoor heeft de
zebravis bijvoorbeeld twee tegenhangers
van TLR4, die Tlr4a en b zijn genoemd.
In andere gevallen is er na de
genoomduplicatie vermoedelijk weer
één van de gedupliceerde genen verdwenen,
zodat er bijvoorbeeld maar
één tegenhanger van TLR3 in het
zebravisgenoom is overgebleven. Wij
hebben laten zien dat alle TLRs van
Zebravissen bij het ontrafelen van het immuunsysteem
Figuur 3. Fylogenetische reconstructie
van de Toll-receptoren (TLR’s) van de
zebravis (Z), de koffervis (F), de mens
(H) en de Toll-9-receptor van fruitvlieg.