Jaarboek no. 87. 2008/2009 - Koninklijke Maatschappij voor ...

Diligentia 103
te herkennen. Er is maar 1 E1 voor ubiquitine, maar er zijn wel 35 E2’s in onze cellen en
het aantal E3’s is nog onbekend, maar zou wel eens in de honderden kunnen lopen. Veel
van deze E3’s bestaan zelf uit complexen van meerdere eiwitten. De chemische reactie
waarmee de ubiquitine aan zijn targeteiwit wordt geconjugeerd, verloopt steeds hetzelfde
en hoewel SUMO zijn eigen set enzymen kent is de chemische reactie identiek. Wij zijn
geïnteresseerd in de specificiteit die bepaalt welk eiwit wordt gemodificeerd en hoe snel,
waar en met welk type ketens. Wij proberen te begrijpen hoe dit geregeld wordt door de
structuren van de eiwitten te bepalen, individueel, maar vooral als complex. Daarnaast
kijken we ook naar de snelheid van de reacties, om te begrijpen wat hiervoor belangrijk is.
Zo heeft Puck Knipscheer in een serie analyses laten zien hoe de E2 voor SUMO, het
eiwit Ubc9, zelf door SUMO gereguleerd kan worden (zie fig. 3) (Knipscheer et al., 2008;
Knipscheer et al., 2007). We wisten natuurlijk dat de E2 met SUMO moest reageren, de
zogeheten thioester moet maken. Deze plaatst hij op het ‘target’eiwit. Zij kon aantonen dat
Ubc9 zelf ook een target voor SUMO kan zijn en dat dit van belang is voor de efficiëntie
van sumoylering van verschillende targets: sommige worden sneller herkend door het
gesumoyleerde Ubc9, andere juist langzamer. Daarnaast heeft zij ook een kristalstructuur
kunnen bepalen met een niet-covalent gebonden SUMO. Dit bleek weer op een andere
plaats te binden. Door de structuur goed te bestuderen kon zij specifieke mutaties voorspellen
die alleen een effect op deze binding hadden. Hiermee kon zij laten zien dat deze
niet-covalente binding van belang is voor SUMO-ketenvorming op verschillende targeteiwitten.
Met deze structuren (figuur 4) kon zij dus laten zien hoe de functie van het SUMO
E2 op diverse wijzen door SUMO zelf aangepast en gemoduleerd kan worden.
Figuur 4. Ubc9 (zwart) met drie
SUMO-moleculen (grijs). Model
opgebouwd vanuit verschillende
kristalstructuren. Twee SUMOmoleculen
reguleren het proces van
sumoylering van een targeteiwit
(Knipscheer et al., 2008; Knipscheer
et al., 2007) met een 3 de SUMO
(onderaan, model op basis van
Eddins et al., 2006).
Acetylcholine-bindend eiwit (AChBP)
Structuren hebben ook een andere belangrijke functie: ze geven aan hoe de atomaire
interactie van de eiwitten is met kleine chemische moleculen die mogelijk als medicijn
kunnen dienen. Ze leggen uit welke interacties voor de binding van belang zijn en waar
de kleine moleculen veranderd kunnen worden om tot een betere binding of een meer
medicijnachtig gedrag te komen. De moleculaire medicijnen, ontwikkeld tegen subtypes
van eiwitten bieden belangrijke perspectieven. In het volgende voorbeeld is ons onderzoek
met name van belang voor de zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen.
Eiwitten: structuur een functie geven