Fibroscan: een smart ding - Nederlandse Vereniging voor Hepatologie

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE
JAARGANG 36 NR. 1 FEBRUARI 2012
Fibroscan:
een smart ding
Jaarverslag 2011 NVH 3 Elisabeth Bloemena, een tevreden mens 6 Hoe gaat het eigenlijk met
Bart van de Sluis? 11 De Fibroscan en de ontmaskering van het tenenkaasimperium 13
Casus: Colorectale levermetastase? 15 Richtlijnen voor Hepatitis C behandeling 16 Lever alert:
Interferon-vrije behandeling van Hepatitis C? 19 Op locatie: Levers in Rotterdam 27

2012
congresagenda
ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SyMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE
HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.
■ 21 mAART
Cursorisch onderwijs in Maag­Darm­
Leverziekten.
Locatie: Koningshof te Veldhoven
Inlichtingen: secretariaat@mdl.nl
Tel.: 023 ­ 551 3016
Fax: 023 ­ 551 3087
■ 22 - 23 mAART
Voorjaarsvergadering Nederlandse
Vereniging voor Gastroenterologie en
Hepatologie
Locatie: Koningshof te Veldhoven
Inlichtingen: Secretariaat NVGE/NVH,
Postbus 657
2003 RR Haarlem
Tel.: 023 ­ 551 3016
Fax: 023 ­ 551 3087
E­mail: congres@nvge.nl
■ 29 - 30 mAART
Cursus Leverpathologie
Locatie: Acacemisch Medisch Centrum,
Amsterdam
COLOFON
Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging
voor Hepatologie.
Verschijnt vier maal per jaar.
De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie
is opgericht op 30 september 1977.
Redactie:
Dr. L.C. Baak
Mw. dr. M.J. Coenraad
Mw. dr. S.W.C. van Mil
Mw. M.J. van Gijtenbeek
Contact: a.c.brunsveld@amc.uva.nl
Website: www.leverpathologie.nl
■ 3 APRIL
Regioavond Hepatologie
Locatie: VUmc, Amsterdam
Aanvang: 18.00 uur,
Voordrachten: 18.30 uur.
■ 18 - 22 APRIL
The International Liver Congress 2012
EASL, European Association for the Study
of the Liver
Locatie: Centre Convencions Internacional
(CCIB), Barcelona, Spain
■ 16 - 19 mEI
ILTS 18th Annual International Congress
San Francisco, Californa, USA
Website: www.ilts.org
■ 19 - 22 mEI
Digestive Disease Week
Locatie: San Diego Convention Center:
Redactie adres:
Redactie Nieuwsbrief NVH
Postbus 657
2003 RR Haarlem
secretariaat@nvh.nl
Bestuur:
Prof. dr. H.L.A. Janssen, voorzitter
Prof. dr. K.N. Faber, secretaris
Dr. J.T. Brouwer, penningmeester
Mw. dr. M.J. Coenraad
Dr. L.C. Baak
Prof. dr. J.P.H. Drenth
San Diego, CA
Website: www.ddw.org
■ 5 JUNI
Regioavond Hepatologie
Locatie: Academisch Medisch Centrum,
Amsterdam
Aanvang: 18.00 uur,
Voordrachten: 18.30 uur.
■ 12 - 15 JUNI
Dutch Liver Week 2012
Locatie: Engels Zalen, Rotterdam
Inlichtingen: secretariaat@nvh.nl
Tel.: 023 ­ 551 3016
Fax: 023 ­ 551 3087
E­mail: secretariaat@nvh.nl
■ 23 - 26 JUNI
ENDO Annual Meeting
Locatie: Houston, Texas
Website: www.endo­society.org
lees verder op pagina 5.
Dr. R.J. de Knegt
Dr. G.H. Koek
Mw. dr. S.W.C. van Mil
Dr. S.W.M. Olde Damink
Dr. C.C. Paulusma
Lidmaatschap:
aanmeldingen bij de secretaris:
Prof. dr. K.N. Faber
Postbus 657
2003 RR Haarlem
fax: 023­5513087
Omslagfoto: Inzoomen op de fibroscan, Akin Inderson en Martin Kemp. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.
Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574­7867.
Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Bristol­Myers Squibb, Gilead, Roche en Janssen­Cilag B.V.
2 LEVER NR 1 FEBRUARI 2012 3
LEVER VOORWOORD
VAN DE SECRETARIS
Beste NVH leden. Zoals gebruikelijk in de eerste LEVER
van het jaar geef ik u een kort jaarverslag van 2011. Ik
moet bekennen: voor een deel heb ik het jaarverslag
van 2010 gekopieerd en de getalletjes aangepast. Als je je realiseert
dat het vorige jaarverslag (2010) op heel veel aspecten
een zeer positieve ontwikkeling liet zien t.o.v. 2009, betekent
dit dat deze trend zich heeft voortgezet in 2011. Voortreffelijk,
aangezien op veel andere gebieden 2011 allesbehalve positief
was. De NVH zwemt dus vooralsnog tegen deze trend in, maar
dat gaat niet vanzelf. Dit vergt enthousiasme en betrokkenheid
van het bestuur en van haar leden.
Ledenaantal. Het ledenaantal is het afgelopen jaar opnieuw
gestegen, van 516 (31-12-2010) naar 532 op dit moment.
Nieuwe leden worden vooral aangetrokken op de bijeenkomsten
die door de NVH georganiseerd worden (DEGH, DLW,
DLR en klinisch najaarssymposium). De afgelopen jaren heeft
de NVH veel tijd en energie gestoken in (de vernieuwing van)
deze bijeenkomsten. We zijn dan ook blij dat zowel klinische
als basale leverwetenschappers hier erg enthousiast over zijn.
De komende jaren zullen we blijven zoeken naar nieuwe en
originele onderwerpen en programma onderdelen zodat het
voor jonge en oude NVH leden steeds weer nuttig is om hier
aan deel te nemen.
Financiën-Inkomsten. In 2011 had de NVH 4 hoofdsponsors:
MSD, Gilead, BMS en Roche. Hun financiële bijdrage aan de
NVH geeft ons de mogelijkheden om u blijvend te informeren
en te enthousiasmeren over ontwikkelingen in het “leverveld”.
Voor 2012 heeft een 5de hoofdsponsor haar steun aan de NVH
toegezegd: Janssen-Cilag BV. Hans Brouwer, onze penningmeester,
heeft tijdens de voorjaars ALV unanieme steun gekregen
voor een 3de NVH bestuurstermijn bij de NVH. U begrijpt
dus nu waarom.
Nieuwsblad Lever. Lever groeit vrolijk met de NVH mee.
Naast een groot aantal extra pagina’s, is ook de styling van Lever
volledig vernieuwd. Vaste en veelgelezen rubrieken bleven,
nieuwe werden geïntroduceerd, zoals LEVER-Uit de oude
doos; LEVER-Richtlijnen en LEVER-Op locatie. Akin Inderson,
Minneke Coenraad, Bert Baak en Saskia van Mil waren de drijvende
krachten achter deze gedaantewisseling. De NVH website
is ook naar deze nieuwe stijl aangepast, en ook daar worden komend
jaar nog nieuwe functionaliteiten aan toegevoegd. Graag
nodig ik u uit om ook dit jaar weer enthousiast bij te dragen
aan de inhoud van ons nieuwsblad.
Proefschrift/congres sponsoring. De NVH sponsort de uitgave
van proefschriften en congresdeelnames. Afgelopen jaar zijn
14 proefschriften door de NVH met e 500 gesubsidieerd. Dat is
een geweldige toename t.o.v. 2010 (3). De recente aanwas met
vooral jonge ambitieuze NVH leden blijkt dus een goede voorspeller
voor meer sponsoring van lever-proefschriften. Check
de NVH website (www.hepatologie.org) voor de criteria (o.a.
minimaal 2 jaar lid!).
Bijeenkomsten voor/van NVH leden. De DEGH (93
abstracts, 100+ deelnemers), de DLW (65 deelnemers), de
klinische najaarsvergadering (50 abstracts) en de DLR (105
deelnemers) waren allen druk bezocht en hebben hun specifieke
doelgroep en toegevoegde waarde. Deze bijeenkomsten
smeden gestaag aan een solide levergemeenschap in Nederland
voor zowel klinische als basale wetenschappers. Al deze bijeenkomsten
staan inmiddels al weer gepland voor 2012. Vanwege
de UEGW in Amsterdam zal de klinische najaarsvergadering
dit jaar als losstaande bijeenkomst worden georganiseerd.
NVHers in het zonnetje. De jaarlijkse Young Hepatologist
prijzen gingen naar Robert Roomer (Klinisch, Rotterdam) en
Lieke van der Velden (Basaal, Utrecht). Beste lever abstract
tijdens de DEGH was van Veda Ramakrishnaiah (Rotterdam)
en de posterprijs ging naar Golnar Karimian (Groningen). We
zijn trots op ons lever-talent!
Zaaien en oogsten. Zoals vorig jaar aangegeven, ondersteunt
de NVH ook kleinere ontspruitende initiatieven. Vorig jaar
steunde de NVH bijvoorbeeld de oprichting van de werkgroep
auto-immuun hepatitis. Het is prachtig om te zien dat deze
werkgroep nu een MLDS subsidie heeft verworven voor een
gedetailleerde genetische analyse van patiënten met autoimmuun
hepatitis.
Het NVH bestuur. Hans Brouwer heeft dus een succesvolle
doorstart gemaakt. Minneke Coenraad is per september met
haar NVH bestuurstaken begonnen en neemt de plek in van
Rob de Knegt die per maart van dit jaar zijn 6 jaar heeft volgemaakt.
Akin Inderson is bijna klaar met zijn opleiding en zal
daarom stoppen als toehoorder bij het NVH bestuur voor de
MDL artsen in opleiding. Akin, hartelijk dank voor je creatieve
inbreng voor de nieuwe lay-out van LEVER. In 2012 zullen
nog 2 bestuursleden afscheid nemen en dus zijn we op zoek
naar enthousiaste medebestuurders met een groot leverhart.
NVH Secretariaat. Het administratieve hart van de NVH ligt
in Haarlem, inmiddels op een nieuwe locatie. Zonder Marie
José van Gijtenbeek, Marja Weber en Jeanine Gies zouden vele
bestuursleden met hun handen in de haren zitten. Dus dames,
hierbij opnieuw mijn welgemeende dank voor jullie inzet en
altijd vriendelijke herinneringen.
Dit gezegd hebbende wens ik u namens het NVH bestuur een
gezond en succesvol 2012 toe.
Klaas Nico Faber, secretaris NVH.

LEVER NIEUWS
5th DUTCH EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY
5th Dutch AND HEPATOLOGY Experimental (DEGH) Gastroenterology
MEETING
March 22 & 23, 2012 in Veldhoven
and Hepatology (DEGH) meeting
5th DUTCH EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY
AND HEPATOLOGY (DEGH) MEETING
march 22 & 23, 2012 in Veldhoven
Organised by: March 22 & 23, 2012 in Veldhoven
The Secon Experimental Gastroenterology of the Dutch Society of
Organised by:
Gastroenterology & The Secon Basic Hepatology of the Dutch Society
The Section Experimental Gastroenterology of the Dutch Society of Gastroenterology & The Section Basic Hepatology of the Dutch
Society
Organised of Hepatology
of Hepatology
by:
The Secon Experimental Gastroenterology of the Dutch Society of
Gastroenterology Scienc Program & The Secon Basic Hepatology of the Dutch Society
Scientific Program
of 1. Hepatology 30 selected abstracts for oral presentaon
1. 32 abstracts selected for oral presentations
2. Poster sessions
2. Scienc Poster sessions
3. Program Awards for best Gastroenterology and Hepatology lectures and posters
3. 1. Awards for 30 best selected Gastroenterology abstracts for and oral Hepatology presentaon lectures and posters
4. Keynote speakers:
4. 2. Keynote Poster speakers: sessions
3. Awards for best Gastroenterology and Hepatology lectures and posters
4. Keynote Professor speakers: Frederic Lemaigre is based at the de Duve Instute, a Brussels-based
research Professor instuon Frederic Lemaigre closely is associated based at the with de Duve the Institute, Université a Brussels­based Catholique research de Louvain. institution closely asso­
Professor The ciated inial with Frederic the focus Université Lemaigre of his Catholique research is based de was at Louvain. the on de ssue-specic The Duve initial Instute, focus of transcriponal a his Brussels-based
research was regulaon on tissue­specific of transcriptional
research genes
regulation
in instuon
of
the
genes
pituitary
in
closely
the pituitary
gland associated and
gland
liver. with
and liver.
His the group Université
His group
discovered
discovered
Catholique a new
new de Louvain.
class
class
of
of
transcription factors essential
The transcripon inial focus of factors his research essenal was for on liver ssue-specic and pancreas transcriponal development. regulaon Frederic of
for liver and pancreas development. Frederic Lemaigre currently leads a group at the de Duve Institute to study dif­
genes Lemaigre in the currently pituitary gland leads and a group liver. His at group the de discovered Duve Instute a new class to study of differenaon
transcripon
ferentiation of hepatic and pancreatic cells, and development of the biliary tract in health and disease.
of hepac factors and pancreac essenal for cells, liver and and development pancreas development. of the biliary Frederic tract in health and disease.
Lemaigre currently leads a group at the de Duve Instute to study differenaon
of hepac and pancreac cells, and development of the biliary tract in health and disease.
Professor Arthur Kaser is a full professor of Gastroenterology at the University of
Gijs van den Brink is a gastroenterologist at the AMC in Amsterdam. The research of Professor Van den Brink group
Professor Cambridge,
focuses on Arthur UK.
the understanding Kaser The is lab a full of Professor
of professor the development of Kaser Gastroenterology focuses on mucosal
of colorectal cancer at the and University immunology
on the design of and has
of novel therapies for patients
Cambridge, special interest
with inflammatory
UK. The in
bowel
lab inammatory of
disease.
Professor
The underlying
Kaser bowel focuses disease.
idea of
on
the
mucosal They study
research
immunology the biology
on inflammatory
and
bowel
has of the intesnal
disease is that we have a
special epithelium; interest in parcular inammatory the bowel epithelial disease. endoplasmac They study the reculum biology of (ER) the intesnal stress response and
very poor understanding of the molecular mechanism of action of drugs that are successfully used in our patients on a
epithelium; how genecally in parcular or environmentally the epithelial endoplasmac imposed unresolved reculum (ER) ER stress stress response within the and epithelium
how day genecally to day basis. or A environmentally better understanding imposed of the unresolved mechanism of ER action stress will within not only the teach epithelium us valuable lessons on the bio­
can lead to inammatory bowel disease.
can logical lead processes to inammatory that drive bowel inflammation disease. in Crohn’s disease and ulcerative colitis but may also help to improve existing
treatments. The goal of our research is to reduce side effects of existing drugs and/or improve efficacy.
Professor Jeroen Raes is a group leader at the VIB Department of Structural Biology
Professor Professor Jeroen Jeroen Raes Raes is a is group a group leader leader at at the the VIB Department of of Structural Structural Biology Biology
at the Free University Brussel. The lab of professor Raes combines large-scale, at the Free next- University Brussel.
at the Free University Brussel. The lab of professor Raes combines large-scale, next-
The lab of professor Raes combines large­scale, next­generation sequencing with novel computational approaches to
generaongeneraon sequencing sequencing with with novel novel computaonal computaonal approaches approaches to invesgate to invesgate the funconing the funconing
investigate the functioning and variability of the healthy human microbiome at the systems level and study its alteration
and and variability variability of the of the healthy healthy human human microbiome microbiome at the systems at the systems level and level study and its alteraon study its alteraon
in in disease. disease. In In this In this this context, context, they recently they recently recently discovered discovered the the existence existence the of existence discrete of discrete gut of flora gut discrete types ora types (enterotypes) gut ora types that are
(enterotypes) independent (enterotypes) of that host that are properties are independent such as of nationality, host of properes host sex properes or race such and as such are naonality, studying as naonality, the sex predictive or race sex and power or race of microbial and
are are markers studying for the various the predicve intestinal predicve power diseases. power of microbial of microbial markers markers for various for intesnal various intesnal diseases. diseases.
Professor José
Professor José José Carlos
Carlos Carlos Fernández-Checa
Fernández-Checa Fernández-Checa is a groupleader
is a is groupleader a groupleader at the Liver
at the Liver at the Unit
Unit Liver and Instuto
and Instituto Unit and de
de Investigaciones Instuto de Biomé­
Invesgaciones
Invesgaciones
Biomédicas
dicas de Barcelona Biomédicas
de Barcelona
(IIBB) as well as de a Barcelona
(IIBB) as
visiting research (IIBB)
well
professor as
as
well
a vising
of as Pathology a
research
vising at the research
professor of
University professor of Southern of
Pathology at the University of Southern California in Los Angeles. His group has a long
California
Pathology at the University of Southern California in Los Angeles. His group has a long
standing in Los Angeles. reputaon His in group the has study a longstanding of cell biological reputation processes in the study that of lead cell to biological liver disease, processes that lead to liver
including
standing
disease, including 1.
reputaon
Cell death regulaon
in the study
by oxidave
of cell biological
stress and
processes
sphingolipids,
that
2.
lead
Mechanisms
to liver disease,
of including
1. mitochondrial 1. Cell
Cell death regulation cholesterol death regulaon
by oxidative trafficking, by
stress 3. oxidave
and Role sphingolipids, of cholesterol stress and
2. Mechanisms in hepatocellular sphingolipids,
of mitochondrial carcinoma 2. Mechanisms
cholesterol trafficking,
and of
3. Role
chemotherapy mitochondrial
of cholesterol
suscepbility cholesterol
in hepatocellular
and trafficking,
carcinoma
4. Sphingolipids 3. Role
and chemotherapy
and of cholesterol liver diseases. in hepatocellular carcinoma
susceptibility and 4. Sphingolipids and liver
and chemotherapy suscepbility and 4. Sphingolipids and liver diseases.
diseases.
Registraon: www.nvge.nl
Abstract Deadline: Registraon: 17:00h, December www.nvge.nl 19th, 2011
Abstract Deadline: 17:00h, December 19th, 2011
Vervolg Congresagenda.
■ 4 SEPTEmBER
Regioavond Hepatologie
Locatie: VUmc, Amsterdam
Aanvang: 18.00 uur,
Voordrachten: 18.30 uur.
■ 27 - 29 SEPTEmBER
5th meeting of European Club for
Liver Cell Biology (ECLCB­5)
Locatie: Kasteel Schortinghuis
te Spier
Inlichtingen: k.n.faber@umcg.nl
■ 3 OkTOBER
Cursorisch onderwijs in Maag­Darm­
Leverziekten.
Locatie: Jaarbeurs, Utrecht
Inlichtingen: secretariaat@nvh.nl
Tel.: 023 ­ 551 3016
Fax: 023 ­ 551 3087
E­mail: secretariaat@mdl.nl
■ 11 - 12 OkTOBER
Dutch Liver Retraite
Locatie: Kasteel Schortinghuis
te Spier
Inlichtingen: secretariaat@nvh.nl
■ 20 - 24 OkTOBER
20th UEGW Amsterdam 2012
Locatie: RAI Amsterdam
Inlichtingen: www.uegw.org
■ 6 NOVEmBER
Regioavond Hepatologie
Locatie: Academisch Medisch
Centrum, Amsterdam
Aanvang: 18.00 uur,
Voordrachten: 18.30 uur.
■ 9 - 13 NOVEmBER
The Liver Meeting van AASLD
Locatie: Boston, Massachusetts
Inlichtingen: www.aasld.org
Inschrijving voorjaars vergadering 2012
Het aanstaande voorjaarscongres van onze vereniging zal plaatsvinden
op 22 en 23 maart a.s. in Conference Centre NH Koningshof in Veldhoven.
Voor het congres kan uitsluitend digitaal worden ingeschreven via
www.nvge.nl. Als NVH­lid heeft u hiertoe begin december per e­mail een link
naar de website ontvangen met uw inloggegevens, rond het verschijnen van
deze ‘Lever’ ontvangt u deze nogmaals.
U kunt zich bij het inschrijven tevens opgeven voor het cursorisch onderwijs
in maag­darm­leverziekten op woensdag 21 maart 2012. Het thema is dit
keer spoedeisende zorg. Uw inschrijving zien wij graag zo spoedig mogelijk
tegemoet!
DLW 2012
De Dutch Liver Week 2012 zal plaatsvinden van 12 tot 15 juni te
Rotterdam. Het programma vindt u bij deze ‘Lever’.
De week begint, inmiddels traditiegetrouw,
met een 1­daagse
echocursus. Samen met de Medizinische
Hochschule Hannover zullen de
beginselen van de abdominale echografie
worden bijgebracht. Het programma
bestaat uit een theoretische introductie
en oefening op gezonde vrijwilligers;
daarna kan het geleerde in de praktijk
worden gebracht op computersimulatoren.
Na de echocursus volgen drie dagen
Klinische Hepatologie. Dit jaar zullen
meerdere Vlaamse sprekers en voorzitters
een bijdrage leveren aan de cursus. Wij
hopen met hen ook vele Vlaamse collega’s
te mogen verwelkomen als deelnemers
aan de cursus.
De DLW zal een goed overzicht geven
over de belangrijkste leveronderwerpen,
op maat gepresenteerd voor mdl­artsen,
internisten, kinderartsen, radiologen etc.,
al dan niet in opleiding.
Deze cursus dient door AIOS MDL eenmaal
verplicht te worden gevolgd in het
vervolgdeel van de opleiding.
Rob de Knegt en Minneke Coenraad
dLW
Uitnodiging
DUt C h LIVER weeK
4 LEVER NR 1 FEBRUARI 2012 5
2012
DinsDag 12 tot en met
vrijDag 15 juni
Zalencentrum engels,
Groot HandelsGebouw,
rotterdam
www.hepatologie.org

LEVER IN DE SCHIJNWERPERS
Een tevreden mens
Interview met
Elisabeth Bloemena
‘Hoe raakt een hoogleraar
Orale Pathologie in de
hepatologie verzeild? Nee, het
is net andersom’.
Een interview met Elisabeth
Bloemena, hoogleraar aan de
VU in Amsterdam. De eerste
vrouwelijke gesprekpartner
van het duo Paulusma­Baak.
We spreken elkaar in The
Basket, een grand café op
het terrein van de VU.
Sinds 2003 ben ik strategisch
hoogleraar Orale Pathologie.
Dat betekent dat je een benoeming
krijgt voor 5 jaar. Daarna word
je geëvalueerd. Ik heb de eerste ronde
overleefd en ben daar blij mee. Aan
de andere kant: wanneer je bij de start
niets afspreekt kan je moeilijk na 5
jaar worden weggestuurd. Ik ben erg
tevreden met mijn huidige werk. Ik geef
pathologie onderwijs aan de studenten
van de ACTA (Academisch Centrum
voor Tandheelkunde Amsterdam) en
van de medische faculteit. Verder heb
ik een aantal researchprojecten lopen
binnen de ACTA. Tenslotte ben ik nog
steeds diagnostisch actief. Ik doe dat
niet alleen in Amsterdam, maar werk
momenteel 1 dag in het UMCU ten
behoeve van de hoofd-hals pathologie.
Als perifeer patholoog zou het vooral
heel veel diagnostiek zijn (‘coupes
schuiven’).
Iedereen op ons lab heeft een eigen mix
van activiteiten. Er werken bij ons veel
pathologen, relatief vaak in parttime.
Je kunt in zo’n grote groep meer differentiëren.
Van origine was ik een GE
patholoog, waarbij GE alles in hield ‘na
de mond’. Het aanbod hepatologie was
beperkt. Op dit moment doe ik alleen
nog de hepatologie en is de overige GE
pathologie naar anderen gegaan. Er is in
Nederland overigens geen ‘leverprofiel’
binnen de PA opleiding. Dat betekent
dat het aanbod van speciale leverpathologen
gering is. Dat was vroeger al zo.
Indertijd zijn Fibo (ten Kate), Pieter
(Zondervan) en ik gestart met een
‘leverpathologieclub’. Nog steeds komen
we op gezette tijden samen en bepreken
dan bijzondere casus. We zijn met
10-12 leden en er is gelukkig enige jonge
aanwas. Je bent als patholoog afhankelijk
van het aanbod. Landelijk is het
aanbod van leverbiopten tamelijk laag.
Overigens wordt er bij ons op de VU
nog ‘pittig’ gebiopteerd.
Onderwijs
Het onderwijs op de ACTA vraagt om
een bepaalde aanpak. De meeste studenten
tandheelkunde zijn meer beroepsgericht
dan de medische. Het is dan soms
lastig om tot ze door te dringen. Daarbij
is de algemene medische kennis beperkt
na de veranderingen van het curriculum.
Vroeger liepen de programma’s
van tandheelkunde een paar jaar parallel
aan die van de geneeskunde. Mijn inaugurele
rede was getiteld ‘Voorkauwen’.
Toch probeer ik de studenten wat meer
zelf aan het werk te zetten.
Vrouwen in het vak
Zo langzamerhand is de geneeskunde
een vrouwenvak geworden. Bij sollicitaties
voor de opleiding zou je zo
langzamerhand wel eens de voorkeur
willen uitspreken voor een mannelijke
kandidaat. De opleiding Pathologie
was overigens een van de eersten die de
mogelijkheid gaf om part time opgeleid
te worden. Het percentage vrouwen
neemt op de universiteit af bij de hogere
functies. Vanaf UHD tot hoogleraar zijn
de vrouwen sterk in de minderheid.
Ik weet niet of er een glazen plafond is.
Soms zijn vrouwen gewoon te bescheiden.
Ik heb zeker geen behoefte aan een
‘excuus Truus’ om het percentage omhoog
te krijgen. Wel heeft de landelijke
vereniging voor vrouwelijke hoogleraren,
waar ik lid van ben, gepleit voor
wat meer vrouwen in de benoemingscommissies.
Ik wil in deze zaak verder
geen voortrekkersfunctie vervullen. Je
moet het in je privé leven ook kunnen
plaatsen. Zelf heb ik pas op latere leeftijd
kinderen gekregen. We hebben een zoon
van 16 en een dochter van 13 jaar. Mijn
partner was indertijd hoofd van het kinderdagverblijf
van de VU. Daar hebben
we veel gebruik van gemaakt. We zijn
allebei 1 dag minder gaan werken. De
basisschool hebben we uitgezocht in de
buurt van de naschoolse opvang.
Buitenland
Ik ben voor mijn studie of vervolgopleiding
nooit weggeweest naar het
buitenland. Erg hè? Men deed dat toen
ook nog niet zo veel. Ik ben geboren
en getogen in Amsterdam, ben gepromoveerd
bij het toenmalige CLB. Mijn
specialisatie heb ik gevolgd aan de UVA.
Toen daar de opleiding moest stoppen
ben ik naar de VU gegaan.
Misschien dat ik later toch nog eens
naar het buitenland wil, maar dan moeten
de kinderen eerst wat ouder zijn.
Privé
Voor hobby’s heb ik niet zo veel tijd.
Wel speel ik fluit en heb elke week les.
Het repertoire is klassiek en hedendaags
klassiek. Geen jazz. Ik geef twee keer
per jaar een uitvoering in kleine kring.
Verder gaan we regelmatig naar het
concertgebouw. Op mijn leeftijd moet je
wel een beetje in beweging blijven, dus
Curriculum Vitae
1956 Geboren te Amsterdam als Elisabeth Bloemena
1968­1974 Barlaeusgymnasium te Amsterdam
1975­1983 studie Geneeskunde Universiteit van Amsterdam
(UvA),
1989 promotie UvA: proefschrift “Immunosuppressive
mechanisms of prednisolone and cyclosporin A”.
Promotor: prof.dr. Ph. Rümke; copromotor:
dr. P.Th.A. Schellekens
1990­ 1992 hoofd Oncopathologsich Laboratorium van afdeling
Pathologie van het Academisch Ziekenhuis Vrije
Universiteit Amsterdam.
Vanaf 1996 klinisch patholoog en diagnostiekcoördinator obducties
bij de afdeling pathologie van het VUmc. Speciaal
aandachtsgebied de hepatopathologie en
gastro­intestinale pathologie.
01­09­2003 Strategisch hoogleraar Orale Pathologie
mijn dierbare publicaties:
1 De Boer NK, Tuynman H, Bloemena E, Westerga J, Van Der Peet
DL, Mulder CJ,Cuesta MA, Meuwissen SG, Van Nieuwkerk CM, Van
Bodegraven AA. Histopathology of liver biopsies from a thiopurinenaïve
inflammatory bowel disease cohort:prevalence of nodular regenerative
hyperplasia. Scand J Gastroenterol.2008;43(5):604­8.
(Spannend onderzoek waar we momenteel nog helemaal middenin
zitten).
ga ik twee keer per week naar de sportschool
en loop ik dagelijks met de hond.
Het laatste boek dat ik heb gelezen was
op vakantie, ‘A biography of cancer’ van
Siddhartha Mukherjee. Kan ik iedereen
aanraden.
Boodschap
Als ik zonodig een boodschap moet
formuleren, dan zou ik zeggen dat
multidisciplinair samenwerken de
geneeskunde ten goede komt. Dat merk
je heel sterk binnen de hepatologie. Het
is winst als de clinicus, de radioloog en
de patholoog regelmatig overleggen. Dat
betekent dat je ook lijfelijk aanwezig
moet zijn. Niet alles kan digitaal.
Verder vind ik dat de regering meer
moet inzetten op de preventieve geneeskunde.
Dat begint al in de supermarkt:
je moet eens zien hoe de porties in
de afgelopen jaren steeds groter zijn
geworden.
Ambities voor de toekomst? Management?
Nou nee, ik geloof dat ik tevreden
ben met de huidige situatie.
Tevreden namen we afscheid. Ook de
penningmeester van de NVH kan tevreden
zijn. Een goed gesprek hoeft niet
duur te zijn. Of hebben we onze eerste
vrouwelijke gesprekspartner afgescheept
als een ‘cheap date’.?
De rekening (3 personen)
Grand Café ‘The Basket’, Amsterdam
1 bronwater 2,00
2 Pepsi light 4,00
3 chardonnay 11,25
1 cappuccino 2,10
2 dubbele espresso 6,80
Totaal 26,15
2 van Beek J, zur Hausen A, Klein Kranenbarg E, van de Velde CJ,
Middeldorp JM, van den Brule AJ, Meijer CJ, Bloemena E. EBVpositive
gastric adenocarcinomas: a distinct clinicopathologic entity
with a low frequency of lymph node involvement.
J Clin Oncol. 2004 Feb 15;22(4):664­70.
(Een voorbeeld van onderzoek dat een beetje vast dreigde te lopen
en toch nog vaart heeft gekregen. EBV vind ik een zeer intrigerend
virus).
3 Vékony H, ylstra B, Wilting SM, Meijer GA, van de Wiel MA, Leemans
CR, van der Waal I, Bloemena E. DNA copy number gains at loci of
growth factors and their receptors in salivary gland adenoid cystic
carcinoma. Clin Cancer Res. 2007 Jun 1;13(11):3133­9. (Publicatie
van mijn eerste echte eigen promovendus).
4 Vermorken JB, Claessen AM, van Tinteren H, Gall HE, Ezinga R,
Meijer S, Scheper RJ, Meijer CJ, Bloemena E, Ransom JH, Hanna
MG Jr, Pinedo HM. Active specific immunotherapy for stage II and
stage III human colon cancer: a randomised trial. Lancet. 1999 Jan
30;353(9150):345­50.
(Logistiek zeer lastige studie. Ik was er bij betrokken als hoofd van
het PA lab).
5 Bloemena E, Van Oers MH, Weinreich S, Schellekens PT. Cyclosporin
A and prednisolone do not inhibit the expression of high­affinity
receptors for interleukin 2. Clin Exp Immunol. 1988 Feb;71(2):
308­13. (Eigen promotieonderzoek. Snelste artikel ooit: in 4 weken
klaar en binnen twee weken geaccepteerd. Ging dat altijd maar zo).
6 LEVER NR 1 FEBRUARI 2012 7

110104/003
Gilead Sciences Netherlands B.V.
www.gilead.com
Voor productinformatie zie elders in dit blad
Viread
bij chronische hepatitis B
Eén lever. Eén leven.
Eénmaal daags één tablet VIREAD.
Snelle en aanhoudende suppressie 1-4
Toenemende HBsAg seroconversie 1,3,5
Geen resistentie 1-3
right from the start
LEVER INGEZONDEN
Sterfte ten gevolge van virale hepatitis in
Nederland: 16 of 456 per jaar?
In de afgelopen 15 jaar is in Nederland de sterfte aan de
gevolgen van virale hepatitis met 30% toegenomen. Sterfte
door (chronische) virale hepatitis was in 2010 met 456 gevallen
meer dan 8x zo hoog als die door HIV met 50 gevallen,
aldus het Nationaal Hepatitis Centrum. Het RIVM maakt
echter melding van sterfte van slechts 16 gevallen van hepatitis
B. Een analyse.
Officiële gegevens over sterfteoorzaken in de Nederlandse
bevolking komen van het Centraal Bureau
voor Statistiek (http://statline.cbs.nl/statweb). Via
‘Cijfers’ en ‘Kerncijfers’ kunt u naar de categorie ‘Doodsoorzaken’.
Daar vindt men 17 hoofdcategorieën met bovenaan
de categorie ‘Infectieuze en parasitaire ziekten’.
Figuur 1a. CBS statline website met selectiemogelijkheden van
doodsoorzaken. Geselecteerd is categorie 1: Infectieuze en parasitaire
ziekten, en daarbinnen de subcategorieën 1.3 Virale hepatitis en
1.4 AIDS
In figuur 1a ziet men dat de subcategorieën 1.3 ‘Virale hepatitis’
en 1.4 ‘AIDS’ geselecteerd zijn. Daarna worden selecties
gemaakt van geslacht (mannen en vrouwen), leeftijd (alle leeftijden)
en perioden (1996-2010).Klikt men op : toon gegevens,
dan verschijnt de tabel zoals in figuur 1b weergegeven.
Duidelijk te zien is de spectaculaire daling van de mortaliteit
van AIDS van 327 naar 50, terwijl de mortaliteit van Virale
hepatitis rond 50 gevallen schommelt.
Deze gegevens verschillen van de cijfers die het Rijksinstituut
voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) vermeldt. In het
Figuur 1b. Sterfte door Virale hepatitis (categorie Infectieziekten)
en AIDS in Nederland, 1996­2010, mannen en vrouwen, alle
leeftijden.
Nationale Kompas Volksgezondheid (1) worden sterftegevallen
ten gevolge van hepatitis B gepubliceerd. Over sterfte door
hepatitis C is geen informatie gevonden. Het RIVM telt alleen
sterftegevallen uit de CBS categorie Infectieuze en Parasitaire
ziekten: acute hepatitis B en chronische hepatitis B (2010: 3
respectievelijk13 gevallen) en komt zo tot het getal 16.
De discrepantie tussen het door het RIVM gepubliceerde getal
16 en de CBS gegevens van ongeveer 50 gevallen per jaar is
opvallend. Deze onzekerheid over de omvang van de sterfte
door Virale hepatitis in deze categorie valt evenwel in het niet
bij het feit dat hepatitis B en C hoofdzakelijk sterfte veroorzaken
door complicaties van chronische virale hepatitis B en C,
te weten levercirrose of hepatocellulair carcinoom. Sterftegevallen
van hepatocellulair carcinoom door hepatitis B of C
worden in Nederland net als in vele andere landen niet geteld
bij ‘Infectieuze en parasitaire ziekten’, subcategorie ‘Virale hepatitis’,
maar bij ‘Nieuwvormingen’, subcategorie ‘Kwaadaardige
nieuwvormingen’, ‘Lever en intrahepatische galwegen’;
sterftegevallen van cirrose bij ‘Ziekten van de Spijsverteringsorganen’,
subcategorie ‘Chronische leveraandoeningen. Deze
sterfte ten gevolge van hepatitis B of C wordt door het RIVM
niet geteld.
De totale sterfte van hepatocellulair carcinoom en cirrose kan
weer verkregen worden van het Centraal Bureau voor Statistiek
(http://statline.cbs.nl/statweb):
Tussen 1996 en 2010 is de sterfte in de categorie Kwaadaardige
nieuwvormingen, lever en intrahepatische galwegen aanzienlijk
gestegen van 249 tot 556; de sterfte aan cirrose is relatief
stabiel gebleven met 775 +/- 35 gevallen per jaar.
Het is redelijk bekend welk deel van de gevallen van primair
levercarcinoom en cirrose aan hepatitis B of hepatitis C is
toe te schrijven (2). Perz et al verzamelde publicaties over
de prevalentie van hepatitis B ‘surface’ antigeen (HBsAg) en
antistoffen tegen HCV (anti-HCV) in groepen patiënten met
Lees verder op pagina 10.
9

Vervolg van pagina 9.
Figuur 2a. CBS statline website met selectiemogelijkheden van
doodsoorzaken.
Geselecteerd is categorie 2: Nieuwvormingen, en daarbinnen de
subcategorieën 2.1 Kwaardaardige nieuwvormigen, en 2.1.6 Kw.
nv. lever en intrah. galwegen
Figuur 2b. CBS statline website met Doodsoorzaken categorie 9:
Ziekten van de spijsverteringsorganen en daarbinnen de subcategorieën
9.2 Chronische leveraandoeningen, totaal.
een diagnose van HCC of cirrose via een ‘Medlinesearch ’ en
door het zoeken in de referenties van gevonden, passende
artikelen. Voor elke regio in de wereld werden tenminste drie
artikelen gezocht met prevalentiegegevens verkregen na 1990,
met een onderzoekspopulatie van tenminste 15 patiënten met
HCC en 15 met cirrose, en HBsAg en anti-HCV uitslagen in
alle studiedeelnemers.
Gegevens uit de regio Europa A (landen met een zeer lage
Sterfte per jaar
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
1996
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Jaar
kindersterfte en lage volwassensterfte ), die naar schatting het
best passen bij de lage Nederlandse prevalentie van hepatitis
B en hepatitis C (HCC, Germany 1994-2000: HBsAg: 8%,
anti-HCV:18%, totaal: 26%; en Cirrose, Belgium: HBsAg: 9%,
anti-HCV: 24%, totaal: 33%) zijn gebruikt voor de berekening
van de sterfte van HCC en cirrose, die aan hepatitis B en C is
toe te schrijven.
De aan hepatitis B en C toe te rekenen sterfte van primaire
levertumoren is - zoals hierboven uiteengezet- 26% van het
totaal. De totale sterfte bedroeg in 1996 249 gevallen en 556 in
2010.De HBV en HCV geassocieerde HCC sterfte in 1996 is
berekend op 249 x 26% = 65 gevallen en in 2010 opgelopen tot
556 x 26% = 145.
De aan hepatitis B en C toe te rekenen sterfte aan cirrose is
33% van het totaal (zie toelichting hierboven). De sterfte aan
cirrose in Nederland bedraagt ongeveer 775 gevallen per jaar,
en is in de periode 1996-2010 relatief stabiel gebleven. De
berekende HBV en HCV geassocieerde cirrose sterfte was in
1996 244 gevallen en in 2010 256.
Deze analyse toont de sterfte door hepatitis B en C in Nederland
op basis van gegevens van het Centraal Bureau van
Statistiek met de categorieën Infectieuze en Parasitaire ziekten,
Kwaadaardige nieuwvormingen en Chronische leveraandoeningen.
In 1996 waren de sterftegevallen in deze categorieën
47, 65 en 244; in 2010 waren deze getallen 55, 145 en 256.
De sterfte aan virale hepatitis en de gevolgen van chronische
virale hepatitis zijn weergegeven in figuur 3. De totale sterfte
ten gevolgen van virale hepatitis stijgt van 356 en 1996 tot 456
in 2010.
Bovenstaande analyse geeft aan dat de huidige registratie van
doodsoorzaken niet onmiddellijk leidt tot een transparant
inzicht over de sterfte aan virale hepatitis. Een herbeoordeling
en aanpassing in de nabije toekomst lijkt wenselijk.
In alle drie bovengenoemde categorieën is er geen daling
van de sterfte waarneembaar ondanks de beschikbaarheid
van levertransplantatie en effectieve antivirale therapie. Het
Nationaal Hepatitis Centrum (NHC) heeft het oplossen
van dit probleem van de toenemende sterfte tot een van de
speerpunten van haar activiteiten gemaakt. Met ondersteuning
van LiverDoc heeft het NHC in mei 2011 het project BIBHEP
gelanceerd. BIBHEP staat voor Bewustzijn Identificatie en
Behandeling van chronische virale Hepatitis.
Figuur 3. Sterfte aan virale hepatitis, nieuwvormingen in de lever en levercirrose ten gevolge van chronische virale hepatitis,
van 1996 to 2010.
■ AIDS
■ Infectieziekten; virale hepatitis
■ Nieuwvormingen lever door virale
hepatitis
■ Levercirrose door virale hepatitis
■ Totaal sterfte chronische virale
hepatitis
In deze aflevering van ‘Hoe gaat het eigenlijk met…?’ vertelt Bart van de Sluis over zijn
onderzoek naar COMMD1. Zijn interesse in COMMD1 heeft hem van Utrecht, via NIH
(Bethesda, USA) naar Groningen gebracht. Bart is nu werkzaam in het UMCG bij de sectie
Moleculaire Genetica, afdeling Moleculaire Genetica en Medische Biologie. Naast zijn
eigen onderzoek is hij verantwoordelijk voor de muizenfaciliteit.
10 LEVER NR 1 FEBRUARI 2012 11
LEVER BASALIST
Dit BIBHEP programma heeft als doel:
1. bewustwording creëren van de zeer grote gezondheidswinst
van antivirale therapie bij chronische hepatitis B­C,
2. identificatie van het merendeel van mensen met chronische
virale hepatitis,
3. verwijzing van ongeveer 13.500 chronische hepatitis B­C
patiënten met een > 10% 10­jaars sterfterisico naar een
hepatitisspecialist,
4. antivirale behandeling in het merendeel van 13.500 chronische
hepatitis B­C patiënten.
Hilje Logtenberg-van der Grient / Greet Boland / Marijke Mostert,
Nationaal Hepatitis Centrum
Prof Solko Schalm, LiverDoc
HOE GAAT HET EIGENLIJk mET...?
The importance of COMMD1
In 2002 promoveerde ik onder begeleiding
van Cisca Wijmenga aan
de Universiteit van Utrecht (UMC
Utrecht). Tijdens mijn promotieonderzoek
ontdekte ik een mutatie in het
COMMD1 gen dat geassocieerd is met
de koperstapelingsziekte koper toxicose
in Bedlington terriërs (1). Honden
met koper toxicose scheiden overtollig
koper via de gal minder efficiënt
uit, waardoor het kopergehalte in de
lever langzaam toeneemt tot toxische
waardes. Deze hoge waardes kunnen
uiteindelijk leiden tot ernstige leverschade.
Het ziektebeeld lijkt zeer sterk
op de humane koperstapelingsziekte;
de ziekte van Wilson. Door gebruik te
maken van genetische studies en een
positionele kloneringstrategie was ik in
staat om de mutatie dat gekoppeld is
aan het ziektebeeld op te sporen. Toen
was het nog redelijk ongebruikelijk om
honden te gebruiken voor genetische
studies, mede omdat er toen nog weinig
bekend was over het hondengenoom.
Inmiddels is ook de blauwprint van de
hond ontrafeld waardoor het nu relatief
eenvoudiger is om honden te gebruiken
om ziekten en specifieke eigenschappen
van honden genetisch te verklaren.
Nadat ik een paar maanden als postdoc
had gewerkt in het lab van Cisca
Wijmenga, ben ik met een “COMMD1
DNA targeting construct” onder mijn
arm vertrokken naar het lab van Paul
Liu in het National Institute of Health
(NIH, Bethesda, MD, USA). Hier heb ik
als postdoctoral fellow gewerkt aan het
vinden van nieuwe genen betrokken bij
het ontstaan en de progressie van leukemie.
Daarnaast kreeg ik de mogelijkheid
om een COMMD1 knock-out muis te
maken en te karakteriseren.
COmmD1 knock-out muis
In lab van Paul Liu ontdekte ik dat in
tegenstelling tot honden, muizen zonder
COMMD1 niet levensvatbaar zijn (2).
Ondanks deze onverwachte resultaten
gaven Cisca Wijmenga en Leo Klomp
mij de kans, via een NWO subsidie, om
een verklaring te vinden waarom de
COMMD1 knock-out muizen tijdens
de embryonale ontwikkeling dood gaan
Belangenverstrengeling:
Zowel NHC als LiverDoc heeft gedeeltelijke financiële steun voor de
BIBHEP­projectactiviteiten ontvangen van BMS, Gilead, en Roche.
LiverDoc is een onderneming, die zorgprofessionals van patiënten
met leverziekten ‘online’ ondersteunt met kennis­ en adviesinstrumenten.
Referenties:
1. RIVM http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid­en­ziekte/
ziekten­en­aandoeningen/infectieziekten­en­parasitaire­ziekten/soa/
hepatitis­b/omvang/
2. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin yJ, Bell BP. The
contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections
to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol
2006;45:529­38
(2). Ondertussen waren we ook begonnen
met het genereren van een conditionele
COMMD1 knock-out muis; deze
muis zou ons de mogelijkheid geven
om de functie van dit eiwit in volwassen
muizen te bestuderen. Door gebruik
te maken van dit nieuwe muismodel
heeft Williane Vonk (gepromoveerd
op 17 maart 2011, zie ook Lever 35,
nr.2, 2011) onder andere de rol van
COMMD1 in kopermetabolisme in de
lever bestudeerd. Uiteindelijk konden
we bevestigen dat COMMD1 inderdaad
betrokken is bij de uitscheiding van
overtollig koper uit de lever. Dit werk is
recentelijk gepubliceerd in PLoS ONE
(December 2011) (3). Het interessante
van dit onderzoek was dat de koperstapeling
in deze muizen afhankelijk
is van het kopergehalte in het dieet;
leverspecifieke knock-out muizen laten
alleen koperstapeling in de lever zien
zodra de muizen worden gevoed met
een hoog koperdieet. Helaas weten
we nog niet het exacte mechanisme
Lees verder op pagina 12.

Vervolg van pagina 11.
hoe COMMD1 koper op een efficiente
manier uit de lever transporteert.
Een van de veronderstellingen is dat
COMMD1 direct betrokken is bij het
“vesicular” transport waarmee koper via
de kopertransporter, ATP7B, vanuit de
hepatocyte via de gal wordt uitgescheiden
(zie illustratie). Vervolgonderzoek
zal meer inzicht geven, en de kennis
die we daarmee opdoen kan hopelijk
gebruikt worden voor het ontrafelen van
humane koperstapelingsziekten waarvan
de genetische oorzaak nog niet bekend
is. Als COMMD1 inderdaad betrokken
is bij “vesicular” transport dan zou het
mogelijk zijn dat dit eiwit ook betrokken
is bij andere biologische processen waarbij
“vesicular” transport een belangrijke
rol speelt. Een aantal aanwijzingen zijn
er al, zo is COMMD1 gerelateerd aan de
functie van de kopertransporter ATP7A
(4), de sodiumtransporter ENaC en de
cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator CFTR.
Een multifunctioneel eiwit
Ondertussen ontdekte onze collega,
gastro-enteroloog en onderzoeker
Ezra Burstein (University of Texas
Southwestern Medical Center, Dallas,
Texas) dat COMMD1 behoort tot de
COMMD eiwitfamilie, een eiwitfamilie
die bestaat uit 10 leden. Tevens toonde
Ezra Burstein aan dat COMMD1 ook
gerelateerd is aan het reguleren van ontstekingsreacties.
COMMD1 expressie
beïnvloedt de activiteit van NF-κB (zie
illustratie); één van de meest belangrijke
transcriptie factoren die betrokken is bij
ontstekingsreacties. In samenwerking
met Ezra Burstein, bestuderen we op dit
moment de functie van COMMD1 in
het controleren van ontstekingen in de
lever en de darm. Wat zeer bijzonder is,
is dat alle COMMD leden een mogelijke
rol hebben in NF-κB regulatie.
Recentelijk hebben we aangetoond
dat COMMD1 ook geassocieerd is met
hypoxia signalering (2,5). COMMD1
reguleert HIF-1 activiteit, een transcriptie
factor die verantwoordelijk is voor
hypoxia adaptatie. Er blijkt een negatieve
correlatie te zijn tussen COMMD1
expressie en tumorontwikkeling.
Daarnaast beïnvloedt de expressie van
COMMD1 de mate van tumorinvasie
en metastase (5). In samenwerking met
Marc Vooijs (Universiteit Maastricht)
zijn we op dit moment de relatie tussen
COMMD1 functie en HIF-1 activiteit
verder aan het bestuderen.
moleculaire Genetica (UmCG)
In 2008 ben ik als Tenure Tracker
begonnen bij de sectie Moleculaire
Genetica, afdeling Pathologie en Medische
Biologie van het UMC Groningen.
Toen Marten Hofker mij vroeg om
mee te helpen om zijn nieuwe lab en de
transgenese faciliteit/muizen kliniek op
te zetten (zie hieronder) heb ik samen
met mijn vriendin Dineke Verbeek de
stap naar Groningen gemaakt. Dineke
is werkzaam als een Rosalind Franklin
Fellow/Tenure Tracker bij de afdeling
Genetica.
Het algemene onderzoeksdoel van Moleculaire
Genetica is om de moleculaire,
genetische en fysiologische basis van
metabole ziekten, zoals leververvetting
(Niet Alcoholische Steatose Hepatitis,
NASH) and type 2 diabetes beter te
begrijpen. Mijn onderzoek richt zich
hoofdzakelijk op basale vraagstellingen.
Ik probeer onder andere te begrijpen
hoe chronische ontstekingen worden
Links:
rol van COMMD1 bij
kopertransport.
Rechts:
COMMD1 beïnvloedt
activiteit van NF­κB.
gereguleerd. Chronische ontstekingen
spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling
van NASH and type 2 diabetes.
NF-κB is een van de kern spelers in dit
proces, en een van de vragen die nog
niet goed beantwoord is, is hoe wordt
NF-κB activiteit gestopt om langdurige
ontstekingen te voorkomen? Ik onderzoek
welke moleculen en signaalroutes
betrokken zijn bij NF-κB terminatie
en bestuderen de rol van COMMD1
en de andere COMMD familieleden in
dit proces. We hopen antwoorden te
krijgen op onze vragen door gebruik te
maken van biochemische studies, celsystemen
en verschillende muismodellen.
muizenkliniek voor
verouderingsonderzoek.
Naast mijn eigen onderzoek ben ik ook
verantwoordelijk voor de transgenese
faciliteit en ben ik wetenschappelijk
adviseur voor de muizenkliniek voor
verouderingsonderzoek. Met technische
hulp en advies van onze collega Jan van
Deursen (Mayo Clinic, Rochester, MN,
USA) hebben we zeer succesvol onze
faciliteit binnen het UMCG opgezet.
Alle onderzoekers van de Universiteit
van Groningen kunnen gebruik maken
van deze faciliteit. We helpen de onderzoekers
om muismodellen te maken die
zullen leiden tot vernieuwend onderzoek.
Vanzelfsprekend maken wij zelf
ook goed gebruik van deze faciliteit.
Onze groep heeft de afgelopen jaren
veel geïnvesteerd in het opzetten van
het nieuwe lab en de faciliteit, mede
hierdoor is er een goed coherent onderzoeksteam
met veel (inter)nationale
samenwerkingen ontstaan om al onze
basale en translationele onderzoeksvragen
te beantwoorden.
Figuur
COMMD1 is betrokken bij verschillende biologische
processen, zoals kopermetabolisme
en ontsteking. Het exacte mechanisme is
nog niet bekend maar een van de veronderstellingen
is dat COMMD1 via vesicular
transport koperexcretie reguleert. COMMD1
controleert ontstekingsreacties door de
ubiquitinatie en proteasomale afbraak van
NF­κB te reguleren.
CV
1996 - 1998
Biologie aan de Universiteit van Utrecht
1998 - 2002
Promotie onderzoek aan de afdeling Humane Genetica, UMC Utrecht
Project: ‘Identification of a copper toxicosis gene in Bedlington terriers’
(Cum Laude). (begeleiders: Prof. Cisca Wijmenga, Prof. Peter
Pearson en Prof. Bernard van Oost)
maart 2003 - Juni 2004
Post­doctoral fellowship bij de Genetics and Molecular Biology Branch,
Oncogenesis and Development Section, National Institutes of Health,
Bethesda, MD, USA.
Project: The identification of new targets genes of the fusion protein
Cbfb­MyH11, which have a role in leukemogenesis and hematopoiesis
(begeleider: Dr. P.P. Liu).
Juli 2004 - maart 2008
Postdoc bij de afdeling Biomedische Genetica, UMC Utrecht. NWO
project: Copper metabolism: generation and characterization of the
Commd1 knockout mouse (begeleiders: Prof. Cisca Wijmenga en Dr.
Leo Klomp)
April 2008 - heden
Assistent Professor (universitair docent) bij de afdeling Pathologie en
Medische Biologie, sectie Moleculaire Genetica, UMC Groningen.
Hoofd onderzoeker van de “transgenese faciliteit” en wetenschappe­
lijk adviseur van de “muizenkliniek voor verouderingsonderzoek” aan
de Universiteit van Groningen (UMCG).
Geselecteerde Publicaties:
1. van de Sluis B., Rothuizen J., Pearson P. L., van Oost B. A., Wijmenga
C. (2002) Identification of a new copper metabolism gene by
positional cloning in a purebred dog population. Human Molecular
Genetics, 11, 165­173.
2. Van de Sluis B., Muller P., Duran K., Chen A., Groot A.J., Klomp
L.W., Liu P.P., Wijmenga C. (2007) Increased activity of hypoxiainducible
factor 1 is associated with early embryonic lethality in
Commd1 null mice. Mol. Cell Biol., 27, 4142­4156.
3. Vonk W.I.M., Bartuzi P., Kloosterhuis N., Wichers C., van der Want
J.J., Berger R., Haywood S., Klomp L., Wijmenga C., van de Sluis
B., (2011) Liver specific Commd1 knockout mice are susceptible
for hepatic copper accumulation. PLoS ONE, 10.1371/journal.
pone.0029183
4. Vonk W.I.M., de Bie P., Wichers C., van den berghe P.V.E., van de
Plaats R., Berger R., Wijmenga C., Klomp., L.W.J., van de Sluis B.
The copper­transporting capacity of ATP7A mutants associated
with Menkes disease is ameliorated by COMMD1 as result of improved
protein expression. Cell. Mol. Life Sciences DOI 10.1007/
s00018­011­0743­1
5. van de Sluis B., Mao X., Zhai y., Groot A.J., Vermeulen J.F.,, van
der Wall E., van Diest P.J., Wijmenga C., Klomp L.W., Cho K.R.,
Fearon E.R., Vooijs M., Burstein E., (2010) COMMD1 disrupts
Hypoxia Inducible Factor / dimerization and inhibits tumor cell
invasion, J Clin Invest, 120, 2119­30.
12 LEVER NR 1 FEBRUARI 2012 13
LEVER UIT DE OUDE DOOS
In de rubriek ‘Lever uit de oude doos’ blikken we terug in de tijd en laten bijzondere personen, gebeurtenissen en ontwikkelingen
uit de hepatologische wereld de revue passeren. Dit kan zowel op nationaal en internationaal niveau zijn. Deze keer de ontstaansgeschiedenis
van de fibroscan.
De Fibroscan en de ontmaskering
van het tenenkaasimperium
knappe debutant
Berlijn, EASL 2004. Daar zag ik voor het
eerst de fibroscan. Hij stond in een klein
hoekje, tussen enkele grotere stands
ingeperst. In mijn herinnering was het
er donker en passeerde iedereen richting
centrale hal, waar de koffie werd
geschonken. Of men haastte zich naar
buiten, want het was prachtig voorjaarsweer
en de postgraduate course ging
voornamelijk over levertransplantatie.
Bijna niemand had kunnen vermoe-
den dat binnen enkele jaren het fraaie
maar bescheiden apparaat een prominente
plaats zou gaan innemen in de
exhibitions halls van AASLD en EASL
congressen. Niemand had door dat we
aan de vooravond stonden van wat wel
genoemd is ‘a new French revolution’.
Waar kwam dit apparaat vandaan en
wie had dit uitgevonden? Was dit het
eindresultaat van lang en doelgericht
zoeken en sleutelen, zoals de video
capsule, of was het een fraai staaltje van
Franse serendipiteit? En wat is de overeenkomst
met de Citroen DS19?
Ontstaansgeschiedenis.
Het begon allemaal in 1998 toen de
natuurkundige Laurent Sandrin startte
aan zijn PhD onderzoek op het Laboratoire
Ondes et Acoustique (LOA) te
Parijs. Er was in dit laboratorium al veel
ervaring met het gebruik van geluidsgol-
Lees verder op pagina 14.

Vervolg van pagina 13. medische gemeenschap. Meerdere vervolg
ven bij beeldvorming. Onder leiding van
Mathias Fink was er ook interesse in het
gebruik van golven bij het doormeten
van diverse materialen (1). Sandrin zou
zich gaan toeleggen op de toepassing
van ‘sheer waves’. Bij deze techniek kan
door gebruik van zowel ‘ultrasound’
(US , 5 MHz) als laag frequente golven
(50Hz) de voorgeleidingsnelheid door
allerlei media worden gemeten. Deze
snelheid is direct gerelateerd aan de
elasticiteit van het medium.
Over een praktische toepassing van
het onderzoek werd lang nagedacht.
Er werd besloten om contact te maken
met de Franse zuivel industrie. Er was
daar behoefte om de fabricage van
bv yoghurt goed te monitoren, zodat
men al tijdens het proces kon meten
of de yoghurt de goede viscositeit had
ontwikkeld. Het kon namelijk voorkomen
dat aan het einde van het procedé
de yoghurt te dik was geworden of juist
te dun was gebleven, waardoor men
opnieuw moest beginnen en de mislukte
yoghurt kon weggooien. Na uitgebreide
proeven slaagde men erin om onder
laboratoriumcondities de verschillende
consistenties van de yoghurt-in-wording
Oogstrelend design
van elkaar te onderscheiden. De toepassing
van de resultaten viel in de praktijk
tegen, omdat yoghurt helaas razendsnel
van consistentie kon veranderen. Ook
een poging om de meetmethode in de
praktijk toe te passen bij het volgen
van het rijpingsproces van camembert
lukte niet geheel. De Franse zuivelindustrie
heeft dus maar weinig praktisch
voordeel beleefd aan het proefschrift van
Sandrin, dat in 2000 werd gepubliceerd
(2).
Doorstart
Toch leken de resultaten zo veelbelovend,
dat in 2001 door Sandrin een bedrijf
werd opgericht met de naam ‘Echosense’.
Aanvankelijk werd gezocht naar
een diagnostische toepassing binnen de
oncologie (mamma, prostaat). Op aanraden
van Robert Palau, een radioloog
uit Parijs, werd de weg ingeslagen naar
de diagnostiek van de lever. Er werd
een studie verricht naar de consistentie
van de lever bij patiënten met hepatitis
C. De metingen van de fibroscan
werden vergeleken met de fibrose in
leverbiopten. De rest is geschiedenis. De
studie werd na publicatie in 2003 snel
opgepakt door de Franse hepatologie
wereld en daarna door de internationale
studies werden gepubliceerd. De fibroscan
kreeg een plaats in de verschillende guidelines
(oa EASL). Ook werden er verschillende
‘awards’ binnengehaald. Het oogstrelende
design, waar Olivier Jean Jean voor tekende,
werd onderscheiden met de ‘Prix Janus’, een
eer die eerder te beurt viel aan het legendarische
ontwerp van de Citroen DS 19.
Het oog wil tenslotte ook wat.
L.C. Baak
Literatuur
1. M Fink, W Kuperman, JP Montagner, A
Tourin Imaging of complex media with
acoustic and seismic waves
Topics in Applied Physics, Springer­Verlag,
Berlin, Vol.84, 2002
2. Laurent Sandrin (thesis): Elastographie
impulsionnelle par ultrasons: du palpeur
acoustique à l’imagerie ultrarapide.
November 28th 2000
3. Transient elastography: a new noninvasive
method for assessment of hepatic fibrosis.
Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph
JM, yon S, Fournier C, Mal F, Christidis C,
Ziol M, Poulet B, Kazemi F, Beaugrand M,
Palau R. Ultrasound Med Biol. 2003 ; 29:
1705­13.
casus
Colorectale levermetastase? – case report
14 LEVER NR 1 FEBRUARI 2012 15
LEVER CASUS
DOOR R.L.m. kURSTJENS, ARTS
AFDELING CHIRURGIE mUmC
Met ondersteuning door Steven Olde Damink en Kees Dejong
Een 62-jarige man, met in
de voorgeschiedenis diabetes
mellitus type II, hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie,
leptospirose en een urotheelcelcarcinoom,
kwam voor followup
in verband met een T3N1M0
mucineus adenocarcinoom van
het sigmoïd. Hij had in verband
hiermee 8 maanden eerder een laparoscopische hemicolectomie
links met adjuvante chemotherapie ondergaan.
Na de adjuvante chemotherapie, 8 kuren capecitabine en oxaliplatin,
hield de patiënt lichte leverenzymafwijkingen, en een
iets gestegen CEA (2.0 naar 2.7 µg/l). CT-lever liet niet-scherp
begrensde hypodense afwijkingen in segment 4a, 4b en 5 zien,
verdacht voor levermetastasen (fig. 1). Eerdere beeldvorming
van de lever was niet beschikbaar. Een MRI liet dezelfde
afwijkingen zien (niet zichtbaar op T1, wel op T2 zowel voor
als na contrast), echter vanwege het diffuus infiltrerende
karakter werden deze als atypisch voor colorectale metastasen
geïnterpreteerd, met als differentiaaldiagnostische overweging
metastasen van een urotheelcelcarcinoom. Een laparoscopie
met intra-operatieve echografie bevestigde vervolgens de verdenking
levermetastasen.
Tijdens exploratieve laparotomie werden echografisch meer
diffuse afwijkingen gezien die palpatoir niet goed te duiden
waren. Vriescoupe toonde geen maligniteit. In plaats van de
preoperatieve inschatting dat een rechter hemihepatectomie
nodig zou zijn om de afwijkingen radicaal te reseceren, werd
peroperatief een extended hemihepatectomie rechts nodig geacht
voor een in opzet radicale resectie. Dit werd vanwege het
risico op postoperatief leverfalen als te risicovol beoordeeld.
Besloten werd een cholecystectomie te verrichten met ligatie
van de porta pedikel rechts. De definitieve pathologie van de
biopten die tijdens de exploratieve laparotomie zijn genomen,
toonde leverparenchym met vrij uitgebreide micro- en
macrovesiculaire steatose. Het leverparenchym was daarnaast
reactief veranderd met vergrote kernen, en verspreid ook
dubbelkernigen. Er werden geen maligne cellen gevonden. In
de follow-up periode verdwenen de laesies geleidelijk over een
periode van 1 jaar, onder andere na betere instelling van de
diabetes mellitus middels medicatieaanpassingen en leefstijladviezen
(fig 2).
Beschouwing
‘Focal fatty change’ van de lever is een vrij frequent voorkomende
benigne afwijking in de lever die zich presenteert als
focale leverafwijkingen bij beeldvormend onderzoek. Hoewel
de exacte pathogenese nog onduidelijk is, is er een duidelijke
relatie met metabole dysregulatie zoals diabetes mellitus, dyslipidemie
(beide in deze casus), alcoholische leverziekte, ziekte
van Wilson, kwashiorkor, intestinale bypass, zwangerschap,
intraveneuze voeding, syndroom van Cushing, corticosteroid
gebruik, obesitas, decompensatio cordis en extreme vermagering.
De literatuur beschrijft echter ook gevallen van focal fatty
change bij hypoxie van leverweefsel en gedurende peritoneaaldialyse.
In het laatste geval ontstaat dit waarschijnlijk vanwege
het hoog glucosegehalte, en wellicht nog belangrijker, de
daarmee gepaard gaande hoge insulinewaarden, die gepaard
gaan peritoneaaldialyse. 1, 2 Tot slot vinden we in de literatuur
terug dat er, naast steatohepatitis en ‘sinusoidal obstruction
syndrome’, ook focale steatose van de lever kan optreden na
(neo-adjuvante) chemotherapie. Deze focale afwijkingen lijken
voornamelijk peri-portaal in leversegment 4 en anterieur
in de lobus sinister aangrenzend aan het ligamentum falciforme
voor te komen, mogelijk ten gevolge van non-portale
veneuze inflow naar de lever. 4
Focale steatose presenteert zich als hepatocyten met grote
cytoplasmatische vetvacuolen, welke theoretisch gezien
echografisch te onderscheiden moeten zijn van colorectale
metastasen als hyperintense, scherp begrensde afwijkingen.
Op CT presenteert focale steatose zich als ‘fat-attenuating
non-enhancing’ afwijkingen. 3 Verder laat een MRI normaliter
homogene laesies met verlengde contrastretentie zien, die tenminste
iso-intens aan het leverparenchym zijn. 5 In de praktijk
blijkt de differentiatie echter niet altijd even eenvoudig te zijn
en kan focale steatose een beeld van een maligniteit geven.
Ook met behulp van MRI, welke het beste medium is om
te onderscheiden tussen focale steatose en maligniteit, kan
niet altijd gedifferentieerd worden. Zo hoeft focale steatose
op T1-gewogen opnamen niet per definitie accumulatie van
contrastmateriaal te vertonen in de vertraagde leverfase. De
afwijking is dan hypo-intens op de MRI, beter passende bij
een maligniteit. 5
Concluderend kan focale leversteatose een beeld passende bij
maligniteit geven op beeldvormend onderzoek. Belangrijk is
Lees verder op pagina 16.

LEVER in dE schijnwERpERs
LEVER RICHTLIJNEN
Vervolg van pagina 15. 2. Gariballa SE, Woods DJ, Davidson AR. Case Report: Focal
de behandeling. De volgende doseringen worden geadvi-
Fatty Liver Infiltration Causing Mass Effect. Clinical Radiology
seerd:
dan ook om aan deze diagnose te denken op het moment dat 1997;52:630­632
Peginterferon alfa-2a 180 mcg/week, subcutaan
er atypische afwijkingen bij beeldvormend onderzoek worden 3. Alobaidi M, Shirkhoda A. Benign Focal Liver Lesions: Discrimina­
OF
gevonden om zo eventuele grote ingrepen met hoge risico’s te tion from Malignant Mimickers. Curr Probl Diagn Radiol nov/dec
Peginterferon alfa-2b 1.5 mcg/kg/week, subcutaan
voorkomen.
2004:239­53
+
4. Robinson PJA. The effects of cancer chemotherapy on liver ima­
Ribavirine/Copegus of Rebetol tweemaal daags, oraal.
Literatuur
ging. Eur Radiol 2009;19:1752­62
Totale dosis: 15-20 mg per kg per dag
1. Grove A, Vyberg B, Vyberg M. Focal fatty change of the liver – a re­ 5. Marin D, Iannaccone R, Catalano C, Passariello R. Multinodular
(In het Erasmus MC wordt geen onderscheid gemaakt in
view and a case associated with continuous ambulatory peritoneal Focal Fatty Infiltration of the Liver: Atypical Imaging Findings on De­
dosering Copegus of Rebetol, in de registratieteksten bestaan
dialysis. Virchows Archiv A Pathol Anat 1991;419:69­75
layed T1­Weighted Gd­BOPTA­Enhanced Liver­Specific MR Images.
echter wel verschillen, zie Farmacotherapeutisch Kompas)
J of Magn Resonance Imag 2006;24:690­94
+
Telaprevir 750 mg (2x375mg tabletten) iedere 8 uur met
vethoudend voedsel, oraal.
OF
Boceprevir 800 mg (4x200mg capsules) iedere 8 uur met
voedsel.
Hepatitis C behandeling voor
genotype 1 patiënten anno 2012
In de loop van 2012 zal de behandeling van hepatitis C
patiënten met genotype 1 ingrijpend veranderen als telaprevir
(Incivo®) en boceprevir (Victrelis®) beschikbaar
komen.
Het nieuwe behandelregime is een ware uitdaging voor zowel
de behandelaar als de patiënt. De patiënt zal naast het huidige
regime van wekelijkse peginterferon-injecties en tweemaal
daags ribavirine, ook nog eens driemaal daags één van de
nieuwe proteaseremmers moeten nemen. Voor de behandelaar
verandert er ook een hoop: de tijdstippen waarop HCV
RNA bepaald moeten worden zijn anders en het uitzoeken van
de juiste behandelschema’s voor de specifieke patiënt is lastig.
In dit artikel zal daarom aan de hand van de laatste AASLD
guideline (1) een samenvatting gegeven worden van de behandeling
van de hepatitis C mono-geïnfecteerde patiënt met
telaprevir of boceprevir.
Response guided therapy
Een belangrijke ontwikkeling in de behandeling met tripletherapie
is het instellen van de response guided therapy.
Patiënten met een snelle virale respons hoeven slechts 24 tot
28 weken behandeld te worden, afhankelijk van de gekozen
proteaseremmer.
Voor patiënten die eerder behandeld zijn, is de respons op
deze therapie essentieel voor het te kiezen behandelschema.
Telaprevir en boceprevir hebben hiervoor verschillende
richtlijnen. In figuur 1 kan het juiste behandelschema bepaald
worden aan de hand van de respons op eventuele eerdere
behandeling en de aanwezigheid van cirrose. Het is belangrijk
hierbij in ogenschouw te nemen, dat patiënten niet altijd
juist geclassificeerd kunnen worden. Houdt rekening met
non-compliance of onderdosering tijdens de eerdere behandeling.
Daarnaast zullen er patiënten zijn die dosisreducties
hebben gekregen vanwege bijwerkingen, of zelfs vroegtijdig de
therapie gestaakt hebben. In deze gevallen zal op pragmatische
gronden een behandelschema gekozen moeten worden.
Grofweg worden de volgende slagingspercentages gezien in de
klinische trials: naïeve patiënten 65-75%, relapsers 75-90%,
partiële responders 50-60% en non-responders 30% (voor een
verklaring van deze termen, zie de legenda bij de figuur).
Non-responders
De herbehandeling van non-responders, met name degenen
die ook cirrose hebben, leverde teleurstellende resultaten op
in de trials. De kansen op een sustained virological response
(SVR) zijn laag: rond de 30% voor patiënten die met telaprevir
herbehandeld werden. Op de AASLD-meeting van 2011 werden
data gepresenteerd van een kleine groep non-responders
met cirrose: slechts 16% behaalde een SVR na herbehandeling
met telaprevir. Hoewel non-responders niet geïncludeerd
werden in de klinische trials voor boceprevir, is boceprevir
wel goedgekeurd voor het behandelen van non-responders
door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA).
De AASLD richtlijn raadt echter aan uiterst voorzichtig te zijn
met het voorschrijven van boceprevir aan non-responders,
gezien het ontbreken van enig bewijs van werkzaamheid in
deze groep.
Het gevolg van deze slechte respons is dat non-responders een
grote kans hebben om resistentie tegen proteaseremmers te
ontwikkelen. Gezien het uitgebreide bijwerkingenprofiel en de
hoge kosten van de behandeling is daarom het advies terughoudend
te zijn met het herbehandelen van non-responders.
Dosering
De dosering van peginterferon en ribavirine blijft nagenoeg
gelijk wanneer telaprevir of boceprevir wordt toegevoegd aan
16
LEVER NR 1 FEBRUARI 2012
Het juiste moment van starten en staken van telaprevir en
boceprevir wordt bepaald aan de hand van de behandelschema’s
in figuur 2 en 3.
Figuur 1:
Stroomdiagram voor de behandeling van Hepatitis C genotype 1
patiënten
*Naïef: geen eerdere behandeling met peginterferon en ribavirine
Patiënten die eerder behandeld zijn geweest met peginterferon en
ribavirine:
Non­respons: 2log daling op week 12, maar HCV RNA positief
op week 24
Relapse: HCV RNA negatief gedurende week 24 tot 48 van eerdere
behandeling, maar na stoppen behandeling weer positief
** Patiënten met non­respons hebben tegenvallende SVR­percentages
en derhalve wordt een uiterst terughoudend beleid ten aanzien van
herbehandeling geadviseerd.
In trials met boceprevir zijn geen non­responders geïncludeerd.
Hoewel boceprevir FDA­approved is voor herbehandeling in nonresponders,
is er geen wetenschappelijk bewijs voor werkzaamheid.
Indien toch gekozen wordt voor behandeling met boceprevir, kan het
beste schema 3c aangehouden worden.
Conclusie
De behandeling van genotype 1 geïnfecteerde hepatitis C
patiënten met triple-therapie vormt een ware uitdaging. In het
geval van bijwerkingen dienen de middelen via vaste schema’s
afgebouwd te worden. Bespreking hiervan valt buiten het
bestek van dit artikel. Schroom niet om advies in te winnen bij
een expertisecentrum of patiënten hiernaar te verwijzen voor
behandeling met triple-therapie.
De behandelschema’s en eventuele updates zijn terug te
vinden zijn op www.erasmusmc.nl/mdl. Een directe link is te
vinden via www.hepatitispoli.nl.
Ludi Koning, arts-onderzoeker; Michelle Spaan, arts-onderzoeker;
en Rob de Knegt, MDL-arts.
Afd. Maag-, Darm-, Leverziekten, Erasmus MC, Rotterdam.
Referentie
1. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. An update
on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection:
2011 practice guideline by the American Association for the Study
of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54(4):1433­1444.
T=Telaprevir, P=Peginterferon, R=Ribavirine
Figuur 2:
Behandelschema’s voor triple­therapie met telaprevir (Incivek ® )
Figuur 3:
B=Boceprevir, P=Peginterferon, R=Ribavirine, RGT=response guided
therapy (zie figuur 3a), n.v.t.=niet van toepassing (HCV RNA wordt niet
bepaald voor stopping rules, maar voor de RGT in figuur 3a)
17

Voor meer productinformatie zie elders in dit blad. PEG1111014
“ NIEUW: het gemak
van de Pegasys
voorgevulde pen”
• Patiëntvriendelijk
• Eenvoudig in gebruik
• Veilige toediening
• Juiste dosering
DE STABIELE FACTOR
LEVER ALERT
alert
Interferon­vrije behandeling van hepatitis C: werkelijkheid of utopie?
Aan het begin van 2012 vragen velen zich af wanneer
telaprevir (Incivo®) en boceprevir (Victrelis®) kunnen
worden voorgeschreven. Het staat vast dat het
ergens dit jaar zal zijn, maar het is nog onduidelijk of deze
proteaseremmers voor of na de zomer beschikbaar komen.
Ondanks de potentie van deze nieuwe middelen, blijft het
bijwerkingenprofiel van het nieuwe behandelregime een
punt van zorg. Ter verduidelijking: in de registratie-studies
stopte ca 15% van de patiënten vanwege de bijwerkingen. Dit
waren met name het optreden van psychische bijwerkingen
(o.a. depressie) en het optreden van anemie, leucopenie en
thrombopenie. Vanwege de bijwerkingen werd bij 25-40%
van de patiënten de dosering(en) verlaagd. De vermoedelijke
reden hiervoor is dat beide middelen in combinatie met de al
bekende middelen ribavirine en peginterferon voorgeschreven
moeten worden. Juist peginterferon staat er om bekend
veel bijwerkingen te hebben. In de dagelijkse praktijk komen
we dan ook regelmatig patiënten tegen die vanwege deze
bijwerkingen niet behandeld willen worden, indien de ernst
van de leverziekte dat toestaat.
De prangende vraag is nu: komen we ooit van (peg)interferon
af? Het antwoord hierop luidt waarschijnlijk: ‘ja’. De eerste
aanwijzing hiervoor werd in 2010 in de Lancet gepubliceerd
(1): de combinatie van een NS5B polymerase-remmer en een
NS3/4A remmer (resp. RG7128 en danoprevir) leidde binnen
14 dagen tot een ondetecteerbare HCV-RNA load bij 13-63%
van de behandelden, afhankelijk van de respons op voorgaande
therapie. Dit heeft diverse firma’s aangemoedigd om ook
interferon-vrije regimes te ontwikkelen. Eén van deze nieuwe
regimes is de mogelijk zeer succesvolle combinatie van ribavirine
met BI201335 en BI207127, respectievelijk een NS3/4A
protease-remmer en een NS5B polymerase-remmer. De
resultaten van de fase 1 studie met deze middelen stonden in
het decembernummer van Gastroenterology (2): de patiënten
die de hoogste doseringen kregen, waren allen (16/16) op dag
29 van de behandeling HCV-RNA negatief. Er werden geen
ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Wel werd er vaak een daling
van het hemoglobine, een stijging van de trombocyten en
een stijging van met name het indirecte bilirubine gezien. De
ultieme test wordt een langere behandeling, waarbij hopelijk
de ontstane laboratoriumafwijkingen tijdelijk blijken en niet
doorzetten. Gebeurt dat laatste wel, dan kan de ontwikkeling
van een of beide middelen zomaar ineens worden stopgezet.
Dat laatste ‘overkwam’ PSI-938, een polymerase-remmer die
bij langer gebruik aanleiding geeft tot forse leverenzymstijging.
Een fase 2b studie waarin patiënten diverse combinaties van
ribavirine, PSI-938 en het veelbelovende PSI-7977 ontvingen,
werd onlangs gedeeltelijk stopgezet. Alle armen waarin patienten
tevens PSI-938 ontvingen, werden per direct beëindigd.
PSI-7977, ook een polymerase-remmer, werd niet verdacht
van de leverenzymstijgingen en de armen met dit middel zullen
dan ook gecontinueerd worden.
Dit PSI-7977 stal tijdens de laatste AASLD-meeting in San
Francisco onmiskenbaar de show. Vanuit Nieuw-Zeeland werden
buitengewoon indrukwekkende resultaten gerapporteerd.
Patiënten met een niet eerder behandelde genotype 2 (GT2)
of genotype 3 (GT3) infectie werden gerandomiseerd voor 12
weken PSI-7977, met 0 (geen), 4, 8 of 12 weken peginterferon
(3). Alle patiënten, ook die niet met peginterferon werden
behandeld, behaalden een snelle virologische respons (RVR=
HCV-RNA negatief op week 4). Deze daling kon tijdens het
verdere verloop van de behandeling volledig worden vastgehouden,
waarop alle 40 deelnemende patiënten een sustained
virological response op week 12 (SVR12) bereikten! Grotere
studies bij GT2 en GT3 patiënten, maar ook bij genotype 1
patiënten, zullen binnenkort van start gaan (resp. de FISSION
en POSITRON studies).
Nog geen 10 jaar na de eerste trial met een direct antiviraal
middel tegen hepatitis C, ziet het er naar uit dat peg-interferon
op zijn retour is. Over 5-10 jaar worden waarschijnlijk alle
HCV-patienten interferon-vrij behandeld. Er staat waarschijnlijk,
want niemand weet natuurlijk welke beren we onderweg
nog tegen zullen komen. Wat wel vast staat, is dat de komende
jaren iedere EASL en AASLD-meeting voor wat betreft hepatitis
C, opwindende bijeenkomsten zullen zijn.
Ludi Koning, arts-onderzoeker, en Rob de Knegt, MDL-arts
Afd. Maag-Darm-Leverziekten, Erasmus MC
Referenties:
1. Gane EJ et al. Oral combination therapy with a nucleoside polymerase
inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic hepatitis
C genotype 1 infection (INFORM­1): a randomized, double blind,
placebo­controlled, dose­escalation trial. Lancet 2010;376:1467­
1475.
2. Zeuzem S et al. Efficacy of the protease inhibitor BI 201335, polymerase
inhibitor BI 207127, and ribavirin in patients with chronic
HCV infection. Gastroenterology 2011;141:2047­2055.
3. Gane EJ et al. Once daily PSI­7977 plus RBV: pegylated interferon
alfa not required for complete rapid viral response in treatmentnaïve
patients with HCV GT2 or GT3. AASLD 2011, Abstract 34.
19

Baraclude ® supports your NA-naïve patients with chronic hepatitis B from
the start, and all the way towards the long-term bene t of reversal of disease
progression. *3 Rapid and potent viral suppression 4,5 brings early success that lasts
long-term, **1,2 while minimal resistance †6 and favourable tolerability ††1,2 provide
con dence for the years ahead. With Baraclude ® , you can make the journey easier
for you and your patients.
*96% of patients experienced histological improvement (de ned as 2-point
decrease in Knodell necroin ammatory score from baseline with no worsening of
Knodell brosis score). 88% of patients experienced improvements in their Ishak
Fibrosis Score (de ned as >1-point decrease from baseline). Histology samples
were obtained from 57 NA- naïve HBeAg-positive and –negative patients originally
treated in Trials 022 and 027, who enrolled in the open-label rollover Trial 901
for long-term treatment (median 280 weeks). **94% of HBeAg-positive patients
and 95% of HBeAg-negative patients achieved

Minisymposia
‘Proteaseremmers bij de behandeling van hepatitis C: de toekomst is begonnen’
Accreditatie is aangevraagd bij NVMDL en NIV
Er komen nieuwe middelen die moeten gaan leiden tot een
effectievere behandeling van hepatitis C.
De programmacommissie organiseert - in samenwerking
met de JanssenAcademy - een cyclus minisymposia over
deze nieuwe middelen.
Ik hoop u tijdens een van de minisymposia te mogen
begroeten.
Met collegiale groet,
namens de programmacommissie,
Rob de Knegt,
MDL-arts, Erasmus MC, Rotterdam
Meer informatie of vragen over registratie?
U kunt contact opnemen met Ronald G.P.M. Brok,
Medical Advisor hepatitis, 06-514 276 16 of rbrok@its.jnj.com
of janssenacademy@jacnl.jnj.com
Janssen-Cilag B.V.
Informatie
Programma
18.00 uur: Ontvangst met buffet en koffie
18.50 uur: Inleiding door de voorzitter
19.00 uur: Registratie studies en nieuwe
proteaseremmer-behandelschema’s
19.40 uur: Casuïstiek en bijzondere patiëntenpopulaties
20.20 uur: Virologie en resistentie
20.40 uur: Rash management
21.00 uur: Afsluiting door de voorzitter met aansluitend
een drankje
Laatste mogelijkheden, meld u aan:
12 maart 2012: SS Rotterdam, Rotterdam
26 maart 2012: West-Indisch huis, Amsterdam
©Janssen-Cilag B.V. - 01-2012 - 5866
LEVER VAN EIGEN BODEm
Vervolg van pagina 21.
In this review, the authors discuss controlled-release interferon-alpha-2b
(CR2b), a new slow-release interferon-alpha-2b
preparation for the treatment of chronic viral hepatitis. Compared
with Peg-interferon, treatment with CR2b shows less
flu-like reactions and less depression, and is at least as effective
as conventional Peg-interferon-based therapy in patients
with chronic hepatitis C. CR2b has the added advantage of
biweekly instead of once weekly administration. CR2b appears
to cause more neutropenia than Peg-interferon-alpha-2b. This
may be due to higher trough serum levels of CR2b at the end
of a dosing interval. CR2b appears to have at least comparable
efficacy with fewer side effects than current registered Peginterferons.
Homo- and heterodimeric architecture of the human liver
Na+-dependent taurocholate cotransporting protein NTCP.
Bijsmans IT, Bouwmeester RA, Geyer J, Faber KN, van de Graaf
SF. Biochem J. 2012 Feb; 441(3): 1007-15. PMID: 22029531
Absorptie van galzouten uit het bloed terug naar de lever
wordt gemedieerd door NTCP (sodium-dependent taurocholate
cotransporting protein), de belangrijkste galzout-importer
gelokaliseerd op de basolaterale membraan van hepatocyten.
Humaan NTCP heeft enkele (genetische) varianten
die verlaagde plasmamembraan expressie hebben en/of een
verminderde opname van taurocholaat (galzout). Er bestaan
meerdere eiwitten (SLC10A3-SLC10A7) die sterk lijken op
NTCP, maar die zelf geen galzouten transporteren. Door de
uitgevoerde studie hebben wij nu nieuwe informatie over
NTCP op het vlak van structuur en functie: 1) NTCP kan
dimeren vormen met uitsluitend galzout-transporterende
subunits, maar ook dimeren met inactieve subunits en 2)
galzoutopname wordt beïnvloed als door heterodimerizatie
NTCP eiwitexpressie op de plasmamembraan verminderd is.
Long-term follow-up of patients with portal vein thrombosis
and myeloproliferative neoplasms.
Hoekstra J, Bresser EL, Smalberg JH, Spaander MC, Leebeek
FW, Janssen HL. J Thromb Haemost. 2011 Nov;9(11):2208-14.
PMID: 22040061
Myeloproliferatieve aandoeningen (polycythemia vera, essentiële
trombocytose en idiopathische myelofibrose) zijn een
belangrijke onderliggende oorzaak van non-cirrotische, nonmaligne
vena portae trombose (VPT). In deze cohortstudie is
gekeken naar het ziektebeloop en de overleving van patiënten
met non-cirrotische VPT en een bewezen myeloproliferatief
syndroom. De resultaten laten zijn dat bij het merendeel van
de patiënten het ontstaan van VPT het eerste symptoom is van
een onderliggend myeloproliferatief syndroom. Onderzoek
hiernaar is derhalve altijd geïndiceerd. Naast varicesbloedingen
en progressie van de hematologische ziekte, is hernieuwde
trombose één van de belangrijkste complicaties gedurende het
ziektebeloop. De mortaliteit in deze specifieke patiëntengroep
is met name gerelateerd aan de myeloproliferatieve aandoening
en niet aan de gevolgen van portale hypertensie.
Subsidies van eigen bodem
Grant: MLDS Research Grant
Toegekend aan: Ronit Shiri-Sverdlov
Department of Molecular Genetics, Universiteit Maastricht
Titel: Het moduleren van intracellulair cholesterol transport in
Kupffer cellen als belangrijke methode om leverontsteking te
inhiberen.
Abstract:
Doelstelling
Inzicht krijgen in de mechanismen waarmee cholesterol in
Kupffer cellen (KC) leverontstekingen veroorzaakt, waardoor
nieuwe aangrijpingspunten worden gevonden voor diagnose,
preventie en therapie van NASH.
Achtergrond
Leverontsteking ontstaat wanneer KC geactiveerd worden door
cholesterolrijke voeding. De wijze van cholesterolopslag in KC
speelt ook een belangrijke rol tijdens het ontstekingsproces.
Methoden
In een muismodel met verhoogd plasma cholesterol waarden
zullen via beenmergtransplantatie alle KC vervangen worden
door cellen met een genetische verandering in de cholesterolhuishouding.
Verwachte resultaten
De precieze oorzaak van leverontsteking op moleculair niveau
in kaart brengen en nieuwe aanknopingspunten definiëren
voor vroege diagnostiek, preventie en therapie van NASH.
Grant: MLDS Research Grant
Toegekend aan: Nederlandse Auto-immuun Hepatitis Werkgroep,
Gerd Bouma, MDL-arts, Karin van Nieuwkerk, MDLarts,
Ynte de Boer, arts-onderzoeker MDL
Titel: Genetica in Auto-immuun Hepatitis
Abstract: Auto-immuun Hepatitis (AIH) is een ontstekingsziekte
van de lever waarover betrekkelijk weinig bekend is. Om
meer inzicht te krijgen in het ontstaan van de ziekte en om tot
betere behandelvormen te komen is een landelijke werkgroep
opgericht waarin alle academische en een groot aantal nietacademische
centra participeren. Initiatiefnemers Gerd Bouma
en Karin van Nieuwkerk (VU medisch centrum) hebben recent
van de Maag Lever Darm Stichting een onderzoekssubsidie
gekregen waarmee zij namens de landelijke werkgroep en in
nauwe samenwerking met de genetica groep van prof Wijmenga
(UMC Groningen) onderzoek gaan doen naar erfelijke
factoren die de gevoeligheid voor de ziekte bepalen.
Grant: AKC (=Amercian Kennel Club) Research Grant
Toegekend aan: Jan Rothuizen, Peter Leegwater en Frank van
Steenbeek
Departement Geneeskunde van Gezelschapsdieren, Universiteit
Utrecht
Titel: Unraveling the genetic background of intrahepatic
portosystemic shunt in large breed dogs, based on Irish wolfhounds
Abstract: Intrahepatic portosystemic shunt (IHPSS) is caused
Lees verder op pagina 24.
23

LEVER PROEFSCHRIFT
Vervolg van pagina 23. komen in aanmerking voor deze Phd competitie. Met dit
been submitted to renowned internatio- function of IFNλ are subjects of great Furthermore, we found that IFNλ, en-
project ga ik huidige en nieuwe medicamenteuze strategieën
nal journal for publication.
interest of current research in the field hances IL-12 production by pathogen-
ontwikkelen die aangrijpen op de progressie van polycysteuze
Numerous publications have reported of HCV infection. In the project, we challenged macrophages. The impor-
leverziekte. Daarnaast wil ik bij patiënten met polycysteuze
that the IL28B SNPs predict IFN-based have found for the first time that only tance of this research is acknowledged
leverziekte factoren identificeren die geassocieerd zijn met een
therapy for chronic HCV patients, and human macrophages, but not monocyte by our publication in BLOOD.
ernstiger beloop van de ziekte.
the underlying mechanisms and the nor dendritic cells, respond to IFNλ,
by patency of the embryonal ductus venosus. IHPSS leads to
liver underdevelopment and severe liver dysfunction. The
condition is common in many large dog breeds and occurs
rarely in man. Based on studies in Irish wolfhounds IHPSS
is hereditary. DNA samples from phenotypically characterized
cases and controls will be genotyped (GWAS). Genomic
regions will be selected based on the comparison of these two
groups. Next generation sequencing (Hubrecht laboratory)
will be performed to fine map these regions. Available DNA
of many other large breed dogs diagnosed with IHPSS allows
an immediate extrapolation.
Grant: Universitair Medisch Centrum St. Radboud excellent
master student PhD beurs
Toegekend aan: Tom JG Gevers MD
Gast afdeling: Joost PH Drenth MD PhD
Afdeling maag-, darm en leverziekten, Universitair Medisch
Centrum St. Radboud, Nijmegen
Titel: Evidence-based practice in medical treatment of patients
with polycystic liver disease
Abstract: Ik heb recentelijk een beurs toegewezen gekregen na
het winnen van de PhD competitie voor excellente Radboud
Universiteit MSc studenten met het project ‘evidence-based
practice in medical treatment of patients with polycystic liver
disease’. Studenten van de Radboud Universiteit met een
uitstekend CV en in de Master-fase van hun medische studie
proefschriften
SAmENVATTING PROEFSCHRIFT BISHENG LIU
‘Function of Monocytes in Chronic HCV Infection: Role for IL-10 and Interferon’
Promotiedatum: 16 november 2011
Erasmus Universiteit Rotterdam
Promotor:
Prof. Dr. H.L.A. Janssen
Co-promotor:
Dr. P.A. Boonstra
Hepatitis C virus (HCV) is a serious
and growing threat to public health,
affecting approximately 200 million
people worldwide. The infected people
are at high risks for liver cirrhosis and
hepatocellular carcinoma – thus becoming
a leading cause for liver transplantation.
Therefore, a good understanding of
human immune system upon chronic
HCV would be of great importance to
fight against the virus. Currently, a clear
understanding of the innate immune
system in chronic HCV patients is not
completely obtained. We have found
that monocytes from chronic HCV
infected patients have impaired ability
to respond to bacterial-derived patho-
Grant: EU Marie Curie Intra-European Fellowship
Toegekend aan: Alexandra Milona
Gast laboratorium: Saskia van Mil
Metabolic Diseases, UMC Utrecht
Titel: FXR as a therapeutic target for liver disease
Abstract: The research focusses on FXR, regulator of bile salt, lipid,
glucose metabolism and inflammatory status. FXR is a potential
therapeutic target in the treatment of cholestatic disease,
the metabolic syndrome and inflammatory diseases. The
anticholestatic and metabolic functions of FXR are attributed
to classical ligand-dependent gene transactivation, whereas the
inflammatory functions of FXR are thought to be mediated by
ligand-dependent transrepression of NF-κB. I aim to functionally
dissect the different molecular mechanisms of FXR action
during ligand-dependent transactivation and transrepression
by identifying post-translational modifications in and recruited
cofactors to FXR, since those are thought to be key elements
in differentiating between transactivation and transrepression.
This feature could be of great importance for designing future
selective FXR-targeted therapeutics, which could minimize
side-effects attributed to full activation of FXR.
gens, which could be explained by the
consequence of high level interleukin10
(IL-10), a potent immunosuppressive
cytokine, produced by monocytes (J
Leukoc Biol, 2009, 2011; Mol Immunol,
2011).
Type I interferons (IFN) form the
backbone of current therapy for chronic
HCV patients. However, only about 30-
50% of chronic HCV patients respond
to IFN-based therapy. Our research has
suggested a likely explanation for this:
one of the effects of human APC with
type I and III IFN is to promote the
cells’ sensitivity to IL-10, a broad immunosuppressive
cytokine. These findings
are highly relevant to further improve
IFN-based therapy for chronic HCV patients.
The findings of this research have
SAmENVATTING PROEFSCHRIFT ROBERT ROOmER
‘Optimizing Interferon Alfa Based Therapy for Chronic Hepatitis C’
Promotiedatum: 23 november 2011
Erasmus Universiteit Rotterdam
Promotor:
Prof. Dr. H.L.A. Janssen
Co-promotor:
Dr. R.J. de Knegt
Het hepatitis C virus is een enkelstrengs
RNA virus wat zich vooral repliceert via
hepatocyten. Bij besmetting is er een
kans van ongeveer 80% op een chronische
hepatitis. Ongeveer 180 miljoen
mensen wereldwijd hebben chronische
hepatitis C met jaarlijks 3 tot 4 miljoen
nieuwe patiënten. De huidige behandeling
bestaat uit een combinatie van
peginterferon alfa en ribavirine met als
doel het blijvend eradiceren van het
HCV RNA. Voor het behalen van een
blijvende respons is echter optimale behandeling
nodig. Helaas gaat de behandeling
gepaard met veel bijwerkingen
zoals moeheid, griepachtige symptomen,
depressie, beenmergdepressie en
huidafwijkingen. Deze bijwerkingen leiden
tot dosisreducties, therapieontrouw
en soms zelfs tot ziekenhuisopname en/
of de dood. Het herkennen en correct
behandelen van deze bijwerkingen is
cruciaal voor het behouden van de optimale
dosering en behandelingsduur.
Dit proefschrift omvat allereerst enkele
studies naar de relatie tussen therapie
geïnduceerde neutropenie en trombopenie
en respectievelijk infecties en
bloedingen. Hieruit blijkt dat patiënten
met graad 3 en 4 neutropenie niet meer
infecties ontwikkelen dan patiënten
zonder ernstige neutropenie. Patiënten
ouder dan 55 jaar en patiënten met diabetes
mellitus hadden wel een verhoogd
risico op infecties. Daarnaast waren er
maar weinig patiënten met een ernstige
trombopenie. In deze groep patiënten
kwamen wel meer milde bloedingen
maar niet meer ernstige bloedingen
voor. Op basis van deze resultaten kunnen
de huidige regels voor dosisreducties
enigszins versoepeld worden.
Verder is onderzocht of het uitmaakt
welke HCV RNA assay wordt gebruikt
voor de week 24 stopregel. Hieruit blijkt
dat op dit tijdstip de meest gevoelige
test gebruikt moet worden om onnodige
therapie en daarmee geassocieerde
bijwerkingen te voorkomen.
Ook is gekeken naar continue toediening
van interferon alfa bij eerdere nonresponders
op de standaardtherapie. Uit
deze studie blijkt dat met hoge doseringen
continue toegediend interferon alfa
een sterke virale daling geïnduceerd kan
worden in deze moeilijk te behandelen
groep patiënten.
Tenslotte is gekeken naar het effect
van de behandeling op DNA schade
in sperma. Deze studie laat zien dat de
spermakwaliteit bij sommige hepatitis C
patiënten al slecht is maar dat peginterferon
alfa en ribavirine niet leiden
tot een verdere verslechtering van de
spermakwaliteit.
Recente proefschriften
8 februari 2012 - A. Laskewitz
‘Getting grip on glucocorticoid-induced
metabolic derangements’
22 december 2011 - D. de Waart
‘Basolateral and apical ABC transporters
in liver and intestine’
7 december 2011 - M. Claassen
‘The impact of negative regulation
on T cell immunity during chronic
hepatitis C virus infections’
7 december 2011 - F. Cuperus
‘Novel Treatment Strategies for
Unconjugated Hyperbilirubinemia’
Samenvattingen van de proefschriften
kunt u in een van de volgende uitgaven
van ‘Lever’ tegemoet zien.
Proefschriftenservice
Het is voor leden van de vereniging
mogelijk om via het secretariaat
recente proefschriften aan te vragen.
Aan toekomstige promovendi wordt
verzocht om een exemplaar van hun
proefschrift toe te zenden aan het
secretariaat onder vermelding van
correspondentieadres, zodat aanvragen
doorgestuurd kunnen worden
naar de promovendus.
24 LEVER NR 1 FEBRUARI 2012 25

Verkorte Productinformatie PegIntron
PegIntron 50, 80, 100, 120 of 150 microgram, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen. SAMENSTELLING: Elke voorgevulde pen met PegIntron 50,
80, 100, 120 of 150 microgram bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa-2b zoals gemeten op proteïnebasis in een poeder, en de overeenkomstige hoeveelheid oplosmiddel
om 50, 80, 100, 120 of 150 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen. Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat
van recombinant interferon-alfa-2b° met monomethoxy-polyethyleenglycol. De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of
niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse (zie rubriek 5.1*). °geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde
plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat. INDICATIES: Volwassenen: PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van
volwassen patiënten met chronische hepatitis C die positief zijn voor HCV-RNA, met inbegrip van patiënten met gecompenseerde levercirrose en/of een co-infectie met klinisch
stabiel HIV (zie rubriek 4.4*). Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten,
met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd)
in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon-alfa faalden (zie rubriek 5.1*). Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in
geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine. Pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder: PegIntron is geïn-diceerd, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling
van niet eerder behandelde kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor HCV-RNA. Wanneer de
beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot de volwassen leeftijd is bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming
van de groei kan induceren. De reversibiliteit van de remming van de groei is onduidelijk. De beslissing om te behandelen dient van geval per geval genomen te worden (zie rubriek
4.4). Zie ook de SPC van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor
interferonen of voor één van de hulpstoffen; -Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of ongecontroleerde hartziekte,
tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4*); -Ernstige verzwakkende medische toestand; -Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;
-Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose; -Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden gehouden met
een klassieke behandeling; -Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS); -Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh
score van ≥ 6 hebben. Pediatrische patiënten: Bestaan van of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige depressie, zelfmoordgedachten of
zelfmoordpoging. Combinatietherapie met ribavirine: Zie eveneens ribavirine SPC indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische
hepatitis C. BELANGRIJKSTE WAARSCHUWINGEN: Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige
patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden. Andere
effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen
met alfa-interferonen. Het gebruik van PegIntron bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen is gecontraïndiceerd.
Gedurende de therapie, welke tot 48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, komen gewichtsverlies en groeiremming vaak voor (zie rubrieken
4.8 en 5.1*). Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden
met hogere doses voor oncologische indicaties. Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de
behandeling. Acute overgevoeligheidsreacties werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b. Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een
voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend
gevolgd worden. Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken. Zoals voor alle interferonen
geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Bij aanhoudende pyrexie moeten andere oorzaken dan de therapie met interferon uitgesloten worden. Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten
adequaat gehydrateerd worden. Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa. De
ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen. Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van autoimmuunziekten
kunnen een verhoogd risico lopen. Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden
behandeld met interferon. Als het VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8*).
Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, exsudaten in de retina en occlusie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na
behandeling met alfa-interferonen. Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of
hyperthyroïdie. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv. TSH). Hypertriglyceridemie en verergering
van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen. Patiënten diegelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen
een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen. Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een
verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood. Toevoeging van alfa-interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische
afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn. Patiënten die behandeld worden
met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze
combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5*). Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid
(N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl. Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij
patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen. De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling
van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen. Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen
en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen
het potentiële risico. BIJWERKINGEN: Bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10) gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij volwassen patiënten
in de groep met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine: virale infectie, faryngitis, anemie, neutropenie, anorexia, depressie, angst, emotionele
labiliteit, concentratie verminderd, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, braken, nausea, abdominale pijn, diarree, droge mond, alopecia, pruritus, droge huid, rash,
myalgie, artralgie, musculoskeletale pijn, injectieplaatsreactie, injectieplaatsinflammatie, vermoeidheid, asthenie, prikkelbaarheid, koude rillingen, pyrexie, influenza-achtige
ziekte, pijn, gewicht verlaagd. Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld
werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde
CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma-glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed
(5%), cytoly-tische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%). Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten gelijk aan
het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivertraging (lengte en/of gewicht
laag voor leeftijd). Bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10) gemeld werden tijdens het klinisch onderzoek bij kinderen en adolescenten behandeld met PegIntron in combinatie met
ribavirine: anemie, leukopenie, neutropenie, anorexia, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, abdominale pijn, bovenbuikpijn, braken, nausea, alopecia, droge huid, myalgie,
artralgie, injectieplaatserytheem, vermoeidheid, pyrexie, rigor, influenza-achtige ziekte, asthenie, pijn, malaise, prikkelbaarheid, gewicht verlaagd. FARMACOTHERAPEUTISCHE
GROEP: Interferonen, ATC-code: L03AB10. AFLEVERINGSWIJZE: Receptplichtig. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe, Stallestraat
73, B-1180 Brussel, België. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN: EU/1/00/131/001-002-003-004-005- 026-006-007-008-009-010-027-011-
012-013-014-015-028-016-017-018-019-020-029-021-022-023-024-025-030. DATUM: 28 oktober 2010. *Voor volledige productinformatie verwijzen wij naar de huidig
goedgekeurde Samenvatting van de Productkenmerken.
MSD BV, Postbus 581, 2003 PC, Haarlem
Telefoon 0800 - 9999000, email medicalinfo.nl@merck.com
www.msd.nl, www.univadis.nl
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®
Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa
40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voorgevulde
pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5
ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het
serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale
behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en
patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend
was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde
leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking
en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen,
auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, neonaten en kinderen
tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese
en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan
worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir,
combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering
Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a.
afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige
effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide,
zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling.
Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie,
leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband
gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn
schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire
aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met
alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient
de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties
zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van
het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met
alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale
symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis
en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of
in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen
gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie.
Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het
mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden
gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC.
Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager
bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische
bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten
met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie
of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie,
dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en
asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC,
of vaak (>1/100 tot

Omdat iedere patiënt telt
I BEAT HEP C
met de bewezen effectiviteit
van PegIntron ®
Geregistreerd voor
• niet eerder behandelde patiënten
• patiënten met HIV co-infectie
• herbehandeling van
non-responders/relapsers*
* op eerdere behandeling met (peg)interferon + ribavirine
MSD BV, Postbus 581
2003 PC, Haarlem
Telefoon 0800 - 9999000
email medicalinfo.nl@merck.com
www.msd.nl, www.univadis.nl
www.pegintron.nl
Actuele informatie over hepatitis
op ieder gewenst moment met
www.hepcenter.nl
Zorg op maat
voor uw hepatitis patiënt met
www.hepazorg.nl
Snel meer zekerheid
voor uw hepatitis patiënt met
www.hepalab.nl
www.hepalab.nl
Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC)
alvorens PEGINTRON voor te schrijven.
Zie elders in dit blad voor de verkorte bijsluiter. 0112PEG11NL708J0111