Melanoom Nieuws nr.2 2011 C.pdf - Stichting Melanoom - Nfk

Medisch
de Rol van maCRofagen bij de
gRoei van het oogmelanoom
10 11
Door: Drs. Long V. Ly, oogarts in opleiding
Leids Universitair Medisch Centrum Leiden.
Dr. Long Ly is begin dit jaar gepromoveerd aan de Leidse Universiteit. Sinds 2007
verrichtte hij promotieonderzoek naar het oogmelanoom aan de afdeling oogheelkunde
in het Leids Universitair Medisch Centrum onder begeleiding van Professor
Dr. Gré Luyten en Dr. Martine Jager. Hij heeft het proces van ontsteking en immunotherapie
bij deze vorm van oogkanker bestudeerd, waarbij er nieuwe inzichten
verworven zijn in hoe bij de patiënt het eigen immuunsysteem kan worden aangestuurd
om kanker tegen te gaan. Dit heeft geresulteerd in een proefschrift met de
titel: “Inflammmation and immunomodulation in uveal melanoma”.
Het oogmelanoom is de meest voorkomende kwaad-
aardige oogtumor bij volwassenen, en komt voor bij
6/100.000 mensen per jaar. Helaas komen uitzaaiin-
gen vaak voor. De plaats van de uitzaaiingen is
meestal de lever, en er zijn weinig behandelmogelijk-
heden. Nieuwe behandelmethoden met een andere
aanpak dan de huidige dienen derhalve ontwikkeld te
worden. Er wordt veel onderzoek verricht naar de rol
van het afweersysteem. In dit afweersysteem zijn ma-
crofagen cellen die de eerste verdedigingslijn vormen
bij aanvallen op het lichaam, zoals een infectie of
trauma. Vreemd genoeg is de aanwezigheid van veel
macrofagen bij het oogmelanoom verbonden met
een slechtere overleving, maar hoe het precieze mechanisme
is, is onduidelijk. Daarnaast weten we dat
de prognose van patiënten die op een oudere leeftijd
een oogmelanoom ontwikkelen, veel slechter is. Tot
nu toe is daarvoor geen verklaring gevonden.
Met het gebruik van een diermodel, waarbij wij de
tumor laten groeien in de voorste oogkamer, bestu-
deerden wij deze rol van leeftijd en macrofagen. De
tumor bestaat uit de zogenaamde muizen B16F10
melanoom cellijn, die we in het oog plaatsten van een
C57BL/6 muis. Deze cellijn is ooit ontstaan in deze
muis en wordt daarom niet afgestoten en groeit in
een enorm snel tempo (10-12 dagen) volledig uit.
Bij onderzoek van een andere oogheelkundige aandoening,
namelijk maculadegeneratie (netvliesslijtage),
is beschreven dat tijdens het ouder worden, de
functies van macrofagen kunnen veranderen. Jonge
muizen hebben relatief veel type 1 macrofagen (M1
type), terwijl oude muizen juist veel meer van een andere
vorm van macrofagen (M2 macrofagen) hebben.
De M1 macrofaag kan bacteriën en ook kwaadaardige
tumorcellen opruimen, terwijl de M2
macrofaag juist in staat is om weefsel te herstellen na
een immuunreactie; om het laatste te bereiken moeten
er bloedvaten gevormd worden, en moet de ontstekingsreactie
verminderen. Bij oude muizen blijken
de M2 macrofagen een belangrijke rol te spelen bij de
vaatnieuwvorming in het oog, terwijl die macrofagen
bij jonge muizen veel minder actief waren. De situatie
bij de oude muis biedt echter een ideale situatie voor
tumorcellen om te groeien. M2 macrofagen lijken
daarom verbonden te zijn met het bevorderen van
tumorgroei, en met het optreden van leeftijds gerelateerde
(ouderdoms) macula degeneratie.
Om deze redenen onderzochten wij hoe de leeftijd en
het soort macrofaag bijdraagt aan de tumorgroei in
het muizenoog. Wij vergeleken het gedrag van tumoren
in het oog van jonge en oude muizen en manipuleerden
de aanwezigheid van macrofagen. Bij zowel
jonge als oude muizen groeide de B16F10 tumor in
het oog. Indien we de macrofagen bij het oog hadden
verwijderd gebeurde er echter iets opmerkelijks:
bij jonge muizen groeiden de tumoren nog steeds,
maar bij 90% van de oude muizen groeiden de tumoren
niet meer. Blijkbaar zijn macrofagen essentieel
voor tumorgroei bij oude muizen. Wij onderzochten
ook of het hier gaat om de hierboven beschreven M2
macrofagen (zie onderstaande grafieken). Met aanvullend
onderzoek hebben we inderdaad bewezen
dat oude muizen veel M2 macrofagen bezitten in het
oog en dat deze essentieel zijn voor de tumorgroei.
Aangezien het oogmelanoom veel vaker voorkomt bij
oudere mensen, zijn we nu een stap dichter gekomen
bij de verklaring hiervoor. Omdat leeftijd een belangrijke
rol speelt bij het ontstaan van kanker, heeft deze
informatie ook gevolgen voor onderzoekers die met
diermodellen werken, namelijk dat zij hun resultaten
ook moeten nagaan in oude muizen. Wij moeten nu
verder onderzoeken hoe wij de macrofagen zodanig
kunnen beïnvloeden dat zij niet langer tumorgroei
bevorderen, zodat we dit ook als behandelingsmethode
bij de patiënt kunnen toepassen.
In de grafieken worden het aantal muizen weergegeven,
dat geofferd is vanwege maximale tumorgroei in
het oog. We zien dat bij jonge muizen het zelfde aantal
geofferd wordt, ongeacht of de macrofagen in de
ogen aanwezig zijn of niet. Bij oude muizen zien we
het grote verschil, waarbij muizen die geen macrofagen
in de ogen hebben geen tumorgroei hebben.
Vervolgens hebben we menselijke tumoren onderzocht
op de aanwezigheid van M2 macrofagen. Het
bleek dat de aanwezige macrofagen voornamelijk M2
macrofagen zijn. Blijkbaar heeft dit type macrofaag
een voorspellende waarde voor de overleving en zijn
negatieve karakter kan mogelijk verklaard worden
door zijn tumor-bevorderende functie, oa. door het
stimuleren van bloedvatgroei. Ook hier is verder onderzoek
nodig om na te gaan hoe we deze macrofagen
bij mensen kunnen uitschakelen.
Melanoom Nieuws • Nummer 2 • juni 2011 www.stichtingmelanoom.nl www.stichtingmelanoom.nl Melanoom Nieuws • Nummer 2 • juni 2011