Blok 5 HC EBC - VETserieus.nl

www.VETserieus.nl
Beste Student,
De documenten op VETserieus.nl zijn alleen bedoeld als ondersteuning bij
het studeren. De samenvattingen worden nagekeken door studenten tijdens
het volgen van de lessen en waar nodig aangepast. Dit project heeft als doel
foutloze samenvattingen te bieden die met hun tijd meegaan, ondanks dit
streven is er altijd een kans dat er fouten in de documenten staan. Mocht je
tijdens het lezen van de samenvatting fouten vinden kun je dat doorgeven
via de contactpagina op de site of direct een mail sturen naar
vetserieus@gmail.com
De student is verantwoordelijk voor zijn of haar leermethode en voor het
uiteindelijke resultaat. Allemaal veel succes met de voorbereidingen!!
Hartelijke groet,
VETserieus.nl
1

HC3 Signaal-transductie
Communicatie is noodzaak voor goede samenwerking
tussen mensen, maar ook tussen cellen. Cellen kunnen
communiceren door het uitzenden en opvangen van
chemische stoffen. De cel reageert op signalen en of
zendt signalen uit omdat hij zo gemaakt is.
Signaal transductie gaat over de moleculen die zitten
tussen hormonen (extracellulair signaal) en eiwitten die
daardoor gereguleerd worden (effector proteins).
De intracellulaire signaling molecules zijn eiwitten die
van conformatie kunnen veranderen. Door deze
conformatieverandering kunnen zij andere eiwitten
activeren om uiteindelijk het eiwit te activeren die helpt
bij het uitvoeren van de functie van de cel.
Er zijn twee manieren om een eiwit van conformatie te
laten veranderen:
- Fosforylering: in de signaaltransducties zitten heel veel kinases: dit zijn eiwitten die
andere eiwitten fosforyleren door het aanplakken van een fosfaatgroep.Fosfatases
zijn de eiwitten die uiteindelijk de fosfaatgroep weer verwijderen.
- Binding van een klein molecuul op allostere site (hormoon, GTP of second
messengers). Second messengers zijn stofjes die in de cel gemaakt worden nadat de
receptor geactiveerd is, en vervolgens zelf gaan werken als intracellulaire hormonen.
Deze hebben dan ook weer een receptor om aan te binden.
Kinases en GTP worden gezien als schakelaars. Deze geven signalen door via een aan en een
uit stand.
Afstand tussen cel die signaal uitzendt en cel die dat
signaal ontvangt kan zeer variabel zijn: endocrien,
neurocrien, paracrien of autocrien. Alberts 16-3
Bijna elk molecuul kan worden gebruikt door
hormoon. Hormonen worden onderverdeeld in 4
klassen:
- Hormonen afgeleid van vetzuren:
prostaglandines en leukotrieënen
- Steroïd hormonen worden gemaakt van cholesterol: testosteron, oestradiol,
vitamine D
- Hormonen afgeleid van aminozuren: adrenaline, serotonine
- Peptide hormonen: insuline, vasopressine

Belangrijkste van een hormoon is dat het een vorm heeft en dat het herkent kan worden
door een receptor.
Onderverdeling receptoren:
Membraan gebonden receptoren (cell-surface receptors):
Receptoren zitten op het oppervlakte en hormoon blijft dus aan de
buitenkant.
We onderscheiden hier 3 typen:
- Ion-kanaal-gekoppelde receptoren: aan de receptor zit een ionkanaal. Wanneer er
een hormoon aan de receptor bindt gaat het kanaal open. Op deze manier kunnen
ionen zich verplaatsen. Hierdoor verandert de spanning van de cel. De kanalen zijn
bijna altijd gekoppeld aan de overgang van een chemisch signaal.
De receptoren zitten bijna altijd in de postsynaptische neuron.
Het impuls komt aan in de presynatische neuron. Hierdoor gaat het calcium-kanaal
open. Door het Ca 2+ fuseert het blaasje met neurotransmitters. Deze steken de
synaptische cleft over en binden aan de ion-gekoppelde receptor. Deze wordt dan
geactiveerd en het kanaal wordt geopend. Er vindt depolarisatie plaats. Uiteindelijk
gaat signaal door in het volgende neuron. De ion-kanaal-gekoppelde receptoren
zorgen dus voor een snelle transmissie over synapsen in het zenuwstelsel en andere
electrisch-exciteerbare cellen.

- G-eiwit-gekoppelde receptoren: deze binden direct aan een G-eiwit. Het is de
grootste familie van eiwitten. We kunnen ze herkennen doordat ze 7 keer door het
membraan gaan (7-helix-transmembraan-receptoren). Hormonen binden vaak aan
meerdere specifieke G-eiwit-gekoppelde receptoren.
Het G-eiwit wordt geactiveerd doordat hij bindt aan de receptor. Door activering van
het G-eiwit wordt ook het membraan-gebonden enzym geactiveerd. Er zijn een
heleboel van deze receptoren, maar er zijn maar een paar G-eiwitten en
intracellulaire enzymen.
De activering van het G-eiwit:
Door het binden van een signaal molecuul aan de receptor ontstaat er een
conformatieverandering aan de binnenkant van de receptor. Deze
conformatieverandering zorgt ervoor dat het G-eiwit kan binden. In eerste instantie
is de conformatieverandering heel klein. Maar het G-eiwit versterkt deze
conformatieverandering na binding met de receptor. Door de kleine
conformatieverandering past GDP niet meer in het
G-eiwit en valt eruit. GTP kan nu juist wel binden
aan het G-eiwit. Hierdoor wordt de
conformatieverandering veel groter. Er is dus eerst
een kleine conformatieverandering voor het
uitwisselen (GDP GTP) en vervolgens een grote
conformatieverandering om het G-eiwit te
activeren. Wanneer het G-eiwit actief is kan hij een
ander eiwit activeren. Dus voor de activering van
een G-eiwit is 3 keer een conformatieverandering
nodig!
Het actieve G-eiwit reguleert membraan-gebonden
enzymen. Hij zorgt dat er in de cel hormonen
gevormd worden. Dit zijn second messengers. Dit
doet hij door een enzym in de cel aan te zetten.

Er zijn twee soorten second messengers:
- Adenylyl cyclase (cAMP): dit is eigenlijk een vorm van ATP, maar cAMP verbindt zijn
fosfaatgroep van de 5’ kant aan zijn eigen 3’. Daarom is het een cyclisch intracellulair
hormoon. Er moet dus ook een cAMP receptor zijn om signaal door te geven. De
receptor voor cAMP is PK-A. PK-A die zet alle andere eiwitten aan door ze te
fosforyleren. Dit is het eindpunt van de cAMP route. Heel veel G-eiwitten zijn
gekoppeld aan een cAMP route.
Het afbreken van cAMP gebeurt met behulp van fosfo-diësterase. Deze zetten cAMP
om in AMP. Veel medicijnen werken op deze klasse enzymen door ze te remmen
(Viagra).
- Fosfolipase C (IP3, Ca 2+ en DAG), hierbij is calcium verreweg het belangrijkste.
Hierbij wordt een ander G-eiwit gebruikt die niet bindt aan cAMP maar aan
fosfolipase C. Een fosfolipase breekt een fosfolipide af. Een fosfolipide zit in het
membraan. Fosfolipase is heel specifiek voor PI (inositol phospholipid). Deze wordt
geknipt in 2 delen: een diacylglycerol en een inositol-1,4,5-triphosphaat (IP3). Deze
werken nu beide als second messengers. De diacylglycerol werkt nu als second
messenger doordat hij PK-C activeert. De IP3 is een intracellulair hormoon en heeft
dus een eigen receptor. Dit is het Ca 2+ -kanaal en bevindt zich in het ER. De IP3receptor
is een ion-kanaal-gekoppelde receptor. Wanneer IP3 bindt aan de receptor

gaat het kanaal open. De concentratie calcium in het ER is heel hoog dus calcium
komt naar buiten. Indirect zijn deze intracellulaire hormonen die via fosfolipase C
werken calciumverhogers. Bij fosfolipase C ontstaan er dus door 1 knip 2 second
messengers.
Ook calcium fungeert weer als second messenger en beïnvloedt de activiteit van ceel
eiwitten direct. Dit kan direct: door het binden aan de allostere site waardoor er een
conformatieverandering ontstaat; of indirect: via calmodulin (CaM=Ca 2+ receptor) en
CaM-protein kinases.
De meeste GPCR’s zorgen dat de gedifferentieerde cel zijn ene taak meer of minder
uitvoert via cAMP/PK-A, Ca 2+ en DAG/PK-C.

De G-eiwit receptoren zijn ook verantwoordelijk voor licht detectie.
Wanneer er licht op je retina valt zorgt vitamine A (in het midden van de receptor)
voor een conformatieverandering.
- Enzym-gekoppelde receptoren
Om een cel te laten groeien/differentiëren heb je niks aan cAMP (zet de cel aan/uit)
maar gebruik je enzym-gekoppelde receptoren.
De meeste enzym-gekoppelde receptoren hebben intrinsieke (tyrosine) kinase
activiteit RTK. De receptoren worden gestimuleerd door groeifactoren (EGF, FGF,
PDGF) en insuline. Ze bestaan uit 2 transmembraan domeinen. Het hormoon brengt
deze 2 domeinen samen (conformatieverandering). De liganden van deze receptoren
zijn meestal erg groot, zodat ze 2 eiwitten aan mekaar kunnen plakken (dimerisatie).
Na de dimerisatie gaat de receptor zelf zijn eigen signaal versterken. De receptoren
hebben namelijk intracellulair een tyrosine kinase domein. Hiermee kan hij niet
zichzelf maar wel het andere domein fosforyleren. Wanneer ze zich op verre afstand
van elkaar bevinden is fosforylatie niet mogelijk. Wanneer ze samen zijn gebracht
door het ligand kan dit wel en fosforyleren beiden domeinen dus elkaar. Ook zorgen
de fosfaatgroepen ervoor dat andere eiwitten kunnen binden. De fosforylering heeft
dus 2 functies: activeren en herkennen.
Door de fosforylering bindt er bijvoorbeeld een adaptor protein. Dit leidt uiteindelijk
ook tot het binden van een klein G-eiwit. Dit is vaak een G-eiwit van de RAS-familie:
GTP-bindend eiwit met maar 1 subunit. Deze RAS kan uiteindelijk andere kinases
activeren (MAP-kinases), er zitten dus geen second messengers tussen.

Insuline werkt net op een andere manier. Deze kan namelijk ook een ander eiwit
laten binden: PI 3-kinase. Dit leidt uiteindelijk tot de fosforylering van PK-B.
De receptor-tyrosine kinase signaal-route wordt gebruikt door veel groeihormonen.
Dus bij activerende mutaties kan ongereguleerde groei optreden oncogenen.
PK-A: cAMP-route
PK-B: AKT-route
PK-C: Fosfolipase C-route
G-eiwit-gekoppelde receptoren en enzym-gekoppelde membraan-gebonden receptoren
gebruiken verschillende soorten intracellulaire ‘doorgeef’ moleculen, maar principes zijn
hetzelfde: de conformatieverandering!
Intracellulaire receptoren:
Hydrofobisch signaal passeert het membraan en bindt aan de receptor in de cel. De
hormonen die het plasmamembraan rechtstreeks kunnen passeren moeten klein zijn en
hydrofoob. Dit zijn alleen de steroïd hormonen en de stikstof-monoxide hormonen.

De intracellulaire receptor zelf is al zijn eigen effector molecuul. Wanneer hij bindt aan het
hormoon geeft hij meteen het signaal door.
Een voorbeeld van een intracellulaire receptor is een nucleaire receptor. Dit omdat bijna al
deze steroïd receptoren naar de kern gaan. In de kern zetten ze de transcriptie aan. De
receptoren zijn hier dus gelijk de transcriptie factor.
Alberts 16-42!

HC4 Bio elektriciteit
Neuronen en spierweefsels hebben een actiepotentiaal en
zijn dus exciteerbare weefsels. Exciteerbaarheid heeft alles
te maken met een ongelijke verdeling van ionen binnen en
buiten de cel. Neuronen communiceren en beïnvloeden
elkaar via actiepotentialen. Dit is de snelste manier om een
andere cel te beïnvloeden. Wanneer je dit hormonaal zou
doen duurt dit vele malen langer.
Alleen exciteerbare weefsels kunnen een actiepotentiaal
opwekken. Een membraanpotentiaal is een voorwaarde
voor een actiepotentiaal, maar niet alle cellen met een
membraanpotentiaal kunnen een actiepotentiaal opwekken.
Het actiepotentiaal wordt in het cellichaam opgewekt en
loopt heel snel via het axon naar het zenuwuiteinde toe. Als
laatste wordt er neurotransmitter afgegeven en deze steekt
de synaptische spleet over via diffusie. Wanneer in het
volgende neuron de drempelwaarde bereikt wordt ontstaat
hier ook een actiepotentiaal. Zo worden andere cellen
beïnvloedt.
Het membraanpotentiaal ontstaat dus door een ongelijke verdeling van ionen. Kalium (K + ) zit
met name in hoge concentratie binnen de cel, terwijl NaCl vooral buiten de cel voorkomt.
Dit verschil ontstaat en wordt in stand gehouden door de natrium-kalium pomp. Deze pompt
elke keer 3 natrium-ionen naar buiten en 2 kalium-ionen naar binnen. Er wordt hierbij 1 ATP
gebruikt. Deze pomp is aanwezig in alle celtypen.
[K + ]i= hoog [Na + ]e=hoog [Cl - ]e=hoog
Het membraanpotentiaal heeft alles te maken met de aanwezigheid van ionkanalen in de
membranen van cellen. Ionkanalen zijn selectief door te selecteren op grootte en lading van
het ion.

Het kaliumkanaal:
De diffusiegradiënt van Kalium ligt buiten de cel. Kalium zal dus via diffusie naar buiten de
cel diffunderen. Op het moment dat je diffusie hebt van kalium genereer je een negatieve
lading aan het binnenkant van je membraan. Als we het over membraanpotentiaal hebben
dan kijken we naar de spanning aan de binnenkant van het membraan. Uiteindelijk ontstaat
er een electro-chemisch gradiënt. Dit wil zeggen dat het negatieve membraanpotentiaal wat
is ontstaan door diffusie van kalium, kalium terug in de cel wil trekken. Elektrisch wordt
kalium dan net zo hard terug getrokken als dat hij door diffusie naar buiten gaat. Dan is de
netto-stroom van kalium dus 0: elektrochemisch evenwicht.
De specifieke waarde van het membraanpotentiaal waarbij evenwicht ontstaat heet de
evenwichtspotentiaal: de diffusiegradiënt en de elektrische gradiënt is hierbij even groot
maar in tegengestelde richting. Kalium heeft dus een negatieve evenwichtspotentiaal.
Bij het natriumkanaal ligt de diffusiegradiënt binnen de cel. Het evenwichtspotentiaal van
natrium is dus positief: wanneer natrium naar binnen de cel diffundeert bouw je een
positieve lading op, totdat deze wordt teruggetrokken door de elektrische gradiënt.
Om het evenwichtspotentiaal te berekenen gebruik je de volgende formule:
R = Gas constant 8,134 J/K/mol
T = temperatuur in K (273 + temp in Celcius)
Z = valentie van ion (lading)

F = faraday’s constante 9,684 x 10 4 C/mol
Je berekent dus voor een individueel ion wat het gewenste evenwichtspotentiaal is.
Een hyperkaliumie (hoge extracellulaire kalium concentratie) geeft een depolarisatie:
membraanpotentiaal wordt minder negatief (positiever). Voor de meeste cellen wordt de
membraanpotentiaal gedomineerd door het evenwichtspotentiaal van kalium.
Samenvattend:
Extracellulaire K + diffusie negatieve membraanpotentiaal electrisch gradiënt werkt
tegen chemisch gradiënt
Wanneer het electrochemisch gradient 0 is, is er geen netto stroom van kalium langs het
membraan; het membraanpotentiaal is stabiel en wordt geen energie verbruikt.
Elk ion heeft zijn eigen evenwichtspotentiaal afhankelijk van zijn lading en
concentratiegradiënt.
Ek= -90 mV ENa = +60 mV
In werkelijkheid komen er natuurlijk meerdere ionkanalen in 1 cel voor. De totale
membraanpotentiaal van de cel wordt dan bepaald door het ionkanaal met de hoogste
permeabiliteit. Kaliumkanalen hebben de hoogste relatieve permeabiliteit ten opzichte van
de natriumkanalen. Bij een cel in rust is de netto stroom van kalium dus veel groter. Het
membraanpotentiaal van de cel ligt dus rond de -90 mV.
Om het membraanpotentiaal van de cel te berekenen gebruikt je de volgende vergelijking
(Goldman-Hodgkin-Katz):
Hierbij stel je openingstoestand van het kaliumkanaal op 1, en het natriumkanaal op 0,01.
Hierbij is de p de totale permeabiliteit.

De totale membraanpotentiaal is dus -88 mV. Kalium is dus zo goed als in evenwicht. De
diffusie is nog net iets groter dan de electrische gradiënt. Natrium is bij dit
membraanpotentiaal ver uit evenwicht, omdat hij door zowel zijn diffusiegradiënt als zijn
electrisch gradiënt naar binnen wordt getrokken.
Uiteindelijk is de totale influx van Na + in rust alsnog zeer beperkt, omdat de natriumkanalen
zo goed als dicht zitten (lage permeabiliteit). Ook de totale stroom van kalium is zeer beperkt
omdat deze in evenwicht is (kanalen wel wijd open). Er is dus een kleine lekstroom van
kalium naar buiten toe en een kleine lekstroom van natrium naar binnen toe. De natriumkalium
pomp moet dus de hele dag in beweging blijven om de concentratieverdeling
constant te houden.
Het actiepotentiaal:
Het actiepotentiaal wordt pas opgewekt bij het axon hillock. Dit komt omdat de ionkanalen
in exciteerbaar weefsel spanningsgevoelig zijn. Deze spanningsgevoelige ionkanalen zitten
niet in het cellichaam maar in de axon hillock. De doorlaatbaarheid van deze kanalen is niet
constant, maar afhankelijk van het membraanpotentiaal. Normaal gesproken neemt de
permeabiliteit toe wanneer het membraan potentiaal minder negatief wordt (depolarisatie).
Wanneer de cel depolariseert gaan de kanalen verder open staan.
Wanneer de cel hyperpolariseert gaan de kanalen dicht.
Wanneer neurotransmitters binden aan hun receptoren ontstaat er een kleine depolarisatie
omdat er bijvoorbeeld natriumkanalen open gaan. Wanneer de depolarisatie groot genoeg is
om de axon hillock te bereiken, ontstaat er een
actiepotentiaal.
Wanneer het membraanpotentiaal licht
depolariseert en deze het axon hillock bereikt,
gaat de activation gate iets verder open staan.
Op dit moment ontstaat er een sterke stroom
van natrium naar binnen. Hierdoor
depolariseert het membraanpotentiaal verder.
Hierdoor gaat de activation gate nog verder

open staan. Dit is de depolarisatie fase van je actiepotentiaal. Dit is een manier van
positieve terugkoppeling, hierbij is natrium dominant. Dit gaat net zo lang door totdat het
membraanpotentiaal het evenwichtspotentiaal van natrium bereikt. De inactivation gate
wordt actief op de top van het actiepotentiaal. Hierbij inactiveert hij het kanaaltje. De
permeabiliteit van het kanaaltje wordt nu weer 0. Hierdoor ontstaat er een sterke netto
stroom van kalium, deze is immers niet meer in evenwicht. Dit gedeelte van het
actiepotentiaal noemen we de repolarisatie.
Bovenste figuur geeft het membraanpotentiaal aan. Zolang de prikkel onder de ‘treshold’
blijft gebeurt er niks. Maar wanneer de drempelwaarde wordt bereikt start het proces van
de positieve feedback, er gaan voldoende natriumkanalen open. De natriumpermeabiliteit
neemt vanaf dat moment sterk toe. Depolarisatie stopt op het moment dat het
evenwichtspotentiaal van natrium is bereikt. Op de top van het membraanpotentiaal is
kalium sterk uit evenwicht. hierdoor neemt de kalium permeabiliteit toe doordat de
activation gate van de kalium kanalen open gaat staan. De activation gate van kaliumkanalen
reageert trager dan die van natriumkanalen. Wanneer kalium naar buiten stroomt ontstaat
de repolarisatie. Door de sterke drijfkracht achter kalium schiet deze even onder het
membraanpotentiaal door en ontstaat er hyperpolarisatie.De minimale waarde die bereikt
kan worden tijdens de hyperpolarisatie is natuurlijk het evenwichtspotentiaal van kalium.
Tijdens de hyperpolarisatie heft de inactivatie
van de natriumkanalen op. De inactivation
gate wordt opgeheven. Dit is eigenlijk de
functie van de hyperpolarisatie.

De absolute refractaire periode geeft aan dat op het moment dat er een actiepotentiaal
bezig is, er geen nieuwe actiepotentiaal gestart kan worden. (gedwongen rustfase)
De relatieve refractaire periode begint net na de actiepotentiaal. Tijdens deze periode daalt
de drempelwaarde terug naar de normaalwaarde. Aan het begin heb je dus nog een relatief
hoge drempelwaarde en heb je dus een hele sterke stimulus nodig om een nieuw
actiepotentiaal te genereren. Verder in deze periode daalt de drempelwaarde en wordt het
dus steeds makkelijker om met een prikkel een nieuw actiepotentiaal op te wekken. Dit
komt omdat tijdens deze periode steeds meer natriumkanaaltjes geïnactiveerd worden.
Impulse conditie:
Het actiepotentiaal moet met een hele hoge snelheid van het cellichaam naar het
zenuwuiteinde gaat. De snelheid wordt mogelijk gemaakt door de gemyeliniseerde axonen.
Op bepaalde plaatsen wordt deze myelineschede onderbroken: de knopen van Ranvier. De
actiepotentiaal springt heel snel van knoop naar knoop. Zo verspreidt de actiepotentiaal zich
van het cellichaam naar de synaps.
Transmitter secretie:
Het actiepotentiaal bereikt het zenuwuiteinde. In dit zenuwuiteinde bevinden zich
spanningsgevoelige calciumkanalen. Wanneer er een actiepotentiaal voorbij komt gaan deze
kanalen open staan (activation gate gaat open staan). De calciumconcentratie extracellulair
is vele malen hoger dan de concentratie in de cel. Calcium heeft een positief
evenwichtspotentiaal. Calcium is essentieel voor de exocystose van de neurotransmitter.
Zonder calcium geen exocytose. De vesicle gevuld met neurotransmitter fuseert met het
membraan en de inhoud wordt in de synaptische spleet gestort. De neurotransmitters
bereiken de overkant van de spleet en binden daar aan receptoren (ion-kanaal-gekoppelde
receptor).

Wanneer deze receptoren natrium doorlaten, ontstaat er na binding met neurotransmitters
een lichte depolarisatie van het membraanpotentiaal. Wanneer dit een chloor-kanaaltje is,
en er na binding chloor de cel in stroomt, ontstaat er juist een hyperpolarisatie. Op deze
manier vinden er op een dendrietenboom een combinatie van signalen plaats.
Na binding ontstaan er EPSP’s(ex… postsynaptic potential). Dit is een kleine verandering van
het membraanpotentiaal. Wanneer er meerdere EPSP’s op hetzelfde moment vallen worden
deze signalen bij elkaar opgeteld en krijg je dus een grotere verandering. Wanneer deze
verandering groot genoeg is om de spanningsgevoelige ionkanalen van de axon hillock open
te zetten, ontstaat er een actiepotentiaal.
Ook zijn er IPSP’s (inhibitory postsynaptic potential) die de totale verandering dus remmen
en de verandering dus onder de drempelwaarde blijft. (blauw in figuur)
Een actiepotentiaal kan ook worden doorgegeven van synaps naar spiercel
neuromusculaire synaps. Een spiercel gebruikt altijd acetylcholine als neurotransmitter.
Acetylcholine bindt altijd aan de nictone-acetylcholine receptor. Ook dit is een ion-kanaalgekoppelde
receptor. Er ontstaat een actiepotentiaal in het membraan van de spiercel door
de instroom van natrium. Dit actiepotentiaal zorgt ervoor dat calcium uit het
sacroplasmatisch reticulum vrij komt. Dit calcium zorgt voor de spiercontractie.

HC5 De prikkelbare cel als functionele eenheid van het zenuwstelsel
Het centrale zenuwweefsel ontstaat met name uit de neurale buis doordat deze zich verdikt
en hieruit de 5 hersenblaasjes ontstaan. Het centrale zenuwstelsel kent een hele
merkwaardige verdeling van cellen en uitlopers.
Als voorbeeld de hersenen waar de grijze stof aan de buitenzijde zit en de witte stof aan de
binnenzijde. In de grijze stof vinden we met name de cellen (neuronen, gliacellen..) en in de
witte stof met name de uitlopers van deze cellen (dendrieten, axonen).
In het ruggenmerg is de situatie omgedraaid. Aan de buitenzijde bevindt zich de witte stof
(substantia alba) en de grijze stof (substantia grisea) ligt als een vlindervormige figuur aan
de binnenzijde. In het spinale ganglion liggen neuronen die sensorische informatie vanuit
de periferie binnenbrengen naar de sensorische neuronen in de grijze stof.
De witte stof dankt zijn naam aan de aanwezigheid van heel veel vethoudende
myelineschedes, en bevat dus voornamelijk gemyeliniseerde axonen en gliacellen
(steuncellen).
De grijze stof bevat cellichamen (perikarya) van neuronen, gemyeliniseerde en
ongemyeliniseerde axonen en dendrieten en gliacellen. Incidenteel zitten myelineschedes
ook om dendrieten. Ieder neuron wordt op zijn minst door 9 gliacellen omringd. Dit is omdat
de neuron zo gespecialiseerd is dat hij veel van zijn eigenschappen kwijt geraakt is,
waaronder zichzelf voeden, hiervoor zijn de gliacellen van belang. Gliacellen geleiden niet, ze
ondersteunen alleen.
De functionele eenheid van het zenuwstelsel is een exciteerbare cel, de zenuwcel ofwel het
neuron. We onderscheiden 3 typen neuronen:
- Projectieneuronen: veel dendrieten, lang axon, de karakteristieke zenuwcel.
- Interneuronen: komen met name voor in de grijze stof, verbinden de
projectieneuronen met elkaar. Tref je zelden buiten het centrale zenuwstelsel aan.
Worden ook wel schakelaars genoemd. Ze hebben een grote dendrietenboom en een
heel klein axon.

- Neuroendocriene neuronen: dit zijn neuronen die een klierfunctie hebben, verenigd
met een neurale functie. Als deze gestimuleerd worden door een actiepotentiaal
wordt er aan het uiteinde van het axon neurohormonen afgegeven. We treffen deze
aan in de hypothalamus. Hier zorgen de hormonen ervoor dat de hypofyse op zijn
beurt weer hormonen afgeeft. Deze neuronen maken contact met bloedvaten.
Gliacellen:
De grijze stof bevat relatief weinig neuronen en veel gliacellen. Deze gliacellen spelen een rol
bij de vorming van de myelineschedes. Myelineschedes die worden gevormd in het perifere
zenuwstelsel worden gevormd door gliacellen die we cellen van Schwann noemen. De
gliacellen die in het centrale zenuwstelsel de myelineschedes vormen noemen we
oligodendrocyten. Het verschil tussen beide is dat een oligodendrocyt meerdere axonen van
een myelineschede kan voorzien, terwijl een schwanncel maar 1 axon van een schede kan
voorzien.
Astrocyten zijn de cellen die de neuronen ondersteunen en voeden. Ze pikken via een
bloedvat bepaalde stoffen op, en geven dit via hun cytoplasma door aan een neuron. Ze
schermen het neuron af van het externe milieu. Deze spelen een hele belangrijke rol bij de
bloed-hersen barriere.
Microglia zijn de cellen die afval opruimen in het brein. Macrofaag-achtige cellen.
Ependym cellen vormen de bekleding van de ventrikels.
Er zijn verschillende verschijningsvormen van projectieneuronen:

De bipolaire haalt ergens zijn informatie op, verwerkt deze en geeft dit vervolgens aan een
doelorgaan door sensorisch
De multipolaire doen niets anders dan sensorische informatie verwerken. Pikken informatie
op uit de periferie en transporteren dit door naar het centrale zenuwstelsel die hier
vervolgens een motorische respons op geeft. Zitten met name met hun cellichamen in het
spinale ganglion.
Neuronen worden over het algemeen gekenmerkt dat het actieve cellen zijn. Ze hebben een
kern met veel heterochromatine. Het cellichaam van het neuron wordt soma of perikaryon
genoemd. Bevat ook heel veel endoplasmatisch reticulum, verantwoordelijk voor de eiwit
synthese. Bevat ook heel veel onderdelen van het cytoskelet.
In het rechterplaatje wordt met de grote cirkel de axon hillock aangegeven. Hier wordt de
actiepotentiaal gegenereerd. Op het soma van de neuron vinden we geen actiepotentiaal.
De elektrische activiteit die we op het soma van een neuron vinden noemen we EPSP’s en
IPSP’s. Deze ontstaan wanneer neurotransmitters aan een ligand-gated ionchannel binden.
Hierdoor ontstaat een verandering van het membraanpotentiaal. Deze verandering wordt
doorgegeven naar de axon hillock en wanneer deze groot genoeg is ontstaat er een
actiepotentiaal.
De axon krijgt zijn informatie via een gespecialiseerde structuur, de dendrieten. Deze zijn
morfologisch dikker dan het axon. De dendriet noemen we het aanvoerende onderdeel van
het neuron; ookwel het afferent onderdeel van neuron.
Het dendriet bevat microtubuli, neurofilamenten, ER en mitochondria maar nooit Golgi. Als
we kijken naar het oppervlakte van een celmembraan van een dendriet dan bevat deze
uitsteeksels, de zogenoemde spines. De spine is in staat om te bepalen hoe veel informatie
hij doorgeeft aan een neuron. Dit doet hij door de ‘nek’
te versmallen of te verbreden. Wanneer hij zijn nek
versmalt dan wordt de weerstand groter, dus kunnen

kleine stroompjes er niet makkelijk langs. Deze dendrieten regelen dus ook de hoeveelheid
informatie.
Een dendriet bevat alleen maar ‘chemically-gated’ ionkanalen, dat wil zeggen dat deze
ionkanalen niet spanningsgevoelig zijn. Spanningsgevoelige ionkanalen vinden we namelijk
alleen op een axon.
De input van axonen door middel van synapsen leidt tot kleine excitatoire of inhibitoire
potentialen (EPSP’s of IPSP’s). Synapsen worden ook niet alleen op dendrieten gemaakt
maar ook op het perikaryon, spines en axonen zelf. We praten dus over axodendritische
synapsen, axoaxonic synapsen, axosomatische synapsen en axospinous synapsen. De
synapsen bevinden zich dus op alle onderdelen van een neuron.
De meeste synapsen waar wij over spreken zijn synapsen die neurotransmitters afgeven die
ervoor zorgen dat er een ligand-gated ion channel open gaat.
Het axon:
Bevat met name veel ‘voltage-gated’ ionkanalen voor actiepotentiaal geleiding. Dit zijn dus
de ionkanalen die open gaan wanneer het membraanpotentiaal depolariseert boven de
drempelwaarde.
Sommatie van ipsp’s en epsp’s op axon hillock leidt tot generatie van het actiepotentiaal.
Axonaal transport: het transport van stofjes gebeurt met name langs onderdelen van het
cytoskelet. Aan het Golgi apparaat ontspringen vesicles die naar de synaps toe gaan. Ze
verplaatsen zich met behulp van motoreiwitten langs microtubuli en worden in de buurt van
de synaps losgelaten. Sommige neurotrans mitters worden hergebruikt. Via retrograad
transport (richting cellichaam) worden de stof, bijvoorbeeld choline, langs diezelfde
microtubuli getransporteerd met behulp van dyenine. Choline komt weer in het cellichaam
en wordt hier aan een acteylgroep gekoppeld. Vervolgens weer verpakt in een blaasje en via

anterograad transport (richting synaps) vervoerd. Hierbij zorgt het motoreiwit kinesine voor
anterograad transport en dyenine voor retrograad transport.
Naast geleiding van het actiepotentiaal heb je dus ook transport van allerlei stoffen richting
de synapsen om een chemisch signaal te kunnen afgeven aan een dendriet of soma van een
cel.
Axonen zijn dus vaak omgeven door myelineschedes. Myeline is een woord voor
celmembraan. De myelineschede bestaat dan ook uit een cel die zich meerdere malen om
het axon heeft gedraaid, waarbij het celmembraan opgestapeld wordt. Het cytoplasma
tussen de membranen verdwijnt.
De myelineschedes worden gemaakt door oligodendrocyten (centraal) en cellen van
Schwann (perifeer) en beïnvloeden de prikkelgeleiding saltatoire prikkelgeleiding.
Alle axonen zijn voorzien van begeleidende cellen (schwanncellen), maar niet alle axonen
hebben een myelineschede (schwanncel die membraan om axon heeft gewikkeld). De nietgemyeliniseerde
axonen in het perifere zenuwstelsel zijn dus wel voorzien van een
bescherming door schwanncellen.
Oligodendrocyt: Cel van Schwann:
Alleen centraal Alleen perifeer
Meerdere axonen per cel 1 axon per cel
Ieder pootje omgeeft een axon Schwanncellen liggen naast elkaar en
Bedienen samen 1 axon

Vorming myelineschede bij gemyeliniseerde axonen:
De schwanncel draait zich dus om het axon heen, waardoor je een hele compacte pakking
krijgt van vet. Omgeeft 1 axon.
Situatie bij niet-gemyeliniseerde axonen:
Perifere autonome en pijnvezels. Er is 1 schwanncel waarvan het cytoplasma instulpingen
bevat. In deze instulpingen liggen de axonen. Bevat dus meerdere axonen.
De myelineschedes liggen niet tegen elkaar. In het perifere zenuwstelsel raken de
myelineschedes elkaar aan maar er is een duidelijke begrenzing te zien. In het centrale
zenuwstelsel zit er nog een stukje van een astrocyt tussen en is dus ook een duidelijke
begrenzing. In beide gevallen bestaat de begrenzing uit een kleine insnoering: de knoop van
Ranvier. Deze is heel belangrijk voor de geleiding van het actiepotentiaal. Soms zit er nog
een klein beetje cytoplasma tussen de myelineschedes en de insnoering en deze worden de
insnoeringen van schmidt-lanterman genoemd.

In het geval van een gemyeliniseerd axon kan er alleen een actiepotentiaal optreden bij deze
insnoeringen. Hier vinden we de spanningsgevoelige kanalen. Terwijl in het geval van een
ongemyeliniseerd axon er een actiepotentiaal geleiding over het hele oppervlak van het
axon plaatsvindt. De actiepotentiaalgeleiding bij een gemyeliniseerd axon verloopt veel
sneller dan bij een ongemyeliniseerd axon, omdat deze hier van knoop naar knoop springt.
Bij axonen die dus over een lange afstand informatie moeten transporteren vinden we met
name gemyeliniseerde axonen om ervoor te zorgen dat het signaal niet uitdooft.
Gemyeliniseerd Ongemyeliniseerd
De synaps:
Uiteindelijk komt het actiepotentiaal terecht bij een gespecialiseerd
uiteinde van het axon: de synaps. Dit is de plaats van signaaloverdracht
tussen neuronen. Een axon is vaak sterk vertakt en komt uit op veel
synapsen.
Aan het uiteinde van de synaps worden blaasjes afgegeven die over
een kleine afstand moeten diffunderen, om vervolgens te binden aan
chemically-gated ionkanalen. Hierdoor wordt het potentiaal opgewekt
op het doelorgaan. Er zijn verschillende synapsen:
- Axo-spinous
- Axo-dendritisch
- Axo-somatisch
- Axo-axonisch

In het algemeen wordt het actiepotentiaal (frequentie) vertaald in neurotransmitterafgifte
(hoeveelheid). De actiepotentiaal is altijd hetzelfde, deze kan hij niet variëren. Wel kan de
cel de hoeveelheid neurotransmitter variëren door de frequentie van het actiepotentiaal te
verhogen. Hoe meer actiepotentialen er per tijdseenheid over het axon lopen, hoe meer
neurotransmitterafgifte per tijdseenheid in de synapsen.
De synaps bestaat uit een presynaptisch en een postsynaptisch deel (deel waar de
informatie aankomt en wordt verwerkt). In het postsynaptische deel bevinden zich de
ionkanalen. De blaasjes die worden aangevoerd door de microtubuli moeten versmelten met
het plasmamembraan van het axon. dit kan alleen maar gebeuren wanneer er calcium vrij
komt. Voor exocytose heb je calcium nodig. Als gevolg van een actiepotentiaal ontstaat er
een depolarisatie van het membraan, waardoor er voltage-senstive calciumchannels open
gaan en calcium vrij komt. Hierdoor versmelten de blaasjes met de membraan van de
presynaptische structuur. Vervolgens diffunderen de stoffen over de synaptische spleet en
binden aan een receptor van de postsynaptische membraan. Hier zal een respons optreden.
Er is een heel pallet aan second messengers om heel specifiek een signaal aan de cel door te
geven.
We onderscheiden 2 typen synapsen:
- Assymetrisch synaps: presynaptisch membraan is niet even dik als postsynaptisch
membraan. Dit zijn excitatoire synapsen: genereren EPSP’s.
- Symmetrisch synaps: postsynaptische membraan is even dik als presynaptisch
membraan. Dit zijn vaak inhibitoire synapsen: genereren IPSP’s.
Vroeger dacht men dat 1 synaps maar 1 type
neurotransmitter afgaf; het zogenaamde Dale’s
principe. Hierbij gingen ze er vanuit dat 1 cel meerdere synapsen bevatte, maar elke synaps
dus maar 1 type neurotransmitter afgaf.
Nu weten we dat in een synaps meerdere neurotransmitters worden afgegeven. Wel is er
bijna altijd een klassieke neurotransmitter, maar vaak gaat dit samen met meerdere
cotransmitters. We onderscheiden dus verschillende stoffen die in een bepaalde samenhang
worden afgegeven in synapsen.

Er zijn naast neurotransmitters ook kleine eiwitten en gassen die worden afgegeven door het
synaps. Het signaal dat langs de synaps wordt doorgegeven wordt gemoduleerd. Het synaps
geeft een neurotransmitter af samen met een stof waarmee hij de gevoeligheid van de
postsynaptische receptoren kan regelen, dit zijn de cotransmitters.
Verschillende typen secretoire blaasjes:
- Laag-moleculaire neurotransmitters: amines en aminozuren (GABA, glutamaat,
glycine, dopamine). Synthese en opslag in de synaptische blaas: ‘clear vesicles’.
- Hoog-moleculaire neurotransmitters: (neuro)peptiden (somatostatine, VIP). Synthese
in perikaryon en anterograad transport van vesicles langs microtubuli in axon: ‘dense
core vesicles’.
Regulering op synapsniveau:
De frequentie van het actiepotentiaal bepaalt dus hoeveel
neurotransmitter er wordt afgegeven. Bij een lage
frequentie van het actiepotentiaal is de hoeveelheid afgifte
van de neurotransmitter relatief laag.
Bij een hoge frequentie van het actiepotentiaal komt er een
massale instroom van calcium waardoor er naast de
klassieke neurotrans mitters ook nog meer stofjes kunnen
worden afgegeven. De actiepotentiaal frequentie bepaalt
dus niet alleen de hoeveelheid neurotransmitter die wordt
afgegeven maar dus ook of cotransmitters worden
afgegeven. Deze afgifte van cotransmitters wordt dus vooral gereguleerd door de frequentie
van het actiepotentiaal.
Manieren van inactivatie:
Veel stoffen die als neurotransmitter worden afgegeven verdwijnen. Deze diffunderen uit de
synaptische spleet en hebben hun taak volbracht. Maar er zijn ook neurotransmitters die
worden gerecycled, bijvoorbeeld acetylcholine. Acetylcholine wordt bij recycling gesplitst
door acetylcholine esterase, die de stof splitst in acetyl en choline. Choline wordt terug
opgenomen en opnieuw gekoppeld aan een acetylgroep. Er zijn medicijnen die acetylcholine
esterase remmen waardoor de afbraak van deze stof wordt geremd, zodat spieren
bijvoorbeeld actief blijven.

Er zijn ook stoffen die in zijn geheel weer terug kunnen worden opgenomen (dopamine). Er
zijn ook bepaalde stoffen die eerst volledig moeten worden afgebroken in compartimenten
om vervolgens weer opgenomen te kunnen worden. Deze worden opnieuw aan elkaar
gekoppeld in de synaps.
Bloed-hersen-barrière:
Dit is een functionele barrière die ervoor zorgt dat stoffen uit het bloed niet zomaar bij
neuronen kunnen komen. Hierdoor blijft het milieu van het zenuwweefsel zeer constant. De
bloedvaten in het brein liggen niet los maar worden omgeven door belangrijke structuren.
Een belangrijke structuur die om het bloedvat heen ligt zijn de pootjes van de astrocyten.
Ook liggen er pericyten, een soort steuncellen die endotheelcellen kunnen vervangen. De
cellen van de barrière zijn zeer energie vragend.
Hij bestaat uit de endotheelcellen van de bloedvaten, dit is niet-gevenestreerd endotheel. Er
zitten dus geen openingen in de bloedvaten, alleen water kan passeren. De cellen zijn via
tight junctions met elkaar verbonden. Wanneer er andere stoffen willen passeren moet dit
via het cytoplasma van de endotheelcellen. Deze hebben een basaalmembraan, de tweede
belangrijke component. De derde belangrijke component van de bloed-hersen-barrière zijn
de ‘pootjes’ van de astrocyten, die om de bloedvaten heen zitten. Deze pootjes bepalen
welke stoffen er worden opgenomen en getransporteerd.
Niet overal in het brein zit een bloed-hersen-barrière, een voorbeeld is in de hypofyse. Op de
plek waar de neuroendocriene cellen uit de hypothalamus stoffen afgeven aan het bloed is
geen barrière aanwezig.
Het hersenvloeistof
waarin het brein drijft
is een bloed-liquorbarrière
aanwezig. De
ependymcellen
spelen hier een
belangrijke rol.

Hc6 Hypothalamus-hypofyse as EBC
Signalen vanuit de hersenen moeten eerst de bloed-hersenbarrière passeren voordat ze in
het lichaam kunnen komen. Dit gebeurt op twee manieren: via hormonen geproduceerd
door de hypothalamus (endocriene systeem) en via neurotransmitters (zenuw systeem).
De neurosignalen gaan via neurotransmitters die binden aan een receptor van een spier die
hierdoor gaat contraheren. Het is een onafhankelijke fysieke respons.
Een hormoon bindt aan een receptor op een specifieke cel (bv die energie kan produceren)
en veroorzaakt een onafhankelijke chemisch effect.
Er zijn ook stoffen (bv adrenaline) die enerzijds als neurotransmitter kunnen dienen en
anderzijds als hormoon wat aan het bloed afgegeven kan worden, die kunnen binden aan
receptoren op bv levercellen of ze kunnen binden aan de receptoren van spieren. Je hebt
dus een neurale afgifte, een hormonale afgifte en een soort mengvorm. Deze mengvorm
geeft dan ook een geïntegreerde respons die zowel chemisch als fysiek kan zijn.
Feromonen zijn hormonen die van het ene dier
naar het ander dier gaan, deze gaan door de
lucht en zorgt dus voor de communicatie
tussen dieren; voornamelijk voor het vinden
van een seksuele partner.
Hormonen zijn belangrijk voor de
communicatie tussen cellen en worden
gemaakt in klieren en soms ook in losse cellen.
Ze worden getransporteerd door het bloed,
binden aan een receptor van een cel die ver
van de plek waar het hormoon gemaakt is ligt.
Ook wordt er een fysiologische respons geïnitieerd en het effect van het hormoon moet ook
beëindigd kunnen worden. Uiteindelijk dienen deze systemen ervoor dat het dier in
homeostase blijft, signalen moeten daarom kunnen worden bijgesteld en worden gestopt.
Hormonen: een chemische stof die uitgescheiden wordt door een cel of een groep cellen
naar het bloed voor de transport naar een ver-weg-liggende target receptor van een
doelorgaan, waar het effect heeft op een hele lage concentratie. Over het algemeen worden
de lichaamsfuncties van de lange termijn hierdoor beïnvloed zoals groei, ontwikkeling en
stofwisseling. Een hormoon beïnvloed een cel door het controleren van de snelheid van een
enzymreactie, het kan zorgen voor de transport van ionen of moleculen door het membraan
heen of het kan zorgen voor de gen-expressie en synthese van eiwitten.
Autocriene signalen hebben effect op de cel die de stoffen heeft uitgescheiden, paracriene
signalen zijn uitgescheiden door een cel en hebben effect op een naburige cel. Beide zorgen
ze voorde lokale communicatie, ze worden dus niet aan de bloedbaan afgegeven maar
blijven in de ruimte rondom de cellen zitten (bv: histamines en cytokines).

Het signalerings-pad is eigenlijk voor alle cellen in het lichaam hetzelfde: je hebt een signaalmolecuul,
deze bindt aan een receptor, deze wordt geactiveerd waardoor er intracellulaire
signaal-moleculen worden geactiveerd, deze werken op een doel-eiwit en uiteindelijk heb je
een respons.
Je kunt receptoren hebben in de cel, in het cytosol of in de kern, en je kunt receptoren aan
het buitenmembraan hebben. Waar het signaal aan bindt hangt af van de chemische
eigenschappen namelijk of het door het celmembraan kan diffunderen. Een lipofiel signaal
molecuul gaat makkelijk door de membraan heen en kan gemakkelijk binden aan een
receptor in het cytosol of in de kern. Dit geeft een tragere respons omdat deze moleculen de
genexpressie en de eiwitsynthese reguleren.
Omgekeerd, een lipofobe signaal-molecuul kan niet gemakkelijk het celmembraan passeren,
vaak zijn deze stoffen wel hydrofiel waardoor ze makkelijk opgelost kunnen zijn in water.
Deze binden aan een receptor op de buitenkant van de cel en zorgen voor een snelle
respons door middel van een cascade.
Hormonen worden gemaakt in de
hypothalamus, pitultary gland (hypofyse),
thyroid glands (schildklier), parathyroid glands (bijschildklier), adrenal glands (bijnier),
pancreas, ovaries en testes. Hormonen worden meestal gemaakt door een groep cellen,
maar ook in individuele cellen, in bijna elk orgaan zijn wel cellen te vinden die hormonen
produceren.
We onderscheiden drie integratie niveaus van het hypothalamus en hypofyse
systeem. De hypothalamus zelf als 1 e , hypofyse en hypofyse voorkwam 2 e en
de endocriene klier als 3 e . Uit ieder onderdeel komt een stimulerend
hormoon en uiteindelijk het feitelijke hormoon. Dit uiteindelijke hormoon
leidt tot de respons van het target weefsel. Bij dit systeem zorgen de
hormonen die geproduceerd worden voor de feedback regulatie.
Bijvoorbeeld bij de bijnier: CHRACTHcortisol. De cortisol heeft via een
lange feedback-loop een negatieve feedback op de hypofyse en op de
hypothalmus. ACTH heeft via een korte feedback-loop een negatieve
terugkoppeling naar de hypothalamus.

Deze systemen moeten er samen voor zorgen dat er een fijne gereguleerde balans is van de
hormoon-niveaus.
.

plaatje bij de mens, bij veel dieren hetzelfde, maar
bij sommige is het anders, met name de indeling
verschilt wel eens: posterior pitultary
(neurohypofyse) en anterior pitultary
(adenohypofyse). De hormonen worden gemaakt in
de hypothalamus en die worden via neurotubili
afgegeven aan het poortader systeem in de
eminencia mediana, die bereiken dan de hypofyse
voorkwab en stimuleren de cellen die ACTH, TSH,
LH/FSH, GH of PRL maken die hier worden afgegeven
aan de bloedbaan. Dit is een relatief langzaam
systeem omdat er stapsgewijs van alles moet
gebeuren.
Aan de linkerkant zie je de de regulatie van de
hypofyse achterkwab hormonen, die worden in de
gebieden rondom het derde ventrikel van de
hersenen gemaakt, die worden via neurotubili afgegeven aan de bloedbaan. Het gaat dan
voornamelijk over ADH (vasopressine, heeft effect op de nier) en OCT (oxytocine, heeft
effect op de melkklier en uterus).
In geval van het verwijderen van de hypofyse, blijft de hypothalamus nog steeds de
hormonen maken van de hypofyse achterkwab, alleen kan het niet verspreid worden. Toch
vinden die hormonen na verloop van tijd een andere weg om afgegeven te worden aan de
bloedbaan (! De hormonen van de hypofyse voorkwab zullen niet meer gemaakt worden,
deze worden namelijk ook echt in de hypofyse zelf geproduceerd.)
De regulatie van schildklier hormonen:
In de hypothalamus wordt TRH gemaakt (thyrotropin
releasing hormone), hypofyse maakt als reactie daarop
TSH, TSH stimuleerd de schildklier. Deze zal vooral veel
T4 gaan maken en een klein beetje T3. In de perifere
weefsels wordt T4 omgezet in T3. T3 is bij uitstek het
biologische actieve hormoon, T4 is veel minder actief.
Deze omzetting gebeurt vooral in de lever en de nier.
Hierna vindt terugkoppeling plaats door zowel T3 als T4
op de hypofyse en de hypothalamus.
Hoe kun je nu vergelijken wat er in de cel gebeurt met
het niveau van wat je aan het hele lichaam ziet. Het T4 geproduceert in de schildklier wordt
in de cel omgezet naar T3. Dit T3 bindt aan een TR (Thyroid hormone receptor) en samen
binden ze aan een TRE (Thyroid response element) op het DNA. Daardoor wordt de synthese
van mRNA voor een groot aantal eiwitten gestimuleerd (oa die met synpathische effecten te
maken hebben, met iontransporters, mitochondriondria, ademhalingsenzymen, enzymen en

eiwitten voor de groei). Bij elkaar zal dat er natuurlijk voor zorgen dat in de cel de
zuurstofconsumptie toeneemt en de metabolesnelheid toeneemt.
Als alle cellen een grotere zuurstofconsumptie krijgen, moet de hartfrequentie ook groter
worden, er zal een hogere ventilatie moeten zijn. Die zuurstof moet je natuurlijk gebruiken
om substraten te verbranden, dus het schildklier hormoon stimuleert voedselopname en je
zal endogene substraten mobiliseren (vet en koolhydraten).
Als de metabole snelheid omhoog is gegaan, dan zul je ook meer afbraak producten vinden
(meet CO2, meer Ureum, restanten eiwitafbraak), nierfunctie neemt toe, spiermassa en
vetmassa neemt af. De ernergie die overblijft van deze metabole processen wordt niet
geheel nuttig gebruikt, hierdoor zal de warmte productie toenemen en hierdoor ook de
zweetproductie.
Cortisol (plaatje rechts boven)
In de hypothalamus wordt CRH (corticotropin releasing hormone) gemaakt en oa ook ADH.
Deze twee stimuleren de hypofyse voor de aanmaak van ACTH en ACTH stimuleert de
bijnierschors voor de synthese van cortisol. Dit cortisol heeft een lange negatieve feedback
loop op de adenohypofyse en op de hypothalamus, het ACTH heeft een korte negatieve
feedback loop naar de hypothalamus.

Cortisol is wat je noemt een steroïde hormoon: ze zijn lipofiel en kunnen daarom
gemakkelijk het plasmamembraan door. Ook zijn ze hydrofoob, de kunnen daarom alleen
door de bloedbaan als ze gebonden zijn aan een transporter-eiwit-carrier. Als het hormoon
de cel in wil gaan, moet hij natuurlijk weer loskomen van de transporter. Steroide hormonen
kunnen binden aan de cytoplasmatische receptor of aan de kern-receptor, dan binding aan
het DNA transcriptie translatie eiwitsynthese. Dit is een relatief langzame weg,
omdat het effect heeft op de genexpressie. Steroïde hormonen kunnen ook binden aan een
celmembraan receptor waardoor een intracellulaire signalerings-cascade in gang wordt
gezet waardoor de respons vaak veel sneller is.
Hormonen worden niet met een constante snelheid afgegeven aan het bloed. Cortisol wordt
aan de ene kant in bepaalde pieken afgegeven en zie je dat de hoeveelheid overdag veel
groter is dan ’s nachts. Cortisol is wat je noemt een Glucocorticoïd, wat wil zeggen dat het
glucose beschikbaar maakt. ’s Ochtends vroeg als je opstaat heb je een hoog cortisol level,
omdat je nog niet gegeten hebt, je moet opstaan en cortisol zorgt ervoor dat je hersenen
daar genoeg glucose voor hebben. Cortisol is dus, naast zijn imago van een stress-hormoon,
een onmisbaar hormoon; door cortisol kan je omgaan met stress, dieren die dit niet hebben
hebben dan ook weinig overlevingskracht.
De ziekte van Cushing ontstaat door een tumor in de middenkwab van de hypofyse die
verantwoordelijk is voor de productie van ACTH. Door de overproductie zet dit ACTH dus
voortdurend de bijnier aan om cortisol te maken. Bij de normale dieren zie je ’s ochtends
een normale hoeveelheid cortisol en dat neemt af in de loop van de dag + nacht en de
volgende ochtend stijgt het weer. Bij dieren met Cushing is de regulatie ook helemaal
verstoord, ze hebben constant een hoog niveau cortisol, en raken hierdoor het dag en nacht

itme volledig kwijt. Om Cushing te constateren, moet je dus het cortisol niveau bepalen op
meerdere momenten van de dag.
Analyseren van dit soort problemen met hormonen:
Aan een dier met symptomen van een overmaat aan schildklierhormoon of een overmaat
aan cortisol zie je vaak niet dat de klier zelf ziek is (soms wel verdikking van schildklier, maar
nooit van de bijnier). Aan een hond met de ziekte van Cushing zie je dat hij een slechte vacht
heeft, vaak een verdikte hangende buik, soms een beetje dunne pootjes, maar aan deze
verschijnselen zie je alleen maar dat er een overmaat aan cortisol is. Je kunt dus niet zien of
dit veroorzaakt wordt door de hypothalamus, de hypofyse of door de bijnier. Om te
behandelen moet je natuurlijk wel weten waar de overmaat aan cortisol vandaan komt;
daarom is het belangrijk om het regelsysteem te kennen.
Veronderstel; er is iets in de bijnier aan de hand (rechter deel plaatje), bv een tumor in de
bijnier waardoor er voortdurend cortisol geproduceerd wordt. Door de negatieve regulatie
weten we dat, als er veel cortisol is, wordt de ACTH en CRH productie afgeremd. Dus als je
perifeer een bloedmonster neemt, zie je dus lage levels van CRH en ACTH en hoge levels van
cortisol.
Bij een tumor in de adenohypofyse produceert deze veel ACTH, dit ACTH stimuleert de
bijnier om cortisol te maken. Cortisol zal feedback geven, maar dat zal niet werken op de
tumor van de hypofyse, dus alleen de CRH levels zullen verlaagd aanwezig zijn, ACTH en
cortisol juist hoog.
Bij een tumor in de hypothalamus wordt er veel CRH gemaakt, dit stimuleert de aanmaak
van ACTH en daarom ook de productie van cortisol. Door het teveel aan CRH werkt de
negatieve feedback loop niet meer, en zullen alle levels dus verhoogd zijn.
Op deze manier kun je dus gebruik maken van het negatieve regulatie systeem om een
diagnose te
verkrijgen.

Het kan ook gebeuren dat je als dierenarts zelf een probleem veroorzaakt in die
hypothalamus-hypofyse as, omdat je bijvoorbeeld zelf cortisol aan het dier hebt gegeven
vanwege een of andere kwaal (Bv huidprobleem, vaak met cortisol behandeld). De
toevoeging van cortisol zorgt voor het remmen van CRH en ACTH; als je zo’n behandeling
heel lang zou laten duren kan de bijnier gaan atrofiëren waardoor deze maar heel weinig zelf
kan maken.

HC7 het autonome zenuwstelsel EBC
Het regelmechanismen van het lichaam bestaat uit twee hoofdstelsels: Neurogeen en
Endocrien. Het endocriene mechanisme bevat de hypothalamus-hypofyse-endocriene klier
as. Verder is er ook een neurogene invloed om het lichaam. Deze kun je indelen naar bouw:
CZS (hersenen en ruggenmerg) of PZS (zenuwen die signalen van of naar het CZS brengen) of
indelen naar functie: somatisch of visceraal. Met somatisch bedoelen we het deel van het
zenuwstelsel dat van betekenis is bij reacties op de
buitenwereld; Zintuigen nemen iets waar, dit
sensorische signaal activeert via het somatische
zenuwstelsel een beweging door skeletspieren. Het
viscerale deel heeft betrekking op de inwendige
aansturing van organen. Ook daar hebben we een
sensorisch deel en een motorisch deel wat er voor
zorgt dat gladde spieren/klieren/hart iets gaan doen.
Het autonome zenuwstelsel beperkt zich tot het
viscerale deel. Sensorische informatie wat naar het CZS wordt gestuurd noemen we ook wel
afferent, motorische informatie die vanaf het CZS naar doelorganen wordt gestuurd heet
ook wel efferent, met enerzijds het somatische systeem en anderzijds het autonome
systeem. Het autonome systeem kunnen we verder indelen in sympatische zenuwsysteem ,
parasympatische zenuwsysteem en het inter-neurale stelsel (zenuwstelsel van de darm).
De functie van het AZS is het
verkrijgen/behouden van homeostase.
Belangrijk om te weten is dat processen in
het lichaam niet op hetzelfde moment
allemaal even actief zijn. Het sympatische
ZS is actief tijdens het zogenaamde Fightor-flight
en het parasympatische ZS tijdens
het Rest-and-digest actief is.
Het parasympatische ZS wordt ook wel het cranio sacrale systeem genoemd, dit komt
omdat de zenuwen van dit systeem ofwel craniaal zitten ofwel caudaal (ook wel sacraal
genoemd) zitten. De nervusvagus is een bijzondere zenuw, want deze heeft een craniale
aanhechting, maar loopt ver door naar caudaal voor de aansturing van de buikholte. De
caudale zenuwen heten de pelvic nerves en gaan onder andere naar de blaas, naar het
rectum en de genitaliën.
Als we kijken naar het sympatische ZS zien we een aparte structuur ontstaan, de
zogenaamde grensstreng en die bestaat uit een aantal ganglia (zenuwknopen van neuronen)

en deze knopen liggen als een soort ketting achter
elkaar. Los van de grensstreng zijn er ook een aantal
vertebrale ganglia knopen, voor bijvoorbeeld de
innervatie het sympatische systeem van de darm.
Als we bij het paard van craniaal naar caudaal gaan
kijken, zien we de ganglia cervicale craniale wat dus
bij het sympatische ZS hoort. In het hals gebied ligt de
truncus VagoSympaticus, dit is een bijzondere
structuur omdat hier zowel de banen van de
sympathicus als de baan van de parasympaticus in de
vorm van de nervus vagus lopen; aan het begin van de
borstholte splitsen deze banen weer. Dorsaal ligt de
grensstreng met de paravertebrale ganglia en in de
buikholte liggen de verschillende ganglia betrokken bij innervatie van de darm en maag. Aan
de caudale zijde zien we weer de nervi pelvini die oa de blaas en de testikels innerveert.
Hond

Dwarsdoorsnede wervelkolom
Je ziet een wervelkolom met centraal het
ruggenmerg. Wat je ziet als het gaat om ons
sympatische ZS, het 1 e deel begint in het
ruggenmerg, dan loopt hij via een ventrale
wortel aan de onderzijde naar een spinale
zenuw (nr 5) en vervolgens takt hij af, de
aftakking nummer 9 gaat naar de
grensstreng (grensstreng heb je aan beide
kanten van de wervelkolom).
Belangrijk om te realiseren: als je pijn hebt in je orgaan, loopt die prikkel vaak in eerste
instantie met het sympatische ZS en komt dat weer samen in die spinale zenuw en loopt dan
samen met de somatische informatie naar het ruggenmerg. Het zijn dus niet allemaal losse
stukjes, maar het komt allemaal samen in dezelfde bundel.
Verschil somatisch en visceraal efferent ZS:
Bij de somato-motorische loopt de zenuwcel in een directe lijn door naar de skeletspier,
waarbij het cellichaam in het CZ ligt. Dit is heel anders dan bij het viscero-motorische
systeem, bij het autonome ZS ligt namelijk een extra tussenstap: het begint weer met het
cellichaam van de zenuw in het ZS, maar verderop treed er een schakeling op. Die schakeling
heet dus het ganglion, hier ligt een zenuw die aansluit op de axon van de eerdere zenuw en
dat kan dan doorlopen naar of een gladde spier, een kliercel of naar de hartspier.
De eerste zenuw heet een pre-ganglionair axon
en de zenuw die daarna komt heet het postganglionair
axon.
Bij het sympatische ZS ligt het ganglion vrij
dicht tegen de wervelkolom aan, maar als je
kijkt naar het parasympatische ZS dan ligt het
ganglion heel dicht of zelfs in het doelorgaan.
Dus bij het sympatische ZS heb je meestal korte
pre-ganglionaire axonen en lange postganglionaire
axonen, en bij het
parasympatische ZS is dat juist andersom.
Verschil in type neurotransmitter (zie plaatje volgende pagina):
Uitermate rechts zie je de neurotransmitter van het somatische motor systeem: het
cellichaam met de axon die Acetylcholine (Ach) afgeeft aan de spier. Als we vervolgens naar
ons autonome ZS gaan kijken (links) dan zie je dat die zenuwen ook Ach afgeven aan zowel
de zenuwknoop als aan de verschillende organen. Alle zenuwen van het sympatische ZS
geven ook Ach af aan de ganglion, het grote verschil zit hem in het post-ganglionaire deel. Er
zijn daar die verschillende varianten mogelijk; norepinephrine (=noradrenaline )/ NE/

(wordt het meest gebruikt, gaat naar verschillende organen), voor een klein deel ook Ach
naar oa de zweetklieren en we zien dat Ach wordt afgegeven aan ons bijniermerg waardoor
er epinephrine (=adrenaline)/Epi wordt
afgegeven aan het bloed.
Ook is er een verschil in receptoren (plaatje rechts onder):
Uiterst links het somatische pad wordt Ach afgegeven aan de nicotine receptor van de spier.
Parasympatisch zie je dat er Ach wordt afgegeven in de ganglion aan de nicotine receptor,
maar post-ganglionair wordt de Ach afgegeven aan een muscarinic receptor. Als we kijken
naar de sympathicus is opnieuw het begin hetzelfde maar op het doelorgaan van de postganglionaire
zenuw zien we een α- en een β-receptor. Als laatste plaatje zien we ook nog het
bijniermerg wat eigenlijk een soort endocriene klier is

De nicotine receptor vindt je somato-motorisch,
pre-ganglionair sympatisch en parasympatisch
en ook nog in het bijniermerg.
We zien dat het bijniermerg een prikkeling
krijgt, acetylcholine gaat over de cellen die
vervolgens adrenaline afgeven aan het bloed en
het grote verschil is natuurlijk dat waar in een
synaps maar 1 enkel plekje wordt geactiveerd,
terwijl bij het afgeven van adrenaline aan het bloed
kunnen alle cellen in het lichaam in principe
aangestuurd worden.
Als we naar de muscarine receptor kijken is deze
normaal gesproken post-ganglionair en komt vooral
voor bij het parasympatische ZS.
Voor het sympatische ZS geldt dat zweetklieren ook
een nicotine receptor hebben.
Bij een muscarine receptor vertaalt het signaal zich
naar een signaal in de cel, dit duurt langer.
Adrenaline-receptoren:
Adrenaline kan binden aan verschillende iso-vormen van de adrenergic receptor. Hierdoor
kan er per orgaan door hetzelfde stofje een heel ander effect ontstaan. Namelijk in het
bloedvat van de darm bindt adrenaline aan de α-receptor waardoor het bloedvat
samentrekt en de bloedtoevoer naar de darm dus minder wordt. Als we kijken naar een
skeletspier, hier bindt adrenaline aan een β-receptor waardoor het bloedvat juist verder
open gaat staan zodat de bloedtoevoer groter wordt.
Dit is erg functioneel, als je
bijvoorbeeld gaat rennen moeten je
darmen minder hard werken en je
skeletspieren juist harder. Door
vrijkomen van adrenaline gebeurt dit
dus beide. Je kan zo een goede
verhouding verkrijgen tussen actief
zijn en verteren.
Je hoeft niet alle receptoren te kennen, maar handig om te weten: op het hart liggen de β1receptoren
en op de longen de β2-receptoren

Actiepotentiaal neurotransmitter, goed weergegeven in het plaatje:
Het is belangrijk om je te
realiseren, dat zolang
het specifieke stofje
aanwezig is in de
synaptische spleet dat er
een signaal wordt
doorgegeven maar hij
daarmee ook de
volgende prikkel
blokkeert. Als je dus een
nieuwe prikkel wilt,
moet het stofje
opgeruimd worden. Dat
gebeurt bij elke stof
anders, maar adrenaline
wort vaak heropgenomen door de synaptische membraan. Bij Ach zie je dat het enzym
choline esterase aanwezig is wat het ach afbreekt. Op het moment dat daar een storing in is,
kun je problemen krijgen met de signaal overdracht en kun je ook bv honden hebben die
niet meer kunnen lopen.
Enteric nervous system (darm)
De darm bestaat uit twee plexi, een plexus is een soort netwerk van zenuwcellen. De ene
plexus bevindt zich tussen de submucosa en de circulaire spierlaag van de darm:
submucosale plexus en de andere plexus bevindt zich tussen de twee spierlagen in:
myenterische plexus. Die plexi zijn niet twee losstaande dingen maar ze zijn met elkaar
verbonden en vormen zo als het ware een soort integraal netwerk en werkt ook met elkaar
samen.
Bv in de darm komt een bepaalde inhoudt, de mucosa wordt oa geïnnerveerd door de plexus
submucosa en die neemt bepaalde dingen waar en vervolgens wordt de peristaltiek van de
darm door de plexus myentericus (beheerst vooral de spierlagen) wordt het op elkaar
afgestemd. Wat ook bijzonder is aan de darm is dat er een soort eigen pace-maker in zit die
zorgt voor een slow wave; een elektrische
prikkel die over de darm heen loopt van
craniaal naar caudaal. Dat enteric nervous
system manipuleert die wave zodanig dat er
een functionele peristaltiek over de darm kan
ontstaan.

enteric nervous system
centraal de plexi. Aan de rechter kant zie je de
sympatische innervatie, deze is natuurlijk
remmend door de vaso-constrictie waardoor de
darm minder bloed krijgt.
Anderzijds hebben we de parasympathische
innervatie wat de nervus vagus en de pelvic
nerves bevat, deze hebben een stimulerend
effect op de darm. Als de activatie van de
parasympathische minder is, wordt de darm ook afgeremd. De darm reguleert zichzelf met
name, de effecten van de sympaticus en de parasympaticus zijn bijsturend.
Regulatie autonome zenuwstelsel
Links zie je de sensorische receptoren die naar centraal gaan en rechts zie je een efferente,
uitvoerende tak die verdeeld is in ons autonome ZS en het somatische ZS.
Verder zijn er wat
automatische controles voor
de handhaving van de
homeostase die zich op een
lager niveau afspelen.
We gaan nu kijken naar de
hogere controle centra.
De hypothalamus ons kern orgaan want die coördineert de input van de andere centra op
het autonome zenuwstelsel.

Heel specifiek nog even het limbische systeem:
Dit is een systeem wat uit verschillende onderdelen bestaat in de grote hersenen en dit
heeft voornamelijk betrekking op het voelen van emotie en op het emotionele geheugen.
Het bestaat onder andere uit de hippocampus die belangrijk is bij het leren en het geheugen
en uit de cingulate gyrus die onder andere betrokken zijn bij emoties.
Tussen het limbische systeem en de hypothalamus (en cerebrale cortex) zijn er interacties.
Hierdoor kan het limbische systeem toch ook van invloed zijn op ons autonome ZS. Bv op het
moment dat je angstgevoelens hebt heeft dit effect op je hartslag.
Het bereiken van homeostase en wat de rol van ons autonome ZS is: Zie plaatje onder
Helemaal aan de bovenzijde de sensor met weer centraal de
hypothalamus met het limbale systeem en de cerebrale
cortex waardoor een organisme enerzijds door gedrag wordt
bijgestuurd en anderzijds inwendig via het autonome ZS en
het endocriene stelsel een regulatie plaatsvindt.

HC8 Regelkringen en homeostase EBC
Het centrale zenuwstelsel, dus het brein en het ruggenmerg, staat boven aan in regelkring
van het lichaam. Het CZS kan een efferente neuron activeren, dus een motorische neuron
die een signaal geeft van het CZS af. Dit signaal kan zowel somatisch als visceraal (autonome
ZS) zijn. Het autonome ZS kan weer onderverdeeld worden in sympatisch en
parasympatisch. Je autonome ZS stuurt het hart, de gladde spieren, de exocriene klieren,
sommige endocriene klieren en sommige vetweefsel aan.
Een reflexkring bestaat niet voordat er eerst informatie verzameld wordt, allerlei sensorische
informatie (ook info van het enterische ZS) komt in de hersenstam en in de grote hersenen
terecht en vormt een continue lus van regelkringen die dag en nacht bezig zijn om allerlei
belangrijke lichaamsfuncties te bewaken.
De sensoren die iedereen kent zijn de zintuigen: visus, reuk, gehoor, smaak en evenwicht.
Het binnenoor bevat 2 organen: evenwicht en gehoor. Sensorische informatie waarvan je je
bewust bent, is eigenlijk altijd informatie die via de thalamus (grote kern in de hersenen, zit
boven de hypothalamus) naar de cortex van je grote hersenen toe gaan. Je hebt voor elk
zintuig een cortex, dus visuele cortex, gehoor cortex etc. Van de sensorische informatie
vanuit het autonome ZS ben je je meestal niet bewust (darm pH bv). Je hebt ook somatische
sensoren, dit zijn niet specifieke zintuigen, maar dit zijn sensoren die door het hele lichaam
verspreidt zitten (druk-, vibratie, temperatuur-, pijnsensoren). Deze sensoren zitten onder
andere in je huid, ze vallen onder somatisch omdat het prikkels zijn waarvan je je meestal
wel bewust bent. Je hebt vergelijkbare sensoren in oa je darmen, maar omdat je je hier niet
bewust van bent noem je dit viscerosensoren. Onder somatische sensoren worden ook de
proprioreceptoren verstaan, dit zijn bv sensoren in je spieren in de vorm van spierspoeltjes.
Proprioreceptoren geven informatie aan het brein over de lengte van spieren,
gewrichtshoek, ze vertellen je brein hoe je lichaam in de ruimte staat.
Of het nou somatische of viscerale sensoren zijn, de sensoren komen voor in drie vormen. Of
het is gewoon een afferent neuron met een open zenuwuiteinde, dit is een heel eenvoudig
neuron waar je al dingen mee kunt waarnemen zoals temperatuur. Dan heb je zenuwen
waarvan het uiteinde iets meer gemodificeerd is, bv bij druksensoren. Tot slot heb je bv
sensoren die zich echt in een apart orgaantje bevinden, dit
zijn bv haarcellen in je oor voor evenwicht of de
staafjes/kegeltjes in je oog. Hier heb je dus een aparte
zenuwcel, deze neemt iets waar, hierdoor wordt een
neurotransmitter afgegeven en deze activeert het
afferente neuron.

Of het nou een bijzonder zintuig sensor, een somato-sensor of een viscero-sensor is, het
gaat allemaal via een afferent neuron gaat de sensorische informatie naar het ruggenmerg
toe. Deze informatie bereikt via de dorsale wortel het ruggenmerg. Hierna kan de informatie
door naar je hersenen waardoor je je bewust wordt van de informatie, dit hoeft echter niet.
Bij reflexen schakelt de sensor-neuron over op een inter-neuron naar een motor-neuron en
deze zorgt direct voor een reactie, van deze informatie ben je je dus niet bewust (bv je voelt
iets heets, je trek je arm terug zonder dat je daar erg in hebt).
Het kniepeesreflex: je tikt met een hamertje op een pees die zich
uitrekt, een spierspoeltje neemt dit waar: een afferent signaal gaat via de dorsale wortel
naar het ruggenmerg, schakelt eventueel over op een interneuron, zorgt voor exitatie van de
uitgerekte spier en zorgt voor inhibitie van de antagonist; hierdoor strek je dus je spier bij
het kniepeesreflex. Dit past ook in het plaatje van de homeostase want wat je doet is je
verstoort de homeostase van de spier, je maakt de spier langer door op het peesje te tikken
en de reflex zorgt ervoor dat de spier weer de normale lengte wordt.
Dit principe geldt eigenlijk ook voor het viscerale ZS:
Je begint weer met een receptor (vaak aan de binnenkant van je lichaam), wederom een
afferent neuron naar je ruggenmerg, een interneuron, dan een efferente tak. Het enige
verschil met de somatische weg is dat er een keertje overgeschakeld wordt naar een
ganglion.
BAT staat voor brown adipose tissue, dus
bruin vetweefsel
In het ruggenmerg is alles heel netjes geregeld,
de informatie komt dus niet kriskras binnen.
Somatosensorische informatie ligt het meest

dorsaal in de dorsale hoorn, viscerosensorische informatie ligt daar iets onder in de dorsale
hoorn, vischeromotorisch ligt daar weer onder in de ventrale hoorn en somato-motorisch
ligt helemaal ventraal in de ventrale hoorn. Sensorische neuronen, of het nou somatisch of
visceraal is, hebben hun cellichaam altijd in de dorsale wortel.
Sensorische informatie gaat dus van vanaf je organen, via de grensstreng en de dorsale
wortel naar het ruggenmerg toe.
De nervus vagus bevat niet alleen maar efferente zenuwen, maar ook afferente. Een
heleboel informatie van bv de darmen etc gaat via de nervus vagus omhoog naar de
hersenstam. De kleine verdikking in de nervus vagus heet de nodose ganglion en daar liggen de
cellichamen van de viscero-sensorische afferente neuronen.
Bloeddrukreflex (baroreceptor reflex) .
Op de aorta liggen baroreceptoren, ze liggen ook in de halsslagader dus de bloeddruk wordt op
verschillende plekken gemeten: op weg naar je lichaam en op weg naar je hersenen. Al die
informatie gaat via de Glossopharyngeal zenuwvia de nervus vagus naar de hersenstam toe. Het gaat
dus niet naar het ruggenmerg toe maar direct via kopzenuwen naar de hersenstam. Dan komt het in
een viscero-sensorische kern terecht en vanuit daar gaat het naar een viscero-motorische kern. Om
de reflex-kring compleet te maken moeten we alleen nog terug naar het hart, dit gebeurt via
dezelfde nervus vagus terug naar het hart (de sinus knoop) om daar de hartfrequentie te
beïnvloeden. Wel gaat er ook nog
een prikkel het ruggenmerg in, naar
het intermediaire deel van de
ventrale hoorn waar de
visceromotorische neuronen liggen,
schakelt daar over naar preganglionair
sympatische zenuw,
daarna naar een post-ganglionare
zenuw, gaat ook naar de sinusknoop
toe om te helpen met het regelen
van de hartfrequentie.
De hersenstam is het meest
betrokken bij het regelen van
alle autonome reflexen. De
hersenstam bestaat uit het
mesencephalon, het

metencephalon en het myelencephalon, dus de achterste hersenblaasjes vormen de hersenstam.
Daar liggen dus al die kernen en lopen dus een hoop van die reflexen langs.
In de hersenstam is alles net zo goed gestructureerd als in het ruggenmerg, alleen is die vlindervorm
uit elkaar gevallen in specifieke kernen. Wel is het nog steeds zo dat je sensorisch bovenaan vindt en
motorisch onderaan. (figuur: met rood aangegeven gebiedjes die erbij zijn gekomen, hoef je niet te
weten). Een kern die je moet kennen is de nucleus tractus solitarius, dit is de viscero-sensorische
kern. Een andere die je moet kennen is de motor kern van de nervus vagus.
Die hersenstam ligt dus vol met al die kernen en nou is het zo dat een aantal van die kernen werken
samen, een aantal van die kernen groepeert samen tot een functionele eenheid en dan
heb je dus een aantal kernen
Het ruggenmerg kan zelf zorgen
die samen bv het bloeddruk
voor urineren, ontlasting,
centrum vormen. Ejaculatie en erectie reflexen.
Smaak is een bijzondere sensor, want deze informatie gaat als eerste naar de nucleus tractus
solitarius toe via de nervus vagus. Vanuit daar gaat het kennelijk ook naar je cortex toe, anders werd
je je niet bewust van de informatie van de sensor. Dit is belangrijk omdat eten effect heeft op de
homeostase.
Als iets zoet is energie, dus belangrijk voor de
energie homeostase. Umami merkt vlees op,
dus eiwit, bitterbetekend vaak giftig,
zuurkan de pH in je lichaam verstoren. Zout
bepaalt je bloeddruk.
We hebben gezien dat de kernen in de
hersenstam liggen, velen werken samen maar in
een heleboel gevallen kunnen ze lokaal de
homeostase waarborgen. Er zijn ook situaties waarbij de reflexen op hersenstamniveau onderling
weer gecoördineerd moeten worden, dit gebeurt door de hypothalamus. De hypothalamus bepaalt
dus hoe die kernen reageren en
samenwerken. De hypothalamus is maar
een heel klein onderdeel in de bodem van
het diencephalon boven de hypofyse maar is het belangrijkste onderdeel voor de homeostase.

In de hypothalamus heb je weer een stuk of 20 kernen dus hij heeft een heleboel
onderverdelingen ookal is hij zo klein: de ene kern houdt zich bezig met
temperatuur, de andere met metabolisme etc. De meeste hebben een hele
specifieke functie, terwijl andere betrokken zijn bij meerdere functies. De
hypothalamus staat boven de hersenstam, hij controleert en reguleert alles wat
daar wordt gedaan.
Hiervoor moet hij natuurlijk informatie hebben, deze verkrijgt hij van de
hersenstam, dus vanuit de nucleus tractus solitarus. Wat ook gebeurt is dat die hypothalamus wil de
boel ook zelf meten, dus hij zit vol met sensoren waardoor hij veel dingen zelf kan meten (bv
samenstelling van je bloed). De hypothalamus wordt ook voorzien van informatie door de grote
hersenen. De hypothalamus verzamelt alle informatie en vergelijkt deze met een biologisch set
point, dat zijn de normaal waarden. Als er een afwijking wordt geconstateerd worden er allerlei
processen in gang gezet om homeostase te verkrijgen.
De hypothalamus meer de samenstelling van je bloed: Hij meet
de osmaliteit, het glucose gehalte, het Na gehalte, angiotensine
wordt bepaald (verteld de hersenen iets over de bloeddruk),
leptine wordt bepaald (wordt door vetweefsel uitgescheiden,
geeft aan hoeveel vet je hebt) en cytokines worden gemeten
(spelen een rol in het afweersysteem, vertellen of er een
ontsteking is).
OVLT is een stukje in de hypothalamus, daar ontbreekt de bloedhersenbarrière,
die meet wat het zoutpercentage is van het
bloed. Van daaruit gaan er signalen naar twee andere plekken in
de hypothalamus waar vasopressine gemaakt wordt. De vasopressine gaat naar de neurohypofyse
toe en wordt daar afgegeven aan de bloedbaan zodat de nier ervoor gaat zorgen dat je minder gaat
plassen. Wat er ook gebeurt is dat er via de hersenstam en het ruggenmerg sympatische signalen
naar de nier toe gaan waardoor de niet er ook voor zorgt dat je minder moet plassen; er wordt dus
gebruik gemaakt van neurale en hormonale regulering (neuroendocrien).
In de hypothalamus zit ook je biologische klok, die zegt bv overdag: doe maar rustig aan met het
afgeven van vasopressine, terwijl ’s nachts staat het toe om meer vasopressine te verspreiden.
Ook zorgt de biologische klok via je sympatische ZS ervoor dat de epifyse het slaaphormoon
melatonine gaat afgeven. In de winter zijn de nachten veel langer, dan wordt er dus gemiddeld meer
melatonine afgegeven. Melatonine heeft ook weer effect op dat deel van de hypothalamus dat FSH
en LH maakt, dit zorgt ervoor dat dieren zich op het juiste moment voortplanten en het kind in het
voorjaar geboren wordt.

HC9 geneesmiddelvormen en toedieningswijze EBC
Medicijnen bestaan uit een actieve stof (werkzame stof) en een aantal hulpstoffen. Je kunt
vaak niet een medicijn geven die alleen uit de actieve stof bestaat: voor een kleine kat heb je
bv zo’n kleine hoeveelheid van de actieve stof nodig, dat je deze niet goed kan toe dienen of
de actieve stof is erg vies van smaak, om dit te compenseren gebruik je hulpstoffen.
Het verum is het medicijn met de actieve stof erin, het tegenovergestelde van verum is dus
een placebo waar geen actieve stof in zit.
Er is geen verschil tussen de geneesmiddelen van mens en dier. Wel komen er soms ziektes
voor bij dieren die niet bij mensen voorkomen, hier zijn natuurlijk wel aparte medicijnen
voor. De hulpstoffen per dier verschillen ook wel eens, zo kunnen smaakstoffen
dierafhankelijk zijn en ook toedieningsvormen kunnen verschillen.
Er is geen verschil in de kwaliteitseisen van de productie van medicijnen voor mens en dier.
De standaard toedieningsvorm van medicijnen is de orale toediening. De meeste medicijnen
zijn in tabletvorm, dit is geperst poeder. Een Dragee wordt ook vaak gebruikt en is een
medicijn in een capsule, dus met een coating.
Metacam is een pijnstiller voor koeien, paarden, honden en katten en kan meerdere
toedieningsvormen hebben. Zo komt het bijvoorbeeld voor in de vorm van een pasta, dit
heeft een smaakje en is ook voor orale toediening, de smaken worden afgestemd met de
voorkeuren van het specifieke dier.
In tabletten zitten vaak streepjes; dit zijn de zogenaamde breuklijnen zodat je een tablet
kunt halveren. Dit is echter niet nauwkeurig, de tablet breekt vaak niet in gelijke delen.
Daarom worden er vaak speciale tabletten gemaakt met minder actieve stof, zodat breken
niet nodig is en je gewoon een pil in zijn geheel kunt geven aan bv lichte dieren.
Naast orale toediening heb je ook parenterale toediening, dit is alles wat niet doorgeslikt
wordt en dus niet in de darm komen. Hier vallen bijvoorbeeld injectievloeistoffen onder, als
je die intraveneus wilt toedienen moet deze vloeistof isotoon zijn zelfde osmolariteit als
bloed, anders krijg je of stolling of beschadiging van rode bloedcellen. Ook kan je vloeistoffen
intramusculair toedienen, dan dien je vaak suspensies toedus voor gebruik goed schudden. Dit is
redelijk pijnlijk, je moet ervoor zorgen dat de spier zo slap mogelijk is. Subcutane toediening wil
zeggen onderhuidse toediening waardoor er soms een bult onder de huid ontstaat.
Ook kun je een infuus gebruiken voor het toedienen en dit wordt meestal intraveneus gedaan. Bij
kleine dieren wordt dit vaak subcutaan gedaan omdat de vaten te klein zijn.
Je hebt ook een hele speciale
toedieningsvorm, namelijk de epidurale

toediening= ruggenprik, buiten het harde hersenvlies en de ruimte aan de buitenzijde van
het harde ruggenmergvlies; verdoofd vanaf de plek van toediening en alles daaronder, ook
bv de uterus. Deze toedieningsvorm wordt vooral gebruikt bij pijnstillers.
Cutane toediening wil zeggen toediening op de huid of in de huid. Dit kun je doen in de
vorm van een zalf, crème, lotion. Ook de vlooien-halsbandjes vallen hieronder. Een zalf heeft
een hoge viscositeit (moeilijker te smeren, harder) en crèmes en lotions een lage viscositeit.
Ivomec is een soort wondermiddel wat werkt tegen vlooien, luizen, mijten en zelfs tegen
inwendige wormen; het wordt opgenomen door de huid. Dit OP de huid toedienen noemen
we Pour-on of Spot-on.
Pleisters behoren ook tot de cutane toediening, de pleister heeft een laagje waarin in een
geneesmiddel zit en waardoor het geleidelijk wordt afgegeven, ze worden vaak gebruikt
voor pijnstillers en voor toedienen van hormonen. Als je een hond met een pleister wilt
behandelen, doe je deze vaak in de lies omdat hij daar nauwelijks haar heeft (het haar wat er
zit kun je makkelijk scheren).
Geneesmiddelen speciaal voor rundvee; runderen zijn erg groot en ze hebben een pens. We
gebruiken vaak een Boli, een lange buis, waar vaak een anti-paraciticum in zit. Je gebruikt
een Bolusdonator om dit geneesmiddel in te brengen in de pens. Deze wordt in de bek van
een rund gedaan tot het eind van de slokdarm, en dan schiet je als het ware de bolus er in.
De rund schrikt en slikt de bolus door.
Wat ook heel typisch is voor medicijntoediening bij rundvee (heel soms geit) zijn de
uierinjectoren en deze worden door het tepelkanaal ingebracht in de uier. Deze injecties
worden gebruikt voor mastitis, een ontsteking van de melkklier. Je kunt deze manier van
toediening niet gebruiken voor het paard; het rund heeft door de tepel maar 1 gangetje
(melk-gang) en een merrie heeft wel 7/8 melk-gangetjes. Deze melk-gangen van het paard
zijn niet groot genoeg voor deze toediening.
We moeten begrijpen hoe het medicijn geabsorbeerd wordt vanuit de plaats van toediening,
je spuit bv iets in de spier terwijl je een long wilt behandelen. Het wordt dan dus over het
lichaam gedistribueerd door middel van de bloedsomloop. Hier hoort natuurlijk ook de lever
bij, hier kunnen allerlei scheikundige reacties plaatsvinden, dit duiden we aan met
metabolisme/biotransformatie en via Excretie wordt het middel weer uitgescheiden. Deze
weg bepaalt of een geneesmiddel succes heeft, het kan
alleen werken als het op de plaats van werking komt.
We spreken bij geneesmiddel kinetiek altijd van drie
verschillende fases. De eerste fase is de toedieningsvorm,
de zogenaamde Farmaceutische fase: deze moet er in elk
geval voor zorgen dat de stof die je wilt toedienen in een

water oplosbare vorm aanwezig is. De 2 e fase is de Farmacokinetische fase, opname,
verdeling over het lichaam, eliminatie door metabolisme en excretie. De laatste fase is de
farmacodynamische fase, de farmacon-receptor interactie in het doelweefsel.
Waarom besteden we zoveel aandacht aan de kinetiek? Fouten in het geven van medicijnen
komen vaak omdat niet wordt begrepen hoe het geneesmiddel door het lichaam heen gaat,
want dan ga je bv verkeerd inspuiten of neem je andere verkeerde beslissingen.
De orale toedieningsvorm is de meest complexe.
De tablet gaat eerst door de mondholte, en de
tweede stap die we tegenkomen is de slokdarm,
hier gebeurt helemaal niets, maar vooral bij de
zwaardere medicijnen moet je zorgen dat de
hond water drinkt, zodat het medicijn snel de
slokdarm door kan, anders blijft er teveel van de
werkzame stof achter of kan de slokdarm
geïrriteerd/ontstoken raken.
Vervolgens komen we in de maag waar het erg
zuur is door maagzuur en hier moeten
geneesmiddelen dus tegen bestand zijn. Hierna komen we in de dunne darm waar de echte absorptie
plaats vindt. De adsorptie gaat naar de lever, dan naar de circulatie, doelorgaan en uiteindelijk
excretie-organen.
De adsorptie vanuit de darm is redelijk ingewikkeld, omdat onze farmaca
zowel hydrofiele alsmede lipofiele eigenschappen moeten bezitten. De
buitenkant van een cel is een lipoprotein-membraan, de membraan heeft
dus lipofiele eigenschappen. Het binnenste van een cel bestaat juist uit een
waterige suspensie. Een geneesmiddel moet dus zowel door de membraan
heen kunnen, als opgelost worden in de waterige oplossing. Het verkrijgen
van zowel lipofiele als hydrofiele eigenschappen is niet makkelijk, dus veel
geneesmiddelen kunnen hier niet aan voldoen. Voor orale toediening MOET de darmwand worden
doorkruist, dus eerst door een membraan waterige suspensie membraan, dit geeft een
vertragingsmoment en is dus ook niet altijd succesvol.
Farmaceuten drukken dit uit met de verdelingscoëfficiënt: de zogenaamde octanol-water
coëfficiënt. Deze coëfficiënt gebruikt de letter P.
De oplosbaarheid van octanol komt sterk overeen met de membraan
van darmwandcel. Water + octanol + geneesmidden goed
schuddeninschatting verdelingscoëfficiënt. Log P=0 goede
absorptie, evenveel links als rechts.

HC10 adsorptie en verdeling over het lichaam 2 EBC
Transport over de biologische membraan is passieve diffusie en is concentratie-afhankelijk.
De concentratie gradiënt drukt de stof als het ware de membraan door.Dit is de zogenaamde
Wet van Fick: V (verdelingcoëfficiënt) = k (C1 – C2). Meneer fick heeft gezegd dat de
verdelingcoëfficiënt aan beide kanten van het membraan afhankelijk is van de concentratie,
er wordt zo een evenwichtssituatie nagestreefd. Wat heel erg belangrijk is dat dit ook een
biologische component heeft, namelijk de doorbloeding van het weefsel.
VB: zalf op de huid, hoge concentratie geneesmiddel gaat naar de andere kant van de
huid. Als dit goed doorbloed is, zal het middel snel worden afgevoerd, waardoor de
concentratiegradiënt hoog blijft en het middel dus snel door de huid gaat. Als het dier een
dikke speklaag heeft, zal het medicijn vaak ophopen in het vet waardoor er veel minder van
het middel in het lichaam komt. Hierdoor kiezen we bij varkens eigenlijk nooit voor een
cutane toedieningswijze (je kunt wel bij oren smeren, geen spek wel bloedvaten). Je moet
dus de biologische component mee rekenen.
De tweede parameter (naast mate lipofiliteit/hydrofiliteit) is de mate van dissociatie. Deze is
voor alle stoffen pH afhankelijk. Geneesmiddelen zijn OF zwakke base, Of zwakke zuren. Dit
betekend dat de mate van dissociatie verschilt bij alkalisch (basisch) pH in de darmlumen
t.o.v. de pH van het bloed (7,4). We weten dat gedissocieerde moleculen geladen zijn en
hierdoor niet goed door de membraan komen.
Hierdoor streven we naar medicijnen met voornamelijk
ongeladen deeltjes om deze in het lichaam te krijgen. In
het darmlumen zal een base niet-gedissocieerd zijn en
kunnen deze deeltjes makkelijk het membraan
passeren. Een zwakke base zal dus in het basische
milieu van de darm wel gedissocieerd zijn en dus slecht
kunnen passeren. De mate van dissociatie is dus heel
erg belangrijk.
In de Henderson-Hasselbalch vergelijking kun je
de verhouding zien tussen de mate van
dissociatie en de pH-waarde.

In de darm kan dus gewone diffusie plaatsvinden afhankelijk van de pH waarde, de
oplosbaarheid en lipofiliteit. Daarnaast hebben we nog zogenaamde carrier-gemedieerde
processen. Carrier moleculen zijn eiwitten die een transport functie hebben, hij kan iets naar
binnen en naar buiten pompen. Dit proces hebben we voor transport nodig van bijvoorbeeld
glucose. We kunnen deze carrier’s ook gebruiken voor het transport van medicijnen. Een
carrier is een soort pomp die ATP nodig heeft. Dat betekend dat carrier-transport beperkt is
omdat het energie nodig heeft. Geneesmiddelen die via carriers gaan zijn daarom niet
gewild, omdat we niet kunnen zien wat de energie status is van de darm en er dus per
ongelijk geneesmiddelen verloren kunnen gaan.
Daarnaast hebben we de efflux-transporters, deze vinden bij alle levende organisme. Een
efflux-transporter is een beschermingsmechanisme die stofjes de cel uit pompen. We
zouden geen groente kunnen eten zonder deze transporters omdat hier altijd stoffen in
zitten die schadelijk zijn voor ons. Ze werken als volgt: je hebt een celoppervlak van een
darm waar de voedingsstoffen opkomen, hier zit een efflux-armpje op die schadelijke stoffen
opvangt en weer naar buiten transporteert; dit beschermt ons tegen schadelijke stoffen
(helaas ook soms zinvolle stoffen). Ook deze transporter is ATP afhankelijk. Sommige
geneesmiddelen worden opgemerkt door de efflux-transporter, om deze middelen toch het
lichaam in te krijgen moeten deze in een hoge dosis worden gegeven, zodat toch een deel de
bloedbaan in gaat.
Het laatste mechanisme is pinocytose, dit houdt in dat kleine partikeltjes naar de bloedbaan
worden getransporteerd. Pinocytose werkt op nano-partikels wat past bij fast-food, heel
veel conserveringsmiddelen worden in de vorm van nano-partikels verwerkt in onze voeding
en deze gaan met pinocytose het lichaam in.

Bij diarree kan de pH waarde hoger zijn.
De 2 e parameter is om te bepalen hoe lang de stoffen in de darm zijn, door de diarree is er
verminderde opname omdat de stoffen snel door de darm heen gaat.
Als de darm ontstoken is (bij diarree) kan de darm lek zijn, dan gaan juist meer moleculen
naar binnen. Je moet dus kijken hoe erg de darm is aangetast. Als deze niet erg is aangetast
moet je naar de peristaltiek kijken en dus een hogere dosis geven, maar als de darm erg is
aangetast juist een lage dosis.
Er is nog een biologisch kengetal: biologische beschikbaarheid, dit is de fractie van de
toegediende dosis die in de bloedcirculatie terecht komt en dit staat in de bijsluiter. Deze
dosis wordt berekend door de zogenaamde AUC=area under
curve, dit wordt vergeleken met een 100% biologische
beschikbaarheid. 100% biologische beschikbaarheid vindt alleen
plaats bij intraveneuze toediening, daarom wordt het percentage
neergezet als fractie. De biologische beschikbaarheid wordt
afgekort met F en is dus x % van AUCiv. De intraveneuze
toediening wordt vergeleken met de orale toediening. Je
vergelijkt ze met F = AUCx / AUCiv * 100.
Deze is afhankelijk van de toedieningsroute, verschilt per
geneesmiddel, verschilt per toedieningswijze en verschilt per
diersoort.
Als je twee verschillende toedieningswijze met elkaar vergelijkt,
dan heb je de zogenaamde Relatieve biologische beschikbaarheid
(f). Vaak is het een vergelijk tussen eenzelfde werkende stof.
De biologische beschikbaarheid zegt je hoeveel van de werkende
stof het lichaam in komt en dan zie dat de absorptie snelheid hieraan gekoppeld is.
Intraveneus is de snelste adsorptie snelheid, hierna komt intra peritoneaal (IP) en dat wil
zeggen in de buikholte (gebeurt veel bij hele kleine dieren, beetje de kop naar beneden en
na de laatste tepel, darmen zijn craniaal geschoven). De peritoneale holte is extreem goed
doorbloed, en heeft een redelijk goed oppervlak; het
geneesmiddel verdeelt zich rond de darmen en gaan naar de
bloedvaten. Hierna heeft Intramusculair de hoogste adsorptie
snelheid, dan subcutaan, dan transcutaan en als laatste
oraal.
Als je gebruikt maakt van toediening per injectie, moet je
de injectieplaats goed kiezen: dunne huid, weinig vet.

De interactie met voerbestanddelen is ook een belangrijke factor, omdat veel medicijnbestanddelen
gebonden worden aan Ca 2+ -ionen, zo kunnen deze ionen dus de beperkende
factor zijn voor adsorptie. Je moet dus nooit medicijnen in combinatie met melk innemen,
hierdoor werkt het medicijn niet goed. Je loopt dus tegen een probleem aan als je jonge
dieren behandeld die nog zogend-zijn.
Bij de toediening van medicijnen komen we altijd in de bloedsomloop.
Maar welke toediening kies je? Bij intraveneuze toediening
hebben we een hele hoge, snelle adsorptie, bij
intramusculaire toediening redelijk snel en bij subcutaan vrij
langzaam. Als we ervan uit gaan dat de
effectieveconcentratie een horizontale lijn in het midden van
de grafiek is, wat is dan een fout die je niet mag maken? Je
mag dan dus niet SC gebruiken want je bereikt nooit de
effectieve concentratie. Als deze toedieningsmanier niet op
de bijsluiter staat, mag je deze ook niet gebruiken want dit is
niet effectief.
Ook hebben sommige middelen (bv cytostatica) vrij makkelijk een toxische concentratie als
je een ‘piek’ concentratie krijgt. Deze middelen mogen NOOIT intraveneus worden gegeven
(of alleen heel erg langzaam, +-15 min), want de piek komt dan over de toxische
concentratie heen.
De diersoort bepaalt de toedieningsmogelijkheden. Want hoe zou je een visje gaan
behandelen? De normale toedieningsvorm voor vissen is door het geneesmiddel op te lossen
in het water.
Salamanders kun je behandelen via een zalf op de huid of intra-peritoneaal; slangen kun je
intramusculair en intra-peritoneaal behandelen.
Zorg ervoor dat je de diersoort die je gaat behandelen kent!!

HC11 Verdeling over het lichaam en excretie
Farmaca verdelen zich over verschillende
lichaamscompartimenten. Ons geneesmiddel komt
altijd in de gehele circulatie terecht.
Alleen via de circulatie kunnen geneesmiddelen het
lichaam verlaten. We kunnen geneesmiddelen
uitscheiden door ze uit te plassen of via uitscheiding in
de galvloeistof van de lever.
De verdeling van het geneesmiddel is afhankelijk van
de structuur (geladen, ongeladen, lipofiel, minder
lipofiel) onder te verdelen in 4 virtuele ruimtes in het
lichaam.
- Intravasale ruimte: we spuiten het middel in het bloed en het blijft alleen in de
bloedsomloop. Bv bij bloedvervanging.
- Interstitiële ruimte (extracellulair): al het water in ons lichaam wat zich tussen de
cellen bevindt. Hier verdelen geneesmiddelen zich redelijk goed. Vaak niet voldoende
voor antibiotica.
- Intracellulaire ruimte: binnen de cellen
- Vaste stof & ‘diepe compartimenten’: botten, kraakbeen en pezen. Hierin verdwijnen
stoffen, dit is de fractie van de dosis die verloren gaat.
Het berekenen van de verdeling kan met de volgende formule:
De f stelt de biologische beschikbaarheid voor.
Lipofiele basische stoffen hebben altijd een groot verdelingsvolume (Vd), deze kunnen
meestal alle 3 de ruimten innemen (behalve de vaste stof).
Polaire, zure stoffen, zoals bijvoorbeeld pijnstillers, hebben een hoge eiwitbinding en een
klein verdelingsvolume (Vd).
Voor het percentage water in het lichaam van een volwassen zoogdier zijn vaste waarden
vastgesteld: kengetallen. In de praktijk komen er natuurlijk andere getallen voor. De
kengetallen zijn dus alleen in algemene benadering.
De plasma-eiwitbinding is een belangrijke parameter die de verdeling in het lichaam beperkt.
Wanneer een geneesmiddel via de bloedbaan in de lever terecht komt, komen deze hier
albumine en alfa1-zuur-glycoproteïne tegen. De geneesmiddelen worden in het bloed aan
deze eiwitten gebonden waardoor het de bloedsomloop niet kan verlaten, het is te groot
voor membraanpassage. Deze eiwitgebonden fractie is dus niet biologisch werkzaam. Er
ontstaat altijd een evenwichtssituatie tussen de vrije fractie en de eiwitgebonden fractie. De
eiwitgebonden fractie werkt dus vertragend voor de werking van het geneesmiddel.

Het verdelingsformule van de zwakke zuren is dus heel klein omdat zwakke zuren graag aan
deze eiwitten binden.
Deze eiwitbinding is een verzadigbaar proces, hoe hoger de dosis, hoe minder aantal
bindingsplaatsen. Je krijgt bij een hogere dosis dus een hoger percentage van de vrije fractie.
Wanneer je twee geneesmiddelen bij dezelfde patiënten toepast en deze beide een
eiwitbinding hebben van meer dan 85% kan co-medicatie een probleem worden. Dit
betekent dat er een groter risico is op bijwerkingen omdat de eiwitgebonden fractie niet
behaald kan worden. Er is dus eigenlijk sprake van overdosering.
Plasma-eiwitbinding beperkt verdeling over het lichaam.
Casus:
In dit geval zal je dus 10 mg aan Anton voorschrijven en 18 mg aan Lotje. Qua berekening
klopt dit. Maar Lotje is te zwaar omdat ze overgewicht heeft. Ze heeft dus te veel
lichaamsvet. Een zwak zuur gaat niet in het lichaamsvet. Je bent Lotje dus aan het
overdoseren!
Het compartiment lichaamsvet zit niet in het verdelingsvolume en moet dus ook niet worden
meegenomen in de berekening van de dosis. Bij dieren met overgewicht doseren we aan de
hand van een streefgewicht. De dosering moet je dus aanpassen als er extreme variatie in
het verdelingsvolume voorspelbaar is.
Casus 2:
Deze hond wordt misselijk omdat de lever slecht functioneert. Er worden dus onvoldoende
eiwitten gemaakt en de eiwitgebonden fractie is te laag. De hond is dus overgedoseerd. Je
verlaagd dus de dosering.

Een bijzonder verdelingsmechanisme:
Zwakke basen worden in het lichaam heel goed verdeeld. Deze kunnen door passieve
diffusie zelfs cellen binnendringen. Er zijn 2 typen antibiotica die deze eigenschappen
bevatten en zich ophopen in neutrofielen en macrofagen (de witte bloedlichaampjes). De
witte bloedlichaampjes spelen een belangrijke rol bij ontstekingsprocessen en zullen zich op
het moment van een ontsteking hier massaal naartoe verplaatsen. Hierbij nemen ze de
antibiotica dus mee. Op deze manier bereik je gigantisch hoge weefselspiegels en een goede
werkzaamheid van het geneesmiddel.
Herverdeling:
Lipofiele stoffen, bijvoorbeeld die worden gebruikt bij anesthesiologie, moeten heel snel in
het centrale zenuwstelsel terecht komen zodat de pijnprikkel weg kan worden genomen. Het
CZS bestaat scheikundig gezien uit vetweefsel. De
plasmaconcentratie wat we inspuiten gaat dus naar het
CZS maar ook naar het eigen lichaamsvet. Dit betekent
dat er heel veel van het geneesmiddel verdwijnt in het
vetweefsel van het lichaam. Hier blijft het geneesmiddel
ook langdurig aanwezig. Dit betekent dat uit het
vetweefsel het middel terug gaat naar het bloed en je
een hele trage eliminatie van het middel krijgt.
Casus:
Kat A heeft minder vetweefsel. Het geneesmiddel zal dus in het bestaande vetweefsel gaan,
wat dus voornamelijk bestaat uit hersenweefsel. We krijgen een perfecte dosis in het
hersenweefsel.
Kat B is veel te dik en ons narcosemiddel zal dus veel meer in het lichaamsvet zitten ten
opzichte van het hersenweefsel. We hebben dus een hogere dosis nodig om de juiste dosis
in de hersenen te krijgen.
Het risico is dat de kat te lang door blijft slapen (ongewenste naslaap) omdat uit het
vetweefsel het narcosemiddel weer terug in het bloed gaat en in een onderdosering in de
hersenen terecht komt. De kat wordt dus wel half wakker. Dit kan voor dieren hele
ongewenste bijwerkingen hebben.

Biologische barrières:
Het centrale zenuwstelsel wordt beschermd door biologische barrières. Dit zijn barrières
waar celstructuren de endotheelcellen van de bloedvaten die naar de hersenen gaan
beschermen door bijvoorbeeld het ontwikkelen van tight junctions.
Bij geneesmiddelen wordt er een indeling gemaakt tussen stoffen die de barrière wel
kunnen passeren, en middelen die dit niet kunnen.
Dit kun je meten door te kijken of er tight junctions aanwezig zijn of door te kijken of de
efflux transporters wel of niet tot expressie worden gebracht. Geneesmiddelen hebben een
verschillende affiniteit voor de efflux transporters waarop geselecteerd kan worden.
De efflux transporters zijn functionele transporteiwitten, bijvoorbeeld MDR, PgP en BCRP.
PgP is de meest belangrijke efflux transporter die in het lichaam voorkomt en die zit in zowel
de darm barrière, bloed-hersen-barrière, placenta-barrière en bloed-melk-barrière.
Bij een groot verdelingsvolume weet je dat de intracellulaire ruimte wordt bereikt, dit is voor
bijvoorbeeld antibiotica essentieel.
Toxines zijn onder andere giftig omdat ze zich in weefsels ophopen en hier niet meer weg
kunnen. Hierdoor ontstaan er problemen.
Verdelingsvolume is dus een belangrijk kengetal voor een geneesmiddel.
Excretie:
Het geneesmiddel kan op verschillende manieren
worden uitgescheiden.
Welke route een geneesmiddel kiest is afhankelijk van
de moleculaire massa. Hele kleine moleculen worden
renaal (via de nieren) uitgescheiden. Middelgrote
moleculen worden renaal en biliair (via de galgang)
uitgescheiden en alles wat heel groot is kan alleen via
de gal worden uitgescheiden.
Renale eliminatie:
In de nier heb je de glomeruli waar het bloed aankomt
en gefiltreerd worden. Het is een biologische filter. Uit

het glomeruli komt de primaire urine. Deze gaat via een aantal gangen richting
verzamelbuizen en uiteindelijk urineblaas.
Er zijn verschillende mechanisme van uitscheiding. De uitscheiding is afhankelijk van de
doorbloeding.
Factoren die de renale klaring beïnvloeden:
- Mate van eiwitbinding:Eiwitten zijn zo groot dat die niet door het filter van de
glomeruli komen. Eiwitgebonden medicijnen kunnen dus niet via de nier worden
uitgescheiden. De mate van eiwitbinding is dus van belang voor de renale klaring.
- Urine pH: mate van ionisatie. Deze is van grootste klinische relevantie bij een patiënt.
Bij zure urine is de eliminatie van zuren traag omdat deze worden terug
geresorbeerd. Bij een alkalische pH worden zuren heel snel uitgescheiden.
- Tubulaire secretie – competitie
- Nierfunctie: goed functioneren van de nier is van essentieel levensbelang
Berekenen renale klaring:
Casus:
Een kat is een carnivoor. Een hond is een omnivoor. Je schrijft beide dieren een pijnstiller
voor.
Wie heeft de laagste pH waarde? kat
Bij welke diersoort werkt de pijnstiller het langst ? kat, pijnstiller is een zuur

Een geneesmiddel moet uiteraard een totale lichaamsklaring ondergaan en dus moeten we
alles bij elkaar optellen met de volgende formule:
Clhep = hepatische klaring + Cl ren = renale klaring + Clx = uitademen, uitscheiding door huid
Klaring bij een individuele patient (ziek dier) = dosis aanpassen.
Bij nierpatienten geeft je nog maar 75% van de totale dosis, en bij leverpatienten nog maar
50%.

HC12 Dosis & Effect
De M uit ADME staat voor metabolisme. Deze M
wordt natuurlijk afgeleid uit de normale
lichaamshomeostase. Homeostase geeft een
bepaald evenwicht van het lichaam aan waarin
deze optimaal kan functioneren. Essentieel voor
lichaamshomeostase is de synthese en
biodegradatie van neurotransmitters, hormonen,
prostaglandinen (long!) en verschillende andere
biologisch actieve moleculen. Deze stoffen zullen
uiteindelijk gemetaboliseerd worden. Dat wil
zeggen dat enzymen door gekatalyseerde chemische omzetting deze lichaamseigen stoffen
inactiveren. Dezelfde enzymen worden gebruikt door xenobiotica: lichaamsvreemde stoffen
(waaronder geneesmiddelen).
Waarbij we bij fysiologische stoffen over metabolisme praten, praten we bij xenobiotica over
biotransformatie.
Wanneer we een geneesmiddel biotransformeren gaat dit voornamelijk via de lever, dit is
het meest actieve stofwisselingsorgaan. Een metaboliet is dus het product van
biotransformatie. Het geneesmiddel wordt omgezet in een metaboliet.
Er zijn echter verschillende mogelijkheden voor de uitkomst van biotransformatie:
- Er ontstaat een metaboliet die eveneens werkzaam is
- Er ontstaat een metaboliet die minder werkzaam is of niet werkzaam
- Er ontstaat een toxisch metaboliet. De meest bekende toxische metabolieten zijn
epoxides. Deze stoffen zijn erg reactief en beschadigen DNA, RNA en eiwit.
Uitgezonderd van medicijnen tegen kanker, zijn er geen geneesmiddelen met
epoxides.
50% van alle diergeneesmiddelen worden in het lichaam gemetaboliseerd, de andere helft
wordt zonder dat het is omgezet weer uitgescheiden. Ook bepaalt de structuur van de
metabolieten mede het effect.
Voorbeeld:
Imipramine is een rustgevend middel bij honden. Wanneer je dit middel toepast is de
werking ervan erg divers onder verschillende individuen. Dit heeft te maken met het aantal
verschillende metabolieten waar imipramine in wordt omgezet. Imipramine moet in het CZS
terecht komen maar de fractie van de dosis die het CZS bereikt varieert per individu enorm.
De metabolieten zijn werkzaam maar hun kinetiek verschilt!
Deze eigenschappen bezitten maar enkele geneesmiddelen.

Wat we wel terugzien zijn de metabolieten en dus
moeten we rekening houden met veel
verschillende metabolieten.
Deze stof heeft verschillend aantal functies in de
biotransformatie, dit vatten we samen als fase 1:
Het cytochroom P450 bestaat uit een familie van
enzymen. De substraten zijn endogene stoffen
(hormonen, neurotransmitters) en
geneesmiddelen competitie!
Casus:
Cytochroom P450 is een van de belangrijkste enzymsystemen
in de biotransformatie van de lever. De stof geeft een cascade
waarin de toegevoegde stof gehydroxyleerd wordt. Hierdoor
wordt de stof wateroplosbaar en kan worden uitgeplast.
Deze cascade is voor ons niet zichtbaar.
Ketoconazole is een remmer van P450. Wanneer deze wordt geremd dan wordt de
homeostase van het lichaam verstoord. De geslachtshormonen moeten namelijk via
hetzelfde cytochroom P450 geïnactiveerd worden. Dit hondje heeft veel te veel oestrogeen
in zijn lichaam, omdat de omzetting hiervan verstoord heeft. Dit is een mannelijk dier dus
normaal gesproken domineert testosteron. In deze situatie wordt oestrogeen niet
geïnactiveerd en de mannelijke hond krijgt symptomen van vrouwelijkheid. Het systeem is
dus een verbinding tussen therapie en de eigen homeostase.
Modulatie biotransformatie:
Enzymremming leidt dus aan de ene kant tot
overdosering en aan de andere kant tot
bijwerkingen omdat lichaamseigen stoffen ook
veranderd worden in hun omzettingssnelheid.
Dioxines zijn stoffen in het milieu die schadelijk
zijn voor mens en dier. Ontstaat uit
verbrandingsinstallaties. Ze zijn onder meer zo
schadelijk omdat ze zorgen voor
enzyminductie.

Enzyminductie wil zeggen dat de omzetting te snel wordt. Voor geneesmiddelen betekent
dit dat als er bijvoorbeeld dioxine in het voer aanwezig is dat deze ook te snel worden
omgezet en dus slecht werken.
Biotransformatie en eliminatie:
Cytochroom P450 systeem wordt aangeduid als fase 1. Fase 1 betekent een functionalisatie.
De metabolieten veranderen hun functie. Voor de eliminatie betekent fase 1 dat de meeste
producten (beter) water oplosbaar zijn en daardoor uitgeplast kunnen worden.
Fase 1 kan worden vervolgd door fase 2, maar grote moleculen gaan direct in de fase 2.
Fase 2 staat de uitscheiding centraal, er is geen
functieverandering meer. Fase 2 producten zijn niet
werkzaam. Conjugatie betekent dat aan ons molecuul
(lichaamsvreemd of lichaamseigen) het glucoron,
glutathione, sulfaat, acetyl of methionine bindt. Wanneer
conjugatie heeft plaatsgevonden is de stof niet meer actief
en wordt het versneld uitgescheiden.
De kattengeneeskunde wordt voor een groot gedeelte
bepaald door het feit dat alle katachtigen 1 enzym missen
(door een mutatie), waardoor ze beperkt kunnen
conjugeren. Ze hebben nog ongeveer 10% over van de
werking van het enzym. Als alternatief bestaat sulfaat conjugatie, maar met een beperkte
capaciteit. Een simpel medicijn als paracetamol kan dus voor de kat al zeer toxisch zijn.
Fase 2B kom je maar 2/3 geneesmiddelen tegen.
Fase 3 bestaat uit het transport van geglucuronideerde stoffen vanuit de hepatocyt naar de
galgangen. (Uitscheiding DGM-glucuronide met galvloeistof)

Het first-pass effect zien we bij de eerste
passage door de lever. Dit ontstaat bij
orale toediening, omdat deze via de darm
in de lever terecht komen. Ook bij andere
toedieningswijze komt een groot gedeelte
van het dgm via de bloedsomloop in de
lever terecht. De biotransformatieenzymen
in de lever inactiveren het
middel. Wat er uiteindelijk in de
systemische circulatie terecht komt, na
passage van de lever, is een veranderd
product. Dit is een gedeelte van de moederstof en dit kunnen metabolieten zijn. Het firstpass
effect is de verklaring waarom je sommige geneesmiddelen niet oraal kunt toedienen,
deze zullen dan niet werkzaam zijn omdat ze te sterk worden afgebroken door de
biotransformatie enzymen in de darm en de lever. Bij parenterale toediening betekent dit
dat je bij medicijnen die een sterk first-pass effect hebben deze vaak 3 maal daags moeten
worden toegediend.
Het first-pass effect is een mate voor de
hepatische klaring. De farmacon komt bij de
hepatocyt terecht en wordt hier omgezet of
meteen uitgescheiden. De hepatische klaring
is afhankelijk van wat er uiteindelijk in het
lichaam terecht komt (biologische
beschikbaarheid), de renale doorbloeding en
de extractie capaciteit (alle enzymen bij
elkaar).
Enterohepatische kringloop:
Wanneer het geneesmiddel in de lever is beland, wordt het hier aan het glucuronzuur
gebonden. Vervolgens komt het in de galvloeistof terecht en uiteindelijk in de darm.
Wanneer het geconjugeerde middel in de dikke darm terecht komt wordt het blootgesteld
aan bacteriële glucuronidasen. Deze bacteriën kunnen de verbinding tussen het middel en
het zuur splitsen. Dit heeft een heel groot effect op het verblijf van het middel in het
lichaam. Door de kringloop kunnen er geneesmiddelen
naar het lichaam terug worden geresorbeerd. Alles wat
via de darm opgenomen wordt komt eerst langs de lever,
alvorens het in de rest van het lichaam terecht kan
komen. Zo is de kringloop compleet.
Dit kan bij een toxische stof een heel groot probleem zijn.
De eliminatietijd is dus heel langzaam.

Samenvattend:
Biotransformatie is dus heel belangrijk voor de lichaamshomeostase en sluit aan bij alle
principes van de homeostase. Pasgeboren en zieke dieren hebben een beperkte
biotransformatiecapaciteit en in de eerste levensdagen zelfs geen barrièrefuncties (darm-
BBB). Dit vereist dat de dosis DGM hierop wordt aangepast om ongewenste bijwerkingen te
voorkomen.

HC13 Werkingsmechanismen van farmaca EBC
Een farmacon doet niets als het niet gebonden is ergens aan, om een effect te hebben moet
het aan lichaamseigen moleculen binden = doelstructuren. Dit kunnen receptoren,
ionkanalen, enzymen en transporteiwitten zijn.
De interactie met receptoren is erg belangrijk. Hier gaan we uit van het SOTR
concept, dus signaal, ontvangst, transductie en respons. In dit geval gaan we het dus vooral
hebben over farmaca die op een receptor ingrijpen, dus het signaal is het farmacon en in de
fysiologie natuurlijk de endogene ligand. De farmacon concurreert met de fysiologische
ligand voor een plaats op de receptor.
Een agonist imiteert de structuur van een fysiologische
ligand en werkt dus hetzelfde als de ligand, soms werkt
hij wat sterker/zwakker. Het effect hangt af van de
intrinsieke activiteit, dit wil zeggen de modulatie van de
activiteit van het receptoreiwit. Hij moet dus niet alleen
koppelen aan de receptor, maar ook nog zorgen voor
een effect van de koppeling. De affiniteit is ook een
belangrijke component van een agonist, dit wil zeggen:
de bindingsaffiniteit aan het actieve centrum van een receptoreiwit; dit verschilt per stof en
is weer afhankelijk van de concentratie.
Zie grafiek beneden:
Beide stoffen komen tot 100% effect en zijn dus beide 100% agonisten omdat ze zorgen voor
het volledige effect van de receptor. Het verschil is wel dat de ene grafiek meer naar rechts
ligt dan de ander, dus de ene bereikt sneller het effect dan de ander; dit heeft te maken met
de affiniteit. We kunnen hier ook nog mee rekenen, dan nemen we de pD2 waarde als
waarde voor de maat van affiniteit en dit is de –log[D], [D] = concentratie waarbij de helft
van het maximale effect wordt bereikt, dus bij E=0,5 Emax. Je kijkt dus bij 50% respons welke
dosis daar bij hoort

Bij een verschuiving van de grafiek krijg je te maken met een
partiële antagonist, dit is een antagonist die geen 100%
effect kan behalen. Hier hebben we het dus over de
intrinsieke activiteit. Ze bereiken eerder hun top, terwijl ze
wel dezelfde affiniteit hebben voor de receptor (ze zitten alle
drie bijna tegelijk op 50% van Emax). Dus minder effect bij
dezelfde receptor bezetting noem je dus een partiële
antagonist.
Een antagonist die heeft wel affiniteit voor de receptor,
maar ze hebben geen intrinsieke activiteit; ze doen dus in
principe niets; ze blokkeren alleen maar de bezettingsplaats
voor endogene liganden (of soms een ander farmacon).
Het hangt alles af van je therapie doel of je
een antagonist of een agonist gebruikt.
Dan hebben we nog zoiets als een competitieve of een niet-competitieve antagonist, dus
dat hij wel of geen competitie heeft met de agonist om de bindingsplaats. Een competitieve
antagonist kan door de verhoging van de dosis van een agonist WEL worden overwonnen,
terwijl een niet-competitieve antagonist door de verhoging van een agonist NIET
overwonnen worden. Het heeft niet echt iets met competitie te maken, maar gaat vooral
over de bindingsplaats.
Voor de therapieveiligheid gebruik je liever een competitieve antagonist, zodat je het effect
kan opheffen als dat nodig is.

Er is ook nog zoiets als de inverse agonist. Zoals al verteld
is, het hangt heel erg af van hoe actief endogene liganden
op de receptoren zijn. Inverse agonisten die spelen
eigenlijk in op de constitutieve activiteit van receptoren.
Als je in het zenuwstelsel kijkt, dan zijn er een aantal
receptor-populaties die zonder dat daar een endogene
ligand op zit een beetje actief kunnen worden. Bij
sommige receptoren is de neutrale respons dus niet 0, zonder dat daar liganden op zitten.
Hier kun je met farmaca ook nog op inspelen, dus je kunt
zelf het basale level van activiteit van receptoren nog
afremmen door inverse agonisten te gebruiken. Deze
zorgt er dus voor dat deze receptoren terug gaan naar de
inactieve vorm. De curve van deze gaat dus omlaag.
Een fysiologisch/functioneel antagonisme is als 2
farmaca binden aan verschillende receptoren met al
gevolg tegenovergestelde effecten, dus niet een agonist
en een antagonist met dezelfde receptor. VB
acetylcholine en noradrenaline, als acetylcholine op een
muscarine receptor gaat zitten in de long krijg je een
contractie; als je met noradrenaline op een β2-receptor
gaat zitten krijg je spierrelaxatie.
Farmacokinetische antagonisme (ADME) wil zeggen dat 2 farmaca elkaar beïnvloeden in de
uiteindelijke concentratie die op de plek van werking komt. VB zie hiernaast.
Daarnaast hebben we ook nog te maken met chemische incompatibiliteit, dus een chemisch
antagonisme, dan moet je denken aan dat je twee stoffen hebt die je in een injectie spuit
wilt optrekken omdat je dan maar 1 keer hoeft te prikken. Dit is niet altijd handig, omdat
sommige stoffen chemisch niet bij elkaar ‘passen’ doordat het met elkaar reageert.
Recht nog even een plaatje om te laten zien dat je niet alleen een receptor en een ligand
hebt, maar dat er vaak een hele
cascade aan reacties ingang gezet
wordt, die uiteindelijk leiden tot een
verandering in gen expressie en een
andere eiwit translatie.
Interactie met ionkanalen doen we ook
met farmaca. Hierbij kun je gebruik
maken van de spannings-afhankelijke
kanalen door prikkelgeleiding over een

zenuw, hier zitten spannings-afhankelijke
Na + -kanalen op die de pijnprikkels
waarnemen; we spelen in op deze kanalen
bij de lokale anesthetica. Een voorbeeld
hiervan is lidocaine: deze bindt aan het
natrium-kanaaltje en deze inactiveert
waardoor je geen prikkel meer krijgt en
tijdelijke anesthesie krijgt.
Je kunt ook gebruik maken van ligand-afhankelijke ion-kanalen, zeker in het CZS. Bv een
GABA-receptor, dit is een neurotransmitter van aminozuren die remmend werkt (dempend
op het CZS werkt) doordat hij chloride-kanaaltjes open zet. Er gaat dan dus chloor instromen
en krijg je hyperpolarisatie en dus een lamlegging van het membraan. Als dierenarts gebruik
je dit ook weer veel om dieren onder gehele anesthesie te leggen of als tranquillizer.
Hormonen of steroïde zijn ook erg belangrijk, die
werken altijd op gen expressie. VB glucocorticoïd,
een hele belangrijke groep van ontstekingsremmers
die we heel veel gebruiken (bv door gebruik van
prednison). Belangrijk is dat deze stofjes altijd eerst
over de membraan heen moeten en die moeten op
een intracellulaire receptor aangrijpen, die gaat
naar de kern om daar de transcriptie te veranderen.
Ook kunnen we enzymremmers gebruiken.
Normaal heb je een substraat die aan een
enzym koppelt en zo een bepaald product geeft,
meestal zitten enzymen in de cel. Hier kunnen
we ook weer mee rekenen (zie volgende pg)
We hebben zoiets als de Michaelis Menten kinetiek, hier kun je grafieken maken waarbij de
omzettingssnelheid door het enzym van het substraat belangrijk is en je krijgt weer een
constante voor de efficiëntie van zo’n enzym; dat is de Michaelis constante Km.
De meeste farmaca binden reversibel aan substraten of enzymen. Sommige farmaca doen
dit ook irreversibel, dit zijn er niet vele want dat geeft natuurlijk een heel rigoureus effect,

dit kan ook toxisch zijn en moet je
wachten tot er weer een nieuw enzym
wordt gevormd. Een voorbeeld van
een irreversibele farmaca is
aspirine/Acetylsalicylzuur (ASA), deze
bindt irreversibel aan COX1 van
bloedplaatjes waardoor het een heel
heftig effect heeft op de bloedstolling,
bij een hele lage dosering zorgt het al
voor een vermindering van
bloedstolling. Een ander voorbeeld zijn
organofosfaten zoals Acetylcholineesterase
die irreversibel remmen, die
gebruiken we vaak als bestrijdingsmiddelen (bij luizen/mijten/vlooien). Deze zijn wel toxisch
als dieren deze oraal binnenkrijgen.
Even wat voorbeelden van enzymremmers:
Er zijn ook farmaca die acetylcholine-esterase
remmen. Acetylcholine wordt in de synaptische
spleet afgebroken door acetylcholine-esterase; in dit
geval rem je dat dus je krijgt meer acetylcholine. Dus
eigenlijk in de brede zin zorg je voor meer effect van
acetylcholine met name op muscarine-receptoren en
krijg je een parasympathicomimetisch effect.
Nog een voorbeeld van een enzymremmer die vaak
gebruikt wordt is zijn de NSHID’s, afkorting van non-steroidal anti-inflammatory drugs, bv
ibuprofen, meloxicam, carprofen en aspirine. COX-2 is het belangrijkste enzym tijdens
ontsteking, dit is de induceerbare vorm. COX-1 heeft ook fysiologische functies die we niet
willen remmen (die geven met name de bijwerkingen). Dus COX-2 maakt prostagladinen die
normaal gesproken voor de ontsteking zorgen (roodheid,
zwelling, pijn) en dit wil je afremmen.

Hier staan nog een aantal
voorbeelden genoemd:
Ach-remmers hebben te maken met
hartpatienten en zorgen voor het
openen van de vaten,
Interactie met transporteiwitten is een ander mechanisme waar we ook op inspelen. BV
protonenpompen of H + -ATPases, voorbeeld in de maag voor maagzuurremmers: in de maag
wordt H + het lumen in gepompt en zorgt voor de
excretie van maagzuur. Dit wil je vaak remmen en
dit doen we met een stofje wat op die
protonenpomp gaat zitten en hem zo stil legt.
Ander voorbeeld in de hartspiercellen waar je de
Na-K-pomp kunt stilleggen waardoor Na in de cel
omhoog gaat. Als gevolg hiervan wordt er minder
Ca de cel uit getransporteerd en zo krijg je een
betere contractie kracht van het hart.
Nog een voorbeeld hiervan is de re-uptake
remmer, dit doe je ook dmv transporteiwitten en
wordt gebruikt voor psychofarmaca als antidepressiva.

HC14 Farmacologische beïnvloeding van receptoren & andere targets
EBC
De basisprincipes farmacodynamie:
Farmaca moeten aan biologische structuren binden affiniteit.
Farmaca moeten deze structuren veranderen activiteit (of blokkeren dmv antagonisten).
Medicijnen kunnen verschillen in selectiviteit en specifiteit. Het liefst willen we hele
selectieve farmaca, die werken op 1 receptor en deze receptor zit op een specifiek orgaan;
dit is een ideale situatie die we maar zelden aantreffen. Meestal hebben we farmaca die
minder selectief werken op een hele receptorklasse die op verschillende organen zitten. Bij
deze minder specifieke farmaca moeten we altijd een conclusie trekken: of de bijwerkingen
opwegen tegen het gewenste effect.
Dan heb je nog de farmaca die helemaal niet selectief
zijn; deze werken in het hele lichaam, werken op
regulatie-systemen.
Ons lichaam luistert naar 2 verschillende regelsystemen:
het parasympatische systeem (rust) en het sympathische
systeem (alert). Parasympathicus is Colinerg, dit
betekend dat acetylcholine de belangrijkste
neurotransmitter is. De Sympathicus is adrenerg, dus zijn
belangrijkste neurotransmitter is noradrenaline. Noradrenaline beïnvloed alle functies en is
de rustige vorm, is er stress dan komt adrenaline vrij, deze zorgt dat alleen de meest nodige
functies blijven werken (anders zou je moe worden).

De sympathicus is gekoppeld aan noradrenaline en deze hoort in de familie van
catecholamines. Deze familie ontstaan uit aminozuren, in dit geval tyrosines en hebben
allemaal een catechol structuur (een ring met twee OH groepen eraan). Noradrenaline kan
tijdens een stress situatie veranderen in adrenaline, dit is niet gewenst. Adrenaline wordt in
de bijnierschors gemaakt. Noradrenaline zit in het hele lichaam, zowel aan de perifere kant
als in het CZS
Noradrenerge neurotransmissie:
Je hebt de presynaptische zenuwuiteinden die naar
de periferie gaan, hier wordt noradrenaline gemaakt
(dus van tyrosine en daarna met verschillende
tussenstappen naar noradrenaline). Het wordt
opgeslagen in vesicles, dus het lichaam heeft altijd
een voorraad aan noradrenaline. De vesicles
diffunderen naar het celmembraan en worden dus
met behulp van calcium vrijgelaten. In de synaptische
spleet drijft altijd wat noradrenaline, deze kan twee
kanten op, hij kan bijv. naar de post-synaptische receptoren ( α1, α2, β1, β2, β3 (β3 zit alleen
op vetcellen)). De verdeling op de verschillende organen van ons lichaam is verschillend. Dit
is de normale prikkelgeleiding: van de hersenen, naar het ruggenmerg, naar een ganglion, en
met een lange streng naar de periferie en via een omschakeling naar het orgaan. Bij
noradrenaline hebben we nog te maken met de re-uptake 1. Voor de synthese van
noradrenaline wordt veel energie gebruikt, dus het lichaam is spaarzaam; het gaat het
noradrenaline wat aan de receptor heeft gezeten recyclen door het opnieuw op te nemen.

90% van de noradrenaline wordt door re-uptake 1 weer hergebruikt en opgeslagen in de
vesicles. Deze re-uptake wordt aangestuurd door de α1 receptor zoals ook op het postsynaptische
membraan te vinden is; deze kan dus zowel verantwoordelijk zijn voor de
regulatie van noradrenaline als de reactie van een post-synaptische cel.
Het derde mechanisme waar we nog gebruik van maken zijn de MAO-remmers, MAO is een
enzym wat onder andere in de pre-synaptische cel zit en staat voor Monoamine-oxidase.
MAO is erg gespecialiseerd en breekt dus alleen bepaalde stoffen af. Als we MAO remmen,
dan wordt er minder noradrenaline afgebroken; echter wordt er al 90% noradrenaline
hergebruikt, dus MAO-remmers zijn relatief zwakke middelen die wel effect hebben in de
hersenen.
α-adrenerge receptoren:
In de sympathicus verbinden we functies aan om geneesmiddelen in groepen in te delen.
De 1 e groep zijn de zogenaamde directe α-sympathicomimetica: deze bootsten de
sympathicus na, ze zijn agonisten van perifere, post-synaptische α-receptoren. In deze
categorie zitten de meeste geneesmiddelen, ze werken op de gladde spieren en bloedvaten.
De α1-receptoren geven een contractie en de α-2 een lage contractie en een hoge dilatatie.
In de Bronchiën geeft de α-1 ook nog constrictie, het gevoel van benauwdheid. De indicaties
van deze middelen zijn zeer beperkt, omdat ze breed werken en grote reacties teweeg
brengen. Een neusspray is een voorbeeld van zo’n medicijn; omdat je het op het
neusslijmvlies sprayt doet het niets op de bronchiën, maar het laat de bloedvaten in je neus
contraheren (hierdoor produceer je minder slijm). Als je een week neusspray blijft gebruiken
wordt je neusslijmvlies rood en droog en je hebt ook geen goede geursensatie meer.
De 2 e groep is de indirecte α-sympathicomimetica: indirect betekend dat ze niet alleen op
de receptor zitten, maar ook de afgifte van noradrenaline verhogen. Ze verhogen dus de Ca 2+
afgifte en remmen de re-uptake een beetje; je krijgt dan een geweldige oversensatie. Alleen
de amfetamines behoren tot deze groep. Je presteert niet beter als je amfetamines omdat je
de realiteit niet meer goed kunt inschatten.
De agonisten van de presynaptische α-2 receptoren stimuleren de re-uptake ontzettend, het
wordt nagenoeg 100% hergebruikt. Hierdoor heb je te weinig ‘vrije’ noradrenaline in de
synaptische spleet die naar de andere kant
kan waardoor je dus een tekort krijgt in de
hersenen deze zal dus in slaap vallen. De
lichaamsfuncties worden overgenomen door
de post-synaptische receptoren dus deze is
volledig stabiel.

Casus
We gebruiken deze Medetomidine graag bij
dieren die een korte ingreep moeten ondergaan,
het is een centraal werkende a 2-agonist.
- Welke wenselijke werking verwacht u?
de hond slaapt en is helemaal ontspannen.
-Welke onwenselijke bijwerkingen kunnen
optreden?
Je kunt een (dikke) hond makkelijk overdoseren, het middel gaat in het vet zitten (geen
receptoren op vet, hier werkt het dus niet) en hierna gaat het herverdelen. Ook zie je in de
perifere bloedvaten dat de bloeddruk erg omhoog gaat en dan gaan alle bloedvaten
dilateren omdat het c-AMP is opgebruikt en dan gaan de bloeddruk omlaag. Je kunt dus bij
deze middelen, bij verkeerde dosering, een wisselende bloeddruk krijgen. Als de hond
gezond is, is dat geen probleem; als het een oudere hond is met bv hartklachten, dan moet
je hiermee rekening houden. Je streeft dus naar centrale werking, maar bij verkeerde
dosering kun je een flinke schommeling in bloeddruk verwachten.
-Om de werking op te heffen, gebruikt u het middel Atipamezole. Hoe werkt dit?
Na toedienen van dit middel wordt het hondje weer wakker. Het middel is geweldig, maar
de bloeddruk gaat weer omhoog en omlaag, maar dit keer in de andere richting. Dit geeft
een risico als als je de middelen te snel achter elkaar spuit (pas spuiten als hij 30 min in
slaap is).
3. Β-adrenerge receptoren, directe βsympathicomimnetica:
β-receptoren zitten heel specifiek op verschillende
orgaanlocaties. β-1receptorenzitten uitsluitend op het
hart, dit is heel fijn want zo kun je medicijnen maken
zonder bijwerkingen. Β-2 receptoren zijn minder beperkt,
hij zit in de long en doet aan bronchodilatatie, maar hij zit
ook in de baarmoeder van een drachtig dier/mens. Door
de hormonen worden heel veel β-2 receptoren in de baarmoeder aangemaakt. Tocolyse
betekend het doen verlappen van de baarmoeder. De β-3 receptoren zitten in de vetcellen
en daar doet het lypolyse (vet oplossen).

Casus
In Nederland was het heel populair om
kalven met Clenbuterol te behandelen maar
is sinds 5 jaar verboden. Bij paarden wordt
het gebruikt om benauwdheid te verhelpen
door bronchodilatatie. Bij kalven werd het vaak in een hogere dosis gegeven , als een
medicijn in hoge dosis wordt gegeven verliest het zijn specificiteit. Bij die kalfjes werd het
dus eigenlijk gegeven om op de β-3 receptor te werken. Dit deden ze bij kalfjes zodat de
geen vetweefsel gingen maken maar extra eiwitten. Een hoge dosis van deze medicijnen
wordt dus gebruikt om vet te verbranden en om hierdoor extra eiwitten aan te maken. Dit
middel is verboden omdat je een gigantische bronchodilatatie krijgt; dit is dierenleed: de
staan met het bekje open de hele tijd te hijgen omdat ze het gevoel hebben dat ze MOETEN
ademen. Hierdoor hebben ze bijna permanent longontsteking. Hetzelfde stofje is ook in de
handel voor koeien, maar dan in de normale dosering onder de naam planipart. Zoals de
naam al zegt, zorgt het er tevens voor dat de bevalling wordt uitgesteld. Ook wordt het
gedaan bij keizersnedes, zodat de baarmoeder lekker slap is.
4. Directe sympathicolytica = receptor-antagonisten
Bijvoorbeeld middelen tegen stress met hartklachten vallen hieronder, de hartslag en het
stress-level moet naar beneden. Farmacologisch zijn dit dus antagonisten en in het normale
taalgebruik noem je die vaak een ‘blokker’. Atenolol is een voorbeeld hiervan en is een
selectieve β-1 blokker voor het hart .
Dopamine behoort ook tot de groep van de catecholamine, als je terug gaat in de synthese
zit dopamine nog voor noradrenaline. In dopaminerge synapsen ontbreekt het enzym βdopamine
hydroxylase dat DOPA in NOR omzet. Deze receptoren zitten in het CZS
verspreidt. In de periferie zitten zitten deze receptoren alleen in de arteria renalis
(nierslagader).
Dopamine antagonisten hebben een sedatieve werking, doordat het de aanmaak van
noradrenaline remt.
Het striatum is een onderdeel van je kleine hersenen waar je beweging in zit, deze bevat D2receptoren.
Als je bv een paard een D2-antagonist geeft voor de sedatie, dan gaat het paard
als je met hem wilt lopen ‘zwabberen’, dit komt omdat ze hun bewegingen niet goed kunnen
coördineren omdat hun striatum ook reageert op het medicijn.
(zie ook plaatje volgende pg)

Catecholaminen in het CZS zie je dat noradrenaline voor ons normale maar actieve
functioneren nodig is (sympathicus). Serotonine daar heb je de psychofarmaca in zitten en
bij dopamine plezier en activiteit.
In chocolade zit heel veel thryptofaan, dit maakt heel veel dopamine aan waardoor plezier
wordt ervaart.

HC15 Ontsteking & allergie
Aanvulling op HC14:
In tegenstelling tot middelen die werken op
het sympatische zenuwstelsel zijn er heel
weinig middelen die werken op het
parasympatische zenuwstelsel.
Bij het parasympatisch systeem wordt ook
acetylcholine aangemaakt. In de synaptische
spleet bevindt zich een enzym dat
acetylcholine direct inactiveert door de
neurotransmitter te splitsen in een
acetylgroep en een cholinemolecuul.
In de farmaca maken we gebruik van
enzymremmers, die in dit geval dus
acetylcholinesterase kunnen remmen. Deze enzymremmers kunnen heel veel dingen in het
lichaam veranderen.
Er zijn twee verschillende acetylcholine-receptoren:
- Muscarinerge Ach-receptoren: G-proteinreceptoren
Bevinden zich in het centrale zenuwstelsel. De
afstand tussen de ammoniumgroep en de
ketogroep uit acetylcholine is bepalend voor de
werking van de transmitter. De receptor is totaal
niet flexibel en herkent alleen moleculen die
precies lijken op acetylcholine. Er zijn dus maar
heel weinig geneesmiddelen die op de receptor passen. Ook
zouden de geneesmiddelen op de hele parasympaticus werken.
De directe agonisten (parasympaticomimetica: middelen die de
parasympatica nabootsen) zijn niet gewenst voor therapie
vanwege de vele bijwerkingen (beperkte klinische toepassing).
Enkele bijwerkingen zijn verlaging van hartminuutvolume,
contraheren gladde spieren (koliek), verhogen bronciale secretie.
Middelen die wel worden gebruikt zijn pilocarpine bij
oogheelkunde en bethanechol bij blaasatonie.
Antagonisten (Parasympathicolytica): het modelmolecuul is Atropine.
Atropine is een competitief antagonist op voornamelijk de muscarine
receptoren. Het remt de secretie (speeksel, traanvocht, bronchiaal,
zweet) en heeft als verdere bijwerkingen tachycardia (mild), mydriasis

(pupil gedilateerd), relaxatie gladde spieren (darm, bronchiën, urineblaas), koorts.
Als laatste heb je nog de acetylcholine-esterase remmers: indirecte
parasympaticomimetica. Hierbij is geen receptor betrokken maar gaan we het
afbrekende enzym remmen. Hierdoor blijft er te veel acetylcholine in de synaps. Dit zijn
de carbamaten en organofosfaten. Deze middelen hebben de grootste toepassing in de
parasitologie. Het zijn heel speciale middelen.
- Nicotinerge Ach-receptoren: Ligand-gestuurd ion kanaal
We gaan verder met de enzymremmers (indirecte parasympaticomimetica):
We gaan een andere groep van stoffen in het lichaam behandelen: de autocoïden. Dit woord
is afgeleid van auto=zelf en coid=genezen. Deze stoffen zijn bij herstelfuncties bij weefsels
betrokken. Ze zijn heel specifiek en worden daarom ook wel eens aangeduid als
weefselhormonen. Ze worden door 1 cel geproduceerd en werken op de buurtcel. Ze gaan
via diffusie door de cellen heen en werken direct op het weefsel.
Tot de autocoïden behoren drie verschillende klassen:
Amine autocoïden: histamine, serotonine (aminostructuur)
Histamine is bekend doordat het betrokken is bij allergie. Het geeft een allergische reactie
doordat ze switchen tussen plasmacellen en mestcellen binnen een weefsel. Het meest
belangrijke weefsel is de long, omdat de long al deze cellen bevat. Astma is dan ook het
grootste indicatie gebied.
Door allergenen (IgE) worden mestcellen permanent
gestimuleerd. Door deze stimulatie wordt histamine
vrijgegeven en gaat werken op een targetcel. Deze
target cel in de long is of het endotheel, of de gladde
spiertjes. Het gevolg is dat bij veel histamine
bronchiënconstrictie ontstaat, je krijgt het benauwd.
De autocoïden is dus van een ander type cel dan de
target cel. De autocoïden werkt direct op de target cel.
Histamine receptoren bevinden zich ook in andere weefsels. Er zijn verschillende typen
receptoren:
- H1-receptoren: endotheelcellen en gladde (bronchiaal)spieren. Stimulatie van deze
receptoren leidt tot vasodilatatie en toename permeabiliteit van de bloedvaten en de
contractie van de gladde spieren.
- H2-receptoren: pariëtaalcellen: stimulatie
maag(zuur)secretie en stimulatie hart
- H3-receptoren: bevinden zich in het
centrale zenuwstelsel (presynaptisch).
Remt, aspecifiek, de vrijzetting van
neurotransmitters.

- H4-receptoren: nog niet helemaal bekend maar zitten op thymus, milt en colon.
Er zijn H1-receptor antagonisten die astma kunnen remmen. Bij dieren speelt astma
nauwelijks een rol, uitgezonderd het paard.
Een belangrijke rol speelt de H2-receptor antagonist. De
h2-receptoren zitten in de maag en zijn betrokken bij de
regulatie van secretie van het maagzuur. Antihistiminica
worden dus ook gebruikt als maagzuurremmers. Wordt
veel gebruikt bij maagzweren voor paarden.
H3-antihistaminica worden gebruikt voor reisziekte CZS.
Eicosanoïden: prostaglandinen, thromboxanen, leukotrienen (vetzuurstructuur)
Ontstekingsremmers zijn de grootste groep van geneesmiddelen naast antibiotica. Worden
gebruikt voor wondjes, infecties en toxinen. Zorgen voor een vermindering van pijn
oedeemvorming en een remming van de ontstekingsreactie.
Wanneer het celmembraan kapot gaat komt er arachidonzuur vrij. De eicosanoïden zijn de
stoffen die zich bezighouden met C20 vetzuren (arachidonzuur). Voor reparatie van het
membraan moeten de vrijgekomen arachidonzuren verwerkt worden. Het eerste enzym wat
hierbij betrokken is, is fosfolipase A. De tweede tak van enzymen zijn Lipoxygenase (LOX) en
Cyclooxigenase (COX). LOX zitten uitsluitend in de long. COX bevinden zich in het hele
lichaam en zetten het arachidonzuur om in prostaglandinen en thromboxanen.
Prostaglandinen zijn weefselhormonen die de communicatie tussen de cellen aansturen.
Veel functies t.b.v. de homeostase van organen/weefsels. Bijvoorbeeld eiersprong,
samensmelting bloedplaatjes.
Er zijn 2 geneesmiddelen die hierbij horen:
Fosfolipase A wordt gereguleerd door
glucocorticoïden.
De enzymremmers van de tweede tak zijn de
COX/LOX remmers. Onder de COX remmers
vallen ook aspirines.
Ontstekingsremmers zijn enzymremmers. Ze
remmen het totale proces in een cel. De celwand
wordt wel hersteld maar het afwerken van de
zuren, wat eigenlijk leidt tot schadelijke
producten, wordt geremd.
Bepaalde geneesmiddelen (NSAID) werken op meerdere stappen in het proces. NSAID’s zijn
ontstekingsremmende geneesmiddelen die niet behoren tot de groep van de
corticosteroïden. Een ander woord hiervoor is prostaglandinesynthetaseremmers. Naast
ontstekingsremmend hebben NSAID’s ook een pijnstillend en koortsverlagend effect. Het
zijn geneesmiddelen die door middel van remming van het COX-enzym de vorming van

prostaglandinen in het lichaam kan remmen. Prostaglandines hebben een functie bij het
voelen van pijn, de verhoging van de lichaamstemperatuur en zorgen voor vasodilatatie. De
meeste NSAID’s remmen zowel COX-1 als COX-2.
Doordat aspirine (NSAID) het COX-pad remt, wordt het proces verschoven naar de LOX kant.
Er ontstaan dus meer leukotriënen. Leukotriënen zorgen voor vasoconstrictie en bronchiale
constrictie en dus tot astma.
Het werkingsmechanisme van NSAID is remming van het enzym COX. We zitten in een
geneesmiddelklasse die enzymremmend zijn. Alle bijwerkingen kunnen hieraan worden
gerelateerd.
Er zijn twee typen COX enzymen:
- COX-1: bevindt zich in alle weefsels en is essentieel voor de homeostase.
- COX-2 bevindt zich alleen in ontstekingsweefsels en is induceerbaar: verhoogde
prostaglandine-synthese is verantwoordelijk voor klinische symptomen bij
ontsteking.
De therapeutische doelstelling is het remmen/wegvangen van COX-2 en sparen van COX-1.
De enzymen lijken heel erg op elkaar, er is maar een verschil van 3 aminozuren. Toch is het
werkingsmechanisme heel anders.
Geneesmiddelen die cox-remmend zijn kunnen we onderverdelen in selectief en nietselectief.
Aspirine is een voorbeeld van een niet-selectief cox-remmend geneesmiddel.
Classificatie van NSAID’s:
- COX-1 remmers (aspirine…)
- Niet-selectieve COX-remmers (bv. Ibuprofen)
- Selectieve COX-2 remmers
- Super-selectieve COX-2 remmers
- COX-LOX-remmers
Farmacokinetische kenmerken:
Klassieke NSAID’s zijn zwakke zuren. De orale biologische beschikbaarheid is goed. Er is een
plasma-eiwitbinding van meer dan 98%. Het verdelingsvolume is variabel en de eliminatie
gaat renaal. De halfwaardetijd en doseringsinterval wordt bepaald door pH urine (zuur urine
terugresorptie).
Ongewenste bijwerkingen van NSAID’s:
Schade aan maagepitheel waardoor dunne ontlasting en diarree ontstaat. Ook kan er bloed
in de faeces optreden. Vaak in combinatie met braken. Vaak ook last van verminderde
eetlust en lethargie.
Katten kunnen niet glucoronideren. Bij de kat is paracetamol bij herhaalde toediening hoog
toxisch. Wanneer je een kat carprofen of ketoprofen (COX-2 remmers) toedient, is er sprake
van een lange eliminatiehalfwaardetijd (urine pH).
COX-remmers zijn in de humane geneeskunde het beste middel tegen darmtumoren. Het
zijn de meest gebruikte middelen in de praktijk.
NSAID staat voor non-steroidal anti-inflammatory drugs. Het zijn COX-remmers die ervoor
zorgen dat de synthese van prostaglandine wordt geremd.

Steroidal anti-inflammatory drugs zijn
(gluco)corticosteroïden. Ze remmen nucleaire
transcriptieprocessen. Ze bevinden zich aan het
DNA en moduleren de transcriptie.
Wordt gebruikt bij zware allergie of astma.
Het zijn echte hormonen (geen weefselhormonen)
die in de bijnier worden geproduceerd. Ze zijn de
krachtigste ontstekingsremmers die wij kennen en
werken in de kern. Ook is dit het meest
ingewikkelde geneesmiddelwerking die wij kennen
en gaat gepaard met heel veel bijwerkingen zoals
vertraagde wondgenezing, remming van
eiwitsynthese in het hele lichaam en
immunosuppressie.
Ze werken heel lang en kunnen op verschillende
manieren worden toegediend:
- Systemisch of intra-articulair
- Lipofiel (hoog verdelingsvolume)
De omzetting vindt plaats in de lever (first-pass-effect) en
de uitscheiding van de metabolieten gaat via de nieren.
Peptide autocoïden: kinine, renine, angiotensine (ACEremmers
– hartfalen) (peptidestructuur)

HC16 Principes van selectieve toxiciteit
Veroorzakers van infectieziekten:
Virussen, bacteriën, protozoën (tussen bacteriën en wormen in), endoparasieten (wormen),
ectoparasieten (mijten, vlooien).
Therapeutische doelstelling is een causale therapie. We willen dat onze anti-infectiva onze
ziekteverwekker onschadelijk maakt en/of doodt zonder de gastheer te schaden. Dit is bij
bacteriën relatief makkelijk maar wordt bij wormen al moeilijker. Dit omdat ze al meer met
zoogdieren gemeen hebben.
Het principe van selectieve toxiciteit:
Het werkingsmechanisme van een anti-infectivum bepaalt de veiligheid van het middel –
optimaal is een werking op biologische structuren, die bij de gastheer (zoogdier/vogel) niet
of in een andere vorm aanwezig zijn. Anti-infectiva voldoen in verschillende mate aan het
postulaat van selectieve toxiciteit.
Schimmels en bacteriën zijn anti-biotisch werkzame stoffen. Dit is omdat een bacterie niet
kan groeien waar een schimmel groeit. Hier is de werking van antibiotica op gebaseerd.
Antibiotica – middelen tegen bacteriën
Antibiotica spelen in op de verschillen in membraanstructuur en stofwisseling tussen
prokaryoten en eukaryoten. Prokaryote cellen (bacteriën) hebben een celwand, die complex
is opgebouwd uit bestanddelen die eukaryote cellen niet hebben. Wanneer je deze celwand
synthese verstoort, hebben eukaryote cellen hier geen last van. Dit is een mechanisme van
selectieve toxiciteit. Dit middel is alleen toxisch voor de ziekteverwekker, de gastheer heeft
hier geen last van.
Ook kan antibiotica inspelen op het verschil in eiwitsynthese tussen beide cellen en de RNA
en DNA synthese. De eiwitsynthese van een zoogdiercel is zeer complex, terwijl die van een
bacterie vrij eenvoudig is.
De bacteriële celwand verschilt duidelijk van de celmembraan van zoogdiercellen:
celwandsynthese-inhibitoren.
De celwand van bacteriën kunnen we ook gebruiken om bacteriën aan te kleuren. We
maken het verschil tussen gram positief en gram negatief. Bij gram positieve
bacteriekleuring hebben de bacteriën een dikke cellaag om de celwand heen die je zichtbaar
maakt. Bij gram negatieve bacteriekleuring hebben de bacteriën ook een dikke cellaag, maar
die heeft hem 2 keer. De celwand bestaat uit een dubbele laag die bestaat uit lipide-achtige
stoffen. We komen bij gram negatieve bacteriën al dichter bij de zoogdiercel. Zowel de gram
positieve als de gram negatieve bevatten PBP: penicilline binding protein. De antibiotica
binden aan PBP. Bij een gram positieve cel zit PBP redelijk aan de oppervlakte van de cel
waardoor antibiotica specifiek op gram positief kunnen werken. Wanneer je penicilline een
beetje verandert, wordt deze lipofieler waardoor deze het membraan kan passeren en zo
ook kan binden aan de PBP van de gram negatieve cel, die meer aan de binnenkant van de
celwand zitten.

Wanneer penicilline alleen op een gram-positieve cel werken zijn ze small-spectrum.
Wanneer je synthetisch verandert naar een amino-penicilline, worden ze breed-spectrum
omdat ze dan ook de PBP vinden aan de gram negatieve cel.
Het is voor een antibiotica heel belangrijk dat de PBP gevonden wordt, omdat deze de PBP
blokkeert en zo de celwandsynthese stopt. Dit betekent dat de cel dood gaat en dus ook de
bacterie dood gaat. Dit noemen we een bacteriocide werking.
Penicilline is dus een antibiotica die bindt aan het binding protein en remmen zo de
celwandsynthese. De celwand van bacteriën bevat peptidoglycanen, cellen van zoogdieren
bevatten deze niet. Penicilline is dus onschadelijk voor zoogdieren.
Het is een afgeleide van 6-amino-penicillanic acid. Alle penicillinen
hebben een β-lactamring in hun structuur.
Deze ring is belangrijk omdat in de β-lactamring worden stoffen
opgesplitst dus resistente bacteriën hebben door adaptie geleerd om
een enzym te vormen die deze β-lactamring kan splitsen. Dit enzym heet β-lactamase. Om
deze reden is penicilline gevoelig voor het resistent worden van bacteriën.
Wanneer een bacterie besluit om niet te delen, dan werken penicillines bijna niet. Penicilline
is dus alleen werkzaam op bacteriën die delen. Dit is een beperking van penicilline.
Polymyxinen werken ook op de celwand van een bacterie maar op een totaal andere manier
dan penicilline. Polymyxinen zijn kationen met een tenside werking. Tensiden zijn middelen
die de oppervlaktespanning verlagen (afwasmiddel). Deze grijpen aan de fosfolipide
structuur en wassen de lipide eruit. Op deze manier wordt de bacterie opengebroken. Ze zijn
dus werkzaam op bacteriën die niet delen. Het grote nadeel van polymyxinen is dat ze ook
onze celmembranen aantasten (fosfolipiden). Ze hebben dus een smalle veiligheidsmarge
tegenover een bijna oneindige veiligheidsmarge van penicilline. Wanneer je polymyxine
parenteraal inspuit zal de patiënt overlijden. Wordt alleen oraal toegediend waardoor ze
alleen in het lumen van de darm werken.
Ook veel antibiotica werken als remmers van de bacteriële eiwitsynthese. Deze werken op
eiwiteen die of een 50 S-unit of 30 S-unit bevat. Sommige antibiotica werken op beide units.
Dit geeft aan dat de bacteriële eiwitsynthese een proces is die zich puur in de cel afspeelt en

niet gekoppeld is aan mitochondriale structuren en ver weg staat van onze eigen
eiwitsynthese. Het middel van selectieve toxiciteit is dat eerst de bacterie dood gaat, waarbij
er in de praktijk geen effect is op de eukaryoot. Het concentratieverschil waarbij je de
eiwitsynthese van een bacteriële cel remt en de eiwit synthese van eukaryotische cel is
dusdanig groot dat er een ruim veiligheidsmarge ontstaat.
Het nadeel is dat een bacterie een voorraad heeft van alle eiwitten. Door remming van de
eiwitsynthese kan de bacterie niet meer delen en is minder pathogeen maar gaan zelden
dood. Het lichaam van de patiënt moet meehelpen om de bacteriën op te ruimen. Er is dus
wel sprake van sterke remming maar onze afweercellen moeten de verzwakte bacterie
opruimen. Deze middelen worden in een kuur gegeven, omdat je het lichaam langdurig de
tijd moet geven om de bacteriën op te ruimen. Dit noemen we bacteriostatisch.
TMP/S is een klassiek middel. TMP staat voor
trimethoprim. S voor sulfonamide. Sulfonamide waren de
eerste kleurstoffen en zijn redelijk toxisch. In combinatie
met TMP kan de dosis sulfonamide verlaagd worden. Met
deze combinatie kun je de tetrahydrofoliumzuur synthese
remmen. Het remmen van deze synthese is de laatste stap
bij bacteriën om tot de purines en pyrimidines te komen. Je
remt dus een stofwisselingsweg. Deze stoffen werken
langzaam en in het begin bacteriostatisch. Met sulfonamide rem je de eerste stap (met
dihydrofoliumzuur) en met TMP de tweede stap (tetrahydrofoliumzuur). Door het
combineren van deze twee middelen krijg je een bactericide werking. Beide stoffen moeten
in juist evenwicht zijn voor een goede werking en dit evenwicht is erg gevoelig. De middelen
zijn breed spectrum omdat de nucleïnezuur synthese iets is wat alle bacteriën doen. Ze
tasten dus alle bacteriën aan (en soms protozoën). In de praktijk nooit toxisch voor de mens.
Fluoroquinolonen zijn de modernste groep van antibiotica en de meest effectieve die we op
dit moment kennen. Ze remmen de belangrijke enzymen Topoisomerase II/IV waardoor de
DNA synthese stopt. Dit komt omdat de enzymen verantwoordelijk zijn voor het aan elkaar
plakken van het DNA en het oprollen van het DNA tot de helixstructuur. Topoisomerase IV
zorgt voor relaxatie van het DNA waardoor DNA afgeschreven kan worden. De
topoisomerase II van de eukaryoot (ookwel Gyrase) is van zo’n andere structuur dat deze
door de antibiotica niet wordt aangetast. In de praktijk is een negatief effect op
eukaryotische cellen niet mogelijk.
Er is 1 uitzondering: kraakbeencellen hebben DNA wat
wél gevoelig is voor dit soort antibiotica. Daarom wordt
er extra voorzichtig gedaan bij veulens.
Fluoroquinilonen zijn in het lichaam erg stabiel en dit
heeft te maken met het fluorideatoom.

Samengevat de werkingsmechanismen van antibiotica:
- 1: Remming celwandsynthese (gram positieve bacteriën)
- 1b: Interferentie met celwandmoleculen (lipid-A gram negatief)
- 2: Remming bacteriële eiwitsynthese
- 3: Remming bacteriële nucleïnezuursynthese (Remming synthese foliumzuur (TMP/S)
- 4: Remming bacteriële DNA replicatie (Topoisomerase remming)
Het werkingsmechanisme bepaalt het effect:
- Bacteriostatisch (remmen deling)
- Bacteriocide (lysis bacterie)
Het meten van de werking van antibiotica gaat via de antibacteriële activiteit. Je werkt met
een verdunningsreeks in reageerbuisjes. Wanneer bacteriën groeien is dit te zien en te
meten. Wanneer er geen bacteriën meer groeien is het medium helder. Dit is de
concentratie van je antibioticum uit je verdunningsreeks waar geen bacteriële activiteit meer
is. Deze waarde noemen we de MIC waarde= minimale inhibitoire concentratie.
Wanneer de effectiviteit van een antibioticum wordt aangegeven staat er bijvoorbeeld
MIC=0,25. Dit betekent dat er een concentratie van 0,25 microgram/milliliter in een test met
een reageerbuisje de groei van bacteriën stopt. Wanneer je het reageerbuisje heel lang laat
staan, dan kan het zijn dat er toch weer bacteriële groei plaatsvindt. Dit betekent dat er bij
deze MIC-waarde dus toch nog enkele bacteriën achter zijn gebleven.
Definities MIC-waarden:
- MIC = Minimale inhibitoire concentratie
MIC < 4 goed; MIC < 16 aanvaardbaar; MIC > 16 slecht/ongevoelig
Antibioticum werkt het beste als het een hele lage MIC-waarde heeft.
- MBC = Minimale biocide concentratie
Aminoglycosiden en fluoroquinolonen kunnen de bacteriën echt doden.
MIC-waarden ondersteunen de keuze voor een bepaald antibioticum, maar klinische
effectiviteit wordt mede door de kinetiek bepaald (PD/PK).
PD=farmacodynamiek: eigenschappen van antibioticum om bacteriën te kunnen doden.
PK=farmacokinetiek: antibioticum moeten op de plek met bacteriën komen waar het moet
werken.
Therapeutische werking:
Bij penicillinen: de controlegroep groeit ongeremd door. Wanneer je een onderdosering
gebruikt, bijvoorbeeld een kwart van de MIC waarde, groeien de bacteriën veel langzamer.
Wanneer je de dosis verhoogd, naar bijvoorbeeld 16 x de MIC waarde, zie je dat de populatie
geleidelijk omlaag gaat. Deze reactie is tijdelijk, omdat een antibioticum maar tijdelijk
werkzaam is. Je komt dus eigenlijk nooit op 0 uit. Hiervoor moet je de dosis dus steeds
herhalen zodat je geleidelijk de populatie op 0 uit kunt laten komen. Het lichaam moet
hierbij meehelpen.

Bij fluoroquinolonen groeit ook de controlegroep ook door. Bij 1 MIC gaat de populatie ook
veel sneller omlaag dan bij penicilline. Maar wanneer je de dosis verhoogd naar 16 keer de
MIC waarde of zelfs 64 keer de MIC waarde dan zie je dat de populatie snel richting de 0 gaat
en ook uiteindelijk op 0 komt. Dit zijn dus de middelen die zowel rustende als delende
bacteriën aanpakken. Deze hebben een snelle werking en het lichaam hoeft zelf niet mee te
helpen killing effect. Het is een concentratieafhankelijk werkende antibioticum.
Penicillinen kunnen, alhoewel ze bacteriocide zijn, alleen delende bacteriën aanpakken en
hebben een langzame werking. Het
afweersysteem van eigen lichaam moet
meehelpen. Het is een tijdsafhankelijk
werkend antibioticum.
Bij een concentratie-afhankelijke werking
gebruik je hele hoge concentraties. Je gaat
sterk over de MIC waarde heen. Wordt vaak
gebruikt bij pasgeborenen, omdat het
immuunsysteem nog niet volledig ontwikkeld
is en infectie dodelijk kan zijn.
Bij de tijdsafhankelijke werking gebruik je de MIC-waarde
als vertrekpunt. Je wil 2 keer de MIC-waarde hebben om
zeker te zijn van een goede orgaanverdeling. Je gebruikt
altijd herhaaldoseringen. Alle klassieke antibiotica.
Indicaties: subacuut (niet levensbedreigend) en chronische
infecties.
PAE (post-antibiotic effect)geeft aan dat
bacteriën ookworden geremd door antibiotica
ook bij concentraties onder de MIC waarde. Dit
geeft een indirecte verlenging op de
werkingsduur. Dit betekent dat als een groot
antibioticum aan de wand van een bacterie zit dit
als een belemmering wordt ervaren. De bacterie
gaat zich niet delen.
Dit zien we voornamelijk bij gram positieve
bacteriën maar ook gram negatieve bacteriën.
Dit effect is niet betrouwbaar, maar helpt om
nachturen te overbruggen.