ANTICONCEPTIE - VVOG

Verantwoordelijke uitgever: V. Leclercq • Varenslaan 6, 1950 Kraainem GUN_13_10_N_2008
Afgiftekantoor: Charleroi X - P301162
GuNaïKeia Gunaikeia
Koninklijke Belgische
Vereniging voor
Gynaecologie en
Verloskunde
Officieel tijdschrift
Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en
Gynaecologie
VVOG
Speciaal nummer
ANTICONCEPTIE
ISSN 1373-6647

GuNaïKeia Gunaikeia
9 nummers per jaar
+ 1 speciaal nummer
Gunaïkeia is het officieel
tijdschrift van de
en is uitsluitend bestemd
voor Gynaecologen en Obstetrici
In samenwerking met de
Eindredacteur
Luc De Baene
Redactieraad
Vlaamse Vereniging
voor Obstetrie
en Gynaecologie
Koninklijke Belgische
Vereniging voor
Gynaecologie en
Verloskunde
Hoofdredacteur
Willem Ombelet
Adjunct-hoofdredacteurs
Petra De Sutter
Wiebren Tjalma
Leden
Frédéric Amant
Koen Clasen
Geert Debruyne
Luc De Catte
Eric de Jonge
Paul Defoort
Herman Depypere
Roland Devlieger
Gilbert Donders
Walter Foulon
Jan Gerris
Peter van Dam
Johan Verhaeghe
Steven Weyers
De uitgever kan niet verantwoordelijk
worden gesteld voor de inhoud van de
artikels, die onder de verantwoordelijkheid
van de auteurs vallen.
Omwille van de snelle evolutie van de
medische wetenschap, is het aan te
bevelen de diagnostische richtlijnen en
therapeutische aanbevelingen extern te
verifiëren.
G1095N_2008
Marc Dhont
EDITO
Anticonceptie anno 2008
Dit nummer van Gunaïkeia is volledig gewijd aan anticonceptie en biedt een overzicht van de huidige
middelen, de indicaties en contra-indicaties, positieve en negatieve effecten en de toekomstperspectieven.
Hiervoor werd een beroep gedaan op experts van alle Belgische universiteiten, die elk een bepaald
aspect van het ganse spectrum van anticonceptie toelichten.
Begin mei 2008 werd het 10de congres van de European Society of Contraception gehouden in
Praag. Een verslag hierover wordt gebracht door Marc Vrijens. Hoewel de anticonceptieve middelen
die de laatste 25 jaar worden toegepast in essentie niet veranderd zijn, hebben zich toch aanzienlijke
vernieuwingen voorgedaan en is de informatie toegenomen. Het lijkt erop dat we nu over voldoende
betrouwbare middelen beschikken die voldoen aan specifieke persoonlijke behoeften en voorkeuren en/
of van toepassing zijn in bepaalde fysiologische of pathologische omstandigheden. Men kan zich de
vraag stellen of er grote behoefte is om het spectrum aan contraceptieve middelen nog uit te breiden
en of de bestaande middelen nog vatbaar zijn voor verbetering. De overtuiging dat we op een punt van
verzadiging gekomen zijn is volgens Jean-Jacques Amy één van de redenen waarom farmaceutische
firma’s nog weinig investeren in research naar nieuwe middelen. Anderzijds stellen we vast dat de
plethora aan middelen en de toegankelijkheid van betrouwbare anticonceptie niet hebben geleid tot een
spectaculaire vermindering van het aantal ongewenste zwangerschappen. Wereldwijd worden jaarlijks
19 miljoen zwangerschappen afgebroken op een onveilige manier en 68.000 vrouwen overlijden ten
gevolge van de verwikkelingen (1). Maar ook in
landen zoals België, waar toegankelijkheid tot
anticonceptie in principe geen probleem is, is
er nog steeds een lichte stijging van het aantal
zwangerschapsafbrekingen. De redenen hiervoor
worden door Anne Verougstraete zeer uitvoerig
uit de doeken gedaan. Zou uitbreiding van het
gamma aan middelen hierin verder soelaas
brengen of gaat het hier veeleer om opvoeding
en informatie? Als sluitstuk van haar bijdrage
geeft Verougstraete tal van praktische tips, die
alle artsen zouden moeten kennen en toepassen,
om deze stijgende trend om te buigen. Dat
hier nog werk aan de winkel is, blijkt uit de
toenemende tendens van de moderne vrouw om
de pil de rug toe te keren.
In haar bijdrage onderzoekt Els Elaut, psychologeseksuologe,
in welke mate het effect van de pil
op de seksuele beleving direct of indirect een rol
speelt. Schrik voor kanker is wellicht een andere
reden waarom vrouwen wantrouwig zijn tegenover hormonale anticonceptie. De publiciteit rond de
WHI-studie heeft deze indruk bij het brede publiek op een ongenuanceerde manier versterkt. Joëlle
Desreux maakt de balans op van de epidemiologische studies rond dit onderwerp en Yves Jacquemyn
bekijkt het van de andere kant met een provocatieve titel: de pil als bescherming tegen kanker. Dat
de eindbalans in het voordeel is van de pil kan niet genoeg worden benadrukt bij de patiënt die zich
hierover bekommert. Jammer genoeg heeft de voorpagina van de Lancet van 26 januari 2008 niet
dezelfde aandacht gekregen in de media als de WHI-studie (Zie figuur).
3
GUNAIKEIA - Speciaal nummer

Mijlpalen in de anticonceptie tijdens de afgelopen 20 jaar
Orale anticonceptie
Iedereen herinnert zich nog de grote opschudding in de jaren 1995-96 toen een reeks epidemiologische
studies aantoonden dat OCs met derdegeneratieprogestativa een hoger risico meebrachten
op diepe veneuze trombose. Aanvankelijk werd getracht om deze studies te ontkrachten door het
inroepen van allerlei epidemiologische valkuilen zoals een aantal confounders. Finaal kwam men tot
het inzicht dat dit de prijs was die moest worden betaald voor een pil met een iets meer oestrogeen
karakter. Dit wordt besproken door Johan Verhaeghe die terecht zegt dat het hier in de eerste plaats
ging om een epidemiologisch steekspel dat door de eenzijdige publiciteit in de media aanvankelijk
echter veel schade heeft aangericht. Desalniettemin heeft het iedereen bewust gemaakt, indien dit
nog niet het geval was, dat preparaten met een oestrogeeneffect ook de stolling beïnvloeden en
dus een verhoogd risico op trombose veroorzaken. Het mechanisme hiervan wordt besproken in de
bijdragen van Cedric Hermans.
De evolutie van de pil is enerzijds gekenmerkt geweest door het aftasten van de laagste dosis van het
tot nog toe enige oestrogeen, het ethinylestradiol, dat deel uitmaakt van alle combinatiepreparaten
en anderzijds de zoektocht naar progestativa met selectieve binding van de progesteronreceptor of
progestativa met ‘nuttige’ neveneffecten. Drospirenone is hier een voorbeeld van.
De voorbije decade werden ook alternatieve toedieningswijzen van de pil geïntroduceerd.
Het concept van parenterale toediening was ontleend aan de hormonale behandeling van de
menopauze waarbij sinds lang oestrogenen werden toegediend via pleister, gel of inplant. Kort
na de introductie van de vaginale ring werden een aantal zwangerschappen gesignaleerd. In de
meerderheid der gevallen ging het hier echter om foutieve inserties, niettegenstaande de inspanning
van de firma om via instructies en praktische trainingssessies de juiste procedure kenbaar te maken.
Doorbraakbloedingen bleken voor een groot aantal patiënten onaanvaardbaar waardoor een aantal
afhaakte. Ook de verwijdering van het staafje liep niet altijd van een leien dakje en case reports
over ‘verloren’ staafjes en de methode van detectie en verwijdering deden hun verschijning. Deze
aanvankelijk beloftevolle methode bleek achteraf slechts bij een minderheid van de patiënten in
de smaak te vallen. Om over te stappen van de vertrouwde ‘pil’ naar de pleisterpil en de vaginale
ring moesten veel vrouwen een psychologische barrière overschrijden. Beide systemen hebben hun
voor- en nadelen, zoals duidelijk wordt uiteengezet in de bijdrage van Yannick Manigart.
Waarom heeft het zolang geduurd vooraleer de gynaecologen beseften dat er geen enkele endocriene
reden was om de pil te geven gedurende 21 dagen en dan zeven dagen te stoppen.
Hoewel de pil een aantal ongemakken die geassocieerd zijn met de menstruatie zoals overvloedig
bloedverlies en dysmenorroe verlicht, veroorzaakt de pil bij een aantal vrouwen toch nog
perimenstruele ongemakken. Ulysse Gaspard belicht de voordelen van pilregimes met verkort pilvrij
interval en de continue oestroprogestatieve toediening. Het zal echter nog veel en aangehouden
voorlichting vragen om de patiënt ervan te overtuigen dat menstruatie voor de moderne vrouw
een culturele aberratie is en dat het doornemen van de pil in veel gevallen belangrijke voordelen
kan bieden. Zoals besproken door Linda Ameryckx biedt de ‘progestin-only’-pil hier een uitstekend
alternatief voor vrouwen bij wie een contra-indicatie bestaat voor een behandeling met oestrogenen.
Behalve de progestin only pill zijn er ook twee andere vormen van anticonceptie met progestativa,
namelijk de injecteerbare vorm en het implantaat. Zoals besproken in de bijdrage van Judith Berger
en Gilbert Donders komen zij voornamelijk in aanmerking wanneer therapietrouw een probleem is.
Op het vlak van noodanticonceptie is er ook een belangrijke evolutie geweest van de hoge dosis
oestrogenen van het Yuzpe-schema naar de eenmalige toediening van 1,5mg levonorgestrel die deze
vorm van anticonceptie acceptabel maakt. Het nadeel is echter dat deze methode enkel effectief
is indien LNG wordt ingenomen voor de ovulatie en dat dit in de praktijk moeilijk kan worden
vastgesteld. In geval van twijfel hierover is het veiliger een koper-IUD te plaatsen, in afwachting
van de beschikbaarheid van noodanticonceptie met SPERMs. Zoals besproken in de bijdrage van
4
GUNAIKEIA - Speciaal nummer

Jean-Jacques Amy hebben deze het voordeel dat ze niet alleen de ovulatie kunnen remmen maar
ook een antinidatoir effect hebben op het endometrium.
Intra-uteriene anticonceptie
Er bestaan twee vormen van intra-uteriene anticonceptie: het koper-IUD en het levonorgestrel-
IUD. De veiligheid, de indicaties en de neveneffecten van beide systemen worden uitgebreid
besproken door Pascale Jadoul. Terwijl anticonceptie en noodanticonceptie de enige indicaties zijn
voor het koper-IUD, heeft het levonorgestrel-IUD een extra therapeutische dimensie door de lokale
afgifte van levonorgestrel. Steven Weyers heeft de evidentie voor het therapeutisch effect van het
LNG-IUD voor bepaalde aandoeningen onderzocht en ingedeeld volgens graden A, B en C. Zoals
besproken zowel door Joëlle Desreux als Pascale Jadoul wordt het LNG-IUD afgeraden bij patiënten
met borstkanker.
Sterilisatie
De technieken voor tubaire ligatuur zijn de laatste 20 jaar niet meer gewijzigd. Hoewel in principe
voorbehouden aan vrouwen die hun kinderwens hebben voldaan, bieden microchirurgisch herstel
en indien dit faalt, ivf een oplossing voor spijtoptanten. Desalniettemin is er een belangrijke
vermindering in de vraag naar tubaire ligatuur. Uit de bijdrage van Willy Poppe blijkt dat het aantal
tubaire ligaturen in België op tien jaar tijd met meer dan de helft is gedaald. Ook in andere landen
ziet men dezelfde trend. Volgens de auteur is de beschikbaarheid van andere middelen, voornamelijk
het LNG-IUD, hiervoor verantwoordelijk. Hoewel de Essure-techniek voor hysteroscopische occlusie
van de tuba vrij succesvol is, kent deze methode toch een moeizame start die volgens de auteur
gedeeltelijk te wijten is aan het feit dat het materiaal voor deze ingreep duur is en niet wordt
vergoed. In tegenstelling tot de tubaire ligatuur is de hysteroscopische sterilisatie onomkeerbaar.
Toekomstperspectieven
Na een overzicht van actuele studies met een ander oestrogeen (estetrol), nieuwe progestativa en
antiprogestativa en andere vormen van anticonceptie, overloopt Jean-Jacques Amy enkele mogelijke
denkpistes voor totaal nieuwe vormen van anticonceptie. Wijsheidshalve begint hij met te zeggen
dat niets moeilijker is dan voorspellingen te doen over de toekomst. Het gebrek aan enthousiasme
van de farmaceutische firma’s en het probleem om ingrijpende biologische veranderingen die
bevruchting en/of implantatie verhinderen als methode zowel trefzeker als omkeerbaar te maken
zullen hier de grote struikelstenen zijn. Het beloftevolle concept om vrouwen te immuniseren
tegen het humaan choriongonadotrofine, een idee dat reed dertig jaar meegaat en dat nooit werd
gerealiseerd, is hiervan een illustratie.
De belangrijkste uitdaging is mijn inziens niet het vinden van nieuwe vormen van anticonceptie
maar de bewustwording dat seksualiteit en voortplanting, alhoewel zij biologisch bij elkaar horen,
in de huidige tijd als twee afzonderlijke fenomenen moeten worden beschouwd. Ouders moeten
ervan worden overtuigd dat de biologische toestand van hun dochters er één moet zijn van tijdelijke
onvruchtbaarheid en idem dito voor de volwassen vrouw die niet zwanger wenst te worden. Dit
betekent dat de vrouw tot inzicht moet komen dat vruchtbaarheid en voortplanting het enige doel
is van de menstruele cyclus en dat er tal van middelen zijn om dit doel tijdelijk of definitief uit te
schakelen.
Marc Dhont
Dienst Gynaecologie-Verloskunde, UZ Gent, UG
Referentie
1. Grimes DA, Benson J, Singh S, Romero M, Ganatra B, Okonofua FE, Shah IH. Unsafe abortion: the preventable pandemic. Lancet 2006;368:1908-19.
5
GUNAIKEIA - Speciaal nummer

GuNaïKeia Gunaikeia
Oplage: 2.500 exemplaren
Publicatiedirecteur
Dokter Pierre-Emmanuel Dumortier
Vaste medewerkers
Dokter Jan Bosmans
Apotheker Chantal De Boevere
Dokter Jean-Yves Hindlet
Dokter Alex Van Nieuwenhove
Productie
Nathalie Denys
Coördinatie
Laurence Lafullarde
Publiciteit
Laurence Girasa
Leslie Selvais
Verantwoordelijke uitgever
Dokter V Leclercq
Varenslaan 6
1950 Kraainem
Jaarlijks abonnement
120
Alle rechten voorbehouden,
inclusief vertalingen,
zelfs gedeeltelijk.
Verschijnt eveneens in het Frans.
Copyright
Varenslaan 6 - 1950 Kraainem
02/785.07.20 - www.rmnet.be
onekey@cegedim.fr
Inhoud
EDITO
Anticonceptie anno 2008
Marc Dhont (UZ Gent, UG) 3
10th Congress of the European Society of
Contraception, Praag, 30 april-3 mei 2008
Een kort overzicht van
het congres
Marc Vrijens (AZ Jan Palfijn, Gent) 8
Falen van anticonceptie in België,
moeilijkheden bij het beteugelen
van de fertiliteit
en bij anticonceptiegebruik
Anne Verougstraete (Sjerp-Dilemma-VUB
(abortuscentrum VUB, Brussel); CAW Mozaïek
(anticonceptie); Dienst Gynaecologie-Verloskunde,
HU Erasme, ULB, Brussel) 12
Hormonale anticonceptie:
object van vrijheid of desillusie?
Els Elaut, Griet De Cuypere
(Centrum voor Seksuologie en Genderproblematiek,
UZ Gent, UG) 18
Hormonale anticonceptie
en kanker
Joëlle Desreux, Valérie Bleret
(Borstkliniek, CHU de Liège, site Citadelle, ULg),
Philippe Herman, Eric Lifrange
(Borstkliniek, CHU de Liège, site Sart-Tilman, ULg) 22
Niet-anticonceptieve effecten
van de pil: de pil als bescherming
tegen kanker
Yves Jacquemyn, Hetty Sonnemans
(UZ Antwerpen, UA), Gülseren Palit (Kliniek voor
Borst- en Pelvisheelkunde, Jules Bordetinstituut,
Brussel) 28
Orale anticonceptie met
oestroprogestagenen:
maakt het progestageen
een verschil?
Johan Verhaeghe (UZ Leuven, KUL) 32
Orale anticonceptie en
stollingsstoornissen
Cedric Hermans (Clin. Univ. St-Luc, UCL, Brussel) 35
Orale versus parenterale
(vaginale ring en pleister)
oestroprogestatieve contraceptie
Yannick Manigart
(CETIM-Planning familial, CHU St-Pierre, Brussel) 39
7
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Doorlopende anticonceptie
met oestroprogestativa:
de trend zet zich voort
Ulysse Gaspard (CHU Sart-Tilman, ULg, Liège) 42
Progestin-only pill
Linda Ameryckx (UZ Brussel, VUB) 45
Voor- en nadelen van langwerkende
‘progestagen-only’-preparaten
Judith Berger (Regionaal Ziekenhuis
Heilig Hart, Tienen), Gilbert Donders
(Regionaal Ziekenhuis Heilig Hart, Tienen;
UZ Leuven, KUL; CHR de la Citadelle, ULg, Liège) 48
Welk spiraaltje voor
welke patiënte?
Pascale Jadoul (Clin. Univ. St-Luc, UCL, Brussel) 50
Niet-anticonceptieve toepassingen
van het levonorgestrelspiraal
Steven Weyers (Vrouwenkliniek, UZ Gent, UG) 54
Status presens van de tubaire
sterilisatie
Willy A. J. Poppe (UZ Leuven, KUL) 58
Anticonceptie:
vooruitzichten anno 2008
Jean-Jacques Amy (Emeritus hoogleraar aan de VUB,
Brussel; Hoofdredacteur van het European Journal of
Contraception and Reproductive Health Care) 63

G1070N_2008
Marc Vrijens
Het congres bestond uit twee plenaire sessies, vijf grote congressessies en
drie keynote lectures.
De belangrijkste onderwerpen van de congressessies waren:
- sessie 1: de nevenwerkingen van hormonale anticonceptie
(gemoedsveranderingen, gewichtsveranderingen, botdensiteit,
doorbraakbloedingen, therapietrouw en tromboserisico);
- sessie 2: epidemiologie, preventie en screening van seksueel
overdraagbare aandoeningen met aandacht voor HPV, chlamydia en
hiv;
- sessie 3: IUD’s (nullipare vrouwen, niet-contraceptieve voordelen,
noodanticonceptie, postpartum);
- sessie 4: wereldwijde beleidslijnen voor familieplanning;
- sessie 5: zwangerschapsafbreking: toegankelijkheid, procedures.
De keynote lectures handelden over HPV-vaccinatie, het risico op
trombose met de nieuwe hormonale anticonceptiva en de nieuwe
ontwikkelingen op het gebied van anticonceptie.
De onderwerpen van de plenaire sessies waren metabole voordelen
van anticonceptie, menorragie en cyclusgebonden symptomen. Verder
kwamen passie, liefde en relatievorming, hormonen en seksueel gedrag en
praktische adviezen voor de aanpak van seksuele problemen aan bod.
Hieronder volgt een korte samenvatting van enkele voordrachten.
Menorrhagia
R. Hurskainen
Hevig menstrueel bloedverlies is een veelvoorkomende klacht die zowel fysieke,
mentale als emotionele problemen veroorzaakt. In de westerse wereld
zoekt ongeveer 5% van de vrouwen op vruchtbare leeftijd hulp bij menorragie.
Orale anticonceptiva en LNG-IUD kunnen in primaire setting worden
overwogen vooraleer over te gaan tot ook maar enige vorm van chirurgie.
Non-contraceptive medical benefits:
cycle-related symptoms
I. Milsom
Ongeveer 2,5 miljoen Amerikaanse vrouwen hebben last van dysmenorroe en
menorragie. Orale anticonceptiva (OC) zouden, volgens sommige rapporten,
10th Co n g r e s s o f t h e european so C i e t y o f Co n t r a C e p t i o n,
praag, 30 april-3 m e i 2008
Een kort overzicht
van het congres
Marc Vrijens
Dienst Gynaecologie-Verloskunde, AZ Jan Palfijn, Gent
Ke y w o r d s: menorrhagia – n o n-ContraCeptive – d e p r e s s i o n – i u d – emergenCy
C o n t r a C e p t i o n – n u l l i pa r o u s – levonorgestrel – m i s o p r o s to l – etonogestrel –
i m p l a n t – vaginal r i n g
8
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
de klachten met 80% verminderen. 5% van de vrouwen lijdt aan het premenstrueel
syndroom (PMS). Studies uit de jaren 70 vonden een vermindering van
het PMS, maar dit resultaat werd niet bevestigd door andere systematische
studies.
Nieuwe OC met een progestageen met diuretisch effect verminderden de
klachten, zowel fysiek als psychisch.
Mood changes/depression
R.W.H. Van Lunsen
De conclusie van de meeste studies was dat sommige vrouwen zich beter
voelen, anderen minder goed en dat de grootste groep OC-patiënten geen
verandering vermeldt. In Nederland rapporteerden 150.000 pilgebruiksters
negatieve effecten op hun seksueel welzijn en stemming, waardoor de compliance
t.o.v. de OC in het gedrang komt. Het effect van de oestrogenen in de
OC is verwarrend. Fijntuning en individualisering bij het voorschrijven van OC
moeten een plaats krijgen.
Sexual satisfaction as a major determinant
of contraceptive compliance
R.W.H. Van Lunsen
In het algemeen vermindert het gebruik van een methode die in directe relatie
staat met de coïtus (condoom, diafragma) de seksdrive. Natuurlijke methodes
van familieplanning hebben een grote invloed op de coïtusfrequentie.
IUD-gebruikers rapporteren verminderde seksuele activiteit veroorzaakt door
irregulier bloedverlies en pijnlijke coïtus, ook soms bij de man door het oncomfortabele
contact met de IUD-draad.
Bij OC kunnen androgenen de seksuele motivatie versterken. 10% van de
vrouwen die negatief reageert op OC, kan baat vinden bij het herstel van de
androgeenspiegel naar fysiologische niveaus van biobeschikbaarheid.
Emergency Contraception
E. Aubény
Er bestaan twee methodes van emergency contraception (EC): een hormonale
en een mechanische. Hormonale EC bestaat uit een eenmalige dosis
levonorgestrel, zonder enige contra-indicatie. In verschillende landen is dit

eschikbaar, zonder medisch voorschrift. In Frankrijk en het Verenigd Koninkrijk
gebruiken 1 miljoen vrouwen elk jaar de morning after pill. De effectiviteit
is afhankelijk van het moment van inname.
De mechanische methode bestaat uit het plaatsen van een Cu-IUD tot
5 dagen na de suspecte coïtus.
Helaas maken te weinig vrouwen gebruik van de EC. Er moet meer werk
gemaakt worden van counseling en opvoeding.
IUD: misconceptions
D. Serfaty, I. Batar
Het IUD werkt niet door het verhinderen van een reeds bestaande zwangerschap.
Het IUD veroorzaakt een vreemdlichaamreactie met prostaglandines
en enzymes t.h.v. cavum en tuba waardoor zowel bevruchting als implantatie
van het embryo worden verhinderd.
De karakteristieken van IUD, effectiviteit, en herstel van de fertiliteit na verwijdering
zijn niet altijd goed gekend. Dit maakt dat IUD minder populair is,
hoewel gemakkelijk beschikbaar.
The IUD and nulliparous women
I. Sivin
Gezien de toename van de cohorte nullipare is de vraag naar effectieve en
langdurige methodes groter dan ooit. Door langdurig gebruik van het IUD kan
men de jonge vrouw beschermen gedurende vele jaren tot wanneer zwangerschap
gewenst is. De nadelen zijn bekend: kleine verhoging van het risico
op een pelviene infectie, langduriger bloedverlies en een verhoogd risico op
expulsie.
Non-contraceptive benefits of intrauterine
contraceptives
D. Mansour
Levonorgestrel bevattende IUD’s zorgen voor een sterke vermindering van de
menstruele fluxus en minder dysmenorroe. Dit IUD lijkt nuttig in de behandeling
van endometriose en in een aantal gevallen kan hierdoor ook myomachirurgie
worden vermeden. Het IUD kan volgens recente studies worden
gebruikt bij de behandeling van endometriale hyperplasie, maar niet bij de
therapie van het endometriumcarcinoma.
Intrauterine contraception – Long-term
use/Use beyond recommended time
I. Batar
Er bestaan genoeg anekdotische publicaties over vergeten IUD. In de IUD-
database van Debrecen werden de patiënten die ononderbroken
hetzelfde IUD droegen gedurende 20 jaar of meer, bestudeerd. Er werden niet
significant meer bijwerkingen gevonden.
Op basis van die resultaten kan men stellen dat Cu-houdende IUD’s gerust 20
jaar ter plaatse kan blijven.
9
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Levonorgestrel-releasing intrauterine
system in the treatment of menorrhagia
S. Goncalves, S. Saleiro et al.
Een studie bij 157 patiënten vertoonde bij 35% adenomyosis en 9,5% myomata.
In de studieperiode van 5 jaar werd het IUD verwijderd in 6,4% van de
gevallen. Het IUD werd bij 3 patiënten spontaan geëxpulseerd. In de studiegroep
onderging 12,7% een hysterectomie. In lijn met vroegere studies is het
LNG-IUD een effectieve methode in de behandeling van menorragie en een
belangrijk alternatief voor een hysterectomie.
Contraception and treatment of idiopathic
menorraghia with a frameless intrauterine
levonorgestrel-releasing system
D. Wildemeersch, A. Andrade, D. Janssens
In een groep van 315 patiënten, waarvan 85% pare en 15% nullipare werden
13.105 cycli onder FibroPlant ® geobserveerd. Het IUD is een frameless IUD
(cfr. Cu-Fix) dat 20µg/d levonorgestrel afgeeft. Er ontstond 1 zwangerschap,
ná de spontane expulsie van het IUD. Het IUD is een uitermate effectief anticonceptivum
en wordt goed getolereerd. Het IUD is zeer effectief om het
menstrueel bloedverlies te verminderen. De auteurs vinden dat het LNG-IUD
als eerstelijnsbehandeling dient gebruikt te worden vóór een endometriumablatie
of hysterectomie.
Zwangerschapsonderbreking
Gezien het zeer hoge aantal ongewenste zwangerschappen met onderbreking
tot gevolg, is dit wel een topic waard.
Misoprostol in medical abortion
K. Gemzell
Misoprostol in combinatie met mifepriston is een uiterst effectieve manier
om een zwangerschap af te breken. Indien enkel misoprostol wordt gebruikt,
moet men een hogere dosis toepassen met als gevolg meer bijwerkingen. Het
toedienen van misoprostol kan gebeuren via orale of vaginale weg. Sublinguale
toediening lijkt het meest effectief, vermoedelijk omdat het product
vaginaal niet volledig oplost.
Which women are at risk for repeated abortion?
S. Tschudin, J. Bitzer
Een derde van de vrouwen die zich aanbiedt met een ongewenste zwangerschap
had op zijn minst 1 vroegere zwangerschapsonderbreking ondergaan.
Immigranten (Zwitserland) en non-users van AC zijn oververtegenwoordigd.
Het gebruik van langwerkende AC moet aangemoedigd worden in het kader
van preventie.

Hormonale anticonceptie
Estetrol (E4): a new estrogen in the pill?
M. Visser, H. Coelingh Benninck
Estetrol is een oestrogeen dat wordt aangemaakt door de foetus. Op basis
van zijn biochemisch profiel kan E4 worden geclassificeerd als een natuurlijke
SERM. Wanneer significante klinische voordelen worden vastgesteld, en de
veiligheid en effectiviteit vergelijkbaar zijn met die van ethinylestradiol, zou
E4 ethinylestradiol kunnen vervangen.
New developments in contraception
R. Sitruk-Ware
Hormoon-releasing IUD en inplant zijn nu uitgebreid aanvaard, gel en transdermale
spray worden uitgebreid getest. De vaginale ring is in laatste stadium
van onderzoek (USA!).
Nieuwe AC voor gebruik door gezonde patiënten dienen uitermate safe te
zijn, gemakkelijk in gebruik en omkeerbaar.
Etonogestrel implant in women with diabetes
R. Branco et al.
In een éénjaardurende studie met 23 diabetespatiënten kwam men tot de
vaststelling dat het inplant veilig was, goed aanvaard en zeer weinig klinische
impact had op de glykemie. Bij jonge diabetici werd aangetoond dat de proteinurie
verminderde en het ook een goed AC is bij coëxistent vaatlijden.
Implanon ® -retrospective study of 7 years among
young people
F. Pinto et al.
Bij 235 patiënten werd de bruikbaarheid van het inplant nagegaan. De
effectiviteit bedroeg 100%. De vastgestelde bijwerkingen waren
10
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
irregulier bloedverlies, gewichtstoename, hoofdpijn en acne. Oligomenorroe
was het meest voorkomend bloedingspatroon. Gezien de vrij hoge graad van
tevredenheid, hebben slechts 17 patiënten het inplant door een nieuw
laten vervangen. De auteurs menen dat Implanon ® een uitstekende methode
biedt bij slechte compliance en dan vooral in jonge patiënten met sociale en
psychologische problemen.
Review of Implanon ® use in adolescents in a
community service setting
C. Lipetz, C. Fleming
146 patiënten werden bestudeerd, waarvan 47% reeds een ongewenste
zwangerschap achter de rug had. Van diegenen die Implanon ® vroegtijdig
lieten verwijderen, hadden 20 vrouwen een ongewenste zwangerschap in de
36 maanden na de verwijdering. Andere langwerkende AC dienen te worden
overwogen bij het vroegtijdig verwijderen van Implanon ® .
Patients satisfaction results from 2 surveys on
NuvaRing ® in real world settings
I. Lete, A. Rieder
De survey omvatte 2.864 patiënten. De sterktes en zwaktes van de NuvaRing ®
werden geëvalueerd aan de hand van een vragenlijst. De sterkte van de ring
was het gemakkelijk gebruik met weinig bijwerkingen en het feit niet elke dag
te moeten denken aan AC. Voor sommige patiënten is het verplichte voorschrift
een nadeel. In sommige gevallen is er ook interferentie met de coïtus.
In het algemeen is de patiëntentevredenheid met NuvaRing ® zeer hoog.

G1089N_2008
Anne Verougstraete
Alhoewel België lage abortuscijfers kent, zal tussen één vrouw op de
zeven en één op de vijf ooit eens een zwangerschapsafbreking meemaken.
Veranderende levenssituaties, crisismomenten en psychologische
problemen bemoeilijken correct anticonceptiegebruik. De kennis over
vruchtbaarheid, anticonceptie en noodanticonceptie kan duidelijk
beter, en artsen kunnen zeker hun steentje bijdragen om de situatie te
verbeteren.
Epidemiologie van vrijwillige
zwangerschapsafbrekingen
Hoewel België, samen met Nederland, Zwitserland en Duitsland het minst
aantal zwangerschapsafbrekingen heeft ter wereld (< 10/1.000 vrouwen
van 15-44j/jaar), blijven de abortuscijfers in België jaar na jaar licht stijgen
(Figuur 1). In 2005 waren er 17.867 geregistreerde zwangerschaps afbrekingen
in België (Tabel 1) (in tegenstelling tot Zwitserland waar ze dalen).
De kans dat een vrouw ooit eens een abortus zal laten uitvoeren in haar leven
wordt het best weergegeven door de Total Abortion Rate. Deze was voor
België 0,21 in 1996 (het zou in de realiteit iets minder kunnen zijn dan één
vrouw op de vijf omdat sommige vrouwen meerdere abortussen hebben in
hun leven, anderzijds heb je ook onderrapportering). In een representatieve
studie in Nederland (2005-2006) verklaarde 14% van de 55-jarige vrouwen
dat ze ooit een zwangerschap had afgebroken (één vrouw op de zeven); het
gemiddelde was 10,6%. Dit zijn minimale cijfers, gezien bij ethisch geladen
onderwerpen er steeds onderrapportering is. Eens de leeftijd van 45 jaar, zal
35% van de Amerikaanse vrouwen ooit een abortus laten uitvoeren (Guttmacher.org
2006). Abortus komt dus véél voor en in België zal tussen één vrouw
op de zeven en één vrouw op de vijf het ooit eens meemaken. Eén vierde van
de 35-44-jarige Belgische vrouwen is al ooit ongewenst zwanger geworden
(in deze studie werd niet gevraagd of deze ongewenste zwangerschap ook
afgebroken werd) (1).
Hoewel de meeste zwangerschapsafbrekingen te wijten zijn aan het opduiken
van een ongeplande zwangerschap door falen van anticonceptie of van
anticonceptiegebruik, zijn er ook gewenste zwangerschappen die afgebroken
worden omwille van een relatiebreuk of omwille van ernstige problemen in
het gezin.
Falen van anticonceptie in
België, moeilijkheden bij het
beteugelen van de fertiliteit en
bij anticonceptiegebruik
Anne Verougstraete
Sjerp-Dilemma-VUB (abortuscentrum VUB, Brussel); CAW Mozaïek (anticonceptie);
Dienst Gynaecologie-Verloskunde, HU Erasme, ULB, Brussel
Ke y w o r d s: a b o r t i o n – ContraCeptive failure – C o n t r a C e p t i o n –
emergenCy C o n t r a C e p t i o n
12
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Figuur 1: Evolutie van het aantal abortussen in België.
Aantal abortussen/1.000 vrouwen van 15-44 jaar
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1993 1997 2000 2001 2002 2003 2004 2005
van Bussel, CRZ 2006 op basis van nationale evaluatiecommissie, federale overheid, SPE, ONE
Tabel 1: Evolutie van de aangegeven abortussen bij vrouwen
gedomicilieerd in België.
Illegaliteit (Vekemans)
1985 15.590
Sedert de wet van 1990 (nationale evaluatiecommissie)
1993 13.474
1996 14.533
1999 13.937
2000 14.923
2001 16.178
2002 15.716
2003 16.707
2004 16.932
2005 17.867
Het aantal zwangerschapsafbrekingen volgt de vruchtbaarheidscurve van de
vrouw en is het hoogst (per 1.000 vrouwen) in de groep 20-24-jarige. De
gemiddelde leeftijd van de abortuspatiënte is 27,4 jaar (2005). Men merkt
een stijging in alle leeftijdscategorieën maar vooral in de groep 25-29 jaar
(Figuur 2). Men kan zich afvragen of de preventiecampagnes niet te veel enkel
gericht zijn tot jongeren? Bij de jongvolwassen vrouwen heerst er dikwijls
een pilmoeheid (na een aantal jaren pilgebruik worden vrouwen ongerust
over de invloed van pilgebruik op hun latere vruchtbaarheid, willen ze ‘al die

Tabel 2: Anticonceptiegebruik (%) in België: gezondheidsenquêtes 2004.
Zeer efficiënte anticonceptie: implantaat, prikpil, IUD, sterilisatie
Vlaanderen: 19,6%
Brussel: 8,8%
Wallonië: 13,7%
Pil Patch Implantaat IUD Noodpil Condoom Sterilisatie CI & Geen Geen
vag. ring prikpil period. anticon- seks
onth. ceptie
Vlaanderen 33,3 1,1 1,0 8,3 0,5 6,1 9,3 1,8 21,6 17
Brussel 36,6 0,9 1,1 4,9 1,4 5,2 2,8 0,6 19,9 26,7
Wallonië 42,1 1,6 0,7 8,1 0,6 2,7 4,9 0,2 19,8 19,4
chemische rommel’ uit hun lichaam en ‘gezonder’ gaan leven (biologische
voeding, ‘light’-mania). Het negatief imago van hormonen in de media en in
de maatschappij (hormonen in vlees, hormonale doping in sport, borstkanker
en hormonen in de menopauze) bevordert het vertrouwen in hormonale anticonceptie
uiteraard niet. De Gezondheidsenquête van 2004 toont trouwens
een daling van het pilgebruik (69% in 1997 naar 60% in 2004), een stijging
Figuur 2: Evolutie van het aantal abortussen en de leeftijd in België.
Abortuscijfer bij vrouwen gedomicilieerd in België naar leeftijdsgroep
(1993 ruit, 1995 driehoek, 2000 vierkant, 2005 bolletje).
Aantal abortussen/1.000 vrouwen
Abortuscijfer
60
50
40
30
20
10
14
12
12,98
11,9
10
8,69
7,59
8
6
7,55
6,48
5,89
5,33
4
4,14
3,66
2,19
2
0
15-19 20-24 25-29 30-34 35-39
1,12
40-44
Leeftijdscategorie
van Bussel, CRZ 2006
Figuur 3: Noodsituatie 2005 in %.
0
Gezondheid vrouw of toekomstig kind
Persoonlijke redenen: te jong, te oud, student, alleenstaand, momenteel geen kinderwens, voltooid gezin
Financiële redenen: werksituatie, woonsituatie
Relationele of familiale problemen: relatie verbroken, partner weigert zwangerschap, occasionele relatie,
te recent, buitenechtelijk, partnerrelatiemoeilijkheden, omgeving weigert, juridisch i.v.m. echtscheiding
Zwangerschap na verkrachting of incest
Politiek vluchteling
53,05
14,42
25,17
Noodsituatie
3,4
0,74
2,59
Gezondheid Persoonlijk Geld Relatie Verkrachting Politiek
vluchteling
13
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
van het gebruik van spiraaltjes (9% in 1997 naar 13% in 2004) en een stijging
van het condoomgebruik. In Vlaanderen gebruikt 19,6% van de vrouwen zeer
efficiënte anticonceptie (implantaat, prikpil, spiraaltje, sterilisatie); in Wallonië
is dat 13,7% en in Brussel 8,8% (Tabel 2). Het is dan ook niet verwonderlijk
dat men het meest abortussen heeft in Brussel (18,29/1.000 vrouwen
van 15-44j), dan in Wallonië (7,92) en het minst in Vlaanderen (5,86) (2).
Eén vierde van alle zwangerschapsafbrekingen in België wordt uitgevoerd bij
vrouwen die in Brussel wonen. Dertig percent van deze vrouwen verklaart in
een materiële noodsituatie te zitten. In Brussel heeft men ook hoge werkloosheidscijfers,
mensen zonder papieren, en veel migranten.
Zwangerschappen worden vooral omwille van psychosociale redenen
afgebroken (Figuur 3) (3). Van de zwangerschapsafbrekingen wordt 79% in
abortuscentra uitgevoerd en 21% in ziekenhuizen.
Volgens de nationale evaluatiecommissie (2005) gebruikte 43% van de
vrouwen geen anticonceptie in de maand dat ze ongepland zwanger werden
(Figuur 4). Bij een meer nauwkeurige registratie van periodieke onthouding
(PO) en coïtus interruptus (CI) bleek dit in het Collectief Anticonceptie te Gent
wel minder te zijn (28,6% in 2006) (Figuur 5). In de groep jonge vrouwen
had 18% niets gedaan om een zwangerschap te voorkomen (Figuur 6). De
‘pil wordt véél gebruikt en véél vergeten. Het is blijkbaar ook moeilijk om
steeds vlijtig een condoom te gebruiken. De noodpil wordt amper gebruikt na
onbeschermde coïtus.
Seks zonder anticonceptie en zonder
kinderwens
In een representatieve enquête bij Belgische vrouwen van 15-45 jaar gaf de
helft toe dat ze al ooit seks hadden gehad zonder een contraceptiemiddel en
zonder een kinderwens te hebben (Franstalige: 57%, Nederlandstalige: 44%);
25% al meer dan 3 keer en 15% al meer dan 10 keer (1). In de Gezondheidsenquête
van 2004 gaf 16% van de jongeren (15-19j) toe seksueel actief te zijn
zonder anticonceptiegebruik. Bij eerstekandidatuurstudenten (max 20j) was
dit 10% (Van Hove, 2004). Belgisch onderzoek naar de redenen van het niet
gebruiken van anticonceptie is jammer genoeg onbestaand. Het Ierse ‘crisis
pregnancy agency and department of health and children’ ondervroeg de 10%
jongeren (18-24 jaar) waarom ze dan geen anticonceptie hadden gebruikt
tijdens de laatste seksuele betrekking? Alcohol, cannabis en ander druggebruik
werd in 20% aangekaart; 18% had geen anticonceptie bij de hand;
16% had niet gepland om die dag seks te hebben en 15% gaf toe dat ze
niet eens aan anticonceptie hadden gedacht! ‘Saturday Night Fever’
vergemakkelijkt het gebruik van anticonceptie blijkbaar niet!

Figuur 4: De meest gebruikte anticonceptie in % gedurende de laatste
maand: 2005.
45
40
35
30
25
20
15
10
35
30
25
20
15
10
5
0
Geen
Coïtus interruptus
Periodieke onthouding
Spermacide
Pessarium
Condoom
Pil
Methode
Prikpil
IUD
Sterilisatie man
Sterilisatie vrouw
2005
Sterilisatie beiden
Morning after-pil
Nationale evaluatiecommissie
Figuur 5: Anticonceptie voor de abortus (%).
5
0
Collectief Anticonceptie Gent: abortuscentrum Gent
Implantaat
Patch
Vaginale ring
NFP-methode
1986
1996
2006
Niets, PO + CI Condoom Condoom Pil Spiraal Andere??
pilstop + PO
Figuur 6: Anticonceptie gebruikt voor de abortus door jongeren
tot 18 jaar (%).
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
1996
2006
Collectief Anticonceptie Gent: abortuscentrum Gent
Niets, PO CI Condoom Condoom Pil Andere??
pilstop + PO
Andere
14
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Origine van de ongeplande
zwangerschap
Drukke of veranderende situaties in het leven bemoeilijken correct anticonceptiegebruik
(nieuwe relatie, nieuwe job, verhuizen, net bevallen). Als het
koppel een crisis doormaakt of uit elkaar gaat, wordt er weleens overhaastig
met de pil gestopt, waardoor men dan onbeschermd is als het onverwacht
toch weer goed komt. Sommige vrouwen durven niet zeggen dat ze de pil
vergeten zijn, omdat ‘hij toch zoveel zin heeft, en het zou toch wel moeten
lukken zeker…’ (het plezier van de man gaat voor). Sommige mannen willen
geen condoom gebruiken ondanks het feit dat de vrouw vertelt dat ze haar
pil vergeten is of dat ze geen anticonceptie gebruikt (dominante houding van
de man of geweld in het koppel). Vrouwen die ongelukkig zijn in hun seksuele
relatie, zullen ook moeilijker minieme neveneffecten van anticonceptie verdragen
en meer geneigd zijn om er steeds weer mee te stoppen. Ook als seks
sociaal afgekeurd wordt, zal correct anticonceptiegebruik bemoeilijkt worden.
Andere vrouwen hebben een ambivalente kinderwens, waardoor ze hun anticonceptie
makkelijker vergeten. Een kleine groep verwerpt het keurslijf van de
anticonceptie: ‘We zullen wel zien wat er komt’.
Migranten
De etnische achtergrond en de nationaliteit van vrouwen die een abortus
vragen (en in België wonen) wordt door de nationale evaluatiecommissie niet
geregistreerd. In Nederland werd dat in 2005 wel onderzocht: de geschatte
abortusratio (aantal abortussen per 100 zwangerschappen van 15-44 jaar)
is tweemaal hoger voor Marokkaanse en Turkse vrouwen dan voor auto chtone
Nederlandse vrouwen, en nog veel hoger voor vrouwen uit Suriname en
de Nederlandse Antillen (4). Vrouwelijke migranten zijn doorgaans minder
geschoold, sociaal meer geïsoleerd, armer, hebben minder vaak werk en vinden
dikwijls de weg niet zo goed in de gezondheidszorg. Door de dominante
positie van de man hebben de vrouwen vaak minder de kans om autonoom
beslissingen te nemen. Door gebrek aan kennis heerst er ook soms wantrouwen
ten opzichte van de moderne anticonceptie met de vrees dat ze later
niet meer zwanger zullen worden.
In een aantal landen worden vrouwen geëerd voor het aantal kinderen dat
ze op de wereld zetten, en gezien een hoge kindersterfte, moet men veel kinderen
maken in de hoop dat er een paar zullen overleven. Dan blijft er soms
een wat ambivalente kinderwens aanwezig bij het gebruik van anticonceptie.
Een fatalistische houding en de onmacht om hun man te overtuigen om een
condoom te gebruiken zorgen ook voor een verhoogd risico op een ongeplande
zwangerschap als ze bv. pillen vergeten zijn. In Japan, China en Oost-
Europa wordt hormonale anticonceptie frequent met argwaan bekeken, ook
door het medisch korps. Een Russische arts zei: “Ik begrijp die vrouwen van
West-Europa niet die zich dag na dag vergiftigen met hormonen terwijl een
abortus 10 minuten duurt”. Het is dan ook niet te verwonderen dat vrouwen
uit Oost-Europa minder ‘de pil’ gebruiken en ook frequenter niets gebruiken
als anticonceptie. Het is duidelijk dat je die culturele visies niet in enkele
consultaties kan wegwerken, zelfs al heb je het allemaal ‘goed uitgelegd’!
Meestal is het goed om hulpverleners te hebben van dezelfde cultuur of
religie als de patiënt, want dan kunnen ze elkaar veel beter begrijpen. Maar
soms is dat een nadeel, omdat men soms veel vrijer is indien de hulpverlener
niet van dezelfde cultuur of godsdienst is. Dit kan het geval zijn voor
anticonceptie bij ongehuwde meisjes, voor abortus, voor sterilisatie en voor
homoseksualiteit.

Jongeren
Elk jaar wordt één adolescent meisje op de 60 zwanger in België. De helft
(47,5% in 2005) zal beslissen om de zwangerschap af te breken. De laatste
jaren beslissen hoe langer hoe meer meisjes om de zwangerschap af te breken
(in 1995 was dat 36,26%) (Figuur 7). Alhoewel het aantal abortussen ook in
deze groep stijgt, hebben we toch één van de laagste abortuscijfers ter wereld
(7,59/1.000 bij vrouwen 15-19 jaar). Meisjes die toekomstplannen hebben en
willen blijven studeren, zullen eerder kiezen om de zwangerschap af te breken
dan meisjes die het op school en in het leven niet zien zitten: de baby wordt
dan hun toekomstplan.
In België verklaart 80% van de adolescenten dat de ouders hun anticonceptie
betalen (in 67% is het de moeder) (5). We hebben dus goede ouders! Indien
er een open atmosfeer in het gezin heerst rond anticonceptie en seksualiteit,
zullen de jongeren zich beter beschermen (het meisje kan dan haar pil naast
die van haar moeder leggen, zal zo minder haar pil vergeten en kan er ook
over praten als er iets misgaat). Sommige meisjes hebben echter geheime anticonceptie
nodig omdat hun ouders hen verbieden om seksueel actief te zijn
(prikpil, vaginale ring, eventueel spiraaltje). Het probleem is niet enkel praktisch!
Anticonceptie nemen is ‘vrijen met voorbedachte rade’. Bij ongehuwde
moslim- of streng katholieke meisjes belemmeren tegenstrijdige morele normen
correct preventief gedrag: ‘elke dag wordt je eraan herinnerd (door de
pil te nemen) dat je iets doet dat niet mag! je moet naar de dokter, je moeder
kan je pilstrip vinden, of een voorschrift…, het is allemaal veel te riskant’. Ze
beslissen dan om niet meer te vrijen… tot de volgende fuif. De adolescentie is
ook een tijd van spontaneïteit, van ongepland leven, van uitdaging. Sommigen
nemen echt risico’s: take a walk on the wild side op allerlei gebied, maar
ook op seksueel vlak. Soms is dit een teken van depressie. In het Verenigd
Koninkrijk bleken jongeren van 13-14 jaar, die seksueel actief waren, minder
beschermd dan oudere jongeren; één derde van de 13-14-jarige meisjes had
het gevoel dat de partner meer seks wou dan zijzelf (Tabel 3). Het assertief
opvoeden van de meisjes werkt dan ook preventief!
De kennis van jongeren in verband met vruchtbaarheid en anticonceptie kan
zeker beter: zo denkt 6% dat je niet kan zwanger worden als je de allereerste
keer vrijt. Een vierde tot de helft weet niet goed wat te doen als ze pillen vergeten
is. De overgrote meerderheid (87%) weet niet tot wanneer je de noodpil
kan gebruiken en 23% denkt dat je de hele maand beschermd bent na de
inname van één noodpil. Ongeveer 20% denkt dat de noodpil even efficiënt is
als ‘de pil’ (5). In 2002 dacht 20% van de jongeren dat ‘douchen’ een efficiënte
anticonceptie was en 16% dat coïtus interruptus efficiënt was. De meerderheid
(70%) was overtuigd dat je van de pil dikker werd en 1/3 dacht dat het
af en toe goed is om met de pil te stoppen om het lichaam te laten ‘ademen’
(Schering 2002). Over de kennis van oudere vrouwen is veel minder geweten
omdat die weinig ondervraagd worden. Jongeren vergeten vaak ‘de pil’ en zijn
weinig tolerant voor neveneffecten. Zo worden ze ook snel ongerust als er
een doorbraakbloeding of ‘spotting’ optreedt. Ze zijn dan ook geneigd om met
anticonceptie te stoppen omdat ze vrezen voor ernstige gevolgen als infertiliteit.
De WGO, ACOG en anticonceptiespecialisten raden dan ook aan om aan
adolescenten eerder 30µg pillen voor te schrijven (gezien de nefaste gevolgen
van de slechte compliance en het snel stoppen als er spotting is).
Vrouwen na een scheiding
Na een scheiding stoppen veel vrouwen met anticonceptie. Als ze dan plots,
na een periode alleen te zijn geweest, een nieuwe relatie beginnen, zijn ze
15
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Figuur 7: Evolutie van het aantal abortussen en de leeftijd in België.
Abortusratio
Abortusratio bij vrouwen gedomicilieerd in België naar leeftijdsgroep
(1995 driehoek, 2000 bolletje, 2005 vierkant).
Aantal abortussen/100 zwangerschappen
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
47,5
39,59
36,26
15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 > 40
Leeftijdscategorie
van Bussel, CRZ 2006
Tabel 3: Groot-Brittannië: eerste heterosexuele ervaring (Natsal 2000).
Leeftijd eerste seks 13-14 15 16 17 18-24
Mannen: in %
Had langer willen wachten 42 26 19 12 8
Geen condoom 31 19 19 18 19
Geen voorbehoedmiddel 18 10 8 3 7
Partner meer bereid 9 7 7 6 5
Vrouwen: in %
Had langer willen wachten 84 49 34 34 19
Geen condoom 34 17 20 21 21
Geen voorbehoedmiddel 22 10 9 9 10
Partner meer bereid 33 26 20 16 18
28,31
22,52
dikwijls niet beschermd. Het condoom hebben ze dikwijls nooit gebruikt, en ze
denken niet eens aan de mogelijkheid om de noodpil te gebruiken.
Herhaalde abortussen
In het KAC te Gent wordt 30% van de abortussen uitgevoerd bij vrouwen die
al eerder een abortus gehad hebben (2006). In Nederland was dit 35,7% in
2004 en in de VSA 47-48% in 2002. Het is natuurlijk een heel ander probleem
als je heel snel opnieuw ongewenst zwanger wordt dan als er 10 jaar tussen
zit. Professor Blayo uit Frankrijk (demograaf) vindt dan ook dat men best periodes
van 5 jaar zou beschouwen. Moest een vrouw regelmatig seks hebben
van 15 tot 44 jaar zonder kinderen te hebben en zonder ooit anticonceptie
te gebruiken, zou ze meer dan 30 abortussen ondergaan in de loop van haar
leven (6). Dit betekent dus ook dat de meeste vrouwen pogingen ondernemen
om ongewenste zwangerschappen te voorkomen, zij het niet altijd met succes.
Vrouwen met herhaalde abortussen hebben meer frequent seks. Het komt
ook meer voor bij migranten. Bij vrouwen met herhaalde abortus is er ook een
groter risico op familiaal en seksueel geweld (7) en op seksueel overdraagbare
aandoeningen. Artsen moeten hierop attent zijn om deze vrouwen in nood
te kunnen helpen!
De pil en compliance
Van de Belgische vrouwen vergeet 40% verschillende pillen per jaar (8%
verschillende pillen per maand!) (1). Vrouwen die seks onprettig vinden of

pijnlijk of ongelukkig zijn in hun relatie, zullen meer geneigd zijn om hun pil
te vergeten of om ermee te stoppen. Sanders onderzocht in een prospectieve
studie (2001) het effect van de pil op seksualiteit en het verband met het stoppen
van de pil. In de loop van het jaar stopte 47% met de pil en 14% veranderde
van pil. De beste predictieve factoren voor het stoppen of veranderen
was een emotioneel onbehagen, een verergering van het premenstrueel syndroom,
een vermindering van seksuele gedachten en van de psychoseksuele
respons (8). Pillen met 15µg ethinylestradiol kunnen dyspareunie veroorzaken
(19%) en verminderd seksueel verlangen, activiteit en genot (prospectieve
studie) (9). Deze pillen worden in België weinig voorgeschreven. Een studie
over de vaginale ring en seksualiteit was geruststellend. Als de pil ernstige
dysmenorroe weet op te lossen, is de compliance meestal uitstekend.
Condoom
Bij correct gebruik is het condoom zeer efficiënt (slechts 2% van de vrouwen
wordt zwanger tijdens het eerste jaar correct gebruik). Nochtans slagen veel
koppels er niet in om het steeds correct te gebruiken, zodat meestal 15% van
de vrouwen na één jaar zwanger is (VSA) en 3,3% in Frankrijk. Het vrouwencondoom
is minder efficiënt dan het mannencondoom.
Noodanticonceptie
Kan men het aantal abortussen doen dalen door de noodpil over the counter
ter beschikking te stellen? Theoretisch zou het kunnen omdat de nood pil
zeker 75% van de zwangerschappen kan voorkomen, maar dit is tot nu toe
niet gelukt in Schotland, China noch in de Verenigde Staten. Niet omdat
de noodpil niet efficiënt is, maar omdat er te veel onbeschermd gevreeën
wordt, en de noodpil slechts zelden wordt gebruikt omdat het risico op
zwangerschap slecht wordt ingeschat. In China werd de noodpil niet gebruikt
in 89% van de cycli waarin de vrouwen zwanger waren geworden
omdat ze het risico op zwangerschap niet hadden erkend (10). In Frankrijk
werden abortuspatiënten ondervraagd: slechts 38,5% van de vrouwen was
bewust van het risico toen het bevruchtend seksueel contact plaatsvond. De
helft van deze vrouwen minimaliseerde het risico achteraf zodat ze uiteindelijk
de noodpil niet genomen hebben (terwijl ze de noodpil wel kenden).
De auteurs concluderen dat men de noodpil best bij de hand heeft om die
meteen in te nemen bij onbeschermd seksueel contact. Zij constateren ook
dat de slechte perceptie van het risico op zwangerschap de grootste rem is
op efficiënt gebruik van de noodpil (11). Ander onderzoek heeft uitgewezen
dat de noodpil met levonorgestrel zeer efficiënt is vóór de eisprong
maar weinig of geen effect heeft eens de eisprong heeft plaatsgegrepen.
Gezien men de eisprong niet met zekerheid kan bepalen, neemt men toch
best de noodpil in, maar als de kans groot is dat de eisprong reeds heeft
plaatsgegrepen zou men eerder de plaatsing van een noodspiraaltje moeten
overwegen (koperspiraal) (12).
Perceptie van de vruchtbaarheid
Elke dag constateren we dat er een groot gemis is aan kennis van de cyclus en
van de vruchtbaarheid. Nochtans gebruiken toch nog veel jonge en volwassen
vrouwen periodieke onthouding samen met condoom of met coïtus interruptus,
en baseren ze zich meestal op verkeerde informatie om te beslissen of ze
een condoom zullen gebruiken of de noodpil nodig hebben. Het is belangrijk
dat koppels die beslissen om ‘natuurlijke’ anticonceptie toe te passen, correcte
scholing krijgen om die gekozen methode op zijn best te gebruiken. Daarnaast
moeten ze weten dat de ongeplande zwangerschappen die opduiken bij
16
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
gebruikers van deze methoden, dikwijls te wijten zijn aan ‘uitzonderingen’ op
het strikte schema, dat niet altijd makkelijk vol te houden is.
Wat kunnen artsen doen?
- Langwerkende anticonceptie promoten en minder weigerachtig staan
om spiraaltjes, implantaten en prikpil toe te dienen als vrouwen erom
vragen.
- De pil moet niet per se op de eerste dag van de menses gestart worden,
het mag tot de 5de dag zonder bijkomende maatregelen. Als de vrouw
die maand nog geen seksueel contact gehad heeft, mag ze ook later starten
mits condoomgebruik gedurende de volgende 7 dagen (veel vrouwen
worden intussen zwanger terwijl ze op hun maandstonden zitten te
wachten).
- De pil kan continu genomen worden. Men mag er dan af en toe één vergeten
vóór het kwaad kan. (Men kan de pil doornemen tot er een periode
van spotting optreedt, 5 dagen stoppen en dan opnieuw starten.)
- Men moet opletten om niet de duurste pillen voor te schrijven aan adolescenten
die ze zelf moeten betalen. Het is ook niet zo’n goed idee om
de lichtste pillen voor te schrijven aan adolescenten die frequent pillen
vergeten en snel stoppen bij het optreden van spotting.
- Pilcontroles gebruiken om mogelijke pilproblemen te bespreken (braken,
buikloop, vergeten, verlengde pilpauze, wanneer is een noodpil nodig en
aan moeders informatie geven die nuttig is voor hun dochters).
- Indien een noodpil werd genomen, kan men onmiddellijk met de pil starten
en het condoom gebruiken gedurende de volgende 7 dagen.
- Mensen die het condoom als anticonceptie gebruiken, kunnen best de
noodpil al in huis hebben.
- Vrouwen die borstvoeding geven, kunnen na vijf weken starten met een
‘minipil’ (progestageen). Als de baby 6 maanden oud is, kan men onmiddellijk
overschakelen op de gewone pil (en borstvoeding blijven geven).
- Het koperspiraal mag tot de 12de dag van de cyclus geplaatst worden
(WGO).
- Het spiraaltje onmiddellijk na de abortus plaatsen: de helft van de
vrouwen komt nadien niet terug om het te laten plaatsen (tot 9 weken is
de kans op expulsie klein: 2,5%; tussen 9-12 weken: 6%).
- Het noodspiraaltje (koper) binnen de 5 dagen na onbeschermd seksueel
contact zou een reële optie moeten worden.
- Jonge vrouwen erop attent maken dat anticonceptie geen infertiliteit
veroorzaakt, maar een soa wel! Als je later kinderen wil, gebruik een
condoom (bij risico op een soa)! Wacht ook niet tot je fertiele jaren voorbij
zijn om aan kinderen te denken!
Conclusie
We hebben weinig zwangerschapsafbrekingen in België, maar elk jaar blijven
de abortuscijfers licht stijgen. Men kan betreuren dat de meest efficiënte
anti conceptie (koperspiraal, LNG-IUS, implantaat) niet (of voor jongeren
slechts gedeeltelijk) terugbetaald wordt. De kennis over vruchtbaarheid en
anticonceptie is bij jonge zowel als bij volwassen vrouwen niet denderend,
en dit zorgt voor een verkeerde aanpak van anticonceptieproblemen. Noodanticonceptie
(pil en spiraal) wordt veel te weinig gebruikt na onbeschermde
coïtus omdat het risico op zwangerschap slecht ingeschat wordt. De
Gezondheidsenquête is de enige grootschalige studie die de gezondheid van
de Belgen onderzoekt. Het is belangrijk om de vragen over anticonceptie en
falen van anti conceptie meer uit te diepen, zodat preventieve maatregelen
beter zouden kunnen aansluiten bij de specifieke problemen in België. Hoe

Tabel 4: Efficiëntie van de verschillende anticonceptiemethoden.
% vrouwen die ongewenst % vrouwen die
zwanger worden blijven gebruiken
tijdens het eerste jaar na een jaar
Methode Typisch gebruik Perfect gebruik
VSA Wereld
Geen methode 85 85
Spermicide 29 4-25 18 42
Terugtrekking 27 4-19 4 43
Periodieke onthouding 25 2-20 51
- kalendermethode 9
- ovulatiemethode 3
- sympto-thermale 2
- na ovulatie 1
Pessarium
- parae 32 26 46
- nulliparae 16 9 57
Sponsje
- parae 32 20 46
- nulliparae 16 9 57
Diafragma 16 6-20 6 57
Condoom
- vrouwelijk condoom 21 5-15 5 49
- mannelijk condoom 15 2-15 2 53
Gecombineerde pil 8 0,1-3 0,3 68
Gecombineerde hormonale pleister 8 0,6-0.9 0,3 68
Gecombineerde hormonale ring 6 0,4-1,3 0,3 68
DMPA 3 0-1 0,3 56
IUD
- koperspiraaltje 0,8 0,1-1,5 0.6 78
- LNG-IUD 0,1 0-0,6 0,1 81
LNG-implantaat 0,05 0-0,1 0,05 84
Sterilisatie van de vrouw 0,5 0-0,5 0,5 100
Sterilisatie van de man 0,15 0-0,1 0,10 100
Referenties
1. Selected Practice recommendations for contraceptive use. Second edition 2005. World Health Organization, Geneva.
2. De toegevoegde range in de wereldliteratuur komt uit: Contraception, your questions answered. 4de editie van John Guillebaud.
kan men anders de problemen aanpakken als men ze nauwelijks onderzoekt?
Geen enkele vrouw wordt immers graag geconfronteerd met een ongewenste
zwangerschap, ook al is abortus voor haar de juiste keuze en een oplossing
voor haar probleem. We zullen er nooit in slagen om alle zwangerschapsafbrekingen
uit te schakelen omdat anticonceptie kan falen en vrouwen en
koppels kunnen falen, maar het herleiden tot een minimum kan wel veel leed
besparen.
Tabel 4 geeft de efficiëntie weer van de verschillende anticonceptiemethoden
(het is merkwaardig dat anticonceptie in de praktijk veel frequenter faalt in
de VSA dan in Europa).
17
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Referenties
1. Insites: Vrouwen over sex, relaties en contraceptie. Onderzoek uitgevoerd in opdracht van Jansses-Cilag
(2004).
2. Van Bussel J. Zwangerschapsafbreking in België (1993-2005). Centrum voor Relatievorming en
Zwangerschapsproblemen 2006. www.crz.be
3. Nationale Commissie voor de evaluatie van de wet van 3 april 1990 betreffende de zwangerschapsafbreking.
Verslag ten behoeve van het Parlement: 1 januari 2004 – 31 december 2005.
4. Wijsen C, Van Lee L. Landelijke Abortusregistratie 2005. Rutgers Nisso Groep 2006.
5. De Boeck M. Kennis en gebruik van (nood)anticonceptie bij jongeren. Thesis: Interuniversitaire GGS-opleiding
Jeugdgezondheidszorg 2006.
6. Harlap S, Kost K, Forrest JD. Preventing Pregnancy, Protecting Health: A New Look at Birth Control in the
United States, New York: The Allan Guttmacher Institute, 1991,p38.
7. Fisher WA, Singh SS, Shuper PA, Carey M, Otchet F. Characteristics of women undergoing repeat induced
abortion. Can Med Ass J 2005;172(5):637-41.
8. Sanders SA, Graham CA, Bass JL, Bancroft J. A prospective study of the effects of oral contraceptives on
sexuality and well-being and their relationship to discontinuation. Contraception 2001;64(1):51-8.
9. Caruso S, Agnello C, Intelisano G, Di Mari L, Cianci A. Sexual behavior of women taking low-dose oral
contraceptive containing 15 microg ethinylestradiol/60 microg gestodene. Contraception 2004;69(3):237-
40.
10. HU X, Cheng L, Hua X, Glasier A. Advanced provision of emergency contraception to postnatal women in
China makes no difference in abortion rates: a randomized controlled trial. Contraception 2005;72(2):111-6.
11. Moreau C, Bouyer J, Goulard H, Bajos N. The remaining barriers to the use of emergency contraception:
perception of pregnancy risk by women undergoing induced abortions. Contraception 2005;71(3):202-7.
12. Novikova N, Weisberg E, Stanczyk FZ, Croxatto HB, Fraser IS. Effectiveness of levonorgestrel emergency
contraception given before or after ovulation-a pilot study. Contraception 2007;75(2):112-8.

G1091N_2008
Els Elaut
De introductie van de eerste anticonceptiepil in het gros van de
westerse wereld ligt ondertussen veertig jaar achter ons. Hoewel de pil
wordt bestempeld als hét product dat de twintigste eeuw definieert,
groeit onder vrouwen vandaag de pilmoeheid en hormonenmoeheid.
De gezondheidszorg vindt het moeilijk om op hun kritische vragen een
duidelijk antwoord te formuleren: na veertig jaar wetenschappelijke
publicaties blijft de vraag naar de seksuele effecten van hormonale
anticonceptie in de lucht hangen. Welke antwoorden kunnen we vrouwen
bieden op basis van de huidige kennis binnen het onderzoeksveld? De
auteurs verkennen veertig jaar literatuur en stellen nieuwe paden naar
gedegen onderzoek voor.
We schrijven begin jaren zestig. Pincus en collega’s publiceerden net hun bevindingen
rond ‘orale medicatie ter fertiliteitscontrole’ bij vrouwen: efficiënte
anticonceptie ‘zonder negatieve impact op het seksuele leven van vrouwen’
(1, 2) werd op één decennium beschikbaar in het gros van de westerse wereld.
Alom wordt verwezen naar een turbulente en wervelende periode: vrouwen
kregen éénsklaps het zelfbeschikkingsrecht over hun vruchtbaarheid wat hen
in staat stelde om seksualiteit (ook of vooral) als een act van plezier te beleven.
Plots konden zij zelf beslissen of en wanneer er kinderen kwamen en
voluit gaan voor een carrière indien ze dat wensten. Retrospectief lijkt de pil
dan ook dé motor achter de vrouwenemancipatie en de seksuele revolutie.
Of toch niet?
We schrijven begin éénentwintigste eeuw. Panzer en collega’s rapporteren
bevindingen omtrent een verminderd seksueel verlangen bij pilgebruiksters
(in vergelijking met vrouwen die nooit de pil namen) (3). Het artikel werd
massaal opgepikt door de populaire media (‘De pil kan leiden tot blijvende
vermindering van seksueel verlangen’) (4, 5) maar ontving harde kritieken
vanuit de sexual medicine, voornamelijk omwille van een rammelende
methodologie (6). Het feit dat kranten dit artikel desondanks oppikten en
er uitvoerig aandacht aan besteedden, vormt een mooie illustratie van een
steeds meer groeiende bezorgdheid onder vrouwen vandaag. Elke paar maanden
ver schijnt wel ergens een ‘libidodossier’ in een vrouwenmagazine waarin
telkens opnieuw de vraag komt bovendrijven of hormonale anticonceptie
wel zo goed is voor onze seksualiteitsbeleving. Het idee omtrent de pil als
vrouwenemancipatie lijkt overgegaan in een ernstige pilmoeheid en zelfs
hormonenmoeheid. Vrouwen worden kritischer en veeleisender: een excellente
fertiliteitscontrole vinden ze vanzelfsprekend, nu willen ze er niet langer
de bijwerkingen bovenop nemen (7).
Eén vraag dringt zich dan ook op. Hoe gaan we om met vrouwen die een
verminderd seksueel verlangen – of ruimere seksuele klachten – toe schrijven
aan hun anticonceptie? Erkennen we hen daarin en gaan we samen op zoek
naar een alternatief totdat deze klachten zijn verholpen? Of moeten we
Hormonale anticonceptie:
object van vrijheid of desillusie?
Els Elaut, Griet De Cuypere
Centrum voor Seksuologie en Genderproblematiek, UZ Gent, UG
Ke y w o r d s: h o r m o n a l C o n t r a C e p t i o n – s e x u a l effeCt – o e s t r o g e n – p r o g e s ta g e n –
a n d r o g e n
18
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
pil- en hormonenmoeheid interpreteren als teken van onderliggende weerstand
tegen het lam leggen van de eigen vruchtbaarheid en als manifestatie
van bijvoorbeeld een ambivalente kinderwens? Of kadert dit alles binnen
een ruimere ‘groene’ trend van bezorgdheid om eigen lichaam en milieu: een
terugkeer naar biologisch ritme van de eigen cyclus? Wat weten we nu eigenlijk
over de incidentie van seksuele klachten bij gebruiksters van hormonale
anticonceptie en de achterliggende mechanismen?
De eerste golf hormonale
anticonceptieliteratuur
Prille studieresultaten rond hormonale
anticonceptie en seksualiteit
Studies naar hormonale anticonceptie zijn al vroeg beducht voor een mogelijke
impact op de vrouwelijke seksualiteit – in eender welke richting. Reeds
in 1959 blijkt dat het aandeel vrouwen dat bij pilgebruik een toegenomen
seksueel verlangen ervaart even hoog is als het aandeel dat blijk geeft van
een verminderd verlangen (ongeveer 20%) (2). Een review uit de jaren zestig
(8) stelt vast dat het ‘libido’ bij 20 à 50% toeneemt, bij 5 à 13% afneemt maar
bij de meeste vrouwen onveranderd blijft (9-11). Ongeveer de helft van de
vrouwen meldt ook een toegenomen frequentie van gemeenschap (2, 11) én
een grotere satisfactie hiervan (10). Bij ongeveer 40% blijven dergelijke veranderingen
echter uit (10, 11). Tevens merkt men op dat vrouwen ‘die slecht
reageren op een bepaald product onder voorbehoud van de nevenwerkingen,
zeer goed reageren bij overschakeling naar een ander product’ (12).
De eerste hypothesevorming
Verschillende psychologische en farmacologische hypothesen voor de gevonden
effecten worden geopperd. De consensus ontstaat dat verbeteringen in
seksueel verlangen én stemming bij pilgebruik moeten voortkomen vanuit
de weggenomen angst voor zwangerschap (8) en vanuit de scheiding van
de anticonceptieve en seksuele act (13). De theorie dat progesteron verantwoordelijk
zou zijn voor een verminderd seksueel verlangen (14) wint aan
belang door de vaststelling dat sterk progestagene preparaten in vergelijking
met sterk oestrogene preparaten een hogere incidentie van een verminderd
seksueel verlangen én depressie zouden geven (28% versus 5 à 7%) (15-17).
Opvallend is de onderlinge variabiliteit in gedragsmatige respons op hormonale
anticonceptie. Wat maakt dat de ene vrouw een positief en de andere
een negatief seksueel effect ervaart? Roept louter het idee anticonceptie te
gebruiken in de vrouwelijke psyche betekenissen op die bepaalde neveneffecten
mediëren? Met deze vraag in het achterhoofd zet Cullberg in 1972

(18) een grootschalige dubbelblinde placebogecontroleerde studie op. 322
vrouwen worden verdeeld over vier preparaten waaronder een placebo; de
vrouwen wordt verteld dat ze ‘zwakke vrouwelijke hormonen of een suikerpil’
krijgen, zonder enige referentie naar anticonceptieve werking. De studie kan
geen verschil in ‘seksuele drive’ of satisfactie aan het licht brengen, noch
tussen de verschillende preparaten, noch tussen de hormonenpreparaten en
de placebogroep (Figuur 1).
Figuur 1: Geen within-group-verschillen in verminderd of toegenomen seksueel verlangen (Bron: Cullberg 1972).
Verandering in
seksueel verlangen (%)
20
10
De resultaten wijzen er dus op dat hormonale anticonceptie geen directe
farmacologische rol speelt in positieve of negatieve seksuele reacties.
Wat Cullberg wél vaststelt, is een direct verband tussen depressief-dysfore
symptomen en een verminderd seksueel verlangen in de pilcondities; hij
komt tot een indirect seksueel effect via stemming (18). Helaas betreft dit een
retrospectieve studie met een ruwe meting voor seksueel verlangen én een
discrepantie tussen interview- en selfratings.
De tweede golf hormonale
anticonceptieliteratuur
9
Een specifieke endocriene denkpiste krijgt vorm:
het tijdperk van John Bancroft
Begin jaren zeventig duiken rapporten op over endogene hormonale veranderingen
bij pilgebruiksters: oestrogenen blijken een toename in het eiwit
Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) te veroorzaken (19). Al snel wordt een
nieuwe denkpiste zichtbaar: als oestroprogestativa door deze toename in
SHBG de concentraties vrij testosteron doen dalen en indien exogeen testosteron
vrouwelijke seksualiteit kan verbeteren (20, 21), zit dan daar het geheim
van de link tussen verminderd seksueel verlangen en hormonale anticonceptie?
Geïnspireerd door deze hypothese wordt door John Bancroft en zijn onderzoeksgroep
een reeks studies op touw gezet omtrent androgenen en
vrouwelijke seksualiteit (22-25). De groep bevestigt herhaaldelijk het verlaagd
gehalte (totaal én vrij) testosteron bij pilgebruiksters (22, 25). Hoewel
zij de endocriene hypothese van een verminderd seksueel verlangen bij
12
Groep I
Ng 1,0 mg
Eo 0,05 mg
Toegenomen Verminderd
verlangen verlangen
6
5
Groep II
Ng 0,5 mg
Eo 0,05mg
19
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
pilgebruik sters niet volledig kunnen bevestigen, bemerken ze wel een positieve
correlatie tussen testosteron en seksueel verlangen binnen een groep seksueel
gezonde pilgebruiksters (Figuur 2) (23). Dergelijk verband wordt niet teruggevonden
bij vrouwen met een seksuele disfunctie (22) of bij niet-gebruiksters (25).
Dit wordt toegeschreven aan psychische invloeden die de subtiele hormoongedragrelatie
beïnvloeden, of dat nu de aanwezigheid van seksuele disfunctie
is of het idee veilige anticonceptie te gebruiken (26).
10
14
Groep III
Ng 0,06 mg
Eo 0,05 mg
Ook wordt het idee rond het secundaire effect via stemming herbekeken (24).
Men vindt een duidelijke positieve correlatie tussen welzijn en seksueel verlangen
bij niet-pilgebruiksters. Bij pilgebruiksters daarentegen zien zij argumenten
tégen een verband tussen beide concepten in het feit dat verhoogd
premenstrueel seksueel verlangen vaak mogelijk blijkt ondanks een sterk
afgenomen welzijn. De pieken en dalen in de seksuele cyclus van pilgebruiksters
lijken als het ware te vervlakken. Men stelt dat een onafhankelijk effect
van hormonale anticonceptie op seksualiteit een feit is: seksueel verlangen
lijkt niet louter een functie van welzijn maar kent duidelijk andere determinanten
die bij sommige vrouwen de invloed van welzijn overstemmen (24).
Helaas maakt de studie gebruik van, weliswaar grootschalige, retrospectieve
metingen. Een prospectieve studie die deze stelling nogmaals onderschrijft
is deze van Graham en Sherwin in 1993 (27). Zij vinden bij vrouwen met
premenstruele klachten na het starten van een trifasische pil een verminderd
seksueel verlangen en dit ondanks een duidelijke verbetering in premenstruele
stemming. Het lijkt, na deze reeks studies, dat de relatie tussen vrouwelijke
seksualiteit en androgenen een stuk complexer blijkt dan de aanvankelijke
endocriene hypothese suggereerde, met name dat er een potentiële rol blijkt
weggelegd voor psychosociale factoren die de hormonale effecten op seksueel
vlak lijken te beïnvloeden of mediëren.
De derde golf hormonale
anticonceptieliteratuur
De jaren negentig tot heden
De vraag naar differentiële effecten van preparaten blijft: zijn de weinig eenduidige
resultaten te wijten aan verschillende dosissen ethinyloestradiol (EE),
aan verschillende progestagenen of een combinatie van beide? Graham (28)
9
Groep IV
Placebo
11

Figuur 2: Cyclische veranderingen in seksualiteit en endogene hormonen bij één pilgebruikster (Bron: Bancroft en Sanders, 1982).
Oestradiol
(pg/ml)
70
50
30
10
Seksuele 4
betrekkingen
2
(kwaliteit)
Frequentie 4
seksuele
gedachten
2
Pildagen
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 1 2 3 4 5 6 7
bekijkt een combined oral contraceptive (COC) versus een progestin-only pill
(POP). Schotse vrouwen melden een matig negatief effect van de POP op hun
seksuele interesse in vergelijking met placebo, maar een sterker negatief effect
van het COC. De sterke troef ligt in de proefgroep: deelnemende vrouwen
(of hun partner) hadden een sterilisatie achter de rug waardoor een eventuele
psychische impact van het anticonceptief effect kon worden uitgeschakeld.
Figuur 3 vormt een mooie illustratie van hoe cultureel verschillend deze resultaten
kunnen zijn.
Recent kwam vanuit deze onderzoeksgroep een studie met twee verschillende
trifasische preparaten (zelfde progestageen maar verschillende doses EE) bij
61 starters. Een hogere dosis EE veroorzaakt een sterkere daling in vrij en
totaal testosteron, evenwel zonder significante verschillen op te leveren op
het domein van seksueel verlangen (29). Wél vindt men beperkte steun voor
een correlatie tussen de mate van verandering in totaal en vrij testosteron
en seksueel verlangen (30). Het ziet er dan ook naar uit dat een substantiële
proportie vrouwen die hormonale anticonceptie starten een ernstige daling in
androgeenconcentraties kennen zonder daar uitgesproken negatieve seksuele
effecten in te ervaren. Het zwakke punt van deze studie is helaas dat de meerderheid
van de bevraagde vrouwen geen vaste partner heeft. Het starten van
hormonale anticonceptie op zich gaat op dat moment dan ook waarschijnlijk
gepaard met een aantal andere psychologische en relationele factoren (30).
Een nieuw product, nieuwe resultaten?
De laatste generatie ‘low dose’-preparaten doen verder de vraag rijzen of deze
lagere dosis oestrogenen niet voor nieuwe problemen zorgt: 19% van een
groep vrouwen klaagt na 9 maanden gebruik over dyspareunie vanuit een
onvoldoende lubrificatie tijdens het vrijen (31). Het is een boeiende denkpiste
die ook wordt geopperd binnen studies met het jongste zusje in de rij hormonale
anticonceptie, de vaginale ring. Hoewel dit product zou zorgen voor
een toename in seksueel verlangen en in seksuele fantasieën in vergelijking
met een eerder negatief effect van een klassieke combinatiepil, bevat ook de
vaginale ring een lage oestrogene dosering en moeten we ook daar de ogen
openhouden voor eventuele seksuele pijnklachten (32, 33).
20
Stopzetting
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Een heel andere insteek vormt de bevraging waarom vrouwen hun anticonceptie
soms zo vroeg de rug toekeren. Een studie van Sanders en collega’s
(34) volgt 79 starters van een monofasisch of trifasisch preparaat gedurende
twaalf maanden. Maar liefst 47% zet de anticonceptie stop in de loop van
de studie: bij 33% zijn emotionele nevenwerkingen de boosdoener, bij 8%
seksuele neveneffecten. Stoppers ervaren een sterkere daling in de frequentie
van seksuele activiteit en seksuele gedachten, rapporteren ernstiger seksuele,
emotionele en lichamelijke nevenwerkingen en een verminderde psychoseksuele
opwindbaarheid (arousability). Deze groep stoppers had ook in het verleden
al verschillende anticonceptieve methoden uitgeprobeerd. De auteurs
besluiten dat negatieve effecten op stemming en seksualiteit belangrijke
factoren vormen in het stopzetten van hormonale anticonceptie én dat duidelijk
directe negatieve effecten bestaan van hormonale anticonceptie op de
vrouwelijke seksualiteit (34).
En wat met IUD’s, sterilisatie en andere
methoden?
In tegenstelling tot de orale preparaten, hebben andere vormen van anticonceptie
disproportioneel weinig aandacht gekregen vanuit het onderzoeksveld.
Een recent Spaans prospectief onderzoek vergelijkt pilgebruiksters met
gebruiksters van IUD’s en kunnen geen verschil aan het licht brengen in
seksueel verlangen: de prevalentie van een verminderd seksueel verlangen
bedraagt 10% onder pilgebruiksters versus 12% bij gebruiksters van een IUD.
De meerderheid van alle vrouwen ervaart echter geen enkele verandering
(89%). Seksueel verlangen blijkt wel toe te nemen bij een langer gebruik
van de methode en daalt vooral bij nullipare vrouwen (35). Hoewel crossculturele
vergelijkingen moeilijk zijn, besloot ook een Chinese studie dat IUD
en sterilisatie geen negatieve impact kenen op levenskwaliteit en seksueel
functioneren van vrouwen. In de groep gesteriliseerde vrouwen vindt men
een hogere seksuele satisfactie en een hoger seksueel verlangen na drie à
vier maanden (36).
400
300
200
Testosteron
(pg/ml)

Conclusie
Na meer dan veertig jaar wetenschappelijke publicaties hebben we vandaag
helaas geen duidelijk beeld van de samenhang tussen hormonale anticonceptie
en vrouwelijke seksualiteit: we kunnen niet voorspellen welke vrouwen
negatieve effecten zullen ondervinden op hun stemming of seksualiteit, noch
welke groep preparaten daar een grotere kans op biedt. De cijfers tonen wél
dat een groot aandeel vrouwen zeer vroeg hormonale anticonceptie stopzet.
Grondiger counseling rond mogelijke nevenwerkingen lijkt dan ook nog
steeds geen overbodige luxe in een gynaecologisch consult.
Subtiele veranderingen in het patroon van seksualiteitsbeleving doorheen
de pilcyclus zijn waarschijnlijk zeer frequent. Voor de meerderheid van de
vrouwen lijkt hormonale anticonceptie geen ingrijpende veranderingen
teweeg te brengen in hun seksuele leven terwijl bij een minderheid negatieve
seksuele effecten een reden vormen om het gebruik stop te zetten. Gegevens
om deze minderheid te detecteren zijn er helaas nog niet: we tasten zelfs nog
in het duister of we deze oorzaken moeten gaan zoeken in endocriene of psychische
hoek. Grootschalige onderzoeken waarbij vrouwen achtereenvolgens
verschillende producten gebruiken (within-subject cross-over opzet) met
aandacht voor relationele mediërende factoren en psychische mechanismen
(ruimer dan stemming) in combinatie met androgeenbepalingen zijn dan ook
nog altijd hard nodig. Enkel dergelijk opzet zal ons toelaten modellen te ontwikkelen
om de mechanismen te identificeren waarlangs seksuele effecten
plaatsvinden (www.koppelonderzoek.be).
Referenties
1. Pincus G, Rock J, Garcia CR, Riceway E, Paniagua M, Rodriguez I. Fertility control with oral medication. Am J
Obstet Gynecol 1958;75:1333-46.
2. Pincus G, Garcia CR, Rock J, Paniagua M, Pendleton A, Laraque F et al. Effectiveness of an oral contraceptive:
effects of an progestin-estrogen combination upon fertility, menstrual phenomena, and health. Science
1959; 130(3367):81-83.
3. Panzer C, Wise S, Fantini G, Kan D, Munarriz R, Guay A et al. Impact of oral contraceptives on sex hormonebinding
globulin and androgen levels: a retrospective study in women with sexual dysfunction. J Sex Med
2006;3:104-13.
4. Can taking the pill dull a woman’s desire forever? New Scientist, 27 mei 2005, http://www.newscientist.com/
channel/sex/mg18625015.600-can-taking-the-pill-dull-a-womans-desire-forever.html
5. De pil kan leiden tot blijvende vermindering van seksueel verlangen. De Morgen, 27 mei 2005.
21
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
6. Bancroft J, Hammond G, Graham C. Do oral contraceptives produce irreversible effects on women’s
sexuality? Letter to the editor J Sex Med 2006;3:568-70.
7. Mijn pil, mijn vrijheid? Steeds meer vrouwen zijn pilmoe. De Standaard, 7-8 juni 2008.
8. Glick I. Mood and behavioral changes associated with the use of the oral contraceptive agents. A review of
the literature. Psychopharmacologia 1967;10:363-74.
9. Tyler E. An oral contraceptive, a 4 year study of norethindrone. Obstet and Gynec 1961;18:363-7.
10. Ringrove C. The emotional responses of married women receiving oral contraceptives. Canad Med Ass J
1965;92:1207-9.
11. Rice-wray E, Schulz-Contreras M, Guerrero I, Aranda-Rosell A. Long term administration of norethindrone in
fertility control. JAMA 1962;180:355-8.
12. British Medical Society Symposium. Oral contraceptives. Br Med J 1963;5355:489-91;5356:550-1.
13. Zell J, Crisp W. A psychiatric evaluation of the use of oral contraceptives. Obstet and Gynec 1964;23:657-61.
14. Benedek T, Rubinstein BB. Correlations between ovarian activity and psychodynamic processes: ovulative
phase. Psychosom Med 1939;1:245.
15. Grant ECG, Pryse-Davies J. Effect of oral contraceptives on depressive mood changes and on endometrial
monoamine oxidase and phosphates. Br Med J 1968;28(3):777-80.
16. Grant ECG, Mears E. Mental effects of oral contraceptives. The Lancet 1967;2:945.
17. Carey HM. Principles of oral contraception: 2. Side effects of oral contraceptives. Med J Aust 1971;2:1242.
18. Cullberg J. Mood changes and menstrual symptoms with different gestagen/estrogen combinations: a
double blind comparison with a placebo. Acta Psychiatr Scand 1972;S236:3-86.
19. Anderson DC. Sex-hormone binding globulin. Clin Endocrinol 1974;3(1):69-96.
20. Carter AC, Cohen EG, Shorr E. Use of androgens in women. Vit Horm 1947;5:317-91.
21. Carney A, Bancroft J, Mathews A. Combination of hormonal and psychological treatment for female sexual
unresponsiveness: a comparative study. Brit J Psychiatr 1978;132:339-46.
22. Bancroft J, Davidson D, Warner P, Tyrer G. Androgens and sexual behaviour in women using oral
contraceptives. Clin Endocrinol 1980;12:327-40.
23. Bancroft J, Sanders D. Hormones and the sexuality of women – the menstrual cycle. Clin Endocrinol
Metab1982;11(3):639-59.
24. Warner P, Bancroft J. Mood, sexuality, oral contraceptives and the menstrual cycle. J Psychosom Res
1988;32:417-27.
25. Bancroft J, Sherwin BB, Alexander GM, Davidson D, Walker A. Oral contraceptives, androgens, and the
sexuality of young women: II. The role of androgens. Arch Sex Beh 1991;20(2):121-35.
26. Bancroft J, Sartorius N. The effects of oral contraceptives on well-being and sexuality. Oxf Rev Reprod Biol
1990;12:57-92.
27. Graham C, Sherwin BB. The relationship between mood and sexuality in women using an oral contraceptive
as a treatment for premenstrual symptoms. Psychoneuroendocrinology 1993;18(4):273-81.
28. Graham CA, Ramos R, Bancroft J, Maglaya C, Farley TMM. The effects of steroidal contraceptives on the
well-being and sexuality of women: a double-blind, placebo-controlled, two-centre study of combined and
progestin-only methods. Contraception 1995;52:363-9.
29. Greco T, Graham CA, Bancroft J, Tanner A, Doll HA. The effects of oral contraceptives on androgen levels
and their relevance to premenstrual mood and sexual interest: a comparison of two triphasic formulations
containing norgestimate and either 35 or 25 µg of ethinyl estradiol. Contraception 2007;76:8-17.
30. Graham CA, Bancroft J, Doll HA, Greco T, Tanner A. Does oral contraceptive-induced reduction in free
testosterone adversely affect the sexuality or mood of women? Psychoneuroendocrinology 2007;32:246-55.
31. Caruso S, Agnello C, Intelisano G, Farina M, Di Mari L, Cianc A. Sexual behavior of women taking low-dose
oral contraceptive containing 15µg ethinylestradiol/60µg gestodene. Contraception 2004;69:237-40.
32. Guida M, Di Spiezio Sardo A, Bramante S, Sparice S, Acunzo G, Tommaselli GA et al. Effects of two types of
hormonal contraception – oral versus vaginal – on the sexual life of women and their partners. Hum Reprod
2005;20(4):1100-6.
33. Sabatini R, Cagiano R. Comparison of profiles of cycle control, side effects and sexual satisfaction of three
hormonal contraceptives. Contraception 2006;74:220-3.
34. Sanders SA, Graham CA, Bass JL, Bancroft J. A prospective study of the effects of oral contraceptives on
sexuality and well-being and their relationship to discontinuation. Contraception 2001;64:51-8.
35. Martin-Loeches M, Ortí RM, Monfort M, Ortega E, Rius J. A comparative analysis of the modification of
sexual desire of users of oral hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices. Eur J Contr
Reprod Health Care 2003;8:129-34.
36. Li RHW, Lo SST, Teh DKG, Tong NC, Tsui MHY, Cheung KB et al. Impact of common contraceptive methods on
quality of life and sexual function in Hong Kong Chinese women. Contraception 2004;70:474-82.
Figuur 3: Gemiddelde scores seksueel verlangen naar product (placebo, progestin-only pill en combined oral contraceptive) in menstruele fase in baseline en
treatment* = p < 0,001 significantie (Bron: Graham et al. 1995).
Meer
Minder
2,0
1,5
1,0
0,5
0
Menstrueel Postmenstrueel
Intermenstrueel
Premenstrueel
Seksuele interesse
Baseline Maniia-behandeling Edinburgh-behandeling
Edinburgh
Maniia
Menstrueel Postmenstrueel
Intermenstrueel
Fases
Placebo
POP
COC
* * *
Premenstrueel
Menstrueel Postmenstrueel
Intermenstrueel
Premenstrueel

G1085N_2008
Joëlle Desreux
Dit is een overzicht van de recente literatuur inzake de risico’s op
kanker bij gebruik van hormonale anticonceptiva (en hoofdzakelijk orale
gecombineerde oestroprogestativa) en de veiligheid ervan bij gebruik na
kanker. Algemeen kunnen we stellen dat de recente orale anticonceptiva
(OAC) het risico op borstkanker zeer weinig of niet verhogen. Ze
verhogen het risico op baarmoederhalskanker licht, maar beschermen
zeer significant en langdurig tegen endometrium- en ovariumkanker. De
netto balans is gunstig en wordt geraamd op 10 tot 45 gevallen minder
per 100.000 vrouwjaren. Er zijn nog geen gegevens over de kankersterfte.
Een individueel, zorgvuldig afgewogen voorschrift en duidelijke
informatie over het relatieve belang van de risicofactoren en de daaruit
voortvloeiende adviezen voor een gezonde levenswijze zijn het beste
middel om een verhoogde incidentie van kanker te voorkomen, vooral bij
risicopatiënten.
De veiligheid van hormonale anticonceptie na kanker is nog niet goed
bekend. Theoretisch is hormonale anticonceptie niet gecontra-indiceerd
na een kanker waarvoor ze geen risicofactor is, maar ze is gecontraindiceerd
na een hormoonafhankelijke kanker. Na borstkanker, en vooral
hormoonafhankelijke borstkanker, zijn LHRH-agonisten de veiligste
anticonceptie, maar ze worden niet goed verdragen. Het IUD-LNG
heeft zijn veiligheid helemaal nog niet bewezen en wordt ontraden na
borstkanker. Het koperspiraaltje is het redelijkste alternatief.
Inleiding
Wereldwijd gebruiken meer dan 100 miljoen vrouwen (ongeveer 10% van de
vrouwen van vruchtbare leeftijd) gecombineerde oestroprogestatieve anticonceptiva.
300 miljoen vrouwen hebben die minstens eenmaal in hun leven
gebruikt, in totaal dus meer dan 80% van de vrouwen van vruchtbare leeftijd
in de ontwikkelde landen. Bovendien neemt het verbruik ervan almaar toe.
De evaluatie van het kankerrisico bij gebruik van hormonale anticonceptiva
is dan ook één van de eerste doelstellingen van de Wereldgezondheidsorganisatie.
In de zomer van 2005 heeft een werkgroep van het IARC (International
Agency for Research on Cancer) op grond van meta-analyses van
epidemiologische studies en fundamentele studies alle oestroprogestatieve
combinaties (anticonceptiva en HST) als kankerverwekkende stoffen van de
eerste orde bestempeld. De werkgroep erkende weliswaar dat orale anticonceptiva
(OAC) beschermen tegen endometrium- en ovariumkanker en dat HST
beschermt tegen colorectale, endometrium- en ovariumkanker, maar stelde
dat die gunstige effecten niet opwegen tegen het risico op borst-, baarmoederhals-
en leverkanker (1). Die publicatie heeft een massa reacties uitgelokt,
waarbij vooral de nadruk werd gelegd op de vele niet-oncologische voordelen
Hormonale anticonceptie
en kanker
Joëlle Desreux 1 , Valérie Bleret 1 , Philippe Herman 2 , Eric Lifrange 2
1. Borstkliniek, CHU de Liège, site Citadelle, ULg
2. Borstkliniek, CHU de Liège, site CHU Sart-Tilman, ULg
Ke y w o r d s: oral ContraCeptives – h o r m o n a l C o n t r a C e p t i o n – CanCer
22
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
van orale anticonceptie, op het feit dat in de meeste epidemiologische studies
geen rekening werd gehouden met de levenswijze (en dat zou een vertekenende
factor kunnen zijn), en op gegevens die aantonen dat de kankersterfte
niet toeneemt bij gebruiksters.
Verhoogt hormonale anticonceptie het
risico op bepaalde kankergezwellen?
Borstkanker
Hoewel niet iedereen het erover eens is dat oestrogenen borstkanker in de
hand werken, promoten ze zeker hormoonafhankelijke tumoren. Het effect
van OAC is evenwel veel minder duidelijk, want naast de endogene oestrogenen,
die inconstant worden afgeremd door OAC, zijn er dan nog het ethinyloestradiol
en het progestativum van de OAC, zodat het netto-effect op tumoren
zeer moeilijk te evalueren is. De meta-analyse van Oxford die in 1996
werd gepubliceerd, was gebaseerd op de gegevens van 54 epidemiologische
studies met in totaal 50.000 vrouwen met borstkanker en 100.000 controlevrouwen
(2). De belangrijkste bevindingen van die meta-analyse waren een
stijging van het risico met 24% bij de vrouwen die OAC gebruikten (RR 1,24;
95% BI 1,15-1,33), een lager, maar toch nog significant verhoogd risico bij exgebruiksters
en een verdwijnen van het risico meer dan 10 jaar na stopzetting
van de OAC. Het risico was ook hoger bij de vrouwen die hun OAC gestart waren
voor de leeftijd van 20 jaar en voor hun eerste voldragen zwangerschap,
periodes waarin de borsten gevoeliger zijn voor carcinogenen. Die gegevens
werden bevestigd door de recentere meta-analyse van Kahlenborn (3), waarin
een RR van 1,52 (95% BI 1,26-1,82) werd gemeten bij multiparae die langer
dan 4 jaar OAC hadden gebruikt voor hun eerste voldragen zwangerschap. Die
gegevens zijn vrij verontrustend als we weten dat vrouwen al vroeg beginnen
met de pil. Maar aangezien borstkanker zo weinig frequent is op die leeftijd,
is het absolute risico uiterst laag (Tabel 1).
Tabel 1: Absoluut aantal extra gevallen van borstkanker per 10.000
Europese vrouwen tijdens het gebruik en de eerste 10 jaar na stopzetting
van OAC (4).
Gebruik op de leeftijd van 16 tot 19 jaar + 0,5 gevallen/10.000
Gebruik op de leeftijd van 20 tot 24 jaar + 1,5 gevallen/10.000
Gebruik op de leeftijd van 25 tot 29 jaar + 4,7 gevallen/10.000

Die gegevens stoelen bovendien op OAC die vaak een hoge dosis oestrogenen
(50µg) en oudere progestativa bevatten. Een langetermijnfollow-up is immers
van kapitaal belang bij epidemiologische studies van risicofactoren van
borstkanker. Volgens de laatste studie, die werd gepubliceerd in 2002, is het
risico op borstkanker niet verhoogd bij vrouwen die OAC gebruiken of hebben
gebruikt, en stijgt het risico niet met de duur van gebruik of de dosis van
oestrogenen, zolang die ≤ 35µg is (5).
In een recente studie van 4.200 patiënten die borstkanker hadden gehad, werd
geen verband aangetoond tussen de sterfte aan borstkanker en het gebruik
van OAC, ongeacht de duur van gebruik, de duur sinds het eerste gebruik, de
leeftijd waarop ermee werd gestart, en het gebruik van verschillende formuleringen
(6). Die resultaten werden bevestigd door Trivers et al. (7), die ook
geen toename van de totale sterfte hebben waargenomen bij pilgebruiksters.
Het risico op borstkanker bij gebruik van de moderne anticonceptiva is nog
niet bekend, maar zal naar alle waarschijnlijkheid niet correleren met de dosering
of de samenstelling qua oestrogenen en progestativa. Die postulaten
moeten echter door studies empirisch worden getoetst.
De gegevens over het effect van HST op het risico op borstkanker zijn tegenstrijdig.
Er werden twee studies met een soortgelijke design (vragenlijsten)
uitgevoerd: de NOWAC-studie werd uitgevoerd bij meer dan 30.000 Noorse
vrouwen en de E3N-studie bij meer dan 68.000 Franse vrouwen (8,9). In de
eerste studie werd een significante stijging van het risico waargenomen bij
HST-gebruiksters die voordien OAC hadden ingenomen. In de tweede studie
werd een niet-significante daling met 10% vastgesteld. Eén van de mogelijke
verklaringen voor die tegenstrijdige gegevens is het frequentere gebruik van
OAC van de tweede generatie en van testosteronderivaten bij Noorse vrouwen,
wat uitmondt in hogere cumulatieve doses van oestrogenen en krachtige
progestativa (8).
OAC hebben echter ook gunstige effecten op de borsten. Het risico op ziekenhuisopname
wegens fibroadenoom of fibrocystische ziekte is lager bij
gebruik van oestroprogestatieve combinaties, ongeacht de dosering van het
oestrogeen. Progestativa alleen bieden dat voordeel niet (10). Het is nog niet
bewezen dat OAC het natuurlijke verloop van al bestaande fibroadenomen
beïnvloeden.
OAC en andere risicofactoren van borstkanker
Het risico stijgt licht met OAC, ongeacht de andere bekende risicofactoren van
borstkanker: familiale antecedenten, alcohol, sociaal-economisch niveau… In
een studie werd een verdrievoudiging van het risico op borstkanker vastgesteld
bij gebruik van hooggedoseerde OAC voor 1975 (> 50µg ethinyloestradiol)
in geval van familiale antecedenten bij eerstegraadsverwanten (11). In
recente studies met lager gedoseerde OAC, werd geen verhoogd risico waargenomen
(2, 5). In één van die studies, een Canadese studie, werd zelfs een
niet-significante daling van het risico gemeten (12).
Er zijn schaarse gegevens over patiënten met een BRCA1- of BRCA2-mutatie
en die gegevens zijn tegenstrijdig. Het is nog te vroeg om die patiënten een
sluitend advies te geven. Orale anticonceptiva verlagen weliswaar hun risico
op ovariumkanker, maar de mogelijkheid dat ze het risico op borstkanker verhogen,
kan nog niet worden uitgesloten. Daarom mogen OAC niet worden
aangeraden als chemopreventie zonder andere valabele reden. In een studie
werd alleen een hoger risico op borstkanker vastgesteld bij vrouwen met
een BRCA2-mutatie die gedurende meer dan 5 jaar OAC hadden ingenomen,
maar niet bij vrouwen met een BRCA1-mutatie (13). In een andere studie, die
23
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
veel verontrustender is, werd echter een verhoogd risico waargenomen met
beide mutaties, vooral bij langdurig gebruik voor de eerste zwangerschap. Het
risico bleef verhoogd meer dan 10 jaar na stopzetting van de OAC (14).
Andere gynaecologische kankergezwellen
Baarmoederhalskanker
Er is nog veel discussie over de rol van OAC in de pathogenese van baarmoederhalskanker.
Doordat er zoveel vertekenende factoren meespelen, is het
moeilijk om op grond van epidemiologische studies uit te maken welk effect
OAC hebben op het risico op baarmoederhalskanker. Bij vrouwen die de pil
gebruiken, is de waarschijnlijkheid immers hoger dat ze op jongere leeftijd
beginnen met seksuele betrekkingen, dat ze nog geen kinderen ter wereld
hebben gebracht, dat ze meerdere seksuele partners hebben, dat ze roken en
dat ze geen condoom gebruiken. Anderzijds worden ze vaker gescreend dan
niet-gebruiksters. De prevalentie van HPV-infectie blijkt nochtans niet hoger
te zijn bij vrouwen die OAC gebruiken dan bij niet-gebruiksters (15).
Tabel 2: Cumulatief risico op baarmoederhalskanker per 10.000 vrouwen
van 50 jaar.
Gebruiksters Niet-gebruiksters
Ontwikkelde landen
- Gebruik gedurende 5 jaar 40 38
vanaf de leeftijd van 20 jaar
- Gebruik gedurende 10 jaar 45 38
vanaf de leeftijd van 20 jaar
Ontwikkelingslanden
- Gebruik gedurende 5 jaar 75 73
vanaf de leeftijd van 20 jaar
- Gebruik gedurende 10 jaar 83 73
vanaf de leeftijd van 20 jaar
De grootste meta-analyse tot dusver van 24 epidemiologische studies (waarvan
ongeveer de helft werd uitgevoerd in ontwikkelingslanden) met in totaal
16.573 vrouwen met baarmoederhalskanker en 35.509 vrouwen zonder baarmoederhalskanker
wijst na correctie voor alle bekende risicofactoren op een
significante stijging van het risico op baarmoederhalskanker bij vrouwen die
langer dan 5 jaar OAC hebben gebruikt (RR 1,90; 95% BI 1,69-2,13) (16). Het
risico daalt echter geleidelijk na stopzetting van de OAC en verdwijnt 10 jaar
later. Dat doet eerder denken aan een bevorderend dan aan een initiërend effect
(waarvoor HPV-infectie verantwoordelijk is). Aangezien het basale risico
op baarmoederhalskanker laag is bij jonge vrouwen, stijgt het absolute risico
op baarmoederhalskanker meer bij gebruik van OAC op latere leeftijd en als
het gebruik langer duurt (Tabel 2). Maar aangezien gebruiksters regelmatiger
worden gescreend, kan het reële risico worden geraamd op 2 extra gevallen
per 10.000 vrouwen van 50 jaar die gedurende meer dan 10 jaar
OAC hebben gebruikt sinds de leeftijd van 20 jaar (17). Dat risico zal in de
toekomst allicht verdwijnen dankzij een veralgemeende toediening van het
HPV-vaccin. Injecteerbare anticonceptiva met progestativa alleen blijken nog
minder effect te hebben op het risico op baarmoederhalskanker dan OAC.
In de literatuur worden meerdere mechanistische hypothesen geformuleerd:
de hogere viscositeit van het cervixslijm zou een doeltreffende drainage van
viruspartikels tegengaan (18), oestrogenen zouden de transcriptie tot viraal
mRNA promoten en zouden invloed hebben op het immuunsysteem, wat een
permanente infectie in de hand kan werken.

Endometriumkanker
De risicofactoren zijn bekend: nulliparitas, late menopauze, vroege menarche,
obesitas, diabetes, hypertensie, gebruik van oestrogenen zonder progestativa.
In de grootste recente casus-controlestudie van 434 gevallen van
endometriumkanker en 2.557 controlevrouwen uit de CASH-studie (Cancer
and Steroid Hormone Study, VS) werd andermaal een zeer sterke daling van
het risico op endometriumkanker waargenomen bij de vrouwen die continue
gecombineerde OAC innamen, ongeacht of hun pil krachtige (RR 0,21; 95% BI
0,10-0,43) dan wel zwakke progestativa bevatte (RR 0,39; 95% BI 0,25-0,60).
Bij zwaarlijvige vrouwen hebben krachtige progestativa echter een sterker
beschermend effect dan zwakke (19). De studie was echter niet voldoende
sterk om de effecten van de dosis van het oestrogeen op het risico op endometriumkanker
te ramen. OAC, zelfs bij gebruik gedurende minder dan een
jaar, beschermen vooral tegen agressieve histologische types (seropapillaire,
heldercellige en adenosquameuze endometriumkanker) en verlagen dus de
sterfte aan endometriumkanker significant (20). Het beschermende effect van
progestativa op het endometrium wordt klassiek toegeschreven aan remming
van de door oestrogenen verwekte proliferatie door een verminderde expressie
van oestrogeenreceptoren, maar er worden ook nieuwe hypothesen geformuleerd,
zoals stimulering van de expressie van TGFβ-3 en inductie van
apoptose.
Ovariumkanker
Jaarlijks worden in de VS meer dan 23.000 nieuwe gevallen van ovariumkanker
gediagnosticeerd, twee derde na de menopauze. De mortaliteit is zeer
hoog (ongeveer 50%). Dit jaar werd een meta-analyse gepubliceerd van 45
epidemiologische studies met in totaal 23.257 gevallen van ovariumkanker en
87.303 controles. De conclusies zijn dat het beschermende effect toeneemt
met de duur van gebruik (daling van de incidentie met 35% na 5 jaar, met
45% na 10 jaar en met 60% na meer dan 15 jaar) en dat het beschermende
effect nog langer dan 30 jaar aanhoudt na stopzetting van de OAC, ook al
neemt het mettertijd af. Na 5 jaar gebruik daalde het risico met 29% 10 jaar
na stopzetting van de OAC, met 19% 10 tot 19 jaar na stopzetting en met
15% 20 tot 29 jaar na stopzetting, ongeacht de dosering van oestrogenen.
Die langdurige bescherming is bijzonder merkwaardig. De auteurs van de
meta-analyse ramen dat 10 jaar gebruik van OAC in de ontwikkelde landen de
incidentie van ovariumkanker voor de leeftijd van 75 jaar verlaagt met 8 tot
12 gevallen per 1.000 vrouwen en de sterfte met 5 tot 7 gevallen per 1.000
vrouwen. Het aantal pilgebruiksters en de levensverwachting nemen almaar
toe, vooral in de ontwikkelingslanden. Ze voorspellen dan ook dat het aantal
vermeden gevallen de komende decennia hoger zal zijn dan 30.000 per jaar.
Die bescherming hangt niet af van het ras, de opleiding, de leeftijd bij de menarche,
het aantal zwangerschappen, familiale antecedenten van borstkanker,
het gebruik van HST, de BMI, de buikomtrek, de alcoholconsumptie of het
rookgedrag (21). Alle histologische types nemen af behalve het mucineuze
carcinoom, dat ongeveer 12% van de gevallen van ovariumkanker uitmaakt
(22). Een kleinere studie is geruststellend wat laaggedoseerde OAC betreft
(< 35µg ethinyloestradiol en < 0,3mg desogestrel); hun beschermende effect
zou minstens even krachtig zijn als dat van hoger gedoseerde pillen (23).
De belangrijkste drie hypothesen die naar voren worden geschoven om het
beschermende effect te verklaren, zijn: remming van de eisprong (het is net
bij de eisprong dat de proliferatie van het ovariumepitheel sterk wordt gestimuleerd);
stimulering van apoptose door progestativa, waardoor getransformeerde
cellen uit de ovaria worden verwijderd; en inductie van expressie van
TGFβ-3 door progestativa (22).
24
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Niet-gynaecologische kanker
Colorectale kanker
Colorectale kanker is de op één na belangrijkste oorzaak van kankersterfte in
de Verenigde Staten. Er zijn veel aanwijzingen dat vrouwelijke geslachtshormonen
beschermen tegen colorectale kanker: de lagere incidentie van sporadische
en familiale gevallen bij vrouwen, de gunstige resultaten van het
WHI, het remmende effect dat via oestrogeenreceptoren wordt uitgeoefend
op kankercellen in vitro enz. Een nieuwe analyse van de 39.680 vrouwen die
aan het WHI hebben deelgenomen en bij wie 267 gevallen werden gediagnosticeerd
tijdens een follow-up van 11 jaar, leert dat pilgebruiksters een lager
risico op ontwikkeling van colorectale kanker liepen vanaf 6 maanden
gebruik (RR 0,67; 95% BI 0,50-0,89). Het beschermende effect nam eerder
toe met de duur van het gebruik, maar die tendens was niet significant (24).
Die resultaten stroken met die van de Nurses’ Health Study en werden zeer
recentelijk bevestigd door een prospectieve Canadese studie waarin meer dan
89.000 vrouwen van 40 tot 59 jaar gedurende gemiddeld 16,4 jaar werden
gevolgd. In die periode werden 1.142 gevallen van colorectale kanker gediagnosticeerd
(RR 0,83; 95% BI 0,73-0,94) (25). De meeste patiënten waren hun
OAC evenwel gestart voor 1975. Er zijn dus nog niet voldoende gegevens over
laaggedoseerde OAC. Andere kenmerken zoals de menarche, de menopauze
en zwangerschappen hebben vreemd genoeg geen invloed. OAC zouden hun
beschermende effect uitoefenen via de lever: ze verlagen de circulerende
spiegels van IGF-1 en IGFBP-3 en dat zijn krachtige groeifactoren van colorectale
kanker.
Andere kankergezwellen
Longkanker: vrouwen zijn gevoeliger voor longkanker dan mannen, ongeacht
hun rookgedrag. Er werden oestrogeenreceptoren ontdekt in normaal
en kwaadaardig longweefsel. De belangrijkste en recentste epidemiologische
studie is een prospectieve Canadese cohortestudie waarin 89.835 vrouwen
van 40 tot 59 jaar gedurende 16,4 jaar werden gevolgd. In die periode werden
750 gevallen van longkanker gediagnosticeerd. Het gebruik van OAC had
geen invloed op het risico op longkanker, ongeacht het rookgedrag van de
vrouwen (26).
Hersenkanker
De frequentste twee hersentumoren zijn gliomen en meningiomen. De oorzaken
daarvan zijn nog niet bekend. De incidentie van meningioom is 2- tot
3-maal hoger bij vrouwen dan bij mannen, maar anderzijds is de incidentie
van gliomen lager bij vrouwen vanaf de menarche (en vooral als de menarche
op zeer jonge leeftijd optreedt) (27) en tot de menopauze dan bij mannen van
dezelfde leeftijd. Een meningioom groeit sneller tijdens de zwangerschap en
de luteale fase van de menstruatiecyclus, wat erop wijst dat progesteron een
direct effect heeft op de proliferatie. 92% van de meningiomen brengt een
progesteronreceptor tot expressie (28). De belangrijkste studie is een Zweedse
casus-controlestudie van 178 meningiomen, 115 gliomen en 323 controles. In
die studie werd geen significante verandering van het risico op meningioom
of glioom waargenomen bij gebruik van OAC. Die resultaten werden bevestigd
door de Canadese prospectieve cohortestudie met 120 gliomen (27). Er
was echter wel een niet-significante tendens tot toename van het risico op
meningioom na 10 jaar gebruik van progestativa in de vorm van implantaten,
injecties of spiraaltjes (RR 2,7; 95% BI 0,9-7,5) (29).

Melanomen
Die tumoren zijn bijzonder frequent bij vrouwen van vruchtbare leeftijd.
De huid brengt receptoren tot expressie voor oestrogenen, progesteron en
androgenen. De effecten van OAC op de incidentie van melanomen werden
nochtans helemaal niet bevestigd door epidemiologische studies (30). In een
studie van 183.693 vrouwen werd een verdubbeling van het risico op melanoom
gemeten bij de vrouwen die sinds meer dan 10 jaar hooggedoseerde
orale anticonceptiva hadden ingenomen, maar er werd geen rekening gehouden
met andere risicofactoren (vooral blootstelling aan uv) (31). In een
recentere case-controlestudie kon die verhoging van het risico niet worden
bevestigd (32). Een verandering van een naevus tijdens of kort na een zwangerschap
of orale anticonceptie is echter een risicofactor van latere ontwikkeling
van een melanoom en moet nopen tot voorzichtigheid.
Hepatocarcinomen
Er zijn meerdere aanwijzingen dat oestrogenen een rol spelen: expressie
van receptoren in normaal en maligne weefsel, hogere incidentie van adenomen
en nodulaire hyperplasie bij pilgebruiksters (en de incidentie wordt
weer normaal na stopzetting van de anticonceptie) en enkele kleine casuscontrolestudies.
In een recente meta-analyse van 12 casus-controlestudies
met in totaal 739 gevallen en 5.223 controles werd een licht verhoogd risico
waargenomen bij de pilgebruiksters, maar het verschil was niet significant
(RR 1,57; 95% BI 0,96-2,54). De gegevens waren evenwel zeer heterogeen. De
vraag blijft dus open (33).
Andere kankergezwellen
Volgens de Nurses’ Health Study (34) is er geen verband tussen blaaskanker
en OAC. In een Canadese casus-controlestudie van 326 gevallen van
maag adenocarcinooom werd een niet-significante daling van het risico
waargenomen bij pilgebruiksters (35).
In een zeer grote Amerikaanse prospectieve cohortestudie (Cancer Prevention
Study-II) bij meer dan 387.000 patiënten werden 1.959 gevallen van
pancreas kanker vastgesteld. OAC hadden geen invloed op het risico (36).
Volgens een Canadese prospectieve studie verhogen OAC het risico op
nierkanker in lichte mate (37).
Bij een systematisch literatuuroverzicht werd tot slot een duidelijk verband
waargenomen tussen het gebruik van OAC na een mola hydatiformis en het
risico op latere ontwikkeling van een trofoblasttumor. Steroïdhormonen
hebben vermoedelijk een effect op de getransformeerde trofoblast, maar dat
is niet met zekerheid bewezen (38). Dat mag volgens de auteurs dus geen
contra-indicatie zijn voor het gebruik van OAC na een mola.
Conclusies
Het Royal College of General Practitioners (VK) heeft zeer recentelijk een grote
cohortestudie uitgevoerd bij in totaal 339.000 vrouwjaren zonder gebruik van
OAC en 744.000 vrouwjaren met gebruik van OAC. Daarin werd een daling
van de incidentie van kanker in het algemeen en van gynaecologische kanker
vastgesteld: 10 tot 45 kankergezwellen minder per 100.000 vrouwjaren (39).
De resultaten van die studie stroken dus met die van de Oxford Family Planning
Association contraceptive study. In die laatste studie werd na een uiterst
lange follow-up (van 1968 tot 2004) een gunstig effect waargenomen op
de incidentie van baarmoeder- en ovariumkanker, en dat effect woog ruim
op tegen het negatieve effect op de incidentie van baarmoederhalskanker.
25
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Er werd geen effect gemeten op de incidentie van borstkanker en van nietgynaecologische
kanker. De auteurs komen ook uit op een netto gunstig effect
op kanker in het algemeen (40). Die gegevens stoelen hoofdzakelijk op
hooggedoseerde OAC (> 50µg ethinyloestradiol). De laaggedoseerde pil blijkt
minder effect te hebben op de borsten en een soortgelijk effect op het endometrium
en de ovaria. De gegevens over de kankersterfte zijn nog niet
significant.
Die gegevens zijn dus al bij al geruststellend, zeker als rekening wordt gehouden
met de vele niet-hormonale voordelen van orale anticonceptiva: doeltreffende
anticonceptie, minder miskramen en dus ook minder lichamelijke
en psychologische complicaties als gevolg van de miskramen, maatschappelijke
bevrijding van de vrouw, minder botverlies, minder goedaardige borstaandoeningen
(fibroadenomen, fibrocystische ziekte), minder pelviperitonitis
(PID), minder ectopische zwangerschappen, minder reumatoïde artritis, doeltreffende
behandeling van acne, hirsutisme, premenstrueel syndroom, endometriose,
regularisatie van de menstruatiecyclus en behandeling van het
vasomotorische syndroom in de perimenopauze (3).
Hormonale anticonceptie na kanker
Om voor de hand liggende ethische redenen werden nooit prospectieve, gerandomiseerde
studies uitgevoerd van de veiligheid van hormonale anticonceptie
bij vrouwen die een kanker hebben overleefd. Observationele studies
worden stelselmatig vertekend door het ‘healthy user effect’: patiënten met
de beste prognose zijn vaak de patiënten die het vaakst OAC gebruiken. We
kunnen ons dan ook alleen laten leiden door het theoretische voorzorgsprincipe.
Het is logisch te veronderstellen dat kankergezwellen waarvan bewezen
is dat ze niet beïnvloed worden door oestrogenen of progestativa, geen contra-indicatie
zijn voor OAC, maar dat werd nooit door een stevige klinische
studie aangetoond.
Het eerste principe van anticonceptie na kanker is de doeltreffendheid: een
ongewenste zwangerschap is werkelijk catastrofaal bij vrouwen die een kanker,
vooral een hormoonafhankelijke kanker, hebben overleefd. Dat niet alleen
om psychologische redenen, maar ook omdat de zwangerschapshormonen
een krachtig stimulerend effect kunnen hebben en omdat oncologische behandelingen
een teratogeen effect kunnen hebben. De anticonceptie moet
worden gestart of voortgezet zodra een diagnose van kanker wordt gesteld.
Bij vrouwen die op het ogenblik van de diagnose nog niet in de menopauze
zijn, betekent een door chemotherapie veroorzaakte amenorroe niet steeds
een definitieve onvruchtbaarheid. De cycli kunnen immers ineens opnieuw
beginnen tot drie jaar na het begin van de amenorroe, vooral bij vrouwen
jonger dan 35 jaar en na een hormonale behandeling met tamoxifen of een
aromataseremmer. Die laatste hebben een krachtig stimulerend effect op de
ovariële functie.
Bij amenorroe na chemotherapie moet steeds eerst een zwangerschap
worden uitgesloten. Het is bijzonder delicaat om een diagnose te stellen van
definitieve door chemotherapie verwekte menopauze, omdat de klassieke
bloedtests (LH, FSH, oestradiol) niet volstaan. Er wordt veel verwacht van
dosering van de serumconcentratie van het anti-Mülleriaanse hormoon (AMH).
AMH wordt constant geproduceerd door de cellen van de granulosa. De AMH-
concentratie weerspiegelt de ovariële reserve en wordt niet beïnvloed door LH
en FSH. Een stijging van de AMH-spiegel zou een gevoeligere predictor kunnen
zijn van een hervatting van de werking van de ovaria dan oestradiol. Dat
werd echter nog niet uitgetest in grootschalige klinische studies. Principieel
moet een doeltreffende anticonceptie worden voortgezet, zelfs bij amenorroe

door chemotherapie, tot minstens drie jaar amenorroe en gedurende de hele
duur van adjuvante hormonale behandeling. De andere principes van anticonceptie
na kanker zijn de reversibiliteit (als kankerpatiënten een kinderwens
hebben, moeten de artsen dat respecteren zonder een waardeoordeel te vellen;
bij sommige vrouwen kan die wens immers sterker zijn dan de angst om
aan hun kanker te sterven), de veiligheid en de afwezigheid van interferentie
met de oncologische behandelingen (bijvoorbeeld adjuvante hormonale therapie
bij borstkanker).
In geval van een hormoonafhankelijke borstkanker zijn OAC gecontra-indiceerd
omdat ze in principe eventuele micrometastasen kunnen stimuleren.
OAC heffen het effect van adjuvante hormonale behandeling, vooral van
aromataseremmers, geheel of gedeeltelijk op. Progestativa alleen en vooral
het IUD-LNG, hebben hun onschadelijkheid helemaal nog niet bewezen. Er
zijn tal van preklinische en klinische aanwijzingen dat progestativa alleen
een bevorderend effect hebben op hormoonafhankelijke borstkanker. Het
IUD-LNG wijzigt weliswaar de respons van het endometrium op tamoxifen,
maar het is niet bewezen dat het beschermt tegen endometriumkanker.
Bovendien veroorzaken ze bij die patiënten vaak bloedingen, wat een door
tamoxifen veroorzaakte endometriumkanker zou kunnen maskeren (41). Bij
20% van de patiënten leiden ze bovendien tot functionele ovariumcysten,
waardoor de endogene oestrogeenspiegels stijgen, wat micrometastasen zou
kunnen stimuleren.
Het veiligste en doeltreffendste voorbehoedmiddel is dus een LHRH-agonist.
Het is immers bewezen dat amenorroe beschermt tegen sterfte aan hormoonafhankelijke
borstkanker.
Een langdurige behandeling met LHRH-agonisten is echter niet haalbaar omdat
ze slecht worden verdragen en omdat ze op lange termijn de cardiovasculaire
mortaliteit verhogen (met factor 4,4) en ook het risico op colonkanker
verhogen. Alleen het koperspiraaltje wordt als onschadelijk en doeltreffend
beschouwd, hoewel het de ovulatie niet remt; er kunnen dus nog steeds
endogene oestrogenen worden afgescheiden.
Er zijn geen gegevens over het effect van OAC op de mortaliteit of het risico
op recidief van een hormoononafhankelijke borstkanker. In de LIBERATEstudie
(tibolon na borstkanker, nog niet gepubliceerd) werd geen stijging
vastgesteld van het risico op plaatselijk recidief of metastasering van hormoononafhankelijke
kanker, maar dat werd nog niet onderzocht met OAC. In
enkele studies werden hormoonafhankelijke circulerende tumorcellen teruggevonden
bij vrouwen met een hormoononafhankelijke kanker, en dat noopt
tot voorzichtigheid.
Er werd een studie uitgevoerd bij 650 patiënten met een CIN of een HPVinfectie
die een conisatie of laservaporisatie van de baarmoederhals hadden
ondergaan en daarna OAC hebben gebruikt, en 670 patiënten die een behandeling
hadden gekregen voor diezelfde letsels en die nadien geen OAC hebben
gebruikt. In die studie kon geen hoger risico op recidief van de letsels worden
vastgesteld bij de pilgebruiksters na een follow-up van 5 jaar (42).
26
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Referenties
1. Cogliano V, Grosse Y, Baan R, Secretan B, El Ghissassi F. WHO International Agency for Research on Cancer.
The Lancet Oncology 2005;6:552-3.
2. Collaborative group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives:
collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women
without breast cancer from 54 epidemiological studies. The Lancet 1996;347(9017):1713-27.
3. Kahlenborn C, Modugno F, Potter D, Severs W. Oral contraceptive use as a risk factor for premenopausal
breast cancer: a meta-analysis. Mayo Clinic Proc 2006;81(10):1290-1302.
4. Casey P, Cerhan J, Pruthi S. Oral contraceptive use and the risk of breast cancer. Mayo Clinic Proc
2008;83(1):86- 91.
5. Marchbanks P, McDonald J, Wilson H et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med
2002;346(26):2025-32.
6. Wingo P, Austin H, Marchbanks P et al. Oral contraceptives and the risk of death from breast cancer. Obstet
Gynecol 2007;110(4):793-800.
7. Trivers K, Gammen M, Abrahamson P et al. Oral contraceptives and survival in breast cancer patients aged 20
to 54 years. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16(9):1822-7.
8. Lund E, Bakken K, Dumeaux V, Andersen V, Kumle M. Hormone replacement therapy and breast cancer in
former users of oral contraceptives – The Norwegian women and cancer study. Int J Cancer 2007;121:645-8.
9. Dumeaux V, Fournier A, Lund E, Clavel-Chapelon F. Previous oral contraceptive use and breast cancer risk
according to hormone replacement therapy use among postmenopausal women. Cancer Causes Control
2005;16(5):537-44.
10. Vessy M, Yeates D. Oral contraceptives and benign breast disease: an update of findings in a large cohort
study. Contraception 2007;76: 418-24.
11. Grabrick D, Hartmanna L, Cerhan J et al. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with
family history of breast cancer. JAMA 2000;284(14):1791-8.
12. Silvera S, Miller A, Rohan T. Oral contraceptive use and risk of breast cancer among women with family
history of breast cancer: a prospective cohort study. Cancer Causes Control 2005;16:1059-63.
13. Haile R, Thomas D, McGuire V et al. BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, oral contraceptive use, and breast
cancer before age 50. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 5(10):1863-70.
14. Brohet R, Goldgar D, Easton D et al. Oral contraceptives and breast cancer risk in the international BRCA1/2
carrier cohort study: a report from EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and the IBCCS Collaborative Group. J
Clin Oncol 2007;25(25):3831-6.
15. Vaccarella S, Herrero R, Dai M et al. Reproductive factors, oral contraceptive use, and human papillomavirus
infection: pooled analysis of the IARC HPV prevalence surveys. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2006;15(11):2148-53.
16. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Cervical cancer and hormonal
contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16 573 women with cervical cancer and 35
509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. The Lancet 2007;370:1609-21.
17. Sasieni P. Cervical cancer prevention and hormonal contraception. The Lancet 2007;370:1591-2.
18. Guven S, Kart C, Guvendag Guven ES, Gunalp G. The underlying ause of cervical cancer in oral contraceptive
use may be related to cervical mucus changes. Med Hypotheses 2007;69(3):550-2.
19. Maxwell G, Schildkraut J, Calingaert B et al. Progestin and estrogen potency of combination oral
contraceptives and endometrial cancer risk. Gynecol Oncol 2006;103:535-40.
20. Weiss J, Saltzman B, Doherty J et al. Risk factors for the incidence of endometrial cancer according to the
aggressiveness of disease. Am J Epidemiol 2006;164(1):56-62.
21. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives:
collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23 257 women with ovarian
cancer and 87 303 controls. The Lancet 2008;371:303-14.
22. Moorman P, Calingaert B, Palmieri R et al. Hormonal risk factors for ovarian cancer in premenopausal and
postmenopausal women. Am J Epidemiol 2008;167(9):1059-769.
23. Lurie G, Thompson P, Mc Duffie K, Carney M, Terada K. And Goodman M. Association of estrogen and
progestin potency of oral contraceptives with ovarian carcinoma risk. Obstet Gynecol 2007;109(3):597-607.
24. Lin J, Zhang S, Cook N, Manson J, Buring J, Lee I. Oral contraceptives, reproductive factors, and risk of
colorectal cancer among women in a prospective cohort study. Am J Epidemiol 2007;165 (7):794-801.
25. Kabat G, Miller A, Rohan T. Oral contraceptive use, hormone replacement therapy, reproductive history and
risk of colorectal cancer in women. Int J Cancer 2008;122:643-6.
26. Kabat G, Miller A, Rohan T. Reproductive and hormonal factors and risk of lung cancer in women: a
prospective cohort study. In J Cancer 2007;120:2214-20.
27. Silvera S, Miller A, Rohan T. Hormonal and reproductive factors and risk of glioma: a prospective cohort
study. Int J Cancer 2006;118(5):1321-4.
28. Custer B, Longstreth W, Phillips L, Koepsell T, Van Belle G. Hormonal exposures and the risk of intracranial
meningioma in women: a population-based case-control study. BMC Cancer 2006;152(6):1-9.
29. Wigertz A, Lönn S, Mathiesen T et al. Risk of brain tumors associated with exposure to exogenous female sex
hormones. Am J Epidemiol 2006;164 (7):629-36.
30. Piérard G, Piérard-Franchimont C, Quatresooz P, Kridelka F, Gaspard U. Peut-on sortir de l’embrouillamini
relatif aux contraceptives oraux et aux cancers cutanés? Rev Med Liege 2007;62(5-6):463-6.
31. Feskanich D, Hunter D, Willett W et al. Oral contraceptive use and risk of melanoma in premenopausal
women. Br J Cancer 1999;81:918-23.
32. Lea S, Holly E, Hartge P et al. Reproductive risk factors for cutaneous melanoma in women: a case-control
study. Am J Epidemiol 2006;165(5):505-13.
33. Maheshwari S, Sarraj A, Kramer J, El-Serag H. Oral contraception and the risk of hepatocellular carcinoma. J
Hepatol 2007;47:506-13.
34. Mc Grath M, Michaud D, De Vivo I. Hormonal and reproductive factor and the risk of bladder cancer in
women. Am J Epidemiol 2005;163 (3):236-44.
35. Frise S, Kreiger N, Gallinger S, Tomlinson G, Cotterchio M. Menstrual and reproductive risk factors and risk
for gastric adenocarcinoma in women: findings from the canadian national enhanced cancer surveillance
system. Am J Epidemiol 2006;16(12):908-16.
36. Teras L, Patel A, Rodriguez C, Thun M, Calle E. Parity, other reproductive factors and risk of pancreatic cancer
mortality in a large cohort of US women (United States). Cancer Causes Control 2005;16(9):1035-40.
37. Kabat G, Silvera S, Miller A, Rohan T. A cohort study of reproductive and hormonal factors and renal cell
cancer risk in women. Br J Cancer 2007;96(5):845-9.
38. Costa HL, Doyle P. Influence of oral contraceptives in the development of post-molar trophoblastic neoplasia
– a systematic review. Gynecol Oncol 2006;100(3):579-85.
39. Hannaford P, Selvaraj S, Elliott A, Angus V, Iversen L, Lee A. Cancer risk among users of oral contraceptives:
cohort data from the Royal College of General Practitioner’s oral contraception study. Br Med J
2007;335:651-9.
40. Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968-2004. Br J
Cancer 2006;95:385-9.
41. Boutet G. Dispositif intra-utérin au lévonorgestrel (Mirena ® ) et cancer du sein: que nus apporte la littérature
pour la pratique quotidienne? Gynécol Obstét Fertil 2006;34:1015-23.
42. Frega A, Scardamaglia P, Piazze J et al. Oral contraceptives and clinical recurrence of human paipllomavirus
lesions and cervical intraepithelial neoplasia following treatment. Int J Gynaecol Obstet 2008;100(2):175-8.

G1092N_2008
Yves Jacquemin
Een nieuwe analyse van de Royal College of General Practitioners’ Oral
Contraception Study heeft aangetoond dat het algemene kankerrisico
bij vrouwen die ooit de pil genomen hebben, iets lager is dan bij nietgebruiksters.
Heranalyse van epidemiologische studies heeft bevestigd
dat de orale anticonceptiepil een beschermende invloed heeft tegen
ovariumcarcinoom. Over het netto-effect van de pil bij BRCA 1- en /of
2-draagsters zijn de gegevens nog niet volkomen duidelijk.
Inleiding
Regelmatig worden we als gynaecoloog op de raadpleging geconfronteerd
met de vraag van een patiënte die al meerdere jaren een orale anticonceptiepil
neemt of het niet beter zou zijn om hiermee minstens een tijdje te stoppen
wegens een vermeend verhoogd risico op kanker. Recent kwamen enkele
publicaties ter beschikking die het antwoord op deze vraag verduidelijken.
In deze tekst bespreken we enkele van die publicaties en kaarten we de nog
bestaande vragen aan.
Nieuwe gegevens uit de Royal College of
General Practitioners’ Oral Contraception
Study (1)
De Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception-studie is een
prospectieve cohortestudie, opgestart in mei 1968. Over een periode van 14
maanden volgden 1.400 huisartsen, verspreid over het Verenigd Koninkrijk,
ongeveer 23.000 vrouwen die orale contraceptiva gebruikten, evenals 23.000
vrouwen die ze nooit gebruikt hadden. Die groep bestond uit vrouwen van
gemiddeld 29 jaar, die allemaal getrouwd waren of een stabiele relatie hadden.
De overgrote meerderheid was blank. Er werden gegevens verzameld
over het rookgedrag, de sociale klasse, de pariteit en uit de medische voorgeschiedenis.
Om de 6 maanden werden gegevens over het gebruik van hormonale
preparaten of tussenkomende ziekten waaronder kanker, geregistreerd
door de huisartsen. De vrouwen bleven onder follow-up bij de huisarts tot ze,
ofwel het werkgebied van de huisarts verlieten (ongeveer 56% van de totale
cohorte), of tot hun arts uit de studie stapte (13%), of tot ze hun contraceptiva
niet meer bij de huisarts gingen halen, ze stierven of ten slotte tot op het
Niet-anticonceptieve
effecten van de pil: de pil als
bescherming tegen kanker
Yves Jacquemyn 1 , Hetty Sonnemans 1 , Gülseren Palit 2
1. Dienst Gynaecologie-Verloskunde, UZ Antwerpen, UA
2. Kliniek voor Borst- en Pelvisheelkunde, Jules Bordetinstituut, Brussel
Ke y w o r d s: oral C o n t r a C e p t i o n – breast CanCer – ovarian CanCer
28
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
moment dat de follow-up door de huisartsen werd beëindigd eind 1996. In
het midden van de jaren 70 werd ongeveer drie vierde van de originele cohorte
gevlagd bij de National Health Service in Schotland en Engeland zodat alle
daarna volgende sterfgevallen, al of niet ten gevolge van kanker, gerapporteerd
konden worden, zelfs wanneer de follow-up bij de huisarts stopgezet
was. Van de vrouwen kon 24% niet gevlagd worden omdat zij of de dokter de
studie hadden verlaten voor deze procedure werd ingevoerd. Op die manier
ontstonden eigenlijk 2 datasets, een grote uitgebreide dataset met informatie
tot december 2004 en een meer gedetailleerde, maar minder patiëntenbevattende
dataset met observaties door de huisartsen tot december 1996. De
auteurs zochten naar de gevallen van kanker bij vrouwen die ooit of nooit de
pil gebruikt hebben uit beide gegevensbestanden. Er werd naar verschillende
groepen kankers gezocht, met name ter hoogte van dikke darm of rectum,
galblaas of lever, long, borst, naar invasief cervixcarcinoom, uteruscorpuscarcinoom,
ovarium, ter hoogte van het centrale zenuwstelsel of hypofyse, op
ongekende locaties, ... De grote databank bevat ongeveer 744.000 vrouwenjaren
van observatie voor de gebruiksters en 339.000 vrouwenjaren voor de
niet-gebruiksters. De pilgebruiksters vertoonden de tendens om iets jonger te
zijn op het moment van rekrutering, vaker te roken, een iets hogere pariteit te
hebben en tot een iets lagere sociale klasse te behoren, zij gebruikten later in
hun leven vaker hormoonsubstitutietherapie.
Het bleek dat de gebruiksters een reductie van 12% in het globaal risico van
eender welke kanker hadden (relatief risico 0,88; 95% betrouwbaarheidsinterval
0,83 tot 0,94). Er waren statistisch significant minder gevallen van coloncarcinoom
of rectumkanker, corpuscarcinoom en ovariumcarcinoom evenals
voor de restgroep ‘andere’. Er waren kleine, maar statistisch niet-significante
toenames in het risico op longkanker, cervixcarcinoom en carcinoom van
het centrale zenuwstelsel. Op het gebied van borstcarcinoom was er geen
significant verschil (relatief risico 0,98; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,87
tot 1,10). Een meer gedetailleerde analyse toonde aan dat wanneer de pil 8
of meer jaren werd gebruikt er wel een statisch significante toename was
van cervixcarcinoom, tumoren van het centrale zenuwstelsel of de hypofyse:
cervixcarcinoom (relatief risico 2,73; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,61 tot
4,61) en carcinomen van het centrale zenuwstelsel en de hypofyse (relatief
risico 5,51; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,38 tot 2,05). Anderzijds bleek
langdurig gebruik met een statistisch significante daling van het risico op
ovariumcarcinoom gepaard te gaan (relatief risico 0,38; 95% betrouwbaarheidsinterval
0,16 tot 0,88). Het beschermend effect tegen ovariumcarcinoom
leek tot 15 jaar na het stoppen van de pil aanwezig te blijven. Het gestegen
risico op cervixcarcinoom neemt af naarmate het langer geleden is dat met
de pil werd gestopt.

Een sterk punt van deze studie is dat ze kan corrigeren voor een aantal mogelijke
confounders zoals leeftijd, rookgedrag, sociale klasse, pariteit en het
gebruik van hormoonsubstitutietherapie. Een zwak punt is dat er een vrij
groot verlies aan follow-up is, aangezien uiteindelijk over slechts 67% van de
oorspronkelijke ingesloten vrouwen gegevens bekend zijn. Anderzijds werd
aangetoond dat vrouwen die niet meer in follow-up waren bij de huisarts
een gelijkaardig mortaliteitsrisico hadden als diegenen die nog verder onder
begeleiding waren. Dit pleit tegen een systematische bias in de groep die niet
in het vervolgonderzoek is opgenomen.
Men kan uit deze studie besluiten dat bij pilgebruik een vermindering van 3
tot 12% van het algemeen kankerrisico wordt vastgesteld, het percentage
wisselt naargelang men gebruikmaakt van de volledige dataset met mortaliteitsgegevens
of de beperkte dataset met gegevens uit de huisartsendossiers.
Het komt overeen met een absolute risicovermindering bij de pilgebruiksters
van 45 tot 10 per 100.000 vrouwenjaren.
De dosis combinatiepillen die in deze studie werd gebruikt, in driekwart van
de gevallen tabletten die 50µg oestrogeen bevatten, is zeker meer dan momenteel
zou worden vastgesteld. In de loop van de studie schakelden de
meeste vrouwen naar een lagere dosis over.
Deze studie bevestigt een patroon dat ook door andere onderzoeken reeds
werd aangetoond, zoals dat van de Oxford Family Planning Association (2), in
tegenspraak met een vroegere publicatie over dezelfde gegevensbank (3). Dit
laatste komt omdat de piekleeftijd voor endometrium- en ovariumcarcinoom
op het moment van de vorige publicatie, in 1988, voor de bestudeerde vrouwen
nog niet bereikt was. Een goede verklaring voor het verhoogd optreden
van tumoren van het centrale zenuwstelsel of hypofyse is niet voorhanden.
Gesuggereerd werd dat de pil meer bij cyclusstoornissen wordt voorgeschreven
en dat vrouwen met een hersentumor vaker een onregelmatige cyclus
hebben; een gedetailleerde postfactumanalyse toonde echter aan dat geen
enkele tumor van de hypofyse uitgaat, maar heel vaak werd geen autopsie
verricht.
Specifiek voor borstcarcinoom werd vastgesteld dat het risico op borstcarcinoom
verband houdt met het tijdstip sinds het gebruik van de pil. Er was geen
verband met de duur dat de pil werd genomen. In tegenstelling tot andere
onderzoeken, toont de studie aan dat het risico op borstcarcinoom bij de huidige
gebruiksters of vrouwen waarbij het gebruik minder dan 5 jaar geleden
is, niet gestegen is, bij vrouwen die echter met de pil gestopt zijn tussen 15
en 20 jaar is wel een verhoogd risico vastgesteld (relatief risico 2,45; 95%
betrouwbaarheidsinterval 0,79 tot 3,35). Wanneer het pilgebruik echter nog
langer geleden is, blijkt de pil beschermend te werken. Meer dan 20 jaar na
het stoppen bedraagt het relatief risico 0,54 (95% betrouwbaarheidsinterval
0,35 tot 0,82). Als algemeen besluit lijkt voor deze populatie het gebruik van
orale anticonceptie niet met een stijging van het algemeen risico op kanker
gepaard te gaan maar eerder een gunstig netto resultaat te vertonen. Deze
resultaten mogen natuurlijk niet naar niet-vergelijkbare populaties overgezet
worden.
29
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Het rapport van de Collaborative
Group on Epidemiological Studies of
Ovarian Cancer (4)
Reeds lang wordt gesteld dat het risico op ovariumcarcinoom verminderd
wordt door pilgebruik, hoe groot dit effect is en hoe lang dit duurt na het
stoppen van de pil blijven echter open vragen. De Collaborative Group on
Epidemiological Studies of Ovarian Cancer heeft hiervoor een groot aantal
epidemiologische studies verzameld. Zij konden 48 studies identificeren en
van 45 de gegevens verkrijgen. De 3 studies die niet konden worden opgenomen,
hadden in 2 gevallen geen individuele gegevens meer beschikbaar
over de patiënten en van één studie kon geen enkele auteur meer worden
teruggevonden. Op deze manier kon voor elke individuele vrouw informatie
over sociodemografische factoren, de reproductieve geschiedenis, het gebruik
van hormonale contraceptiva, postmenopauzale hormoonsubstitutie, lengte,
gewicht, familiale voorgeschiedenis van borst- en ovariumkanker, het gebruik
van alcohol, tabak en dergelijke worden verkregen. Er werd gebruikgemaakt
van zogenaamde nested case control design waarbij tot 4 controles at random
werden gekoppeld aan de cases op het gebied van follow-up, de duur van
follow-up, leeftijd en zo mogelijk geografische regio. Er werden ook zoveel
mogelijk details over de histologische classificatie verzameld. Het relatief risico
voor ovariumcarcinoom van gebruiksters versus nooit-gebruiksters was
0,73 (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,70 tot 0,76).
Er bleek een relatie te zijn met de duur van het gebruik van orale contraceptiva
waarbij er een afname was van 20% per 5 jaar gebruik. Er werd hierbij gecorrigeerd
voor etnische groep, opleidingsniveau, leeftijd bij de eerste geboorte,
familiale voorgeschiedenis van borstcarcinoom, leeftijd bij de menarche, menopauzale
status, gebruik van hormoonsubstitutietherapie, lengte, hoogte,
BMI, alcohol- en tabakgebruik. Het beschermend effect bleek enigszins af te
nemen naargelang het langer geleden was dat het pilgebruik stopgezet was.
Maar zelfs in de groep ‘20 tot 29 jaar gestopt’, was nog enig beschermend
effect aanwezig. Meer dan 30 jaar na het stoppen van de pil bleek nog een
significant beschermend effect aanwezig te zijn. In één model bleek de duur
van het gebruik en de tijd sinds het stoppen van het gebruik de enige significante
factoren te zijn om het risico op ovariumcarcinoom te voorspellen.
De risicoreductie was zowel voor epitheliale als niet-epitheliale tumoren zeer
vergelijkbaar. Bij de epitheliale tumoren bleek het beschermend effect bij de
mucineuze tumoren echter zo goed als niet aanwezig. De auteurs berekenden
dat het gebruik van orale contraceptiva reeds ongeveer 200.000 gevallen van
ovariumcarcinoom zou voorkomen hebben en dat er per jaar in de toekomst
waarschijnlijk nog 30.000 gevallen/jaar zullen voorkomen worden.
Bespreking
Alhoewel deze nieuwe studies zeker geruststellend zijn voor de meeste
vrouwen en men dus op een vrij gunstige balans van het gebruik van orale
contraceptiva en het kankerrisico komt, blijven er problemen bestaan, zoals
bijvoorbeeld bij BRCA 1- of BRCA 2-mutatiedraagsters. Een recente matched
case control study in The Lancet Oncology bij 799 vrouwen met een voorgeschiedenis
van invasief ovariumcarcinoom waarvan 770 BRCA 1, 28 BRCA 2
en één beide mutaties droeg en 2.224 controles zonder ovariumcarcinoom
waarvan 2.043 BRCA 1, 180 BRCA 2 en één beide mutaties droeg, toonde
aan dat het risico op ovariumcarcinoom zowel voor BRCA 1-draagsters (odds
ratio 0,56; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,45 tot 0,71) als voor BRCA 2-mutatiedraagsters
(odds ratio 0,39; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,23 tot 0,66)

daalde (5). Op het gebied van ovariumcarcinoom werkt de pil bij deze patiënten
dus beschermend. Wat echter met borstcarcinoom? Studies hierover zijn
bijzonder tegenstrijdig. In een case control-onderzoek uit 2002 door Narod
et al (6) werd vastgesteld dat het ooit gebruikt hebben van de pil bij BRCA
1-draagsters met een lichte stijging van het risico op borstkanker gepaard
ging (odds ratio 1,20; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,02 tot 1,40) en bij
BRCA 2-draagsters geen stijging van het risico optrad. Het risico bij de BRCA
1-draagsters nam toe naargelang ze de pil gebruikt hadden voor de leeftijd
van 30 jaar of gedurende 5 of meer jaar, bij de BRCA 2-draagsters was er geen
invloed. Milne et al (7) daarentegen kwamen tot een heel andere conclusie,
maar hun studie was slechts gebaseerd op een groep van 47 BRCA 1-, 36
BRCA 2-mutatiedraagsters en 815 controles. Na correctie voor een aantal
confounders werd het gebruik van orale contraceptiva gedurende ten minste
12 maanden geassocieerd met een verminderd risico op borstcarcinoom voor
BRCA 1-draagsters (odds ratio 0,22; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,10 tot
0,49) daar waar geen invloed was bij de BRCA 2-draagsters (odds ratio 0,02;
95% betrouwbaarheidsinterval 0,34 tot 3,09). Enigszins vergelijkbaar zijn de
resultaten van Haile et al (8) die op een groep van 497 BRCA 1- en 307 BRCA
2-mutatiedraagsters vaststelden dat er voor de BRCA 1-draagsters geen significante
associatie was tussen het risico op borstcarcinoom en het gebruik
van orale contraceptiva gedurende ten minste 1 jaar en dat er ook geen significant
verschil ontstond bij langduriger gebruik. Bij de BRCA 2-draagsters
echter was er geen associatie met het gebruik gedurende ten minste 1 jaar
maar wel indien de pil gedurende ten minste 5 jaar werd gebruikt (odds ratio
2,06; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,08 tot 3,94). De meest recente en
meest grootschalige studie (9) is een retrospectieve cohortestudie bij 1.593
BRCA 1- en/of 2-draagsters waarin een verhoogd risico werd gezien bij pilgebruiksters.
Dit risico verhoogde naargelang de pil langer werd gebruikt, zowel
voor BRCA 1- als voor BRCA 2-draagsters.
30
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Een relevante maar onopgeloste vraag in deze materie blijft of mutatiedraagsters
die afzien van ovariële en/of mammaire chirurgie baat hebben bij de pil
als bescherming tegen ovariumcarcinoom versus een eventuele extra toename
van het risico op borstcarcinoom.
Referenties
1. Hannaford Ph C, Selvaraj S, Elliot AM, Angus V, Iversen L, Lee AJ. Cancer risk among users of oral
contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioners’ oral contraception study. BMJ
2007 doi:10.1136/bmj.39289.649410.55.
2. Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort, 1968-2004. Br J Cancer
2006;95:385-9.
3. Beral V, Hannaford P, Kay C. Oral contraceptive use and malignancies of the genital tract. Results fom trhe
Royal College of General Practitioners’ oral contraception study. Lancet 1988;2:1331-5.
4. Collaborative group on epidemiological studies of ovarian cnacer. Ovarian cancer and oral contraceptives:
collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23 257 women with ovarian
cancer and 87 303 controls. Lancet 2008;371:303-14.
5. McLaughlin JR, Rish HA, Lubinski J, Moller P, Ghadirian P, Lynch H et al. Reproductive risk factors for ovarian
cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case control study. Lancet Oncol 2007;8:26-34.
6. Narod SA, Dubé MP, Klijn J, Lubinsky J, Lynch Ht, Ghadirian P et al. Oral contraceptives and the risk of breast
cancer in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2002;94:1773-9.
7. Milne RL, Knight JA, John EM, Dite GS, Balbuena R, Ziogas A et al. Oral contraceptive use and risk of
early-onset breast cancer in carriers and noncarriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2005;14:350-6.
8. Haile RW, Thomas DC, McGuire V, Felberg A, John EM, Milne RL et al. BRCA1 and BRCA2 mutation carriers,
oral contraceptive use, and breast cancer before age 50. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:1863-
70.
9. Brohet RM, Goldgar DE, Easton DF, Antoniou AC, Andrieu N, Chang-Claude J et al. Oral contraceptives and
breast cancer risk in the international BRCA1/2 carrier cohort study: a report from EMBRACE, GENEPSO,
GEO-HEBON, and the IBCCS Collaborating Group. J Vlin Oncol 2007;25:3831-6.

G1093N_2008
Johan Verhaeghe
De beschikbare pillen verschillen in de dosis van ethinylestradiol en in het
soort en de dosis van het progestageen. Zogenaamde derdegeneratiepillen
(3eGP) bevatten desogestrel of gestoden, en het gebruik van 3eGP
leidt tot 1 extra veneuze trombo-embolie per 10.000 vrouwenjaren.
Oorzaak is een ‘oestrogener’ effect van 3eGP, wat een meer uitgesproken
resistentie tegen geactiveerd proteïne C en een grotere daling van
proteïne S met zich meebrengt; proteïne C en S zijn anticoagulante
factoren. Gestodenpillen met 30µg ethinylestradiol geven wel een goede
cycluscontrole. Drosperinonpillen zijn waarschijnlijk een goede keus bij
acne of hirsutisme, en bij het premenstruele syndroom.
Oestroprogestagenen:
niet vrij van complicaties
Alle orale en niet-orale anticonceptieve oestroprogestagenen bevatten hetzelfde
oestrogeen: ethinylestradiol, in een dosis van 15-50µg/dag. Het voordeel
van ethinylestradiol is de lange ervaring met dit krachtig semisynthetisch
oestrogeen, dat via een negatieve feedback op de secretie van de gonadotrofines
(vooral van FSH) bijdraagt tot de anticonceptieve werking. De robuustheid
vertaalt zich ook echter in een invloed op de hepatische eiwitten betrokken in
de hemostase. Oestroprogestagenen verhogen onmiskenbaar het risico van
trombo-embolische processen, vooral in het veneuze systeem en in mindere
mate in het arteriële systeem. Ondanks de lagere dosis hormonen in moderne
pillen blijft dit de belangrijkste complicatie: veneuze trombo-embolieën zijn
~ 4 keer frequenter bij pilgebruiksters dan bij niet-gebruiksters (1). Hoewel
het risico van veneuze trombo-embolie (VTE) kan teruggedrongen worden
met pillen die < 50µg vergeleken met ≥ 50µg ethinylestradiol bevatten (1), is
er geen opmerkelijk verschil onder de preparaten met 15-35µg ethinylestradiol,
die nu veruit het meeste worden voorgeschreven. Vandaar de volgende
vragen: kan dit risico verlaagd worden via niet-orale toediening van ethinylestradiol
of door gebruik te maken van ‘natuurlijkere’ oestrogeenpreparaten
(bv. estradiol zelf)? Is het ook afhankelijk van het progestageen? Inmiddels
weten wij dat de transdermale toediening van oestroprogestagenen het risico
van VTE niet reduceert (2) (in sommige studies nam het risico zelfs toe).
Orale anticonceptie met
oestroprogestagenen:
maakt het progestageen
een verschil?
Johan Verhaeghe
Dienst Gynaecologie-Verloskunde, UZ Leuven, KUL
Ke y w o r d s: ContraCeptive pill – p r o g e s to g e n s – t r o m b o e m b o l iC disease
32
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Klinische studies met estradiolpillen zullen moeten uitwijzen of ze anticonceptief
even veilig zijn en een beter veiligheidsprofiel bieden. Blijft de
vraag van het progestageen.
De 19-nor-testosteronderivaten zijn veruit de meest gebruikte progestagenen
voor anticonceptie (Tabel 1), en gaan terug op de synthese van norethynodrel
en norethindrone (norethisteron) in de jaren 50. In de jaren 70 werd levonorgestrel
geïntroduceerd, dat wereldwijd het meest gebruikte progestageen
blijft in orale anticonceptie. In de jaren 80 werden de derdegeneratieprogestagenen
desogestrel (en zijn metaboliet 3-keto-desogestrel of etonogestrel)
en gestoden geïntroduceerd. Drosperinon wordt soms verkeerdelijk een vierdegeneratieprogestageen
genoemd, het is immers geen 19-nor-testosteronderivaat.
De controverse rond
derdegeneratieprogestagenen
Derdegeneratieprogestagenen hebben een minimaal of afwezig androgeen
effect in vitro, in tegenstelling tot levonorgestrel (3). De doelstellingen bij
de introductie van desogestrel en gestoden als component van de pil waren
multipel, bv. een beter klinisch effect verkrijgen op symptomen zoals acne,
frequent bij jonge vrouwen; een minimaal effect creëren op gewichtstoename
(reële of gepercipieerde gewichtstoename is één van de belangrijkste
redenen van pilstop); en – belangrijkste objectief – de cardiovasculaire
gezondheid minimaal belasten. In ons land zijn pillen met derdegeneratieprogestagenen
de meest gebruikte. Het is enigszins onduidelijk of
norgestimaat een tweede- of derdegeneratieprogestageen is; het wordt
vooral omgezet in levonorgestrel, maar heeft anderzijds een vrij gelijkaardig
metabool profiel als desogestrel en gestoden (4).
De objectieven van de derdegeneratiepillen (3eGP) werden deels gerealiseerd
(Tabel 2). Desogestrelpillen hebben een gunstig effect op acne en hirsutisme,
dat sterker is dan dat van levonorgestrelpillen met evenveel ethinylestradiol
(5). Het onderliggend mechanisme is een meer uitgesproken stijging van het

Tabel 1: Indeling van de progestagenen.
Progesteronderivaten 19-nor-testosteronderivaten 17a-spirinolactonderivaten
Pregnanes Oestranes Drosperinon
Dydrogesteron Lynestrenol 1e
Medroxyprogesteronacetaat Norethisteron(acetaat) 1e
Cyproteronacetaat Norethynodrel 1e
Norpregnanes Gonanes
Nomegestrolacetaat Levonorgestrel 2e
Norgestimaat 2e? 3e?
Desogestrel 3e
Gestoden 3e
Dienogest?
De progestagenen die in het vet staan, worden anno 2008 gebruikt in orale anticonceptie.
Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), zoals aangetoond in een prospectieve
cross-overstudie (6). Dus, 3eGP zijn ‘oestrogener’. Er is ook een beperkte maar
klinisch relevante stijging van de HDL-cholesterolspiegel (~ 10%) met 3eGP
(4, 7) die niet wordt geobserveerd met 2eGP. Dit zou moeten resulteren in een
minder atherogene omgeving en minder ischemisch hartlijden. Deze hypothese
lijkt bevestigd te worden. In een aggregatie van 7 observationele studies
(8) werd een lager risico van myocardinfarct vastgesteld bij het gebruik van
3eGP vergeleken met 2eGP (38-56% minder). Het risico van myocardinfarct
met 3eGP was niet hoger dan zonder pil, terwijl het risico ~ 2 keer hoger
was bij gebruik van 2eGP dan zonder pil. In absolute cijfers gaat het echter
om zeer kleine aantallen, namelijk een incidentie van myocardinfarct van
~ 1,3/100.000 vrouwenjaren.
Tabel 2: Vergelijking tussen tweede- en derdegeneratiepillen.
Voordelen
- Robuuster effect op acne en hirsutisme
- Milde verhoging van HDL-cholesterol (~ 10%)
- Geen verhoging van de incidentie van myocardinfarct t.o.v. niet-gebruiksters
Nadelen
- Verhoogde incidentie van veneuze trombo-embolie (RR = 1,7)
Onbekend
- Effect op borstkanker?
Maar de keerzijde van de medaille is een verhoogde incidentie van VTE. Een
debat hierover woedde in alle hevigheid in 1995-6 in de medische literatuur
(1), met een opvallende interesse vanwege de media (een ‘oefensessie’
voor wat zou komen met menopauzetherapie in 2002-3). Het voorspelbare,
van anticonceptief standpunt onacceptabel resultaat van dit in wezen epidemiologische
debat was een toename in het aantal impulsieve pilstakers
en zwangerschapsafbrekingen (9). In vele Europese landen leidden de gegevens
tot een sterke reductie in het gebruik van 3eGP. Een meta-analyse van
de observationele studies toont uiteindelijk een relatief risico van 1,7 (95%
confidentie-intervallen (CI) 1,4-2,0) bij gebruik van 3eGP vergeleken met
33
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
2eGP (10). In absolute cijfers betekent dit ~ 1 extra VTE (3 i.p.v. 2) per 10.000
vrouwenjaren. Anderzijds werd geen verschil vastgesteld tussen gebruiksters
van 3eGP en 2eGP in de incidentie van ischemische (trombotische) cerebrovasculaire
accidenten (11).
Sommige mechanismen die aan de basis liggen van dit verschil in incidentie
van VTE zijn reeds blootgelegd. De pil veroorzaakt een partiële aPC-resistentie,
waarbij de geactiveerde factor V (Va) in mindere mate wordt geïnactiveerd
door het geactiveerd proteïne C (aPC) dat dus dienstdoet als anticoagulante
factor. Deze verworven aPC-resistentie is meer uitgesproken bij pillen met
desogestrel dan met levonorgestrel, en is additief aan genetisch bepaalde
aPC-resistentie veroorzaakt door een veelvoorkomende mutatie in factor V
(V Leiden genoemd) (6, 12). Inderdaad, carriers van V Leiden (~ 5% van de bevolking)
vertonen ook een extra toename van de aPC-resistentie bij gebruik van
desogestrel vergeleken met levonorgestrelpillen (12). Daarnaast veroorzaakt
de pil – zoals de zwangerschap – een daling in de spiegels van totaal en vrij
proteïne S, een andere belangrijke anticoagulante factor. Opnieuw is de daling
in proteïne S meer uitgesproken bij desogestrel- dan bij levonorgestrelpillen
(12). Interessant is dat de verandering in SHBG veroorzaakt door een
bepaald oestroprogestageen correleert met de verandering in aPC-resistentie
(6); dus, de oestrogeniciteit van een pilpreparaat bepaalt de procoagulante
werking in vivo, wat logisch is.
Of er een klinisch verschil bestaat tussen desogestrel- en gestodenpillen, is
onduidelijk. Desogestrelpillen zijn de meest bestudeerde van de twee (en meer
voorgeschreven in ons land). In vitro zijn er verschillen in binding aan de androgeenreceptor
en mineralocorticoïdreceptor (3). Desogestrelpillen worden
meestal als iets ‘oestrogener’ omschreven: de stijging van de SHBG-concentratie
is meer uitgesproken op termijn, en de suppressie van de vrijetestosteronconcentratie
is dus robuuster (13). Anderzijds lijkt er iets meer kans te
zijn op tussenbloeding en -spotting met desogestrelpillen (14).
Gezien het verschil in oestrogeniciteit, dient verder onderzoek uit te maken
of er een verschil is in borstkankerincidentie tussen 3eGP en 2eGP. De zeer
beperkte beschikbare data zijn geruststellend (15).

Klasse of geen klasse?
De marketing van pillen accentueert de onderlinge verschillen, en leidt tot
diversiteit van pillen; pillen voor jonge vrouwen, pillen bij slechte cycluscontrole,
pillen tegen hyperandrogenisme, pillen tegen het premenstrueel syndroom
(PMS), etc. Kritische analyses van de gepubliceerde data ondersteunen
niet altijd de marketingstrategie.
In een recente richtlijn van de Endocrine Society vormen de oestroprogestagenen
als een ‘klasse’ de eerstelijnsbehandeling van hirsutisme (16). Er zijn
inderdaad goede argumenten voor een klasse-effect: zowel 2eGP, 3eGP als
antiandrogene pillen verbeteren acne en hirsutisme (16). Alle oestroprogestagenen
verhogen immers de SHBG-concentratie en onderdrukken de LH- en
testosteronconcentratie. Niettemin zijn de beschikbare vergelijkende studies
beperkt in duur en aantal patiënten, en de klinische evaluatie van hirsutisme
is subjectief. Op basis van de farmacologie worden krachtige effecten
gepostuleerd van pillen met cyproteronacetaat (CPA), drosperinon en desogestrel
(in die volgorde?). Maar het risico van VTE is 2,2 (95% CI, 1,4-3,6)
keer hoger bij gebruik van CPA-pillen dan ‘conventionele’ pillen (2eGP?) en
liefst 7,4 (95% CI, 3,7-15,1) keer hoger dan bij niet-gebruiksters (17). Daarom
zijn CPA-pillen niet de eerste keus bij acne/hirsutisme. Een uitgebreide
fase 4-farmacovigilantiestudie toonde daarentegen geen exces aan VTE en
andere cardiovasculaire morbiditeit aan met drosperinonpillen vergeleken met
levonorgestrelpillen (18).
Alle pillen kunnen gepaard gaan met bloeding of spotting tijdens inname,
het gaat hier om een ‘klassenevenwerking’. In vergelijkende studies zijn er
echter kleine verschillen opgemerkt naargelang van de dosis ethinylestradiol
en het soort en de dosis van het progestageen. Zo is er zowel bij desogestrel-
als gestodenpillen minder kans op tussenbloeding indien ze gecombineerd
worden met 30µg vergeleken met 20µg ethinylestradiol; en, zoals vermeld, is
de kans op tussenbloeding iets kleiner bij gestoden- dan bij desogestrelpillen
(14, 19-21). Een lage incidentie van tussentijdse bloeding of spotting
(≤ 10% na 3 cycli) wordt aldus bereikt met de combinatie gestoden 75µg +
ethinyl estradiol 30µg (14). Deze gegevens kunnen van belang zijn indien men
semicontinue of continue pilinname overweegt (22). Met sommige andere
progestagenen (bv. drosperinon) is de cycluscontrole bij verlengde inname
maar matig (23). Bij tussenbloeding is het ook belangrijk anatomische
pathologie uit te sluiten (Chlamydia-endocervicitis, ectropion, etc.). Roken
moet afgeraden worden, en stipte inname aangemoedigd (14).
Verbetering van dismenorroe is een klasse-effect van oestroprogestagenen.
Dismenorroe is, naast acne, een belangrijke niet-anticonceptieve reden voor
pilgebruik bij jonge vrouwen. De verbetering ervan hangt af van de graad van
cyclussuppressie, theoretisch kan men kleine verschillen verwachten naargelang
van de dosis van ethinylestradiol en het soort en de dosis van het
progestageen. Uit een paar vergelijkende studies (bv. 20) kwam naar voor dat
gestodenpillen dismenorroe beter verhelpen dan desogestrelpillen.
In een eerdere bijdrage stelden wij dat de verbetering van het premenstruele
syndroom (PMS) geen klasse-effect is van anticonceptieve pillen (24), alhoewel
de redenen hiervoor niet volledig duidelijk zijn. Theoretisch wordt een
beter effect verwacht met robuuste cyclussupressie, maar anderzijds zijn
vrouwen met PMS zeer sensitief voor endogene en exogene oestrogenen en
progestagenen. Placebogecontroleerde studies zijn de enige manier om de
werkzaamheid van geneesmiddelen bij PMS te onderzoeken. Eén oestroprogestageenpreparaat
met 20µg ethinylestradiol en 3mg drosperinon ingeno-
34
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
men gedurende 24 dagen (met 4 dagen pilstop) verbeterde de disforische
symptomen van PMS (25). De verbetering was slechts matig (48% ondervond
minstens een halvering van de klachten vergeleken met 36% in de placebogroep).
Niettemin kan deze pil met dit doseringsschema geprobeerd worden
bij milde tot matige gevallen van PMS, samen met andere therapeutische
maatregelen (24).
Referenties
1. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Diseases and Steroid Hormone
Contraception. Venous tromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international
multicentre case-control study. Lancet 1995;346:1575-82.
2. Jick S, Kaye JA, Li L, Jick H. Further results on the risk of nonfatal venous tromboembolism in users of the
contraceptive transdermal patch compared to users of oral contraceptives containg norgestimate and 35µg
of ethinyl estradiol. Contraception 2007;76:4-7.
3. Wiegratz I, Kuhl H. Progestagen therapies: differences in clinical effects? Trends Endocrinol Metab
2004;15:277-85.
4. Speroff L, DeCherney A. Evaluation of a new class of oral contraceptives. Obstet Gynecol 1993;81:1034-47.
5. Winkler UH, Ferguson H, Mulders JAPA. Cycle control, quality of life and acne with two low-dose oral
contraceptives containing 20µg ethinylestradiol. Contraception 2004;69:469-76.
6. van Rooijen M, Silveira A, Hamsten A, Bremme K. Sex hormone-binding globulin – a surrogate marker for
the protrombotic effects of combined oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 2004;190:332-7.
7. Cauci S, Di Santolo M, Culhane JF, Stel G, Gonano F, Guaschino S. Effects of third-generation oral
contraceptives on high-sensitivity C-reactive protein and homocysteine in young women. Obstet Gynecol
2008;111:857-64.
8. Spitzer WO, Faith JM, MacRae KD. Myocardial infarction and third generation oral contraceptives:
aggregation of recent studies. Hum Reprod 2002;17:2307-14.
9. Skjeldestad FE. Increased number of induced abortions in Norway after media coverage of adverse vascular
events from the use of third-generation oral contraceptives. Contraception 1997;55:11-4.
10. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous trombosis:
meta-analysis. BMJ 2001;323:1-9.
11. Kemmeren JM, Tanis BC, van den Bosch MAAJ et al. Risk of arterial trombosis in relation to oral
contraceptives (RATIO) study: oral contraceptives and the risk of ischemic stroke. Stroke 2002;33:1202-8.
12. Kemmeren JM, Algra A, Meijers JCM et al. Effect of second- and third-generation oral contraceptives on
the protein C system in the absence or presence of factor VLeiden mutation: a randomized trial. Blood
2004;103:927-33.
13. Mango D, Ricci S, Manna P, Mingiano GAD, Serra GB. Clinical and hormonal effects of ethinylestradiol
combined with gestodene and desogestrel in young women with acne vulgaris. Contraception 1996;53:163-
70.
14. Rosenberg MJ, Waugh MS, Higgins JE. The effect of desogestrel, gestodene, and other factors on spotting
and bleeding. Contraception 1996;53:85-90.
15. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J
Med 2002;346:2025-32.
16. Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women:
an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1105-20.
17. Seaman HE, de Vries CS, Farmer RDT. The risk of venous tromboembolism in women prescribed cyproterone
acetate in combination with ethinyl estradiol: a nested cohort analysis and case-control study. Hum Reprod
2003;18:522-6.
18. Dinger JC, Heinemann LAJ, Kühl-Habich D. The safety of a drosperinone-containing oral contraceptive: final
results from the European Active Surveillance study on oral contraceptives based on 142,475 women-years
of observation. Contraception 2007;75:344-54.
19. Åkerlund M, Rødez A, Westergaard J. Comparative profiles of reliability, cycle control and side effects of two
oral contraceptive formulations containing 150 µg desogestrel and either 30µg or 20µg ethinyl estradiol. Br
J Obstet Gynaecol 1993;100:832-8.
20. Endrikat J, Jaques M-A, Mayerhofer M, Pelissier C, Müller U, Düsterberg B. A twelve-month comparative
clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing 20µg ethinylestradiol/75µg gestodene
and 20µg ethinylestradiol/150µg desogestrel, with respect to efficacy, cycle control and tolerance.
Contraception 1995;52:229-35.
21. Endrikat J, Müller U, Düsterberg B. A twelve-month comparative clinical investigation of two low-dose oral
contraceptives containing 20 µg ethinylestradiol/75µg gestodene and 30µg ethinylestradiol/75µg gestodene,
with respect to efficacy, cycle control and tolerance. Contraception 1997;55:131-7.
22. Kornaat H, Geerdink MH, Klitsie JW. The acceptance of a 7-week cycle with a modern low-dose oral
contraceptive. Contraception 1992;45:119-27.
23. Foidart J-M, Sulak PJ, Schellschmidt I, Zimmermann D. The use of an oral contraceptive containing
ethinylestradiol and drosperinone in an extended regimen over 126 days. Contraception 2006;73:34-40.
24. Raus N, Verhaeghe J. De behandeling van het premenstruele syndroom: leidraad voor de clinicus (deel 2).
unaikea 2006;11:71-4.
25. Yonkers KA, Brown C, Pearlstein TB, Foegh M, Sampson-Landers C, Rapkin A. Efficacy of a new low-dose oral
contraceptive with drosperinone in premenstrual dysphoric disorder. Obstet Gynecol 2005;106:492-501.

G1078N_2008 Orale
anticonceptie en
stollingsstoornissen
Cedric Hermans
Dienst Hematologie, eenheid Hemostase-trombose, Clin. Univ. St-Luc, UCL, Brussel
Ke y w o r d s: Combined oral C o n t r a C e p t i o n – C o a g u l at i o n – t h r o m b o p h i l iC diseases
Orale anticonceptie met oestroprogestativa verhoogt het risico op veneuze
trombo-embolie. De eerste ernstige gevallen van veneuze tromboembolie
werden beschreven kort na de invoering van oestroprogestatieve
anticonceptie in de loop van de jaren 60. Aangezien die accidenten vroeg
optraden, schreef men dat soort anticonceptie niet voor aan patiënten
met een hoog risico op veneuze trombo-embolie. Tegelijkertijd werd de
oestroprogestatieve anticonceptie gewijzigd via een verlaging van de
dosis ethinyloestradiol en de opkomst van nieuwe progestatieve stoffen.
Recentelijker werden nieuwe toedieningswegen ingevoerd zoals de
huidpleister en de vaginale ring. In dit artikel geven we een overzicht van
de stollingsstoornissen die gepaard gaan met een oestroprogestatieve
behandeling en hun gevolgen op het voorschrijven van dat soort
anticonceptie.
Veneuze trombo-embolie: epidemiologie
en trombofiele afwijkingen
Veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose en longembolie) zijn tamelijk
zeldzame aandoeningen. De gemiddelde incidentie ligt immers tussen
1 en 3 gevallen op 1.000 vrouwen/jaar. Volgens de huidige schattingen
worden in Frankrijk bijna 70.000 mensen per jaar getroffen door een diepe
veneuze trombose van de onderste ledematen. De incidentie van veneuze
trombo-embolie neemt toe met de leeftijd en bedraagt per jaar tussen 0,4
en 1,5 gevallen per 10.000 vrouwen tussen 25 en 29 jaar en tussen 0,6 en 3
gevallen per 10.000 vrouwen tussen 40 en 44 jaar. Op dit moment veroorzaakt
longembolie in Frankrijk naar schatting 20.000 overlijdens per jaar.
Veneuze trombo-embolie wordt momenteel beschouwd als de belangrijkste
doodsoorzaak van vasculaire oorsprong bij jonge vrouwen. De aandoening
heeft typisch een multifactoriële oorsprong (Tabel 1).
De predisponerende genetische factoren (trombofilie) gaan meestal gepaard
met omgevingsfactoren. De pathofysiologie van veneuze trombo-embolie
wordt goed samengevat door de triade van Virchow die bestaat uit stase van
het bloed, een letsel van de vaatwand en een stollingsstoornis. Er bestaan
meerdere risicofactoren voor veneuze trombo-embolie, ze staan samengevat
in tabel 2.
Verschillende afwijkingen in de bloedstolling verhogen het risico op veneuze
trombo-embolie. Die afwijkingen zijn aangeboren of verworven. Denken we
aan de tamelijk zeldzame tot uitzonderlijke antitrombine-, proteïne C- en
proteïne S-deficiënties, die klassiek gepaard gaan met een verminderde remming
van de coagulatiecascade. Andere afwijkingen, die recentelijker werden
ontdekt, gaan gepaard met een sterkere werking van sommige factoren van de
35
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Tabel 1: Multifactoriële oorsprong van veneuze trombose.
Erfelijke factor
Trombofilie:
- Factor V Leiden
- Mutatie van
het protrombine (FII)
- …
Tabel 2: Belangrijkste risicofactoren.
Risicofactoren Niveau van het relatieve risico
Antecedenten van een DVT 16-35
Operatie 6-22
Kanker 6
Zwangerschap – post partum 4-14
Immobilisatie 13
Biologische trombofilie 2-50
Oestroprogestatief OAC 3-4
HST (peroraal) 3-4
Obesitas, lange reizen, varices 2-4
Figuur 1: Erfelijke trombofilie.
Antitrombinedeficiëntie
(uitzonderlijk)
???
Nog onbekende afwijkingen
Verworven factor/
uitlokkende factor:
- Operatie
- Zwangerschap
- De pil
- …
Vorming van
trombine
Proteïne C-deficiëntie
(zeldzaam) Proteïne S-deficiëntie
(?)
Factor V Leiden
Heel frequent
Cedric Hermans
cascade. De meest voorkomende afwijking is resistentie tegen het geactiveerde
proteïne C (APC), secundair aan een factor V Leidenmutatie, waardoor de
geactiveerde factor V minder geremd wordt door het geactiveerde proteïne C.
Die afwijking komt vaak voor: bijna 5% van de algemene bevolking in ons land
wordt erdoor getroffen. De andere afwijking die gepaard gaat met een sterkere
werking is de G20210A-mutatie van het gen voor protrombine of factor II die
bijna 1% van de algemene populatie treft. Door die mutatie stijgt de protrombinespiegel
in het bloed. Daardoor wordt meer trombine gevormd, een enzym
dat de omzetting van fibrinogeen in fibrine katalyseert (Figuren 1 en 2).
Een andere veel voorkomende trombofiele afwijking is de suprafysiologische
=
Stijging van FVIII
(> 200%)
Frequent
Trombose
G20210A-mutatie FII
Frequent

stijging van stollingsfactor VIII. Hyperhomocysteïnemie vormt ook een risicofactor
voor veneuze trombo-embolie, al is de betrokkenheid daarvan minder
duidelijk vastgesteld. Die aandoening kan het gevolg zijn van een vitaminetekort
in de voeding en wordt doorgaans bevorderd door een polymorfisme
van een gen dat betrokken is bij het metabolisme van homocysteïne. Het
gaat om de C677T-mutatie van het MTHFR-gen, die bijzonder vaak voorkomt
(heterozygote toestand: 30% – homozygote toestand 15%). De belangrijkste
verworven trombofiele afwijking is de aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen.
Het gaat om het lupusanticoagulans en/of de aanwezigheid van
anticardiolipinenantistoffen.
Die verschillende trombofiele afwijkingen werken in bepaalde omstandigheden
als bevorderende of predisponerende factoren. Een geïmmobiliseerde,
zwangere vrouw, die draagster is van een factor V Leidenmutatie loopt een
groter risico om een veneuze trombose te ontwikkelen dan eenzelfde patiënte
die geen draagster is van die afwijking (Figuur 3).
Tromboserisico
Figuur 2: Erfelijke trombofilie.
Antitrombinedeficiëntie
Figuur 3: Invloed van factor V Leiden.
Drempel voor DVT/LE
Aangepast van Rosendaal FR. The Lancet 1999;353:1167.
TF + VIIa
FIXa + FVIIIa
Fxa + FVa
FIIa
Fibrineklonter
Zwangerschap
Proteïne C- of -S-deficiëntie
Resistentie tegen het geactiveerde proteïne C
(Factor V Leidenmutatie)
G20210A-mutatie van het FII-gen
Immobilisatie
Factor V Leiden
De pil Basisniveau
Leeftijd
Die verschillende trombofiele afwijkingen brengen niet hetzelfde tromboembolische
risico met zich mee. Volgens de huidige schattingen wordt de
laagste incidentie vastgesteld bij patiënten die draagster zijn van de factor V
Leidenmutatie, namelijk 1,5 geval voor 1.000 patiëntenjaren. Het risico is hoger
bij patiënten die drager zijn van een gemengde of gecombineerde trombofilie
(8,4 gevallen voor 1.000 patiëntenjaren). De hoogste incidentie wordt
36
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
vastgesteld bij patiënten die draagster zijn van een antitrombinedeficiëntie
(zeldzaam, zo niet uitzonderlijk) (1,7%/jaar).
De expressie van trombofiele afwijkingen kan sterk variëren van de ene tot de
andere familie. Het is bij elke risicopersoon belangrijk om een stamboom op
te stellen en te informeren naar trombose bij andere familieleden (leeftijd en
omstandigheden van optreden). Met die klinische gegevens kan de penetratiegraad
van een trombofilie in een familie worden geëvalueerd.
Veneuze trombo-embolie: trombofilie en
anticonceptie
Het gebruik van een oestroprogestatieve pil verhoogt het risico op veneuze
trombo-embolie met een factor 3 tot 6 in vergelijking met vrouwen die
dat soort behandeling niet gebruiken. Die toename werd aanvankelijk toegeschreven
aan de dosis ethinyloestradiol. Dosissen van 50µg of meer werden
in verband gebracht met een hoger risico dan de lage dosissen. Het risico
op trombo-embolie wordt ook beïnvloed door de aard van de progestativa
die samen met het ethinyloestradiol worden gebruikt. Naar schatting is het
risico op trombo-embolie bijna tweemaal (1,4 tot 2) groter bij vrouwen die
oestroprogestatieve contraceptiva gebruiken met een progestativum van de
derde generatie in vergelijking met het risico bij vrouwen die een pil van de
zogenaamde tweede generatie gebruiken. Het tromboserisico is het grootst
tijdens het eerste jaar dat de pil wordt ingenomen en daalt daarna geleidelijk.
Dat verhoogde risico verdwijnt na drie maanden onderbreking. Er werd
geen enkele significante stijging van het risico op veneuze trombo-embolie
vastgesteld met progestativa in een lage dosis. We moeten echter benadrukken
dat de studies over dat soort contraceptivum tamelijk zeldzaam zijn en
doorgaans onvoldoende statistische kracht hebben.
Wijzigingen in de hemostase bij het
gebruik van oestroprogestatieve
anticonceptie
Het gebruik van een orale oestroprogestatieve pil wijzigt de stollingsparameters
en veroorzaakt een toestand van hypercoagulabiliteit. Die hypercoagulabiliteit
vloeit voort uit de toename van verschillende stollingsfactoren
(fibrino geen, factor II, factor VIII, factor VII, factor X) en de afname van
verschillende fysiologische remmers, zoals antitrombine en proteïne S. Een
verworven vorm van resistentie tegen het geactiveerde proteïne C die in verband
wordt gebracht met het gebruik van een oestroprogestatieve pil werd
ook aangetoond. Die verworven resistentie tegen proteïne C wordt meer veroorzaakt
door pillen van de derde dan door pillen van de tweede generatie.
Orale progestatieve anticonceptiemiddelen wijzigen de stollingsparameters
niet, ongeacht of het om microprogestativa of hoger gedoseerde progestativa
gaat. Spiraaltjes en implantaten met een progestativum worden ook niet
beschouwd als middelen die het risico op veneuze trombo-embolie verhogen.
Er lijkt geen verschil te bestaan tussen anticonceptie via een huidpleister en
orale anticonceptie. Ook anticonceptie via een vaginale ring verhoogt het
tromboserisico. Daarom zijn zowel de huidpleister als de vaginale ring gecontra-indiceerd
bij patiënten met antecedenten van of een risico op veneuze
trombo-embolie.

Gevolgen van trombofiele aandoeningen
op het tromboserisico door orale
anticonceptie
Het relatieve risico op veneuze trombo-embolie bij gebruiksters van orale
oestroprogestatieve anticonceptie die ook draagster zijn van de factor V
Leidenmutatie bedraagt ongeveer 15 (betrouwbaarheidsinterval van 8,6 tot
28,1). Dat risico is slechts 3,1 (2,1 tot 4,4) bij gebruiksters van orale oestroprogestatieve
anticonceptie zonder factor V Leidenmutatie en 3,8 bij patiënten
die draagster zijn van de factor V Leidenmutatie, maar geen pil gebruiken. Er
bestaat dus een synergisch effect van de combinatie tussen de factor V Leidenmutatie
en het gebruik van een oestroprogestatieve pil (Tabel 3).
Tabel 3: Factor V Leiden en orale anticonceptie.
Context Aantal tromboses
Geen O-P-pil 0,8/10.000 vrouwen/jaar
O-P-pil 3,0/10.000 vrouwen/jaar
Factor V Leiden 5,7/10.000 vrouwen/jaar
FVL + O-P-pil 28,5/10.000 vrouwen/jaar
Zwangerschap 10,0/10.000 vrouwen/jaar
Tabel 4: Vragen die moeten worden gesteld vóór OC.
Antecedenten van DVT/OVT
- Plaats
- Diagnosemiddelen
- Bevorderende factoren...
Familiale antecedenten
Bekende trombofilie in de familie
Tabel 5: Aanbevelingen over de opsporing van trombofilie.
ATCD veneuze trombose Onderzoek naar trombofilie
Geen persoonlijke of familiale ATCD NEE
Persoonlijke ATCD (DVT-OVT) JA
Familiale ATCD
- indien vroegere zwangerschap(pen) NEE
en OC zonder VT
- geen zwangerschap en geen OAC JA
Het risico lijkt kleiner te zijn voor patiënten die draagster zijn van de G20210Amutatie
van het protrombinegen. Rekening houdend met hun zeldzaamheid,
is het moeilijk om de impact op het tromboserisico van een antitrombine-,
proteïne C- en proteïne S-deficiëntie in te schatten, zelfs al is het meer dan
waarschijnlijk verhoogd (vooral bij een antitrombinedeficiëntie).
Praktische gevolgen voor het voorschrijven
Voor een oraal contraceptivum wordt voorgeschreven, moet worden geïnformeerd
naar een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie (Tabel 4).
Het is nuttig om te vragen naar de plaats van de trombose (oppervlakkige of
diepe veneuze trombose, longembolie), de uitgebreidheid, de diagnostische
middelen die werden gebruikt om de diagnose te bevestigen, de aanwezigheid
37
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
van eventuele bevorderende factoren (trauma...). Het is ook belangrijk om te
vragen naar familiale antecedenten om andere gevallen van veneuze tromboembolie
in de familie te identificeren. Het is aanbevolen om te informeren of
in de familie eventueel al een trombofilie werd vastgesteld om doelgerichter
te kunnen evalueren.
Op basis van de op dit moment, in 2008, beschikbare gegevens, kunnen de
volgende aanbevelingen worden opgesteld (Tabel 5).
1. Het is niet gerechtvaardigd om vóór het voorschrijven van de pil een
check-up voor trombofilie uit te voeren bij een patiënt die al een oraal
oestroprogestatief contraceptivum heeft gebruikt en geen persoonlijke of
familiale antecedenten van veneuze trombo-embolie heeft.
2. Bij een patiënte met familiale antecedenten van veneuze trombo-embolie
die een zwangerschap zonder complicaties heeft gehad en die eerder
orale oestroprogestatieve anticonceptie heeft gebruikt zonder veneuze
trombose, is het eveneens niet aanbevolen om een check-up voor trombofilie
te voeren.
3. Een check-up voor trombofilie is gerechtvaardigd in geval van persoonlijke
antecedenten van een trombo-embolische aandoening.
4. Bij een patiënte met familiale antecedenten van trombo-embolie die
nooit zwanger is geweest en nooit een oraal contraceptivum heeft
gebruikt, is een check-up geïndiceerd.
Als er een indicatie is voor een check-up voor trombofilie voor de pil wordt
voorgeschreven, moet die in optimale omstandigheden en in een gespecialiseerd
centrum worden uitgevoerd. Een zekere voorzichtigheid is geboden,
in het bijzonder als naar een partiële proteïne S-deficiëntie wordt gezocht.
We mogen inderdaad niet vergeten dat de proteïne S-concentratie onder een
oestroprogestatieve pil vermindert. Het bloedonderzoek moet dus een tijd na
de stopzetting van de oestroprogestatieve pil worden uitgevoerd. Het is ook
belangrijk om elke bewezen trombofiele afwijking te bevestigen. Een check-up
voor trombofilie kan alleen worden uitgevoerd nadat de patiënte goed werd
geïnformeerd over de aard van de gezochte afwijkingen en de persoonlijke en
familiale gevolgen (overdracht op haar kinderen, verzekering…). Als een trombofiele
afwijking is aangetoond, moeten de patiënten opnieuw op consultatie
komen en goed worden geïnformeerd over het resultaat en de gevolgen. In
het ideale geval krijgen ze een identificatiekaart en een attest dat de belangrijkste
voorzorgsmaatregelen beschrijft die moeten worden genomen.
Zoals goed werd aangetoond in grote studies, is het op dit moment niet
gerechtvaardigd om systematisch te screenen naar trombofilie voor een
oestroprogestatieve pil wordt voorgeschreven. Er zouden inderdaad twee
miljoen vrouwen moeten worden ‘gescreend’ op de factor V Leidenmutatie
om een fatale longembolie en 200 gevallen van veneuze trombo-embolie te
vermijden. Zo’n systematische screening zou tienduizenden patiënten orale
anticonceptie ontzeggen.
Naargelang van de antecedenten van veneuze trombo-embolie en het eventuele
bestaan van trombofilie, kunnen de volgende voorschrijfaanbevelingen
worden opgesteld.
1. In geval van een antecedent van veneuze trombo-embolie is het uitdrukkelijk
gecontra-indiceerd om een oestroprogestatieve pil te gebruiken.
Alternatieven zijn het gebruik van een laaggedoseerde progestatieve pil
of de plaatsing van een spiraaltje van het type Mirena.
2. In geval van antecedenten van veneuze trombo-embolie in combinatie
met voorbijgaande risicofactoren (trauma), is voorzichtigheid geboden.
Het gebruik van een pil is niet uitdrukkelijk gecontra-indiceerd.

3. Patiënten met een bekende trombofiele afwijking zonder persoonlijke
voorgeschiedenis van trombose moeten goed worden geïnformeerd over
het verhoogde tromboserisico onder de pil. Voor die laatsten kunnen
eventueel pillen van de tweede generatie worden verkozen boven pillen
van de derde generatie. Die patiënten moeten ervan op de hoogte worden
gebracht dat laaggedoseerde progestatieve pillen en spiraaltjes het risico
op trombose niet verhogen.
Oestroprogestatieve pillen en het risico op
arteriële trombose
Op dit moment is duidelijk aangetoond dat het gebruik van een oestroprogestatieve
pil het risico op een myocardinfarct (x5), een CVA (x3) en perifere
arteritis (x4) verhoogt. Dat effect lijkt niet afhankelijk te zijn van de dosis oestrogenen.
In tegenstelling tot wat geldt bij veneuze trombo-embolie, lijken de
verschillen tussen de derde- en tweedegeneratiepillen marginaal te zijn. Het
risico op een arteriële trombose wordt sterk beïnvloed door roken (x14), de
combinatie met arteriële hypertensie (x6), hypercholesterolemie (x25), diabetes
(x17) en obesitas (x5). De aanwezigheid van trombofilie lijkt geen speciale
gevolgen te hebben.
Conclusies
Het risico op trombo-embolie is significant verhoogd bij het gebruik van ethinyloestradiol,
ongeacht de toedieningswijze. Het is bovendien biologisch heel
waarschijnlijk dat dat verband reëel is. Protrombotische stollingsstoornissen
staan duidelijk in verband met het gebruik van oestroprogestatieve pillen.
Op basis van die bewijzen is het gebruik van een oestroprogestatieve pil
gecontra-indiceerd bij patiënten met een hoog risico op een veneuze
trombose.
Het is gerechtvaardigd om bij alle patiënten met persoonlijke antecedenten
van veneuze trombo-embolie of familiale antecedenten te zoeken naar een
trombofiele afwijking.
Er mag echter niet systematisch voor elk voorschrift van oestroprogestatieve
hormonale anticonceptie naar een trombofilie worden gezocht.
38
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Referenties
1. Plu-Bureau, Horellou MH, Gompel A, Conard J. Hormonal contraception and risk of venous
thromboembolism: When to ask for an assessment of hemostasis? Which parameters?. Gynecol Obstet Fertil
2008 April;36(4):448-54.
2. Johnson JV, Lowell J, Badger GJ, Rosing J, Tchaikovski S, Cushman M. Effects of oral and transdermal
hormonal contraception on vascular risk markers: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008
February;111(2 Pt 1):278-84.
3. Conard J, Gompel A. Pregnancy, contraception and HRT and venous thromboembolism. Rev Prat 2007 April
15;57(7):759-66.
4. Blickstein D, Blickstein I. Oral contraception and thrombophilia. Curr Opin Obstet Gynecol 2007
August;19(4):370-6.
5. Martinez F, Avecilla A. Combined hormonal contraception and venous thromboembolism. Eur J Contracept
Reprod Health Care 2007 June;12(2):97-106.
6. Dinger JC, Heinemann LA, Kuhl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final
results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years
of observation. Contraception 2007 May;75(5):344-54.
7. Middeldorp S. Oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism. Gend Med 2005;2 Suppl
A:S3-S9.
8. Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KW, Middeldorp S, Helmerhorst FM, Bouma BN, Rosendaal FR.
Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med 2001 May 17;344(20):1527-35.
9. Middeldorp S, Rosing J, Bouma BN, Buller HR. Effects of second and third generation oral contraceptives on
hemostasis. Ned Tijdschr Geneeskd 2001 February 10;145(6):252-6.
10. Tans G, Curvers J, Middeldorp S, Thomassen MC, Meijers JC, Prins MH et al. A randomized cross-over study
on the effects of levonorgestrel- and desogestrel-containing oral contraceptives on the anticoagulant
pathways. Thromb Haemost 2000 July;84(1):15-21.
11. Middeldorp S, Meijers JC, van den Ende AE, van EA, Bouma BN, Tans G et al. Effects on coagulation of
levonorgestrel- and desogestrel-containing low dose oral contraceptives: a cross-over study. Thromb
Haemost 2000 July;84(1):4-8.
12. Rosing J, Middeldorp S, Curvers J, Christella M, Thomassen LG, Nicolaes GA et al. Low-dose oral
contraceptives and acquired resistance to activated protein C: a randomised cross-over study. Lancet 1999
December 11;354(9195):2036-40.
13. Mohllajee AP, Curtis KM, Martins SL, Peterson HB. Does use of hormonal contraceptives among women
with thrombogenic mutations increase their risk of venous thromboembolism? A systematic review.
Contraception 2006 February;73(2):166-78.
14. Conard J, Plu-Bureau, Bahi N, Horellou MH, Pelissier C, Thalabard JC. Progestogen-only contraception in
women at high risk of venous thromboembolism. Contraception 2004 December;70(6):437-41.
15. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis:
meta-analysis. BMJ 2001 July 21;323(7305):131-4.
16. Vasilakis-Scaramozza C, Jick H. Risk of venous thromboembolism with cyproterone or levonorgestrel
contraceptives. Lancet 2001 October 27;358(9291):1427-9.
17. Sitruk-Ware R, Plu-Bureau, Menard J, Conard J, Kumar S, Thalabard JC et al. Effects of oral and transvaginal
ethinyl estradiol on hemostatic factors and hepatic proteins in a randomized, crossover study. J Clin
Endocrinol Metab 2007 June;92(6):2074-9.
18. Rad M, Kluft C, Menard J, Burggraaf J, de Kam ML, Meijer P et al. Comparative effects of a contraceptive
vaginal ring delivering a nonandrogenic progestin and continuous ethinyl estradiol and a combined oral
contraceptive containing levonorgestrel on hemostasis variables. Am J Obstet Gynecol 2006 July;195(1):72-
7.
19. Vandenbroucke JP, van Der Meer FJ, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Factor V Leiden: should we screen oral
contraceptive users and pregnant women? BMJ 1996 November 2;313(7065):1127-30.

G1072N_2008 Orale
versus parenterale
(vaginale ring en pleister)
oestroprogestatieve
contraceptie
Yannick Manigart
CETIM-Planning familial, CHU St-Pierre, Brussel
Ke y w o r d s: C o n t r a C e p t i o n – oral – parenteral – patC h – vaginal r i n g
De laatste tien jaar zijn er nieuwe oestroprogestatieve anticonceptiva
ontwikkeld. De recentste zijn de pleister (0,6mg ethinylestradiol (EE)
en 6mg norelgestromin) en de vaginale ring (2,7mg ethinylestradiol
en 11,7mg etonorgestrel). Welk voorbehoedsmiddel wordt gekozen
hangt af van veel, zeer persoonlijke factoren (medische, chirurgische
en gynaecologische antecedenten, culturele achtergrond, seksuele en
reproductieve voorgeschiedenis…). Op het congres van de GGOLFB van 1
juni 2008 werd veel gediscussieerd, vooral over de voor- en nadelen van
orale en parenterale oestroprogestatieve anticonceptiva. Dit artikel geeft
een stand van zaken.
Algemene beschouwingen
Een fundamenteel argument in het voordeel van de pil is dat ze al zo lang
bestaat. De pil is in 1960 op de markt gebracht en de effecten ervan zijn
in tal van studies onderzocht. Als we de zoekterm ‘oral contraception’ invoeren
in de zoekrobot Pubmed, krijgen we 12.500 hits tegen ongeveer 50
voor de pleister of de vaginale ring. Die laatste worden vooral gesteund door
farmaceutische firma’s. Dat getuigt van het gebrek aan middelen van onafhankelijke
structuren (universiteiten en openbare organen). De tijd dat een
product op de markt is, is een fundamentele waarborg bij de evaluatie van
de verschillende aspecten van een behandeling. Het beste bewijs daarvan is
de mogelijk hogere incidentie van trombose met de pleister. We komen daar
nog op terug. De pil heeft stilaan het vertrouwen gewonnen van de patiënten
en artsenkorps. In prestigieuze tijdschriften zijn grootschalige studies gepubliceerd,
waarin een daling van kanker in het algemeen (1) en van de totale
sterfte werd aangetoond bij vrouwen die de pil gebruiken, in vergelijking met
niet-gebruiksters (2).
Wijze van toediening en gevolgen
Anticonceptiepil
Na inname wordt ‘de pil’ in het bovenste gedeelte van de dunne darm geabsorbeerd
en via de vena portae naar de lever gevoerd. Daarbij worden de
oestrogenen gedeeltelijk (ongeveer 50%) gemetaboliseerd. Een ander deel
wordt verspreid over de rest van het lichaam en in een tweede fase gemetaboliseerd.
Die gemetaboliseerde, geconjugeerde oestrogenen worden via de
gal in de darmen uitgescheiden. De darmflora (vooral Clostridium-species)
kan ze ‘deconjugeren’ en die oestrogenen worden dan opnieuw in het colon
geabsorbeerd. De gereabsorbeerde oestrogenen dragen bij tot het behoud van
39
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Yannick Manigart
de bloedspiegels. Verstoring van de flora door bepaalde antibiotica kan de
reabsorptie verminderen (Tabel 1) en gevolgen hebben voor de bloedspiegels
van de oestrogenen. Maar die reabsorptie blijkt in de meeste gevallen niet
noodzakelijk te zijn om een doeltreffende contraceptieve spiegel te handhaven.
In verschillende studies bij patiënten met een ileostomie of die antibiotica
innamen, werd soms een daling van de serumspiegel van ethinylestradiol
(EE) aangetoond, maar met nog steeds een doeltreffende suppressie van de
eisprong. Het is evenwel onmogelijk de minderheid te identificeren bij wie
de flora vernietigd wordt door antibiotica, en daarom blijft voorzichtigheid
geboden (Tabel 1).
De zaken liggen anders wat progesteron betreft: 80 tot 100% van de progestativa
is biologisch beschikbaar vanuit de dunne darm en de metaboliet
die in het colon wordt gereabsorbeerd, is biologisch inactief. Er zijn dus geen
interacties met antibiotica (progestin-only pill, implantaat, depot-MPA).
Het belangrijkste mechanisme van medicamenteuze interactie is inductie van
leverenzymen. Dat verhoogt het metabolisme en dus de eliminatie van EE
en progestativa door de gal. Tabel 1 toont de geneesmiddelen die de leverenzymen
induceren.
Vaginale ring en anticonceptiepleister
De vaginale ring wordt uiteraard vaginaal toegediend en de pleister transdermaal.
Zo kan de eerste passage door de lever worden voorkomen. De darmflora
heeft dus geen invloed op de circulerende hormoonspiegels en er hoeven
dus geen bijzondere voorzorgsmaatregelen te worden genomen bij de inname
van antibiotica. Maar de geneesmiddelen die de leverenzymen induceren,
blijven wel invloed uitoefenen. Hoewel daaromtrent nog geen enkele studie is
uitgevoerd, zijn er geen wetenschappelijke argumenten om aan te nemen dat
de contraceptieve doeltreffendheid van de ring en pleister gewaarborgd blijft
bij inname van geneesmiddelen die de leverenzymen induceren (en die ook
het metabolisme van oestrogenen in de lever versnellen). Eén van de gunstige
effecten is trouwens dat patiënten die de vaginale ring gebruiken, minder
insulineresistentie blijken te vertonen dan patiënten die orale anticonceptiva
innemen. Ook wordt een sterkere daling van de vrije androgenen en van
DHEAS gemeten (3).
Concentratie van oestrogenen in het bloed
De pil geeft een hormoonspiegel met dagelijkse pieken, die verschillen naargelang
het uur van inname (Figuur 1). De vaginale ring levert dagelijks 15µg
ethinylestradiol en 120µg etonorgestrel af. De bloedspiegels zijn veel stabieler
en de maandelijkse blootstelling aan oestrogenen is tweemaal lager dan

Serumconcentratie van EE (pg/ml)
Tabel 1: Geneesmiddelen die de doeltreffendheid van oestroprogestativa verlagen.
Klasse Geneesmiddelen Belangrijkste werking Implicatie voor het gebruik
Anti-epileptica Barbituraten Inductie van leverenzymen Tricyclisch gebruik met kort vrij interval,
(bv. fenobarbituron) waardoor hun vermogen om bij gebruik van 50µg
Fenytoïne steroïden te metaboliseren, Opmerking:
Primidon toeneemt natriumvalproaat, vigabatrine, lamotrigine en
Carbamazepine clonazepam zijn anti-epileptica die geen effect
Oxcarbazepine hebben op oestroprogestativa
Topiramaat
Andere
(a) Tuberculostatica Rifamycine Belangrijke inductor van de Lange termijn: een alternatief anticonceptivum
(bv. rifampicine, rifabutine) leverenzymen wordt aanbevolen; DMPA om de 8 weken
(b) Andere Sint-janskruid Krachtige enzyminductor Zie anti-epileptica
Aprepitant Enzyminductor Zie anti-epileptica
Nevirapine en effavirenz Enzyminductor Zie combinatietherapie want proteaseremmers
remmen het cytochroom
(c) Antibiotica Penicilline, Verandering van de darmflora, Korte periode: ander anticonceptivum gebruiken
ampicilline en in mindere mate minder enterohepatische tijdens de behandeling en 14d later hervatten en
tetracyclines en cefalosporines recirculatie van EE en OK na 7d. Langetermijnbehandeling met lage
dosis van tetracycline voor acne: geen probleem zie
waarschijnlijke ontwikkeling van resistentie van de
kiemen binnen 2 weken
In het vet de krachtigste remmers
Figuur 1: Plasmaspiegels van EE.
200
150
100
50
0
Stabiele plasmaspiegels
0 5 10 15 20 25
Aantal dagen na de eerste toediening
Farmacokinetisch profiel: NuvaRing® vs. pleister/pil
Schommelingen van de serumspiegels van EE:
- pil (dagelijks) > pleister (wekelijks) > NuvaRing® (maandelijks),
- NuvaRing®: ± constante serumspiegels,
- minder bijwerkingen; betere cycluscontrole.
NuvaRing® (n = 8)
Pleister (n = 8)
LNG/EE OC (n = 8)
met een pil van 30µg (Figuur 1). De pleister bevat 0,6mg ethinylestradiol en
6mg norelgestromin (actieve metaboliet van norgestimaat) en geeft dagelijks
ongeveer 20µg ethinylestradiol en 150µg norelgestromin af. Maar de totale
bloedconcentratie van ethinylestradiol is 60% hoger dan bij een patiënte die
een pil van 35µg gebruikt. De pleister stemt overeen met een pil van ongeveer
50µg ethinylestradiol (Figuur 1). Dat heeft twee belangrijke gevolgen. In een
eerste vergelijkende casus-controlestudie werd geen verschil in de incidentie
van trombose waargenomen tussen de pleister en de oestroprogestatieve pil
van 35µg (OR van 1) (4). In een tweede studie die werd gepubliceerd in 2007
en waarin de pleister ook werd vergeleken met een pil van 35µg, werd een
significant hoger risico op diepe veneuze trombose (DVT) waargenomen bij de
vrouwen die de pleister gebruikten (OR van 2,42) (5). Maar die studie is vertekend
aangezien nieuwe pleistergebruiksters werden vergeleken met patiënten
40
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
die al de pil innamen. Het risico op DVT is immers hoger in het eerste jaar van
inname van de pil (een eventueel stollingsprobleem wordt dan aan het licht
gebracht door gebruik van anticonceptiva). Bovendien blijft de incidentie van
DVT zeer laag. Het verschil in incidentie van DVT tussen de pleister en de pil
is hetzelfde als het verschil tussen een pil die desogestrel bevat en een pil
die levonorgestrel bevat. Dit neemt niet weg dat de meeste gynaecologen
die trombogenere pillen van de 3e generatie voorschrijven. Continu gebruik
van een pleister is dus mogelijk, maar toch is grote voorzichtigheid geboden
(hoewel de resultaten wat bloedingen en aanvaarding betreft goed zijn).
Anderzijds kan het gebruik van de pleister sterkere oestrogene effecten geven,
vooral gespannen borsten, nausea en dysmenorroe (6).
Doeltreffendheid, cycluscontrole,
therapietrouw en prijs
De contraceptieve doeltreffendheid van de drie producten is vergelijkbaar.
De Pearlindex is 0,8 tot 1,8 met de vaginale ring, 0,99 tot 1,24 met de pleister
en 1,25 tot 2,18 met de pil (7, 8). Voorzichtigheid is echter geboden bij
zwaarlijvige patiënten die de pleister gebruiken, hoewel de oestrogeenconcentratie
hoger is (invloed van de vetlaag waardoor de absorptie vermindert?).
De literatuurgegevens over de cycluscontrole zijn zeer uiteenlopend.
Een belangrijk gegeven is dat de ring een betere cycluscontrole lijkt te geven
dan de pleister en orale anticonceptiva (9). De gegevens over de therapietrouw
zijn nog tegenstrijdiger. Volgens een studie is de pleister doeltreffend
en kost hij dus minder voor de maatschappij (10). Een andere studie toonde
aan dat het stopzettingspercentage en zwangerschapspercentage zeer hoog
waren in een risicopopulatie wat gezinsplanning betreft: 67% persistentie de
eerste 3 maanden tegen 87% met orale anticonceptiva en een Pearlindex van
3,62 met orale anticonceptiva versus 14,8 met de pleister (11). Een dergelijke
studie is niet uitgevoerd met de ring bij een populatie die een risico liep op
ongewenste zwangerschap. In een andere studie werd aan vrouwen die orale
anticonceptiva gebruikten en graag een voorbehoedmiddel hadden dat ze
niet dagelijks hoefden te gebruiken, voorgesteld om over te schakelen op een
pleister of een ring gedurende 4 cycli (12). Na 3 cycli was het persistentiepercentage
94,6% met de ring en 88% met de pleister. Van de patiënten die de

Tabel 2: Samenvattende tabel.
Methode Kenmerken Doeltreffendheid Voordelen Bijwerkingen en risico’s Opmerkingen
Orale anticonceptiva (OA) Werkingsmechanisme Adequaat gebruik Doeltreffend en Bijwerkingen - veroorzaakt geen
- remming ovulatie 99,7% reversibel - onregelmatig bloedverlies gewichtstoename
- effect op het Courant gebruik Niet-contraceptieve en spotting - het is niet nodig de
endometrium 92% voordelen - gevoelige borsten inname een week stop
- effect op het - regelmatige cycli, - hoofdpijn te zetten
cervixslijm minder dysmenorroe - geen beperking van
- effect op de en minder menstrueel Risico’s de duur van gebruik
peristaltiek van bloedverlies - risico op DVT: stijging bij gezonde vrouwen
de eileiders - hogere botdichtheid met factor 3-5; absoluut - geen impact op de
- minder risico 1 tot 1,5/10.000 latere vruchtbaarheid
1 tablet/d cyclisch perimenopauzale gebruiksters per jaar, - mag worden gebruikt
of continu symptomen vooral het 1e jaar door gezonde
- minder acne en - hogere incidentie van vrouwen ouder dan 35
hirsutisme infarct of cerebrovasculair jaar die niet roken
- minder risico op accident bij gezonde - niet teratogeen
ovarium- en vrouwen
endometriumkanker - zeer lichte toename
en waarschijnlijk van borstkanker
ook colorectale kanker (omstreden)
- lagere incidentie van
en minder ernstige
premenstruele
symptomen
vaginale ring hadden geprobeerd, wilde 71% die methode voortzetten; met de
pleister was dat 26,5% (significant verschil).
De belangrijkste redenen voor stopzetting waren meer dysmenorroe, langere
cycli, nausea en huiduitslag met de pleister en meer vaginale afscheiding met
de ring. De therapietrouw hangt ook af van veel persoonlijkere elementen, los
van fysiologische en medische factoren. We moeten dus vooraf een grondig
gesprek hebben met de patiënten. De therapietrouw van de patiënte hangt
in grote mate af van de uitleg die wordt gegeven, en van hoe goed ze de
uitleg begrijpt. De pil moet dagelijks worden ingenomen, wat een probleem
kan zijn bij jonge, verstrooide vrouwen of vrouwen met een beroep waarvan
de werktijden vaak veranderen. Maar de pil is cultureel goed aanvaard en het
wantrouwen van de mensen is mettertijd afgenomen. De meeste vrouwen
hebben er al over gehoord. De pil symboliseert voor veel jonge meisjes de
overgang naar de volwassen leeftijd. De pleister is er nog niet in geslaagd
om door te breken. De pleister is zichtbaar en is dus niet geschikt voor vrouwen
van wie de partner of de ouders niet op de hoogte zijn en bovendien
is die zichtbaarheid vervelend in bepaalde situaties (zwembad, vakantie…).
Ook moet de pleister om de week worden vervangen. Er is dus nog steeds de
mogelijkheid dat de patiënte dat vergeet. Andere aspecten die de patiënte
kunnen ontmoedigen, zijn de kleur en het onethetische van de pleister, contactdermatitis
en het risico op loskomen. De zaken liggen nog anders wat de
ring betreft. Ook de ring mag men niet vergeten te vervangen, maar de veiligheidsmarge
is wel vrij groot (7 tot 10 dagen). Het is moeilijk een ring voor te
schrijven aan patiënten die nog geen seksuele betrekkingen hebben gehad of
aan vaginisme lijden of die gewoonweg niet goed hun lichaam kennen. Ook
kunnen er culturele en educatieve bezwaren zijn.
Prijs
Het grote probleem met de pleister en de ring blijft de prijs. Die laatste is
voor jonge patiënten een element dat meespeelt bij de keuze van een
voorbehoedsmiddel. Sommige pillen zijn gratis voor vrouwen jonger dan
21 jaar. Om de 3 maanden 37,80 euro uitgeven voor de ring en 34 euro voor
de pleisters kan een belangrijk obstakel zijn.
41
Conclusie
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Alle drie anticonceptiemethoden hebben hun voor- en nadelen. Ze verschillen
wat de wijze van toediening betreft, maar zijn even doeltreffend. De risico’s
zijn die van oestroprogestatieve contraceptie en de pleister stemt overeen
met een pil van 50µg. De pleister mag niet worden aangeraden aan patiënten
met risicofactoren of antecedenten van DVT in de familie en is ook niet
geschikt voor zwaarlijvige vrouwen. De ring lijkt een betere cycluscontrole
en interessante metabole veranderingen te geven (Tabel 2). Een goed
gesprek is geïndiceerd om de patiënten raad te geven en hun therapietrouw
te verbeteren.
Referenties
1. Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM, Angus V, Iversen L, Lee AJ. Cancer risk among users of oral
contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner’s oral contraception study. BMJ
2007 Sep 29;335(7621):651.
2. Vessey M. Painter R. Yeates D. Mortality in relation to oral contraceptive use and cigarette smoking. Lancet
2003 Jul 19;362(9379):185-91.
3. Elkind-Hirsch KE, Darensbourg C, Ogden B, Ogden LF, Hindelang P. Contraceptive vaginal ring use for women
has less adverse metabolic effects than an oral contraceptive. Contraception 2007 Nov;76(5):348-56.
4. Jick S, Kaye JA, Li L, Jick H. Further results on the risk of nonfatal venous thromboembolism in users of the
contraceptive transdermal patch compared to users of oral contraceptives containing norgestimate and 35
microg of ethinyl estradiol. Contraception 2007 Jul;76(1):4-7.
5. Cole JA, Norman H, Doherty M, Walker AM. Venous thromboembolism, myocardial infarction, and stroke
among transdermal contraceptive system users. Obstet Gynecol 2007 Feb;109(2 Pt 1):339-46.
6. Sibai BM, Odlind V, Meador ML, Shangold GA, Fisher AC, Creasy GW. A comparative and pooled analysis of
the safety and tolerability of the contraceptive patch (Ortho Evra/Evra). Fertil Steril 2002 Feb;77(2 Suppl
2):S19-26.
7. Audet MC, Moreau M, Koltun WD, Waldbaum AS, Shangold G, Fisher AC et al. Evaluation of contraceptive
efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive: a randomized
controlled trial. JAMA 2001 May 9;285(18):2347-54.
8. Smallwood GH, Meador ML, Lenihan JP, Shangold GA, Fisher AC, Creasy GW. Efficacy and safety of a
transdermal contraceptive system. Obstet Gynecol 2001 Nov;98(5 Pt 1):799-805.
9. Oddsson K, Leifels-Fischer B, Wiel-Masson D, de Melo NR, Benedetto C, Verhoeven CH et al. Superior cycle
control with a contraceptive vaginal ring compared with an oral contraceptive containing 30 microg
ethinylestradiol and 150 microg levonorgestrel: a randomized trial. Hum Reprod 2005 Feb;20(2):557-62.
Epub 2004 Nov 11.
10. Sonnenberg FA, Burkman RT, Speroff L, Westhoff C, Hagerty CG. Cost-effectiveness and contraceptive
effectiveness of the transdermal contraceptive patch. Am J Obstet Gynecol 2005 Jan;192(1):1-9.
11. Bakhru A, Stanwood N. Performance of contraceptive patch compared with oral contraceptive pill in a highrisk
population. Obstet Gynecol 2006 Aug;108(2):378-86.
12. Creinin MD, Meyn LA, Borgatta L, Barnhart K, Jensen J, Burke AE et al. Multicenter Comparison of the
Contraceptive Ring and Patch: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol 2008 Feb;111(2):267-77.

G1071N_2008
Ulysse Gaspard
Willen vrouwen menstrueren?
Tegenwoordig menstrueren vrouwen gemiddeld 450 keer tijdens hun reproductieve
leven, omdat ze minder kinderen krijgen en korter of helemaal geen
borstvoeding geven. Hun jongste voorouders, vrouwen in de 19ste eeuw,
menstrueerden twee keer minder vaak (1). Bovendien is het niet om een of
andere endocrinologische reden, maar wel uit respect voor tradities en uit
angst voor sociaalfilosofische reacties (2) dat het cyclische schema van de
orale anticonceptiva (21 dagen pilinname en een stopweek van 7 dagen) een
kopie is van de menstruatiecyclus. Tachtig procent van de vrouwen klaagt
over problemen bij de spontane menstruatie of tijdens de pilvrije week bij een
klassieke pil (21/7 dagen) en 20 tot 40% van de vrouwen consulteert hiervoor
een arts. De meeste van deze problemen zijn het gevolg van de daling van de
hormoonspiegel tussen de cycli (3). Sulak (4) vond premenstruele syndromen
bij 45% van 262 vrouwen die een klassieke pil (21/7) gebruikten. Bij 40% was
er sprake van dysmenorroe/pijn in de onderbuik, 36% had hypermenorroe,
35% had hoofdpijn/perimenstruele migraine en 10% acne tijdens de menstruatie.
Er waren ook nog andere problemen, zoals mastodynie en vochtretentie.
In de VS heeft men berekend dat de arbeidsproductiviteit met 25%
daalt tijdens de menstruatieweek; het economische verlies daardoor wordt op
8% van het salaris geschat (5). Een groeiend aantal vrouwen wil liever geen
menstruatie, niet alleen om fysieke redenen, maar ook met het oog op haar
sociale en seksuele leven. Daarom passen deze vrouwen doorlopende hormonale
anticonceptie toe (enkele weken, enkele maanden of ononderbroken), als
ze zeker weten dat hun menstruatie én hun fertiliteit onmiddellijk terugkeren
als ze stoppen met deze langdurende anticonceptie. Overal ter wereld zijn
er belangrijke sociale, filosofische en opvoedkundige barrières voor de doorlopende
anticonceptie en daardoor passen vooral Kaukasische vrouwen van
het noordelijk halfrond deze methode toe. Van deze vrouwen wil 10 tot 40%
anticonceptie zonder menstruatie en dat aantal stijgt met de reproductieve
leeftijd (6-8).
Effect van een INGEKORT hormoonvrij
interval (Hormone Free Interval, HFI)
Zowel bij een natuurlijke cyclus als met de klassieke pil (21/7) veroorzaakt
de daling van de hormoonspiegel niet alleen symptomen, maar ook rebound
gonadotrope secretie en versnelde follikelrijping (9). Als de vrouw bij het begin
van de cyclus één of meerdere pillen vergeet, dan kan er alsnog ovulatie
– en een niet-geplande zwangerschap – optreden. Door het hormoonvrije
Doorlopende anticonceptie
met oestroprogestativa:
de trend zet zich voort
Ulysse Gaspard
CHU Sart Tilman, ULg, Liège
Ke y w o r d s: extended Combined C o n t r a C e p t i o n – C o n t i n u o u s Combined C o n t r a C e p t i o n
– effiCaCy – safety – benefit – s i d e effeCt
42
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
interval met 3 tot 4 dagen in te korten (bijvoorbeeld met een 24/4-schema)
wordt de ovariële activiteit onderdrukt en verloopt de follikelrijping significant
beter dan bij een klassieke 21/7-cyclus met dezelfde steroïddosis (10, 11),
zelfs met laaggedoseerde oestroprogestageencombinaties. Mirelle ® behoort
tot deze groep van oestroprogestativa met een 24/4-schema. Het bevat 15µg
estradiol (EE) en 60µg gestodeen (GSD) en is bij ons verkrijgbaar. Binnenkort
komen Yaz ® (20µg EE en 3mg drospirenon, DRSP) en Belarina ® (20µg EE en
2mg chloormadinonacetaat) daar misschien bij. Deze producten zijn zeer betrouwbare
anticonceptiva met minder symptomen als gevolg van de dalende
hormoonspiegel (12). In een grote, gerandomiseerde studie hebben Yonkers
et al (13) aangetoond dat de symptomen van het premenstruele syndroom
significant verbeteren bij gebruik van een combinatie van 20µg EE/3mg DRSP
(24/4).
Effect van ONDERDRUKTE menstruatie:
doorlopende anticonceptie met
oestroprogestativa
In bepaalde omstandigheden (seksuele activiteit, reizen, werk, dienstplicht)
wordt deze methode al vaak gebruikt om de menstruatie uit te stellen totdat
het de vrouw beter past. Langdurende anticonceptie is in de VS officieel ingevoerd
in 2003, toen de FDA Seasonale ® (30µg EE/150µg LNG) goedkeurde. Dit
middel wordt drie maanden na elkaar (84/7) ingenomen.
Deze ontwikkeling leidt tot een aantal vragen. Hoe veilig zijn deze anticonceptiva?
Herstelt de fertiliteit zich? Wat is de therapietrouw met dit schema?
Zijn er bijwerkingen? Wat is het effect op het metabolisme en de bloedstolling?
Zijn er risico’s voor borstklierweefsel en endometrium?
Uiteraard wordt er bij een 28/28-schema 25% meer steroïden toegediend dan
bij een 21/7-schema en is er geen onderbreking (misschien noodzakelijk voor
de apoptose van borstepitheelcellen?). Deze twee punten zijn ook belangrijk.
Heel wat vragen zijn trouwens inmiddels al beantwoord.
Anticonceptieve bescherming en therapietrouw
Uit onderzoek waarbij Seasonale ® (84/7) en Anya ® (20µg EE /90µg LNG) gedurende
een jaar of langer werden gebruikt en uit studies over het doorlopend
gebruik van Lowette ® , Yasmin ® en de intravaginale Nuvaring ® blijkt
dat de anticonceptieve bescherming vergelijkbaar is met die van de klassieke
pillen. Gegevens van de Coraliance-studie zouden wijzen op een betere therapietrouw
bij doorlopend gebruik dan bij een 21/7-schema met een stopweek
van 7 dagen (14).

Regulering van de bloedingen
Met Seasonale ® (84/7) is er elke drie maanden een bloeding gepland. Langdurig
gebruik gaat wel gepaard met tussentijdse bloedingen en spotting, die
allengs afnemen. Tijdens de eerste drie maanden zijn er 12 dagen met een
tussentijdse bloeding of spotting, maar in het 4de gebruikstrimester zijn dat
er nog slechts 4. In totaal zijn er per jaar maar 12 dagen met geplande bloedingen
(menstruatie, in dit geval 4 keer per jaar) tegenover ongeveer 40 met
een klassiek anticonceptiemiddel (21/7) (15). De resultaten bij doorlopend gebruik
van Lowette ® (20µg EE/100µg LNG) gedurende 6 maanden zijn hiermee
vergelijkbaar (16). Hetzelfde geldt voor het hiervan afgeleide Anya ® (17), ook
voor doorlopend gebruik. Met dit product is er na 12 maanden in 60% van
de gevallen totale amenorroe. Amenorroe en spotting treden op in 20% van
de gevallen en bij nog eens 20% zijn er blijvende bloedingen. Bij doorlopend
gebruik van Yasmin ® (30µg EE/3mg DRSP) gedurende 126 dagen (ongeveer 4
maanden) zagen Foidart et al (18) 17 dagen met bloeding en spotting. Na vier
maanden was 20% van de patiënten met de behandeling gestopt. Gebruik
van de vaginale Nuvaring ® (32/7) geeft significant minder spotting/bloeding
dan vergelijkbare, orale combinaties. Deze ring wordt ook goed verdragen
bij langdurig gebruik (van 6 weken tot 12 maanden). Volgens onderzoek van
Miller levert 3 maanden doorlopend gebruik (84/7) van de Nuvaring ® de beste
verhouding op tussen verwachte en onverwachte bloeding/spotting (19). Als
deze driemaandelijkse combinatie een jaar lang wordt toegepast, is het mediane
aantal jaarlijkse dagen geplande bloedingen/spotting 14 en het mediaan
aantal jaarlijkse dagen tussentijdse bloeding/spotting 15,5, volgens Barreiros
(2). Na een jaar is 20% van de gebruikers gestopt.
Uit deze studies blijkt dus een duidelijke daling van de geplande bloedingen
en een toename van de tussentijdse bloedingen en spotting, die na 3 tot
6 maanden ononderbroken gebruik afnemen. Iets meer vrouwen stopt met
de behandeling in vergelijking met de klassieke anticonceptiva (20 tot 40%
na een jaar). Zo stopt 17% van de vrouwen na een jaar met Anya ® wegens
bijwerkingen, waaronder 8,7% wegens uterusbloedingen (17). Over het algemeen
daalt het aantal vrouwen dat stopt na verloop van tijd en is dit aantal
beduidend lager na 6 maanden doorlopend anticonceptiegebruik (15).
Minder cyclische perimenstruele
symptomen
Dit is één van de belangrijkste redenen voor doorlopende behandeling, naast
de vermindering van de geplande bloedingen. Afname van de perimenstruele
symptomen en problemen is al aangetoond voor de 24/4-producten (13),
maar ook voor de doorlopend in te nemen oestroprogestativa. Bijvoorbeeld:
de tijd dat de vrouw vocht vasthoudt, daalt met een factor 15 (p = 0,04) en
de dysmenorroe met een factor 7 (p = 0,01) (16) bij doorlopende inname van
Lowette ® vergeleken met het klassieke gebruik ervan. Bij doorlopende inname
van Anya ® gedurende een jaar daalde de premenstruele symptoomscore significant
vanaf de 3de maand (p < 0,001). Ook de dysmenorroe verminderde
en de arbeidsproductiviteitscore steeg (21). Uit prospectieve studies met gebruik
van Yasmin ® in lange cycli (18, 22) blijkt dat er minder premenstrueel
syndroom, perimenstruele hoofdpijn en gebruik van pijnstillers (p < 0,0001)
zijn vergeleken met zowel de uitgangswaarde als de klassieke inname van
hetzelfde orale anticonceptivum. Bovendien verminderden het oedeem van
de ledematen, de spanning en pijn in de borsten en was het algemeen welzijn
significant beter bij doorlopend gebruik in vergelijking met Yasmin ® in
21/7-toediening. Bij langdurend gebruik van Nuvaring ® verminderden de
43
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
perimenstruele symptomen met 81% en nam het gevoel van welzijn toe ten
opzichte van de uitgangswaarde (19).
Veiligheid van langdurige gebruiksschema’s
In vergelijking met de klassieke inname van oestroprogestativa zijn bij langdurige
gebruikscycli gewicht of bloeddruk niet significant verschillend en
zijn er geen ongunstige veranderingen wat spanning en pijn in de borsten,
de spijsvertering, hoofdpijn, de neiging tot depressie of het libido betreft.
Het groter aantal dagen met tussentijdse bloedingen blijft beperkt in vergelijking
met de klassieke schema’s en heeft geen invloed op het hemoglobine
en de hematocriet. Op dat vlak is er dus geen specifiek gezondheidsrisico
(4,15-17, 23).
Overschakeling van 21/7-gebruik op doorlopend pilgebruik betekent dat er
25% meer steroïden wordt ingenomen, ook al gaat het om laaggedoseerde
oestroprogestativa. Toch zijn de algemene klinisch-biologische parameters
en in het bijzonder de levertesten vergelijkbaar tussen beide anticonceptieve
schema’s. Ook de parameters van het lipiden- en glucosemetabolisme en de
impact op stolling/fibrinolyse zijn niet significant verschillend (23). Het lijkt
dus waarschijnlijk dat de cardiovasculaire weerslag van beide anticonceptieve
schema’s vergelijkbaar is. Zonder observatie op lange termijn is geen uitspraak
over de veiligheid voor de borstklieren mogelijk. We weten met name
niet of doorlopende inname geen negatieve effecten heeft op de epitheliale
apoptose, die sterker is in de intercyclische periode. Wat we wel weten is dat
doorlopende toediening van enkel progestagenen het risico van borstkanker
niet vergroot (24).
De veiligheid van het endometrium is bestudeerd bij 12 maanden gebruik
van Seasonale ® en Anya ® (25, 26) en de resultaten zijn volkomen geruststellend.
In de meeste gevallen was er endometriumatrofie, geen hyperplasie
of adenocarcinoom en vond men een progestageen geïmpregneerd stroma
zonder hyperhyalinisatie. De vasculaire morfologie van het endometrium was
vergelijkbaar met wat we zien bij klassieke anticonceptie. Een ander belangrijk
punt is dat de normale morfologie van het endometrium volledig terugkeert
vanaf de eerste spontane cyclus die volgt op één jaar gebruik (25). Birtch et
al. toonden bovendien aan (27) dat een dominante follikel er 2,8 dagen later is
en de ovulatie 5,3 dagen later bij een spontane cyclus direct na doorlopende
anticonceptie gedurende 3 maanden dan bij een natuurlijke cyclus. Deze beperkte
vertraging is toch significant en wijst erop dat de snelheid van de
follikelrijping beter wordt afgeremd en dat er een uitstekende reversibiliteit
is. Meerdere auteurs (15) toonden een snel herstel van de fertiliteit aan bij
vrouwen die de doorlopende anticonceptie afbraken wegens een zwangerschapswens.
Belangrijke indicaties voor doorlopende
toediening van oestroprogestativa
De orale of vaginale doorlopende toediening van laaggedoseerde oestrogeenprogestageencombinaties
(vaak 3 tot 12 maanden ononderbroken) houdt de
menstruatiebloedingen doeltreffend tegen zonder dat de gebruikelijke, intercyclische
daling van de hormoonspiegel optreedt. Dit betekent niet alleen
meer comfort door het hoge percentage amenorroe, maar ook een aanzienlijke
en significante afname van de meeste symptomen die het gevolg zijn van
menstruatie en hormonale onttrekking. De duidelijkst omschreven indicaties
zijn in tabel 1 samengebracht. Voor sommige van deze indicaties is nog verder
onderzoek nodig (28).

G1105N_2008
Tabel 1: De belangrijkste indicaties voor langdurige/doorlopende
anticonceptie met oestroprogestativa.
- Uterusbloedingen
- Disfunctionele bloedingen, myomen, adenomyose
- Erfelijke of verworven stollingsstoornissen
- Von Willebrand, hemofilie, factor XI-deficiëntie
- Langdurig gebruik van anticoagulantia, trombocytopenie
- Anemie
- Endometriose
- Dysmenorroe en chronische pijn in de onderbuik
- Premenstrueel syndroom, premenstruele dysforie
- Cyclische complicaties van
- Astma, artritis, migraine, hoofdpijn, epilepsie, depressie, diabetescontrole,
de overgang
- Comfort en gemak
-
Conclusies
Ondanks de sociale, opvoedkundige en filosofische barrières vinden steeds
meer vrouwen de menstruatie negatief en onaangenaam. Hierdoor wordt
anticonceptieve amenorroe geleidelijk aan meer aanvaardbaar (29). Een voordeel
van amenorroe is de onderdrukking van de menstruatiebloeding (vooral
als deze sterk is) en van de stoornissen die samenhangen met de cyclus en
het hypohormonale intercyclische interval. Deze stoornissen brengen diverse
problemen en ongemakken met zich mee: over het algemeen heeft meer dan
60% van de vrouwen reeds oestroprogestativa gebruikt voor de niet-anticonceptieve
effecten (3). Uit studies blijkt dat de folliculaire activiteit beter
onderdrukt wordt en dat de anticonceptieve bescherming uitstekend is. Uit de
resultaten vallen een betere therapietrouw af te leiden, maar ook tussentijdse
bloedingen en spotting. De geplande (menstruele) bloedingen worden doeltreffend
tegengehouden en amenorroe zonder bloeding (maar met spotting)
treedt op in ongeveer 80% van de gevallen.
In het kort
44
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Zoals in de Cochrane Review (30) wordt benadrukt, is er bijkomend onderzoek
nodig naar de regulering bij langer durende cycli, de perimenstruele symptomen,
de tolerantie en de veiligheid op lange termijn, in vergelijking met
gebruikelijke oestroprogestageenschema’s. Er zijn ook follow-uponderzoeken
nodig om het herstel van de vruchtbaarheid te bestuderen. Ten slotte kunnen
de risico’s van doorlopende hormonale toediening voor hart- en bloedvaten
en de borsten enkel beoordeeld worden in langlopend, observationeel onderzoek
(genre Periodic Safety Update Reports, PSUR). Het is van belang om
vrouwen goed te informeren over deze opties, vooral als ze last blijven houden
van problemen die met hun cyclus samenhangen. Elisabeth Aubény vindt
dat artsen langdurende anticonceptie nog al te vaak onvoldoende waarderen
en kennen. Zij is niet de enige die deze mening is toegedaan (31).
Referenties
1. Thomas SL et al. Lancet 2000;355:922.
2. Pincus G. The control of Fertility, New York and London Academic Press, 1965, pp 219.
3. Sulak P et al. Obstet Gynecol 2000;95:261.
4. Sulak P et al. Contraception 2004;70:281.
5. Dawood MY. Clin Obstet Gynecol 1990;33:168.
6. Glasier AF et al. Contraception 2003;67:1.
7. Archer DF. Contraception 2006;74:359.
8. Edelman A et al. Contraception 2007;75:450.
9. Baerwald A et al. Contraception 2004;70:371.
10. Spona J et al. Contraception 1996;54:71.
11. Willis S et al. Contraception 2006;74:100.
12. Sulak PJ. Gynaecology Forum 2007;12:7.
13. Yonkers KA et al. Obstet Gynecol 2005;106:492.
14. Aubeny E et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2004;9:267.
15. Anderson FD et al. Contraception 2003;68:89.
16. Kwiecien M et al. Contraception 2003;67:9.
17. Archer DF et al. Contraception 2006;74:439.
18. Foidart JM et al. Contraception 2005;73:34.
19. Miller L et al. Obstet Gynecol 2005;106:473.
20. Barreiros FA et al. Contraception 2007;75:204.
21. Freeman EW et al. Fertil Steril 2005;84(suppl 1):S25.
22. Sillem M et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2003;8:162.
23. Machado RB et al. Contraception 2004;70:265.
24. Strom BL et al. Contraception 2004;69:353.
25. Anderson FD et al. Contraception 2005;71:55.
26. Johnson JV et al. Contraception 2007;75:23.
27. Birtch RL et al. Contraception 2006;73:235.
28. Gaspard U et al. Rev Med Liège 2006;61:23.
29. Ferrero S et al. Contraception 2006;7:537.
30. Edelman A et al. Human Reprod 2006;21:573.
31. Aubeny E. Eur J Contracept Health Care 2006;11:1.
Stopzetting Ovidol ®
De commercialisering van Ovidol ® (sequentieel oraal contraceptivum met 50µg ethinyloestradiol en 0mcg/125µg desogestrel) van de laboratoria
Schering-Plough nv werd stopgezet. Enkel de nog in de handel beschikbare verpakkingen worden verkocht. Het gaat om een internationale beslissing. Voor
verdere informatie: 02/370.92.11 of contraceptie@organon.be

G1087N_2008 Progestin-only
pill
Linda Ameryckx
Dienst Gynaecologie, UZ Brussel, VUB
Ke y w o r d s: minipill – p r o g e s t i n-o n ly pill – C o n t r a C e p t i o n
Omdat de ‘minipil’ geen negatief effect heeft op de kwantiteit en
samenstelling van de melk, is ze de eerste keuze hormonale anticonceptie
tijdens de borstvoeding. Hoewel de progestin-only pill (POP) een
effectieve tweedelijn-anticonceptiemethode is, wordt ze relatief zelden
voorgeschreven buiten de lactatieperiode. Ze biedt nochtans een goed
alternatief voor vrouwen met absolute of relatieve contra-indicaties
voor oestrogenen of waarbij de COC (Combined Oral Contraceptives)
onaangename subjectieve neveneffecten veroorzaken zoals nausea,
hoofdpijn en borstspanning. Toch gebruikt slechts 5% van de vrouwen
tussen 16-49 jaar de POP als anticonceptie. De oorzaak hiervan zijn
ongetwijfeld de nadelen die aan deze vorm van hormonale anticonceptie
verbonden zijn. Het strikte innameschema, de lagere doeltreffendheid (bij
de eerste generatie POP’s) en vooral het onvoorspelbare bloedingspatroon
zijn frequente redenen voor het stopzetten van de behandeling.
Maar, misschien draagt de relatieve onwetendheid van huisartsen en
gynaecologen omtrent deze vorm van anticonceptie ook bij tot het lage
voorschrijfgedrag.
Werkingsmechanisme
In België zijn momenteel 2 POP-preparaten op de markt: de traditionele POP
met levonorgestrel 30µg (L30: Microlut ® ) en de recentere POP met desogestrel
75µg (D75: Cerazette ® ).
De anticonceptieve eigenschappen van de POP’s worden toegeschreven aan
een combinatie van verschillende werkingsmechanismen ter hoogte van
meerdere doelorganen: ovulatie-inhibitie, suppressie van de luteale fase,
ver andering van de histologie van het endometrium en hun effect op de
cervicale mucus.
De traditionele POP’s onderdrukken de ovulatie slechts in 50% van de cycli.
Hun anticonceptieve effect wordt dan ook voornamelijk bereikt via de veranderde
eigenschappen van de mucus in de cervix. Reeds een 4-tal uren na
inname merkt men een daling van het volume van de cervicale mucusproductie,
alsook een gestegen viscositeit. Deze slijmprop maakt het cervicaal kanaal
ondoordringbaar voor spermatozoïden. Gezien dit effect minder dan 27 uren
persisteert, is een strikt innameschema essentieel om de anticonceptieve eigenschappen
te verzekeren. Bij het overschrijden van het 3 uren-window bij
inname van het volgende tablet, daalt de effectiviteit van de methode (1, 2).
45
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Linda Ameryckx
De nieuwe generatie POP bevat desogestrel 75µg. Dit wordt in de lever omgezet
in zijn actieve metaboliet etonogestrel. In tegenstelling tot de traditionele
POP’s, inhibeert deze formule de ovulatie in bijna 99% van de cycli. Etonogestrel
heeft een hoge affiniteit voor de progesteronreceptor maar een lage
affiniteit voor de androgene receptor. Door deze hoge selectiviteitsindex, kan
de dosis desogestrel verhoogd worden zodat deze resulteert in blokkade van
de hypothalamo-hypofysaire-ovariële as, zonder androgene neveneffecten
te veroorzaken die eigen zijn aan progestagenen. Het effect op de ovulatie
en dus op de doeltreffendheid blijft behouden, zelfs wanneer L75 12u later
wordt ingenomen dan het voorziene tijdstip. De estradiolproductie wordt onderdrukt
maar blijft in de marge van de folliculaire fase. Daarnaast blijft het
effect op de slijmprop en het endometrium bewaard en zorgt aldus voor een
bijkomend anticonceptief effect (1, 3).
Effect op het endometrium
In een normale ovulatoire cyclus, prolifereert het endometrium zich in de
folliculaire fase onder invloed van estradiol. Progesteron, gesecreteerd door
het corpus luteum, transformeert het endometrium in een secretoire status.
De ontregeling van het corpus luteum alsook de continue blootstelling van
het endometrium aan progesteron veroorzaken interferentie met de normale
cyclische veranderingen van het endometrium waardoor bloedingen onvoorspelbaar
worden. Onderdrukking van endogeen estradiol als gevolg van
anovulatie leidt tot een hoog percentage inactief of atrofisch endometrium.
Betrouwbaarheid
Gezien het anticonceptieve effect voor de oudere generatie POP’s grotendeels
berust op de productie van ‘ondoordringbaar’ mucus, is het respecteren van
het kleine safety window uitermate belangrijk. De betrouwbaarheid van deze
methode is dan ook lager bij jonge fertiele vrouwen in vergelijking met de
COC.
Het belangrijkste werkingsmechanisme van desogestrel is de suppressie van
de ovulatie. Herstel van een volledig onderdrukte Hpt-Hf-Ovariële as vergt
enige tijd, waardoor het safety window ruim 12u bedraagt. De verandering
ter hoogte van het cervicale slijm vormt een additioneel anticonceptief effect.
De anticonceptieve betrouwbaarheid van D75 bij vrouwen die geen borstvoeding
geven, is vergelijkbaar met die van de COC.
De Pearl Index (aantal zwangerschappen per 100 vrouwenjaren) bedraagt
0,14 en 1,17 voor respectievelijk desogestrel 75 en levonorgestrel 30.
Om de veiligheid te maximaliseren dient de POP gestart te worden op de
eerste dag van de menses. De pil dient elke dag te worden ingenomen rond

hetzelfde tijdstip en er wordt geen pilvrije periode ingelast. Wanneer de pil
later in de cyclus gestart wordt, dan dient een extra barrièremethode gebruikt
te worden gedurende de eerste 7 dagen. Een ‘back-upmethode’ dient eveneens
gebruikt te worden bij overschrijding van het safety window (3u voor
L30, 12h voor D75) of wanneer een tablet vergeten werd, gedurende 7 dagen
in het geval van D75, 2 dagen voor L30.
Aangezien borstvoeding op zich reeds een bescherming biedt tegen zwangerschap
als gevolg van anovulatie bereikt de betrouwbaarheid bijna 100%
voor beide formules.
Extra-uteriene zwangerschap (EUG): er bestaat een verhoogd risico op EUG
bij gebruiksters van de traditionele POP. Tot 10% van de zwangerschappen
die tot stand komen onder de POP zijn ectopisch, wat vergelijkbaar is met
vrouwen die geen anticonceptie gebruiken. Progesteron vertraagt het ovumtransport
in de eileider, wat kan bijdragen tot het risico op een EUG wanneer
de mucusbarrière verbroken wordt tijdens de periode van ovulatie (4).
Dit percentage ligt vermoedelijk veel lager bij desogestrel gezien het hogere
anticonceptieve effect.
Neveneffecten
Onregelmatig bloedverlies
Onvolledige onderdrukking van de ovariële activiteit ligt mede aan de oorsprong
hiervan. Episodes van folliculaire groei en atresie resulteren in onregelmatige
en onvoorspelbare bloedingen en spotting, zoals we zien bij
vrouwen in de perimenopauze of de eerste jaren na de menarche. Voor de
individuele vrouw die de POP gebruikt, hangt het bloedingspatroon grotendeels
af van haar ovariële respons op het progestageen, maar een endometriale
oorzaak kan eveneens mee aan de basis liggen. Vrouwen die verder
ovuleren kunnen eerder regelmatige menses verwachten, zij die echter variabele
onderdrukking van de ovulatie hebben of anovulatie, zullen onregelmatig
bloedverlies vertonen. Het is echter niet te voorspellen hoe een individu
zal reageren. Er lijkt geen associatie te bestaan met de leeftijd of het gewicht
van de patiënte. Ook bij D75 is dit onregelmatig bloedverlies de belangrijkste
reden voor het stopzetten van de methode. Omdat er hier weinig of geen
oestrogene invloed aanwezig is op het endometrium, zal continue aanwezigheid
van progesteron interfereren met de normale cyclische veranderingen
ter hoogte van het endometrium met als gevolg dat de bloedingen onvoorspelbaar
worden. Amenorroe komt voor bij 10% van de gebruiksters, dit is
3,4x hoger dan bij de traditionele POP. De incidentie van onregelmatig bloedverlies
is echter ook 1,5-2x hoger in deze groep. Bij langdurig gebruik stijgt
het percentage vrouwen met amenorroe tot 20% en daalt het aantal dagen
waarbij bloedverlies of spotting optreden (5).
Folliculaire cystes
Onvolledige suppressie van de ovulatie is eveneens een recept voor het ontstaan
van functionele ovariële cystes (follikel > 30mm). Meestal zijn deze
cystes asymptomatisch, maar ze kunnen aan de oorzaak liggen van laag
abdominale pijn of diepe dyspareunie. Ze worden gediagnosticeerd bij 20%
van de desogestrel – en bij 40% van de levonorgestrel-gebruiksters en verdwijnen
spontaan. Er is dus geen nood aan heelkunde of het stopzetten van
de pil. Persisterende cystes komen slechts zelden voor, bij 0,2-0,3% in beide
groepen (1).
46
Dysmenorroe
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Dysmenorroe komt minder vaak voor in anovulatoire cycli. Inhibitie van de
cyclische ontwikkeling van het endometrium onderdrukt de vrijstelling van
endometriale prostaglandines die mede aan de basis liggen van dysmenorroe.
Het effect is dan ook meer uitgesproken bij desogestrel 75. De POP is
eveneens effectief in patiënten met endometriose. Endometriosenodules produceren
eveneens prostaglandines die verantwoordelijk zijn voor de inflammatoire
status, pijn en neoangiogenese. Progesteron oefent ook een direct
effect uit op het ectopisch endometriaal weefsel door glandulaire atrofie en
decidualisatie (6). Ze blijken even effectief als andere geneesmiddelen (bv.
danazol, GnRh-agonisten, COC) en vormen een perfecte langdurige medische
eerstelijnsbehandeling voor vrouwen met milde endometriose zonder kinderwens.
Ze zijn bovendien veel goedkoper en hebben minder neveneffecten.
Acne
De androgene eigenschappen van progesteron kunnen acne veroorzaken. Het
wordt gezien in 4% van de gebruiksters van de POP. De hogere dosis progesteron
in D75 lijdt echter niet tot een verhoogde incidentie als gevolg van de
hoge selectiviteitsindex van de actieve metaboliet etonogestrel.
Gewicht
Gewichtstoename is geen neveneffect van POP.
Hoofdpijn
Hoofdpijn komt minder vaak voor in vergelijking met andere hormonale
contraceptiva.
Cardiovasculair
- Vetmetabolisme: een reductie van high-density lipoprotein- (HDL) cholesterol
vormt een onafhankelijke risicofactor voor arterosclerose en
acuut myocard infarct (AMI). COC verlagen de concentratie HDL in het
bloed en dragen zo bij tot een hoger risico op endotheliale beschadiging.
POP’s hebben een verwaarloosbaar effect op het vetmetabolisme. Er is
een lichte daling van de HDL-cholesterol, maar die lijkt klinisch niet relevant
(7);
- Hemostase: het belangrijkste ‘safety issue’ van COC is hun associatie met
veneuze trombose (VT). Dit risico is geassocieerd aan de dosis oestrogenen.
COC zijn daarom gecontra-indiceerd bij vrouwen met risicofactoren
voor VT. Er was bezorgdheid dat het risico op COC mede te wijten was aan
de 3e generatie-progestagenen, waaronder desogestrel en levonorgestrel.
Recentere epidemiologische studies spreken dit echter tegen. Analyses
hebben geen belangrijk effect op de hemostase aangetoond met de
POP. Er werd eerder een trend vastgesteld van reductie in coagulatie- en
stijging van fibrinolytische factoren (8);
- Bloeddruk: de POP had geen negatief effect op de gemiddelde systolische
of diastolische bloeddruk.
Grote epidemiologische studies hebben geen verhoogd risico op VT, AMI of
CVA geïdentificeerd bij gebruiksters van de POP. Ze vormt dan ook een goed
alternatief voor vrouwen met een verhoogd cardiovasculair risico of antecedenten
van VT.

Carbohydraatmetabolisme
Bij hoge dosissen hebben de meeste progestagenen een negatieve impact
op het suikermetabolisme. Dit effect is afhankelijk van het type progesteron.
Een gerandomiseerde dubbelblinde studie (9) bevestigde dat de POP met levonorgestrel
of desogestrel klinisch een te verwaarlozen impact heeft of de
glucosehuishouding.
Andere mogelijke bijwerkingen?
Kanker
Er bestaat tot op heden geen significante associatie met borstkanker (Collaborative
Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1996).
Progestagenen hebben een protectief effect op de ontwikkeling van endometriumcarcinoom.
Osteoporose
Depot-medroxyprogesteron heeft een bewezen negatief effect op de Bone
Mineral Density (BMD) als gevolg van een laag estradiol. Tot op heden zijn er
geen gegevens beschikbaar in verband met het effect van de POP op osteoporose
buiten de lactatieperiode. Slechts 1 studie toont een mogelijk protectief
effect aan bij vrouwen die borstvoeding geven (10).
Gezien de oestrogeenconcentraties die van de folliculaire fase benaderen, verwachten
we geen negatief effect op de botcapaciteit bij langdurig gebruik.
De POP en borstvoeding
Hormonale preparaten kunnen in theorie de melkproductie beïnvloeden door
hun effect op prolactine. De meeste studies suggereren inderdaad een negatief
effect van de COC op de melkproductie. De POP zou noch de kwantiteit,
noch de samenstelling van de melk beïnvloeden en wordt daarom verkozen
als eerstelijn-anticonceptiemethode tijdens de lactatieperiode. Een kleine
hoeveelheid progesteron wordt gesecreteerd in de melk via passieve diffusie
maar heeft geen impact op de groei van het kind (11). De POP mag in de
directe postpartumperiode opgestart worden (ACOG, The American College of
Obstetricians and Gynecologists).
47
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Conclusie
In tegenstelling tot de traditionele minipil waarborgt de nieuwe generatie
POP’s inhibitie van de ovulatie. Daardoor is de effectiviteit vergelijkbaar met
die van combinatiepreparaten, alsook de ‘veiligheidsmarge’ waarbinnen een
vergeten tablet kan ingenomen worden. Ze vormen dan ook een volwaardig
alternatief ten opzichte van de COC. Vrouwen die nevenwerkingen ondervinden
van de oestrogeencomponent van de COC, patiënten met een verhoogd
cardiovasculair risico of antecedenten van veneuze trombose zijn ideale kandidates
voor de minipil. Ook in de langdurige behandeling van endometriose
is de POP een goedkope en effectieve behandeling. Het enige nadeel blijft een
variabel bloedingspatroon, vooral dan tijdens de eerste maanden van inname.
Bij persisterend gebruik stijgt het percentage vrouwen met amenorroe. Een
goede counseling van de patiënten is essentieel om het succes van deze anticonceptiemethode
te vrijwaren.
Referenties
1. Rice CF, Killick SR, Dieben T, Coelingh Bennink. A comparison of the inhibition of ovulation achieved by
desogestrel 75 µg and levonorgestrel 30µg daily. Hum Reprod 1999;14:982-5.
2. The ESHRE Capri Workshop Group. Hormonal contraception without estrogens. Hum Reproduction Update
2003;9:373-86.
3. Korver T, Klipping C, Heger-Mahn D, Duijkers I, van Osta G, Dieben T. Maintenance of ovulation
inhibition with the 75µg desogestrel-only contraceptive pill after scheduled 12-h delays in tablet intake.
Contraception 2005;71:8-13.
4. Countinho EM, Maia H, Xavier Da Costa R. The effect of a continuous low dose of progestin on tubal and
uterine motility. In J Fertil 1973;18:161-6.
5. Kovacs G. Progestogen-only pills and bleeding disturbances. Hum Reprod 1996;11(2):20-3.
6. Razzi S et al. Use of a progestageen only preparathion containing desogestrel 75 µg in the treatment
of recurrent pelvic pain after conservative surgery for endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio
2007;135:188-90.
7. Barkfeldt J, Virkkunen A Dieben T. The effect of two progestagen only pills containing desogestrel 75µg or
levonorgestrel 30µg on lipid metabolisme. Copntraception 2001;64:295-9.
8. Winkler UH et al. A randomised controlled double blind study of the effect on haemostasis of two
progestagen-only pills containing desogestrel 75µg or levonorgestrel 30µg. Contraception 1998;57:385-92.
9. Kivela A, Ruuskanen M, Agren U, Dieben T. The effect of two progestagen-only pills containing either
desogestrel 75µg or levonorgestrel 30µg on carbohydrate metabolism and adrenal and thyroid function. Eur
J Contr Reprod Health Care 2001;6:71-7.
10. Caird LE et al. Oral progestagen-only contraception may protect against loss of bone mass in breast-feeding
women. Clin Endocrinol 1994;41:739.
11. Truitt ST, Fraser, AB, Grimes DA, Gallo MF, Schultz KF. Hormonal contraception during lactation: systematic
review of randomised controlled trials. Contraception 2003;68:233-8.

G1097N_2008
Judith Berger
In bepaalde gevallen is het aangewezen om voor anticonceptieve en
andere doeleinden enkel progestagenen te gebruiken, meestal in continue
lage dosering. De orale preparaten en de intra-uteriene toediening via
het trageafgifte- (slow release) systeem op een spiraal worden elders
in dit nummer belicht. De voordelen van continue lage doseringen van
progestagenen hebben meestal betrekking op de wens om amenorroe
op te wekken, en/of contra-indicaties of slechte verdraagzaamheid van
oestrogenen. Vermits de zeldzame preparaten die progesteron via de huid
of de vagina doen opnemen niet op de markt zijn als ovulatieremmers,
bespreken we hier de injecteerbare en de intradermale vorm van continu
progesterongebruik.
Injecteerbare progesteronpreparaten
Depotpreparaten die medroxyprogesteronacetaat bevatten, remmen de
secretie van hypofysaire gonadotrofinen waardoor follikelrijping wordt
voorkomen, wat bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd langdurige ovulatieremming
veroorzaakt. De resorptie vindt langzaam plaats vanuit de injectieplaats.
De eliminatie geschiedt zowel via de feces als met de urine. De
halfwaardetijd is 6 weken na een enkelvoudige injectie (1).
Depot-medroxyprogesteronacetaat is gecontra-indiceerd bij een bestaande
of eerder doorgemaakte ernstige leveraandoening, en mag niet toegediend
worden zolang de leverfunctiewaarden niet genormaliseerd zijn. Ook bij progestageenafhankelijke
tumoren (zoals sommige borsttumoren) wordt het
best niet voorgeschreven. Bij een actieve veneuze trombo-embolische aandoening
en bij osteoporose is depot-medroxyprogesteronacetaat ook gecontra-indiceerd
(1).
Men mag niet uit het oog verliezen dat progestagenen de waarden van sommige
stollingstesten zoals protrombine (factor II), factor VII, VIII, IX en X kunnen
doen stijgen (1).
Er dient 150mg diep i.m. te worden ingespoten (in bilspier of eventueel
bovenarm) elke 12 weken. Het tijdstip van toediening is afhankelijk van
voorafgaand anticonceptivumgebruik. Indien er geen anticonceptiva werden
gebruikt, dient de injectie op dag 1-5 van de menstruatie te gebeuren. Na
gebruik van een oraal anticonceptivum, vindt de injectie plaats op de dag na
inname van de laatste tablet. Na gebruik van een uitsluitend progestageenbevattend
anticonceptivum kan op elke dag worden gestart. Na een abortus
in het eerste trimester kan de behandeling direct worden gestart. Na een
bevalling of abortus in het tweede trimester, start men binnen de 18 dagen
na de partus of na de abortus. Indien de behandeling later wordt gestart, is
Voor- en nadelen van
langwerkende
‘progestagen-only’-preparaten
Judith Berger 1 , Gilbert Donders 1,2,3
1. Dienst Gynaecologie-Verloskunde, Regionaal Ziekenhuis Heilig Hart, Tienen
2. Dienst Gynaecologie-Verloskunde, UZ Leuven, KUL
3. Dienst Gynaecologie-Verloskunde, CHR de la Citadelle, ULg, Liège
Ke y w o r d s: p r o g e s ta g e n o n ly C o n t r a C e p t i o n — l o n g a C t i n g C o n t r a C e p t i o n –
s l o w release system – injeCtion – i m p l a n t
48
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
tijdens de eerste 14 dagen gebruik van aanvullende anticonceptie noodzakelijk.
Indien de periode tussen twee injecties langer is dan 89 dagen, moet vóór
toediening zwangerschap worden uitgesloten en tevens aanvullende anticonceptie
worden gebruikt gedurende 14 dagen na de injectie (1).
Injecteerbare progesteronpreparaten zijn een uitstekende methode voor
vrouwen die moeite hebben om dagelijks een pil te nemen. Bovendien hangt
de mate van absorptie niet af van de gastro-intestinale functie, waardoor
er ook geen First Pass-effect is (2). Depot-medroxyprogesteronacetaat wordt
uitgescheiden in de moedermelk, maar er zijn geen aanwijzingen voor schadelijke
effecten (3, 4). Doordat depot-medroxyprogesteronacetaat de secretie
van hypofysaire gonadotrofines blokkeert, is de incidentie van amenorroe
hoog en is de Pearl-index slechts 0,2-0,4/100/jaar. Er is geen verhoogd risico
op cardiovasculaire ziekten. Mogelijk zou er zelfs een gunstig cardiovasculair
effect zijn (5-7).
Meer dan 10% van de vrouwen heeft last van hoofdpijn, nervositeit en
gewichtsverandering. Een kleine, doch significante groep komt meer dan
10kg bij in gewicht. Ook depressie, slapeloosheid en verminderd libido worden
regelmatig gerapporteerd, alsook acne, alopecia en mastodynie. Een
extra nadeel is dat in geval van dergelijke bijwerkingen de methode niet kan
gestopt worden en dat deze intramusculaire injectie 12 weken blijft werken.
Na staking van het gebruik, duurt het trouwens enige tijd voor de normale
ovulatoire cyclus is teruggekeerd. De mediane tijd tot conceptie is 10 maanden
met een spreiding van 4-31 maanden na de laatste injectie en is onafhankelijk
van de gebruiksduur. Kaunitz et al. onderzochten de langetermijneffecten
van depot-medroxyprogesteronacetaat op de botdichtheid. Verlies aan
botdichtheid werd onomstotelijk vastgesteld, maar blijkt volledig omkeerbaar
te zijn. Binnen de 24 weken was dit al merkbaar (8).
Progestageenimplantaat
Het etonogestrelbevattend traag vrijzettend implantaat wordt subdermaal
geplaatst, bij voorkeur in de bovenarm van de niet-dominante hand. De afgiftesnelheid
uit het implantaat is 60-70mg per dag in week 5-6 en neemt
af tot 35-45mg per dag aan het einde van het eerste jaar, tot 30-40mg per
dag aan het einde van het tweede jaar en tot 25-30mg per dag aan het einde
van het derde jaar. De anticonceptieve werking berust zowel op ovulatieremming
als op veranderingen in het cervixslijm die de passage van spermatozoa
bemoeilijken. Binnen 1 dag worden ovulatieremmende concentraties bereikt.
De ovariële activiteit wordt niet volledig onderdrukt: de gemiddelde estradiolspiegels
blijven boven het niveau van de vroegfolliculaire fase. Ovulaties

zijn in de eerste twee gebruiksjaren niet en tijdens het derde gebruiksjaar af
en toe waargenomen. Na verwijdering van het implantaat keert de normale
menstruatiecyclus snel terug. Het implantaat wordt niet afgebroken in het
lichaam. Naarmate het lichaamsgewicht hoger is, is de plasmaconcentratie
ven etonogestrel lager. Bij vrouwen met overgewicht zou de anticonceptieve
werking in het derde jaar daardoor verminderd kunnen zijn (1). Zoals voor alle
progestativa is etonogestrelimplantaat gecontra-indiceerd bij vrouwen met
een actieve trombo-embolische aandoening, bij progestageenafhankelijke
tumoren en bij ernstige leverfunctiestoornissen (1). Leverenzyminducerende
stoffen zoals barbituraten, primidon, carbamazepine en rifampicine versnellen
de afbraak van hormonen, met verminderde betrouwbaarheid tot gevolg.
Het tijdstip van inbrenging van het implantaat is afhankelijk van voorafgaand
anticonceptivumgebruik. Indien er voorafgaand geen hormonale anticonceptiva
werden gebruikt, dient het implantaat op dag 1 tot uiterlijk dag 5 van de
cyclus te worden geplaatst. Na een combinatie oraal anticonceptivum, een
vaginale ring of een transdermale pleister, kan het implantaat ingebracht
worden op de dag na inname van de laatste tablet of op de dag waarop de
vaginale ring of de transdermale pleister wordt verwijderd. Bij inname van de
minipil kan op ieder gewenste dag worden gestart. Bij het overschakelen op
een injectiepreparaat of een IUD, kan het implantaat respectievelijk op de dag
waarop de volgende injectie zou plaatsvinden of op de dag van verwijdering
van het IUD worden ingebracht. Na een abortus in het eerste trimester, kan
het implantaat direct worden ingebracht. Na een bevalling of een abortus in
het tweede trimester, wordt het implantaat best op dag 21-28 na de partus of
de abortus geplaatst. Indien het implantaat later wordt ingebracht, is tijdens
de eerste 7 dagen een aanvullend anticonceptivum aangewezen. Bij twijfel
dient men eerst een zwangerschap uit te sluiten of op de eerste menstruatie
te wachten. Na 3 jaar (bij vrouwen met overgewicht eventueel na 2 jaar) dient
het implantaat te worden verwijderd. Indien direct een nieuw implantaat
wordt ingebracht, is een continue anticonceptieve werking gewaarborgd (1).
Indien goed geplaatst, is het etonogestrelimplantaat zeer betrouwbaar. De
Pearl-index is 0,2-0,4. Na plaatsing dient direct de localisatie van het staafje
te worden bevestigd (eventueel ook door patiënte zelf). Het implantaat heeft
geen nadelige invloed op de kwaliteit en kwantiteit van de borstvoeding.
Kleine hoeveelheden gaan over in de moedermelk. Taneepanichskul et al. onderzochten
lengte, gewicht en schedelomtrek van zuigelingen van moeders
die een etonogestrelimplantaat gebruikten tijdens de borstvoeding. Zij keken
ook naar de psychomotorische ontwikkeling van de zuigelingen gedurende 1
jaar. Zij zagen geen verschil met de controlegroep (9).
Het implantaat heeft geen nadelen van oestrogeendeficiëntie zoals osteoporose,
waardoor het een geschikt anticonceptivum is voor jonge meisjes (10).
Wijzelf onderzochten enkele jaren geleden de langetermijneffecten van het
etonogestrelimplantaat bij 180 vrouwen. Bij plaatsing werd een vragenlijst
ingevuld, en dit werd herhaald na 3 maanden en 1 jaar. Opvallend was dat
patiënten met een hormoonafhankelijke migraine 16 keer minder klachten
hadden. Voor vrouwen met een ander type hoofdpijn gold dit niet (11). Wel
had na een jaar nog 41% van de vrouwen 3 keer of meer een bloeding gehad
tijdens de laatste drie maanden. Tweeënzeventig procent van die groep had
bloedverlies langer dan 14 dagen. Irregulier bloedverlies was 3-maal zo hoog
als voor het gebruik. Meer dan de helft van de vrouwen met bloedverlies
onder implantaat had een aanvullende behandeling gehad voor abnormale
bloeding en bij 8% van alle vrouwen werd het implantaat verwijderd wegens
abnormaal bloedverlies (11). Ongeveer 20% heeft een amenorroe onder het
etonogestrelimplantaat (1).
49
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Androgene bijwerkingen (acne, vet haar, vette huid) werden frequenter gezien
na een jaar gebruik van het etonogestrelimplantaat. Anderzijds voelden de
vrouwen zich psychisch goed en hadden meer zin om uit te gaan, hetgeen
dan weer bijdraagt tot een sneller voorkomen van vermoeidheid, mede door
het bloedverlies in de hand gewerkt. De ganse set aan positieve en negatieve
invloeden kan samengevat worden in figuur 1.
Figuur 1: Positieve en negatieve nevenwerkingen bij gebruiksters van het
etonogestrelimplantaat.
Bloeding Migraine??
Anemie
Slaapkwaliteit?
Vermoeidheid
Concentratie
Uitgaan
Eetlust?
Apathie?
Androgenische effecten
Acne
Vet haar
Minder droog haar
Estrogenische effecten
Borstgevoeligheid
Minder bacteriële vaginitis
(AV!)
Het etonogestrelimplantaat is een goed alternatief voor vrouwen met weinig
therapietrouw, en voor patiënten met een contra-indicatie voor oestrogenen.
In onze handen is het etonogestrelimplantaat een fantastisch alternatief voor
vrouwen met een hormoonafhankelijke migraine. Zij moeten goed ingelicht
worden over de mogelijkheid van vervelend bloedverlies, maar ervaring leert
dat bij vrouwen met zware menstruele migraine, dit nadeel ruimschoots
opweegt tegen de voordelen.
Referenties
1. Farmacotherapeutisch kompas 2006/2007. Medisch Farmaceutische voorlichting. Roto Smeets Utrecht.
2. The ESHRE Capri Workshop Group. Hormonal contraception without estrogens. Hum Reprod Update
2003;9(4):373-86.
3. No authors listed. Progestogen-only contraceptives during lactation: I. Infant growth. World Health
Organization Task force for Epidemiological Research on Reproductive Health; Special Programme of
Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Contraception 1994;50(1):35-53.
4. No authors listed. Progestogen-only contraceptives during lactation: I. Infant development. World Health
Organization Task force for Epidemiological Research on Reproductive Health; Special Programme of
Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Contraception 1994;50(1):55-68.
5. Bakry S, Merhi ZO, Scalise TJ, Mahmoud MS, Fadiel A, Naftolin F. Depot-medroxyprogesterone acetate: an
update. Arch Gynecol Obstet 2008;278(1):1-12.
6. Westhoff C. Depot-medroxyprogesterone acetate injection (Depo-provera): a highly effective contraception
option with proven long-term safety. Contraception 2003;58(2):75-87.
7. Hermsmeyer RK, Thompson TL, Pohost GM, Kaski JC. Cardiovascular effects of medroxyprogesterone acetate
and progesterno: a case of mistaken identity? Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;5(7):387-95.
8. Kaunitz AM, Arias R, McClung M. Bone density recovery after depot medrosyprogesterone acetate injectable
contraception use. Contraception 2008;77(2):67-76.
9. Taneepanichskul S, Reinpryoon D, Thaithumyanon P, Praisuwanna P, Tosukhowong P, Dieben T. Effects of the
etonogestrel-releasing implant Implanon ® an a nonmedicated intrauterine device on the growth of breastfed
infants. Contraception 2006;73(4):368-71.
10. Hohmann H, Creinin MD. The contraceptive implant. Clin Obstet Gynecol 2007;50(4):907-17.
11. Donders G, Riphagen I, Van den Bosch T, Bellen G. Less hormonal migraine after 1 year subcutaneous
etonorgestrel contraception (Implanon ® ). Submitted.

G1082N_2008
Pascale Jadoul
In dit artikel vergelijken we de doeltreffendheid, de risico’s en de nadelen
van de verschillende spiraaltjes. Is een bepaald spiraaltje beter voor een
gegeven patiënte?
Spiraaltjes met een groter koperoppervlak hebben doorgaans een betere
anticonceptieve doeltreffendheid dan spiraaltjes die minder koper
bevatten, en veroorzaken niet meer bijwerkingen.
De risico’s op perforatie, expulsie, pijn, abnormaal bloedverlies, infectie
of extra-uteriene zwangerschap blijken vergelijkbaar te zijn met de
verschillende spiraaltjes. Een kleiner spiraaltje veroorzaakt mogelijk
minder bijwerkingen bij patiënten die nog nooit zwanger zijn geweest.
Het levonorgestrelspiraaltje is vooral interessant in geval van menorragie,
dysmenorroe en anemie, maar moet worden vermeden bij patiënten met
een voorgeschiedenis van borstkanker.
Inleiding
Het spiraaltje of IUD (intra-uterine device) is het meest gebruikte reversibele
voorbehoedmiddel ter wereld. Het wordt vrij veel gebruikt in Europa, terwijl in
de Verenigde Staten slechts 1% van de vrouwen een spiraaltje gebruikt (1).
In België gebruikt 13% van de koppels een spiraaltje als voorbehoedmiddel
(Tabel 1) (2).
Tabel 1: Prevalentie van de verschillende voorbehoedmiddelen
in België in 2004.
Methoden % gebruiksters
Pil 60
Spiraaltje 13
Barrièremethode* 8
Sterilisatie 12
Andere 7
Totaal 100
* diafragma, spermicide, sponsje, condoom
In België zijn de volgende koperspiraaltjes te verkrijgen: Nova-T ® , Gynefix ® ,
Multiload CU 375 ® , Mithra ® Flexi-T, Mithra ® Flexi-T Large, Mithra ® Flexi-T 380
en Mirena ® , een spiraaltje dat levonorgestrel afgeeft (IUD-LNG).
Het IUD-LNG is een spiraaltje zonder koper dat een capsule bevat die in utero
ongeveer 20µg LNG per 24 uur afgeeft gedurende 5 jaar.
Het combineert de werking van een klassiek spiraaltje (steriele ontstekingsreactie
in de baarmoederholte die toxisch is voor de gameten) en die
van een progestatieve anticonceptie. De anticonceptieve doeltreffendheid
stoelt dus op een plaatselijk effect van het IUD op het endometrium, op een
verdikking van het cervixslijm waardoor passage van de spermatozoa door
Welk spiraaltje voor welke
patiënte?
Pascale Jadoul
Dienst Gynaecologie, Clin. Univ. St-Luc, UCL, Brussel
Ke y w o r d s: i u d – infeCtion – nulliparity – breast CanCer
50
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
de cervix wordt verhinderd, en in mindere mate op remming van de eisprong
(bij sommige vrouwen). Het IUD-LNG heeft een effect op het baarmoederslijmvlies
en veroorzaakt een belangrijke atrofie van het endometrium. Door
dat effect op het endometrium is het niet alleen een voorbehoedmiddel, maar
is het ook doeltreffend als behandeling van disfunctionele bloedingen.
Het essentiële voordeel van het spiraaltje als voorbehoedmiddel is zijn hoge
doeltreffendheid dankzij een hoge compliance. De Pearlindex van het koperspiraaltje
bedraagt 0,8 en die van het IUD-LNG 0,1 (3).
Tabel 2 vat de nadelen en de risico’s van spiraaltjes samen.
Tabel 2: Risico’s bij gebruik van een spiraaltje.
- Vagale malaise en pijn bij plaatsing
- Perforatie bij plaatsing
- Expulsie
- Secundaire migratie
- Menorragie en metrorragie
- Endometritis, salpingitis met risico op secundaire tubaire steriliteit
- Zwangerschap op spiraaltje waarvan 1/30 ectopische zwangerschap (EUZ)
In dit artikel vergelijken we de doeltreffendheid, de risico’s en de nadelen van
de verschillende spiraaltjes om na te gaan of een bepaald spiraaltje beter is
voor een gegeven patiënte.
Patiënten bij wie een spiraaltje
gecontra-indiceerd is
Het spiraaltje heeft een slechte reputatie. Zo wordt onder meer beweerd dat
het infecties in de hand zou werken en zo de vruchtbaarheid in het gedrang
zou kunnen brengen. Veel van de aanvankelijk geformuleerde contra-indicaties
zijn gebaseerd op het infectierisico. Het is inderdaad zo dat de oude
spiraaltjes (Dalkon Shield) veel infecties hebben veroorzaakt, maar dat risico
wordt sterk gerelativeerd door tal van meta-analyses en reviews van de recente
spiraaltjes.
Een review van Farley uit 1992 van 12 gecontroleerde, gerandomiseerde studies
van 2 types IUD en één niet-gerandomiseerde studie van één enkel type
IUD leert dat de incidentie van infectieuze pelviperitonitis bij gebruik van een
koperspiraaltje 1,54 per 1.000 vrouwen per jaar bedraagt en dat de incidentie
het hoogst is de eerste 20 dagen na plaatsing van het IUD (9,66 gevallen van
infectieuze pelviperitonitis per 1.000 vrouwen per jaar). Daarna daalt de incidentie
en blijft ze constant tijdens een follow-up van 8 jaar (4).
Volgens een review uit 2006 stijgt het risico op bekkeninfectie licht in geval
van een Chlamydia- of gonokokkeninfectie op het ogenblik dat het spiraaltje
wordt ingebracht, maar de incidentie blijft sowieso laag (0-5% in de

groep met een seksueel overdraagbare aandoening (soa) en 0-2% in de groep
zonder soa bij het inbrengen) (5).
Om het risico op pelviperitonitis te verlagen, stellen sommige auteurs voor
om profylactische antibiotica toe te dienen. Volgens een Cochrane Database-
review die in 2007 door Grimes werd gepubliceerd, heeft systematische profylactische
toediening van antibiotica geen zin behalve bij vrouwen die een
risico lopen op soa (6).
Volgens meerdere studies blijft de vruchtbaarheid gevrijwaard na gebruik van
een spiraaltje (7). Nulliparitas, antecedenten van soa, mucupurulente cervicitis
en vaginitis zijn dan ook geen contra-indicaties meer voor plaatsing van
een spiraaltje.
Tabel 3 vat de echte contra-indicaties samen.
-
-
-
-
-
-
-
-
Tabel 3: Contra-indicaties voor een spiraaltje.
Zwangerschap
Onverklaarde bloeding
Misvorming van de baarmoederholte, cervixstenose
Te grote baarmoederholte
Te kleine baarmoederholte
Baarmoederinfectie
Baarmoederkanker
Ziekte van Wilson
Vergelijking van de spiraaltjes
Koperspiraaltjes
O’Brien heeft in 2008 een review gepubliceerd van 35 gerandomiseerde, vergelijkende
studies van 10 verschillende spiraaltjes (8).
Spiraaltjes met een groter koperoppervlak zijn doorgaans doeltreffender dan
spiraaltjes met minder koper en veroorzaken niet meer bijwerkingen. Het
zwangerschapspercentage bedraagt 1,5-2,2% met spiraaltjes met een koperoppervlak
< 300mm 2 en 0,1-1% met spiraaltjes die meer dan 300mm 2 koper
bevatten. Het risico op mislukking van de plaatsing hangt niet af van de vorm
of de grootte van het spiraaltje en is van de ordegrootte van 1/300. Ook de
frequentie van pijn bij inbrenging en de frequentie van perforatie hangen niet
af van het type spiraaltje.
Gynefix ® , een spiraaltje zonder armatuur, bestaat uit een polypropyleenmonofilament
omgeven door 6 kopermoffen met een systeem om de draad in het
myometrium te verankeren. Het werd ontwikkeld om het risico op uitdrijving
en bepaalde bijwerkingen van de klassieke spiraaltjes te verminderen.
In de eerste studies waarin dat spiraaltje zonder armatuur werd vergeleken
met het TCu380A, werd een hoger risico op expulsie vastgesteld met de
Gynefix ® . In een recentere studie waarin een ander invoermechanisme werd
toegepast, werd geen significant verschil vastgesteld. Het mogelijke gunstige
effect op pijn en bloedingen kon in die studies niet worden bevestigd (9).
Levonorgestrelspiraaltje
Een meta-analyse uit 2000, die werd gesteund door het Engelse National
Health System en de Cochrane Library, heeft de klinische doeltreffendheid
van het IUD-LNG vergeleken met die van andere voorbehoedmiddelen en
vooral van koperspiraaltjes. In de 3 gerandomiseerde studies waarop de analyse
werd uitgevoerd, werd geen statistisch significant verschil in anticoncep-
51
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
tieve doeltreffendheid waargenomen bij vergelijking met koperspiraaltjes met
een koperoppervlakte > 250mm 2 (10).
In die studie leek het risico op uitdrijving iets hoger met een IUD-LNG dan
met een koperspiraaltje. Dat werd echter niet bevestigd in een Nederlandse
studie (11).
De frequentie van extra-uteriene zwangerschap bij patiënten met een
IUD-LNG is 0,02 per 100 vrouwen per jaar. Net zoals met hormonale anticonceptiva
en koperspiraaltjes is die frequentie significant lager dan bij vrouwen
die geen voorbehoedmiddel gebruiken. In de 2 gerandomiseerde studies
(12, 13) werd geen verschil waargenomen tussen het IUD-LNG en koperspiraaltjes
ongeacht hun koperoppervlakte (> 250mm 2 of < 250mm 2 ).
In één van de studies werd echter een verschil met factor 10 waargenomen
na 3 jaar en 5 jaar in het voordeel van het IUD-LNG in vergelijking met koperspiraaltjes
met een koperoppervlakte < 250mm 2 (13).
Het vruchtbaarheidspercentage 1 en 2 jaar na verwijdering van het
IUD-LNG was vergelijkbaar met dat na verwijdering van een koperspiraaltje:
er was geen significant verschil, ongeacht de koperoppervlakte (> 250mm 2 of
< 250mm 2 ).
Voor de meta-analyse van optreden van pelviperitonitis met een IUD-LNG of
een koperspiraaltje werden maar 3 studies geselecteerd. Eén van die studies
was een vergelijkende studie met CuT 380Ag en in die studie werd geen statistisch
significant verschil waargenomen (12). Een tweede studie was een
vergelijkende studie met Nova-T ® en ook in die studie werd geen statistisch
significant verschil gemeten (14).
De enige gerandomiseerde studie die voor de meta-analyse werd geselecteerd,
was een vergelijkende studie van de ‘hormonale’ bijwerkingen met alleen
Nova-T ® (13).
Na 5 jaar follow-up werd geen statistisch significant verschil waargenomen
in termen van functionele ovariumcysten, spanning in de borsten, hoofdpijn,
acne en nausea.
Een levonorgestrelspiraaltje is vooral interessant in geval van menorragie,
dysmenorroe en anemie. Het menstruele bloedverlies vermindert met 88%
na 3 maanden gebruik van een IUD-LNG bij vrouwen met menorragie en ook
de frequentie van dysmenorroe vermindert en wel in dezelfde mate als met
orale anticonceptiva.
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn menstruatiestoornissen, tussentijdse
bloedingen (spotting), langdurige of kortere maandstonden, onregelmatige
bloedingen, oligomenorroe en amenorroe. In sommige culturen wordt
amenorroe als een negatief effect beschouwd.
In de meta-analyse van French (10) was amenorroe de belangrijkste reden van
stopzetting bij gebruik van een IUD-LNG en overvloedige bloedingen en pijn
bij gebruik van een koperspiraaltje.
Bijzondere gevallen
Nulliparae
Uit een overzicht van de bijwerkingen van koperspiraaltjes bij nulliparae (15)
blijkt dat de incidentie van expulsie en van verwijdering wegens pijn en bloeding
hoger is bij nulliparae. Mogelijk treden die bijwerkingen minder op bij

gebruik van een kleiner spiraaltje, maar dat kon niet worden aangetoond in de
studie van Hubacher. Ook het spiraaltje zonder armatuur zou nuttig kunnen
zijn bij nulliparae, maar dat werd nog niet onderzocht in het kader van een
klinische studie.
In een overzicht van de effecten van een IUD-LNG bij nulliparae komt Prager
(16) tot de conclusie dat het risico op perforatie of expulsie niet hoger is bij
nulliparae. Het aanvaardingspercentage na 1 jaar (80%) is hoger dan bij nulliparae
die de oestroprogestatieve pil innemen. Er is geen studie waarin het
infectierisico bij nulliparae werd vergeleken bij gebruik van een IUD-LND of
een koperspiraaltje.
Ondanks het hogere risico op uitdrijving en het risico op seksueel overdraagbare
aandoeningen gezien het seksuele gedrag van sommige jongere vrouwen
klasseert de WGO het gebruik van een spiraaltje bij nulliparae in categorie 2.
De WGO beschouwt het spiraaltje dus als een voorbehoedmiddel dat over
het algemeen bruikbaar is omdat ‘de voordelen van het spiraaltje doorgaans
opwegen tegen de theoretische of bewezen risico’s’ (17).
De richtlijnen van de NHS volgen die van de WGO (18).
De American Academy of Pediatrics raadt dat voorbehoedmiddel aan bij adolescenten
met een weinig riskant seksueel gedrag die geen ander voorbehoedmiddel
kunnen gebruiken (19).
Patiënten met een voorgeschiedenis van
borstkanker
Mag een levonorgestrelspiraaltje worden voorgeschreven aan een vrouw met
een voorgeschiedenis van kanker? Het spiraaltje heeft vooral een plaatselijk
werkingsmechanisme, maar het is de plasmaconcentratie van LNG die hier
van belang is.
De plasmaconcentratie van LNG is vrij stabiel bij een gegeven vrouw, maar
er bestaan grote variaties van de ene vrouw tot de andere. De gemiddelde
plasmaconcentratie van LNG is 175,2pg/ml bij vrouwen die maandstonden
hebben, en 179,9pg/ml bij vrouwen in amenorroe. De gemiddelde spiegel
daalt mettertijd: 180pg/ml na een jaar, ongeveer 150pg/ml na twee jaar en
ongeveer 120pg/ml na vijf jaar (20).
Er werd geen enkele studie uitgevoerd, laat staan een gerandomiseerde, dubbelblinde
studie, om met voldoende zekerheid een antwoord te kunnen geven
op de vraag of de diffusie van levonorgestrel vanuit een IUD-LNG naar het
plasma bij vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker een extra risico
inhoudt op recidief of therapeutische mislukking. Er is trouwens nog
discussie over het effect van progestativa op het risico op borstkanker bij
vrouwen zonder borstkanker (21).
Bij gebrek aan gerandomiseerde studie moeten we de bestaande richtlijnen
voor de klinische praktijk toepassen.
Wat borstkanker betreft, moeten we twee situaties onderscheiden: actieve
borstkanker en borstkanker in remissie sinds vijf jaar of langer.
Het gebruik van een IUD-LNG bij een patiënte met borstkanker wordt door de
WGO geklasseerd in categorie 4 (onaanvaardbaar risico); als de borstkanker
al vijf jaar in remissie is, betreft het een categorie 3 (de voordelen wegen
doorgaans niet op tegen het theoretische of bewezen risico), maar de WGO
voegt eraan toe: “Borstkanker is een hormoonafhankelijke kanker. Het risico
op progressie van de ziekte is minder groot met een IUD-LNG dan met gecombineerde
orale anticonceptiva of hooggedoseerde progestativa alleen.”
52
Conclusies
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Volgens gerandomiseerde, vergelijkende studies zijn spiraaltjes met een koperoppervlakte
van meer dan 300mm 2 doeltreffender dan spiraaltjes met een
koperoppervlakte < 300mm 2 . Het levonorgestrelspiraaltje is vergelijkbaar met
koperspiraaltjes met een koperoppervlakte > 250mm 2 .
Op grond van die studies kan niet worden uitgemaakt of een bepaald spiraaltje
minder risico inhoudt op perforatie, expulsie, pijn, abnormaal bloedverlies,
infectie of extra-uteriene zwangerschap dan een ander.
Het infectierisico met spiraaltjes blijkt trouwens volgens alle studies zeer relatief
te zijn.
Het is evenmin bewezen dat het levonorgestrelspiraaltje doeltreffender is of
minder bijwerkingen zou veroorzaken.
Het levonorgestrelspiraaltje biedt echter een belangrijk voordeel: het vermindert
de menorragie, de anemie en de dysmenorroe.
Bij nulliparae is het risico op uitdrijving hoger. Nulliparae zijn waarschijnlijk
vatbaarder voor soa en bij hen is het infectierisico dus iets hoger. Volgens de
literatuur is er echter ook wat dat betreft geen duidelijk verschil tussen de
verschillende spiraaltjes. Er wordt beweerd dat kleinere spiraaltjes en spiraaltjes
zonder armatuur minder bijwerkingen zouden veroorzaken bij nulliparae,
maar dat is ook nog niet bewezen.
Het levonorgestrelspiraaltje resulteert in niet te verwaarlozen bloedspiegels
van levonorgestrel en moet worden vermeden bij patiënten met een voorgeschiedenis
van borstkanker.
Conclusie, als er geen contra-indicatie is voor de plaatsing van een spiraaltje,
kan om het even welk spiraaltje worden voorgesteld. In geval van menstruatiestoornissen
zoals menorragie, disfunctionele bloedingen en dysmenorroe
moet een IUD-LNG worden aanbevolen. Dat laatste is evenwel gecontra-indiceerd
in geval van borstkanker.
Referenties
1. ESHRE Capri Workshop Group. Intrauterine devices and intrauterine systems. Hum Reprod Update. 2008
May-Jun;14(3):197-208.
2. Bayingana K, Demarest S, Gisle L, Hesse E, Miermans PJ, Tafforeau J, Van der Heyden J. Enquête de Santé
par Interview Belgique 2004. Bruxelles, Institut Scientifique de la Santé Publique et Direction générale
Statistique et Information économique. IPH/EPI REPORTS N°2006-034. www.iph.fgov.be/epidemio/epifr/
crospfr/hisfr/his04fr/hisfr.pdf
3. Hatcher RA. Contraceptive technology: eighteenth revised edition. New York NY: Ardent Media, 2004.
4. Farley TMM, Rosenberg MJ, Rowe PJ, Chen JH, Meirik O. Intrauterine devices and pelvic inflammatory
disease: an international perspective. Lancet 1992;339(8796):785-8.
5. Mohllajee A, Curtis K, Peterson H. Does insertion and use of an intrauterine device increase the risk of
pelvic inflammatory disease among women with sexually transmitted infection? A systematic review.
Contraception 2006; 73:133-45.
6. Grimes DA, Lopez LM, Manion C, Schulz KF. Cochrane systematic reviews of IUD trials: lessons learned.
Contraception. 2007 Jun;75(6 Suppl):S55-9.
7. Hov GG, Skjeldestad FE, Hilstad T. Use of IUD and subsequent fertility-follow-up after participation in a
randomized clinical trial. Contraception. 2007 Feb;75(2):88-92.
8. O’Brien PA, Kulier R, Helmerhorst FM, Usher-Patel M, d’Arcangues C. Copper-containing, framed intrauterine
devices for contraception: a systematic review of randomized controlled trials. Contraception. 2008
May;77(5):318-27.
9. O’Brien PA, Marfleet C. Frameless versus classical intrauterine device for contraception. Cochrane Database
Syst Rev 2005;CD003282.
10. French RS, Cowan FM, Mansour D, Higgins JPT, Robinson A, Procter T et al. Levonorgestrel releasing (20µg/
day) intrauterine systems (Mirena) compared with other methods of reversible contraceptives. Br J Obstet
Gynaecol 2000;107(10):1218-25.
11. Veldhuis H. Complications of the intrauterine device in nulliparous and parous women. Eur Gen Pract
2004;10:82-7.
12. Sivin I, Stern J. Health during prolonged use of levonorgestrel 20µg/d and the copper TCu 380Ag intrauterine
contraceptive devices: a multicenter study. Fertil Steril 1994;61(1):70-7.
13. Andersson K, Odlind V, Rybo G. Levonorgestrel-releasing and copper-releasing (Nova T) IUDs during five
years of use: a randomized comparative trial. Contraception 1994;49(1):56-72.
14. Nilsson CG, Allonen H, Diaz J, Luukkainen T. Two years’ experience with two levonorgestrelreleasing
intrauterine devices and one copperreleasing intrauterine device: a randomised comparative performance
study. Fertil Steril 1983;39(2):187-92.
15. Hubacher D. Copper intrauterine device use by nulliparous women: review of side effects. Contraception
2007;75:s8-s11.
16. Prager S, Darney P. The levonorgestrel intrauterine system in nulliparous women. Contraception
2007;75:S12-S15.
17. Organisation mondiale de la santé. Pour un meilleur accès à des soins de qualité en matière de planification
familiale. Critères de recevabilité pour l’adoption et l’utilisation continue de méthodes contraceptives. 2nd
ed. Genève: OMS; 2002.
18. Prodigy, National Health Service. Prodigy clinical recommendation. Contraception 2004.
19. American Academy of Pediatrics, Committee on Adolescence. Contraception and adolescents. Pediatrics
1999;104(5 Pt 1):1161-6.
20. Luukkainen T, Lähteenmäki P, Toivonen J. Levonorgestrel-releasing intrauterine device. Ann Med 1990;22:85-
90.
21. Boutet G. [Levonorgestrel-releasing intrauterine device (Mirena) and breast cancer: what do we learn from
literature for clinical practice?] Gynecol Obstet Fertil. 2006 Nov;34(11):1015-23.

G1090N_2008
Steven Weyers
Op 15 maart 2003 hield onze Nederlandse collega Rob Beerthuizen
(Stichting Anticonceptie) op de lentevergadering van de VWAG (nota
bene de eerste VVOG-vergadering die werd georganiseerd door de pas
opgerichte VWAG) een presentatie over het levonorgestrel houdend intrauterien
systeem (LNG-IUS) met als titel: ‘Meer dan een anticonceptivum’.
Toen het dit jaar opnieuw aan de VWAG was om in te staan voor de
organisatie van de lentevergadering werd beslist om dit onderwerp
nogmaals aan bod te laten komen met de nadruk op de evidence die de
voorbije 5 jaren hieromtrent is verzameld.
Rob Beerthuizen besloot in 2003 als volgt: «Behalve als uitermate effectief
anticonceptivum kan het LNG-IUS toegepast worden ter conservatieve
behandeling van menorragieën, dysmenorroe en endometriose en op
deze wijze kan bij 2/3 van de patiënten een operatieve ingreep zoals
een transcervicale endometriumresectie en/of hysterectomie worden
voorkomen. Bovendien is het LNG-IUS bijzonder effectief als adjuvante
therapie bij oestrogene substitutietherapie (EST) en ter voorkoming van
poliepvorming bij patiënten die tamoxifen gebruiken.» In dit artikel gaan
we na of de evidence die 5 jaar terug aanwezig was nog steeds geldt en of
er intussen ook aanwijzingen zijn dat het LNG-IUS voor andere doeleinden
efficiënt kan worden aangewend.
Methodologie
Op basis van de recente overzichtsartikels van Varma uit 2006 (1) en
Chrisman uit 2007 (2) en een uitgebreide medline-search voor de voorbije 2
Tabel 1: Samenvatting van de kosten voor gezondheidszorg.
Niet-anticonceptieve
toepassingen van het
levonorgestrelspiraal
Steven Weyers
Vrouwenkliniek, UZ Gent, UG
Ke y w o r d s: l n g-i u s – n o n ContraCeptive effeCt
54
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
jaren (2006-2008) op de zoektermen ‘LNG-IUS’, ‘LNG-IUD’, ‘Levonorgestrel
and IUD’, ‘Levonorgestrel and IUS’, ‘intrauterine and progesterone’ en ‘Mirena’
werd de effectiviteit van het LNG-IUS nagegaan voor de volgende pathologieën:
menorragie, myomen, endometriosis, adenomyosis en endometriumhyperplasie.
Verder werd ook de bewezen effectiviteit van het LNG-IUS
nagegaan wat endometriumprotectie bij hormonale substitutietherapie
en bij tamoxifengebruik betreft. Ten slotte werd ook aandacht besteed aan
de relatie tussen het LNG-IUS en borstkanker. Op basis van de al dan niet
beschikbaarheid van randomised controlled trials (RCT), cohortestudies en
observationele studies wordt voor elke topic een ‘level of evidence’ bekomen.
Bovendien wordt voor elk topic de belangrijkste studie sinds maart 2003 kort
samengevat.
Menorragie
- In totaal werden 11 RCT’s, 2 cohortestudies en 2 observationele studies
weerhouden. Op basis hiervan kan een aanbeveling graad A worden gegeven.
Het LNG-IUS blijkt uitermate efficiënt voor de behandeling van
menorragie met een reductie in de hoeveelheid menstrueel bloedverlies
van 79-97% na één jaar. Het evenaart hierin de efficiëntie van de
orale progestativa. Hierbij werden verschillende technieken gebruikt om
het bloedverlies een score toe te kennen (scorekaart, alkaline-hematinemethode…).
De patiëntentevredenheid na één jaar is hoog (72-94%), wat
resulteert in een mate van voortzetting van 65-88% na één jaar en van
48% na vijf jaar. Patiëntentevredenheid en QOL zijn even goed als na conservatieve
chirurgie (TCRE of ballonablatie). In een studie bleken de PBACscores
na 24 maanden significant lager in de LNG-IUS-groep versus de
Mirena Hysterectomie
Directe kosten
- Totale kosten gezondheidszorg 237.153 331.525
- Bijgewerkte totale kosten per deelneemster (95% Bl)
Indirecte kosten
1.892 (1.352-2.189) 2.787 (2.312-3.133)
- Dagen ziekteverlof 115.747 220.459
- Bijgewerkt productiviteitsverlies per deelneemster (95% BI) 925 (725-1.232) 1.873 (1.650-2.096)
Totale kosten 352.900 551.984
- Totale kosten per deelneemster (95% Bl) 2.966 (2.362-3.679) 4.718 (4.072-5.238)
Bijgewerkte totale kosten 335.172 545.272
- Bijgewerkte totale kosten per deelneemster (95% Bl) 2.817 (2.222-3.530) 4.660 (4.014-5.180)

allonablatiegroep (RCT n = 79). Uiteindelijk is nog een hysterectomie
nodig bij 20% van de LNG-IUS-gebruiksters met menorragie na 1 jaar
en bij 42% na 2 jaar. Chirurgische methodes blijken evenwel efficiënter
in inductie van amenorroe. Het LNG-IUS is meer kostenefficiënt dan een
hysterectomie na 1 en 5 jaar follow-up. Eén studie toont bovendien aan
dat het LNG-IUS bij 68% van de 28 vrouwen met een aangeboren stollingsafwijking
een significante reductie geeft in de hoeveelheid bloedverlies
(3).
- In een RCT van Hurskainen et al., gepubliceerd in het JAMA in 2004 (4),
werden 236 vrouwen met menorragie gedurende 5 jaar prospectief opgevolgd
wat betreft de klinische uitkomst en kosten na een hysterectomie
versus het plaatsen van een LNG-IUS (Tabel 1). Hieruit bleek dat er in de
groep van het LNG-IUS nog 48% van de vrouwen na 5 jaar het spiraal
verder gebruikte. Hoewel 42% (50/119) van de vrouwen in de LNG-IUSarm
in de loop van die 5 jaar toch een hysterectomie onderging, had deze
arm toch nog een gunstiger kosten-batenprofiel. Bovendien was er geen
verschil in algemeen, emotioneel en seksueel welzijn tussen LNG-IUS en
hysterectomie na 5 jaar.
Myomen
- In totaal werden 3 RCT (1 met > 50 vrouwen in de LNG-arm), 1 cohortestudie
en 6 observationele studies weerhouden, leidend tot een sterkte
van aanbeveling graad B.
Ook in het geval van een uterus myomatosus is er een significante reductie
in de hoeveelheid menstrueel bloedverlies met 84-90%. Er is geen
consistentie over het al dan niet reduceren van de myoomgrootte. In 1
grote RCT (n = 2.226) blijkt er wel een verminderde incidentie van nieuwe
myoomvorming bij het LNG-IUS versus het CU-IUD. Bovendien toont 1
RCT (n = 122) 13% minder myomen in vrouwen die tamoxifen + LNG-IUD
gebruiken vs tamoxifen alleen.
- In een prospectief observationele studie waarbij bij 67 vrouwen met myomen
(39% met significante menorragie en 28% met bewezen anemie)
een LNG-IUS werd geplaatst, toonden Grigorieva et al. in 2003 aan dat
er een kleine, maar statistisch significante reductie optrad in het volume
van de myomen en in het totale volume van de uterus (Tabel 2) (5).
Bovendien was er na 12 maanden een significante reductie in de hoeveelheid
bloedverlies: PBAC gemiddeld van 97 naar 16 (p < 0,001) en Hb
gemiddeld van 12,6 naar 13,6 (p < 0,001).
Endometriosis
- Voor endometriosis werden uiteindelijk maar 2 RCT (met < 50 vrouwen
in de LNG-arm) en 3 observationele studies weerhouden, wat slechts een
sterkte van aanbeveling graad C oplevert. Het gaat bovendien om alle-
55
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
maal kleine studies met sterke heterogeniciteit in de studiepopulaties wat
de sterkte van de evidence nog verkleint. In een studie blijkt een 40%-absolute
risicoreductie van dysmenorroe en chronische pelviene pijn na één
jaar gebruik van het LNG-IUS. De tevredenheid is goed: 75% is tevreden
na 1 jaar, wat leidt tot een voortzetting van 68%. Eén prospectieve observationele
studie waarbij een diagnostische laparoscopie met bioptname
werd verricht voor insertie en een repeat laparoscopie na 6 maanden
gebruik van het LNG-IUS, toont een significante verbetering van de
AFS-stadiëring. Een RCT (n = 82) waarbij het gebruik van het LNG-IUS
werd vergeleken met gebruik van GnRH-analogen toont een vergelijkbare
verbetering in dysmenorroe na 6 maanden met weliswaar minder
amenorroe in de LNG-IUS-groep.
Tabel 2: Reductie in het volume van de myomen en in het totale volume van de uterus.
Uitgangswaarde 3 maanden na insertie 6 maanden na insertie 12 maanden na insertie
(n = 67) (n = 56) (n = 56) (n = 61)
Uterien volume (ml) 138 ± 72 131 ± 68 125 ± 58 122 ± 73
p = 0,009 p = 0,006 p = 0,002
Totaal 30 ± 29 27 ± 34 19 ± 21 19 ± 21
leiomyoomvolume (ml) p = 0,10 p < 0,0001 p < 0,0001
- Vercellini et al. publiceerden in 2003 de resultaten van hun RCT waarbij
40 vrouwen na een conservatieve laparoscopie werden gerandomiseerd
tussen een LNG-IUS versus geen medicamenteuze behandeling (6). Uit
deze studie bleek 75% van de vrouwen tevreden in de LNG-IUS-groep
versus 50% in de groep zonder IUS. Bovendien zag men bij slechts 10%
van diegenen met een LNG-IUS recidief van dysmenorroe binnen een jaar
versus 45% in de groep zonder.
Adenomyosis
- Omtrent deze pathologie werden 1 RCT (met > 50 vrouwen in de LNGarm)
en 2 observationele studies geselecteerd. De sterkte van aanbeveling
hier is graad B. Er is een significante reductie in de hoeveelheid bloedverlies
na 1 jaar (100% vs 9% amenorroe). Een RCT omtrent het verrichten
van een TCRE al dan niet met het achteraf plaatsen van een LNG-IUS,
toonde na één jaar een significant verschil ten voordele van het LNG-IUS
aan in de daling van dysmenorroe (10% bij TCRE + LNG-IUS vs 80% zonder
LNG-IUS). Bovendien bleek 19% van de vrouwen een tweede ingreep
nodig te hebben na TCRE zonder LNG-IUS versus 0% na TCRE met het
LNG-IUS.
- In een prospectief observationele studie waarbij bij 29 vrouwen met adenomyosis
(bewezen op MRI), menorragie en dysmenorroe een LNG-IUS
werd geplaatst, toonden Bragheto et al. in 2007 aan dat er na 6 maanden
een vermindering van 24% in de dikte van de junctiezone (p < 0,0001)
optrad, er was geen verschil in het totale uterien volume (7). Wel was er
een significante afname in de pijnscore (p < 0,001) en een afname van de
hoeveelheid bloedverlies.
Endometriumhyperplasie
- Omtrent deze pathologie werden geen RCT teruggevonden, slechts 1 cohortestudie
en 3 observationele studies. De sterkte van aanbeveling is
dan ook maar graad C. Uit drie kleine prospectieve observationele studies

samen blijkt regressie van de endometriumhyperplasie in 55/57 gevallen
na één jaar.
- Uit een cohortestudie van Vereide et al. uit 2003 waarbij 26 vrouwen met
endometriumhyperplasie en LNG-IUS werden vergeleken met 31 historische
controles onder orale progestativa blijkt een sterkere regressie van
hyperplasie na 3 maanden in de groep met het LNG-IUS (100 vs 55%)
(Tabel 3) (8).
Tabel 3: Histologische resultaten na 3 maanden, voor de groep van het
LNG-IUS en voor de systematisch behandelde groep.
Persistente Normaal Fulminant
hyperplasie endometrium gestageen effect
Orale inname (n = 31) 14 15 2
Levonorgestrel (n = 26) 0 2 24
Figuur 1: Hormonale substitutie met het LNG-IUS in combinatie met
continu oraal estradiol 2mg vergeleken met cyclisch oraal estradiol in
combinatie met norethisteronacetaat.
Aantal vrouwen
Continueringscijfers
110
100
90
80
70
60
50
40
30
LNG-IUS
OT
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Cyclus
56
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Endometriumbescherming bij hormonale
substitutietherapie
- Zeven RCT (3 met > 50 vrouwen in de LNG-arm), 3 cohortestudies en 7
observationele studies werden geïdentificeerd. Dit geeft uiteindelijk een
sterkte van aanbeveling van graad A. Endometriumsuppressie blijkt adequaat
in alle studies ongeacht dosis en type van het oestrogeen. Met
het LNG-IUS wordt een betere endometriumsuppressie bekomen dan
met orale progestativa (RCT n = 163). Er blijkt geen statistisch verschil in
efficiëntie van endometriumsuppressie tussen dagelijkse release van
5mcg en 10mcg LNG-IUS in één studie (RCT n = 96). In de postmenopauze
zal uiteindelijk 61-100% niet meer bloeden, in de perimenopauze
is dit 38-83%.
- In een RCT bij 200 vrouwen werd door Boon et al. (2003) hormonale
substitutie met het LNG-IUS in combinatie met continu oraal estradiol
2mg vergeleken met cyclisch oraal estradiol (2mg d1-21 en 1mg d22-28)
in combinatie met norethisteronacetaat (1mg d13-22) (Figuur 1) (9). De
mate van voortzetting bleek significant hoger in de LNG-IUS-groep (82
vs 68%) terwijl de patiëntentevredenheid na cyclus 26 in beide groepen
gelijk was: 81% (zeer) goed bij LNG-IUS vs 74% bij norethisteronacetaat.
De efficiëntie van endometriumsuppressie was in beide groepen gelijk.
Het gemiddeld aantal bloedingsdagen was lager in de LNG-IUS-groep
(p < 0,001), dit wel ten koste van meer spotting, zeker in de eerste 5 cycli.
Het gemiddeld bloedverlies (PBAC) was significant lager bij het LNG-IUS
(p = 0,0001).
Endometriumbescherming bij
tamoxifengebruik
- Hier werden 2 RCT (met > 50 vrouwen in de LNG-arm) en 1 observationele
studie geïdentificeerd. De sterkte van aanbeveling is hier graad
A. Met een LNG-IUS wordt in een RCT bij 122 vrouwen (Gardner 2000)
bij 91% endometriumsuppressie bekomen in de groep met het LNG-IUS
versus bij 75% in de groep zonder progestagenen. Verder is ook minder
poliepvorming aangetoond bij gebruik van een LNG-IUS. Wel zijn er meer
episodes van bloedverlies.
- In een RCT werden 113 vrouwen bij wie tamoxifen zou gestart worden,
gerandomiseerd tussen een LNG-IUS versus nihil (Chan 2007) (10). Voor
de aanvang van tamoxifen werd een ambulante hysteroscopie en een
biopsie verricht en dit werd herhaald na 12 maanden. In de groep met
het LNG-IUS werd significant minder poliepvorming gezien: 1,8 vs 15,5%
(p < 0,05). De mate van voortzetting in de LNG-IUS-groep was 95% na
Tabel 4: Menstruatiepatroon van de twee groepen, na 6 en 12 maanden.
Controle (n = 58) Behandeling (n = 55) p-waarde
n (%) n (%)
Menstruatiepatroon na 6 maanden follow-up
Amenorroe 46 (79,3) 18 (32,7) < 0,001
Menstruatiecyclus tussen 30 en 60 dagen 6 (10,3) 8 (14,5) 0,50
Menstruatiecyclus tussen 60 en 180 dagen 5 (8,6) 9 (16,4) 0,21
Abnormale vaginale spotting 1 (1,7) 20 (36,4) < 0,001
Menstruatiepatroon na 12 maanden follow-up
Amenorroe 49 (84,5) 43 (78,2) 0,39
Menstruatiecyclus tussen 30 en 60 dagen 5 (8,6) 4 (7,3) 0,79
Menstruatiecyclus tussen 60 en 180 dagen 3 (5,2) 2 (3,6) 1,00
Abnormale vaginale spotting 1 (1,7) 6 (10,9) 0,06

één jaar. Er was minder amenorroe en meer spotting in de LNG-IUSgroep,
dit was significant na 6 maanden maar niet meer na 12 maanden
(Tabel 4).
Borstkanker
Backman et al. publiceerden in 2005 de resultaten van hun cohortestudie
waarbij op basis van het Fins bevolkingsregister vragenlijsten werden
verstuurd naar 17.360 vrouwen met een LNG-IUS (11). Hieruit bleek geen verhoogde
noch verlaagde incidentie van borstkanker bij LNG-IUS-gebruiksters.
De incidentie per 100.000 vrouwenjaren verschilt naargelang van de leeftijdscategorie.
27,2 vs 25,5 30-34 jaar
74,0 vs 49,2 35-39 jaar
120,3 vs 122,4 40-44 jaar
203,6 vs 232,5 45-49 jaar
258,5 vs 272,6 50-54 jaar
Conclusie
De efficiëntie van het LNG-IUS voor de behandeling van menorragie en ter
preventie van endometriumhyperplasie bij het gebruik van oestrogenen en
tamoxifen staat inmiddels buiten kijf (allen graad van aanbeveling A). Ook
57
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
wat betreft het gebruik bij een uterus myomatosus zijn er inmiddels redelijk
wat argumenten pro LNG-IUS en bovendien zijn er de voorbije jaren ook
aanwijzingen dat het LNG-IUS met succes kan worden gebruikt bij vrouwen
met adenomyosis (beide graad van aanbeveling B). De voorbije jaren zijn er
daarentegen niet meer overtuigende argumenten gevonden ten gunste van
het gebruik van het LNG-IUS bij endometriosis en ook ter behandeling van
endometriumhyperplasie is de efficiëntie van het LNG-IUS nog onvoldoende
bewezen (graad van aanbeveling C). Het gebruik van het LNG-IUS is wellicht
niet geassocieerd met een hoger risico op borstkanker, alhoewel daar voorlopig
nog maar één cohortestudie over is verricht.
Referenties
1. Varma R, Sinha D and Gupta JK. Non-contraceptive uses of levonorgestrel-releasing hormone system (LNG-
IUS)-A systematic enquiry and overview. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;125:9-28.
2. Chrisman C, Ribeiro P and Dalton VK. The levonorgestrel-releasing intrauterine system: an updated review of
the contraceptive and non-contraceptive uses. Clin Obstet Gynecol 2007;50:886-97.
3. Schaedel ZE, Dolan G and Powell MC. The use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the
management of menorrhagia in women with hemostatic disorders. AJOG 2005;193:1361-3.
4. Hurskainen R, Teperi J, Rissanen P et al. Clinical outcomes and costs with the levonorgestrel-releasing intrauterine
system or hysterectomy for treatment of menorrhagia. JAMA 2004;291:1456-63.
5. Grigorieva V, Chen-Mok M, Tarasova M and Mikhailov A. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine
system to treat bleeding related to uterine leiomyomas. Fertil Steril 2003;79:1194-8.
6. Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O et al. Comparison of a levonorgestrel-releasing intrauterine device
versus expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis: a pilot study.
Fertil Steril 2003;80:305-9.
7. Bragheto AM, Caserta N, Bahamondes L and Petta CA. Effectiveness of the levonorgestrel-releasing
intrauterine system in the treatment of adenomyosis diagnosed and monitored by magnetic resonance
imaging. Contraception 2007;76:195-9.
8. Vereide AB, Arnes M, Straume B et al. Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients
with endometrial hyperplasia: a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic
medroxyprogesterone. Gynecol Oncol 2003;91:526-33.
9. Boon J, Scholten PC, Oldenhave A and Heintz PM. Continuous intrauterine compared with cyclic oral
progestin administration in perimenopausal HRT. Maturitas 2003;46:69-77.
10. Chan SSC, Tam WH, Yeo W et al. A randomised controlled trial of prophylactic levonorgestrel intrauterine
system in tamoxifen-treated women. BJOG 2007;114:1510-5.
11. Backman T, Rauramo I, Jaakkola K et al. Use of levonorgestrel-releasing intrauterine system and breast
cancer. Obstet Gynecol 2005;106:813-7.

G1096N_2008
Willy Poppe
Hoewel de heelkundige sterilisatie van de vrouw een betrouwbare en
veilige vorm van definitieve anticonceptie is, kiezen minder koppels na een
vervulde zwangerschapswens voor een sterilisatie. Dit heeft waarschijnlijk
te maken met het uitgebreide spectrum van tijdelijke anticonceptieve
middelen, zowel hormonale als niet-hormonale. Door de komst van
het levonorgestrel-intra-uteriene systeem (LNG-IUS) en zijn gewenste
niet-anticonceptieve eigenschappen, vooral de reductie van de duur en
de hoeveelheid van het uteriene bloedverlies, en de uitbreiding van het
arsenaal koperhoudende intra-uteriene devices, verkiest een aanzienlijk
aantal vrouwen deze anticonceptiva ter vervanging van meestal de
combinatiepil of condomen. Anderzijds mag niet vergeten worden dat de
vrouw door de keuze voor een sterilisatie ook vrijgesteld wordt van een
reeks kosten, nadelen en neveneffecten van deze tijdelijke anticonceptiva.
De meeste zijn banaal en tijdelijk, maar andere neveneffecten zijn niet
onschuldig, zoals het verhoogde risico op trombo-embolische ziekte
door het gebruik van de combinatiepil. Het mogelijke langetermijneffect
van hormonale anticonceptiemethoden, zoals de combinatiepil en
het LNG-IUS, op het borstkankerrisico blijft zowel voor vrouwen als
artsen een reden tot bezorgdheid en twijfel. Een sterilisatie heeft geen
langetermijngevolgen, maar biedt ook geen gynaecologische voordelen.
Zorgvuldige counseling blijft aangewezen om een spijtreactie en de
vraag naar een nieuwe zwangerschap na een sterilisatie te voorkomen.
Nochtans zijn niet alle situaties te voorzien. Een relatiewissel blijft immers
een frequente reden om een sterilisatie ongedaan te maken. Vooral bij
jonge koppels, of kort na een al dan niet voldragen zwangerschap of een
acute verwikkeling van een zwangerschap, moet op de vraag naar een
sterilisatie met de nodige voorzorg geantwoord worden.
De laparoscopische ring- en clipmethoden dragen de voorkeur weg. Zij
zijn gemakkelijk in gebruik, hebben een laag falingsrisico, en vernietigen
slechts een klein gedeelte van de tuba.
De nieuwe hysteroscopische sterilisatie, de Essure-methode, biedt het
voordeel een sterilisatie zonder verdoving of laparoscopie te verrichten,
zelfs als een ambulante procedure in de consultatieruimte. Het is hoog tijd
dat ons land zorgt voor een terugbetaling van de kosten van het materiaal
zodat deze praktische methode van sterilisatie het klassieke aanbod kan
verruimen.
Inleiding
De heelkundige sterilisatie van de vrouw is wereldwijd de meest frequent
toegepaste methode van anticonceptie (1). Volgens de studiedienst van de
Vlaamse regering voor vrijwillige sterilisatie in Vlaanderen is het een zeer
Status presens van
de tubaire sterilisatie
Willy A. J. Poppe
Dienst Gynaecologie-Verloskunde, UZ Leuven, KUL
Ke y w o r d s: f e m a l e sterilization – t u b a l ligation
58
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
vaak toegepaste techniek (2). Volgens het NEGO V-vervolgonderzoek bleek
dat in 1996 veertig procent van de 40 tot 44-jarige vrouwen gesteriliseerd
waren of een partner hadden die een vrijwillige sterilisatie hadden ondergaan.
Negen procent van hen onderging een sterilisatie om medische redenen.
Volgens cijfers van het Riziv werden 4.549 laparoscopische sterilisaties
uitgevoerd in 1999, naast 947 tubaire ligaties tijdens een laparotomie en 775
vasoligaties. De aantallen zijn daarna verminderd. In 2007 waren er nog 1.395
laparoscopische sterilisaties, 782 sterilisaties via laparotomie en 401 vasoligaties.
In Wallonië worden meer sterilisaties uitgevoerd dan in Vlaanderen.
In andere Europese landen zoals in Groot-Brittannië wordt ook een daling
waargenomen, van 48.203 in 1998/1999 naar 20.013 in 2004/2005 (3). Er
zijn daarenboven grote verschillen tussen de landen. In Frankrijk wordt een
sterilisatie relatief zelden uitgevoerd. Volgens cijfers van de Verenigde Naties
van 2001 ging het in 1994 om acht procent van de koppels in de reproductieve
leeftijdsgroep, 5,7% van de 35 tot 39-jarigen en 16,3% van de 40
tot 44-jarigen (4). Voor Italië wordt vermeld dat 5,9% van de koppels voor
een sterilisatie koos. Voor andere landen worden percentages van maximaal
45,5% (vrouwen) en 18% (mannen) vermeld.
De heelkundige sterilisatie wordt beschouwd als een permanente, veilige en
betrouwbare methode van anticonceptie. Anderzijds zijn de uitbreiding van
tijdelijke anticonceptieve middelen en de eigenschappen van deze methoden
meer dan vroeger een reden om niet voor een sterilisatie te kiezen. In deze
tekst wordt ingegaan op de praktische aspecten van de sterilisatie, nieuwe
technieken, en de noodzakelijke counseling.
Technieken
We onderscheiden verschillende toegangswegen tot de eileiders en verschillende
methoden om de doorgang van de eileiders te blokkeren.
Anderzijds worden ook cijfers over efficiëntie, neveneffecten en complicaties
gegeven. Als bronnen werden de recentste systematische reviews van de
Cochrane Collaboration geraadpleegd (5, 6).
Toegangswegen
De eileiders kunnen bereikt worden via minilaparotomie, laparoscopie, colpotomie
of culdoscopie of hysteroscopie. De meest gangbare methode in
ontwikkelde landen is de laparoscopie, terwijl in ontwikkelingslanden minilaparotomie
en colpotomie gebruikelijk zijn.
De hysteroscopische toegang is sinds de jaren 80 ontwikkeld, maar recent
is de hysteroscopische sterilisatie door de ontwikkeling van nieuwe tubaire
stents stilaan in opmars.

Methoden
De doorgankelijkheid van de eileiders kan tenietgedaan worden door een ligatuur,
transsectie, uni- of bipolaire elektrocoagulatie en het plaatsen van
clips of ringen.
In de klassieke handboeken zijn verschillende operatietechnieken van sectie
en ligatuur van de eileiders beschreven door Pomeroy, Uchida, Irving en
Parkland. Daarnaast zijn er ook de technieken van salpingectomie en fimbriectomie
(Aldrich, Kroener en Madlener). Door het veelvuldige gebruik van
de laparoscopie zijn zij nog zelden toegepast, en zelfs tijdens een minilaparotomie
is het gebruik van clips (Filshie, Figuur 1; Hulka-Clemens) of ringen
nog eenvoudiger.
Voor deze operatieve technieken is meestal een algemene anesthesie noodzakelijk,
hoewel voor de laparoscopische plaatsing een lokale anesthesie kan
volstaan.
De transcervicale sterilisatie kan op verschillende manieren uitgevoerd worden.
De eerste technieken maakten gebruik van chemische substanties die
blind in de baarmoederholte ingebracht werden. Met de komst van de hysteroscopie
werd het mogelijk om met elektrocoagulatie of chemische stoffen
gericht een permanente occlusie van de tubae te bekomen. Men maakte ook
gebruik van siliconen en polyethyleen plugs. Met de verbetering van de hysteroscopen
en de hulpinstrumenten werden recent nieuwe stents ontwikkeld.
Tijdens een hysteroscopie kan een stent of microinsert (Essure van Conceptus,
Inc., Mountain View, CA) (Figuren 2 en 3) in de opening van de eileider geplaatst
worden. Die bestaat uit een metalen spiraal van 4cm-lengte met een
nikkeltitanium legering en een centrale teflon draadstructuur. Binnen de drie
maanden na inbrenging van de stent treedt een volledige obliteratie van het
tubaire lumen door fibrose op. Deze hysteroscopische sterilisatie kan zonder
enige vorm van anesthesie uitgevoerd worden, maar men kan ook lokale verdoving
(paracervicaal of intra-uterien) met of zonder intraveneuze sedatie
aanwenden.
Na de plaatsing van de Essure-stents wordt aanbevolen om een bijkomende
methode van anticonceptie toe te passen tot drie maanden na inbrenging
van de stents waarna een controle van de positie van de stents met RX of
echografie uitgevoerd wordt. Voor de correcte plaatsing van de stents zijn
59
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
zeker opleiding en training noodzakelijk en is voorafgaand voldoende expertise
in hysteroscopische technieken vereist. In België is de afwezigheid van
elke vorm van terugbetaling van de dure Essure-stents (meer dan 1.000 euro
exclusief BTW voor een paar) een zeer grote hinderpaal om deze methode
op grote schaal toe te passen. Zelfs voor speciale gevallen werd noch bij het
Riziv, noch bij de mutualiteiten na specifieke vraagstelling een terugbetaling
bekomen.
Andere intra-uteriene procedures zijn de Quinacrine-sterilisatie (een scleroserend
pellet met 252mg die in de baarmoederholte geplaatst wordt, meestal
twee met een interval van een maand), die vooral in ontwikkelingslanden
gebruikt wordt omwille van zijn lage kost, goede efficiëntie en veiligheid,
Figuur 1: Filshieclip op het isthmische deel van de tuba. Figuur 2: Essure-stent of microinsert.
en de Adiana-methode (Cytec, Malborough, MA, VS) die een gecontroleerde
thermische coagulatie van de endosalpinx combineert met de insertie van een
biocompatixbele matrix in het tubaire lumen tijdens een hysteroscopie.
Efficiëntie
De werkzaamheid wordt gemeten volgens het aantal zwangerschappen dat
ontstaat na de ingreep. Het kan gaan om een onopgemerkte zwangerschap
ten tijde van de sterilisatie of gelijk welke zwangerschap die optreedt na de
sterilisatie door fistulisatie of onvolledige occlusie, ook elke ectopische zwangerschap.
Het risico op een ectopische zwangerschap bedraagt één op de drie
wanneer een zwangerschap optreedt na een sterilisatie.
In de Cochrane Collaboration reviews worden de verschillende methoden
meta-analytisch met elkaar vergeleken. Het falingsrisico van de verschillende
methoden van sterilisatie is laag, maar nooit 0%, meestal tussen 0 en 2% en

onafhankelijk van het moment van sterilisatie (postpartum of intervalprocedure).
Daarenboven zijn er geen significante verschillen volgens de methode.
De ervaring van de operator met de techniek is wel belangrijk. Artsen in opleiding
hebben een hoger risico op faling dan geoefende specialisten (2,64%
voor de ring-, 4,54% voor de clipmethode bij artsen in opleiding versus respectievelijk
1,47% en 1,34% bij specialisten).
Zwangerschappen kunnen relatief laattijdig optreden. Dit komt vooral tot
uiting in niet-vergelijkende studies. Het falingsrisico vijf tot tien jaar na een
partiële salpingectomie postpartum is 1,2 per duizend procedures tegenover
8,3 per duizend na een bipolaire coagulatie, vooral bij jongere vrouwen tussen
18 en 27 jaar. Van de vergelijkende studies zijn geen langetermijngegevens
beschikbaar.
Figuur 3: Procedure van Essure-sterilisatie.
Voor de hysteroscopische Essure-techniek zijn relatief hoge percentages
van geslaagde procedures (beide stents succesvol geplaatst) gepubliceerd.
In totaal lukte de plaatsing bij 627 op 745 vrouwen (84%). Van deze 627
vrouwen werd bij 603 vrouwen (96%) drie maanden later met RX-hysterosalpingografie
een bilaterale occlusie gedocumenteerd. Er werden ook geen
zwangerschappen gerapporteerd in deze reeksen (7). Er werden wel 37 zwangerschappen
na Essure-sterilisatie gerapporteerd in een andere publicatie (8).
Oorzaken waren een slechte interpretatie van de controle-RX drie maanden
na de procedure, een zwangerschap op het ogenblik van de procedure, onvol-
60
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
doende of geen anticonceptie tijdens de eerst drie maanden na de plaatsing
en de postoperatieve migratie of expulsie van de stent.
De Quinacrine-methode werd nooit beoordeeld door de Amerikaanse Food
and Drug Administration (FDA), maar het falingsrisico wordt op 1-2%
geschat. De ruime klinische ervaring met Quinacrine gaat tot dertig jaar terug.
De techniek is tijdens de laatste jaren nog aangepast door de rechtstreekse
hysteroscopische inbreng van Quinacrine in de tubaire ostia.
Over de microlaparoscopische sterilisatie en de fimbriectomie ontbreken
grote reeksen en vergelijkend onderzoek.
Veiligheid en complicaties
De Cochrane Collaboration reviews hebben de veiligheid van de verschillende
transabdominale methoden met elkaar vergeleken op basis van een metaanalytische
studie van de beschikbare literatuur (5, 6). Majeure morbiditeit
was frequenter na een Pomeroy-procedure dan na elektrocoagulatie van de
eileiders, hoewel een casus van verbranding van de dunne darm beschreven
werd tijdens een procedure met unipolaire coagulatie. De morbiditeit
van de Pomeroy-ingreep kan ook te wijten zijn aan de toegangsweg tot het
abdomen, meestal een laparotomie, terwijl meestal een laparoscopie werd
toegepast voor de elektrocoagulatie. De veiligheid van unipolaire en bipolaire
coagulatie leek volgens de beschikbare literatuur niet te verschillen, hoewel
brandwonden van omliggende organen toch een risico vormen dat inherent
is aan deze techniek.
Laparoscopische ingrepen veroorzaken minder mineure complicaties dan
de minilaparotomie en hebben ook een kortere duur en veroorzaken minder
postoperatieve pijn, terwijl er geen verschil is voor majeure complicaties. De
minilaparotomie en de laparoscopie veroorzaken minder majeure en mineure
complicaties dan de colpotomie, maar een colpotomie verloopt sneller en veroorzaakt
minder postoperatieve pijn. In een relatief oude prospectieve multicentrische
reeks van 5.027 laparoscopische ingrepen voor sterilisatie waren
er 12 conversies naar laparotomie voor complicaties en 39 omwille van een
mislukking van de techniek (9). Het risico was significant hoger in het geval
van een voorgeschiedenis van abdominopelviene heelkunde.
Bij de vergelijking tussen Filshie en Hulka-Clemens clips werden geen
majeure complicaties beschreven. Er was een casus van volledige transsectie
van de tuba bij de plaatsing van een Filshie clip, maar zonder noodzaak tot
bij komende chirurgische interventie. Bij de vergelijking tussen de ring- en
clipsterilisatie was er net meer mineure morbiditeit na een ringsterilisatie
(odds ratio 2,15; 95% CI 1,22-3,78) en meer technische faling van de methode
(odds ratio 3,87; 95% CI 1,9-7,89). Er waren geen verschillen in klachten
achteraf of menstruele onregelmatigheid. Wanneer de ringsterilisatie vergeleken
werd met de elektrocoagulatie waren er meer vrouwen in de ringgroep
die achteraf buikpijn rapporteerden (odds ratio 3,28; 95% CI 2,31-4,66).
Het risico op complicaties van laparoscopische sterilisatiemethoden werd ook
bestudeerd in de Amerikaanse CREST-studie (10). Het algemene risico varieert
tussen 0,9 en 1,6/100 procedures. De sterilisatie met clips resulteerde in het
laagste complicatierisico, 0,47/100 procedures. Het risico is hoger bij obese
vrouwen of bij een voorgeschiedenis van abdominale heelkunde.
De transcervicale methoden werden niet beoordeeld door de Cochrane-
studiegroep.
De Essure-techniek werd vergeleken met een laparoscopische sterilisatie en
hieruit bleek na hysteroscopische sterilisatie een kortere ziekenhuisverblijfsduur,
minder pijn, een hogere tevredenheidsscore en minder neveneffecten
(11). Recente publicaties wijzen er op dat de Essure-sterilisatie eenvoudig op

de raadpleging kan uitgevoerd worden (12). De voornaamste neveneffecten
in een reeks van 227 Essure-sterilisaties zijn peroperatieve (67%) en postoperatieve
lichte pijn tot maximaal twee weken (76%) en dysmenorroe bij 13%
(maar spontaan verdwenen binnen de drie maanden) (13). In dezelfde reeks
traden zes perforaties van het myometrium op waarvan drie met migratie van
de stent. In een tweede reeks van 518 Essure-sterilisaties bleek 58% zonder
probleem en 42% met enige problemen waarvan 56% opgelost werd voor
het ontslag: baarmoederkrampen (30%), pijn (19%), misselijkheid (9%), drie
gevallen met vasovagale reacties en twee met hypervolaemie door resorptie
van de spoelvloeistof (14). Er waren verder 14 expulsies en 5 perforaties. Bij
43 kon de sterilisatie niet uitgevoerd worden omdat een eileider niet kon
gekanaliseerd worden.
Nadelen en laattijdige effecten
Zelfs na uitgebreide counseling gebeurt het dat sommige vrouwen achter af
spijt hebben dat de ingreep gebeurd is. Deze spijtreactie is deels leeftijdsafhankelijk.
Vooral vrouwen jonger dan dertig jaar hebben meer risico op
spijt achteraf, tot tweemaal meer dan vrouwen ouder dan dertig (15). Deze
jonge vrouwen vragen achteraf 3,5 tot 18 maal vaker informatie over een
herstelingreep of in-vitrofertilisatie. Dat stemt tot nadenken wanneer blijkt
dat de helft van alle Europese vrouwen die een sterilisatie ondergaan jonger
zijn dan vijfendertig (16).
Een sterilisatie wordt ook in verband gebracht met menstruele cyclusproblemen
achteraf. Dit kan verklaard worden door het stopzetten van een
voorafgaande tijdelijke anticonceptiemethode zoals de combinatiepil of een
hormoonspiraal. Uit de Amerikaanse CREST-studie blijkt de cumulatieve incidentie
van hysterectomie tot veertien jaar na een sterilisatie 17 procent te bedragen
(17). Het zijn vooral vrouwen met endometriose, ouder dan dertig jaar
en met klachten van aanslepende menstruaties ten tijde van de sterilisatie,
die het grootste risico hebben om achteraf een hysterectomie te ondergaan.
In cohortestudies uit Noord-Amerika en Denemarken werd na sterilisatie een
licht verminderd risico op ovariumkanker gevonden, hoewel het verschil met
de niet-gesteriliseerde cohortes niet altijd significant was (18, 19). Een Brits
onderzoek dat een cohorte van 2.801 gesteriliseerde vrouwen vergelijkt met
een gelijkaardige niet-gesteriliseerde cohorte, wijst er op dat een sterilisatie
het risico op overlijden door gelijk welke oorzaak, ook kanker, niet verandert
(20).
Een sterilisatie heeft waarschijnlijk weinig of geen invloed op de vrouwelijke
seksuele functie (21).
Na een transcervicale sterilisatie met de Essure-techniek zijn gevallen
beschreven van blijvende onderbuikpijn of intermenstruele bloedingen,
die worden toegeschreven aan de aanwezigheid van de stents (22, 23).
Na een hysteroscopische sterilisatie is een reanastomose of herstelingreep
onmogelijk. Er werden wel succesvolle zwangerschappen na in-vitro fertilisatie
gerapporteerd, maar het blijft onduidelijk wat het effect is van het intra-
uteriene deel van de stent (24).
Vraag naar een nieuwe zwangerschap
Hoewel slechts een gedeelte van de vrouwen met een spijtreactie naar informatie
of hulp vraagt om opnieuw zwanger te worden, gaat het toch om
1-2% van de totale groep gesteriliseerde vrouwen (25). De belangrijkste
risicofactoren voor een spijtreactie zijn een leeftijd jonger dan dertig jaar en
een verandering van levenspartner, de dood van een kind, een lage socio-
economische status en lager opleidingsniveau. Heelkundige herstelingrepen
61
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
of tubaire reanastomoses worden uitgevoerd langs laparotomie, minilaparotomie
of laparoscopie. De succeskansen variëren tussen de 25 en 82% omdat
de gepubliceerde data retrospectief verzameld werden uit verschillende populaties
en na de meest uiteenlopende sterilisatietechnieken (25). De uitkomst
van een herstelingreep is vooral afhankelijk van de leeftijd van de vrouw en de
preoperatieve lengte van de eileiders (26). Anderzijds is de chirurgische expertise
binnen een centrum tegenwoordig minder vanzelfsprekend dan vroeger
omdat een niet gekend, maar waarschijnlijk aanzienlijk aantal koppels met
zwangerschapswens, een niet-heelkundig alternatief wordt aangeboden.
In-vitrofertilisatie is immers een alternatief voor een herstelingreep. De gerapporteerde
cumulatieve ratio levendgeboren kinderen na ivf voor tubaire
infertiliteit (algemeen, doch niet gespecifieerd voor poststerilisatie) is 55,8
procent (27).
Een retrospectieve vergelijkende (herstelingreep versus ivf) Belgische studie
zag geen significant verschil tussen de cumulatieve ratio’s bevallingen tijdens
een opvolgingsperiode van 72 maanden (59,5% na herstelingreep – 52,0%
na ivf) (28). Er was wel een significant hogere kans na een herstelingreep
bij vrouwen jonger dan 37 jaar (72,2% na herstelingreep – 52,4% na ivf). De
kostprijs van ivf per bevalling was bij vrouwen jonger dan 37 jaar ook duidelijk
hoger (11.707 euro) dan de kostprijs per bevalling na een herstelingreep
(6.015 euro).
Counseling
Elk koppel met een vraag naar een sterilisatie heeft recht op voldoende en
duidelijke informatie. Een sterilisatie moet voorgesteld worden als een permanente
en in principe onomkeerbare vorm van anticonceptie. Daarenboven
worden de mogelijke voordelen van de techniek en de voorziene procedure
in detail overlopen, waarna de mogelijke nadelen en risico’s besproken worden.
Deze informatie moet aangepast zijn aan het begripsvermogen van het
koppel en er moet voldoende tijd zijn om alle vragen duidelijk te beantwoorden.
Bij voorkeur wordt de informatie aan beide partners gegeven en ook
onder schriftelijke vorm meegegeven, maar dit mag geen substituut zijn voor
beperkte mondelinge communicatie.
Daarnaast is het wenselijk ook de andere anticonceptieve alternatieven voor
te stellen. Een Brits onderzoek stelt dat dit in de praktijk zeker niet altijd
gebeurt. Van de vrouwen jonger dan 35 jaar op het ogenblik van de sterilisatie
(50% van de gesteriliseerde studiegroep), werd slechts 55 procent geïnformeerd
over alternatieve anticonceptieve methoden (16). Wanneer alternatieven
worden aangeboden bij de counseling van sterilisatie (de meeste koppels
gebruiken dan orale combinatiepillen of condomen), kiest 49% niet meer voor
een sterilisatie, maar voor een langwerkende omkeerbare methode zoals een
hormoonspiraal of een implant (29). Van deze groep komen slechts 5,8% van
deze vrouwen en 9,5% van hun partners binnen de twee jaar terug met de
vraag naar een sterilisatie. Vooral de gebruiksters van een hormoonspiraal
(86%) blijven na twee jaar bij hun methode (30).
Vanzelfsprekend moet voldoende tijd voorzien worden om hierover na te
denken en een keuze te maken, terwijl voorlopig een veilige vorm van anticonceptie
gebruikt wordt.
Gezien het grotere risico op een spijtreactie steriliseert men best niet jonge
vrouwen (jonger dan dertig jaar) of onmiddellijk na een zwangerschap (hetzij
voldragen, hetzij na een miskraam) of op het ogenblik van een andere ingreep
in de buikholte, tenzij het koppel te kennen geeft de beslissing tot sterilisatie
na voldoende beraad en tijd unaniem en zonder twijfel te hebben genomen
en niet gewonnen is voor enige andere vorm van tijdelijke anticonceptie.

Referenties
1. Rioux JE, Daris M. Female sterilization: an update. Curr Opin Gynecol 2001;13:377-81.
2. www.aps.vlaanderen.be/statistiek.htm
3. Hospital Episode Statistics. http://www.dh.gov.uk/PublicationsAndStatistics/HospitalEpisodeStatistics/fs/en
4. United Nations. Population Division. Department of Economic and Social Affairs. World Contraceptive use
2001. http://www.un.org/esa/population/publications/contraceptive2001/contraception01htm
5. Nardin JM, Kulier R, Boulvain M. Techniques for the interruption of tubal patency for female sterilization.
The Cochrane Database of Systematic reviews 2008;Issue 2.
6. Kulier R, Boulvain M, Walker D, De Candole G, Campana A. Minilaparotomy and endoscopic techniques for
tubal sterilization. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2008;Issue 2.
7. Abbott J. Transcervical sterilisation. Curr Opin Obstet Gynecol 2007;19(4):325-30.
8. Kerin JF. Pregnancies in women who have undergone the Essure hysteroscopic sterilization procedure: a
summary of 37 cases. J Minim Invasive Gynecol 2005;12(Suppl):528.
9. Franks AL, Hendrick JS, Peterson HB. Unintended laparotomy associated with laparoscopic tubal sterilization.
Am J Obstet Gynecol 1987;157:1102-5.
10. Costello C, Peterson HB. Complications of interval laparoscopic tubal sterilization: findings from the United
States Collaborative Review of Sterilization. Obstet Gynecol 2000;96:997-1002.
11. Duffy S, Marsh F, Rogerson L et al. Female sterilization: a cohort controlled compared study of Essure versus
laparoscopic sterilization. BJOG 2005;112:1522-8.
12. Nichols M, Carter JF, Fylstra DL et al. Essure System US. Post-Approval Study Group. A comparative study of
hysteroscopic sterilization performed in-office versus a hospital operating room. J Minim Invasive Gynecol
2006;13:447-50.
13. Kerin JF, Cooper JM, Price T, van Herendael BJ, Cayela-Font E, Cher D et al. Hysteroscopic sterilization using a
micro-insert device: results of a multicentre Phase II study. Hum Reprod 2003;18:1223-30.
14. Cooper JM, Carignan CS, Cher D, Kerin JF. Microinsert nonincisional hysteroscopic sterilization. Obstet
Gynecol 2003;102:59-67.
15. Curtis KM, Mohllajee AP, Peterson HB. Regret following sterilization at a young age: a systematic review.
Contraception 2006;73:205-10.
Agenda
GA1310N+F_2008
62
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
16. Skouby S. Contraceptive use and behavior in the 21st century: a comprehensive study across five European
countries. Eur J Contracept Reprod Health Care 2004;9:57-68.
17. Hillis SD, Marchbanks PA, Tylor LR, Peterson HB. Tubal sterilization and long-term risk of hysterectomy:
findings from the United States Collaborative Review of Sterilization Working Group. Obstet Gynecol
1997;89:609-14.
18. Miracle-Mc Mahill HL, Calle EE, Kosinski AS et al. Tubal ligation and fatal ovarian cancer in a large
prospective cohort study. Am J Epidemiol 1997;145:349-57.
19. Kjaer SK, Mellernkjaer L, Brinton LA, Johansen C, Gridley G, Olsen JH. Tubal sterilization and risk of
endometrial and cervical cancer: a Danish population-based follow-up study of more than 65000 sterilized
women. Int J Epidemiol 2004;33:596-602.
20. Iversen L, Hannaford PC, Elliott AM. Tubal sterilization, cell-cause death, and cancer among women in the
United Kingdom: evidence from the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Am J
Obstet Gynecol 2007;196:447.21-447.8.
21. Peterson HB. Sterilization. Obstet Gynecol 2008;111:189-203.
22. Syed R, Levy J, Childers ME. Pain associated with hysteroscopic sterilization. JSLS 2007;11:63-5.
23. Booker CJ, Yarwood RL, Dodson WC. Dislodged Essure microinsert. Fertil Steril 2008;89:964-5.
24. Rosenfield R, Stones R, Coates A, Matteri R, Hesla J. Proximal occlusion of hydrosalpinx by hysteroscopic
placement of microinsert before in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 2005;83:1547 e11-1547
e4.
25. Van Voorhis BJ. Comparison of tubal ligation reversal procedures. Clin Obstet Gynecol 2000;43:641-9.
26. Rouzi AA, Mackinnon M, Mc Comb PF. Predictors of success of reversal of sterilization. Fertil Steril
1995;64:29-36.
27. Witsenburg C, Dieben S, Van der Westerlaken L et al. Cumulative live birth rates in cohorts of patients
treated with in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2005;84:99-107.
28. Boeckxstaens A, Devroey P, Collius J, Tournaye H. Getting pregnant after tubal sterilization: surgical reversal
of IVF? Hum Reprod 2007;22:2660-4.
29. Mattinson A, Mansour D. Female sterilization: is it what women really want? J Fam Plann Reprod Health
Care 2003;29:136-9.
30. Mattinson A, Mansour D. Female sterilization: is it what women really want or are alternative contraceptive
methods acceptable? J Fam Plann Reprod Health Care 2006;32:181-3.
Belgian Breast Meeting 2008
Brussels, 03/10/2008 - 04/10/2008
Info & registration: www.belgianbreastmeeting.be

G1094N_2008 Anticonceptie:
vooruitzichten anno 2008
Jean-Jacques Amy
Emeritus hoogleraar aan de VUB, Brussel
Hoofdredacteur van het European Journal of Contraception and Reproductive Health Care
Ke y w o r d s: C o n t r a C e p t i o n – i m m u n oC o n t r a C e p t i o n – o e s t r o g e n – p r o g e s t i n –
seleCtive p r o g e s t e r o n e reCeptor m o d u l ato r – sterilization
De farmaceutische industrie toont weinig belangstelling voor onderzoek
naar anticonceptiva. Nochtans heeft het werk van andere onderzoekers
veelbelovende resultaten opgeleverd. In sommige toepassingen zijn
natuurlijke oestrogenen zoals estradiol en estetrol geroepen om de plaats
in te nemen van ethinylestradiol, dat te veel bijwerkingen veroorzaakt.
We zullen niet alleen progestagenen gebruiken die doelgerichter en
meer zoals progesteron werken, maar ook, met diverse bedoelingen,
specifieke modulatoren van de progesteronreceptor. Op langere termijn
worden fascinerende perspectieven geopend door de selectieve blokkering
van de expressie van genen die betrokken zijn bij de gametogenese, de
follikelruptuur, de vorming van het gele lichaam, de beweeglijkheid van de
spermatozoïden of hun vermogen om te versmelten met een eicel.
Inleiding
De farmaceutische bedrijven zijn lang gestopt met de ontwikkeling van nieuwe
anticonceptiva. Aan deze onderbreking kwam nog maar pas een einde.
De farmaceutische industrie wordt geconfronteerd met aanzienlijke investeringskosten
bij de lancering van een nieuw product. Ze vond dat de markt in
de geïndustrialiseerde landen verzadigd was en dat die in de ontwikkelingslanden
niet rendabel was. Bovendien maakt ze zich terecht zorgen over het
risico op rechtszaken als gevolg van complicaties door deze producten die
preventief worden gebruikt door mensen die vermoedelijk gezond zijn. Tot
slot leggen de reglementeringsagentschappen strengere normen op voor de
anticonceptiva dan voor andere producten die onder hun bevoegdheid vallen.
Alleen de niet-commerciële onderzoeksgroepen hebben hun onderzoek
voortgezet om nieuwe producten te ontwikkelen en verschillende benaderingen
te evalueren (1, 2). Dankzij deze inspanningen krijgt het domein een
nieuw elan en ontstaan interessantere toekomstmogelijkheden. Enkele daarvan
worden hier besproken.
Orale anticonceptiva
Steeds vaker wordt betwijfeld of een dervingsbloeding om de vier weken noodzakelijk
is. Vrouwen kunnen ongetwijfeld monofasische gecombineerde orale
anticonceptiva (COC) lange tijd ononderbroken gebruiken. De menstruatie
wordt volledig onderdrukt door het “continue” schema, dat de bijwerkingen
elimineert (hoofdpijn, dysmenorroe, stemmingsschommelingen) die gepaard
gaan met de hormonale derving als gevolg van de cyclische onderbreking van
de inname van het COC. Bij de behandeling van menorragie, endometriose en
63
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Jean-Jacques Amy
het premenstruele syndroom kan ditzelfde schema in overweging worden genomen.
Waarschijnlijk versterkt een langdurige inname de gunstige effecten
van de pil op reumatoïde artritis en goedaardige borstaandoeningen en haar
preventieve werking op ovariumcysten (3). Bij een continu schema treden
echter vaker onregelmatige bloedingen op. Aan gebruiksters kan worden aanbevolen
om in geval van metrorragie vijf dagen geen pil te nemen zodat een
dervingsbloeding kan optreden. Daarna wordt de behandeling hernomen.
Het ‘uitgebreide’ schema doet de menstruatie niet verdwijnen, maar vermindert
het aantal bloedingsdagen per jaar. Daarbij wordt het COC bewust 84
dagen na elkaar ingenomen. Daarna wordt de inname gedurende 7 dagen
onderbroken. De vrouw heeft bijgevolg maar vier dervingsbloedingen per jaar.
Een dergelijk monofasich COC (30µg ethinylestradiol [EE] + 150µg levonorgestrel
[LNG]) is in de Verenigde Staten al op de markt gebracht onder de naam
Seasonale ® (4). We hoeven niet te wachten tot het middel in België wordt
gelanceerd: vrouwen die zich aangetrokken voelen door het vooruitzicht om
minder vaak te bloeden, hoeven enkel vier strips van één van de pillen met
een identieke samenstelling in te nemen (Microgynon-30 ® , Stediril-30 ® ). Die
zijn al 30 jaar verkrijgbaar op de Belgische markt. De inname van de pil gedurende
lange tijd verbetert de anticonceptieve bescherming niet (4) voor vrouwen
die problemen hebben met een correct gebruik. Dat is verrassend, want
we mochten ervan uitgaan dat een vergetelheid, zelfs verschillende dagen
na elkaar, geen gevolgen zou hebben. Een ander nadeel van de continue en
uitgebreide schema’s is de toediening van een grotere hoeveelheid werkzame
stoffen in vergelijking met een cyclische inname van het COC. Daarom moet
bij deze vormen van orale anticonceptie de voorkeur worden gegeven aan
laaggedoseerde pillen (20µg EE, bijvoorbeeld) (5).
Het oestrogeen in de COC is al tientallen jaren hetzelfde: het gaat altijd
om ethinylestradiol. Het metabolisme is gedeeltelijk vergelijkbaar met dat
van de natuurlijke oestrogenen (sulfatering en hydroxylering, enterohepatische
cyclus en urinaire excretie). Er is echter een verschil ten opzichte
van 17β-estradiol (E 2 ): het bindt exclusief aan albumine en niet aan het geslachtshormoonbindende
globuline (sex hormone binding globulin, SHBG) in
het serum en wordt niet gemetaboliseerd naar estrone. Ongeacht of EE oraal
of parenteraal wordt toegediend, stimuleert het op een uitgesproken manier
de aanmaak van eiwitten door de lever. In eenzelfde dosis (in milligram) via
orale weg stimuleert het de aanmaak van angiotensinogeen 500 keer en die
van SHBG 600 keer intenser dan E 2 . Nogmaals, deze effecten staan los van
de toedieningsweg en hangen dus niet af van een eerste passage door de
lever. Oestroprogestatieve anticonceptie via een transdermale pleister heeft
derhalve dezelfde effecten op het lipidenprofiel en de aanmaak van lever-

proteïnen als via orale weg. Bijgevolg heeft een pleister ook hetzelfde risico
op trombo-embolische complicaties. De gebruiksbeperkingen voor de toediening
via orale weg gelden bijgevolg ook voor de parenterale toediening (6, 7).
Om de risico’s die eigen zijn aan dat synthetische oestrogeen te elimineren,
wordt overwogen om het in de COC’s te vervangen door gemicroniseerd E 2 of
E 2 -valeraat. Er moet echter een bijzonder hoge dosis E 2 worden toegediend
en het E 2 moet met een krachtig progestageen worden gecombineerd om de
ontwikkeling van de ovariële follikel te remmen. Bijgevolg kan voor een overbelasting
van de lever worden gevreesd (5).
Op dit moment wordt ook veel interesse getoond in estetrol (E 4 ), een steroïd
dat door de lever van de menselijke foetus wordt aangemaakt. Dat oestrogeen
wordt goed geabsorbeerd na toediening via orale weg. De halfwaardetijd is 28
uur. Het oestrogeen oefent biologische effecten uit op de vaginale wand, de
uterus (ook het endometrium) en de botstructuur. Het vermindert ook de incidentie
van warmteopwellingen die kenmerkend zijn voor de menopauze. Het
verwondert ons dat het E 4 zowel in vivo als in vitro een even antagonistische
activiteit vertoont ten opzichte van het estradiol als tamoxifen. Wegens dat
profiel wordt E 4 geklasseerd onder de selectieve oestrogeenreceptormodulatoren
(SERM’s). Hoewel E 4 18 keer minder krachtig is dan EE, kan het via orale
toediening de ovulatie bij ratten remmen. Bij vrouwen werd ook onderzocht
of E 4 , alleen of in combinatie met een progestageen, de ovulatie kan onderdrukken.
In vergelijking met EE veroorzaakt dit steroïd minder bijwerkingen,
het induceert minder leverenzymen, heeft een kleiner cardiovasculair risico
en een kleiner risico op cholelithiase, en het beschermt tegen borstkanker. In
de nabije toekomst zou het EE in de pil wel eens voordelig vervangen kunnen
worden door E 4 (8).
Er zijn al nieuwe progestagenen beschikbaar. De synthetisch geproduceerde
stoffen hebben een selectievere werking die beter vergelijkbaar is met die van
het natuurlijke progesteron. Een aantal daarvan hebben geen affiniteit voor
de androgeen- of oestrogeenreceptoren of voor de glucocorticoïdreceptoren.
Sommige van deze producten hebben de structuur van steroïden. Andere zijn
niet verwant aan deze familie, al hebben ze wel agonistische eigenschappen
(7). Dienogest heeft anti-androgene eigenschappen en wordt goed verdragen.
In combinatie met 30µg EE zorgt het voor een goede anticonceptieve
bescherming. Trimegeston heeft een sterke affiniteit voor de progesteronreceptoren,
een heel zwakke affiniteit voor de androgeenreceptoren en geen
affiniteit voor de oestrogeenreceptoren (5).
Tot slot wordt op het vlak van orale anticonceptie overwogen om over te
schakelen op selectieve progesteronreceptormodulatoren (SPERM’s). Mifepriston,
in een dosis van 2mg/d, stelt de ovulatie uit en interfereert met de
rijping van het endometrium zonder invloed te hebben op de ontwikkeling
van de follikel. We stellen vast dat deze effecten niet meer samen voorkomen
als de dosis wordt verminderd tot 1mg/d. Daarom kan met deze klasse van
verbindingen worden overwogen of het mogelijk is om een oraal anticonceptivum
te ontwikkelen dat enkel tussenkomt op het niveau van het endometrium.
Daarentegen verhindert een dosis mifepriston van meer dan 2mg/d
een LH-piek en de ontwikkeling van follikels. Er moet echter worden benadrukt
dat het langdurige gebruik van deze SPERM (in een dosis van 2-5mg/d
of van 50mg/week), waarmee de menstruatie kan worden onderdrukt, een
endometriumhyperplasie van een ander type veroorzaakt dan die na een
langdurige blootstelling aan een uitsluitend oestrogene impregnatie. Dat zou
de onschadelijkheid van de continue toedieningsschema’s van deze stoffen
op losse schroeven kunnen zetten (9).
64
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Noodanticonceptie
LNG is voor deze toepassing alleen doeltreffend als het wordt toegediend
vóór de ovulatie. De SPERM’s daarentegen blokkeren niet alleen de LH-piek,
maar interfereren ook met de innesteling. Mifepriston, in een eenmalige
dosis van 10mg per os, is heel doeltreffend als het binnen 120 uur na het
onbeschermde geslachtsverkeer wordt ingenomen. Het vertraagt echter de
volgende menstruatie vaker dan LNG. Een andere SPERM, VA 2914, is minstens
even doeltreffend als het LNG en kan tot 96 uur na de coïtus worden
toegediend. Bovendien zou het geen invloed hebben op de lengte van de
cyclus (9).
Vaginale ringen
De gecombineerde ringen (oestrogeen en progestageen) verzekeren een goede
cycluscontrole en maken de werkzame stoffen op een uniformere manier vrij
dan de COC. In studies wordt aangetoond dat de ringen correcter worden gebruikt
dan de COC (1). De gecombineerde vaginale ringen mogen vier weken
na elkaar worden gebruikt om aldus dervingsbloedingen te vermijden (10).
De Population Council heeft een nieuwe ring ontwikkeld voor gebruik in de
ontwikkelingslanden. Hij geeft dagelijks 150µg van het progestageen Nestoron ®
en 15µg EE af. Het betreffende progestageen is tien keer krachtiger dan LNG
en honderd keer krachtiger dan progesteron. Het is niet werkzaam per os.
Parenteraal toegediend bindt het zich bijna uitsluitend aan de progesteronreceptor
en heeft het geen affiniteit voor andere steroïdreceptoren. Net als
natuurlijk progesteron bindt Nestoron ® zich niet aan het SHBG en de vrije
fractie is dus groter dan die van de progestagenen die zich aan dit dragereiwit
binden (7). Nestoron ® werd bestemd voor talrijke toepassingen op het
vlak van diffusiesystemen voor hormonen met een lange werkingsduur (5).
Omdat de nieuwe ring een volledig jaar doeltreffend is, zal hij goedkoper zijn
dan NuvaRing ® . Tijdens dat tijdsverloop wordt één en dezelfde ring gebruikt
gedurende periodes van drie weken met een tussentijd van een week.
Ook progestagene ringen met ofwel natuurlijk progesteron ofwel Nestoron ®
zijn op de markt of worden ontwikkeld. Ze werken vooral in op de cervicale
mucus, in mindere mate op de ovulatie en de rijping van het endometrium.
Al deze ringen zijn in geval van continu gebruik gedurende maximaal een jaar
voldoende doeltreffend bij vrouwen die borstvoeding geven. De progesteronring
geeft per dag 10mg van het hormoon af en werkt gedurende drie maanden.
De Nestoron ® -ringen geven dagelijks 50, 75 of 100µg van de werkzame
stof af. Ze zijn vooral geschikt voor vrouwen die borstvoeding geven, omdat
zuigelingen Nestoron ® in de moedermelk niet absorberen (1).
De Population Council is volop bezig met de evaluatie van een vaginale ring
die een SPERM afgeeft, het VA2914 (9).
Anticonceptieve pleisters
De pleister die op dit moment gecommercialiseerd wordt onder de merknaam
Evra ® , geeft dagelijks 150µg van het progestageen norelgestromin af en
20µg EE. Na drie opeenvolgende pleisters, elk gedurende een week, wordt het
gebruik normaal een week onderbroken voordat de behandeling wordt hernomen.
Met deze pleister worden een vergelijkbare doeltreffendheid en cycluscontrole
verkregen als met correct gebruikte COC. Op dit moment wordt
bestudeerd of de pleisters continu kunnen worden gebruikt om dervingsbloedingen
te vermijden (1).

Anticonceptiva in sprays en in gels
Nestoron ® , een geschikt middel tijdens de borstvoeding, kan via transdermale
weg worden vrijgemaakt door een vooraf bepaalde dosis te verstuiven, of nog
via een pleister of een gel. Het verstoven anticonceptivum wordt bijna onmiddellijk
geabsorbeerd en dreigt bijgevolg niet te worden weggespoeld (1).
Implantaten
Het subcutane implantaat Norplant ® werd als eerste op grote schaal gebruikt.
Onlangs werden twee implantaten ontwikkeld. De ene bevat LNG (Jadelle ® ),
de andere etonogestrel (Implanon ® ). Ze zijn in heel wat landen beschikbaar.
Het implantaat dat 150µg Nestoron ® per dag afgeeft, is gedurende twee jaar
zeer doeltreffend met een veiligheidsmarge van zes maanden. Het is al op de
markt in Brazilië (4). Net als andere galenische vormen van dat progestageen
is het vooral bestemd voor vrouwen die borstvoeding geven. Bij vrouwen die
geen borstvoeding geven, veroorzaakt het – net als de andere implantaten die
enkel een progestageen afgeven – onregelmatige en langdurige bloedingen
(11).
Injecteerbare anticonceptiva
Hoewel medroxyprogesteronacetaat in retardvorm (MPAR) heel doeltreffend
is, wordt de behandeling vaak stopgezet. Het progestageen veroorzaakt
immers onregelmatige bloedingen en de patiënten moeten regelmatig op
consultatie komen voor de toediening ervan. Andere bijwerkingen zoals gewichtstoename
en acne dragen bij tot de vroege stopzetting van de behandeling.
De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft in december 2004
een nieuwe formule met een dosis van 104mg MPAR voor subcutane toediening
goedgekeurd. Gebruiksters kunnen het product zelf toedienen (autoinjectie)
of door een familielid laten toedienen zodat consultaties overbodig
worden. Deze toedieningsvorm kan in bevredigende mate voort worden aangewend
als een juiste selectie wordt gemaakt van de mogelijke gebruiksters,
als de vrouwen wordt aangeleerd hoe ze het middel moeten gebruiken, als
spuiten voor eenmalig gebruik worden gebruikt (Uniject ® ) met de suspensie
van het steroïd en als vooraf kwaliteitsvolle informatie wordt gegeven over
de wijzigingen in de vaginale bloedingen. Aangepaste studies moeten nog
nagaan of deze bewering gegrond is (12).
In tegenstelling tot MPAR worden de gecombineerde injecteerbare middelen
eenmaal per maand intramusculair geïnjecteerd. Ze verstoren de periodiciteit
van de vaginale bloedingen minder (4). Sommige zijn al meer dan
twintig jaar verkrijgbaar in tal van landen. Andere, die onlangs pas werden
ontwikkeld, geven medroxyprogesteronacetaat en estradiolcypionaat af of
norethisteronenanthaat en estradiolvaleraat. Wegens hun onschadelijkheid
en doeltreffendheid zullen ze waarschijnlijk op een nog veel grotere schaal in
de Verenigde Staten en in sommige Latijns-Amerikaanse en Aziatische landen
worden aangewend. In vergelijking met het MPAR hebben ze het grote voordeel
dat de vruchtbaarheid snel (± 6 weken) terugkeert na stopzetting van de
behandeling. Sommige gebruiksters kunnen echter problemen hebben met
de frequentie van de injecties. Om de methode toegankelijker te maken kan
worden overgeschakeld op auto-injecties met behulp van de wegwerpspuiten
Uniject ® (1).
65
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
Intra-uteriene middelen
Door het gebrek aan interesse van de farmaceutische bedrijven voor een methode
die voor hen weinig lucratief is, zien we in sommige landen het aantal
intra-uteriene middelen (IUD’s) met koper op de markt progressief dalen en
het gebruikspercentage van deze anticonceptiva (5) gevoelig verminderen.
Deze betreurenswaardige evolutie moet krachtig worden bestreden. Geen enkele
anticonceptiemethode combineert inderdaad zo’n hoge doeltreffendheid
met zo’n lage kostprijs.
Op dit moment wordt een IUD met danazol en andere IUD’s die een SPERM
afgeven, bestudeerd. Twee IUD’s met koper en met indometacine, een prostaglandinesyntheseremmer,
die nuttig zouden kunnen zijn voor vrouwen met
menorragie, worden klinisch onderzocht in China (5).
Condooms voor mannen
Nieuwe condooms voor mannen in polyurethaan of in styreenethyleenbutyleenstyreen
(SEBS, Tactylon ® ) en zonder latex lijken de voorkeur weg te dragen
van de gebruikers. Volgens sommigen ruiken ze minder sterk, passen ze beter
en dragen ze beter de lichaamswarmte over dan condooms in latex. Bovendien
veroorzaken ze geen allergische reacties en kunnen ze langer worden
bewaard. Bovendien kunnen ze worden gebruikt met glijmiddelen op basis
van olie, die condooms in latex dikwijls beschadigen. Met deze condooms in
synthetisch materiaal komen scheuren of afglijden tijdens het geslachtsverkeer
of de terugtrekking echter vaker voor (1, 4).
Condooms voor vrouwen
Het enige beschikbare condoom voor vrouwen is in polyurethaan en is te
duur voor heel wat mogelijke gebruiksters. Andere condooms uit synthetische
latex, die ook goedkoper zouden zijn, worden getest.
Transcervicale sterilisatie bij vrouwen
Deze benaderingsweg werd gebruikt om quinacrinekorreltjes in de baarmoederholte
of microspiralen (Essure ® ) in het proximale deel van de eileiders in
te brengen.
Bij een sterilisatie met behulp van quinacrine veroorzaakt het antimalariamiddel
littekenvorming dat de eileiders afsluit. De veiligheid van de methode
moet beter worden bestudeerd. Ze veroorzaakt echter minder ernstige complicaties
dan een heelkundige sterilisatie en lijkt in elk geval geen verhoogd
risico op kanker in te houden.
Het microspiraal Essure ® wordt ambulant onder lokale verdoving met behulp
van een hysteroscoop ingebracht in de ostia van de eileiders. Rond het microspiraal
wordt littekenweefsel gevormd dat het lumen van de eileiders afsluit.
Met een hysterografie of echografie moet drie maanden na de ingreep worden
nagegaan of het microspiraal juist geplaatst is.
Bij een andere transcervicale sterilisatiemethode, Adiana ® genoemd, wordt
onder controle van een hysteroscopie een katheter ingebracht in de eileiders.
Er wordt een lagefrequentiestroom toegediend die een oppervlakkig letsel
van de eileiderwand veroorzaakt. Vervolgens wordt een poreus implantaat,
matrijs genoemd, in het behandelde segment ingebracht. Het naburige weefsel
zal het bedekken en de eileiders volledig afsluiten (1).

Hormonale anticonceptie voor mannen
De methode wil azoospermie induceren nadat de productie van het FSH werd
onderdrukt. Daarvoor wordt een testosteronderivaat toegediend, of een progestageen
in een hogere dosis dan diegene die gewoonlijk bij vrouwen wordt
gebruikt, alleen of in combinatie. De ontwikkeling van deze methodes verloopt
niet zonder problemen. De injecties moeten vaak worden toegediend.
Er treden bijwerkingen op en de spermaproductie kan niet bij alle gebruikers
op een uniforme manier worden onderdrukt. Heel wat auteurs, ook ondergetekende,
zijn erg sceptisch over het zogenaamde veelbelovende karakter van
de combinaties van een klassiek androgeen + progestageen. Hebben twee
farmaceutische bedrijven niet onlangs een einde gemaakt aan hun onderzoek
op dat domein? Misschien kan met selectieve androgeenreceptormodulatoren
of androgenen met weefselspecificiteit de gonadotrofe activiteit worden
onderdrukt, terwijl de seksuele functies en de normale spiermassa behouden
blijven, de lipiden in het bloed niet worden aangetast en geen prostaathypertrofie
wordt veroorzaakt (2).
Vasectomie
In een retrospectieve studie van goede kwaliteit, die nog maar pas werd gepubliceerd
(13), werd aangetoond dat deze ingreep driemaal vaker mislukt sinds
de overschakeling op polyglactinedraad (Vicryl ® ) om de vasa deferentia af te
binden wegens het risico op besmetting met boviene spongiforme encefalitis
door catgut. Bijgevolg is het nuttig om op een prospectieve gerandomiseerde
manier de verschillende beschikbare hechtmaterialen te vergelijken om na te
gaan welke niet interfereren met de afsluiting van de kanalen.
Andere ontwikkelingen
Lang vóór Niels Bohr, aan wie deze komische opmerking dikwijls werd toegeschreven,
hebben generaties van humoristen bevestigd dat het moeilijk is
om voorspellingen te doen, vooral over de toekomst. De toekomstige ontwikkelingen
op ons domein ontsnappen niet aan die regel. Ik waag me dus met
enige aarzeling op dat terrein.
Met behulp van onderzoek zullen heel waarschijnlijk andere proteïnen, genen
die de synthese controleren en doelwitten voor een heel specifieke anticonceptieve
werking kunnen worden geïdentificeerd voor producten die daarna
zullen worden ontwikkeld. Zo zouden we kunnen interfereren met de expressie
van nieuw geïdentificeerde genen, die de cascade van evenementen reguleren
die tot de ruptuur van de ovariële follikel en de vorming van het geel lichaam
leiden (4). Bijgevolg zouden dikwijls nefaste effecten ter hoogte van andere
systemen dan het reproductiesysteem kunnen worden vermeden (14).
De combinatie van een hormonaal anticonceptivum en een antiretroviraal
microbendodend middel wordt op dit moment bestudeerd. Daarmee zouden
vrouwen zich tegelijkertijd kunnen beschermen tegen een bevruchting en tegen
een hiv-besmetting (5).
Sinds enige tijd worden immunologische anticonceptiemethodes voor
mannen overwogen. De antilichamen tegen spermatozoïden, in de circulatie
aanwezig na een vasectomie, veroorzaken alleen steriliteit. Het is bijgevolg
mogelijk om een vaccin tegen spermatozoïden te ontwikkelen evenals immunologische
benaderingen die zich op andere doelwitten richten zoals GnRH,
de gonadotrofines en hun receptoren in de testikels, de proteïnen die specifiek
betrokken zijn bij de rijping van de spermatozoïden, de beweeglijkheid van de
66
GUNAIKEIA - Speciaal nummer
spermatozoïden of hun vermogen om samen te smelten met een eicel, en de
proteïnen in de epididymis. Het voordeel van zo’n gerichte werking is natuurlijk
dat een bevruchting wordt verhinderd en tegelijkertijd elke interferentie
met de andere functies en organen wordt vermeden. Er wordt onderzoek gedaan
om de geschikte hulpstoffen te identificeren en immunisatieprotocols
op te stellen voor een constante immuunrespons, een duurzame neutralisering
van de spermatozoïden of een voldoende afname van de vruchtbaarheid
(2, 4, 5). Deze benadering om de vruchtbaarheid van mannen te controleren
lijkt heel wat veelbelovender te zijn dan alle hormonale methodes. Die hebben
helaas bijwerkingen en dat maakt hen weinig aanvaardbaar.
Anti-hCG-immuunanticonceptie bij vrouwen is interessant omdat het een
hormoon kan neutraliseren dat alleen tijdens de zwangerschap aanwezig is.
Gezien het reeds uitgevoerde onderzoek op dat domein lijkt het niet bestemd
te zijn voor klinische toepassingen in de nabije toekomst (5).
Referenties
1. INFO Project, Center for Communication Programs, The Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.
Nouveaux choix contraceptifs. Population Reports 2005; série M-numéro 19:1-23.
2. Sitruk-Ware R. Contraception: an international perspective. Contraception 2006;73: 215-22.
3. Maia H Jr, Casoy J. Non-contraceptive health benefits of oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health
Care 2008;13:17-24.
4. Rabe T. Contraception – Update and trends. J Reproduktionsmed Endokrinol 2007;4:337-57.
5. Serfaty D, d’Arcangues C. Contraception du futur. In Serfaty D (réd.): Contraception, 3ième éd. Issy-les
Moulineaux; Elsevier Masson 2007:503-30.
6. Bourcigaux N, Christin-Maître S. Hormonologie. In Serfaty D (réd.): Contraception, 3ième éd. Issy-les
Moulineaux: Elsevier Masson 2007, pp. 46-65.
7. Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use. Hum Reprod Update 2006;12:169-78.
8. Visser M, Coelingh, Bennink H. Estetrol: a new estrogen in the pill? Eur J Contracept Reprod Health Care
2008;13, suppl. 2:17.
9. Chabbert-Buffet N, Ouzounian S, Pintiaux A, Bouchard P. Contraceptive applications of progesterone
receptor modulators. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13: sous presse.
10. Mulders TM, Dieben TO. Use of the novel combined contraceptive vaginal ring NuvaRing for ovulation
inhibition. Fertil Steril 2001;75:865-70.
11. Sivin I, Croxatto H, Bahamondes L et al. Two-year performance of a Nestorone-releasing contraceptive
implant: A three-center study of 300 women. Contraception 2004;69:137-44.
12. Prabhakaran S. Self-administration of injectable contraceptives. Contraception 2008;77:315-7.
13. Kotwal S, Sundaram KS, Rangaiah CS, Agrawal V, Browning AJ. Does the type of suture material used for
ligation of the vas deferens affect vasectomy success? Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13:25-30.
14. Sitruk-Ware R. New developments in contraception. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13, suppl.
2:18-9.