Oorzaak

Oorzaak
De klachten van de ogen en mond bij het syndroom van
Sjögren worden veroorzaakt door afwijkingen van het
speeksel en tranen. In de traan- en speekselklieren
zijn vaak ontstekingscellen rond de afvoergangen
aanwezig. Een biopt van speekselklieren, meestal van
kleine kliertjes in de onderlip (zgn. lipbiopt) neemt van
oudsher een belangrijke plaats in bij het stellen van
de diagnose. Zie ook voor een discussie hierover het
hoofdsuk over de diagnose. De grote rol van het lipbiopt
voor de diagnose maakt natuurlijk dat bij vrijwel
alle patiënten met de diagnose syndroom van Sjögren
het lipbiopt tekenen van ontsteking vertoont. Omdat
de klieren zowel een verminderde functie hebben als
tekenen van ontsteking vertonen, wordt vrij algemeen
aangenomen dat de ontsteking de oorzaak is van de
verminderde functie. Verderop in dit hoofdstuk komen
ook andere mogelijke oorzaken van de verminderde
functie van de klieren aan de orde. De oorzaak van de
ontsteking in de klieren is niet bekend. Voor de hand
liggende oorzaken zoals een infectie met een bacterie
of virus zijn tot nu toe niet aangetoond.
Er wordt onderscheid gemaakt tussen wat de oorzaak
(etiologie) van een ziekte is en de manier waarop de
symptomen ontstaan (pathogenese). Over de etiologie
is niets bekend. We weten dat een aantal erfelijke
Tabel 3.1 Genen die de kans om het syndroom van Sjögren te krijgen vergroten.
3
eigenschappen invloed hebben op de kans om de
ziekte te krijgen. Meer is er bekend over de pathogenes
maar de eerste gebeurtenissen zijn niet bekend. Het
syndroom van Sjögren wordt een auto-immuunziekte
genoemd. De term auto-immuunziekte wordt in een
kader op de volgende bladzijde nader verklaard.
Genetische factoren
Het ontstaan van een genetische ziekte wordt
geheel bepaald door genetische eigenschappen. De
overerving volgt hierbij duidelijke patronen en in
het geval van ééneiïge tweelingen hebben beiden de
ziekte wèl of niet. Dit laatste is zeker niet geval bij het
syndroom van Sjögren die daarom niet een genetische
ziekte is. Maar de kans om de ziekte te krijgen wordt
voor een deel wèl bepaald door erfelijke factoren.
Wat de andere factoren zijn is niet bekend. Dit kunnen
factoren uit de omgeving zijn, zoals bv. doorgemaakte
infecties of invloeden van de leefstijl. In tabel 3.1 zijn
een aantal genetische eigenschappen vermeld met
het bijbehorende relatieve risico. Hieruit blijkt dat de
invloed per eigenschap erg klein is.
Vrouwelijk geslacht
Het grootste risico om Sjögren te krijgen is vrouw
zijn omdat 90% van de patiënten met het syndroom
gen prevalentie (%)
gezonde personen Sjögrenpatiënten relatief risico
HLA A24 46 12 33 2.5
HLA B8 19 59 3
HLA DR3 23 66 2.4
HLA DR52 53 81 1.6
STAT4 SNP a rs7574865 44,48 20.8-23.7 29.6 c 1.3
HLA DR3-RCAa block epistatic interaction 45 8 48 b 6
immunoglobulin-like transcript 6 51 3 8 2.7
a SNP: single nucleotide polymorphism
b patiënten met antistoffen tegen SSA/Ro en SSB/La
c hetzelfde haplotype is gevonden in chromosomen van patiënten met reumatoïde artritis (24.7-28.9%)
en systemische lupus erythematodes (31%) 47,48
19

HOOFDSTUK 3 OORZAAK JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
20
Auto-immuunziekten
Het immuunsysteem valt normaal alleen lichaamsvreemde
stoffen aan. Kleine veranderingen aan de
buitenkant van onze eigen cellen, kunnen maken
dat ons immuunsysteem deze cellen als vreemd
beschouwt en doodt. Dit is gewoonlijk prima omdat
abnormale cellen een gevaar vormen, bv. omdat ze
kwaadaardig zijn of een virus bevatten.
Bij een immunologische reactie tegen een micro- -
organisme (bacterie of virus), kunnen de antistoffen
en/of T lymfocyten soms kruisreageren met (herkennen)
lichaamseigen bestanddelen waar ze niet oorspronkelijk
tegen waren gericht. Dit kan soms omdat
stoffen (zoals bv. eiwitten) van ons eigen lichaam
kunnen lijken op die van een micro-organisme.
De vraag of een ziekte een auto-immuun ziekte is
kan alleen zinvol worden beantwoord als we eerst formuleren
wat we precies bedoelen met de term autoimmuunziekte.
Voor veel zgn. auto-immuunziekten is
er geen aanwijzing dat het immuunsysteem afwijkend
is en is alleen aangetoond of slechts verondersteld dat
het immuunsysteem betrokken is bij de beschadiging
van cellen en weefsels.
Bij veel infectieziekten is het immuunsysteem
verantwoordelijk voor de ziekteverschijnselen en niet
het micro-organisme zelf. Een voorbeeld is hepatitis B
waarbij de leverontsteking wordt veroorzaakt door het
immuunsysteem en niet door het virus. Tuberculosis
is een voorbeeld van een bacterie waarbij vooral het
immuunsysteem de schade veroorzaakt. Toch worden
hepatitis B en tuberculose geen auto-immuunziekten
genoemd omdat er resp. een virus en bacterie voorwaarde
zijn om de ziekte te krijgen. Infectieziekten
waarbij de schade vooral wordt veroorzaakt door het
immuunsysteem zijn in het algemeen gekenmerkt
door per persoon sterk wisselende gevolgen van de infectie
waarbij meestal maar een deel van de bevolking
ziek wordt en de erst van ziekte sterk kan verschillen.
Ook is de tijd tussen infectie en eerste ziekteverschijnselen
soms lang.
Mensen die ongunstig reageren op een bepaald
micro-organisme kunnen op een ander micro-organis-
me weer gunstig reageren. Dit heeft duidelijke voordelen
voor het overleven van de mens als soort omdat er
bij elke infectie mensen zijn die deze overleven.
Er zijn maar een paar zgn. auto-immuunziekten
waarvan bewezen is dat de verschijnselen door het
immuunsysteem worden veroorzaakt. Dit zijn vooral
ziekten die door antistoffen worden veroorzaakt.
Kinderen hebben de eerste 6 maanden na de geboorte
antistoffen die van de moeder afkomstig zijn en hen
beschermen tegen infecties. Als de moeder echter ook
ziekmakende antistoffen heeft, worden deze ook aan het
kind doorgegeven. Zo is van bepaalde ziekten bekend
dat het kind ook de ziekteverschijnselen kan hebben in
het eerste halve levensjaar. Daarna is de eigen productie
van antistoffen door kinderen op gang gekomen en verdwijnen
de van de moeder afkomstige antistoffen, inclusief
eventuele daardoor veroorzaakte ziekten. Voorbeelden
van zulke ziekten zijn bepaalde schildklierziekten en
myasthenia gravis. Neonatale lupus is een voorbeeld
van een ziekte door antistoffen van de moeder, maar
waarbij de moeder soms geen ziekteverschijnselen door
de antistoffen heeft.
Als er bij een bepaalde ziekte antistoffen tegen lichaamseigen
componenten voorkomen, betekent dit
niet automatisch dat de antistoffen de oorzaak van de
ziekte zijn, ook niet als ze jaren eerder dan de ziekte
aanwezig zijn. Een voorbeeld is diabetes mellitus type
1 (DM1) waarbij antistoffen tegen de eilandjes van
Langerhans (EvL), de producenten van insuline, al
jaren aanwezig zijn voordat de DM1 aantoonbaar is.
In dit geval zijn de antistoffen een vroeg gevolg van de
beschadiging van de EvL door T lymfocyten. Pas vele
jaren later zijn er zoveel EvL verdwenen dat de DM1
zich manifesteert.
Een ziekte wordt meestal als een auto-immuun ziekte
beschouwd als aan een aantal criteria wordt voldaan
(zie hieronder).
Voorbeelden van kenmerken die als steun worden beschouwd dat een bepaalde ziekte een auto-immuunziekte is
- er is geen micro-organisme gevonden als oorzaak van de ziekte
- de ziekte komt vaker voor in bepaalde families
- de ziekte komt vaker voor bij mensen met bepaalde HLA-antigenen
- de ziekte komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen
- bij veel of alle patiënten met de ziekte komen antistoffen voor tegen lichaamseigen bestanddelen
- de ziekte kan - tijdelijk - worden overgedragen via de baarmoeder van moeder op kind
- bij de patiënt zelf of bij familieleden komen vaker andere ziekten voor die als auto-immuunziekten worden
beschouwd
- in proefdiermodellen kunnen antistoffen of lymfocyten de ziekte overbrengen van het ene op het andere dier
- de ziekte kan worden "behandeld" met geneesmiddelen die het immuunsysteem of de ontsteking remmen

JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
IL-4 IL-12
STAT-6 STAT-6
T H 0 T H 2 IgE
ATOPISCHE
REACTIES
activatie
T H 0 T H 1 IFNg
AUTO-IMMUUN
ZIEKTEN
Figuur 3.1 Vereenvoudigd schema van de differentia tie
van naieve T lymfocyten (T H 0) in T H 1 of T H 2 lymfocyten.
van Sjögren vrouw is. Dit heeft waarschijnlijk niets te
maken met vrouwelijke geslachteshormonen. Het is
aannemelijker dat één of meer genen op het geslachtschromosoom
23 hiervoor verantwoordelijk is. Bij SLE
is gebleken dat twee X chromosomen het risico op de
ziekte vergroot. Mannen met de chromosoomafwijking
XXY (normaal is XY), het syndroom van Klinefelter,
hebben even vaak SLE als vrouwen. Vrouwen met de
chromosoomafwijking X0 (normaal is XX) en SLE zijn
nog nooit beschreven. Een andere mogelijkheid is dat
het Y chromosoom genen bevat die beschermen tegen
de ontwikkeling van het syndroom van Sjögren.
Een ouder heeft het syndroom van Sjögren
De kans op een auto-immuunziekte is iets groter als
een van de ouders het syndroom van Sjögren heeft,
m.n. als het de moeder is die Sjögren heeft.
HLA genen
Bepaalde genen van het HLA -systeem vergroten de
kans op de ziekte. Tabel 3.1 toont hoe sommige genen
bij gezonde personen voorkomen en hoe vaak bij patienten
met het syndroom van Sjögren. De invloed van
deze genen op de kans op de ziekte is echter heel klein.
STAT 4 genen
Recente ontdekkingen over STAT4 zijn interessant. Zo is
gevonden dat het haplotype rs7574865 vaker voorkomt
bij patiënten met reumatoïde artritis (RA), systemische
lupus erythematodes (SLE) en het syndroom van
Sjögren. 44,47,48 Homozygotie (twee dezelfde genen) gaat
samen met een meer dan 2x zo groot risico op SLE en
een 60% verhoogd risico op RA. 47
Een groot aantal cytokinen die een belangrijke rol
spelen bij ontsteking geven signalen af aan het JAK/
STAT systeem. STAT4 geeft signalen door van IL-12,
HOOFDSTUK 3 OORZAAK
IL-23 en type I interferonen (IFNs). Een belangrijke
werking van IL-12 via STAT4 is de bevordering van
de differentiatie van naïeve CD4 + T lymfocyten in T H 1
cellen, die IFN maken (figuur 3.1).
STAT4 is ook belangrijk voor de ontwikkeling
van IL-17 producerende T helper cellen, die worden
gestimuleerd door IL-23. Deze T H 17 cellen spelen
een belangrijke rol bij auto-immuunziekten door
de vorming van IL-17. Het is gevonden dat T H 17
lymfocyten de overheersende T cellen zijn in de
lymfocytenhaarden van de speekselklieren van
patiënten met het syndroom van Sjögren. 49
Immunoglobulin-like transcript family
Immunoglobulin-like transcript (ILT) genen liggen op
chromosoom 19 in het leukocytenreceptor-complex
en bestaan uit 13 receptoren met activerende en remmende
eigenschappen. ILTs komen vnl. voor op antigeen-presenterende
cellen (macrofagen, dendritische
cellen en B lymfocyten. ILT2 is ook aanwezig op NK cellen
and T-lymfocyten.
ILT6 komt alleen voor als een oplosbaar molecuul
maar is niet bij iedereen aanwezig. Homozygote
deficiëntie van ILT6 is gevonden bij 7.3% van patiënten
met multiple sclerosis tegen bij 3% van normale
bloeddonoren. 55
Kabalak e.a. 51 onderzochten 149 patiënten met
het syndroom van Sjögren en 749 bloeddonoren op
de homozygote aanwezigheid, homozygote deletie en
heterozygote deletie van ILT6. Homozygote ILT6 deletie
werd gevonden bij 8% van de Sjögrenpatiënten en
3% van de controlepersonen. De onderzoekers denken
dat de afwezigheid van ILT6 een verhoogde afbraak kan
geven van kliercellen door CD8 + T cellen. Ze realiseren
zich wel dat het merendeel van de infiltrerende cellen
CD4 + T cellen en B cellen zijn.
Exocriene klieren worden gewoonlijk niet vernietigd
bij het syndroom van Sjögren maar functioneren niet
goed. Klierweefsel kan kapot gaan maar dat is meestal
het gevolg van een bijkomende bacteriële infectie door
obstructie van afvoergangen door taai slijm (zie verder).
Een andere verklaring zou kunnen zijn dat de weerstand
tegen virussen is verzwakt door ILT6-deficiëntie.
De auteurs noemen de mogelijke rol van het Epstein-
Barr virus en coxsackievirus bij het veroorzaken van
het syndroom van Sjögren. 51 De mogelijke rol van deze
virussen wordt evenwel niet gesteund door klinisch bewijs.
Geneesmiddelen
Er zijn veel patiënten beschreven waarbij verschillende
geneesmiddelen een SLE-achtige ziekte kunnen geven,
maar ten aanzien van Sjögren is dit zeldzaam.
21

HOOFDSTUK 3 OORZAAK JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
Darwaza e.a. 52 beschreven een 60-jarige man die
klinische verschijnselen ontwikkelde met immunologische
kenmerken van geneesmiddel-geïnduceerde
SLE na 4 jaar behandeling met hydralazine voor hoge
bloeddruk. De patiënt had verminderde traan- en
speekselproductie maar de typische afwijkingen in het
lipbiopt ontbraken. Een jaar na het stoppen van de hydralazine
waren er geen klinische verschijnselen meer.
Onishi e.a. 53 beschreven een vrouw van 57 jaar die
22
zenuweinde
kliercel
NORMAAL:
ACh stimuleert M3R
uitscheiding vloeistof
M3 receptor(M3R)
acetylcholine (ACh)
M3 receptor die niet in kontakt staat
met een zenuweinde
antistof M3R
(anti-M3R)
pilocarpine
Figure 3.2 Schema van de oorzaak van de droogteklachten bij patiënten met het syndroom van Sjögren. Binding
van acetylcholine (ACh) aan de M3-receptor (M3R) is normaal een voorwaarde voor de kliercel om vloeistof uit te
scheiden. Auto- antistoffen tegen M3R (anti-M3R) verhinderen deze binding van ACh aan de M3R. Pilocarpine kan
anti-M3R verdringen en de M3R binden waardoor de kliercel alsnog vloeistof uitscheidt. Pilocarpine kan ook aan
M3Rs binden die niet in kontakt staan met zenuweinden en dus normaal geen ACh binden.
Tabel 3.2 Oorzaken van ziekteverschijnselen bij het
syndroom van Sjögren
- afwijkingen in regulatoire T lymfocyten
- auto-antistoffen
- immuuncomplexen
- focale lymfocyteninfiltratie
- kwaadaardige woekering van lymfocyten
(non-Hodgkin lymfoom)
- via droge slijmvliezen en weinig speeksel
- stoornissen van electrolyten (hypokaliëmia,
acidosis)
SYNDROOM v. SJÖGREN:
anti-M3R blokkeert M3R
geen uitscheiding
vloeistof
SYNDROOM v. SJÖGREN:
pilocarpine bindt aan M3R
uitscheiding vloeistof
huiduitslag, pleuritis, pancytopenie, parotiszwelling en
glomerulonefritis na 7 maanden behandeling met gepegyleerd
interferon-a en ribavirine voor chronische
hepatitis C. Testen op auto-antistoffen tegen SSA, SSB,
Sm en dsDNA werden positief. De diagnosen werden
gesteld op SLE en het syndroom van Sjögren. Behandeling
werd gestart met pulstherapie met glucocorticosteroïden
gevolg door orale glucocorticosteroïden. De
auteurs achten het zeer waarschijnlijk dat interferon-a
de SLE en Sjögren heeft veroorzaakt.
In beide gevallen werd de diagnose syndroom van
Sjögren gesteld naast die van SLE. Dit suggereert dat
de mechanismen van deze geneesmiddelgeïnduceerde
ziekten hetzelfde zijn.
Pathogenese
Tabel 3.2 toont een aantal mechanismen waarop de
ziekteverschijnselen kunnen worden veroorzaakt.
Afwijkingen in regulatoire T lymfocyten
Regulatoire T lymfocyten (T reg cellen) maken ong.
5% uit van de CD4 + CD25 + T cellen. T reg cellen spelen
een cruciale rol in een onderdrukkende functie en in

JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
Tabel 3.3 Immunologische reacties ingedeeld naar
de aard van het herkende antigeen
antigeen gevolg
bacterie, virus weerstand
onschuldige stoffen van buiten allergie
lichaamseigen bestanddelen auto-immuunziekte
Tabel 3.4 Auto-antistoffen die bij het syndroom van
Sjögren kunnen voorkomen en de gevolgen ervan
auto-antistoffen
tegen ziekteverschijnsel
SSA/Ro en/of SSB/La meer gevoelig voor zonlicht
neonatale lupus
granulocyten stukgaan granulocyten a
bloedplaatjes stukgaan bloedplaatjes a
rode bloed cellen stukgaan rode bloedcellen a
“fosfolipiden” antifosfolipiden syndroom
TSH-receptor teveel of teweinig schildklierhormoon
a of dit leidt tot een tekort aan deze cellen, wordt bepaald
door de mate van verhoogde afbraak en de mogelijkheid
van het lichaam dit te compenseren door een verhoogde
aanmaak van het celtype
het handhaven van uitgebreide reeks van antigeenreceptors
op T lymfocyten die de ontwikkeling van
auto-immuunreacties tegengaan. T reg cellen zijn de
belangrijkste cellen die homeostase van het immuunsysteem
in de periferie handhaven en auto-immuniteit
regelen. Er is gevonden dat het percentage T reg cellen
ong. 3x lager is bij patiënten met SLE, systemische sclerose,
syndroom van Sjögren en polymyositis/dermatomyositis
dan bij gezonde controlepersonen. 50 Het percentage
van bepaalde subgroepen (GITR + T reg cellen)
was hoger bij Sjögrenpatiënten met antistoffen tegen
SSA/Ro dan bij die zonder.
Toekomstige studies zullen duidelijkheid moeten
geven over de betekenis van deze bevindingen en om
uit te maken of ze oorzaak of gevolg zijn van de ziekte.
Auto-antistoffen
Auto-antistoffen herkennen lichaamseigen bestanddelen.
De functie van antistoffen is herkenning en het
opwekken van een reactie door andere eiwitten of cellen.
Antistoffen kunnen worden gevormd tegen elke
stof, welke dan antigeen wordt genoemd. Als antistoffen
later het antigeen weer tegenkomen en herkennen,
hangt het vervolg af van de aard van het antigeen
HOOFDSTUK 3 OORZAAK
en type antistof (zie tabel 3.3).
- als de antigenen bestanddelen van een virus of
bacterie zijn, ontstaat weerstand tegen de
corresponderende infectieziekte;
- als de antistoffen gericht zijn tegen onschuldige
stoffen van buiten het lichaam (bv. pollen), wordt
de reactie allergie genoemd;
- als de antistoffen lichaamseigen cellen herkennen
spreken we van auto-immuniteit en als ze de cellen
beschadigen van een auto-immuunziekte;
T lymfocyten kunnen overigens ook lichaamseigen
cellen beschadigen.
Auto-antistoffen tegen SSA/Ro en SSB/La
De meest bekende auto-antistoffen bij het syndroom van
Sjögren zijn die tegen SSA/Ro en SSB/La. 1-4 SSA/Ro en
SSB/La zijn eiwitten die in elke lichaamscel voor komen
en een rol spelen bij de deling van cellen. Het is niet zeker
of deze antistoffen bij patiënten met het syndroom
van Sjögren ziekteverschijnselen kunnen veroorzaken,
maar er zijn aanwijzingen dat ze de huid gevoeliger voor
zonlicht kunnen maken en een rol spelen bij verlenging
van de QTc-tijd in het hart (zie hoofdstuk 2). 5,54 Bij
zwangere vrouwen komen deze antistoffen ook bij het
kind in de baarmoeder terecht. Dat geeft 10% kans dat
het kind neonatale lupus krijgt. 6,7 Het vaakst bestaat dit
uit huidafwijkingen na blootstelling aan zonlicht van het
kind. De ernstigste afwijking die kan voorkomen is het
congenitale hart block. 8,9 Neonatale lupus wordt verder
besproken in hoofdstuk 11.
Tabel 3.4 toont een aantal gevolgen van verschillende
auto-antistoffen die bij het syndroom van Sjögren
kunnen voorkomen. Granulocyten zijn een bepaald
type witte bloedcel (zie verder hoofdstuk 15). Antifosfolipiden
antistoffen worden besproken in hoofdstuk 13
over zwangerschap en borstvoeding.
Auto-antistoffen tegen de muscarine M3 receptoren
Uitgaande van een bepaalde muizestam, de NOD muis,
die spontaan o.a. een syndroom van Sjögren ontwikkelt,
is er een muis ontwikkeld zonder B lymfocyten. 29 B
lymfocyten zijn de witte bloedcellen die antistoffen
maken na te zijn uitgerijpt tot plasmacellen. Deze
gemuteerde NOD-muizen maken dus geen antistoffen.
Net als de normale NOD-muizen, ontwikkelden ze
de typische lymfocyteninfiltraten in de speeksel-
en traanklieren maar de productie van speeksel en
traanvocht was normaal. Als antistoffen van de
normale NOD-muis aan de gemuteerde muizen werden
gegeven, ontwikkelden ze droogteverschijnselen. Dit
bewijst dat het de antistoffen zijn die de vochtproductie
remmen en niet de ontsteking in de klieren. Het bleek
dat de antistoffen tegen de muscarine M3-receptoren
hiervoor verantwoordelijk waren. Normaal vormen de
23

HOOFDSTUK 3 OORZAAK JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
Figuur 3.3 Speekselklierbiopt met 2 focale infiltraten,
aangegeven met de witte cirkels.
klieren vocht als er acetylcholine (ACh) vrijkomt uit de
zenuweinden en binden aan de M3 receptor (zie figuur
3.2 en figuur 7.2). 30,31
Auto-antistoffen tegen de M3-receptor in serum
van patiënten met het syndroom van Sjögren herkennen
en binden aan de M3-receptoren van speekselkliercellen
van normale personen en patiënten met het
syndroom van Sjögren in vivo. 42 Het is tot nu toe niet
gelukt om een in de praktijk bruikbare test voor antistoffen
tegen de M3-receptor te ontwikkelen. ondanks
vele progingen daartoe.
Pilocarpine
Pilocarpine is een geneesmiddel dat bindt aan M3receptoren
waardoor klieren gestimuleerd worden hun
vocht uit te scheiden. Dit gebeurt zeer waarschijnlijk
ook met M3-receptoren die normaal niet worden
bereikt door zenuweinden (zie figuur 3.3). 12,32
24
Muscarine en de dood van de Romeinse keizer Claudius
De Romeinse keizer Claudius (figuur
3.4) overleed onverwachts op 13
oktober van het jaar 54. Hij had net
tevoren gegeten, flink wat wijn
gedronken en als toetje een favoriete
Romeinse schaal met paddestoelen
genuttigd. Als extraatje kreeg hij nog
een grote paddestoel, waar schijnlijk
door toedoen van zijn vrouw Agrippina.
Claudius kreeg na het eten hevige
buikpijn met braken, diarree, enorme
speekselvloed, ademhalingsproblemen
en incontinentie. Hij overleed 12 uur
later.
In het licht van wat er is gebeurd,
moet de extra lekkernij een Amanita
muscaria of Vliegenzwam (figuur
Figuur 3.4 Claudius en
Agrippina
Pilocarpine is al een paar honderd jaar bekend en werd
ontdekt door Zuid-Amerikaanse indianen. Zij kauwden
op bladeren van de struik Pilocarpus jaborandi als ze
een droge mond hadden. Het gebruik van pilocarpine
verbetert bij 50-60% van de Sjögrenpatiënten
de droogheid. Cevimeline is een ander nieuwer
geneesmiddel met hetzelfde effect maar niet
verkrijgbaar Europa. Pilocarpine verbetert niet alleen
de vochtproductie door de traan- en speekselklieren
maar ook andere exocriene klieren en glad spierweefsel
kunnen reageren. Dit is de reden dat sommige mensen
deze "bijwerkingen" hebben zoals zweten en vaker
moeten plassen (de blaas bevat ook M3-receptoren).
Bij sommige patiënten helpt pilocarpine alleen voor de
mond en niet voor de ogen, bij anderen kan het net
omgekeerd zijn. Ook zijn er mensen die helemaal geen
effecten ervan hebben of die alleen gaan zweten een
half uur na het innemen. 33-39
Het is mogelijk dat de verschillende effecten van
pilocarpine verband houden met kleine verschillen
in de M3 receptoren in verschillende organen en
bij verschillende mensen. Deze hypothese zou ook
de verschillende vormen van Sjögren die kunnen
voorkomen bij patiënten (bv. vooral oogklachten of
vooral speekselklerklachten).
Auto-antistoffen tegen 120 kD α-fodrine
Japanse wetenschappers ontdekten dat een bepaalde
muizestam het syndroom van Sjögren ontwikkelde als
3 dagen na de geboorte de thymus (zwezerik) werd
verwijderd. 40 Ze ontdekten ook dat deze muizen
antistoffen en T lymfocyten hadden die reageerden
met het 120 kD α-fodrine, een fragment van het 240
3.5) zijn geweest. a Deze bevat het gif
muscarine.
Muscarine kan sterk binden aan
bepaalde receptoren voor acetylcholine
(AChR). Deze AChR worden daarom
ook muscarine-receptoren genoemd,
de andere binden nicotine en heten
daarom nicotine-receptoren. Als men
pilocarpine inneemt, bestaat er geen
gevaar hetzelfde lot te ondergaan
als Claudius. Pilocarpine bindt veel
korter en zwakker aan de muscarinereceptoren
en is absoluut geen
gevaarlijk geneesmiddel.
a Matt Pueschel. Claudius Likely Victim Of Poisonous
Mushroom. US Medicine, March 2001
http://www.usmedicine.com (bekeken 2001; nu niet
meer aanwezig)

JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
Figuur 3.5 De paddestoel Amanita muscaria (vliegenzwam)
die het gif muscarine bevat (voorzijde van het
boek van Dr Jac. P. Thijsse, Paddenstoelen, uitgegeven
door Verkade’s Fabrieken N.V., Zaandam 1929).
kD a-fodrine. 240 kD a-fodrine is een eiwit dat in het
bijzonder een rol speelt bij de vochtuitscheiding door
cellen. Het is ook aanwezig in de membraan van de
meeste lichaamscellen. Als ze 120 kD a-fodrine inspoten
bij muizen zonder thymus ze geen syndroom van
Sjögren kregen.
120 kD a-fodrine kan ook worden gevonden in de
speekselklieren van Sjögrenpatiënten maar niet in die
van gezonde personen. Antistoffen en T lymfocyten
herkennen het 120 kD a-fodrine maar niet het 240 kD
a-fodrine.
a-Fodrine speelt ook een rol bij de apoptose. Apoptose
is een proces waarbij een cel zichzelf "uitschakelt"
en doodgaat zonder ontstekingsreactie op te wekken.
Als een cel te vroeg in apoptose gaat is dat schadelijk
omdat de cel nog te jong, niet rijp en niet volledig functioneel
is. Als een cel te laat in apoptose gaat is dat ook
niet goed omdat de cel te oud is en schade kan ontstaan
doordat de cel niet goed meer functioneert. Apoptose
moet dus precies op het juiste moment gebeuren. Er
werd gedacht dat bij Sjögren teveel 120 kD a-fodrine
wordt gevormd waardoor de apoptose niet op het juiste
moment plaatsvindt. 15-20 jaar geleden werd er veel
aandacht besteed aan de mogelijke rol van apoptose bij
het ontstaan van auto-immuunziekten.
HOOFDSTUK 3 OORZAAK
Immuuncomplexen
Immuuncomplexen zijn complexen van antistoffen,
complementeiwitten en antigenen. De vorming van
immuuncomplexen is een normaal gebeuren en is een
manier waarop het lichaam zich kan ontdoen van overbodige
stoffen, zoals bv. restanten van bacterieën.
Afhankelijk van de samenstelling van de immuuncomplexen
(type antistof en antigeen, grootte) kunnen
ze worden gevormd aan de wand van bloedvaten, leidend
tot ontsteking (vasculitis). Bij het syndroom van
Sjögren zijn deze bloedvaten meestal de eerste vaten
na de haarvaten, dus de zgn. venulae. Ontsteking hiervan
is meestal zichtbaar aan de onderbenen in de vorm
van vele bloeduitstortingen. Deze bloeduitstortingen
ontstaan doordat de bloedvaatjes lekken door de ontsteking
en o.a. de rode bloedcellen in het weefsel terechtkomen.
Focale lymfocyteninfiltratie
Focale lymfocyteninfiltratie (plaatselijke groepjes lymfocyten)
komen niet alleen voor in de traan- en speekselklieren
(figuur 3.3), maar ook in andere organen zoals
de maag, alvleesklier en nieren.
In een lipbiopt wordt de mate van infiltratie met
lymfocyten uitgedrukt als de zgn. focusscore. Een
focus is a groep van 50 of meer lymfocyten en de
focus score is het aantal van deze foci in 4 mm 2 weefsel
onder de microscoop. 10,11
De bijdrage van de infiltraten aan de vermindering
van de functie en beschadiging van de klieren is
onduidelijk. Waarschijnlijk is het veel minder dan
waarvan veelal wordt uitgegaan. Normaal bestaat
53% van het oppervlak van een weefselcoupe uit
kliercellen, bij Sjögrenpatiënten is dat 34%. 12 Figuur
3.2 laat een lipbiopt (focusscore van 4) zien van een
patiënt met het syndroom van Sjögren en een erg
droge mond. Hieruit kan eenvoudig worden afgeleid
dat de infiltraten niet de enige oorzaak kunnen zijn van
de afname van de speekselvorming. De ervaringen
met pilocarpine (zie hoofdstuk over behandeling)
versterken dit vermoeden. Verder komen focale
lymfocyteninfiltraten ook voor bij 15% van gezonde
personen zonder klachten van een droge mond. Er is
gevonden dat bij gezonden de focusscore 2 tot 6 kan zijn,
hierbij was er geen verband met leeftijd, rookgedrag,
serologische bevindingen of speekselflow. 41
In a recente studie over de mate waarin 5
gekwalificeerde pathologen dezelfde serie lipbiopten
beoordeelden, bleek de overeenstemming slecht
te zijn ten aanzien van de diagnose, focusscore
en weefseleigenschappen van de biopten. Deze
onbetrouwbaarheid is zorgelijk. 43
25

HOOFDSTUK 3 OORZAAK JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
Lymfomen
5-8% van de Sjögrenpatiënten krijgen een (kwaadaardig)
non-Hodgkin lymfoom op een plaats waar focale
lymfocyteninfiltraten aanwezig zijn. 13-17 Dit is ong. 44x
vaker dan het normale risico. Het is het vaakst een zgn.
MALT-lymfoom (MALT is een afkorting van mucosaassociated
lymphoid tissue). 18 De behandeling van
lymfomen hangt af van het type lymfoom. De prognose
van het MALT-lymfoom is relatief goed vergeleken
met die van andere lymfomen. 18 De diagnose MALTlymfoom
houdt niet automatisch in dat er een behandeling
moet worden gegeven. Vaak gebeurt dat alleen
als er directe problemen zijn door het MALT-lymfoom.
Gevolgen van droge slijmvliezen
Droge slijmvliezen kunnen zelf andere problemen veroorzaken.
De verminderde hoeveelheid en afwijkende
samenstelling van speeksel kan tandhalscariës 19-21 en
schimmelinfectie met Candida albicans (een gist, een
ééncellige schimmel) veroorzaken. 22,23
De bacterie Streptococcus mutans, die een rol
speelt bij cariës, is bij Sjögrenpatiënten in grotere aantallen
in de mond gevonden dan bij gezonden. 24
Stoornissen van de electrolyten
De aanwezigheid van lymficyteninfiltraten om de
nierbuisjes (interstitiële nefritis) kan gepaard gaan met
onvoldoende uitscheiding van waterstof (H + ). De urine
wordt daardoor minder zuur dan normaal, terwijl
het lichaam juist te zuur wordt (metabole acidose).
Men noemt dit beeld distale renale tubulaire acidose
(DRTA). Door de acidose gaan de longen automatisch
hyperventileren om het zuur in de vorm van kooldioxide
uit te ademen. Deze (chronische) hyperventilatie kan
klachten veroorzaken zoals tintelen van de handen,
voeten en om de mond, een drukkend gevoel op de
borst, hartkloppingen, hoofdpijn en een licht gevoel
in het hoofd. Vaak gaat dit samen met onbewust
geeuwen en zuchten, belangrijke verschijnselen
om hyperventilatie als oorzaak van de klachten te
herkennen.
In plaats van H + scheiden de nieren een ander
positief ion uit, en wel kalium (K + ). Dit kan in relatief
zeldzame gevallen leiden tot een ernstig kaliumtekort
(hypokaliëmie) wat o.a. (tijdelijke) verlamming kan
geven. 25-28 Voor de behandeling van DRTA wordt naar
het hoofdstuk over behandeling verwezen.
Literatuur
1. Alspaugh MA, Talal N, Tan EM. Differentiation and characterization
of autoantibodies and their antigens in Sjögren’s syndrome.
Arthritis Rheum 1976; 19:216.
2. Alexander EL, Arnett FC, Provost TT, Stevens MB. Sjögren’s
syndrome: association of anti-Ro(SS-A) antibodies with vasculitis,
26
hematologic abnormalities, and serologic hyperreactivity.
Ann Intern Med 1983; 98:155.
3. Buskila D, Weigl D, Shoenfeld Y. The detection of anti-Ro/SS-A and
anti-La/SS-B activity of human serum monoclonal immunoglobulins
(monoclonal gammopathies). Hum Antibodies Hybridomas
1992;3:75.
4. Smeenk, RJ. Ro/SS-A and La/SS-B: autoantigens in Sjögren’s
syndrome? Clin Rheumatol 1995; 14 Suppl 1:11.
5. Kawakami T, Saito R. The relationship between facial annular
erythema and anti-SS-A/Ro antibodies in three East Asian
women. Br J Dermatol 1999; 140:136.
6. Franco HL, Weston WL, Peebles C, et al. Autoantibodies directed
against sicca syndrome antigens in the neonatal lupus syndrome.
J Am Acad Dermatol 1981; 4:67.
7. Reichlin M, Wasicek CA. Clinical and biologic significance of
antibodies to Ro/SSA. Hum Pathol 1983; 14:401.
8. Lee LA, Bias WB, Arnett FC, Jr., et al. Immunogenetics of the
neonatal lupus syndrome. Ann Intern Med 1983; 99:592.
9. Brucato A, Doria A, Frassi M, et al. Pregnancy outcome in 100
women with autoimmune diseases and anti-Ro/SSA antibodies: a
prospective controlled study. Lupus 2002; 11:716.
10. Daniels TE, Silverman S Jr., Michalski JP, et al. The oral component
of Sjögren’s syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1975;
39:875.
11. Daniels TE. Labial salivary gland biopsy in Sjögren’s syndrome.
Assessment as a diagnostic criterion in 362 suspected cases.
Arthritis Rheum 1984; 27:147.
12. Fox RI, Michelson P. Approaches to the treatment of Sjögren’s
syndrome. J Rheumatol Suppl 2000; 61:15.
13. Kassan SS, Thomas TL, Moutsopoulos HM, et al. Increased risk of
lymphoma in sicca syndrome. Ann Intern Med 1978;89:888.
14. Kauppi M, Pukkala E, Isomaki H. Elevated incidence of
hematologic malignancies in patients with Sjögren’s syndrome
compared with patients with rheumatoid arthritis (Finland).
Cancer Causes Control 1997; 8:201.
15. Kelly CA, Foster H, Pal B, et al. Primary Sjögren’s syndrome in
north east England--a longitudinal study. Br J Rheumatol 1991;
30:437.
16. Tonami H, Matoba M, Kuginuki Y, et al. Clinical and imaging
findings of lymphoma in patients with Sjögren syndrome.
J Comput Assist Tomogr 2003; 27:517.
17. Gannot G, Lancaster HE, Fox PC. Clinical course of primary
Sjögren’s syndrome: salivary, oral, and serologic aspects.
J Rheumatol 2000; 27:1905.
18. Isaacson PG. Extranodal lymphomas: the MALT concept.
Verh Dtsch Ges Pathol 1992; 76:14.
19. Tseng CC, Wolff LF, Rhodus N, Aeppli DM. The periodontal status
of patients with Sjögren’s syndrome. J Clin Periodontol 1990;
17:329.
20. Soto-Rojas AE, Villa AR, Sifuentes-Osornio J, et al. Oral manifestations
in patients with Sjögren’s syndrome. J Rheumatol
1998;25:906.
21. Christensen LB, Petersen PE, Thorn JJ, Schiødt M. Dental caries
and dental health behavior of patients with primary Sjögren
syndrome. Acta Odontol Scand 2001; 59:116.
22. Tapper-Jones L, Aldred M, Walker DM. Prevalence and intraoral
distribution of Candida albicans in Sjögren’s syndrome.
J Clin Pathol 1980; 33:282.
23. Vissink A, Panders AK, Gravenmade EJ, Vermey A. Treatment of
oral symptoms in Sjögren’s syndrome. Scand J Rheumatol Suppl
1986; 61:270.
24. Kolavic SA, Gibson G, al-Hashimi I, Guo IY. The level of cariogenic
micro-organisms in patients with Sjögren’s syndrome.
Spec Care Dentist 1997; 17:65.
25. Bailey RR, Swainson CP. Renal involvement in Sjögren’s syndrome.
N Z Med J 1986;99:579.
26. Rosenberg ME, Schendel PB, McCurdy FA, et al. Characterization

JOOP P VAN DE MERWE - SYNDROOM VAN SJÖGREN
of immune cells in kidneys from patients with Sjögren’s
syndrome. Am J Kidney Dis 1988; 11:20.
27. Raskin RJ, Tesar JT, Lawless OJ. Hypokalemic periodic paralysis in
Sjögren’s syndrome. Arch Intern Med 1981;141:1671.
28. Muto S, Asano Y, Okazaki H, Kano S. Renal potassium wasting in
distal renal tubular acidosis: role of aldosterone.
Intern Med 1992;31:1047.
29. Robinson CP, Brayer J, Yamachika S, et al. Transfer of human
serum IgG to nonobese diabetic Igm null mice reveals a role for autoantibodies
in the loss of secretory function of exocrine tissues
in Sjögren’s syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:7538.
30. Nguyen KH, Brayer J, Cha S, et al. Evidence for antimuscarinic
acetylcholine receptor antibody-mediated secretory dysfunction
in nod mice. Arthritis Rheum 2000; 43:2297.
31. Gordon TP, Bolstad AI, Rischmueller M, et al. Autoantibodies in
primary Sjögren’s syndrome: new insights into mechanisms of
auto antibody diversification and disease pathogenesis.
Autoimmunity 2001; 34:123.
32. Fox PC. Systemic therapy of salivary gland hypofunction.
J Dent Res 1987; 66 Spec No:689.
33. Rhodus NL, Schuh MJ. Effects of pilocarpine on salivary flow in
patients with Sjögren’s syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol
1991; 72:545.
34. Rhodus NL. Oral pilocarpine HCl stimulates labial (minor) salivary
gland flow in patients with Sjögren’s syndrome. Oral Dis 1997; 3:93.
35. Nelson JD, Friedlaender M, Yeatts RP, et al. Oral pilocarpine for
symptomatic relief of keratoconjunctivitis sicca in patients with
Sjögren’s syndrome. The MGI PHARMA Sjögren’s Syndrome Study
Group. Adv Exp Med Biol 1998; 438:979.
36. Papas AS, Fernandez MM, Castano RA, et al. Oral pilocarpine for
symptomatic relief of dry mouth and dry eyes in patients with
Sjögrens syndrome. Adv Exp Med Biol 1998;438:973.
37. Nusair S, Rubinow A. The use of oral pilocarpine in xerostomia
and Sjögren’s syndrome. Semin Arthritis Rheum 1999; 28:360.
38. Vivino FB, Al-Hashimi I, Khan Z, et al. Pilocarpine tablets for the
treatment of dry mouth and dry eye symptoms in patients with
Sjögren syndrome: a randomized, placebo-controlled, fixed-dose,
multicenter trial. P92-01 Study Group. Arch Intern Med1999;
159:174.
39. Tsifetaki N, Kitsos G, Paschides CA, et al. Oral pilocarpine for the
treat ment of ocular symptoms in patients with Sjögren’s syndrome:
a randomised 12 week controlled study. Ann Rheum Dis
2003;62:1204.
40. Haneji N, Nakamura T, Takio K, et al. Identification of alpha-fodrin
as a candidate autoantigen in primary Sjögren’s syndrome.
Science 1997; 276:604.
41. Radfar L, Kleiner DE, Fox PC et al. Prevalence and clinical
significance of lymphocytic foci in minor salivary glands of healthy
volunteers. Arthritis Rheum 2002;47:520-4.
42. Kovács L, Fehér E, Bodnár I, et al. Demonstration of auto-antibody
binding to muscarinic acetylcholine receptors in the salivary gland
in primary Sjögren’s syndrome. Clin Immunol 2008;128:269-76.
43. Stewart CM, Bhattacharyya I, Berg K, et al. Labial salivary gland
biopsies in Sjögren’s syndrome: still the gold standard? Oral Surg
Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008 Jul 2. [Epub ahead
of print] PMID: 18602295
44. Korman BD, Alba MI, Le JM, et al. Variant form of STAT4 is associated
with primary Sjögren’s syndrome. Genes Immun 2008;9:267-
70.
45. Lester S, McLure C, Williamson J, et al. Epistasis between the
MHC and the RCA a block in primary Sjögren syndrome. Ann
Rheum Dis 2008;67:849-54.
46. Loiseau P, Lepage V, Djelal F, et al. HLA class I and class II are
both associated with the genetic predisposition to primary
Sjögren syndrome. Hum Immunol 2001;62:725-31.
47. Remmers EF, Plenge RM, Lee AT, et al. STAT4 and the risk of
rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus.
HOOFDSTUK 3 OORZAAK
N Engl J Med 2007;357:977-86.
48. Orozco G, Alizadeh BZ, Delgado-Vega AM, et al. Association of
STAT4 with rheumatoid arthritis: a replication study in three
European populations. Arthritis Rheum 2008;58:1974-80.
49. Sakai A, Sugawara Y, Kuroishi T, et al. Identification of IL-18 and
Th17 cells in salivary glands of patients with Sjögren’s syndrome,
and amplification of IL-17-mediated secretion of inflammatory
cytokines from salivary gland cells by IL-18. J Immunol 2008;181:
2898-906.
50. Banica L, Besliu A, Pistol G, et al. Quantification and molecular
characterization of regulatory T cells in connective tissue diseases.
Autoimmunity 2008 Sep 18:1. [Epub ahead of print] PMID:
18800250
51. Kabalak G, Dobberstein SB, Matthias T, et al. Association of
immunoglobulin-like transcript 6 deficiency with Sjögren’s
syndrome. Arthritis Rheum 2009;60:2923-5.
52. Darwaza A, Lamey PJ, Connell JM. Hydrallazine-induced
Sjögren’s syndrome. Int J Oral Maxillofac Surg 1988;17:92-3.
53. Onishi S, Nagashima T, Kimura H, et al. Systemic lupus
erythematosus and Sjo¨ gren’s syndrome induced in a case by
interferon-a used for the treatment of hepatitis C. Lupus 2010
Jan 11 [Epub ahead of print] PMID: 20064909
54. Lazzerini PE, Capecchi PL, Acampa M, et al. Anti-Ro/SSAassociated
corrected QT interval prolongation in adults: the
role of antibody level and specificity. Arthritis Care Res
(Hoboken) 2011;63:1463-70.
55. Koch S, Goedde R, Nigmatova V, et al. Association of multiple
sclerosis with ILT6 deficiency. Genes Immun 2005;6:445-7.
27