Immuun - NVVI

doorentbare in vitro groeiende cellijn van apen-niercellen.
Het procesontwikkelingsonderzoek is geen ‘trial and error’
meer, maar verloopt volgens de Quality by Design (QbD)
methode. Het voldoet aan de eisen van Proces Analytische
Technologie (PAT), een combinatie van analytische chemie en
procestechnologie. Om dit werk zo goed mogelijk te kunnen
uitvoeren, werken we veel samen met universitair specialisten,
zoals microbiologen, virologen, bioprocestechnologen en
opstellers van mathematische modellen.”
Het onderzoek gebeurt zoveel mogelijk systematisch, onderbouwd
en volledig traceerbaar. De onderzoekers gaan uit van
een duidelijk omschreven productontwerp, dat bijvoorbeeld
omschrijft in welke PH-range het eindproduct zal functioneren.
“We denken in een vroeg stadium aan de formulering en
houden rekening met de industriële procestechnologie die
later aan de orde komt. Zo maken wij een overdraagbaar recept
dat de producent kan gebruiken in het industriële proces”, stelt
Boog vast.
“Onze boodschap aan universiteiten is om
vroegtijdig rekening te houden met keuzes
die verstrekkende gevolgen hebben”
Daarbij krijgen de belangen van publicatie en van patentering
beide de aandacht die ze verdienen. Boog: “Zonder patent
ben je niet interessant voor de industrie. Een patent hoeft het
universitaire proces helemaal niet hinderlijk te doorkruisen.
Het is een kwestie van timing. Je kunt vaak parallel publiceren
en patenteren.”
MenB
Het onderzoek aan een vaccin tegen meningokokken
B (MenB) biedt een mooi voorbeeld van waar het (pre)
klinisch onderzoek en de (pre)klinische ontwikkeling voor
Intravacc om draaien. Intravacc heeft er al een contract
met een industriële partner voor. De B-variant van
meningitis komt wereldwijd in relatief lage aantallen voor.
De wereldwijde incidentie wordt geschat op 20.000 tot
80.000 ziektegevallen per jaar met een sterftekans van tien
procent. In Europa worden jaarlijks zo’n 5.000 ziektegevallen
gemeld. Het snelle verloop van de ziekte vereist medische
behandeling binnen 48 uur, wat preventie belangrijk maakt.
Boog: “Tegen vrijwel alle typen meningokokken, zoals A en C,
bestaan preventieve vaccins op basis van suikers geconjugeerd
aan een eiwit. Een dergelijk vaccin is niet mogelijk tegen
meningokokken B, want de betreffende suikers lijken veel op
lichaamseigen moleculen. Daardoor is er een risico op autoimmuunreacties.”
Sinds begin 2013 heeft Novartis toestemming om een eerste
meningokokken B-vaccin op de markt te brengen. Dit vaccin
is de bacterie op de een of andere manier te slim af. Ook
de nieuwe vaccinkandidaat van Intravacc, waarop diverse
patenten zijn verkregen, werkt niet met suikers. Dit vaccin
bevat het eiwit Porine A, dat een immuunrespons oproept. Het
is een zogeheten nonavalent vaccin, wat wil zeggen dat het
tegen negen subserotypen MenB immuniteit opwekt.
Dat kan doordat Intravacc-onderzoekers negen verschillende
subserotypen van Porine A in drie stammen hebben
ontwikkeld. Het uitgangspunt voor dit vaccin was een
monovalente bacteriestam die is geïsoleerd bij een uitbraak
van één bepaald type meningokokken B in Noorwegen en
Nieuw-Zeeland. Met recombinantietechniek zijn de mutaties
ontwikkeld die tegen negen bekende subtypen van meningitis
B werkzaam zijn.
Ondanks het feit dat er nu al een vaccin bestaat, blijft het
interessant om andere vaccins te ontwikkelen, maakt Boog
duidelijk: “Het vaccin dat nu is geregistreerd, biedt naar
verwachting een lagere bescherming dan onze vaccinkandidaat.
Die moet zo’n tachtig procent van de ziektegevallen
kunnen voorkomen.” De eerste lastige horden richting de markt
zijn al genomen. Boog: “Het productieproces van de voorlopers
van de huidige kandidaat was moeilijk reproduceerbaar en
lastig onder GMP uit te voeren. Toch zijn we erin geslaagd
om op pilotschaal onder GMP een lot van honderd liter te
produceren voor de eerste klinische testen. Daarmee is een
fase I klinische studie uitgevoerd en de resultaten zagen er
goed uit.”
Productieplatform
Het multivalente Porine A vaccin is niet de enige
gepatenteerde vinding rond het nieuwe vaccin. Waar Porine
A de immuunrepons tegen meningitis B oproept, kan het
Lipo-polysaccharide (LPS) uit de bacterie deze respons verder
stimuleren. LPS is helaas wel toxisch en kan onder andere
koorts veroorzaken in mensen. Moleculair bioloog Peter
van der Ley van Intravacc is er in geslaagd LPS genetisch te
modificeren: de adjuverende werking blijft behouden, maar
de toxiciteit is sterk verminderd. In proefdieren heeft deze
gepatenteerde vinding al tot bevredigende resultaten geleid;
in de mens moet dit nog onderzocht worden.
Daarnaast zijn de onderzoekers erin geslaagd een methode te
ontwikkelen om de productie te verhogen. Het vaccin bestaat
uit outer membrane vesicles (OMVs), die worden bereid uit
intacte bacteriën. Deze zijn zodanig genetisch gemodificeerd
dat ze makkelijker meer vesicles afsplitsen. Dat vergroot de
opbrengst en vergemakkelijkt het zuiveringsproces.
Het mooie is, dat OMV’s met gedetoxificeerd LPS als platform
voor de ontwikkeling van andere vaccins kunnen dienen. “Het
is mogelijk om de bacterie als vehikel te gebruiken voor het
genetisch inbouwen van virulente eiwitten van bijvoorbeeld
de bacteriën die Q-koorts of kinkhoest veroorzaken”, geeft
Boog aan. “Dit project geeft goed aan wat we willen. We
willen geen industriële rol spelen en ook niet ‘de universiteit
van Bilthoven’ zijn. Onze plek ligt in de wereld daartussen”,
zegt Boog.
Leendert van der Ent
ELISpot
• Single-cell assay for analysis of
cytokine and antibody secretion
• Detection and monitoring of
specific T- and B-cell immune
responses in infection, cancer,
allergy and autoimmune disease
• Evaluation of new vaccines and
vaccine strategies
A bright spot in research
FluoroSpot
• Fluorescent version of ELISpot enabling
simultaneous analysis of multiple analytes
• Analysis of polyfunctional T cells and
T-cell subsets (e.g. Th1, Th2, Th17, Treg)
• Enumeration of B cells secreting antigenspecific
antibodies of different isotypes
Mabtech develops and manufactures monoclonal antibodies and kits specifically suited for ELISA, ELISpot and FluoroSpot.
For 25 years we have maintained a strong research focus and been a leader in advancing these methods. Mabtech offers a wide
portfolio of reagents and kits for research in human, monkey and mouse models as well as the veterinary field.
For a complete listing please visit our website.
SWEDEN (Head Office): Tel: +46 8 716 27 00 E-mail: mabtech@mabtech.com
34 IMMUUN April 2013 April 2013 IMMUUN 35
www.mabtech.com
Het volgende nummer van
IMMUUN
heeft als thema immunologie en
voeding.
Binnen het thema valt onder andere een artikel over vitamine D en multiple sclerose. Lees verder het portret, waarin Piet
Borst vertelt over immunologie, het kankeronderzoek en wetenschap in het algemeen. Het dossier-artikel gaat in op IP:
wanneer en waarom patenteren, hoe moeilijk is het en wie biedt ondersteuning?
Ideeën voor onderwerpen binnen of buiten dit thema? Tips of opmerkingen?
Hou ons op de hoogte, de redactie waardeert de input!
Mail naar info@lorient.nl of bel naar Alinda Wolthuis of Leendert van der Ent via 071 - 5890848