MAMMACARCINOOM - - CBO

Richtlijn
MAMMACARCINOOM
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Inhoud:
Deze richtlijn bevat het gehele traject van screening, diagnostiek, behandeling en nazorg.
Initiatief:
Nationaal Borstkanker Overleg Nederland
Organisatie:
Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO
Vereniging van Integrale Kankercentra
In samenwerking met:
BorstkankerVereniging Nederland
Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Plastische en Reconstructieve Chirurgie
Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie
Vereniging voor Epidemiologie
September 2008
- 1 -

Nationaal Borstkankeroverleg Nederland
Postbus 9236
1006 AE Amsterdam
tel: 020 - 346 25 55
fax: 020 - 346 25 25
e-mail: nabon@vikc.nl
internet: http://nabon.ikcnet.nl
Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO
Postbus 20064
3502 LB Utrecht
tel: 030 - 284 39 22
fax: 030 - 294 36 44
e-mail: mwr@cbo.nl
internet: http://www.cbo.nl
Vereniging van Integrale Kankercentra
Postbus 19001
3501 DA UTRECHT
tel: 030 - 234 37 80
fax: 030 - 234 36 32
e-mail: vikc@vikc.nl
internet: http://www.ikcnet.nl
http://www.oncoline.nl
Actuele richtlijnen
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Alles uit deze uitgave mag, mits ongewijzigd, worden verveelvoudigd, opgeslagen in een
geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij
elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enig andere manier.
- 2 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
INHOUDSOPGAVE
Hoofdstuk 1 Screening
1.1 Screeningsmiddelen
1.2 Screening binnen het bevolkingsonderzoek
1.3 Screening buiten het bevolkingsonderzoek
Hoofdstuk 2 Diagnostiek
2.1 Klinische aspecten
2.2 Beeldvormende diagnostiek
2.3 Pathologie voor therapie
2.4 Preoperatieve stadiering
2.5 Organisatie
Hoofdstuk 3 Lokale behandeling
3.1 Behandeling van het DCIS en LCIS
3.2 Primaire lokale behandeling van het operabel invasief mammacarcinoom
3.3 Primaire en secundaire mammareconstructie
3.4 Diagnostiek en behandeling van regionale klierstations
Hoofdstuk 4 Pathologie na chirurgie
Hoofdstuk 5 Risicoprofilering
Hoofdstuk 6 Adjuvante systemische therapie
6.1 Chemotherapie
6.2 Endocriene therapie
6.3 Volgorde chemotherapie, hormonale therapie, trastuzumab en radiotherapie
Hoofdstuk 7 Neoadjuvante systemische therapie
7.1 Neoadjuvante chemotherapie
7.2 Neoadjuvante endocriene therapie
7.3 Neoadjuvant trastuzumab
7.4 MST in relatie tot neoadjuvante therapie
7.5 SWK bij neoadjuvante systeemtherapie
7.6 Radiotherapie na neoadjuvante chemotherapie
Hoofdstuk 8 Lokaal uitgebreid mammacarcinoom
8.1 Diagnostiek
8.2 Behandeling
Hoofdstuk 9 Locoregionaal recidief mammacarcinoom
9.1 Diagnostiek
9.2 Behandeling
Hoofdstuk 10 Diagnostiek en behandeling van het gemetastaseerd mammacarcinoom
10.1 Diagnostiek
10.2 Systemische therapie
10.3 Bisfosfonaten
10.4 Behandeling van oudere of fragiele patiënten
10.5 Radiotherapie
10.6 Behandeling van specifieke problemen
10.7 Overige therapieen
Hoofdstuk 11 Controle na behandeling
11.1 Detectie van recidief ziekteactiviteit
11.2 Detectie van een 2 primaire tumor
11.3 Zorg voor de patiente
Hoofdstuk 12 Mammacarcinoom bij de man
12.1 Diagnostiek en primaire therapie
12.2 Gemetastaseerd mammacarcinoom bij de man
Hoofdstuk 13 Zwangerschap en fertiliteit
13.1 Zwangerschap geassocieerde mammacarcinoom
13.2 Zwangerschap na mammacarcinoom
13.3 Fertiliteit
Hoofdstuk 14 Fysieke en cognitieve effecten, voorlichting en psychosociale zorg
14.1 Specifieke fysieke problemen
14.2 Postmastectomie pijnsyndroom (PMPS)
14.3 Cognitieve functiestoornissen en psychosociale klachten
14.4 Sociale steungroepen / lotgenotencontact
Hoofdstuk 15 TNM classificatie van mammatumoren
15.1 TNM-classificatie
15.2 pTNM-classificatie op basis van pathologiebevindingen
e
- 3 -

SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP
Richtlijn mammacarcinoom 2008
De werkgroep verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de richtlijn mammacarcinoom is opgedeeld in
een kerngroep en een klankbordgroep voor het deel “screening en diagnostiek van het
mammacarcinoom” en een kerngroep en een klankbordgroep voor het deel “behandeling van het
mammacarcinoom”. De kerngroepen waren verantwoordelijk voor het uitwerken van de
uitgangsvragen en het updaten van de overige hoofdstukken.
De kerngroep ‘screening en diagnostiek van het mammacarcinoom’ bestond uit de volgende leden:
Mw. dr. H.M. Zonderland, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Academisch Medisch
Centrum, Amsterdam, voorzitter
Dhr. drs. T. van Vegchel, Vereniging van Integrale Kankercentra, Integraal Kankercentrum
Amsterdam, Amsterdam, secretaris
Mw. dr. C.J. van Asperen, klinisch geneticus, Vereniging Klinische Genetica Nederland, Leids
Universitair Medisch Centrum, Leiden
Mw. J. Benraadt, internist n.p, Vereniging van Integrale Kankercentra, Integraal Kankercentrum
Amsterdam, Amsterdam
Mw. dr. G.H. de Bock, epidemioloog, namens Nederlands Huisartsen Genootschap, Universitair
Medisch Centrum Groningen, Groningen
Dhr. prof. dr. G.J. den Heeten, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Landelijk
Referentie Centrum voor Bevolkingsonderzoek op Borstkanker, Nijmegen
Dhr. prof. dr. E.J.Th. Rutgers, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde / Nederlandse
Vereniging voor Chirurgische Oncologie, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam (vanaf
september 2006)
Mw. MANP G.M. Smit-Hoeksma, nurse practitioner, Vereniging van Oncologie Verpleegkundigen
tegenwoordig Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie, Waterland Ziekenhuis,
Purmerend
Dhr. dr. L.J.A. Strobbe, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde / Nederlandse Vereniging
voor Chirurgische Oncologie, Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen (tot september 2006)
Dhr. dr. G. van Tienhoven, radiotherapeut, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie,
Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Mw. drs. M.K. Tuut, epidemioloog, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht
Dhr. dr. P.J. Westenend, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Pathologisch
Laboratorium voor Dordrecht e.o, Dordrecht
Mw. drs. J. Wittenberg, epidemioloog, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht
De klankbordgroep ‘screening en diagnostiek van het mammacarcinoom’ bestond uit de leden van de
kerngroep aangevuld met de volgende personen:
Mw. M. Appels, BorstkankerVereniging Nederland, Amsterdam (tot maart 2006)
Dhr. prof. dr. P.J. van Diest, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Universitair Medisch
Centrum Utrecht, Utrecht
Dhr. dr. H.R. Franke, gynaecoloog, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, Medisch
Spectrum Twente, Enschede
Dhr. dr. A. Garssen, psycholoog, Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie, Helen
Dowling Instituut, Utrecht
Mw. dr. C. Hitge-Boetes, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Universitair Medisch
Centrum St. Radboud, Nijmegen
Mw. drs. Y. van Klingeren, BorstkankerVereniging Nederland, Apeldoorn (vanaf maart 2006)
Dhr. dr. H.J. de Koning, arts-epidemioloog, Vereniging voor Epidemiologie, Afdeling Maatschappelijke
Gezondheidszorg, Erasmus MC, Rotterdam
Dhr. dr. J.W.S. Merkus, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde / Nederlandse Vereniging
voor Chirurgische Oncologie, HagaZiekenhuis, Den Haag
Mw. M.H. Natrop, verpleegkundig specialist oncologie, Vereniging van Oncologie Verpleegkundigen
tegenwoordig Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie, Gelre Ziekenhuizen,
Zutphen
Dhr. prof. dr. J.W.R. Nortier, internist-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie,
Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Dhr. dr. H.J. Pijpers, nucleair geneeskundige, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde,
- 4 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
Mw. mr. M. de Ronde, BorstkankerVereniging Nederland, Rotterdam
Mw. dr. C.M.J.C. Seynaeve, internist-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie,
Erasmus MC – Daniel den Hoed, Rotterdam
De kerngroep “behandeling van het mammacarcinoom” bestond uit de volgende leden:
Dhr. prof. dr. J.W.R. Nortier, internist-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie,
Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, voorzitter
Dhr. prof. dr. E.J.Th. Rutgers, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie, Antoni
van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam, voorzitter
Dhr. prof. dr. H. Struikmans, radiotherapeut-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en
Oncologie, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag, voorzitter
Mw. dr. H.M. Zonderland, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Academisch Medisch
Centrum, Amsterdam, voorzitter
Dhr. drs. T. van Vegchel, Vereniging van Integrale Kankercentra, Integraal Kankercentrum
Amsterdam, Amsterdam, secretaris
Mw. J. Benraadt, internist n.p, Vereniging van Integrale Kankercentra, Integraal Kankercentrum
Amsterdam, Amsterdam
Mw. dr. G.H. de Bock, epidemioloog, namens Nederlands Huisartsen Genootschap, Universitair
Medisch Centrum Groningen, Groningen
Mw. dr. M. Bontenbal, internist-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie, Erasmus
MC - Daniël den Hoed Kliniek, Rotterdam
Dhr. prof. dr. P.J. van Diest, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Universitair Medisch
Centrum Utrecht, Utrecht
Mw. dr. P.H.M. Elkhuizen, radiotherapeut-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en
Oncologie, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam
Mw. dr. Y. van der Linden, radiotherapeut-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en
Oncologie, Radiotherapeutisch Instituut Friesland, Leeuwarden
Mw. dr. M.B.E. Menke-Pluymers, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie,
Erasmus MC - Daniël den Hoed Kliniek, Rotterdam
Dhr. dr. J.W.S. Merkus, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie,
HagaZiekenhuis, Den Haag
Dhr. prof. dr. M. von Meyenfeldt, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie,
Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht
Dhr. J.L. Peterse, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Antoni van Leeuwenhoek
Ziekenhuis, Amsterdam (tot juli 2007 †)
Dhr. dr. P.N. Post, arts-epidemioloog, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht
Mw. dr. C.M.J.C. Seynaeve, internist-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie,
Erasmus MC - Daniël den Hoed Kliniek, Rotterdam
Mw. MANP G.M. Smit-Hoeksma, nurse practitioner, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Oncologie, Waterland Ziekenhuis, Purmerend
Dhr. dr. G. van Tienhoven, radiotherapeut, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie,
Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Mw. prof. dr. V.C.G. Tjan-Heijnen, medisch oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Medische
Oncologie, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht
Mw. drs. M.K. Tuut, epidemioloog, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht
Dhr. dr. M.J. van de Vijver, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Academisch Medisch
Centrum, Amsterdam
Dhr. dr. A.C. Voogd, epidemioloog, Vereniging voor Epidemiologie, Universiteit Maastricht, Maastricht
Dhr. dr. P.J. Westenend, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Pathologisch
Laboratorium voor Dordrecht e.o, Dordrecht
Dhr. prof. dr. P.H.B. Willemse, internist-oncoloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie,
Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen
- 5 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
De klankbordgroep “behandeling van het mammacarcinoom” bestond uit de leden van de kerngroep
aangevuld met de volgende personen:
Mw. M. Appels, BorstkankerVereniging Nederland, Amsterdam (tot maart 2006)
Mw. I.J.M. Behr-Veldhuis, mammacare-verpleegkundige, Maxima Medisch Centrum Veldhoven.
Dhr. prof. dr. J.W.W. Coebergh, epidemioloog, Verening Voor Epidemiologie, Integraal Kankercentrum
Zuid, Eindhoven
Mw. J.T. Hidding MSc. PT, fysiotherapeut, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie,
Maatschap voor Fysio- en Manuele Therapie, Zutphen
Dhr. dr. H.R. Franke, gynaecoloog, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, Medisch
Spectrum Twente, Enschede
Dhr. dr. A. Garssen, psycholoog, Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie, Helen
Dowling Instituut, Utrecht
Mw. dr. C. Hitge-Boetes, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Universitair Medisch
Centrum St. Radboud, Nijmegen
Mw. dr. G. Kleiverda, gynaecoloog, BorstkankerVereniging Nederland, Flevoziekenhuis, Almere
Mw. drs. Y. van Klingeren, BorstkankerVereniging Nederland, Apeldoorn (vanaf maart 2006)
Dhr. dr. H.J. de Koning, arts-epidemioloog, Vereniging voor Epidemiologie, Afdeling Maatschappelijke
Gezondheidszorg, Erasmus MC, Rotterdam
Mw. M.H. Natrop, verpleegkundig specialist oncologie, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Oncologie, Gelre Ziekenhuizen, Zutphen
Dhr.dr. J.C. Oosterwijk, klinisch geneticus, Vereniging Klinische Genetica Nederland, Academisch
Ziekenhuis Groningen, Groningen
Dhr. dr. H.J. Pijpers, nucleair geneeskundige, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde,
Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
Dhr. D.H.F. Rietveld, radiotherapeut, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie, VU
Medisch Centrum, Amsterdam
Mw. mr. M. de Ronde, BorstkankerVereniging Nederland, Rotterdam
Dhr. dr. R.M.H. Roumen, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie, Maxima
Medisch Centrum, Veldhoven
Mw. Drs. M.N.A. Salden, huisarts, Nederlandse Huisartsen Genootschap, Amsterdam
Mw. drs. M. Smit-Winterink, BorstkankerVereniging Nederland, Haarlem
Mw. dr. C.A. Uyl-de Groot, Institute for Medical Technology Assessment, Erasmus Medisch Centrum,
Rotterdam
Dhr. H.P.M. Verdonk, fysiotherapeut, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie, Odijk
Mw. dr. L.A.E. Woerdeman, plastisch chirurg, Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie,
Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam
Voor beantwoording van een aantal knelpunten werden de kerngroepleden ondersteund door de
beleidsgroep mammacarcinoom van de NVMO en het Landelijk Platform Radiotherapie bij
Mammacarcinoom (LPRM).
Leden beleidsgroep mammacarcinoom van de NVMO:
Dr. L.V.A.M. Beex, dr. M. Bontenbal, drs. H. Dankbaar, dr. A.H. Honkoop, dr. P.S.G.J. Hupperets, dr.
S.C. Linn, dr. M.A. Nooij, prof. dr. J.W.R. Nortier, dr. J.M.H.G. van Riel, prof. dr. S. Rodenhuis, prof.
dr. V.C.G. Tjan-Heijnen, prof. dr. E. van der Wall en prof. dr. P.H.B. Willemse
Leden LPRM:
drs. J.H. Biesta, dr. L.J. Boersma, dr. W.V. Dolsma, dr. P.H.M. Elkhuizen, drs. J.H. Franssen, drs. C.
Griep, dr. C.W. Hurkmans, drs. J.J. Jobsen, drs. H.P. Knol, dr. P.C.M. Koper, prof. dr. J.W.H. Leer,
drs. J.H. Maduro, drs. J.W.M. Mens, drs. C.G.J.H. Niël, drs. A. Petoukhova, J. Remmelzwaal, drs.
D.H.F. Rietveld, dr. N.S. Russell, drs. M.J.C. van der Sangen, drs. L.J.E.E. Scheijmans, drs. D.A.X.
Schinagl, drs. W.J. Schoevers, dr. A.N. Scholten, drs. M.C. Stenfert Kroese, prof. dr. H. Struikmans,
drs. J.M. Tabak, dr. G. van Tienhoven, drs. C.C. Wárlám-Rodenhuis, drs. A.H. Westenberg, dr. A.G.
Zwanenburg,
- 6 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Inleiding
In Nederland wordt jaarlijks bij ca. 13.000 vrouwen de diagnose invasief mammacarcinoom gesteld en
bij ongeveer 1.300 een in situ carcinoom. De kans op het krijgen van een mammacarcinoom is
gedurende het leven van een vrouw 12-13%. Hiermee is mammacarcinoom in Nederland de meest
voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Door vroegdetectie, vooral in het kader van
bevolkingsonderzoek, en adjuvante behandeling in aansluiting op locoregionale behandeling is de
prognose van vrouwen met een mammacarcinoom verbeterd. Voor de uitvoering van het
bevolkingsonderzoek en nadere diagnostiek is de in 2000 uitgebrachte richtlijn in 2007 gereviseerd.
Deze herziening werd noodzakelijk geacht in verband met nieuwe inzichten, bijvoorbeeld over
leeftijdsgrenzen, risicofactoren, MRI-indicaties en veranderde inzichten over lichamelijk onderzoek en
follow-up. De behandeling van patienten met verdenking op borstkanker is sterk in beweging. In 2002
is de eerste multidisciplinaire richtlijn voor de behandeling van het mammacarcinoom verschenen. De
behandelrichtlijn is in 2004, 2005 en 2006 herzien. Omdat de ontwikkelingen in de behandeling van
mammacarcinoom snel gaan, in het bijzonder daar waar het de systemische behandeling betreft, werd
actualisatie van de behandelrichtlijn opnieuw nodig geacht.
Doelstelling
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen en handelingsinstructies ter ondersteuning van de
dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en
aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt
aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor de vrouw met (verdenking op) een
mammacarcinoom of voor hen die voor screening in aanmerking komen. De richtlijn beoogt een
leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de screening, diagnostiek, behandeling en nazorg
van het mammacarcinoom.
Gebruikers richtlijn
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die aan de ontwikkeling van deze
richtlijn hebben bijgedragen. Deze staan vermeld bij de samenstelling van de werkgroep.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van het deel “screening en diagnostiek” van de richtlijn is in 2005 een
multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Voor de revisie van het behandelingsdeel van de richtlijn is in
2007 een werkgroep ingesteld. Een deel van de werkgroepleden had zitting in beide werkgroepen,
bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de screening en
diagnostiek van mammacarcinoom te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de
werkgroep). De voordelen van een dergelijke multidisciplinaire benadering zijn duidelijk: niet alleen
wordt hiermee de zorg het best weerspiegeld, ook zal het draagvlak voor de richtlijn optimaal zijn. De
richtlijn is gericht op verbetering van de zorg voor de vrouw. Dit doel is expliciet gewaarborgd, doordat
afgevaardigden van de patiëntenvereniging voor vrouwen met borstkanker, de BorstkankerVereniging
Nederland (BVN) zitting hadden in de werkgroep.
Bij het samenstellen van de werkgroep is zoveel mogelijk rekening gehouden met de geografische
spreiding van de werkgroepleden, evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken
verenigingen en instanties, evenals een spreiding in academische achtergrond.
De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.
De werkgroep werd procedureel en secretarieel ondersteund door de Vereniging van Integrale
Kankercentra (VIKC) en methodologisch door het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.
- 7 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Werkwijze werkgroep
De doelstelling is te komen tot één landelijke – up to date – richtlijn voor screening, diagnostiek,
behandeling en nazorg van vrouwen met (verdenking op) mammacarcinomen. Om de doelstelling te
bereiken zijn de volgende subdoelen geformuleerd:
1. De revisie van de richtlijn screening en diagnostiek van het mammacarcinoom 2000
Om een nieuwe integrale evidence-based richtlijn voor de screening en diagnostiek van
mammacarcinoom te realiseren was een volledig herzieningstraject nodig van de richtlijn uit 2000
met bijzondere aandacht voor de onderbouwing van de richtlijn met bewijs uit de literatuur.
Hiertoe is in het najaar van 2005 een knelpuntenanalyse uitgevoerd. Deze werd voorbereid door
de kerngroep, waarbij de kerngroep knelpunten in de zorg rondom screening en diagnostiek van
mammacarcinoom heeft geïnventariseerd. Deze knelpunten zijn voorgelegd aan het veld met als
vraag de genoemde knelpunten te prioriteren en eventueel aanvullende knelpunten te noemen.
De knelpuntenenquête is verstuurd naar alle leden van de werkgroep, de regionale
mammawerkgroepen van de IKC’s, het NABON forum, alle screeningsradiologen, het Nederlands
Huisartsen Genootschap (NHG) en de BVN. Ook werd de enquête geplaatst op de listserver van
het project Doorbraak mammacarcinoom. In totaal zijn 33 enquêtes retour ontvangen. Op basis
van de resultaten van de knelpuntenanalyse, waarvan de resultaten in bijlage 1 staan vermeld,
zijn de uitgangsvragen voor deze richtlijn benoemd. De uitgangsvragen vormen de leidraad van
de richtlijn. De antwoorden op de uitgangsvragen vormen de aanbevelingen van de richtlijn.
De kerngroep, bestaande uit gemandateerde leden van de belangrijkste beroepsgroepen die te
maken hebben met de zorg rondom vrouwen met (verdenking op) een mammacarcinoom
(heelkunde (chirurgische oncologie), radiologie, pathologie, klinische genetica, radiotherapie,
huisartsgeneeskunde en oncologieverpleegkunde) heeft de richtlijn geschreven. Het werk van de
kerngroep werd telkens voorgelegd aan de (bredere) klankbordgroep. De kerngroep heeft, met
hulp van de informatiespecialist van het CBO, literatuur gezocht bij de uitgangsvragen. Een
beknopte omschrijving van de literatuursearches is opgenomen in bijlage 2. De volledige
literatuursearches zijn opvraagbaar bij het CBO. De leden van de kerngroep hebben de gevonden
literatuur geselecteerd en beoordeeld op kwaliteit en inhoud. De resultaten van de individuele
onderzoeken zijn samengevat in evidence tabellen. De items waarop de literatuur beoordeeld is,
zijn van tevoren vastgesteld. De ingevulde evidence tabellen zijn per onderwerp opgenomen in
bijlage 3.
Na beoordeling van de literatuur zijn de conceptteksten door de kerngroep geschreven volgens
een vast format, zoals hieronder beschreven. Vervolgens werden de teksten voorgelegd aan de
klankbordgroep. Op donderdag 21 juni 2007 is de richtlijn “screening en diagnostiek van het
mammacarcinoom” in een landelijke bijeenkomst gepresenteerd en toegelicht. Hiervoor zijn alle
betrokken beroepsorganisaties uitgenodigd. Daarnaast heeft een parallelle schriftelijke
commentaarronde plaatsgevonden. Met meenemen van de resultaten van de discussie en de
binnengekomen commentaren heeft de werkgroep de definitieve richtlijn opgesteld.
2. De revisie van de richtlijn behandeling mammacarcinoom 2006
De behandeling van mammacarcinoom behelst vele aspecten. Om deze te kunnen omvatten zijn
zes subgroepen gevormd die ieder een bepaald deel van het traject hebben voorbereid: primaire
lokale behandeling van het DCIS en het operabel infiltrerend mammacarcinoom, adjuvante
systemische behandeling, lokaal uitgebreide ziekte T3-T4 + locoregionaal recidief, follow-up,
gemetastaseerde ziekte en tenslotte organisatie, implementatie, registratie en evaluatie.
Daarnaast is zowel separaat als in de hoofdstukken geïntegreerd aandacht besteed aan
psychosociale aspecten en communicatie.
Na vaststelling van de eerste richtlijn in 2002 en de herzieningen in 2004, 2005 en 2006 heeft de
werkgroep in 2007 gewerkt aan de beantwoording van 6 verschillende uitgangsvragen –
gebaseerd op knelpunten, aangedragen door de regionale tumorwerkgroepen - en de actualisatie
van de overige teksten uit de richtlijn, waar nodig. Subgroepen hebben op grond van de actuele
evidence de richtlijn per onderwerp aangepast, waarna de gehele richtlijn ter commentaar en
autorisatie naar de deelnemende verenigingen is gestuurd.
3. De samenvoeging van de gereviseerde richtlijn screening en diagnostiek van het
mammacarcinoom en richtlijn behandeling mammacarcinoom
- 8 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Opbouw van de richtlijn
Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is
weergegeven. Het doel hiervan is om de richtlijn transparant te laten zijn, zodat elke gebruiker kan
zien op welke literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd.
Inleiding
In de inleiding van elk hoofdstuk wordt aangegeven op welke vragen het hoofdstuk een
antwoord geeft.
Beschrijving van de literatuur
De antwoorden op de uitgangsvragen (daardoor de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor
zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde
artikelen zijn door de schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek
en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt.
Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies
Interventie Diagnostisch accuratesse
onderzoek
Schade/bijwerkingen*,
etiologie, prognose
A1 Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
onderzoeken van A2-niveau
A2 Gerandomiseerd
dubbelblind
vergelijkend klinisch
onderzoek van goede
kwaliteit van voldoende
omvang
B Vergelijkend
onderzoek, maar niet
met alle kenmerken als
genoemd onder A2
(hieronder valt ook
patiënt-controle
onderzoek, cohortonderzoek)
C Niet-vergelijkend onderzoek
D Mening van deskundigen
Onderzoek ten opzichte van
een referentietest (een
‘gouden standaard’) met
tevoren gedefinieerde
afkapwaarden en
onafhankelijke beoordeling
van de resultaten van test en
gouden standaard, betreffende
een voldoende grote serie van
opeenvolgende patiënten die
allen de index- en
referentietest hebben gehad
Onderzoek ten opzichte van
een referentietest, maar niet
met alle kenmerken die onder
A2 zijn genoemd
Prospectief cohort
onderzoek van
voldoende omvang en
follow-up, waarbij
adequaat gecontroleerd
is voor ‘confounding’ en
selectieve follow-up
voldoende is
uitgesloten.
Prospectief cohort
onderzoek, maar niet
met alle kenmerken als
genoemd onder A2 of
retrospectief cohort
onderzoek of patiëntcontrole
onderzoek
* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen
gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor
interventies.
Beschrijving en beschouwing van de gepubliceerde artikelen zijn indien van toepassing te
vinden onder het kopje ‘beschrijving van de literatuur’.
- 9 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Conclusie
Het wetenschappelijk materiaal is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het
meest relevante bewijs is weergegeven. Hiervoor is onderstaande indeling gehanteerd:
Niveau van conclusies
Conclusie gebaseerd op
1 Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
onderzoeken van niveau A2
2 1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
onderzoeken van niveau B
3 1 onderzoek van niveau B of C
4 Mening van deskundigen
Deze indeling is vooral geschikt voor het beoordelen van de waarde van therapeutische
interventies. De waarde van diagnostische en prognostische factoren kunnen niet door
gerandomiseerd onderzoek worden beoordeeld. Derhalve kan voor deze vaak zeer uitgebreid
onderzochte factoren, hooguit een niveau 3 worden aangegeven.
Overige overwegingen
Naast de wetenschappelijke onderbouwing zijn er voor het formuleren van een advies vaak
andere aspecten van belang, bijvoorbeeld patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid of
organisatorische aspecten. Deze worden besproken onder het kopje ‘overige overwegingen’.
Aanbeveling
De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke
conclusie, waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen. Door het
richtlijnontwikkelproces op deze manier vorm te geven wordt de transparantie van de richtlijn
verhoogd.
Literatuur
Elk hoofdstuk wordt afgesloten met een alfabetische literatuurlijst van de in dat hoofdstuk
aangehaalde referenties.
Alle conceptteksten zijn bediscussieerd door de werkgroep.
Uitgangsvragen
De uitgangsvragen zijn de leidraad voor de opbouw van deze richtlijn. Rondom de uitgangsvragen is
onderstaande documentstructuur gebouwd, waarin naast alle uitgangsvragen ook de eerder
behandelde onderwerpen in geactualiseerde vorm aan de orde komen. Verder zijn alle overige
teksten uit de richtlijn behandeling van het mammacarcinoom 2006 waar nodig up to date gemaakt.
Screening
Screeningsmiddelen
• Borstzelfonderzoek als screeningsmiddel
• Lichamelijk onderzoek als screeningsmiddel
• Screening met behulp van mammografie
● Wat is de startleeftijd bij wel en géén mutatiedraagsters in relatie tot de stralenbelasting?
• Screening met behulp van echografie
• Screening met behulp van MRI
Screening in het kader van het landelijk bevolkingsonderzoek
• Verlagen van de screeningsleeftijd naar 40-50 jaar: hoe verhouden zich de voor- en nadelen?
• De optimale eindleeftijd voor screening
• Bevolkingsonderzoek Borstkanker (BOB): aan welke voorwaarden moet de informatieoverdracht
naar de kliniek voldoen?
Screening buiten het landelijk bevolkingsonderzoek
• Hoe hoog is het risico op borstkanker van de verschillende risicofactoren?
- 10 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Bij welke risicofactoren moet worden gescreend op mammacarcinoom buiten het landelijk
bevolkingsonderzoek?
• Is er een indicatie voor spoed-DNA diagnostiek?
• Is screening op ovariumcarcinoom bij vrouwen met familiaire belasting voor mammacarcinoom
kosteneffectief?
• Welke vrouwen komen in aanmerking voor screening buiten het bevolkingsonderzoek?
• Welke vrouwen wordt verwijzing naar een klinisch genetisch centrum geadviseerd?
• Hoe moet de (lange termijn) follow-up georganiseerd zijn van vrouwen die ontslagen zijn uit de
follow-up na behandeling voor mammacarcinoom?
• Wat is de toegevoegde waarde van de mammacare-verpleegkundige of nurse practitioner
mammacare op de mammapoli?
Diagnostiek
Klinische aspecten
• Verwijscriteria van huisarts naar de tweede lijn voor symptomatische patiënten
Beeldvormende diagnostiek
• Mammografie en echografie
• Verslaglegging m.b.v. BI-RADS classificatie
• Beeldvormende diagnostiek en punctie bij cysten
• Beeldvormende diagnostiek en punctie bij fibroadenoom
• Beeldvormende diagnostiek en punctie bij mannen met mamma-afwijkingen
• Beeldvormende diagnostiek: MRI
● Heeft het zin bij de groep patiënten waarbij, na diagnostiek d.m.v. mammografie en
echografie nog geen zekere diagnose mammacarcinoom gesteld kan worden, de
diagnostiek uit te breiden met MRI?
● Verslaglegging MRI
Pathologie
• Cytologie en histologie
● In welke situaties is histologie noodzakelijk en wanneer kan met cytologie volstaan
worden?
● Wat is de plaats van de vacuum-assisted biopsy apparatuur in de preoperatieve
diagnostiek?
• Verslaglegging pathologie
• Wat is het beleid t.a.v. begeleiding en follow-up bij vrouwen waarbij een benigne afwijking is
vastgesteld?
Preoperatief beleid
• Bij welke patiënten is preoperatief een echografie van de oksel geïndiceerd?
• Heeft het zin, na het stellen van de diagnose mammacarcinoom (middels PA), MRI te gebruiken
om het verdere beleid te bepalen (door iets te zeggen over o.a.tumorgrootte, multifocaliteit,
multicentraliteit)?
• Moeten vrouwen met een preoperatieve diagnose invasief lobulair carcinoom een MRI ondergaan
ter bepaling van de uitgebreidheid en multifocaliteit van de tumor?
Organisatie
• Wat zijn de kwaliteitseisen met betrekking tot communicatie, begeleiding, psychosociale zorg en
gestructureerde bereikbaarheid voor naar het mammateam verwezen vrouwen?
• Is het wenselijk dat de volledige diagnostiek inclusief pathologie in één dag moet worden
afgerond?
Behandeling
Adjuvante chemotherapie
• Welk combinatie van chemotherapeutica is het meest effectief als adjuvante therapie?
● een anthracycline-bevattend schema?
● een anthracycline/taxaan-bevattend schema?
uitgesplitst naar kenmerken van patiënte en tumor (leeftijd, klier-, hormoon- en Her2receptor
status), de soort taxaan en het aantal kuren.
Adjuvante hormonale therapie
• Wat is de optimale adjuvante hormonale therapie?
● voor postmenopauzale patiënten
● voor premenopauzale patiënten (controle ovariële functie)
uitgesplitst naar kenmerken van patiënte en tumor (klier-, hormoon- en Her2- receptor
- 11 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
status)
● extended adjuvante hormonale behandeling voor patiënten met een
hormoon-gevoelige tumor
Neoadjuvante behandeling
• Wat is de klinische relevantie van neoadjuvante chemotherapie en andere systemische therapie
bij de behandeling van het operabele (early) mammacarcinoom? (outcomes: meer MST met
behoud van lokale controle, betere survival bij volgende chemotherapie)
Risicoprofilering
• Wat is de beste wijze van risicoprofilering (nadere specificatie)?
Follow-up
• Aanpassing follow-up schema
Kans op axillair recidief mammacarcinoom
• Wat is de kans op axillaire/regionale terugkeer van het mammacarcinoom na okselkliertoilet in de
volgende situaties: N0; N1-3; N>3 okselmetastase?
Implementatie
In verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rekening te houden met de
implementatie van de richtlijn. Daarbij werd expliciet gelet op factoren die de invoering van de richtlijn
in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Hierbij valt bijvoorbeeld alleen al te denken aan de
multidisciplinaire samenstelling van de werkgroep en het uitvoeren van een knelpuntenanalyse. Op
deze manier is een richtlijn ontwikkeld die antwoord geeft op vragen die in het veld leven.
De richtlijn wordt breed verspreid onder alle ziekenhuizen, wetenschappelijke en beroeps-
verenigingen en integrale kankercentra. De richtlijn is electronisch beschikbaar tenminste op oncoline
(www.oncoline.nl) en op www.cbo.nl. Samenvattingen van de richtlijn worden ter publicatie
aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Ook in andere tijdschriften of bij
bijvoorbeeld nascholingsbijeenkomsten kan de richtlijn onder de aandacht worden gebracht. Ter
bevordering van het gebruik van de richtlijn beveelt de werkgroep zowel de integrale kankercentra als
de wetenschappelijke en beroepsverenigingen aan de richtlijn bij herhaling onder de aandacht te
brengen van de leden. Eventuele knelpunten bij het gebruik van de richtlijnen kunnen dan besproken
worden en, waar opportuun, teruggekoppeld worden aan de landelijke richtlijnwerkgroep in het kader
van de levende richtlijn. Desgewenst kunnen delen van de richtlijn nader geëxpliciteerd worden door
regionale toevoegingen op te stellen of lokale vertaalslagen te maken in afdelings- en/of
ziekenhuisprotocollen.
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en
aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Na
autorisatie van de richtlijn door een beroepsvereniging, wordt de richtlijn gezien als deel van de
‘professionele standaard’.
Aangezien de aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënte’, kunnen
zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zonodig afwijken van de richtlijn. Afwijken
van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt
afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.
Belangenverstrengeling
Voor de revisie van het screeningsdeel van de richtlijn is ten dele financiering verkregen van de Orde
van Medisch Specialisten. Voor de update van het behandelingsdeel van de richtlijn is financiering
verkregen van de Vereniging van Integrale Kankercentra. Aan alle werkgroepleden is gevraagd een
belangenverklaring in te vullen, waarin ze hun banden met de farmaceutische industrie aangeven.
Een overzicht van deze belangenverklaringen is opgenomen in bijlage 9.
Actualisering/levende richtlijn
Deze eerste integrale richtlijn Mammacarcinoom, die de totale zorg voor vrouwen met (verdenking op)
een mammacarcinoom omvat wordt, indien nodig, jaarlijks geactualiseerd.
- 12 -

HOOFDSTUK 1: SCREENING
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Screening kan worden uitgevoerd met borstzelfonderzoek, klinisch borstonderzoek, mammografie,
echografie of MRI. Wil de screening doelmatig zijn, dan moet tenminste aan de volgende voorwaarden
zijn voldaan:
• De kans dat met de screeningsmethode een carcinoom wordt gevonden moet voldoende groot
zijn (voldoende hoge prevalentie). Het aantal fout-positieve en fout-negatieve resultaten moet
zoveel mogelijk beperkt worden (hoge sensitiviteit en specificiteit);
• De kans dat vroege behandeling van een met screening gevonden tumor de prognose verbetert,
moet voldoende groot zijn.
1.1 Screeningsmiddelen
1.1.1 Borstzelfonderzoek als screeningsmiddel
In 4 recente systematische reviews wordt screening met behulp van borstzelfonderzoek beoordeeld,
veelal tezamen met lichamelijk onderzoek en screening met mammografie [Kösters, 2003; Weiss,
2003; Elmore, 2005; Humphrey, 2002]. Daarnaast zijn er zowel prospectieve als retrospectieve
cohortonderzoeken waarin vergeleken wordt tussen het wel/niet verrichten van borstzelfonderzoek als
screeningsmiddel en waarin vergeleken wordt tussen carcinomen die wel/niet door de vrouw zelf
gevonden waren.
Er is geen onderzoek dat aantoont dat borstzelfonderzoek een goede methode is om de kans om te
sterven aan borstkanker te verkleinen. In alle vergelijkende onderzoeken, waarin groepen vrouwen
zijn vergeleken die wel intensief waren geïnstrueerd borstzelfonderzoek te doen in vergelijking tot een
groep vrouwen die dat niet werd geadviseerd, is de gemiddelde tumorgrootte gelijk, evenals de sterfte
aan mammacarcinoom. De vrouwen die aan borstzelfonderzoek doen hebben een grotere kans om
een onnodige borstoperatie te ondergaan voor een goedaardige aandoening [Kösters, 2003; Elmore,
2005; Weiss, 2003; Humphrey, 2002].
Anderzijds is het percentage carcinomen, dat gedetecteerd wordt omdat ze palpabel zijn nog steeds
aanzienlijk. Skinner (2001) meldt in een overzicht een percentage niet-palpabele carcinomen
variërend van 17,5–58% in 10 studies bij vrouwen boven de 40 jaar. De auteurs berekenden dat zelfs
bij een deelname van 100% en een accuratesse van het mammogram van 100% er nog steeds 13%
van de carcinomen door middel van een door de vrouw zelf ontdekte knobbel aan het licht komt. Ze
suggereren een verschil in proliferatiesnelheid of proliferatiepatroon tussen palpabele en nietpalpabele
tumoren. Dit wordt niet gesteund door Diratzouian (2004) en Kaplan (2006) die in
multivariate analyses geen effect vinden van detectiemethode op de overleving.
Barlow (2002) stelt vast in een retrospectieve studie van 41.427 diagnostische mammografieën
(indien geïndiceerd aangevuld met echografie), dat bij een door de vrouw gevoelde knobbel de
sensitiviteit van het mammogram toeneemt. Bij deze groep is het percentage carcinomen groter dan
wanneer er geen zelfgevoelde knobbel was: 72,2% tegen 48,4%. Met andere woorden: een door de
vrouw zelf gevoelde afwijking is positief gerelateerd aan een daadwerkelijk aanwezige massa. Dit
wordt in meerdere studies bevestigd en geldt met name voor de palpabele afwijking, niet voor de
overige symptomen, zoals tepeluitvloed, lokale pijn etc. [Kavanagh, 2000; Lumachi, 2002; Aiello,
2004]. Echter de specificiteit wordt nadelig beïnvloed, met name in de jonge leeftijdsgroepen. (Zeer)
jonge vrouwen kunnen daardoor zelfs nadelen ondervinden van borstzelfonderzoek, vanwege een
relatief kleine kans op mammacarcinoom in vergelijking met een veel grotere kans op benigne
afwijkingen [Thomas, 2002].
Een aparte groep vormen de vrouwen die een borstsparende operatie hebben ondergaan in verband
met mammacarcinoom. De optredende locoregionale recidieven worden even vaak gevonden door de
vrouw zelf, als door klinisch borstonderzoek en het mammogram, zie hiervoor verder 1.3.3.
Conclusies
Niveau 1
Niveau 1
- 13 -
De mammacarcinomen, die door borstzelfonderzoek als screeningsmiddel zijn ontdekt,
hebben geen betere prognose dan op andere wijze ontdekte mammacarcinomen.
A1 Kösters 2003, Elmore 2005, Weiss 2003, Humphrey 2002
Een door de vrouw zelf gevoelde knobbel is positief gerelateerd aan een daadwerkelijk
aanwezige massa.
A2 Barlow 2002, Lumachi 2002, Aiello 2004

Niveau 1
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Bij een door de vrouw zelf gevoelde knobbel neemt de sensitiviteit van het mammogram
toe, maar de specificiteit neemt af, met name bij de zeer jonge vrouwen.
A2 Barlow 2002, Kavanagh 2000, Thomas 2002
Overige overwegingen
In het algemeen wordt kennis van het eigen lichaam gepropageerd en als positief beoordeeld. In het
verlengde hiervan liggen de vragen van de vrouw over het hoe en waarom van borstzelfonderzoek,
gesteld aan de huisarts, de leden van het mammateam, de patiëntenorganisaties, etc.
Ook al is de rol van het borstzelfonderzoek gering, dit wil niet zeggen, dat door de vrouw zelf gevoelde
palpabele afwijkingen en andere klachten niet serieus genomen moeten worden. De mogelijke
aanwezigheid van een palpabele afwijking veroorzaakt ongerustheid, waarbij grondig onderzoek dient
te worden uitgevoerd, ongeacht de leeftijd of het risicoprofiel van de vrouw. De resultaten moeten met
de vrouw worden besproken en als de bevinding niet eenduidig benigne is, dient aanvullend
beeldvormend onderzoek te worden verricht.
Bij vrouwen in de screeningsleeftijd moet worden uitgelegd dat een knobbel een reden is voor verder
onderzoek en dat screening hier niet geschikt voor is. Hier moet voorkomen worden dat de
symptomatische vrouw zich ten onrechte door de screening voelt gerustgesteld, zie ook 1.2.3.
Aanbevelingen
Borstzelfonderzoek kan niet worden aanbevolen als methode om sterfte aan mammacarcinoom te
verminderen.
Verzoeken om voorlichting en uitleg met betrekking tot borstzelfonderzoek en met betrekking tot
zelfgevoelde knobbels dienen vanzelfsprekend steeds te worden gehonoreerd. Bij jonge vrouwen is
het wegnemen van ongerustheid van groot belang.
Steeds moet worden overwogen of de bevinding in aanmerking komt voor nader onderzoek. Zie ook
2.1.1.
Literatuur
• Aiello EJ, Buist DS, et al. Rate of breast cancer diagnoses among postmenopausal women with
self-reported breast symptoms. J Am Board Fam Pract 2004; 17: 408-15.
• Barlow WE, Lehman CD, Zheng Y, Ballard-Barbash R, Yankaskas BC, Cutter GR, et al.
Performance of diagnostic mammography for women with signs or symptoms of breast cancer.
J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1151-9.
• Diratzouian H, Freedman GM, Hanlon HL, Eisenberg DF, Anderson PR. Importance of physical
examination in the absence of a mammographic abnormality for the detection of early-stage
breast cancer. Clin Breast Cancer 2005; 6: 330-3.
• Elmore JG, Armstrong K, Lehman CD, Fletcher SW. Screening for breast cancer. JAMA 2005;
293: 1245-58.
• Humphrey LL, Helfland M, Chan BK, Woolf SH. Breast cancer screening: a summary of
evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 137: 347-60.
• Kaplan HG, Malmgren JA. Disease-specific survival in patient-detected breast cancer. Clin
Breast Cancer 2006; 7: 133-40.
• Kavanagh AM, Giles GG, Mitchell H, Cawson JN. The sensitivity, specificity, and positive
predictive value of screening mammography and symptomatic status. J Med Screen 2000; 7:
105-10.
• Kösters JP, Gøtzsche PC. Regular self-examination or clinical examination for early detection of
breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD003373.
DOI: 10.1002/14651858.CD003373.
• Lumachi F, Ermani M, Brandes AA, Boccagni P, Polistina F, Basso SM, et al. Breast complaints
and risk of breast cancer. Population-based study of 2,879 self-selected women and long-term
follow-up. Biomed Pharmacother 2002; 56: 88-92.
• Skinner KA, Silberman H, Sposto R, Silverstein MJ. Palpable breast cancers are inherently
different from nonpalpable breast cancers. Ann Surg Oncol 2001; 8: 705-10.
• Thomas DB, Gao DL, Ray RM, Wang WW, Allison CJ, Chen FL, et al. Randomized trial of
breast self-examination in Shanghai: final results. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1445-57.
• Weiss NS. Breast cancer mortality in relation to clinical breast examination and breast selfexamination.
Breast J 2003; 9: S86-9.
- 14 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
1.1.2 Klinisch borstonderzoek als screeningsmiddel
In dezelfde 4 systematische reviews waarin borstzelfonderzoek wordt beoordeeld, wordt ook
screening met behulp van klinisch borstonderzoek beoordeeld [Kösters, 2003; Weiss, 2003; Elmore,
2005; Humphrey, 2002]. Barton verrichtte een meta-analyse over het klinisch borstonderzoek in 1999.
Daarnaast zijn er cohortonderzoeken waarin vergeleken wordt tussen klinisch borstonderzoek als
screeningsmiddel en beeldvormende technieken, met name mammografie. De CNBSS-2 studie
[Miller, 2000] is een RCT (randomised controlled trial, gerandomiseerd vergelijkend onderzoek) met
klinisch borstonderzoek in één van de studiearmen, naar aanleiding van deze studie is door
Rijnsburger (2004) een modelanalyse verricht. Studies bij vrouwen met een sterk verhoogd risico
vergelijken klinisch borstonderzoek ook met MRI (zie ook hoofdstuk 1.1.5). Vooral in de grote studies
wordt het klinisch borstonderzoek uitgevoerd door getrainde gezondheidswerkers, zoals
verloskundigen, mammacare-verpleegkundigen en nurse practitioners. Ook over educatie en het
mogelijke kwaliteitsverschil tussen deze zorgverleners zijn diverse studies verricht [Coleman, 2001;
Barton, 1999].
Het verschil tussen borstzelfonderzoek en klinisch borstonderzoek betreft ondere andere de
kwaliteitseisen die aan het klinisch borstonderzoek kunnen worden gesteld. Studies hierover geven
aan, dat een goed klinisch borstonderzoek aangeleerd moet worden en tijd vergt, tenminste enkele
minuten. Als aan deze voorwaarden is voldaan, wordt er geen kwaliteitsverschil gemeld tussen het
resultaat van artsen en andere gezondheidswerkers [Coleman, 2001]. Kösters is ten aanzien van het
klinisch borstonderzoek minder duidelijk dan bij het borstzelfonderzoek (2003).
Ook al beschrijven veel onderzoekers het klinisch borstonderzoek als een nutttig aanvullend
instrument, in de studies zijn de sensitiviteit en de positief voorspellende waarde gering. Feigin (2006)
beschrijft een retrospectieve studie naar de bijdrage en de kosten van klinisch borstonderzoek naast
beeldvormende techniek bij 60.027 asymptomatische vrouwen door nurse practitioners. Zonder het
uitvoeren van klinisch borstonderzoek zou 3% van de carcinomen gemist zijn. De kosten bedroegen
ruim $122.000 per gevonden carcinoom. Elmore vermeldde in 1998 een kans op een fout-positieve
bevinding na 5 rondes klinisch borstonderzoek van 13,4%.
De waarden verschillen en zijn sterk afhankelijk van de samenstelling van de populatie (zie evidence
tabel in bijlage 3). In de prospectieve studie van Oestreicher (2005) bij 61.688 asymptomatische
vrouwen van 40 jaar en ouder was de gemiddelde sensitiviteit 4%, deze was het hoogst bij vrouwen
met dense mammae tussen 50-59 jaar (6,8%) en het laagste bij vrouwen met adipeuze mammae
tussen 50 en 59 jaar (1,8%).
In de gerandomiseerde Canadese CNBSS-2 studie werd een vergelijking gemaakt tussen jaarlijkse
mammografie gecombineerd met klinisch borstonderzoek versus jaarlijks klinisch borstonderzoek
Bijna 40.000 vrouwen tussen de 50 en 59 jaar werden gerandomiseerd, waarbij alle vrouwen goede
instructie kregen voor klinisch borstonderzoek. De gemiddelde follow-up tijd was 13 jaar. [Miller, 2000].
Alhoewel er geen verschil werd gevonden tussen beide armen wat betreft de overleving, waren de
gevonden tumoren in de groep van jaarlijkse mammografie gecombineerd met palpatie gemiddeld
kleiner en hadden zij vaker een negatieve klierstatus. Rijnsburger gebruikte deze data voor een
modelanalyse over de waarde van het mammogram. De schattingen die zij op grond van deze data
geeft voor de sensitiviteit van het klinisch borstonderzoek bij vrouwen onder de 50 variëren van 0,4%
voor T1a tumoren tot 32% voor T2+ tumoren [Rijnsburger, 2004, Rijnsburger, 2005].
Bij deze hoge waarden kunnen een aantal opmerkingen worden gemaakt. In de Canadese studie
werd het klinisch borstonderzoek uitgevoerd door speciaal hiertoe getrainde verpleegkundigen en nam
5 tot 10 minuten in beslag. Maar de vraag, in hoeverre de tumor zou zijn gemist als het klinisch
borstonderzoek niet zou zijn uitgevoerd en alleen met mammografie was volstaan, kon op grond van
deze studie niet kan worden beantwoord.
Als gescreend wordt bij vrouwen met een hoog- en zeer hoog-risico met klinisch borstonderzoek in
combinatie met mammografie en MRI, worden eveneens maar zeer weinig extra carcinomen
gevonden. Wel is het aantal fout-positieve bevindingen hier relatief laag, lager dan bij de MRI. Deze
studies bevatten relatief kleine populaties met een korte follow-up [Warner, 2004; Kriege, 2004].
Bij vrouwen met een mammacarcinoom in de voorgeschiedenis, die daarvoor een borstsparende
ingreep hebben ondergaan, liggen de percentages carcinomen, uitsluitend gevonden met klinisch
borstonderzoek wel hoger, zie hiervoor 1.3.3. De resultaten van deze en additionele studies zijn ook
samengevat in een evidence tabel in bijlage 3.
- 15 -

Conclusies
Niveau 2
Niveau 3
Niveau 3
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Klinisch borstonderzoek naast mammografie bij screening op mammacarcinoom heeft
een lage sensitiviteit en een hoog percentage fout-positieve bevindingen en is daardoor
niet kosteneffectief.
A2 Oestreicher 2005
B Feigin 2006, Elmore 1998, Bobo 2000, Elmore 2005, Pisani 2006
Bij hoog-risico vrouwen is het aantal fout-positieve palpatiebevindingen in vergelijking
met die van mammografie en MRI acceptabel.
B Kriege 2004, Warner 2004, Tilanus 2000
Modelanalyse van de CNBSS-2 study sluit niet uit, dat klinisch borstonderzoek bij hoogrisico
vrouwen toch kosteneffectief kan zijn.
C Rijnsburger 2004, Rijnsburger 2005
Overige overwegingen
Klinisch borstonderzoek dient een vast onderdeel te zijn van elk consult van een vrouw met
mammapathologie. Dit neemt niet weg, dat het periodiek klinisch borstonderzoek naast beeldvorming
in de algemene populatie als geselecteerde screeningsmethode in het kader van onze
gezondheidszorg niet kosteneffectief is. Bij vrouwen die een intensief screeningsprogramma nodig
hebben speelt het klinisch borstonderzoek mogelijk wel een rol. Studies van deze groepen hebben
nog een te korte follow-up.
Aanbevelingen
Klinisch borstonderzoek is geïndiceerd bij klachten en zelf gevoelde palpabele afwijkingen.
Klinisch borstonderzoek als screeningsmethode naast beeldvormende techniek heeft in de algemene
populatie bij vrouwen zonder borstkanker in de voorgeschiedenis een zeer beperkte meerwaarde ten
aanzien van het vinden van een primair mammacarcinoom en wordt daarom niet aanbevolen.
Klinisch borstonderzoek bij vrouwen die gescreend worden buiten het BOB heeft een beperkte waarde
naast beeldvorming, maar kan een bijdrage leveren bij vrouwen jonger dan 50 jaar.
Literatuur
• Barton MB, Harris R, Fletcher SW. The rational clinical examination. Does the patient have
breast cancer? The screening clinical breast examination: should it be done? How? JAMA
1999; 282: 1270-80.
• Bobo JK, Lee NC, Thames SF. Findings from 752.081 clinical breast examinations reported to a
national screening program from 1995 through 1998. J Natl Cancer Inst 2000: 92: 971-6.
• Coleman EA, Coon SK, Fitzgerald AJ, Cantrell MJ. Breast cancer screening education:
comparing outcome skills of nurse practitioners students and medical residents. Clin Excell
Nurse Pract 2001; 5: 102-7.
• Elmore JG, Barton MB, Moceri VM, Polk S, Arena PJ, Fletcher SW. Ten-year risk of false
positive screening mammograms and clinical breast examinations. N Engl J Med 1998; 338;
1089-96.
• Elmore JG, Armstrong K, Lehman CD, Fletcher SW. Screening for breast cancer. JAMA 2005;
293: 1245-58.
• Feigin KN, Keating DM, Telford PM, Cohen MA. Clinical Breast examination in a comprehensive
breast cancer screening program: Contribution and Cost. Radiology 2006; 240: 650-5.
• Humphrey LL, Helfland M, Chan BK, Woolf SH. Breast cancer screening: a summary of
evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 137: 347-60.
• Kösters JP, Gøtzsche PC. Regular self-examination or clinical examination for early detection of
breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD003373.
DOI: 10.1002/14651858.CD003373.
• Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, Besnard PE, Zonderland HM, Obdeijn IM, et al. Efficacy of
MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic
predisposition. N Engl J Med 2004; 351: 427-37.
- 16 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Miller AB, To T, Baines CJ, Wall C. Canadian National Breast Screening Study-2: 13-year
results of a randomized trial in women aged 50-59 years. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1490-9.
• Oestreicher N, Lehman CD, Seger DJ, Buist DS, White E. The incremental contribution of
clinical breast examination to invasive cancer detection in a mammography screening program.
Am J Roentgenol 2005; 184: 428-32.
• Pisani P, Parkin DM, Ngelangel C, Esteban D, Gibson L, Munson M, et al. Outcome of
screening by clinical examination of the breast in a trial in the Philippines. Int J Cancer 2006;
118: 149-54.
• Rijnsburger AJ, van Ootmarssen GJ, Boer R, Draisma G, To T, Miller AB et al. Mammography
benefit in the Canadian National Breast Screening Study-2: a model evaluation. Int J Cancer
2004;110:756-62.
• Rijnsburger AJ, Draisma G, der Kinderen AJ, Tilanus-Lindhorst MMA, Oosterwijk JC,
Zonderland HM et al. Screening women with a familial or genetic predisposition to breast
cancer: costs and effects of alternative screening policies. In Rijnsburger AJ Thesis: Effects and
costs of breast cancer screening in women with a familial or genetic predisposition, Rotterdam
2005, p 109-25.
• Tilanus-Linthorst MMA, Bartels CCM, Obdeijn AIM, Oudkerk M. Earlier detection of breast
cancer by surveillance of women at familial risk. Eur J Cancer 2000; 36: 514-9.
• Warner E, Plewes DB, Hill KA, Causer PA, Zubovits JT, Jong RA, et al. Surveillance of BRCA1
and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography,
and clinical breast examination. JAMA 2004; 292: 1317-25.
• Weiss NS. Breast cancer mortality in relation to clinical breast examination and breast selfexamination.
Breast J 2003; 9: S86-9.
1.1.3 Screening met behulp van mammografie
Screening met behulp van mammografie is de enige screeningsmethode waarbij een reductie van de
mortaliteit is vastgesteld bij voldoende kosteneffectiviteit, met name bij vrouwen van 50-75 jaar
[Groenewoud, 2007; Fracheboud, 2006; Fracheboud, 2004; De Koning, 2003; Otto, 2003].
De landelijke screening met behulp van mammografie (Bevolkingsonderzoek op Borstkanker, BOB) is
in Nederland algemeen geaccepteerd, inclusief de nadelen van het onderzoek, met name de soms
pijnlijke compressie, de stralenbelasting en de niet optimale diagnostische accuratesse. Vanuit het
Landelijk Evaluatie Team voor Bevolkingsonderzoek naar Borstkanker (LETB) en het Landelijk
Referentie Centrum voor Bevolkingsonderzoek op Borstkanker (LRCB) is het aantal fout-negatieve en
fout-positieve verwijzingen aan een continue kwaliteitscontrole onderhevig. In de periode 1990-1997
was de positief voorspellende waarde van een verwijsadvies 48%, over de totale periode tot en met
2005 is dit gedaald tot 41%. De oorzaak is enerzijds een stijging van het verwijspercentage en
anderzijds een toename van deelname van jonge vrouwen in met name de eerste screeningsronde
[LETB XI, 2005].
De detectie van 75% van de tumoren in een vroeger stadium levert niet alleen een betere
levensverwachting bij terecht doorverwezen patiënten, maar het heeft ook zijn invloed op
behandelaspecten als lokale controle en adjuvante therapie. In vergelijking met 1986-1988 is de
mortaliteit van het mammacarcinoom in 1997 significant gedaald. Deze daling heeft zich in de jaren
daarop voortgezet en bedroeg in 2001 –19,9% [Otto, 2003]. Recente cijfers laten zien dat deze daling
zich nog verder heeft voortgezet en bedraagt nu –26% [LETB XI, 2005].
Wat is de startleeftijd bij wel en géén genmutatiedragers in relatie tot de stralenbelasting?
Beschrijving van de literatuur
Er is gebruik gemaakt van het NHSBSP-rapport en van de evaluatierapporten van het BOB. Voor de
genmutatiedraagsters werd gebruik gemaakt van twee onderzoeken, waarin cohorten worden
beschreven waarin is gekeken naar het effect van straling op het ontstaan van mammacarcinoom bij
vrouwen met een BRCA1 of BRCA2 mutatie [Narod, 2006; Andrieu, 2006].
Dosimetrie
De gemiddelde weefseldosis per mammografie bedraagt ongeveer 2 mGy per foto (mGy = milliGray =
gangbare maat voor stralingsdosis). De totale dosis bedraagt een veelvoud van 2 mGy per onderzoek.
Dit getal kent een grote spreiding, de dosis kan oplopen tot 22 mGy per onderzoek bij de 0,1%
vrouwen die een grote borstdikte én veel klierweefsel hebben [NHSBSP, 2003]. In het BOB bedraagt
- 17 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
de geschatte dosis 1,3 mGy per opname [Zoetelief, 2005].
Ter vergelijking: per jaar absorbeert iedere inwoner van Nederland ongeveer 1–2 mGy aan natuurlijke
achtergrondstraling, afkomstig uit de kosmos en de aarde.
De ontwikkeling van nieuwe, digitale apparatuur in combinatie met hoge kwaliteit werkstations doet de
behoefte aan mammografieën met hoog contrast toenemen, waardoor de dosering per patiënte de
tendens kan vertonen geleidelijk op te lopen, de zogenaamde ‘dose creep’. Daarnaast vertoont de
ontwikkeling van digitale apparatuur een grote diversiteit. Zo worden zowel DR (direct radiography) als
CR (computed radiography) systemen op de markt gebracht, die onderling sterk in stralingsbelasting
kunnen verschillen. [Seibert, 2004].
Risicoinschatting
De kans op een door straling geïnduceerd carcinoom is zeer klein en kan niet worden berekend, maar
uitsluitend worden geschat op basis van epidemiologische risicomodellen van retrospectieve studies.
Zo’n carcinoom is niet te onderscheiden van de ‘gewone’ carcinomen, waardoor het zeer moeilijk is,
het risico goed in te schatten. Daarbij komt, dat de latentietijd erg lang kan zijn, tot ongeveer 20 jaar.
In een analyse van Preston waarin data van acht cohorten zijn samengevoegd, is gevonden dat er
een lineaire relatie is tussen het extra risico op mammacarcinoom en de stralingsdosis [Preston,
2002]. Er bestaat geen eenvoudig model waarmee de extra risico’s kunnen worden samengevat.
Daarnaast zijn er ruime betrouwbaarheidsintervallen, bij de interpretatie moet hiermee dan ook
rekening worden gehouden. [NHSBSP, 2003].
Voor jongere vrouwen ligt het risico hoger, omdat het weefsel gevoeliger is voor straling, er doorgaans
sprake is van denser klierweefsel en van een langere levensverwachting [Preston, 2002].
BRCA1 en BRCA2 genen zijn betrokken bij DNA-reparatieprocessen. Mutatiedraagsters zullen dus in
theorie minder goed in staat zijn eventuele schade na blootstelling aan ioniserende straling te
repareren. Op grond hiervan moet worden verondersteld, dat de kans op een stralingsgeïnduceerd
mammacarcinoom bij deze populatie groter is dan bij niet-genmutatiedraagsters. In een recent
gepubliceerde retrospectieve case-control studie werd het effect van screeningsmammografie op het
ontstaan van mammacarcinoom vergeleken bij vrouwen met een BRCA1/2 mutatie versus vrouwen
zonder een dergelijke mutatie [Narod, 2006]. Uit deze studie bleek niet dat bij vrouwen met een
BRCA1/2 positieve status meer mammacarcinomen voorkomen (OR: 1,03; 95% BI: 0,85-1,25). Uit
een ander recent retrospectief cohort onderzoek waarin is gekeken naar het effect van thoraxfoto’s op
het ontstaan van mammacarcinoom bleek dat de vrouwen die ooit een of meer thoraxfoto’s hadden
ondergaan wel meer kans hadden op mammacarcinoom (hazard ratio: 1,54; 95% BI: 1,1-2,1)
[Andrieu, 2006]. In dit onderzoek werd ook gevonden dat dit effect sterker is bij vrouwen onder de 40
(Hazard Ratio: 1,79; 95% BI: 1,3-2,5).
Risicogetallen
Het lifetime risico om een stralingsgeïnduceerd mammacarcinoom te krijgen is afhankelijk van de
startleeftijd. Het is zeer laag bij vrouwen tussen de 50 en 65 jaar: 1 per miljoen per mGy dosis. Het
lifetime risico voor een vrouw tussen de 25 en 30 jaar is bijna twee keer zo groot (1,8) [NHSBSP,
2003; Berrington de Gonzalez, 2005].
In een Brits screeningsonderzoek wordt de verhouding tussen het aantal gedetecteerde en het aantal
geïnduceerde carcinomen geschat op 170:1. Deze verhouding verslechtert bij toename van
klierweefsel. [NHSBSP, 2003]. In het Nederlandse bevolkingsonderzoek wordt uitgegaan van een
geschatte dosis van 1,3 mGy per opname en een verhouding tussen het aantal gedetecteerde en het
aantal geïnduceerde letale carcinomen van 250 à 400:1 [Beemsterboer, 1998; LETB XI, 2005].
Voor de groep genmutatiedraagsters zijn nog geen aparte risicogetallen ten aanzien van een
stralingsgeïnduceerd mammacarcinoom bekend. Alhoewel de onderzoeken [Narod, 2006; Andrieu,
2006] elkaar tegenspreken lijkt het waarschijnlijk dat de ratio mortaliteitswinst als gevolg van de
screening tegenover mortaliteit door screening bij vrouwen met een genmutatie ongunstiger ligt dan bij
vrouwen zonder een dergelijke mutatie.
In een recente modelstudie is gekeken naar de optimale startleeftijd voor screening van vrouwen met
een familiaire belasting voor mammacarcinoom buiten het kader van het BOB [Jacobi, 2006]. In dit
onderzoek is er vanuit gegaan dat screening kosteneffectief is wanneer de kosten van screening
vergelijkbaar zijn met de kosten van het BOB voor vrouwen van 50-52 jaar. Op basis van
kosteneffectiviteit werd gevonden dat het lifetime risico van een jonge vrouw voor mammacarcinoom
tenminste 30% moet bedragen om screening buiten het BOB vanaf het 40 e levensjaar te
rechtvaardigen. Dit komt ongeveer overeen met een relatief risico (RR) van 3. Langere termijnen
tussen de screeningsrondes voor vrouwen onder de 50 jaar hebben geen zin, omdat daarmee het
aantal intervalcarcinomen op ontoelaatbare wijze toeneemt [Jacobi, 2006] (zie ook 1.3.2).
- 18 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Conclusies
Niveau 1
Niveau 2
Het lifetime risico om een stralingsgeïnduceerd mammacarcinoom te krijgen wordt voor
een vrouw tussen de 50 en 65 jaar, die deelneemt aan het BOB geschat op 1 per
miljoen per mGy dosis. Het lifetime risico voor een vrouw tussen de 25 en 30 jaar is het
bijna twee keer zo groot.
A1 NHSBSP 2003
Er is op dit moment geen klinisch bewijs, dat als gevolg van ioniserende straling vaker
tumorinductie optreedt bij vrouwen met een BRCA1 of 2 genmutatie dan bij
leeftijdsgenoten, die geen genmutatiedraagsters zijn.
B Narod 2006, Andrieu 2006
Overige overwegingen
Door straling geïnduceerde carcinomen zijn niet te onderscheiden van mammacarcinomen, die door
andere oorzaken zijn ontstaan. De kans op het optreden ervan is zeer gering, daarnaast treden ze pas
op na een latentieperiode van tenminste 10 jaar. Omdat het hier gaat om jaarlijks terugkerende
röntgenonderzoeken bij gezonde vrouwen is extra voorzichtigheid niettemin geboden.
Een andere reden voor extra voorzichtigheid is de digitalisering van de mammografie techniek. Ook
op dit punt is waakzaamheid geboden, om te voorkomen, dat de weefseldosis per mammografie per
apparaat teveel uiteen gaat lopen. Het ALARA-principe (As Low As Reasonably Achievable) moet hier
steeds in acht worden genomen.
Aanbevelingen
Screening met behulp van mammografie is de enige screeningsmethode waarbij een reductie van
mortaliteit is vastgesteld bij voldoende kosteneffectiviteit, met name bij vrouwen van 50 tot 75 jaar.
De kans op een stralingsgeïnduceerd mammacarcinoom bij deelname aan het BOB is
verwaarloosbaar klein.
De overgang van analoge naar digitale mammografie vraagt niettemin om voortdurende
waakzaamheid, omdat de dosis bij de verschillende digitale systemen een grote diversiteit vertoont en
het gevaar bestaat voor de zogenaamde ‘dose creep’.
Er zijn onvoldoende gegevens over de werkelijke incidentie van stralingsgeïnduceerd
mammacarcinoom als gevolg van de verhoogde susceptibiliteit voor genmutatiedraagsters, om hen
deze screening te ontraden. Anderzijds zijn er ook onvoldoende gegevens ten aanzien van
mortaliteitsdaling als gevolg van de mammografische screening bij deze groep.
Derhalve wordt voor genmutatiedraagsters een startleeftijd jonger dan 30 jaar niet aangeraden.
Als geen sprake is van een genmutatie, maar wel van een verhoogd risico op mammacarcinoom op
basis van erfelijke belasting, waarvoor de vrouw in aanmerking komt voor screening, wordt een
startleeftijd van 35 of 40 jaar geadviseerd. Zie hiervoor 1.3.2.
Het is niet terecht om bij deze vrouwen onder de 50 jaar op basis van stralingsangst af te wijken van
een termijn van één jaar tussen de screeningsrondes , omdat daardoor het aantal intervalcarcinomen
onevenredig zal toenemen.
Literatuur
• Andrieu N, Easton DF, Chang-Claude J, Rookus MA, Brohet R, Cardis E, et al. Epidemiological
Study of BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers (EMBRACE). Gene Etude Prospective Sein
Ovaire (GENEPSO); Gen en Omgeving studie van de werkgroep Hereditiair Borstkanker
Onderzoek Nederland (GEO-HEBON); International BRCA1/2 Carrier Cohort Study (IBCCS)
Collaborators' Group. Effect of chest X-rays on the risk of breast cancer among BRCA1/2
mutation carriers in the international BRCA1/2 carrier cohort study: a report from the
EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and IBCCS Collaborators' Group. J Clin Oncol 2006;
24: 3361-6.
• Beemsterboer PM, Warmerdam PG, Boer R, Koning HJ de. Radiation Risk of mammography
related to benefit in screeningprogrammes: a favourable balance? J Med Screen 1998; 5: 81-7.
- 19 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Berrington de Gonzalez A, Reeves G. Mammographic screening before age 50 years in the UK:
comparison of the radiation risks with the mortality benefits. Br J Cancer 2005; 93: 590-6.
• Fracheboud J, Groenewoud JH, Boer R, Draisma G, de Bruijn AE, Verbeek AL, et al. Seventyfive
years is an appropriate upper limit for population-based mammographic screening. Int J
Cancer 2006; 15; 118: 2020-5.
• Fracheboud J, Otto SJ, van Dijck JA, Broeders MJ, Verbeek AL, de Koning HJ; National
Evaluation Team for Breast cancer screening (NETB). Decreased rates of advanced breast
cancer due to mammography screening in The Netherlands. Br J Cancer 2004; 91: 861-7.
• Groenewoud JH, Otten JD, Fracheboud J, Draisma G, van Ineveld BM, Holland R. Costeffectiveness
of different reading and referral strategies in mammographic screening in The
Netherlands. Breast Cancer Res Treat 2007 102(2):211-8
• Jacobi CE, Nagelkerke NJ, van Houwelingen JH, de Bock GH. Breast cancer screening, outside
the population-screening program, of women from breast cancer families without proven
BRCA1/BRCA2 mutations: a simulation study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15:
429-36.
• Koning de HJ. Mammographic screening: evidence from randomised controlled trials. Review.
Ann Oncol 2003; 14: 1185-9.
• LETB. Landelijke evaluatie van bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. Rotterdam
LETB (XI), 2005.
• Narod SA, Lubinski J, Ghadirian P, Lynch HT, Moller P, Foulkes WD, et al. Hereditary Breast
Cancer Clinical Study Group. Screening mammography and risk of breast cancer in BRCA1 and
BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Lancet Oncol 2006; 7: 402-6.
• NHSBSP Publication No 54. Review of Radiation Risk in Breast Screening. 2003.
www.cancerscreening.nhs.uk.
• Otto SJ, Fracheboud J, Looman CW, Broeders MJ, Boer R, Hendriks JH, et al. Initiation of
population-based mammography screening in Dutch municipalities and effect on breast-cancer
mortality: a systematic review. Lancet 2003; 361: 1411-7.
• Preston DL, Mattsson A, Holmberg E, Shore R, Hildreth NG, Boice JD Jr. Radiation effects on
breast cancer risk: a pooled analysis of eight cohorts. Radiat Res 2002; 158: 220-35. Erratum
in: Radiat Res 2002; 158: 666.
• Seibert JA. Physics of Mammography. RSNA Categorial Course in Diagnostic Radiology
Physics: Advances in Breast Imaging-Physics, Technology, and Clinical Applications. 2004; 43-
60.
• Zoetelief J, Thijssen MAO, Koning HJ de, Jansen JTM, Veldkamp WJH, Draisma G.
Stralingsbelasting bij het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. Eindrapport CVZ
project, 2005.
1.1.4 Screening met behulp van echografie
Er zijn op dit moment nog geen data uit afgeronde RCT’s beschikbaar ter evaluatie van echografie als
screeningsmodaliteit. Er zijn wel single-center studies uitgevoerd, meestal bij vrouwen met dens
klierweefsel, waarbij geïnvolueerd mammaweefsel als exclusiecriterium werd gebruikt. Bij Hou
(Taiwanese populatie, 2002) werd alleen gescreend bij verhoogd risico op basis van belaste
familieanamnese. In deze studies werden kleine tumoren gevonden. Aangezien een kleine tumor
positief gerelateerd is met mortaliteitsreductie kan dit mogelijk als een gunstig ‘surrogaat-endpoint’
worden beschouwd.
Screening met echografie kan niet los gezien worden van mammografie, hetgeen de meerwaarde
verkleint. Deze meerwaarde is in studies waarin ook wordt vergeleken met MRI significant kleiner dan
die van de MRI (zie ook de evidence tabel in bijlage 3) [Elmore, 2005; Warner, 2004; Kuhl, 2005;
Leach, 2005]. MRI is daarentegen kostbaarder en invasiever.
Op dit moment is in de Verenigde Staten de ACRIN 6666 trial gaande, een multi-center studie (14
deelnemende centra), waarin asymptomatische vrouwen met een verhoogd risico en met dens
klierweefsel jaarlijks mammografie en echografie gedurende 3 jaar ondergaan [Berg, 2003]. Het
primaire doel is de detectie van tumoren die mammografisch occult zijn. Het echografisch onderzoek
wordt uitgevoerd volgens het voor deze studie ontworpen protocol. Tussentijdse analyse van enkele
studie-aspecten heeft de volgende gegevens opgeleverd [Berg, 2006]:
• Er is goede interobserver overeenkomst met betrekking tot benigne afwijkingen;
• Korte termijn follow-up werd geïndiceerd geacht bij 6,6%;
• Van de laesies kleiner dan 5mm is de detectiekans 50%;
• De duur van het echografisch onderzoek, uitgevoerd volgens het protocol bedraagt gemiddeld
- 20 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
31 minuten, veel langer dan vermeld in de overige literatuur (bijv. Kolb (2002): ruim 4 minuten).
Na het beëindigen van deze studie zou nog een studie naar mortaliteitsdaling noodzakelijk zijn,
voordat alle vragen over deze vorm van screening zullen zijn beantwoord [Berg, 2003; Berg, 2006].
Conclusie
Niveau 2
Ten behoeve van screening heeft echografie een te lage sensitiviteit om implementatie
op grote schaal te rechtvaardigen.
B Elmore 2005, Berg 2006
Overige overwegingen
In Nederland wordt het echografisch onderzoek van de mamma uitgevoerd door de radioloog, bij
voorkeur de radioloog die ook het mammografisch onderzoek superviseert en beoordeelt. Screening
met echografie is hierdoor kostbaar, zeker met het oog op de tijdsduur van het onderzoek. Daarbij
moet men zich realiseren, dat de resultaten van studies altijd een enigszins geflatteerd beeld geven in
vergelijking met de dagelijkse praktijk.
Aanbeveling
Echografie van de borst kan niet worden aanbevolen als screeningsmethode ten aanzien van het
vinden van een primair mammacarcinoom.
Literatuur
• Berg WA. Rationale for a Trial of screening breast ultrasound: American College of Radiology
Imaging Network (ACRIN) 6666. Am J Roentgenology 2003; 180: 1225-8.
• Berg WA, Blume JD, Cormack JB, Mendelson EB. Operator dependence of physicianperformed
whole breast US: Lesion Detection and Characterization. Radiology 2006; 241: 355-
65.
• Elmore JG, Armstrong K, Lehman CD, Fletcher SW. Screening for breast cancer. JAMA 2005;
293:1245-56.
• Hou MF, Chuang HY, Ou-Yang F, Wang CY, Huang CL, Fan HM, et al. Comparison of breast
mammography, sonography and physical examination for screening women at high risk of
breast cancer in taiwan. Ultrasound Med Biol 2002; 28: 415-20.
• Kolb TM, Lichy J, Newhouse JH. Comparison of the performance of screening mammography,
physical examination, and breast US and evaluation of factors that influence them: an analysis
of 27.825 patient evaluations. Radiology 2002; 225: 165-75.
• Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC, Morakkabati-Spitz N, Wardelmann E, Fimmers R, et al.
Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women
at high familial risk for breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 8469-76.
• Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, Easton DF, Eeles RA, Evans DG, et al. Screening with
magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of
breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 2005; 365: 1769-78.
• Warner E, Plewes DB, Hill KA, Causer PA, Zubovits JT, Jong RA, et al. Surveillance of BRCA1
and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography,
and clinical breast examination. JAMA 2004; 292: 1317-25.
1.1.5 Screening met behulp van MRI
Publicaties over screening met behulp van MRI betreffen voornamelijk patiëntenpopulaties met een
verhoogd risico op grond van familiaire belasting. De behoefte aan deze vorm van screening is
gebaseerd op het feit dat met name bij genmutatiedraagsters het mammacarcinoom optreedt op
jeugdige leeftijd en het daarmee gepaard gaande dense klierweefsel, in combinatie met een hoge
groeisnelheid. De resultaten van deze prospectieve cohortstudies zijn vrijwel uniform, steeds is de
sensitiviteit van de MRI superieur aan die van de mammografie (zie onderstaande tabel). De hoge
sensitiviteit geldt met name voor de invasieve tumoren, de sensitiviteit voor DCIS is lager. Door de
hogere kosten van de MRI en de lagere specificiteit is screening met MRI wel aanzienlijk duurder dan
screening met mammografie. Door het gunstige stadium waarin tumoren worden gevonden, wordt een
mortaliteitsdaling verwacht. Met name in de groep van BRCA1 of 2 genmutatiedraagsters, waarin de
mammacarcinoomincidentie hoog is, wordt ook een acceptabele kosteneffectiviteit verwacht.
Voorwaarde hiervoor is wel een goede patiëntenselectie en onderzoek in studieverband [Tilanus,
2000; Rijnsburger, 2005; Calderon-Margalit, 2004].
- 21 -

Resultaattabel van vergelijking MRI met mammografie in verschillende studies
Kriege
Nederland,
2004
Warner
Canada,
2004
Kuhl
Duitsland,
2005
Leach,
Engeland,
2005
Sensitiviteit
Mammografie
Sensitiviteit
MRI
Specificiteit
Mammografie
Specificiteit
MRI
Richtlijn mammacarcinoom 2008
≤ 1 cm* ≤ 2cm** N0***
40 71 95 90 43 75 79
36 77 99,8 95 56 100 87
33 91 97 97 38 92 79
40 77 93 81 44 79 81
* percentage tumoren kleiner dan 1 cm
** percentage tumoren kleiner dan 2 cm
*** percentage tumoren zonder lymfkliermetastasen
Conclusie
Niveau 1
Screening met MRI van jonge vrouwen met verhoogd risico op grond van familiaire
belasting en van genmutatiedraagsters is sensitiever dan met mammografie.
Tumoren gevonden met MRI en mammografie bij jonge vrouwen met verhoogd risico
op grond van familiaire belasting en van BRCA1 of 2 genmutatiedraagsters worden in
een gunstig stadium gevonden.
A2 Kriege 2004, Warner 2004, Kuhl 2005, Leach 2005
Overige overwegingen
Screening met MRI is kostbaar, tijdrovend en niet overal beschikbaar. De beoordeling van de
onderzoeksresultaten vereist specifieke radiologische expertise, met name in verband met de lage
specificiteit. De beoordelingscriteria zijn deels vastgelegd in het Breast Imaging en Reporting System
(BI-RADS), maar deels nog niet gestandaardiseerd. Met name niet-palpabele aankleurende laesies
vereisen een aparte follow-up, waarbij soms een MRI-geleide biopsie noodzakelijk is. Deze procedure
is nog niet op iedere MRI-locatie uitvoerbaar. Om hormoon-geïnduceerde aankleuring te vermijden,
wordt aanbevolen, het MRI-onderzoek te plannen in de tweede week van de menstruele cyclus.
Aanbeveling
Screening met behulp van MRI dient gereserveerd te blijven voor vrouwen met sterk verhoogd risico,
met name de BRCA1 of 2 genmutatiedraagsters (zie ook 1.3.2).
Literatuur
• Calderon-Margalit R, Paltiel O. Prevention of breast cancer in women who carry BRCA1 or
BRCA2 mutations: a critical review of the literature. Int.J Cancer 2004; 112: 357-64.
• Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, Besnard PE, Zonderland HM, Obdeijn IM, et al. Efficacy of
MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic
predisposition. N Engl J Med 2004; 351: 427-37.
• Kriege M. Breast cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. The role
of MRI.Thesis, Rotterdam 2006.
• Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC, Morakkabati-Spitz N, Wardelmann E, Fimmers R, et al.
Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women
at high familial risk for breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 8469-76.
• Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, Easton DF, Eeles RA, Evans DG, et al. Screening with
magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of
breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 2005; 365: 1769-78.
• Rijnsburger AJ, Draisma G, der Kinderen AJ, Tilanus-Lindhorst MMA, Oosterwijk JC,
Zonderland HM et al. Screening women with a familial or genetic predisposition to breast
cancer: costs and effects of alternative screening policies. In Rijnsburger AJ Thesis: Effects and
costs of breast cancer screening in women with a familial or genetic predisposition, Rotterdam
2005.
- 22 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Tilanus-Linthorst MM, Obdeijn IM, Bartels KC, de-Koning HJ, Oudkerk M. First experiences in
screening women at high risk for breast cancer with MR imaging. Breast Cancer Res Treat.
2000; 63: 53-60.
• Warner E, Plewes DB, Hill KA, Causer PA, Zubovits JT, Jong RA, et al. Surveillance of BRCA1
and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography,
and clinical breast examination. JAMA 2004; 292: 1317-25.
1.2 Screening in het kader van het landelijk bevolkingsonderzoek
1.2.1 Verlagen van de screeningsleeftijd naar 40-50 jaar: hoe verhouden zich de voor- en
nadelen?
Tabar (1995) beschreef dat screening tussen 40 en 49 moeilijk is vanwege een subset van
snelgroeiende tumoren in deze groep van patiënten. Voor een hogere mortaliteitsreductie zou
frequentere screening noodzakelijk zijn.
Humphrey (2002) stelt in een review van de literatuur voorzichtig dat ondanks de ‘mixed results’ er
voor de groep van 39-75 jaar gunstige effecten van screening te verwachten zijn, hoewel deze op
oudere leeftijd het meest uitgesproken zijn. Ten aanzien van de kosteneffectiviteit gebruikt Salzman
(1997) een Markov model en een Montecarlo berekening. De uitkomst is dat screening tussen de
leeftijden van 40 en 49 jaar minder kosteneffectief is vanwege de matige accuratesse van
mammografie en de lagere incidentie van mammacarcinoom in deze groep.
De Canadian Task Force on Preventive Health Care stelt dat in de groep 40-49 jaar de voor- en
nadelen elkaar in evenwicht houden en dat de vrouw na goede voorlichting zelf moet kiezen [Ringash,
2001]. Een Canadese studie die in 2002 werd gepubliceerd door Miller kon aanvankelijk geen
mortaliteitsreductie aantonen, maar een recente update laat dit wel zien, al is de (statistisch
significante) mortaliteitsreductie in het cohort 40-49 jaar lager dan in de oudere groep [Coldman,
2006]. De US Preventive Services Task Force (2002) vinden wel dat er voldoende evidence is bij de
groep tussen 40-49 jaar, zij komen tot de aanbeveling op 40-jarige leeftijd te starten en graderen de
mate van evidence als ‘fair’. In de nieuwe richtlijn van de American College of Physicians [Qaseem,
2007] en in een review van Armstrong (2007) wordt gewezen op de bestaande controversen. Een
meer individuele benadering door middel van voorlichting, over de potentiële voor- en nadelen wordt
voorgesteld.
Er ontbrak tot op heden een gerandomiseerde screeningsstudie (uitgangspunt mortaliteitsreductie)
met een volledig overtuigende opzet en voldoende power. Recent verschenen de resultaten van een
in 1991 begonnen trial uit het Verenigd Koninkrijk [Moss, 2006]. Dit onderzoek omvat 161.000
vrouwen van 40 of 41 jaar. Hiervan werden 54.000 vrouwen in de interventie-arm geïncludeerd. De
overigen vormden de controlegroep. Eerder verscheen reeds een tussenevaluatie op basis van
surrogaatuitkomsten zoals de grootte, lymfklierstatus, histologisch type en stadium van de tumoren in
de gescreende groep ten opzichte van de controlegroep [Moss, 2005]. Op basis van deze resultaten
werd een mortaliteitsreductie in de gescreende groep verwacht. Wel werd al gesteld dat de
uiteindelijke mortaliteitsreductie moest worden beschouwd in het licht van de balans tussen de
gevonden tumoren en de geïnduceerde tumoren [Berrington de Gonzalez, 2005].
De cijfers die eind 2006 werden gepubliceerd blijken consistent te zijn met eerdere studies: Bij
vrouwen van 40-49 jaar, die uitgenodigd worden voor een screeningsmammogram wordt de diagnose
mammacarcinoom eerder gesteld dan bij niet-geïnviteerde vrouwen. [Moss, 2006] In de studie van
Moss werd na een gemiddelde follow-up van 10,7 jaar een reductie van 17% bereikt. Dit getal bleek
echter niet statistisch significant. Gecorrigeerd voor non-compliance (geheel of gedeeltelijk afzien van
deelname) werd een mortaliteitsreductie van 24% berekend. De opkomst was 68% in de eerste ronde
en 70% bij de vervolgrondes, in totaal kreeg 81% tenminste één screeningmammogram.
In het begeleidende editorial wordt gesteld dat de trend naar mortaliteitsreductie wordt bevestigd,
maar dat er nog steeds teveel onzekerheid is over de nadelige effecten, zoals onterechte
geruststelling, fout-positieve onderzoeken en kanker-inductie door straling [Djulbegovic, 2006].
Conclusie
Niveau 2
Screening met mammografie van vrouwen tussen de 40 en 50 jaar liet een verschil in
mortaliteitsreductie tussen de interventie- en controlearm zien van 15-17%. Dit verschil
was niet statistisch significant.
Voor de vrouwen die volledig met het programma meededen, werd een reductie van
24% berekend.
A2 Moss 2006
- 23 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Overige overwegingen
In Nederland vindt thans screening, in het kader van het BOB, plaats bij vrouwen tussen 50 en 75
jaar. Het is de vraag of screening uitgebreid zou moeten worden naar vrouwen tussen 40 en 50 jaar.
Gebaseerd op de landelijke cijfers van de Integrale Kankercentra (http://www.ikcnet.nl of
http://www.kankerregistratie.nl) toont de incidentie van mammacarcinoom een duidelijke stijging vanaf
40 jaar ten opzichte van de groep jonger dan 40 jaar, maar de absolute incidentie in de groep 45-50
jaar is dusdanig hoger dan die van 40-45 jaar, dat begonnen zou kunnen worden met het bestuderen
van de screeningsmogelijkheden bij deze subgroep.
De gevonden cijfers zijn weliswaar minder gunstig dan voor de huidige voor screening in aanmerking
komende populatie, maar dat is vanzelfsprekend gezien de slechtere screeningsperformance bij het
densere borstweefsel bij de jongere groep [LETB XI, 2005]. Niettemin verdient het onze serieuze
aandacht en wel om de volgende redenen:
Stralingsrisico’s
In 2005 is het eindverslag uitgekomen van een onderzoek naar de stralenbelasting van het
Nederlandse bevolkingsonderzoek [Zoetelief, 2005]. Zie hiervoor 1.1.3. De Nederlandse resultaten
zijn relatief gunstig In combinatie met de hier onder beschreven ontwikkeling op het punt van digitale
mammografie, zou dat de balans ten gunste van een uitbreiding van screening naar een jongere
populatie kunnen doen omslaan.
Komst van de digitale mammografie
Er is recent een rapportage over de ‘digital mammographic imaging screening trial’ (DMIST)
verschenen waaruit blijkt dat door de komst van de digitalisering er nu sterke aanwijzingen zijn dat de
diagnostische accuratesse van de mammografie significant beter is voor het jongere cohort [Pisano,
2005]. In dit Amerikaanse onderzoek werd de diagnostische waarde van analoge en digitale
mammografie in de screening op gerandomiseerde basis vergeleken. Gemiddeld genomen was er
geen significant verschil in testprestaties. In bepaalde subgroepen kwam digitale mammografie beter
uit de bus, namelijk bij vrouwen onder de 50 jaar, vrouwen met radiologisch dens klierweefsel en
vrouwen vóór of rond de menopauze.
Bij de invoering van digitale screening, die in Nederland op dit moment onder regie van het
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) wordt uitgevoerd en die over twee jaar landelijk
geïmplementeerd moet zijn, dienen de uitkomsten van de DMIST-trial te worden betrokken, ten
aanzien van een eventuele uitbreiding naar een jonger cohort.
Geleidelijke verandering binnen de diagnostiek in het natraject
De komst van de screening bracht een aanzienlijke groep niet-palpabele afwijkingen met zich mee. De
ontwikkelingen binnen de ziekenhuizen hebben zich mede door deelname aan projecten zoals het
Doorbraakproject vooral toegespitst op snelle diagnostiek (mammapoliklinieken) en op het verkrijgen
van een vaststaande diagnose vóór operatief ingrijpen door minimaal invasieve procedures onder
echogeleide of stereotaxie. Ook de komst van de schildwachtklierprocedure is een reden om in zo
veel mogelijk gevallen een diagnostische operatie te voorkomen. Bij veel chirurgen is een grote mate
van terughoudendheid ontstaan om in te grijpen bij een niet-palpabele afwijking zonder optimaal
geïnformeerd te zijn. Eerder nog wordt de minimaal invasieve ingreep herhaald als er tussen
pathologisch en radiologisch onderzoek discongruentie bestaat. Het uiteindelijke percentage patiënten
dat als gevolg van de screening een onnodige operatie ondergaat is nu veel lager vergeleken met de
manier van werken in de periode waarop de onderbouwing van de screening werd gemaakt. Uit de
kwaliteitscriteria die op dit moment worden gehanteerd (Handboek organisatie mammazorg, zie bijlage
8) kan worden afgeleid, dat het mogelijk moet zijn in 90% van de gevallen preoperatief een diagnose
te hebben.
Ervaringen en beleid elders
Alhoewel in de meerderheid van de 24 landen met screeningsprogramma’s de instapleeftijd 50 jaar
bedraagt zijn er in Australië, IJsland, Zweden, Portugal en Oostenrijk programma’s die vanaf 40 jaar
beginnen en twee landen (Spanje en Uruguay) waar het programma op 45 jaar start. Het National
Cancer Institute in de Verenigde Staten adviseert vrouwen tussen 40 en 50 jaar een jaarlijks
screeningsmammogram te laten maken (http://www.cancer.gov).
Juridische aspecten
Volgens de wet op het bevolkingsonderzoek moet voor een uitbreiding van de screening een
vergunning door het ministerie van VWS worden afgegeven, na een advies van de Gezondheidsraad
(http://www.minvws.nl/dossiers/preventie/bevolkingsonderzoek/wet-op-het-bevolkingsonderzoekwbo.asp).
- 24 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Aanbeveling
Als de digitalisering van het BOB is afgerond, wordt door de werkgroep aanbevolen te starten met een
studie, waarin de mogelijkheden en de beleidsconsequenties worden onderzocht van jaarlijkse
screening van vrouwen uit de algemene populatie van 45-49 jaar.
1.2.2 De eindleeftijd voor screening
Over de eindleeftijd van de screening bestaat op dit moment minder discussie dan over de
startleeftijd. De kosteneffectiviteit van screening van de algemene populatie neemt af met de leeftijd
door verschillende factoren. Er zijn aanwijzingen, dat de sojourn time (de tijd dat de tumor
asymptomatisch is, maar wel met een test detecteerbaar) toeneemt met de jaren [Fracheboud, 2006],
daarnaast speelt bijkomende co-morbiditeit een rol. Hierdoor gaan de negatieve effecten van de
screening bij oudere vrouwen steeds zwaarder wegen [Satariano, 1994; Boer, 1995; Welch, 1998].
Ook het aantal gewonnen levensjaren neemt relatief af [Kerlikowske, 1999]. Ofschoon er geen RCT’s
zijn kan de studie van Francheboud (2006) worden gezien als ondersteuning van het besluit binnen
het kader van het Nederlandse bevolkingsonderzoek om de screening te beëindigen na het 75 e
levensjaar. De werkgroep handhaaft daarom de aanbeveling uit de richtlijn Screening en Diagnostiek
2000
Aanbeveling
Screening op mammacarcinoom bij vrouwen boven de 75 jaar wordt niet geadviseerd.
Literatuur
• Armstrong K, Moye E, Williams S, Berlin JA, Reynolds EE. Screening mammography in women
40-49 years of age: a systematic review for the American College of Physicians. Ann Intern Med
2007; 146: 516-26.
• Berrington de Gonzalez A, Reeves G. Mammographic screening before age 50 years in the UK:
comparison of the radiation risks with the mortality benefits. Br J Cancer 2005; 93: 590-6.
• Beemsterboer PM, Warmerdam PG, Boer R, de Koning HJ. Radiation Risk of Mammography
related to benefit in Screeningprogrammes: a favourable balance? J Med Screen 1998; 5: 81-7.
• Boer R, de Koning HJ, van Oortmarssen GJ, van der Maas PJ. In search of the best upper age
limit for breast cancer screening. Eur J Cancer 1995; 31A: 2040-3.
• Coldman A, Philips N, Warren L, Kan L. Breast cancer mortality after screening mammography
in British Columbia women. Int J Cancer 2006; 102: 1076-80.
• Djulbegovic B, Lyman GH. Screening mammography at 40-49 years: regret or no regret?
Comment. Lancet 2006; 368: 2035-7.
• Fracheboud J, Groenewoud JH, Boer R, Draisma G, de Bruijn AE, Verbeek AL, et al. Seventyfive
years is an apporopriate upper age limit for population-based mammography screening. Int
J Cancer 2006; 118: 2020-5.
• Humphrey LL, Helfand M, Chan BK, Woolf SH. Breast cancer screening: a summary of the
evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 137: 347-60.
• Kerlikowske K, Salzmann P, Phillips KA, Cauley JA, Cummings SR. Continuing screening
mammography in women aged 70 to 79 years: impact on life expectancy and costeffectiveness.
JAMA 1999; 282: 2156-63.
• LETB. Landelijke evaluatie van bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. Rotterdam
LETB (XI), 2005.
• Moss S, Waller M, Anderson TJ, Cuckle H. Trial Management Group. Randomised controlled
trial of mammographic screening in women from age 40: predicted mortality based on surrogate
outcome measures. Br J Cancer 2005; 92: 955-60.
• Moss SM, Cuckle H, Evans A, Johns L, Waller M, Bobrow L. Effect of mammographic screening
from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years’ follow-up: a randomsied comtrolled
trial . Lancet 2006; 369: 2053-60.
• Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E, Yaffe M, Baum JK, et al. Digital Mammographic Imaging
Screening Trial (DMIST) Investigators Group. Diagnostic performance of digital versus film
mammography for breast-cancerscreening. N Engl J Med 2005; 353: 1773-83.
• Qaseem A, Snow V, Sherif K, Aronson M, Weiss KB, Owens DK. Screening mammography in
women 40-49 years of age: a clinical practice guideline form the American College of
Physicians. Ann Intern Med 2007; 146: 511-5.
• Ringash J; Canadian Task Force on Preventive Health Care. Preventive health care, 2001
- 25 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
update: screening mammography among women aged 40-49 years at average risk of breast
cancer. CMAJ 2001; 164: 469-76.
• Satariano WA, Ragland DR. The effect of comorbidity on 3-year survival of women with primary
breast cancer. Ann Intern Med 1994; 120: 104-10.
• Salzmann P, Kerlikowske K, Phillips K. Cost-effectiveness of extending screening
mammography guidelines to include women 40 to 49 years of age. Ann Intern Med 1997; 127:
955-65.
• Smith RA, Duffy SW, Gabe R, Tabar L, Yen AM, Chen TH. The randomized trials of breast
cancer screening: what have we learned? Radiol Clin North Am 2004; 42: 793-806.
• Tabar L, Fagerberg G, Chen HH, Duffy SW, Gad A. Screening for breast cancer in women aged
under 50: mode of detection, incidence, fatality, and histology. J Med Screen 1995; 2: 94-8.
• Welch HG, Fisher ES. Diagnostic testing following screening mammography in the elderly. J
Natl Cancer Inst 1998; 90: 1389-92.
• Zoetelief J, Thijssen MAO, Draisma G, Koning HJ de. Stralingbelasting bij het
bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. Rapport i.o.v. het College van
Zorgverzekeringen; 2006.
1.2.3 Bevolkingsonderzoek borstkanker (BOB): Aan welke voorwaarden moet de
informatieoverdracht naar de kliniek voldoen?
Eenieder die bij de screening en het natraject betrokken is, dient zich ten volle te realiseren dat
screening een manier is om sterfte aan mammacarcinoom terug te dringen en dat het niet de perfecte
en sluitende manier is om de vrouw tegen het mammacarcinoom te beschermen. Van alle deelnemers
heeft slechts een klein deel een mammacarcinoom, fout-negatieve en fout-positieve uitslagen zijn
onvermijdelijk, maar leiden voortdurend tot discussies.
Jørgensen (2006) stelt dat dit tenminste gedeeltelijk teruggevoerd kan worden op de voorlichting en
de informatie die aan geïnviteerde vrouwen wordt gegeven. Deze is vaak te rooskleurig en schept
niet-realistische verwachtingen. Mogelijk omdat deze informatie een dubbel doel dient: het
bevolkingsonderzoek is zeer gebaat bij grote opkomst en spant zich hiervoor in op uitnodigende wijze,
waardoor de balans tussen de voor- en nadelen beïnvloed wordt. Het is van het grootste belang dat
aandacht besteed wordt aan objectiviteit in deze informatieverstrekking. Met name dient erop
gewezen te worden dat een vrouw met een palpabele afwijking of een ander symptoom niet in de
screening thuishoort [BVN, 2003]. Het RIVM is verantwoordelijk voor de informatieverstrekking in
Nederland.
Daarnaast moet het BOB voortdurend streven naar optimale communicatie met het natraject om de
negatieve effecten van de screening, met name de extra onderzoeken van de fout-positieve
bevindingen, zo klein mogelijk te houden.
De verwachting is dat na de volledige digitalisering het voor de verantwoordelijke
screeningsorganisatie mogelijk zal zijn om de kerninformatie (de afwijking op het mammogram) met
de nader te beschrijven overdrachtsinformatie van de screeningsradioloog te allen tijde digitaal aan de
verantwoordelijke zorgverlener beschikbaar te kunnen stellen. Echter, ook in de analoge situatie is
door het maken onderstaande afspraken een aanzienlijke verbetering van de communicatie te
realiseren.
De screeningsradioloog
De screeningsradioloog draagt er zorg voor dat alle voor het vervolgonderzoek noodzakelijke
informatie wordt verstrekt aan de huisarts. Minimaal dient deze informatie te omvatten: de zijdigheid,
de lokalisatie, de aard, de grootte van de afwijking en van het aantal afwijkingen, dit moet grafisch op
een standaardschets of (een kopie van) het mammogram worden vastgelegd.
In de Verenigde Staten is de accreditatie van de screeningscentra gekoppeld aan het toepassen van
BI-RADS [ACR, 2003]. Aan een screeningsmammogram, dat voor verwijzing in aanmerking komt (een
zogenaamd ‘positief’ screeningsresultaat) kunnen de volgende BI-RADS categorieën worden
toegekend:
• BI-RADS 0, onvolledig onderzoek;
• BI-RADS 4, verdacht, maar niet klassiek;
• BI-RADS 5, zeer verdacht voor maligniteit.
Onder BI-RADS 0 kan bijvoorbeeld worden verstaan: de indicatie tot het uitvoeren van een
vergrotingsopname of echografie, of vergelijking met eerdere onderzoeken, die niet bij het BOB
voorhanden zijn, zodat gedifferentieerd kan worden tussen een reële laesie of een compositiebeeld.
De BI-RADS eindcategorie 3 (waarschijnlijk benigne) hoort niet thuis in een screeningssetting. Deze
- 26 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
categorie mag alleen worden toegekend nadat de noodzakelijke aanvullende beeldvorming heeft
plaatsgevonden, dus in het natraject. Immers, in de Nederlandse screeningssituatie wordt met name
in de vervolgronden veelal volstaan met MLO-opnamen.
Bij toekenning van de eindcategorieën BI-RADS 4 en 5 ligt de nadruk op de mate, waarin de laesie
wordt verdacht van maligniteit, de punctie-indicatie wordt uiteindelijk gesteld in het natraject. De
overige categorieën (BI-RADS 1 en 2) gelden als ‘negatief’ screeningsresultaat en gelden dus voor de
screeningsmammogrammen, die niet voor verwijzing in aanmerking komen (zie ook 2.2.2).
Hoewel de screeningssystemen van de Verenigde Staten en Nederland verschillen kan het BI-RADS
rapportage systeem bij de landelijke uitwerking de communicatie tussen screening en natraject zeker
optimaliseren. Het toepassen van de categorieën met enige verklarende tekst sluit zonder meer aan
bij de manier van werken in de regio’s waar veel aandacht geschonken wordt aan de beschrijving van
de verwezen onderzoeken.
Afwijkingen die aanleiding zijn voor de verwijzing, worden soms niet teruggevonden op het klinisch
gemaakte mammogram. Dat geldt met name voor afwijkingen die klein zijn, die zich op de rand van de
foto bevinden of die op toevallige overprojectie van normale structuren berusten. Deze voor het
uiteindelijke beleid cruciale informatie is veelvuldig oorzaak van onnodige vertraging. Met name door
ten behoeve van de afdeling radiologie in het ziekenhuis kopieën van de (relevante) opnamen mee te
sturen is vergelijking van het screeningsmammogram met het klinische mammogram mogelijk. De
ervaring heeft geleerd dat indien deze bewuste informatie niet voorhanden is en de afwijking niet
evident is, de ziekenhuisradioloog het screeningsmammogram toch zal opvragen, gezien de hoge
positief voorspellende waarde bij deze populatie, zie 1.1.3.
De screeningsorganisatie
De screeningsorganisatie draagt er zorg voor dat alle vrouwen die deelnemen aan het
bevolkingsonderzoek zo snel als organisatorisch mogelijk – bij voorkeur binnen 10 werkdagen
[Harmonisatie Kwaliteitsbeoordeling in de Zorgsector (HKZ), 2006] – per post bericht ontvangen over
de uitslag. De uitslag wordt bij voorkeur niet zodanig verstuurd dat het bericht op een vrijdag of vlak
voor feestdagen aankomt. Bij een positieve uitslag wordt de huisarts op de hoogte gesteld voordat de
cliënt is geïnformeerd. De vrouw krijgt dan het advies met de huisarts contact op te nemen.
De screeningsorganisatie draagt zorg voor de verzending van een verwijsbrief en voor de
beschikbaarheid van het origineel of een kopie van redelijke kwaliteit van het bewuste mammogram
waarop is doorverwezen. Hierbij hoeft kwaliteit van de kopie niet gelijk te zijn aan de kwaliteit waarop
een screeningsradioloog zijn detectie doet. Over de mate van ‘redelijke kwaliteit’ beslist de
coördinerende radioloog of het landelijk referentiecentrum (LRCB, Nijmegen).
De screeningsorganisatie communiceert tijdig met de omgevende ziekenhuizen over de regionale
planning van de screening, opdat de ziekenhuizen de capaciteit van de mammapoli daarop kunnen
aanpassen.
De huisarts
Indien een vrouw is verwezen voor nadere diagnostiek, heeft de huisarts de volgende
verantwoordelijkheden:
• Voorlichting geven aan de vrouw over de te volgen procedure, als aanvulling op de in de
uitslagbrief vermelde informatie;
• Zorg dragen voor verwijzing naar een mammapoli/mammateam, rekening houdend met de
voorkeur van de vrouw. In de meeste regio’s geschiedt verwijzing met behulp van een
formulierenset. Het voor de specialist bestemde formulier uit de set bevat deze gegevens
eveneens en heeft ruimte voor aanvullende informatie van de huisarts, zoals relevante
anamnestische gegevens. Deze bescheiden moeten aan de vrouw worden meegegeven;
• Zelf contact opnemen met de vrouw, indien zij geen contact opneemt met de huisarts;
• Melding van de verwijzing (welke specialist, welk ziekenhuis) aan de screeningsorganisatie.
Hiertoe kan in veel regio’s gebruik worden gemaakt van een in de formulierenset aanwezig
retourblad, waarop de gegevens van de vrouw al ingevuld staan.
Het mammateam
De specialisten betrokken bij de nadere diagnostiek (het mammateam) van vrouwen verwezen uit het
bevolkingsonderzoek zijn ervoor verantwoordelijk dat:
• diagnostiek en behandeling plaatsvinden in een herkenbare organisatiestructuur (zie ook 2.4);
• de huisarts bijtijds op de hoogte is van de bevindingen van de verdere diagnostiek, het
behandelplan en de resultaten daarvan;
• de screeningsorganisatie (liefst binnen drie maanden) op de hoogte wordt gebracht.
- 27 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
De vrouw brengt naar het mammateam een kopie van het verwijsformulier van de screeningsradioloog
mee, bij voorkeur aangevuld met (kopieën van) screeningsfoto’s. De chirurg ziet erop toe dat de
radioloog bij beoordeling van de nieuwe mammogrammen kan beschikken over deze informatie.
Informatieoverdracht binnen het ziekenhuis
De informatie zoals beschreven hoort daar te zijn waar de verwezen vrouw is. Dit is met name van
belang bij de overdracht van de heelkunde naar de radiologie of vice versa. Daarbij dient krachtig te
worden bevorderd dat ook de patholoog de beschikking heeft over de benodigde informatie, inclusief
het mammogram of een kopie. Het mammografisch onderzoek wordt herhaald, zonodig aangevuld
met echografie en punctie en voorzien van een BI-RADS gradering. Als een biopsie van
microcalcificaties wordt verricht, dient altijd een bioptfoto te worden gemaakt.
Informatieoverdracht naar de patiënte
Goed geïnformeerde patiënten zijn beter in staat stress te verwerken. De informatie over de
vervolgonderzoeken dient aan de patiënte te worden verstrekt op ieder moment van het diagnostische
proces, maar zal voornamelijk worden verschaft op de mammapoli door de behandelend chirurg en de
mammacare-verpleegkundige of nurse practitioner mammacare, zie hiervoor ook 1.3.4.
Moeilijk uit te voeren mammografische onderzoeken
Vrouwen, die vanwege een lichamelijke handicap niet in de mobiele units van het BOB kunnen
worden gescreend, kunnen terecht op röntgenafdelingen van ziekenhuizen, die hierover met de lokale
screeningsorganisaties afspraken hebben gemaakt in het kader van de Wet Gelijke Behandeling.
Een andere groep vormen de vrouwen, bij wie het mammogram technisch niet goed uitvoerbaar kan
zijn, bijvoorbeeld vrouwen met intramammaire siliconenprothesen of status na mammasparende
therapie. Als na het eerste bezoek aan de screeningsunit blijkt, dat een goed screeningsmammogram
niet mogelijk is, kan ook deze groep worden geadviseerd het screeningsonderzoek op de
röntgenafdeling van een ziekenhuis te laten verrichten, omdat daar mogelijkheden zijn voor
aanvullende beeldvorming. De huisarts kan hier een intermediaire rol in vervullen. Deze kan de vrouw
er op wijzen, dat klinisch borstonderzoek bij prothesen vaak aanvullende waarde heeft. Voor vrouwen
met mammasparende therapie wordt verwezen naar 1.1.3.
Aanbevelingen
De landelijke coördinatie van het BOB ligt in handen van het RIVM.
Als aanvulling hierop dienen alle regionale screeningsorganisaties ook in de overgangsfase naar de
digitalisering zorg te dragen voor de beschikbaarheid van de mammografische informatie door middel
van (een kopie van) het mammogram waarop de screeningsradioloog de verdachte afwijking heeft
gemarkeerd.
De werkgroep is van mening dat:
• objectieve informatie beschikbaar moet zijn om vrouwen te helpen bij hun keuze om deel te
nemen aan het BOB;
• het RIVM verantwoordelijk is voor een regelmatige update van het beschikbare
voorlichtingsmateriaal;
• de toepassing van BI-RADS in de screening een hulpmiddel kan zijn bij de communicatie
tussen de screeningsradioloog en de radioloog van het mammateam;
• als een screeningsmammogram niet goed uitvoerbaar is, de vrouw geadviseerd moet worden,
het onderzoek op de röntgenafdeling van een ziekenhuis te laten verrichten;
• de screeningsorganisatie tijdig de omgevende ziekenhuizen van de regionale planning op de
hoogte moet stellen, opdat de ziekenhuizen de capaciteit van de mammapoli daarop kunnen
aanpassen.
Literatuur
• American College of Radiology. Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). 4 th
ed.Reston: American College of Radiology; 2003 (www.acr.org)
• BorstkankerVereniging Nederland. Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief voor onderzoek
en behandeling van vrouwen en mannen met borstkanker. BVN, Utrecht, 2003.
• Jørgensen KJ, Gøtzsche PC. Content of invitations for publicly funded screening
mammography. BMJ 2006; 332: 538-41.
• Landelijke evaluatie van bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland. LETB XI,
Rotterdam 2005, hoofdstuk 2.4 blz 13.
• Coördinatiecommissie Borstkankeronderzoek, Ziekenfondsraad. Regeling Taken en
- 28 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Verantwoordelijkheden, 1998.
• HKZ-normen: Bevolkingsonderzoek naar Borstkanker. Certificatieschema versie 2006.
1.3 Screening buiten het landelijk bevolkingsonderzoek
1.3.1 Risicofactoren
Hoe hoog is het risico op mammacarcinoom van de verschillende risicofactoren?
Bij welke risicofactoren moet worden gescreend op mammacarcinoom buiten het BOB?
Er zijn verschillende risicofactoren bekend die een rol spelen in het ontstaan van mammacarcinoom.
Voor een beknopte omschrijving van de literatuursearch wordt verwezen naar bijlage 2, waarbij wordt
vermeld dat er is uitgegaan van reviews. In tabel 1 is een globaal overzicht gegeven van de
risiscofactoren genoemd in deze reviews. Er is gekozen om de risico’s weer te geven door middel van
RR’s. Het omrekenen van RR naar lifetime risico (LTR) is helaas niet altijd mogelijk, daar de hiertoe
benodigde informatie over de populaties niet altijd bekend is. Voor Nederland komt een RR van 1
ongeveer overeen met een LTR van 10%.
Tabel 1. Risicofactoren in het ontstaan van mammacarcinoom.
Factor Relatief risico Referentie
Toegenomen leeftijd (boven de 45 jaar versus onder de 25 jaar) > 10
Dumitrescu 2005
McPherson 2000
Dumitrescu 2005
McPherson 2000
Dumitrescu 2005
McPherson 2000
Mutaties in BRCA1/2 6 – 8
Geografische regio (Noord-Amerika en Noord Europa versus
Verre Oosten, Afrika en Zuid Amerika)
5 – 10
Mammografisch hoge densiteit op oudere leeftijd 4 - 6 Santen 2005
Atypische benigne borstafwijkingen:
Dumitrescu 2005
Atypische (ductale of lobulaire) hyperplasie, flat epithelial atypia,
lobulair carcinoma in situ, papillomen
4 - 5
McPherson 2000
Morrow 1999
Bestraling in voorgeschiedenis; bestraling thorax, M. Hodgkin 2 - 4
Dumitrescu 2005
McPherson 2000
Mammacarcinoom of DCIS in voorgeschiedenis 2 - > 4 Morrow 1999
Late leeftijd eerste kind, na 35 jaar vs. voor 20 jaar 2
Dumitrescu 2005
McPherson 2000
Hoge botdichtheid postmenopauzaal 2 – 3,5 Dumitrescu 2005
Diethylstillbestrol (DES) tijdens zwangerschap 2 McPherson 2000
Late menopauze, na 54 jaar ≤ 2
Nullipariteit < 2
Hormonale substitutie therapie (HST), gebruik meer dan 10 jaar 1,4 – 3
Alcoholgebruik, risico dosisafhankelijk, 2-5 consumpties per dag 1,3 - > 2
Orale contraceptiva, recent gebruik 1,2 – 2,4
Mutaties in andere hoog penetrante genen; p53, PTEN 1 - 6
Eerstegraads verwant met mammacarcinoom
(zie ook hoofdstuk 1.3.2)
1 - 4
Vroege menarche, voor 11 jaar 1- 3
In vitro fertilisatie
Overgewicht
Premenopauzaal, body mass index > 35
Postmenopauzaal, body mass index > 35
Niet duidelijk
verhoogd
0,7
2
Dumitrescu 2005
McPherson 2000
Morrow 1999
Dumitrescu 2005
McPherson 2000
Morrow 1999
Dumitrescu 2005
McPherson 2000
Morrow 1999
Dumitrescu 2005
McPherson 2000
Morrow 1999
Dumitrescu 2005
McPherson 2000
Morrow 1999
Dumitrescu 2005
McPherson 2000
Dumitrescu 2005
McPherson 2000
Morrow 1999
Dumitrescu 2005
McPherson 2000
Morrow 1999
Salhab 2005
Dor 2002
McPherson 2000
- 29 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Voor twee risicofactoren, toegenomen leeftijd boven het 50 e jaar én vrouwelijk geslacht wordt
gescreend in het bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Over geografische regio kan worden
opgemerkt dat het verschil minder groot wordt naarmate mensen uit een laag risico gebied
(bijvoorbeeld Azië) langer wonen in een hoog risico gebied (bijvoorbeeld Noord-Amerika). Daarnaast
is er nog een groot aantal risicofactoren bekend die kunnen worden gegroepeerd onder genetische en
hormonale risicofactoren, atypische benigne borstafwijkingen en omgevingsfactoren (zie tabel 1).
Daarnaast zijn er risicofactoren waarbij een RR van 2 en hoger is gepubliceerd. Het betreft hier leeftijd
eerste kind na het 35 e jaar en hoge botdichtheid postmenopauzaal. Omdat oestrogeen kan bijdragen
aan een hoge botdichtheid, zou oestrogeengebruik als onderdeel van hormonale substitietherapie een
direct verband kunnen hebben als risicofactor in het ontstaan voor mammacarcinoom. Hierdoor zou
niet de hoge botdichtheid, maar oestrogeengebruik de risicofactor kunnen zijn die een RR van 2 en
hoger geeft.
DES-gebruik tijdens zwangerschap geeft een RR van 2, evenals overgewicht postmenopauzaal.
Een RR tot 2 is gepubliceerd voor menopauze na 54 jaar. Menarche voor de leeftijd van 11 geeft een
RR van 1-3. Een eerstegraads verwant met mammacarcinoom geeft een RR van 1 tot 4, afhankelijk
van de leeftijd en verdere familiaire belasting. Langdurig gebruik van hormonale substitutietherapie
geeft een RR van 1,4 tot 3. Ook over alcoholgebruik is een RR van 1,3 tot meer dan 2 gepubliceerd,
afhankelijk van dosis en dieet. Gebruik van orale anticonceptiva geeft in de meeste studies een
relatief risico van minder dan 2. Over in vitro fertilisatie valt op te merken dat er thans geen duidelijke
evidence is dit het risico op mammacarcinoom verhoogt.
Vele andere risicofactoren zijn weliswaar geassocieerd met een statistisch significante toename van
risico in grote populaties, maar zijn van weinig praktische betekenis voor een individuele vrouw.
Een uitzondering hierop vormen de vrouwen die in het eerste of tweede decade behandeld zijn met
een thoraxbestraling meestal in het kader van M.Hodgkin. In een studie van van Leeuwen (2000) is
het RR op mammacarcinoom, maar ook op het ontwikkelen van andere solide tumoren, hoog. Bij
behandeling onder de 20 jaar bedroeg het RR 12,7. Daarom dienen zij hetzelfde
screeningsprogramma aangeboden te krijgen als dat van de genmutatiedraagsters, zie hiervoor 1.3.2,
tabel 4. Voor vrouwen die thoraxbestraling ondergingen op latere leeftijd blijft het nu geldende
screeningsschema ongewijzigd: jaarlijks mammografie, te beginnen vanaf 10 jaar na radiotherapie.
Conclusie
Niveau 2
Het is aangetoond dat de volgende risicofactoren voor een vrouw een relatief risico van
vier of hoger geven op het ontstaan van mammacarcinoom:
• dragerschap van mutaties in de hoog penetrante genen waaronder BRCA1 of 2;
• zeer sterk belaste familieanamnese zonder aangetoonde mutatie in BRCA1 of 2;
• thoraxbestraling in de voorgeschiedenis;
• atypische benigne borstafwijkingen bestaande uit atypische (ductale of lobulaire)
hyperplasie, flat epithelial atypia, lobulair carcinoma in situ, papillomen;
• doorgemaakt ductaal carcinoma in situ;
• doorgemaakt mammacarcinoom;
• mammografisch hoge densiteit op oudere leeftijd.
B Dumitrescu 2005, Morrow 1999, McPherson 2000, Santen 2005
Overige overwegingen
Er is geen consensus over de mate van risicoverhoging die nodig is om een vrouw tot ‘hoog risico’ te
kunnen definiëren. Verschillende risicofactoren zijn meestal in verschillende populaties onderzocht
waardoor het zondermeer bij elkaar optellen niet mogelijk is. Er bestaan echter wel modellen die een
aantal risicofactoren combineren, zoals menarche, leeftijd geboorte eerste kind en eerstegraads
verwant met mammacarcinoom [Gail, 1989; Tyrer, 2004].
De epidemiologisch aangetoonde relatie tussen dens klierweefsel en een verhoogd risico op
mammacarcinoom geldt zowel voor premenopauzale als voor postmenopauzale populaties
[McCormack, 2006]. Echter, deze relatie is aangetoond bij screeningspopulaties. Omdat de meeste
vrouwen hun eerste mammografie pas laat in het derde decade of in het vierde decade ondergaan, is
het niet bekend of de mammografische densiteit bij jong volwassenen ook een voorspellende waarde
heeft. In een grote case-control study bleek dat de kans, dat een mammacarcinoom gevonden wordt
als intervalcarcinoom significant groter is bij de groep vrouwen met >75% klierweefsel in vergelijking
met de groep met

Richtlijn mammacarcinoom 2008
gegevens bekend. Het is wel belangrijk deze vrouwen te informeren over de mammografische
densiteit van hun klierweefsel, om in geval van symptomatologie juist bij deze categorie onterechte
geruststelling te voorkomen. Ook is het van belang, dat de radioloog de densiteit en de
beoordeelbaarheid van het mammogram routinematig in het verslag vermeldt [Kerlikowske 2007]. Zie
ook 2.1.1.
De toename van de incidentie van mammacarcinoom in het algemeen en de hoge frequentie van
lichte risicofactoren, zoals laag kindertal en hoge leeftijd eerste zwangerschap doet de vraag
toenemen naar screening buiten het BOB. Hierop moet met goede voorlichting worden gereageerd.
Als alle vrouwen met lichte risicofactoren buiten het BOB om voor een jaarlijkse mammografie de
afdeling radiologie van een ziekenhuis gaan bezoeken, betekent dit voor deze afdelingen een zware
belasting. Bovendien is het de vraag of die afdelingen voor deze screeningstaak inhoudelijk voldoende
geëquipeerd zijn en of dit mogelijk in strijd is met de WBO (Wet op het bevolkingsonderzoek). Een
andere optie is te streven naar een verlaging van de startleeftijd van het BOB, zie 1.2.1.
In de voorlichting aan vrouwen die zich zorgen maken over hun risico op mammacarcinoom zijn de
volgende zaken van belang: De meeste vrouwen zullen geen mammacarcinoom ontwikkelen. Van
degenen die wel mammacarcinoom ontwikkelen hebben de meesten geen familiaire belasting. Voor
de meeste vrouwen is een toename in leeftijd de belangrijkste risicofactor voor het krijgen van
mammacarcinoom.
Aanbevelingen
Voor de risicofactoren in het ontstaan van mammacarcinoom met een RR van 4 of hoger moet worden
overwogen of screening buiten het BOB wenselijk is. Dit is zeker het geval bij:
• Dragerschap van BRCA1 of 2 mutaties;
• Thoraxbestraling in de voorgeschiedenis:
○ bij radiotherapie in het eerste of tweede decade: als BRCA1 of 2 mutaties;
○ bij radiotherapie na het 20e jaar: vanaf tien jaar na radiotherapie jaarlijks mammografie;
• Atypische benigne borstafwijkingen: atypische (ductale of lobulaire) hyperplasie, flat epithelial
atypia, lobulair carcinoma in situ, papillomen;
• Doorgemaakt mammacarcinoom of ductaal carcinoom in situ.
Voor aanvullende informatie zie ook 1.3.2.
Op grond van de huidige inzichten kan screening buiten het BOB bij vrouwen met hoge
mammografische densiteit (>75% klierweefsel) niet worden geadviseerd. Wel dienen deze vrouwen en
hun behandelend artsen geïnformeerd te worden over de mammografische densiteit van het
klierweefsel, om in geval van symptomatologie onterechte geruststelling te voorkomen. In het
algemeen kan deze vrouwen vanaf 50 jaar worden geadviseerd aan het BOB deel te nemen.
Van de risicofactoren in het ontstaan van mammacarcinoom met een RR tussen 2 en 4 wordt nu
screening voorafgaand aan het BOB aangeboden bij een matig of sterk belaste familieanamnese.
Voor aanvullende informatie zie ook 1.3.2.
Voor de overige risicofactoren geldt buiten het BOB primair voorlichting en het advies om in geval van
symptomatologie de huisarts te bezoeken. In het algemeen kan deze vrouwen vanaf 50 jaar worden
geadviseerd aan het BOB deel te nemen. Zie ook 1.3.2.
Literatuur
• Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E, et al. Mammographic density and the risk
and detection of breast cancer. NEJM 2007; 356: 227-36.
• Dor J, Lerner-Geva L, Rabinovici J, Chetrit A, Levran D, Lunenfeld B, et al. Cancer incidence in a
cohort of infertile women who underwent in vitro fertilization. Fertil Steril 2002; 77: 324-7.
• Dumitrescu RG, Cotarla I. Understanding breast cancer risk - where do we stand in 2005? J Cell
Mol Med 2005; 9: 208-21.
• Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, Schairer C, et al. Projecting individualized
probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J
Natl Cancer Inst 1989; 81: 1879-86.
• Kerlikowske K. The mammogram that cried Wolfe. Editorial. NEJM 2007; 356: 297-300.
• Leeuwen FE van, Klokman WJ, Veer MB, Hagenbeek A, Krol AD, Vetter UA, et al. Long-term risk
of second malignancy in survivors of Hodgkin’s disease treated during adolescence or young
- 31 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
adulthood. J Clin Oncol 2000; 18: 487-97.
• McCormack VA, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of
breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1159-69.
• McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancer-epidemiology, risk
factors, and genetics. BMJ 2000; 321: 624-8.
• Morrow M. Identification of the woman at risk for breast cancer: problem solved? Recent Results
Cancer Res 1999; 151: 85-95.
• Salhab M, Al Sarakbi W, Mokbel K. In vitro fertilization and breast cancer risk: a review. Int J
Fertil Womens Med 2005; 50: 259-66.
• Santen RJ, Mansel R. Benign breast disorders. N Engl J Med 2005; 353: 275-85.
• Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. A breast cancer prediction model incorporating familial and personal
risk factors. Stat Med 2004; 23: 1111-30.
Is er een indicatie voor spoed DNA-diagnostiek?
Spoeddiagnostiek naar een oorzakelijk DNA-defect voor mammacarcinoom zou zinvol kunnen zijn als
men aan een erfelijke entiteit denkt die consequenties heeft voor de lokale behandeling van het
primair mammacarcinoom resulterend in overlevingswinst. Een vrouw met mammacarcinoom op basis
van een BRCA1 of 2 mutatie heeft naast het risico op recidivering, een verhoogd risico op een
contralateraal mammacarcinoom. Dit risico wordt meebepaald door: leeftijd bij diagnose van het
primaire mammacarcinoom, adjuvante behandeling van het primaire mammacarcinoom
(radiotherapie, chemo- en/of hormonale therapie) en profylactische adnexextirpatie.
Voor een indicatie voor spoed DNA diagnostiek is het van belang te weten:
a. Verdient bij een aangetoonde mutatie een bepaalde primaire behandeling de voorkeur met het
oog op overlevingswinst?
b. Kan een gelijktijdig verrichte preventieve contralaterale mastectomie (PCM) een duidelijke
overlevingswinst geven?
Ad a:
In een grote recent gepubliceerde studie in 223 mammacarcinoompatiënten met een BRCA1 mutatie,
103 mammacarcinoompatiënten met een BRCA2 mutatie, 311 mammacarcinoompatiënten met hoog
familiair risico maar zonder mutatie en 759 mammacarcinoompatiënten zonder familiaire belasting
was het risico op ipsilaterale recidivering tussen deze 4 groepen niet verschillend. De incidentie na 10
jaar was respectievelijk 16%, 17%, 15% en 21% [Brekelmans, 2007]. Pierce (2006) vond geen hogere
ipsilaterale recidiefpercentages in 160 BRCA1 of 2 draagsters vergeleken met 445 patiënten zonder
genmutatie of familiair risico (12% vs 9%; p=0,19). Robson (2005) vond een vergelijkbare incidentie
van ipsilateraal recidief van 13,6% na 10 jaar in 87 BRCA1 of 2 genmutatiedraagsters.
Mammasparende therapie wordt als niet gecontraïndiceerd beschouwd bij draagsters van een BRCA1
of 2 mutatie door de auteurs van deze studies [Brekelmans, 2007; Robson, 2005; Pierce, 2006].
Ad b:
In bovenstaande studies wordt, als in de meeste andere, een duidelijk verhoogde incidentie van
contralateraal mammacarcinoom beschreven, met name bij de BRCA1 of 2 mutatiedraagsters, maar
niet bij familiair belaste patiënten in vergelijking met patiënten zonder familiaire belasting. De
incidentie na 10 jaar was respectievelijk 25%, 20%, 6% en 5% [Brekelmans, 2007]. Corrigerend voor
stadium en therapie was een contralateraal carcinoom echter niet van invloed op de overleving. Dit
geldt ook na PCM. Van Sprundel (2005) toonde in 145 BRCA1 of 2 genmutatiedraagsters wel bij
univariate analyse, maar niet bij multivariate analyse overlevingswinst aan door PCM. Hierin werd
gevonden dat de overleving bepaald wordt door de kenmerken van het primaire carcinoom. Peralta
(2000) vond in een kleine studie wel een betere ziektevrije overleving na PCM, maar eveneens geen
betere totale overleving. Heron toonde bij 1465 mammacarcinoompatiënten geen slechtere overleving
in geval van een contralateraal mammacarcinoom.
Het is in vele studies aangetoond dat een PCM een contralateraal mammacarcinoom in 97-99% kan
voorkómen [Robson, 2006; McDonnell, 2001; Peralta 2000; van Sprundel, 2005].
In twee artikelen wordt gerapporteerd of vrouwen aan de identificatie van een erfelijke aanleg bij de
diagnose mammacarcinoom consequenties verbonden voor de primaire lokale behandeling [Weitzel,
2003; Schwartz, 2004]. In beide studies werd gevonden dat een hoog percentage vrouwen in deze
situatie meteen kiest voor PCM, zowel als een BRCA1 of 2 genmutatie aangetoond was, als ook in de
groep vrouwen bij wie geen mutatie werd aangetoond. Het advies van de behandelend arts had
grotere invloed op deze beslissing dan de DNA-testuitslag. Het percentage PCM is beduidend hoger
dan bij andere groepen [Meijers-Heijboer, 2003; Graves, 2006].
- 32 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Conclusies
Niveau 2
Niveau 2
Niveau 2
Aanbevelingen
Er is geen contraindicatie voor mammasparende therapie bij een aangetoonde BRCA1
of 2 genmutatie.
B Brekelmans 2007, Pierce 2006, Robson 2005.
Contralaterale mastectomie resulteert in een significante reductie van het optreden van
contralateraal mammacarcinoom.
B Peralta 2000; van Sprundel 2005
C Mc Donnell 2001
Er is geen overlevingswinst aangetoond door risicoreducerende contralaterale
mastectomie. De overleving wordt voornamelijk bepaald door de prognose en therapie
van het primaire mammacarcinoom.
B Brekelmans 2007, van Sprundel 2005, Peralta 2000
Bij de diagnose mammacarcinoom dient de tumorbehandeling voorop te staan en behoren
behandelingsbeslissingen te worden genomen zonder emoties omtrent erfelijkheid.
Spoed DNA-diagnostiek naar een mutatie in het BRCA1 of 2 gen kan overwogen worden indien de
vrouw consequenties wil verbinden aan het vinden van een pathogene mutatie betreffende de
primaire mammachirurgie. Vrouwen die hiervoor in aanmerking kunnen komen zijn: hoog risico op
BRCA1 of 2 mutatie, jonge vrouwen (< 40 jaar), mammacarcinoom in zeer vroeg stadium. Aangezien
de advisering over de beslissing tot inzetten van spoed DNA-diagnostiek voor BRCA1 of 2 mutaties
erg complex is, dient minimaal zowel de klinisch geneticus, medisch- en chirurgisch oncoloog
betrokken te zijn en is verwijzing naar een centrum met expertise gewenst (zie ook 1.3.2). De vrouwen
moeten worden geïnformeerd dat PCM hun overleving vrijwel niet beïnvloed, maar wel het risico op
contralateraal mammacarcinoom sterk reduceert.
Bij een voorgeschiedenis van ovariumcarcinoom is er in deze setting geen indicatie voor spoed DNAdiagnostiek
omdat de prognose van het ovariumcarcinoom bepalend is.
Literatuur
• Brekelmans CTM, Tilanus-Linthorst MMA, Alves C, Seynaeve C, Ouweland A van de, Menke-
Pluymers M, et al. Tumour characteristics, survival and prognostic factors of hereditary breast
cancer from BRCA2-, BRCA1-, and non-BRCA1/2 families as compared to sporadic breast
cancer cases. Eur J Ca 2007; 43: 867-76.
• Graves KD, Peshkin BN, Halbert CH, Demarco TA, Isaacs C, Schwartz MD. Predictors and
outcomes of contralateral prophylactic mastectomy among breast cancer survivors. Breast
Cancer Res Treat 2006 Oct 26; [Epub ahead of print].
• Heron DE, KomarnickyLT, Hyslop T, Schwartz GF, Mansfield CM. Bilateral breast carcinoma.
Cancer 2000; 88: 2739-50.
• McDonnell SK, Schaid DJ, Myers JL, Grant CS, Donohue JH, Woods JE, et al. Efficacy of
contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast
cancer. J Clin Oncol. 2001; 19: 3938-43.
• Meijers-Heijboer H, Brekelmans CT, Menke-Pluymers M, Seynaeve C, Baalbergen A, Burger C,
et al. Use of genetic testing and prophylactic mastectomy and oophorectomy in women with
breast or ovarian cancer from families with a BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin Oncol 2003; 21:
1675-81.
• Peralta EA, Ellenhorn JD, Wagman LD, Dagis A, Andersen JS, Chu DZ. Contralateral
prophylactic mastectomy improves the outcome of selected patients undergoing mastectomy for
breast cancer. Am J Surg 2000; 180: 439-45.
• Pierce LJ, Levin AM, Rebbeck TR, Ben-David MA, Friedman E, Soloin LJ, et al. Ten-year multiinstitutional
results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage
I/II breast cancer. JCO 2006; 24: 2437-43.
- 33 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Robson M, Svahn T, McCormick B, Borgen B, Hudis CA, Norton L, et al. Appropriateness of
breast-conserving treatment of breast carcinoma in women with germline mutations in BRCA1
or BRCA2. Cancer 2005; 103: 44-51.
• Schwartz MD, Lerman C, Brogan B, Peshkin BN, Halbert CH, DeMarco T, et al. Impact of
BRCA1/BRCA2 counseling and testing on newly diagnosed breast cancer patients. J Clin Oncol
2004; 22: 1823-9.
• Sprundel TC van, Schmidt MK, Rookus MA, Brohet R, Asperen CJ van, Rutgers EJ, et al. Risk
reduction of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy
in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer 2005; 93: 287-92.
• Weitzel JN, McCaffrey SM, Nedelcu R, MacDonald DJ, Blazer KR, Cullinane CA. Effect of
genetic cancer risk assessment on surgical decisions at breast cancer diagnosis. Arch Surg
2003; 38: 1323-8.
Is screening op ovariumcarcinoom bij vrouwen met familiaire belasting voor mamma/ovarium (en tuba)
carcinoom kosteneffectief?
In negen cohort studies (drie prospectieve en zes retrospectieve studies) werd de waarde van
screening op ovariumcarcinoom beschreven bij vrouwen met een BRCA1/2 mutatie en/of erfelijke
belasting voor mamma en/of ovariumcarcinoom. In deze onderstaande tekst is hierbij steeds het
tubacarcinoom inbegrepen. De kenmerken van de artikelen zijn beschreven in de evidence tabel in
bijlage 3. Screening vond plaats door middel van transvaginale echoscopie, vaginaal toucher en
serum CA125. Het betrof een totale groep van 4040 vrouwen, met een geschat aantal contacten van
ruim 12.000. Bij screening werden 39 screen-detected ovariumcarcinomen vastgesteld. Vijftien
hiervan waren in een vroeg stadium (stadium I of II). Van deze 15 vrouwen hadden zes een
mammacarcinoom in de voorgeschiedenis. Bij hen valt op grond van de publicaties niet met zekerheid
vast te stellen of het een nieuwe primaire tumor betreft of een metastase van het mammacarcinoom.
De Nederlandse studies omvatten een groep van 1678 patiënten met 4467 contactmomenten. Bij
screening werden 15 screen-detected ovariumcarcinomen vastgesteld, drie hiervan waren in een
vroeg stadium en er werden vier interval ovariumcarcinomen gevonden. De auteurs komen tot de
conclusie dat screening op ovariumcarcinoom bij vrouwen met een mutatie of erfelijke belasting voor
mamma en/of ovariumcarcinoom niet kosteneffectief is voor vroege opsporing [Gaarenstroom, 2006;
Oei, 2006; Olivier, 2006; Vasen, 2005; Meeuwissen, 2005].
Conclusie
Niveau 2
Het is aannemelijk dat screening op ovariumcarcinoom bij vrouwen met een BRCA1/2
mutatie of erfelijke belasting voor mamma en/of ovariumcarcinoom niet kosteneffectief
is.
B Oei 2006, Vasen 2005, Meeuwissen 2005, Stirling 2005, Laframboise 2002,
Scheuer 2002, Dorum 1999, Hermsen 2007
Overige overwegingen
Ovariumcarcinoom kent op dit moment geen (met de huidige diagnostische tests) detecteerbaar
voorstadium en voldoet daarom niet aan de criteria voor screening. Een alternatief is op dit moment
een preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie. Uit een prospectieve studie waarin 98 van de 170
vrouwen kozen voor een preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie werd in deze groep eenmaal
peritoneaal kanker waargenomen en driemaal mammacarcinoom [Kauff, 2002]. In de groep vrouwen
die kozen voor screening werd vier keer ovariumcarcinoom waargenomen, eenmaal peritoneaal
kanker en acht keer mammacarcinoom. Tevens was de tijd tot het ontstaan van een
mammacarcinoom of een ovariumcarcinoom langer in de groep die koos voor preventieve bilaterale
salpingo-oöphorectomie (Hazard Ratio: 0,25; 95% BI: 0,08-0,74). Uit andere studies komen
vergelijkbaar resultaten [Rebbeck, 2002; Olivier, 2004; Finch, 2006]. Nadelen van een preventieve
bilaterale salpingo-oöphorectomie zijn de bijwerkingen (bijvoorbeeld overgangsklachten) en een
slechter seksueel functioneren [Madalinska, 2005; Madalinska, 2006].
De huidige screening op ovariumcarcinoom is niet effectief. Op dit moment zijn er in Nederland twee
opvattingen over hoe hier mee om te gaan. Het ene standpunt is dat de screening moet worden
geoptimaliseerd door andere, kortere screeningsintervallen te kiezen. Momenteel wordt onderzoek
opgezet om na te gaan wat de waarde hiervan is. Nadeel van een dergelijke benadering is dat de
kans op fout-positieve uitslagen en de daarbij behorende onnodige aanvullende diagnostiek en
- 34 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
patiëntongerustheid zal toenemen. Het andere standpunt is dat de screening op ovariumcarcinoom bij
vrouwen met erfelijke belasting voor mammacarcinoom moet worden losgelaten en dat vrouwen
moeten worden begeleid in hun keuze (‘gecounseld’) om het optimale moment te bepalen voor een
preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie.
Het is dan ook gewenst vrouwen voor te lichten over de voor- en nadelen van screening en van
preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie. Mbt dit onderwerp is door de NVOG een richtlijn in
ontwikkeling
Tabel. Voor- en nadelen van screening op ovariumcarcinoom en van preventieve bilaterale salpingooöphorectomie
screening op
ovariumcarcinoom
preventieve bilaterale
salpingo-oöphorectomie
Aanbeveling
Voordelen Nadelen
Kleine kans dat bij screening een
ovariumcarcinoom in een vroeg stadium wordt
gevonden
Preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie
geeft een aanzienlijke vermindering van de
kans op ovarium- en tubacarcinoom
Kans op mammacarcinoom wordt verkleind
indien de ingreep op premenopauzale leeftijd
plaatsvindt
Kans op ovariumcarcinoom wordt niet kleiner.
Kans op fout-positieve bevindingen en de
daarbij behorende onnodige aanvullende
diagnostiek en ongerustheid
Kans op een interval ovariumcarcinoom
Door preventieve bilaterale salpingooöphorectomie
in de premenopauze komt
een vrouw (vervroegd) in de overgang
Voor een premenopauzale vrouw is er een
significante kans op overgangsklachten
Verhoogde kans op slechter seksueel
functioneren
De werkgroep adviseert vrouwen met een verhoogd risico op ovariumcarcinoom (als onderdeel van
erfelijk mammacarcinoom op basis van een BRCA1 of 2 mutatie) uitgebreid voor te lichten over de
voor- en nadelen van screening en preventieve bilaterale salpingo-oöphorectomie en met hen te
bespreken waar hun voorkeur naar uit gaat.
Literatuur
• Dorum A, Heimdal K, Lovslett K, Kristensen G, Hansen LJ, Sandvei R, et al. Prospectively
detected cancer in familial breast/ovarian cancer screening. Acta Obstet Gynecol Scand 1999;
78: 906-11.
• Finch A, Beiner M, Lubinski J, Lynch HT, Moller P, Rosen B, et al. Hereditary Ovarian Cancer
Clinical Study Group. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and
peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. JAMA 2006; 296: 185-92.
• Gaarenstroom KN, van der Hiel B, Tollenaar RA, Vink GR, Jansen FW, van Asperen CJ, et al.
Efficacy of screening women at high risk of hereditary ovarian cancer: results of an 11-year
cohort study. Int J Gynecol Cancer 2006; 16 Suppl 1: 54-9.
• Hermsen BB, Olivier RI, Verheijen RH, Beurden M van, Hullu JA de, Massuger LF, et al. No
efficacy of annual gynaecological screening in BRCA1/2 mutation carriers; an observational
follow-up study. Br J Cancer. 2007; 96: 1335-42.
• Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, Scheuer L, Hensley M, Hudis CA, et al. Risk-reducing
salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002; 346:
1609-15.
• Laframboise S, Nedelcu R, Murphy J, Cole DE, Rosen B. Use of CA-125 and ultrasound in
high-risk women. Int J Gynecol Cancer 2002; 12: 86-91.
• Madalinska JB, Hollenstein J, Bleiker E, van Beurden M, Valdimarsdottir HB, Massuger LF, et
al. Quality-of-life effects of prophylactic salpingo-oophorectomy versus gynecologic screening
among women at increased risk of hereditary ovarian cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 6890-8.
• Madalinska JB, van Beurden M, Bleiker EM, Valdimarsdottir HB, Hollenstein J, Massuger LF, et
al. The impact of hormone replacement therapy on menopausal symptoms in younger high-risk
women after prophylactic salpingo-oophorectomy. J Clin Oncol 2006; 24: 3576-82.
- 35 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Meeuwissen PA, Seynaeve C, Brekelmans CT, Meijers-Heijboer HJ, Klijn JG, Burger CW.
Outcome of surveillance and prophylactic salpingo-oophorectomy in asymptomatic women at
high risk for ovarian cancer. Gynecol Oncol 2005; 97: 476-82.
• Oei AL, Massuger LF, Bulten J, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, de Hullu JA. Surveillance of
women at high risk for hereditary ovarian cancer is inefficient. Br J Cancer 2006; 94: 814-9.
• Olivier RI, van Beurden M, Lubsen MA, Rookus MA, Mooij TM, van de Vijver MJ, et al. Clinical
outcome of prophylactic oophorectomy in BRCA1/BRCA2 mutation carriers and events during
follow-up. Br J Cancer 2004; 90: 1492-7.
• Olivier RI, Lubsen-Brandsma MA, Verhoef S, van Beurden M. CA125 and transvaginal
ultrasound monitoring in high-risk women cannot prevent the diagnosis of advanced ovarian
cancer. Gynecol Oncol 2006; 100: 20-26.
• Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, Narod SA, Van't Veer L, Garber JE, et al. Prevention
and Observation of Surgical End Points Study Group. Prophylactic oophorectomy in carriers of
BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002; 346: 1616-22.
• Scheuer L, Kauff N, Robson M, Kelly B, Barakat R, Satagopan J, et al. Outcome of preventive
surgery and screening for breast and ovarian cancer in BRCA mutation carriers. J Clin Oncol
2002; 20: 1260-8.
• Stirling D, Evans DG, Pichert G, Shenton A, Kirk EN, et al. Screening for familial ovarian cancer:
failure of current protocols to detect ovarian cancer at an early stage according to the
international Federation of gynecology and obstetrics system. J Clin Oncol 2005; 23: 5588-96.
• Vasen HF, Tesfay E, Boonstra H, Mourits MJ, Rutgers E, Verheyen R, et al. Early detection of
breast and ovarian cancer in families with BRCA mutations. Eur J Cancer 2005; 41: 549-54.
1.3.2 Screening buiten het bevolkingsonderzoek en verwijzingsadvies naar een klinisch
genetisch centrum
Welke vrouwen komen in aanmerking voor screening buiten het bevolkingsonderzoek?
Welke vrouwen wordt verwijzing naar een klinisch genetisch centrum geadviseerd?
Uitgangspunt
Voor het opstellen van deze verwijscriteria werd geen nieuwe search verricht. Er is gebruik gemaakt
van de bevindingen zoals beschreven in eerdere paragrafen van deze richtlijn. Er is gekozen om de
risico’s weer te geven door middel van RR’s. Het omrekenen van RR naar lifetime risico (LTR) is
helaas niet altijd mogelijk, daar de hiertoe benodigde informatie over de populaties niet altijd bekend
is. Voor Nederland komt een RR van 1 ongeveer overeen met een LTR van 10%.
In hoofdstuk 1.3.1. is het uitgangspunt geformuleerd voor risicofactoren waarop moet worden
gescreend buiten het bevolkingsonderzoek. Voor risicofactoren in het ontstaan van mammacarcinoom
met een relatief risico van 4 of hoger moet worden overwogen of screening buiten het BOB haalbaar
is. Van de risicofactoren in het ontstaan van mammacarcinoom met een relatief risico tussen 2 en 4
wordt tot op heden screening buiten het bevolkingsonderzoek aangeboden bij een matig belaste
familieanamnese. De grens voor screening buiten het bevolkingsonderzoek in verband met een
belaste familieanamnese is dus een RR van 2. Deze grens berust echter niet op wetenschappelijk
bewijs, noch zijn er gegevens over het rendement van deze benadering. Wel sluit deze grenswaarden
aan op richtlijnen die zowel in Nederland als internationaal worden gehanteerd [STOET/VKGN, 2005;
NICE, 2006].
Belangrijke punten in de verwijscriteria betreffen de start- en eindleeftijd van screening buiten het
kader van het BOB, de waarde van het klinisch borstonderzoek en borstzelfonderzoek, en
verwijscriteria voor DNA diagnostiek.
Overwegingen voor de startleeftijd van screening buiten het bevolkingsonderzoek
Familiaire belasting
Over de startleeftijd van het mammogram in relatie tot de stralenbelasting kan het volgende worden
geconcludeerd, zie ook hoofdstuk 1.1.3. Op basis van kosteneffectiviteit en op basis van
stralenbelasting werd gevonden dat er sprake moet zijn van een RR van tenminste 3 bij een jonge
vrouw om screening buiten het BOB te rechtvaardigen. Echter, er kan worden beargumenteerd, dat
voor deze jonge vrouwen een lagere kosteneffectiviteit verdedigbaar is, zeker als er een sterke
familiaire belasting is. Dat zou dan betekenen dat de screeningsdrempel omlaag gaat en tot op heden
wordt dat ook gedaan en wordt screening buiten het BOB aangeboden als er op basis van familiaire
belasting sprake is van een RR van 2.
- 36 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Matige familiaire belasting
Volgens de nieuwe inzichten is een acceptabele startleeftijd voor screening buiten het BOB van
asymptomatische vrouwen met een matig belaste familieanamnese (RR 2-3), zonder aangetoonde
genmutatie niet meer 35 jaar, maar 40 jaar.
Sterke familiaire belasting
Voor asymptomatische vrouwen met sterke familiaire belasting, maar geen genmutatiedraagster (RR
3-4) blijft de startleeftijd voor screening buiten het BOB 35 jaar.
Zeer sterke familiaire belasting, maar geen aangetoonde mutatie
Indien er op basis van optreden van mammaca op zeer jonge leeftijd in de familie een overweging is
om tussen 25 en 40 jaar reeds te starten met screening, wordt geadviseerd dit op vergelijkbare wijze
te verrichten als bij genmutatiedraagsters, dus geen mammografie voor het 30 e jaar
Genmutatiedraagsters
Voor genmutatiedraagsters met een RR van 6-8 zijn er onvoldoende gegevens over de werkelijke
incidentie van stralingsgeïnduceerd mammacarcinoom als gevolg van de verhoogde susceptibiliteit
voor genmutatiedraagsters, om hen deze screening te ontraden. Anderzijds zijn er ook onvoldoende
gegevens ten aanzien van mortaliteitsdaling als gevolg van de mammografische screening, daarom
wordt een startleeftijd jonger dan 30 jaar niet aangeraden (zie 1.1.3). Vanaf 25-jarige leeftijd kan wel
gestart worden met MRI screening, bij voorkeur in studieverband. De screening dient dan jaarlijks
plaats te vinden.
Klinisch borstonderzoek
In 1.1.2 is gesteld dat klinisch borstonderzoek van de mammae als screeningsmethode in de
algemene populatie niet kosteneffectief is. Men moet zich bewust zijn van de beperkte waarde van het
klinisch borstonderzoek als screeningsmiddel, ook bij vrouwen die gescreend worden buiten het BOB,
ofschoon het niet uitgesloten is dat de rol bij jonge hoogrisicovrouwen groter is.
Borstzelfonderzoek
Ten aanzien van borstzelfonderzoek is in 1.1.1 geconcludeerd dat deze handeling niet kan worden
aanbevolen als methode om sterfte aan mammacarcinoom te verminderen. Kennis van het eigen
lichaam kan echter wel een belangrijke functie hebben bij het herkennen van afwijkingen in de borst,
waardoor de termijn tussen het eerste symptoom en de uiteindelijke behandeling zo kort mogelijk is.
Klinische Genetica
De afdelingen klinische genetica coördineren veelal de multidisciplinaire poliklinieken erfelijke (of
familiaire) tumoren die te vinden zijn in de academische centra en de categorale kankerziekenhuizen:
zie voor adressen bijlage 8. Hier kan een nadere risico-inschatting plaatsvinden op grond waarvan
adviezen voor screening gegeven worden aan adviesvrager en familie. Indien technisch mogelijk kan
DNA-onderzoek desgewenst deel uitmaken van het erfelijkheidsonderzoek. Ook kan hier
psychosociale ondersteuning worden aangeboden.
DNA-onderzoek
Bij een detectiekans van 10% of hoger van een mutatie in de BRCA1 en 2 genen wordt DNAonderzoek
aangeboden. DNA-diagnostiek naar erfelijke aanleg voor tumoren wordt in principe
aangevraagd door de klinisch geneticus. De reden voor dit beleid is de klinische en genetische
heterogeniteit van veel tumorsyndromen en de psychosociale belasting.
Belangrijkste veranderingen in beleid ten opzichte van CBO Richtlijn 2000 en NHG standaard
- In de CBO richtlijn 2000 en NHG standaard werd ook screening aangeboden aan vrouwen met
een eerstegraads verwant met mammacarcinoom gediagnosticeerd tussen 40 en 50 jaar. Het
RR is echter in deze situatie kleiner dan 2.
- Vrouwen met mammacarcinoom voor het 35 e jaar hebben desgewenst een indicatie voor DNAdiagnostiek
(zie tabel 3).
- Men moet zich bewust zijn van de beperkte waarde van het klinisch borstonderzoek als
screeningsmiddel, ook bij vrouwen die gescreend worden buiten het BOB.
- De startleeftijd van het mammogram voor vrouwen met een matige familiaire belasting (RR is 2-
3) en zonder aangetoonde genmutatie, is verhoogd van 35 naar 40 jaar.
- 37 -

Aanbevelingen
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Er zijn 4 tabellen opgesteld die als hulpmiddel gebruikt kunnen worden voor het verdere beleid bij een
vrouw die vragen heeft over mammacarcinoom in de familie. Indien van toepassing: lees de tabellen 1
tot en met 4 geheel door.
Tabel 1. Informatie nodig voor het afnemen van de familieanamnese
Voor het afnemen van de familie-anamnese is informatie over tenminste eerste- en tweedegraads
verwanten in de paternale en maternale tak belangrijk. Zijn zij ooit voor kanker onder behandeling
geweest? Indien dat het geval is, is de leeftijd van diagnose belangrijk en het type van de tumor.
Alle aangedane verwanten zijn aan dezelfde zijde van de familie en zijn familie van de adviesvrager.
Eerstegraads verwanten: vader, moeder, dochter, zoon, broer, zus.
Tweedegraads verwanten: grootouders, kleinkinderen, ooms en tantes, kinderen van broers en
zussen, halfbroers en halfzusters.
Derdegraads verwanten: overgrootouders, achterkleinkinderen, oud-oom en oud-tante, neven
en nichten (kinderen van ooms en tantes).
Wees alert op combinatie mammacarcinoom in familie en Joodse voorouders. Vrouwen met Joodse
voorouders hebben een 5-10 maal grotere kans om draagster van een BRCA1/2 mutatie te zijn.
Indicaties voor screening buiten het BOB
Vrouwen met een leeftijd tussen 40 en 50 jaar, zonder mammacarcinoom in de voorgeschiedenis,
komen voor screening buiten het BOB in aanmerking indien zij voldoen aan tenminste één van de
kenmerken uit tabel 2.
Tabel 2. Indicaties voor screening buiten het BOB voor vrouwen, met een leeftijd tussen 40 en 50 jaar,
zonder mammacarcinoom in de voorgeschiedenis. Het RR bedraagt hier tenminste 2.
Mammacarcinoom bij vrouwen in familie:
• Eén eerste- en één tweedegraads verwant met gemiddelde leeftijd van diagnose voor het 50 e
jaar.
• Twee eerstegraads verwanten.
• Drie of meer eerste- of tweedegraads verwanten met mammacarcinoom, ongeacht de leeftijd.
Bilateraal of multifocaal mammacarcinoom:
• Bij eerstegraads verwant, waarvan eerste tumor voor het 50 e jaar is vastgesteld.
Mamma- en ovariumcarcinoom:
• Eén eerste- of tweedegraads verwant met ovariumcarcinoom ongeacht de leeftijd en één
eerste- of tweedegraadsverwant met mammacarcinoom ongeacht de leeftijd (waarvan
tenminste één eerstegraads).
Tabel 3. Verwijzing naar een afdeling Klinische Genetica is geindiceerd indien één van de volgende
situaties aanwezig is in de familie van de vrouw.
• Mammacarcinoom bij één eerstegraads verwant onder het 35 e jaar.
• Twee of meer eerstegraads verwanten met mammacarcinoom gediagnosticeerd voor het 50 e
jaar.
• Drie of meer eerste- en tweedegraads verwanten met mammacarcinoom, waarvan tenminste
één tumor voor het 50 e jaar vastgesteld.
• Ovariumcarcinoom onder het 50 e jaar en histologisch sereus carcinoom.
• Ovarium/tubacarcinoom en daarbij mammacarcinoom onder het 50 e jaar in dezelfde tak van de
familie of bij één patiënte.
• Prostaatkanker onder het 60 e jaar en mammacarcinoom onder het 50 e jaar in dezelfde tak van
de familie.
• Broer of vader met mammacarcinoom en zus met mammacarcinoom.
In deze situaties is de kans op het vinden van een mutatie in het BRCA1 of 2 gen namelijk tenminste
10%.
- 38 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Tabel 4: Hoe te screenen?
De bovenstaande overwegingen leiden tot de volgende controleschema’s voor vrouwen zonder
mammacarcinoom in de eigen anamnese maar met een verhoogd risico voor mammacarcinoom op
basis van de familieanamnese. Dit risico kan zijn: matig verhoogd (RR 2-3), sterk verhoogd (3-4) en
zeer sterk verhoogd op basis van een mutatie in het BRCA1 of 2 gen (RR 6-8).
Screening bij een matig verhoogd risico (RR 2-3):
• Vanaf 40-50 jaar, jaarlijks mammografie aan te vragen door de huisarts.
• Vanaf 50-75 jaar deelname aan het BOB.
Screening bij sterk verhoogd risico (RR 3-4):
• Vanaf 35-60 jaar, jaarlijks mammografie en klinisch borstonderzoek uit te voeren door specialist
op dit terrein.
• Vanaf 60-75 jaar deelname aan het BOB.
Screening bij BRCA1 of 2 mutatiedraagters of zij die hier een 50% kans voor hebben (RR 6-8):
• Controles uit te voeren door polikliniek erfelijke/familiaire tumoren met multidisciplinair team.
• Vanaf 25-60 jaar jaarlijks MRI
• Vanaf 30-60 jaar jaarlijks mammografie
• Vanaf 25-60 jaar jaarlijks klinisch borstonderzoek
• Vanaf 60-75 jaar deelname aan het BOB.
• Na preventieve chirurgie geen indicatie voor controle.
Screening na het 75 e levensjaar wordt niet geadviseerd.
Literatuur
• Djulbegovic B, Lyman GH. Screening mammography at 40-49 years: regret or no regret?
Lancet 2006; 368: 2035-7.
• Moss SM, Cuckle H, Evans A, Johns L, Waller M, Bobrow L; Trial Management Group. Effect of
mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years' follow-up: a
randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 2053-60.
• National Institute of Clinical Excellence (NICE) guideline CG41 Familial Breast Cancer 2004 met
update in 2006; www.nice.org.uk/CG041.
• Vasen HFA, Bröcker-Vriends AHJT, Menko FH, redactie. Erfelijke tumoren. Richtlijnen voor
diagnostiek en preventie. Rotterdam: Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren/Werkgroep
Klinische Oncogenetica van Vereniging Klinische Genetica Nederland; 2005. Van internet
verkregen via www.oncoline.nl of via www.stoet.nl.
1.3.3 Hoe moet de (lange termijn) follow-up georganiseerd zijn van vrouwen die ontslagen zijn
uit de follow-up na behandeling voor mammacarcinoom?
Na de oorspronkelijke behandeling voor mammacarcinoom komen patiënten in een routine follow-up
programma. In het begin is deze routine follow-up frequent. De belangrijkste doelen zijn:
• het geven van psychosociale ondersteuning aan patiënten;
• het monitoren van effecten van adjuvante behandeling;
• het ontdekken van locoregionale recidieven en tweede primaire tumoren in een zo vroeg
mogelijk stadium om een in opzet curatieve behandeling te kunnen starten.
Na verloop van tijd is deze controle minder intensief en het belangrijkste doel is dan het ontdekken
van locoregionale recidieven en tweede primaire tumoren.
Er is onduidelijkheid over het beleid bij vrouwen met mammacarcinoom in de voorgeschiedenis, die uit
specialistische controle zijn ontslagen. De follow-up ten aanzien van een lokaal recidief of tweede
primaire tumor gebeurt nu deels via het BOB, deels via de huisarts en deels worden deze vrouwen
helemaal niet gescreend. Deze onduidelijkheid bestaat zelfs bij vrouwen met een familiair
mammacarcinoom.
Bij deze vraag zijn voor drie deelaspecten nadere zoekvragen geformuleerd:
• Kan door follow-up diagnostiek de overleving verbeteren?
• Welke nazorg is het meest geschikt voor vroegtijdig opsporen van recidieven?
• Hoe kan nacontrole het beste worden uitgevoerd?
- 39 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Eerst is nagegaan of lange termijn overleving na vroegtijdige opsporing van recidieven van vroege
mammacarcinoom is beschreven. Hiertoe is literatuur gezocht betreffende de vraag of
asymptomatische of mammografisch vastgestelde recidieven tot een betere overleving leiden dan
recidieven die op basis van klachten zijn vastgesteld. Alle studies die zijn gevonden zijn retrospectief.
Tijd tot overleving is gemeten vanaf de tijd van de eerste operatie of vanaf de tijd van het recidief.
Bevindingen van studies die tijd tot overleving meten vanaf de tijd van het recidief kunnen worden
toegeschreven aan lead-time-bias. Derhalve zijn deze studies niet meegenomen.
Onderzoeken die metastasen op afstand, het locoregionaal recidief en een tweede primaire tumor als
één relevante uitkomst beschouwen, rapporteren geen statistisch significante resultaten betreffende
de overleving tussen asymptomatische of mammografisch vastgestelde recidieven in vergelijking met
recidieven die op basis van klachten zijn vastgesteld [Imoto, 1998; Roselli, 1994; Palli, 1999; Kindler,
1989; Zwaveling, 1987]. Onderzoeken waarin het locoregionaal recidief als separate uitkomst wordt
beschouwd rapporteren statistisch significante resultaten in totale overleving ten gunste van die
gevallen die asymptomatisch zijn gediagnosticeerd [Perrone, 2004; Krengli, 2003; Rutgers, 1989].
Onderzoeken waarin een tweede primaire tumor separaat wordt beschouwd komen tot vergelijkbare
conclusies [Hussain, 1995; Wagman, 1991].
De effecten op de overleving van de vroegtijdige opsporing van het locoregionaal recidief en een
tweede primaire tumor op de overleving worden dus alleen zichtbaar wanneer deze separaat worden
beschouwd. Omdat metastasen veel frequenter voorkomen dan het locoregionaal recidief en een
tweede primaire tumor, zijn deze effecten op de overleving niet zichtbaar als deze drie fenomenen als
één worden beschouwd.
De volgende vraag is hoe deze locoregionale recidieven en tweede primaire tumoren worden
opgespoord. In een aantal studies is gekeken naar de waarde van het klinisch borstonderzoek in
vergelijking met het mammogram bij vrouwen zonder mammacarcinoom in de voorgeschiedenis.
[Feigin, 2006; Oestreicher, 2005; Bancej, 2003]. De studies komen tot de conclusie dat zonder
uitvoering van het klinisch borstonderzoek 3-6% van de tumoren zouden zijn gemist. Daarnaast wordt
opgemerkt dat klinisch borstonderzoek leidt tot een toename van het aantal fout-positieve uitslagen
[Oestreicher, 2005]. Bij borstsparende behandeling zal door de chirurgie en de radiotherapie de
interpretatie van het mammogram worden bemoeilijkt waardoor zowel de sensitiviteit als de
specificiteit zal dalen [Holli, 1998]. Zo vindt bijvoorbeeld Elkhuizen dat locoregionale recidieven die
optreden na borstsparende behandeling van het mammacarcinoom even vaak worden gevonden door
de vrouw zelf, als door klinisch borstonderzoek, als door het mammogram [Elkhuizen, 1998]. Deze
resultaten zijn meermalen bevestigd [Orel, 1992; Hassell, 1990]. Opgemerkt wordt wel dat het
locoregionaal recidief een grote risicofactor is voor metastase op afstand [Elkhuizen, 1998]. Het is
waarschijnlijk dat de recidieven gevonden op basis van klachten of op basis van het klinisch
borstonderzoek vaker met metastasen zijn geassocieerd dan de mammografisch gevonden
recidieven.
De kans op een locoregionaal recidief is omgekeerd evenredig met de leeftijd, na het 75 e levensjaar is
het zeer zeldzaam. De kans op een locoregionaal recidief is voor vrouwen die voor hun 40 e levensjaar
een eerste mammacarcinoom hadden is twee tot vier keer zo groot in vergelijking met vrouwen van
boven het 50 e jaar [Elkhuizen, 1998; De Bock, 2006].
Conclusies
Niveau 2
Niveau 2
Niveau 2
- 40 -
Vroegtijdige opsporing van het locoregionaal recidief en van een tweede primaire tumor
hangt samen met een betere overleving van patiënten met een eerder doorgemaakt
mammacarcinoom.
B Perrone 2004, Krengli 2003, Rutgers 1989, Hussain 1995, Wagman, 1991 Voogd
2005
Als opsporingsmethode voor een tweede primaire tumor is vooral de mammografie van
belang.
A2 Oestreicher 2005
B Feigin 2006, Bancej 2003
Als opsporingsmethoden voor het locoregionaal recidief zijn zowel het lichamelijk
onderzoek als de mammografie van belang.
B Elkhuizen 1998, Orel 1992, Hassell 1990

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Overige overwegingen
Als een patiënte, die voor mammacarcinoom is behandeld, uit specialistische controle ontslagen
wordt, ligt het in de rede, dat zij adequaat gecontroleerd wordt en moet het verdere follow-up traject
met haar worden doorgesproken en aangepast worden aan haar wensen. Het moet de eerste lijn en
de patiënte duidelijk zijn waar ze zich, in geval van klachten, kan vervoegen voor nadere hulp en
advies.
Als de patiënte een mastectomie heeft ondergaan, kan de vrouw terugkeren naar het BOB. Ook kan
de mammografische follow-up via de eigen huisarts worden geregeld. Bij borstsparende behandeling
heeft het de voorkeur de mammografische follow-up voort te zetten in het ziekenhuis, waarin zij tot
dan toe werd gecontroleerd in verband met positionerings- en beoordelingsproblemen van de
geopereerde en bestraalde borst.
Ook zelfonderzoek dient te worden gestimuleerd, omdat kennis van het eigen lichaam een belangrijke
functie kan hebben bij het herkennen van nieuwe afwijkingen.
Omdat na het 75 e levensjaar screening niet geadviseerd wordt, kan vanaf deze leeftijd de follow-up na
ontslag uit specialistische behandeling worden gestaakt.
Aanbevelingen
Een vrouw, die na behandeling voor mammacarcinoom uit specialistische controle is ontslagen, moet
tenminste tot het 75e levensjaar worden gescreend op een locoregionaal recidief en het optreden van
een tweede primaire tumor.
Het moet de vrouw en haar huisarts duidelijk zijn, op welke wijze de follow-up daadwerkelijk zal
worden geregeld, alvorens haar uit specialistische controle te ontslaan.
Als de patiënte een mastectomie heeft ondergaan, kan zij terugkeren naar het BOB. Dan dient zij door
de specialist actief en individueel te worden terugverwezen naar het BOB, omdat zij anders geen
oproep krijgt.
Als de patiënte een mammasparende behandeling heeft ondergaan, heeft bij vrouwen < 60 jaarlijks,
en bij vrouwen ≥ 60 tweejaarlijkse mammografische controle in het ziekenhuis de voorkeur, aangevuld
met klinisch borstonderzoek door de huisarts.
Ook moet duidelijk zijn, bij wie zij zich kan vervoegen bij nieuwe klachten, bij voorkeur bij de specialist,
door wie zij in laatste instantie is gecontroleerd.
Literatuur
• Bancej C, Decker K, Chiarelli A, Harrison M, Turner D, Brisson J. Contribution of clinical breast
examination to mammography screening in the early detection of breast cancer. J Med Screen
2003; 10: 16-21.
• De Bock GH, van der Hage JA, Putter H, Bonnema J, Bartelink H, van de Velde CJ. Isolated
loco-regional recurrence of breast cancer is more common in young patients and following
breast conserving therapy: long-term results of European Organisation for Research and
Treatment of Cancer studies. Eur J Cancer 2006; 42: 351-6.
• Elkhuizen PH, van de Vijver MJ, Hermans J, Zonderland HM, van de Velde CJ, Leer JW. Local
recurrence after breast-conserving therapy for invasive breast cancer: high incidence in young
patients and association with poor survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 859-67.
• Feigin KN, Keating DM, Telford PM, Cohen MA. Clinical breast examination in a comprehensive
breast cancer screening program: contribution and cost. Radiology 2006; 240: 650-5.
• Hassell PR, Olivotto IA, Mueller HA, Kingston GW, Basco VE. Early breast cancer: detection of
recurrence after conservative surgery and radiation therapy. Radiology 1990; 176: 731-5.
• Holli K, Saaristo R, Isola J, Hyoty M, Hakama M. Effect of radiotherapy on the interpretation of
routine follow-up mammography after conservative breast surgery: a randomized study. Br J
Cancer 1998; 78: 542-5.
• Hussain ST, Gui GP, Lee KS, Plowman PN, Gilmore OJ, Allum WH. Detection of loco-regional
recurrence after breast-conserving surgery and radiotherapy. J R Coll Surg Edinb 1995; 40:
163-6.
• Imoto S, Jitsuiki Y. Detection of the first recurrence during intensive follow-up of breast cancer
patients. Jpn J Clin Oncol 1998; 28: 597-600.
• Kindler M, Steinhoff G. Follow-up of breast cancer patients. Oncology 1989; 46: 360-5.
• Krengli M, Pastore G, Maffei S. [The importance of the follow-up in patients operated on for
breast cancer. A retrospective analysis of 2482 cases]. Minerva Med 1993; 84: 409-15.
• Oestreicher N, Lehman CD, Seger DJ, Buist DS, White E. The incremental contribution of
- 41 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
clinical breast examination to invasive cancer detection in a mammography screening program.
Am J Roentgenol 2005; 184: 428-32.
• Orel SG, Troupin RH, Patterson EA, Fowble BL. Breast cancer recurrence after lumpectomy
and irradiation: role of mammography in detection. Radiology 1992; 183: 201-6.
• Palli D, Russo A, Saieva C, Ciatto S, Rosselli DT, Distante V, et al. Intensive vs clinical followup
after treatment of primary breast cancer: 10-year update of a randomized trial. National
Research Council Project on Breast Cancer Follow-up. JAMA 1999; 281: 1586.
• Perrone MA, Musolino A, Michiara M, Di Blasio B, Bella M, Franciosi V, et al. Early detection of
recurrences in the follow-up of primary breast cancer in an asymptomatic or symptomatic
phase. Tumori 2004; 90: 276-9.
• Rosselli DT, Palli D, Cariddi A, Ciatto S, Pacini P, Distante V. Intensive diagnostic follow-up
after treatment of primary breast cancer. A randomized trial. National Research Council Project
on Breast Cancer follow-up. JAMA 1994; 271: 1593-7.
Rutgers EJ, van Slooten EA, Kluck HM. Follow-up after treatment of primary breast cancer. Br J
Surg 1989; 76: 187-90.
• Voogd AC, van Oost FJ, Rutgers EJ, Elkhuizen PH, van Geel AN,Scheijmans LJ et al. Longterm
prognosis of patients with local recurrence after conservative surgery and radiotherapy for
early breast cancer. Eur J Cancer 2005; 41: 2637-44.
• Wagman LD, Sanders RD, Terz JJ, Beatty JD, Kokal WA, Riihimaki DU. The value of symptom
directed evaluation in the surveillance for recurrence of carcinoma of the breast. Surg Gynecol
Obstet 1991; 172: 191-6.
• Zwaveling A, Albers GH, Felthuis W, Hermans J. An evaluation of routine follow-up for detection
of breast cancer recurrences. J Surg Oncol 1987; 34: 194-7.
1.3.4 De taak van de mammacare-verpleegkundige en de nurse-practitioner mammacare
Wat is de toegevoegde waarde op de mammapoli?
De combinatie van ‘organisatie en screening’ met ‘communication‘ en ‘education’, meta-analysis
leverde een review van kwalitatief onderzoek op en een aantal artikelen uit veelal verpleegkundige
tijdschriften. Daarnaast werd gebruik gemaakt van de ‘kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief’
van de BVN.
Met name het gebrek aan een taak- en functieomschrijving en een onduidelijk opleidingsniveau in de
veelal Engelse en Amerikaanse literatuur maakt vergelijking van de verschillende artikelen moeilijk.
Taak- en functieomschrijving
Met de komst van de Wet op de Beroepen in de Individuele gezondheidszorg (Wet BIG) is ter
verlichting van de taak van de arts een verschuiving van taken naar andere functionarissen mogelijk
geworden. In Nederland is taakherschikking actueel sinds eind jaren negentig, onder andere door de
introductie van de gespecialiseerde verpleegkundige [RVZ, 2002].
In het algemeen kan worden gesteld, dat als in de richtlijn geschreven staat ‘mammacareverpleegkundige/nurse-practitioner’
dan wordt bedoeld: een mammacare-verpleegkundige, nurse
practitioner of verpleegkundig specialist oncologie die de opleiding ‘oncologieverpleegkundige’ of
‘mammacare-verpleegkundige’ met succes heeft afgerond óf meer dan 50% werkzaam is op
polikliniek met eigen spreekuur óf een verpleegkundige met minstens 5 jaar ervaring in de
mammazorg.
Als raamwerk voor de taakomschrijving van de verschillende verpleegkundige functionarissen kan
gebruik worden gemaakt van de competenties beschreven binnen de Nederlandse advanced nurse
practitioner-opleiding (ANP) en de taakfunctieomschrijvingen die in de verschillende Nederlandse
ziekenhuizen gebruikt worden (zie ook bijlage 4).
Bij de mammacare-verpleegkundige ligt de nadruk op het verstrekken van informatie en het verlenen
van psychische en emotionele ondersteuning. De nurse practitioner kan deze taak combineren met
anamnese en lichamelijk onderzoek. Er is dus sprake van verschil in competenties, waarbij de taken
van mammacare-verpleegkundigen en nurse-practitioners eerder complementair zijn, dan dat zij
elkaar overlappen. In de praktijk lopen de taken van de mammacare-verpleegkundige en de nurse-
practitioner nogal eens in elkaar over en is de scheidslijn niet zo scherp afgebakend.
Takenpakket
Verwijzing vanuit het BOB
Bij verwijzing vanuit het BOB, maar ook om andere redenen is vaak sprake van veel angst voor
mammacarcinoom. Zelfs als de verwijzing na evaluatie een benigne oorzaak aan het licht brengt, kan
de ervaren stress een negatieve invloed uitoefenen op de motivatie van de vrouw om aan de volgende
- 42 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
BOB oproep gehoor te geven. Duidelijke communicatie met de vrouw kan de stress als gevolg van
deze angst verminderen [Ong, 1997; Brett, 2001]. Volgens de Kwaliteitscriteria van de BVN zou er
meer oog moeten zijn voor de wijze, waarop met de vrouw wordt gecommuniceerd. Met name zou
meer aandacht moeten worden besteed aan voldoende privacy en uitleg van de onderzoeken en de
resultaten [BVN, 2003]. Ook moeten patiënten worden geïnformeerd over vindplaatsen voor nadere
informatie (bijvoorbeeld de website van de BVN: www.borstkanker.nl) en kan schriftelijke informatie
worden meegegeven.
Verwijzing in verband met screening buiten het BOB
Bij het uitvoeren van screeningsprogramma’s blijkt het inschakelen van een mammacareverpleegkundige/
nurse-practitioner een kosteneffectieve maatregel [Poole, 1996; Deane, 1997]. Zij
kunnen bij vrouwen met een hoog risico op mammacarcinoom informatie op maat verschaffen,
waardoor de vrouw een beter en realistischer inzicht verkrijgt over haar risico. Dit komt tegemoet aan
de informatiebehoefte van deze vrouwen, waarbij vooral vrouwen met een familiaire belasting geneigd
zijn hun risico (te) hoog in te schatten [Stacey, 2002; Katapodi, 2004]. Deze resultaten zijn in
overeenstemming met studies op andere terreinen dan de mammazorg [Broers, 2006]. De inzet blijkt
van grote waarde voor een efficiënte verwerking van de patiëntenstroom en voor de
patiëntentevredenheid over de geboden zorg [Horrocks, 2002; Haward, 2003]. Informatieverstrekking
aan vrouwen die in aanmerking komen voor screening buiten het BOB vergt veel tijd, omdat er
aanmerklijke verschillen zijn in onderzoeksindicaties, startleeftijden en wijze van controle.
Conclusies
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 3
Duidelijke communicatie tussen de mammacare-verpleegkundige/nurse-practitioner en
de vrouw kan stress en angst verminderen bij vrouwen die verwezen zijn vanuit het
BOB.
C Ong 1997
Mammacare-verpleegkundigen/ nurse-practitioners zijn in staat doorverwezen vrouwen
en vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom informatie op maat te
bieden.
C Stacey 2002, Katapodi 2004
Mammacare-verpleegkundigen of nurse practitioners mammacare zouden kunnen
worden ingeschakeld ten behoeve van screeningsprogramma’s.
C Poole 1996, Deane 1997
Overige overwegingen
De BOB-verwijzingen hebben geleid tot toenemende druk op de capaciteit van de mammateams.
De Nederlandse afspraak is dat huisartsen behoren zorg te dragen voor verwijzing naar het
mammateam/de mammapoli van het ziekenhuis van keuze van de vrouw. De toenemende druk op de
capaciteit van de mammateams mag geen reden zijn om van een verwijzing af te zien, hierdoor komt
naast het risico voor een onvolledig natraject vooral de communicatie, de begeleiding en de
psychosociale zorg voor de vrouw in het gedrang.
Hierbij kan de mammacare-verpleegkundige/ nurse-practitioner een belangrijke rol spelen, waarbij een
heldere verantwoordelijkheidstoedeling wel een vereiste is.
Iedere zorginstelling behoort op grond van de Kwaliteitswet Zorginstellingen (1996) te beschikken over
een ‘verantwoordelijkheidstoedeling’. Dit houdt voor ziekenhuizen onder andere in dat de rollen van
medisch specialisten met bijbehorende verantwoordelijkheden niet alleen voor henzelf helder moeten
zijn, maar ook voor de patiënte en andere hulpverleners. Met de mammacare-verpleegkundigen of
met de nurse-practitioners moeten, ook als zij zelfstandige bevoegdheden krijgen, binnen de wettelijke
kaders (organisatorische) afspraken worden gemaakt over de grenzen van hun verantwoordelijkheden
in relatie tot die van de medisch specialist [Joeloemsingh 2007].
Aanbevelingen
De chirurg is de hoofdbehandelaar, maar een aantal taken kunnen zeer goed gedelegeerd worden
aan een gespecialiseerde verpleegkundige. Over deze taken dienen tussen de chirurg en de
verpleegkundige expliciete afspraken te worden gemaakt.
- 43 -

Deze taken kunnen omvatten:
• Taken met betrekking tot communicatie, begeleiding en psychosociale zorg;
• Taken met betrekking tot vrouwen die verwezen worden vanuit het BOB;
• Taken met betrekking tot screeningsprogramma’s buiten het BOB;
• Taken met betrekking tot het verrichten van klinisch borstonderzoek;
• Taken met betrekking tot nazorg (zie ook 2.4).
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Voor het uitvoeren van deze taken geeft de werkgroep de voorkeur aan een nurse-practitioner
mammacare of een ervaren mammacare-verpleegkundige.
Literatuur
• BorstkankerVereniging Nederland. Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief voor onderzoek
en behandeling van vrouwen en mannen met borstkanker. BVN, Utrecht, 2003.
• Brett J, Austoker J. Women who are recalled for further investigation for breast screening:
psychological consequences 3 years after recall and factors affecting reattendance. J.Public
Health Med 2001; 23: 292-300.
• Broers CJM, Smulders J, Ploeg TJ van der, Arnold AER, Umans VAWM. Nurse practitioners
even bekwaam als assistent-geneeskundigen voor de behandeling van stabiele patiënten na
een recent myocardinfarct, maar met meer tevredenheid bij patiënten. Ned Tijdschr Geneeskd
2006; 150: 2544-8.
• Deane KA. The role of the breast clinic nurse. AORN J 1997; 66: 304-10.
• Haward R, Amir Z, Borrill C, Dawson J, Scully J, West M, et al. Breast cancer teams: the impact
of constitution, new cancer workload, and methods of operation on their effectiveness. Br
JCancer 2003; 89: 15-22.
• Horrocks S, Anderson E, Salisbury C. Systematic review of whether nurse practitioners working
in primary care can provide equivalent care to doctors. BMJ 2002; 324: 819-23.
• Joeloemsingh S. Heldere afspraken. Medisch Contact 2007;62, 204-6.
• Katapodi MC, Lee KA, Facione NC, Dodd MJ. Predictors of perceived breast cancer risk and
the relation between perceived risk and breast cancer screening: a meta-analytic review. Prev
Med 2004; 38: 388-402.
• Ong G, Austoker J. Recalling woman for further investigation of breast screening: woman’s
experiences at the clinic and afterwards. J Public Health Med 1997; 19: 29-36.
• Poole K. The evolving role of the clinical nurse specialist within the comprehensive breast
cancer centre. J Clin Nurs 1996; 5: 341-9.
• RVZ. Advies Taakherschikking in de gezondheidszorg. Zoetermeer: Raad voor de
Volksgezondheid en Zorg 2002: 9-63.
• Stacey D, DeGrasse C, Johnston L. Addressing the support needs of woman at high risk for
breast cancer: evidence-based care by advanced practice nurses. Oncology Nursing Forum
2002; 29: E77-84.
- 44 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
HOOFDSTUK 2: DIAGNOSTIEK
Inleiding
De diagnostiek moet er op gericht zijn de aard, omvang en lokalisatie van de laesie zo nauwkeurig
mogelijk te beschrijven, een mate van verdenking vast te stellen en mogelijkheden voor nadere
diagnostiek en behandeling aan te geven.
Als de diagnose mammacarcinoom op basis van pre-operatief verkregen pathologie vaststaat, dient
stadiëring plaats te vinden, met betrekking tot de lokale uitbreiding, zonodig aangevuld met onderzoek
naar de axillaire lymfklierstatus en disseminatieonderzoek.
2.1 Klinische aspecten
2.1.1 Verwijscriteria van huisarts naar de tweede lijn voor symptomatische patiënten
De werkgroep heeft besloten voor de beantwoording van deze uitgangsvraag de verwijscriteria uit de
richtlijn 2000 en de NHG Standaard 2002 over te nemen en aan te passen en te vervatten in het nu
geldende richtlijnformat [Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, 2000; NHG, 2002].
Vrouwen met borstklachten wenden zich in de eerste plaats tot de huisarts. Deze dient elke klacht te
laten volgen door een gerichte anamnese en klinisch borstonderzoek. Gezien het frequent voorkomen
van familiaire belasting voor mammacarcinoom dient bij iedere vrouw gevraagd te worden naar
mogelijk maternaal of paternaal voorkomen van mammacarcinoom (zie 1.3.2, tabel 1). Bij verder
handelen speelt naast de aard van de klachten ook de leeftijd van de vrouw een rol. De urgentie voor
verder onderzoek en verwijzing is daarom bij oudere vrouwen groter dan bij jongere vrouwen; een
arbitraire leeftijdsgrens hiervoor is 40 jaar. Op grond van de aard van de klachten kan rubricering in
één van de volgende categorieën plaatsvinden, waaruit verder handelen volgt:
• De klachten berusten uitsluitend op angst voor mammacarcinoom. Bij klinisch borstonderzoek
zijn er geen afwijkingen en er is geen sprake van familiaire belasting. Het beleid moet gericht
zijn op het wegnemen van de angst; soms kan een eenmalige mammografie hierbij helpen,
hoewel de beperkte waarde daarvan (zeker op jonge leeftijd) duidelijk moet worden gemaakt.
• De vrouw voelt een laesie die de huisarts niet voelt, en/of de vrouw klaagt over een
gelokaliseerde pijn en de huisarts vindt bij onderzoek geen afwijkingen. Controle door de
huisarts na twee weken kan meer duidelijkheid verschaffen. Blijft de vrouw iets voelen, dan is
beeldvormende diagnostiek toch geïndiceerd, omdat aan de positieve bevinding van de vrouw
meer waarde moet worden gehecht dan aan de negatieve bevindingen van de huisarts. Als pijn
de enige klacht is, kan langduriger observatie (drie maanden) nuttig zijn om het verloop te
evalueren. Beeldvormende diagnostiek is ook dan geïndiceerd bij persisteren van de klachten.
• De vrouw klaagt over diffuus gevoelige of pijnlijke borsten. Bij klinisch borstonderzoek zijn er
geen afwijkingen. Dit is geen indicatie voor beeldvormend onderzoek.
• Er is tepelvloed. Tepelvloed die niet melkachtig, maar bruin of bloederig is, berust in circa 10%
van de gevallen op maligniteit. Daarom is dit een indicatie voor verwijzing naar een
mammapoli/mammateam. Melkachtige tepelvloed is geen reden voor ongerustheid en is geen
indicatie voor beeldvormend onderzoek en/of verwijzing.
• Er is een diffuse knobbeligheid van de borst(en). Deze zogenaamde mastopathie komt vooral
voor tussen 40 en 50 jaar en kan voor deze groep patiënten echter ernstig zijn en verdient de
daarbij passende begeleiding. Ofschoon typische mastopathische afwijkingen, (bijv. cysten)
onschuldig zijn, kan dens, knobbelig borstklierweefsel een carcinoom maskeren en met name
dens klierweefstel op oudere leeftijd is een onafhankelijke risicofactor voor mammacarcinoom.
Als er onzekerheid is over de bevindingen bij palpatie, is dit een indicatie voor aanvullend
beeldvormend onderzoek of verwijzing naar een mammateam. Zie ook overige overwegingen.
• Er is een gelokaliseerde palpabele afwijking zonder duidelijke aanwijzingen voor maligniteit. De
kans op maligniteit is sterk afhankelijk van de leeftijd. Voor de praktijk wordt een arbitraire grens
van 40 jaar gehanteerd. Bij vrouwen boven deze grens is verwijzing naar een
mammapoli/mammateam aangewezen. Bij jongere vrouwen kan worden gekozen voor herhaald
onderzoek in een andere fase van de cyclus. Indien de laesie persisteert, is nader onderzoek
geïndiceerd. Indien nader onderzoek negatief is, maar de laesie na 3 maanden palpabel blijft of
in grootte toeneemt, is ook hier verwijzing naar een mammapoli/mammateam geïndiceerd.
• Er zijn aanwijzingen voor maligniteit. Dit is een indicatie voor directe verwijzing naar een
mammapoli/mammateam. Verdacht voor maligniteit zijn: een bij palpatie onregelmatige of slecht
afgrensbare laesie, een laesie vast aan huid en/of onderlaag, schilfering of eczeem van de
tepel, recentelijk optreden van huid- en/of tepelintrekking, regionale lymfklierzwelling en nonpuerperale
mastitis die niet vlot geneest.
- 45 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Als een vrouw zich presenteert met nieuwe klachten is een recent mammogram zonder afwijkingen
(BOB of anderszins) geen reden om van de geformuleerde richtlijnen af te wijken.
Indien aanvullend beeldvormend onderzoek geïndiceerd is, dient dit bij vrouwen ouder dan 30 jaar te
bestaan uit mammografie, zo nodig aangevuld met echografie. Bij vrouwen jonger dan 30 jaar is
echografie het onderzoek van keuze vanwege de geringe positief voorspellende waarde van
mammografie bij deze groep. Uiteraard is echografische evaluatie wel mogelijk. De huisarts geeft bij
de aanvraag van beeldvormend onderzoek adequate informatie aan de radioloog over de indicatie
(volgens de bovengenoemde rubricering), de zijdigheid, aard en lokalisatie van bij klinisch
borstonderzoek gevonden afwijkingen, en gegevens van belang uit de anamnese (familiaire belasting,
doorgemaakte mastitis, eerdere mammachirurgie, etc.).
Overige overwegingen
Mastopathie
Mastopathie is een woord met verschillende betekenissen, waardoor rondom deze term nogal eens
verwarring bestaat. De term dient gereserveerd te worden voor de klinische entiteit: het wisselend of
premenstrueel optreden van pijnlijke borsten, vaak in combinatie met knobbelig klierweefsel. Maar bij
mammografie blijkt, dat bij het optreden van deze ‘mastopathische’ klachten niet altijd sprake is van
dens klierweefsel. Echter, dit onderscheid wordt niet altijd gemaakt. Bij mastopathie kunnen de
volgende histologische veranderingen worden gezien: fibrocysteuze veranderingen, adenosis,
scleroserende adenosis en epitheelproliferatie. Radiologisch kan sprake zijn van micro- of
macrocysten, van een korrelige of meer grillige klierstructuur, al dan niet in combinatie met dens
klierweefsel, microcalcificaties en kalkmelk. Echografie is een goede aanvulling in geval van cysten,
over de sensitiviteit van MRI verschillen de resultaten van de nog beperkte studieresultaten, mede
omdat in de diverse studies wel wordt gecorreleerd met densiteit, maar niet met het klinische beeld
[Boyd, 2006; Kriege, 2006; Warren 2002].
Patiënten met mastopathische klachten en goed te onderzoeken borsten met weinig dens klierweefsel
op het mammogram kunnen worden gerustgesteld. Patiënten die zich presenteren met recidiverende
klachten, met persisterende knobbeligheid en dens klierweefsel, komen in principe steeds opnieuw in
aanmerking voor beeldvormend onderzoek (echografie en afhankelijk van het interval mammografie),
mede gezien het extra risico op borstkanker bij zeer dens klierweefsel [McCormack, 2006; Boyd,
2007]. Deze kleine groep vrouwen dient te worden voorgelicht over hun dense klierweefsel en de kans
op een fout-negatief mammogram. Zie ook 1.3.1 en 2.2.1.
Een valkuil is de palpabele, maar niet erg verontrustende afwijking. Er bestaat een risico, dat de
follow-up niet goed genoeg geregeld is. De afspraak om over 3 maanden terug te komen is de
gezamenlijke verantwoordelijkheid van de patiënte en de arts. De arts moet de patiënte op dit punt
expliciet instrueren.
Aanbevelingen
De huisarts verwijst naar een mammateam of mammapoli als sprake is van door klinisch
borstonderzoek geobjectiveerde symptomatologie:
• Bruine of bloederige tepeluitvloed;
• Gelokaliseerde palpabele afwijking, zonder duidelijke aanwijzingen voor maligniteit, echter er is
kans op maligniteit vanwege de leeftijd (ouder dan 40 jaar);
• Diffuse knobbeligheid van de mammae, waarbij in het verleden mammografisch dens klierweefsel
is vastgesteld (ouder dan 40 jaar);
• Aanwijzingen voor maligniteit.
De huisarts kan volstaan met verwijzing naar een afdeling Radiologie voor beeldvormende
diagnostiek:
• Als de symptomatologie niet door klinisch borstonderzoek geobjectiveerd kan worden;
• Gelokaliseerde palpabele afwijking, zonder duidelijke aanwijzingen voor maligniteit, bij jonge
vrouw (< 40 jaar) zonder verhoogde kans op maligniteit.
De leeftijdsgrens van 40 jaar is arbitrair.
Tepeluitvloed die niet bruin of bloederig is en diffuse pijnklachten in de borsten zijn bij afwezigheid van
afwijkingen bij klinisch borstonderzoek geen indicatie voor beeldvormende diagnostiek.
- 46 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Literatuur
• Bock GH de, Beusmans GHMI, Hinloopen R, Roelfsema WJ, Wiersma Tj. NHG-Standaard
Diagnostiek van mammacarcinoom. Huisarts Wet 2002; 45: 466-72.
http://nhg.artsennet.nl/upload/104/standaarden/MO7.
• Boyd NF, Martin LJ. Yaffe M, Minkin S. Mammographic density: a hormonally responsive risk
factor for breast cancer. Menopause International 2006; 4: 186-93.
• Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E, et al. Mammographic density and the risk
and detection of breast cancer. NEJM 2007; 356: 227-36.
• Kriege M, Brekelmans CT, Obdeijn IM, Boetes C, Zonderland HM, Muller SH, et al. Factors
affecting sensitivity and specificity of screening mammography and MRI in women with an
inherited risk for breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006; 100: 109-19.
• Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn screening en diagnostiek van het
mammacarcinoom. Utrecht, CBO: 2000.
• McCormack VA, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of
breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1159-69.
• Warren RM, Pointon L, Caines R, Hayes C, Thompson D, Leach MO (MARIBS). What is the
recall rate of breast MRI when used for screening asymptomatic women at high risk? Magn
Reson Imaging 2002; 20: 557-65.
2.2 Beeldvormende diagnostiek
2.2.1 Mammografie en echografie
De prevalentie van mammacarcinoom bij een patiënte met een palpabele afwijking ligt tussen 9-11%.
Ze varieert sterk met de leeftijd: kleiner dan 1% bij vrouwen jonger dan 40 jaar, 9% bij vrouwen tussen
41 en 55 jaar en 37% bij vrouwen van 55 jaar en ouder [Kerlikowske, 2003].
Bij symptomatische vrouwen is de mammografie de basis van de beeldvorming. Als hiermee het
symptoom onvoldoende kan worden verklaard (negatief mammogram) is aanvullend onderzoek
middels echografie geïndiceerd. De sensitiviteit van diagnostische mammografie bedroeg in een grote
retrospectieve studie die meer dan 40.000 mammografieën omvatte, gemiddeld 85,5% bij een
specificiteit van 87,7% [Barlow, 2002]. De sensitiviteit was hoger, naarmate het borstweefsel minder
dens was en als er een oud mammogram ter vergelijking aanwezig was. Als de patiënte zelf een
palpabele afwijking had geconstateerd, steeg de sensitiviteit; echter de specificiteit nam af. Een hoge
leeftijd was geassocieerd met een hogere positief voorspellende waarde, terwijl in de jongere
leeftijdsgroepen vaker aanvullend echografie geïndiceerd werd geacht. In deze studie kon de
sensitiviteit van de mammografie separaat van de echografie niet goed worden bepaald. Uit een
aantal kleinere studies, waarbij dit wel mogelijk was, lag de bijdrage van de echografie aan een
maligne diagnose tussen de 6,5–14% [Zonderland, 1999; Flobbe, 2003; Moss, 1999]. De Sydney
Breast Imaging Accuracy Study toont aan dat kennis van de voorafgaand aan de echografie gemaakte
mammografie de diagnostische accuratesse verbetert [Irwig, 2006]. De relatie tussen sensitiviteit en
specificiteit tussen mammografie, echografie en leeftijd is in deze studie weliswaar niet lineair, maar
de echografie levert duidelijk meer op bij vrouwen jonger dan 45 jaar. De onderzoekers stellen zelfs
voor om bij deze categorie echografie als initieel onderzoek te gebruiken [Houssami, 2003].
De triple diagnostiek is nog steeds de pijler onder de diagnose ‘maligniteit’ [Houssami, 2003;
Houssami, 2005; Chuo, 2003], maar dit is aan het veranderen bij palpabele afwijkingen die niet
verdacht zijn voor maligniteit. Er is een toenemend aantal studies, waarin de negatief voorspellende
waarde van een negatief mammogram en een negatief echogram zó hoog is, dat aanvullende punctie
niet (meer) geïndiceerd wordt gevonden.
In vier studies, waarin een follow-up termijn van tenminste 2 jaar in acht werd genomen, varieerde de
negatief voorspellende waarde van 97,3-100% [Dennis, 2001; Moy, 2002; Shetty, 2002; Soo, 2003].
Echografie heeft ook een hoge negatief voorspellende waarde als exclusief aanvullend diagnosticum
bij palpabele afwijkingen die niet verdacht zijn voor maligniteit [Cid, 2004; Whitehouse, 2001]. De
auteurs van bovengenoemde studies, ook zij die een positief voorspellende waarde van 100%
bereikten blijven zich evenwel bewust van het gevaar van een vertraging bij de diagnose van een ten
onrechte gemist carcinoom en bevelen in vrijwel alle studies ook klinische follow-up aan.
De verbetering van de beeldkwaliteit van hoge resolutie echografie heeft geleid tot een aantal studies
naar de waarde van echografie bij microkalk. Ondanks het feit, dat met name polymorfe, maligne
microkalk kan worden herkend, heeft dit geen meerwaarde in het diagnostische proces [Gufler, 2000;
Yang, 2004].
Van de overige ontwikkelde additionele technieken, levert met name de kleurenDoppler bruikbare
informatie op [Baz, 2000; Pinero, 2003; Yang, 2002].
- 47 -

Conclusies
Niveau 1
Niveau 1
Richtlijn mammacarcinoom 2008
De prevalentie van maligniteit bij palpabele afwijkingen is hoog, gemiddeld 9-11%. Deze
prevalentie is afhankelijk van de leeftijd.
De aan- of afwezigheid van risicofactoren mogen niet van invloed zijn op de
diagnostische work-up van een palpabele afwijking. De sensitiviteit van de
mammografie neemt toe met de leeftijd en de aanwezigheid van oude foto’s.
A1 Kerlikowske 2003
A2 Barlow 2002
De negatief voorspellende waarde van een normaal mammogram en echogram bij een
klinisch onverdachte palpabele afwijking is hoog: 97,3–100%.
A1 Kerlikowske 2003
A2 Dennis 2001, Moy 2002, Shetty 2002, Soo 2003
Overige overwegingen
Het mammografisch onderzoek bij symptomatische patiënten moet tenminste bestaan uit opnamen in
twee richtingen, craniocaudaal en medio-latero-oblique, zo nodig aangevuld met lokale
compressieopnamen of vergrotingsopnamen van het symptomatische gebied. De identificatie van de
afwijking kan worden vergemakkelijkt door opnamen met (loodkorrel) markering. De indicaties hiervoor
worden gesteld door de radioloog.
Aanvullend echografisch onderzoek dient direct aansluitend aan het mammogram te worden
uitgevoerd. Het moet worden uitgevoerd door een radioloog, die ook kennis heeft genomen van de
bevindingen op mammografie. De transducers dienen gebaseerd te zijn op breedband technologie en
hebben een frequentie tot 13 MHz. Ook het gebruik van kleurenDoppler echografie dient bij het
onderzoek te worden betrokken. Het symptomatische gebied dient te worden onderzocht in twee
richtingen. In het gebied rondom de mamilla levert het scanvlak radiair ten opzichte van de tepel vaak
aanvullende informatie op.
Echografie is het onderzoek van eerste keuze bij symptomatische vrouwen die zwanger zijn of
borstvoeding geven. De reden is het dense klierweefsel, niet de stralenbescherming. Als er een
mammografie-indicatie is, dient deze uitgevoerd te worden. Screeningsonderzoeken kunnen bij deze
groep vrouwen beter worden uitgesteld tot enkele maanden na partus of beëindiging borstvoeding.
De communicatie tussen de radioloog en de vrouw dient te verlopen zoals beschreven in de WGBO:
de WGBO verplicht de radioloog als hulpverlener de vrouw informatie te verschaffen over de
resultaten van het onderzoek, maar hij hoeft geen directe en definitieve uitslag te geven [Burgerlijk
Wetboek, 1994]. De radioloog kan de uitslag in algemene termen geven, in geval van slecht nieuws
kan hij aangeven dat de aanvragend arts de vrouw nader zal inlichten, aangezien deze een beter
overzicht heeft van alle gegevens.
Aanbevelingen
Indicatiestelling Mammografie en Echografie
De indicatiestelling voor mammografie is als volgt:
• Screening binnen het kader van het BOB (zie ook hoofdstuk 1);
• Screening in verband met verhoogd risico (zie ook hoofdstuk 1);
• In het kader van symptomatologie (met name bij vrouwen en evt. mannen > 30 jaar) zoals
vermeld in 2.1.
De indicatiestelling voor echografie is als volgt:
• Onderzoek van eerste keuze bij jonge (< 30 jaar) symptomatische vrouwen (en eventueel
mannen);
• Onderzoek van eerste keuze bij symptomatische vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding
geven;
• Additioneel onderzoek ter nadere karakterisering van een mammografisch gevonden massa;
• Additioneel onderzoek ter nadere analyse van een palpabele afwijking die op mammografie
dubieus of occult is;
• Additioneel onderzoek ter nadere analyse van een niet-palpabele bevinding op mammografie;
• Additioneel onderzoek ter nadere karakterisering van een met MRI gevonden incidentele laesie
(zie ook 2.3);
• Ten behoeve van echogeleide punctie of biopsie.
- 48 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
2.2.2 Verslaglegging m.b.v. BI-RADS classificatie
Bij onderstaande tekst werd gebruik gemaakt van Kerlikowske 2003, de BI-RADS atlas, drie
interobserverstudies met screeningspopulaties [Caplan, 1999; Lehman, 2002; Monticciolo, 2004] en
vier studies met geselecteerde afwijkingen op mammografie en echografie [Lehman, 2001; Berg,
2002; Lazarus, 2006; Burnside 2007].
Het ‘Breast Imaging Reporting and Data System’ (BI-RADS) is ontwikkeld door het American College
of Radiologists [ACR, 2003]. Het systeem bestaat sinds 1994 en bestaat thans uit een atlas, waarin
gestandaardiseerde terminologie wordt behandeld ten behoeve van een gestandaardiseerd
samengesteld verslag, met als doel, door zijn uniformiteit de intercollegiale communicatie te
verbeteren en het aantal fouten te verminderen [ACR, 2003]. Voor wat betreft de mammografie en de
echografie zijn de criteria, waaruit de eindcategorieën voortvloeien, gebaseerd op publicaties over de
diagnostische waarde van deze criteria en kunnen derhalve als evidence-based worden beschouwd.
Interobservervariatie
Ondanks de precieze omschrijving van de terminologie en de eindcategorieën in de atlas wordt de
toepassing van het systeem altijd enigszins beperkt door interobservervariatie. In enkele grootschalige
Amerikaanse studies liep het aandeel van de BI-RADS 3 eindcategorie uiteen tussen 1,4% en 14%
[Caplan, 1999; Monticciolo, 2004]. Echter, naarmate het systeem meer gemeengoed werd, nam het
aantal variaties af. Lehman (2002) vond in een studie van 18.000 screeningsmammogrammen vóór
de invoering van BI-RADS gebrek aan overeenstemming bij 4,5%, na de invoering was dit significant
verbeterd tot 2,4%. Het verschil in overeenstemming trad vooral op bij dens borstweefsel en bij de BI-
RADS eindcategorie 3. Studies met geselecteerd materiaal tonen afname van de
interobservervariabiliteit voor en na training, zowel bij ervaren als bij onervaren radiologen. Bij de
ervaren radiologen nam de kappawaarde toe van 0,31 naar 0,45 [Berg, 2002], bij de onervaren
radiologen nam de sensitiviteit per radioloog toe van 50% naar 87% [Lehman, 2001].
Het verslag
Een goede verslaglegging begint bij een goede aanvraag. Deze dient informatie te bevatten over de
klacht of de symptomatologie, het risicoprofiel en de voorgeschiedenis alsmede het klinisch
borstonderzoek (zie ook 2.1).
Als meer dan één type onderzoek in één zitting wordt uitgevoerd, bijvoorbeeld mammografie en
echografie, kunnen deze het beste in één verslag met één conclusie worden beschreven, omdat dit de
duidelijkheid ten goede komt.
Een verslag dient beknopt te zijn en de volgende structuur te hebben:
1. Vermelding van de indicatie van het onderzoek;
2. Beschrijving van de samenstelling van het borstweefsel. Het systeem prefereert een semikwantitatieve
beschrijving boven de in het verleden gehanteerde terminologie ‘zeer goed, goed,
matig, slecht’:
a. De borst bestaat vrijwel volledig uit vetweefsel (< 25% klierweefsel);
b. Er zijn verspreid velden fibroglandulair weefsel (25-50% klierweefsel);
c. Heterogeen verspreide velden fibroglandulair weefsel (51-75% klierweefsel);
d. Zeer dens klierweefsel (> 75% klierweefsel);
3. Beschrijving van nieuwe bevinding of verandering ten opzichte van vorige onderzoeken,
inclusief grootte en lokalisatie. Correlatie met de symptomatologie;
4. Conclusie gevolgd door een eindcategorie, die de mate van verdenking weergeeft, en indien
geïndiceerd aanbevelingen ten aanzien van follow-up of aanvullende diagnostiek.
Eindcategorieën BI-RADS classificatie en toelichting
Als zowel mammografie als echografie is verricht, dient een geïntegreerd verslag te worden gemaakt,
waarbij het onderzoek met de hoogste verdenking op maligniteit de doorslag geeft voor wat betreft de
BI-RADS-eindcategorie.
Let wel: de aanwezigheid van zeer dens klierweefsel heeft geen invloed op de BI-RADS
eindcategorie. In de eindcategorie dient de radioloog zich uit te spreken over de mate waarin een
afwijking radiologisch verdacht is voor maligniteit, ongeacht de densiteit of de beoordeelbaarheid van
het klierweefsel.
- 49 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Tabel 1. Eindcategorieën BI-RADS classificatie
Eindcategorie Omschrijving
Onvolledig onderzoek: additionele beeldvorming geindiceerd en/of noodzakelijke
0
vergelijking met eerdere onderzoeken.
1 Normaal, geen commentaar.
Eenduidig benigne bevinding, bijvoorbeeld een cyste, een bekend of verkalkt
2
fibroadenoom of postoperatieve status.
3 Waarschijnlijk benigne: De radioloog denkt dat de laesie benigne is.
Waarschijnlijk maligne: Verdacht, maar atypisch. Maligniteit kan niet worden
4
uitgesloten, maar de laesie is niet klassiek.
5 Zeer verdacht voor maligniteit.
6 Pathologisch bewezen maligniteit.
BI-RADS 0 (Onvolledig onderzoek)
Additionele beeldvorming geïndiceerd. Hieronder kan bijvoorbeeld worden verstaan een
vergrotingsopname, echografie of vergelijking met eerdere onderzoeken, die niet voorhanden zijn.
Veel mammografische onderzoeken in de screening, die voor doorverwijzing in aanmerking komen,
behoren tot deze categorie, zie 1.2.3. Op de radiologieafdelingen dient deze categorie als een
voorlopige uitslag te worden toegepast en dient zo snel mogelijk gestreefd te worden naar
completering.
BI-RADS 1 en 2 (Normaal en eenduidig benigne)
Het onderscheid tussen BI-RADS 1 en 2 is enigszins artificieel, maar kan helpen in de discussie met
de behandelend arts over een bevinding op het mammogram met radiologisch benigne kenmerken,
bijvoorbeeld een benigne verkalking of een oliecyste. Echografisch typische BI-RADS 2 afwijkingen
zijn cysten en solide afwijkingen met benigne kenmerken, stabiel in de tijd. Als sprake is van status na
een chirurgische ingreep, bijvoorbeeld mammasparende operatie, mammareductie en mammaaugmentatie,
wordt ook voor de BI-RADS 2 categorie gekozen.
Het percentage maligniteiten in deze categorieën hoort zeer klein te zijn, maar zal nooit nul zijn, omdat
foutnegatieve bevindingen onvermijdelijk zijn.
BI-RADS 3 (Waarschijnlijk benigne)
Deze eindcategorie is voorbehouden aan afwijkingen op het mammogram of het echogram, waarbij de
radioloog de kans op maligniteit zo laag inschat (< 2%), dat het verantwoord wordt geacht te volstaan
met controleonderzoek. Meestal gaat het om afwijkingen met benigne aspect, waarbij geen
vergelijkingsmateriaal voorhanden is, zoals (echografisch) solide afwijkingen met ronde, ovale of
gelobde contouren, (mammografisch) scherp begrensde laesies, kleine groepjes ronde of ovale
microcalcificaties of focale asymmetrie van het klierweefsel.
De wijze waarop met een BI-RADS 3 afwijking wordt omgegaan kan verschillen: er kan gekozen
worden voor een tussentijdse follow-up maar ook voor biopsie.
Als gekozen wordt voor follow-up, dan is controle eerder dan na zes maanden over het algemeen niet
zinvol [Graf, 2004; Vizcaino, 2001]. Daarna wordt geadviseerd nog een controle na 12 en eventueel
24 maanden uit te voeren, waarna de patiënte kan terugvallen op het schema, dat normaliter op haar
van toepassing is [Kerlikowske, 2003]. Als de laesie in de loop van de follow-up stabiel blijft, kan de
eindclassificatie worden omgezet in BI-RADS 2 (benigne).
Het belangrijkste nadeel van een follow-up advies is de kans, dat de patiënte dit advies niet opvolgt. In
diverse studies was hiervan sprake bij 16-18% [Varas, 2002; Zonderland, 2004].
Als gekozen wordt voor biopsie (cytologische punctie of naaldbiopsie) en het materiaal is
representatief en correlerend met de beeldvorming (bijv. fibroadenoom), dan is de diagnostiek
afgerond en is tussentijdse follow-up niet meer noodzakelijk.
De keuze tussen follow-up of biopsie is afhankelijk van de technische mogelijkheden voor biopsie, de
wens van de patiënte en de voorkeur van de radioloog.
Op grond van de thans beschikbare literatuur is nog geen uitspraak te doen over de mogelijke
toegevoegde waarde van MRI bij deze laesies [AHRQ, 2006], zie ook 2.2.5.
BI-RADS 4 (Waarschijnlijk maligne)
Als aan een afwijking de eindclassificatie BI-RADS 4 wordt toegekend, mag er rekening mee worden
gehouden, dat de afwijking toch benigne is. De kans op maligniteit kan binnen deze categorie sterk
variëren, van 2–95%, daarom kan optioneel gebruik gemaakt worden van subclassificaties, nl. BI-
RADS 4a (lage verdenking), BI-RADS 4b (intermediaire verdenking) en BI-RADS 4c (verdacht, maar
niet klassiek).
- 50 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
De essentie van het toekennen van een BI-RADS 4 is, dat pathologisch materiaal dient te worden
verkregen, dat moet worden gecorreleerd met het radiologisch beeld. Er mag niet worden volstaan
met een tussentijdse follow-up, tenzij hiertoe met goede argumenten door het mammateam is
besloten.
BI-RADS 5 (Zeer verdacht voor maligniteit)
Deze categorie wordt toegekend aan een afwijking, met hoge verdenking maligniteit, de kans is 95%
of meer. Vaak zijn er secundaire maligniteitskenmerken. Als het verkregen pathologisch materiaal toch
een benigne uitslag laat zien, moet binnen het mammateam worden overlegd of sprake kan zijn van
sample error.
BI-RADS 6 (Pathologisch bewezen)
In toenemende mate worden patiënten met grote tumoren of locoregionaal uitgebreide ziekte
preoperatief behandeld met neoadjuvante chemotherapie of radiotherapie. Het effect ervan wordt o.a.
met beeldvorming gecontroleerd. Voor deze groep is deze categorie in het leven geroepen, omdat als
gevolg van de therapie de typische afwijkingen kunnen verdwijnen, terwijl zich nog maligne weefsel in
de borst bevindt. Deze categorie is dus niet bestemd voor beeldvorming van de reeds geopereerde
mamma.
Conclusie
Niveau 1
Voor een goede kwaliteit van mammazorg is een heldere en systematische
verslaglegging van de radiologische onderzoeken onontbeerlijk.
Het routinematig toekennen van de BI-RADS eindcategorieën doet de interobserver en
intraobservervariabiliteit afnemen.
A1 ACR 2003
A2 Caplan 1999, Lehman 2002, Monticciolo 2004
Overige overwegingen
Een aparte groep vormen de patiënten die vanuit het BOB zijn verwezen voor het zogenaamde
‘natraject’. Ze hebben (meestal) geen symptomen, maar een afwijking op het screeningsmammogram.
De wijze waarop hiermee moet worden omgegaan staat beschreven in 1.3.2. Bij een meerderheid kan
met behulp van mammografie en echografie de verwijzingsindicatie worden verklaard en een BI-
RADS classificatie worden toegekend. Bij een klein deel wordt de bevinding niet teruggevonden, of
kan slechts worden geduid als fibroglandulair weefsel. Dan kan een BI-RADS 1 worden toegekend en
kan patiënte onmiddellijk retour BOB. In een enkel geval, bijvoorbeeld bij een focale asymmetrie kan
een BI-RADS 3 (waarschijnlijk benigne) worden toegekend en een controle over 6 en 12 maanden
worden geadviseerd, waarna retour BOB. Omdat het hier asymptomatische vrouwen uit de algemene
populatie betreft met lage verdenking op maligniteit, is ook bij deze groep een MRI niet geïndiceerd.
Tussen de uitvoering van het onderzoek en de verslaglegging mogen niet meer dan twee werkdagen
liggen. Ook het opvragen van elders vervaardigde mammografieën mag verslaglegging niet vertragen,
eventueel kan een op een later tijdstip uitgevoerde vergelijking in een addendum worden vermeld. Het
toekennen van een BI-RADS eindcategorie 0 mag alleen worden toegepast als de vergelijking met
oude foto’s absoluut noodzakelijk is voor de conclusie. Het verdient overweging om per
radiologieafdeling te streven naar een sluitend follow-up- of waarschuwingssysteem ten aanzien van
elders opgevraagde foto’s en follow-up adviezen. Verder is een advies van een radioloog niet
bindend, al verdient het aanbeveling een multidisciplinair besluit tot beleidswijziging ook in een
addendum vast te leggen. Tenslotte blijft het van belang, onverwachte bevindingen ook mondeling
met de aanvrager te bespreken.
Aanbevelingen
In het radiologische verslag dient een verband gelegd te worden tussen de klinische bevindingen en
de geïntegreerde radiologische bevindingen. Het verslag dient routinematig te worden afgesloten met
een conclusie en een advies, waarbij de BI-RADS classificatie moet worden toegekend.
Als meerdere beeldvormende technieken tijdens één bezoek zijn toegepast, dient een geïntegreerd
verslag te worden gemaakt, waarbij het onderzoek met de hoogste verdenking op maligniteit de
doorslag geeft.
Het toekennen van de eindcategorie BI-RADS 3, waarschijnlijk benigne, is voorbehouden aan die
groep van afwijkingen, waarvan de radioloog denkt aan benigniteit, d.w.z. de kans op maligniteit is
kleiner dan 2%.
- 51 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
De wijze waarop met een BI-RADS 3 afwijking wordt omgegaan kan verschillen en is afhankelijk van
de mogelijkheden m.b.t. punctie, maar ook van de wens van de patiënte en de voorkeur van de
radioloog. Op grond hiervan dient een keuze gemaakt te worden tussen een punctie of een
tussentijdse controle na 6 maanden, gevolgd door een controle na 12 en eventueel 24 maanden.
Daarna kan de patiënte terugvallen op het schema dat normaliter op haar van toepassing is.
Bij een BI-RADS 3 afwijking afkomstig uit het BOB dient zoveel mogelijk gekozen te worden voor
punctie, zodat de patiënte bij een benigne uitslag direct retour BOB kan.
Aanvullend MRI bij BI-RADS 3 afwijkingen als alternatief voor follow-up of biopsie wordt vooralsnog
niet geadviseerd (zie 2.2.5).
De wijze waarop met een BI-RADS 4 en 5 afwijking wordt omgegaan is uniform: er dient pathologisch
materiaal te worden verkregen. Tussentijdse controle na 6 maanden is bij BI-RADS 4 in principe geen
alternatief.
Literatuur
• Agency for Healthcare Research and Quality Effectiveness of non-invasive diagnostic tests for
breast abnormalities. AHRQ Publication No.06-EHC005-EF, 2006. ( www.ahrq.gov )
• American College of Radiology. Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). 4 th
ed.Reston: American College of Radiology; 2003 (www.acr.org)
• Barlow WE, Lehman CD, Zheng Y, Ballard-Barbash R, Yankaskas BC, Cutter GR, et al.
Performance of diagnostic mammography for women with signs or symptoms of breast cancer.
J Natl Cancer Inst 2002 ;94: 1151-9.
• Baz E, Madjar H, Reuss C, Vetter M, Hackeloer B, Holz K. The role of enhanced Doppler
ultrasound in differentiation of benign vs. malignant scar lesion after breast surgery for
malignancy. Ultrasound Obstet.Gynecol 2000; 15: 377-82.
• Berg WA, D'Orsi CJ, Jackson VP, Bassett LW, Beam CA, Lewis RS, et al. Does training in the
breast imaging reporting and data system improve biopsy recommendations or feature analysis
agreement with expierienced breast imagers at mammography? Radiology 2002; 224: 871-80.
• Berg WA, Gutierrez L, NessAiver MS, Carter WB, Bhargavan M, Lewis RS, et al. Diagnostic
accuracy of mammography, clinical examination, US, and MR imaging in preoperative
assessment of breast cancer. Radiology 2004; 233: 830-49.
• Burgerlijk Wetboek 7, titel 7, Afdeling 5 (art.446-68): De overeenkomst inzake geneeskundige
behandeling (WGBO), 1994.
• Burnside ES, Ochner JE, Fowler KJ, Fine JP, Salkowski LR, Rubin DL, et al. Use of
microcalcification descriptors in BI-RADS 4th Edition to stratify risk of malignancy. Radiology
2007; 242: 388-95.
• Caplan LS, Blackman D, Nadel M, Monticciolo DL. Coding mammograms using the
classification probably benign finding-short interval follow-up suggested. Am J Roentgenol
1999; 172: 339-42.
• Chuo CB, Corder AP. Core biopsy vs fine needle aspiration cytology in a symptomatic breast
clinic. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 374-8.
• Cid JA, Rampaul RS, Ellis IO, Wilson AR, Burrell HC, Evans AJ, et al. Woman feels breast
lump--surgeon cannot: the role of ultrasound in arbitration. Eur J Cancer 2004; 40: 2053-5.
• Dennis MA, Parker SH. Klaus AJ. Breast biopsy avoidance: the value of normal mammograms
and normal sonograms in the setting of a palpable lump. Radiology 2001; 219: 186-91.
• Flobbe K, Bosch AM, Kessels AG, Beets GL, Nelemans PJ, von-Meyenfeldt MF, et al. The
additional diagnostic value of ultrasonography in the diagnosis of breast cancer. Arch Intern
Med 2003; 163: 1194-9.
• Graf O, Helbich TH, Fuchsjager MH, Hopf G, Morgun M, Graf C, et al. Follow-up of palpable
circumscribed noncalcified solid breast masses at mammography and US: can biopsy be
averted? Radiology 2004; 233: 850-6.
• Gufler H, Buitrago-Tellez CH, Madjar H, Allmann KH, Uhl M, Rohr-Reyes A. Ultrasound
demonstration of mammographically detected microcalcifications. Acta Radiol 2000; 41: 217-21.
• Houssami N, Ciatto S, Ambrogetti D, Catarzi S, Risso G, Bonardi R, et al. Florence-Sydney
Breast Biopsy Study: sensitivity of ultrasound-guided versus freehand fine needle biopsy of
palpable breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005; 89: 55-9.
• Houssami N, Irwig L, Simpson JM, McKessar M, Blome S, Noakes J. Sydney Breast Imaging
- 52 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Accuracy Study: Comparative sensitivity and specificity of mammography and sonography in
young women with symptoms. Am J Roentgenol 2003; 180: 935-40.
• Irwig L, Macaskill P, Walter SD, Houssami N. New methods give better estimates of changes in
diagnostic accuracy when prior information is provided. J Clin Epidemiol 2006; 59: 299-307.
• Kerlikowske K, Smith-Bindman R, Ljung BM, Grady D. Evaluation of abnormal mammography
results and palpabel breast abnormalities. Ann Intern Med 2003; 139: 274-84.
• Lazarus E, Mainiero MB, Schepps B, Koeliker SL, Livingston LS. BI-RADS lexicon for US and
mammography: interobserver variability and positive predictive value. Radiology 2006; 239:
385-91.
• Lehman CD, Millewr L, Rutter CM, Tsu V. Effect of training with the American College of
Radiology breast Imaging reporting and data system lexicon on mammographic interpretation
skills in developing countries. Acad Radiol 2001; 8: 647-50.
• Lehman C, Holt S, Peacock S, White E, Urban N. Use of the American College of Radiology BI-
RADS guidelines by community radiologists: concordance of assessments and
recommendations assigned to screening mammograms. Am J Roentgenol 2002; 179: 15-20.
• Monticciolo DL, Caplan LS. The American College of Radiology’s BI-RADS 3 Classification in a
Nationwide Screening Program: current assessment and comparison with earlier use. Breast J
2004; 10: 106-10.
• Moss HA, Britton PD, Flower CD, Freeman AH, Lomas DJ, Warren RM. How reliable is modern
breast imaging in differentiating benign from malignant breast lesions in the symptomatic
population? Clin Radiol 1999, 54: 676-82.
• Moy L, Slanetz PJ, Moore R, Satija S, Yeh ED, et al. Specificity of mammography and US in the
evaluation of a palpable abnormality: retrospective review. Radiology 2002; 225: 176-81.
• Pinero A, Reus M, Illana J, Duran I, Martinez-Barba E, Canteras M, et al. Palpable breast
lesions: utility of Doppler sonography for diagnosis of malignancy. Breast 2003; 12: 258-63.
• Shetty MK, Shah YP. Prospective evaluation of the value of negative sonographic and
mammographic findings in patients with palpable abnormalities of the breast. J Ultrasound Med
2002; 21: 1211-6.
• Soo MS, Rosen EL, Baker JA, Vo TT, Boyd BA.. Negative Predictive Value of sonography with
mammography in patients with palpable breast lesions. Am J Roentgenol 2001; 177: 1167-70.
• Varas X, Leborgne JH, Leborgne F, Mezzera J, Jaumandreu S, Leborgne F. Revisiting the
Mammographic follow-up of BI-RADS Category 3 lesions. Am J Roentgenol 2002; 179: 691-5.
• Vizcaino I, Gadea L, Andreo L, Salas D, Ruiz-Perales F, Cuevas D, et al. Short-term follow-up
results in 795 nonpalpable probably benign lesions detected at screening mammography.
Radiology 2001; 219: 475-83.
• Whitehouse PA, Baber Y, Brown G, Moskovic E, King DM, Gui GP. The use of ultrasound by
breast surgeons in outpatients: an accurate extension of clinical diagnosis. Eur J Surg Oncol
2001; 27: 611-6.
• Yang WT, Tse GM, Lam PK, Metreweli C, Chang J. Correlation between color power Doppler
sonographic measurement of breast tumor vasculature and immunohistochemical analysis of
microvessel density for the quantitation of angiogenesis. J Ultrasound Med 2002; 21: 1227-35.
• Yang WT, Tse GM. Sonographic, mammographic, and histopathologic correlation of
symptomatic ductal carcinoma in situ. Am J Roentgenol 2004; 182: 101-10.
• Zonderland HM, Coerkamp EG, Hermans J, van de Vijver MJ, van Voorthuisen AE. Diagnosis
of breast cancer: contribution of US as an adjunct to mammography. Radiology 1999; 213: 413-
22.
• Zonderland HM, Pope TL, Nieborg AJ. The Positive Predictive Value of the Breast Imaging
Reporting and Data System (BI-RADS) as a method of quality assessment in breast imaging in
a hospital population. Eur Radiol 2004; 14: 1743-50.
2.2.3 Beeldvormende diagnostiek en punctie bij cysten
De BI-RADS atlas maakt onderscheid tussen ongecompliceerde cysten en complexe cysteuze
laesies. Mendelson (2001) noemt ook nog de gecompliceerde cysten. Ongecompliceerde cysten zijn
dunwandig en geheel echovrij. Gecompliceerde cysten bevatten een homogene echoarme inhoud,
soms met vloeistofspiegel; complexe laesies zijn deels cysteus, deels solide, met wandverdikking,
verdikte septa en intracysteus gelegen solide massa’s. De atlas classificeert de ongecompliceerde
cysten als BI-RADS 2 (benigne), niet-palpabele gecompliceerde cysten of clusters microcysten als BI-
RADS 3 (waarschijnlijk benigne) en complexe cysteuze laesies met solide componenten als BI-RADS
4 (verdacht).
- 53 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Echografie is zeer specifiek en daarom het onderzoek van keuze. Verreweg de meeste cysten zijn
ongecompliceerd, de diagnose kan met > 99% zekerheid echografisch worden gesteld [Boerner,
1999; Kerlikowske, 2003; Vargas, 2004]. Het aspiraat van 660 ongecompliceerde cysten in een studie
van Smith (1997) leverde geen maligne cellen op. Bij 5% was sprake van atypische cellen, maar al
deze cysten waren bij aanvullend onderzoek eveneens benigne. In prospectieve follow-up studies van
de diverse soorten cysten wordt slechts sporadisch een maligniteit aangetroffen (zie tabel 1).
Tabel 1. Resultaten echografie cysten
Auteur Materiaal Follow-up Maligniteiten
Smith
1997
660 ongecompliceerde cysten Aspiratie 0%
Lister
1998
63 ongecompliceerde cysten Follow-up/Aspiratie 0%
Venta
1999
308 complexe cysten
Follow-up/Aspiratie/ 0,3%
cytologie of histologie indien (intracysteus papilloom met
mogelijk
3 mm DCIS)
Thurfjell
2002
267 benigne cysten Follow-up 3 jaar
0,4%
(cyste bleek na 3 jaar IDC)
In een retrospectieve studie van Berg (2003) was het punctiebeleid veel selectiever. Punctie van 150
ongecompliceerde, gecompliceerde en geclusterde cysten leverde geen maligniteit op, punctie van 71
complex-cysteuze laesies toonden in 18 gevallen maligniteit. Met name een verdikte wand of een
excentrisch gelegen solide component, die meer dan 40% van de totale laesie bevatte, is
voorspellend voor maligniteit [Venta, 1999]. In een aanvullende prospectieve studie (2005) beschrijft
Berg, dat geclusterde microcysten vrij algemeen voorkomen en geen maligniteit bevatten. Follow-up
ter controle van het punctieresultaat ter ontlasting leverde een cyste-recidiefpercentage op van 26%
[Vargas, 2004]. Er zijn wel rapportages, dat het inspuiten van lucht na de punctie het percentage
recidieven doet afnemen, al was het verschil bij één studie niet significant [Ikeda, 1992; Gizienski,
2002].
Conclusies
Niveau 1
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 3
De diagnostische betrouwbaarheid van echografie bij een ‘ongecompliceerde cyste’ is
zeer hoog.
A1 Kerlikowske 2003
B Boerner 1999, Thurfjell 2002, Vargas 2004
De kans op een maligniteit bij ongecompliceerde cysten, maar ook bij geclusterde
microcysten en gecompliceerde cysten is verwaarloosbaar klein.
B Berg 2005
C Smith 1997, Berg 2003
Pathologisch onderzoek van aspiratievocht bij cysten, die ongecompliceerd, geclusterd
of gecompliceerd zijn, is niet zinvol.
B Lister 1998
C Smith 1997
In een complexe cyste is de kans op maligniteit klein, maar kan niet worden uitgesloten,
met name als een verdikte wand of een excentrische massa aanwezig is.
C Venta 1999, Berg 2003
Overige overwegingen
Cysten kunnen de oorzaak zijn van pijnlijke, palpabele afwijkingen. De diagnose kan gesteld worden
op basis van echografie alleen, voor de pijnlijke, palpabele cysten kan een ontlastende punctie
worden aangeboden.
- 54 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Aanbevelingen
Echografie is het onderzoek van keuze om de diagnose ‘cyste’ te stellen, dit geldt voor
ongecompliceerde (echovrije) cysten, gecompliceerde (homogeen echoarme) cysten en clusters
microcysten en is ongeacht grootte en palpatiebevindingen.
Punctie kan worden verricht ter ontlasting. Aan deze groep kan BI-RADS 2 (benigne) worden
toegekend.
Pathologisch onderzoek van het aspiraat is niet geïndiceerd.
Complexe cysten hebben een kleine kans op maligniteit. Deze kans neemt toe naarmate er een
duidelijke wandverdikking of solide component aanwezig is.
Als benigne kenmerken overheersen kan worden gekozen voor BI-RADS 3 (waarschijnlijk benigne)
met een keuze tussen follow-up na 6 maanden of aspiratie.
Als suspecte kenmerken overheersen moet gekozen worden voor BI-RADS 4 (verdacht) en dient
punctie te worden verricht: aspiratie en indien mogelijk histologie van de solide component.
Pathologisch onderzoek van het aspiraat is hier wel geïndiceerd.
Literatuur
• Berg WA, Campassi CI, Ioffe OB. Cystic lesions of the breast: sonographic-pathologic
correlation. Radiology 2003; 227: 183-91.
• Berg WA. Sonographically depicted breast clustered microcysts: is follow-up appropriate? Am J
Roentgenol 2005; 185: 952-9.
• Boerner S, Fornage BD, Singletary E, Sneige N. Ultrasound-guided fine-needle aspiration
(FNA) of nonpalpable breast lesions: a review of 1885 FNA cases using the National Cancer
Institute-supported recommendations on the uniform approach to FNA. Cancer 1999; 87: 19-24.
• Burgerlijk Wetboek. Boek 7. Bijzondere overeenkomsten. Wet op de Geneeskundige
Behandelingsovereenkomst (WGBO). Ministerie van VWS, 1994.
• Gizienski TA, Harvey JA, Sobel AH. Breast cyst recurrence after postaspiration injection of air.
Breast J 2002; 8: 34-7.
• Ikeda DM, Helvie MA, Adler DD, Schwindt LA, Chang AE. The role of FNA and pneumocystography
in the treatment of impalpable breast cysts. Am J Roentgenol 1992; 158: 1239-41.
• Lister D, Evans AJ, Burrell HC, Blamey RW, Wilson AR, Pinder SE, et al. The accuracy of
breast ultrasound in the evaluation of clinically benign discrete, symptomatic breast lumps. Clin
Radiol 1998; 53: 490-2.
• Mendelson EB, Berg WA, Merritt CR. Toward a standardized breast US lexicon. Semin
Roentgenol 2001; 36: 217-25.
• Smith DN, Kaelin CM, Korbin CD, Ko W, Meyer JE, Carter GR. Impalpable breast cysts: utility of
cytologic examination of fluid obtained with radiologically guided aspiration. Radiology 1997;
204: 149-51.
• Thurfjell E. Mammographically-guided FNA in differential diagnosis of cystic versus solid
rounded masses smaller than 2 cm detected at mammographic screening. Breast Cancer Res
Treat 2002; 75: 221-6.
• Vargas HI, Vargas MP, Gonzalez KD, Eldrageely K, Khalkhali I. Outcomes of sonographybased
management of breast cysts. Am J Surg 2004; 188: 443-7.
• Venta LA, Kim JP, Pelloski CE, Morrow M. Management of complex breast cysts. Am J
Roentgenol 1999; 173: 1331-6.
2.2.4 Beeldvormende diagnostiek en punctie bij fibroadenoom
Volgens de BI-RADS atlas is een homogene, solide massa met scherpe begrenzingen, ovale vorm en
horizontale oriëntatie passend bij een fibroadenoom. Skaane (1998) en Stavros (1995) voegen hier
aan toe een dun echorijk pseudokapsel. Als het een nieuwe bevinding betreft wordt aan deze laesies
de classificatie BI-RADS 3 (waarschijnlijk benigne) toegekend. Bekende, langer bestaande laesies
worden geclassificeerd als BI-RADS 2 (benigne).
Anderzijds moet, als niet alle typische kenmerken aanwezig zijn, een BI-RADS 4 (waarschijnlijk
maligne) eindcategorie worden toegekend, omdat bij de atypische beelden een maligne tumor niet kan
worden uitgesloten.
Het fibroadenoom is de meest voorkomende tumor bij jonge vrouwen. 72% van 287 palpabele laesies
bij vrouwen jonger dan 30 jaar waren fibroadenomen [Vargas, 2005]. Het is ook de meest
voorkomende laesie bij meisjes in de puberteit [Kronemer, 2001]. In een screeningspopulatie van
117.729 vrouwen ouder dan 35 jaar ontstonden in 6 jaar 51 fibroadenomen, 4 bij vrouwen tussen 50-
- 55 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
52 jaar [Foxcroft, 1998]. De invloed van hormonale schommelingen is niet geheel duidelijk, maar het is
bekend dat fibroadenomen in omvang kunnen fluctueren en tegen de menopauze in regressie treden.
Echografie is specifieker dan mammografie bij het stellen van de radiologische diagnose. Skaane en
Stavros bereikten in hun prospectieve studies een bijna 100% accuratesse bij de groep
fibroadenomen, die aan alle typische kenmerken voldeden. Uit onderstaand literatuuroverzicht blijkt
dat na adequate beeldvormende techniek gekozen kan worden voor initiële follow-up na 6 maanden of
voor een punctie (cytologie of naaldbiopsie) ter bevestiging (zie hiervoor ook 2.2.1).
Tabel 1. Resultaten beeldvormende techniek fibroadenoom
Materiaal Follow-up Maligniteit
Graf
2004
157 BI-RADS 3 laesies, deels
palpabel, deels niet-palpabel
Follow-up na 6 maanden tot 2
jaar, of naaldbiopsie of excisie
Geen maligniteiten.
Apestequia 145 BI-RADS 3 laesies, niet- Follow-up na 12-maanden of 2/145 maligniteiten
1997 palpabel
cytologie
(1,38%).
Carty
1995
78 fibroadenomen, bevestigd
met cytologie
Follow-up tot 5 jaar of excisie Geen maligniteiten.
Dixon
1996
219 fibroadenomen, bevestigd
Follow-up tot 2 jaar of excisie
met cytologie
Geen maligniteiten.
Snelle groottetoename doet het vermoeden rijzen op een phyllodestumor.
Gordon (2003) vervolgde 1070 met punctie bevestigde fibroadenomen. Bij 179 laesies werden
meerdere keren volumemetingen gedaan. Een groottetoename tot 1 cm van alle 3 dimensies in een
tijdsverloop van 6 maanden werd in alle leeftijdscategorieën acceptabel geacht. Phyllodestumoren
tonen mammografisch en echografisch overlappende kenmerken. Groottes van meer dan 3 cm en
cysteuze componenten pleiten meer voor phyllodestumor. Ze kunnen zeer groot worden, tot 20 cm.
Ook de pathologische kenmerken tussen fibroadenomen, benigne en maligne phyllodestumoren
overlappen. De differentiatie tussen benigne en maligne phyllodestumor kan slechts met behulp van
histologie worden gesteld [Liberman, 1996; Yilmaz, 2002].
Excisie van een fibroadenoom wordt niet meer noodzakelijk geacht. Er zijn verschillende percutane
methoden ontwikkeld om het fibroadenoom minimaal invasief te verwijderen. Het is hierbij niet persé
noodzakelijk dat het fibroadenoom in zijn geheel wordt verwijderd, kleine resten tonen spontane
regressie. Cryoablatie bij 64 patiënten met een follow-up van tenminste 12 maanden (bij 37/64 followup
van 2,6 jaar) liet goede resultaten zien bij Kaufman (2004, 2005) evenals multipele biopsieën met
de vacuum-assisted biopsieprocedure bij 56 respectievelijk 91 patiënten bij Sperber (2004) en Huber
(2003). Bij deze twee studies was nog slechts sprake van een follow-up na 6 maanden.
Conclusies
Niveau 2
Niveau 2
Niveau 3
De betrouwbaarheid van de echografie bij de diagnose van het fibroadenoom, dat aan
alle typische kenmerken voldoet is zeer hoog.
A2 Stavros 1995
B Skaane 1998
Fibroadenomen kunnen fluctueren in grootte. Een groottetoename tot 1 cm van alle
dimensies over een periode van 6 maanden is niet verontrustend.
A2 Gordon 2003
C Dixon 1996, Carty 1995
Bij een fibroadenoom met een grootte van meer dan 3 cm of bij de aanwezigheid van
cysteuze partijen kan een phyllodestumor niet met zekerheid worden uitgesloten.
C Liberman 1996, Yilmaz 2002
Overige overwegingen
Het solide karakter van fibroadenomen veroorzaakt meer ongerustheid dan een cysteuze afwijking.
De angst voor een interpretatiefout en een daaruit voortvloeiende foutnegatieve bevinding is groter.
Daarom is het van belang, alleen een BI-RADS 3 toe te kennen aan laesies met alle typische
kenmerken van een fibroadenoom. Verder staat echografie bekend als operator-dependent en kunnen
de gepubliceerde studies een geflatteerd beeld geven doordat ze door speciaal terzake kundige
radiologen verricht zijn.
- 56 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Aanbevelingen
De echografische diagnose ‘passend bij fibroadenoom’ mag alleen worden gesteld als sprake is van
een homogene, solide massa met scherpe begrenzingen, ovale vorm en horizontale oriëntatie, bij
voorkeur omgeven door een dun echorijk pseudokapsel.
Als het echografisch beeld past bij fibroadenoom is sprake van een BI-RADS 3 (waarschijnlijk
benigne), er kan gekozen worden tussen follow-up na 6 en 12 maanden of een (cytologische of
histologische) punctie.
Er hoeft geen onderscheid gemaakt te worden tussen palpabele en niet-palpabele fibroadenomen.
Laesies die niet alle typische kenmerken hebben van een fibroadenoom, moeten altijd geclassificeerd
worden als BI-RADS 4 (waarschijnlijk maligne). Van deze laesies moet (cytologische of histologische)
punctie worden verricht. Hiertoe behoren de beelden van fibroadenomen groter dan 3 cm met
cysteuze partijen, of fibroadenomen die per dimensie meer dan 1 cm per 6 maanden gegroeid zijn. Zij
kunnen namelijk niet met zekerheid worden onderscheiden van phyllodestumoren.
Bij verdenking phyllodestumor verdient dikke-naaldbiopsie de voorkeur. De verdenking dient op het
aanvraagformulier te worden vermeld.
Literatuur
• Apestequia L, Pina L, Inchusta M, Mellado M, Franquet T, De Miquel C, et al. Nonpalpable,
well-defined, probably defined benign breast nodule: management by fine-needle aspiration
biopsy and long-interval follow-up mammography. Eur Radiol 1997; 7: 1235-9.
• Carty NJ, Carter C, Rubin C, Ravichandran D, Royle GT, Taylor I. Management of
fibroadenoma of the breast. Ann R Coll Surg Engl 1995; 77: 127-30.
• Dixon JM, Dobie V, Lamb J, Walsh JS, Chetty U. Assessment of the acceptability of
conservative treatment of fibroadenoma of the breast. Br J Surg 1996; 83: 264-5.
• Foxcroft L, Evans E, Hirst C. Newly arising fibroadenomas in women aged 35 and over. Aust N
Z J Surg 1998, 68: 419-22.
• Gordon PB. Gagnon FA, Lanzkowsky L. Solid breast masses diagnosed as fibroadenomas at
FNAB: acceptable rates of growth at long-term follow-up. Radiology 2003; 229: 233-8.
• Graf O, Helbich TH, Fuchsjaeger MH, Hopf G, Morgun M, Graf C, et al. Follow-up of palpable
circumscribed noncalcified solid breast masses at mammography and US: can biopsy be
overted? Radiology 2004; 233: 850-6.
• Huber S, Wagner M, Medl M, Czembirek H. Benign breast lesions: minimally invasive vacuumassisted
biopsy with 11-gauge needles. Patient acceptance and effect on follow-up imaging
findings. Radiology 2003; 226: 783-90.
• Kaufman CS, Bachman B, Littrup PJ, Freeman-Gibb LA, White M, Carolin K, et al. Cryoablation
treatment of benign breast lesions with 12 month follow-up. Am J of Surg 2004; 188: 340-8.
• Kaufman CS, Littrup PJ, Freeman-Gibb LA, Smith JS, Franscescatti D, et al. Office-based
cryoablation of breast fibroadenomas with long-term follow-up. Breast J 2005; 11: 344-50.
• Kronemer KA, Rhee K, Siegel MJ, Sievert L, Hildeboldt CF. Gray scale sonography of breast
masses in adolescent girls. J Ultrasound Med 2001, 20: 491-6.
• Liberman L, Bonaccio E, Hamele-Bena D, Abramson AF, Cohen MA, Dershaw DD. Benign and
malignant phyllodes tumors: mammographic and sonographic findings. Radiology 1996; 198:
121-4.
• Skaane P, Engedal K. Analysis of sonographic features in the differentiation of fibroadenoma
and invasive ductal carcinoma. Am J Roentgenol 1998; 171: 1159-60.
• Sperber F, Blank A, Metser U, Flusser G, Klausner JM, Lev-Chelouche D. Diagnosis and
treatment of breast fibroadenomas by US-guided vacuum-assisted biopsy. Arch Surg 2003;
138: 796-800.
• Stavros AT, Thickman D, Rapp CL, Dennis MA, Parker SH, Sisney GA. Solid breast nodules:
use of sonography to distinguish between benign and malignant lesions. Radiology 1995; 196:
123-34.
• Vargas HI, Vargas MP, Eldrageely K, Gonzalez KD, Burla ML, Venegas R, et al. Outcomes of
surgical and sonographic assessment of breast masses in women younger than 30. Am Surg
2005; 71: 716-9.
• Yilmaz E, Sal S, Lebe B. Differentiation of phyllodes tumors versus fibroadenomas. Acta Radiol
2002; 43: 34-9.
- 57 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
2.2.5 Beeldvormende diagnostiek en punctie bij mannen met mamma-afwijkingen
Er zijn geen prospectieve studies verricht naar mammadiagnostiek bij mannen. Voor de onderstaande
tekst zijn twee recente overzichtsartikelen bestudeerd: Chen (2006) over beeldvormende techniek en
Giordano (2005) over de epidemiologie, diagnostiek en behandeling. De carcinoomincidentie is laag,
maar in de laatste 25 jaar wel gestegen van 0,86 tot 1,08 per 100.000. Zelfs bij een familiaire belasting
(vooral BRCA2 genmutatie), waardoor de RR stijgt met 2-4, is screening bij mannen niet geïndiceerd.
De gemiddelde leeftijd bedraagt 67 jaar, 5 jaar hoger dan bij vrouwen. Bekende risicofactoren zijn het
syndroom van Klinefelter, verkregen of endogene hyperoestrogenisme en thoraxirradiatie in de
voorgeschiedenis. Een carcinoom presenteert zich vrijwel altijd als een excentrische, palpabele
afwijking en toont sneller dan bij vrouwen tepel- of huidintrekking. De diagnostiek is conform die bij
vrouwen: mammografie, bij onduidelijke bevindingen aangevuld met echografie en punctie. Meestal is
sprake van invasief ductaal carcinoom, zich presenterend als een excentrisch gelegen massa met
uitlopers. Microcalcificaties zijn veel zeldzamer dan bij vrouwen, cysten bij mannen zijn vaker complex
ten gevolge van intracysteuze papillaire proliferatie.
De meest voorkomende oorzaak van palpabele retromamillaire zwelling is de gynaecomastie, i.t.t. het
carcinoom centraal retromamillair gelegen. Meestal is het enigszins pijnlijk. Het mammografisch beeld
is diagnostisch: nodulair bij kortbestaande gynaecomastie (minder dan 1 jaar) en dendritisch of vettig
geïnfiltreerd bij langerbestaande gynaecomastie. Gynaecomastie kan ook echografisch worden
vastgesteld, maar het is moeilijker hiermee maligniteit uit te sluiten. Er is geen duidelijke relatie
vastgesteld tussen gynaecomastie en mammacarcinoom, wel tussen gynaecomastie en een
verstoorde ratio tussen oestrogeen en testosteronspiegels (zie ook hoofdstuk 12, mammacarcinoom
bij de man).
Conclusie
Niveau 4
De incidentie van mammacarcinoom bij mannen neemt toe, maar is veel lager dan de
screeningsdrempel in Nederland.
De gemiddelde leeftijd van mammacarcinoom bij mannen ligt 5 jaar hoger dan bij
vrouwen.
D Chen 2006, Giordano 2005
Overige overwegingen
Gynaecomastie is veelvoorkomend en is als secundair effect van hormonale dysbalans geen indicatie
voor beeldvormende techniek, met name niet bij jonge mannen.
De aanleiding voor de beeldvorming is vaak de asymmetrische presentatie en de pijnlijkheid van de
retromamillaire zwelling. Bij oudere mannen dient maligniteit te worden uitgesloten. Bilaterale
mammografie is het onderzoek van keuze om de diagnose gynaecomastie te stellen, eventueel kan
worden volstaan met MLO-opnamen. Het is een benigne afwijking, en kan derhalve worden
geclassificeerd als BI-RADS 2 (benigne).
Aanbevelingen
Er is geen indicatie voor screening met mammografie bij mannen.
Mammadiagnostiek bij mannen kan op dezelfde wijze worden uitgevoerd als bij vrouwen:
• jonger dan 30 jaar: echografie;
• ouder dan 30 jaar: mammografie, bij onduidelijke bevindingen aangevuld met echografie en
punctie.
Literatuur
• Chen L, Chantra PK, Larsen LH, Barton P, Rohitopakarn M, Zhu E, et al. Imaging
characteristics of malignant lesions of the male breast. Radiographics 2006; 26: 993-1006.
• Giordano SH. A review of the diagnosis and management of male breast cancer. The
Oncologist 2005; 10: 471-9.
2.2.6 Beeldvormende diagnostiek: MRI
Door middel van magnetische resonantie technieken kunnen, na intraveneuze toediening van het
Gadolineumhoudend contrastmiddel mammacarcinomen in beeld worden gebracht. De
pathofysiologie is voornamelijk gebaseerd op angiogenese: er is toename van het aantal vaten en van
de permeabiliteit van de vaatwand. Het proces is complex, ook benigne afwijkingen (fibroadenomen)
en parenchym kunnen aankleuren [Kuhl, 2000].
- 58 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Als er op een MRI een aankleurende laesie wordt gezien kan een differentiaaldiagnose worden
opgesteld, gebaseerd op de morfologie van de laesie en de morfologie en dynamiek van de
aankleuring. De kinetiek van de aankleuring kan in 3 typen worden onderverdeeld:
• Type I: Aankleuring lineair en persisterend in de tijd;
• Type II: Aankleuring met plateaufase, optredend 2-3 minuten na injectie;
• Type III: Aankleuring met uitwas van het contrast, optredend 2-3 minuten na injectie.
De beoordeling van een afwijking is gebaseerd op een combinatie van deze morfologische en
kinetische patronen, maar de criteria hiervoor zijn nog niet volledig evidence-based, waardoor de
beoordeling momenteel meer intuïtief zal geschieden, dan bij mammografie en echografie het geval is
[Kuhl, 2000; ACR, 2003].
De techniek is zeer sensitief, maar dit heeft een nadelige invloed op de specificiteit. De systematische
review, uitgevoerd door Hrung in 1999 toonde een sensitiviteit die varieerde van 0,86 tot 1,00; deze
oversteeg steeds die van de mammografie. De specificiteit varieerde van 0,21 tot 1,00; deze bleek
sterk afhankelijk van de bestudeerde patiëntenpopulatie. Het belangrijkste resultaat van deze review
is, dat bij een geaccepteerd percentage fout-negatieven van 5% een percentage fout-positieven van
33% wordt gevonden.
Een nadeel van de hoge sensitiviteit in combinatie met de lage specificiteit is het optreden van
incidentele of toevallige bevindingen: hiervan is sprake als er aankleuring optreedt van een laesie van
5 mm of groter, die op grond van de eerdere uitgevoerde beeldvormende technieken niet werd
verwacht, bijvoorbeeld elders in de borst of contralateraal. Incidentele laesies worden vaker gezien bij
jonge vrouwen en in de aanwezigheid van dens klierweefsel. De incidentie hangt dus af van de
studiepopulatie en varieert van 16-41%. De incidentie van maligniteit varieert van 20-25% [Teifke,
2003; Liberman, 2002; Deurloo, 2005].
Ook als het onderzoek is verricht bij een patiënte met een carcinoom, dient iedere incidentele
bevinding steeds afzonderlijk te worden gekarakteriseerd. Hulpmiddelen hierbij zijn:
• Correlatie met het mammogram en echogram, zonodig aangevuld met gericht echografisch
onderzoek (zogenaamde second look echografie) ter identificatie van de incidentele bevinding.
Dit blijkt mogelijk in ongeveer een kwart van deze laesies. Er zijn aanwijzingen, dat de maligne
laesies vaker gevonden worden met behulp van echografie dan de benigne laesies [LaTrenta,
2003; Teifke, 2003].
• Herhaling van het MRI-onderzoek in een andere fase van de menstruatie. Het klierweefsel
kleurt het minste aan tussen dag 7 en dag 20 na de menstruatie [Müller-Schimpfle,1997; Kuhl,
2000].
De postoperatieve borst is mammografisch vaak moeilijk te beoordelen door littekenvorming, omdat
hier net als bij een maligniteit sprake kan zijn van architectuurverstoring. Met behulp van MRI is
differentiatie eenvoudiger, omdat littekenweefsel na ongeveer 6 maanden geen aankleuring meer
vertoont [Rieber, 1997]. Door radiotherapie en adjuvante chemotherapie zal minder vaak
parenchymaankleuring optreden. Er is bij deze groep patiënten dus sprake van gelijkblijvende (hoge)
sensitiviteit en verbeterde specificiteit met hoog negatief voorspellende waarde: 88,8–93% [Drew,
1998; Belli, 2002].
Ongeveer 1% van alle primaire mammacarcinomen presenteert zich door axillaire
lymfkliermetastasen, terwijl met lichamelijk onderzoek, mammografie en echografie geen primair
carcinoom aantoonbaar is. Het is van belang voor de therapiekeuze, om toch te trachten de primaire
tumor te vinden. Op grond van de hoge sensitiviteit van de MRI is het bij tenminste 70% van deze
groep mogelijk, met behulp van MRI alsnog de primaire tumor te detecteren [Morrow, 1998; Obdeijn,
2000; Olson, 2000].
Heeft het zin bij de groep patiënten waarbij, na diagnostiek d.m.v. mammografie en echografie, nog
geen zekere diagnose mammacarcinoom gesteld kan worden, de diagnostiek uit te breiden met MRI?
Van de acht artikelen die full-text voor deze vraag werden beoordeeld, bleken uiteindelijk zes geschikt
om de uitgangsvraag te beantwoorden. Een evidence-tabel van deze artikelen is in bijlage 3
opgenomen.
In een grote multicenter studie, uitgevoerd door Bluemke (2004) ondergingen 821 patiënten een MRI
onderzoek in verband met een suspecte laesie op het mammogram, waarvoor een histologische
biopsie geïndiceerd werd geacht. MRI had een hogere positief voorspellende waarde dan de
mammografie: 72% versus 53%, de negatief voorspellende waarde bedroeg 85%. De MRI had een
sensitiviteit van 0,88 en een specificiteit van 0,67. Op grond hiervan werd geconcludeerd, dat MRI een
punctie bij een BI-RADS 4 of 5 laesie niet kan vervangen. Dit standpunt wordt gedeeld door de
- 59 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Agency for Health Care Research and Quality in de Verenigde Staten. Op grond van de beschikbare
gegevens is het nog niet mogelijk een uitspraak te doen over de toegevoegde waarde van MRI bij BI-
RADS 3 afwijkingen [AHRQ, 2006].
In 2001 verscheen een prospectieve besliskundige analyse waarin diverse kenmerken bij MRI werden
vergeleken met de pathologie [Nunes, 2001]. De voorspellende waarde was 78%, terwijl de negatief
voorspellende waarde 96% bedroeg.
Liberman analyseerde retrospectief 100 niet palpabele en mammografisch occulte solitaire laesies bij
97 vrouwen [Liberman, 2002]. Indicaties voor het MRI-onderzoek waren screening in hoogrisicogroepen,
onderzoek naar uitbreiding van ziekte bij synchroon carcinoom en ‘probleemoplossing’,
De positief voorspellende waarde was hier 25%. Diverse subgroepanalyses werden gedaan, bij
vrouwen met een laesie met uitlopers (spiculae) bedroeg de positief voorspellende waarde 80%.
Bij MRI-onderzoek van 500 vrouwen met indicatie ‘onduidelijkheid bij andere beeldvormende
onderzoeken (mammografie, echografie)’ bleken er 105 een mammacarcinoom te hebben. In totaal
werden bij 81 vrouwen incidentele laesies gevonden, 8 berustten op mammacarcinoom [Teifke, 2003].
Gibbs (2004) onderzocht 43 laesies, die op MRI

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Aanbevelingen
De indicatiestelling voor MRI is als volgt:
• screening van zeer hoog risicogroepen, met name genmutatiedraagsters, zie ook 1.3.2;
• differentiatie tussen benigne en maligne afwijkingen in geselecteerde gevallen (‘problem solving’),
bijvoorbeeld in het kader van de diagnostiek van de postoperatieve borst of bij positieve
okselklieren en een negatief mammografisch en echografisch onderzoek;
• pre-operatieve stadiëring (tumoromvang, multifocaliteit of multicentriciteit) in geselecteerde
gevallen, zie ook 2.4.2;
• effectbepaling van neoadjuvante chemotherapeutische behandeling (zie ook hoofdstuk 7,
neoadjuvante systemische therapie).
MRI als aanvullende beeldvormende techniek bij een problematisch mammogram of echogram dient
terughoudend te worden toegepast. Als op grond van mammografie en echografie punctie geïndiceerd
wordt geacht, zal deze punctie-indicatie niet door MRI-onderzoek overbodig worden gemaakt.
Verslaglegging MRI
Bij de verslaglegging van een MRI onderzoek zijn ook de BI-RADS eindcategorieën van toepassing,
met dien verstande, dat door gebrek aan evidence-based kennis van de voorspellende waarden van
de morfologische en kinetische patronen deze classificatie meer intuïtief zal worden toegekend dan bij
mammografie en echografie het geval is.
Tabel 1. BI-RADS classificatie bij MRI-onderzoek
Eindcategorie Omschrijving
Onvolledig onderzoek, bijvoorbeeld door bewegingsartefacten of technische
0
onvolkomenheden.
1 Geen afwijkende morfologische bevindingen of aankleuringspatronen.
2 Eenduidig benigne morfologische bevinding met benigne aankleuringspatroon.
Waarschijnlijk benigne: De radioloog denkt dat de laesie benigne is, maar wil dit
3
gecontroleerd zien. De criteria voor deze categorie zijn nog niet evidence-based
gedefinieerd, waardoor sprake is van een zekere mate van subjectiviteit.
Morfologische bevindingen met aankleuringspatroon, die in combinatie verdacht zijn,
4
maar atypisch. Maligniteit kan niet worden uitgesloten, maar de laesie is niet klassiek.
Zeer verdacht voor maligniteit, zowel op basis van de morfologie als
5
aankleuringspatroon.
6 Histologisch bewezen maligniteit.
Aanbevelingen
Voor een goede kwaliteit van mammazorg is een gestandaardiseerde verslaglegging met vermelding
van de BI-RADS eindcategorieën onontbeerlijk. Incidentele bevindingen moeten afzonderlijk worden
geclassificeerd, na correlatie en identificatie met behulp van mammografie en echografie of na
herhaling van het onderzoek in een andere fase van de menstruatie.
Een incidentele bevinding op MRI, die na nadere karakterisering geclassificeerd wordt als
waarschijnlijk benigne (BI-RADS 3) en niet wordt teruggevonden op aanvullend echografie, kan
worden vervolgd met een MRI na 6 maanden.
Een incidentele bevinding op MRI, die na nadere karakterisering geclassificeerd wordt als suspect
maligne (BI-RADS 4) en niet wordt teruggevonden op aanvullend echografie, komt in aanmerking voor
excisie na draadlokalisatie of MRI-geleide biopsie.
Literatuur
• Agency for Healthcare Research and Quality Effectiveness of non-invasive diagnostic tests for
breast abnormalities. AHRQ Publication No.06-EHC005-EF, 2006. (www.ahrq.gov )
• American College of Radiology. Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). 4 th
ed.Reston: American College of Radiology;2003 (www.acr.org)
• Belli P, Costantini M, Romani M, Marano P, Pastore G. Magnetic Resonance imaging in breast
cancer recurrence. Breast Cancer Res Treat 2002; 73: 223-35.
• Bluemke DA, Gatsonis CA, Chen MH, DeAngelis GA, DeBruhl N, Harms S, et al. Magnetic
resonance imaging of the breast prior to biopsy. JAMA 2004; 292: 2735-42.
- 61 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Deurloo EE, Peterse JL, Rutgers EJ, Besnard AP, Muller SH, Gilhuijs KG. Additional breast
lesions in patients eligible for breast-conserving therapy by MRI: impact on preoperative
management and potential benefit of computerised analysis. Eur J Cancer 2005; 41: 1393-401.
• Drew PJ, Kerin MJ, Turnbull LW, Imrie M, Carleton PJ, Fox JN, et al. Routine screening for local
recurrence following breast censerving therapy for cancer with dynamic contrast-enhanced MRI
of the breast. Annals Surg Oncol 1998; 5: 265-70.
• Gibbs P, Liney GP, Lowry M, Kneeshaw PJ, Turnbull LW. Differentiation of benign and
malignant sub-1 cm breast lesions using dynamic contrast enhanced MRI. Breast 2004; 13:
115-21.
• Hrung JM, Sonnad SS, Schwartz JS, Langlotz CP. Accuracy of MR imaging in the work-up of
suspicious breast lesions: a diagnostic meta-analysis. Acad Radiol 1999; 6: 387-97.
• Kuhl CK. MRI of the breast. Review article. Eur Radiol 2000; 10: 46-58.
• LaTrenta LR, Menell JH, Morris EA, Abramson AF, Dershaw DD, Liberman L. Breast lesions
detected with MRImaging: utility and histopathologic importance of identification with US.
Radiology 2003; 227: 856-61.
• Liberman L, Morris EA, Lee MJ, Kaplan JB, LaTrenta LR, Menell JH, et al. Breast lesions
detected on MR imaging: features and positive predictive value. Am J Roentgenol 2002; 179:
171-8.
• Morrow M, Schnidt RA, Bucci C. Breast Conservation for mammographically occult carcinoma.
Ann Surg 1998; 227: 502-6.
• Muller-Schimpfle M, Ohmenhauser K, Stoll P, Dietz K, Claussen CD. Menstrual cycle and age:
influence on parenchymal contrast medium enhancement in MR Imaging of the breast.
Radiology 1997; 203: 145-9.
• Nunes LW, Schnall MD, Orel SG. Update of breast MR imaging architectural interpretation
model. Radiology 2001; 219: 484-94.
• Obdeijn IM, Brouwers-Kuyper EM, Tilanus-Linthorst MM, Wiggers T, Oudkerk M. MR imagingguided
sonography followed by fine-needle aspiration cytology in occult carcinoma of the
breast. Am J Roentgenol 2000; 174: 1079-84.
• Olson JA Jr, Morris EA, Van Zee KJ, Linehan DC, Borgen PI. MRI facilitates breast
conservation for occult breast cancer. Ann Surg Oncol 2000; 7: 411-5.
• Rieber A, Merkle E, Zeitler H, Gorich J, Kreienberg R, Brambs HJ, et al. Value of MR
Mammography in the detection and exclusion of recurrent breast carcinoma. J Comput Assist
Tomogr 1997; 21: 780-4.
• Teifke A, Lehr HA, Vomweg TW, Hlawatsch A, Thelen M. Outcome analysis and rational
management of enhancing lesions incidentally detected on contrast-enhanced MRI of the
breast. Am J Roentgenol 2003; 181: 655-62.
2.3 Pathologie
Als bij asymptomatische of symptomatische patiënten sprake is van een BI-RADS 3 (waarschijnlijk
benigne), BI-RADS 4 (waarschijnlijk maligne) laesie of BI-RADS 5 (maligne) laesie, wordt bij een
aanzienlijk deel van de BI-RADS 3 en in principe bij alle BI-RADS 4 en 5 laesies een punctie verricht.
Het aantal diagnostische excisiebiopsieën is daardoor sterk afgenomen. Het voordeel is de geringe
invasiviteit, het nadeel is dat de laesie niet in zijn geheel pathologisch wordt onderzocht. Het is dus
van groot belang, dat de punctie representatief is.
2.3.1 Cytologie en histologie
In welke situaties is histologie noodzakelijk en wanneer kan met cytologie volstaan worden?
Wat is de plaats van de vacuum-assisted biopsy apparatuur in de pre-operatieve diagnostiek?
Voor de cytologie werd o.a. gebruik gemaakt van een review van Boerner (1999), de studie van
Westenend (2001) en een review van de diverse beeldgeleide punctietechnieken van Helbich (2004).
Voor de histologie is gebruik gemaakt van een multicenterstudie in 21 instituten van de Radiologic
Diagnostic Oncology Group [Fajardo, 2004], de op Medline searches gebaseerde review van Hoorntje
(2003) en een recentere (Medline) meta-analyse (35 studies) van Fahrbach (2006). Daarnaast zijn de
COBRA-studie en meerdere deelstudies gebruikt. Het betreft steeds vergelijkende studies, er zijn
geen gerandomiseerde studies. Als referentie diende, indien beschikbaar, de diagnose van de excisie
en indien niet beschikbaar een klinische/radiologische follow-up van tenminste 1 jaar. Onderstaande
tekst past binnen de richtlijnen van de EUSOBI (European Society of Breast Imaging) [Wallis, 2007].
- 62 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Cytologische dunne naald diagnostiek
Cytologische dunne naald diagnostiek wordt toegepast bij palpabele en niet-palpabele laesies, onder
palpatie of onder echogeleide. Meestal worden 1-2 puncties verricht, waarbij met een 18-23G naald
meerdere passages door de laesie worden gemaakt. De meeste studies betreffen zowel palpabele als
niet-palpabele tumoren, waarbij de procedure onder echogeleide of onder palpatie plaatsvindt. Voor
diagnostiek van microcalcificaties wordt cytologie ongeschikt geacht. De sensitiviteit varieert van 65–
98% en de specificiteit varieert van 34–100%. De resultaten worden negatief beïnvloed als de vrouw
jonger is dan 40 jaar, de tumor kleiner is dan 10 mm, als de procedure wordt uitgevoerd door een
onervaren medewerker of als de beoordeling geschied door een onervaren patholoog [Boerner, 1999;
Kerlikowske, 2003; Liao, 2004; Cobb, 2004]. De aanwezigheid van een cyto-patholoog ten tijde van de
procedure verhoogt de accuratesse [Helbich, 2004]. In een studie van Ljung (2001) was bij getrainde
artsen het percentage inconclusieve puncties 2,4%; er waren geen fout-negatieven. Bij ongetrainde
artsen liep het percentage inconclusieve puncties op tot 50,4% en het percentage fout-negatieve
uitslagen tot 8,3%. De resultaten blijken niet afhankelijk van de discipline, maar van de expertise met
betrekking tot de procedure.
Als cytologie wordt vergeleken met histologie zijn de resultaten vergelijkbaar qua sensitiviteit, maar
histologie heeft een hogere specificiteit en heeft minder vaak een onzekere diagnose [Westenend,
2001]. Het voordeel van de cytologie is de snelheid van beoordeling en de lage kosten, alsmede de
weinig invasieve procedure. In ervaren handen kan ook de ER/PgR-gevoeligheid ermee worden
bepaald. De nadelen zijn, dat cytologie niet geschikt is om alle vraagstellingen te beantwoorden of dat
daarvoor niet de vereiste expertise aanwezig is. Tevens moet de punctie door het aanzienlijke
percentage insufficiënte resultaten vaak worden herhaald. Na cytologie moet alsnog histologie worden
verkregen:
• als de cytologische uitslag herhaald negatief of onzeker is;
• als de cytologische uitslag ‘benigne proliferatieve laesie’ of ‘atypie’ vermeldt;
• als neoadjuvante chemotherapie geïndiceerd is;
• als zekerheid over het onderscheid DCIS versus IDC moet worden verkregen;
• ten behoeve van (Her2) receptorbepaling.
Histologie met echogeleide dikke-naaldbiopsie
De dikke-naaldbiopsie kan worden uitgevoerd met 14-18G naalden, onder palpatie en onder
echogeleide. Wereldwijde standaard is de echogeleide 14G biopsie, waarbij gemiddeld 5 biopten
worden genomen. In de multicenterstudie van Fajardo (2004) zijn alleen echogeleide procedures van
niet-palpabele afwijkingen geëvalueerd. De resultaten onder palpatie blijven meestal achter bij die van
de echogeleide procedures [Agarwal, 2003; Lorenzen, 2002; Shah, 2003]. Bij de echogeleide puncties
vervalt het onderscheid tussen de palpabele en de niet-palpabele laesies, daarom speelt dit aspect in
de meeste studies geen rol.
Net als bij de cytologie speelt een rol: de grootte van de laesie, de expertise van degene die de
punctie uitvoert en de patholoog die het materiaal beoordeelt. Sample errors kunnen optreden als de
laesie niet goed geïmmobiliseerd kan worden, als de naald niet goed gepositioneerd kan worden of
dat deze de (kleine) laesie vooruitduwt. Fishman (2003) nam bij 73 solide tumoren 4 echogeleide 14G
biopten per tumor: 1 biopt was in 70% diagnostisch, 2 biopten in 92%, 3 biopten in 96% en 4 biopten
in 100%.
In een review van 8 studies [Youk, 2007] moest gemiddeld nog bij 10% een herhaling van de
procedure plaatsvinden, omdat de punctieresultaten niet conclusief of discordant waren. In deze
subgroep was het percentage maligniteiten nog aanzienlijk: 17%. Het uiteindelijke percentage foutnegatieve
resultaten was laag. In de follow-up bedroeg het percentage fout-negatieven gemiddeld 4%
(0-8%). Steeds wordt geconcludeerd, dat de resultaten vergelijkbaar zijn met de resultaten van een
diagnostische excisiebiopsie [Helbich, 2004; Fajardo, 2004; Youk, 2007].
Histologie met röntgengeleide, stereotactische dikke-naaldbiopsie
Een niet-palpabele laesie, die alleen mammografisch in beeld komt, kan met behulp van de
röntgengeleide, stereotactische procedure worden gepuncteerd. Dit kan met behulp van een speciale
tafel, waarbij de patiënte de procedure in buikligging ondergaat of met een hulpstuk, dat aan de
mammografie-apparatuur wordt bevestigd, waardoor de procedure zittend of in zijligging kan worden
uitgevoerd. De resultaten van deze procedures zijn vergelijkbaar. Deze procedure is tijdrovender en
invasiever en wordt met name gebruikt bij microcalcificaties.
De beste resultaten worden verkregen na tenminste 5 biopsieën, de overeenstemming met de
definitieve PA-diagnose varieert van 87-96% [Verkooijen, 2000; Helbich, 2004; Fajardo, 2004]. In de
COBRA-studie was de uitslag bij 1,5% van 858 stereotactische 14G naaldbiopten niet-conclusief, het
percentage fout-negatieven bedroeg 3%. De kans op een fout-negatief resultaat stond in relatie tot het
- 63 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
aantal biopten en was het grootst bij een ziekenhuis, dat slechts 2-3 biopten per keer nam [Verkooijen
2002; Pijnappel, 2004]. In de studie van Lee (1999), waarbij standaard 6 biopten werden genomen,
was het percentage fout-negatieven 0,6%. Ook hier kan worden geconcludeerd, dat de resulaten
vergelijkbaar zijn met de resultaten van een diagnostische excisiebiopsie [Verkooijen, 2002; Helbich,
2004; Fajardo, 2004].
Histologie met vacuum-assisted biopsie-apparatuur
Met de vacuum-assisted biopsie-apparatuur kunnen in hoog tempo meerdere biopten worden
verkregen, met naalden van 10-11G. De biopten zijn dankzij een vacuümsysteem groter in omvang en
worden semi-automatisch verkregen. Hierdoor kan het aantal biopten snel oplopen tot 6 stuks of een
meervoud hiervan. Deze apparatuur is bij uitstek geschikt voor het verkrijgen van histologisch
materiaal onder stereotaxie. Deze procedure is invasiever dan de ‘gewone’ stereotactische dikke
naald biopsie en kent een hoger complicatiepercentage, met name hematoomvorming. Ook hier
betreft het voornamelijk microcalcificaties, daarnaast radial scars en suspecte
architectuurverstoringen.
Bij de door Hoorntje (2003) en door Fahrbach (2006) geïncludeerde studies werd vooral gekeken naar
vermindering van het aantal in een naaldbiopt gemiste laesies en een mogelijke verbetering van de
underestimate rate, d.w.z. of er minder vaak een diagnose atypische ductale hyperplasie (ADH) op het
naaldbiopt werd afgegeven terwijl in de excisie een DCIS werd gevonden, of op het naaldbiopt een
diagnose DCIS terwijl in de excisie een invasief carcinoom werd aangetroffen. Als referentie diende,
indien beschikbaar, de diagnose van de excisie en indien niet beschikbaar een klinische/radiologische
follow-up van tenminste 1 jaar. Bij Fahrbach waren de meeste afwijkingen niet palpabel (97%) en
bestonden uit microcalcificaties (64%), veelal beoordeeld als BI-RADS 4 of 5 (90%). De meeste
patiënten werden met buikliggingapparatuur gebiopteerd. Bij vergelijking tussen de vacuum-assisted
biopsie en de conventionele naaldbiopsie vielen de volgende verschillen op: Het aantal biopten was
gemiddeld 13,3 (range 10-17) in de studies met vacuum-assisted biopsie-apparatuur en 6,6 (range 5-
10) bij de conventionele naaldbiopsie. De overeenkomst van de vacuum-assisted biopsy met de in de
studie gebruikte referentie was 97,3%, voor de conventionele naaldbiopsie 93,5%. Dit werd ook
vastgesteld door Hoorntje (2003). Het aantal mislukte procedures was bij de vacuum-assisted biopsieapparatuur
lager (1,5% vs 5,7%) en ook het aantal niet-diagnostische biopten was lager (0% vs 2,1%).
Toch kan ook op deze wijze een fout-negatief resultaat niet geheel worden uitgebannen: in een door
Fahrbach geciteerde Duitse multicenter studie, waarbij 20 biopten werden genomen per vacuumassisted
biopsy procedure bij 2874 laesies, werd toch nog eenmaal een fout-negatief resultaat
verkregen [Kettritz 2004] .
De vacuum-assisted biopsie-apparatuur kan ook worden ingezet voor MRI-geleide biopsieën. Het
verkrijgen van grotere weefselbiopten is hier belangrijk, omdat bij de conventionele naaldbiopten door
weefselverschuiving vaak sample error optreedt, waardoor een diagnostische excisiebiopsie na MRIgeleide
draadlokalisatie niet kan worden voorkomen [Perlet, 2006]. De techniek van MRI-geleide
puncties is nog onvoldoende wijd verbreid voor evidence-based evaluatie.
Conclusies
Niveau 2
Niveau 2
Niveau 1
- 64 -
De accuratesse van de cytologie is te vergelijken met die van de histologie, mits
uitgevoerd en beoordeeld door ervaren medewerkers.
B Westenend 2001, Ljung 2001, Liao 2004
Het percentage fout-negatieve resultaten van histologische echogeleide naaldbiopten
bedraagt bij 5 biopten gemiddeld 4%. De betrouwbaarheid is vergelijkbaar met een
diagnostische excisiebiopsie.
A2 Fajardo 2004
C Helbich 2004, Youk 2007
Het percentage fout-negatieve resultaten van histologische stereotactische
naaldbiopten bedraagt bij 5 biopten eveneens gemiddeld 4%. Ook hier is de
betrouwbaarheid vergelijkbaar met een diagnostische excisiebiopsie.
A2 Verkooijen 2002, Fajardo 2004
C Helbich 2004

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Niveau 1
In de populatie patiënten met middels screening gevonden (niet-palpabele) afwijkingen
die in aanmerking komen voor stereotactische punctie leidt het gebruik van vacuumassisted
biopsie-apparatuur tot een lagere underestimate rate en minder gemiste
afwijkingen.
A1 Fahrbach 2006
Overige overwegingen
Over het algemeen zal een radioloog tijdens de beeldvorming besluiten welke techniek hij gaat
gebruiken. Dit zal afhankelijk zijn van de aard en de morfologie van de afwijking.
Als de resultaten van klinisch borstonderzoek, beeldvorming en punctie met elkaar overeenkomen, is
de accuratesse van de triple-diagnostiek groter dan 99%.
Het is daarbij minder belangrijk op welke wijze het PA-materiaal is verkregen en of de laesie palpabel
is [Wallis, 2007]. In dat opzicht is het begrip ‘triple diagnostiek’, dat stond voor palpabele afwijking,
beeldvorming en cytologie, allengs verbreed: Chirurg, radioloog en patholoog formuleren op basis van
hun bevindingen onafhankelijk een oordeel, waarbij verder beleid in consensus wordt vastgesteld.
Hoe meer biopten en hoe groter de biopten, hoe meer zekerheid omtrent de definitieve diagnose. Bij
echogeleide naaldbiopten kan voor het beoordelen van de kwaliteit gebruik worden gemaakt van het
fenomeen, dat een goed biopt zinkt in formaline. Bij microcalcificaties moeten in de biopten tenmiste
vijf microcalcificaties worden teruggevonden, bij voorkeur over drie biopten verdeeld [Fishman, 2003;
Margolin, 2004; Wallis, 2007]. Bij het biopteren van microcalcificaties dient de procedure altijd te
worden afgerond met specimenradiografie, ter beoordeling van de representativiteit. Bij grotere
biopten moet rekening worden gehouden met meer complicaties, met name hematoomvorming en
met gebruik van antistolling. De naald van de vacuum-assisted biopsie-apparatuur is kostbaar en dient
gereserveerd te worden voor die indicaties, waarbij de kans op sample error relatief groot is, zoals
microcalcificaties, radial scars en andere suspecte architectuurverstoringen.
Na biopteren van niet-palpabele kleine afwijkingen en calcificaties kan de afwijking verdwenen zijn op
een mammogram, wat een probleem is indien er een lumpectomie moet volgen. In 4 studies met
vacuum-assisted biopsie-apparatuur werd het achterlaten van een marker voor latere lokalisatie
gemeld [Fahrbach, 2006]. Dit is ook mogelijk bij de echogeleide naaldbiopsieën en de stereotactische
naaldbiopsieën en wordt in toenemende mate toegepast [Wallis, 2007].
De angst voor entmetastasen door dikke naald biopsieën is gezien de studie van Diaz (1999)
ongegrond: er werden wel verplaatste tumorcellen waargenomen, gemiddeld bij 32% van 352
biopsieën, maar de incidentie was omgekeerd evenredig met de tijd tussen de biopsie en de excisie.
Hieruit kan worden opgemaakt, dat de tumorcellen wel kunnen worden verplaatst, maar dat zij niet
overleven .
Aanbevelingen
Doordat cytologie en histologie elkaar overlappen en deels aanvullen is hun rol in de huidige preoperatieve
diagnostiek minder scherp gedefinieerd dan voorheen.
Belangrijker dan de keuze tussen cytologie of histologie is het overleg tussen chirurg, radioloog en
patholoog. Zij formuleren onafhankelijk een oordeel, waarbij verder beleid in consensus wordt
vastgesteld in het pre-operatief multidisciplinair overleg.
Wanneer kan primair gekozen worden voor cytologie?
Cytologie is geschikt voor de diagnostiek van evidente solide laesies (‘massa’s’), ongeacht of deze
palpabel of niet-palpabel zijn, bijvoorbeeld als eendagsservice in het kader van een mammapoli.
Na cytologie moet alsnog histologie worden verkregen:
• als de cytologische uitslag herhaald niet-diagnostisch of onzeker is;
• als de cytologische uitslag ‘benigne proliferatieve laesie’ of ‘atypie’ vermeldt;
• als neoadjuvante chemotherapie geïndiceerd is;
• als zekerheid over het onderscheid DCIS versus IDC moet worden verkregen;
• ten behoeve van (Her2) receptorbepaling.
Wanneer kan primair gekozen worden voor histologie?
Histologie is geschikt voor diagnostiek van slecht afgrensbare solide laesies, architectuurverstoringen,
radial scars en microcalcificaties en als aanvullende diagnostiek, zoals hierboven vermeld.
- 65 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Bij histologische punctieprocedures moeten meerdere biopten worden genomen, om sample error te
voorkomen:
• bij echogeleide puncties van solide laesies kan gebruik worden gemaakt van het fenomeen, dat
een goed biopt zinkt in formaline
• bij stereotactische puncties van microcalcificaties moeten tenminste 5 microcalcificaties worden
teruggevonden, bij voorkeur over 3 biopten verdeeld.
• bij twijfel over representativiteit wordt een minimumaantal van 5 biopten geadviseerd.
In deze populatie is zowel de stereotactische naaldbiopsie als de stereotactische vacuum-assisted
biopsy een goed alternatief voor de diagnostische excisiebiopsie.
Histologie d.m.v. vacuum-assisted biopsie procedure heeft een grotere betrouwbaarheid m.b.t. de
definitieve diagnose dan dikke-naaldbiopsie.
Bij het verrichten van een stereotactische punctie ten behoeve van microcalcificaties is
specimenradiologie een standaardonderdeel van de procedure.
Het plaatsen van een marker wordt sterk aanbevolen.
Literatuur
• Agarwal T, Patel B, Rajan P, Cunningham DA, Darzi A, Hadjiminas DJ. Core biopsy versus
FNAC for palpable breast cancers. Is image guidance necessary? Eur J Cancer 2003; 39: 52-6.
• Boerner S, Fornage BD, Singletary E, Sneige N. Ultrasound-guided fine-needle aspiration
(FNA) of nonpalpable breast lesions. Cancer (Cancer cytopathol) 1999; 87: 19-24.
• Cobb CJ, Raza AS. Obituary: ‘Alas poor FNA of breast-we knew thee well!’ Diagn Cytopathol
2004; 32: 1-4.
• Diaz LK, Wiley EL, Venta LA. Are malignant cells displaced by large-needle core biopsy of the
breast? Am J Roentgenol 1999; 173: 1303-13.
• Fahrbach K, Sledge I, Cella C, Linz H, Ross SD. A comparison of the accuracy of two minimally
invasive breast biopsy methods: a systematic literature review and meta-analysis. Arch Gynecol
Obstet 2006; 274: 63-73.
• Fajardo LL, Pisano ED, Caudry DJ, Gatsonis CA, Berg WA, Connolly J, et al; Radiologist
Investigators of the Radiologic Diagnostic Oncology Group V. Stereotactic and sonographic
large-core biopsy of nonpalpable breast lesions: results of the Radiologic Diagnostic Oncology
Group V study. Acad Radiol 2004; 11: 293-308.
• Fishman JE, Milikowski C, Ramsinghani R, Velasquez MV, Aviram G. US-guided core-needle
biopsy of the breast: how many specimens are necessary? Radiology 2003; 226: 779-82.
• Helbich TH, Matzek W, Fuchsjager MH. Stereotactic and ultrasound-guided breast biopsy. Eur
Radiol 2004; 14: 383-93.
• Hoorntje LE, Peeters PHM, Mali WPThM, Borel Rinkes IHM. Vacuum-assisted breast biopsy: a
critical review. Eur J Cancer 2003; 39: 1676-83.
• Kettritz U, Rotter K, Schreer I, Murauer M, Schulz-Wendtland R, Peter D, et al. Stereotactic
vacuum-assisted breast biopsy in 2874 patients. A multicenter study. Cancer 2004; 100: 245-
51.
• Kerlikowske K, Smith-Bindman R, Ljung BM, Grady D. Evaluation of abnormal mammography
results and palpable breast abnormalities. Ann Intern Med 2003; 139: 274-84.
• Lee CH, Philpotts LE, Horvath LJ, Tocino I. Follow-up of breast lesions diagnosed as benign
with stereotactic core-needle biopsy: frequency of mammographic change and false negative
rate. Radiology 1999; 212: 189-94.
• Liao J, Davey DD, Warren G, Davis J, Moore AR, Samayoa LM. Ultrasound-guided fine-needle
aspiration biopsy remains a valid approach in the evaluation of nonpalpable breast lesions.
Diagn Cytopathol 2004; 30: 325-31.
• Ljung B-M, Drejet A, Chiampi N, Jeffrey J, Goodson III W, Chew K, et al. Diagnostic accuracy of
fine needle aspiration biopsy is determined by physician training in sampling technique. Cancer
(Cancer Cytopathol) 2001; 93: 263-8.
• Lorenzen J, Welger J, Lisboa BW, Riethof L, Grzyska B, Adam G. Percutaneous core needle
biopsy of palpable breast tumors. Do we need US guidance? Rofo 2002; 174: 1142-6.
• Margolin FR, Kaufman L, Jacobs RP, Denny SR, Schrumpf JD. Stereotactic core breast biopsy
of malignant microcalcifications: diagnostic yield of cores with and cores without calcifications
on specimen radiographs. Radiology 2004; 233: 251-4.
• Perlet C, Heywang-Kobrunner SH, Heinig A, Sittek H, Casselman J, Anderson I, et al. Magnetic
- 66 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Resonance-Guided, Vacuum-assisted breast biopsy. Cancer 2006; 106: 982-90.
• Pijnappel RM, van den Donk M, Holland R , Mali WPThM, Peterse JL, Hendriks JHCL, et al.
Diagnostic accuracy for different strategies of image-guided breast intervention in cases of
nonpalpable breast lesions. Br J Cancer 2004; 90: 595-600.
• Shah VI, Raju U, Chitale D, Deshpande V, Gregory N, Strand V. False-negative core needle
biopsies of the breast. Cancer 2003; 97: 1824-31.
• Verkooijen HM; Core Biopsy After Radiological Localisation (COBRA) Study Group. Diagnostic
accuracy of stereotactic large-core needle biopsy for nonpalpable breast disease: results of a
multicenter prospective study with 95% surgical confirmation. Int J Cancer 2002; 99: 853-9.
• Wallis M, Tardivon A, Helbich T, Schreer I. Guidelines from the European Society of Breast
Imaging for diagnostic interventional breast procedures. Eur Radiol 2007; 17: 581-8.
• Westenend PJ, Sever AR, Beekman-De Volder HJ, Liem SJ. A comparison of aspiration
cytology and core needle biopsy in the evaluation of breast lesions. Cancer 2001; 93: 146-50.
• Youk JH, Kim EK, Kim MJ, Lee JY, Oh KK. Missed breast cancers at US-guided core needle
biopsy: how to reduce them. Radiographics 2007; 27: 79-94.
2.3.2 Verslaglegging pathologie
Zowel voor de beoordeling van cytologie als voor histologische naaldbiopten dient het verslag van de
patholoog het volgende te bevatten (zie ook hoofdstuk 4: pathologie na chirurgie):
• kwaliteit en beoordeelbaarheid;
• inhoudelijke beschrijving;
• beoordeling correlatie met de bevindingen bij beeldvorming (met name de aan- of afwezigheid
van microcalcificaties);
• conclusie, waarbij aangeraden wordt de volgende categorieën te gebruiken:
o geen diagnose, onvoldoende materiaal; herhaling van onderzoek geïndiceerd;
o normale mamma, geen afwijkingen; overleg met radioloog over representativiteit; herhalen
onderzoek bij twijfel;
o goedaardige laesie, nl …….. (specificeren); indien beeldvorming wordt verklaard door
bevindingen kan voor afwachtend beleid worden gekozen;
o verdacht voor maligniteit; in cytologie indicatie voor dikke naald of excisie; in dikke naald
herhalen of excisie;
o maligne, nl ….. (specificeer: invasief, in situ, primair, metastase, etc); vaststellen beleid in
multidisciplinair overleg.
Desgevraagd aanvullend onderzoek (hormoonreceptoren, Her2 (alleen biopten)). De term ‘nietrepresentatief’
kan alleen worden gebruikt in de conclusie na overleg met de radioloog.
De Europese richtlijnen staan eindcategorieën voor: C1 tot en met C5 voor cytologie en B1 tot en met
B5 voor histologie. Het nadeel van deze categorieën is de categorie C3 voor cytologie (atypisch
benigne) en B3 (onzeker benigne). Deze categorieën moeten zo min mogelijk worden toegepast,
omdat op basis van deze categorieën geen duidelijk verder beleid is vast te stellen.
Literatuur
• Wells CA. Quality assurance guidelines for pathology. Cytological en histological non-operative
procedures.In: European guidelines fot quality assurance in breast screening and diagnosis. 4th
Edition 2006, 221-256
2.3.3 Wat is het beleid t.a.v. begeleiding en follow-up bij vrouwen bij wie een benigne afwijking
is vastgesteld?
Een benigne punctieuitslag moet steeds worden beoordeeld in het licht van de kliniek en de
beeldvorming. Dit is het moeilijkste bij BI-RADS 4 (waarschijnlijk maligne) laesies, waarbij een benigne
punctie-uitslag wordt verkregen. Daarnaast zijn er pathologische bevindingen, die benigne zijn, maar
geassocieerd kunnen zijn met een verhoogd risico op maligniteit (zie ook 1.3.1) of met een verhoogde
underestimate rate (zie ook 2.3.1).
Bij biopt-diagnose ADH worden percentages bijkomende maligniteit beschreven van meer dan 20%
[Arpino, 2004; Kunju, 2007].
Bij de biopt-diagnose lobulaire neoplasie (atypische lobulaire hyperplasie, flat epithelial atypia en
LCIS) wordt in 20-40% alsnog ADH of maligniteit in het excisiebiopt aangetroffen [Arpino, 2004;
Fajardo, 2004; Mahoney, 2006]. Bij de biopt-diagnose radial scar (complex scleroserende laesie) of
papilloom wordt tussen 10-20% alsnog ADH of maligniteit in het excisiebiopt aangetroffen [Cawson,
2003; Liberman, 2005; Lopez-Medina, 2006]. Er is een hogere frequentie bijkomende ADH en
maligniteit in multipele papillomatosis dan bij een solitair papilloom [Liberman, 2005, Sydnor 2007].
- 67 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Als eenduidig benigne punctieuitslagen gelden: een fibroadenoom of benigne hyperplasie,
scleroserende lobulaire hyperplasie, fibro-cysteuze veranderingen, apocriene metaplasie, adenosis,
solitair papilloom, normaal of fibreus mammaweefsel, lymfklier of cyste.
Een aparte groep vormen de laesies met verdenking phyllodestumor, hierbij wordt ruime excisie
geadviseerd ter voorkoming van recidief. De meeste studies naar fout-negatieve resultaten zijn
gebaseerd op follow-up met behulp van beeldvorming na 6, 12 en 24 maanden, waarbij de meeste
fout-negatieve resultaten zijn ontdekt na 6 maanden. De gemiddelde fout-negatieve score bedraagt
4%, dit percentage verbetert bij toenemende expertise, meerdere en dikkere biopsieën (zie ook 2.3.1).
Conclusies
Niveau 2
Niveau 2
Bij biopt-diagnose atypische (ductale of lobulaire) hyperplasie, flat epithelial atypia,
lobulair carcinoma in situ is de kans op bijkomende maligniteit 20-40%.
B Arpino 2004, Kunju 2007, Cawson 2003, Liberman 2005, Lopez-Medina 2006
Bij biopt-diagnose atypische papillomatose of radial scar (complex scleroserende
laesie) is de kans op bijkomende ADH of maligniteit 10-20%.
B Cawson 2003, Liberman 2005, Lopez-Medina 2006, Sydnor 2007
Overige overwegingen
De studieresultaten naar fout-negatieve bevindingen zijn noodzakelijkerwijs gebaseerd op follow-up.
Tevens werden in de meeste studies gemiddeld 5-6 dikke naaldbiopten genomen of 20 11G biopten
met vacuum-assisted biopsie-apparatuur. Er is een verband tussen het percentage fout-negatieve
bevindingen en het aantal verkregen biopten. Op het multidisciplinair overleg (MDO) moet derhalve
steeds worden besproken of er sprake kan zijn van sample error of dat de biopsie-opbrengst zodanig
representatief lijkt dat mammografische follow-up voldoende is [Liberman, 2006; Wallis, 2007]. Bij
twijfel is herhaling van de procedure of een diagnostische excisiebiopsie geïndiceerd. De compliance
van de patiente ten aanzien van mammografische follow-up is namelijk nooit volledig. Bij Lee (1999)
bedroeg deze 84% en bij Kunju 77%.
Als gesproken kan worden van concordante benigne bevindingen is het risico op een gemist
carcinoom niet groter dan dat na diagnostische excisiebiopsie en niet groter dan in de algemene
populatie.
Aanbevelingen
De volgende pathologische biopt-diagnosen kunnen als eenduidig benigne worden beschouwd:
• Fibroadenoom
• benigne hyperplasie
• scleroserende lobulaire hyperplasie
• fibro-cysteuze mastopathie
• apocriene metaplasie
• adenosis
• solitair papilloom
• normaal of fibreus mammaweefsel, lymfklier of cyste.
Bij het vaststellen van de diagnose ‘benigne’ moeten naast de pathologie-uitslag ook het aantal
biopten en de mogelijke kans op sample error worden betrokken.
De kans op een fout-negatieve bevinding kan nooit worden uitgesloten, maar het risico is te
vergelijken met dat van de algemene populatie, daarom is follow-up van de eenduidig benigne laesie
buiten het BOB niet noodzakelijk.
De volgende pathologische biopt-diagnosen kunnen niet als eenduidig benigne worden beschouwd:
• atypische (ductale of lobulaire) hyperplasie
• flat epithelial atypia
• lobulair carcinoma in situ
• radial scar (complex scleroserende laesie)
• papillomatose
• phyllodestumor.
- 68 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Er is sprake van een verhoogd risico op bijkomende maligniteit en/of op sample error. Daarom dient
aansluitend aan de punctie diagnostische excisiebiopsie te worden verricht bij ADH, lobulaire
neoplasie en phyllodestumor.
Bij radial scar (complex scleroserende laesie) en papillomatose kan afhankelijk van de mate van
representativiteit van de biopten gekozen worden tussen diagnostische excisiebiopsie of jaarlijkse
mammografische controle.
Bij de besluitvorming ten aanzien van beleid dient de correlatie tussen de pathologie en de
beeldvorming te worden betrokken.
Literatuur
• Arpino G, Allred DG, Mohsin SK, Weiss HL, Conrow D, Elledge RM. Lobular neoplasia on coreneedle
biopsy – Clinical significance. Cancer 2004; 101: 242-50.
• Cawson JN, Malara F, Kavanagh A, Hill P, Balasubramanium G, Henderson M. Fourteen gauge
needle core biopsy of mammographically evident radial scars. Cancer 2003; 97: 345-51.
• Fajardo LL, Pisano ED, Caudry DJ, Gatsonis CA, Berg WA, et al. Stereotactic and sonographic
large-core-biopsy of nonpalpable breast lesions: results of the Radiologic Diagnostic Oncology
Group V Study. Acad Radiol 2004; 11: 292-308.
• Kunju LP, Kleer CG. Significance of flat epithelial atypia on mammotome core needle biopsy:
should it be excised? Human Pathol 2007; 38: 35-41.
• Lee CH, Philpotts LE, Horvath LJ, Tocino I. Follow-up of breast lesions diagnosed as benign
with stereotactic core-needle biopsy: frequency of mammographic change and false negative
rate. Radiology 1999; 212: 189-94.
• Liberman L, Tornos C, Huzjan R, Bartella L, Morris EA, Dershaw DD. Is surgical excision
warranted after benign, concordant diagnosis of papilloma at percutaneous breast biopsy? Am J
Roentgenol 2006; 186: 1328-34.
• López-Medina A, Cintora E, Múgica B, Operé E, Vela AC, Ibanez T. Radial scars diagnosed at
stereotactic core-needle biopsy: surgical biopsy findings. Eur Radiol 2006; 16: 1803-10.
• Mahoney MC, Robinson-Smith TM, Shaughnessy EA. Lobular neoplasia at 11-Gauge Vacuumassisted
Stereotactic biopsy: Correlation with surgical excisional biopsy and mammographic
follow-up. Am J Roentgenol 2006; 187: 949-54.
• Sydnor MK, Wilson JD, Hijaz TA, Davis Massey H, Shaw de Paredes ES. Underestimation of
the presence of breast carcinoma in papillary lesions initially diagnosed at core-needle biopsy.
Radiology 2007; 242: 58-62.
• Wallis M, Tardivon A, Helbich T, Schreer I. Guidelines from the European Society of Breast
Imaging for diagnostic interventional breast procedures. Eur Radiol 2007; 17: 581-8.
2.4 Preoperatieve stadiëring
2.4.1 Bij welke patiënten is preoperatief een echografie van de oksel geïndiceerd naast de
schildwachtklierprocedure (SWK)?
In totaal werden 71 artikelen gescreend op titel en abstract waarbij werd geselecteerd voor artikelen
waarin echografisch onderzoek van okselklieren werd gecombineerd met echogeleide cytologie van
een (suspecte) lymfklier. Er werden 17 artikelen opgevraagd en nader bestudeerd en er werd nog een
enkel artikel gevonden via een referentielijst. Alleen artikelen waarin echografisch onderzoek van
okselklieren gecombineerd met echogeleide cytologie het hoofdonderwerp was, werden uiteindelijk
geselecteerd.
In de meeste gepubliceerde studies wordt echografie van de oksel pre-operatief toegepast bij
patiënten met een klinisch negatieve okselstatus. Bonnema (1997) verrichtte bij alle patiënten een
okselklierdissectie, de overige publicaties verrichtten in eerste instantie alleen een okselklierdissectie
bij patiënten met een cytologisch positieve lymfklier, de overige patiënten kwamen in aanmerking voor
een SWK en zonodig in tweede instantie voor een okselklierdissectie. Voor deze studie geldt dan ook
dat de patiënte in principe in aanmerking kwam voor een SWK. In al deze studies was de pathologie
van verwijderde lymfklieren de gouden standaard. De meeste studies gebruiken echografische criteria
om gedetecteerde lymfklieren als verdacht te bestempelen en te selecteren voor cytologie. In een
studie waarin geen onderscheid tussen verdachte en niet-verdachte klieren werd gemaakt werden de
meeste niet beoordeelbare puncties gerapporteerd [Kuenen-Bouwmeester, 2003]. In andere studies is
dit aantal beduidend lager hoewel de indruk bestaat dat er sprake is van exclusie van niet-
- 69 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
beoordeelbare puncties. In een studie was de beste echografische voorspeller van een
lymfkliermetastase de maximale cortexdikte waarbij een optimaal afkappunt van >2,3 mm werd
gevonden [Deurloo, 2003]. Het aantal fout-positieve puncties varieert van 0 tot 7,5%. De reductie in
het aantal SWK’s varieert van 1 tot 26%, waarschijnlijk mede door verschillen in het aantal
lymfklierpositieve patiënten in de verschillende studies.
Conclusies
Niveau 3
Niveau 2
Bij echografisch onderzoek van de okselklieren moet een cortexdikte >2,3 mm als
optimaal afkappunt worden beschouwd voor acceptabele opbrengst van de cytologie.
B Deurloo 2003
Cytologie van echografisch afwijkende okselklieren leidt tot reductie van het aantal
SWK’s.
B Bonnema 1997, de Kanter 1999, Bedrosian 2003, Sapino 2003, Deurloo 2003,
van Rijk 2006
Overige overwegingen
Echografie met cytologie van de okselklieren is een weinig belastende procedure. De procedure zou
ook kunnen worden toegepast bij mamma-afwijkingen die radiologisch als BI-RADS 4 of 5 worden
beoordeeld voordat een definitieve pathologiediagnose beschikbaar is. Cytologie van okselklieren lijkt
niet te interfereren met de SWK hoewel systematisch onderzoek daarvan ontbreekt. Bij patiënten die
in aanmerking komen voor neoadjuvante therapie (en met klinisch verdachte okselklieren) kan
echogeleide cytologie worden overwogen ter documentatie van de okselklierstatus [Krishnamurty,
2002; Oruwari, 2002].
Aanbevelingen
Bij middels pathologisch onderzoek bewezen mammacarcinoom danwel bij sterk vermoeden daarop
(BI-RADS 4 of 5) wordt echografisch onderzoek van de oksel met cytologie van suspecte klieren
aanbevolen. Bij bewezen metastase kan een eenstapsprocedure voor de chirurgische behandeling
van mamma en oksel worden gevolgd.
Bij patiënten die in aanmerking komen voor neoadjuvante chemotherapie wordt echografisch
onderzoek met cytologie van suspecte klieren aanbevolen.
Literatuur
• Bedrosian I, Bedi D, Kuerer HM, Fornage BD, Harker L, Ross MI, et al. Impact of
clinicopathological factors on sensitivity of axillary ultrasonography in the detection of axillary
nodal metastases in patients with breast cancer. Ann Surg Oncol 2003; 10: 1025-30.
• Bonnema J, van Geel AN, van Ooijen B, Mali SP, Tjiam SL, Henzen-Logmans SC, et al.
Ultrasound-guided aspiration biopsy for detection of nonpalpable axillary node metastases in
breast cancer patients: new diagnostic method. World J Surg 1997; 21: 270-4.
• de Kanter AY, van Eijck CH, van Geel AN, Kruijt RH, Henzen SC, Paul MA, et al. Multicentre
study of ultrasonographically guided axillary node biopsy in patients with breast cancer. Br J
Surg 1999; 86: 1459-62.
• Deurloo EE, Tanis PJ, Gilhuijs KG, Muller SH, Kroger R, Peterse JL, et al. Reduction in the
number of sentinel lymph node procedures by preoperative ultrasonography of the axilla in
breast cancer. Eur J Cancer 2003; 39: 1068-73.
• Krishnamurthy S, Sneige N, Bedi DG, Edieken BS, Fornage BD, Kuerer HM, et al. Role of
ultrasound-guided fine-needle aspiration of indeterminate and suspicious axillary lymph nodes
in the initial staging of breast carcinoma. Cancer 2002; 95: 982-8.
• Kuenen-Boumeester V, Menke-Pluymers M, de Kanter AY, Obdeijn IM, Urich D, Van Der Kwast
TH. Ultrasound-guided fine needle aspiration cytology of axillary lymph nodes in breast cancer
patients. A preoperative staging procedure. Eur J Cancer 2003; 39: 170-4.
• Oruwari JU, Chung MA, Koelliker S, Steinhoff MM, Cady B. Axillary staging using ultrasoundguided
fine needle aspiration biopsy in locally advanced breast cancer. Am J Surg 2002; 184:
307-9.
• Sapino A, Cassoni P, Zanon E, Fraire F, Croce S, Coluccia C, et al. Ultrasonographically-guided
- 70 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
fine-needle aspiration of axillary lymph nodes: role in breast cancer management. Br J Cancer
2003; 88: 702-6.
• Van Rijk MC, Deurloo EE, Nieweg OE, Gilhuijs KG, Peterse JL, Rutgers EJ, et al.
Ultrasonography and fine-needle aspiration cytology can spare breast cancer patients
unnecessary sentinel lymph node biopsy. Ann Surg Oncol 2006; 13: 31-35.
2.4.2 MRI bij PA-bevestigd mammacarcinoom
Heeft het zin, na het stellen van de diagnose mammacarcinoom (middels PA), MRI te gebruiken om
het verdere beleid te bepalen (door iets te zeggen over o.a. tumorgrootte, multifocaliteit,
multicentraliteit)?
Moeten vrouwen met een pre-operatieve diagnose invasief lobulair carcinoom een MRI ondergaan ter
bepaling van de uitgebreidheid en multifocaliteit van de tumor?
Beschrijving van de literatuur
Van de 14 artikelen die full-text voor deze vraag werden beoordeeld, bleken uiteindelijk 11 artikelen
geschikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. Raadpleging van referentielijsten en experts leverde
twee extra studies en een overzichtsartikel op. Een evidencetabel van de artikelen is in bijlage 3
opgenomen.
Tumorgrootte, multifocaliteit, multicentriciteit en bilateraliteit.
De grootte van het mammacarcinoom is richtinggevend voor de primaire behandeling. De grootte kan
worden bepaald door middel van klinisch borstonderzoek, mammografie, echografie en MRI. De
accuratesse van de verschillende modaliteiten wordt beïnvloed door de grootte van de tumor en de
lokalisatie in de borst. Ook speelt mee of de tumor scherp afgrensbaar is, een diffuus infiltratieve
groeiwijze heeft of dat er sprake is van een intraductale component [Berg, 2004]. In een groep
patiënten met 880 invasieve carcinomen was significant vaker sprake van multicentriciteit, als er
sprake was van een onscherp begrensde tumor met sterk infiltrerende begrenzingen, met name als er
ook LCIS aanwezig was [Lesser, 1982].
In 2005 verscheen de prospectieve trial van Wiener (2005), waarin onder andere werd gekeken of het
beleid veranderde door het uitvoeren van een MRI. In 8 van de 44 patiënten (18%) met een
pathologisch bevestigd mammacarcinoom veranderde het beleid van borstsparende therapie naar
mastectomie door de op MRI bepaalde tumorgrootte.
Zhang (2002) bekeek 54 patiënten met mammacarcinoom: 47 patiënten zouden op basis van
mammografie en echografie mammasparende therapie ondergaan. Op basis van een preoperatieve
MRI veranderde het beleid bij 7 patiënten, deze werden alsnog behandeld met mastectomie. In de
prospectieve studie van Deurloo (2006), waarin alleen kandidaten voor mammasparende therapie
werden geïncludeerd, vertoonden onscherp begrensde, irregulaire tumoren bij jongere patiënten in
50% een meer accurate meting met MRI in vergelijking met mammografie. Er was soms sprake van
overschatting door MRI (4%).
In de prospectieve trial van Sardanelli (2004) werd MRI bij 153 patiënten, die mastectomie
ondergingen vergeleken met mammografie. MRI bleek sensitiever ten aanzien van multifocaliteit en
multicentriciteit bij dens klierweefsel (sensitiviteit 81% respectievelijk 60%), maar niet bij weinig
klierweefsel.
Van Goethem (2000) onderzocht de waarde van pre-operatieve MRI bij dens klierweefsel. De
sensitiviteit van MRI voor het aantonen van de tumor was 98% (mammografie 83%, echografie
70,8%). MRI onderschatte in 12,5% de grootte of uitbreiding van de tumor (mammografie 37%,
echografie 40%). 20 patiënten hadden multifocale of multicentrische laesies: MRI toonde deze in
100% van de gevallen aan (mammografie 35%, echografie 30%). De fout-positieve uitslagen
bedroegen respectievelijk 23%, 12,5% en 14%.
Berg (2004) heeft prospectief gekeken naar de accuratesse van mammografie, echografie en MRI
voor het bepalen van de lokale tumoruitbreiding bij 177 carcinomen. Ook hier was bij MRI soms
sprake van overschatting (6%). Als sprake is van klierweefselinvolutie, zijn zowel mammografie als
echografie voldoende betrouwbaar, tenzij er sprake is van een omgevende extratumorale component
[Snelling, 2004].
MRI is dus vooral sensitiever is bij dens klierweefsel. Aangezien de combinatie mammografie en
echografie bij een groot deel van de patiënten voldoet, is een pre-operatief MRI-onderzoek niet
zondermeer bij iedereen geïndiceerd. Bij Hlawatsch (2001) had 7% significant baat bij het onderzoek
met betrekking tot de operatiekeuze, bij Bedrosian (2003) was dit 16,5%. Bij patiënten met de
diagnose primair mammacarcinoom, waarbij gekeken werd naar de aanwezigheid van een
contralaterale tumor, werden gemiddeld 5% additionele haarden gevonden [Lehmann, 2007]. In de
- 71 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
multicenterstudie van Lehman (2007) werden bij 969 vrouwen 30 contralaterale tumoren gevonden,
50% DCIS en tubulaire laesies en 50% invasieve tumoren. Voor de detectie van deze tumoren waren
in totaal 1000 MRI’s en 121 biopsieën noodzakelijk. In deze studie werden in preventief uitgevoerde
mastectomieën drie invasieve carcinomen gevonden, die de MRI had gemist.
DCIS
De omvang van een DCIS wordt in aanwezigheid van microcalcificaties primair vastgesteld met
mammografie. Echter, niet elke DCIS presenteert zich in combinatie met microcalcificaties. Als er
sprake is van een invasief carcinoom met een extensieve intraductale component, is MRI
nauwkeuriger dan mammografie, dat vaker een onderschatting geeft [Deurloo, 2005].
DCIS kan op MRI een zeer specifiek beeld van segmentele en lineaire aankleuring geven. De
nauwkeurigheid van MRI bij patiënten met DCIS voor het voorspellen van multicentriciteit, resttumor
en verborgen invasie bleek groter dan van mammografie. Ook de negatief voorspellende waarde van
MRI is hoog. Dit zou het aantal mastectomieën bij DCIS kunnen verkleinen [Morakkabati-Spitz, 2005;
Hwang, 2003].
Invasief lobulair carcinoom
De invasieve lobulaire carcinomen maken ongeveer 10% uit van alle mammacarcinomen, er zijn
aanwijzingen, dat hun incidentie toeneemt [Li, 2003]. Ze hebben vaker dan invasieve ductale
carcinomen een diffuse groeiwijze, zonder microcalcificaties, waardoor het mammogram fout-negatief
kan zijn [Arpino, 2004; Berg, 2004]. De grootste kans op multipele tumorhaarden treedt op bij het
invasief lobulair carcinoom (ILC) met LCIS component.
Quan (2003) bekeek retrospectief de resultaten van 65 patiënten met invasief lobulair carcinoom: er
werden bij 22% ipsilateraal additionele laesies gevonden, in 9% contralateraal.
Boetes (2004) bekeek retrospectief de resultaten van mammografie, echografie en MRI bij patiënten
met invasief lobulair carcinoom: MRI had de laagste fout-negatieve waarde (0%) bij het preoperatief
bepalen van de tumorgrootte en de hoogste nauwkeurigheid (75% juiste inschatting, 14%
onderschatting en 11% overschatting van de tumorgrootte).
Conclusies
Niveau 2
Niveau 2
Niveau 2
Niveau 3
Niveau 2
- 72 -
MRI benadert de precieze tumorgrootte gemiddeld beter dan klinisch borstonderzoek,
mammografie en echografie, met name in borsten met dens klierweefsel.
A2 Berg 2004, Sardanelli 2004, Deurloo 2005
B Van Goethem 2004, Snelling 2004
MRI heeft in vergelijking met mammografie en echografie de hoogste nauwkeurigheid
in het preoperatief bepalen van additionele tumorhaarden en bilateraliteit.
Dit geldt vooral voor het invasieve lobulaire carcinoom, maar ook voor het invasief
ductale carcinoom en voor het intraductale carcinoom.
A2 Deurloo 2005, Sardanelli 2004, Lehman 2007
B Bedrosian 2003
MRI heeft in vergelijking met mammografie en echografie de hoogste nauwkeurigheid
in het preoperatief bepalen van de tumorgrootte van het invasieve lobulaire carcinoom.
B Boetes 2004, Quan 2003
Bij patiënten met DCIS lijkt MRI sensitiever en heeft het een hogere negatief
voorspellende waarde dan mammografie met betrekking tot multicentriciteit, resttumor
en het aantonen van een invasieve component.
B Hwang 2003
Het percentage overschatting van tumorgrootte met MRI varieert van 4% tot 11%.
A2 Deurloo 2005, Berg 2004
B Hwang 2003

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Overige overwegingen
De effecten van de implementatie van MRI met betrekking tot de mortaliteit en de duur van ziektevrije
overleving zijn nog onbekend. Wel wordt er in diverse studies melding gemaakt van verandering in
beleid door toepassen van de MRI met betrekking tot de keuze tussen mammasparende ingreep en
mastectomie. Er is dan vooral sprake van conversie van een mammasparende ingreep naar een
mastectomie [Wiener, 2005; Zhang, 2002; Deurloo, 2006; Bedrosian, 2003].
In een overzichtsartikel van Morrow (2006) en een editorial in JAMA van Morris (2004) worden een
tweetal kanttekeningen geplaatst:
1. Een ten onrechte uitgevoerde mammasparende behandeling is in minder dan 5% terug te
voeren op recidief-tumorgroei doordat de snijvlakken niet tumorvrij waren.
2. De waarde van de additionele lokalisaties van tumor werd al in de jaren 70 onderkend. Het feit
dat de overleving na mammasparende behandeling niet significant verschilt van mastectomie
[Fisher, 2002] geeft aan, dat de combinatie van mammasparende chirurgie en radiotherapie in
een groot aantal gevallen toch effectief blijkt te zijn.
Anderzijds groeit het inzicht, dat bij de langetermijnprognose van een lokaal recidief na
mammasparende operatie de grootte en de locatie van het recidief wel degelijk van belang zijn
[Voogd, 2005].
MRI is toenemend beschikbaar in Nederlandse klinieken, maar men moet zich wel realiseren, dat lang
niet iedere patiënte zal profiteren van de preoperatieve MRI. Een te lage indicatiedrempel zal
bovendien gevolgen zal hebben voor de duur van het pre-operatieve traject: de pre-operatieve MRI
onderzoeken zullen interfereren met de gewenste korte wachttijden tussen diagnosestelling en
operatie, zeker als punctie van incidentele bevindingen geïndiceerd wordt geacht.
Aanbevelingen
Na het stellen van de diagnose mammacarcinoom (middels PA) wordt preoperatieve MRI geadviseerd
bij vrouwen met mammacarcinoom die een mammasparende behandeling overwegen, terwijl de tumor
slecht afgrensbaar, zich in dens klierweefsel bevindt of als er sprake is van extensieve intraductale
component.
Hierbij speelt mee of er additionele prognostisch ongunstige factoren bestaan ten aanzien van het
optreden van een lokaal recidief.
Bovenstaande aanbeveling geldt voor alle typen mammacarcinoom: invasief lobulair, ductaal en
DCIS.
Literatuur
• Arpino G, Bardou VJ, Clark GM, Elledge RM. Infiltrating lobular carcinoma of the breast: tumor
characteristics and clinical outcome. Breast Cancer Res 2004; 6: R149-56.
• Bedrosian I, Mick R, Orel SG, Schnall M, Reynolds C, Spitz FR, et al. Changes in the surgical
management of patients with breast carcinoma based on preoperative magnetic resonance
imaging. Cancer 2003; 98: 468-73.
• Berg WA, Gutierrez L, NessAiver MS, Carter WB, Bhargavan M, Lewis RS, et al. Diagnostic
accuracy of mammography, clinical examination, US, and MR imaging in preoperative
assessment of breast cancer. Radiology 2004; 233: 830-49.
• Boetes C, Veltman J, van Die L, Bult P, Wobbes T, Barentsz JO. The role of MRI in invasive
lobular carcinoma. Breast Cancer Res Treat 2004; 86: 31-7.
• Bone B, Szabo BK, Perbeck LG, Veress B, Aspelin P. Can contrast-enhanced MR imaging
predict survival in breast cancer? Acta Radiol 2003; 44: 373-8.
• Deurloo EE, Klein Zeggelink WF. Teertstra HJ, Peterse JL, Rutgers EJTh, Muller SH, et al.
Contrast-enhanced MRI in breast cancer patients eligible for breast conserving therapy:
complementary value for subgroups of patients. Eur Radiol 2006;16:692-701.
• Deurloo EE, Peterse JL, Rutgers EJ, Besnard AP, Muller SH, Gilhuijs KG. Additional breast
lesions in patients eligible for breast-conserving therapy by MRI: impact on preoperative
management and potential benefit of computerised analysis. Eur J Cancer 2005; 41: 1393-401.
• Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutsch M, Fisher ER, et al. Twenty-year
follow-up of a randomised trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus
irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002; 347: 1233-41.
• Hlawatsch A, Teifke A, Schmidt M, Thelen M. Preoperative assessment of breast cancer:
sonography versus MR Imaging. Am J Roentgenol 2001; 179: 1493-501.
• Hwang ES, Kinkel K, Esserman LJ, Lu Y, Weidner N, Hylton NM. Magnetic resonance imaging
in patients diagnosed with ductal carcinoma-in-situ: value in the diagnosis of residual disease,
- 73 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
occult invasion, and multicentricity. Ann Surg Oncol 2003; 10: 381-8.
• Lehman CD, Gatsonis C, Kuhl CK, Hendrick RE, et al. MRI Evaluation of the contralateral
breast in women with recently diagnosed breast cancer. N Engl J Med 2007; 356: 1295-303.
• Lesser ML, Rosen PP, Kinne DW. Multicentricity and bilaterality in invasive breast carcinoma.
Surgery 1982; 91: 234-40.
• Li CI, Anderson BO, Daling JR, Moe RE. Trends in incidence rate of invasive lobular and ductal
breast carcinoma. JAMA 2003; 289: 1421-4.
• Morakkabati-Spitz N, Leutner C, Schild H, Traeber F, Kuhl C. Diagnostic usefulness of
segmental and linear enhancement in dynamic breast MRI. Eur Radiol 2005; 15: 2010-7.
• Morris M. Magnetic Resonance Imaging in Breast Cancer. One step forward, two steps back?
JAMA 2004; 292: 2779-80.
• Morrow M, Freedman G. A clinical oncology perspective on the use of breast MR. MRI Clin
North Am 2006; 14: 363-78.
• Pediconi F, Occhiato R, Venditti F, Fraioli F, Napoli A, Votta V, et al. Radial scars of the breast:
contrast-enhanced magnetic resonance mammography appearance. Breast J 2005; 11: 23-8.
• Quan ML, Sclafani L, Heerdt AS, Fey JV, Morris EA, Borgen PI. MRI detects unsuspected
disease in patients with invasive lobular cancer. Ann Surg Oncol 2003; 10: 1048-53.
• Sardanelli F, Giuseppetti GM, Panizza P, Bazzocchi M, Fausto A, Simonetti G, et al. Sensitivity
of MRI versus mammography for detecting foci of multifocal, multicentric breast cancer in fatty
and dense breasts using the whole-breast pathologic examination as a gold standard. Am J
Roentgenol 2004; 183: 1149-57.
• Snelling JD, Abdullah N, Brown G, King DM, Moskovic E, Gui GP. Measurement of tumour size
in case for breast cancer therapy by clinical assessment and ultrasound. Eur J Surg Oncol
2004; 30: 5-9.
• Van Goethem M, Biltjes IG, De-Schepper AM. Indications for MR mammography. A Belgian
study. JBR BTR 2000; 83: 126-9.
• Voogd AC, Rutgers EJT, van Tienhoven G. Long-term prognosis of patients with local
recurrence after conservative surgery and radiotherapy for early breast cancer. Eur J Cancer
2005; 41: 2637-44.
• Wiener JI, Schilling KJ, Adami C, Obuchowski NA. Assessment of suspected breast cancer by
MRI: a prospective clinical trial using a combined kinetic and morphologic analysis. Am J
Roentgenol 2005; 184: 878-86.
• Zhang Y, Fukatsu H, Naganawa S, Satake H, Sato Y, Ohiwa M, et al. The role of contrastenhanced
MR mammography for determining candidates for breast conservation surgery.
Breast Cancer 2002; 9: 231-9.
2.5 Organisatie
2.5.1 Wat zijn de kwaliteitseisen met betrekking tot communicatie, begeleiding, psychosociale
zorg en gestructureerde bereikbaarheid voor naar het mammateam verwezen vrouwen?
Is het wenselijk dat de volledige diagnostiek inclusief pathologie in één dag moet worden afgerond?
De diagnostiek en begeleiding van vrouwen met mammapathologie dient plaats te vinden door een
team van professionals met specifieke expertise in de mammapathologie: het mammateam. De
behandeling, follow-up en begeleiding van vrouwen bij wie een mammacarcinoom wordt vastgesteld,
wordt uitgevoerd door dit zelfde team. Dit team bestaat tenminste uit een chirurg-oncoloog, radioloog,
patholoog, radiotherapeut-oncoloog, internist-oncoloog en een ervaren mammacare-verpleegkundige
of nurse practitioner.
De diagnostiek van mammapathologie dient bij voorkeur plaats te vinden op een multidisciplinaire
mammapolikliniek met een beperkte toegangstijd (maximaal 5 werkdagen). De polikliniek is op een
dergelijke wijze georganiseerd, dat alle diagnostische onderzoeken (palpatie door de chirurg,
beeldvormend onderzoek en cytologie of histologie) op één dag kunnen worden uitgevoerd. Dit geldt
met name voor de palpabele tumoren.
In alle gevallen geldt, dat het aantal bezoeken aan de mammapolikliniek tot een minimum beperkt
dient te blijven. Aan veel vrouwen kan dan dezelfde dag nog de uitslag verteld worden. Dit geldt met
name voor patiënten bij wie geen afwijkingen worden aangetoond of met een benigne afwijking.
Steeds wordt gestreefd naar het minimaliseren van het interval tussen de diagnostische tests en het
geven van de uitslagen (tenminste 90% van de vrouwen wordt de uitslag (benigne of maligne) binnen
5 werkdagen verteld).
- 74 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Wekelijks belegt het mammateam een multidisciplinair overleg. Tijdens dit overleg worden de
diagnostische bevindingen van de chirurg, radioloog en patholoog gezamenlijk besproken. Hierbij
dient de mammacare-verpleegkundige structureel aanwezig te zijn. Voorafgaand aan dit overleg
hebben zij onafhankelijk van elkaar een oordeel geformuleerd. Het doel van het overleg is:
• Het opstellen van een zo goed mogelijk behandelplan en harmonisatie van de begeleiding in
geval er sprake is van een mammacarcinoom;
• Het opstellen van het nadere diagnostisch beleid wanneer onzekerheid over de diagnose
bestaat dan wel met grote zekerheid gezamenlijk vaststellen dat het geen maligniteit betreft.
Mede door dit overleg wordt nagestreefd, dat bij tenminste 90% van de patiënten met een
mammacarcinoom de diagnose met zekerheid preoperatief gesteld is door cytologisch of histologisch
onderzoek.
Begeleiding
De diagnose ‘maligniteit’ dient op professionele wijze door de chirurg van het mammateam aan de
patiënte te worden verteld. Het verdient aanbeveling om patiënten een naaste mee te laten nemen,
wanneer de uitslagen besproken worden. Hierna wordt een gesprek met een mammacareverpleegkundige
aangeboden. De mammacare-verpleegkundige geeft tijdens dit gesprek voorlichting,
steun en begeleiding bij het nemen van een weloverwogen beslissing over de behandeling. Tijdens
een tweede gesprek met de chirurg, eventueel in aanwezigheid van de mammacare-verpleegkundige,
wordt met de patiënte over het uiteindelijke behandelbeleid besloten. Vervolgafspraken worden
gemaakt en de patiënte dient te weten hoe de mammacare-verpleegkundige of de specialist te
bereiken.
Structurele bereikbaarheid
Het diagnostisch traject is complex, in het bijzonder voor vrouwen die tijdens het traject
multidisciplinaire zorg behoeven, zoals in geval van een familiair mammacarcinoom of een
locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom. Dit betreft niet alleen de organisatie maar ook de
daadwerkelijke begeleiding van de vrouwen. Er moet voldoende tijd uitgetrokken worden om de
verschillende pre-operatieve onderzoeken met de patiënte te bespreken, waarom zij wel of niet voor
bepaalde onderzoeken in aanmerking komt en het moet de patiënte duidelijk zijn, waar zij zich kan
vervoegen als zij nog vragen heeft. Uit onderzoek blijkt dat een ervaren mammacare-verpleegkundige
of nurse practitioner bij uitstek geschikt is als coördinator van de diagnostiek op de mammapolikliniek
In deze rol kan zij tevens als aanspreekpunt fungeren voor vrouwen die de mammapoliklinieken
bezoeken, hetgeen een verbetering geeft van de continuïteit en kwaliteit van zorg [Braithwaite, 2005;
Burnet, 2004; Haward, 2003; BVN, 2003; Raatgever, 2002; Stacey, 2002] (zie ook 1.3.4).
Aanbevelingen
Er moet gestreefd worden naar het minimaliseren van het interval tussen de diagnostische tests en
het geven van de uitslagen: bij tenminste 90% van de vrouwen wordt de uitslag (benigne of maligne)
binnen 5 werkdagen meegedeeld.
Bij tenminste 90% van de patiënten met een mammacarcinoom dient de diagnose met zekerheid
preoperatief gesteld te zijn door cytologisch of histologisch onderzoek.
De werkgroep is van mening dat de ervaren mammacare-verpleegkundigeof een nurse practitioner
mammacare een belangrijke rol heeft bij de coördinatie van het diagnostisch traject. In die
hoedanigheid kan zij het vaste aanspreekpunt/vraagbaak zijn voor de vrouwen die multidisciplinaire
hulp behoeven.
Literatuur
• BorstkankerVereniging Nederland. Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief voor onderzoek
en behandeling van vrouwen en mannen met borstkanker. BVN, Utrecht, 2003.
• Braithwaite D, Sutton S, Mackay J, Stein J, Emery J. Development of a risk assessment tool for
woman with family history of breast cancer. Cancer Detect Prev 2005; 29: 433-9.
• Burnet K, Chapman D, Wishart G, Purushotham A. Nurse specialists in breast care: a
developing role. Nurs Stand 2004; 18: 38-42.
• Haward R, Amir Z, Borrill C, et al. Breast cancer teams: the impact of constitution, new cancer
workload, and methods of operation on their effectiveness. Br JCancer 2003; 89: 15-22.
• Raatgever M. De meerwaarde van de nurse practitioner Oncologica 2002; 1: 26-8.
• Stacey D et al, Addressing the support needs of woman at high risk for breast cancer: evidencebased
care by advanced practice nurses. Oncology Nursing Forum 2002; 29: E77-84.
- 75 -

HOOFDSTUK 3: LOC(OREGION)ALE BEHANDELING
Richtlijn mammacarcinoom 2008
3.1 Behandeling van het ductaal carcinoma in situ (DCIS) en het lobulair
carcinoma in situ (LCIS)
Inleiding
Het landelijk bevolkingsonderzoek mammacarcinoom heeft er mede toe geleid dat het aantal
patiënten met Ductaal Carcinoma In Situ (DCIS) is toegenomen. Jaarlijks wordt DCIS bij ongeveer
1000 patiënten gediagnosticeerd. DCIS is een intraductale proliferatie van maligne cellen waarbij nog
geen invasie van het stroma is opgetreden en wordt algemeen beschouwd als een voorstadium van
een invasief ductaal carcinoom, hoewel het niet zeker is welk percentage zich onbehandeld tot een
invasief carcinoom zal ontwikkelen (Lakhani 2006).
3.1.1 Diagnostiek van het DCIS en LCIS
In tegenstelling tot DCIS is LCIS vrijwel altijd asymptomatisch: het is een toevalsbevinding in (benigne)
mammabiopten. LCIS wordt beschouwd als een risicofactor voor de ontwikkeling van invasief
carcinoom. Dit risico wordt geschat op 0,9% cumulatief per jaar, vaak is er een lang interval (Fisher
2004, Lakhani 2006, Ottesen 2000, Simpson 2003). Behandeling van het LCIS is niet geïndiceerd.
Jaarlijks mammografie wordt wel aanbevolen, zie voor risicofactoren paragraaf 1.3.1.
Het merendeel, naar schatting 80-85% van het DCIS is niet palpabel en wordt op basis van de
mammografische bevindingen ontdekt, meestal aan de hand van geclusterde microcalcificaties
(Lakhani 2006). Dit onderstreept het belang van goede mammografie (McKay 2000). Om de
grootte/uitbreiding van de tumor zo goed mogelijk te kunnen voorspellen worden vergrotingsopnamen
geadviseerd. De uitbreiding van de microcalcificaties op het mammogram blijkt echter niet altijd goed
te correleren met de pathologische uitbreiding van de tumor (Holland 1990). Evenals bij het nietpalpabele
invasieve carcinoom, verdient het aanbeveling om door middel van stereotactische dikkenaaldbiopsie
de diagnose te stellen. Bij microcalcificaties gaat hierbij de voorkeur uit naar vacuumassisted
biopsieën, vanwege een lagere underestimate-rate, zie paragraaf 2.3.1. De resultaten van de
Nederlandse COBRA (COre Biopsy after RAdiological localization) studie tonen aan dat een zekere
pre-operatieve diagnose de kans op radicaliteit van de excisie doet toenemen. Het aantal excisies kan
hierdoor dus worden beperkt (Verkooijen 2002). Hierbij moet worden aangetekend dat in ongeveer
20% van de gevallen bij excisie toch invasief carcinoom wordt gevonden (Fahrbach 2006, Meijnen
2007). De aanwezigheid van invasieve groei bij patienten met een DCIS lijkt, in een retrospectieve
studie, bepaald te worden door de volgende factoren: i) een palpabele lesie; ii) een lesie >1.5 cm; iii)
de aanwezigheid van lobulaire cancerisatie (Huo 2006). Omdat de afwijking vaak niet palpabel is, is
het peroperatief moeilijk vast te stellen of de afwijking volledig verwijderd is. Dit is reden om specimen
radiografie toe te passen. Door vergelijking met de oorspronkelijke mammografie kan beoordeeld
worden of alle microcalcificaties verwijderd zijn. Op basis van beschikbare literatuur wordt door Huo
(2006) gesuggereerd dat nadere diagnostiek op verdenking van minimaal invasief carcinoom na
screening, “Directional Vacuum Assisted Biopsy” (DVAB) vergeleken met “Core Needle Biopsy” (CNB)
een kleinere kans op vals negatieve uitslagen oplevert. Bij patiënten met DCIS lijkt MRI sensitiever
dan mammografie met betrekking tot multicentriciteit, resttumor en het aantonen van een invasieve
component (Hwang 2003). Bij histologisch onderzoek moet worden gelet op de uitbreiding van de
afwijking en de relatie tot de resectieranden, bij voorkeur de minimale afstand tot de resectieranden,
voorts naar de differentiatiegraad, het type DCIS en de aan- of afwezigheid van micro invasie (zie
hoofdstuk 4: pathologie na chirurgie).
De diagnostiek van niet-palpabele mamma afwijkingen en dan met name microcalcificaties door
middel van dikke naaldbiopten heeft als voordeel dat mammaoperaties voor benigne laesies kunnen
worden voorkomen en dat, in geval van DCIS, direct tot een therapeutische ingreep kan worden
overgegaan. Nadeel is dat de dikke naaldbiopten invasieve foci kunnen missen: als deze invasieve
foci groter dan 5mm (Schneidereit 2003, Seidman 1995) zijn is lymfogene stadiëring – door middel
van een SWK-procedure – geïndiceerd. Bij voorkeur vindt de SWK-procedure plaats voorafgaand aan
de resectie van het DCIS in dezelfde zitting. Zeker als een ablatio is geïndiceerd, kan er in tweede
instantie geen SWK-procedure procedure meer gedaan worden. De kans op lymfekliermetastasen bij
DCIS vastgesteld door middel van dikke naaldbiopten (maar met de gemiste invasieve groei) met een
afwijking >2,5 cm is 7%. De kans op lymfekliermetastasen bij afwijkingen

Richtlijn mammacarcinoom 2008
procedure rekening worden gehouden met risicofactoren voor mogelijke invasieve component van de
tumor: jonger dan 55 jaar, solide component op de mammografie, toch suspectie op de dikke
naaldbiopten, matig of slecht gedifferentieerd DCIS (Fahrbach 2006, Huo 2006, Meijnen 2007). Als
puur DCIS is gediagnosticeerd in een excisiebiopsie is de kans op lymfekliermetastasering (bij
patiënten bij wie okselstadiëring is verricht) klein: 2,5 cm
en leeftijd < 55 jaar,
• slechte afgrensbaarheid bij beeldvorming,
• suspectie op invasie in de dikke naaldbiopten,
Bij puur DCIS is okselstadiëring niet geïndiceerd.
- 77 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
3.1.2 Behandeling van het DCIS en LCIS
Verwijdering van de gehele mammaklier (ablatio mammae) en een mammasparende behandeling
(MST) geeft een vrijwel 100% genezingskans [Westenberg, 2003; Bijker, 2006]. Gezien de schijnbare
paradox dat invasief mammacarcinoom in het merendeel van de gevallen met MST behandeld kan
worden, terwijl het voorstadium daarvan (DCIS) een verwijdering van de gehele mamma zou vergen,
is veel onderzoek gedaan naar de mogelijkheden van mammasparende behandeling.
Een klinische studie betreffende patiënten met DCIS, waarbij gerandomiseerd is tussen ablatio
mammae enerzijds of MST anderzijds, is nooit verricht. Wel zijn een aantal gerandomiseerde klinische
trials verricht naar de waarde van aanvullende radiotherapie na locale excisie. De resultaten van de
drie grote gerandomiseerde studies van de NSABP en de EORTC en de UK studie zijn alle reeds
gepubliceerd. Het percentage mammografisch ontdekte laesies was in alle studies hoog
(respectievelijk 40%, 70% en 70%). De mammacarcinoom gerelateerde sterfte van patiënten met
DCIS is zeer beperkt (

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Verder zijn voor een optimaal behandelingsresultaat van de sparende behandeling van het DCIS de
volgende voorwaarden van belang (zie ook 2.2.6):
• er is sprake van een unifocale laesie
• het mammogram is goed beoordeelbaar
• de laesie is niet groter dan 4 cm
• het resectievlak is (ruim) vrij van tumor.
N.B. het verkrijgen van een tumorvrij resectievlak is niet altijd mogelijk gezien het veelal niet palpabel
zijn van de tumor en de soms aanwezige discrepantie tussen de mammografische en de
pathologische afmeting. Bij het DCIS blijkt de kans op irradicaliteit na bekende diagnose ongeveer
70% te zijn. De uiteindelijke keuze van de behandeling (ablatio of MST) ligt bij de patiënte. Indien zij
kiest voor een MST ondanks incomplete excisie moet de grotere kans op een locoregionaal recidief
besproken worden en kan een hogere radiotherapiedosis als ‘second best’ optie overwogen worden.
Dit alles heeft geen meetbare invloed op mammacarcinoom gerelateerde sterfte (Bijker 2006, Fisher
1993, Fisher 1998, UKCCCR 2003, Viani 2007).
In de NSABP B-24 en in de Engelse studie wordt gerapporteerd dat (na de sparende behandeling
toegediende) tamoxifen de kans op recidief DCIS doet afnemen (Fisher 2000-2003). Echter de in de
NSABP B-24 studie gerapporteerde locoregionale controle is niet optimaal, omdat ook patiënten met
een tumorpositief resectievlak zijn geïncludeerd. Op basis van het uitgangspunt dat de sparende
behandeling van DCIS alleen geïndiceerd is bij tumornegatieve resectievlakken wordt geconcludeerd
dat de in de NSABP B-24 studie gerapporteerde winst te beperkt wordt geacht om klinisch relevant te
zijn. Ook op basis van de resultaten van de Engelse studie moet worden geconcludeerd dat er weinig
evidence is voor het gebruik van tamoxifen bij de sparende behandeling van DCIS na een R0 resectie.
Conclusies
Niveau 1
Niveau 1
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 1
Adjuvante therapie met tamoxifen bij de sparende behandeling van het DCIS,
verwijderd met tumorvrije resectievlakken, leidt tot een beperkte verbetering van de
locoregionale tumorcontrole en niet tot een overlevingswinst.
A2 Fisher 2000-2003, UKCCCR 2003
Toevoegen van radiotherapie na een locoregionale excisie van DCIS resulteert in een
significant kleinere kans op een locoregionaal recidief (dit geldt voor alle subgroepen).
A1 Fisher 1998, Bijker 2006, UKCCCR 2003
Een tumorpositief resectievlak is de belangrijkste voorspellende factor voor
locoregionaal recidief bij MST van DCIS.
C Bijker 2001, Silverstein 1993, Silverstein 1998
Het toedienen van een hogere dosis (boost) bij met name jongere patiënten lijkt de
kans op een recidief te verkleinen.
C Omlin 2006
De mammacarcinoom gerelateerde sterfte van patiënte met DCIS is

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Voor M. Paget van de tepel met onderliggend DCIS gelden dezelfde overwegingen als bij DCIS (Bijker
2001, Fisher 1993-2000).
Aanbevelingen
Behandeling van het LCIS is niet en screening dmv jaarlijkse mammografie is wel geïndiceerd.
De behandeling van DCIS is ablatio mammae of MST, bestaande uit microscopisch complete
tumorexcisie en radiotherapie, waarbij een boost kan worden overwogen, met name bij jongere
patiënten.
Contra-indicaties voor MST:
• Multicentriciteit (de aanwezigheid van DCIS in meerdere kwadranten van de mamma)
• Residuale ziekte: mammografisch aangetoond of resectievlak tumorpositief
Adjuvante (hormonale) behandeling wordt na sparende behandeling (R0 resectie en radiotherapie)
niet geadviseerd.
Voor M. Paget van de tepel met onderliggend DCIS gelden dezelfde behandelingsadviezen als bij
DCIS.
Een SWK-procedure moet overwogen worden op grond van criteria genoemd in paragraaf 3.1.1.
3.2 Diagnostiek en primaire locoregionale behandeling van het operabel
invasief mammacarcinoom
3.2.1 Diagnostiek van het operabel invasief mammacarcinoom
In dit hoofdstuk wordt met operabel invasief mammacarcinoom bedoeld: T1-2 N0-1 M0 (stadium I en
II) (UICC 2002, Sobin 2003, Wittekind 2002). Voor diagnostiek wordt verwezen naar hoofdstuk 2.
Disseminatie onderzoek
Er bestaan uitgebreide mogelijkheden voor disseminatie onderzoek van patiënten met een
mammacarcinoom. Het nut van het uitvoeren van uitgebreide diagnostiek bij patiënten met
gelokaliseerde ziekte is twijfelachtig omdat metastasen, zo deze er al zijn, meestal niet gedetecteerd
kunnen worden.
De kans dat door middel van welke afbeeldingtechniek dan ook afstandsmetastasen kunnen worden
aangetoond is gering (Ciatto 1985, Ravaioli 2000, Samant 1999). Tumormarkers, zoals CA15-3, CEA
en CA27.29 hebben geen waarde als voorspellende factor (Ebeling 1999). Dit is overeenkomstig met
de ASCO richtlijn 2007. In de regel heeft het dan ook de voorkeur de diagnostiek te beperken tot het
preoperatief oriënterend onderzoek dat in de eigen kliniek gebruikelijk is in het kader van de uit te
voeren operatie onder anesthesie (Rutgers 2001).
Ook recentere studies geven geen aanleiding om tot uitbreiding van diagnostiek over te gaan (Samant
1999, van der Hoeven 1999). Uiteraard kan het op klinische indicatie zinnig zijn bij individuele
patiënten de diagnostiek gericht uit te breiden. Bij locoregionaal uitgebreide ziekte is de kans op het
vinden van asymptomatische metastasen hoger (zie hoofdstuk 8). Dit geldt ook bij een postoperatief
tegenvallend stadium: bij tumoren groter dan 5 cm en/of bij meer dan 3 positieve klieren is de kans op
het vinden van metastasen ongeveer 3-5% (Samant 1999, Ravaioli 1998).
Conclusie
Niveau 3
- 80 -
Bij patiënten met T1-2 N0-1 mammacarcinoom heeft preoperatief disseminatie
onderzoek geen aanvullende waarde.
C Ciatto 1985, van der Hoeven 1999, Samant 1999

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Aanbevelingen
Bij T1-2 N0-1 mammacarcinoom wordt preoperatief disseminatie onderzoek niet aanbevolen.
Aan de patiënte moet uitgelegd worden, dat uitgebreid preoperatief onderzoek bij T1-2 N0-1
mammacarcinoom niet zinvol is bij afwezigheid van symptomen.
Symptomen die kunnen duiden op metastasen dienen geëvalueerd te worden.
Bij een hoog postoperatief stadium kan disseminatie onderzoek overwogen worden.
3.2.2 De locoregionale en regionale behandeling van het invasief mammacarcinoom T1-2 N0-1
De locoregionale behandeling van T1-2; N0-1 mammacarcinomen kan bestaan uit mammasparende
therapie (MST) of gemodificeerde radicale mastectomie (GRM) en wordt gecombineerd met een
okselklierstadiërende ingreep. Het histologisch subtype speelt hierbij geen rol van betekenis: dit geldt
dus ook voor het lobulair carcinoom (Arpino 2004).
Een GRM wordt verricht indien het de voorkeur van patiënte heeft of indien er een contra-indicatie
bestaat voor MST (zie paragraaf 3.2.3). Een okselklierdissectie (OKD) wordt verricht bij klinisch of
radiologisch suspecte en cytologisch of histologisch positieve klieren, bij positieve schildwachtklier of
contra-indicatie voor het verrichten van een SWK-procedure (zie kader onder 3.3.2).
Radiotherapie is een inherent onderdeel van MST; indien voor MST wordt gekozen mogen er geen
contra-indicaties zijn voor radiotherapie. Ongeveer 75% van de patiënten met een primair operabel
mammacarcinoom komt in aanmerking voor MST. In de praktijk ondergaat echter in Nederland
ongeveer de helft van de patiënten met T1-2 N0-1 carcinoom deze behandeling (Voogd 1997, Siesling
2007). Een aanzienlijk deel van deze patiënten komt in aanmerking voor adjuvante hormonale en/of
chemotherapie. Van belang bij het bepalen van de optimale volgorde van adjuvante chemotherapie en
radiotherapie zijn zowel de effectiviteit van deze behandelingen uitgedrukt in de overleving (en de
ziektevrije overleving) alsmede het profiel van bijwerkingen op korte termijn: bijvoorbeeld
epidermiolysis en lange termijn: cosmetiek en pulmonale of cardiale schade.
3.2.3 Mammasparende therapie (MST)
Onder MST wordt verstaan: een ruime locoregionale excisie van de tumor welke gecombineerd wordt
met een okselklierstadiërende ingreep, gevolgd door radiotherapie van de mamma.
Doel van de MST is het verkrijgen van een overleving vergelijkbaar met die na een GRM, met een
optimaal cosmetisch resultaat van de behandelde mamma en een kleine kans op een locoregionaal
recidief. De afweging van de keuze tussen MST en een GRM behoort een multidisciplinair proces te
zijn, waarbij bevindingen en overwegingen van chirurg, radioloog, patholoog en radiotherapeut
bepalend zijn. Indien er op medische gronden een voorkeur bestaat voor een van beide
behandelingen dienen het advies en de overwegingen met de patiënte besproken te worden; als de
patiënte een voorkeur voor een van de behandelingen heeft, dient deze zwaar mee te wegen.
Er is een aantal factoren dat het cosmetisch resultaat en/of de kans op locoregionale recidieven na
MST beïnvloedt:
Absolute contra-indicaties voor MST:
• multicentriciteit (twee of meer tumorhaarden in verschillende kwadranten)
• diffuus verspreide suspect maligne microcalcificaties
• persisteren van uitgebreide tumorpositieve snijvlakken (inclusief DCIS) na adequate pogingen
tot locoregionale excisie
• eerdere radiotherapie van de mamma
Relatieve contra-indicaties voor MST:
• systemische collageenziekten (sclerodermie, SLE), waarbij mogelijk radiotherapie minder
goed verdragen kan worden [Phan, 2003; Chen, 2001; Lin, 2008]
• tumoromvang, met name een grote tumor in een kleine mamma
- 81 -

Factoren die cosmetisch resultaat negatief kunnen beïnvloeden:
• groot volume van de excisie
• carcinoom lokalisatie in de onderkwadranten
• een hoge dosis radiotherapie
De volgende factoren behoren bij de afweging geen rol te spelen:
• positieve okselklieren
• risico op inductie van tumor door radiotherapie
• centrale tumorlokalisatie
• mammacarcinoom met hoog risico op afstandsmetastasering
Richtlijn mammacarcinoom 2008
De belangrijkste aspecten voor de keuze tussen de locoregionale behandelingsmogelijkheden van het
operabel mammacarcinoom zijn: de kans op een locoregionaal recidief en, specifiek bij de MST, het te
verwachten cosmetisch resultaat. Na quadrantectomie worden lagere locoregionale recidief
percentages gevonden dan na lumpectomie (Veronesi 1990). Echter uitgebreidere chirurgie reduceert
het locoregionaal recidief percentage maar geeft een minder cosmetisch resultaat. Tegenwoordig
worden patiënten geschikt geacht voor MST indien een acceptabel cosmetisch resultaat kan worden
verkregen en er geen contra-indicaties zijn voor radiotherapie. Het locoregionaal recidiefrisico na MST
respectievelijk GRM is natuurlijk van belang bij de keuze. De verschillen in risicofactoren voor
locoregionaal recidief na MST danwel GRM dienen hierbij in acht te worden genomen.
Zes grote prospectieve gerandomiseerde studies waarin de behandelingsresultaten GRM met MST
werden vergeleken toonden alle aan dat de overlevingskans niet afhangt van de therapiekeuze
(EBCTCG 2005, Sarrazin 1984, Veronesi 1990, Fisher 1989, Straus 1992, van Dongen 2000, Blichert-
Toft 1992, EBCTCG 2000). Hoewel er in één studie geconstateerd is dat er na een lange follow-up
periode, met name bij grotere tumoren, verschil in locoregionale recidiefkans werd gevonden, ten
gunste van GRM, resulteerde dit niet in een verschil in overleving (van Dongen 2000, Poggi 2003,
Kroman 2004). De patiëntenselecties en behandelingstechnieken varieerden in deze trials; dit
verklaart de variatie in recidiefpercentages, bij MST van 7% tot 19% na 7 tot 18 jaar follow-up en bij
GRM van 4% tot 14%. In de EORTC studie bleek er een grote variatie tussen de verschillende
participerende centra te bestaan in recidiefpercentages na zowel MST als GRM (van Dongen 2000).
Algemeen wordt gesteld dat een kans op een locoregionaal recidief van maximaal 1% per jaar
(cumulatief) acceptabel is voor de MST (Rutgers 2001). In een groot aantal pro- en retrospectieve
studies is onderzoek gedaan naar factoren geassocieerd met de kans op een locoregionaal recidief
(Borger 1994, Dewar 1995, Freedman 1999, Peterson 1999) en factoren geassocieerd met het
cosmetisch resultaat (Bartelink 2001, Borger 1994, Dewar 1995, Freedman 1999, Peterson 1999,
Vrieling 1999).
De meeste locoregionale recidieven na MST berusten op uitgroei van resttumor (Bartelink 2001, Kurtz
1989, Voogd 1999). Hernieuwde tumorgroei in de behandelde mamma wordt verondersteld uit te gaan
van microscopische tumor foci achtergebleven in de mamma na chirurgie. In GRM preparaten werd bij
⅔ van de gevallen rondom de tumor, tumorfoci van invasieve en non-invasieve aard gevonden. Van
deze tumorfoci bevond 43% zich meer dan 2 cm buiten de tumorhaard. Ook was er geen verschil
tussen primaire tumoren kleiner danwel groter dan 2 cm wat betreft aantal tumorfoci en afstand ten
opzichte van de tumorhaard (Holland 1985). Met andere woorden, onafhankelijk van de tumorgrootte,
blijft na chirurgie tumor achter in de mamma. Radiotherapie dient deze tumorcellen te vernietigen.
Echter, indien deze hoeveelheid te uitgebreid is, kunnen patiënten geconfronteerd worden met een
locoregionaal recidief.
De belangrijkste factor die de kans op een locoregionaal recidief voorspelt is een tumorpositief snijvlak
(Park 2000). Verschillende series tonen na 5 tot 10 jaar follow-up recidiefpercentages van 2% tot 8%
bij tumorvrije snijvlakken en van 9% tot 27% bij tumorpositieve snijvlakken. De hoogste percentages
worden gevonden in de series met de langste follow-up en indien tumor uitgebreid (‘meer dan focaal’)
in het resectievlak reikt (Park 2000). Meer dan focaal tumorpositieve resectievlakken of het ontbreken
van margeonderzoek (bijv. bij het onverwacht vinden van carcinoom in een diagnostische biopsie) zijn
indicaties voor een re-excisie; in meer dan de helft van de gevallen wordt dan resttumor gevonden
(Schnitt 1987, Gwin 1993, Kearny 1995, Schmidt-Ullrich 1993).
De kans daarop is vooral groot bij tumoren omgeven door een uitgebreide DCIS component (67%) en
bij multinodulair of diffuus invasief lobulaire carcinomen (50%) (Schnitt 1987). Het is niet duidelijk of
een re-excisie zinvol is indien de tumor focaal tot in een resectievlak reikt; het locoregionaal recidief
risico is in dit geval echter verhoogd zodat aanpassing van de radiotherapiedosis een goed alternatief
- 82 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
lijkt te zijn (Park 2000, Clarke 1992, Romestaing 1997).
Ook uitgebreide lymfangio-invasieve groei kan een hoger risico representeren op resttumor en
hierdoor een verhoogd locoregionaal recidief percentage, zoals in diverse studies gevonden wordt.
(Veronesi 1995, Borger 1994, Voogd 2001). Echter, de hoeveelheid lymfangio-invasie is moeilijk te
classificeren en geeft geen maat voor het risico op achtergebleven tumor hoeveelheid. Ook is
lymfangio-invasie een belangrijke risicofactor voor locoregionaal recidief na GRM, zodat op basis van
deze factor de keuze tussen mammasparende behandeling en GRM niet genomen kan worden.
Een belangrijke onafhankelijke risicofactor voor locoregionaal recidief na MST is de leeftijd. De kans
op locoregionaal recidief na MST is omgekeerd evenredig met de leeftijd. Hoewel jonge leeftijd (≤ 40
jaar) een factor is voor recidief na MST, is er in retrospectieve series geen verschil in overleving indien
er gekozen wordt voor MST in plaats van GRM; jonge leeftijd is geassocieerd met een slechte
prognose quoad vitam, die niet beïnvloed lijkt te worden door de locoregionale therapie (Nixon 1994,
Vrieling 2001, Elkhuizen 1998, de la Rochefordiere 1993). Geconcludeerd wordt dat jonge leeftijd
geen contra-indicatie is voor een sparende behandeling (Zhou 2004).
In Nederland wordt doorgaans na radiotherapie van de gehele mamma een boost gegeven op het
tumorbed. De resultaten van de EORTC studie 10882/22881 (boost-no boost) geven aan dat de kans
op het ontstaan van een locaal recidief na radiotherapie van de mamma gevolgd door al dan niet het
toedienen van een boost 6,2 % respectievelijk 10,2% is na een mediane follow-up duur van ruim 10
jaar (Bartelink 2001, Bartelink 2007). De overleving in beide groepen was niet significant verschillend.
De boost geeft een significante gelijke relatieve daling van het locoregionale recidiefpercentage in alle
leeftijdsgroepen, echter de absolute winst is groter naarmate de patiënte jonger is. Bij patiënten jonger
dan 40 jaar verlaagde de boost het 10 jaars locoregionaal recidiefpercentage van 23,9% naar 13,5%.
Bij oudere patiënten gaf de boost ook significant betere controle, echter absoluut was er een verschil
na 10 jaar van rond de 4%: 12,5% naar 8,7% bij patiënten van 41-50 jaar, 7,8% naar 4,9% bij
patiënten van 51-60 jaar en 7,3% naar 3,8% bij patiënten ouder dan 60 jaar. Dit is bij een follow-up
van 10 jaar wat mogelijk nog kan veranderen met de jaren Hierbij dient worden opgemerkt dat een
additionele boost de cosmetiek negatief beinvloedt. Van de cosmetiek na tien jaar zijn nog geen data
beschikbaar. De winst door de boost dient afgezet te worden tegen de leeftijd, co-morbiditeit, en de
kans op vermindering van het cosmetisch effect.
Bij elke subgroep van MST patiënten leidt radiotherapie tot een kleinere kans op een locoregionaal
recidief; bij jonge vrouwen leidt dit tot de grootste afname, bij oudere vrouwen (R0; met tamoxifen) is
dit voordeel na 5 jaar beperkt tot enkele procenten (Vinh-Hung 2004, Vinh-Hung 2003, Fisher 2002,
Hughes 2004).
Er is een significante relatie tussen afname in 5 jaars locoregionaal recidiefpercentages en
overlevingswinst na 15 jaar (EBCTCG 2005). Uit deze meta-analyse blijkt dat, in de hypothetische
afwezigheid van andere doodsoorzaken, het voorkomen van 4 locoregionaal recidieven resulteert in
het voorkómen van 1 mammacarcinoom dode na 15 jaar.
Het geheel achterwege laten van radiotherapie resulteert in een sterke stijging van de incidentie van
locoregionale recidieven. Radiotherapie wordt daarom als een inherent onderdeel van de MST
beschouwd.
Gerandomiseerde studies naar MST met en zonder radiotherapie tonen 5 jaars locoregionaal recidief
percentages van 7% versus 26% (EBCTCG 2005). Er zijn geen subgroepen te definiëren waarbij
radiotherapie achterwege kan worden gelaten. Fisher (2002) bestudeerde locoregionaal
recidiefpercentages na lumpectomie bij lymfkliernegatieve invasieve mammatumoren ≤1cm. Na
lumpectomie werden 1009 patiënten gerandomiseerd voor tamoxifen alleen, radiotherapie met
placebo en radiotherapie met tamoxifen. Na 8 jaar resulteerde dit in locoregionaal recidiefpercentages
van respectievelijk 16,5% met tamoxifen, 9,3% met radiotherapie en placebo en 2,8% met
radiotherapie en tamoxifen.
Daar de kans op locoregionaal recidief na MST leeftijdsafhankelijk is, is er in diverse studies gekeken
naar de noodzaak voor radiotherapie na een sparende ingreep bij oudere vrouwen. Een
gerandomiseerde trial (Fyles 2004) keek bij 769 vrouwen ouder dan 50 jaar die een MST ondergingen
ivm een tumor kleiner dan 5 cm naar de locoregionale recidiefpercentages na radiotherapie plus
tamoxifen versus tamoxifen alleen. Hierbij bleek dat de toevoeging van radiotherapie aan tamoxifen
het locoregionale recidiefpercentage verlaagde van 7,7% naar 0,6% na 5 jaar. De 5 jaars ziektevrije
overleving werd met radiotherapie verhoogd van 84% naar 91%. Op dezelfde wijze werd
- 83 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
gerandomiseerd in een RTOG studie (Hughes 2004) ditmaal bij vrouwen met pT1N0 ER+
mammacarcinomen ouder dan 70 jaar. Hier werd een 5 jaars locoregionaal recidiefpercentage van 1%
verkregen met radiotherapie en tamoxifen en 4% met tamoxifen alleen.
Ook werd in de SEER database gekeken naar LR recidief percentages bij vrouwen >70 jaar tumoren
≤2cm ER+/unknown, pN0 die wel of geen radiotherapie ondergingen in het kader van MST (Smith
2006). Radiotherapie verlaagde de locoregionale recidiefpercentage na 8 jaar van 8% naar 2.3%.
Hieruit blijkt dat radiotherapie ook bij oudere vrouwen een belangrijke rol speelt bij de locoregionale
controle na MST, echter bij de individuele keuze dient rekening te worden gehouden met de eventuele
co-morbideit bij oudere vrouwen. Zoals ook bleek uit de SEER database hebben vrouwen van 70-79
jaar het meeste voordeel van radiotherapie; numbers to treat (NTT) om 1 event te voorkomen: 21-22
patiënten; bij vrouwen >80 jaar met matige tot ernstige co-morbiditeit: NTT 61-125 patiënten. In
individuele gevallen moet hier rekening mee gehouden te worden.
Nieuwe strategieën voor radiotherapie bij MST zijn onderwerp van studie; ook niet medische
overwegingen (bijv. de bereikbaarheid en capaciteit van radiotherapiefaciliteiten) spelen hierbij een
belangrijke rol. In enkele recente fase-III studies is aannemelijk gemaakt dat, bij een geselecteerde
groep patiënten, het verkorten van de totale duur van de radiotherapie met een gehypofractioneerd
radiotherapieschema noch leidt tot een grotere kans op een locoregionaal recidief noch tot meer
bijwerkingen (Owen 2006, Dewar 2006, Whelan 2002). Ook is er, bij geselecteerde patiëntengroepen,
een aantal methodes in ontwikkeling waarmee wordt onderzocht of radiotherapie van de gehele
mamma (al dan niet gevolgd door een boost) op verantwoorde wijze kan worden vervangen door
alleen locale radiotherapie: of met brachytherapie (bv. ‘mammosite’ brachytherapie of implantatie)
(Kuske 2002, Perera 2003), of met uitwendige radiotherapie ‘accelerated partial breast irradiation’
(APBI) (Vicini 2003).
Met de fase-II studie over de waarde van intra-operatieve radiotherapie (IORT) wordt dezelfde
vraagstelling getoetst (Veronesi 2003). Na een quadrantectomie (in plaats van de in Nederland
gebruikelijke lumpectomie) wordt alleen het operatiegebied bestraald met een eenmalige (hoge) dosis.
De mediane follow-up periode is slechts 19 maanden. Voor al deze ontwikkelingen geldt dat de
beschikbare gegevens niet matuur genoeg zijn om routinematige implementatie hiervan te
rechtvaardigen (Wallner 2002, Bartelink 2001, Thomas 2003). Gerandomiseerde studies die APBI
vergelijken met standaard gefractioneerde radiotherapie zijn gaande en moeten afgewacht worden.
Er is geen contraindicatie voor mammasparende therapie bij een aangetoonde BRCA1 of 2
genmutatie (zie 1.3.1). Deze vrouwen hebben een grotere kans op een tweede primair
mammacarcinoom, maar waarschijnlijk geen grotere kans op een ipsilateraal recidief (Pierce 2006,
Haffty 2002, Marcus 1996, Brekelmans 1999, Robson 1999, Haas 1998, Harrold 1998). Voor de rol
van neoadjuvante chemotherapie bij de behandeling van het operabele mammacarcinoom besproken:
zie hoofdstuk 7.
Evaluatie van cosmetische resultaten is moeilijk en onderhevig aan subjectiviteit. Een “uitstekend”
resultaat (waarbij de behandelde en onbehandelde mamma vrijwel identiek zijn) kan, bij toepassen
van de juiste chirurgische en radiotherapietechnieken, in minstens 70% van de vrouwen bereikt
worden (Vrieling 1999, de la Rochefordiere 1992). De belangrijkste factor die dit resultaat beïnvloedt is
het volume geëxcideerd weefsel (Veronesi 1994, Wazer 1992). De kritische grens van dit volume (dat
in de verschillende studies geschat is door vermenigvuldiging van de 3 afmetingen van de excisie) ligt
bij ca. 85 cm 3 : hierboven is het resultaat in 50% “uitstekend”, hieronder in 78% (Taylor 1995,
Valagussa 1978). Uiteraard zijn de grootte en de vorm van de mamma medebepalend voor het
cosmetisch resultaat. Een grote tumor in een kleine mamma en tumorlokalisatie in de
onderkwadranten geeft veelal een minder fraai resultaat na MST. De radiotherapie heeft een
aangetoonde (maar geringe) invloed op het cosmetisch resultaat (Vrieling 1999).
Conclusies
Niveau 1
- 84 -
MST is een veilige therapie, omdat de overlevingskans vergelijkbaar is met GRM.
Achterwege laten van radiotherapie bij MST heeft een nadelige invloed op de
locoregionale controle en de overleving.
A1 Sarrazin 1984, Veronesi 1990, Fisher 1989, Fisher 2002, Straus 1992, van
Dongen 2000, EBCTCG 2000, EBCTCG 2005, Vinh-Hung 2003, Vinh-Hung
2004, Hughes 2004, Fyles 2004, Poggi 2003, Kronan 2004

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Niveau 1
Niveau 1
Niveau 3
Niveau 2
Niveau 1
Niveau 3
Een boost naast radiotherapie van de gehele mamma verbetert de locale controle in alle
patiënten.
Het absolute voordeel van een ‘boost’ na complete resectie neemt af met de leeftijd van
patiënte.
A1 Bartelink 2001, Bartelink 2007
Jonge leeftijd (≤ 40 jaar) is een onafhankelijke (negatieve) risicofactor voor het optreden
van een locaal recidief na MST.
A1 Bartelink 2001, Bartelink 2007, Voogd 2001, Arriagada 2005
C Elkhuizen 1998, de la Rochefordiere 1993, van der Leest 2007
De aanwezigheid van meer dan focale tumoruitbreiding in het resectievlak (geldt ook voor
de DCIS component) is de belangrijkste risicofactor voor het optreden van een
locoregionaal recidief na MST.
C Borger 1994, Park 2000
Familiaire belasting en BRCA1/2 genmutatie dragerschap geven geen verhoogde kans op
een locoregionaal recidief na MST, maar wel een verhoogde kans op een tweede
primaire tumor.
B Brekelmans 1999, Robson 1999, Haas 1998, Pierce 2006, Haffty 2002, Harrold
1998
Ook bij oudere vrouwen speelt radiotherapie na sparende chirurgie een belangrijke rol bij
de locale controle.
A2 Hughes 2004, Fyles 2004
Een “uitstekend” cosmetisch resultaat na MST kan in tenminste 70% van de patiënten
verkregen worden; het resultaat is beter wanneer geen boost is gegeven en is beter bij
een klein excisievolume.
A2 Vrieling 1999
C De la Rochefordiere 1992
Overige overwegingen
De keuze van behandeling wordt bepaald door de patiënte die volledig geïnformeerd is door de
artsen, de mammacare-verpleegkundige of nurse-practitioner over de voordelen (behoud van de
mamma) en de nadelen (bijwerkingen). De leeftijd en de algemene conditie van de patiënte worden bij
de overwegingen betrokken. Het verhoogde risico op een tweede primaire tumor na MST bij een
mutatie van het BRCA1/2 gen of een sterk belaste familieanamnese moet, indien van toepassing, met
de patiënte worden besproken. Hierbij moet ook aan de orde komen dat de keuze voor een GRM de
kans op een contralateraal carcinoom niet beïnvloedt. Duidelijk moet zijn dat radiotherapie een
inherent onderdeel is van de MST.
Aanbevelingen
Het doel van de MST is het bereiken van een “uitstekend” cosmetisch resultaat en een optimale
locoregionale tumorcontrole.
De belangrijkste risicofactor voor het optreden van een locaal recidief is een meer dan focaal
tumorpositief resectievlak (van de invasieve en/of DCIS component); dit is een indicatie voor reoperatie.
Gefractioneerde radiotherapie van de gehele mamma aangevuld met een boost vormt een integraal
onderdeel van de MST.
- 85 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Radiotherapie doses:
• Radiotherapie van de gehele mamma tot een radiobiologisch equivalente dosis van 50 Gy in
fracties van 2 Gy in 5 weken, een boost met een radiobiologisch equivalente dosis van 14-16 Gy
indien resectievlakken vrij zijn van tumor.
Daar het absolute voordeel van de boost afneemt met de leeftijd en het een negatief effect heeft op de
cosmetiek, kan na een R0 resectie de boost achterwege gelaten worden, als de kans op een recidief
50 jaar).
Een radiobiologisch equivalente boost dosis van 20-25 Gy is te overwegen bij focale irradicaliteit (R1)
van de invasieve of DCIS component en/of bij jonge leeftijd (≤ 40 jr) en R0. Deze boost kan zowel met
uitwendige als met inwendige radiotherapie worden toegediend.
Absolute contra-indicaties voor MST:
• multicentriciteit (twee of meer tumoren in verschillende kwadranten van de mamma)
• diffuse maligne microcalcificaties
• persisterend meer dan focaal tumor positief resectievlak (geldt ook voor DCIS component), na
adequate pogingen tot (re)excisie
• eerdere radiotherapie van de mamma
Relatieve contra-indicaties voor MST zijn:
• collageenziekten waarbij radiotherapie complicaties kunnen optreden
• een grote tumor in een kleine mamma
3.2.4 Gemodificeerde radicale mastectomie (GRM)
Indien MST gecontra-indiceerd wordt geacht en in geval van voorkeur van de patiënte, is GRM
inclusief adequate okselstadiëring de aangewezen behandeling. In Nederland is de gemodificeerde
Patey-Madden GRM de meest gangbare chirurgische techniek. Ook mannen met een
mammacarcinoom worden behandeld met een soortgelijke chirurgische ingreep (inclusief
okselstadiëring). Voor hen gelden ook dezelfde indicaties voor postoperatieve radiotherapie (zie
verder hoofdstuk 12).
De kans op een locoregionaal recidief varieert sterk in de verschillende (retrospectieve)
literatuurseries, afhankelijk van de T- en N- classificatie (Valagussa 1978, Ragaz 2005, Recht 1999,
Jager 1999). Op grond van literatuurgegevens zijn er argumenten voor en tegen dat de kans op een
locoregionaal recidief bij T3 tumoren dermate groot is dat na GRM radiotherapie overwogen moet
worden (Ragaz, 2005, Jager 1999, Overgaard 1997, Overgaard 1999, Recht 2001, Taghian 2006,
Migano 2007). Uiteraard is tumoruitbreiding in een chirurgisch snijvlak een indicatie voor
postoperatieve radiotherapie. Er zijn beperkte literatuurgegevens over de klinische betekenis van de
wijdte van de tumorvrije marge en de kans op een locoregionaal recidief. Krappe marges (

Richtlijn mammacarcinoom 2008
GRM en adjuvante systeemtherapie bij stadium II en III mammacarcinoom een significante
vermindering van locoregionale recidivering tot gevolg heeft (Ragaz 2005, Overgaard 1997). In deze
drie trials werd ook een significante verbetering van de overleving gevonden (Ragaz 2005, Overgaard
1997, Overgaard 1999). Tevens werd in deze studies geen cardiale oversterfte in de bestraalde groep
geconstateerd (Ragaz 2005, Hojris 1999). Op basis van andere studies moet worden geconcludeerd
dat de kans op het ontstaan van zowel cardiale morbiditeit als van cardiale mortaliteit wel degelijk
verhoogd is na linkszijdige en parasternale bestralingen [Darby, 2005; EBCTCG, 2005; Hooning,
2006; Hooning 2007; Taylor, 2006; Taylor, 2007]. Vooral het bestralen van de parasternale klierketen
lijkt hierbij een bepalende factor te zijn [Darby, 2005; Hooning, 2007]. Het relatieve risico op het
manifest worden van cardiale mortaliteit blijkt toe te nemen met de FU duur (interval periode >> 10
jaar) en af te nemen na 1970 [Darby, 2005]. Cardiale mortaliteit lijkt veroorzaakt te worden door
vaatschade (Taylor 2006, Taylor 2007).
Bij de meer recent behandelde patiënten (na 1990) is vooralsnog geen toegenomen kans op cardiale
mortaliteit aangetoond [Darby, 2005]. De follow-up periode is echter te kort om hierover definitief een
conclusie te kunnen trekken [Darby, 2005].
In de nog niet gepubliceerde meest recente EBCTCG meta-analyse worden deze bevindingen
bevestigd. Naast de overlevingswinst en vermindering van de locoregionale recidieven bij ≥4 positieve
klieren, wordt dit nu ook bevestigd voor de N1-3 positieve klieren. Een punt van kritiek op de EBCTCG
overview en bovenbeschreven studies (met name in de Deense series en de British Columbia studies)
een bijzonder hoog locoregionaal recidiefpercentage bestond (resp 30% en 26%). Dit is mogelijk niet
conform de huidige situatie. In de niet-bestraalde groepen van de twee Deense studies werd na 12
jaar follow-up in circa 30% een locoregionaal recidief geconstateerd. Dit suggereert dat de
chirurgische behandeling in veel gevallen ontoereikend is geweest. In Denemarken werden geen
OKDs verricht zoals gebruikelijk is in Nederland, maar werden ‘samplings’ van ‘level’ I en II gedaan.
Echter, anderen rapporteren dat ook na adequate OKDs (bij GRM) en adjuvante medicamenteuze
therapie bij subgroepen, toch een grote kans bestaat op een locoregionaal recidief nadat postoperatief
niet is bestraald (Ragaz 2005, Recht 1999, Jager 1999, Katz 2001).
Recent verscheen een update van de Deense studies in de subgroep van patiënten bij wie 8 of meer
klieren waren verwijderd. Aanvankelijk was de overlevingswinst aangetoond in de high-risk groepen,
te weten patiënten met 4 of meer positieve klieren. In deze ongeplande subgroepanalyse blijkt dat
patiënten met 1-3 tumorpositieve klieren de overlevingswinst na radiotherapie gelijk is aan de N4+
patiënten, te weten 9% absoluut na 15 jaar (Overgaard 2007).
Uit de EBCGTG data blijkt dat radiotherapie een reductie van het aantal locoregionaal recidieven geeft
met een factor 3 à 4 in alle groepen. Bij een vijf jaars locoregionaal recidief percentage van >15% leidt
dat tot een 15 jaars overlevingsverbetering van ongeveer 5% (Punglia 2005).
Derhalve is het van belang patiënten te selecteren die een te verwachten locoregionaal
recidiefpercentage hebben van ≥ 15% op 5 jaar, daar deze patiënten zowel wat betreft hun
locoregionale controle als hun overall survival baat zullen hebben bij radiotherapie. Hierbij kan niet
alleen gekeken worden naar de lymfklierstatus maar ook naar andere factoren. Wallgren et al (2003)
bestudeerde meer dan 5000 patiënten na GRM die in 1 van de 7 International Breast Cancer Group
randomized trials waren behandeld. Deze groep bestond uit lymfklierpositieve en negatieve patiënten
die geen (pN0) danwel systemische therapie ondergingen (pN+). Binnen deze groep werden factoren
voor locoregionale controle bestudeerd. Additief aan aantal positieve klieren bleken tumor
gerelateerde factoren zoals vasculaire invasie, grootte van de tumor (>2 cm) en graad III tumoren,
voorspellers voor een locoregionaal recidief. Ook in andere studies zijn deze tumor-gerelateerde
factoren bevestigd (Jagsi 2005). Met name vasculaire invasie is bevestigd in diverse studies (van
Tienhoven 1999, Voogd 2001). Jagsi et al (2005) keek naar locoregionaal recidief voorspellende
factoren na GRM bij lymfkliernegatieve tumoren. In deze studie werd naast de hierboven beschreven
tumor gerelateerde factoren ook de jonge leeftijd als risicofactor bevestigd, zoals ook in andere
studies (Zhou 2004, Taghian 2004, Olivotto 2004). Bij lymfkliernegatieve patiënten bleek in de studie
van Jagsi (2005) het hebben van 3 van dergelijke factoren een locoregionaalrecidief percentage van
40% te geven na 10 jaar.
Het is onduidelijk of indien er een indicatie voor radiotherapie bestaat de regionale kliergebieden
(oksel-, parasternale, infra- en supraclaviculaire regio’s) meebestraald moeten worden (Recht 2001).
In 1999 verscheen het artikel van Jager et al waarin prognostische factoren ten aanzien van
locoregionale recidivering na mastectomie [Jager, 1999]. In dit artikel wordt gerapporteerd over een
- 87 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
subgroepanalyse bij een groep van 608 patiënten met operabel invasief mammacarcinoom, die
behandeld zijn met gemodificeerde radicale mastectomie met een complete okselklierdissectie. In
geval van positieve klieren kregen de patiënten adjuvante chemotherapie. Routine radiotherapie van
de axillaire regio werd niet gegeven. Evaluatie vond plaats door middel van 3-6 maandelijks lichamelijk
onderzoek en jaarlijkse mammografie. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 53,5 jaar (range
26-71), 31% had een T1-tumor, 63% een T2-tumor en de overige 6% had een T3-tumor. 42% had
geen positieve klieren, 33% had 1-3 positieve klieren en 25% had vier of meer positieve klieren. De
mediane follow-up bedroeg 7,5 jaar (range 0-11 jaar) Na 10 jaar waren 362 patiënten nog in leven,
van wie 30 patiënten een locoregionaal recidief hadden. 217 patiënten waren overleden aan de
gevolgen van borstkanker; bij 63 van hen was een locoregionaal recidief vastgesteld. In totaal werd na
tien jaar follow-up derhalve bij 93 patiënten een locoregionaal recidief gevonden (15,3%). Dit resultaat
werd uitgesplitst naar T- en N-status. In de N0-groep werd een cumulatieve incidentie van
locoregionale recidieven gevonden van 7%, in de N1-3 groep van 20% en in de N4+ groep van 25%.
Patiënten met positieve klieren hebben significant meer kans op locoregionale recidivering in
vergelijking met patiënten zonder positieve klieren (p

Richtlijn mammacarcinoom 2008
meer positieve klieren. Dat wil zeggen dat in de groep met 1-3 positieve klieren vijf personen met
radiotherapie moeten worden behandeld om één locoregionaal recidief (met follow-up 15 jaar) te
voorkomen. In de groep met vier of meer positieve klieren geldt dat vier personen behandeld moeten
worden om één locoregionaal recidief te voorkomen.
Truong publiceerde in 2007 de resultaten van een analyse van meerdere prospectieve studies onder
mammacarcinoom patiënten met 1-3 positieve klieren [Truong, 2007]. Het doel hiervan was te kijken
of de ratio tussen positieve en geëxcideerde klieren van invloed was op de prognose van de
locoregionale controle. Hiertoe werden gegevens van de British Columbia studie (n=82) en de MD
Anderson Cancer Center studie (n=462) gecombineerd geanalyseerd. Alle vrouwen hadden 1-3
positieve klieren en hebben geen radiotherapie ondergaan. De mediane leeftijd was ongeveer 46 jaar,
circa 1/3 van de vrouwen had een T1 tumor, de helft een T2 tumor, van 10% was de T-status
onbekend en de rest had een T3-tumor. In het British Columbia cohort was de mediaan van het aantal
geëxcideerde klieren 10; in het MD Anderson cohort was dit 16 (range 1-43). De tienjaars
locoregionale recidiefkans bedroeg 21,5% in het British Columbia cohort en 12,6% in het MD
Anderson cohort.
Taghian et al. analyseerden de data van vijf NSABP-trials om zo de locoregionale recidivering na
mammacarcinoom te onderzoeken [Taghian, 2004]. In deze analyse werden 5758 patiënten
behandeld met gemodificeerde radicale mastectomie geïncludeerd, bij wie tenminste één positieve
klier is verwijderd, die met adjuvante chemotherapie eventueel aangevuld met tamoxifen zijn
behandeld en geen radiotherapie hebben ondergaan. De mediane leeftijd was 48 jaar (range 21-75),
30% had een tumor < 2 cm, 52% had een tumor van 2,1-5 cm en 11% had een tumor groter dan 5 cm.
Een tot drie positieve klieren werden gevonden bij 51% van de patiënten, de rest had vier of meer
positieve klieren. De mediane follow-up bedroeg 11,1 jaar. Na tien jaar follow-up werd bij 21% van de
patiënten met 1-3 positieve klieren een locoregionaal recidief gevonden (al dan niet gecombineerd
met metastasen op afstand). Bij 40% van de patiënten met 4-9 positieve klieren werd locoregionale
recidivering gevonden en bij 51% van de patiënten met 10 of meer positieve klieren.
Ragaz et al publiceerden in 2005 de 20-jaars resultaten van de British Columbia trial [Ragaz, 2004]. In
deze studie werden 318 premenopauzale patiënten met invasief mammacarcinoom en positieve
klierstatus gerandomiseerd over twee groepen: radiotherapie + chemotherapie (n=164) of
chemotherapie alleen (n=154). Na 20 jaar follow-up was de locoregionale ziektevrije overleving 90% in
de radiotherapiegroep en 74% in de controlegroep. Uitgesplitst naar klierstatus was dit 91% en 79%
voor patiënten met 1-3 positieve klieren en 84% en 59% voor patiënten met vier of meer positieve
klieren (p=0,6).
In de trials waar de EBCTCG overview haar gegevens uit haalt werden deze gebieden routinematig
bestraald. Dat is de reden om radiotherapie van deze kliergebieden als standaard op te nemen. De
kans op het manifest worden van recidief tumor in deze gebieden is echter klein, zodat radiotherapie
van de regionale kliergebieden mogelijk overbehandeling is (Recht 2001). Gezien het feit dat bij deze
patiënten groep de kans op recidief op de thoraxwand het grootste is, zou alleen thoraxwand
radiotherapie te overwegen zijn.
In een systematische review van Huang et al. (2003) wordt aangegeven dat radiotherapie (zowel na
sparende als na ablatieve behandeling) toegediend langer dan 8 weken na chirurgie (na 5 jaar followup)
leidt tot een vergrote kans op een locoregionaal recidief (OR 1,6). Dit geldt ook indien het uitstel
van radiotherapie het gevolg is van de keuze eerst adjuvante chemotherapie te geven. Uitstel van
radiotherapie tot na adjuvante chemotherapie leidde in deze review tot een vergrote kans op een
locoregionaal recidief (OR 2,2) (zie ook 6.3). In dit verband moeten ook de systematische reviews
genoemd worden van trials die postoperatief adjuvante chemotherapie met neoadjuvante
chemotherapie vergeleken. Deze behandelingen verschilden niet van elkaar in overleving of
metastasevrije overleving, maar de locoregionale controle was slechter indien de chemotherapie vóór
de locoregionale behandeling werd gegeven (Mauri 2005, Mieog 2007). Uitstel van effectieve
- 89 -

locoregionale behandeling zou dit voor een deel kunnen verklaren.
Conclusies
Niveau 1
Niveau 1
Niveau 3
Niveau 1
Niveau 1
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 3
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Postoperatieve locoregionale radiotherapie vermindert de kans op een locoregionaal
recidief met tweederde en leidt tot een verbeterde overlevingskans.
A1 EBCTCG 2000, Whelan 2000
A2 Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999
Patiënten met grote tumoren (>5 cm) en/of uitgebreide lymfkliermetastasering hebben (≥4
positieve klieren),ook na radicale chirurgie en systemische therapie, een verhoogde kans
op een locoregionaal recidief.
A2 Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999
C Recht 1999, Recht 2001, Jager 1999, Katz 2001
Uitstel (zowel na sparende als na ablatieve behandeling) van radiotherapie langer dan 8
weken na chirurgie leidt tot een vergrote kans op een locoregionaal recidief (OR 1,6). Dit
geldt ook indien dit uitstel het gevolg is van voorafgaand gegeven adjuvante
chemotherapie (OR 2,2)
C Huang 2003
Locoregionale radiotherapie verbetert naast de locale controle de overall survival op 15
jaar, indien het locoregionaal recidief risico op 5 jaar 15% of meer bedraagt.
A1 EBCTCG 2005
Postoperatieve locoregionale radiotherapie verbetert de locoregionale controle en overall
survival bij N1-3 positieve klieren.
A2 Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999
B Overgaard 2007
Een combinatie van diverse tumorgerelateerde voorspellers voor locoregionaal recidief
(jonge leeftijd, N status, vaso-invasieve groei) geeft een verhoging van het risico op
locoregionaal recidief
C Wallgren 2003, Voogd 2005, Jagsi 2005
Het is niet gebruikelijk te rapporteren over geïsoleerde axillaire metastasering na een
adequate okselklierdissectie (zonder bestraling) en dit geldt vooral voor de subgroepen
N0, N1-3 en N>3 tumorpositieve axillaire klieren..
B Jager 1999, Louis-Sylvestre 2004, Taghian 2004, Ragaz 2005, Kodama 2006,
Truong 2007
De meeste okselrecidieven lijken in de eerste drie jaar na de primaire behandeling op te
treden.
B Louis-Sylvestre, 2004
Overige overwegingen
Voor het vaststellen van de indicatie tot radiotherapie is het noodzakelijk dat alle bovengenoemde
kenmerken van de tumor bekend zijn en worden besproken in het MDO. De te hanteren criteria voor
radiotherapie (op hoofdlijnen) moeten erkend en goed reproduceerbaar zijn; hierbij zijn gegevens over
de mate van radicaliteit van de chirurgische ingreep en de pathologische T- en N-status van de tumor
(volgens UICC 2002; zie hoofdstuk 15) van essentieel belang.
- 90 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Aanbevelingen
Indicaties voor radiotherapie van de thoraxwand na GRM:
• een tumorpositief resectievlak van de primaire tumor, irradicaliteit
• cT4
• ingroei in musculus pectoralis en huid door de primaire tumor
• pT3, afhankelijk van andere risicofactoren
Indicaties voor locoregionale postoperatieve radiotherapie (zowel na MST als GRM):
• 4 of meer positieve klieren
• Tumorpositieve okseltop
Postoperatieve locoregionale radiotherapie na GRM kan worden overwogen bij:
• 1-3 positieve klieren en combinatie met 1 van de volgende tumorkarakteristieken: angioinvasieve
groei, graad III, leeftijd ≤40 jaar en grootte van de tumor ≥3 cm,
• pN0 en combinatie met 3 van de volgende tumor karakteristieken: vasculaire invasie, graad III,
leeftijd ≤40 jaar en grootte van de tumor ≥3 cm,
Dosis:
45-50 Gy in 5 weken als electieve dosis en bij resttumor een boost van 15-20 Gy of equivalente
doses.
3.3 Primaire en secundaire mammareconstructie
Inleiding
Sinds 25 jaar zijn de mogelijkheden voor een mammareconstructie verbeterd dankzij de
ontwikkelingen van chirurgie en prothetische technieken. Ook is het aantal reconstructies toegenomen
(Berger 1994). Mammareconstructie ondersteunt het herstel van de patiënte in grote mate doordat het
de psychologische, de sociale en de seksuele morbiditeit welke geassocieerd zijn met het verlies van
de mamma doet verminderen (Zweifler 2001, Al-Ghazal 2000, Sandelin 1998, Wellisch 1985).
Patiënten die een mammareconstructie hebben ondergaan zijn in het algemeen tevreden met het
resultaat en hebben meer zelfvertrouwen, met name in psychosociale zin (Zweifler 2001, Sandelin
1998, Wellisch 1985). Reconstructie herstelt het gevoel van ‘vrouw zijn’ en leidt tot een completere
lichaamsbeleving omdat het dragen van een externe mammaprothese overbodig wordt (Reaby 1998,
Rowland 1995). Ondanks deze voordelen is het percentage patiënten dat een mammareconstructie
ondergaat laag: ongeveer 10% (Rowland 1995). De meest belangrijke oorzaak hiervan is de
onwetendheid bij patiënten over de mogelijkheid voor reconstructie vóórdat zij de GRM ondergaan
(Zweifler 2001, Reaby 1998, Pusic 1999).
3.3.1 Primaire of secundaire mammareconstructie?
Het beste moment van de mammareconstructie is niet bekend (Al-Ghazal 2000, Gilliand 1983, Rosato
1980). Factoren die een rol spelen bij de besluitvorming om een primaire danwel secundaire
reconstructie uit te voeren zijn het tumorstadium en de kans op postoperatieve radiotherapie (Gilliand
1983, Rosato 1980). Primaire of directe mammareconstructie moet bij voorkeur geadviseerd worden
aan patiënten met een laag risico op postoperatieve radiotherapie (Gilliand 1983, Rosato 1980).
Primaire reconstructie leidt tot een beter cosmetisch resultaat omdat de huid van de mamma
gespaard kan worden (Gilliand 1983). Uit studies van geselecteerde patiënten komt naar voren dat
patiënten zelf een directe reconstructie boven een secundaire prefereren (Al-Ghazal 2000, Halpern
1990). Ze ervaren dan minder ongemak en voelen zich mentaal beter (Al-Ghazal 2000, Stevens 1984,
Rosenquist 1984). Omdat het leven zonder mamma hen bespaard wordt, zijn ze meer tevreden met
het uiteindelijke resultaat in vergelijking tot patiënten die een secundaire reconstructie hebben gehad
(Kroll 1997, Kroll 1995).
Conclusie
Niveau 3
In een beschrijvend onderzoek is aangetoond dat vrouwen die direct aansluitend aan
de GRM een mammareconstructie ondergaan meer tevreden zijn met het esthetisch
resultaat en een groter psychosociaal welbevinden tonen dan vrouwen die secundair
een reconstructie ondergaan.
C Al-Ghazal 2000, Stevens 1984, Kroll 1995, Kroll 1997
- 91 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
3.3.2 Mammareconstructie en locoregionaal recidief
Het is op grond van de beschikbare literatuur niet duidelijk of de incidentie van locoregionaal recidief
gerelateerd is aan het moment van reconstructie (primair versus secundair) (Kroll 1991, Johnson
1998, Vaughan 2007). Mammareconstructie gaat gepaard met een acceptabele morbiditeit en
beïnvloedt de detectie en nabehandeling van een recidief niet (Sandelin 1998, Kroll 1991,
Vandeweyer 2001, Georgiade 1985, Noone 1994, Spiegel 2003, Taylor 1995). De ontwikkeling van de
oncologisch veilige mammasparende operaties en de verbeterde cosmetische resultaten leidden tot
de opkomst van huidsparende GRM technieken. Het sparen van huid vergemakkelijkt de
mammareconstructie doordat de huid envelop intact blijft en de inframammaire plooi beter kan worden
hersteld.
Het maken van een post GRM mammogram van de gereconstrueerde neomamma is niet zinvol en
geeft zelfs verwarring als er enige vetnecrose aanwezig is (Holmes 1988). Op grond van
beschrijvende studies wordt geconcludeerd dat de kans op een locoregionaal of systemisch recidief bij
een huidsparende GRM gevolgd door een directe reconstructie gelijk is aan die van een behandeling
door middel van een conventionele GRM zonder reconstructie (Sandelin 1998, Kroll 1997, Kroll 1991,
Georgiade 1985).
Conclusies
Niveau 3
Niveau 3
Er zijn geen aanwijzingen dat primaire danwel secundaire mammareconstructie een
hoger risico op recidief mammacarcinoom geeft.
C Kroll 1991, Johnson 1998, Georgiade 1985, Taylor 1995, Vaughan 2007
Er zijn geen aanwijzingen gevonden dat een huidsparende GRM gevolgd door een
directe reconstructie leidt tot een verhoogde kans op een locoregionaal of systemisch
recidief van het mammacarcinoom.
C Kroll 1997, Sandelin 1998, Georgade 1985, Spiegel 2003
3.3.3 Wel of geen autologe reconstructie?
De keuze tussen subpectoraal geplaatste prothesen en autoloog weefsel bij een reconstructie is
afhankelijk van de kwaliteit en vascularisatie van de overliggende huid overgebleven na de GRM, de
vorm en grootte van de mamma en de voorkeur en verwachting van de patiënte. Wanneer de huid van
onvoldoende kwaliteit is zal er huid moeten worden toegevoegd om genoeg volume te kunnen
verkrijgen. In dat geval zal eerder gekozen worden voor het gebruik van eigen weefsel. De mate van
tevredenheid van de patiënte is op termijn groter met de autologe methode dan met de prothese
methode, ook al geeft deze eerste methode vaak meer littekens en een aanvankelijk grotere
morbiditeit (Spear 2000, Alderman 2000). De structuur van eigen weefsel is beter dan die van
lichaamsvreemd materiaal. Overigens valt het op dat patiënten doorgaans tevreden zijn met het
resultaat van wat voor reconstructie dan ook, zolang ze zelf achter hun beslissing staan (Wellisch
1985).
Siliconenprothesen
Sinds 1962 worden siliconen mammaprothesen gebruikt voor cosmetische en reconstructieve
chirurgie. Deze prothesen zijn onderwerp van discussie geweest, zowel wat betreft mogelijke
systemische, als locoregionale complicaties. De locoregionale complicaties na siliconenimplantatie
zoals kapselcontractuur en wondinfectie zijn van belang bij de keuze voor een methode van
mammareconstructie. De kans op complicaties neemt toe bij roken, obesitas en hogere leeftijd ten
tijde van de implantatie (Spear 2000, Handel 1995). Er is geen causale relatie gevonden tussen
geïmplanteerde siliconen en de aan siliconen geweten systemische klachten (Noone 1997, Nyren
1998).
Conclusie
Niveau 3
- 92 -
Er is geen causale relatie aangetoond tussen geïmplanteerde siliconen en het optreden
van systemische syndromen.
C Noone 1997, Nyren 1998

Richtlijn mammacarcinoom 2008
3.3.4 Mammareconstructie en radiotherapie
Complicaties na mammareconstructie met een subpectoraal geplaatste prothese ontstaan vaker bij
bestraalde patiënten dan bij niet-bestraalde patiënten (Halpern 1990, Contant 2000, Jugendburg
2007, Mark 1996). Postoperatieve radiotherapie kan echter ook het cosmetisch resultaat van een
directe reconstructie, verricht met behulp van autoloog weefsel, negatief beïnvloeden (Tran 2000,
Handel 1996). Patiënten moeten hieromtrent worden geïnformeerd. De verhoogde kans op
complicaties is geen reden om uit voorzorg de prothese te verwijderen wanneer radiotherapie van de
thoraxwand moet worden gegeven (Contant 2000, Kuske 1991). Soms kan een eventueel optredende
kapselcontractuur gecorrigeerd worden door een kapsulotomie en noodzaakt dit niet direct tot het
verwijderen van de prothese.
Conclusie
Niveau 3
Radiotherapie geeft significant meer complicaties bij een mammareconstructie.
C Contant 2000, Tran 2000, Jugendburg 2007
3.3.5 Oncoplastische borstsparende therapie
Het principe van de borstsparende behandeling bestaat uit de ruime excisie van tumorvolume en
bestraling van de marges postoperatief waarbij een optimale cosmetiek beoogt dient te worden. Het
cosmetisch resultaat is afhankelijk van de tumorlocatie, het resectie volume en de stralingsdosis
(Vrieling 1999, Cochrane 2003). Het cosmetisch resultaat is in 70-82% acceptabel (Vrieling 1999,
Taylor 1995, de la Rochefordiere 1992).
Wanneer een grotere lumpectomie moet worden verricht zal dit leiden tot een kleinere mamma met
een borstdeformiteit (Cochrane 2003). Door gebruik te maken van een borstreductieplastiek kan een
groter volume worden weggenomen waarin het oncologisch te verwijderen weefsel zich bevindt, en de
borstvorm hersteld wordt. Door goede preoperatieve planning gezamenlijk tussen chirurg en plastisch
chirurg wordt een adequate resectie en vervolgens een goede herverdeling van borstklierweefsel met
verplaatsing van de tepel volgens de vele mammareductie mogelijkheden gerealiseerd. Peroperatief
geplaatste ligaclips markeren de excisie lokalisatie, noodzakelijk voor de radiotherapie. (Anderson
2005). Op deze wijze kan zelfs een ruimer volume worden verwijderd waardoor ruimere marges
kunnen worden bereikt zonder grote borst deformiteit. De oncologische resultaten zijn te vergelijken
met de resultaten van de conventionele borstsparende therapie (Mc Culley 2005, Rietjens 2007,
Asgeirsson 2005). Een contralaterale symmetriserende mammareductie is vaak noodzakelijk om de
ontstane asymmetrie te verhelpen.
Conclusie
Niveau 3
Bij een oncoplastische borstsparende therapie is een ruimere excisie mogelijk waardoor
minder kans op residu tumor en een beter cosmetisch resultaat.
C Mc Culley 2005, Rietjens 2007, Andersson 2005
3.3.6 Tepelsparende mastectomie
Gebruikelijk is dat bij een mastectomie het tepel areola complex wordt verwijderd. Het verliezen van
de tepel versterkt het gevoel van mate van mutilatie. Het risico dat de tepel mede betrokken is in het
tumorproces wordt voornamelijk bepaald door de grootte en de locatie van de tumor en de klierstatus.
Indien de tumor verder dan 2 cm van de tepel ligt, niet groter is dan T2 dan wel multifocaal is en er is
geen verdenking op positieve lymfklieren, zou het tepel areola complex bewaard kunnen worden
(Caruso 2006, Lambert 2000, Gerber 2003, Petit 2006). Gedeeltelijke of gehele tepelnecrose is een
gevreesde complicatie (Petit 2006, Caruso 2006). Tijdens de ablatio wordt 1 cm klierweefsel onder het
tepelcomplex bewaard om de doorbloeding van het tepelcomplex te waarborgen. Er wordt
peroperatief een vriescoupe genomen van de bodem van het tepelcomplex. Bij een negatieve
vriescoupe kan de tepel worden behouden. Vooralsnog lijkt een goede locale controle bereikt te
kunnen worden, met een goed cosmetisch resultaat (Rusby 2007, Gerber 2003, Petit 2006). Ook bij
een profylactische ablatio kan deze methode worden toegepast.
Aanvullende intraoperatieve radiotherapie van 16 Gy op het tepelcomplex, de zogenaamde ELIOT
procedure, wordt beschreven om de kans op lokaal recidief te verminderen (Petit 2006).
- 93 -

Conclusie
Niveau 3
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Een tepelsparende mastectomie is oncologisch veilig bij kleinere tumoren die niet dicht
bij de tepel gelokaliseerd zijn. Er moet geen verdenking zijn op positieve okselklieren.
C Petit 2006, Gerber 2003
Overige overwegingen
Het geringe aandeel van onmiddellijke reconstructies in Nederland is voor een belangrijk deel terug te
voeren op de beperkte beschikbaarheid van plastische chirurgie voor deze ingrepen. Desalniettemin
dient met de patiënte de mogelijkheid van een mammareconstructie besproken te worden voordat de
niet-mammasparende ingreep plaatsvindt. De patiënte wordt dan ook geïnformeerd over het feit dat
aan de andere mamma een corrigerende ingreep plaats kan vinden. Bij patiënten bij wie preoperatief
een grote kans bestaat dat postoperatieve radiotherapie nodig is, moet de grotere kans op
complicaties meegenomen worden in het advies omtrent (primaire of secundaire) reconstructie.
Aanbevelingen
• Patiënten die een mamma-amputatie moeten ondergaan, dienen tevoren geïnformeerd te worden
omtrent de mogelijkheden van mammareconstructie.
• Mammareconstructie moet overwogen en aangeboden worden bij elke patiënte met een primair
mammacarcinoom die niet-sparend geopereerd wordt.
• Het direct uitvoeren van de mammareconstructie verdient een lichte voorkeur.
Uitstel van mammareconstructie moet overwogen worden indien de kans groot is dat radiotherapie
geïndiceerd zal zijn.
3.4 Diagnostiek en behandeling van de regionale klierstations
Inleiding
Behandeling van de oksellymfeklieren heeft als doel:
• een optimale regionale tumorcontrole;
• een verbeterde overleving;
• het verkrijgen van prognostische informatie.
Deze doelen worden optimaal bereikt door een complete okselklierdissectie (OKD). De OKD kan
echter aanleiding geven tot morbiditeit, waarbij pijnklachten, dysesthesie, functiebeperking van het
schoudergewricht en lymfoedeem van de arm de ernstigste zijn. Het is duidelijk dat een OKD bij een
negatieve okselklierstatus geen toegevoegde waarde heeft en uitsluitend kan leiden tot morbiditeit.
Daarom is er gezocht naar alternatieve mogelijkheden voor stadiëring van de oksel. Niet-invasieve
methoden blijken niet betrouwbaar om de okselklierstatus te voorspellen. Als alternatief worden
toegepast:
• de schildwachtklier (SWK) procedure. Doel van deze procedure is met een weinig belastende
ingreep patiënten te selecteren met okselkliermetastasen, zodat OKD selectief kan worden
uitgevoerd;
• wait-and-see. Voor deze optie kan worden gekozen indien de kans op lymfkliermetastasen
minder dan 5% is. Dit percentage is gebaseerd op de geaccepteerde fout-negativiteit van de
SWK-procedure.
3.4.1 De schildwachtklier-procedure (SWK)
Indicaties
De verschillende onderzoeken tonen aan dat met de nodige ervaring in meer dan 95% van de
patiënten een SWK gevonden kan worden en dat deze de aan of afwezigheid van
okselkliermetastasen bij 95% betrouwbaar voorspelt (spreiding 84-100%) (Sandrucci 1999,
Konstantiniuk 2007). De series verschillen in patiëntenselecties, technische methoden en
histologische bewerking van de SWK. Een recent fase-III-onderzoek met een mediane follow-up van
79 maanden heeft aangetoond dat de SWK-biopsie bij T1-tumoren een veilig alternatief is voor het
OKD, als de SWK tumornegatief is (Veronesi 2006). Dit wordt in diverse niet-gerandomiseerde
Nederlandse onderzoeken waarin ook T2-tumoren waren geïncludeerd (1467 patiënten, mediane
follow-up 30-65 maanden), bevestigd (de Kanter 2006, Heuts 2007, Torrenga 2004, Kuijt 2007). De
- 94 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
beste resultaten worden verkregen als er gebruik wordt gemaakt van de combinatie van preoperatieve
lymfoscintigrafie met radiocolloïd, en peroperatieve injectie met Patent Blue. De SWK kan dan worden
gezocht met behulp van een gammaprobe en op geleide van blauwgekleurde aanvoerende lymfvaten.
De SWK-procedure is geindiceerd voor patiënten met een T1-2 N0 mammacarcinoom. Voor SWK bij
neoadjuvante systemische therapie wordt verwezen naar hoofdstuk 7, en SWK tijdens zwangerschap
naar hoofdstuk 13. De SWK-procedure geeft in tegenstelling tot de OKD vrijwel geen stoornissen in
het bewegingsapparaat (Cairns 1999, Chetty 2000, Veronesi 2003).
Er zijn meerdere contra-indicaties voor de SWK-procedure:
• voor maligniteit verdachte/aangetoonde okselklieren, zie ook preoperatieve stadiëring
(paragraaf 5.2.4);
• ≥ T3: Ervaring met de SWK-procedure bij tumoren groter dan 5 cm is gering en het te behalen
voordeel is beperkt wegens een grote kans op okselkliermetastasen (Lyman 2005);
• eerdere (recente) chirurgie in de oksel;
• status na grote recente tumorexcisie, vooral in de okseluitloper van de mamma. Een beperkte
diagnostische excisiebiopsie vormt geen contra-indicatie (Luini 2005).
Bijzondere situaties
Ductaal carcinoma in situ (DCIS)
Het DCIS is meestal een contra-indicatie voor een schildwachtklierbiopsie omdat het gepaard gaat
met een geringe kans op lymfogene metastasering (Jakub 2003, Trisval 2004). Echter, pre-operatief
vastgestelde in situ carcinomen op grond van een dikke-naaldbiopt blijken postoperatief in 10-29%
van de gevallen toch een invasieve component te bevatten (Jakub 2003). Daarom wordt geadviseerd
om een schildwachtklierbiopsie uit te voeren bij patiënten met DCIS en een reële kans op een invasief
carcinoom en op (lymfklier)metastasering (zie paragraaf 3.1.1).
Multifocale/multicentrische tumoren
Het dilemma hierbij wordt gevormd door onduidelijkheid ten aanzien van de lymfedrainage vanuit de
tumor. In sommige studies wordt bepleit dat iedere tumor zijn eigen lymfdrainagepatroon heeft
waardoor het bepalen van de injectieplaats van de radioactieve stof moeilijk wordt in deze patiënten
(Estourgie 2004) met als gevolg dat de radioactieve stof niet de werkelijke drainage aangeeft
waardoor schildwachtklieren gemist kunnen worden en het percentage fout-negatieven toeneemt
(Ozmen 2002, Tousimis 2003, Veronesi 1999). Om deze reden wordt dan bepleit terughoudend te zijn
bij het uitvoeren van een schildwachtklierbiopsie, met name bij multicentriciteit (Schule 2007).
Door andere onderzoekers wordt bepleit dat het lymfdrainagepatroon van de gehele borst uniform is
en dat de radioactieve stof op vele plaatsen in de borst geïnjecteerd kan worden en dat multifocaliteit
/multicentriciteit geen contraindicatie is voor het verrichten van een SWK-procedure (Knauer 2006).
Tumor-negatieve schildwachtklier
Bij patiënten waarbij de schildwachtklier geen tumor bevat wordt meestal geen OKD uitgevoerd
(Mansel 2006). Veertien studies gepubliceerd tussen 2004 en 2006 beschreven in totaal 3802
patiënten met een tumor-negatieve schildwachtklierbiopsie, zonder aanvullende okselklierdissectie, en
met een mediane follow-upduur van tenminste drie jaar (Langer 2005, Reitsamer 2004, de kanter
2006, Domenech 2007, Grigolato 2006, Haid 2006, Imoto 2004, Schulze 2006, Susini 2007, Torrenga
2004, van Wely 2006, Veronesi 2005, Zavagno 2005). Vierentwintig patiënten met een tumornegatieve
schildwachtklierbiopsie van de oksel ontwikkelden een lymfklierrecidief in een mediane tijd
van 19 maanden (variërend van 4 tot 63 maanden). Het mediane lymfklierrecidiefpercentage,
gewogen en gecorrigeerd voor het aantal patiënten per studie, bedraagt 0,3% (de Boer 2001,
Fredriksson 2002, Recht 1991, Naik 2004).
Tumor-positieve schildwachtklier
Door gedetailleerd pathologisch onderzoek van de SWK, worden steeds kleinere metastasen
gevonden. Ongeveer 30% van de schildwachtklieren zijn tumor-positief, maar dé tumor-positieve
schildwachtklier bestaat niet meer (Mansel 2006, Veronesi 2003, Krag 2007). In de kliniek wordt zowel
voor de behandeling als voor de prognose onderscheid gemaakt tussen macrometastasen,
(metastasen groter dan 2 mm), micrometastasen (tussen de 2 mm en 0.2 mm) en
submicrometastasen/geïsoleerde tumorcellen (kleiner dan 0,2 mm), zie ook paragraaf 4.2.
- 95 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Macrometastasen (>2mm)
De standaardbehandeling bij macrometastasen is een OKD. Het verrichten van een OKD zorgt voor
het behoud van de locale controle en levert prognostische informatie op basis van het aantal
aangedane klieren. Tot op heden is niet aangetoond dat het verrichten van OKD daadwerkelijk invloed
heeft op de overleving (Fisher 2002), maar het aantal axillaire recidieven na een OKD is laag (Naik
2004, Konstantiniuk 2007).
Micrometastasen (2mm - 0.2mm)
Ongeveer 25% van de tumorpositieve schildwachtklieren betreft solitaire micrometastasen. De kans
op additionele lymfkliermetastasen is ongeveer 20% (Cserni 2004). De prognostische waarde van
deze micrometastasen is onduidelijk. Enkele studies suggereren dat deze niet significant verschilt,
vergeleken met prognostische factoren als de tumorgrootte en -graad (Cox 2005, Chung 2002),
anderen zien een onafhankelijke invloed op de overleving (Chen 2007, IBCSG 1990).
Geïsoleerde tumorcellen/submicrometastasen (< 0,2 mm)
In de TNM classificatie wordt onder geïsoleerde tumorcellen (ITC) verstaan het voorkomen van
geïsoleerde tumorcellen of celgroepjes met een diameter kleiner dan 0,2 mm. Door sommigen wordt
deze categorie ook wel aangeduid als submicrometastase. De wijze van detectie (HE of
immunohistochemisch) speelt daarbij geen rol, hoewel vaak sprake zal zijn van
immunohistochemische detectie. Bij meerdere metastasen wordt de diameter niet opgeteld ter
bepaling van het N stadium. In de TNM classificatie wordt het stadium beschouwd als pN0 (i) waarbij
de (i) staat voor geïsoleerde tumorcellen niet voor immunohistochemische detectie. Het voorkomen
van ITC in de SWK roept een aantal praktische vragen op:
• Wat is de kans op metastase in een niet-SWK, moet er altijd een aanvullende OKD
plaatsvinden?
• Wat is de kans op een okselrecidief wanneer wordt afgezien van een aanvullende OKD?
• Is dit een indicatie voor adjuvante systemische therapie?
Er zijn meerdere studies verricht naar factoren die kunnen voorspellen bij welke positieve SWK geen
metastase is te verwachten in niet-SWK klieren (Barranger 2005, Bolster 2007, Calhoun 2005, Cserni
2007, den Bakker 2002, Gray 2004, Lambert 2007, Rahusen 2001, Turner 2000, van Deurzen 2007).
In vrijwel alle studies komt tumorgrootte als een voorspellende factor naar voren. Tumorgraad en
afmeting van de metastase in de SWK is in een deel van de studies een voorspellende factor. Een
aantal Nederlandse studies concludeert dat het niet mogelijk is een patiëntengroep te identificeren
waarbij een aanvullend OKD achterwege gelaten zou kunnen worden (Bolster 2007, den Bakker 2002,
Lambert 2007, van Deurzen 2007). In een studie wordt dit gepreciseerd als een patiëntengroep met
een risico < 5% op metastasen in de niet-SWK klieren (Bolster 2007). Het aandeel ITC’s is overigens
klein in deze studies. Een grote internationale studie naar de opbrengst van de SWK procedure bij
tumoren < 15 mm komt wel tot de conclusie dat een aanvullend OKD achterwege gelaten kan worden
bij ITC’s (Cserni 2007). In deze studie werden geen andere metastasen gevonden bij 26 patiënten met
ITC in een SWK. Bij 45 patiënten met ITC in een SWK was geen aanvullend OKD verricht;
okselrecidieven worden niet vermeld. Calhoun et al. (2005) vonden een macrometastase in een
aanvullend OKD bij 1 van de 61 patiënten met ITC in een SWK. Gray et al. (2004) vonden geen
metastasen in een aanvullend OKD bij 24 patiënten met T1 of T2 tumor en ITC in de SWK.
De kans op een okselrecidief na een negatieve SWK is < 0,5% waarbij moet worden aangetekend dat
de mediane of gemiddelde follow-up tussen de 2 en 3 jaar is (Blanchard 2003, Jeruss 2005, Rosing
2006, Smidt 2005, Naik 2004, van der Ploeg 2008). Vooralsnog lijkt dit risico niet groter te zijn dan na
een OKD (zie paragraaf 3.4.2.). Het aandeel pN0(i) is daarbij niet altijd duidelijk. Door het lage aantal
recidieven is het niet mogelijk aan te geven welke karakteristieken (patiënt, tumor, SWK, adjuvante
behandeling) een risico vormen voor het optreden van een okselrecidief. In een studie werden geen
okselrecidieven waargenomen bij een positieve SWK met een mediane metastase van 1 mm (Jeruss
2005).
Of ITC in een SWK een indicatie is voor adjuvante systemische therapie is onderwerp van discussie.
Argumenten worden ontleed aan retrospectieve studies waarin gezocht is naar ITC’s in OKD’s (zie
paragraaf 3.4.2).
- 96 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Conclusies
Niveau 2
Niveau 1
Niveau 3
Niveau 2
Door middel van een SWK-procedure kan met een betrouwbaarheid van tenminste
95% de okselklierstatus worden vastgesteld bij mammacarcinoom kleiner dan 5 cm met
een klinisch negatieve oksel.
B de Kanter 2006, Heuts 2007, Torrenga 2004, Kuijt 2007
De kans op metastasen in overige okselklieren bij een positieve SWK is ca. 50% bij
aangetoonde macrometastasering en ca. 20% bij aangetoonde micrometastasering.
A1 Cserni 2004
Bij ITC in een SWK is de kans op metastase in niet-SWK klieren kleiner naarmate de
primaire tumor kleiner is; op dit moment zijn er onvoldoende data om aan te geven
wanneer deze kans < 5% is.
C Barranger 2005, Bolster 2007, Calhoun 2005, Cserni 2007, den Bakker 2002,
Gray 2004, Lambert 2007,Rahusen 2001, Turner 2000, van Deurzen 2007
De kans op een okselrecidief is laag (< 0,5%) bij een negatieve SWK; vanwege het
lage aantal okselrecidieven is het niet mogelijk aan te geven of ITC in de SWK een
risicofactor is.
B Naik 2004, van der Ploeg 2008
C Blanchard 2003, Jeruss 2005, Rosing 2006, Smidt 2005
Overige overwegingen
Indien het radiocolloïd intra- of peritumoraal wordt geïnjecteerd wordt in bijna 20% van de gevallen
scintigrafisch parasternale afvloed gevonden (van Rijk 2006). In oude series waarbij de chirurgie werd
uitgebreid met een parasternale lymfklierdissectie, werd bij bijna 10% uitsluitend metastasering in
deze klieren gevonden, vooral bij mediaal gelegen tumoren groter dan 2 cm (Veronesi 1983). Voor het
routinematig biopteren van een parasternale SWK wordt in de literatuur geen eenduidig advies
gegeven (Rutgers 2004, Fabry 2004, van der Ent 2001, Lyman 2005, Wouters 2007). In individuele
gevallen kan worden besloten tot biopsie van deze schildwachtklieren. Indien metastasen worden
aangetoond impliceert dit een slechte prognose en moet parasternale radiotherapie en het geven van
adjuvante systemische therapie worden geadviseerd.
• Het uitvoeren van de SWK procedure bij patiënten met een status na mamma augmentatie
met behulp van intra mammaire prothesen lijkt mogelijk en betrouwbaar (Gray 2004).
• Injectietechniek. Sinds de introductie van de SWK biopsie werd in Nederland gebruik gemaakt
van peri- en intratumorale injecties (Estourgie 2004). Deze volgen het meest de fysiologische
drainage van de mamma en zijn met name van belang bij dieper gelegen tumoren en als de
aandacht uitgaat naar extra-axillaire SWK’s (Estourgie 2004). Als de interesse alleen uitgaat
naar de axillaire lymfklieren lijken oppervlakkige injecties een acceptabel alternatief (Veronesi
2006, Rutgers 2004, Borgstein 2000, Rodier 2007).
• Kwaliteitstoetsing. Gezien het feit dat de SWK biopsie in Nederland is geaccepteerd als
stadiëringsmethode zullen arts-assistenten de techniek zich eigen kunnen maken tijdens hun
opleiding. Een minimum van 20 procedures lijkt vereist om tot een betrouwbaarheid van 95%
te geraken (Tafra 2001, Tanis 2002).
Aanbevelingen
De SWK-procedure is de methode van voorkeur voor lymfeklierstadiering bij T1-2 N0
mammacarcinoom
Indien een SWK-procedure niet mogelijk is, dient een complete OKD van niveau I en II uitgevoerd te
worden.
Aanbieden van een SWK-procedure bij DCIS wordt aanbevolen bij:
• patienten gediagnosticeerd door middel van een dikke-naaldbiopt
• patiënten die op grond van de uitgebreidheid van DCIS een ablatio dienen te ondergaan
• slecht gedifferentieerd DCIS
- 97 -

• in geval van een densiteit bij beeldvorming
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Contraindicaties voor SWK zijn:
• voor maligniteit verdachte/aangetoonde okselklieren
• tumoren >T2
• mogelijk verstoorde lymfafvloed door recente okselchirurgie of een grote biopsieholte na
tumorexcisie.
Bij elke vorm van kliermetastasering in een SWK bij een invasief mammacarcinoom, is behandeling
van de oksel geïndiceerd, behalve bij submicrometastasen (ITC).
Bij multifocale of relatief grote tumoren tot 5 cm, na eerdere excisie en in de neoadjuvante setting kan
geen algemeen geldende richtlijn gegeven worden. Het aanbieden van de SWK-procedure aan de
patiënte is een individuele beslissing.
De SWK-procedure kan als veilig worden beschouwd als de tumor bij pathologisch onderzoek
multifocaal is en in één kwadrant ligt. Wanneer echter preoperatieve beeldvorming een multicentrische
tumor laat zien, is de betrouwbaarheid van de procedure onzeker.
3.4.2 De okselklierdissectie (OKD)
De okselklierdissectie wordt in het algemeen gereserveerd voor de behandeling van de oksel in in het
geval dat lymfkliermetastasen zijn aangetoond, bijvoorbeeld door een postieve schildwachtklier of een
tumorpositieve beeld geleide punctie. Voor louter stadiering heeft de SWK-procedure de voorkeur en
is een OKD tweede keus. Door dissectie van vetweefsel met klieren van niveau I en II wordt een
recidiefpercentage van minder dan 3% bereikt (NIHCC 1991). Dat percentage stijgt als alleen
sampling wordt toegepast. Indien minder dan 5 klieren zijn onderzocht variëren de axillaire
recidiefpercentages van 5-21% en bij meer dan 5 klieren van 3-5% (Fowble 1989, Blichert-Toft 2000).
Het belang van een adequate OKD (vergeleken met ‘sampling’) is hiermee duidelijk aangetoond. Op
grond van de resultaten van een meta-analyse mag van een dergelijke behandeling ook een
(beperkte) winst in overleving worden verwacht (Orr 1999).
De voor de prognose quoad vitam belangrijke parameters zijn de okselklierstatus (positief of negatief),
het aantal positieve klieren (1-3, 4 of meer), en de okseltop (Fisher 1983). Dit heeft zijn weerslag
gekregen in de nieuwe UICC TNM classificatie, die medio 2002 gepubliceerd is. In tegenstelling tot de
voorgaande versie van de TNM classificatie (1997) worden hierin postoperatieve N-classificaties
gedefinieerd voor 1-3 positieve klieren, 4-9 positieve klieren, 10 of meer positieve klieren, positieve
okseltop en parasternale en supraclaviculaire kliermetastasen (zie hoofdstuk 15). Deze informatie
wordt gebruikt voor de indicatiestelling tot postoperatieve radiotherapie. Risicofactor voor
locoregionale recidivering is de hoeveelheid tumor, uitgedrukt in pN2, pN3 (UICC 2002). In die
situaties is er een indicatie voor postoperatieve radiotherapie. Een positieve okseltop plaatst patiënten
in een prognostisch ongunstige groep, vergelijkbaar met die bij locoregionaal uitgebreide ziekte (van
Tienhoven 1995). De OKD kan morbiditeit geven.
Conclusie
Niveau 3
Een complete OKD bij patiënten met lymfkliermetastasen draagt bij aan een betere
locoregionale controle.
B Blichert-Toft 2000
Complicaties OKD
Na een GRM of MST met OKD bestaat een verhoogde kans op het ontstaan van stoornissen in het
bewegingsapparaat (Mandelblatt 2003, Box 2002, Voogd 2003). Verschillende studies vermelden een
frequentie van tenminste 16% voor elk van de meest voorkomende klachten: bewegingsbeperking van
de schouder, krachtsverlies, sensibiliteitsstoornissen (inclusief neuropathische pijn ten gevolge van
beschadiging van de nervus intercostobrachialis) en lymfoedeem van de arm (Ivens 1992, Lin 1993,
Hladiuk 1992, Cairns 1999). De patiënte aan wie een OKD wordt voorgesteld, moet voorbereid
worden op deze complicaties.
Radiotherapie vergroot de kans op bewegingsbeperking van de schouder en lymfoedeem (Veronesi
2003, Baumeister 1990, Tengrup 2000, Haid 2002, Hojris 2000, Whelan 2000). Sommige auteurs
geven aan, dat vooral postoperatieve radiotherapie van de axilla ernstige bewegingsbeperking kan
veroorzaken (Chetty 2000, Johansen 2000). In minder dan 1% van de patienten treedt stenose van de
- 98 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
a. subclavia op, evenals brachialisneuralgie door fibrose rond de plexus brachialis bij subclaviculaire
radiotherapie (Jung 2003, Haid 2002, Rubin 2001). Neurogene pijn (plexus brachialis neuralgie,
intercostaal neuralgie) wordt in 13-68% van de patiënten geregistreerd na OKD en radiotherapie en
wordt vaak onderkend (Voogd 2003, Tengrup 2000, Whelan 2000, Johansen 2000, Jung 2003),
hoewel dit niet in alle studies gevonden werd (Box 2002, Rayan 2003). Beperking van mobiliteit en
spierkracht hebben een negatief effect op neurogene pijn (Jung 2003, le Vu 1997).
Fysiotherapeutische interventie kan een positief effect hebben op het herstel van de mobiliteit en de
functionaliteit van het schoudergewricht (Box 2002, Wingate 1985, Wingate 1989).
Fysiotherapeutische interventie in de direct postoperatieve fase heeft een gunstig effect op het
wonddrainagevolume en –duur (Schultz 1997, Schinkelshoek 1998, Petrek 1990) Interventie dient
tevens te bestaan uit voorlichting en bewegingsinstructie. De voorlichting bestaat uit adviezen
aangaande belasting en belastbaarheid, voorkomen van bewegingsangst, het belang van fysieke
activiteit en, in het geval van OKD preventie van schouderfunctiebeperking en lymfoedeem. Voor de
behandelingsadviezen ten aanzien van lymfoedeem wordt verwezen naar de richtlijn lymfoedeem.
Conclusies
Niveau 2
Niveau 2
Niveau 1
Niveau 1
Fysiotherapeutische interventie in de eerste maanden na OKD kan effectief zijn.
B Box 2002, Le Vu 1997, Wingate 1985, Wingate 1989
Start van fysiotherapie na de vijfde tot zevende dag postoperatief heeft een gunstig
effect op wonddrainagevolume en wonddrainageduur in vergelijking met start na de
eerste tot tweede dag postoperatief na OKD.
A2 Schultz 1997
B Schinkelshoek 1998, Petrek 1990
De combinatie van OKD en radiotherapie heeft een negatief effect op de functie van de
schouder.
A2 Chetty 2000, Whelan 2000
B Hojris 2000, Haid 2002, Voogd 2003
De combinatie van OKD en radiotherapie verhoogt de kans op plexus brachialis
neuralgie.
A1 Jung 2003
A2 Whelan 2000
B Haid 2002, Le Vu 1997
Overige overwegingen
Als gevolg van de korter wordende klinische fase na OKD is een fysiotherapeutisch consult bij de
follow-up ter beoordeling van de schouderfunctie en lymfoedeem wenselijk. Bij beperking en/of
lymfoedeem wordt patiënte voor fysiotherapie doorverwezen. Een overdracht tussen intramuraal en
extramuraal is hiervoor noodzakelijk.
Aanbevelingen
Fysiotherapeutische interventie/consult na OKD wordt geadviseerd.
• In de direct postoperatieve fase dient de fysiotherapeutische interventie gericht te zijn op
voorlichting en bewegingsinstructie over preventieve maatregelen ten aanzien van lymfoedeem en
adviezen aangaande belasting en belastbaarheid van de arm/schouder;
• In de fase na vijf tot zeven dagen postoperatief dient de fysiotherapeutische interventie gericht te
zijn op oefentherapie gericht op herstel van de schouderfunctie tot pre-operatief niveau.
Voor de controle op en de fysiotherapeutische interventie bij lymfoedeem als complicatie van de OKD
wordt verwezen naar de richtlijn lymfoedeem (2002).
Zie ook Hoofdstuk 14.
- 99 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
3.4.3 Okselkliermetastasering zonder aangetoonde primaire mammatumor
Door verbeterde beeldvormingtechnieken is dit een zeldzame situatie geworden. Met behulp van MRI
kan in ongeveer 70% van de gevallen de primaire mammatumor worden opgespoord, zie hiervoor
paragraaf 2.2.6. Indien er ook na MRI onderzoek geen primaire tumor gevonden wordt, kan een
mammacarcinoom waarschijnlijk worden geacht indien passend bij leeftijd, klinische presentatie als
geïsoleerde lymfklierzwelling, en bij een histologisch bevestigd adenocarcinoom. Positieve
immunohistochemische hormoonreceptorkleuringen kunnen een steun zijn voor de diagnose.
Als de ipsilaterale mamma niet behandeld wordt, wordt er in de follow-up bij ongeveer 50% tumor
symptomatisch (Merson 1992). In GRM preparaten van de ipsilaterale mamma wordt in ongeveer 70%
van de gevallen carcinoom gevonden. Behandeling van de ipsilaterale mamma wordt op basis van
deze getallen geadviseerd. Primaire radiotherapie kan een alternatief zijn voor chirurgie; in een serie
van 54 patiënten werd na 8 jaar follow-up bij 9 (12%) een recidief gevonden, dat bij allen behandeld
kon worden door salvage GRM (Fourquet 2004).
De prognose van deze patiënten is vergelijkbaar als bij stadium II N+ patiënten, en daarom kunnen
dezelfde indicaties voor adjuvante systemische en postoperatieve radiotherapie gebruikt worden
(Fourquet 2004) (zie hoofdstuk 65, vanaf pagina 1047).
Conclusie
Niveau 3
Patiënten die zich presenteren met okselkliermetastasering zonder aangetoonde primaire
tumor hebben dezelfde prognose als patiënten met stadium II N+ tumoren.
B Fourquet 2004
Literatuur
• Alderman AK, Wilkins EG, Lowery JC, Kim M, Davis JA. Determinants of patient satisfaction in
postmastectomy breast reconstruction. Plast Reconstr Surg 2000; 106: 769-76.
• Al-Ghazal SK, Sully L, Fallowfield L, Blamey RW. The psychological impact of immediate rather
than delayed breast reconstruction. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 17-9.
• Andersson BO, Masetti R, Silverstein MJ Oncoplastic approaches to partial mastectomy: an
overview of volume displacement techniques Lancet Oncol 2005:6;145-57
• Arpino G, Allred DC, Mohsin SK, Weiss HL, Conrow D, Elledge RM. Lobular neoplasia on coreneedle
biopsy--clinical significance. Cancer. 2004 Jul 15;101(2):242-50.
• Arriagada, R., et al. (2005). "Results of two randomized trials evaluating adjuvant anthracyclinebased
chemotherapy in 1146 patients with early breast cancer." Acta Oncol 44(5): 458-66.
• Asgeirsson KS, Rasheed T, McCulley SJ, Macmillan R. Oncological and cosmetic outcome of
oncoplastic breast conserving therapy. Eur. J. Surg. Oncol.2005;31:817-23
• Barranger E, Coutant C, Flahault A, Delpech Y, Darai E, Uzan S. An axilla scoring system to
predict non-sentinel lymph node status in breast cancer patients with sentinel lymph node
involvement. Breast Cancer Res Treat 2005; 91(2):113-119.
• Bartelink H, Horiot J-C, Poortmans PM, Struikmans H, Van den Bogaert W, Barillot I, et al.
Recurrence rate after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with of without
additional radiation. N Engl J Med 2001; 345: 1378-87.
• Bartelink H. Commentary on the paper 'A preliminary report of intraoperative radiotherapy (IORT)
in limited-stage breast cancers that are conservatively treated'. A critical review of an innovative
approach. Eur J Cancer 2001; 37: 2143-6.
• Bartelink, H., J. C. Horiot, et al. (2007). "Impact of a higher radiation dose on local control and
survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized
boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial." J Clin Oncol 25(22): 3259-65.
• Baumeister RG, Suida S. Treatment of lymphedema by microsurgical lymphatic grafting: what is
proved: Plast Reconstr Surg 1990; 64-76.
• Beenken SW, Urist MM, Zhang Y, Desmond R, Krontiras H, Medine H, et al. Axillary lymph node
status, but not tumor size, predicts locoregional recurrence and overall survival after mastectomy
for breast cancer. Ann Surg 2003; 5: 732-8.
• Berger K, Bostwick III J. Surgical options for breast reconstruction. In: A woman's decision -
Breast care, treatment & reconstruction. St. Louis: Quality Medical Publishing, 1994; 203-79.
• Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, Bogaerts J, Van Hoorebeeck I, Julien JP, Gennaro M, Rouanet P,
Avril A, Fentiman IS, Bartelink H, Rutgers EJ. Breast-conserving treatment with or without
radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research
and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853--a study by the EORTC Breast Cancer
- 100 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol. 2006 Jul 20;24(21):3381-7.
• Bijker N, Peterse JL, Duchateau L, Julien JP, Fentiman IS, et al. Risk factors for recurrence and
metastasis after breast-conserving therapy for ductal carcinoma-in-situ: analysis of European
Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 10853. J Clin Oncol 2001; 19: 2263-71.
• Bijker N, Rutgers EJ, Duchateua L, Peterse JL, Julien JP, Cataliotti L. Breast-conserving therapy
for Paget disease of the nipple: a prospective European Organization for Research and Treatment
of Cancer study of 61 patients. Cancer 2001; 91: 472-7.
• Blanchard DK, Donohue JH, Reynolds C, Grant CS. Relapse and morbidity in patients undergoing
sentinel lymph node biopsy alone or with axillary dissection for breast cancer. Arch Surg 2003;
138(5):482-487.
• Blichert-Toft M, Rose C, Andersen JA, Overgaard M, Axelsson CK, Andersen KW, et al. Danish
randomized trial comparing breast conservation therapy with mastectomy: six years of life-table
analysis. Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst Monogr 1992; 11: 19-25.
• Blichert-Toft M. Axillary surgery in breast cancer management-background, incidence and extent
of nodal spread, extent of surgery and accurate axillary staging, surgical procedures. Acta Oncol
2000; 39: 269-75.
• Bolster MJ, Peer PG, et al. Risk factors for non-sentinel lymph node metastases in patients with
breast cancer. The outcome of a multi-institutional study. Ann Surg Oncol 2007; 14(1):181-189.
• Borger J, Kemperman H, Hart A, Peterse H, van Dongen J, Bartelink H. Risk factors in breast
conservation therapy. J Clin Onc 1994; 12: 653-60.
• Borgstein PJ, Meijer S, Pijpers RJ, Van Diest PJ. Functional lymphatic anatomy for sentinel node
biopsy in breast cancer: echoes from the past and the periareolar blue method. Ann Surg 2000;
232: 81-9.
• Borgstein PJ, Pijpers R, Comans EF, Van Diest PJ, Boom RP, Meijer S. Sentinel lymph node
biopsy in breast cancer: guidelines and pitfalls of lymphoscintigraphy and gamma probe detection.
J Am Coll Surg 1998; 186: 275-83.
• Box RC, Reul-Hirche HM, Bullock-Saxton JE, Furnival CM. Shoulder movement after breast
cancer surgery: results of a randomised controlled study of postoperative physiotherapy. Breast
Cancer Res Treat 2002; 75: 35-50.
• Brekelmans CT, Voogd AC, Botke G, van Geel BN, Rutgers EJ, et al. Family history of breast
cancer and local recurrence after breast conservation therapy. Eur J Cancer 1999; 35: 620-6.
• Cairns W, Smith S, Bourne D, Sqair J, Philips DO, Chambers A. A retrospective cohort study of
post mastectomy pain syndrome. Pain 1999; 83: 91-5.
• Calhoun KE, Hansen NM, Turner RR, Giuliano AE. Nonsentinel node metastases in breast cancer
patients with isolated tumor cells in the sentinel node: implications for completion axillary node
dissection. Am J Surg 2005; 190(4):588-591.
• Caruso F ,Ferrara M, Casiglione G, Trombetta G, De Meo L, Catanuto G, Carillio G Nipple sparing
subcutaneous mastectomy: sixty-six months follow up. Eur. J Surg. Oncol 2006; 32: 937-40
• Chen SL, Hoehne FM, Giuliano AE. The Prognostic Significance of Micrometastases in Breast
Cancer: A SEER Population-Based Analysis. Ann Surg Oncol 2007.
• Chen AM, Obedian E, Haffty BG. Breast-conserving therapy in the setting of collagen vascular
disease. Cancer J. 2001 Nov-Dec; 7(6): 480-91
• Chetty U, Jack W, Prescott RJ, Tyler C, Rodger A. Management of the axilla in operable breast
cancer treated by breast conservation: a randomized clinical trial. Brit J Surg 2000; 87: 163-9.
• Chung MA, Steinhoff MM, Cady B. Clinical axillary recurrence in breast cancer patients after a
negative sentinel node biopsy. Am J Surg 2002; 184(4):310-314.
• Ciatto S, Pacini P, Bravetti P, Cataliotti L, Cardona G, Crescioli R, et al. Staging breast cancer-screening
for occult metastases. Tumori 1985; 71: 339-44.
• Clarke D, Martinez A. Identification of patients who are at high risk for locoregional breast cancer
recurrence after conservative surgery and radiotherapy: a review article for surgeons, pathologists
and radiation and medical oncologists. J Clin Oncol 1992; 10: 474-83.
• Cochrane R, Valasiadou P, Wilson A, Al-Ghazal SK, Macmillan RD Cosmesis and satisfaction
after breast conserving surgery correlates with the percentage of breast volume excised. Br.
J.Surg 2003;90(12):1505-9
• Contant CME, van Geel AN, van der Holt B, Griep C, Tjong Joe Wai R, Wiggers Th. Morbidity of
immediate breast reconstruction (IBR) after mastectomy by a subpectorally placed silicone
prosthesis : the adverse effect of radiotherapy. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 344-50.
• Cox C.E., Vrcel V, Riker A. Significance of sentinel lymph node micrometastasis on survival for
patients with invasive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 94, S12-S13. 2005.
- 101 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Cserni G, Amendoeira I, Apostolikas N, Bellocq JP, Bianchi S, Bussolati G, et al. Pathological
work-up of sentinel lymph nodes in breast cancer. Review of current data to be considered for the
formulation of guidelines. Eur J Cancer 2003; 39: 1654-7.
• Cserni G, Bianchi S, Vezzosi V et al. Sentinel lymph node biopsy in staging small (up to 15 mm)
breast carcinomas. Results from a European multi-institutional study. Pathol Oncol Res 2007;
13(1):5-14.
• Cserni G, Gregori D, Merletti F, Sapino A, Mano MP, Ponti A et al. Meta-analysis of non-sentinel
node metastases associated with micrometastatic sentinel nodes in breast cancer. Br J Surg
2004; 91(10):1245-1252.
• Cserni G. What is a positive sentinel lymph node in a breast cancer patient? A practical approach.
Breast 2007; 16(2):152-160.
• Darby C, McGale P, Taylor CW and Peto R. Long-term mortality from heart disease and lung
cancer after radiotherapy for early breast cancer: prospective cohort study of about 300 000
women in US SEER cancer registries. Lancet Oncol (2005), 6, pp. 557-565.
• de Boer R, Hillen HF, Roumen RM, Rutten HJ, van der Sangen MJ, Voogd AC. Detection,
treatment and outcome of axillary recurrence after axillary clearance for invasive breast cancer. Br
J Surg 2001; 88(1):118-122.
• de Kanter AY, Menke MM, Wouters MW, Burgmans I, van Geel AN, Eggermont AM. 5-Year
follow-up of sentinel node negative breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2006; 32:282-286.
• De la Rochefordiere A, Abner A, Silver B, Vicini F, Recht A, Harris JR. Are cosmetic results
following conservative surgery and radiotherapy for early breast cancer dependent on technique?
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23: 925-31.
• De la Rochefordiere A, Asselain B, Campana G, Scholl SM, Fenton J, Vilcoq JR, et al. Age as
prognostic factor in premenopausal breast carcinoma. Lancet 1993;341:1039-43.
• den Bakker MA, van WA, de Kanter AY et al. Non-sentinel lymph node involvement in patients
with breast cancer and sentinel node micrometastasis; too early to abandon axillary clearance. J
Clin Pathol 2002; 55(12):932-935.
• Dewar JA, Arriagada R, Benhamou S, Benhamou E, Bretel JJ, Pellae-Cosset B, et al. Local
relapse and contralateral tumor rates in patients treated with conservative surgery and
radiotherapy. Cancer 1995; 76: 2260-5.
• Dewar JA. Postmastectomy radiotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2006 Apr;18(3):185-90
• Domenech A, Benitez A, Bajen M. Patients with breast cancer and negative sentinel node biopsy
without additional axillary dissection: evolution after a 5-year follow-up. Eur J Nucl Med Mol
Imaging 33, 69-80. 2007.
• Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Favourable and unfavourable effects on long
term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet
2000; 355: 1757-70.
• Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Effects of radiotherapy and of differences in the
extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: An overview of
the randomised trials. Lancet (2005), 366, pp. 2087-2106.
• Ebeling FC, Schmitt UM, Untch M, Nagel D, Fateh-Moghadam A, Stieber P, et al. Tumour markers
CEA and CA 15-3 as Prognostic factors in breast cancer - univariate and multivariate analysis.
Anticancer Res 1999; 19: 2545-50.
• Elkhuizen PHM, van de Vijver MJ, Hermans J, Zonderland HM, van de Velde CJH, Leer JWH.
Local recurrence after breast-conserving therapy for invasive breastcancer: high incidence in
young patients and association with poor survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 859-67.
• Estourgie SH, Nieweg OE, Olmos RA, Rutgers EJ, Kroon BB. Lymphatic drainage patterns from
the breast. Ann Surg 2004; 239:232-237.
• Fabry HF, Mutsaers PG, Meijer S, Torrenga H, Pijpers R, et al. Clinical relevance of parasternal
uptake in sentinel node procedure for breast cancer. J Surg Oncol 2004; 87:13-18.
• Fahrbach K, Sledge I, Cella C, Linz H, Ross SD. A comparison of the accuracy of two minimally
invasive breast biopsy methods: a systematic literature review and meta-analysis. Arch Gynecol
Obstet 2006; 274: 63-73.
• Fisher B, Bauer M, Wickerham DL, Redmond CK, Fisher ER, Cruz AB, et al. Relation of number
of positive axillary nodes to the prognosis of patients with primary breast cancer: a NSABP
update. Cancer 1983; 52: 1551-7.
• Fisher B, Bryant J, Dignam JJ, Wickerham DL, Mamounas EP, Fisher ER, et al. Tamoxifen,
radiation therapy or both for prevention of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in
women with invasive breast cancers of one centimeter of less. J Clin Oncol 2002; 20: 4141-9.
- 102 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Fisher B, Costantino J, Redmond CPH, Fisher E, Margolese R, Dimitrov N, et al. Lumpectomy
compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N
Engl J Med 1993; 328: 1581-6.
• Fisher B, Dignam J, Wolmark N, Mamounas E, Constantino J, Poller W, et al. Lumpectomy and
radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from national surgical
adjuvant breast and bowel project B- 17. J Clin Oncol 1998; 16: 441-52.
• Fisher B, Dignam J, Wolmark N, Wickerham DL, Fisher ER, Mamounas E, et al. Tamoxifen in
treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24
randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 1993-2000.
• Fisher B, Redmond C, Poisson R, Margolese R, Wolmark N, Wickerham L, et al. Eight-year
results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without
irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1989; 320: 822-8.
• Fisher ER, Land SR, Fisher B, Mamounas E, Gilarski L, Wolmark N. Pathologic findings from the
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project: twelve-year observations concerning lobular
carcinoma in situ. Cancer 2004; 100: 238-44.
• Fourquet A, de la Rochefordiere A, Campana A. Occult primary cancer with axillary metastsasis.
In: Harris JR. Diseases of the breast. Lippincott 2004; 1047-58
• Fowble B, Solin LJ, Schultz DJ, Goodman RL. Frequency, sites of relapse, and outcome of
regional node failures following conservative surgery and radiation for early breast cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17: 703-10.
• Fredriksson I, Liljegren G, Arnesson LG, Emdin SO, Palm-Sjovall M, et al. Consequences of
axillary recurrence after conservative breast surgery. Br J Surg 2002; 89(7):902-908.
• Freedman G, Fowble B, Hanlon A, Nicolaou N, et al. Patients with close or positive margins
treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is
delayed by adjuvant systemic therapy. Int J Rad Oncol Biol Phys 1999; 44: 1005-15.
• Fyles AW, McCready DR, Manchul LA, Trudeau ME, Merante P, Pintilie M, et al. Tamoxifen with
or without breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer. N Engl J
Med. 2004 Sep 2;351(10):963-70
• Gentilini O, Trifiro G, Soteldo J, Luini A, Intra M, Galimberti V et al. Sentinel lymph node biopsy in
multicentric breast cancer. The experience of the European Institute of Oncology. Eur J Surg
Oncol 2006; 32:507-510.
• Georgiade GS, Riefkohl R, Cox E, McCarty KS, Seigler HF, Georgiade NG, Snowhite JC. Longterm
clinical outcome of immediate reconstruction after mastectomy. Plast Reconstr Surg 1985;
76: 415-20.
• Gerber B, Krause A, Reimer T, Muller H, Kuchenmeister I, Makovitsky J, Kundt G, Friese K: Skin
sparing mastectomy with conservation of the nipple areola complex and autologeous
reconstruction is an oncologically safe procedure. Ann Surg (2003) 238: 120-127
• Gilliland MD, Larson DL, Copeland EM. Appropriate timing for breast reconstruction. Plast
Reconstr Surg 1983; 72: 335-7.
• Goyal A, Newcombe RG, Mansel RE, Chetty U, Ell P, Fallowfield L, Kissin M, Sibbering M;
ALMANAC Trialists Group. Sentinel lymph node biopsy in patients with multifocal breast cancer;
Eur J Surg Oncol. 2004 Jun;30(5):475-9
• Gray RJ, Forstner-Barthell AW, Pockaj BA, Schild SE, Halyard MY. Breast-conserving therapy
and sentinel lymph node biopsy are feasible in cancer patients with previous implant breast
augmentation. Am J Surg 2004; 188:122-125.
• Gray RJ, Pockaj BA, Conley CR. Sentinel lymph node metastases detected by
immunohistochemistry only do not mandate complete axillary lymph node dissection in breast
cancer. Ann Surg Oncol 2004; 11(12):1056-1060.
• Grigolato D, Ballarin A, Franchini Z. Sentinel node biopsy: our clinical experience in 232 T1 breast
cancers. Eur J Nucl Med Mol Imaging 33. 2006.
• Gruber G, Bonetti M, Nasi ML, Castiglione-Gertsch M, et al. Prognostic value of extracapsular
tumor spread for locoregional control in premenopausal patients with node-positive breast cancer
treated with classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: long-term observations
from International Breast Cancer Study Group Trial VI. J Clin Oncol 2005; 23: 7089-97.
• Gwin J, Eisenberg B, Hoffman J, Ottery FD, Boraas M, Solin LJ. Incidence of gross and
microscopic carcinoma in specimens from patients with breast cancer after re-excision
lumpectomy. Ann Surg 1993; 218: 729-34.
• Haas JA, Schultz DJ, Peterson ME, Solin LJ. An analysis of age and family history on outcome
after breast-conservation treatment: the university of Pennsylvania experience. Cancer J Sci Am
- 103 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
1998; 4: 308-15.
• Haffty BG, Harrold E, Khan AJ, Pathare P, Smith TE, Turner BC, et al. Outcome of conservatively
managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status. Lancet 2002; 359: 1471-7.
• Haid A, Knauer M, Koberle-Wuhrer R, Ammann K, Koller L, et al. Medium-term follow-up data
after sentinel node biopsy alone for breast cancer. Eur J Surg Oncol 2006; 32(10):1180-1185.
• Haid A, Kuehn T, Konstantiniuk P, Koberle-Wuhrer R, Knauer M, Kreienberg R, et al. Shoulderarm
morbidity following axillary dissection and sentinel node only biopsy for breast cancer. Eur J
Surg Oncol 2002; 28: 705-10.
• Halpern J, McNeese MD, Kroll SS, Ellerbroek N. Irradiation of prosthetically augmented breasts; a
retrospective study on toxity and cosmetic results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18: 189-91.
• Handel N, Jensen JA, Black Q, Waisman JR, Silverstein MJ. The fate of breast implants; a critcal
analysis of complications and outcomes. Plast Reconstr Surg 1995; 96: 1521-31.
• Handel N, Lewinski B, Jensen JA, Silverstein MJ. Breast conservation therapy after augmentation
mammaplasty appropiate? Plast Reconstr Surg 1996; 98: 1216-24.
• Harrold EV, Turner BC, Matloff ET, Pathare P, Beinfield M, McKahn C, et al. Local recurrence in
the conservatively treated breast cancer patient: a correlation with age and family history. Cancer
J Sci Am 1998; 4: 302-7.
• Heuts EM, van der Ent FW, Hulsewe KW, Heeren PA, Hoofwijk AG. Incidence of axillary
recurrence in 344 sentinel node negative breast cancer patients after intermediate follow-up. A
prospective study into the accuracy of sentinel node biopsy in breast cancer patients. Acta Chir
Belg 2007; 107:279-283.
• Hladiuk M, Huchcroft S, Temple W, Schnurr BE. Arm function after axillary dissection for breast
cancer. J Surg Oncol 1992; 50: 47-52.
• Hojris I, Andersen J, Overgaard M, Overgaard J. Late treatment-related morbidity in breast cancer
patients randomized to postmastectomy radiotherapy and systemic treatment versus systemic
treatment alone. Acta Oncol 2000; 39: 355-72.
• Hojris I, Overgaard M, Christensen JJ Overgaard J. Morbidity and mortality of ischaemic heart
disease in high-risk breast-cancer patients after adjuvant postmastectomy systemic treatment with
or without radiotherapy: analysis of DBCG 82b and 82c randomised trials. Lancet 1999; 354:
1425-30.
• Holland R, Hendriks JH, Verbeek AL, Mravunac M, Schuurmans-Stekhoven JH. Extent,
distribution, and mammographic/histological correlations of breast ductal carcinoma in situ. Lancet
1990; 335: 519-22.
• Holland R, Veling SH, Mravunac M, Hendriks JH. Histologic multifocality of Tis, T1-2 breast
carcinomas. Implications for clinical trials of breast-conserving surgery. Cancer. 1985 Sep
1;56(5):979-990.
• Holmes FA, Singletary SE, Kroll S. Fat necrosis in an autogenously reconstructed breast
mimicking recurrent carcinoma at mammography. Breast Dis 1988; 1: 211-8.
• Hooning MJ, Aleman BM, Van Rosmalen AJ, Kuenen MA, Klijn JG, van Leeuwen FE. Causespecific
mortality in long-term survivors of breast cancer: A 25-year follow-up study. Int. J. Radiat.
Oncol. Biol. Phys. (2006), 64 (4), pp. 1081-91.
• Hooning MJ, Botma A, Aleman BMP, Baaijens MHA, Bartelink H, Klijn JGM, Taylor CW, van
Leeuwen FE. Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer. J.
Natl. Cancer Inst. (2007), 99, pp. 365-75.
• Huang J, Barbera L, Brouwers M, Browman G, Mackillop WJ.. Does delay in starting treatment
affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review. J Clin Oncol 2003; 21: 555-63.
• Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, Cirrincione C, McCormick B, Shank B, et al. Cancer and
Leukemia Group B; Radiation Therapy Oncology Group; Eastern Cooperative Oncology Group.
Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with
early breast cancer. N Engl J Med. 2004 Sep 2;351(10):971-7
• Huo L, Sneige N, Hunt KK, Albarracin CT, Lopez A, Resetkova E. Predictors of invasion in
patients with core-needle biopsy-diagnosed ductal carcinoma in situ and recommendations for a
selective approach to sentinel lymph node biopsy in ductal carcinoma in situ. Cancer. 2006 Oct
15;107(8):1760-8.
• Hwang ES, Kinkel K, Esserman LJ, Lu Y, Weidner N, Hylton NM. Magnetic resonance imaging in
patients diagnosed with ductal carcinoma-in-situ: value in the diagnosis of residual disease, occult
invasion, and multicentricity. Ann Surg Oncol 2003; 10: 381-8.
• Imoto S, Wada N, Murakami K, Hasebe T, Ochiai A, Ebihara S. Prognosis of breast cancer
patients treated with sentinel node biopsy in Japan. Jpn J Clin Oncol 2004; 34(8):452-456.
- 104 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Ivens D, Hoe AL, Podd TJ, Hamilton CR, Taylor I, Royle GT. Assessment of morbidity from
complete axillary dissection. Br J Cancer 1992; 66: 136-8.
• Jager JJ, Volovics L, Schouten LJ, de Jong JMA, Hupperets PSGJ, von Meyenfeldt MF, et al.
Locoregional recurrences after mastectomy in breast cancer: prognostic factors and implications
for postoperative irradiation. Radiother Oncol 1999 50: 267-75.
• Jagsi R, Raad RA, Goldberg S, Sullivan T, Michaelson J, et al. Locoregional recurrence rates and
prognostic factors for failure in node-negative patients treated with mastectomy: implications for
postmastectomy radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62: 1035-9.
• Jakub JW, Pendas S, Reintgen DS. Current status of sentinel lymph node mapping and biopsy:
facts and controversies. Oncologist 2003; 8(1):59-68.
• Jeruss JS, Winchester DJ, Sener SF et al. Axillary recurrence after sentinel node biopsy. Ann
Surg Oncol 2005; 12(1):34-40.
• Johansen J, Overgaard J, Blichert-Toft M, Overgaard M. Treatment of morbidity associated with
the management of the axilla in breast-conserving therapy. Acta Oncol 2000; 39: 349-54.
• Johnson CH, van Heerden JA, Donahue JH, Kirk Martin J, Jackson IT, Ilstrup DM. Oncological
aspects of immediate breast reconstruction following mastectomy for malignancy. Arch Surg 1998;
124: 819-23.
• Jugendburg M, Disa JJ, Pusic AL, Cordeiro PG. Impact of radiotherapy on breast reconstruction.
Clin Plast Surg 2007 Jan;34(1):29-37
• Julian TB, Land SR, Fourchotte V, Haile SR, Fisher ER, Mamounas EP, Costantino JP, Wolmark
N. Is Sentinel Node Biopsy Necessary in Conservatively Treated DCIS? Ann Surg Oncol. 2007
Aug;14(8):2202-8.
• Jung BF, Ahrendt GM, Oaklander AL, Dworkin RH. Neuropathic pain following breast cancer
surgery: proposed classification and research update. Pain 2003; 104: 1-13.
• Katz A. Local recurrence rate after MRM and 4 x AC. J.Clin.Onc 2000 18(15) 2817-27
• Kearny T, Morrow M. Effect of re-excision on the success of breast conserving therapy. Ann Surg
Oncol 1995; 2: 303.
• Knauer M, Konstantiniuk P, Haid A, Wenzl E, Riegler-Keil M, Postlberger S et al. Multicentric
breast cancer: a new indication for sentinel node biopsy--a multi-institutional validation study. J
Clin Oncol 2006; 24:3374-3380.
• Kodama H, Nio Y, Iguchi C, Kan N. Ten-year follow-up results of a randomised controlled study
comparing level-I vs level-III axillary lymph node dissection for primary breast cancer. Br J Cancer
2006; 95: 811-6.
• Konstantiniuk P, Schrenk P, Reitsamer R, Koeberle-Wuehrer R, Tausch C, Roka S et al. A
nonrandomized follow-up comparison between standard axillary node dissection and sentinel
node biopsy in breast cancer. Breast 2007.
• Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, Brown AM, Harlow SP, Ashikaga T et al. Technical outcomes
of sentinel-lymph-node resection and conventional axillary-lymph-node dissection in patients with
clinically node-negative breast cancer: results from the NSABP B-32 randomised phase III trial.
Lancet Oncol 2007; 8(10):881-888.
• Kroll SS, Ames F, Singletary SE, Schusterman MA. The oncologic risks of skin preservation at
mastectomy when combined with immediate reconstruction of the breast. Surg Gynaecol Obstet
1991; 172: 17-20.
• Kroll SS, Coffey JA, Winn RJ, Schusterman MA. A Comparison of factors affecting aesthetic
outcomes of TRAM flap breast. Plast Reconstr Surg 1995; 96: 860-4.
• Kroll SS, Schusterman MA, Tadjalli HE, Singletary SE, Ames FC. Risk of recurrence after
treatment of early breast cancer with skin-sparing mastectomy. Ann Surg Oncol 1997; 4: 193-7.
• Kroman N, Holtveg H, Wohlfahrt J, Jensen MB, Mouridsen HT, Blichert-Toft M, Melbye M. Effect
of breast-conserving therapy versus radical mastectomy on prognosis for young women with
breast carcinoma. Cancer. 2004;100:688-93
• Kuijt GP, van de Poll-Franse LV, Voogd AC, Nieuwenhuijzen GA, Roumen RM. Survival after
negative sentinel lymph node biopsy in breast cancer at least equivalent to after negative
extensive axillary dissection. Eur J Surg Oncol 2007; 33:832-837.
• Kurtz J, Amalric R, Brandone H, Ayme Y, Jacquemier J, Pietra JC, et al. Local recurrence after
breast conservative surgery and radiotherapy: frequency, time course, and prognosis. Cancer
1989; 63: 1912-7.
• Kuske RR, Schuster R, Klein E, Young L, Perez CA, Fineberg B. Radiotherapy and breast
reconstruction: Clinical results and dosimetry. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21: 399-446.
• Kuske RR, Winter K, Arthur D, Bolton AJ, Rabinovitch, White J, et al. A phase I/II trial of
- 105 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
brachytherapy alone following lumpectomy for select breast cancer: Toxicity analysis of Radiation
Therapy Oncology Group 95-17. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: S87(Abstr.)
• Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn Lymfoedeem. Utrecht, CBO, 2002.
• Lakhani SR, Audretsch W, Cleton-Jensen AM, Cutuli B, Ellis I, Eusebi V, Greco M, Houslton RS,
Kuhl CK, Kurtz J, Palacios J, Peterse H, Rochard F, Rutgers E; EUSOMA. The management of
lobular carcinoma in situ (LCIS). Is LCIS the same as ductal carcinoma in situ (DCIS)? Eur J
Cancer. 2006;42(14):2205-11.
• Lambert LA, Ayers GD, Meric-Bernstam F. Validation of a breast cancer nomogram for predicting
nonsentinel lymph node metastases after a positive sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol 2007;
14(8):2422-2423.
• Lambert PA, Kolm P, Perry RR: parameters that predict nipple involvement in breast cancer J Am
Coll Surg (2000) 191:354-359
• Langer I, Marti WR, Guller U, Moch H, Harder F, Oertli D et al. Axillary recurrence rate in breast
cancer patients with negative sentinel lymph node (SLN) or SLN micrometastases: prospective
analysis of 150 patients after SLN biopsy. Ann Surg 2005; 241(1):152-158.
• Le Vu B, Dumortier A, Guillaume MV, Mouresse H, Efficacy of massage and mobilization of the
upper limb after surgical treatment of breast cancer. Bull Cancer 1997; 84: 957-61.
• Lin A, Abu-Isa E, Griffith KA, Ben-Josef E. Toxicity of radiotherapy in patients with collagen
vascular disease. Cancer 2008 May 27. [Epub ahead of print]
• Lin P, Allison D, Wainstock J, Miller KD, Dooley WC, Friedman N, et al. Impact of axillary lymph
node dissection on the therapy of breast cancer patients. J Clin Oncol 1993; 11: 1536.
• Louis-Sylvestre C, Clough K, Asselain B, Vilcoq JR, Salmon RJ, Campana F, et al. Axillary
treatment in conservative management of operable breast cancer: dissection or radiotherapy?
Results of a randomized study with 15 years of follow-up. J Clin Oncol 2004; 22: 97-101.
• Luini A, Galimberti V, Gatti G, Arnone P, Vento AR, Trifiro G et al. The sentinel node biopsy after
previous breast surgery: preliminary results on 543 patients treated at the European Institute of
Oncology. Breast Cancer Res Treat 2005; 89:159-163.
• Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, Benson AB, III, Bodurka DC, Burstein HJ et al. American
Society of Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in earlystage
breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:7703-7720.
• Mandelblatt JS, Edge SB, Meropol NJ, Senie R et al. Predictors of long-term outcomes in older
breast cancer survivors: perceptions versus patterns of care. J Clin Oncol 2003; 21: 855-63.
• Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, Goyal A, Newcombe RG, Dixon JM et al. Randomized
multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast
cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst 2006; 98(9):599-609.
• Mark RJ, Zimmerman RP, Greif JM. Capsular contracture after lumpectomy and radiation therapy
in patients who have undergone uncomplicated bilateral augmentation mammoplasty. Radiology
1996; 200: 621-5.
• Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast
cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97(3):188-194
• McCormick B, Rosen PP. Kinne D, Cox L, Yahalom J. DCIS: an analysis of local control after
conservation surgery and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21: 289-92.
• McCulley SJ, Macmillan RD Planning and use of therapeutic mammoplasty- Nottingham approach
Br.J. Plast.Surg. 2005;58:889-901
• McKay C, Hart CL, Erbacher G. Objectivity and accuracy of mammogram interpretation using the
BI-RADS final assessment categories in 40- to 49-year-old women. J Am Osteopath Assoc 2000;
100: 615-20.
• Meijnen P, Oldenburg HS, Loo CE, Nieweg OE, Peterse JL, Rutgers EJ. Risk of invasion and
axillary lymph node metastasis in ductal carcinoma in situ diagnosed by core-needle biopsy. Br J
Surg. 2007;94(8):952-6.
• Merson M, Andreola S, Galimberti V, et al. Breast carcinoma presenting as axillary metastases
without evidence of a primary tumor. Cancer 1992; 70: 504.
• Mokbel K, Cutuli B. Heterogeneity of ductal carcinoma in situ and its effects on management.
Lancet Oncol. 2006;7(9):756-65.
• Morrow M, Punglia RS, Winer EP, Harris JR. Local therapy and survival in breast cancer N Engl J
Med. 2007 Jun 7;356(23):2399-405
• Naik AM, Fey J, Gemignani M, Heerdt A, Montgomery L, Petrek J et al. The risk of axillary relapse
after sentinel lymph node biopsy for breast cancer is comparable with that of axillary lymph node
dissection: a follow-up study of 4008 procedures. Ann Surg 2004; 240:462-468.
- 106 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• National Institutes of Health Consensus Conference. Treatment of early stage breast cancer.
JAMA 1991; 265-391.
• Nixon AJ, Neuberg D, Hayes EF, Gelman R, Connolly JL, Schnitt S, et al. Relationship of patients
age to pathologic features of the tumor and prognosis for the patients with stage I and II breast
cancer. J Clin Oncol 1994; 12: 888-94.
• Noone RB, Frazier TG, Noone GC, Blanchet NP, Murphy JB, Rose D. Recurrence of the breast
carcinoma following immediate reconstruction: a review. Plast Reconstr Surg 1994; 93: 96-106.
• Noone RB. A review of the possible health implications of silicone breast implants. Cancer 1997;
79: 1747-56.
• Nyren O, Yin L, Josefsson S, McLaughin JK, Blot WJ, Enquist M, Hakelius L, Boice JD, Adami
HO. Risk of connective tissue disease and related disorders among women with breast implants; a
nation wide retrospective cohort study in Sweden. Br Med J 1998; 316: 417-22.
• Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, Speers CH, Coldman AJ, Norris BD, Davis GJ, Chia SK, and
Gelmon KA: Population-Based Validation of the Prognostic Model ADJUVANT! for Early Breast
Cancer, JCO 2005; 23(12): 2716-25
• Omlin, M. Amichetti et al. Boost radiotherapy in young women with ductal carcinoma in situ: a
multicentre, retrospective study of the Rare Cancer Network, Lancet Oncol 7 (2006), pp. 652-656.
• Orr RK. The impact of prophylactic axillary node dissection on breast cancer survival--a Bayesian
meta-analysis. Ann Surg Oncol 1999; 6:109-116.
• Ottesen GL, Graversen HP, Blichert-Toft M, Christensen IJ, Andersen JA. Carcinoma in situ of the
female breast. 10 year follow-up results of a prospective nationwide study. Breast Cancer Res
Treat 2000; 62: 197-210.
• Overgaard M, Nielsen HM, Overgaard J. Is the benefit of postmastectomy irradiation limited to
patients with four or more positive nodes, as recommended in internationale consensus reports? A
subgroup analysis of the DBCG 82 b&c randomized trials. Radiother Oncol 2007; 82: 247-53.
• Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, Rose C, Andersson M, Bach F, et al. Postoperative
radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant
chemotherapy. N Engl J Med 1997; 337: 949-55.
• Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, Hansen PS, Rose C, Andersson M, et al. Postoperative
radiotherapy in high risk postmenopausal breast cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish
Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet 1999; 353: 1641-8.
• Owen JR, Ashton A, Bliss JM, Homewood J, Harper C, Hanson J, et al. Effect of radiotherapy
fraction size on tumour control in patients with early-stage breast cancer after local tumour
excision: long-term results of a randomised trial. Lancet Oncol 2006; 7: 467-71
• Ozmen V, Muslumanoglu M, Cabioglu N, Tuzlali S, Ilhan R, Igci A et al. Increased false negative
rates in sentinel lymph node biopsies in patients with multi-focal breast cancer. Breast Cancer Res
Treat 2002; 76(3):237-244.
• Park C, Mitsumori M, Noxon A, Recht A, Connolly J, Gelman R, et al. Outcome at 8 years after
breast conserving surgery and radiation therapy for invasive carcinoma: influence of margins and
systemic adjuvant therapy. J Clin Oncol 2000; 18: 1668-775.
• Perera F, Yu E, Engel J, Holliday R, Scott L, Chisela F, et al. Patterns of breast recurrence in a
pilot study of brachytherapy confined to the lumpectomy site for early breast cancer with six years
minimum follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: 1239-46.
• Peterson ME, Schultz DJ, Reynolds C, Solin LJ. Outcomes in breast cancer patients relative to
margin status after treatment with breast conserving surgery and radiation therapy. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1999; 43: 1029-35.
• Petit JY, Veronesi U, Orecchia R, Luini A, Rey P, Intra M, Didier F, Martella S, Rietjens M, Garusi
C, DeLorenzi F,Gatti G, Leon ME, Casadio C Nipple sparing mastectomy in association with
intraoperative radiotherapy( ELIOT) : a new type of mastectomy for breast cancer treatment
Breast Cancer Research and Treatment (2006) 96:47-51
• Petrek JA, Peters MM, Nori S, Knauer C, Kinne DW, Rogatko A. Axillary lymphadenectomy. A
prospective, randomize trial of 13 factors influencing drainage, including early or delayed arm
mobilization. Arch Surg 1990; 3: 378-82.
• Pierce LJ, Levin AM, Rebbeck TR, Ben-David MA, Friedman E, Soloin LJ, et al. Ten-year multiinstitutional
results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage
I/II breast cancer. JCO 2006; 24: 2437-43.
• Poggi MM, Danforth DN, Sciuto LC, Smith SL, Steinberg SM, Liewehr DJ, Menard C, Lippman
ME, Lichter AS, Altemus RM. Eighteen year results in the treatment of early breast carcinoma with
mastectomy versus breast conservation therapy: the National Cancer Institute Randomized Trial.
- 107 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Cancer. 2003 Aug 15;98(4):697-702
• Prognostic importance of occult axillary lymph node micrometastases from breast cancers.
International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. Lancet 1990; 335(8705):1565-1568.
• Pusic A, Thompson TA, Kerrigan CL, Sargeant R, Slezak S, Chang B, Helzlouer KJ. Surgical
options for early stage breast cancer; factors associated with patient choice and postoperative
quality of life. Plast Reconstr Surg 1999; 104: 1325-33.
• Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, Phillips N, Jackson SM, Wilson KS, Knowling MA, Coppin CM,
Weir L, Gelmon K, Le N, Durand R, Coldman AJ, Manji M. Locoregional radiation therapy in
patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the
British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005 Jan 19;97(2):116-26.
• Rahusen FD, Torrenga H, Van Diest PJ et al. Predictive factors for metastatic involvement of
nonsentinel nodes in patients with breast cancer. Arch Surg 2001; 136(9):1059-1063.
• Ravaioli A, Tassinari D, Pasini G, Polselli A, Papi M, Fattori PP, et al. Staging of breast cancer:
what standards should be used in research and clinical practice? Ann Oncol 1998; 9: 1173-7.
• Ravaioli A, Staging of breast cancer: recommended standards. Ann Oncol 2000; 11 S3: 3-6.
• Ravardi-Kashani F, Hayers TG. Male breast cancer: a review of the literature. Eur J Cancer 1998;
34: 1341-7.
• Rayan G, Dawson LA, Bezjak A, Lau A, Fyles AW, Yi QL, et al. Prospective comparison of breast
pain in patients participating in a randomized trial of breast-conserving surgery and tamoxifen with
or without radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: 154-61.
• Reaby LL. Reasons why women who have mastectomy decide to have or not to have breast
reconstruction. Plast Reconstr Surg 1998; 101: 1810-18.
• Recht A, Edge SB, Solin LJ, Robison DS, Estabrook A, Fine RE, et al for the American Society of
Clinical Oncology. Postmastectomy radiotherapy: Clinical practice guidelines of the American
Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001; 5: 1539-69.
• Recht A, Gray R, Davidson NE, Fowble BL, Solin LJ, Cummings FJ, et al. Locoregional failure 10
years after mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen without irradiation:
experience of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1999; 6: 1689-700.
• Recht A, Pierce SM, Abner A, Vicini F, Osteen RT, Love SM et al. Regional nodal failure after
conservative surgery and radiotherapy for early-stage breast carcinoma. J Clin Oncol 1991;
9(6):988-996.
• Reitsamer R, Peintinger F, Prokop E, Rettenbacher L, Menzel C. 200 Sentinel lymph node
biopsies without axillary lymph node dissection -- no axillary recurrences after a 3-year follow-up.
Br J Cancer 2004; 90(8):1551-1554.
• Rietjens M, Urban CA, Rey PC, Mazzarol G, Maisonneuve P, Garusi C, Intra M, Yamaguchi S,
Kaur N, De Lorenzi F, Matthes AGZ, Zurrida S, Petit JY Long term oncological results of breast
conservative treatment with oncoplastic surgery The Breast 2007 16, 387-395
• Robson M, Levin D, Federici M, Satagopan J, Bogolminy F, Heerdt A, et al. Breast conservation
therapy for invasive breast cancer in Ashkenazi women with BRCA gene founder mutations. JNCI
1999; 91: 2112-7
• Rodier JF, Velten M, Wilt M, Martel P, Ferron G, Vaini-Elies V et al. Prospective multicentric
randomized study comparing periareolar and peritumoral injection of radiotracer and blue dye for
the detection of sentinel lymph node in breast sparing procedures: FRANSENODE trial. J Clin
Oncol 2007; 25:3664-3669.
• Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C, Coquard R, Montbarbon X, Ardiet JM, et al. Role of a 10-Gy
boost in the conservative treatment of early breast cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 963-8.
• Rosato FE, Horton Ce, Maxwell GP. Post mastectomy breast reconstruction. Curr Probl Surg
1980; 17: 585-629.
• Rosenquist S, Sandelin K, Wickman M. Patients' physological and cosmetic experience after
immediate reconstruction. Eur J Surg Oncol 1996; 22: 262-6.
• Rosing DK, Dauphine CE, Vargas MP et al. Axillary regional recurrence after sentinel lymph node
biopsy for breast cancer. Am Surg 2006; 72(10):939-942.
• Rowland JH, Dioso J, Holland JC, Chaglassian T, Kinne D. Breast reconstruction after
mastectomy : Who seeks it, who refuses? Plast Reconstr Surg 1995; 95: 812-22.
• Rubin DI, Schonberg PJ, Shepperd RF, Panneton JM. Arteritis and brachial plexus neuropathy as
delayed complications of radiation therapy. Mayo Clin Proc 2001; 76: 849-52.
• Rusby JE, Brachtel EF, Taghian A, Michaelson JS, Koerner FC, Smith B Microscopic anatomy
within the nipple: implications for nipple-sparing mastectomy Am J Surg( 2007) 194: 433-437
• Rutgers EJ. Quality control in the locoregional treatment of breast cancer. Eur J Cancer 2001; 37:
- 108 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
447-53.
• Rutgers EJ. Sentinel node procedure in breast carcinoma: a valid tool to omit unnecessary axillary
treatment or even more? Eur J Cancer 2004; 40:182-186.
• Samant R, Ganguly P. Staging investigations in patients with breast cancer: the role of bone
scans and liver imaging. Arch Surg 1999; 134: 551-3.
• Sandelin K, Billgren AM, Wickman M. Management, morbidity, and oncologic aspects in 100
consecutive patients with immediate breast reconstruction. Ann Surg Oncol 1998; 5: 159-65.
• Sandrucci S, Casalegno PS, Percivale P, Mistrangelo M, Bombardieri E, Bertoglio S. Sentinel
lymph node mapping and biopsy for breast cancer: a review of the literature relative to 4791
procedures. Tumori 1999; 85:425-434.
• Sarrazin D, Le M, Rouesse J, Contesso J, Petit JY, Lacour J, et al. Conservative treatment versus
mastectomy in breast cancer tumors with macroscopic diameter of 20 millimetres or less. The
experience of the Institut Gustave-Roussy, Cancer 1984; 53: 1209-13.
• Schinkelshoek M, Guinee N, Hohner S, Zandveld C, Wagenaar RC. Vroege versus late start van
fysiotherapie na een mammaprocedure met OKD. Research synthese en landelijke enquête. Ned
T Fysiother 1998; 108: 120-7.
• Schmidt-Ullrich R, Wazer D, DiPetrillo T, Marchant DJ, Smith TJ, Safaii H, et al. Breast
conservation therapy for early stage breast carcinoma with outstanding local control rates; a case
for aggressive therapy to the tumor bearing quadrant. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 545-
52.
• Schneidereit NP, Davis N, Mackinnon M, Speers CH, Truong PT, Olivotto IA. T1a breast
carcinoma and the role of axillary dissection. Arch Surg. 2003 Aug;138(8):832-7.
• Schnitt S, Conolly J, Khettry U, Mazoujian G, Brenner M, Silver B, et al. Pathologic findings on
reexcision of the primary site in breast cancer pattients considered for treatment for primary
radiation therapy. Cancer 1987; 59: 675-81.
• Schule J, Frisell J, Ingvar C, Bergkvist L. Sentinel node biopsy for breast cancer larger than 3 cm
in diameter. Br J Surg 2007; 94(8):948-951.
• Schultz I, Barhaolm M, Grondal S. Delayed shoulder exercises in reducing seroma frequency after
modified radical mastectomy: a prospective randomized study. Ann Surg Oncol 1997; 293-7.
• Schulze T, Mucke J, Markwardt J, Schlag PM, Bembenek A. Long-term morbidity of patients with
early breast cancer after sentinel lymph node biopsy compared to axillary lymph node dissection.
J Surg Oncol 2006; 93(2):109-119.
• Schwartz GF, Solin LJ, Olivotto IA, Ernster VL, Pressman PI. Consensus Conference on the
treatment of In Situ Ductal Carcinoma of the Breast. Cancer 2000; 88: 946-54.
• Seidman JD, Schnaper LA, Aisner SC. Relationship of size of the invasive component of the
primary breast cancer to axillary lymph node metastasis. Cancer 1995; 75: 65-71.
• Siesling S, van de Poll-Franse LV, Jobsen JJ, Repelaer van Driel OJ, Voogd AC; Explanatory
factors for variation in the use of breast conserving surgery and radiotherapy in the Netherlands,
1990-2001; Breast. 2007 Dec;16(6):606-14. Epub 2007 Jun 28
• Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, Waisman JR, Lewinsky BS, Martino S, et al. The influence
of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 1999; 340:
1455-61.
• Silverstein MJ, Lagios MD, Martino S, Lewinsky BS, Craig PH, Beron PJ, et al. Outcome after
invasive local recurrence in patients with ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 1998;
16: 1367-73.
• Simpson PT, Gale T, Fulford LG, Reis-Filho JS, Lakhani SR. The diagnosis and management of
pre-invasive breast disease pathology of atypical lobular hyperplasia and lobular carcinoma in
situ'. Breast Cancer Res 2003; 5: 258-62.
• Smidt ML, Janssen CM, Kuster DM, Bruggink ED, Strobbe LJ. Axillary recurrence after a negative
sentinel node biopsy for breast cancer: incidence and clinical significance. Ann Surg Oncol 2005;
12(1):29-33.
• Smith BD, Gross CP, Smith GL, Galusha DH, Bekelman JE, Haffty BG. Effectiveness of radiation
therapy for older women with early breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2006 May 17;98(10):681-90
• Sobin LH. TNM, sixth edition: new developments in general concepts and rules. Semin Surg
Oncol 2003; 21: 19-22.
• Solin LJ, Kurtz J, Fourquet A, Amalric R, Recht A, Bornstein BA, et al. Fifteen-year results of
breast-conserving surgery and definitive breast irradiation for the treatment of ductal carcinoma in
situ of the breast. J Clin Oncol 1996; 14: 754-63.
• Spear LS, Onyewu C. Staged breast reconstruction with saline-filled implants in the irradiated
- 109 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
breast: recent trends and therapeutic implications. Plast Reconstr Surg 2000; 105: 930-42.
• Spiegel AJ, Butler CE Recurrence following treatment of ductal carcinoma in situ with skin-sparing
mastectomy and immediate breast reconstruction Plast Reconstr Surg. 2003 Feb;111(2):706-11
• Stevens LA, McGrath MH, Druss RG, Kister SJ, Gump FE, Forde KA. The psychological impact of
immediate breast reconstruction for women with early breast cancer. Plast Reconstr Surg 1984;
73: 619-26.
• Straus K, Lichter A, Lippman M, Danforth D, Swain S, Cowan K, et al. Results of the National
Cancer Institute early breast cancer trial. J Natl Cancer Inst Monogr 1992; 11: 15-8.
• Susini T, Nori J, Vanzi E, Livi L, Pecchioni S, Bazzocchi M et al. Axillary ultrasound scanning in
the follow-up of breast cancer patients undergoing sentinel node biopsy. Breast 2007; 16(2):190-
196.
• Tafra L. The learning curve and sentinel node biopsy. Am J Surg 2001; 182:347-350.
• Taghian A, Jeong JH, Mamounas E, Anderson S, Bryant J, Deutsch M, et al. Patterns of
locoregional failure in patients with operable breast cancer treated by mastectomy and adjuvant
chemotherapy with or without tamoxifen and without radiotherapy: results from five National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project randomized clinical trials. J Clin Oncol 2004; 22:
4247-54.
• Tanis PJ, Nieweg OE, Hart AA, Kroon BB. The illusion of the learning phase for lymphatic
mapping. Ann Surg Oncol 2002; 9:142-147.
• Taylor CW, McGale P, Darby SC. Cardiac risks of breast-cancer radiotherapy: a contemporary
view. J. Clin. Oncol. (2006), 18, pp. 236 - 246
• Taylor CW, Nisbet A, McGale P, Darby SC. Cardiac exposures in breast cancer radiotherapy:
1950s-1990s. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. (2007), 69 (5), pp. 1484-95.
• Taylor ME, Perez CA, Halverson KJ, Kuske RR, Philpott GW, Garcia DM, Mortimer JE et al.
Factors influencing cosmetic results after conservation therapy for breast cancer Int. J. Radiation
Biol. Phys. 1995; 31(4) 753-764
• Tengrup I, Tennvall-Nittby L, Christiansson I, Laurin M. Arm morbidity after breast-conserving
therapy for breast cancer. Acta Oncol 2000; 39: 393-7.
• Thomas A. Buccholz, MD. Partial breast irradiation-is it ready for prime time? Int J Radiat Onc Biol
Phys 2003; 57: 1214-6.
• Torrenga H, Fabry H, van dS, Jr., Van Diest PJ, Pijpers R, Meijer S. Omitting axillary lymph node
dissection in sentinel node negative breast cancer patients is safe: a long term follow-up analysis.
J Surg Oncol 2004; 88:4-7.
• Tousimis E, Van Zee KJ, Fey JV, Hoque LW, Tan LK, Cody HS, III et al. The accuracy of sentinel
lymph node biopsy in multicentric and multifocal invasive breast cancers. J Am Coll Surg 2003;
197(4):529-535.
• Tran NV, Evans GRD, Kroll SS, Baldwin BJ, Miller MJ, Reece GP, Robb GL. Postoperative
adjuvant irradiation: effects on transverse rectus abdominis muscle flap breast reconstruction.
Plast Reconstr Surg 2000; 106: 313-20.
• Trisal V, Qian D, Wagman LD. Axillary recurrence in DCIs: is axillary lymphadenectomy
warranted? Am Surg 2004; 70(10):876-880.
• Truong PT, Woodward WA, Thames HD, Ragaz J, Olivotto IA, Buchholz TA. The ratio of positive
to excised nodes identifies high-risk subsets and reduces inter-institutional differences in
locoregional recurrence risk estimates in breast cancer patients with 1-3 positive nodes: an
analysis of prospective data from British Columbia and the M.D. Anderson Cancer Center. Int J
Radiation Oncology Biol Phys 2007; 1: 59-65.
• Turner RR, Chu KU, Qi K et al. Pathologic features associated with nonsentinel lymph node
metastases in patients with metastatic breast carcinoma in a sentinel lymph node. Cancer 2000;
89(3):574-581.
• UICC. TNM-classification of malignant tumours. 6th edition, Geneva, 2002.
• UKCCCR DCIS Working Party* on behalf of DCIS trialists in the UK, Australia, and New Zealand.
Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the
breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 95-
102.
• Valagussa P, Bonadonna G, Veronesi U. Patterns of relapse and survival following radical
mastectomy: analysis of 716 consecutive patients. Cancer 1978; 41: 1170-8.
• van der Ent FW, Kengen RA, van der Pol HA, Povel JA, Stroeken HJ, Hoofwijk AG. Halsted
revisited: internal mammary sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Ann Surg 2001; 234: 79-
84.
- 110 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Van der Hoeven JJM, Krak N, Boom RPA, Meijer S, Teule GJJ. The impact of preoperative
staging in breast cancer. Is there a place for new diagnostic procedures? Breast Cancer Res Treat
1999; 57: 129.
• van der Ploeg IM, Kroon BB, Antonini N, Valdés Olmos RA, Rutgers EJ, Nieweg OE. Axillary and
extra-axillary lymph node recurrences after a tumor-negative sentinel node biopsy for breast
cancer using intralesional tracer administration. Ann Surg Oncol. 2008 Apr;15(4):1025-31
• Van Deurzen CHM, van Hillegersberg R, Hobbelink MGG, Seldenrijk CA, Koelemij R, van Diest
PJ. Predictive value of tumor load in breast cancer sentinel lumph nodes for second echelon
lymph node metastases. Cellular Oncology 2007;29:497-505.
• Van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, Legrand C, Sylvester RJ, Tong D, et al. Long-term
results of a randomised trial comparing breast conserving therapy with mastectomy: EORTC
10801 trial. J Natl Can Inst 2000; 92: 1143-50.
• van Rijk MC, Nieweg OE, Rutgers EJ, Oldenburg HS, Olmos RV et al. Sentinel node biopsy
before neoadjuvant chemotherapy spares breast cancer patients axillary lymph node dissection.
Ann Surg Oncol 2006; 13:475-479.
• van Rijk MC, Tanis PJ, Nieweg OE, Olmos RA, Rutgers EJ, Hoefnagel CA et al. Clinical
implications of sentinel nodes outside the axilla and internal mammary chain in patients with
breast cancer. J Surg Oncol 2006; 94:281-286.
• Van Tienhoven G, Borger JH, Passchier DH, Hart AAM, Rutgers EJ, van Dongen JA, et al. The
prognostic significance of the apex positive axillary biopsy in clinically operable breast cancer. Eur
J Cancer 1995; 31: 1965-8.
• van Tienhoven, G., A. C. Voogd, et al. (1999). "Prognosis after treatment for loco-regional
recurrence after mastectomy or breast conserving therapy in two randomised trials (EORTC
10801 and DBCG-82TM). EORTC Breast Cancer Cooperative Group and the Danish Breast
Cancer Cooperative Group." Eur J Cancer 35(1): 32-8.
• Van Wely BJ, Strobbe LJ, Smidt M, De Kievit IM. Fout negatieve sentinel lymph node biopsie;
follow up van 391 sentinel lymph node negatieve
• Vandeweyer E, Hertens D, Nogaret JM, Deraemaecker R. Immediate breast reconstruction with
saline filled implants: no interference with the oncologic outcome ? Plast Reconstr Surg 2001; 107:
1409-12.
• Vaughan A, Dietz JR, Aft R. Gillanders WE, Eberlein TJ, Freer P, Margenthaler JA. Scientific
Presentation Award. Patterns of local breast cancer recurrence after skin-sparing mastectomy and
immediate breast reconstruction. Am J Surg 2007 Oct;194(4): 438-43
• Verkooijen HM; Core Biopsy After Radiological Localisation (COBRA) Study Group. Diagnostic
accuracy of stereotactic large-core needle biopsy for nonpalpable breast disease: results of a
multicenter prospective study with 95% surgical confirmation. Int J Cancer 2002; 99: 853-9.
• Veronesi U, Banfi A, Salvadori B, Luini A, Saccozzi R, Zucali R, et al. Breast conservation is the
treatment of choice in small breast cancer: longterm results of a randomized trial. Eur J Cancer
1990; 26: 668-70.
• Veronesi U, Cascinelli N, Bufalino R, Morabito A, Greco M, Galluzzo D et al. Risk of internal
mammary lymph node metastases and its relevance on prognosis of breast cancer patients. Ann
Surg 1983; 198:681-684.
• Veronesi U, Galimberti V, Mariani L, Gatti G, Paganelli G, Viale G et al. Sentinel node biopsy in
breast cancer: early results in 953 patients with negative sentinel node biopsy and no axillary
dissection. Eur J Cancer 2005; 41(2):231-237.
• Veronesi U, Gatti G, Luini A, Intra M, Ciocca M, Sanchez D, et al. Full-dose intraoperative
radiotherapy with electrons during breast-conserving surgery. Arch Surg 2003; 138: 1253-6.
• Veronesi U, Luini A, Galimberti V, Zurrida S. Conservation approaches for the management of
stage I/II carcinoma of the breast: Milan Cancer Institute trials. World J Surg 1994; 18: 70-5.
• Veronesi U, Marubini L, Valagussa P, Zucali R. The dissection of internal mammary nodes does
not improve the survival of breast cancer patients. 30-years results of a randomised trial. Eur J
Cancer 1999; 35: 1320-5.
• Veronesi U, Paganelli G, Viale G, Luini A, Zurrida S, Galimberti V et al. Sentinel-lymph-node
biopsy as a staging procedure in breast cancer: update of a randomised controlled study. Lancet
Oncol 2006; 7:983-990.
• Veronesi U, Paganelli G, Viale G, Luini A, Zurrida S, Galimberti V, et al. A randomized comparison
of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003; 349:
546-53.
• Veronesi U, Salvadori B, Luini A, Greco M, Saccozzi R, del Vecchio M, Mariani L, Zurrida S, Rilke
- 111 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
F. Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast. Long-term
results of three randomised trials on 1,973 patients. Eur J Cancer. 1995 Sep;31A(10):1574-9
• Viani GA, Stefano EJ, Afonso SL, De Fendi LI, Soares FV, Leon PG, Guimaraes FS. Breastconserving
surgery with or without radiotherapy in women with ductal carcinoma in situ: a metaanalysis
of randomized trials. Radiat Oncol. 2007 Aug 2;2(1):28.
• Vicini F, Arthur D, Polgar C, Kuske R. Defining the efficacy of accelerated partial breast irradiation:
the importance of proper patient selection, optimal quality assurance, and common sense. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: 1210-3.
• Vinh-Hung V, Verschraegen C. Breast-conserving surgery with or without radiotherapy: pooledanalysis
for risks of ipsilateral breast tumor recurrence and mortality. J Natl Cancer Inst 2004; 96:
115-21.
• Vinh-Hung V, Voordeckers M, Van de Steene J, Soete G, Lamote J, Storme G. Omission of
radiotherapy after breast-conserving surgery: survival impact and time trends. Radiother Oncol
2003; 67: 147-58.
• Voogd AC, Repelaer van Driel OJ, Roumen RMH, Crommelin MA, van Beek MW, Coebergh JW.
Changing attitudes towards breast conserving therapy of early breast cancer in the south-eastern
Netherlands. Eur J Cancer 1997; 23: 134-8.
• Voogd AC, van Oost FJ, Rutgers EJ, Elkhuizen PH, van Geel AN,Scheijmans LJ et al. Long-term
prognosis of patients with local recurrence after conservative surgery and radiotherapy for early
breast cancer. Eur J Cancer 2005; 41: 2637-44.
• Voogd AC, van Tienhoven G, Peterse HL, Crommelin MA, Rutgers EJ, van de Velde CJ, et al.
Local recurrence after breast conserving treatment for early stage breast cancer; detection,
treatment and outcome in 266 patients. Cancer 1999; 85: 437-46.
• Voogd AC, Ververs JMMA, Vingerhoets AJJM, Roumen RMH, Coebergh JWW, Crommelin MA.
Lymphoedema and reduced shoulder function as indicators of quality of life after axillary lymph
node dissection for invasive breast cancer. Br J Surg 2003; 90: 76-81.
• Voogd, A. C., M. Nielsen, et al. (2001). "Differences in risk factors for local and distant recurrence
after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: pooled results of
two large European randomized trials." J Clin Oncol 19(6): 1688-97.
• Vrieling C, Collette L, Fourquet A, Hoogenraad WJ, Horiot JC, Jager JJ, et al. The influence of the
boost in breast-conserving therapy on cosmetic outcome in the EORTC 'boost versus no boost'
trial. EORTC RBCCG. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 677-85.
• Vrieling C. The beauty of the breast [dissertation]. Amsterdam: Vrije Universiteit; 2001.
• Wallgren A, Bonetti M, Gelber RD, Goldhirsch A, Castiglione-Gertsch M, Holmberg SB, Lindtner J,
Thürlimann B, Fey M, Werner ID, Forbes JF, Price K, Coates AS, Collins J; International Breast
Cancer Study Group Trials I through VII. Risk factors for locoregional recurrence among breast
cancer patients: results from International Breast Cancer Study Group Trials I through VII. J Clin
Oncol. 2003 Apr 1;21(7):1205-13
• Wallner P, Arthur D, Bartelink H, Connolly J, Edmundson G, Giuliano A, et al. Workshop on partial
breast irradiation: state of the art and the science, Bethesda, MD, December 8-10, 2002. J Natl
Cancer Inst 2004; 96: 175-84.
• Wazer DE, DiPetrillo T, Schmidt-Ullrich R, Weld L, Smith TJ, Marchant DJ, et al. Factors
influencing cosmetic outcome and complication risk after conservative surgery and radiation
therapy for early stage breast cancer. J Clin Oncol 1992; 10: 356-63.
• Wellisch DK, Schain WS, Noone RB, Little JW,III. Psychosocial correlates of immediate versus
delayed reconstruction of the breast. Plast Reconstr Surg 1985; 76: 713-8.
• Whelan T, MacKenzie R, Julian J, Levine M, Shelley W, Grimard L, et al. Randomized trial of
breast irradiation schedules after lumpectomie for women with node-negative breast cancer. J Natl
Cancer Inst 2002; 94: 1143-50.
• Whelan TJ, Julian J, Wright J, Jadad AR, Levine ML. Does locoregional radiation therapy improve
survival in breast cancer? A meta-analysis. J Clin Oncol 2000; 18: 1220-9.
• Whelan TJ, Levine M, Julian J, Kirkbride P, Skingley P. The effects of radiation therapy on quality
of life of women with breast carcinoma: results of a randomized trial. Ontario Clinical Oncology
Group. Cancer 2000; 88: 2260-6.
• Wingate L, Croghan I, Natarajan N, Michalek AM, Jordan C. Rehabilitation of the mastectomy
patient: a randomized blind, prospective study. Arch Phys Med Rehab 1989; 21-4.
• Wingate L. Efficacy of physical therapy for patients who have undergone GRMs. Physical Therapy
1985; 65: 896-900.
• Wittekind C, Compton CC, Greene FL, Sobin. TNM residual tumor classification revisited. Cancer
- 112 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
2002; 94: 2511-6.
• Wouters MW, van Geel AN, Menke-Pluijmers M, de Kanter AY, de Bruin HG, Verhoog L,
Eggermont AM. Should internal mammary chain (IMC) sentinel node biopsy be performed?
Outcome in 90 consecutive non-biopsied patients with a positive IMC scintigraphy. Breast. 2007
Sep 21
• Zavagno G, Carcoforo P, Franchini Z, Renier M, Barutta L, De Salvo GL et al. Axillary recurrence
after negative sentinel lymph node biopsy without axillary dissection: a study on 479 breast cancer
patients. Eur J Surg Oncol 2005; 31(7):715-720.
• Zhou P, Recht A. Young age and outcome for women with early-stage invasive breast carcinoma.
Cancer 2004 Sep 15;101(6):1264-74.
• Zweifler M, Roderiguez E, Reilly J, Lewis T, Glasberg SB. Breast reconstruction among inner city
women with breast carcinoma. Ann Plast Surg 2001; 47: 53-9.
- 113 -

HOOFDSTUK 4: PATHOLOGIE NA CHIRURGIE
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Inleiding
Een aantal voor therapiekeuze belangrijke gegevens wordt door pathologieonderzoek verschaft.
Criteria en richtlijnen voor het zo uniform en objectief mogelijk vaststellen van deze gegevens worden
vermeld in de volgende onderdelen:
• preoperatieve diagnostiek; zekerstelling van de diagnose carcinoom: zie paragraaf 2.3
• snijrandonderzoek bij MST; indicaties voor aanvullende chirurgie
• stagering door middel van SWK-procedure en/of OKD
• minimale criteria voor de diagnose DCIS; dd DCIS - invasief carcinoom
• bepalen van de pT en de tumorgraad
• bepalingen van hormoonreceptoren en Her2
• beoordeling na neoadjuvante chemo- of endocriene therapie
• minimale pathologie-dataset voor therapie, follow-up en kwaliteitsbeoordeling.
Waar mogelijk zijn deze richtlijnen “evidence-based”; voor een groot deel zijn deze echter
overgenomen uit nationale en internationale adviezen die gebaseerd zijn op “state of the art” ter
verkrijging van een bestendig beleid [Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology,
1995; Henson, 1997; Morrow, 2000; Schnitt, 1992].
4.1 Radicaliteitsbeoordeling bij MST voor invasief carcinoom: indicaties voor
aanvullende chirurgie
De meeste recidieven na MST ontstaan door lokale uitgroei van resttumor. Uitbreiding in snijvlakken is
een van de belangrijkste voorspellers van resttumor. De beoordeling van radicaliteit heeft daarom
belangrijke klinisch-therapeutische consequenties. De keuzen tussen MST of GRM, voor re-excisie
en/of aanpassen van radiotherapie dosis- en veldgrootte, hangen af van de microscopische
radicaliteitsbeoordeling. Hierbij moet worden ingeschat of er resttumor in de mamma is
achtergebleven, of dat invasief carcinoom zal zijn of DCIS, en of het een geringe of aanzienlijke
hoeveelheid kan zijn. Irradicaliteit per se zegt niet zoveel; deze dient te worden:
• gekwalificeerd: beoordeel uitbreiding van zowel invasief carcinoom als DCIS; vermeld van
beide de minimale tumorvrije marge in mm
• gekwantificeerd: beoordeel de uitgebreidheid van de irradicaliteit in mm
• zo mogelijk ook: gelokaliseerd: specificeer de zijde met de krapste marge, of de irradicaliteit.
Uiteraard is snijvlakonderzoek alleen betrouwbaar mogelijk indien het excisiepreparaat in toto,
voorzien van markeringen, wordt ingestuurd, adequaat wordt bewerkt door inkten van de snijvlakken
en coupes gericht worden uitgenomen [Schnitt 1992].
Voor uitnemen van coupes van de resectievlakken, en met name ook beoordeling van de tumor en de
bepaling van optimale gradering, steroidreceptoren en de Her2 is optimale fixatie van groot belang.
Voor optimale bewerking en fixatie heeft het veel voordelen als preparaten vers ontvangen kunnen
worden. Dan kan een protocol gevolgd worden waarbij het preparaat, na inkten van de
resectievlakken (het liefst volgens afspraak met verschillende kleuren), kortdurend wordt gekoeld (2 x
15 min. in aluminiumfolie bij -20°C), in 3 mm dikke plakken wordt gelamelleerd en daarna plat tussen
gazen wordt gefixeerd. Ook vetrijke lobbige snijvlakken zijn dan goed snijdbaar en beoordeelbaar.
Als preparaten door locale omstandigheden niet vers aangeleverd kunnen worden, moet het
laboratorium ervoor zorgen dat het weefsel voldoende kan fixeren; insnijden van preparaten zonder
inkten van resectievlakken moet worden afgeraden, omdat daardoor een betrouwbare beoordeling
van de resectievlakken wordt verhinderd.
In geval van laesies met microcalcificaties wordt aangeraden een specimenfoto van het gelamelleerde
preparaat te laten maken om representatieve coupes te kunnen uitnemen. Ook bij de beoordeling van
snijvlakken is een lamellogram nuttig om bedreigde snijvlakken efficiënt te kunnen samplen.
Een re-excisie of een GRM, is alleen geïndiceerd indien er op grond van de microscopische
bevindingen in de segmentexcisie ingeschat wordt dat er een aanzienlijke tumorrest zal kunnen zijn
achtergebleven, dat dit zal leiden tot verhoogde kans op recidief, en dat re-chirurgie deze kans zal
verminderen. Hiervan is sprake bij:
• invasief carcinoom (of in DCIS component) meer dan focaal reikend in snijvlak
• DCIS reikend tot in snijvlak
- 114 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• een – onverwacht - groeipatroon met satellieten, waarbij de microscopische tumoruitbreiding
de geschatte omvang bij macroscopie en beeldvorming overtreft (met name bij ILC).
Van tumorvrije marges kan gesproken worden indien in een adequaat bewerkt preparaat tumor
nergens in geïnkte snijvlakken reikt. Onduidelijke termen als “dichtbij” of “tot vlak aan” dienen
vermeden te worden. De kans op recidief blijkt alleen verhoogd bij evidente uitbreiding in snijvlakken
[Morrow, 2000].
Van focale uitbreiding in een snijvlak is er sprake als tumor (invasief carcinoom en/of DCIS) in een
beperkt gebied in een geïnkt vlak reikt. Meestal betreft dit een of meer van de radiaire uitlopers van
een stervormig carcinoom. Dit is in principe geen noodzaak tot re-chirurgie. Door aanpassing van
radiotherapie-velden en dosis kan lokale controle bereikt worden.
Bij meer dan focale uitbreiding in een snijvlak reikt tumor in een groot gebied in geïnkt resectievlak.
Arbitrair gesteld is hiervan sprake indien dit meer dan 2 LPF (obj.10 x) zijn. In de meeste gevallen
betreft dit uitgebreid DCIS. Uitbreiding van LCIS in snijvlakken is geen indicatie voor re-chirurgie daar
dit meestal sowieso een diffuse afwijking is waarbij radicaliteit door beperkte excisie moeilijk te
bereiken is, en het risico op recidief bij LCIS beperkt is.
Omdat het moeilijk is de begrippen focaal en meer dan focaal exact te definiëren de volgende
tekeningen ter verduidelijking:
Radicaal Focaal niet radicaal Niet radicaal
→ Radiotherapie → Radiotherapie → Chirurgie
Bij MST van puur DCIS is volledige excisie met een bij microscopisch onderzoek tumorvrije marge
(liefst 1 cm) vereist om risico op een invasief recidief tot een acceptabel minimum te beperken. De
recidief kans hangt af van de wijdte van de vrije marge [Silverstein, 1999].
4.2 Stadiëring door middel van SWK-procedure en/of OKD
Tot voor kort was de OKD een vast onderdeel van de behandeling van operabel invasief
mammacarcinoom. De okselklierstatus is een van de belangrijkste prognostische indicatoren en wordt
daarom gebruikt als leidraad voor het geven van adjuvantesystemische therapie. Daarnaast vormde
de dissectie een deel van de lokale therapie. Bij de SWK-procedure worden selectief één of meer
klieren uitgenomen die als eerste lymfafvloed van tumor draineren. De SWK-status voorspelt de kans
op verdere okselkliermetastasering.
• Indien de SWK geen tumor bevat, is deze kans te verwaarlozen en kan de OKD achterwege
blijven.
• Indien de SWK tumor bevat is een aanvullende okselbehandeling (chirurgisch of radiotherapeutisch)
in principe geïndiceerd.
Gezien het belang van de SWK-status bij de beslissing de oksel wel of niet te behandelen, worden
deze klieren uitvoeriger dan gebruikelijk onderzocht, waarbij gebruik wordt gemaakt van sprongseries
en immunohistochemie. In de verschillende series over resultaten van SWK-status onderzoek zijn er
grote verschillen in de bewerking, met name in het aantal niveaus en de afstand er tussen. Het is
duidelijk dat er een directe relatie is tussen de kans tumor in de SWK aan te treffen en de
uitgebreidheid van onderzoek. Er moet daarbij een keuze gemaakt worden tussen algemene
uitvoerbaarheid en effectiviteit van de SWK bewerking.
- 115 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Puur pragmatisch wordt voor de bewerking van de SWK het volgende geadviseerd:
• lymfklieren tot 0,5 cm geheel insluiten; lymfklieren groter dan 0,5 cm overlangs halveren en
beide helften zo inbedden dat de centrumzijde wordt aangesneden; klieren groter dan 1 cm in
lamellen van 0,2 cm totaal inbedden.
• desgewenst kan vriescoupeonderzoek plaatsvinden, waarbij de SWK voorzichtig dient te
worden aangesneden (ter voorkoming van materiaal verlies) totdat een gehele centrale
doorsnede verkregen is.
• de paraffine blokken worden op tenminste 3 niveaus aangesneden met 250 μm tussenruimte;
van elk niveau wordt een coupe HE gekleurd. Immunohistochemisch onderzoek met
antilichaam tegen keratine (CAM5.2 of AE1/AE3) wordt hieraan toegevoegd in geval van HEnegatieve
SWK.
In de praktijk betekent dit dat vrijwel alle SWK gehalveerd worden en dus op 6 niveau’s worden
aangesneden.
Wat betreft de rapportage van de SWK-status wordt geadviseerd de volgende categorieën te
gebruiken:
Categorie Beleidsconsequenties
SWK vrij van tumor (pN0 (sn)) Geen indicatie voor okselbehandeling
SWK met geïsoleerde tumorcellen (ITC).
(solitaire cellen of celclusters kleiner dan 0,2 Geen indicatie voor okselbehandeling
mm in de randsinus) (pN0 (i+) (sn))
SWK met micrometastase. (een focus groter
dan 0,2 mm en kleiner of gelijk aan 2 mm) Indicatie voor okselbehandeling
(pN1(mi)(sn))
SWK met macrometastase (groter dan 2 mm)
Indicatie voor okselbehandeling
(pN1 (sn));
De SWK-procedure heeft geleid tot een aantal dilemma’s en discussiepunten, waarover (nog) geen
duidelijkheid en consensus bestaat. Dat betreft vooral de definitie van ITC en micrometastasen en de
betekenis ervan. De UICC heeft micrometastase gedefinieerd op basis van omvang: een lymfklier met
een tumorhaard groter dan 0,2 mm en kleiner dan 2 mm. Als er in een SWK een micrometastase
gevonden wordt, is het aan te raden de klier nog dieper in te snijden om uit te sluiten dat het om
macrometastasering gaat. De definitie van ITC is minder duidelijk; de UICC schrijft deze categorie
voor in geval van ’geisoleerde tumorcellen (solitaire tumorcellen of kleine celclusters met een grootste
diameter van niet meer dan 0,2 mm’, en voegt toe dat ‘metastaserende activiteit (bv proliferatie of
stroma reactie) en uitbreiding in het lymfoide stroma ontbreken’.
Wat betreft de stadiëring is er consensus over de betekenis en consequenties van ITC (te
beschouwen als pN0), en macrometastasen (te beschouwen als pN1). Er is discussie over de
prognostische betekenis van micrometastasen in de SWK. Het is bekend dat als een OKD uitsluitend
micrometastasen bevat, de prognostische betekenis daarvan gering is en in multivariate analyse in
vrijwel alle studies wegvalt tegen primaire tumorkenmerken (pT, graad, MAI). In OKDs na een
micrometastase in de SWK worden echter in 10-20 % kliermetastasen gevonden, waarvan ongeveer
⅓ macrometastasen, waardoor up-staging plaatsvindt. Uit stageringsoogpunt is een aanvullende OKD
na een micrometastase in de SWK dus vooral gewenst indien er op grond van de primaire
tumorkenmerken geen indicatie voor adjuvante therapie is.
Voor bereiken van lokale tumorcontrole speelt OKD ook een rol. Een van de onzekerheden van de
SWK procedure is het effect op de locale tumorcontrole. We weten dat het foutnegatief percentage
van de SWK procedure in verschillende series varieert maar gemiddeld omstreeks 5% is. We weten
ook dat de hoeveelheid tumor in de SWK in zekere mate voorspellend is voor de kans op verdere
kliermetastasering. Er is consensus dat aanvullende behandeling van de okselklieren (hetzij door
aanvullende klierdissectie, of met radiotherapie) geïndiceerd is bij het vinden van macrometastasen in
de SWK. Vooralsnog is er ook indicatie voor behandeling bij micrometastasen (in afwachting op
resultaten van trials in Amerika). Over de indicatie bij ITC is echter geen consensus. Over meerdere
series gezien is de kans op tumor in de rest van de okselklieren nog steeds 10-12%, waarbij in
ongeveer de helft van de patiënten dit macrometastasen betreft. Indien er op basis van de primaire
- 116 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
tumorkenmerken geen indicatie voor systeemtherapie bestaat, kan het dus zijn dat patiënten ten
onrechte geen systeemtherapie krijgen indien bij ITC geen klierdissectie wordt gedaan. Er zijn echter
(nog) geen follow-up studies van patiënten met SWK met geïsoleerde tumorcellen die verder geen
behandeling ondergingen.
Bij de OKD dient de patholoog de volgende vragen te beantwoorden:
• aantal onderzochte lymfklieren
• aantal klieren met metastasen en het soort metastasen (macro- (>2 mm), micro- (0,2 - ≤2
mm), ITC (

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Daarom wordt aangeraden invasie uitsluitend te diagnosticeren indien aan de volgende criteria
worden voldaan:
• een haard met de gebruikelijke morfologie van invasief carcinoom
• de haard ligt buiten de losmazige periductale/lobulaire stroma manchet
Uitsluiten van invasie vereist adequate sampling; specimen kleiner dan 4 cm dienen geheel te worden
ingesloten en van grotere specimen tenminste 10 blokken met de tumor, bij voorkeur op geleide van
een specimen lamellogram. Soms wordt geen invasief carcinoom gevonden, terwijl er evidente
tumorembolieën in vaten zijn. In die gevallen dient behandeling als bij invasief carcinoom te volgen.
4.4 Bepalen van de pT en de tumorgraad
De pT is de maximale diameter van de dominante invasieve carcinoomhaard. Deze maat wordt
gebruikt voor stagering, prognosebepaling en therapie-evaluatie en ook voor de indicatie voor
aanvullende therapie. In geval van pT3 is er een indicatie voor aanvullende radiotherapie van de
borstwand en oksel. Bij pN0 en bij patiënten met uitsluitend micrometastasen bepaalt de pT mede de
indicatie voor adjuvante systemische therapie.
De pT wordt bepaald door meting van macroscopisch herkenbare tumor bij voorkeur in het verse
preparaat. Bij stervormig uitstralende tumoren moet alleen de kern gemeten worden. De
macroscopische maat moet vergeleken worden met de microscopische bevindingen in een centrale
doorsnede van de tumor. De grootste maat dient als pT te worden beschouwd [Sobin 2002].
Bij multifocaliteit/multicentriciteit wordt de maximale diameter van het gebied met de foci als pT
gemeten indien deze conflueren. Indien er sprake is van separate foci die door preëxistent
klierweefsel gescheiden worden geldt de diameter van de grootste haard als pT. Omdat de
omslagpunten voor de indicatie voor adjuvante therapie bij 1 en 2 cm liggen, dienen deze maten zo
mogelijk vermeden te worden door exacte metingen in mm.
Van een pT4 tumor is sprake wanneer er ulceratie van de huid is door de tumor, een peau d’orange of
oedeem van de huid (van de gehele huid van de mamma), een inflammatoir aspect van de huid,
metastasen in de huid of ingroei in de borstwand. Een deel van de huidveranderingen is niet goed in
een mastectomie preparaat te beoordelen en dient dus door de kliniek vermeld te worden. Wanneer
bovengenoemde huidveranderingen niet aanwezig zijn en bij pathologisch onderzoek er wel ingroei in
de huid is wordt de tumor geclassificeerd op basis van de afmeting. Bij bepalen van ingroei in de
borstwand dient men zich te realiseren dat de m. pectoralis major daarbij niet wordt meegerekend.
Wanneer ingroei in spierweefsel van alleen de m. pectoralis major wordt gezien wordt de pT
classificatie bepaald door de afmeting [Sobin 2002].
Naast de pT wordt ook de tumorgraad gehanteerd voor de indicatiestelling voor adjuvante
systemische therapie bij pN0. Alle invasieve carcinomen kunnen met behulp van de gemodificeerde
Bloom en Richardson richtlijnen gegradeerd worden, dit geldt dus ook voor infiltrerend lobulair
carcinoom [Elston 1991] en “speciale” typen als medullair, tubulair en mucineus carcinoom. De
methode bestaat uit drie onderdelen van de tumormorfologie: de mate van buisvorming, de
kernpolymorfie en de Mitotische Activiteits Index (MAI), welke laatste de belangrijkste rol speelt. Voor
elk van deze onderdelen wordt een score van 1, 2 of 3 toegekend. De histologische graad wordt
bepaald door de som van deze scores.
Gradering (en vooral mitosentelling) vereist paraffine coupes van goed gefixeerd weefsel, dat niet voor
vriescoupe onderzoek gebruikt mag zijn.
score Mate van buisvorming: Kernpolymorfie: Mitosen*
1 > 75 % vergelijkbaar met normaal epitheel 0 t/m 6
2 10-75 % vergroot, vesiculair, kleine nucleoli 7 t/m 12
3 < 10 % polymorf, vesiculair, grote nucleoli 13 of meer
* Mitosen, te bepalen volgens het MAI protocol in aaneengesloten velden in de meest celrijke perifere
gedeelten van de tumor, per 2 mm 2 [Baak 2005; van Diest 1992]. Het aantal te tellen beeldvelden dat
2 mm 2 beslaat hangt af van de gezichtsveldgrootte van de microscoop. Bij 2 mm 2 zijn de
afbreekpunten voor de gradering:
De histologische graad is I bij de scores 3-5, II bij 6-7, en III bij 8-9.
- 118 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
4.5 Bepalingen van hormoonreceptoren en Her2
Bij de behandeling van mammacarcinoom speelt de bepaling van de expressie van de
oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PgR) en sinds kort ook Her2 een in belang
toenemende rol. De ER status (en in sommige situaties ook de PgR status) was in het verleden vooral
van belang bij behandeling van gemetastaseerde ziekte. Naast klinische factoren werd ook de ER
status in overweging genomen bij de keuze tussen hormonale of chemotherapeutische behandeling.
Tegenwoordig speelt de ER status ook een belangrijke rol bij de adjuvante behandeling van
mammacarcinoom. Bij ER negativiteit wordt van adjuvante hormonale therapie afgezien en kan er een
indicatie zijn voor het geven van adjuvante chemotherapie. Dit maakt dat een gestandaardiseerde
receptorbepaling van zeer groot belang is. ER en PgR bepaling wordt vrijwel overal gedaan door
middel van immunohistochemie op formaline-gefixeerd paraffine-ingebed tumormateriaal.
Onderstaand worden richtlijnen gegeven voor de procedure van immunohistochemisch kleuren,
kwaliteitscontrole en wijze van scoren.
Her2 is een oncogen dat geamplificeerd is in ongeveer 15% van de mammacarcinomen. Het gen
codeert voor een membraan-eiwit in de tumorcellen. In tumoren zonder Her2 amplificatie is er een
normaal niveau van Her2 expressie; bij tumoren met amplificatie is er een sterk verhoogde expressie
van dit eiwit [Purnomosari 2006, Wolff 2007]. Er is een antilichaam (trastuzumab) ontwikkeld, gericht
tegen dit Her2 eiwit op intacte cellen. Gebleken is dat behandeling van patiënten met gemetastaseerd
mammacarcinoom met dit antilichaam bij een deel van de patiënten effectief is. Ook is gebleken dat
de effectiviteit alleen wordt gezien bij patiënten met tumoren waarbij er genamplificatie/eiwitoverexpressie
van Her2 aanwezig is. Behandeling met antilichamen tegen Her2 is
alleen geïndiceerd bij patiënten met tumoren waarbij er overexpressie is van Her2. Deze
overexpressie moet, om binnen het indicatie gebied voor trastuzumab behandeling te vallen, gescoord
worden als 3+ (zie verder voor betekenis van deze score).
Er zijn sterke aanwijzingen dat de Her2 status ook geassocieerd is met gevoeligheid voor bepaalde
soorten chemotherapeutica (m.n. anthracyclines en taxanen) en endocriene therapie (m.n.
aromataseremmer). De Her2 status wordt daarom in toenemende mate gebruikt bij de specifiekere
keuzen van adjuvante therapie.
Om deze reden is het, net als voor de ER status, van groot belang dat de Her2 status op een
gestandaardiseerde methode wordt bepaald in alle gevallen waarbij er een indicatie is voor adjuvante
systemische therapie.
4.6 Richtlijnen voor ER en PgR bepaling [Barnes, 1996; Harvey, 1999; Zafrani, 2000].
Te gebruiken materiaal
• representatieve doorsnede door tumor, met daarnaast enig preëxistent mammaweefsel (bij
voorkeur een niet te groot stukje van de tumor gebruiken)
• tumorresectiepreparaat moet vers gelamelleerd worden en vervolgens met gazen tussen de
lamellen gefixeerd in een ruime hoeveelheid gebufferde formaline gedurende ten minste 12
uur (en bij voorkeur niet langer dan 24 uur)
• formaline-gefixeerd paraffine-ingebed materiaal wordt gebruikt voor de kleuring.
Methode van kleuren
• uitgangsmateriaal is een paraffinecoupe
• antigen retrieval (methode in eigen laboratorium standaardiseren)
• coupe kan gekleurd worden met het standaard immunohistochemisch protocol met één van
de beschikbare antilichamen tegen de ER of PgR (validatie van de methode: zie verder).
Methode van scoren
• het percentage tumorcellen met kernaankleuring wordt geschat in tientallen procenten; de
intensiteit wordt niet in de scoringsmethode betrokken
• in het verslag wordt aangegeven welk percentage van de tumorcellen positief is. Als het
percentage groter is dan 10% wordt gesproken van een positieve ER of PgR.10-12
• indien de ER of PgR status van de tumor negatief is, moet gezocht worden naar aankleuring
van het normale epitheel van de lobjes en ducten rond de tumor. Indien een deel van de
cellen hierin aankleurt, kan de uitslag ER of PgR negatief worden afgegeven; indien geen
normale lobjes aankleuren, dient de kleuring herhaald te worden, eventueel op een ander
blokje. In de uitslag moet aangegeven worden of de interne controle positief of negatief was
- 119 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
(indien interne controle bij herhaling negatief: aangeven dat een negatieve uitslag mogelijk
niet betrouwbaar is).
Kwaliteitscontrole en validatie van de techniek
• er dient een schriftelijk uitgewerkt protocol voor het uitvoeren van de kleuring te zijn, dat
iedere keer gevolgd wordt
• bij elke kleuring moet een (bij voorkeur zwak) positieve controle worden meegenomen; indien
de positieve controle negatief is of zwakker dan gebruikelijk, dient de kleuring herhaald te
worden.
• door middel van externe audit dient de kleuringstechniek gevalideerd te worden; de SKKP
verzorgt twee keer per jaar een audit.
4.7 Her2-testen
Te gebruiken materiaal
• representatieve doorsnede door tumor, met daarnaast enig preëxistent mammaweefsel (bij
voorkeur een niet te groot stukje van de tumor gebruiken).
• tumorresectiepreparaat moet vers gelamelleerd worden en vervolgens met gazen tussen de
lamellen gefixeerd in een ruime hoeveelheid gebufferde formaline gedurende ten minste 12
(en bij voorkeur niet langer dan 24) uur.
• formaline-gefixeerd paraffine-ingebed materiaal wordt gebruikt voor de kleuring.
Methode van kleuren
• uitgangsmateriaal is een paraffinecoupe.
• antigen retrieval (methode in eigen laboratorium standaardiseren).
• coupe kan gekleurd worden met het standaard immunohistochemisch protocol met één van
de beschikbare antilichamen tegen Her2 (validatie van de methode: zie verder).
• er zijn aanwijzingen dat de intensiteit van kleuring achteruit gaat als een coupe langer geleden
gesneden is; om die reden moet de kleuring plaatsvinden binnen 2 maanden nadat een
paraffinecoupe gesneden is.
Methode van scoren
• alleen membraneuze kleuring van invasief groeiende tumorcellen moet als positief worden
beoordeeld (in sommige gevallen is er cytoplasmatische aankleuring; deze moet niet worden
meegwogen in de score).
• er is een scoringssysteem ontwikkeld dat de kleuring categoriseert als 0, 1+, 2+ of 3+; dit
systeem moet gevolgd worden.
0: minder dan 10% van de tumorcellen kleurt aan.
1+: meer dan 10% van de tumorcellen kleurt aan, waarbij er geen circumferentiële
aankleuring is van alle tumorcellen en de kleuringsintensiteit zwak is.
2+: meer dan 10% van de tumorcellen toont circumferentiële aankleuring van de
tumorcellen, waarbij de intensiteit van de kleuring als niet meer dan matig wordt
beoordeeld.
3+: meer dan 30% van de tumorcellen kleurt circumferentieel membraneus aan, waarbij
de intensiteit wordt beoordeeld als sterk.
• het gebied van de tumor met de sterkste aankleuring bepaalt de score.
• in tumoren zonder amplificatie is er een normale expressie van Her2 aanwezig; meestal is
deze expressie te laag om aan te kunnen tonen. Indien de normale lobjes membraneuze
aankleuring vertonen, is de intensiteit van de gehele kleuring te sterk en kan het resultaat niet
betrouwbaar worden beoordeeld.
Kwaliteitscontrole en validatie van de techniek
• er dient een schriftelijk uitgewerkt protocol voor het uitvoeren van de kleuring te zijn, dat
iedere keer gevolgd wordt.
• bij elke kleuring moet een combicoupe van een negatieve, een 1+ en 3+ controle worden
meegenomen; indien de positieve controle negatief is of zwakker dan gebruikelijk, dient de
kleuring herhaald te worden. Indien de 1+ of negatieve controle te sterk aankleuren moet de
kleuring eveneens herhaald worden.
• door middel van externe audit dient de kleuringstechniek gevalideerd te worden; de SKKP
verzorgt een jaarlijkse audit.
- 120 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• er is een aantal gestandaardiseerde testkits verkrijgbaar; indien er geen andere gevalideerde
methode is ontwikkeld in het laboratorium, verdient het aanbeveling om met deze
gestandaardiseerde kits te werken.
Aangezien een deel van de tumoren met een 2+ kleuringsresultaat toch geamplificeerd is, moet bij 2+
een amplificatie test uitgevoerd worden. Hiervoor zijn de internationaal geaccepteerde methodes
fluorescente in situ hybridisatie (FISH) en chromogene in situ hybridisatie (CISH). Omdat deze
testmethoden relatief weinig gebruikt wordt in de dagelijkse pathologiepraktijk, verdient het
aanbeveling deze in een referentielaboratoria te laten doen.
Recent zijn de aanbevelingen voor de interpretatie van immuunhistochemie en in FISH/CISH
bijgesteld [van de Vijver 2007; Wolff 2007]. Zoals onder Her2 immuunhistoschemie te lezen is wordt
de ondergrens voor een zeker Her2 positieve tumor gelegd bij 30% sterk aankleurende tumorcellen
(deze grens was voorheen 10%). Bij FISH wordt, als er een chromosoom 17 centromeer probe wordt
gebruikt, als volgt gescoord:
< 1,8
Ratio Her2 / centromeer chromosoom 17
geen Her2 amplificatie
> 2,2 wel Her2 amplificatie
1,8 -2,2 “equivocal” voor Her2 amplificatie
Indien in situ hybridisatie wordt gedaan zonder een centromeer probe (bijvoorbeeld CISH), is de cutoff
voor Her2 amplificatie 6 copiëen van het Her2 gen.
4.8 Beoordeling na neoadjuvante chemo- of endocriene therapie [Schwartz, 2004]
Beoordeling van preparaten na neoadjuvante therapie dient onder andere om de mate van respons
vast te stellen. Adequate markering ter orientatie van het preparaat en met betrekking tot de plaats
waar de tumor zit of zat is daartoe onontbeerlijk. Het gebruik van een coil ter markering van de tumor
voor aanvang van de behandeling kan hierbij ook behulpzaam zijn. Lumpectomie preparaten worden
bewerkt als boven beschreven. Kleine lumpectomie preparaten worden geheel ingesloten, van grotere
preparaten en mastectomie preparaten worden coupes genomen op geleide van de macroscopische
bevindingen en aanvullende gegevens van beeldvormend onderzoek. Voor het vaststellen van een
pathologisch complete respons (pCR) is ruime sampling van het tumorbed nodig. Zo nodig moet
opnieuw gesampled worden. Voor het vaststellen van een pCR wordt alleen gekeken naar invasieve
tumor, DCIS telt niet mee. Van een partiele respons is sprake wanneer er invasieve tumor wordt
aangetroffen met regressieve veranderingen zoals fibrotisch littekenweefsel met lymfoide infiltraten,
groepen van schuimcellen of verlies van klierweefsel. Bepaling van overige pathologische parameters
(grootte, graad, sneevlakken etc.) geschiedt als boven beschreven.
4.9 Minimale pathologie dataset voor therapie, follow-up, en kwaliteitsbeoordeling
Primaire tumorkenmerken:
• grootte van de tumor in mm.
• typering volgens WHO.
• MAI (als onderdeel van de gradering).
• gradering volgens gemodificeerde Bloom-Richardson.
• ER in %.
• PgR in %.
• Her2 status.
• bij sparende therapie: minimale tumorvrije marges in alle richtingen in mm, zowel voor invasief
carcinoom als DCIS.
• de aan- of afwezigheid van lymfangioinvasie.
SWK-procedure:
• aantal SWK.
• aantal positieve SWK.
• aantal met macro-, micrometastase, geïsoleerde tumorcellen.
- 121 -

OKD:
• aantal klieren.
• aantal positieve klieren.
• aantal met macro/micrometastasen, of uitsluitend IHC solitaire cellen.
• okseltop status.
• okselvet uitbreiding.
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Literatuur
• Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology. Recommendations for the reporting
of breast carcinoma. Am J Clin Pat 1995; 104: 614.
• Baak JP, van Diest PJ, Voorhorst FJ, van der Wall E, Beex LV, Vermorken JB, Janssen EA.
Prospective multicenter validation of the independent prognostic value of the mitotic activity index
in lymph node-negative breast cancer patients younger than 55 years. J Clin Oncol 2005;23:5993-
6001.
• Barnes DM, Harris WH, Smith P, Millis RR, Rubens RD. Immunohistochemical determination of
oestrogen receptor: comparison of different methods of assessment staining and correlation with
clinical outcome of breast cancer patients. Br J Canc 1996; 74; 716-24.
• Elston CW, Ellis IO.Pathologic prognostic factors in breast cancer. I. The value of grading in breast
cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopath 1991; 19:403-10.
• Eusebi V, Feudale E, Foschini MP, Micheli A, Conti A, Riva C, et al. Long term follow-up of in-situ
carcinoma of the breast. Sem Diagn Path 1994; 11: 223-35.
• Fraser JL, Raza S, Chorny K, Connolly JL, Schnitt SJ. Columnar alteration with prominent apical
snouts and secretions: a spectrum of changes frequently present in breast biopsies performed for
microcalcifications. A J Surg Path 1998; 22: 1521-7.
• Harvey J, Clark G, Osborne C, Allred DC. Estrogen status by immunohistochemistry is superior to
the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer. J
Clin Onc 1999; 17: 1474-81.
• Henson DE, Oberman HA, Hutter RVP. Practice protocol for the examination of specimens
removed from patients with cancer of the breast. A publication of the Cancer Committee, College of
American Pathologists. Arch Pat Lab Med 1997; 121: 27-33.
• Holland R, Peterse JL, Millis RR, Eusebi V, Faverly D, Vijver MJ van de, et al. Ductal carcinoma in
situ: a proposal for a new classification. Sem Diag Pat 1994; 11: 167-80.
• Morrow M, Harris JR. Local Management of invasive breast cancer. p 523-524 in: Diseases of the
Breast. ed. JR Harris, Lippincott Williams and Wilkins, 2000, Philadelphia.
• Purnomosari D, Aryandono T, Setiaji K, Nugraha SB, Pals G, van Diest PJ. HER-2/neu
amplification analysis in invasive breast cancer by Multiplex Ligation dependent Probe
Amplification in comparison to immunohistochemistry. Biotechnic & Histochemistry 2006;81:79-85.
• Schnitt SJ, Connolly JL. Processing and evaluation of breast excision specimens. A clinically
oriented approach. Am J Clin Path 1992; 28: 125-9.
• Schwartz,GF, Hortobagyi GN, Masood S, et al . Proceedings of the consensus conference on
neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26-28, 2003, Philadelphia, PA. Human
Pathol 2004;35:781-784
• Schwartz MD, Lerman C, Brogan B, Peshkin BN, Halbert CH, DeMarco T, et al. Impact of
BRCA1/BRCA2 counseling and testing on newly diagnosed breast cancer patients. J Clin Oncol
2004; 22: 1823-9.
• Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, Waisman JR, Lewinsky BS, et al. The influence of margin
width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Eng J Med 1999; 340: 1455-61.
• Sobin LH, Wittekind Ch. TNM classification of malignant tumours sixth edition 2002
• Van de Vijver MJ, Bilous M, Hanna W, Hofmann M, Kristel P, Penault-Llorca F, Ruschoff J.
Chromogenic in situ hybridisation for the assessment of HER2 status in breast cancer: an
international validation ring study. Breast Cancer Research 2007, 9:R68
• van Diest PJ, Baak JP, Matze-Cok P, Wisse-Brekelmans EC, van Galen CM, Kurver PH, Bellot
SM, Fijnheer J, van Gorp LH, Kwee WS, et al. Reproducibility of mitosis counting in 2,469 breast
cancer specimens: results from the Multicenter Morphometric Mammary Carcinoma Project. Hum
Pathol 1992;23:603-7.
• Verkooijen HM, Peeters PHM, Buskens E, Koot VC, Borel-Rinkes IH, Mali WP, et al. Diagnostic
accuracy of large-core needle biopsy for nonpalpable breast disease: a meta-analysis. Br J Cancer
2000; 85: 1017-21.
• Wolff AC, Hammond MEH, Schwartz JN, Hagerty KL, Allred DC, Cote RJ, Dowsett M, Fitzgibbons
- 122 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
PL, Hanna WM, Langer A, McShane LM, Paik S, Pegram MD, Perez EA, Press MF, Rhodes A,
Sturgeon C, Taube SE, Tubbs R, Vance GH, van de Vijver M, Wheeler TM, Hayes DF. American
Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for
human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Onc 2007; 25: 118-145
• Zafrani B, Aubriot M-H, Mouret E, Cremoux P de, Rijcke Y de, Nicolas A, et al. High sensitivity and
specificity of immunohistochemistry for the detection of hormone receptors in breast carcinoma:
comparison with biochemical determination in a prospective study of 793 cases. Histopathology
2000; 37: 536-45.
- 123 -

HOOFDSTUK 5: RISICOPROFILERING
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Risicoprofilering of prognosestratificatie houdt in dat patiënten met een goede prognose worden
onderscheiden van de patiënten met een slechte(re) prognose, met als doel om het behandel- en
follow-up beleid af te stemmen op de ingeschatte prognose. Risicoprofilering ondersteunt het streven
naar een optimalisatie van de balans tussen de gewenste en de ongewenste effecten van een
interventie op populatieniveau en naar kostenbeheersing. Risicoprofilering wordt in de huidige richtlijn
toegepast ter ondersteuning van de behandeling. Daarbij gaat het onder andere om:
• de afweging tussen MST en GRM, op basis van het risicoprofiel met betrekking tot lokaal
recidief;
• de toepassing van locoregionale radiotherapie, op basis van het risicoprofiel met betrekking tot
locoregionaal recidief en/of afstandsmetastasen;
• de toepassing van adjuvante systemische therapie, op basis van het risicoprofiel met betrekking
tot hematogene metastasering.
Risicoprofilering ter ondersteuning van het follow-up beleid betreft de bepaling van de frequentie van
de follow-up en de aard van de te gebruiken diagnostische testen op basis van de geschatte kans op
zowel hematogene metastasering als locoregionaal recidief.
Er zijn verschillende classificatiesystemen in omloop om de kans op hematogene metastasering en
borstkankergerelateerde sterfte van individuele patiënten in te schatten. De voornaamste zijn de
Nottingham Prognostic Index [Galea, 1992], de Sankt Gallen classificatie [Goldhirsch, 2006] en
“Adjuvant!” (www.adjuvantonline.com). Al deze classificatiesystemen zijn gebaseerd op de traditionele
(en dus algemeen beschikbare) prognostische factoren tumorgrootte, lymfeklierstatus en
tumorgradering. In de Sankt Gallen classificatie wordt daarnaast gebruik gemaakt van de leeftijd bij
diagnose, het aantal positieve lymfeklieren, de oestrogeenreceptor status, de aanwezigheid van
peritumorale vasculaire invasie en de overexpressie van het Her2 gen. “Adjuvant!” biedt bovendien de
mogelijkheid om bij de predictie rekening te houden met de aanwezigheid van co-morbiditeit ten tijde
van diagnose.
De prognostische waarde van de traditionele prognostische factoren, zoals opgenomen in de
Nottingham Prognostic Index, de Sankt Gallen classificatie en “Adjuvant!” is reproduceerbaar
gebleken in grote, onafhankelijk van elkaar uitvoerde onderzoeken bij ongeselecteerde, elkaar niet
overlappende patiëntenpopulaties [Boyages, 2002; Boyages, 2006; Colomer, 2004; Lundin, 2006;
Olivotto, 2005] en de bruikbaarheid ervan betrekking tot het voorspellen van respons op behandeling
is vastgesteld in gerandomiseerde klinische studies [EBCTCG, 2005]. Een kanttekening bij het Sankt
Gallen classificatiesysteem is dat in de diverse validatiestudies een onevenredig groot deel van de
patiënten met negatieve lymfeklieren (>70%) wordt geclassificeerd als “intermediate risk” of “high risk”
en daarmee in aanmerking komt voor adjuvante systemische therapie.
Ten opzichte van de andere risicoclassificatiesystemen biedt “Adjuvant!” het voordeel dat per patiënte
een schatting wordt gemaakt van de reductie van de sterftekans en recidiefkans die met de gangbare
medicamenteuze behandelingen gerealiseerd kan worden. Deze schattingen zijn afkomstig uit de
meta-analyses van de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Op die manier
vormt het een waardevol hulpmiddel bij de advisering van en besluitvorming met de patiënte. Ook
biedt het systeem de mogelijkheid om de schattingen te modificeren op basis van aanvullende
prognostische informatie, waarbij o.a. gedacht kan worden aan de Her2 status of angioinvasieve
groei. De risicoschattingen in “Adjuvant!” zijn gebaseerd op data van enkele tienduizenden patiënten
uit de Amerikaanse Surveillance, Epidemiology, and End-Results (SEER) registratie [Ravdin, 2001].
De predicties van het systeem zijn gevalideerd in een onafhankelijke population-based serie van 4083
Canadese patiënten [Olivotto, 2005]. De predicties bleken in grote mate accuraat, met uitzondering
voor vrouwen jonger dan 35 jaar, waar “Adjuvant!” de absolute borstkankergerelateerde sterftekans
met ongeveer 10% te laag inschatte in vergelijking met de waargenomen sterftekans. Mede op basis
van deze bevindingen zijn in “Adjuvant!” de predicties voor vrouwen jonger dan 35 jaar bijgesteld.
Een potentieel zwakke schakel in de beschikbare classificatiesystemen, waaronder Adjuvant!, is de
bepaling van de tumorgradering, waarvan de reproduceerbaarheid in veel onderzoeken matig of
slecht was (Kappa = 0,30-0,70) [Meyer, 2005]. Een gestandaardiseerde bepaling van de mitotische
activiteit (MAI), zoals beschreven in het MAI-protocol van de MMCP-studie, resulteert in een hoge
mate van reproduceerbaarheid (gemiddelde correlatiecoëfficiënt = 0,91) en een preciezere
voorspelling van de prognose dan op basis van de gradering volgens de Nottingham systematiek,
waarin een grovere bepaling van de mitosetelling wordt gecombineerd met informatie over de mate
van buisvorming en nucleaire atypie welke echter beperkte toegevoegde prognostische waarde
- 124 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
hebben [Baak, 2005; van Diest, 1992]. Ondanks deze goede resultaten heeft de exacte,
gestandaardiseerde bepaling van de MAI nog geen brede toepassing gevonden in internationale
behandelrichtlijnen voor mammacarcinoom. Op basis van de aanwezige evidence kan gesteld worden
dat de mitosetelling als factor binnen de gradering het beste bepaald kan worden volgens het MAIprotocol
(zie hoofdstuk 4: pathologie na chirurgie). Dit geeft in ieder geval een betere
reproduceerbaarheid en waarschijnlijk betere prognostische waarde van de gradering.
Conclusies
Niveau 2
Niveau 2
Niveau 2
De prognostische waarde van de traditionele prognostische factoren, zoals opgenomen
in de Nottingham Prognostic Index, de Sankt Gallen classificatie en “Adjuvant!”, is
reproduceerbaar gebleken in grote, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken.
B Boyages 2002, Boyages 2006, Colomer 2004, Lundin 2006, Olivotto 2005
Een gestandaardiseerde bepaling van de MAI zoals ontwikkeld in het MMCP protocol is
beter reproduceerbaar en prognostisch sterker dan gradering waarin de traditionele
bepaling van mitoseactiviteit is gedaan.
B Baak 2005, van Diest 1992, Meyer 2005
Van verschillende genexpressie profielen is aangetoond dat ze bij patiënten met
negatieve oksellymfeklieren beter de subgroepen met een gunstige of ongunstige
prognose kunnen onderscheiden
B Buyse 2006, Chang 2003, Desmedt 2007, Foekens 2006, Huang 2003, Paik
2004, Paik 2006, Sotoriou 2003, van ’t Veer 2002, van de Vijver 2002, Wang
2005
Overige overwegingen
Naast de meer traditionele prognostische factoren, zoals tumorgradering, tumorgrootte en
lymfeklierstatus, zijn talrijke andere tumorkenmerken bestudeerd op hun prognostische waarde. De
factoren die ook in prospectieve onderzoeksdesigns van betekenis zijn gebleken bij het voorspellen
van de prognose van patiënten met een lymfekliernegatief mammacarcinoom zijn de aanwezigheid
van epitheliale kankercellen in het beenmerg en urokinase-type plasminogen activator (uPA) en de
remmer hiervan (PAI-I) [Braun, 2000; Braun, 2001; Diel, 1996; Janicke, 2001; Look, 2002; Malmstrom,
2001; Wiedswang, 2003]. Voor de bepaling van deze factoren geldt dat de uitvoering en de
standaardisatie van de techniek bewerkelijk is.
Ook is het ook mogelijk gebleken om prognostische profielen te definiëren op basis van genexpressie
profielen. Deze worden bepaald aan de hand van real-time quantitative reverse transcription
polymerase chain reaction (PCR) en DNA microarray analyse. De laatste is een techniek waarbij in
vers (diepgevroren) tumorweefsel de activiteit van honderden of zelfs duizenden genen in de tumor
bestudeerd wordt. Dus in plaats van te kijken naar weefsel structuren, weefselopbouw en de eiwitten
die daarbij betrokken zijn, kijkt men nu een stap eerder, namelijk naar het gedetailleerde bouwplan
voor het weefsel (RNA expressie). Van verschillende genexpressie profielen is aangetoond dat ze bij
patiënten met negatieve oksellymfeklieren significant beter de subgroepen met een gunstige of
ongunstige prognose kunnen onderscheiden en respons op medicamenteuze behandeling kunnen
voorspellen [Ayers 2004, Chang 2003, Huang 2003, Paik 2004, Paik 2006, Sotoriou 2003, van ’t Veer
2002, van de Vijver 2002, Wang 2005)]. Tot deze profielen behoren o.a. het MammaPrint ® 70-genen
profiel of “Amsterdam signature (van ’t Veer, 2002; van de Vijver, 2002], het 76-genenprofiel of
“Rotterdam signature” [Wang, 2005] en het 21-genen profiel of Oncotype DX TM panel [Paik, 2004;
Paik, 2006]. Er sprake van een groeiend aantal studies waarin de prognostische waarde van deze
profielen gereproduceerd kon worden [Buyse, 2006; Desmedt, 2007; Foekens, 2006]. Deze
onafhankelijke validatiestudies waren echter beperkt van omvang, waardoor de
onnauwkeurigheidsmarge van de geschatte effectparameters groot is [Ioannidis, 2007; Simon, 2006].
Grote studies, in de orde van enkele duizenden patiënten, zijn de afgelopen jaren geïnitieerd om de
prognostische en predictieve waarde van de beschikbare genprofielen op adequate wijze te kunnen
valideren en om hun bruikbaarheid in de klinische besluitvorming verder te toetsen. Op dit moment
wordt daarom geadviseerd genexpressie profielen bij voorkeur in het kader van deze studies te
bepalen.
- 125 -

Aanbevelingen
Richtlijn mammacarcinoom 2008
“Adjuvant!” (www.adjuvantonline.com) is een handzaam en gevalideerd instrument voor de predictie
van prognose van individuele patiënten en de reductie van absolute recidief- en sterftekans door
adjuvante systemische therapie. Om die reden zijn de aanbevelingen voor de adjuvante systemische
behandeling in deze richtlijn gebaseerd op de tabellen die met “Adjuvant!” zijn gegenereerd (zie
hoofdstuk 6: adjuvante systemische therapie).
De beschikbare commerciële genexpressieprofielen worden bij voorkeur in studieverband toegepast.
Literatuur
• Ayers M, Symmans WF, Stec J, Damokosh AI, Clark E, Hess K, et al. Gene expression profiles
predict complete pathologic response to neoadjuvant paclitaxel and fluorouracil, doxorubicin, and
cyclophosphamide chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol 2004;22(12):2284-93.
• Baak JP, van Diest PJ, Voorhorst FJ, van der Wall E, Beex LV, Vermorken JB, et al. Prospective
multicenter validation of the independent prognostic value of the mitotic activity index in lymph
node-negative breast cancer patients younger than 55 years. J Clin Oncol 2005;23(25):5993-6001.
• Boyages J, Chua B, Taylor R, Bilous M, Salisbury E, Wilcken N, et al. Use of the St Gallen
classification for patients with node-negative breast cancer may lead to overuse of adjuvant
chemotherapy. Br J Surg 2002;89(6):789-96.
• Boyages J, Taylor R, Chua B, Ung O, Bilous M, Salisbury E, et al. A risk index for early nodenegative
breast cancer. Br J Surg 2006;93(5):564-71.
• Braun S, Cevatli BS, Assemi C, Janni W, Kentenich CR, Schindlbeck C, et al. Comparative
analysis of micrometastasis to the bone marrow and lymph nodes of node-negative breast cancer
patients receiving no adjuvant therapy. J Clin Oncol 2001;19(5):1468-75.
• Braun S, Pantel K, Muller P, Janni W, Hepp F, Kentenich CR, et al. Cytokeratin-positive cells in the
bone marrow and survival of patients with stage I, II, or III breast cancer. N Engl J Med
2000;342(8):525-33.
• Buyse M, Loi S, van't Veer L, Viale G, Delorenzi M, Glas AM, et al. Validation and clinical utility of a
70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst
2006;98(17):1183-92.
• Chang JC, Wooten EC, Tsimelzon A, Hilsenbeck SG, Gutierrez MC, Elledge R, et al. Gene
expression profiling for the prediction of therapeutic response to docetaxel in patients with breast
cancer. Lancet 2003;362(9381):362-9.
• Colomer R, Vinas G, Beltran M, Izquierdo A, Lluch A, Llombart-Cussac A, et al. Validation of the
2001 St Gallen risk categories for node-negative breast cancer using a database from the Spanish
Breast Cancer Research Group (GEICAM). J Clin Oncol 2004;22(5):961-2.
• Desmedt C, Piette F, Loi S, Wang Y, Lallemand F, Haibe-Kains B, et al. Strong time dependence
of the 76-gene prognostic signature for node-negative breast cancer patients in the TRANSBIG
multicenter independent validation series. Clin Cancer Res 2007;13(11):3207-14.
• Diel IJ, Kaufmann M, Costa SD, Holle R, von Minckwitz G, Solomayer EF, et al. Micrometastatic
breast cancer cells in bone marrow at primary surgery: prognostic value in comparison with nodal
status. J Natl Cancer Inst 1996;88(22):1652-8.
• Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and
hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the
randomised trials. Lancet 2005;365(9472):1687-717.
• Foekens JA, Atkins D, Zhang Y, Sweep FC, Harbeck N, Paradiso A, et al. Multicenter validation of
a gene expression-based prognostic signature in lymph node-negative primary breast cancer. J
Clin Oncol 2006;24(11):1665-71.
• Galea MH, Blamey RW, Elston CE, Ellis IO. The Nottingham Prognostic Index in primary breast
cancer. Breast Cancer Res Treat 1992;22(3):207-19.
• Goldhirsch A, Coates AS, Gelber RD, Glick JH, Thurlimann B, Senn HJ. First--select the target:
better choice of adjuvant treatments for breast cancer patients. Ann Oncol 2006;17(12):1772-6.
• Huang E, Cheng SH, Dressman H, Pittman J, Tsou MH, Horng CF, et al. Gene expression
predictors of breast cancer outcomes. Lancet 2003;361(9369):1590-6.
• Ioannidis JP. Is molecular profiling ready for use in clinical decision making? Oncologist
2007;12(3):301-11.
• Janicke F, Prechtl A, Thomssen C, Harbeck N, Meisner C, Untch M, et al. Randomized adjuvant
chemotherapy trial in high-risk, lymph node-negative breast cancer patients identified by urokinase-
- 126 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1. J Natl Cancer Inst
2001;93(12):913-20.
• Look MP, van Putten WL, Duffy MJ, Harbeck N, Christensen IJ, Thomssen C, et al. Pooled
analysis of prognostic impact of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor PAI-1 in
8377 breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 2002;94(2):116-28.
• Lundin J, Lehtimaki T, Lundin M, Holli K, Elomaa L, Turpeenniemi-Hujanen T, et al. Generalisability
of survival estimates for patients with breast cancer--a comparison across two population-based
series. Eur J Cancer 2006;42(18):3228-35.
• Malmstrom P, Bendahl PO, Boiesen P, Brunner N, Idvall I, Ferno M. S-phase fraction and
urokinase plasminogen activator are better markers for distant recurrences than Nottingham
Prognostic Index and histologic grade in a prospective study of premenopausal lymph nodenegative
breast cancer. J Clin Oncol 2001;19(7):2010-9.
• Meyer JS, Alvarez C, Milikowski C, Olson N, Russo I, Russo J, et al. Breast carcinoma malignancy
grading by Bloom-Richardson system vs proliferation index: reproducibility of grade and
advantages of proliferation index. Mod Pathol 2005;18(8):1067-78.
• Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, Speers CH, Coldman AJ, Norris BD, et al. Population-based
validation of the prognostic model ADJUVANT! for early breast cancer. J Clin Oncol
2005;23(12):2716-25.
• Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, et al. A multigene assay to predict recurrence
of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004;351(27):2817-26.
• Paik S, Tang G, Shak S, Kim C, Baker J, Kim W, et al. Gene expression and benefit of
chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin
Oncol 2006;24(23):3726-34.
• Ravdin PM, Siminoff LA, Davis GJ, Mercer MB, Hewlett J, Gerson N, et al. Computer program to
assist in making decisions about adjuvant therapy for women with early breast cancer. J Clin Oncol
2001;19(4):980-91.
• Simon R. Development and evaluation of therapeutically relevant predictive classifiers using gene
expression profiling. J Natl Cancer Inst 2006;98(17):1169-71
• Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, Korn EL, Long PM, Jazaeri A, et al. Breast cancer classification
and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc Natl Acad
Sci U S A 2003;100(18):10393-8.
• van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, et al. A gene-expression
signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002;347(25):1999-2009.
• van Diest PJ, Baak JP, Matze-Cok P, Wisse-Brekelmans EC, van Galen CM, Kurver PH, et al.
Reproducibility of mitosis counting in 2,469 breast cancer specimens: results from the Multicenter
Morphometric Mammary Carcinoma Project. Hum Pathol 1992;23(6):603-7.
• van 't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AA, Mao M, et al. Gene expression profiling
predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002;415(6871):530-6.
• Wang Y, Klijn JG, Zhang Y, Sieuwerts AM, Look MP, Yang F, et al. Gene-expression profiles to
predict distant metastasis of lymph-node-negative primary breast cancer. Lancet
2005;365(9460):671-9.
• Wiedswang G, Borgen E, Karesen R, Kvalheim G, Nesland JM, Qvist H, et al. Detection of isolated
tumor cells in bone marrow is an independent prognostic factor in breast cancer. J Clin Oncol
2003;21(18):3469-78.
- 127 -

HOOFDSTUK 6: ADJUVANTE SYSTEMISCHE THERAPIE
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Inleiding
Adjuvante systemische chemo- en/of endocriene therapie wordt gegeven als aanvulling op de primaire
locoregionale behandeling, met het oogmerk eventueel aanwezige, maar nog niet vast te stellen,
metastasen op afstand (occulte metastasen) te elimineren. Uit vele grote gerandomiseerde studies en
enkele belangrijke meta-analyses is gebleken dat deze vorm van behandeling een duidelijke bijdrage
levert aan de genezingskans van vrouwen met een vroeg stadium mammacarcinoom (EBCTCG,
2005). De kans op occulte metastasen is echter niet voor elke patiënte gelijk. Factoren als de
oksellymfklierstatus, tumorgrootte, tumorgraad, leeftijd, Her2 overexpressie en uPA en PAI-I gehalte
van de tumor bepalen de kans op de aanwezigheid van metastasen. De mate van absolute
overlevingswinst door adjuvante therapie is afhankelijk van de kans op occulte metastasering.
Aangenomen wordt dat combinatietherapie effectiever is dan single agent behandeling (Carrick,
2007).
Elke patiënte met een primair operabel mammacarcinoom kan in principe baat hebben bij behandeling
met adjuvante systemische therapie. De kans op occulte metastasen is echter niet voor elke patiënte
gelijk. Risicoprofilering is noodzakelijk om patiënten met een goede prognose te onderscheiden van
patiënten met een slechte(re) prognose met als doel de adjuvante therapie adviezen af te stemmen op
de geschatte prognose (zie hoofdstuk 5: risicoprofilering).
In voorgaande richtlijnen werd behandeling met adjuvante systemische therapie geadviseerd bij een
te verwachten absolute 10-jaars overlevingswinst van tenminste 5%. De grens van wel of niet
adjuvant behandelen werd toen gelegd bij een 10-jaars kans op mortaliteit van 20% of meer, omdat de
meta-analyse van de EBCTCG globaal 25% relatieve risico reductie op overlijden aantoonde met de
toen beschikbare adjuvante systemische therapieën.
De effectiviteit van de huidige chemo- en hormonale therapie is echter groter. Uit de gegevens van de
meta-analyse van 2000 (publicatie 2005) blijkt dat de 15-jaars relatieve risico reductie op overlijden
door anthracycline-bevattende chemotherapie, tamoxifen of de combinatie van beide modaliteiten 20-
57% bedraagt (zie tabel I).
Consensus is bereikt om op grond hiervan de behandelcriteria als volgt aan te passen. Adjuvante
systemische therapie wordt geadviseerd indien het absolute risico op een 10-jaars recidief 25% of
meer bedraagt dan wel bij een 10-jaars mortaliteit van 15% of meer, zodat de absolute kans op 10jaars
recidief met 10% en de kans op overlijden na 10 jaar voor de meeste categorieën patiënten met
tenminste 4-5% wordt gereduceerd.
Er zijn verschillende richtlijnen die kunnen helpen bij de behandelbeslissing: St. Gallen, Cancer Care
Ontario Practice Guidelines Group (CCOPG). Nadeel is dat geen van deze richtlijnen een
kwantitatieve indruk geeft van de winst in (ziektevrije)overleving die kan worden verwacht door de
geselecteerde behandeling. In het programma "Adjuvant!" (beter bekend als Adjuvant-Online [AOL]
2008) wordt met patiënt- en tumor-gerelateerde kenmerken een inschatting gemaakt van de prognose
en het effect van de verschillende behandelingsmogelijkheden (Ravdin 2001). Het programma is
gevalideerd in verschillende grote datasets, on-line te bezoeken (www.Adjuvantonline.com) en zeer
gebruikersvriendelijk (Olivotto 2005). Opbouw van deze database berust op SEER (Surveillance,
Epidemiology and End Results) data met op USA-data gebaseerde, kanker-specifieke overlevings- en
recidief-curves. De relatieve winst door vermindering van recidief- en sterftekansen zijn afkomstig uit
de meta-analyse van de EBCTCG en zijn verwerkt in deze curves, om te komen tot leeftijds- en
tumorkenmerk-afhankelijke risico-schattingen (zie ook hoofdstuk 5).
Het programma onderscheidt drie categorieën chemotherapieschema’s, gebaseerd op de effectiviteit
in verhouding met het CMF regime. Zes kuren CMF en 4 kuren AC zijn eerste generatie schema’s.
Tweede generatie schema’s zijn 6 kuren CAF, 6 kuren FE100C/CE120F, 4 kuren AC gevolgd door 12
kuren paclitaxel wekelijks, en 4 kuren CDocetaxel. Derde generatie schema’s zijn 6 kuren TAC, 3
kuren FE100C gevolgd door 3 kuren docetaxel en dose-dense (q 2 weken) 4 kuren AC gevolgd door 4
kuren paclitaxel. De tweede en met name de derde generatie schema’s zijn voornamelijk onderzocht
bij N+ patiënten.
Bij de hormonale interventies worden m.b.t. de effectiviteit de volgende categorieën onderscheiden:
tamoxifen, ovariële ablatie of de combinatie van beide behandelingen worden als even effectief
beschouwd bij de premenopauzale patiënte. Voor de postmenopauzale patiënte is tamoxifen de
“eerste generatie endocriene therapie” en zijn de behandeling met een aromataseremmer of de
sequentiële behandeling van tamoxifen gevolgd door een aromataseremmer voor een periode van 5
- 128 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
jaar “de tweede generatie endocriene therapie”.
De sterfterisico’s van Her2 positiviteit en de overlevingswinst van behandelen met trastuzumab zijn
nog niet opgenomen in AOL.
De keuzes voor adjuvant behandelen of niet zijn in deze richtlijn gebaseerd op de tabellen van dit
programma, en komen voor een belangrijk deel overeen met de nieuwe St. Gallen criteria. Enkele
kwantitatieve voorbeelden van de te behalen winst met chemotherapie en/of hormonale therapie bij de
verschillende patiëntencategorieën zijn toegevoegd in bijlage 5.
In aanmerking voor behandeling komen:
• alle patiënten met een N+ tumoren, of
• een ongunstige N0 tumor:
- leeftijd < 35 jaar behalve een graad I tumor ≤ 1cm
- leeftijd ≥ 35 jaar met een tumor van 1,1-2 cm en ≥ graad II of met een tumor > 2 cm).
- 129 -

15-jaar mammacarcinoom mortaliteit (M) met
behandeling (risico [%] en absolute winst[%]) versus
corresponderend risico zonder behandeling
Proportioneel effect op
de jaarlijkse mammacarcinoom
mortaliteit
(therapie vs controle)
- 130 -
M=50 (b.v. N+)
M=25 (b.v. N0)
M=12.5
(b.v. laag risico N0)
Proportionele
reductie
HR
Winst
Risico
Winst
Risico
Winst
Risico
Adjuvante behandeling en
leeftijd bij diagnose (jaar)
Chemotherapie bij het ER- en ER+ mammacarcinoom
..
50
..
25
..
12,5
..
1,00
Geen (alle leeftijen)
15,1
34,9
8,7
16,3
4,6
7,9
38%
0,62
Anthracycline (< 50 jaar)
7,4
42,6
4,4
20,6
2,4
10,1
20%
0,80
Anthracycline (50 - 69 jaar)
?
?
?
?
?
?
?
?
Anthracycline (≥ 70 jaar)
Endocriene/chemo-endocriene therapie bij het ER + mammacarcinoom
..
50
..
25
..
12,5
..
1,00
Geen (alle leeftijden)
12,0
38,0
7,0
18,0
3,7
8,8
31%
0,69
Tamoxifen (alle leeftijden)
24,3
25,7
13,4
11,6
6,9
5,6
57%
Richtlijn mammacarcinoom 2008
18,2
31,8
10,3
14,7
5,4
7,1
45%
0,62 x
0,69
0,80 x
0,69
Anthracycline + Tamoxifen (< 50 jaar)
Anthracycline + Tamoxifen (50 - 69 jaar)
?
?
?
?
?
?
?
? x 0,69
Anthracycline + Tamoxifen (≥ 70 jaar)
Tabel I: Effectiviteit van behandeling met anthracycline-bevattende chemotherapie (6 mnd), tamoxifen (5 jaar), of beide op de
15-jaars mortaliteit door mammacarcinoom (%) in relatie tot de ER status, de leeftijd en het onderliggend risico (10–15%, 25%,
of 50%) [EBCTCG, 2005].

Richtlijn mammacarcinoom 2008
6.1 Chemotherapie
6.1.1 Anthracycline-bevattende chemotherapie
Uit de meta-analyse van de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group uitgevoerd in 2000 en
gepubliceerd in 2005 blijkt dat chemotherapie de ziektevrije- en totale overleving van alle patiënten
met een vroeg stadium mammacarcinoom verbetert. In de meta-analyse worden de therapieresultaten
uitgedrukt in de jaarlijkse reductie van het RR op overlijden en de uiteindelijke absolute 10 of 15-jaars
overlevingswinst. Behandeling met 6-9 kuren anthracycline-bevattende chemotherapie reduceert het
RR op overlijden aan mammacarcinoom met ± 38% per jaar voor vrouwen jonger dan 50 jaar en met ±
20% per jaar voor vrouwen van 50-69 jaar. De reductie in het RR op recidief of sterfte is grotendeels
onafhankelijk van de hormoon-gevoeligheid van de tumor, het gebruik van tamoxifen, de klierstatus en
andere tumorkenmerken. Deze anthracycline-bevattende chemotherapieschema’s zijn effectiever dan
de CMF (C: Cyclophosphamide, M: Methotrexaat, F: 5-Fluorouracil) regimes en resulteren in een
significante daling van de kans op een recidief (Hazard Ratio 0,89, 2p=0,0001) en overlijden (Hazard
Ratio 0,84, 2p

Optimale dosis adjuvante anthracycline-bevattende chemotherapie
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Dosisescalatie
Zeven studies onderzochten het effect van dosis-escalatie van doxorubicine, cyclophosphamide en
epirubicine als adjuvante chemotherapie (Galligioni 2000, Levine 2005, Henderson 2003, Budman
1998, Fisher 1997, Piccart 2001, FASG 2001, Bonneterre 2005). In de CALGB 9344 studie
resulteerde behandeling met een hogere dan standaard dosis doxorubicine (60 mg/m 2 ), gedurende 4
kuren, niet in een betere overleving (Henderson 2003). In de CALGB 8541 bleek behandeling met een
cumulatieve dosis doxorubicine lager dan 240 mg/m 2 wel minder effectief (Budman 1998). Dosisescalatie
van cyclophosphamide resulteerde in de NSABP B-22 en B-25 studie niet in een betere
overleving. Dosis-escalatie van doxorubicine boven een standaard dosis van (60 mg/m 2 /gift) resulteert
niet in een beter klinisch effect, terwijl er anderzijds een cumulatieve drempelwaarde lijkt te bestaan
waaronder de effectiviteit wel afneemt (Burdette-Radoux 2003). Drie van de 4 studies die het effect
onderzochten van “hoog-gedoseerde” epirubicine (epirubicine 100-120 mg/m 2 ) schema’s bij patiënten
met een N+/hoog-risico mammacarcinoom toonden een betere overleving ten opzichte van 6 kuren
klassiek CMF en ten opzichte van epirubicine 50-60 mg/m 2 (Galligioni 2000, Piccart 2001, FASG
2001, Bonneterre 2005).
Er zijn geen studies waarin 4-6 cycli (F)A60C zijn vergeleken met 6 cycli (F)E100-120C.
Dosisintensificatie
Tenminste zes studies onderzochten het principe van dosisintensificatie (Bonadonna 2004, Fetting
1998, Linden 2007, Nitz 2005, Citron 2003, Venturini 2005) “Dose-dense therapy” intensiveert de
dosis chemotherapie door het interval tussen de toedieningen te verkorten. In twee studies waarin niet
de dosis, doch alleen de frequentie van doseren werd geïntensiveerd (het pure dose-dense principe)
tonen de volgende resultaten. In de CALGB 9741 studie bleek behandeling met 4 kuren AC gevolgd
door 4 kuren paclitaxel in een 14-daags schema te resulteren in een betere ziektevrije overleving dan
dezelfde behandeling à 3 weken bij patiënten met een N+ mammacarcinoom. In de Italiaanse studie
waarin het effect van 6 kuren FE60C, gegeven met een 2- of 3-wekelijks interval, werd vergeleken was
er geen statistisch significant verschil in effectiviteit tussen beide schema’s (Venturini 2005).
Hoge dosis chemotherapie
De plaats van hoge dosis chemotherapie als adjuvante behandeling is nog niet uitgekristalliseerd.
Vrijwel alle studies zijn te klein om een klinisch belangrijk voordeel voor hoge dosis chemotherapie
statistisch betrouwbaar te kunnen detecteren. Zes studies hebben, in een symmetrische studieopzet,
de waarde van de toevoeging van hoge dosis chemotherapie aan conventionele behandeling
onderzocht. Alle studies tonen minder recidieven in de hoge dosis arm van de studie, doch slechts in
één studie is dit verschil significant voor de (geplande) subgroep van patiënten met 10 of meer
positieve okselklieren (Hazard Ratio 0,68; p=0,013) (Rodenhuis 2003, Tallman 2003, Peters 2001,
Roche 2003, Tokuda 2001, Schrama 2002, Rodenhuis 2006). Na een follow-up van de 87 maanden
toont de Nederlandse 4 + studie een trend in de actuariële 5-jaars ziektevrije overleving ten gunste van
de hoge dosis arm van 4% voor de gehele groep (Hazard Ratio 0,84; p=0,076 (2-zijdig)). Een niet
geplande subgroepanalyse toont een significante 5-jaars overlevingswinst van 7% voor de patiënten
met een tumor zonder Her2 overexpressie die behandeld zijn met hoge dosis chemotherapie.
Binnenkort zullen de resultaten van twee meta-analyses worden gepubliceerd die de vraag of hoge
dosis chemotherapie zinvol is kunnen beantwoorden. Tot die tijd is deze behandeling experimenteel.
6.1.2 Taxaan-bevattende chemotherapie
Naast de anthracyclines zijn de taxanen (paclitaxel en docetaxel) zeer effectief gebleken bij de
behandeling van mammacarcinoom. Beide middelen tonen klinisch geen kruisresistentie met de
anthracyclines. In verschillende gerandomiseerde studies is de meerwaarde van het toevoegen van
een taxaan aan anthracycline-bevattende adjuvante chemotherapie onderzocht. De studies
verschillen in studieopzet, het soort taxaan dat is gebruikt en het gelijktijdig of sequentieel toevoegen
van het taxaan aan het anthracycline-bevattend schema.
Met als uitgangsvraag: “resulteert de toevoeging van een taxaan aan een anthracycline-bevattend
schema in effectievere chemotherapie voor alle categorieën patiënten met een vroeg stadium
mammacarcinoom” is in de literatuur gezocht naar evidence-based bewijs.
Sequentiële toediening van een taxaan aan anthracycline-bevattende chemotherapie
Zes gerandomiseerde studies onderzochten het effect van de sequentiële toediening van een taxaan
aan anthracycline-bevattende chemotherapie (Henderson 2003, Nowak 2004, Mamounas 2005,
- 132 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Buzdar 2002, Martin 2005, Roche 2006, Burnell 2007). In de CALGB 9344 en de NSABP B-28 studie
werden patiënten met een N+ mammacarcinoom na 4 kuren AC gerandomiseerd voor behandeling
met 4 kuren paclitaxel (resp. 175 mg/m 2 en 225 mg/m 2 ) à 3 weken of geen aanvullende
chemotherapie (Henderson 2003, Mamounas 2005). De MDACC 94-02 studie vergeleek behandeling
met 4 kuren paclitaxel 250 mg/m 2 gevolgd door 4 kuren FA50C met 8 kuren FA50C bij N0 en N+
patiënten (Buzdar 2002). In de GEICAM 99-06 studie werden 1248 patiënten behandeld met 6 kuren
FE90C of 4 kuren FE90C gevolgd door 8 wekelijkse giften van 100 mg/m 2 paclitaxel (Martin 2005), en in
de PACS 01 studie werd het effect van 6 cycli FE100C vergeleken met 3 cycli FE100C gevolgd door 3
cycli docetaxel (D) 100 mg/m 2 bij patiënten met een N+ mammacarcinoom (Roche 2006). In de 3armige
NCCI CTG MA21 studie werden 2104 patiënten (N0 en N+) gerandomiseerd voor behandeling
met: 4 kuren AC gevolgd door 4 kuren paclitaxel (het Amerikaanse standaard schema); 6 kuren
FE120C, of als derde arm 6 kuren à 2 weken dose dense EC-T (Burnell 2007). In 4 van de 6 studies
werd, na een follow-up van ± 4 - 6 jaar, een statistisch significante verbetering van de ziektevrije
overleving geobserveerd in de taxaan-bevattende arm, met een jaarlijkse reductie van het RR op
recidief van 17 - 36% en een absolute winst van 4 - 6%. Twee studies (CALGB 9344 en PACS 01)
toonden ook een significante verbetering van de overleving aan, met een jaarlijkse reductie van het
RR op overlijden van resp. 18% (p=0,0064) en 27% (p=0,017). De resultaten van de NCCI CTG MA21
studie zijn nog niet gepubliceerd maar tonen na een follow-up van 30 maanden een verbetering van
de ziekte-vrije overleving in de FEC en dose-dense EC/T arm in vergelijking met het AC-taxol schema
(Hazard Ratio resp. 1,49; p=0,005; Hazard Ratio 1,68; p=0,0006).
Gelijktijdige toediening van een taxaan aan anthracycline-bevattende chemotherapie
In 3 gerandomiseerde studies werd het effect van concomitante behandeling met een anthracycline en
een taxaan onderzocht (Martin 2005, Clavarezza 2006, Goldstein 2005). De BCIRG 001 studie
vergeleek het effect van 6 kuren FA50C met 6 kuren Tdocetaxel75A50C bij N+ patiënten. Ziektevrije- en
totale overleving waren significant hoger in de TAC groep met een Hazard Ratio van resp. 0,72 en
0,70. In de ECT0 studie werd bij N+ patiënten het effect van 4 kuren doxorubicine monotherapie
vergeleken met 4 kuren doxorubicine/paclitaxel, in beide armen gevolgd door 4 kuren CMF. Na een
korte follow-up van 2,5 jaar was de Hazard Ratio voor de progressievrije overleving 0,65 in de
paclitaxel-bevattende arm (Clavarezza 2006). In de E 2197 studie bleken 4 kuren A60Tdocetaxel60
even effectief als 4 kuren standaard A60C600 voor patiënten met een N+ en hoog-risico (>1 cm) N0
mammacarcinoom (Goldstein 2005).
Taxaan-bevattende, niet anthracycline-bevattende chemotherapie versus anthracycline-bevattende
chemotherapie
Een grote gerandomiseerde studie vergeleek de effectiviteit van taxaan-bevattende chemotherapie
met die van anthracycline-bevattende chemotherapie (Jones 2006). In de studie van Jones et al
werden 1016 patiënten (N+ en N0) gerandomiseerd tussen behandeling met 4 kuren AC of 4 kuren
TC (docetaxel/cyclophosphamide). Na een mediane follow-up van 5,5 jaar was er een significant
langere ziektevrije overleving voor TC (Hazard Ratio 0,67).
6.1.3 Chemotherapie in combinatie met trastuzumab
Recent zijn de resultaten gepresenteerd van vier grote gerandomiseerde studies, die de waarde van 1
jaar behandeling met trastuzumab als onderdeel van de medicamenteuze adjuvante therapie hebben
onderzocht bij patiënten met een tumor met Her2 overexpressie (Romond 2005, Smith 2007, Slamon
2007). In de NSABP-B31 werden N + patiënten behandeld met 4 kuren AC, gevolgd door 4 kuren
paclitaxel (175 mg/m 2 /3 weken) versus dezelfde chemo waaraan toegevoegd 1 jaar behandeling met
trastuzumab, te beginnen tegelijk met paclitaxel. In de 3-armige NCCTG N9831 studie werden N+ (na
amendering ook N0) patiënten behandeld met 4 kuren AC, gevolgd door 12 wekelijkse kuren
paclitaxel (80 mg/m 2 ) als monotherapie of in combinatie met wekelijks trastuzumab gedurende 1 jaar
of gevolgd door wekelijks trastuzumab gedurende 1 jaar (sequentieel trastuzumab). In de 3-armige
HERA studie werden N0 en N+ patiënten na behandeling met adequate adjuvante chemotherapie
gerandomiseerd voor behandeling met 0, 1 of 2 jaar trastuzumab in een 3-wekelijks schema (Smith
2007). In de 3-armige BCIRG 006 studie werden N+ en hoog-risico N0 patiënten in arm 1 en 2
behandeld met 4 kuren AC gevolgd door 4 kuren docetaxel (AC-T) als monotherapie of in combinatie
met trastuzumab (AC-TH) gedurende 1 jaar (wekelijks tijdens de chemotherapie, daarna 3-wekelijks).
In de derde arm bestond de behandeling uit 6 kuren docetaxel plus carboplatin (TCH) in combinatie
met trastuzumab gedurende 1 jaar (wekelijks tijdens de chemotherapie, daarna 3-wekelijks) (Slamon
2007).
In de veel kleinere FinHer studie werden patiënten, gerandomiseerd voor 3 kuren docetaxel of
- 133 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
vinorelbine gevolgd door 3 kuren FEC, waarbij de patiënten met Her2 overexpressie tevens werden
gerandomiseerd voor wel of geen behandeling met trastuzumab gedurende 9 weken tijdens
vinorelbine of docetaxel (Joensuu 2006).
Omdat de opzet en de therapeutische interventies van de NSABP-B31 en NCCTG N9831 studie
bijzonder op elkaar leken is besloten de studies m.b.t. de armen waarin de trastuzumab gelijktijdig met
paclitaxel werd gegeven gezamenlijk te evalueren (Romond 2005). Na een mediane follow-up van 2,9
jaar, is de Hazard Ratio voor ziektevrije overleving 0,49 voor de patiënten die met trastuzumab zijn
behandeld (p

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Meinardi et al. (2002) vonden bij geen van 56 patiënten behandeld in de Nederlandse 4+ studie
klinisch hartfalen. Wel bestond er bij 11% van de patiënten een abnormale systolische functie en bij
38% een abnormale diastolische functie, twee of meer jaren na de behandeling met epirubicine doses
tot 450 mg/m 2 . Vooralsnog is de winst in (ziektevrije)-overleving door de adjuvante behandeling met
anthracyclines groter dan het verlies van patiënten aan cardiotoxiciteit. Echter door het toenemend
gebruik van (hoger gedoseerde) anthracycline-bevattende chemotherapieschema’s, ook op hogere
leeftijd, is het aannemelijk dat de volle omvang van het probleem in de loop van de komende jaren
nog duidelijk moet worden en dat voorzichtigheid geboden is.
Ook bij behandeling met trastuzumab kan cardiotoxiciteit optreden. Dit treedt met name op indien
trastuzumab in nauwe relatie met anthracyclines wordt gegeven. Goed functionerende Her2
signalering is waarschijnlijk nodig voor het herstel van door anthracyclines geïnduceerde cardiomyocyt
schade (Hudis 2007, de Korte 2007). Trastuzumab als monotherapie kan ook cardiotoxisch zijn.
Binding van trastuzumab aan de Her2 receptoren aanwezig in het hart beperkt immers de respons op
stress. Ondanks strenge selectie van patiënten vooraf werd cardiotoxiciteit gezien in de vier grote
adjuvante studies waarin de patiënten behandeld werden met zowel anthracyclines als trastuzumab.
Symptomatisch hartfalen werd in de HERA trial gezien bij 0,6% van de met trastuzumab behandelde
patiënten, en in de BCIRG trial bij 1,6% van de patiënten in de anthracycline-bevattende arm (AC-TH)
en bij 0,4% in de therapie arm zonder anthracycline (TCH). In de beide Amerikaanse studies waarin
de trastuzumab gelijktijdig met paclitaxel werd gegeven lag dit tussen de 3 - 4%. De definitie van
cardiotoxiciteit, en het daaraan gekoppelde (tijdelijk) staken van de behandeling bij asymptomatische
afname van de linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) was in de studies onderling niet identiek,
waardoor vergelijk moeilijk is. In de NSABPB-31 trad bij 34% van de patiënten een asymptomatische
cardiale dysfunctie op (gedefinieerd als tenminste éénmalig een daling van de LVEF met ≥10 EF
punten en een LVEF van

Niveau 1
Overige overwegingen
Richtlijn mammacarcinoom 2008
De studies (NSABP-B31, NCCTG N9831, HERA, BCIRG 006) die de waarde van 1 jaar
behandeling met trastuzumab als onderdeel van systemische adjuvante therapie hebben
onderzocht, bij patiënten met een tumor met Her2 overexpressie, tonen allemaal een
significante afname van het risico op recidief en overlijden.
A2 Romond 2005, Smith 2007, Slamon 2007
Richtlijnen gebruik taxanen in andere landen
In 2007 verscheen een richtlijn van de Cancer Care Ontario Practice Guidelines Group over de rol van
taxanen in de adjuvante behandeling van patiënten met T1-3 operabel, klierpositief mammacarcinoom
[CCOPG, 2007]. Een van de uitgangsvragen die hierin opgenomen is luidt als volgt: “Verbetert een
taxaan-anthracyclinebevattend schema de ziektevrije en totale overleving in vergelijking met een
standaard anthracyclinebevattend schema (AC, FAC, FEC-100 of CEF)?” De procedure waarmee
deze richtlijn is ontwikkeld staat echter niet vermeld. Derhalve kan aan deze richtlijn geen waarde in
de zin van bewijsvoering worden ontleend. De belangrijkste relevante aanbevelingen uit dit rapport
worden echter wel navolgend aangegeven, om weer te geven welk beleid in landen met een
vergelijkbare populatie wordt voorgesteld:
• zes cycli van drie weken TAC heeft de voorkeur boven zes cycli van drie weken FAC
• sequentiële toediening van een taxaan bij een anthracyclinebevattend schema moet worden
overwogen: vier cycli AC gevolgd door vier cycli paclitaxel (175 mg/m 2 of 225 mg/m 2 ) wordt
aanbevolen boven vier cycli AC alleen.
In 2006 verschenen twee rapporten van het National Institute for Clinical Excellence uit het Verenigd
Koninkrijk over de adjuvante behandeling van vroeg stadium klierpositief mammacarcinoom met
paclitaxel, dan wel docetaxel (NICE 2006-I, NICE 2006-II). In deze rapporten wordt informatie over
paclitaxel en docetaxel, die op verschillende manieren is verkregen (bijvoorbeeld evidence uit de
literatuur, maar ook vanuit de industrie), gewogen en besproken in een nationaal panel. Een belangrijk
resultaat van dit rapport is dat paclitaxel niet wordt aanbevolen voor de adjuvante behandeling van
patiënten met vroeg stadium klierpositief mammacarcinoom. De behandeling met docetaxel wordt, in
combinatie met doxorubicine en cyclophosphamide (TAC) wel als optie aanbevolen voor deze
patiënten. Taxaanbevattende schema’s met docetaxel zijn volgens dit rapport effectiever dan
schema’s zonder taxanen. Bovendien werd een voor Engeland acceptabele kosteneffectiviteit
gerapporteerd.
In de Sankt Gallen aanbevelingen van 2007 worden, behoudens een voorkeur voor taxaanbevattende
chemotherapie bij patiënten met HR- tumoren, geen specifieke chemoschema’s
aanbevolen (Goldhirsch 2007).
6.2 Endocriene therapie
6.2.1 Uitschakeling van de ovariële functie
In de EBCTCG-meta-analyse van 2005 werd het effect van uitschakeling of onderdrukking van de
ovariële functie geanalyseerd bij 8000 vrouwen jonger dan 50 jaar met een HR+ mammacarcinoom .
Uitschakeling van de ovariële functie bleek een gunstig effect te hebben op zowel de locoregionale
controle als de totale overleving, alhoewel de auteurs aangeven dat het resultaat minder groot is dan
in eerdere analyses is aangetoond. Het recidiefpercentage na 15 jaar was 47,5 voor vrouwen met
ovariële ablatie in vergelijking met 51,6% voor de controlegroep (p=0,00001), de mortaliteit 40,3% in
vergelijking met 43,5% voor de controlegroep (p=0,004).
Retrospectieve analyses van verschillende studies suggereren echter dat patiënten, bij wie na
behandeling met chemotherapie amenorrhoe optreedt, een betere (ziektevrije) overleving hebben dan
patiënten die na de chemotherapie blijven menstrueren (Davidson 2001, Pagani 1998, del Mastro
1997). Deze gegevens hebben de belangstelling voor ovariële ablatie doen toenemen. In enkele grote
gerandomiseerde studies is de effectiviteit van chemotherapie plus het uitschakelen van de ovariële
functie (al dan niet gecombineerd met tamoxifen) vergeleken met het effect van chemotherapie alleen
(Davidson 1999, Baum 2001, IBCSG 2003, Baum 2003).
Een recente meta-analyse onderzocht, bij premenopauzale patiënten met een HR+
mammacarcinoom, het effect van behandeling met LHRH-agonisten gegeven als monotherapie of in
combinatiebehandelingen [LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Group 2007], waarbij de
LHRH-agonist gegeven werd na de chemotherapie, gedurende 2-5 jaar.
- 136 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
De combinatie van een LHRH-agonist plus tamoxifen als enige systemische therapie t.o.v geen
behandeling resulteerde in een afname van de kans op een recidief van 58,4% (p
40 jaar). De grootste afname van het risico op een recidief door behandeling met een LHRH agonist
na chemotherapie (+/- tamoxifen) werd gevonden bij vrouwen van 35 jaar en jonger (Hazard Ratio
0,66), het effect was ook nog significant bij de groep tot 40 jaar (hazard ratio 0,77), maar was niet
meer significant bij vrouwen ouder dan 40 jaar. Hoewel de winst door toevoeging van een LHRHagonist
aan chemotherapie gelijk was in aan- of afwezigheid van tamoxifen, zijn er zo weinig patiënten
behandeld in studies waarin tamoxifen werd gegeven in beide armen dat nog geen uitspraak gedaan
kan worden over de mate van voordeel door toevoegen van een LHRH-agonist in deze context.
Tevens moet in ogenschouw genomen worden dat in de meeste studies CMF chemotherapie werd
gegeven, een regime waarbij bij een hoog percentage van de vrouwen (toenemend met de leeftijd)
een amenorroe optrad, waardoor het effect van de toegevoegde LHRH-agonist kan zijn beïnvloed.
6.2.2 Tamoxifen
In de meta-analyse van de EBCTCG gepubliceerd in 2005 bleek dat 1-2 jaar behandeling met
tamoxifen in vergelijking met geen behandeling een voordeel opleverde met een Hazard Ratio van
0,79 (SE=0,02) wat betreft locoregionale controle (5,8% recidieven per jaar versus 7,1%). Na 5 jaar
behandeling met tamoxifen waren deze resultaten nog meer uitgesproken: hazard ratio 0,69
(SE=0,03) dwz recidieven in de tamoxifen groepen 3,2% vs 4,5% in de controles.
Voor de totale overleving zijn deze cijfers vergelijkbaar. Na 1-2 jaar behandeling is de sterfte in de
tamoxifengroep lager dan in de controlegroepen (33,6% vs 37,7%; hazard ratio 0,85 (SE=0,02). Bij
behandeling met 5 jaar tamoxifen zijn de resultaten gunstiger. De Hazard Ratio ten faveure van
tamoxifen is hierbij 0,76 (SE=0,03). Ook zijn er nu 15 jaarsresultaten beschikbaar gekomen. In de
tamoxifengroepen was het recidiefpercentage na 15 jaar 33,2%, terwijl dit in de controlegroepen
45,0% was voor vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve tumoren. (p

Richtlijn mammacarcinoom 2008
aromataseremmers verricht: (a) vergelijkende studies waarin na locoregionale behandeling en
adjuvante chemotherapie tamoxifen wordt vergeleken met een aromataseremmer, beide gegeven
gedurende 5 jaar, ook wel “upfront” studies genoemd; (b) sequentiestudies waarin behandeling met 2-
3 jaar tamoxifen, gevolgd door 3-2 jaar een aromataseremmer, wordt vergeleken met vijf jaar
tamoxifen dan wel vijf jaar een aromataseremmer; (c) extensiestudies waarin wordt onderzocht of
voortzetting van de behandeling met een aromataseremmer, na 5 jaar tamoxifen gebruik, een
positieve bijdrage levert aan de recidiefvrije periode en de overleving.
Upfront studies
Er zijn wereldwijd 2 upfront studies: ”de Anastrozol, Tamoxifen, Alleen of in Combinatie” (ATAC)studie
begon met 3 behandelingsarmen. Echter, na de eerste interimanalyse werd inclusie in de
combinatiearm gestaakt omdat geen winst werd gezien ten opzichte van tamoxifen monotherapie,
terwijl wel winst werd waargenomen voor anastrozol. De tweede dubbelblinde studie was
georganiseerd door de Breast International Group, de BIG 1/98 studie, en had 4 behandelingsarmen:
5 jaar tamoxifen, 5 jaar letrozol, sequentieel tamoxifen letrozol of letrozol tamoxifen. Beide
studies tonen een voordeel voor aromataseremmers wat betreft ziektevrije overleving (ATAC Hazard
Ratio 0,85; 95% BI: 0,76-0,94, p

Richtlijn mammacarcinoom 2008
gebruik (Goss 2008). Patiënten die alsnog voor letrozol kozen waren in het algemeen wat jonger,
hadden vaker okselkliermetastasen bij de primaire behandeling en hadden vaker adjuvante
chemotherapie gekregen in vergelijking met de 804 patiënten die niet voor alsnog behandeling met
letrozol kozen. Met een mediane follow-up van 5,3 jaar was er een voordeel voor de groep die alsnog
met letrozol werden behandeld (mediane tijd na tamoxifen 2,8 jaar) ten opzichte van de groep die hier
niet voor koos zowel in ziektevrije overleving (hazard ratio 0.37, 95%CI 0.23-0.61, p

Richtlijn mammacarcinoom 2008
6.2.4 Preventie van osteoporose
Naast de “evidence based” risicofactoren voor de ontwikkeling van osteopenie, osteoporose en
daarmede samenhangende fracturen, zoals beschreven in de 2 e herziene osteoporose richtlijn (CBO
2002), kunnen met name endocriene effecten van adjuvante behandeling bij patiënten met
mammacarcinoom de kans op botverlies extra vergroten. Dit vooral door (toegenomen) depletie van
oestrogenen, welke hormonen van belang zijn voor een optimale conditie van trabeculair- en in
mindere mate corticaal bot. Vervroegde (tijdelijke) uitval van de ovariële functie door ovariectomie,
LHRH analogen of ten gevolge van chemotherapie leidt tot een afname van de botmineraaldichtheid
(BMD) van 4-10% gedurende de eerste jaren (Bruning 1990, Delmas 1997, Saarto 1997, Shapiro
2001, Greenspan 2007, Gnant 2007). Bij gebruik van aromataseremmers bij postmenopauzale
vrouwen is de kans op extra botverlies en fracturen significant hoger dan bij gebruik van tamoxifen of
placebo (Coleman 2007, Perez 2006, Eastell 2006, Confravreux 2007). Daarentegen is het effect van
SERM’s op het botmetabolisme minder eenduidig: bij premenopauzale vrouwen wordt door tamoxifen
botverlies geïnduceerd, terwijl bij postmenopauzale vrouwen de meeste SERM’s een beschermend
effect op het bot hebben (Powles 1996, Vehmanen 2006).
Conclusie
Niveau 1
Vroeg ingetreden menopauze, premenopauzaal gebruik van tamoxifen en
postmenopauzaal gebruik van aromataseremmers zijn risicofactoren voor het optreden
van osteoporose.
A2 Delmas 1997, Saarto 1997, Shapiro 2001, Greenspan 2007, Gnant 2007,
Coleman 2007, Perez 2006, Eastell 2006
B Confavreux 2007
C Bruning 1990
Maatregelen voor patiënten met een verhoogd risico op botverlies betreffen in ieder geval een advies
voor voldoende lichaamsbeweging (Schwartz 2007) en voldoende inname van calcium en vitamine D
(CBO consensus, niveau 2). Daarnaast kunnen medicamenteuze interventies aan de orde komen. Bij
patiënten met primair mammacarcinoom die adjuvante endocriene therapie krijgen zijn vooral
bisfosfonaten als anti-osteoporose behandeling gevalideerd.
Toediening van zoledronaat aan patiënten die werden behandeld met LHRH analogen plus tamoxifen
of anastrozol kan het vastgestelde botverlies als gevolg van de endocriene behandeling voorkomen
(Gnant 2007). Greenspan (2007) vond bij een kleine groep patiënten (n=87) dat behandeling met
risedronaat botverlies als gevolg van door chemotherapie geïnduceerde uitval van de ovariële functie
significant verminderde. Eerder beschreven Delmas (1997) en Saarto (1997) overeenkomstige
bevindingen met risedronaat en clodronaat. Bisfosfonaten zijn bewezen effectief bij de preventie van
botverlies tijdens gebruik van aromataseremmers bij postmenopauzale vrouwen zoals aangetoond
door Confravreux et al met risedronaat (2007) en Brufsky met zoledronaat (2007).
Conclusies
Niveau 4
Niveau 1
Aanbeveling
Bij alle vrouwen met een verhoogd risico op botverlies dient optimalisering van de
calcium en vitamine D inname te worden nagestreefd. Daarbij geldt tevens een advies
voor voldoende lichaamsbeweging.
D CBO 2002, Schwartz 2007
Het is voldoende aangetoond dat gebruik van bisfosfonaten het botverlies als gevolg
van oestrogenen depletie door behandeling van mammacarcinoom significant beperkt.
A2 Delmas 1997, Saarto 1997, Greenspan 2007, Gnant 2007, Brufsky 2007
B Confavreux 2007
Voor alle patiënten met primair mammacarcinoom die adjuvante systemische behandeling krijgen:
advies voor voldoende lichaamsbeweging, voldoende inname van calcium (>1.000 mg, = naast
basisvoeding vier eenheden zuivel of plakken kaas, dan wel suppletie met calciumtabletten. De CBO
richtlijn osteoporose adviseert daarnaast vitamine D suppletie (10 microgram dd = 400 IE) in geval
patiënten nauwelijks in de buitenlucht komen, dan wel indien vitamine D deficiëntie is vastgesteld.
- 140 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Diagnostiek en therapie van osteoporose
Inleiding
Conform de adviezen in de CBO richtlijn voor postmenopauzale osteoporose komt een behandeling
met bisfosfonaten bij patiënten met een door endocriene therapie veroorzaakt (extra) verhoogd risico
op botverlies in aanmerking indien er al sprake is van een afgenomen BMD. Deze wordt momenteel
meestal gemeten door middel van Dual Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) ter plaatse van de laag
thoracale wervelkolom en/of de heup. Men spreekt van osteopenie respectievelijk osteoporose indien
de BMD >1 respectievelijk >2,5 SD lager is dan de gemiddelde BMD van jong volwassenen (T-score)
of >1 SD lager is dan bij sexe en leeftijdgenoten (Z-score).
Indicaties
De richtlijn voor osteoporose geeft adviezen voor de indicatie voor het verrichten van een BMD. Met
name gelden eerdere (wervel) fracturen. Dit geldt uiteraard ook voor patiënten met primair
mammacarcinoom. Daarnaast is er een aanbeveling voor het uitvoeren van een BMD op grond van
andere risicofactoren. Deze aanbeveling is hier aangepast voor patiënten bij wie sprake is van extra
risicofactoren op grond van adjuvante behandeling van haar mammacarcinoom.
Aanbevelingen
Indicaties voor BMD
• niet traumatische (wervel-)fracturen
• postmenopauzale vrouwen die behandeld worden met aromataseremmers,
• vrouwen na een premature menopauze < 45 jaar dan wel bij langdurig gebruik van tamoxifen
gedurende de premenopauze
Tijdstip van meting van BMD.
• Bij postmenopauzale vrouwen in de beginfase van de behandeling met aromataseremmers.
• Bij premenopauzale vrouwen rond een jaar na de ovariele uitval cq behandeling met
tamoxifen.
Therapie met bisfosfonaten
Volgens de richtlijn voor osteoporose komt behandeling met bisfosfonaten in aanmerking bij een Tscore
van ≤ -2,5 en doorgemaakte niet traumatische fracturen. De ASCO richtlijn voor vrouwen met
primair mammacarcinoom (Hillner 2003) adviseert behandeling met bisfosfonaten bij een T-score van
≤ -2,5, ongeacht de aanwezigheid van fracturen. De richtlijn van de American Academy of Clinical
Endocrinology (AACE 2003) adviseert behandeling (een of meer van verschillende interventies,
waaronder bisfosfonaten) bij een T-score ≤ -2,5 of < -1,5 en de aanwezigheid van risicofactoren. In het
artikel van Eekhoff (2007) wordt behandeling met bisfosfonaten geadviseerd indien de T-score ≤ -2,5
of < -2 indien er fracturen zijn of als er sprake is van een premature menopauze dan wel gebruik van
aromataseremmers. Bovendien ongeacht de T-score indien er al niet traumatische wervelfracturen
zijn. Gerealiseerd dient dat geen van deze aanbevelingen prospectief op effectiviteit zijn onderzocht.
Aanbevelingen
Bij een T-score < -1 zonder doorgemaakte fracturen wordt herhaling van het onderzoek na een jaar
geadviseerd.
Behandeling met bisfosfonaten gedurende 2 tot 5 jaren wordt geadviseerd bij een T-score van ≤ -2,5
of < -2 indien er fracturen zijn of als er sprake is van een premature menopauze, langdurig tamoxifen
gebruik tijdens de premenopauze, dan wel gebruik van aromataseremmers in de postmenopauze.
Bovendien ongeacht de T-score indien er al niet traumatische wervelfracturen zijn.
Langdurig gebruik van corticosteroïden is een indicatie voor behandeling met bisfosfonaten
- 141 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
ALGEMENE aanbevelingen (chemotherapie, endocriene therapie en trastuzumab)
Door de toegenomen effectiviteit van de huidige chemotherapieschema’s is er t.o.v. de vorige richtlijn
een duidelijke verruiming van de behandelindicaties met chemotherapie. De indicaties voor
behandeling met chemotherapie of hormonale therapie overlappen nu volledig. Echter, de bijdrage in
(ziektevrije-)overlevingswinst door chemotherapie is beperkt bij de oudere patiënten met een ER+/laag
stadium mammacarcinoom, met name indien een tweede generatie chemotherapie schema wegens
co-morbiditeit niet mogelijk is. Adjuvant Online kan bij dergelijke dilemma’s helpen om deze categorie
patiënten alleen hormonale therapie te adviseren.
Chemotherapie
Adjuvante chemotherapie bij N + patiënten met een tumor zonder Her2 overexpressie kan bestaan uit:
derde generatie schema’s: 6 kuren TAC of 3 kuren FE100C gevolgd door 3 kuren docetaxel
chemotherapie.
Patiënten die wegens een ongunstige N0 tumor chemotherapie krijgen geadviseerd, en N+ patiënten
die wegens co-morbiditeit niet behandeld kunnen worden met een derde generatie schema’s, krijgen
een tweede generatie schema, 6 kuren FE100C, geadviseerd.
Indien zowel deze tweede als derde generatie schema’s niet wenselijk zijn, kan behandeling met een
eerste generatie schema 4 kuren AC of 6 kuren klassiek CMF worden overwogen of het tweede
generatie schema 4 kuren TdocetaxelC.
Adjuvante chemotherapie bij patiënten met een tumor met Her2 overexpressie kan bestaan uit:
4 kuren AC chemotherapie gevolgd door 12 wekelijkse giften paclitaxel in combinatie met trastuzumab
(wekelijks). Na beëindigen van de chemotherapie wordt de trastuzumab behandeling in een wekelijks
of 3-wekelijks schema voortgezet tot een totale behandelingsduur van 1 jaar.
Alternatieve schema’s zijn: 6 kuren anthracycline- of anthracycline-taxaan-bevattende chemotherapie
gevolgd door 1 jaar trastuzumab.
Gezien de mogelijke cardiotoxiciteit van anthracyclines en trastuzumab (kans neemt toe met de
leeftijd), dient voor start chemotherapie en voor start trastuzumab en vervolgens elke 3 maanden tot
einde trastuzumab therapie de LVEF gecontroleerd te worden.
Indien voor start van de trastuzumab behandeling de LVEF ≥ 55% bedraagt en wanneer tijdens de
therapie de LVEF ≥ 50% is, en niet meer dan 10 EF punten gedaald is vanaf beginwaarde, is
trastuzumab behandeling akkoord.
Endocriene therapie
Endocriene therapie bij postmenopauzale vrouwen met positieve hormoonreceptoren kan bestaan uit:
een sequentiële behandeling met twee tot drie jaar tamoxifen gevolgd door drie tot twee jaar een
aromataseremmer of een aromataseremmer gedurende 5 jaar.
Als een contra-indicatie voor één van beide middelen bestaat, is behandeling gedurende 5 jaar met
het andere middel een alternatief.
Aan behandeling upfront met een aromataseremmer kan de voorkeur worden gegeven bij patiënten
met een hoog risico op een vroeg recidief.
Behandeling met de sequentie tamoxifen gevolgd door een aromataseremmer in het 3 e jaar kan
worden overwogen bij patiënten met een ongunstig profiel voor het ontwikkelen van osteoporose en/of
een intermediair of laag risico op recidief.
Voortgezette behandeling met een aromataseremmer na vijf jaar behandeling met tamoxifen wordt
geadviseerd wanneer er sprake is van een verhoogd risico op een recidief na 5 jaar. Dit geldt vooral
bij patiënten met okselkliermetastasen bij de primaire diagnose. De optimale duur van deze verlengde
hormonale therapie is onbekend. Minimaal wordt 2 tot 3 jaar behandeling geadviseerd.
Endocriene therapie bij premenopauzale vrouwen met een hormonaal gevoelig mammacarcinoom
bestaat uit:
tamoxifen gedurende 5 jaar of
de combinatie van 5 jaar tamoxifen met ovariële ablatie met een LHRH agonist gedurende (2 tot) 5
jaar, (of definitieve ovariële uitschakeling). Er zijn onvoldoende gegevens voor superioriteit van een
van deze twee modaliteiten, hoewel de recente meta-analyse wel aantoont dat toevoeging van LHRHagonisten
aan chemotherapie +/- tamoxifen een klein additioneel voordeel oplevert voor vrouwen tot
40 jaar.
- 142 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Er zijn nog geen gegevens over de combinatie van een LHRH analoog met een aromataseremmer en
ook niet van een LHRH analoog met de sequentie tamoxifen-aromataseremmer.
Aromataseremmers werken niet bij intacte ovariële functie, en zijn dus als enkelvoudige hormonale
therapie gecontraïndiceerd bij premenopauzale vrouwen.
Overige overwegingen
Uitschakeling van de ovariële functie in combinatie met tamoxifen is voor premenopauzale patiënten
met een hormonaal gevoelig mammacarcinoom een acceptabel alternatief indien behandeling met
chemotherapie op medische gronden niet gewenst is of wanneer patiënte chemotherapie afwijst.
Over de keuze voor de hormonale adjuvante behandeling informeert de arts de patiënte over de
mogelijkheden, rekening houdend met haar risicoprofiel, de soorten hormonale behandelingen
(upfront aromataseremmer versus sequentieel), de bijwerkingen en de mogelijkheid tot
osteoporosepreventie. De arts en de patiënte maken in samenspraak een keuze.
Vooral bij oudere patiënten met een (kleine) N0 tumor is de winst van chemotherapie beperkt. Indien
een tweede generatie schema wegens co-morbiditeit niet mogelijk is, kan Adjuvant! (AOL) helpen bij
de beslissing deze categorie patiënten alleen hormonale therapie te adviseren.
- 143 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Indicatie en advies adjuvante systemische therapie:
N+ Alle patiënten, tenzij 70+ met een hormoonreceptor negatieve tumor
Ongunstig N0:
- leeftijd < 35 jaar behalve een graad I tumor ≤ 1cm
- leeftijd ≥ 35 jaar met een tumor van 1,1-2 cm en tevens graad II of hoger
- leeftijd ≥ 35 jaar met een tumor > 2 cm en graad 1-3
Keuze adjuvante systemische therapie
(voor een kwantitatieve indruk van de winst in (ziektevrije) overleving die kan worden verwacht door
de geselecteerde behandeling: zie het programma "Adjuvant!" (Adjuvant-Online [AOL] ).
Endocriene therapie
Indicatie
Welke endocriene
therapie (man: 5 jaar
tamoxifen)
Chemotherapie
Indicatie
Welke chemotherapie
(neem conditie van
patiënte mee en kies
evt. lichtere chemo,
man identiek)
Indien ER+ en/of PgR+ (geen maximumleeftijd)
Premenopauzaal:
eierstokfunctieuitschakeling (evt. LHRH agonist 5 jaar) plus 5 jaar
tamoxifen of
5 jaar tamoxifen
Postmenopauzaal:
2-3 jaar tamoxifen, gevolgd door 3-2 jaar aromataseremmer of
5 jaar aromataseremmer
Extended (na 5 jaar tamoxifen) 2 jaar aromataseremmer bij hoog
restrisico (N+)
Indien ER- en PgR-
tot 70 jaar, zowel N+ als ongunstig N0
Indien ER+ en/of PgR+:
tot 70 jaar, zowel N+ als ongunstig N0.
Bij oudere patiënten kan de meerwaarde van chemotherapie naast
hormonale therapie beperkt zijn, geadviseerd wordt de berekende
winst met behulp van Adjuvant-online hierbij te betrekken.
Her2 pos tumor
▪ N+ en ongunstige N0
Her2 neg tumor
▪ N+
▪ Ongunstige N0
▪ N+, indien derde
generatieschema niet
mogelijk of gewenst is
▪ Ongunstige N0
▪ N+, indien
(bovenstaande)
tweede en derde
generatie schema niet
mogelijk of gewenst is
- 4 x q3wk AC 12 x q1wk paclitaxel +
trastuzumab (wekelijks) trastuzumab
(wekelijks) + RT trastuzumab tot 1 jaar, of
- 6 x anthracycline- of anthracycline-taxaanbevattende
chemotherapie gevolgd door 1 jaar
trastuzumab
derde generatie schema:
- 6 x TAC + primair G-CSF of
- 3 x FE100C gevolgd door 3 x docetaxel
tweede generatie schema:
- 6x FE100C
Eerste/tweede generatie schema:
- 4 AC of 6 CMF
- 4 T(docetaxel)C
Trastuzumab
Indicatie trastuzumab Her2+++ (IHC) en/of FISH+; LVEF ≥ 55% kort voor start trastuzumab
Controleer LVEF voor start chemotherapie en voor start trastuzumab en
vervolgens elke 3 maanden tot einde trastuzumab therapie.
Controles
Indien LVEF ≥ 50% en niet meer dan 10 EF punten gedaald vanaf
beginwaarde; trastuzumab behandeling akkoord.
- 144 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
6.3 Volgorde chemotherapie, hormonale therapie, trastuzumab en radiotherapie
Locoregionale controle en verbetering van de overleving zijn de belangrijkste doelstellingen bij het
behandelen van het primaire mammacarcinoom. Zowel behandeling met radiotherapie als met de
systemische therapieën resulteert in overlevingswinst (Huang 2003).
Er zijn geen gerandomiseerde studies die de optimale volgorde van adjuvante hormonale therapie en
radiotherapie hebben onderzocht. Recent retrospectief onderzoek toont dat het gelijktijdig geven van
tamoxifen en radiotherapie geen effect heeft op de behandelingsresultaten (Pierce 2005, Ahn 2005,
Harris 2005). Zowel voor de chemotherapie als voor de radiotherapie geldt dat uitstel tot na het
beëindigen van de eerst toegepaste therapie niet gewenst is (Bellon 2005). Adjuvante chemotherapie
en radiotherapie kunnen in principe gelijktijdig worden gegeven. De ervaring is echter dat gelijktijdige
behandeling met anthracycline bevattende chemotherapie en radiotherapie leidt tot meer toxiciteit.
Daarom wordt het simultaan toedienen van deze twee therapie modaliteiten ontraden. CMF en
radiotherapie kan wel simultaan worden toegediend (Dubey 1999, Markiewicz 1998, Fiets 2003).
Gerandomiseerd onderzoek naar de optimale volgorde van beide modaliteiten is schaars. Huang et al
toonde in een recente systematische review aan dat uitstel van radiotherapie langer dan 8 weken leidt
tot een vermindering van locoregionale controle (Huang 2003). Hickey et al. (2006) baseren hun
conclusies in een recent gepubliceerde Cochrane review op de resultaten van drie gerandomiseerde
studies. In twee studies werd chemotherapie gevolgd door radiotherapie vergeleken met het gelijktijdig
toedienen van beide behandelingen. De derde studie vergeleek radiotherapie gevolgd door
chemotherapie met de omgekeerde volgorde (Bellon 2005). De conclusie van deze review is dat de
verschillende volgorden van behandelen geen effect hebben op de (ziekte-vrije) overleving indien de
radiotherapie wordt gestart binnen 7 maanden na de chirurgische behandeling. Er zijn onvoldoende
gegevens over de cardiale toxiciteit van sequentiële toediening van trastuzumab en radiotherapie in
vergelijking met gelijktijdige toediening. Gezien de potentiële cardiotoxiciteit is voorzichtigheid
geboden bij gelijktijdige toediening.
Conclusies
Niveau 2
Niveau 3
Niveau 3
Aanbevelingen
Het is niet bekend wat de optimale volgorde is van adjuvante chemotherapie en
radiotherapie.
B Hickey 2006, Huang 2003, Bellon 2005
Uitstel (zowel na sparende als na ablatieve behandeling) van radiotherapie langer dan 8
weken na chirurgie leidt tot een vergrote kans op een locoregionaal recidief. Dit geldt
ook indien dit uitstel het gevolg is van voorafgaand gegeven adjuvante chemotherapie
B Huang 2003
Het gelijktijdig toedienen van anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie en
radiotherapie leidt tot een grote kans op toxiciteit. Het simultaan toedienen van CMF en
radiotherapie leidt tot een beperkte mate van extra toxiciteit.
C Dubey 1999, Markiewicz 1998, Fiets 2003
Op basis van ‘te verwachten overlevingswinst’ valt geen uitspraak te doen over de optimale volgorde
van radiotherapie en chemotherapie.
Het gelijktijdig toedienen van radiotherapie en chemotherapie wordt ontraden. Dit geldt met name voor
anthracycline-bevattende schemata.
Literatuur
• Ahn P.H., H.t. Vu, D. Lannin, et al. Sequence of radiotherapy with tamoxifen in conservatively
managed breast cancer does not affect local relapse rates. J Clin Oncol. 2005;23:17-23.
• Albain K. ,Barlow W., O’Malley F. et al., Concurrent CAFT versus sequential CAF-
Tchemohormonal therapy (cyclophosphamide , doxorubicin, 5-fluorouracil, tamoxifen) versus T
alone for postmenopausal, node-positive, estrogen and/or progesterone receptor-positive breast
cancer: mature outcomes and new biologic correlates on phase III intergroup trial 0100 (SWOG-
- 145 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
8814), Proc SABCS 88 (2004), p. 1 [Abstract 37].
• Arimidex, tamoxifen, alone or in combination (ATAC) trialists group. Effect of anastrozol and
tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-months analysis of the ATAC
trial. Lancet Oncol. 2008; 9;45-53
• American Association of clinical endocrinologists. Medical guidelines for clinical practice for the
prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates
for 2003. Endocrine Practice 2003; 9: 544.
• Baum M, Houghton J, Odling-Smee W On behalf of the ZIPP Group. Adjuvant Zoladex in
premenopausal patients with early breast cancer: results from the ZIPP trial. Breast 2001; S32-3.
• Baum M, Buzdar A, Cuzick J Forbes J, Houghton J, Howell A. et al. The ATAC Trialist’s Group.
Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment
of postmenopausal women with early breast cancer: results of the ATAC trial efficacy and safety
update analysis. Cancer 2003; 98: 1802-10
• Baum M, Hackshaw A, Houghton J, Rutqvist T, Fornander T, Nordenskjold B, et al. Adjuvant
goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer: Results from the ZIPP study. Eur J
Cancer 2006; 42: 895-904.
• Bellon J.R. , S.E. Come, R.S. Gelman, et al. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy
in early stage breast cancer: updated results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol.
2005; 23: 1934-40.
• Berry D.A. , C. Cirrincione, I.C. Henderson, et al. Estrogen-receptor status and outcomes of
modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. Jama, 2006;295:1658-67.
• Boccardo F, Rubagotti A, puntoni M, Guglielmini P, Amoroso D, Fini A, et al. Switching to
anastrozole versus continued tamoxifen treament of early breast cancer: preliminary results of the
Italian Tamoxifen Anastrozole Trial. J Clin Oncol. 2005;23:5138-47
• Bonadonna G., M. Zambetti, A. Moliterni et al. Clinical relevance of different sequencing of
doxorubicin and cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in operable breast cancer. J
Clin Oncol 2004; 22:1614.
• Bonneterre J., H. Roché and P. Kerbrat, et al. Epirubicin increases long-term survival in adjuvant
chemotherapy of patients with poor-prognosis, node-positive, early breast cancer: 10-year followup
results of the French adjuvant study group 05 randomized trial, J Clin Oncol 2005; 23:2686–
2693.
• Bonneterre J., H. Roche, P. Kerbrat, et al. Long-term cardiac follow-up in relapse-free patients
after six courses of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide, with either 50 or 100 mg og
epirubicin, as adjuvant therapy for node-positive breast cancer; French Adjuvant Study Group. J
Clin Oncol 2004; 22;3070-79.
• Brufsky A, Harker WG, Beck JT et al. Zoledronic acid inhibits adjuvant letrozole-induced bone
loss in postmenopausal women with early breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 3194-7.
• Bruning PF, Pit MJ, de Jong-Bakker M et al. Bone mineral density after adjuvant chemotherapy
for premenopausal breast cancer. Br J Cancer 1990; 61: 308-10.
• Budette-radoux s, muss H. Optimizing the use of anthracyclines in the adjuvant treatment of
early-stage breast cancer. Clin Breast Cancer 2003;4:264-272
• Budman D.R., D.A. Berry and C.T. Cirrincione. et al. Dose and dose intensity as determinants of
outcome in the adjuvant treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1205–1211.
• Burnell M., M. Levine, J. Chapman, et al. A phase III adjuvant trial of sequenced EC + epoetinalpha
followed bij paclitaxel compared to sequenced AC followed bij paclitaxel compared to CEF
in women wirh node-positive or high-risk node-negative breast cancer (NCIC CTG MA 21. J Clin
Oncol 2007, vol 25, suppl, abstract 550.
• Buzdar A.U., S.E. Singletary, V. Valero, et al. Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy
for patients with operable breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial. Clin
Cancer Res 2002; 8: 1073-9.
• Carrick S., Parker S, Wilcken N,Ghersi D, Marzo M, Simes J. Single agent versus combination
chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews
2007,Issue 4.The Cochrane Collaboration. John Wiley & Sons, Ltd.
• Choueiri TK, Alenay CA, Abou-Jawde RM, Budd GT. Role of aromatase inbibitors in the
treatment of breast cancer. Clin Ther 2004; 26: 1199-1214.
• Citron M.L., D.A. Berry, C. Cirrincione, et al. Randomized trial of dose-dense versus
conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as
postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup
Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003; 21:1431.
- 146 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Clavarezza M., L Delmastro, M Venturini et al. Taxane-containing chemotherapy in the treatment
of early breast cancer patients. Ann Oncol 2006;17 (suppl 7):22-
• Coleman RE, Banks LM, Girgis SI et al. Skeletal effects of exemestane on bone-mineral density,
bone biomarkers, and fracture incidence in postmenopausal women with early breast cancer
participating in the Intergroup Exemestane Study (IES) : a randomized controlled study. Lancet
Oncol 2007; 8: 119-27
• Colleoni M., S. Li, R. Gelber, et al. Timing of CMF chemotherapy in combination with tamoxifen in
postmenopausal women with breast cancer : role of endocrine responsiveness of the tumor. Ann
Oncol 2005; 16:716-25.
• Confravreux CB, Fontana A, Guastalla JP et al. Estrogen-dependent increase in bone turnover
and bone loss in postmenopausal women with breast cancer treated with anastrozole. Prevention
with bisphosphonates. Bone 2007; 41: 346-52.
• Coleman RE. Effect of anastrozole on bone mineral density: 5-year results from the "Arimidex,"
Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) trial. J Clin Oncol. 2006;24:18S
• Coombes RC, Kilburn S, Snowdon C, et al. Survival and savety of exemestane versus tamoxifen
after 2-3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): randomized controlled trial
Lancet 2007;369:559-70
• Davidson N, O’Neill S, Vukov CK. Effect of chemo-hormonal therapy in premenopausal Node +,
receptor +, breast cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Phase III Intergroup trial (INT
01-01). Breast 1999; 232-3.
• Davidson NE. Ovarian ablation as adjuvant therapy for breast cancer. J. Natl Cancer Inst Monogr
2001; 30: 67-71.
• de Korte MA, EG de Vries, MN Lub-deHooge et al. (111)Indium-trastuzumab visualises
myocardial human epidermal growth factor receptor 2 expression shortly after anthracycline
treatment but not during heart failure: A clue to uncover the mechanisms of trastuzumab-related
cardiotoxicity.Eur J cancer 2007; 14:2046-51
• Del Mastro L, Venturini M, Sertoli MR, Rosso R. Amenorrhea induced by adjuvant chemotherapy
in early breast cancer: prognostic role and clinical implications. Breast Cancer Res Treat 1997;
43: 183-90.
• Delmas PD, Balena R, Contravreux E et al. Bisphosphonate risedronate prevents bone loss in
women with artificial menopause due to chemotherapy of breast cancer: a double blind, placebocontrolled
study. J Clin Oncol 1997; 15: 955-62.
• Dowsett M, AllredDC , Relationship between quantitative ER and PgR expression and HER2
status with recurrence in the ATAC trial, Breast Cancer Research and Treatment 2006, vol 100
supplement 1; abstract 48
• Dubey A., A. Recht, S.E. Come, et al. Concurrent CMF and radiation therapy for early stage
breast cancer : results of a pilot study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 877-84.
• Early Breast Cancer Trialists’ Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy
for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials.
Lancet 2005; 365: 1687-717.
• Eastell R, Hannon RA, Cuzick J et al. Effect of an aromatase inhibitor on bmd and bone turnover
markers: 2-year results of the Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) trial
(18233230). J Bone Miner Res 2006; 21: 1215-23.
• Eekhoff EMW, Pinedo HM, Lips P. Osteoporose bij patiënten die worden behandeld wegens
kanker en de mogelijkheden voor preventie en behandeling. Ned Tijdschr Geneesk 2007; 151:
1388-92
• Eisen A, Trudeau M, Shelley W, Messersmith H, Pritchard K. Aromatase inhibitors in adjuvant
therapy for hormone receptor positive breast cancer: A systematic review. Cancer Treat Rev
2008:34(2)157-74
• Fargeot P., J. Bonneterre, H. Roché, et al. Disease-free survival advantage of weekly Epirubicin
plus Tamoxifen versus Tamoxifen alone as adjuvant treatment of operable, node-positive, elderly
breast cancer patients: 6-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 08 trial. J
Clin Oncol 2004; 22:4622-30.
• Fetting J.H., R. Gray, D.L. Fairclough, et al. Sixteen-week multidrug regimen versus
cyclophosphamide , doxorubicin, and fluorouracil as adjuvant therapy for node-positive, receptornegative
breast cancer: an Intergroup study. J Clin Oncol 1998; 16:2382.
• Fiets W.E., R.P. van Helvoirt, J.W. Nortier, et al. Acute toxicity of concurrent adjuvant
radiotherapy and chemotherapy (CMF or AC) in breast cancer patients; a prospective,
comparative, non-randomised study. Eur J Cancer 2003; 39: 1081-8.
- 147 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Fisher B., S. Anderson, E. Tan-Chiu, et al. Tamoxifen and chemotherapy for axillary nodenegative,
estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol 2001; 19:931.
• Fisher B., A.M. Brown, N.V. Dimitrov, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with
and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide,
methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifennonresponsive
tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-
15. J Clin Oncol 1990; 8:1483.
• Fisher B., J. Dignam and N. Womark, et al., Tamoxifen and chemotherapy for lymph nodenegative,
estrogen receptor-positive breast cancer, J Natl Cancer Inst 1997; 89:1673–82.
• Fisher B., J. Jeong, J. Bryant, et al. Treatment of lymph-node-negative, oestrogen-receptorpositive
breast cancer: long-term findings from national surgical adjuvant breast and bowel
project randomised clinical trials. Lancet 2004; 364:858-68.
• Fisher B., S. Anderson and D.L. Wickerham, et al. Increased intensification and total dose of
cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary
breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22. J Clin
Oncol 1997;15:1858–1869.
• French Adjuvant Study Group, Benefit of a high dose epirubicin regimen in adjuvant
chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5-year followup
results of French adjuvant study group 05 randomized trial. J Clin Oncol 2001; 19: 602–611.
• Fumoleau P., P. Kerbrat, P. Romestaing, et al. Randomized trial comparing six versus three
cycles of epirubicin-based adjuvant chemotherapy in premenopausal, node-positive breast
cancer patients: 10-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 01 Trial. J Clin
Oncol 2003; 21:298.
• Galligioni E. , G. Cetto, D. Crivellari, et al. High dose epirubicin and cyclophosphamide (EC) vs
cyclophosphamide , methotrexate, fluorouracil (CMF) in high risk premenopausal breast cancer
patients; 5-year results of a prospective randomised trial. Breast Cancer Res Treat 2000; 60: 63.
abstr 230.
• Gnant MFX, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G et al. Zoledronic acid prevents cancer
treatment-induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant endocrine therapy for
hormone-responsive breast cancer: A report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer
Study Group. J Clin Oncol 2007; 25: 820-28.
• Goldhirsch A, M. Castiglione and R.D. Gelber, Adjuvant chemo-endocrine therapy in
postmenopausal women with breast cancer and axillary-node metastases [letter]. Lancet 1990;
335: 1099–1100.
• Goldhirsch A, W. Wood, R. Gelber, et al. Progress and promise: highlights of the international
expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. Ann Oncol 2007; 18:1133-44.
• Goldstein L., A. O’Neill, E. Sparano, et al. E 2197; phase III AT vs AC in the adjuvant treatment of
node positive and high-risk node negative breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23 (suppl
16):abstr 512.
• Goss P, Ingl J, Martino S, Robert N, Muss H, Piccart M et al A randomized trial of letrozole in
postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early stage breast cancer. N
Engl J Med 2003;349:1793-1802
• Greenspan SL, Bhattacharya RK, Sereika SM, Brufsky A, Vogel VG. Prevention of bone loss in
survivors of breast cancer: a randomised, double blind, placebo-controlled clinical trial. J Clin
Endocrinol Metab 2007; 92: 131-6.
• Harris E.E. , V.J. Christensen, W.T. Hwang, et al. Impact of concurrent versus sequential
tamoxifen with radiation therapy in early-stage breast cancer patients undergoing breast
conservation treatment. J Clin Oncol. 2005; 23:11-6.
• Henderson I.C , D.A. Berry and G.D. Demetri, et al. Improved outcomes from adding sequential
paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for
patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 976–983
• Hickey B. , D. Francis, M. lehmann. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy for early
breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Oct 18;(4):CD005212.
• Hillner BE, Ingle JN, Cheblowski RT et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on
the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol
2003; 21: 4042-57.
• Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, Hoctin-Boes G, Houghton J,
Locker GY, Tobias JS; ATAC Trialists' Group Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone
- 148 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer Lancet.
2005 Jan 1-7;365(9453):60-2.
• Huang J, Barbera L, Brouwers M, Browman G, Mackillop WJ.. Does delay in starting treatment
affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review. J Clin Oncol 2003; 21: 555-63
• Hudis C.A. . Trastuzumab-mechanism of action and use in clinical practice. NEJM 2007;357;39-
51.
• Ingle JN, Suman VJ, Rowland KM, Mirchandani D, Bernath AM, Camoriano JK, Fishkin PA,
Nikcevich DA, Perez EA; North Central Cancer Treatment Group Trial N0032 Fulvestrant in
women with advanced breast cancer after progression on prior aromatase inhibitor therapy: North
Central Cancer Treatment Group Trial N0032 J Clin Oncol. 2006 Mar 1;24(7):1052-6
• International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Adjuvant chemotherapy followed by goserelin
versus either modality alone for premenopausal lymph node-negative breast cancer: A
randomized trial. J Clin Oncol 2003; 95: 1833-46.
• Jakesz R, Jonat W, Gnant M, Mittlboeck M, Greil R, Tausch C, et al. ABCSG and the GABG.
Switching op postmenopauzal women with endocrine-responsive early breast cancer to
anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95
trial. Lancet. 2005;366:455-62
• Jakesz R, Greil R, Gnant M, Kwasny W, Kubista E, Mlineeritsch B et al. Extended adjuvant
therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the
randomized Austrian Breast and Colorectal Caner study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst 2007;
99:1825-1827
• Jansen SJT, Kievit J, Nooij MA, de Haes JCJM, Overpelt E, van Slooten H. Patients preferences
for adjuvant chemotherapy in early-stage breast cancer: is treatment worthwhile. Br J Cancer
2001; 84: 1577-85.
• Jensen B.V. . Cardiotoxic consequences of anthracycline-containing therapy in patients with
breast cancer. Semin Oncol 2006; 33:s15-21.
• Joensuu H. , P.L. Kellokumpu-lehtinen, P. Bono, R et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or
without trastuzumab for breast cancer. NEJM 2006, 354:809-20.
• Johnson S.A. . Anthracycline-induced cardiotoxicity in adult hematologic malignancies.Semin
Oncol 2006; 33:s22-27.
• Jones S.E. , M.A. Savin, F.A. Holmes, et al. Phase III trial comparing doxorubicin plus
cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable
breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24:5381–5387.
• Kaufmann M et al J Clin Oncol 2006;24:547
• Levine M.N., K.L. Pritchard, V.H. Bramwell, et al. Randomized trial comparing cyclophosphamide,
epirubicin, and fluorouracil with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in
premenopausal women with node-positive breast cancer: update of National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group Trial MA5. J Clin Oncol 2005;23:5166.
• LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Group. Use of luteinising-hormone-releasing
hormone agonists as adjuvant treatmentin premenopausal patients with hormone-receptorpositive
breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet.
2007;369:1711-1723
• Linden H.M., C.M. Haskell, et al. Sequenced compared with simultaneous anthracycline and
cyclophosphamide in high-risk stage I and II breast cancer: final analysis from INT-0137
(S9313). J Clin Oncol 2007; 25:656.
• Ludwig Breast Cancer Study Group. Randomised trial of chemo-endocrine therapy, endocrine
therapy, and mastectomy alone in postmenopausal patients with operable breast cancer and
axillary node metastasis. Lancet 1984; 1:1256–60.
• Mamounas E et al Breast Cancer Research and Treatment 2006, vol 100, suppl 1 abstract 49.
• Mamounas E.P., J. Bryant, B.C. Lembersky, et al. Paclitaxel after doxorubicin plus
cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: Results from
NSABP B-28. J Clin Oncol 2005;23:3686-96.
• Markiewicz D.A. , K.R. Fox, D.J. Schultz, et al. Concurrent chemotherapy and radiation for breast
conservation treatmentr of early-stage breast cancer. The Cancer Journal from Scientific
American. 1998; 3: 185-93.
• Martin M., A. Rodrigues-Lescure, A. Ruiz, et al.Multicenter, randomized phase II study of
adjuvant chemotherapy for node positive breast cancercomparing six cycles of FEC90 versus 4
cycles of FEC90 followed by 8 weekly paclitaxel administrations: interim efficacy analysis of
GEICAM 9906 trial. Breast Cancer Res Treat 2005; S20 (abstr 39)
- 149 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Martin M., T. Pienkowski, J. Mackey, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer.,
N Engl J Med. 2005;352(22):2302-13.
• Mauriac L , Keshavia A, Debled et al. Predictors of early relapse in postmenopausal women with
hormone receptor-positive breast cancer in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 2007;18:859-867
• Meinardi M..T, W.T. van der Graaf, et al. Evaluation of long term cardiotoxiciy after epirubicin
containing adjuvant chemotherapy and locoregional radiotherapy for breast cancer using various
detection techniques. Heart. 2002l; 88:81-2.
• Namer M., P. Fargeot, H. Roché, et al. Improved disease-free survival with epirubicin-based
chemoendocrine adjuvant therapy compared with tamoxifen alone in one to three node-positive,
estrogen-receptor-positive, postmenopausal breast cancer patients: results of French Adjuvant
Study Group 02 and 07 trials. Ann Oncol 2006; 17:65-73
• National Institute for Clinical Excellence. Docetaxel for the adjuvant treatment of early nodepositieve
breast cancer. Part review of NICE technology appraisal guidance 30. NICE technology
appraisal guidance 109, 2006. http://guidance.nice.org.uk/TA109/guidance/pdf/English.
• National Institute for Clinical Excellence. Paclitaxel for the adjuvant treatment of early nodepositieve
breast cancer. Part review of NICE technology appraisal guidance 30. NICE technology
appraisal guidance 108, 2006. http://guidance.nice.org.uk/TA108/guidance/pdf/English.
• Nitz U.A., S. Mohrmann, J. Fischer, et al. Comparison of rapidly cycled tandem high-dose
chemotherapy plus peripheral-blood stem-cell support versus dose-dense conventional
chemotherapy for adjuvant treatment of high-risk breast cancer: results of a multicentre phase III
trial. Lancet 2005; 366:1935.
• Nowak A.K. , N.R. Wilcken, Stockler, et al. Systematic review of taxane-containing versus nontaxane-containing
regimens for adjuvant and neoadjuvant treatment of early breast cancer.
Lancet Oncol 2004; 5: 372-80.
• Olivotto I.A. , C.D. Bajdik, P.M. Ravdin, et al. Population-based validation of the prognostic model
ADJUVANT! for early breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:2716.
• Osteoporose.Tweede herziene richtlijn. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg
CBO; van Zuiden Communications, Alphen aan den Rijn, 2002.
• Pagani O, O’Neill A, Castiglione M, Gelber RD, Goldhirsch A, Rudenstam CM. et al. Prognostic
impact of amenorrhea after adjuvant chemotherapy in premenopausal breast cancer patients with
axillary node involvement: results of the IBCSG trial VI. Eur J Cancer 1998; 34: 632-40.
• Perez EA, Josse RG, Pritchard KI et al. Effect of letrozole versus placebo on bone mineral
density in women with primary breast cancer completing 5 or more years of adjuvant tamoxifen :
a companion study to NCIC CTG MA.17. J Clin Oncol 2006; 24: 3629-35.
• Peters W.P. , G. Rosner, J. Vredenburgh, et al. Updated results of a prospective, randomised
comparison of two doses of combination alkylating agents (AA) as consolidation after CAF in
high-risk primary breast cancer involving ten or more axillary lymphnodes (LN): CALGB
9082/SWOG 9114/NCIC Ma-13. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 81.
• Piccart M., A. Di Leo, A. Beauduin A, et al. Phase III trial comparing two dose levels of epirubicin
combined with cyclophosphamide with cyclophosphamide , methotrexate and fluorouracil in
node-positive breast cancer, J Clin Oncol 2001;19: 3103–3110.
• Pierce L.J., L.F. Hutchins, S.R. Green, et al. Sequencing of tamoxifen and radiotherapy after
breast-conserving surgery in early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2005 Jan 1;23(1):24-9.
• Powles TJ, Hickish T, Kanis JA et al. Effects of tamoxifen on bone mineral density measured by
dual energy X-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J Clin
Oncol 1996; 14: 78-84.
• Praga C., J. Bergh, et al. Risk of acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome in trials
of adjuvant epirubicin for early breast cancer: correlation with doses of epirubicin and
cyclophosphamide. J Clin Onc 2005; 23;4179-91.
• Pritchard K.L., A. H. Paterson, S.Fine, et al. Randomized trial of cyclophosphamide,
methotrexate, and fluorouracil chemotherapy added to tamoxifen as adjuvant therapy in
postmenopausal women with node-positive estrogen and/or progesterone receptor-positive
breast cancer: a report of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin
Oncol 1997; 15: 2302–11.
• Ravdin P.M., L.A. Siminoff, G.J. Davis, GJ, et al. Computer program to assist in making decisions
about adjuvant therapy for women with early breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19:980.
• Roche H., P. Fumoleau, M. Spielmann, et al. Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel
chemotherapy for node-positieve breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 trial. J Clin Oncol
2006; 24:5664-71.
- 150 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Roche H., P. Viens, P. Biron, et al. High-dose chemotherapy for breast cancer: the French
PEGASE experience. Cancer Control. 2003; 10: 42-7.
• Rodenhuis S., M. Bontenbal, L.V. Beex, et al. On behalf of the Netherlands Working Party on
Autologous Transplantation in Solid Tumors. High-dose chemotherapy with hematopoietic stemcell
rescue for high-risk breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 7-16.
• Rodenhuis S., M. Bontenbal, O.G. van Hoesel, et al. Efficacy of high-dose alkylating
chemotherapy in HER2/neu-negative breast cancer. Ann Oncol 2006; 17;588-96.
• Romond E., E.A. Perez, J. Bryant, et al. Doxorubicin and cyclophosphamide followed by
paclitaxel with or without trastuzumab as adjuvant therapy for patients with HER-2 positive
operable breast cancer: combined analysis of NSABP-B31/NCCTG-N9831. N Engl J Med 2005
353:1673-84.
• Saarto T, Blomqvist C, Välimäki M et al. Chemical castration induced by adjuvant
Cyclophosphamide , Methotrexate and Fluorouracil chemotherapy causes rapid bone loss that is
reduced by clodronate: a randomised study in premenopausal breast cancer patients.J Clin Oncol
1997; 15:1341-47.
• Schrama J.G. , I.F. Faneyte, J.H. Schornagel, et al. Randomized trial of high-dose chemotherapy
and hematopoietic progenitor cell support in operable breast cancer with extensive lymph node
involvement : final analysis with 7 years of follow-up. Ann Oncol 2002; 13: 689-98.
• Schwartz AL, Winters-Stone K, Galluci B. Exercise effects on bone mineral density in women with
breast cancer receiving adjuvant chemotherapy. Oncol Nurs Forum 2007; 34: 627-33.
• Shan K. , A.M. Linkoff, J.B. Young. Adriamycine-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med 1996;
125:47-58.
• Shapiro CL, Manola J, Leboff M. Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with
rapid bone loss in women with early stage breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 3306-11.
• Slamon D., W. Eiermann, N. Robert, et al. Phase III trial comparing AC-T with AC-TH and with
TCH the adjuvant treatment of HER2 positive early breast cancer patients: second interim
efficacy analysis. Breast Cancer Research & Treatment 2007; vol 1206, suppl 1
• Smith L., M. Procter, R. Gelber, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant
chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007;
369:29-36.
• Smith R., J. Bryant, A. DeCellis, et al. Acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome
after doxorubicin-cyclophosphamide adjuvant therapy for operable breast cancer: the National
Surgical adjuvant Breast and Bowel Project experience. J Clin Oncol 2003; 21:1195-120.
• Suter T., M Procter, D van Veldhuisen et al. Trastuzumab-associated cardiac adverse effects in
the herceptin adjuvant trial. J Clin Oncol 2007; 25;3859-65
• Swain S.M , F.S. Whaley, M.S. Ewer. Congestive heart failure in patients treated with
doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003; 97:2869-79.
• Tallman M..S , R. Gray, N.J. Robert, et al. Conventional adjuvant chemotherapy with or without
high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in high-risk breast cancer. N
Engl J Med 2003; 349: 17-26.
• Telli M., S. Hunt, R. Carlson, et al. Trastuzumab-related cardiotoxicity: calling into question the
concept of reversibility. J Clin Oncol 2007; 25:3525-33.
• The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. A comparison of letrozole and
tamoxifen in postmenpausal women with early breast cancer. N Engl J Med.2005; 353: 2747-57
• The Steering Committee on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast
Cancer . Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer. CMAJ 1998;
158: 1-83
• Tokuda Y., T. Tajima, M. Narabayashi, et al. Randomized phase III study of high-dose
chemotherapy with autologous stem cell support as consolidation in high-risk postoperative
breast cancer: Japan Clinical Oncology Group (JCOG9208). Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20:
38a (abstr. 148).
• Vehmanen L, Elomaa I, Blomqvist C, Saarto T. Tamoxifen treatment after adjuvant chemotherapy
has opposite effects on bone mineral density in premenopausal patients, depending on menstrual
status. J Clin Oncol 2006; 24: 675-80.
• Venturini M., L. Del Mastro, E. Aitini, et al. Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast
cancer patients: results from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1724.
• Wils J.A., J.M. Bliss and M. Marty, et al, Epirubicin plus tamoxifen versus tamoxifen alone in node
positive postmenopausal patients with breast cancer: a randomized trial of International
Collaborative Cancer group, J Clin Oncol 1999; 17: 1988–1998.
- 151 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
HOOFDSTUK 7: NEOADJUVANTE SYSTEMISCHE THERAPIE BIJ HET
OPERABELE EN LOKAAL UITGEBREIDE MAMMACARCINOOM
Inleiding
Neoadjuvante systemische therapie wordt al vele jaren toegepast en is algemeen geaccepteerd bij
lokaal uitgebreid mammacarcinoom, met name indien primair irresectabel (zie hoofdstuk 8). De laatste
jaren wordt ook in toenemende mate neoadjuvante systemische therapie toegepast bij vroege stadia
mammacarcinoom. Potentiële voordelen zijn het vaker borstsparend kunnen opereren, het in situ
kunnen beoordelen van de gevoeligheid van de tumor voor de systemische therapie met zonodig het
vroegtijdig stoppen of aanpassen daarvan. Deze nieuwe behandelvolgorde bij het operabel
mammacarcinoom heeft ons in de praktijk echter ook voor een aantal nieuwe dilemma’s geplaatst.
Deze dilemma’s betreffen de vraag of neoadjuvante systemische therapie wel veilig is, welke
patiënten ervoor in aanmerking komen, de keuze van de systemische therapie, het beleid indien er
sprake is van afwezigheid van respons of progressie van ziekte tijdens de neoadjuvante behandeling,
de uitgebreidheid van de chirurgie en veiligheid met betrekking tot locoregionale recidiefkans, de
selectie voor en timing van de SWK-procedure, en het al dan niet aanvullend bestralen van
thoraxwand en/of lymfklierstations.
7.1 Neoadjuvante chemotherapie
Een essentiële vraag is of neoadjuvante chemotherapie tenminste even effectief is als adjuvante
chemotherapie. In een vrij recent gepubliceerde meta-analyse, werden negen fase III studies
geïdentificeerd, waarbij in totaal ongeveer 4.000 patiënten waren gerandomiseerd voor dezelfde
chemotherapie, neoadjuvant versus adjuvant (Mauri 2005). In deze tachtiger en negentiger jaren
studies zijn 1e en 2e generatie chemotherapieschema’s gebruikt, soms in combinatie met endocriene
therapie. In bijna alle studies werden patiënten ingesloten met een klinisch stadium T1-4N0-2. In deze
meta-analyse werd er geen verschil gevonden in kans op overlijden, met een relatief risico van 1,0
(95%CI 0,90-11,2), en geen verschil in optreden van ziekteprogressie, met een relatief risico van 0,99
(95%CI 0,91-1,07). Wel werd een verschil in locoregionale controle gevonden ten nadele van de
neoadjuvant behandelde patiënten, mede in samenhang met de gekozen locoregionale therapie (zie
later). Neoadjuvante systemische therapie leidde vaker tot een MST in 5 van de 9 trials. In een
recentere Cochrane review, met één studie en 600 patiënten extra, werd geen heterogeniteit tussen
studies vastgesteld en werden vergelijkbare conclusies getrokken (Mieog 2007).
Recent zijn de resultaten gepubliceerd van de NSABP-B27 studie (Bear 2006). Dit betrof een 3armige
fase III studie, waarin enerzijds de invloed van toevoegen van docetaxel aan neoadjuvante AC
chemotherapie op een pathologisch complete remissie (pCR) percentage en de overleving werd
onderzocht, en anderzijds de invloed van timing van docetaxel, pré- versus postoperatief, op de
overleving. Voor de totale patiëntengroep gaf toevoeging van docetaxel geen overlevingsvoordeel. Na
een mediane follow-up van 78 maanden, gaf préoperatief toegediend docetaxel een vergelijkbare
overleving als postoperatief toegediend docetaxel. De toevoeging van docetaxel reduceerde wel de
incidentie van lokale recidieven (p=0,0034) en tevens verbeterde met preóperatief docetaxel de
ziektevrije overleving in patiënten met een klinisch partiële respons op AC chemotherapie (hazard
ratio=0,71; p=0,007). Préoperatief docetaxel leidde tot een verdubbeling van het percentage met een
pCR.
Conclusie
Niveau 1
Het neoadjuvant toedienen van 1e, 2e of 3e generatie chemotherapie bij patiënten met
een primair operabel of lokaal uitgebreid mammacarcinoom geeft vergelijkbare
ziektevrije en totale overleving als postoperatief toedienen van dezelfde therapie.
A1 Mauri 2005, Mieog 2007
A2 Bear 2006
7.1.1 Beleid bij afwezigheid van respons op neoadjuvante chemotherapie
Met de huidige schema’s heeft 80-90% van de patiënten een klinische respons en minder dan 5-10%
van de patiënten progressieve ziekte tijdens neoadjuvante chemotherapie (Kaufmann 2006). Bij
progressie (RECIST > 20% toename in diameter) tijdens chemotherapie is het beleid minder duidelijk.
Men zou ervoor kunnen kiezen om òf eerder over te gaan tot operatie òf te switchen naar een
alternatief niet-kruisresistent chemotherapie schema. Een tegenargument tegen onmiddellijke
- 152 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
wijziging van therapie in chirurgie en stoppen van de chemotherapie, is dat de patiënte initieel
verondersteld werd ‘at risk’ te zijn voor de aanwezigheid van occulte metastasen, en dat risico is
alleen maar toegenomen bij progressie van ziekte. Slechts enkele studies hebben gekeken naar het
effect van aangepaste chemotherapie bij progressie van ziekte tijdens het 1e inductie schema.
In de Aberdeen studie, werd bij de eenderde non-responders op 2e generatie anthracyclinebevattende
neoadjuvante chemotherapie (stabiele ziekte of progressie) alsnog een klinische respons
gezien bij wijziging van therapie in docetaxel met 55% klinische respons, 2% pathologisch complete
remissie (pCR) (Smith 2005). Het effect van deze extra responsen op de overleving is niet onderzocht.
Overigens hadden ook de patiënten met een klinische respons op de anthracycline neoadjuvante
chemotherapie voordeel van docetaxel: continueren met hetzelfde anthracycline schema versus
switch naar docetaxel leidde tot een verdubbeling van het pCR percentage (van 15% naar 31%) met
een toename in 5-jaars overleving van 78% naar 93% (p=0,04).
In de grotere NSABP-B27 studie, leek er in de subgroep zónder klinische respons op AC
chemotherapie geen voordeel van toevoeging van docetaxel te bestaan, terwijl in patiënten mét een
klinische respons de ziektevrije overleving wel significant was verbeterd (Hazard Ratio 0,71) (Bear
2006).
In een MD Anderson Cancer Centre studie werden 106 patiënten met onvoldoende respons
(resttumor bij operatie van meer dan 1 cm 3 ) gerandomiseerd voor postoperatief voortzetten van het
anthracycline bevattend neoadjuvante schema of overgaan naar een alternatief niet kruisresistent
schema (vinorelbine, methotrexaat en 5-fluorouracil) (Thomas 2004). Patiënten die met het
alternatieve schema waren behandeld hadden een trend tot betere overleving.
In de Gepartrio pilot studie werden alle patiënten met 2 kuren TAC neoadjuvante chemotherapie
behandeld (von Minckwitz 2005). Patiënten met een klinische respons kregen nog vier TAC kuren.
Patiënten die na de eerste 2 kuren geen klinische respons hadden werden gerandomiseerd voor
continueren met 4 TAC kuren of switchen naar vinorelbine/capecitabine. De patiënten met een
klinische respons na 2 kuren hadden in 23% van de gevallen een pCR. De klinisch niet-responders
hadden in 7,3% van de gevallen een pCR bij doorgaan met TAC tegen 3,1% bij patiënten die al vroeg
overgingen naar een niet-kruisresistent schema. Vinorelbine / capecitabine bleek minder effectief te
zijn dan doorgaan met TAC bij patiënten met stabiele ziekte of progressie na 2 kuren chemotherapie.
Te vroeg overstappen op een ander schema – als het nog te vroeg is om te beoordelen of er een
klinische respons gaat optreden - is dus niet wenselijk.
Conclusies
Niveau 1
Niveau 3
Patiënten die initieel met vier kuren anthracyclinebevattende neoadjuvante
chemotherapie worden behandeld blijken voordeel te hebben van vier extra kuren
docetaxel of andere niet-kruisresistente chemotherapie. Dit voordeel betreft een
toename in pathologisch complete remissie en/of overleving.
A2 Bear 2006, Smith 2005, Thomas 2004
De respons op neoadjuvante chemotherapie is niet betrouwbaar te meten na 2 kuren
TAC.
C von Minckwitz 2005
7.1.2 Selectie van patiënten voor neoadjuvante chemotherapie
De in de 2 reviews genoemde studies en in de separaat gevonden RCT’s zijn patiënten met T1c t/m
T4 en N0 t/m N2 ingesloten. In geen van de meta-analyses werd de vraag gesteld voor welke stadia
de conclusies geldig zijn. In het algemeen werden de studies gedaan bij patiënten met grotere
tumoren (≥ 2-3cm). Circa 5-20% van de geïncludeerde patiënten had een T4 tumor. De bevindingen
uit de meta-analyses en grote gerandomiseerde studies zijn tenminste geldig voor de tumorstadia
welke zijn ingesloten. Gezien het ontbreken van subgroepanalyses is het niet mogelijk om nadere
selecties te maken. Indien een tumor primair irresectabel is, is het algemeen geaccepteerd te starten
met neoadjuvante therapie. Indien vóór operatie al zeker is dat patiënten met een stadium I of II
mammacarcinoom in aanmerking komen voor adjuvante chemotherapie, kan de keuze worden
gemaakt voor neoadjuvante chemotherapie.
- 153 -

Conclusie
Niveau 1
Richtlijn mammacarcinoom 2008
De gelijke effectiviteit (mbt ziektevrije en totale overleving) van neoadjuvante
chemotherapie ten opzichte van adjuvante chemotherapie werd aangetoond bij
patiënten met een cT1c t/m cT4 en cN0 t/m cN2 mammacarcinoom. Dit is niet per TN
stadium uitgezocht.
A1 Bear 2006, Mauri 2005, Mieog 2007
7.1.3 Effectiviteit mbt overleving neoadjuvante chemotherapie
Aangezien traditioneel een deel van de diagnostiek en prognostiek van het operabele
mammacarcinoom tijdens de operatie werd uitgevoerd cq door de patholoog op het resectiepreparaat
moeten we ons bij de keuze voor neoadjuvante systemische behandeling realiseren dat we
voorafgaande aan deze behandeling goede diagnostiek moeten bedrijven. Immers, indien een
complete remissie ontstaat, hebben we geen histologisch materiaal meer om de graad,
hormoonreceptoren en Her2 te bepalen. De plaats van de oorspronkelijke tumor in de borst kan na
een complete remissie onduidelijk zijn. Ook kan bij een goede remissie de okselklierstatus onduidelijk
worden. Om deze redenen is het van belang dat niet alleen de medisch oncoloog, maar ook de
chirurg en de radiotherapeut oncoloog de patiënten voor het begin van de behandeling zien en hun
klinische bevindingen noteren.
Een MRI van de mamma heeft in vergelijking met mammografie en echografie de hoogste
nauwkeurigheid in het preoperatief bepalen van de tumorgrootte (Berg 2004) en het bepalen van
additionele tumorhaarden (Deurloo 2005, Sardanelli 2004). Indien neoadjuvante chemotherapie wordt
gegeven om nadien eventueel borstsparend te kunnen behandelen lijkt een MRI dus van toegevoegde
waarde om de respons te bepalen. Er zijn overigens geen data bekend over waarde van MRI in relatie
tot recidiefkans of overleving.
Indien MST wordt overwogen, kan het primaire tumorbed met behulp van radio-opaque clips worden
gemarkeerd om het lokaliseren voor de operatie bij een (bijna) complete klinische respons te
ondersteunen. In een retrospectieve evaluatie werd aangetoond dat patiënten bij wie met radioopaque
clips het tumorbed was gemarkeerd een betere lokale controle werd bereikt (Oh 2007). Deze
radio-opaque clips zijn van niet-magnetisch materiaal vervaardigd (o.a. Titanium) en interfereren niet
noemenswaardig met het MRI-onderzoek.
Gezien de veilige lange termijn cijfers kan neoadjuvante chemotherapie als alternatieve behandeloptie
van adjuvante chemotherapie worden aangeboden, hoewel er op onderdelen verschillen zijn welke
van invloed kunnen zijn bij de keuze voor een individuele patiënte (zie later). Een belangrijke vraag
voor de dagelijkse praktijk is het beleid bij uitblijven van respons of met name bij evidente progressie
van ziekte. Het is belangrijk om hierbij te realiseren dat een klinische respons bij mammacarcinoom
vaak pas na 3 à 4 kuren optreedt, zodat niet te vroeg geconcludeerd mag worden dat de kuur ‘niet
aanslaat’. Bij stabiele ziekte is het beleid om met de chemotherapie door te gaan, omdat er naderhand
vaak toch sprake blijkt te zijn van een pathologische respons.
Vier kuren anthracyclinebevattende chemotherapie kan in zijn algemeenheid als onvoldoende worden
beschouwd, naar analogie van de bevindingen uit adjuvante chemotherapiestudies. De bevindingen
van met name de Aberdeen en MD Anderson studie laten zien dat doorgaan met anthracycline
bevattende chemotherapie na 4 kuren niet zinvol is. Een switch naar niet-kruisresistente
chemotherapie lijkt echter wel te leiden tot extra response en soms tot een betere overleving. De
resultaten zijn onduidelijk of dit voordeel beperkt is tot juist de patiënten met de chemosensitieve
tumoren of ook de matige of niet-responders betreft.
Voor patiënten die initieel met een taxaanbevattend schema worden behandeld zijn de gegevens met
betrekking tot progressie van ziekte beperkt. In de Gepartrio studie werden patiënten al na 2 kuren
gerandomiseerd. Dit betrof zowel patiënten met stabiele ziekte als progressie van ziekte. Switch naar
een niet-taxaan bevattend schema bleek minder effectief dan doorgaan met het taxaanbevattend
schema. Belangrijkste kanttekening bij deze studie is dat de responsevaluatie te vroeg plaatsvond,
omdat een aantal patiënten met op dat moment stabiele ziekte alsnog een klinische respons kunnen
laten zien na 4 kuren chemotherapie.
7.2 Neoadjuvante endocriene therapie
De gegevens uit de bovengenoemde meta-analyses en latere studies zijn schaars wat betreft
preoperatieve endocriene therapie; slechts in een drietal studies werd endocriene therapie en dan in
combinatie met chemotherapie neoadjuvant gegeven. Er zijn geen directe vergelijkingen van
- 154 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
preoperatieve met postoperatieve endocriene therapie bekend.
Er zijn 2 kleine studies gepubliceerd over de keuze van soort endocriene therapie. In de Letrozole
P024 studie werd vier maanden letrozol vergeleken met vier maanden tamoxifen in patiënten waarbij
MST op voorhand niet mogelijk was. Letrozol bleek effectiever in termen van responspercentage dan
tamoxifen (Eierman 2001). In de tweede gerandomiseerde studie (IMPACT) werden patiënten
gerandomiseerd tussen 3 maanden anastrozol, tamoxifen of de combinatie. Er werd geen significant
verschil in responskans gezien (Smith 2005).
De optimale duur van neoadjuvante endocriene therapie is niet goed uitgekristalliseerd. Met 4
maanden therapie in de Letrozole P024 studie was het responspercentage voor beide behandelarmen
hoger dan met 3 maanden therapie in de IMPACT studie. De selectiecriteria (ondergrens
oestrogeenreceptor-positiviteit 10% resp. 1%) van beide studies waren onderling verschillend
waardoor de studies moeilijk onderling te vergelijken zijn.
Conclusie
Niveau 3
Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken die neoadjuvante hormonale therapie
vergelijken met dezelfde hormonale behandeling postoperatief.
De enige gepubliceerde gerandomiseerde trials vergeleken neoadjuvant tamoxifen met
een aromataseremmer. Eén van deze twee kleine studies vond een verschil in
responspercentage ten gunste van de aromataseremmer.
B Eierman 2001, Smith 2005
Overwegingen neoadjuvante endocriene therapie
Endocriene therapie is op zichzelf een effectieve behandeling van hormoon-gevoelig
mammacarcinoom. In de in opzet curatieve setting zijn er echter geen direct vergelijkende data van
neoadjuvant versus adjuvante behandeling. Op dit moment heeft endocriene therapie buiten
studieverband dan ook nog geen duidelijke plaats in de neoadjuvante setting bij een primair
resectabel mammacarcinoom.
Indien er sprake is van een primair irresectabele tumor kan neoadjuvante endocriene therapie
overwogen worden in een poging de primaire tumor te verkleinen. Daarbij is het echter belangrijk te
realiseren dat naar de laatste inzichten het merendeel van de patiënten, dat in aanmerking komt voor
endocriene therapie, ook een indicatie heeft voor chemotherapie, mits daarvoor voldoende ‘fit’. Deze
patiënten met een irresectabel mammacarcinoom en indicatie voor chemotherapie komen niet in
aanmerking voor neoadjuvante endocriene therapie (niet gelijktijdig toe te dienen). Patiënten met een
slechts matig oestrogeen- en/of progesteronreceptor positieve tumor lijken ook minder geschikte
kandidaten voor primaire behandeling met een endocriene therapie. Aangezien endocriene therapie
per definitie tot een langzame verkleining van de tumor leidt, zal de behandeling tenminste 3 maanden
onder strikte controle voortgezet moeten worden. Zodra de tumor resectabel is geworden, dient er
meteen overgegaan te worden tot chirurgie en radiotherapie, met continueren van de endocriene
therapie als adjuvante therapie.
Aromataseremmers zijn op dit moment de meest effectieve endocriene therapie. Hoewel er
subgroepen van patiënten zullen zijn die tenminste evenveel profijt hebben van tamoxifen, zijn we nu
nog niet in staat die groep patiënten vooraf te identificeren. Een duidelijk nadeel van tamoxifen in de
neoadjuvante setting is het risico van flare-up, wat in de praktijk niet te onderscheiden is van snelle
tumorprogressie. Daarmee is tamoxifen een minder geschikte keuze voor de neoadjuvante situatie.
7.3 Neoadjuvant trastuzumab
Er zijn meerdere fase II studies met neoadjuvant trastuzuamb (Kaufman 2006). In de enige fase III
studie werden 42 patiënten gerandomiseerd voor 24 weken neoadjuvant trastuzumab (gelijktijdig met
4 x 3-wekelijks paclitaxel, gevolgd door 4x FEC chemotherapie) versus geen trastuzumab bij stadium
II-IIIA Her2-positief mammacarcinoom. Met 24 weken neoadjuvant trastuzumab nam het percentage
patiënten met een pCR toe van 26,3% naar 65,2% en de 3-jaar recidiefvrije overleving van 85% naar
100% (p=0,041) (Buzdar 2007). Vooralsnog werd er geen verschil in totale overleving aangetoond. Er
zijn geen fase 3 studies verricht naar de meerwaarde van neoadjuvant trastuzumab ten opzichte van
adjuvante trastuzumab.
- 155 -

Conclusie
Niveau 3
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Gelijktijdige toediening van neoadjuvant trastuzumab met anthracycline (en taxaan)
bevattende chemotherapie geeft in een kleine gerandomiseerde studie een
verdubbeling in pCR percentage en toename in 3-jaar recidiefvrije overleving van
patiënten met een Her2 positief mammacarcinoom.
B Buzdar 2007
Overwegingen neoadjuvant trastuzumab
Bij patiënten met een Her2 positieve tumor leidt 1 jaar postoperatieve behandeling met trastuzumab
tot een belangrijk significant overlevingsvoordeel (Smith 2005, Romond 2005).
Neoadjuvante behandeling met trastuzumab heeft met een verdubbeling van pCR percentage ten
opzichte van geen trastuzumab bemoedigende resultaten laten zien. Het lijkt dan ook aantrekkelijk om
trastuzumab neoadjuvant te gaan geven, om vaker borstsparend te kunnen opereren. Er zijn echter
geen direct vergelijkende data van neoadjuvant versus adjuvant trastuzumab beschikbaar, waardoor
geen uitspraak mogelijk is over de veiligheid van eventueel vaker MST na neoadjuvant trastuzumab in
relatie tot lokale recidiefkans of langetermijn overleving.
In de studie van Buzdar (2007), werd trastuzumab gedurende 24 weken gegeven. De lokale therapie
(chirurgie / radiotherapie) werd tot 24 weken na diagnose uitgesteld. Nu de totale behandelduur
standaard één jaar is, is onduidelijk wat de beste timing van chirurgie zou moeten zijn na
neoadjuvante behandeling met trastuzumab. Uitstel van locoregionale therapie tot één jaar na
diagnose lijkt weinig aantrekkelijk. Vanwege de lange halfwaardetijd van trastuzumab is er bij
neoadjuvant trastuzumab tevens interactie met de eventuele radiotherapie te verwachten.
Een ander bijkomend punt van zorg is, dat in de studie van Buzdar et al, trastuzumab gelijktijdig met
anthracyclinebevattende chemotherapie werd gegeven. Er zijn dan wel geen aanwijzingen dat de
cardiale toxiciteit op korte termijn hiermee was toegenomen, echter de combinatie anthracyclinestrastuzumab
wordt vooralsnog niet aanbevolen voor de dagelijkse praktijk, vanwege uitgebreide data
over toegenomen cardiotoxiciteit bij patiënten met gemetastaseerde ziekte die werden behandeld met
trastuzumab in combinatie met anthracyclines. Aangezien er op dit moment nog geen gepubliceerde
gegevens beschikbaar zijn van niet-anthracycline bevattende chemotherapie in combinatie met
trastuzumab, is het nog niet mogelijk een standaardschema te adviseren. Indien trastuzumab
neoadjuvant wordt overwogen dient gelijktijdige toediening met anthracyclines te worden vermeden.
Aanbevelingen
Toepassing neoadjuvante chemotherapie
- 156 -
Randvoorwaarden voor start van neoadjuvante chemotherapie:
• bepalen van Her2 en hormoonreceptoren in het biopt
• echografie van de oksel, met zo nodig cytologische punctie bij verdenking
(oksel)kliermetastasen
• nauwkeurig vastleggen van de initiële tumoruitbreiding dmv MRI met radio-opaque clips van
niet-magnetisch materiaal (o.a. Titanium): grootte primaire tumor en regionale kliergebieden
• cT4 tumoren fotograferen om uitbreiding in de huid vast te leggen
• besluit nemen tot een SWK-procedure (indien cT1-2N0, zie later)
• vooraf schriftelijk vastleggen van cTNM en behandelplan in het multidisciplinair overleg
• voor start van de chemotherapie dient patiënte ook gezien te zijn door de chirurg en
radiotherapeut
• De keuze van het behandelplan met voor-, nadelen en prognose dient duidelijk met de
patiënte besproken te zijn.
De keuze voor de soort neoadjuvante chemotherapie hangt evenals adjuvante chemotherapie
(taxaanbevattende chemotherapie of 6 x FEC100) af van de Her2, lymfeklieren, leeftijd en
performance status (zie hoofdstuk 6: “adjuvante therapie”).
De neoadjuvante behandeling bestaat uit 6, maximaal 8 kuren chemotherapie.
Responsevaluatie met (in ieder geval) MRI vindt niet eerder plaats dan na 3 à 4 kuren, tenzij
sprake is van evidente progressie (RECIST: toename > 20% unidimensionaal, grootste diameter).

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Bij stabiele ziekte is het beleid om de chemotherapie te continueren, omdat er alsnog een
pathologische respons kan optreden.
Bij progressieve ziekte (RECIST: toename > 20% in grootste diameter) wordt geadviseerd om,
indien de patiënte met de sequentie anthracyclines-taxanen wordt behandeld, eerder op taxanen
over te gaan. Bij primair taxaanbevattende chemotherapie (TAC) is onduidelijk welk beleid
gevolgd moet worden bij progressie.
Neoadjuvante toepassing van trastuzumab dient bij voorkeur in studieverband toegepast te
worden.
Indicatiestelling neoadjuvante chemotherapie
Het primair resectabel mammacarcinoom
Indicatie:
o Een relatief grote (meestal > 3 cm) primaire tumor in een relatief kleine borst en de
wens tot een sparende behandeling van patiënte.
Voor de borstsparende behandeling na neoadjuvante chemotherapie gelden in principe
dezelfde regels als bij de primaire borstsparende behandeling.
Absolute contra-indicaties voor borstsparende therapie zijn:
o Diffuus door de borst verspreide maligne microcalcificaties
o Een meer dan focaal niet radicale resectie
o Contra-indicatie radiotherapie
o Niet adequate markering van de plaats van de primaire tumor bij klinisch complete
remissie
o Wens van patiënte voor ablatieve chirurgie
Relatieve contra-indicaties voor borstsparende therapie bij 2 of meer van de volgende
factoren (geassocieerd met sterk verhoogd risico op locoregionaal recidief):
o Klinisch N2 of N3 (voor of na chemotherapie)
o Een resttumor van meer dan 2 cm na chemotherapie
o Een multicentrische tumor
o Lymfvatinvasie in primaire biopt of in lumpectomie
Patiënten die in aanmerking komen voor neoadjuvante chemotherapie, dienen vooraf een
okselklierstadiëring middels echografie – en zo nodig cytologische punctie - te hebben
ondergaan.
Indien er bij de initiële diagnose sprake is van een cN+ mammacarcinoom (ondanks het feit
dat chemotherapie heeft geleid tot een cN0) dient de behandeling van de oksel te worden
verricht met een OKD.
Indien er bij de initiële diagnose sprake is van een cN0 mammacarcinoom, wordt er
aanbevolen om de SWK-procedure voorafgaand aan de neoadjuvante chemotherapie uit te
voeren, met inachtneming van de contra-indicaties zoals die gelden voor elk operabel invasief
mammacarcinoom:
o Tumoren initieel > cT2
o Multipele tumorhaarden (relatieve contra-indicatie)
o Recente okselchirurgie of een grote biopsieholte na tumorexcisie
Het locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom
Indicatie:
o Een locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom (zie voor de definitie de inleiding van
hoofdstuk 8)
Na neoadjuvante chemotherapie vogt in principe chirurgie, radiotherapie en adjuvante
hormonale therapie (afhankelijk van hormoonreceptoren). Zie voor details verder hoofdstuk 8.
- 157 -

Indicatiestelling neoadjuvante endocriene therapie
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Neoadjuvante endocriene therapie wordt, wegens het ontbreken van evidence, niet buiten
studieverband geadviseerd.
Een uitzondering kan gemaakt worden voor een primair irresectabel, sterk ER/PgR positief,
mammacarcinoom en een contra-indicatie voor chemotherapie. Voorafgaande aan de locoregionale
behandeling kan overwogen worden behandeling met 3 à 4 maanden van bijvoorbeeld een
aromataseremmer bij postmenopausale patiënten.
Voor alle bovengenoemde situaties geldt dat het volledige beleidsplan in het MDO voor af
vastgelegd moet worden, inclusief het beleid voor wel/geen SWK-procedure en de timing
hiervan.
7.4 MST in relatie tot neoadjuvante chemotherapie
Patiënten met een goede respons op neoadjuvante chemotherapie zijn potentieel kandidaat om bij
oorspronkelijke indicatie voor GRM (Gemodificeerde Radicale Mastectomie) over te gaan op MST. In
de NSABP-B27 studie had 87% een klinisch objectieve respons en 26,1% een pCR (incl. 7,2% DCIS)
op AC–docetaxel neoadjuvante chemotherapie (Bear 2006). In de meta-analyses van neoadjuvante
versus adjuvante chemotherapie wordt een significante afname in het aantal mastectomieën (GRMs)
door gebruik van neoadjuvante chemotherapie gezien (absolute reductie 16,6%; 95%CI 15,1-18,1%)
(Mieog 2007). De auteurs merken overigens wel op dat de keuze voor een MST mede ingegeven kan
zijn door de wetenschap dat een patiënte neoadjuvante therapie heeft gekregen.
Het is echter de vraag in hoeverre de keuze voor MST in deze categorie patiënten de lokale controle
nadelig beïnvloedt. In de meta-analyses werd een 22% verhoogd risico op locoregionale recidieven
gevonden bij gebruik van neoadjuvante chemotherapie (RR: 1,22; CI: 1,04-1,43). Dit risico bleek het
hoogst in drie studies, waarin bij patiënten met een klinisch complete remissie (Mauriac,1999) of zelfs
macroscopische tumor met uitsluitend radiotherapie zonder chirurgie werd toegepast (Broët 1999,
Gazet 2001, Scholl 1994). Het relatief risico in deze drie studies bedroeg 1,53 (CI: 1,17-2,00). In de
resterende studies samen werd geen significant verhoogd risico gevonden (RR 1,10; CI: 0,87-1,38).
De slechtere lokale controle na neoadjuvante chemotherapie blijkt dus grotendeels te worden
verklaard doordat macroscopische resttumor of zelfs de hoeveelheid tumor die bij een klinisch
complete remissie nog achterblijft in de borst teveel is om met radiotherapie alleen onder controle te
krijgen. Blijkbaar is dus zelfs bij een klinisch complete remissie een combinatie van chirurgie en
radiotherapie nodig als locoregionale behandeling. Een mogelijke additionele verklaring voor de
slechtere lokale controle na neoadjuvante chemotherapie is het uitstel van locoregionale behandeling
(Huang, 2003). Indien specifiek gekeken wordt naar de patiëntencategorie met oorspronkelijk een
indicatie voor GRM, later gewijzigd in een MST, dan laten enkele individuele studies een licht
verhoogd risico zien op locoregionaal recidief. In de NSABP-B18 studie hadden patiënten met
borstparende therapie een 5-jaars locoregionaal recidiefpercentage van 7,9% na neoadjuvante
chemotherapie versus 5,8% met adjuvante chemotherapie (Fisher 1998). Dit percentage was 15%
voor patiënten waarbij aanvankelijk GRM was gepland vergeleken met 7% in patiënten waarbij MST
vanaf aanvang van therapie reeds was gepland.
De afwezigheid van een pathologisch complete respons is geassocieerd met een slechtere uitkomst in
neoadjuvante studies (Fisher 1998). Dat betekent dat ondanks goede klinische respons het
oorspronkelijke tumorbed niet vrij hoeft te zijn van tumorcellen. De tumorrespons kan diffuus
plaatsvinden, waardoor een verhoogd risico op locoregionaal recidief na te beperkte of afwezige
chirurgie kan worden verklaard.
Op basis van een prognostische studie bij 340 patiënten die na neoadjuvante chemotherapie een
MST ondergingen, ontwikkelden onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center te Houston een
prognostische index (Chen 2005). Patiënten met 2 of 3 van de volgende factoren zouden volgens
deze index een onacceptabel hoog recidiefrisico hebben (resp. 12% en 18% na 5 jaar) indien
borstsparend behandeld na neoadjuvante chemotherapie: cN2 of cN3, residuele pathologische tumor
>2cm, lymfangioinvasie of een multifocaal patroon van de residuele tumor. Er zijn ook enkele
minpunten van deze studie. Een beperkte groep patiënten had meerdere factoren. Positieve
snijvlakken waren in deze studie zeer beperkt aanwezig zodat deze factor niet kon worden
geanalyseerd. Patiënten die in deze studie geanalyseerd werden waren patiënten bij wie alle
huidafwijkingen waren verdwenen, die geen macroscopische tumorrest hadden en bij wie op het
mammogram geen afwijkingen meer waren te zien. Het betrof dus een geselecteerde groep (Chen
- 158 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
2005).
De prognostische index werd gevalideerd op een andere dataset, te weten 815 patiënten die na
neoadjuvante chemotherapie, chirurgie (lumpectomie of GRM) en radiotherapie hadden ondergaan
(Huang 2006). Bij een score van 0/1 waren de 10 jaars locoregionale recidieven laag voor zowel GRM
als met MST behandelde patiënten, echter bij een score van 2 werden lagere locoregionale
recidiefpercentages gevonden voor GRM versus MST (12% versus 28%). Voor patiënten met score 3
of 4 werden zelfs na 10 jaar recidief percentages gevonden van 19% na GRM versus 61% na MST.
MST lijkt dus veilig, mits goed geselecteerd op basis van bovenstaande factoren.
Conclusies
Niveau 1
Niveau 3
Niveau 2
Het neoadjuvant toedienen van chemotherapie bij patiënten met een primair
mammacarcinoom leidt tot ongeveer 16% reductie in het aantal mastectomieën
vergeleken met postoperatief toedienen van deze therapie.
Het risico op locoregionale recidieven is hoger na neoadjuvante chemotherapie dan
wanneer deze chemotherapie postoperatief wordt toegediend. Er is geen verschil in
overleving.
A1 Mauri 2005, Mieog 2007
Patiënten met oorspronkelijk o.b.v. klinische evaluatie een indicatie voor GRM, later
gewijzigd in een MST, hebben een licht verhoogd risico op locoregionaal recidief.
A2 NSABP-B18 2006
Na neoadjuvante chemotherapie hebben patiënten met twee of meer van de volgende
factoren een sterk verhoogd risico op locoregionaal recidief indien voor MST wordt
gekozen:
• cN2-N3 classificatie voor start van chemotherapie
• een multifocale resttumor
• een resttumor > 2cm bij pathologisch onderzoek
• lymfangioinvasie in biopt of in postoperatief specimen
B Chen 2005, Huang 2006
Overwegingen
Dankzij neoadjuvante chemotherapie kan er vaker borstsparend geopereerd worden. Echter, zoals
boven beschreven, patiënten kunnen hierbij een verhoogd risico hebben op locoregionaal recidief.
Belangrijk is in elk geval dat het sneevlak tumorvrij dient te zijn. Het is dus zeker niet zo dat de keuze
voor neoadjuvante chemotherapie altijd leidt tot de mogelijkheid van een MST en dit moet met de
patiënte duidelijk besproken worden.
Patiënten met microcalcificaties diffuus door de mamma op basis van ductaal carcinoma in situ of met
meerdere tumoren in verschillende kwadranten van de borst zijn bijvoorbeeld à priori niet geschikt
voor MST, omdat calcificaties niet zullen verdwijnen door de neoadjuvante therapie (Buchholz 2003,
Cristofanilli, 2005). Bij een goede respons, zelfs bij een klinisch complete remissie kan na een
lumpectomie histologisch sprake blijken van een meer dan focaal irradicale resectie. Dit impliceert een
hoog locoregionaal recidiefrisico (zie paragraaf 3.2). Om vast te kunnen stellen of er een pathologisch
complete remissie is moet het oorspronkelijk tumorgebied gemarkeerd zijn zodat dit kan worden
gereseceerd. Dit onderstreept het belang van multidisciplinair overleg (MDO) vóór de start van de
chemotherapie en van adequate diagnostiek met vastleggen van het oorspronkelijk tumorgebied met
een radio-opaque marker (Oh, 2007). Op basis van de bovenbeschreven MD Anderson criteria kan
het risico op locoregionaal recidief bepaald worden. Indien dit risico hoog is (meer dan 1-2% per jaar)
wordt een MST ontraden. Wel is het zo, dat deze criteria niet zijn opgesteld op basis van
gerandomiseerde vergelijkingen. Dat wil zeggen dat er een bias kan zijn opgetreden op basis van
biologische kenmerken van de tumor.
Van belang is tevens dat de studies met adjuvante systemische therapie inmiddels van wat oudere
datum zijn. In eerder periode werden locoregionaal recidiefpercentages van 1-2% per jaar acceptabel
geacht, na MST. Inmiddels zijn deze locoregionale recidiefpercentages verbeterd in de populatie zoals
gezien wordt in de boost - no boost studie van Bartelink et al (2007). Hier werd na 10 jaar
locoregionale recidiefpercentages van slechts 6,2% gevonden (met boost). Of de incidentie van
- 159 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
locoregionale recidieven na neoadjuvante chemotherapie en MST hiermee overeenstemt is
vooralsnog niet duidelijk.
Aanbeveling
Aanbevelingen over MST in relatie tot neoadjuvante chemotherapie staan gebundeld onder 7.3
7.5 SWK-procedure bij neoadjuvante systeemtherapie
Zoals eerder betoogd, is een nadeel van de keuze voor neoadjuvante systemische therapie dat er bij
een goede regressie onzekerheid bestaat over de (oorspronkelijke) okselklierstatus. Een goede
klinische en radiologische vaststelling van de okselklierstatus voor de aanvang van de chemotherapie
is daarom essentieel. Het klinisch of echografisch vermoeden op okselkliermetastasen moet middels
punctie worden bevestigd (zie paragraaf 2.3.4). Bij klinisch kliernegatieve tumoren kan vóór de
chemotherapie een SWK-procedure worden uitgevoerd voor optimale duidelijkheid.
Xing et al. (2006) verrichtten een meta-analyse van 21 studies, waarbij 1.273 patiënten met primair
resectabel mammacarcinoom ná neoadjuvante chemotherapie een SWK-procedure ondergingen. Het
resultaat daarvan werd vergeleken met het resultaat van een daaropvolgende okselklierdissectie. Zij
rapporteerden een identificatiepercentage van 90% en een foutnegatief percentage van 12%. Een
belangrijk deel van de patiënten in deze studies had initieel een cT1-2N0 stadium.
Indien vóór de chemotherapie sprake is van okselkliermetastasering, en de oksel na de
chemotherapie klinisch en radiologisch negatief is geworden lijkt een SWK-procedure niet de
aangewezen weg om resttumor in de oksel aan te tonen of uit te sluiten. Recent is een kleine
retrospectieve studie gepubliceerd betreffende SWK-procedure na neoadjuvante chemotherapie bij
patiënten met een cytologisch gedocumenteerde okselkliermetastasering (Shen 2007). Deze groep
had een zeer hoog fout-negatief percentage van 25%. Daarentegen vond men in de NSABP-B27
studie geen verschil in betrouwbaarheid voor patiënten met initieel cN0 versus cN+ mammacarcinoom
(Mamounas 2005). In deze NSABP trial was de klinische okselstatus vóór de chemotherapie echter
niet cytologisch bevestigd.
Van belang is hierbij op te merken dat de SWK na neoadjuvante chemotherapie de okselstatus
weergeeft op dat moment (na behandeling), en derhalve niet direct toepasbaar is op de eventuele
radiotherapie indicaties, zoals die gedefinieerd zijn voor de okselstatus bij presentatie, zie hiervoor de
volgende paragraaf betreffende radiotherapie indicaties.
Conclusies
Niveau 3
Niveau 3
Met een SWK-procedure na neoadjuvante chemotherapie worden circa 88% van de
patiënten met positieve lymfklieren bij primair resectabel mammacarcinoom herkend
(foutnegatief percentage 12%).
B Xing 2006
Bij patiënten met initieel een T1-2N+ classificatie lijkt een SWK-procedure na
chemotherapie minder betrouwbaar in het vaststellen van downstaging.
C Mamounas 2005, Shen 2007
Overwegingen
De SWK-procedure na neoadjuvante systeemtherapie is alleen voor chemotherapie uitgezocht. Het
foutnegatief percentage van deze uitgestelde procedure – na neoadjuvante chemotherapie - lijkt
ongunstiger te zijn dan wanneer deze procedure zonder voorafgaande chemotherapie wordt
uitgevoerd (12% versus 5-9%). Een deel van deze patiënten had aanvankelijk een N+
mammacarcinoom. Het fout-negatief percentage van de patiënten die aanvankelijk cN0 waren is niet
apart gerapporteerd. Er zijn geen resultaten bekend van gerandomiseerde studies, waarbij lange
termijnuitkomsten werden vergeleken tussen patiënten die een SWK-procedure ondergingen na
neoadjuvante chemotherapie en patiënten die dat voorafgaand aan de neoadjuvante chemotherapie
ondergingen. In hoeverre het post-chemotherapie verrichten van de SWK-procedure bijdraagt tot het
sparen van de oksel is onduidelijk.
- 160 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Aanbevelingen
Aanbevelingen over de SWK-procedure bij neoadjuvante systeemtherapie staan gebundeld onder 7.3
7.6 Radiotherapie na neoadjuvante chemotherapie
Na neoadjuvante chemotherapie gelden in principe dezelfde indicaties voor postoperatieve
radiotherapie als bij patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie hebben ondergaan. Wel zijn er
enkele onzekerheden. De radiotherapie indicaties na MST of GRM en de regionale kliergebieden zijn
traditioneel deels gebaseerd op de pathologische criteria. Daar de pathologische criteria verstoord
worden door het geven van neoadjuvante chemotherapie met name indien goede respons, zijn er
subgroepen (bv 1-3 positieve klieren na chemotherapie) voor wie het moeilijk is de indicatie te stellen
voor locoregionale bestraling. Bij het gebrek aan prospectieve studies dient de aanbeveling voor deze
groep gedaan te worden op basis van retrospectieve niet gerandomiseerde studies. De huidige
beschikbare data die pathologische factoren correleren met locoregionale recidieven zijn immers
afkomstig van patiënten die niet behandeld zijn met neoadjuvante chemotherapie.
Voor een groot deel blijven de aanbevelingen voor postoperatieve radiotherapie gelijk als bij patiënten
die behandeld zijn met postoperatief adjuvante chemotherapie. Patiënten die na neoadjuvante
chemotherapie een borstsparende ingreep hebben ondergaan moeten altijd postoperatief op de
mamma bestraald worden. Tevens dient altijd locoregionaal bestraald te worden bij patiënten met
locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom ongeacht de respons op chemotherapie (zie hoofdstuk 8).
In studies van het MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas werd gevonden dat het
locoregionaal recidief risico na neoadjuvante chemotherapie en chirurgie zonder radiotherapie
afhankelijk was van zowel het ziektestadium vóór chemotherapie als het postoperatieve
ziektestadium. Ook voor patiënten met een complete remissie na chemotherapie gold het
oorspronkelijk tumorstadium als risicofactor voor locoregionaal recidief (Buchholz 2001). Met
toegevoegde radiotherapie bleek dit recidiefrisico verminderd en de ziektespecifieke overleving
verbeterd (Huang 2004).
Dit wordt bevestigd in een studie van Buchholz (2001) waar 150 patiënten werden bestudeerd, die
neoadjuvant chemotherapie ondergingen gevolgd door GRM zonder aanvullend radiotherapie. In deze
studie werd gevonden dat zowel het initieel klinisch stadium als de uiteindelijke pathologische
uitbreiding van de ziekte het risico op locoregionaal recidief onafhankelijk voorspelden. Uit deze studie
bleek dat locoregionaal recidief correleerde met T stadium (T3-T4), klinisch stadium (stadium IIIB, IV),
pathologische residuale ziekte (>2 cm) en postieve klieren na chemotherapie. Er was geen verschil in
locoregionaal recidief voor patiënten die een complete remissie hadden.
Huang et al (2004) vergeleken in een volgende studie de resultaten van 542 patiënten die behandeld
waren in 6 opeenvolgende prospectieve trials met neoadjuvante chemotherapie en GRM en
postoperatieve radiotherapie met de patiënten uit de eerdere studie hierboven beschreven (Buchholz
2001) behandeld in dezelfde trials maar zonder radiotherapie. Hoewel radiotherapie geen
gerandomiseerde variabele was werd in deze studie gevonden dat radiotherapie locoregionale
controle verbeterde voor patiënten met klinisch T3 en T4 tumoren, stadium >IIB (T2N1, T3N0) en
pathologische residuale ziekte >2 cm. Tevens werd in deze studie gevonden dat radiotherapie de
ziekte specifieke overleving verbeterde bij stadium > stadium IIIB, cT4 en 4+ klieren. Ook hier werd
gevonden dat patiënten met stadium III of IV die pCR hadden nog steeds een hoog locoregionaal
recidief risico hadden. Recent verscheen de studie van McGuire et al (2007) Hierbij werd gekeken
naar patiënten die een pathologische complete remissie hadden na neoadjuvante chemotherapie.
Radiotherapie gaf geen verbetering van de locoregionale controle voor patiënten met stadium I en II
ziekte, echter de 10 jaars lokale controle voor stadium III patiënten werd significant verbeterd met
radiotherapie (7,3% vs 33%; p=0,004). Ook was postoperatieve radiotherapie geassocieerd met
verbetering van de ziektevrije en totale overleving (totale overleving 77% vs 33%; p=0,002).
Moeilijker is de indicatie voor radiotherapie te stellen voor patiënten met stadium I en II die na
neoadjuvante chemotherapie GRM ondergaan. Garg et al (2004) bestudeerden 132 stadium I/II
patiënten die neoadjuvante chemotherapie in prospectieve trials gevolgd door GRM zonder
radiotherapie. T3 tumoren, >4 positieve klieren werden hier wederom geassocieerd met hoog
locoregionaal recidief risico. Patiënten met stadium I en II tumoren met 1-3 positieve klieren na
chemotherapie hadden een beperkt locoregionaal recidief risico. In deze serie werd ook leeftijd onder
de 40 jaar als risicofactor voor locoregionaal recidief gevonden. Er zijn geen data beschikbaar
betreffende locoregionaal recidief risico welke kunnen adviseren hoe te handelen bij patiënten met
positieve SWK voor chemotherapie en negatief OKD na chemotherapie. Daarenboven is bij een OKD
na neoadjuvante chemotherapie onduidelijk of het aantal gevonden okselkliermetastasen niet
geflatteerd is door downstaging. Downstaging door neoadjuvante chemotherapie lijkt niet te leiden tot
- 161 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
een betere locoregionale controle (Bucholz, 2001, Huang 2004). Daarom lijkt het gerechtvaardigd om
voor patiënten die na neoadjuvante chemotherapie een pN1 classificatie hebben (1-3 tumor positieve
okselklieren) locoregionale radiotherapie te adviseren. Op grond van bovengenoemde MD Anderson
studies komen ook Bucholz e.a. tot dit advies (Bucholz 2008,).
Conclusies
Niveau 2
Niveau 2
Na neoadjuvante chemotherapie zijn zowel het initiële klinisch ziekte stadium als het
postoperatieve stadium onafhankelijke voorspellers van het locoregionale recidiefrisico.
Zelfs indien een pathologische complete remissie is bereikt.
B Buchholz 2008, Garg 2004, Huang 2004, McGuire 2007
Na neoadjuvante chemotherapie lijkt de locoregionale controle, de ziektevrije overleving
en de ziektespecifieke overleving door postoperatieve radiotherapie te worden
verbeterd bij patiënten met een hoog risico (cT3-4, cN2-3, pN+).
B Huang 2004, McGuire 2007
Overwegingen
Er zijn geen gerandomiseerde studies betreffende de meest optimale patiëntenselectie voor
radiotherapie op thoraxwand en/of regionale lymfeklierstations. De meeste gegevens over dit
onderwerp komen van de MD Anderson Cancer Center. Redelijk overtuigend zijn de getallen dat
patiënten die aanvankelijk een klinisch stadium T3 of T4 hebben, ongeacht de downstaging door de
neoadjuvante systemische therapie, een verhoogd risico hebben op locoregionaal recidief indien niet
bestraald op de thoraxwand. Lastiger is het beleid betreffende radiotherapie van de lymfeklierstations.
Indien er 4 of meer oksellymfeklieren positief zijn is aanvullende radiotherapie zeker geïndiceerd,
conform het beleid zonder voorafgaande systeemtherapie. Echter, onduidelijkheid is er wanneer één
tot drie oksellymfeklieren zijn aangetast. Gezien de downstaging is de kans reëel dat er oorspronkelijk
4 of meer klieren waren aangetast, en lijkt in die situatie de meerwaarde van radiotherapie
aannemelijk. In die situatie beveelt de NCI-paper wel aanvullende radiotherapie aan, maar de data zijn
minder overtuigend.
Aanbevelingen
Na neoadjuvante chemotherapie gelden in beginsel dezelfde indicaties voor postoperatieve
radiotherapie als bij patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie hebben ondergaan (zie
paragraaf 3.2).
Bij met neoadjuvante systeemtherapie en chirurgie behandelde patiënten wordt radiotherapie van de
thoraxwand en regionale klierstations aanbevolen indien er sprake is van één of meer van de
volgende drie kenmerken:
• cT3 mammacarcinoom bij initiële diagnose, of pT3 ten tijde van de operatie.
• cT4 mammacarcinoom bij initiële diagnose, of pT4 ten tijde van de operatie.
• 4 of meer positieve oksellymfeklieren, cN2/N3 of pN2/N3.
Patiënten met initieel cT3/cT4 mammacarcinoom en/of cN2/cN3 klieren dienen dus altijd
postoperatieve loco/regionale radiotherapie te ondergaan ongeacht hun respons op de neoadjuvante
chemotherapie en ongeacht type chirurgie.
Postoperatieve locoregionale radiotherapie bij pN1:
Na neoadjuvante chemotherapie en OKD is het onduidelijk in hoeverre pN1 (1-3 positieve klieren) in
deze situatie een mogelijke downstaging is (te weten 4 plus klieren bij start chemotherapie). Over
deze situatie is onvoldoende evidence om radiotherapie te adviseren danwel achterwege te laten.
Voor de indicatie postoperatieve radiotherapie dienen mede andere risicofactoren mee te spelen
(leeftijd onder 40 jaar, graad III en lymfangioinvasieve groei, zie paragraaf 3.2).
Literatuur
• Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, Struikmans H, Van den Bogaert W, Fourquet A, Jager JJ,
Hoogenraad WJ, Oei SB, Wárlám-Rodenhuis CC, Pierart M, Collette L. Impact of a higher
radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer:
- 162 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol.
2007 Aug 1;25(22):3259-65
• Bear HD, Anderson S, Smith RE, Geyer CE Jr, Mamounas EP, Fisher B, Brown AM, Robidoux A,
Margolese R, Kahlenberg MS, Paik S, Soran A, Wickerham DL, Wolmark N. Sequential
preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus
cyclophosphamide for operable breast cancer:National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project Protocol B-27. J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):2019-27
• Berg WA, Guttierez,L, NressAiver MS, Carter WB, Bhargavan M, Lewis RS et al. Diagnostic
accuracy of mammography, clinical examination, US and MR imaging in preoperative assessment
of breast cancer. Radiology 2004; 233:830-49.
• Broët P, Scholl SM, de la Rochefordière A, Fourquet A, Moreau T, De Rycke Y, Asselain B,
Pouillart P. Short and long-term effects on survival in breast cancer patients treated by primary
chemotherapy: an updated analysis of a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. 1999
Nov;58(2):151-6.
• Buchholz TA, Hunt KK, Whitman GJ, Sahin AA, Hortobagyi GN. Neoadjuvant chemotherapy for
breast carcinoma: multidisciplinary considerations of benefits and risks. Cancer. 2003 Sep
15;98(6):1150-60.
• Buchholz TA, et al. Statement of the science concerning loco-regional treatments after
preoperative chemotherapy for breast cancer: a National Cancer Institute Conference JCO (128)
2008
• Buzdar AU, et al. Neoadjuvant Therapy with Paclitaxel followed by 5-Fluorouracil, Epirubicin, and
Cyclophosphamide Chemotherapy and Concurrent Trastuzumab in Human Epidermal Growth
Factor Receptor 2–Positive Operable Breast Cancer: An Update of the Initial Randomized Study
Population and Data of Additional Patients Treated with the Same Regimen Clinical Cancer
Research 2007;13:228-233.
• Chen AM, Meric-Bernstam F, Hunt KK, Thames HD, Outlaw ED, Strom EA, McNeese MD, Kuerer
HM, Ross MI, Singletary SE, Ames FC, Feig BW, Sahin AA, Perkins GH, Babiera G, Hortobagyi
GN, Buchholz TA.. Breast conservation after neoadjuvant chemotherapy; A prognostic index for
clinical decision-making. Cancer 2005;103:689–95.
• Eiermann W et al. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with
letrozole: A randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol 2001; 12: 1527-32.
• Fisher B, Bryant J, Wolmark N, Mamounas E, Brown A, Fisher ER, Wickerham DL, Begovic M,
DeCillis A, Robidoux A, Margolese RG, Cruz AB Jr, Hoehn JL, Lees AW, Dimitrov NV, Bear HD.
Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin
Oncol. 1998 Aug;16(8):2672-85
• Garg AK, Strom EA, McNeese MD, Buzdar AU, Hortobagyi GN, Kuerer HM, Perkins GH,
Singletary SE, Hunt KK, Sahin A, Schechter N, Valero V, Tucker SL, Buchholz TA; T3 disease at
presentation or pathologic involvement of four or more lymph nodes predict for locoregional
recurrence in stage II breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy
without radiotherapy; Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 May 1;59(1):138-45
• Gazet JC, Ford HT, Gray R, McConkey C, Sutcliffe R, Quilliam J, Makinde V, Lowndes S,
Coombes RC. Estrogen-receptor-directed neoadjuvant therapy for breast cancer: results of a
randomised trial using formestane and methotrexate, mitozantrone and mitomycin C (MMM)
chemotherapy. Ann Oncol. 2001;12:685-91
• Huang J, Barbera L, Brouwers M, Browman G, Mackillop WJ. Does delay in starting treatment
affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review. J Clin Oncol. 2003;21:555-63
• Huang EH, Tucker SL, Strom EA, McNeese MD, Kuerer HM, Buzdar AU Meric-Bernstam F, Hunt
KK, Thames HD, Outlaw ED, Strom EA, McNeese MD, Kuerer HM, Ross MI, Singletary SE, Ames
FC, Feig BW, Sahin AA, Perkins GH, Babiera G, Hortobagyi GN, Buchholz TA. Postmastectomy
radiation improves local-regional control and survival for selected patients with locally advanced
breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. J Clin Oncol 2004;
22(23):4691-4699.
• Huang EH, Strom EA, Perkins GH, Oh JL, Chen AM, Meric-Bernstam F, Hunt KK, Sahin AA,
Hortobagyi GN, Buchholz TA. Comparison of risk of local-regional recurrence after mastectomy or
breast conservation therapy for patients treated with neoadjuvant chemotherapy and radiation
stratified according to a prognostic index score. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Oct
1;66(2):352-7
• Mamounas EP, Brown A, Anderson S, Smith R, Julian T, Miller B, Bear HD, Caldwell CB, Walker
AP, Mikkelson WM, Stauffer JS, Robidoux A, Theoret H, Soran A, Fisher B, Wickerham DL,
Wolmark N. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: results from
- 163 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol. 2005 Apr
20;23(12):2694-702
• Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast
cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97(3):188-194
• Mauriac L, MacGrogan G, Avril A, Durand M, Floquet A, Debled M, Dilhuydy JM, Bonichon F.
Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm: a unicentre
randomized trial with a 124-month median follow-up. Institut Bergonié Bordeaux Groupe Sein
(IBBGS). Ann Oncol. 1999;10:47-52.
• McGuire SE, Gonzalez-Angulo AM, Huang EH, Tucker SL, Kau SW, Yu TK Strom EA, Oh JL,
Woodward WA, Tereffe W, Hunt KK, Kuerer HM, Sahin AA, Hortobagyi GN, Buchholz TA..
Postmastectomy radiation improves the outcome of patients with locally advanced breast cancer
who achieve a pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2007; 68(4):1004-1009
• Mieog JSD, van der Hage JA, van de Velde CJH. Preoperative chemotherapy for women with
operable breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2.
• Miltenburg DM, Miller C, Karamlou TB, Brunicardi FC. Meta-analysis of sentinel lymph node
biopsy in breast cancer; J Surg Res. 1999 Jun 15;84(2):138-42
• Oh JL, Nguyen G, Whitman GJ, Hunt KK, Yu TK, Woodward WA, Tereffe W, Strom EA, Perkins
GH, Buchholz TA. Placement of radiopaque clips for tumor localization in patients undergoing
neoadjuvant chemotherapy and breast conservation therapy. Cancer. 2007 Oct 16; [Epub ahead
of print]
• Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, Phillips N, Jackson SM, Wilson KS, Knowling MA, Coppin CM,
Weir L, Gelmon K, Le N, Durand R, Coldman AJ, Manji M. Locoregional radiation therapy in
patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the
British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005 Jan 19;97(2):116-26
• Scholl SM, Fourquet A, Asselain B, Pierga JY, Vilcoq JR, Durand JC, Dorval T, Palangié T, Jouve
M, Beuzeboc P, et al. Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with
tumours considered too large for breast conserving surgery: preliminary results of a randomised
trial: S6. Eur J Cancer. 1994;30A:645-52.
• Shen J, Gilcrease MZ, Babiera GV, Ross MI, Meric-Bernstam F, Feig BW, Kuerer HM, Francis A,
Ames FC, Hunt KK. Feasibility and accuracy of sentinel lymph node biopsy after preoperative
chemotherapy in breast cancer patients with documented axillary metastases. Cancer. 2007 Apr
1;109(7):1255-63
• Smith IE et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole,
tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or
Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 2005;
23: 5108-16.
• Thomas E, et al. The Use of Alternate, Non–Cross-Resistant Adjuvant Chemotherapy on the
Basis of Pathologic Response to a Neoadjuvant Doxorubicin-Based Regimen in Women With
Operable Breast Cancer: Long-Term Results From a Prospective Randomized Trial. Journal of
Clinical Oncology, 2004;22:2294-2302.
• von Minckwitz G, Blohmer JU, Raab G, Löhr A, Gerber B, Heinrich G, et al. German Breast
Group. In vivo chemosensitivity-adapted preoperative chemotherapy in patients with early-stage
breast cancer: the GEPARTRIO pilot study. Ann Oncol 2005; 16: 56-63
• Xing Y, Foy M, Cox DD, Kuerer HM, Hunt KK, Cormier JN. Meta-analysis of sentinel lymph node
biopsy after preoperative chemotherapy in patients with breast cancer. Br J Surg 2006; 93(5):539-
546
- 164 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
HOOFDSTUK 8: LOKAAL UITGEBREID MAMMACARCINOOM
Inleiding
Van oudsher was lokaal uitgebreid mammacarcinoom synoniem met irresectabel mammacarcinoom.
In de jaren vijftig werden irresectabiliteitscriteria geformuleerd door Haagensen et al (1986). Met name
het bestaan van huid oedeem (peau d’orange), ulceratie, huidsatellieten, inflammatoir carcinoom (T4),
aan elkaar of de thoraxwand gefixeerde palpabele okselkliermetastasen of klinisch detecteerbare
parasternale kliermetastasen (N2), een combinatie daarvan of infra- of supraclaviculaire
kliermetastasen (N3) of (door de tumorgroei veroorzaakt) lymfoedeem van de arm was een teken van
irresectabiliteit. Patiënten met deze stadia van de ziekte hadden na radicale mastectomie een zeer
slechte prognose en een hoge kans op een locoregionaal recidief (Haagensen 1986, Haagensen
1963, van Tienhoven 1995).
Aanvankelijk werd voor lokaal uitgebreid mammacarcinoom het onder controle houden van de lokale
ziekte met zo min mogelijk mutilatie als voornaamste behandelingsdoel beschouwd en werden
patiënten behandeld met radiotherapie alleen. In de jaren zeventig en tachtig bestond de hoop dat
adjuvante systemische behandeling de prognose zou kunnen verbeteren en werd de behandeling
intensiever. Ook wegens tegenvallende lokale controle van alleen radiotherapie werden neoadjuvante
systemische behandeling en chirurgie aan het behandelingsarsenaal toegevoegd ter verbetering van
de locoregionale controle (Hortobagyi 2000).
Met de neoadjuvante chemotherapie werden sommige, aanvankelijk irresectabele, tumoren kleiner en
toegankelijk voor (borstsparende) chirurgie, en tegenwoordig worden ook grote lokale tumoren (>
5cm; T3) zonder verdere klinische tekenen van irresectabiliteit tot de groep van lokaal uitgebreide
borstkanker gerekend en behandeld met neoadjuvante chemotherapie, chirurgie, radiotherapie en
hormonale behandeling (indien hormoonreceptor positief) (Hortobagyi 2000, Valero 1996, Eltahir
1998). Een supraclaviculaire palpabele kliermetastase werd volgens de UICC TNM classificatie
beschouwd als een metastase op afstand (M1) (UICC 1997). Volgens de huidige classificatie (UICC
2002, hoofdstuk 15) wordt het echter als regionaal uitgebreide ziekte beschouwd (N3c). Dit doet recht
aan het feit dat patiënten in dit stadium van de ziekte, indien geen simultane metastasen op afstand
bestaan net als andere patiënten met een locoregionaal uitgebreide ziekte met curatieve intentie
behandeld worden.
Volgens de UICC TNM stadium indeling van 2002 kan de groep locoregionaal uitgebreide carcinomen
worden ingedeeld in stadium IIB (T3N0) IIIA (T3 N1,2 of T0,1,2N2) IIIB (T4 N0,1,2) en IIIC (elke T N3),
waarbij in grote lijnen de stadia IIIB en IIIC overeenkomen met de klassieke irresectabele carcinomen.
Definitie
Onder locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom wordt verstaan: mammacarcinoom dat irresectabel
is op basis van de klassieke irresectabiliteitscriteria: huid oedeem (peau d’orange), ulceratie,
huidsatellieten, inflammatoir carcinoom, ingroei in de thoraxwand (T4), aan elkaar en/of diepgelegen
structuren gefixeerde lymfkliermetastasen en/of klinisch detecteerbare parasternale, infraclaviculaire
en/of supraclaviculaire lymfkliermetastasen (N2-3). Daarnaast vallen grote primaire tumoren (> 5 cm;
T3) onder deze categorie (T3, T4, elke N, M0; Elke T, N2 of 3, M0).
8.1 Diagnostiek
De diagnostiek van locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom is in principe niet anders dan die van
de vroegere stadia borstkanker. De tumor is veelal klinisch palpabel en toegankelijk voor radiologische
diagnostiek en cytologische punctie. Aangezien meestal zal worden gekozen voor behandeling met
neoadjuvante chemotherapie, en het niet zeker is dat na chemotherapie nog vitaal tumorweefsel zal
kunnen worden verkregen, is het raadzaam vóór de behandeling een histologische diagnose te stellen
met een dikke naaldbiopsie, waarbij ook de hormoonreceptoren, Her2 receptor en andere
prognostische kenmerken kunnen worden geanalyseerd. Ook is het raadzaam het bestaan van
lymfkliermetastasen met een (eventueel echogeleide) cytologische punctie te bevestigen. De precieze
uitbreiding en eventuele multifocaliteit van de tumor moet vóór de start van de behandeling worden
vastgesteld, waartoe de MRI een belangrijk hulpmiddel is (zie paragraaf 2.4). Dit laatste is ook van
belang voor responsmeting na neoadjuvante chemotherapie. Aangezien een (klinisch) complete
remissie kan ontstaan verdient het aanbeveling om voorafgaande aan de neoadjuvante behandeling
de plaats van de tumor in de borst te markeren, teneinde het betreffende gebied te kunnen
verwijderen (Nadeem 2005). Bij locoregionaal uitgebreide ziekte is de kans op synchrone
afstandsmetastasering groter dan bij een vroeger stadium borstkanker (Samant 1999, Ciatto 1988,
- 165 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Norum 2000). Derhalve wordt een stadiëringsonderzoek bestaande uit een thoraxfoto, een echografie
van de lever en een skeletscintigrafie ter uitsluiting van synchrone afstandsmetastasering aanbevolen.
Bij het bestaan van synchrone metastasen op afstand moeten de multidisciplinaire
behandelingskeuzes, afhankelijk van de aard en prognostische betekenis van de locoregionale
situatie en de afstandsmetastasen, op individuele basis gemaakt worden. Dit hoofdstuk concentreert
zich op locoregionaal uitgebreide ziekte zonder manifeste metastasen op afstand.
8.2 Behandeling
Locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom is bij uitstek een ziekte waarbij multidisciplinaire
behandeling op zijn plaats is. De prognose van een patiënte met locoregionaal uitgebreide ziekte is
slechter dan die van een patiënte met zogenoemde ‘early disease’. De 5-jaars overleving is 40-60%
en de 10 jaars overleving ongeveer 25%, afhankelijk van de tumorload. Genezing is niet uitgesloten
en de behandeling is curatief van opzet. Een aparte categorie vormt het inflammatoire carcinoom of
mastitis carcinomatosa, dat zich kenmerkt door diffuse roodheid, peau d’orange en eventueel zwelling
van de gehele (althans meer dan een derde deel van de) borst (TNM Classificatie T4D). De 5-jaars
overlevingskans wordt wisselend opgegeven 20-40%, vooral afhankelijk van de definitie die men
gebruikt (de Boer 2000, Yang 2006).
De gangbare behandeling van locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom bestaat uit neoadjuvante
chemotherapie, gevolgd door meer of minder uitgebreide chirurgie en locoregionale radiotherapie. In
geval de tumor hormoonreceptor positief is wordt daarna adjuvante hormonale behandeling
geadviseerd.
De ontwikkeling van de huidige behandelingsadviezen voor het locoregionaal uitgebreid
mammacarcinoom moet gezien worden in het licht van bovengenoemde historische ontwikkelingen.
Radicale mastectomie en zelfs supraradicale chirurgie met parasternale en/of supraclaviculaire
lymfadenectomieën bleken bij deze patiënten een slechte locoregionale controle te geven (Haagensen
1963, Dahl-Iversen 1963, Kaas 1963). Alleen radiotherapie gaf klinisch complete responspercentages
van 70-90% en een blijvende locoregionale controle van 50-80%, maar 5 jaars overleving bleef slecht
(30-40%) (Borger 1992, Levene 1977, Arriagada 1985, Thomas 1988, van Limbergen 1990). In de
jaren 70 bestond de hoop dat de overleving verbeterd zou kunnen worden door (neo-)adjuvante
chemotherapie.
8.2.1 Systemische behandeling
De vijf gerandomiseerde klinische trials die de waarde van adjuvante en/of neoadjuvante behandeling
boven locoregionale behandeling alleen voor irresectabel locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom
onderzochten konden geen overlevingswinst aantonen (Schaake-Koning 1985, Rubens 1989, Derman
1989, Takatsuka 1994, Rodger 1992), ook niet op de lange termijn (Koning 1998, Bartelink 1997).
Aanvankelijk leek EORTC trial 10792 (Rubens 1989) een voordeel in ziektevrije overleving en een
trend tot betere overleving te geven, maar dit verdween bij langere follow-up (Bartelink 1997). Deze
studie toonde op lange termijn wel overlevingswinst van adjuvante hormonale behandeling (Bartelink
1997). In dit kader moet ook de Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) trial 77B genoemd
worden. In deze trial werd de toevoeging van CMF chemotherapie aan mastectomie en radiotherapie
onderzocht in ‘high risk’ patiënten (T3 en of N+). Dit betrof patiënten met resectabele ziekte, maar een
groot percentage had volgens de huidige criteria stadium IIB of IIIA ziekte en zou in de categorie
‘locoregionaal uitgebreid’ vallen. In deze trial werd wel een overlevingsvoordeel van chemotherapie
gevonden, dat evenwel geringer was naarmate de ziekte uitgebreider was (Dombernowsky 1988).
Een andere (veel kleinere) trial randomiseerde patiënten met inoperabel mammacarcinoom tussen
hormonale en chemotherapeutische adjuvante behandeling en vond geen verschil in 5-jaars
ziektevrije overleving (Alagaratnam 1986). Eén trial vergeleek neoadjuvante hormonale behandeling
met chemotherapeutische behandeling. Behalve een hogere responskans met chemotherapie werden
geen verschillen gevonden (Gazet 1991). Twee trials onderzochten toevoeging van hormonale
behandeling aan een combinatie van chemotherapie radiotherapie en chirurgie. Deze studies toonden
geen overlevingsverbetering, maar de follow-up was relatief kort (Cocconi 1990, Baldini 1997). Twee
trials die verschillende chemotherapieschema’s vergeleken vonden ook geen verschil (Casper 1987,
Cocconi 1999). Ook gerandomiseerde trials die hoog gedoseerde chemotherapie met
stamcelreïnfusie met conventionele (neo)-adjuvante chemotherapie vergeleken hebben tot dusverre
geen winst opgeleverd (Hortobagyi 2000, Rodenhuis 1998).
- 166 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Conclusies
Niveau 1
Niveau 3
Niveau 3
Er is onvoldoende bewijs voor een overlevingsvoordeel van (neo-)adjuvante
chemotherapie bij irresectabel mammacarcinoom (stadium IIIB of hoger).
A2 Schaake-Koning 1985, Rubens 1989, Derman1989, Koning 1998, Bartelink
1997
Adjuvante chemotherapie lijkt de overleving te verbeteren bij stadium IIB en IIIA
mammacarcinoom
A2 Dombernowski 1988
Adjuvante hormonale therapie bij lokaal uitgebreid mammacarcinoom geeft op de lange
termijn een verbetering van de overleving.
A2 Bartelink 1997
Overige overwegingen
Een belangrijk doel van neoadjuvante systeemtherapie is de tumorload te verkleinen voorafgaande
aan locoregionale behandeling. Daardoor lijkt het vaker mogelijk om aanvankelijk irresectabele
carcinomen (stadium IIIB en IIIC) alsnog te opereren en bij de operabele carcinomen (stadium IIB en
IIIA) vaker om een borstsparende behandeling uit te voeren. Voor meer informatie over neoadjuvante
chemotherapie (en neoadjuvante hormonale therapie) wordt verwezen naar hoofdstuk 7.
8.2.2 Locoregionale behandeling
Radiotherapie
Evenals voor neoadjuvante chemotherapie is er geen afdoende bewijs omtrent de beste locoregionale
therapie voor locoregionaal uitgebreide ziekte. De irresectabiliteitscriteria van Haagensen werden
gedefinieerd omdat (zelfs zeer uitgebreide) chirurgie alléén onvoldoende was voor een goede
overleving of locoregionale controle, en radiotherapie alleen gaf, met name bij een hoge tumorload,
ook onvoldoende locoregionale controle (Borger 1992, Levene 1977, Arriagada 1985). Derhalve wordt
(naast neoadjuvante chemotherapie) veelal gekozen voor een combinatie van chirurgie en
radiotherapie. Er zijn twee gerandomiseerde trials uitgevoerd waarin chirurgie met radiotherapie werd
vergeleken na neoadjuvante chemotherapie (Perloff 1988, de Lena 1981). In deze trials werd geen
verschil in (ziektevrije) overleving gezien tussen beide locoregionale behandelingen afzonderlijk. Een
tweetal trials randomiseerden na (neo-)adjuvante therapie en chirurgie tussen wel of geen
aanvullende radiotherapie (Olson 1997, Papaioannou 1983). Deze studies vonden wel een
verbetering van locoregionale controle maar geen overlevingsverschil tussen de beide
behandelingsarmen. Er bestond zelfs een trend voor slechtere metastasevrije overleving in de
radiotherapie-arm. In dit kader moeten ook de Deense en Canadese trials genoemd worden die
randomiseerden tussen wel of geen aanvullende radiotherapie na chirurgie en chemotherapie bij
(operabele) hoog risico patiënten (T3 en/of N+, stadium IIB of IIIA) (Overgaard 1997, Ragaz 2005,
Overgaard 1999). Deze trials toonden winst in locoregionale controle en overleving in de radiotherapie
arm. Ook de recente meta-analyse van radiotherapietrials toont een reductie van de locoregionale
recidiefkans met een factor drie (EBCTCG 2000). Deze verbetering in locoregionale controle leidt ook
tot een betere aan borstkanker gerelateerde overleving op lange termijn. Een punt van zorg is een
grotere cardiovasculaire sterfte op lange termijn. Gezien het feit dat bij locoregionaal uitgebreide
ziekte de borstkanker gerelateerde sterfte belangrijker is dan bijvoorbeeld cardiovasculaire sterfte (met
name op lange termijn), is mogelijk de winst van radiotherapie in deze groep patiënten relatief groter.
Chirurgie
Er is geen niveau A bewijs voor het belang van chirurgie voor de locoregionale controle of (ziektevrije)
overleving van locoregionaal uitgebreide ziekte. Wel zijn er sterke aanwijzingen dat de locoregionale
controle na radiotherapie groter is naarmate de tumorload kleiner is (Yang 2006, Dahl-Iversen 1963,
Kaae 1963, Borger 1992). Dit kan bereikt worden door neoadjuvante chemotherapie en verwijdering
van de resttumor of mastectomie. De meeste auteurs adviseren de resttumor chirurgisch te
verwijderen alvorens te bestralen (Pierce 1992, Ahern 1994, Valagussa 1990, Machiavelli 1998, Recht
2000). De beide recente systematische reviews die het verschil tussen neoadjuvante en postoperatief
adjuvante chemotherapie onderzochten in operabel mammacarcinoom (stadium II en IIIA) tonen een
betere lokale controle in de trials waarbij borstsparende behandeling mèt chirurgie werd toegepast
- 167 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
(Mauri 2005, Mieog 2007). In hoeverre er radicale of minder radicale chirurgie moet worden gebruikt is
niet duidelijk. Ook is de optimale volgorde tussen chirurgie en radiotherapie onbekend. Bij stadium IIIB
of IIIC mammacarcinoom is het mogelijk dat de ziekte onvoldoende op de neoadjuvante behandeling
heeft gereageerd, en nog altijd irresectabel is, in welk geval het toevoegen van chirurgie na bestraling
mogelijk een optie is.
Bij lokaal uitgebreid mammacarcinoom is er, gezien de uitgangssituatie vóór chemotherapie (T3 of T4
en/of N2 of N3) a priori een indicatie voor regionale behandeling. Indien klinisch of radiologisch na de
neoadjuvante behandeling nog macroscopische tumor in de oksel aanwezig is ligt een
okselklierdissectie voor de hand. Over de therapeutische waarde van de okselklierdissectie bij stadium
III A,B,C bij klinisch negatieve oksel bestaat geen duidelijkheid (Kuerer 1999, Kuerer 1998). In een
NSABP trial die randomiseerde tussen radicale mastectomie en total mastectomy met of zonder
regionale bestraling werd zowel bij patiënten met klinisch onverdachte oksel als bij patiënten met een
verdachte oksel geen verschil in overleving of ziektevrije overleving gevonden (Fisher 1985). In een
Franse studie van 250 patiënten (waaronder 110 met klinisch palpabele okselklieren) die uitsluitend
met neoadjuvante chemotherapie en radiotherapie behandeld werden, traden slechts 6
okselklierrecidieven op (Jacquillat 1990). Dit suggereert dat axillaire radiotherapie, zeker bij een
klinisch onverdachte oksel, voldoende axillaire controle kan bewerkstelligen. Het combineren van een
complete okselklierdissectie met radiotherapie verhoogt de toxiciteit van de behandeling aanzienlijk
(Larson 1986, Ryttov 1988). Het is dus verstandig om terughoudend te zijn met het combineren van
axillaire chirurgie en radiotherapie bij een klinisch negatieve oksel. Let wel, bovenstaande
overwegingen gelden voor locoregionaal uitgebreide carcinomen.
Een apart probleem vormt de mastitis carcinomatosa of het inflammatoire mammacarcinoom (T4D).
Gezien de diffuse uitbreiding in de onderhuidse lymfplexus bij deze vorm van borstkanker is dit bij
uitstek een irresectabele vorm. Hoewel de roodheid en peau d’orange vaak snel afnemen na
chemotherapie is de kans op irradicale resectie zelfs na radicale mastectomie groot. Er zijn geen
gerandomiseerde trials en de series in de literatuur zijn klein en heterogeen. Op basis van de literatuur
is geen evidence te vinden op basis waarvan een advies te geven is over het uitvoeren of juist
achterwege laten van (radicale) chirurgie (de Boer 2000, Yang 2006, Fields 1989, Perez 1994,
Fleming 1997, Fein 1994, Morris 1983, Chevallier 1993).
Conclusies
Niveau 1
Niveau 3
Niveau 2
Bij resectabel lokaal uitgebreid mammacarcinoom verkleint radiotherapie, toegevoegd
aan chemotherapie en chirurgie, de locoregionale recidiefkans met een factor drie en
verbetert daarmee de lange-termijns ziektegerelateerde overleving.
A1 EBCTCG 2000
A2 Overgaard 1997, Overgaard 1999, Ragaz 2005
Bij een klassiek ‘irresectabel’ locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom is wel een
verbetering in locoregionale controle door radiotherapie aangetoond, maar geen
overlevingsvoordeel.
A2 Papaioannou 1983
Het chirurgisch verwijderen van residuele tumor na neoadjuvante chemotherapie (indien
mogelijk) biedt bij locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom een voordeel in lokale
controle.
B Thomas 1988, Pierce 1992, Fisher 1985, Mauri 2005, Mieog 2007
Overige overwegingen
Zoals gezegd is in de laatste decennia van de twintigste eeuw de algemene attitude ten aanzien van
de behandeling van locoregionaal uitgebreide ziekte omgeslagen van een defaitistische houding
‘zorgen dat deze patiënten met een slechte prognose tot hun dood zo min mogelijk last van hun ziekte
hebben, met een zo licht mogelijke/niet mutilerende behandeling’ naar een optimistischer houding
‘alles uit de kast halen om een maximale curatiekans en/of progressievrije overleving te behalen’. Elke
tumor die klinisch in de huid ingroeit, verdient een multidisciplinaire behandeling, bestaande uit
chirurgie, radiotherapie, chemotherapie en (bij positieve hormoonreceptoren) hormonale therapie. Bij
- 168 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
kleine, goed operabele, maar in de huid ingegroeide tumoren kan incidenteel de volgorde van de
verschillende behandelingsmodaliteiten anders worden gekozen dan boven beschreven.
Aanbevelingen
Patiënten met een locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom (stadium IIA, IIIA, IIIB) worden
multidisciplinair en met een curatieve intentie behandeld. De behandeling bevat de volgende
componenten:
• Neoadjuvante systeemtherapie, zie hoofdstuk 7.
• Chirurgie ter vermindering van de tumorload. Het is niet duidelijk of beperkte of radicale chirurgie
beter is. Bij klinisch onverdachte oksel lijkt achterwege laten van een okselklierdissectie
gerechtvaardigd*
• Locoregionale radiotherapie.
• Hormonale adjuvante behandeling, indien de hormoonreceptoren positief zijn.
Aangezien niet bewezen is dat de bovengenoemde intensieve multidisciplinaire behandeling een
betere overlevingskans geeft dan een minder intensieve behandeling kunnen in geval van bijkomende
omstandigheden die een relatieve contra-indicatie vormen voor (onderdelen van) de multidisciplinaire
aanpak, minder intensieve alternatieven worden aangeboden.
*Bij inflammatoir mammacarcinoom is de rol van chirurgie onduidelijk.
Ondersteunende zorg, voorlichting
Het geven van complete voorlichting is een in de WGBO verankerde plicht van hulpverleners. Evenals
bij het vroege stadium borstkanker is bij locoregionaal uitgebreide ziekte het horen van de diagnose
een belangrijke, emotioneel beladen, gebeurtenis. De prognose is slechter dan bij het vroege stadium.
Een aanvullend stadiëringsonderzoek wordt geadviseerd en moet worden uitgelegd. Eén en ander
moet in een aantal gesprekken, liefst in aanwezigheid van een partner of vertrouwd persoon worden
besproken. De mogelijkheid aanvullende vragen te stellen moet geboden worden en de hulp van een
mammacare-verpleegkundige in dezen is zeker noodzakelijk. Het team van behandelaars moet niet
alleen openstaan voor de mogelijke behoefte van patiënte aan psychische ondersteuning, maar deze
behoefte ook op tijd signaleren en dan actief deze hulp aanbieden, zowel tijdens, maar vooral ook na
de behandeling, als na een langdurige periode van dagelijkse medische zorg patiënten weer zelf
verder moeten. De mogelijkheden van lotgenotencontact via werkgroepen van de Integrale
Kankercentra (IKC’s) en de BorstkankerVereniging Nederland (BVN) moeten aan patiënten worden
aangeboden en relevante folders en andere schriftelijke of beeldende informatie dienen eveneens
beschikbaar te zijn.
De volgende aspecten moeten in de voorlichting aan de patiënten aan de orde komen:
• De behandeling is curatief van opzet en hoewel de kans op het terugkomen van de ziekte na de
behandeling aanwezig blijft, is er wel degelijk een kans op langdurig uitstel en zelfs afstel van het
terugkomen van de ziekte. Tevens dient de (on)mogelijkheid van reconstructie besproken te
worden.
• De behandeling is zwaar om de kans op het (plaatselijk) terugkomen van de tumor zo gering
mogelijk te maken.
• De bijwerkingen van de behandelingsmodaliteiten moeten worden besproken. Bij de
multidisciplinaire behandeling moet daarbij speciaal aandacht worden besteed aan de
bijwerkingen die een verhoogd risico van optreden hebben door het combineren van de
behandelingsmodaliteiten, zoals de mogelijkheid van een extra heftige huidreactie op
radiotherapie na anthracycline bevattende chemotherapie en de verhoogde kans op toxiciteit,
lymfoedeem en schouderproblematiek op langere termijn na het combineren van radiotherapie en
chirurgie van de oksel.
Communicatie
Met de patiënte: aangezien de behandeling multidisciplinair van karakter is en de patiënte derhalve
met diverse specialisten te maken heeft is het van groot belang dat het team goed op elkaar
ingespeeld is, zodat de patiënte niet verschillende verhalen te horen krijgt. Het is wenselijk dat
specialisten van de diverse disciplines de patiënte vóór het begin van de behandeling kennen, zodat
ze weet waar ze aan toe is. Coördinatie van de behandeling door één specialist is noodzaak. De
mammacare-verpleegkundige kan in dit kader een belangrijke rol als case-manager vervullen in het
coördineren van de communicatie tussen de verschillende dokters en de patiënte.
- 169 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Intramuraal: Zoals voor iedere oncologische patiënt, geldt ook voor patiënten met een locoregionaal
uitgebreid mammacarcinoom de wenselijkheid de casus vóór de behandeling in een multidisciplinaire
vergadering te bespreken. Het team moet ten minste uit een chirurg-oncoloog, radiotherapeutoncoloog
en internist-oncoloog bestaan, en bij voorkeur een patholoog, een radiodiagnost en een
mammacare-verpleegkundige.
Transmuraal: De huisarts dient op de hoogte te zijn van de complexe behandeling van lokaal
uitgebreid mammacarcinoom en de curatieve intentie en eventuele beperkingen ervan.
Continuïteit van zorg
De multidisciplinaire behandeling van locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom vergt veel tijd. Na
afloop van de behandeling bestaat het risico dat patiënten in een ‘gat’ vallen, waarbij de impact van de
ziekte ten volle doordringt en ze zich in de steek gelaten voelen. Het is daarom wenselijk in eerste
instantie snel na de behandeling een afspraak te maken en op deze aspecten te letten. Aangezien
veelal radiotherapie de laatste stap van de behandeling is zullen deze eerste afspraken ook dienen
om de acute (huid)toxiciteit van de radiotherapie te evalueren. Nadien is de follow-up in feite niet
anders dan die voor operabele ziekte, met dien verstande dat de kans op recidivering en
metastasering hoger is (zie hoofdstuk 11).
Spreiding en concentratie, infrastructuur
Zoals boven geschetst vereist de behandeling van locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom een
goede multidisciplinaire samenwerking. Er is geen specifieke infrastructuur voor nodig, wel een goede
communicatie tussen de diagnosten en behandelaars van de verschillende disciplines, bij voorkeur in
een gestructureerd wekelijks overleg.
Literatuur
• Ahern V, Barraclough B, Bosch C, Langlands A, Boyages J. Locally advanced breast cancer:
defining an optimum treatment regimen. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 28: 867 75.
• Alagaratnam TT, Wong J. Tamoxifen versus chemotherapy as adjuvant treatment in stage III
breast cancer. Aust N Z J Surg 1986; 56: 39-41.
• Arriagada R, Mouriesse H, Sarrazin D, Clark RM, DeBoer G. Radiotherapy alone in breast cancer.
I. Analysis of tumour parameters, tumour dose and local control: The experience of the Gustave-
Roussy Institute and the Princess Margaret Hospital. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11: 1751
7.
• Baldini E, Gardin G, Giannessi P, Brema F, Camorriano A, Carnino F, et al. A randomized trial of
chemotherapy with or without estrogenic recruitment in locally advanced breast cancer. North-
West Oncology Group (GONO) Study, Italy. Tumori 1997; 83: 829-33.
Bartelink H, Rubens RD, van der Schueren E, Sylvester R. Hormonal therapy prolongs survival in
irradiated locally advanced breast cancer: a European Organization for Research and Treatment
of Cancer Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 1997; 15: 207-15.
• Borger JH, van Tienhoven G, Passchier DH, Hart AAM, van Dongen JA, Rutgers EJTh, et al.
Primary radiotherapy for breast cancer. Treatment results in locally advanced breast cancer and in
patients selected by positive axillary apex biopsy; Radiother Oncol 1992; 25: 1-11.
• Casper ES, Guidera CA, Bosl GJ, Hakes TB, Kaufman RJ, Shurgot B, et al. Combined modality
treatment of locally advanced breast cancer: adjuvant combination chemotherapy with and without
doxorubicin. Breast Cancer Res Treat 1987; 9: 39-44.
• Chevallier B, Bastit P, Graic Y, Menard JF, Dauce JP, Julien JP, et al. Becquerel studies in
inflammatory non metastatic breast cancer. Combined modality approach in 178 patients. Br J
Cancer 1993; 67: 594-601.
• Ciatto S, Pacini P, Azzini V, Neri A, Jannini A, Gosso P, et al. Preoperative staging of primary
breast cancer. A multicentric study. Cancer 1988; 61: 1038-40.
• Cocconi G, Bisagni G, Ceci G, Di Blasio B, De Lisi V, Passalacqua R, et al. Three new active
cisplatin-containing combinations in the neoadjuvant treatment of locally advanced and locally
recurrent breast carcinoma: a randomized phase II trial. Breast Cancer Res Treat 1999; 56: 125-
32.
• Cocconi G, di Blasio B, Bisagni G, Alberti G, Botti E, Anghinoni E. Neoadjuvant chemotherapy or
chemotherapy and endocrine therapy in locally advanced breast carcinoma. A prospective,
randomized study. Am J Clin Oncol 1990; 13: 226 32.
- 170 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Dahl-Iversen E, Tobiassen T. Radical Mastectomy with parasternal and Supraclavicular Dissection
for Mammary Carcinoma. Ann Surg 1963; 157: 170-3.
• De Boer RH, Allum WH, Ebbs SR, Gui GP, Johnston SR, Sacks NP, et al. Multimodality therapy in
inflammatory breast cancer: is there a place for surgery? Ann Oncol 2000; 11: 1147-53
• De Lena M, Varini M, Zucali R, Rovini D, Viganotti G, Valagussa P, et al. Multimodal treatment for
locally advanced breast cancer. Result of chemotherapy-radiotherapy versus chemotherapysurgery.
Cancer Clin Trials 1981; 4: 229-36.
• Derman DP, Browde S, Kessel IL, de Moor NG, Lange M, Dansey R, et al. Adjuvant
chemotherapy (CMF) for stage III breast cancer: a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1989; 17: 257-61.
• Dombernowsky P, Brincker H, Hansen M, Mouridsen HT, Overgaard M, Panduro J, et al. Adjuvant
therapy of premenopausal and menopausal high-risk breast cancer patients. Present status of the
Danish Breast Cancer Cooperative Group Trials 77-B and 82-B. Acta Oncol 1988; 27: 691-7.
• Early Breast Cancer Triallists' Collaborative Group. Favourable and unfavourable effects on longterm
survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet
2000; 355: 1757-70.
• Eltahir A, Heys SD, Hutcheon AW, Sarkar TK, Smith I, Walker LG, et al. Treatment of large and
locally advanced breast cancers using neoadjuvant chemotherapy. Am J Surg 1998; 175: 127-32.
• Fein DA, Mendenhall NP, Marsh RD, Bland KI, Copeland EM 3rd, Million RR. Results of
multimodality therapy for inflammatory breast cancer: an analysis of clinical and treatment factors
affecting outcome. Am Surg 1994; 60: 220-5.
• Fields JN, Perez CA, Kuske RR, Fineberg BB, Bartlett N. Inflammatory carcinoma of the breast:
treatment results on 107 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17: 249-55.
• Fisher B, Redmond C, Fisher ER, Bauer M, Wolmark N, Wickerham DL, et al. Ten-year results of
a randomized clinical trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without
radiation. N Engl J Med 1985; 312: 674 81.
• Fleming RY, Asmar L, Buzdar AU, McNeese MD, Ames FC, Ross MI et al. Effectiveness of
mastectomy by response to induction chemotherapy for control in inflammatory breast carcinoma.
Ann Surg Oncol 1997; 4: 452-61.
• Gazet JC, Ford HT, Coombes RC. Randomised trial of chemotherapy versus endocrine therapy in
patients presenting with locally advanced breast cancer (a pilot study). Br J Cancer 1991; 63: 279-
82.
• Haagensen CD, Cooley E, Kennedy CS, et al. Treatment of Early Mammary Carcinoma, a
Cooperative International Study. Ann Surg 1963; 157, 157-79.
• Haagensen CD. Results with Halsted's Radical Mastectomy. In: Haagensen CD. Ed. Diseases of
the breast, pp 663-667. Third ed. WB Saunders Company, New York, 1986.
• Hortobagyi GN, Buzdar AU, Theriault RL, Valero V, Frye D, Booser DJ, et al. Randomized trial of
high-dose chemotherapy and blood cell autografts for high-risk primary breast carcinoma. J Natl
Cancer Inst 2000; 92: 225-33.
• Hortobagyi GN, Singletary SE, Strom EA. Treatment of locally advanced and inflammatory breast
cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, Ed. Diseases of the breast. Second
ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000: 645 67.
• Jacquillat C, Weil M, Baillet F, Borel C, Auclerc G, de Maublanc MA, et al. Results of neoadjuvant
chemotherapy and radiation therapy in the breast-conserving treatment of 250 patients with all
stages of infiltrative breast cancer. Cancer 1990; 66: 119-29.
• Kaae S, Johansen H. Simple mastectomy plus postoperative irradiation by method of McWhirter
for mammary carcinoma. Ann Surg 1963; 157: 175-9.
• Koning C, Hart G. Long-term follow-up of a randomized trial on adjuvant chemotherapy and
hormonal therapy in locally advanced breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41: 397-
400.
• Kuerer HM, Newman LA, Fornage BD, Dhingra K, Hunt KK, Buzdar AU, et al. Role of axillary
lymph node dissection after tumor downstaging with induction chemotherapy for locally advanced
breast cancer Ann Surg Oncol 1998; 5: 673-80.
• Kuerer HM, Sahin AA, Hunt KK, Newman LA, Breslin TM, Ames FC, et al. Incidence and impact of
documented eradication of breast cancer axillary lymph node metastases before surgery in
patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 1999; 230: 72-8
• Larson D, Weinstein M, Goldberg I, Silver B, Recht A, Cady B, et al. Edema of the arm as a
function of the extent of axillary surgery in patients with stage I-II Carcinoma of the breast treated
with primary radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12: 1575-82.
- 171 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Levene MB, Harris JR, Hellman S. Treatment of carcinoma of the breast by radiation therapy.
Cancer 1977; 39: 2840-5.
• Machiavelli MR, Romero AO, Perez JE, Lacava JA, Dominguez ME, Rodriguez R, et al.
Prognostic significance of pathological response of primary tumor and metastatic axillary lymph
nodes after neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast carcinoma. Cancer J Sci Am
1998; 4: 125-31.
• Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast
cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97(3):188-194
• Mieog JSD, van der Hage JA, van de Velde CJH. Preoperative chemotherapy for women with
operable breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2
• Morris DM. Mastectomy in the management of patients with inflammatory breast cancer. J Surg
Oncol 1983; 23: 255-8.
• Nadeem R, Chagla LS, Harris O, Desmond S, Thind R, Flavin A, Audisio RA. Tumour localisation
with a metal coil before the administration of neo-adjuvant chemotherapy Breast. 2005;14:403 7
• Norum J, Andreassen T. Screening for metastatic disease in newly diagnosed breast cancer
patients. What is cost-effective? Anticancer Res 2000; 20: 2193-6.
• Olson JE, Neuberg D, Pandya KJ, Richter MP, Solin LJ, Gilchrist KW, et al. The role of
radiotherapy in the management of operable locally advanced breast carcinoma: results of a
randomized trial by the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer 1997; 79: 1138-49.
• Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, Rose C, Andersson M, Bach F, et al. Postoperative
radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant
chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 1997; 337: 949
55.
• Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, Hansen PS, Rose C, Andersson M, et al. Postoperative
radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant Tamoxifen:
Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet 1999; 353: 1641-8.
• Papaioannou A, Lissaios B, Vasilaros S, Miligos S, Papadimitriou G, Kondilis D, et al. Pre- and
postoperative chemoendocrine treatment with or without postoperative radiotherapy for locally
advanced breast cancer. Cancer 1983; 51: 1284-90.
• Perez CA, Fields JN, Fracasso PM, Philpott G, Soares RL Jr, Taylor ME, et al. Management of
locally advanced carcinoma of the breast. II. Inflammatory carcinoma. Cancer 1994; 74: 466-76.
• Perloff M, Lesnick GJ, Korzun A, Chu F, Holland JF, Thirlwell MP, et al. Combination
chemotherapy with mastectomy or radiotherapy for stage III breast carcinoma: a Cancer and
Leukemia Group B study. J Clin Oncol 1988; 6: 261-9.
• Pierce LJ, Lippman M, Ben-Baruch N, Swain S, O'Shaughnessy J, Bader JL, et al. The effect of
systemic therapy on local-regional control in locally advanced breast cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1992; 23: 949-60.
• Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, Phillips N, Jackson SM, Wilson KS, Knowling MA, Coppin CM,
Weir L, Gelmon K, Le N, Durand R, Coldman AJ, Manji M. Locoregional radiation therapy in
patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the
British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005;97:116-26
• Recht A. Locally advanced breast cancer and postmastectomy radiotherapy. Surg Oncol Clin N
2000; 9: 603-20.
• Rodenhuis S, Richel DJ, van der Wall E, Schornagel JH, Baars JW, Koning CC, et al.
Randomised trial of high-dose chemotherapy and haemopoietic progenitor-cell support in operable
breast cancer with extensive axillary lymph-node involvement. Lancet 1998; 352: 515-21.
• Rodger A, Jack WJ, Hardman PD, Kerr GR, Chetty U, Leonard RC. Locally advanced breast
cancer: report of phase II study and subsequent phase III trial. Br J Cancer 1992; 65: 761-5.
• Rubens RD, Bartelink H, Engelsman E, Hayward JL, Rotmensz N, Sylvester R, et al. Locally
advanced breast cancer: the contribution of cytotoxic and endocrine treatment to radiotherapy. An
EORTC Breast Cancer Cooperative Group Trial (10792). Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25: 667
78.
• Ryttov N, Holm NV, Ovist N, Blichert-Toft M. Influence of adjuvant irradiation on the development
of late arm lymphedema and impaired shoulder mobility after mastectomy for carcinoma of the
breast. Acta Oncol 1988; 27: 667-70. .
• Samant R, Ganguly P. Staging investigations in patients with breast cancer: the role of bone
scans and liver imaging. Arch Surg 1999; 134: 551-3.
• Schaake-Koning CCE, Hamersma-Van der Linden EH, Hart AAM, Engelsman E. Adjuvant chemo-
and hormonal therapy in locally advanced breast cancer: a randomised clinical study. Int J Radiat
- 172 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Oncol Biol Phys 1985; 11: 1759-63.
• Takatsuka Y, Yayoi E, Kobayashi T, Aikawa T, Kotsuma Y. Neoadjuvant intra-arterial
chemotherapy in locally advanced breast cancer: a prospective randomized study. Osaka Breast
Cancer Study Group. Jpn J Clin Oncol 1994; 24: 20-5.
• Thomas F, Arriagada R, Mouriesse H, Sillet Bach I, Kunkler I, et al. Radical radiotherapy alone in
non operable breast cancer: the major impact of tumour size and histological grade on prognosis.
Radiother Oncol 1988; 13: 267-76.
• UICC , Sobin LH, Wittekind Ch (eds) TNM Classification of malignant tumors, sixth edition, Wiley
Liss, New York, 2002
• UICC. TNM classification of malignant tumours, fifth edition, John Wiley & sons inc., New York,
1997.
• Valagussa P, Zambetti M, Bonadonna G, Zucali R, Mezzanotte G, Veronesi U. Prognostic factors
in locally advanced noninflammatory breast cancer. Long-term results following primary
chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 1990; 15: 137-47.
• Valero V, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Locally Advanced Breast Cancer. Oncologist 1996; 1: 8-17.
• Van Limbergen E, van der Schueren E, Van den Bogaert W, Wing J van. Local control of operable
breast cancer after radiotherapy alone. Eur J Cancer 1990; 26: 674 9.
• Van Tienhoven G, Borger JH, Hart AAM, Rutgers EJTh, van Dongen JA, Bartelink H. The
prognostic significance of the axillary apex biopsy in clinically operable breast cancer. Eur J
Cancer 1995; 31A: 1965-8.
• Yang CH and Cristofanilli M. Systemic Treatments for Inflammatory Breast Cancer. Breast
Disease 2006;22:55 65
• Yu JC, Hsu GC, Hsieh CB, Yu CP, Chao TY. Role of sentinel lymphadenectomy combined with
intraoperative ultrasound in the assessment of locally advanced breast cancer after neoadjuvant
chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2007;14:174-80
- 173 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
HOOFDSTUK 9: LOCOREGIONAAL RECIDIEF MAMMACARCINOOM
Inleiding
Een locoregionaal recidief mammacarcinoom wordt gedefinieerd als een terugkomen van de ziekte in
de borst, de thoraxwand, de oksel, het infraclaviculaire, supraclaviculaire of parasternale
lymfekliergebied na in opzet curatieve behandeling (UICC 2002). In een uitvoerig literatuuroverzicht
van Clemons et al is de overall 10 jaars incidentie van locoregionaal recidief 13% na GRM en 12% na
MST (Clemons 2001). Driekwart van deze recidieven is lokaal en een kwart regionaal.
De kans op het ontwikkelen van een lokaal recidief is vooral afhankelijk van het tumorstadium en na
mammasparende behandeling (MST) ook van de leeftijd. Bij DCIS is de tien jaars lokale recidiefkans
na borstsparende behandeling 10-15% en na mastectomie 0-4%. De helft van deze recidieven is
invasief (EORTC 2006, Fisher 2001). Bij T1-2 N0-1 invasief mammacarcinoom, ‘early breast cancer’,
varieert het 10 jaars lokale recidief percentage. In trials die randomiseerden tussen mastectomie en
MST is het lokaal recidiefpercentage na GRM doorgaans lager dan na MST zonder dat dit invloed
heeft op de overleving, ook op de lange termijn (Poggi 2003, Kroman 2004). Jonge leeftijd is specifiek
bij MST ongunstig voor de lokale recidiefkans (Poggi 2003, Kroman 2004, Bartelink 2007). In de 10jaars
update van de EORTC ‘boost - no boost trial’ was de overall lokale recidiefkans bij de patiënten
die een boost ontvingen 6% en voor patiënten jonger dan 40 jaar 13,5% (Bartelink 2007).
Regionale recidieven worden wisselend opgegeven, afhankelijk van het oorspronkelijk stadium van de
ziekte, de uitgebreidheid van de axillaire chirurgie, postoperatieve radiotherapie etc. Bij DCIS komt in
principe geen regionale metastasering of recidivering voor. Bij zogenoemde ‘early breast cancer’
worden percentages van 1-5% opgegeven (Newman 2000, de Boer 2001, Voogd 2001), bij pT3 of
pN2 patiënten hogere percentages (7-15%) (van Tienhoven 1999, Jager 1999). Een aparte situatie
vormt het okselrecidief na een schildwachtklierprocedure. Dit is zeldzaam. In een Amerikaanse serie
van ruim 4.000 SWK procedures werd met een mediane follow up van 31 maanden een
okselrecidiefpercentage gevonden van 0,25% (Naik 2004). Van de 210 patiënten met een positieve
schildwachtklier bij wie geen okselklierdissectie was uitgevoerd kregen slechts 3 (1,4%) een
okselrecidief (Naik 2004). Twee Nederlandse series bevestigen ook bij follow-up langer dan 4 jaar dat
het okselrecidiefpercentage na schildwachtklierprocedure erg laag is (Torrenga 2004, Wely 2006).
Het 5-jaars locoregionaal recidiefpercentage voor locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom is na
behandeling met een combinatie van chemotherapie en radiotherapie, met of zonder chirurgie 20-30%
(Piccart 1988, Hunt 1996, Merajver 1997). Voor alle groepen geldt dat de locoregionale recidiefkans
toeneemt naarmate de tumorhoeveelheid (grootte/T-stadium, hoeveelheid tumorpositieve lymfklieren)
toeneemt (Clemons 2001). Ongeveer 60% van de locoregionale recidieven na een GRM treedt binnen
drie jaar na de oorspronkelijke behandeling op, maar ook na langere tijd kunnen recidieven nog
optreden (Poggi 2003, Kroman 2004, Bartelink 2007, Recht 1988, Kurtz 1990). Na MST lijkt de kans
op een lokaal recidief op langere termijn (na ongeveer 7 jaar) een tweede piek te vertonen (Recht
1988). De suggestie wordt gewekt dat deze late lokale recidieven zouden berusten op tweede
primaire tumoren (Kurtz 1990).
Een locoregionaal recidief impliceert een slechtere prognose, zowel na mastectomie (Aberizk 1986,
Mendenhall 1988, Schwaibold 1991) als na MST (Voogd 2005, Fisher 1991, Whelan 1994, Elkhuizen
2001). Verschillende series zijn moeilijk te vergelijken, omdat het oorspronkelijk tumorstadium in
mastectomie series in het algemeen hoger is dan in MST series. In bovengenoemde review van
Clemons et al werd na borstwandrecidieven na GRM een 5 jaars overleving van gemiddeld 49%
gevonden en na borstrecidieven na MST een vijf jaars overleving van gemiddeld 64% (Clemons
2001). In twee Europese fase III trials die randomiseerden tussen GRM en MST bleek de overleving
en locoregionale controle van de 133 patiënten met een locoregionaal recidief na salvage behandeling
identiek ongeacht de oorspronkelijke behandeling (GRM of MST) (van Tienhoven 1999). Zowel na
MST als na GRM treedt tweederde van de locoregionale recidieven geïsoleerd op, dat wil zeggen:
zonder gelijktijdige metastasering op afstand (Clemons 2001, van Tienhoven 1999, Jager 1999, Recht
1988, Kurtz 1990, Voogd 2005). Locale recidieven langer dan vijf jaar na MST hebben een betere
prognose dan locale recidieven binnen 5 jaar (van der Sangen 2006). De vijfjaars overleving van
patiënten met een geïsoleerde locoregionaal recidief is in de orde van ongeveer 40-65% (van
Tienhoven 1999, Voogd 2005). Hoewel dit niet zeer gunstig is, blijft curatie zeker mogelijk. De
behandeling van een geïsoleerd locoregionaal recidief moet dus curatief van opzet zijn.
- 174 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Conclusie
Niveau 2
Na een geïsoleerd locoregionaal recidief mammacarcinoom na GRM of MST varieert de
5-jaars overlevingskans tussen 40 en 65%.
A2 van Tienhoven 1999
B Clemons 2001, Voogd 2005
9.1 Diagnostiek
Een locoregionaal recidief na (gemodificeerd radicale) mastectomie wordt meestal ontdekt door het
lichamelijk onderzoek tijdens de routine controle (Rutgers 1989). Na MST wordt ⅓ van de recidieven
door de patiënte ontdekt, ⅓ bij beeldvorming en ⅓ door lichamelijk onderzoek tijdens routine controle
(Stomper 1987, Rutgers 1991, Sardi 1991, Dershaw 1992). Het verdient aanbeveling om de diagnose
locoregionaal recidief te bevestigen door middel van een histologisch (naald) biopt. Cytologie kan foutpositieve
uitslagen geven, met name bij puncties uit een bestraald gebied (Dornfeld 1992). Als er
gelijktijdig metastasen op afstand bestaan zal de behandelingsintentie veranderen van curatief in
palliatief. Daarom wordt een stadiërings onderzoek geadviseerd, bestaande uit een thoraxfoto, een
skeletscintigrafie, een echografie van de lever. Ook een contralateraal mammogram ter uitsluiting van
een contralaterale tumor wordt aanbevolen. Hoewel de exacte plaats in het diagnostisch arsenaal nog
niet is vastgesteld, heeft FDG-PET scan een hoge voorspellende waarde bij restadiëren in deze
situatie (Isasi 2005, Gallowitsch 2003). In geval van een lokaal recidief kunnen ook lymfogene
metastasen opgetreden zijn. Na een eerdere schildwachtklierprocedure zullen deze veelal in de
homolaterale oksel zitten. Indien oorspronkelijk een okselklierdissectie heeft plaatsgehad kunnen
kliermetastasen ook in de parasternale, infraclaviculaire of supraclaviculaire regio of zelfs in de
contralaterale oksel bestaan (Perre 1996). Een interessante ontwikkeling is de zogenaamde “repeat
Sentinel node biopsy” Er is tot dusverre een aantal kleine series beschreven, met een
identificatiepercentage van 86% (Roumen 2006, Newman 2006). In een Nederlandse serie werd in
33% (4/12) van de patiënten een contralateraal axillaire schildwachtklier aangetoond (Roumen 2006).
In deze serie werd bij 7 van de twaalf patiënten het behandelingsplan gewijzigd op basis van de
“repeat sentinel node”.
9.2 Behandeling
De behandelingskeuze van een geïsoleerd locoregionaal recidief (zonder synchrone
afstandsmetastasen) hangt af van een groot aantal factoren, zoals primaire behandeling (GRM/MST,
wel of geen radiotherapie, chemotherapie en/of hormonale therapie), interval tussen primaire
behandeling en recidief, grootte/uitgebreidheid van het recidief en resectabiliteit.
In het algemeen wordt gekozen voor een in opzet curatieve locoregionale behandeling. De
belangrijkste prognostische factoren voor de overleving na salvage behandeling van een
locoregionaal recidief na GRM zijn het interval tussen oorspronkelijke behandeling en de grootte of
uitbreiding van het recidief (van Tienhoven 1999, Aberizk 1986, Mendenhall 1988, Schwaibold 1991,
Jager 1998, van der Sangen 2003). Ook bij de oorspronkelijke behandeling ongunstige factoren zoals
positieve okselklieren (van Tienhoven 1999, Jager 1998) en de plaats van het recidief (lokaal of
regionaal of beide) worden genoemd als prognostische factor (van der Sangen 2003). Ook na MST is
het interval de belangrijkste prognostische factor voor het effect van salvage behandeling (Aberizk,
1986, Voogd 2005, Elkhuizen 2001, Kurtz 1989, Fourquet 1989), naast de grootte van het recidief
(Osborne 1994), de oorspronkelijke klierstatus (van Tienhoven 1999) en de lokalisatie (lokaal of
regionaal) van het recidief (Haffty 1991). Na MST is een aparte subgroep borst recidieven te
onderkennen, die mogelijk tweede primaire tumoren zijn (Recht 1988, Kurtz 1990, Kurtz 1989,
Osborne 1994). Dit zijn de recidieven die laat, na ongeveer 7 jaar, optreden en/of op een andere
plaats in de borst dan rond het oorspronkelijke lumpectomie litteken. Dezen hebben een veel betere
prognose dan de vroege en/of rond het oorspronkelijke lumpectomie litteken gelokaliseerde
recidieven.
Interpretatie en vergelijking van behandelingsresultaten van verschillende studies is moeilijk omdat de
patiënten met een locoregionaal recidief een zeer heterogene groep vormen en omdat in artikelen
verschillende subgroepen beschreven worden. In de failure analyse van EORTC en DBCG trials
werden alleen de geïsoleerde locoregionale recidieven beoordeeld (van Tienhoven 1999). Sommige
studies gaan alleen over lokale (mamma) recidieven, of zelfs alleen over operabele mammarecidieven
(Fourquet 1989, Fowble 1990, Abner 1993).
- 175 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
De algemene tendens is om te kiezen voor een intensieve locoregionale behandeling met curatieve
opzet. Afhankelijk van genoemde prognostische factoren lijkt hierbij voor behandeling van geïsoleerde
locoregionale recidieven een 5-jaars locoregionale controle van 60-70% en een 5-jaars overleving
tussen 40 en 65% haalbaar (Clemons 2001, van Tienhoven 1999, Voogd 2005).
9.2.1 Lokale behandeling van het lokaal recidief na mastectomie
Hoewel sommige auteurs bij lokaal recidief na (gemodificeerd radicale) mastectomie alleen hoog
gedoseerde radiotherapie geven (Aberizk 1986, Jager 1998, Deutsch 1986, His 1998), is in de meeste
series één of andere vorm van chirurgie voorafgegaan aan radiotherapie (Voogd 2001, van Tienhoven
1999, Mendenhall 1988, Schwaibold 1991, van der Sangen 2003, Mora 1996, Kamby 1997, Willner
1997, Nielsen 2006). Hiermee wordt een betere lokale controle bereikt (Schwaibold 1991, Kurtz 1989,
Nielsen 2006). Verschillen in uitkomsten van deze retrospectieve studies moeten voorzichtig worden
geïnterpreteerd, door verschillen in patiëntenpopulaties, in uitgevoerde therapie en
therapietechnieken. Bovendien blijkt in 20-40% van de gevallen het lokale recidief niet resectabel
(Voogd 2001, van Tienhoven 1999, Schwaibold 1991). Zo vroeg mogelijke detectie van het lokale
recidief, zo mogelijk volledige chirurgische verwijdering en hoog gedoseerde radiotherapie lijkt de
beste behandelingsresultaten te geven. Met hoog gedoseerde radiotherapie wordt hier bedoeld: een
dosis equivalent aan 50 Gy in 5 weken, in geval van microscopisch complete excisie (R0) met een
boost dosis bij niet complete excisie (R1 of R2).
Indien een geïsoleerd lokaal recidief optreedt in het mastectomielitteken of regionaal in een voorheen
bestraald gebied is hoog gedoseerde radiotherapie niet mogelijk. In dat geval is laag gedoseerde
herbestraling met hyperthermie de behandeling van keuze (Vernon 1996, Jones 2007, Kapp 1992,
van der Zee 1999, Hehr 2001). Hiermee werd in een vijftal gerandomiseerde trials een significant
betere lokale controle bereikt dan met herbestraling alleen (Vernon 1996). Ook voor deze situatie
geldt dat de hoeveelheid tumor een belangrijke prognostische factor is. Er zijn aanwijzingen dat ook in
deze situatie een betere lokale controle mogelijk is als het recidief eerst chirurgisch verwijderd is (kan
worden) (Kapp 1992, van der Zee 1999, Hehr 2001).
9.2.2 Lokale behandeling van het lokaal recidief na mammasparende behandeling
De meeste literatuur over lokale recidieven na MST gaat over recidieven in de borstklier (Fisher 1991,
Whelan 1994, Elkhuizen 2001, van der Sangen 2006, Kurtz 1989, Fourquet 1989, Osborne 1994,
Haffty 1991, Fowble 1990, Abner 1993, Dalberg 1998, Galper 2005, Osteen 1994, Salvadori 1999).
De meeste auteurs adviseren salvage mastectomie als behandeling van keuze, hoewel sommigen in
een geselecteerde groep ook lokale reëxcisie mogelijk achten, of zelfs herbestraling (Osteen 1994,
Salvadori 1999, Mullen 1997). Galper et al. (2005) vonden in hun serie van 341 patiënten met een
mammarecidief een significant slechtere ziektevrije en overall overleving voor de 27 patiënten wier
recidief nogmaals met lumpectomie en radiotherapie was behandeld. Ook hier geldt dat de meeste
series flink selecteren, zodat vergelijking van resultaten erg lastig is. Ook na MST is een deel (18-
27%) van de lokale recidieven niet operabel (van Tienhoven 1999, Salvadori 1999, Mullen 1997). In
die gevallen wordt herbestraling met hyperthermie geadviseerd. Indien na een mastectomie wegens
een borstrecidief de tumor niet radicaal verwijderd is, of andere hoog risico kenmerken bestaan zoals
lymphangitis cutis, kan ook aanvullende herbestraling plus hyperthermie worden overwogen (Kapp
1992, van der Zee 1999, Hehr 2001).
9.2.3 Lokale behandeling van regionale recidieven
De regionale recidieven na mastectomie of borstsparende behandeling vormen een aparte,
heterogene, categorie. In principe is een regionaal recidief na GRM niet verschillend van een
regionaal recidief na MST. Hieronder vallen, in afnemende frequentie, supraclaviculaire, oksel,
infraclaviculaire en parasternale recidieven. Er is weinig literatuur met adviezen voor behandeling en
voor zover aanwezig, betreft het series waarin lokale en regionale recidieven als een gezamenlijke
groep worden beschreven (van Tienhoven 1999, Aberizk 1986, Mendenhall 1988, Schwaibold 1991,
Voogd 2005, Perre 1996, Jager 1998, His 1998, Mora 1996, Kamby 1997, Willner 1997, Nielsen 2006,
Salvadori 1999). In feite is het gevoerde beleid voor de regionale recidieven in deze series niet anders
dan voor de lokale recidieven, met dien verstande dat regionale recidieven doorgaans minder vaak
resectabel zijn.
In het algemeen kan dus een zelfde advies gelden als geformuleerd voor de lokale recidieven na
GRM. Bij recidieven in onbestraald gebied: hoog gedoseerde radiotherapie, zo mogelijk voorafgegaan
door chirurgische verwijdering van het recidief. Indien in tevoren bestraald gebied: herbestraling met
hyperthermie, eveneens zo mogelijk na chirurgische verwijdering.
- 176 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Conclusies
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 1
Niveau 3
Bij een geïsoleerd lokaal recidief mammacarcinoom na GRM en/of een geïsoleerd
regionaal recidief na GRM of MST, in tevoren onbestraald gebied, lijkt hoog gedoseerde
radiotherapie na chirurgische verwijdering van de tumor de beste salvage behandeling
C Mendenhall 1988, Schwaibold 1991, Jager 1998, Mora 1996, Kamby 1997,
Willner 1997, Nielsen 2006
Bij een geïsoleerd mamma recidief na MST geeft salvage mastectomie de beste ziekte
controle.
C Kurtz 1989, Fourquet 1989, Osborne 1994, Haffty 1991, Fowble 1990, Abner
1993, Dalberg 1998, Galper 2005
Bij een locoregionaal recidief mammacarcinoom na ablatieve behandeling in eerder
bestraald gebied leidt laag gedoseerde herbestraling met hyperthermie tot een betere
lokale tumorcontrole dan herbestraling alleen
A1 Vernon 1996
B Jones 2007
Er zijn aanwijzingen dat bij een lokaal recidief in bestraald gebied cytoreductieve chirurgie
voorafgaand aan hyperthermie met herbestraling een betere lokale controle geeft.
C Kapp 1992, van der Zee 1999, Hehr 2001
9.2.4 Systemische behandeling locoregionaal recidief
Door de positieve resultaten van adjuvante systemische behandeling na primaire locoregionale
behandeling van het stadium I en II mammacarcinoom en de veelal trage groeisnelheid van het
mammacarcinoom, waardoor de recidieftumor vaak pas na jaren manifest wordt, dringt de vraag zich
op of ‘uitgestelde’ of ‘secundaire’ adjuvante systemische behandeling ook tot overlevingsvoordeel zou
kunnen leiden. In een recente Cochrane systematic review werden drie afgesloten en gepubliceerde
studies gevonden met 4 gerandomiseerde vergelijkingen (Rauschecker 2001). Over één van deze
gerandomiseerde vergelijkingen werd nooit gerapporteerd en twee hadden een te klein patiënten
aantal en waren negatief. Alleen de trial van de Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK)
randomiseerde Tamoxifen versus niets in 178 patiënten. Deze trial toonde een verbetering in 5-jaars
ziektevrije overleving van 36% versus 54%, maar geen overlevingswinst (Borner 1994). Op het
moment van de review (2001) waren 3 trials op dit gebied gaande. Twee daarvan zijn inmiddels
mislukt wegens onvoldoende accrual. Eén internationale trial loopt nog. De auteurs van de systematic
review concluderen dat “the most appropriate form of practice for women with loco-regional recurrence
of breast cancer is participation in randomised trials of systemic treatment versus observation”
(Rauschecker 2001). Enkele studies onderzochten retrospectief de rol van aanvullende
chemotherapie, maar vonden geen of geen significant verschil (Danoff 1983, Haylock 2000). Op basis
van de SAKK trial kan secundair adjuvante hormonale therapie worden geadviseerd (Borner 1994).
De waarde van secundair aanvullende chemotherapie blijft vooralsnog onbekend.
Bij niet resectabele locoregionale recidieven kan mogelijk de locoregionale controle worden verbeterd
met ‘secundaire neoadjuvante’ chemotherapie, naar analogie met primair locoregionaal uitgebreide
ziekte (zie hoofdstuk 7), maar hiervoor bestaat in de literatuur geen evidence.
Conclusies
Niveau 3
Bij behandeling van een locoregionaal recidief geeft ‘secundaire adjuvante’ hormonale
therapie een verbetering van de ziektevrije overleving.
A2 Borner 1994
- 177 -

Niveau 3
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Er is onvoldoende bewijs voor het nut van ‘secundaire adjuvante’ chemotherapie bij de
behandeling van een locoregionaal recidief.
C Rauschecker 2001, Danoff 1983, Haylock 2000
Overige overwegingen
Er zijn enkele situaties denkbaar waarin ‘secundair adjuvante chemotherapie’ kan worden overwogen,
ondanks het ontbreken van gerandomiseerde evidence. In het algemeen kan gedacht worden aan
situaties waarbij oorspronkelijk geen indicatie was voor adjuvante chemotherapie, en waarbij het
tumorstadium ten tijde van het ‘recidief’ zodanig is dat nu wel een indicatie bestaat.
• Invasief recidief met slechte tumorkenmerken na oorspronkelijke behandeling van een DCIS
• Borstrecidief met slechte tumorkenmerken, na borstsparende behandeling voor een relatief
gunstige tumor, waarbij oorspronkelijk geen adjuvante chemotherapie gegeven was. Er lijkt sprake
te zijn van een tweede primaire tumor met slechtere kenmerken.
• okselklier ‘recidief’ na tumorexcisie, SWK en radiotherapie, waarbij oorspronkelijk geen adjuvante
chemotherapie gegeven is
In geval van locoregionale recidieven die tegelijkertijd met of na afstandsmetastasen optreden geldt
dat op basis van risico-inschatting het relatieve belang van systemische en locoregionale behandeling
moet worden afgewogen. Hierbij moet voor ogen worden gehouden dat een ongecontroleerd
locoregionaal recidief een grote morbiditeit voor de patiënte met zich meebrengt en dat locoregionale
behandeling een betere kans heeft dat te voorkomen dan systemische behandeling alleen.
Aanbevelingen
Patiënten met een geïsoleerd locoregionaal recidief mammacarcinoom worden met een curatieve
intentie als volgt behandeld:
• Bij recidief in de gespaarde borst: salvage mastectomie*
• Bij een lokaal recidief na mastectomie en/of een geïsoleerd regionaal recidief na mastectomie of
MST, in tevoren onbestraald gebied: hoog gedoseerde radiotherapie, zo mogelijk voorafgegaan
door chirurgische verwijdering van de tumor.
• Bij een borstwandrecidief in voorheen bestraald gebied: herbestraling, met hyperthermie, zo
mogelijk voorafgegaan door chirurgische verwijdering
• Indien de hormoonreceptoren positief zijn: ‘secundair adjuvante’ hormonale behandeling.
‘Secundaire adjuvante’ chemotherapie kan in enkele situaties overwogen worden.
* Na salvage mastectomie met R1 resectie of lymphangitis cutis kan aanvullende herbestraling en
hyperthermie worden overwogen
Ondersteunende zorg, voorlichting
De ontdekking van een locoregionaal recidief is voor de patiënte een emotioneel beladen gebeurtenis.
Aan de patiënte moet worden uitgelegd, liefst in aanwezigheid van een partner of vertrouwd persoon,
dat de prognose hiermee slechter is geworden en dat aanvullend onderzoek nodig is om
metastasering uit te sluiten. De hulp van een mammacare-verpleegkundige is noodzakelijk. Het team
van behandelaars moet niet alleen openstaan voor de mogelijke behoefte van de patiënte aan
psychische ondersteuning, maar deze behoefte ook op tijd signaleren en dan actief deze hulp
aanbieden tijdens, maar vooral ook na de behandeling, als na een langdurige periode van dagelijkse
medische zorg patiënten weer zelf verder moeten.
Continuïteit van zorg
Na behandeling van het locoregionale recidief moet de behandelaar alert zijn op vragen van de
patiënte en problemen met betrekking tot de verwerking van de terugslag. De kans op een recidief of
metastasering is met name de eerste jaren vrij hoog. Een nieuwe periode van follow-up lijkt om deze
beide redenen wenselijk.
Spreiding en concentratie, infrastructuur
Hyperthermie is slechts op enkele plaatsen in Nederland mogelijk (Amsterdam, Rotterdam, Tilburg).
- 178 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Literatuur
• Aberizk WJ, Silver B, Henderson IC, Cady B, Harris JR. The use of radiotherapy for treatment of
isolated locoregional recurrence of breast carcinoma after mastectomy. Cancer 1986; 58: 1214 8.
• Abner AL, Recht A, Eberlein T, Come S, Shulman L, Hayes D, et al. Prognosis following salvage
mastectomy for recurrence in the breast after conservative surgery and radiation therapy for early
stage breast cancer. J Clin Oncol 1993; 11: 44 8.
• Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, Struikmans H, Van den Bogaert W, Fourquet A, Jager JJ,
Hoogenraad WJ, Oei SB, Warlam-Rodenhuis CC, Pierart M, Collette L. Impact of a higher
radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer:
10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol.
2007;25:3259-65
• Borner M, Bacchi M, Goldhirsch A, Greiner R, Harder F, Castiglione M, et al.First isolated
locoregional recurrence following mastectomy for breast cancer: results of a phase III multicenter
study comparing systemic treatment with observation after excision and radiation. Swiss Group
for Clinical Cancer Research. J Clin Oncol. 1994; 12: 2071-7.
• Clemons M, Danson S, Hamilton T, Goss P. Locoregionally recurrent breast cancer: incidence,
risk factors and survival. Cancer Treat Rev. 2001;27:67 82
• Dalberg K, Mattsson A, Sandelin K, Rutqvist LE. Outcome of treatment for ipsilateral breast tumor
recurrence in early-stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1998; 49: 69-78.
• Danish Breast Cancer Cooperative Group, Nielsen HM, Overgaard M, Grau C, Jensen AR,
Overgaard J. Study of failure pattern among high-risk breast cancer patients with or without
postmastectomy radiotherapy in addition to adjuvant systemic therapy: long-term results from the
Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82 b and c randomized studies.J Clin Oncol.
2006;24:2268-75
• Danoff BF, Coia LR, Cantor RI, Pajak TF, Kramer S. Locally recurrent breast carcinoma: the
effect of adjuvant chemotherapy on prognosis. Radiology 1983; 147: 849-52.
• De Boer R, Hillen HF, Roumen RM, Rutten HJ, van der Sangen MJ, Voogd AC. Detection,
treatment and outcome of axillary recurrence after axillary clearance for invasive breast cancer.
Br J Surg 2001; 88: 118-22.
• Dershaw DD, McCormick B, Osborne MP Detection of local recurrence after conservative therapy
for breast carcinoma. Cancer 1992; 70: 493-6.
• Deutsch M, Parsons JA, Mittal BB. Radiation therapy for local-regional recurrent breast
carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12: 2061-5.
• Dornfeld JM, Thompson SK, Shurbaji MS. Radiation-induced changes in the breast: a potential
diagnostic pitfall on fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 1992; 8: 79-80.
• Elkhuizen PH, Hermans J, Leer JW, van de Vijver MJ. Isolated late local recurrences with high
mitotic count and early local recurrences following breast-conserving therapy are associated with
increased risk on distant metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 387 96.
• EORTC Breast Cancer Cooperative Group; EORTC Radiotherapy Group, Bijker N, Meijnen P,
Peterse JL, Bogaerts J, Van Hoorebeeck I, Julien JP, Gennaro M, Rouanet P, Avril A, Fentiman
IS, Bartelink H, Rutgers EJ. Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal
carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of
Cancer randomized phase III trial 10853-a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative
Group and EORTC Radiotherapy Group.J Clin Oncol 2006;20:3381-7
• Fisher B, Anderson S, Fisher ER, Redmond C, Wickerham DL, Wolmark N, et al. Significance of
ipsilateral breast tumour recurrence after lumpectomy. Lancet 1991; 338: 327 31.
• Fisher B, Land S, Mamounas E, Dignam J, Fisher ER, Wolmark N. Prevention of invasive breast
cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast
and bowel project experience. Semin Oncol. 2001;28:400-18
• Fourquet A, Campana F, Zafrani B, Mosseri V, Vielh P, Durand J-C, et al. Prognostic factors of
breast recurrence in the conservative management of early breast cancer: a 25 year follow up. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17: 719-25.
• Fowble B. et al. Breast recurrence following conservative surgery and radiation: patterns of
failure, prognosis, and pathologic findings from mastectomy specimens with implications for
treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19: 833-42.
• Gallowitsch HJ, Kresnik E, Gasser J, Kumnig G, Igerc I, Mikosch P, Lind P. F-18
fluorodeoxyglucose positron-emission tomography in the diagnosis of tumor recurrence and
metastases in the follow-up of patients with breast carcinoma: a comparison to conventional
imaging. Invest Radiol. 2003;38:250-6
- 179 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Galper S, Blood E, Gelman R, Abner A, Recht A, Kohli A, Wong JS, Smith D, Bellon J, Connolly
J, Schnitt S, Winer E, Silver B, Harris JR. Prognosis after local recurrence after conservative
surgery and radiation for early-stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61:348 57
• Haffty BG, Fischer D, Beinfield M, McKhann C. Prognosis following local recurrence in the
conservatively treated breast cancer patient. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21: 293-8.
• Haylock BJ, Coppin CM, Jackson J, Basco VE, Wilson KS. Locoregional first recurrence after
mastectomy: prospective cohort studies with and without immediate chemotherapy. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2000; 46: 355 62.
• Hehr T, Lamprecht U, Glocker S, Classen J, Paulsen F, Budach W, Bamberg M.
Thermoradiotherapy for locally recurrent breast cancer with skin involvement. Int J Hyperthermia.
2001;17:291 301
• Hsi RA, et al. Radiation therapy for chest wall recurrence of breast cancer after mastectomy in a
favorable subgroup of patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 495-9.
• Hunt KK, Ames FC, Singletary SE, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Locally advanced
noninflammatory breast cancer. Surg Clin North Am 1996; 76: 393-410.
• Isasi CR, Moadel RM, Blaufox MD A meta-analysis of FDG-PET for the evaluation of breast
cancer recurrence and metastases. . Breast Cancer Res Treat. 2005;90:105 12
• Jager JJ, Volovics L, Schouten LJ, de Jong JM, Hupperets PS, von Meyenfeldt MF, et al. Locoregional
recurrences after mastectomy in breast cancer: prognostic factors and implications for
postoperative irradiation. Radiother Oncol 1999; 50: 267 75.
• Jager JJ, Volovics L, Schouten LJ, de Jong JM, Hupperets PS, von Meyenfeldt MF, et al. Locoregional
recurrences after mastectomy in breast cancer: Treatment results and prognostic factors,
Thesis (ch. 6) University of Utrecht, 1998.
• Jones EL, Marks LB, Prosnitz LR. Point: Hyperthermia with radiation for chest wall recurrences. J
Natl Compr Canc Netw. 2007;5:339-44
• Kamby C, Sengelov L. Pattern of dissemination and survival following isolated locoregional
recurrence of breast cancer. A prospective study with more than 10 years of follow up. Breast
Cancer Res Treat 1997; 45: 181-92.
• Kapp DS, Cox RS, Barnett TA, Ben-Yosef R. Thermoradiotherapy for residual microscopic
cancer: elective or post-excisional hyperthermia and radiation therapy in the management of
local-regional recurrent breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;24:261-77..
• Kroman N, Holtveg H, Wohlfahrt J, Jensen MB, Mouridsen HT, Blichert-Toft M, Melbye M. Effect
of breast-conserving therapy versus radical mastectomy on prognosis for young women with
breast carcinoma. Cancer. 2004;100:688-93
• Kurtz JM, Amalric R, Brandone H, Ayme Y, Jaquemier J, Pietra J-C, et al. Local recurrence after
breast conserving surgery and radiotherapy; frequency, time course, and prognosis. Cancer
1989; 63: 1912 7.
• Kurtz JM, Spitalier J-M, Amalric R, Brandone H, Ayme Y, Jaquemier J, et al. The prognostic
significance of late local recurrence after breast-conserving therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1990; 18: 87 93.
• Mendenhall NP, Devine JW, Mendenhall WM, Bland KI, Million RR, Copeland EM. Isolated localregional
recurrence following mastectomy for adenocarcinoma of the breast treated with radiation
therapy alone or combined with surgery and/or chemotherapy. Radiother Oncol 1988; 12: 177 85.
• Merajver SD, Weber BL, Cody R, Zhang D, Strawderman M, Calzone KA, et al. Breast
conservation and prolonged chemotherapy for locally advanced breast cancer: the University of
Michigan experience. J Clin Oncol 1997; 15: 2873 81.
• Mora EM, et al. Aggressive therapy for locoregional recurrence after mastectomy in stage II and
III breast cancer patients. Ann Surg Oncol 1996; 3: 162-8.
• Mullen EE, Deutsch M, Bloomer WD. Salvage radiotherapy for local failures of lumpectomy and
breast irradiation Radiother Oncol 1997; 42: 25-9.
• Naik AM, Fey J, Gemignani M, et al: The risk of axillary relapse after sentinel lymph node biopsy
for breast cancer is comparable with that of axillary lymph node dissection: a follow-up study of
4008 procedures. Ann Surg 240:462-468, 2004
• Newman EA,Cimmino VM, Sabel, MS et al. Lymphatic mapping and sentinellymph node biopsy
for patients with local recurrence after breast-conservation therapy Ann Surg Oncol 2006;13: 52-7
• Newman L, Hunt K, Buchholz T, Kuerer H, Vlastos G, Mirza N, et al. Presentation, management
and outcome of axillary recurrence from breast cancer. Am J Surg 2000; 180: 252 6.
• Osborne MP, Simmons RM, Salvage surgery for recurrence after breast conservation. World J
Surg 1994; 18: 93-7.
- 180 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Osteen RT. Risk factors and management of local recurrence following breast conservation
surgery. World J Surg 1994; 18: 76-80.
• Perre CI, Hoefnagel CA, Kroon BB, Zoetmulder FA, Rutgers EJ. Altered lymphatic drainage after
lymphadenectomy or radiotherapy of the axilla in patients with breast cancer. Br J Surg 1996; 83:
1258.
• Piccart MJ, de Valeriola D, Paridaens R, Balikdjian D, Mattheiem WH, et al. Six-year results of a
multimodality treatment strategy for locally advanced breast cancer. Cancer 1988; 62: 2501-6.
• Poggi MM, Danforth DN, Sciuto LC, Smith SL, Steinberg SM, Liewehr DJ, Menard C, Lippman
ME, Lichter AS, Altemus RM. Eighteen year results in the treatment of early breast carcinoma
with mastectomy versus breast conservation therapy: the National Cancer Institute Randomized
Trial. Cancer. 2003 Aug 15;98(4):697-702
• Rauschecker H, Clarke M, Gatzemeier W, Recht A. Systemic therapy for treating locoregional
recurrence in women with breast cancer, Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD002195
• Recht A, Silen W, Schnitt SJ, Conolly JL, Gelman RS, Rose MA, et al. Time course of local
recurrence following conservative surgery and radiotherapy for early stage breast cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15: 255-61.
• Roumen RMH, Kuijt GP, Liem IH. Lymphatic mapping and sentinel node harvesting in patients
with recurrent breast cancer Eur J Surg Oncol 2006;
• Rutgers EJ, van Rossum AB, Peterse JL, Cohen P, Borger JH, Kemperman HW Breastconserving
therapy for invasive carcinoma: diagnosis of local recurrence. Neth J Surg 1991; 43:
110-3.
• Rutgers EJ, van Slooten EA, Kluck HM. Follow-up after treatment of primary breast cancer. Br J
Surg 1989; 76: 187 90.
• Salvadori B, Marubini E, Miceli R, Conti AR, Cusumano F, Andreola S, et al. Reoperation for
locally recurrent breast cancer in patients previously treated with conservative surgery. Br J Surg
1999; 86: 84-7.
• Sardi A, Eckholdt G, McKinnon WM, Bolton JS The significance of mammographic findings after
breast-conserving therapy for carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1991; 173: 309-12.
• Schwaibold F, Fowble BL, Solin LJ, Schultz DJ, Goodman RL. The results of radiation therapy for
isolated local regional recurrence after mastectomy. Int J Rad Oncol Biol Phys 1991; 21: 299 310.
• Stomper PC, Recht A, Berenberg AL, Jochelson MS, Harris JR Mammographic detection of
recurrent cancer in the irradiated breast. Am J Roentgenol 1987; 148: 39-43.
• Torrenga H, et al: Omitting axillary lymph node dissection in sentinel node negative breast cancer
patients is safe: a long term follow-up analysis. J Surg Oncol 2004 88:4-7
• UICC , Sobin LH, Wittekind Ch (eds) TNM Classification of malignant tumors, sixth edition, Wiley
Liss, New York, 2002
• Van der Sangen MJ, Coebergh JW, Roumen RM, Rutten HJ, Vreugdenhil G, Voogd AC.
Detection, treatment, and outcome of isolated supraclavicular recurrence in 42 patients with
invasive breast carcinoma. Cancer. 2003 Jul 1;98(1):11-7
• Van der Sangen MJ, van de Poll-Franse LV, Roumen RM, Rutten HJ, Coebergh JW,Vreugdenhil
G, Voogd AC. The prognosis of patients with local recurrence more than five years after breast
conservation therapy for invasive breast carcinoma. Eur J Surg Oncol. 2006;32:34-8
• Van der Zee J, Rhoon GC van, Wijnmaalen AJ, Koper PC, van Putten WL. Reirradiatie met
hyperthermie bij patiënten met een recidief mammacarcinoom. Ned Tijd Gen 1999; 143: 80 4.
• Van Tienhoven G, Voogd AC, Peterse JL, Nielsen M, Mignolet F, West Andersen K, et al on
behalf of the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and the Danish Breast Cancer
Cooperative Group. Prognosis after salvage treatment for loco-regional recurrence after
mastectomy or breast conserving therapy in two randomized trials (EORTC 10801 and DBCG-
82TM). Eur J Cancer 1999; 35: 32-8.
• Vernon CC, Hand JW, Field SB, Machin D, Whaley JB, van der Zee J, et al. Radiotherapy with or
without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five
randomized controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 35: 731-44.
• Voogd AC, de Boer R, van der Sangen MJ, Roumen RM, Rutten HJ, Coebergh JW. Determinants
of axillary recurrence after axillary lymph node dissection for invasive breast cancer. Eur J Surg
Oncol 2001;27:250–5
• Voogd AC, Rodrigus PT, Crommelin MA, Repelaer, van Driel OJ, Roukema JA et al. Lokaal
recidief na borstsparende behandeling wegens mammacarcinoom; behandeling en prognose bij
82 patiënten. Ned Tijdschr Geneesk 1995; 139: 2422-7.
• Voogd AC, van Oost FJ, Rutgers EJ, Elkhuizen PH, van Geel AN, Scheijmans LJ, van der
- 181 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Sangen MJ, Botke G, Hoekstra CJ, Jobsen JJ, van de Velde CJ, von Meyenfeldt MF, Tabak JM,
Peterse JL, van de Vijver MJ, Coebergh JW, van Tienhoven G; Dutch Study Group on Local
Recurrence after Breast Conservation (BORST Group). Long-term prognosis of patients with
local recurrence after conservative surgery and radiotherapy for early breast cancer.Eur J
Cancer. 2005;41:2637 44
• Wely van B, Strobbe LJA, Smidt M et al: False negative sentinel lymph node biopsy: follow up of
391 node-negative patients with breastcancer.Nederlands Tijdschrift voor Heelkunde 2006
• Whelan T, Clark R, Roberts R, Levine M, Foster G. Ipsilateral breast tumor recurrence
postlumpectomy is predictive of subsequent mortality: results from a randomized trial. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1994; 30: 11-6.
• Willner J, Kiricuta IC, Kolbl O. Locoregional recurrence of breast cancer following mastectomy:
always a fatal event? Results of univariate and multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1997; 37: 853-63.
- 182 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
HOOFDSTUK 10: DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING VAN HET
GEMETASTASEERDE MAMMACARCINOOM
Inleiding
Op afstand gemetastaseerd mammacarcinoom moet worden beschouwd als een niet curabele ziekte.
De mediane overleving na vaststelling van de metastasering is 1,5-2 jaar (Bloom 1962, Ellis 2000,
Hayes 1995, Wood 2005). Er is echter een grote heterogeniteit in overleving; de marge kan variëren
van enkele maanden tot vele jaren (Falkson 1990, Giordano 2004, Greenberg 1996, Hayes 1995,
Yamamoto 1990). Een belangrijke doelstelling bij de behandeling van het gemetastaseerde
mammacarcinoom is het handhaven of verbeteren van de kwaliteit van leven door het bestrijden van
klachten.
Door de toename in nieuwe hormonale en cytostatische behandelopties is de 10-jaars overleving van
gemetastaseerde patienten de laatste decennia gestegen van 2% naar 10%. Een bescheiden aantal
patienten met hormoon-gevoelige tumoren of met een complete remissie na chemotherapie kan zeer
langdurige en stabiele remissies tonen na systemische behandeling (Bloom 1962, Ellis 2000, Hayes
1995, Wood 2005).
10.1 Diagnostiek
Metastasering komt bij 75% van de patiënten aan het licht naar aanleiding van klachten (Rutgers
1989). De diagnostiek is gericht op de aard van de klachten van de patiënte en op de bevindingen bij
lichamelijk onderzoek.
10.1.1 Beeldvormend onderzoek
Klachten van het houdings- en bewegingsapparaat
Bij 85% van alle patiënten met gemetastaseerde ziekte treedt metastasering naar het skelet op (Wood
2005, Ellis 2000). De skeletdelen met trabeculair bot (rood beenmerg) wordt het eerst aangetast. De
skeletscintigrafie is het onderzoek van eerste keuze, aangevuld met skeletfoto’s van symptomatische
gebieden en de afwijkingen gevonden met de scintigrafie. Bij interpretatieproblemen voldoet
aanvullende diagnostiek met behulp van blanco CT-onderzoek in vele gevallen, maar MRI-onderzoek
en PET-CT scan zijn sensitiever (Layer 1999, Nishimura 1999, Hamaoka 2004). Er bestaat geen
consensus over de volgorde, waarin de aanvullende diagnostiek plaats moet vinden, omdat de
skeletmetastasen verschillende verschijningsvormen hebben: osteolytisch, osteoblastisch of
gemengd.
Pleuritis carcinomatosa
Pleuritis carcinomatosa is bij 20% van alle patiënten met gemetastaseerde ziekte het eerste
symptoom van metastasering, voor longmetastasen worden frequenties van 15-25% genoemd.
Solitaire longlaesies blijken in 50% van de gevallen te berusten op longkanker, en met name bij
rooksters (Wilkins 1978).
Voor het inventarisatieonderzoek wordt een X-thorax geadviseerd. Indien de longfoto onvoldoende
informatie geeft volstaat een CT zonder contrast om longmetastasen aan te tonen en een CT met
contrast bij verdenking op lymfogene metastasering. Interstitiële longafwijkingen op basis van
lymfangitis carcinomatosa kunnen het beste in beeld worden gebracht met CT (Reynolds 1998). Vaak
is echter een endoscopisch bronchusbiopt nodig om deze diagnose te kunnen stellen (Rutgers 1989).
Pericarditis carcinomatosa is een weinig frequent voorkomende localisatie van het gemetastaseerde
mammacarcinoom. De bevindingen bij lichamelijk onderzoek, een X-thorax en echografie van het hart
volstaan.
Buikklachten
Bij 40-50% van alle patiënten met gemetastaseerde ziekte treedt metastasering naar de lever op
(Wood 2005, Ellis 2000). Levermetastasen zijn zelden solitair. Als inventarisatie voldoet de echografie.
Een CT scan is echter beter geschikt voor evaluatie van het effect van systemische therapie. Ook bij
een negatief echografisch onderzoek kan een CT-scan met contrast sensitiever zijn (Frederick 1997,
Sheafor 1999). Bij verdenking op maligne ascites zijn tumorcellen in het ascitesvocht bewijzend (Cave
ovariumcarcinoom als tweede primaire tumor bij BRCA1 genmutatiedraagsters).
Neurologische klachten
Hersenmetastasen treden bij 6-16% van patiënten met een gemetastaseerde ziekte op (Wood 2005,
Ellis 2000). Beeldvormend onderzoek wordt alleen op indicatie verricht. De CT detecteert de meeste
- 183 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
hersenmetastasen maar MRI heeft een hogere sensitiviteit. Bij verdenking op epidurale metastasen is
een MRI superieur. Tumorcellen in de liquor cerebrospinalis zijn bewijzend voor meningitis
carcinomatosa (zie ook landelijke richtlijn hersenmetastasen 2004 (www.oncoline.nl)).
Algemene klachten van vermoeidheid en malaise
Hierbij is geen specifiek beeldvormend of markeronderzoek aan te geven.
10.1.2 Laboratoriumonderzoek
Laboratoriumonderzoek wordt verricht om twee redenen:
• in geval van specifieke klachten
• om richting te geven aan nader onderzoek en keuze van therapie.
Bepalingen zouden minimaal moeten omvatten: bloedbeeld, leverfuncties, nierfunctie, calcium en
albumine. De bestaande data over tumormarkers voor vroegdiagnostiek geven onvoldoende steun
voor routinematig gebruik (Harris 2007). De tumormarkers CA 27.29, CA 15.3 of CEA kunnen
eventueel gebruikt worden als parameter van ziekte-activiteit indien er geen goede meetbare
parameters zijn (zoals bij sclerotische skeletmetastasen). Soms kan men aan de hand van
markerstijging eerder progressie vaststellen dan met andere parameters; dit geeft echter geen
overlevingsvoordeel. Zonder klinische of radiologische progressie is dit in het algemeen onvoldoende
reden om het therapiebeleid te wijzigen.
10.1.3 Histologisch (cytologisch) onderzoek
Bij het vermoeden van metastasen kan het wenselijk zijn de diagnose histologisch (cytologisch) te
stellen. Bepaling van de hormoon- en Her2 receptoren (van de primaire tumor of van de metastase)
kan zinvol zijn, daar dit therapeutische consequenties kan hebben. De noodzaak van histologische
bevestiging hangt af van een aantal factoren, zoals, de aard van de lesie, de multipliciteit van de
afwijkingen, de lokalisatie en eventuele aanwijzingen voor een tweede maligniteit. Met name bij een
solitaire metastase is histologische of cytologische bevestiging wenselijk ter uitsluiting van een andere
oorzaak van de afwijking, zoals een tweede primaire tumor. Individueel dienen deze factoren te
worden afgewogen.
Na het stellen van de diagnose metastase van het mammacarcinoom is een volledig disseminatieonderzoek
aangewezen. Het doel hiervan is om andere en bedreigende tumorlokalisaties op te
sporen, een prognose te bepalen en het effect van behandeling te evalueren. De lokalisatie en
uitgebreidheid van de ziekte kunnen de therapiekeuze beïnvloeden.
Conclusies
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 3
Aanbevelingen
Skeletscintigrafie, X-thorax en echografie van de lever zijn adequaat om de aanwezigheid
van- en de uitgebreidheid van metastasering vast te leggen.
C Ellis 2000, Frederick 1997, Layer 1999, Nishimura 1999, Sheafor 1999
Met tumormarkers (CA 27.29, of CA 15.3 of CEA) kan het effect van systeemtherapie (bij
het ontbreken van andere parameters) geëvalueerd worden.
C ASCO guidelines 2007
Histologische (evt. cytologische) bevestiging van de diagnose gemetastaseerd
mammacarcinoom lijkt zinvol; vooral bij een primair solitaire laesie, ter uitsluiting van een
benigne afwijking of een andere primaire tumor.
C Wilkins 1978
Histologische (evt. cytologische) bevestiging van de diagnose gemetastaseerd mammacarcinoom is
wenselijk, vooral bij een primair solitaire laesie, ter uitsluiting van een benigne afwijking of een andere
primaire tumor.
- 184 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Na het stellen van de diagnose metastase van het mammacarcinoom is een volledig disseminatieonderzoek
aangewezen.
Skeletscintigrafie, X-thorax en echografie van de lever zijn onderzoeken van eerste keuze om de
uitbreiding van de ziekte vast te leggen. Aanvullend onderzoek wordt verricht op indicatie.
Tumormarkers: CA 27.29, of CA 15.3 of CEA zijn bij het ontbreken van meetbare/evalueerbare ziekte
geschikt om het effect van de behandeling te evalueren.
10.2 Systemische therapie
10.2.1 Hormonale therapie
Patiënten met een gemetastaseerd ER+ en/of PgR+ mammacarcinoom komen in aanmerking voor
hormonale therapie. De clinical benefit (CB, aantal patienten met respons + stabiele ziekte) op
eerstelijns hormonale therapie varieert van ± 50% bij ER+/PgR- tumoren tot ± 70% bij ER+/PgR+
tumoren (Clark 1988). De mediane duur van de clinical benefit is 12-18 maanden, maar kan zeer
variabel zijn (Clark 1988). De reactie op hormonale therapie treedt soms langzaam op, een
observatieperiode van 3 maanden of langer kan nodig zijn om regressie waar te nemen (Muss 1994).
Patiënten met snelle progressie van de ziekte dan wel met uitgebreide viscerale metastasen worden
mede daarom meestal primair behandeld met chemotherapie. De keuze van hormonale therapie
hangt af van de menopauzale status van patiënte, het toxiciteitsprofiel van de medicamenten en het
interval na adjuvante hormonale behandeling (Falkson 1991, Dickson 2000). De kans op een respons
is voor alle hormonale manipulaties ongeveer gelijk. Tweedelijns hormoonbehandeling komt in
aanmerking indien er een respons of stabilisatie van de ziekte op endocriene therapie is opgetreden.
De kans op respons neemt echter bij elke volgende ‘lijn’ met ongeveer 50% af (Klijn 2001). Ook na
chemotherapie kan hormonale therapie als consolidatie worden overwogen. De aanbevolen volgorde
van hormonale manipulatie bij het gemetastaseerde mammacarcinoom is in onderstaande tabel
samengevat. Recent gepubliceerde fase III studies tonen dat de aromataseremmers anastrozol,
letrozol en exemestaan als eerstelijns therapie bij postmenopauzale patiënten meerwaarde hebben in
vergelijking met tamoxifen (Bonneterre 2000, Mouridsen 2001, Nabholtz 2000, Paridaens 2004). Deze
meerwaarde bestaat uit een hogere responskans, een langere tijd tot progressie en langere tijd van
overleven en minder trombo-embolische complicaties. Deze meerwaarde is een reden om
aromataseremmers te adviseren als eerstelijns therapie bij postmenopauzale patiënten (Lonning
2000, Mauri 2006). Na falen van een niet-steroïdale aromataseremmer kan soms een respons
optreden met de steroïdale aromataseremmer exemestaan (Paridaens 2004). Het anti-oestrogeen
fulvestrant, een selectieve oestrogeenreceptor modulator (SERM), is in een gerandomiseerde studie
vrijwel even effectief gebleken als tamoxifen in de eerste lijn en als anastrozol in de tweede lijn
(Gibson 2007, Howell 2004). Ook toont dit middel activiteit in de derde of vierde lijn (Osborne 2002).
De plaats ten opzichte van progestativa is nog niet goed duidelijk.
Conclusies
Niveau 1
Niveau 1
Aanbevelingen
Bij premenopauzale patiënten met een gemetastaseerd, hormoonreceptor positief
mammacarcinoom geeft de combinatie tamoxifen met LHRH in de eerste lijn een
langere ziektevrije overleving dan behandeling met een van beide middelen alleen.
A1 Klijn 2001
Bij postmenopauzale patiënten met een gemetastaseerd, hormoonreceptor positief
mammacarcinoom geven aromataseremmers (steroidale en niet-steroidale) in de eerste
lijn een hoger remissiepercentage en een langere ziektevrije overleving dan tamoxifen.
A2 Bonneterre 2000, Mauri 2006, Mouridsen 2001, Nabholtz 2000, Paridaens
2004
Patiënten met een gemetastaseerd ER+ en/of PgR+ mammacarcinoom komen in aanmerking voor
hormonale therapie. De keuze van de hormonale therapie wordt bepaald door de menopauzale status
van patiënte en het toxiciteitprofiel van de behandeling (zie onderstaand schema)
- 185 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Bij snelle progressie, en vooral bij viscerale metastasen, verdient behandeling met chemotherapie de
voorkeur.
Schema hormonale therapie
Hormonale lijn
1*
2
3**
Behandeling
Premenopauzaal Postmenopauzaal
Inductie postmenopauzale status
(bij LHRH liefst combineren met
tamoxifen)*
Als bij postmenopauzale patiënten Anti-oestrogenen
Indien een postmenopauzale status is
bereikt, is combinatie/ behandeling met
aromatase remmers mogelijk
A: Niet-steroïdale aromataseremmers
B: Steroïdale aromataseremmers***
A: Steroïdale aromataseremmers***
B: Niet-steroïdale aromataseremmers
Progestagenen
Fulvestrant
* Bij gebruik van LHRH analogen is aangetoond dat combinatie met het anti-oestrogeen tamoxifen
enig voordeel biedt (Klijn 2001).
** Er zijn onvoldoende gegevens over de optimale volgorde van hormonale interventie in de derde
lijn. In uitzonderlijke situaties kan nog overwogen worden in laatste instantie farmacologische
doseringen oestrogenen of androgenen te geven.
*** Er zijn geen studies die superioriteit voor steroidale versus niet-steroidale aromataseremmers
hebben aangetoond.
10.2.2 Chemotherapie
Chemotherapie is de behandeling van keuze indien:
• de hormoonreceptoren negatief zijn.
• hormonale therapie niet meer effectief lijkt te zijn;
• de ziekte snel progressief is;
• uitgebreide en snelgroeiende viscerale metastasen zijn opgetreden, (long, lever, lymfangitis);
• ernstige cytopenie als gevolg van massale beenmerg metastasering aanwezig is;
Bij chemotherapie is de kans op respons even groot bij een hormoonreceptor-positieve tumor, maar
wordt vaak sneller effect gezien dan bij hormonale behandeling.
Indien het mammacarcinoom meer dan 6-12 maanden na beëindiging van adjuvante chemotherapie
recidiveert, kan dezelfde combinatie worden overwogen met redelijke kans op respons, afhankelijk
van het gebruikte schema (cave cumulatieve dosis anthracyclines: doxorubicine 450 mg/m 2 ) en
epirubicine 900 mg/m 2 , mede afhankelijk van leeftijd en comorbiditeit. Bij een recidief binnen deze
periode is het raadzaam een ander schema toe te passen. Voor patiënten met een tumor met Her2
overexpressie: zie paragraaf 10.2.3 doelgerichte therapie.
Anthracyclines, taxanen en combinaties/volgorde
De kans op een respons met de standaard chemotherapie schema’s als eerstelijns behandeling is
ongeveer 40-60% met een mediane responsduur van ± 8-12 maanden (Bontenbal 1998). Eerstelijns
chemotherapie kan bestaan uit een anthracycline bevattend schema (FAC, FEC, EC etc) of taxanen
(paclitaxel/docetaxel). In de meeste studies is de responskans groter en de responsduur en tijd tot
progressie langer bij gebruik van anthracycline bevattende schema’s ten opzichte van bijvoorbeeld
CMF chemotherapie (Bontenbal 1998). Echter, slechts in enkele studies wordt een
overlevingsvoordeel van anthracycline bevattende chemotherapie gezien ten opzichte van CMF
(Fossati 1998).
Er zijn 9 studies die een anthracycline + taxaan bevattende combinatie is vergeleken met een
standaard anthracycline bevattend schema, FEC of FAC, AC of EC (Biganzoli 2002, Bontenbal 2005,
Jassem 2001, Langley 2005, Luck 2000, Mackey 2002, Nabholtz 2003, Sledge 2003, Tubiana-Hulin
2003). De anthracycline/paclitaxel combinaties (5 studies) zijn minstens zo effectief als de standaard
anthracycline bevattende schema’s, met een trend tot hogere respons percentages in de
anthracycline/paclitaxel arm van de studies. In één studie is er een significante verbetering in de tijd
tot progressie en de overleving voor de anthracycline/paclitaxel combinatie (Biganzoli 2002, Jassem
2001, Langley 2005, Luck 2000, Sledge 2003). Uit de 4 studies waarin een anthracycline/docetaxel
schema vergeleken is met standaard, anthracycline-bevattende chemotherapie blijkt, dat de
- 186 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
combinatie anthracycline/docetaxel in alle studies leidt tot significant hogere responspercentages en in
3 studies ook tot een langere ziektevrije overleving. De overleving is in 2 studies langer met de
anthracycline/docetaxel combinatie (Bontenbal 2005, Mackey 2002, Nabholtz 2003, Tubiana-Hulin
2003). De combinatie anthracycline/docetaxel is derhalve effectief, maar het verchil in neutropene
koorts met standaardkuren (20-30% vs. 2-10%) maakt een dergelijk schema niet zonder meer
toepasbaar.
Slechts in enkele gerandomiseerde studies is sequentiële behandeling met een anthracycline en een
taxaan vergeleken met een combinatie van beide middelen (Conte 2004). Ondanks hogere respons
percentages en een langere ziektevrije overleving met combinatie- therapie in één studie was er geen
verschil in overleving. De meta-analyses m.b.t. de effectiviteit van de anthracycline/taxaan
combinaties versus standaard chemotherapie schema’s laten zien dat deze combinaties wel een
langere progressievrije overleving bewerkstelligen, maar geen toename in totale overleving (Ghersi
2005, Seidman 2004).
Samenvattend: anthracyclines en taxanen zijn de meest effectieve middelen bij gemetastaseerde
borstkanker. Bij de keuze van 1 e en 2 e lijns chemotherapie, moet rekening worden gehouden met
eerdere adjuvante therapie (tijdsinterval, cumulatieve dosis anthracyclines), de noodzaak voor hoge
responskans en responsduur versus toxiciteit (combinatie versus sequentiële behandeling).
Voorlopige resultaten laten zien dat een wekelijks schema paclitaxel effectiever is dan 3-wekelijkse
toediening, (Jones 2005, Piccart-Gebhart 2007, Sparano 2007, Tabernero 2004) terwijl een 3wekelijks
schema van docetaxel juist effectiever blijkt dan een wekelijks regiem (Jones 2005).
Docetaxel is enigszins effectiever dan paclitaxel, met minder neurotoxiciteit maar meer beenmergtoxiciteit
(Piccart-Gebhart 2007, Sparano 2007).
Conclusies
Niveau 3
Niveau 1
Aanbevelingen
De kans op een respons met de standaard chemotherapie schema’s als eerstelijns
behandeling is ongeveer 40-60% met een mediane responsduur van ± 8-12 maanden.
De responskans van anthracycline bevattende schema’s ten opzichte van bijvoorbeeld
CMF chemotherapie is groter, de responsduur is langer en de tijd tot progressie langer
bij gebruik.
B Bontenbal 1998
Taxoiden zijn minder effectief dan een adequaat gedoseerd anthracycline.
Toevoegen van een taxoid aan anthracycline bevattende therapie verlengt wel het
progressievrije interval, maar niet de overleving.
A1 Ghersi 2005, Piccart-Gebhart 2007
Chemotherapie is de behandeling van keuze indien:
• de hormoonreceptoren negatief zijn.
• hormonale therapie niet meer effectief lijkt te zijn;
• de ziekte snel progressief is;
• uitgebreide en snelgroeiende viscerale metastasen zijn opgetreden, (long, lever, lymfangitis);
• ernstige cytopenie als gevolg van massale beenmerg metastasering aanwezig is;
Anthracycline bevattende schema’s verdienen de voorkeur.
Volgende lijnen van chemotherapie
Keuze van behandelschema, volgorde van behandeling, combinatie of sequentiëel
Patiënten die al eerder behandeld zijn met een anthracycline/taxaan komen bij progressie na eerdere
respons in aanmerking voor hernieuwde behandeling, afhankelijk van de conditie van de patiënte
(performance status), behandelwens, leeftijd en co-morbiditeit. Er bestaat weinig tot geen vergelijkend
onderzoek met eigentijdse alternatieven zoals capecitabine (O’Shaughnessy 2002, Seidman 2002),
vinorelbine (Kerbrat 2007, Ejlertsen 2004), gemcitabine (Chan 2005, Martin 2007), (gepegyleerd)
liposomaal doxorubicine (PLD) (Keller 2004, O’Brien 2004), of mitoxantrone (Namer 2001). Een
optimale keuze of volgorde is derhalve niet aan te geven. De responspercentages en de duur van de
- 187 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
respons op deze middelen na genoemde voorbehandeling zijn meestal beperkt (Seidman 2002). Bij
het bereiken van remissie of stabiele situatie kan de behandeling na de eerste 6 kuren worden
voortgezet, mits de kwaliteit van leven niet tezeer negatief wordt beinvloed. Meestal zullen echter niet
meer dan 6- 9 kuren worden gegeven. De overlevingswinst van een combinatie is bovendien zelden
vergeleken met sequentiële toepassing van dezelfde middelen, hetgeen doorgaans resulteert in
minder bijwerkingen met een betere kwaliteit van leven, en wat vooral bij oudere of minder fitte
patiënten gebruikelijk is (Carrick 2005, Jones 2006, Miles 2002).
Conclusie
Niveau 1
Aanbeveling
Combinatie van twee cytostatica geeft een hogere responskans en langere
progressievrije- dan sequentiële behandeling, maar ook meer bijwerkingen. Toevoeging
van een derde middel levert geen extra overlevingswinst op, wel meer toxiciteit.
A1 Carrick 2005, Jones 2006
Na progressie onder eerstelijns chemotherapie is geen optimale keuze voor de volgorde van volgende
lijnen chemotherapie aan te geven. De keus tussen een combinatie van cytostatica, danwel
sequentiële toediening dient te worden gemaakt op grond van toxiciteit, kwaliteit van leven en kans op
remissie.
Intensieve chemotherapie
Dosisverhoging (met of zonder groeifactoren en eventueel met stamceltransfusie) toonde in een
aantal studies bij patiënten met gemetastaseerde ziekte hogere responspercentages maar geen
verlenging van de responsduur of overleving (Farquhar 2005). De morbiditeit nam echter wel toe.
Dosisescalatie moet dan ook alleen in studieverband worden toegepast. Dosisadherentie is echter ook
van belang bij behandeling van gemetastaseerde ziekte. Toepassing van groeifactoren is aangewezen
indien de kans op neutropene koorts 20% overstijgt (Aapro 2006, Smith 2006).
Conclusie
Niveau 2
Aanbeveling
Dosisverhoging (met of zonder groeifactoren en eventueel met stamceltransfusie) bij
patiënten met gemetastaseerde ziekte resulteert in hogere responspercentages maar
geeft geen verlenging van de responsduur of overleving.
A1 Farquhar 2005
Dosisescalatie dient niet buiten studieverband te worden toegepast.
10.2.3 Doelgerichte Therapie
Trastuzumab
15-25% van de mammacarcinomen toont overexpressie van het Her2 eiwit (Baselga 2000). Deze
patiënten komen in aanmerking voor behandeling met trastuzumab (Herceptin). Behandeling met
trastuzumab monotherapie resulteerde in fase II studies bij 10-20% van de intensief voorbehandelde
patiënten in een objectieve respons, met een responsduur van ± 9 maanden (Cobleigh 1999, Estrevez
2003). In de studie van Vogel et al. (2002) werd trastuzumab monotherapie gegeven als eerstelijns
behandeling. De kans op een respons was in deze studie ± 35% met een mediane responsduur van
meer dan 12 maanden. Op grond van fase II studies lijkt trastuzumab bovendien de effectiviteit van
diverse cytostatica te verhogen (Burstein 2001, Marty 2005, Slamon 2001). Combinaties van
trastzumab met paclitaxel, doxorubicine en docetaxel toonden een langere (progressie-vrije)
overleving in gerandomiseerde fase II/III studies (Slamon 2001, Chan 2007, Geyer 2006). Patiënten
met Her2 overexpressie (IHC3+ of FISH positief) komen in aanmerking voor behandeling met
trastuzumab, bij voorkeur in combinatie met chemotherapie. Patiënten die al anthracycline-bevattende
chemotherapie hebben gehad komen in aanmerking voor een combinatie van een taxaan en
trastuzumab. Combinatie met anthracyclines dient echter vermeden te worden vanwege de verhoogde
kans op cardiotoxiciteit.
- 188 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Combinatie van trastuzumab met andere middelen zoals vinorelbine lijkt eveneens effectiever dan
behandeling met deze middelen alleen (Bartsch 2007, Chan 2007). Behandeling met trastuzumab
monotherapie wordt niet aangeraden, maar wel kan de behandeling na voltooien van de cytostatische
kuren worden voortgezet. Of combinatie met een tweede- of derdelijns cytostatische therapie zinvol is
kan nog niet worden beoordeeld. Ziekteprogressie tijdens behandeling met trastuzumab uit zich
regelmatig door metastasen in het centraal zenuwstelsel, maar een effect van screening met een MRIcerebrum
of profylactische schedelbestraling is nog niet aangetoond.
De klein-moleculaire tyrosine-kinase remmer lapatinib, kan worden toegepast bij patiënten die
resistent zijn voor trastuzumab. In combinatie met capecitabine verlengt het de responsduur met
enkele aantal maanden (Geyer 2006). In deze studie traden symptomatische hersenmetastasen
minder vaak op in de met lapatinib behandelde onderzoeksarm.
Conclusies
Niveau 1
Niveau 1
Aanbeveling
Voor patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom met overexpressie (IHC3+)
van Her2 blijkt dat de combinatie van trastuzumab met een taxaan (zowel paclitaxel als
docetaxel) als eerstelijns therapie effectiever is.
A2 Chan 2007, Marty 2005, Slamon 2001
Toevoegen van trastuzumab aan taxane of vinorelbine bevattende chemotherapie in de
eerste lijn vergroot de kans op remissies, verlengt het ziektevrije interval en de
overleving bij patiënten met Her2 positieve tumoren.
A2 Chan 2007, Marty 2005, Slamon 2001
Voor patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom met overexpressie (IHC3+) van Her2
heeft de combinatie van trastuzumab met een taxaan (zowel paclitaxel als docetaxel) als eerste-lijns
therapie de voorkeur.
Bevacizumab
Bevacizumab is een monoclonaal antilichaam, gericht tegen de vasculaire endotheliale groeifactor
(VEGF). Hierdoor wordt de binding van VEGF aan de op het oppervlak van endotheelcellen
aanwezige VEGFR-1 (Flt-1) en VEGFR-2 (KDR) receptoren belemmerd. De verminderde activiteit van
VEGF belemmert de vorming van bloedvaten in tumoren waardoor de tumorgroei wordt vertraagd.
In combinatie met capecitabine is bevacizumab aanvankelijk onderzocht bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker als tweede- of derdelijns therapie (Miller 2005). De combinatie werd
vergeleken met capecitabine alleen. Hoewel combinatietherapie werkzamer was dan alleen
capecitabine (20 vs 9%) resulteerde dit niet in een significante verlenging van de progressievrije (4,9
vs 4,2 maanden) of gehele overleving (15,1 vs 14,5 maanden). Toegevoegd aan capecitabine na de
eerstelijnsbehandeling lijkt bevacizumab dus geen meerwaarde te hebben.
In een recente studie van Miller (2007) werd bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom, van
wie het merendeel Her2 negatief was, bevacizumab toegevoegd aan een wekelijks schema met
paclitaxel als eerstelijns behandeling. De mediane progressievrije overleving van patiënten behandeld
met bevacizumab en paclitaxel bedroeg respectievelijk 11,8 maanden, vs 5,9 maanden voor paclitaxel
alleen (Hazard Ratio 0,60 (p

Conclusie
Niveau 3
Aanbevelingen
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Toevoeging van bevacizumab aan wekelijks paclitaxel is effectiever dan behandeling
met paclitaxel alleen, en geeft een verdubbeling van de tijd tot progressie. Het effect
van bevacizumab in combinatie met docetaxel is nog onderwerp van studie.
B Miller 2007
Wanneer gekozen wordt voor wekelijks paclitaxel als eerstelijns palliatieve behandeling is het zinvol
bevacizumab hieraan toe te voegen.
10.3 Bisfosfonaten
Skeletmetastasen van een mammacarcinoom kunnen leiden tot pijn, hypercalciëmie, pathologische
fracturen en wervelfracturen met myelumcompressie. Door behandeling met intraveneuze
bisfosfonaten wordt het optreden van deze complicaties met ongeveer eenderde verminderd. Tevens
wordt het interval tot de volgende complicatie met een aantal maanden verlengd (Hillner 2003,
Theriault 1999, Kohno 2005, Rosen 2003, Pavlakis 2005). In meerdere studies is aangetoond dat
bisfosfonaten de kwaliteit van leven kunnen verbeteren en de progressievrije periode van het
mammacarcinoom verlengen (Hillner 2003). Studies die de effectiviteit van orale met intraveneuze
bisfosfonaten hebben vergeleken, ontbreken helaas nog. (Theriault 1999, Kohno 2005).
De bijwerkingen zijn in de regel mild. Ongeveer eenderde van de patiënten ervaart een acute reactie
binnen 2 dagen na toediening van intraveneuze bisfosfonaten, die 24 tot 48 uur verdwenen is,
bestaande uit koorts, griepachtige verschijnselen en botpijn. Bisfosfonaten mogen niet te snel
intraveneus toegediend worden en de nierfunctie dient regelmatig gecontroleerd te worden wegens de
kans op tubulusschade en nierinsufficiëntie (0,1-1%) (Hillner 2003). Een andere mogelijke bijwerking
van langdurig intraveneus toegediende bisfosfonaten, met name van zoledronaat en pamidronaat, is
osteonecrose van de kaak na tandheelkundige ingrepen Indien mogelijk dient een carieus gebit voor
het begin van behandeling of liefst binnen 1 à 2 maanden gesaneerd te worden (Woo 2006). Orale
bisfosfonaten kunnen met name gastrointestinale klachten geven, mede doordat inname voor de
maaltijd met water moet geschieden zonder andere medicatie (die vaak calciumlactaat als vulmiddel
bevat). Goede instructie voor inname is daarom van belang.
Onduidelijk is nog op welk moment men het beste met de behandeling kan starten. Daarnaast is
onbekend wat de optimale dosis, het optimale dosisinterval en de optimale duur van de behandeling
met bisfosfonaten is. Vooralsnog wordt aanbevolen te starten zodra botdestructie is aangetoond en
met de behandeling door te gaan tot de conditie van de patiënte ‘substantieel’ achteruit gaat (Pavlakis
2005, Body 2004).
Niveau 1
Aanbeveling
Bisfosfonaten verminderen de progressie en morbiditeit van botmetastasen.
A1 Hillner 2003, Pavlakis 2005
A2 Theriault 1999, Kohno 2005, Body 2004
Bij botmetastasering wordt behandeling met bisfosfonaten geadviseerd, zowel in combinatie met
hormonale- als met chemotherapie.
10.4 Behandeling van oudere of fragiele patiënten
Vooral bij cytostatische behandeling van oudere patiënten moet rekening worden gehouden met
verminderde orgaanfunctie. Gestoorde leverfuncties geven problemen met de afbraak en uitscheiding
van taxanen, (vooral bij verhoogde AF in combinatie met verhoogde transaminasen: anthracyclines,
vinorelbine en gemcitabine). Bij verhoogd bilirubine is zeker dosisreductie aangewezen. Het is nog
steeds controversieel of ook voor cyclofosfamide dosisaanpassing noodzakelijk is. Verminderde
nierfunctie (hetgeen bij ouderen ook bij een normale serum creatinine waarde het geval kan zijn) kan
problemen geven bij toediening van methotrexaat en capecitabine. Pleuravocht of ascites kunnen
vertraagde excretie van methotrexaat veroorzaken door ophoping van dit middel in deze derde ruimte
met toename van mucositis en myelotoxiciteit. De cardiotoxiciteit van anthracyclines kan worden
- 190 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
versterkt door de leeftijd, voorgaande bestraling, diabetes, hypertensie en voorgaande behandeling
(Mary 2007, Ryberg 2007). De maximale tolereerbare dosis van epirubicine lijkt in deze categorie
patiënten dan ook lager te zijn dan de gebruikelijke cumulatieve dosis van 900 mg/m 2 .
Conclusie
Niveau 2
Aanbeveling
Behandeling van oudere of fragiele patiënten met een gemetastaseerd
mammacarcinoom is complex: cardiotoxiciteit van anthracyclines, de leeftijd,
voorgaande bestraling, diabetes, hypertensie, gestoorde orgaanfunctie, co-medicatie en
voorgaande behandeling kunnen hierin een belangrijke rol spelen.
B Mary 2007, Ryberg 2007
De bespreking van het beleid van oudere of fragiele patiënten met een gemetastaseerd
mammacarcinoom is multidisciplinair van karakter. Overwogen kan worden de huisarts, de geriater, de
cardioloog en/of de psychiater te raadplegen.
10.5 Radiotherapie
Radiotherapie speelt een belangrijke rol bij de behandeling van metastasen van het
mammacarcinoom. Hierbij zijn zowel éénmalige als meer gefractioneerde bestralingen zeer effectief in
het verminderen of voorkomen van klachten. De belangrijkste indicaties voor palliatieve radiotherapie
zijn:
Pijnlijke skeletmetastasen of (dreigende) pathologische fracturen
Bij pijnlijke botmetastasering is radiotherapie de meest effectieve behandelingsmodaliteit; het
meerendeel van de patiënten ondervindt een significante afname van de pijn en bij 33-50% verdwijnt
de pijn zelfs volledig (Agarawal 2006, van der Linden 2004). In de meeste gevallen, ook bij patiënten
met een verwachte betere prognose (van der Linden 2006), kan volstaan worden met een eenmalige
bestraling (8Gy), die eventueel na verloop van tijd herhaald kan worden (Sze 2004). Bij grote,
osteolytische laesies met kans op een pathologische fractuur (van der Linden 2003) of
wervelmetastasen met myelumbedreiging wordt over het algemeen gekozen voor een hogere dosis
en dus een gefractioneerd schema (Koswig 1999). Bij (dreigende) pathologische fracturen wordt een
chirurgisch stabiliserende ingreep gecombineerd met postoperatieve radiotherapie om luxatie van het
osteosynthese materiaal door lokale tumorprogressie te voorkomen (Townsend 1995).
Hersen-/schedelbasismetastasen
Hersenmetastasen veroorzaken vaak ernstige, neurologische symptomen die de kwaliteit van leven
sterk doen afnemen.
Gestart wordt met hoge dosis dexamethason, waardoor het tumorgeïnduceerde oedeem en daarmee
de hersendruk verminderen. Indien hierdoor de neurologische conditie niet verbetert, is er veelal
sprake van neurologische schade en wordt er doorgaans afgezien van bestraling. In de overige
gevallen is radiotherapie de behandeling van eerste keus en leidt tot afname of stabilisatie van de
neurologische uitvalsverschijnselen, vermindering van dexamethason-afhankelijkheid en een beperkte
overlevingswinst (Bezjak 2002, Tsao 2005, Verhagen 2006). Bij hersenzenuwuitval door
schedelbasismetastasen is spoed radiotherapie geïndiceerd om irreversibele uitval te voorkomen.
In een klein percentage van de patiënten is er sprake van een solitaire hersenmetastase. Intensievere
behandeling kan leiden tot een significante verbetering van de overleving. Hierbij kan overwogen
worden om een metastasectomie te verrichten gecombineerd met postoperatieve radiotherapie (Tsao
2005). Overigens blijkt stereotactische bestraling een goed alternatief voor chirurgie te zijn (Akyurek
2007, Rades 2007).
Meningitis carcinomatosa
De behandeling kan bestaan uit radiotherapie op locaties die klinisch bedreigende verschijnselen
veroorzaken. Meestal betreft dit de gehele hersenen t/m de schedelbasis. Aangezien de
bloedhersenbarriere bij een meningitis carcinomatosa veelal niet functioneel meer is, is systemische
therapie ook mogelijk, afhankelijk van de conditie van de patiënte. Voor intrathecale therapie is
tegenwoordig geen indicatie meer wegens onvoldoende effectiviteit. Zie ook de richtlijn
leptomeningeale metastasen van solide tumoren (www.oncoline.nl).
- 191 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Epidurale myelum- of caudacompressie
Verschijnselen die duiden op epidurale myelumcompressie zijn een spoedindicatie voor radiotherapie.
Deze dient zo snel mogelijk gegeven te worden omdat het behandelingsresultaat sterk afhankelijk is
van de neurologische restfunctie en van de snelheid van het ontstaan van de neurologische klachten
(Rades 2002). Spoed neurochirurgisch/orthopedisch ingrijpen heeft de voorkeur bij myelum- of
caudacompressie (Patchell 2005). Het functieherstel is aanzienlijk gunstiger na neurochirurgisch
ingrijpen gevolgd door radiotherapie dan na radiotherapie alleen Echter, veel patiënten zijn in een te
slechte conditie om een operatie te ondergaan. Kortdurende radiotherapie is voor de meerderheid van
deze patiënten de behandeling van keuze. Indien de patiënte nog ambulant is, zal spoedradiotherapie
(24 uur) kunnen leiden tot herstel of stabilisatie van de neurologische uitvalsverschijnselen, bij
paraplegie zal een deel van de patiënten echter bedlegerig blijven (Rades 2006). Radiotherapie wordt
meestal gecombineerd met hoog gedoseerd dexamethason. Zie ook de richtlijn spinale epidurale
metastasen (www.oncoline.nl).
Tumorinfiltratie van plexus brachialis
Tumorinfiltratie van de plexus brachialis is meestal het gevolg van periclaviculaire
lymfkliermetastasering. Vroegtijdige diagnostiek is van belang om ernstige chronische pijnklachten en
neurologische uitval te voorkomen. Hooggedoseerde radiotherapie biedt een deel van de patiënten
goede palliatie van de pijn en voorkomt (verdere) neurologische uitval.
Orbita- en intraoculaire metastasen
Zowel orbita- als choroideametastasen vormen een indicatie voor radiotherapie: deze behandeling
heeft een gunstige invloed op de ptosis en oogbolbewegingen en leidt bij de meeste patiënten tot
afname van pijnklachten en herstel of behoud van de visus (Wiegel 2002).
Ulcererend of bloedend mammacarcinoom of metastasen
Radiotherapie heeft een gunstige invloed op ulcererende of bloedende primaire tumoren of op
metastasen in huid, subcutis of lymfeklieren. Niet zelden verandert een ulcererend tumorproces in een
schone, goed te verzorgen wond en is er op termijn sprake van een volledige re-epithelialisatie. Een
eenmalige dosis heeft een goed hemostatisch effect. Bij grote ulcererende gezwellen zal, afhankelijk
van de conditie van de patiënte, gekozen worden voor een hoger gedoseerd, gefractioneerd
bestralingsschema.
Levermetastasen
Bij pijnlijke levermetastasen kan een palliatieve bestraling in geselecteerde gevallen leiden tot afname
van pijn (Malik 2002).
Conclusies
Niveau 1
Niveau 1
Niveau 2
- 192 -
Radiotherapie is effectief ter palliatie van pijnklachten veroorzaakt door
skeletmetastasen.
A2 Agarawal 2006, van der Linden 2006, van der Linden 2004, Sze 2004
Een eenmalige dosis van 8 Gy en 6 x 4 Gy resulteert bij het merendeel van de
patiënten eenzelfde en aanzienlijke afname van de pijn.
A2 van der Linden 2006, Sze 2004
Radiotherapie kan verdere neurologische uitval als gevolg van hersenmetastasering
voorkomen, leiden tot functioneel herstel en tot een beperkte toename van de
overleving.
A2 Tsao 2005
B Bezjak 2002, Verhagen 2006

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Niveau 2
Niveau 3
Aanbevelingen
Radiotherapie kan verdere neurologische uitval als gevolg van epidurale
myelumcompressie voorkomen en leiden tot functioneel herstel. Bij patiënten met een
goede prognose kan neurochirurgisch/ orthopedisch ingrijpen overwogen worden.
A2 Patchell 2005
B Rades 2002, Rades 2006
Bij pijnlijke levermetastasen kan een palliatieve bestraling (in geselecteerde gevallen)
leiden tot afname van pijn.
B Malik 2002
Bij (pijn-) klachten op basis van metastasering dient altijd radiotherapie overwogen te worden. Dit
geldt voor metastasen in bijvoorbeeld hersenen, lymfeklieren, huid/subcutis, lever en skelet.
Dosis:
• Ter bestrijding van alleen pijnklachten veroorzaakt door skeletmetastasen heeft het geven van
een eenmalige dosis van bijvoorbeeld 8 Gy de voorkeur, bij andere indicaties heeft (in principe)
een gefractioneerd schema de voorkeur.
• Eenmalige palliatieve stereotactische bestraling van beperkte intracerebrale metastasering (1-3)
kan, indien beschikbaar, zeker overwogen worden.
Spoed (minder dan 24 uur na diagnose) radiotherapie is geïndiceerd bij aangetoonde epidurale
myelumcompressie (MRI) ter voorkoming van progressie van het neurologische klachten patroon en
kan leiden tot functioneel herstel.
• Bij patiënten met een goede prognose moet de combinatie met neurochirurgisch / orthopedisch
ingrijpen overwogen worden met een dosis van bijvoorbeeld 2 x 8 Gy (dag 1 en dag 8).
10.6 Behandeling van specifieke problemen
Extravasatie van anthracyclines
Infusie van dexrazoxane zo snel mogelijk na accidentele extravasatie van doxo/epirubicine is
aangewezen ter voorkoming van lokale necrose en ulceraties (Mouridsen 2007).
Pijnbestrijding
Als onderdeel van de palliatieve behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom speelt adequate
pijnbestrijding een grote rol, met name in het kader van verbetering van de kwaliteit van leven. Daar
dit niet ziektespecifiek is wordt verwezen naar leerboeken en literatuur hieromtrent.
Ascites
De ascitesvorming bij peritonitis carcinomatosa kan worden behandeld met ontlastende puncties.
Indien portale hypertensie een (mede) reden is voor de ascites vorming, kunnen, zoutbeperking en
diuretica (spironolacton met lisdiuretica) worden gegeven.
Pleuritis carcinomatosa
Na aanvullende diagnostiek, indien de diagnose gemetastaseerd mammacarcinoom vaststaat, kan
ontlastende punctie worden overwogen naast (wijziging van) systemische therapie. Bij snel
recidiverende of niet goed op systemische behandeling reagerende pleuraeffusie kan drainage met
pleurodese toegepast worden.
Pericarditis carcinomatosa
Pericardiocentese, eventueel gevolgd door pericardese of fenestratie.
10.7 Overige therapieën
Psychosociale ondersteuning
Het gegeven dat er bij gemetastaseerde ziekte geen curatie mogelijk is brengt veel angst en
- 193 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
onzekerheid met zich mee. Daarnaast kunnen de patiënten een scala van symptomen als pijn en
kortademigheid hebben die op zichzelf angst kunnen geven. Meestal is een patiënte al eerder met de
diagnose borstkanker geconfronteerd en betekent dit in feite nog slechter nieuws. Het
behandelingsteam dient hierop te anticiperen en mogelijkheden van begeleiding ter sprake te
brengen. De benadering en de zorg bij het gemetastaseerde mammacarcinoom zal overigens
overeenkomen met de benadering en de zorg in andere fasen van de ziekte (zie ook hoofdstuk 14).
Palliatieve fysiotherapie
Fysiotherapie in de palliatieve fase kan leiden tot het herwinnen van activiteiten bij patiënten in deze
fase. Na fysiotherapie kon een substantieel deel van de patiënten terugkeren naar de eigen woning,
omdat de toename in de mobiliteit en ADL-functies dit weer mogelijk maakte (Yoshioka 1994).
Conclusie
Niveau 3
Fysiotherapie in de palliatieve fase kan nuttig zijn om ADL-functies te herwinnen.
C Yoshioka 1994
Literatuur
• Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, Bohlius J, Crawford J, Ellis M European Organisation for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF)
Guidelines Working Party EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor
to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with
lymphomas and solid tumours. Eur J Cancer. 2006; 42: 2433-43
• Agarawal JP, Swangsilpa T, van der Linden Y, Rades D, Jeremic B, Hoskin PJ. The role of
external beam radiotherapy in the management of bone metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol)
2006;18(10):747-60.
• Akyurek S, Chang EL, Mahajan A, Hassenbusch SJ, Allen PK. Stereotactic radiosurgical
treatment of cerebral metastases arising from breast cancer. Am J Clin Oncol 2007;30(3):310-4.
• Bartsch R, Wenzel C, Altorjai G, Pluschnig U, Rudas M, Mader RM Capecitabine and trastuzumab
in heavily pretreated metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2007 ;25: 3853-8.
• Baselga J. Monoclonal antibodies directed at growth factor receptors. Ann Oncol 2000; 11: 187-90
• Bezjak A, Adam J. Symptom response after palliative radiotherapy for patients with brain
metastases. Eur J Cancer 2002;38(487):496.
• Biganzoli L, Cufer T, Bruning P, et al: Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and
cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: the European
Organization for Research and Treatment of Cancer 10961 multicenter phase III trial. J Clin Oncol
2002; 20: 3114-21.
• Bloom HJG, Richardson WW, Harries EJ. Natural history of untreated breast cancer (1805-1933);
comparison of untreated and treated cases according to histological grade of malignancy. BMJ
1962;2:213.
• Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, Lazarev A, Pecherstorfer M, Bell R, et al. Oral ibandronate reduces
the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results
from two randomized, placebo-controlled phase III studies. Br J Cancer. 2004;90:1133-7
• Bonneterre J, Thürliman B, Robertson JFR. Anastrozole vs tamoxifen as first-line therapy for
advanced breast cancer in 668 postmenopauzal women: results of the Tamoxifen or Arimidex
randomised group efficacy and tolerability study. J Clin Oncol 2000; 18: 3748-57.
• Bontenbal M, Creemers GJ, Braun HJ, de Boer AC, Janssen JT, Leys RB Phase II to III study
comparing doxorubicin and docetaxel with fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as
first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: results of a Dutch Community
Setting Trial for the Clinical Trial Group of the Comprehensive Cancer Centre. J Clin Oncol.
2005;23:7081-8
• Bontenbal M, de Wit R, Klijn JGM, Seynaeve C. Chemotherapie bij het gemetastaseerde
mammacarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 30: 1709 13.
• Burstein HJ, Kuter I, Campos SM, Gelmon RS, Tribou L, Parker LM et al. Clinical activity of
trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin
Oncol 2001; 19: 2722-30
• Carrick S, Parker S, Wilcken N, Ghersi D, Marzo M, Simes J. Single agent versus combination
chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD003372.
• Chan A. A review of the use of trastuzumab (Herceptin®) plus vinorelbine in metastatic breast
cancer Ann Oncol. 2007; 18: 1152-8
- 194 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Chan S, Romieu G, Huober J et al. Gemcitabine plus docetaxel (GD) versus capecitabine plus
docetaxel (CD) for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer (MBC) patients (pts): Results
of a European phase III study. J Clin Oncol 2005:23 (suppl 16):581
• Clark GM, McGuire WL. Steroid receptors and other prognostic factors in primary breast cancer.
Semin Oncol 1988; 15(suppl 1): 20-5.
• Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, Robert NJ, Scholl S, Fehrenbacher L, et al. Multinational
study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have
HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for
metastatic disease. J Clin Oncol 1999; 17: 2639-48
• Conte PF, Guarneri V, Bruzzi P, Prochilo T, Salvadori B, Bolognesi A, Concomitant versus
sequential administration of epirubicin and paclitaxel as first-line therapy in metastatic breast
carcinoma: results for the Gruppo Oncologico Nord Ovest randomized trial. Cancer.
2004;101:704-12
• Dickson RB, Lippman ME. Cancer of the breast; management of metastatic disease. In: Cancer
Principles and practice of Oncology deVita VT et al eds. Lippincott Raven, Philadelphia/New York
5th edition, 2000; pp: 1602-6.
• Ejlertsen B, Mouridsen HT, Langkjer ST, Andersen J, Sjöström J, Kjaer M; Scandinavian Breast
Group Trial (SBG9403. Phase III study of intravenous vinorelbine in combination with epirubicin
versus epirubicin alone in patients with advanced breast cancer: a Scandinavian Breast Group
Trial (SBG9403). J Clin Oncol. 2004;22: 2313-20.
• Ellis MJ, Hayes DF, Lippman ME. Treatment of metastatic breast cancer. In: Diseases of the
breast, eds Harris J et al. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2nd Ed., 2000; 749-97.
• Estevez LG, Seidman a. HER2-positive breast cancer. Incidence, prognosis, and treatment
options. Am J. Cancer 2003; 2:169-79.
• Falkson G, Gelman R, Falkson CI, Glick J, Harris J. Factors predicticy for response, time to
treatment failure and survival in women with metastatic breast cancer treated with DAVTH a
prospective ECOG study. J Clin Oncol 1991; 9: 2153-61.
• Falkson G, Gelman RS, Leone L, Falkson CL. Survival of premenopausal women with metastatic
breast cancer. Longterm follow up of Eastern Cooperative group and Cancer Leukemia Group B
studies. Cancer 1990; 66: 1621-9.
• Farquhar C, Marjoribanks J, Basser R, Hetrick S, Lethaby A High dose chemotherapy and
autologous bone marrow or stem cell transplantation versus conventional chemotherapy for
women with metastatic breast cancer Cochrane Database Syst Rev. 2005;:CD003142.
• Fossati R, Confalonieri C, Torri V, Ghislandi E, Penna A, Pistotti V et al. Cytotoxic and hormonal
treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomised trials
involving 31510 women. J Clin Oncol 1998; 16: 3439-60
• Frederick MG, Paulson EK, Nelson RC. Helical CT for detecting focal liver lesions in patients with
breast carcinoma: comparison of noncontrast phase, hepatic arterial phase, and portal venous
phase. J Comput Assist Tomogr 1997; 21: 229-35.
• Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, et al. Lapatinib plus
capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006;355 (26): 2733-43
• Ghersi D, Wilcken N, Simes J, Donoghue E. Taxane containing regimens for metastatic breast
cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2005 CD003366. Review.Piccart metaA JCO in press).
• Gibson LJ, Dawson CK, Lawrence DH, Bliss JM. Aromatase inhibitors for treatment of advanced
breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1): CD003370
• Giordano SH, Buzdar AU, Smith TL, Kau SW, Yang Y, Hortobagyi GN. Is breast cancer survival
improving? Cancer. 2004; 100(1):44-52.
• Greenberg P, Hortobagyi G, Smith T, Ziegler L, Frye K, Buzdar A. Long-term follow-up of patients
with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin
Oncol 1996;14: 2197-205.
• Hamaoka T, Madewell JE, Podoloff DA, Hortobagyi GN, Ueno NT. Bone imaging in metastatic
breast cancer.J Clin Oncol. 2004 Jul 15;22(14):2942-53.
• Harris L, Fritsche H, Mennel R Norton R, Ravdin P, Taube S et al. American Society of Clinical
Oncology 2007 Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Breast Cancer J
Clin Oncol 2007, 33: 5287-312
• Hayes DF, Henderson IC, Shapiro CL. Treatment of metastatic breast cancer: present and future
prospects. Semin Oncol 1995; 22: 5-19.
• Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski T, Gralow J, Yee GC, Janjan NA et al. American Society of
Clinical Oncology 2003 Update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women
- 195 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
with breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 4042-57.
• Howell A, Robertson JF, Abram P, Lichinitser MR, Elledge R, Bajetta E, et al. Comparison of
fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal
women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomised
trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1605-13.
• HT Mouridsen, SW Langer, J Buter, H Eidtmann, G Rosti, M de Wit: Treatment of anthracycline
extravasation with Savene (dexrazoxane): results from two prospective clinical multicentre studies
Ann Oncol. 2007; 18: 546-50
• Jassem J, Pienkowski T, Pluzanska A, et al. Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil,
doxorubicin and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer:
Final results of a randomized phase III multicenter trial. J Clin Oncol 2001; 19:1707-15.
• Jones D, Ghersi D, Wilcken N Addition of drug/s to a chemo-therapy regimen for metastatic breast
cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD003368.
• Jones SE, Erban J, Overmoyer B et al. Randomized phase III study of docetaxel compared with
paclitaxel in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:5542–5551.
• Keller AM, Mennel RG, Georgoulias VA, Nabholtz JM, Erazo A, Lluch A randomized phase III trial
of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women
with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2004;22: 3893-901.
• Kerbrat P, Roche H, Bonneterre J, Veyret C, Lortholary A, Monnier A,; French adjuvant Study
Group. Epirubicin-vinorelbine vs FEC100 for node-positive, early breast cancer: French Adjuvant
Study Group 09 trial. Br J Cancer. 2007;96: 1633-8.
• Klijn JGM, Blamey RW, Boccardo F, Tominaga T, Duchateau L, Sylvester R on behalf of the
Combined Hormone Agents Trialists’ Group. Combined tamoxifen and LHRH-agonist versus
LHRH-agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four
randomised trials. J Clin Oncol 2001; 19: 343-53.
• Kohno N, Aogi K, Minami H, et al. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications
compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: A
randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2005; 23:3314-21.
• Koswig S, Budach V. [Remineralization and pain relief in bone metastases after different
radiotherapy fractions (10 x 3 Gy vs. 1 x 8 Gy). A prospective study]. Strahlenther Onkol 1999
Oct;175 (10):500-8.
• Langley RE, Carmichael J, Jones AL, Cameron DA, Qian W, Uscinska B, Phase III trial of
epirubicin plus paclitaxel compared with epirubicin plus cyclophosphamide as first-line
chemotherapy for metastatic breast cancer: United Kingdom National Cancer Research Institute
trial AB01. J Clin Oncol. 2005;23 :8322-30
• Layer G, Steudel A, Schuller H, van Kaick G, Grunwald F, Reiser M, et al. MRI to detect bone
marrow metastases in the initial staging of small cell lung carcinoma and breast carcinoma.
Cancer 1999; 85: 1004-910.
• Lonning PE, Bajetta E, Murray R, Tubania-Hulin M, Eisenberg PD, Mickiewicz E, et al. Activity of
exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatise inhibitors: a phase
II trial. J Clin Oncol 2000; 18: 2234-44
• Lück HJ, Thomssen C, Untch, et al: Multicentric phase III study in first line treatment of advanced
metastatic breast cancer (ABC): epirubicin/paclitaxel (ET) vs epirubicin/cyclophosphamide (EC): A
study of the AGO Breast Cancer Group. Proc Am Soc Clin Oncol 19:73a, 2000 (abstr 280)
• Mackey JR, Paterson A, Dirix LY, et al: Final results of the phase III randomized trialcomparing
docetaxel (T), doxorubicin (A) and cyclophosphamide (C) to FAC as first-line chemotherapy (CT)
for patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 21:35a, 2002
• Malik et al, External-beam radiotherapy in the management of liver metastases,Semin Oncol
2002, 29:196-201)
• Martín M, Ruiz A, Muñoz M, Balil A, García-Mata J, Calvo L Gemcitabine plus vinorelbine versus
vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with
anthracyclines and taxanes: final results of the phase III Spanish Breast Cancer Research Group
(GEICAM) trial. Lancet Oncol. 2007; 8: 219-25.
• Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L, Tubiana-Hulin M, et al. Randomized
phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with
human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as firstline
treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005; 23:4265-74
• Mary C. Pinder MC, Duan Z, Goodwin JS, Hortobagyi GN, Giordano SH. Congestive Heart Failure
in Older Women Treated With Adjuvant Anthracycline Chemotherapy for Breast Cancer J Clin
- 196 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Oncol, 2007, 25,: 3808-3815
• Mauri D, Pavlidis N, Polyzos NP, Ioannidis JP Survival with aromatase inhibitors and inactivators
versus standard hormonal therapy in advanced breast cancer: meta-analysis. J Natl Cancer Inst.
2006;98(18):1285-91.
• Miles, D., G. von Minckwitz, and A. D. Seidman. Combination versus sequential single-agent
therapy in metastatic breast cancer. Oncologist. 2002; 7: 13-9
• Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for
metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 26: 2666-2676.2.
• Miller KD, Chap LI, Holmes FA, Cobleigh MA, Marcom PK, Fehrenbachr et al. Randomized phase
III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in pts with previously
treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23, 792-9
• Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, Perez-Carrion R, Boni C, Monnier A et al. Superior efficacy
of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced
breast cancer. Results of a phase III study of the international letrozole Breast Cancer Group. J
Clin Oncol 2001; 19: 2596-606.
• Muss HB, Case LD, Atkins JN, Bearden JD, Cooper MR, Cruz JM, et al. Tamoxifen versus highdose
oral medroxyprogesterone acetate as initial endocrine therapy for patients with metastatic
breast cancer: a Piedmont Oncology Association study. J Clin Oncol 1994; 12: 1630-8.
• N Yamamoto, T Watanabe, N Katsumata, Y Omuro, M Ando, H Fukuda, et al. Construction and
validation of a practical prognostic index for patients with metastatic breast cancer J Clin Oncol
1998, 14; 2401-08
• Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, Harwin W, Burton G, Mangalik A, et al. Anastrozole is superior
to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of
a North American multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2000; 18: 3758-3767.
• Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, et al: Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin
and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a
randomized, multicenter phase III trial. J Clin Oncol 21:968-975, 2003
• Namer M, Soler-Michel P, Turpin F, Chinet-Charrot P, de Gislain C, Pouillart P, et al. Results of a
phase III prospective, randomised trial, comparing mitoxantrone and vinorelbine (MV) in
combination with standard FAC/FEC in front-line therapy of metastatic breast cancer. Eur J
Cancer. 2001;37: 1132-40
• Nishimura R, Nagao K, Miyayama H, Yasunaga T, Asao C, Matsuda Y, et al. Diagnostic problems
of evaluating vertebral metastasis from breast cancer with a higher degree of malignancy. Cancer
1999; 85: 1782-8
• O’Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel
combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: Phase III
trial results. J Clin Oncol 2002;20:2812–2823.
• O'Brien ME, Wigler N, Inbar M, Rosso R, Grischke E, Santoro A Reduced cardiotoxicity and
comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX/Doxil)
versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol.
2004;15: 440-9
• Osborne CK, Pippen J, Jones SE, Parker LM, Ellis M, Come S, et al. Double-blind, randomised
trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal
women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North
American trial. J Clin Oncol 2002; 20: 3386-95.
• Paridaens R, Therasse P, Dirix L, Beex L, Piccart M, Cameron D. First-line hormonal treatment
for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients- A
randomized – phase III trial of the EORTC Group. 4th European Breast Cancer Conference,
Hamburg, 15-18 March, 2004, abstract
• Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Payne R, Saris S, Kryscio RJ, Mohiuddin M, Young B Direct
decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by
metastatic cancer: a randomised trial. Lancet. 2005 26; 366 :643-8.
• Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer. The Cochrane Database
of Systematic Reviews 2005, Issue 3. CD003474.pub2. DOI: 10.1002/ 14651858. CD003474.
• Piccart-Gebhart MJ, Burzykowski T, Buyse M, Sledge G, Carmichael J, Luck HJ et al. Effect of
taxanes in combination with anthracyclines as first line therapy of patients with metastatic breast
cancer. J Clin Oncol 2007, in press.
• Rades D, Bohlen G, Pluemer A, Veninga T, Hanssens P, Dunst J, et al. Stereotactic radiosurgery
alone versus resection plus whole-brain radiotherapy for 1 or 2 brain metastases in recursive
- 197 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
partitioning analysis class 1 and 2 patients. Cancer 2007;109(12):2515-21.
• Rades D, Heidenreich F, Karstens JH. Final results of a prospective study of the prognostic value
of the time to develop motor deficits before irradiation in metastatic spinal cord compression. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(4):975-9.
• Rades D, Veninga T, Stalpers LJ, Schulte R, Hoskin PJ, Poortmans P, et al. Prognostic factors
predicting functional outcomes, recurrence-free survival, and overall survival after radiotherapy for
metastatic spinal cord compression in breast cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2006;64(1):182-8.
• Reynolds HY. Diagnostic and management strategies for diffuse interstitial lung disease. Review.
Chest 1998; 113: 192-202.
• Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey J, et al. Long-term efficacy and
safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal
complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized,
double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 2003; 98:1735-44
• Rutgers EJTh, van Slooten EA, Kluck HH. Follow-up after treatment of primary breast cancer. Br J
Surg 1989; 76: 187-90.
• Ryberg M, Nielsen DL, Cortese G, Nielsen P, Andersen PK, Skovsgaard T et al. Epirubicin cardiac
toxicity: A retrospective analysis of 1097 pts treated for metastatic breast cancer. Proceedings of
Am Soc Clin Oncol 2007, 25, 18S, A1029.
• Seidman AD, Berry D, Cirrincione C et al. CALGB 9840: phase III study of weeklypaclitaxel via 1hour
infusion versus standard 3h infusion every third week intreatment of metastatic breast
cancer, with trastuzumab for HER2 positivemetastatic breast cancer and randomized for
trastuzumab in HER2 normalmetastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Onc 2004;22 (Sup 14S)
• Seidman AD, O'Shaughnessy J, Misset JL Single-agent capecitabine: a reference treatment for
taxane-pretreated metastatic breast cancer? Oncologist. 2002;7 Suppl 6:20-8
• Sheafor DH, Frederick MG, Paulson EK, Keogan MT, DeLong DM, Nelson RC. Comparison of
unenhanced, hepatic arterial-dominant, and portal venous-dominant phase helical CT for the
detection of liver metastases in women with breast carcinoma. AJR 1999; 172: 961-8.
• Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Pharm D et al. Use of chemotherapy
plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpress HER2. N
Engl J Med 2001; 344: 783-92.
• Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, et al.: Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the
combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer:
an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol 21 (4): 588-92, 2003.
• Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L, 2007 update of
recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical
practiceguideline.J Clin Oncol. 2006; 24: 3187-205.
• Sparano JA, Wang M, Martino S et al. Jones V, Perez E, Saphner T, et al. Phase III study of
doxorubicin-cyclophosphamide followed by paclitaxel or docetaxel given every 3 weeks or weekly
in patients with axillary node-positive or high-risk node-negative breast cancer: results of North
American Breast Cancer Intergroup Trial E1199 Proceedings of ASCO 2007, 25, 18S, Abstr 516.
• Tabernero J, Climent MA, Lluch A et al. A multicenter, randomised phase II study of weekly or 3weekly
docetaxel in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2004; 15: 1358–1365
• Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN, Leff R, Gluck S, Stewart JF, et al. Pamidronate reduces
skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: a randomized,
placebo-controlled tial. J Clin Oncol 1999; 17: 846-54.
• Townsend PW, Smalley SR, Cozad SC, Rosenthal HG, Hassanein RE. Role of postoperative
radiation therapy after stabilization of fractures caused by metastatic disease. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1995 Jan 1;31(1):43-9.
• Tsao MN, et al. Radiotherapeutic management of brain metastases: a systematic review and
meta-analysis. Cancer Treat Rev 2005;31(4):256-73.
• Tubiana-Hulin M, Bonneterre J, Bougnoux P, et al: Better survival with epirubicin-docetaxel (ET)
combination as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer (MBC): Final
results of a phase II randomized study. Proc Am Soc Clin Oncol 22:46, 2003 (abstr 182)
• van der Linden YM, Kroon HM, Dijkstra PD, Lok JJ, Noordijk EM, Leer JWH, et al. Simple
radiographic parameter predicts fracturing in metastatic femoral bone lesions: results from a
randomized trial. Radiother Oncol 2003;69:21-31.
• van der Linden YM, Lok JJ, Steenland E, Martijn H, Houwelingen JC, Leer JWH, et al. Single
fraction radiotherapy is efficacious: a further analysis of the Dutch Bone Metastasis Study
- 198 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
controlling for the influence of retreatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59(2):528-37.
• van der Linden YM, et al. Patients with a favourable prognosis are equally palliated with single and
multiple fraction radiotherapy: results on survival in the Dutch Bone Metastasis Study. Radiother
Oncol 2006;48:245-53.
• Verhagen EH, Taphoorn MJ. Richtlijn hersenmetastasen. Utrecht, VIKC; 2006.
• Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L et al. Efficacy and
safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic
breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 719-26.
• Wai Man Sze, Mike S, Ines H, Malcolm M. Palliation of metastatic bone pain: single fraction
versus multifraction radiotherapy - a systematic review of the randomised trials. Cochrane
Database Syst Rev 2004; CD004721.
• Wiegel T et al. (2002): External beam radiotherapy of choroidal metastases – final results of a
prospective study of the German Cancer Society (ARO 95–08). Radiother Oncol 64: 13–18
• Wilkins E, Head J, Burke J. Pulmonary resection for metastatic neoplasms in the lung. Experience
at the Massachusetts general hospital. Am J Surg 1978; 135: 480-3.
• Woo S-B, Hellstein JW, Kalmar JR. Systematic review: Bisphosphonates and osteonecrosis of the
jaws. Ann Int Med 2006; 144:753-61.
• Wood WC, Muss HB, Solin LJ, Olopade OI. Malignant tumors of the breast. In: DeVita VT Jr,
Hellman S, Rosenberg SA. Cancer Principles and Practice of Oncology, 7th ed, 2005; 1415-1478
• Yoshioka H. Rehabilitation for the terminal cancer patient. Am J Phys Med Reh 1994; 73: 199-206
- 199 -

HOOFDSTUK 11: CONTROLE NA BEHANDELING
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Inleiding
Controle na behandeling van een primair mammacarcinoom beschrijft de zorg voor patiënten in de
periode die begint na voltooien van de behandeling van het primaire mammacarcinoom, dus inclusief
adjuvante chemo- en radiotherapie. Begeleiding tijdens trastuzumab hoort bij de internist-oncoloog,
die voor de duur van de behandeling ook de follow-up invult. Begeleiding tijdens enkel adjuvante
hormonale therapie is strictu sensu geen onderdeel van de follow-up, maar valt onder de zorg die in
het kader van de controle na behandeling aan patiënten wordt geboden (zie ook hoofdstuk 6).
Controle na behandeling van primair mammacarcinoom heeft in theorie drie motieven.
11.1. Detectie van recidief ziekteactiviteit
11.1.1. Locoregionaal recidief
11.1.2. Metastasen op afstand
11.2. Detectie van een 2e primaire tumor
11.3. Zorg voor de patiënte
11.3.1. Specifieke problemen
11.3.2. betekenis van follow-up bezoeken
11.1 Detectie van recidief ziekteactiviteit
Vroegtijdige opsporing van het locoregionale recidief lijkt samen te hangen met een betere overleving
van patiënten met een eerder doorgemaakt mammacarcinoom.
11.1.1. Locoregionaal recidief
De kans op het ontwikkelen van een locoregionaal recidief na primaire behandeling is vooral
afhankelijk van het stadium van de oorspronkelijke ziekte en bij mammasparende behandeling (MST)
ook van de leeftijd. Een factor die zowel na MST als na mastectomie tot een verhoogde kans op een
locoregionaal recidief leidt is de aanwezigheid van angio-invasieve groei; het risico is in beide groepen
ongeveer tweemaal hoger wanneer hiervan sprake is (Voogd 2001). Factoren die uitsluitend na MST
bepalend zijn voor een verhoogde kans op een locoregionaal recidief zijn de aanwezigheid van een
uitgebreide in situ component, in het bijzonder bij een irradicale verwijdering van de tumor, en een
leeftijd beneden de 40 jaar bij diagnose (Voogd 2001, Arriagada 2005). Adjuvante systemische
therapie reduceert de kans op een locoregionaal recidief met circa 50% (Rose 1989, Haffty 1991,
Levine 1992, Haffty 1994, Park 2000, Buchholz, 2001, van der Leest 2007). Bij vrouwen boven de 40
jaar bedraagt het risico minder dan 10% na 10 jaar (Elkhuizen 1998, Bartelink 2007). In een niet
gerandomiseerde retrospectieve analyse van EORTC trialdata werd een locoregionaal recidief bij
5,9% van de patiënten die een GRM ondergingen gedocumenteerd tegenover 10,8% van de patiënten
die mammasparend werden behandeld (van der Hage 2003). Als in eerdere meta-analyses werd geen
effect op overleving gezien (Morris 1997, van der Hage 2003).
Het 5-jaars locoregionaal recidiefpercentage voor het “locally advanced mammacarcinoom” is na
behandeling met een combinatie van chemotherapie, radiotherapie en vrijwel altijd ook met chirurgie
20-30% (Piccart 1988, Merajver 1997). Ongeveer 60% van de locoregionale recidieven na een GRM
treedt op binnen drie jaar, hoewel recidieven ook na vele jaren nog worden waargenomen (Jager
1999). Na MST lijkt de kans op een locoregionaal recidief op langere termijn (na ongeveer 7 jaar) een
tweede piek te vertonen (Recht 1988). De suggestie wordt gewekt dat deze late locoregionale
recidieven berusten op tweede primaire tumoren (Kurtz 1990).
De kans op een locoregionaal recidief is omgekeerd evenredig met de leeftijd ten tijde van de primaire
diagnose, na het 75 e levensjaar is het zeer zeldzaam. De kans op een locoregionaal recidief is voor
vrouwen die voor hun 40 e levensjaar een eerste mammacarcinoom hadden twee tot vier keer zo groot
in vergelijking met vrouwen die borstkanker kregen boven het 50 e jaar (Elkhuizen 1998, Bartelink
2007, van der Leest 2007).
Zowel na MST als na GRM treedt tweederde van de locoregionale recidieven geïsoleerd op; dat wil
zeggen: zonder gelijktijdige metastasering op afstand (Jager 1999, Rangan 2000). Ondanks een
adequate behandeling manifesteren zich echter bij 60% van de patiënten op termijn toch metastasen
op afstand (Recht 1988, van Tienhoven 1999).
Aanvankelijk werd gedacht dat de prognose van een recidief in de borst na MST beter was dan die
van een thoraxwandrecidief na GRM, maar dit is niet het geval (Whelan 1994, van Tienhoven 1999).
- 200 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Een langer interval tussen de oorspronkelijke behandeling en het optreden van het recidief is positief
gecorreleerd met een gunstige prognose van salvage behandeling. Daarnaast wordt ook de
grootte/uitbreiding van het locoregionale recidief als prognostische factor genoemd (Haffty 1991, van
Tienhoven 1999). Met name het laatste pleit voor een beleid dat streeft naar detectie van het
locoregionale recidief in een zo vroeg mogelijke fase. In hoeverre een langdurige routinematige followup
(na 5 jaar jaarlijks een klinisch borstonderzoek en mammografie) hiertoe een garantie biedt is niet
bekend. Hoewel borstzelfonderzoek niet bijdraagt aan een reductie van borstkankersterfte in het
algemeen, wordt “breast awareness” gepropageerd als middel om meer controle over de aan de eigen
borst gerelateerde gezondheidstoestand te krijgen (McCready 2005). Na MST kan zelfonderzoek en
mammografisch onderzoek problematisch zijn, als gevolg van littekenretractie of bestraling. Toch
wordt eenderde van de locoregionale recidieven door de patiënte zelf bemerkt [Montgomery, 2007].
Het detectiepercentage van jaarlijks mammografie ligt tussen 30 en 50%. In combinatie met periodiek
klinisch borstonderzoek en aanvullend echografisch onderzoek kan dit percentage oplopen tot 85%, in
een review van Montgomery et al. (2007) toont de bijdrage van het klinisch borstonderzoek wel een
dalende tendens (Drew 1998, Kramer 1998).
MRI is de meest sensitieve onderzoeksmethode om een recidief in de borst op te sporen, en heeft
tevens als voordeel, dat het in staat is met grote zekerheid niet-aankleurend littekenweefsel van een
aankleurend recidief te onderscheiden. Deze methode is echter in dit verband niet kosteneffectief.
Voor routinescreening blijft de combinatie mammografie en klinisch borstonderzoek derhalve de
strategie van keuze, waarbij in probleemgevallen een MRI geadviseerd wordt (Mumtaz 1997, Warren
2002).
Een (thoraxwand)recidief na GRM wordt in het algemeen niet door de patiënte zelf, maar door de
controlerend arts ontdekt m.b.v. lichamelijk onderzoek (lokale gebied en lymfklierstations). Specifieke
beeldvorming of laboratoriumonderzoek heeft geen toegevoegde waarde in de vroegdetectie ervan
(Rutgers 1989). Een axillair recidief wordt ook meestal middels lichamelijk onderzoek door de arts
gevonden, en niet door de patiënte (Montgomery, 2007).
Conclusies
Niveau 2
Niveau 3
Niveau 3
Ofschoon ⅔ van de locoregionale recidieven zich presenteert als geïsoleerde ziekte,
blijkt dat ondanks een in opzet curatieve behandeling ervan bij 60% van de patiënten
alsnog metastasen op afstand optreden.
B Recht 1988, van Tienhoven 1999
De grootte/uitbreiding van het locoregionale recidief wordt als belangrijke prognostische
factor beschreven. Dit suggereert dat vroege detectie van belang kan zijn voor de
prognose.
C Haffty 1991, van Tienhoven 1999
Voor detectie van het locoregionaal recidief blijft de combinatie mammografie en
klinisch borstonderzoek de strategie van keuze, in probleemgevallen wordt MRI
geadviseerd.
C Mumtaz 1997, Belli 2002, Warren 2002
11.1.2. Metastasen op afstand
Het risico op het ontwikkelen van afstandsmetastasen is gecorreleerd aan het primaire ziektestadium
(T en N stadium) en wordt in gunstige zin beïnvloed door de behandeling van het primaire
mammacarcinoom (chirurgie, radiotherapie, adjuvante systemische therapie). In het algemeen treden
25% van de afstandsmetastasen pas op meer dan 5 jaren na de primaire diagnose, hetgeen zelfs
hoger kan zijn bij de patiënten die ook nog adjuvante hormonale therapie krijgen.
Het manifest worden van metastasen op afstand in de follow-up periode betekent dat de ziekte niet
meer gecureerd kan worden (Harris 1986, Harris 1998). De overleving van patiënten met
detecteerbare asymptomatische afstandsmetastasen bleek gelijk aan die van een groep patiënten die
symptomatische ziekte had (Joseph 1998). Er zijn drie retrospectieve studies die een overlevingswinst
aantoonden wanneer systemische ziekteactiviteit asymptomatisch ontdekt werd. Dit berust echter
waarschijnlijk op een lead time bias in plaats van op het effect van vroege behandeling.
- 201 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Drie recente reviews concluderen dat de overleving en kwaliteit van leven niet beïnvloed werden door
de intensiteit van follow-up en wie de follow-up uitvoert. Patiënten waarderen follow-up wel, maar
geven aan grote psychologische druk te ervaren rondom follow-up bezoeken, onafhankelijk van wie
de follow-up uitvoert en waar dit plaatsvindt (Vaittinen 2000, Collins 2004). De conclusie van de
reviews is dat intensieve follow-up met routine aanvullend laboratorium- en beeldvormend onderzoek
niet is geïndiceerd na primaire en adjuvante behandeling.
Conclusie
Niveau 1
Van intensieve follow-up (middels laboratorium- en standaard beeldvormend
onderzoek) met de bedoeling asymptomatische afstandsmetastasen op te sporen is
geen overlevingsvoordeel te verwachten.
A2 Emens 2003, Collins 2004, Hayes 2007
11.2 Detectie van een 2e primaire tumor
De kans op het ontstaan van een contralateraal mammacarcinoom varieert van 4 tot 8 per 1000
vrouwen per jaar (0,4-0,8%). De kans is hoger naarmate de leeftijd bij diagnose van het eerste
mammacarcinoom lager is, wanneer de eerste tumor van het lobulaire type is en wanneer er sprake is
van een positieve familieanamnese en/of genetische predispositie (Storm 1986, Vaittinen 2000). In het
algemeen geldt dat vrouwen bij wie het eerste mammacarcinoom wordt vastgesteld voor het 45e
levensjaar een kans hebben van 25% dat er voor het 75e jaar een tumor in de contralaterale borst
manifest wordt. Waarschijnlijk betreft dit grotendeels een subgroep met een familiaire/genetische
predispositie.
Immers, bij vrouwen met een BRCA1 of BRCA2 mutatie, die al eerder voor borstkanker zijn
behandeld, is het risico op tweede primaire tumor significant verhoogd (Kirova 2005). In vroege
studies werd gerapporteerd dat het risico voor een BRCA1/2 mutatiedraagster om tijdens het leven
(CLTR = Cumulatief Life Time Risico) een contralateraal mammacarcinoom te ontwikkelen 50-65%
bedroeg. Uit een recentere, retrospectieve studie blijkt de jaarlijkse incidentie van een contralateraal
mammacarcinoom bij BRCA1/2 mutatiedraagsters ongeveer 3% per jaar te bedragen (Brekelmans
2007). Het CLTR op het krijgen van een contralateraal mammacarcinoom in deze groep wordt echter
ook meebepaald door de leeftijd van optreden van het primaire mammacarcinoom, en is hoger als het
primaire carcinoom op jonge leeftijd optreedt. Bij BRCA1 mutatiedraagsters die al voor
mammacarcinoom waren behandeld was, na een follow-up van 10 jaren, het percentage
contralaterale mammatumoren 40% bij de vrouwen die mammacarcinoom ontwikkelden onder de 50
jaar versus 12% bij vrouwen die mammacarcinoom ontwikkelden boven de 50 jaar (Verhoog 2000).
Het risico loopt lang door: in de groep die een primair mammacarcinoom krijgt tussen 51-60 jaar is het
risico na 5 jaar 4%, na 10 jaar 15% (Berns 2001), of na 5 jaar 17% en na 10 jaar 30% (Metcalfe 2004).
Het exacte risico op een tweede primaire tumor bij een patiënte uit een belaste familie (zonder
aangetoonde BRCA1/2 mutatie) is nog onvoldoende duidelijk, mede omdat dit een heterogene
patiëntengroep betreft. Brekelmans et al. (2007) vonden geen significant verhoogd risico bij vrouwen
uit non-BRCA1/2 families versus sporadische mammacarcinoompatiënten, indien gematcht werd op
leeftijd ten tijde van de diagnose (resp. 1% vs 0,7% per jaar).
Moderne radiotherapietechnieken lijken de kans op contralateraal mammacarcinoom niet significant te
verhogen (Obedian 2000). Of dit ook geldt voor de subgroep jonge vrouwen met een
familiaire/genetische predispositie is vooralsnog onvoldoende duidelijk. Recente retrospectieve
gegevens laten zien dat jonge vrouwen en des te meer in het geval van een familiaire belasting een
verhoogd risico hebben op een tweede primaire tumor na MST.
Zowel chemotherapie (Bernstein 1992, Broet 1995) als de adjuvante hormonale therapie (tamoxifen,
aromataseremmers) reduceren de kans op een tweede primaire tumor met ongeveer 30%-40%
(EBCTCG,1998). Een dergelijke risicoreductie door de adjuvante therapie geldt ook voor de
genmutatiedraagsters, hoewel er geen data uit grote prospectieve studies beschikbaar zijn.
Jaarlijks mammografie, in aanvulling op het klinisch borstonderzoek, draagt bij aan de vroegtijdige
diagnose van het tweede primaire carcinoom en een betere prognose (Mellink 1991, Kaas 2001). Bij
oudere patiënten (> 60 jaar) lijkt het gerechtvaardigd om na een ziektevrij interval van tenminste 10
jaar het mammografie-interval te verruimen naar twee jaar (Kaas 2001). Als de primaire chirurgische
tumor behandeling bestond uit een GRM kan die mammografische controle via het BOB worden
georganiseerd (zie hoofdstuk 1.3.3).
Bij patiënten boven de 75 jaar met een ziektevrij interval van tenminste 5 jaar kan bij bestaande comorbiditeit
worden besloten van verdere mammografische controle af te zien, omdat preventief
beeldvormend onderzoek op deze leeftijd niet aan de eis van sterftereductie met behoud van een
- 202 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
redelijke balans tussen voor- en nadelen kan voldoen (Boer 1995).
Conclusie
Niveau 2
Mammografie en mogelijk ook klinisch borstonderzoek dragen bij aan een vroegtijdige
diagnose van tweede primaire mammatumoren (geldend voor de algemene populatie).
B Mellink 1991, Robinson 1993, Roubidoux 1995, Kaas 2001
Overwegingen
Op grond van de beschikbare data uit genoemde studies is in Nederland beslist dat mutatiedraagsters
in aanmerking komen voor een jaarlijks MRI onderzoek, naast de jaarlijkse mammografie (zie ook
hoofdstuk 1.1.5 en 1.3.2 tabel 4). Dit screeningsschema moet vanzelfsprekend worden gecontinueerd
als patiënte een primair mammacarcinoom heeft ontwikkeld.
11.3 Zorg voor de patiënte
Patiënten met mammacarcinoom worden geconfronteerd met verwerkingsproblematiek. Bovendien
kunnen klachten die specifiek aan de therapie zijn gerelateerd en als bijwerkingen daarvan geduid
worden om verzorging vragen. Ten aanzien van de bijwerkingen op de korte en lange termijn en de
aandachtspunten bij adjuvante therapie met trastuzumab en hormonaal actieve medicijnen wordt
verwezen naar hoofdstuk 6. Ten aanzien van algemene fysieke problemen en psychosociale zorg
wordt verwezen naar hoofdstuk 14.
11.3.1.Specifieke problemen
Hormonale suppletietherapie
Indirect bewijs voor het afwijzen van hormonale substitutie therapie (HST) aan patiënten die een in
opzet curatieve behandeling voor primair mammacarcinoom ondergingen is gelegen in de
bevindingen dat HST bij gezonde vrouwen het risico op het ontstaan van mammacarcinoom verhoogt,
met name wanneer oestrogeen-progestageen combinaties worden gebruikt (Chlebowski 2003). Het
hardste argument tegen het gebruik van HST is de bevinding uit recent gerandomiseerd onderzoek
dat voor vrouwen die in opzet curatief werden behandeld voor mammacarcinoom HST de kans op een
recidief verhoogt (Holmberg 2004).
Dit laat onverlet dat menopauzale klachten een aanzienlijke inbreuk kunnen maken op de kwaliteit van
leven. Dergelijke klachten dienen tijdens de follow-up dan ook steeds bespreekbaar gemaakt te
worden. Zorgvuldige afweging, mèt de patiënte, van de ernst van de klachten en de voor de betrokken
situatie specifieke risico’s van interventies moeten tot oplossingen leiden die toegesneden kunnen zijn
op de specifieke klacht. HST is overigens in combinatie met tamoxifen niet effectief in het beteugelen
van menopauzale klachten. Het gebruik van niet hormonale alternatieve medicatie is effectief en
veelbelovend: serotonine heropnameremmers (SSRI’s: venlafaxine (low dose 37,5-75 mg), paroxetine
en fluoxetine) of GABA (low dose 300-900 mg). In combinatie met tamoxifen moet gebruik van
paroxetine en fluoxetine vermeden worden.
Slijmvliesproblemen kunnen locaal behandeld worden met niet hormonale vochtinbrengende crèmes
en glijmiddel (KY gel, Hyaluronzuur, estriol crème kortdurend).
Conclusie
Niveau 2
HST verhoogt het risico op het ontstaan van mammacarcinoom bij gezonde vrouwen.
Voor patiënten na behandeling van mammacarcinoom geeft HST een verhoogde kans
op een recidief.
B Chlebowski 2003, Holmberg 2004
Betekenis van follow-up bezoeken
Uit een Engels onderzoek kwam naar voren, dat patiënten vooral tevreden zijn over de follow-up
bezoeken vanwege de geruststelling die hen dit verschafte. Wel bleek dat bij artsen de toon soms
overmatig positief was en gericht op de korte termijn, terwijl de verpleegkundigen actiever waren in het
detecteren van onbegrepen aspecten en het geven van mondelinge en schriftelijke informatie (Beaver
2005). De behoefte aan meer informatie en de voorkeur voor additionele onderzoeken tijdens de
follow-up hangt positief samen met het angst niveau van de patiënt (de Bock 2004). Het feit dat
patiënten verwachten meer kans te hebben op een langere overlevingsduur door het uitvoeren van
meer testen en dat metastasen in een vroeger stadium worden ontdekt, betekent dat ze niet
voldoende geïnformeerd zijn over de primaire doelstellingen van de follow-up (de Bock 2004).
- 203 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Follow-up door de huisarts leidt niet tot delay in de diagnostiek van recidief ziekte activiteit of afname
in de kwaliteit van leven. Er bestaat derhalve geen voorkeur voor een bepaalde discipline binnen het
mammateam om de follow-up uit te voeren (Grunfeld 1996).
Conclusie
Niveau 3
Uit onderzoek blijkt geen voorkeur voor een bepaalde discipline binnen het
mammateam om de follow-up uit te voeren.
C Grunfeld 1996
Overige overwegingen
Het is de vraag of medisch-technische aspecten die gericht zijn op het in kaart brengen van late
gevolgen van de behandeling besproken moeten worden in deze richtlijn. De belangrijkste parameters
om de kwaliteit van zorg op de lange termijn te evalueren bestaan uit overleving en locoregionaal
recidief. Deze beide parameters zijn te achterhalen via burgerlijke stand en PALGA - respectievelijk.
Als iets meer geëvalueerd dient te worden (bijv. QoL, cosmetiek, lymfeoedeem, schouderfunctie etc
etc) kunnen verschillende strategieën gekozen worden, bijv:
A) patiënten vragen 1 x per 5 à 10 jaar langs te komen - en een zogenaamde "late effecten poli"
opzetten
B) alleen evalueren binnen een geprotocolleerde onderzoekszetting
C) een subset van patiënten die graag langdurig willen blijven komen toestaan om toch 1 x per 2
jaar te blijven komen, en dan hopen dat dat een representatieve afspiegeling van de totale
populatie is.
Voor deze richtlijn volstaat het te zeggen dat er aandacht moet zijn voor het evalueren van eigen
handelen en opleiding, maar dat daar nog een efficiënte strategie voor ontwikkeld moet worden.
Aanbevelingen
Het doel van de follow-up na de primaire behandeling voor een mammacarcinoom is de begeleiding
van adjuvante hormonale therapie, het geven van voorlichting en het in een zo vroeg mogelijk stadium
opsporen van een locoregionaal recidief en/of een tweede primaire tumor.
Bij de aanvang van de follow-up periode dienen de hulpverleners helder voor ogen te hebben wat de
follow-up bij de individuele patiënte beoogt. Zo moet een inschatting gemaakt worden van het risico op
een locoregionaal recidief en een 2de primaire tumor, de behoefte aan psychosociale zorg, etc. Op
deze wijze kan met een mix aan maatregelen gericht op de behoefte en risico’s van de individuele
patiënte de follow-up worden ingevuld, waarbij ook een inschatting moet worden gemaakt wanneer de
follow-up bij de specialist zal eindigen. Het volstaat niet in de routine van het onderstaande schema te
vervallen, onder meer omdat belangrijke aspecten in de zorg onderbelicht blijven, maar ook omdat
onnodige belasting van de gezondheidszorgstructuren achterwege dient te blijven. Het moet patiënte
en haar huisarts glashelder zijn wie de follow-up coördineert. Dat is afhankelijk van de expertise en
bereikbaarheid van de participanten in de mammazorg, m.n. mammacare-verpleegkundige of nurse
practitioner, physician assistant, oncologisch chirurg, internist-oncoloog, radiotherapeut.
De volgende overwegingen kunnen bij de keuze wie de follow-up coördineert gemaakt worden:
• Tijdens en ook enige tijd na afloop van de behandeling met trastuzumab blijft de patiënte onder
controle bij de internist-oncoloog.
• Bij een premenopauzale vrouw die naast de chemotherapie ook adjuvante hormonale therapie
krijgt en daardoor postmenopauzaal wordt gemaakt, staan meer klachten van endocriene aard op
de voorgrond. Het valt te overwegen om de controles tijdens de follow-up bij deze groep patiënten
ook (deels) bij de internist-oncoloog te laten plaatsvinden.
• Bij postmenopauzale patiënten die met aromataseremmers worden behandeld dienen afspraken
te worden gemaakt hoe de botdichtheid wordt gecontroleerd zodat tijdig therapeutische
maatregelen kunnen worden getroffen bij osteopenie en osteoporose.
• De follow-up dient goed gecoördineerd te worden, zodat de vereiste expertise beschikbaar is en
de coördinatie in tijd klopt.
• De advisering en begeleiding van patiënten met een BRCA1 of BRCA2 mutatie en een
voorgeschiedenis van borstkanker betreft naast de genoemde doelen, ook de terugkoppeling van
inzichten met betrekking tot erfelijke borstkanker (voor henzelf en de familie) en risicoreducerende
opties, en het bijhouden van de ontwikkelingen in de familie teneinde de advisering aan te passen.
- 204 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Daarom is het wenselijk dat deze patiënten ook de Polikliniek Erfelijke Tumoren blijven bezoeken
(zie Hoofdstuk 1.3.2, tabel 4).
Artsen en verpleegkundigen dienen op de hoogte te zijn van verwijsmogelijkheden naar
gespecialiseerde psycho-oncologische zorg en sociale steungroepen/lotgenotencontact. Patiënten die
hiervan gebruik willen maken, dienen geïnformeerd te worden hoe deze zorgvormen te verkrijgen
Als de patiënte een mastectomie heeft ondergaan, kan zij na 5 jaar en indien ouder dan 60 jaar,
terugkeren naar het bevolkingsonderzoek (BOB). De specialist moet haar dan actief terugverwijzen
naar het BOB, omdat zij anders geen oproep krijgt. Ook moet het de patiënte en de huisarts duidelijk
zijn hoe te handelen in geval van klachten. Als de patiënte een MST heeft ondergaan, kan zij na 5 jaar
en indien ouder dan 60 jaar, worden terugverwezen naar de huisarts voor jaarlijks klinisch
borstonderzoek waarbij het mammografisch onderzoek om de 2 jaar gebeurt via het ziekenhuis waar
patiënte tot dan toe werd gecontroleerd m.n. in verband met positionering- en beoordelingsproblemen
van de geopereerde en bestraalde borst. De specialist moet haar dan ook actief terugverwijzen naar
de huisarts met duidelijke instructies voor follow-up en hoe te handelen in geval van klachten.
De duur van de follow-up dient in overleg tussen arts en patiënte te worden bepaald. De keuze voor
de duur kan niet gemaakt worden zonder invulling te geven aan de primaire aspecten van follow-up,
zoals voorlichting en zorg voor de patiënte.
Mammacare-verpleegkundigen of nurse practitioners kunnen worden ingeschakeld voor de follow-up
van mammacarcinoompatiënten
- 205 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Schema’s voor follow-up van vrouwen na chirurgie en adjuvante radio- en chemotherapie voor een
primair mammacarcinoom (zie ook 1.3.3).
Schema 1: Follow-up in de eerste 5 jaar na primaire behandeling (vanaf eind radio-/chemotherapie)
Patiënten zonder BRCA1/2 mutatie Patiënten met BRCA1/2 mutatie
Klinisch
(borst)onderzoek
Mammografie
Klinisch
(borst)onderzoek
Mammografie MRI
Regie Ziekenhuis Ziekenhuis / P.E.T.
Eerste jaar 3 mnd Jaarlijks 3 mnd Jaarlijks Jaarlijks
Tweede jaar 6 mnd Jaarlijks 6 mnd Jaarlijks Jaarlijks
3 e tot 5 e jaar 1 jaar Jaarlijks 1 jaar Jaarlijks Jaarlijks
Schema 2: Follow-up (tenminste) 5 jaar na primaire behandeling (vanaf eind radio-/chemotherapie)
Patiënten zonder BRCA1/2 mutatie Patiënten met BRCA1/2 mutatie
≤ 60 jaar Na mastectomie Na MST Na mastectomie of MST
Regie Ziekenhuis Ziekenhuis / P.E.T.*
Klinisch
borstonderzoek
- Jaarlijks Jaarlijks
Mammografie Jaarlijks Jaarlijks Jaarlijks
MRI - - Jaarlijks
60-75 jaar
Regie BOB Huisarts P.E.T.
Klinisch
borstonderzoek
Mammografie 2-jaarlijks** 2-jaarlijks
> 75 jaar
*: Polikliniek Erfelijke Tumoren
**: éénmaal per twee jaar
- Jaarlijks Jaarlijks
Follow-up overwegen te staken
6 e -10 e jaar: Jaarlijks
>10 jaar: 2-jaarlijks
Literatuur
• EBCTCG (1998) Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet
351(9114): 1451-67.
• Arriagada, R. et al. (2005). Results of two randomized trials evaluating adjuvant anthracyclinebased
chemotherapy in 1146 patients with early breast cancer. Acta Oncol 44(5): 458-66.
• Bartelink, H., J. C. Horiot, et al. (2007). Impact of a higher radiation dose on local control and
survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized
boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol 25(22): 3259-65.
• Beaver, K. and K. A. Luker (2005). Follow-up in breast cancer clinics: reassuring for patients
rather than detecting recurrence. Psychooncology 14(2): 94-101.
• Berns, E. M., et al. (2001). Molecular profiles of BRCA1-mutated and matched sporadic breast
tumours: relation with clinico-pathological features. British Journal of Cancer 85(4): 538-45.
• Bernstein, J. L., et al. (1992). Risk factors predicting the incidence of second primary breast
cancer among women diagnosed with a first primary breast cancer. Am J Epi 136(8): 925-36.
• Bluemke, D. A., C. A. Gatsonis, et al. (2004). Magnetic resonance imaging of the breast prior to
- 206 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
biopsy. Jama 292(22): 2735-42.
• Boer, R., H. J. de Koning, et al. (1995). In search of the best upper age limit for breast cancer
screening. Eur J Cancer 31A(12): 2040-3.
• Brekelmans, C. T., M. M. Tilanus-Linthorst, et al. (2007). Tumour characteristics, survival and
prognostic factors of hereditary breast cancer from BRCA2-, BRCA1- and non-BRCA1/2 families
as compared to sporadic breast cancer cases. Eur J Cancer 43(5): 867-76.
• Broet, P., A. de la Rochefordiere, et al. (1995). Contralateral breast cancer: annual incidence and
risk parameters. J Clin Oncol 13(7): 1578-83.
• Buchholz, T. A. et al. Impact of systemic treatment on local control for patients with lymph nodenegative
breast cancer treated with breast-conservation therapy. J Clin Onc 2001;19(8): 2240-6.
• Chlebowski, R. T., S. L. Hendrix, et al. (2003). Influence of estrogen plus progestin on breast
cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative
Randomized Trial. Jama 289(24): 3243-53.
• Collins, R. F., H. L. Bekker, et al. (2004). Follow-up care of patients treated for breast cancer: a
structured review. Cancer Treat Rev 30(1): 19-35.
• de Bock, G. H., J. Bonnema, et al. (2004). Patient's needs and preferences in routine follow-up
after treatment for breast cancer. Br J Cancer 90(6): 1144-50.
• Drew, P. J., M. J. Kerin, et al. (1998). Routine screening for local recurrence following breastconserving
therapy for cancer with dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging of
the breast. Ann Surg Oncol 5(3): 265-70.
• Elkhuizen, P. H., M. J. van de Vijver, et al. (1998). Local recurrence after breast-conserving
therapy for invasive breast cancer: high incidence in young patients and association with poor
survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40(4): 859-67.
• Emens, L. A. and N. E. Davidson (2003). The follow-up of breast cancer. Semin Oncol 30(3):
338-48.
• Grunfeld, E., D. Mant, et al. (1996). Routine follow up of breast cancer in primary care:
randomised trial. Bmj 313(7058): 665-9.
• Haffty, B. G. et al. (1994). Adjuvant systemic chemotherapy and hormonal therapy. Effect on local
recurrence in the conservatively treated breast cancer patient. Cancer 73(10): 2543-8.
• Harris, J. R. and S. Hellman (1986). Observations on survival curve analysis with particular
reference to breast cancer treatment. Cancer 57(5): 925-8.
• Holmberg, L. and H. Anderson (2004). HABITS (hormonal replacement therapy after breast
cancer--is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet 363(9407): 453-5.
• Jager, J. J. et al. (1999). Loco-regional recurrences after mastectomy in breast cancer: prognostic
factors and implications for postoperative irradiation. Radiother Oncol 50(3): 267-75.
• Joseph, E., M. Hyacinthe, et al. (1998). Evaluation of an intensive strategy for follow-up and
surveillance of primary breast cancer. Ann Surg Oncol 5(6): 522-8.
• Kaas, R., A. A. Hart, et al. (2001). Impact of mammographic interval on stage and survival after
the diagnosis of contralateral breast cancer. Br J Surg 88(1): 123-7.
• Kirova, Y. M., D. Stoppa-Lyonnet, et al. (2005). Risk of breast cancer recurrence and
contralateral breast cancer in relation to BRCA1 and BRCA2 mutation status following breastconserving
surgery and radiotherapy. Eur J Cancer 41(15): 2304-11.
• Kramer, S., R. Schulz-Wendtland, et al. (1998). Magnetic resonance imaging in the diagnosis of
local recurrences in breast cancer. Anticancer Res 18(3C): 2159-61.
• Kurtz, J. M., J. M. Spitalier, et al. (1990). The prognostic significance of late local recurrence after
breast-conserving therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 18(1): 87-93.
• Levine, M. N., V. Bramwell, et al. (1992). The effect of systemic adjuvant chemotherapy on local
breast recurrence in node positive breast cancer patients treated by lumpectomy without
radiation. Br J Cancer 65(1): 130-2.
• McCready, T., D. Littlewood, et al. (2005). Breast self-examination and breast awareness: a
literature review. J Clin Nurs 14(5): 570-8.
• Mellink, W. A., R. Holland, et al. (1991). The contribution of routine follow-up mammography to an
early detection of asynchronous contralateral breast cancer. Cancer 67(7): 1844-8.
• Merajver, S. D. et al. (1997). Breast conservation and prolonged chemotherapy for locally
advanced breast cancer: the University of Michigan experience. J Clin Oncol 15(8): 2873-81.
• Metcalfe, K., H. T. Lynch, et al. (2004). Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2
mutation carriers. J Clin Oncol 22(12): 2328-35.
• Montgomery DA, Krupa K, Cooke Tg (2007) Follow-up inbreast cancer: does routine clinical
examination improve outcome? A systematic review of the literature. Br J Cancer 97(12): 1632-41
- 207 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Morris, A. D., R. D. Morris, et al. (1997). Breast-conserving therapy vs mastectomy in early-stage
breast cancer: a meta-analysis of 10-year survival. Cancer J Sci Am 3(1): 6-12.
• Mumtaz, H., T. Davidson, et al. (1997). Comparison of magnetic resonance imaging and
conventional triple assessment in locally recurrent breast cancer. Br J Surg 84(8): 1147-51.
• Obedian E., et al. (2000). Second malignancies after treatment of early-stage breast cancer:
lumpectomy and radiation therapy versus mastectomy. J Clin Oncol 18(12): 2406-12.
• Park, C. C., M. Mitsumori, et al. (2000). Outcome at 8 years after breast-conserving surgery and
radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on
local recurrence. J Clin Oncol 18(8): 1668-75.
• Piccart, M. J., D. de Valeriola, et al. (1988). Six-year results of a multimodality treatment strategy
for locally advanced breast cancer. Cancer 62(12): 2501-6.
• Rangan, A. M., V. Ahern, et al. (2000). Local recurrence after mastectomy and adjuvant CMF:
implications for adjuvant radiation therapy. Aust N Z J Surg 70(9): 649-55.
• Recht, A., W. Silen, et al. (1988). Time-course of local recurrence following conservative surgery
and radiotherapy for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15(2): 255-61.
• Rose, M. A., I. C. Henderson, et al. (1989). Premenopausal breast cancer patients treated with
conservative surgery, radiotherapy and adjuvant chemotherapy have a low risk of local failure. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 17(4): 711-7.
• Rutgers, E. J., E. A. van Slooten, et al. (1989). Follow-up after treatment of primary breast
cancer. Br J Surg 76(2): 187-90.
• Storm, H. H. and O. M. Jensen (1986). Risk of contralateral breast cancer in Denmark 1943-80.
Br J Cancer 54(3): 483-92.
• van der Hage, J. A., H. Putter, et al. (2003). Impact of locoregional treatment on the early-stage
breast cancer patients: a retrospective analysis" Eur J Cancer 39(15): 2192-9.
• van der Leest, M., L. Evers, et al. (2007). The safety of breast-conserving therapy in patients with
breast cancer aged < or = 40 years. Cancer 109(10): 1957-64.
• van Tienhoven, G., A. C. Voogd, et al. (1999). Prognosis after treatment for loco-regional
recurrence after mastectomy or breast conserving therapy in two randomised trials (EORTC
10801 and DBCG-82TM). EORTC Breast Cancer Cooperative Group and the Danish Breast
Cancer Cooperative Group. Eur J Cancer 35(1): 32-8.
• Verhoog, L. C., C. T. Brekelmans, et al. (2000). Contralateral breast cancer risk is influenced by
the age at onset in BRCA1-associated breast cancer. Br J Cancer 83(3): 384-6.
• Voogd, A. C., M. Nielsen, et al. (2001). Differences in risk factors for local and distant recurrence
after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: pooled results of
two large European randomized trials. J Clin Oncol 19(6): 1688-97.
• Warren, R. M. and A. Crawley (2002). Is breast MRI ever useful in a mammographic screening
programme? Clin Radiol 57(12): 1090-7.
• Whelan, T., R. Clark, et al. (1994). Ipsilateral breast tumor recurrence postlumpectomy is
predictive of subsequent mortality: results from a randomized trial. Investigators of the Ontario
Clinical Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30(1): 11-6.
- 208 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
HOOFDSTUK 12: MAMMACARCINOOM BIJ DE MAN
Algemeen
Ongeveer 0,5% van alle mammacarcinomen komt voor bij de man. Gepredisponeerd zijn dragers van
erfelijke aanleg (mutatie in BRCA1 of BRCA2), mannen met het syndroom van Klinefelter en mannen
met een mutatie in androgeenreceptoren (gedeeltelijke androgeenreceptor ongevoeligheid).
Differentiaal diagnostisch moet gedacht worden aan gynaecomastie door andere oorzaken. De
incidentie van mammacarcinoom bij mannen neemt toe, maar is veel lager dan de screeningsdrempel
in Nederland. De gemiddelde leeftijd van mammacarcinoom bij mannen ligt 5 jaar hoger dan bij
vrouwen [Chen 2006; Giordano 2005], zie tevens paragraaf 2.2.5.
12.1 Diagnostiek en primaire therapie
De diagnostiek is conform die bij vrouwen: mammografie, bij onduidelijke bevindingen aangevuld met
echografie en punctie. Bij de man komen dezelfde histologische varianten van het mammacarcinoom
voor als bij de vrouw (Jepson 1998). Mannen met een mammacarcinoom lijken, vergeleken met
vrouwen, een slechtere prognose te hebben, samenhangend met verschillen in biologie, pathologie,
initiële T/N status en met etniciteit (Nahleh 2007). Studies uit de VS duiden op een slechtere prognose
bij negers (vergeleken met blanke mannen) met een mammacarcinoom (Crew 2007, Nahleh 2007).
De schildwachtklierprocedure lijkt ook bij mannen veilig en betrouwbaar te zijn (Gentilini 2007). De
behandeling van het mammacarcinoom bij de man is afgeleid van het beleid bij de vrouw (Margaria
2000, Kamila 2007). Gepleit wordt voor extra aandacht voor optimale locoregionale therapie (inclusief
postoperatieve bestraling) (Kamila 2007). Er zijn geen gerandomiseerde studies naar het effect van
adjuvante systemische therapie bij de man. Adjuvante systemische therapie wordt geadviseerd
conform het beleid bij de premenopauzale vrouw ouder dan 35 jaar. Van taxaan-bevattende adjuvante
chemotherapie bij de man zijn geen gegevens bekend. Als adjuvante hormonale therapie wordt
tamoxifen en geen aromatase remmers geadviseerd (Arriola 2007, Goss 1999, Ravardi-Kashani
1998). Mannen met een mammacarcinoom hebben, vergeleken met vrouwen, een duidelijk grotere
kans op het ontstaan van een tweede primair mammacarcinoom (Auvinen 2002, Bagchi 2007,
Satram-Hoang 2007).
12.2 Gemetastaseerd mammacarcinoom bij de man
Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht naar het effect van systemische therapie bij de man
met een gemetastaseerd mammacarcinoom. De behandeling van het gemetastaseerde
mammacarcinoom bij de man is afgeleid van het beleid bij de vrouw (Giordano 2002, Volm 2003). Er
is onvoldoende ervaring met de behandeling van het mammacarcinoom bij de man met de derde
generatie aromataseremmers. Theoretisch zou deze behandeling onvoldoende effectief kunnen zijn
omdat de productie van oestradiol door de testes (± 20% van de hoeveelheid circulerende
oestrogenen) aromatase-onafhankelijk is (Volm 2003). Betreffende de hormonale behandeling dient
de richtlijn geldend voor de premenopauzale vrouw gevolgd te worden.
Conclusies
Niveau 2
Niveau 2
Niveau 2
De incidentie van mammacarcinoom bij mannen neemt toe, maar is veel lager dan de
screeningsdrempel in Nederland. De gemiddelde leeftijd van mammacarcinoom bij
mannen ligt 5 jaar hoger dan bij vrouwen.
B Chen 2006, Giordano 2005
Mannen met een mammacarcinoom hebben, vergeleken met vrouwen, een duidelijk
grotere kans op het ontstaan van een tweede primair mammacarcinoom, waarschijnlijk
samenhangend met hogere kans op mutatie in het BRCA1 of 2 gen.
B Auvinen 2002, Bagchi 2007, Satram 2007
Mannen met een mammacarcinoom lijken, vergeleken met vrouwen, een slechtere
prognose te hebben, ook locoregionaal.
B Nahleh 2007, Kamila 2007
- 209 -

Aanbevelingen
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Diagnostiek (primair en tijdens follow-up)
Beeldvorming
• jonger dan 30 jaar: echografie.
• ouder dan 30 jaar: mammografie, eventueel aangevuld met echografie en punctie (zie 2.2.5).
Consult klinische genetica is geïndiceerd, omdat de kans op een mutatie in het BRCA1 of 2 gen
tenminste 10% bedraagt (zie 1.3.2. tabel 3).
Behandeling
• conform het beleid bij de vrouw (met extra aandacht voor optimale locoregionale therapie), echter
(indien van toepassing) geen aromatase remmers, maar wel tamoxifen, orchidectomie en LH-RH
analogen.
Follow-up
• conform het beleid bij de vrouw.
Literatuur
• Arriola E, Hui E, Dowsett M, Smith IE. Aromatase inhibitors and male breast cancer. Clin Transl
Oncol. 2007 Mar;9(3):192-4.
• Auvinen A, Curtis RE, Ron E. Risk of subsequent cancer following breast cancer in men. J Natl
Cancer Inst. 2002 Sep 4;94(17):1330-2.
• Bagchi S. Men with breast cancer have high risk of second cancer. Lancet Oncol. 2007
Mar;8(3):198.
• Chen L, Chantra PK, Larsen LH, Barton P, Rohitopakarn M, Zhu E, et al. Imaging characteristics
of malignant lesions of the male breast. Radiographics 2006; 26: 993-1006.
• Crew KD, Neugut AI, Wang X, Jacobson JS, Grann VR, Raptis G. Racial disparities in treatment
and survival of male breast cancer. J Clin Oncol. 2007 Mar 20;25(9):1089-98.
• Gentilini O, Chagas E, Zurrida S, Intra M, De Cicco C, Gatti G, Silva L, Renne G, Cassano E,
Veronesi U. Sentinel lymph node biopsy in male patients with early breast cancer. Oncologist.
2007 May;12(5):512-5
• Giordano SH, Valero V, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Efficacy of anastrozole in male breast
cancer. Am J Clin Oncol. 2002; 25:235-7
• Giordano SH. A review of the diagnosis and management of male breast cancer. The Oncologist
2005; 10: 471-9.
• Goss PE, Reid C, Pintilie M, Lim R, Miller N. Male breast carcinoma; a review of 229 patients who
presented to the Princess Margaret Hospital during 40 yrs: 1955-1996. Cancer 1999; 85: 629-39.
• Jepson AS, Fentiman IS. Male breast cancer. Int J Clin Pract 1998; 52: 571-6.
• Kamila C, Jenny B, Per H, Jonas B. How to treat male breast cancer. Breast 2007 Nov
2;16(2S):147-154
• Margaria E, Chiusa L, Ferrari L, Dal Canton O, Pich A. Therapy and survival in male breast
carcinoma: A retrospective analysis of 50 cases. Oncol Rep 2000; 7: 1035-9.
• Nahleh ZA, Srikantiah R, Safa M, Jazieh AR, Muhleman A, Komrokji R. Male breast cancer in the
veterans affairs population: a comparative analysis. Cancer. 2007 Apr 15;109(8):1471-7.
• Ravardi-Kashani F, Hayers TG. Male breast cancer: a review of the literature. Eur J Cancer 1998;
34: 1341 7.
• Satram-Hoang S, Ziogas A, Anton-Culver H. Risk of second primary cancer in men with breast
cancer. Breast Cancer Res. 2007;9(1):R10.
• Volm MD. Male breast cancer. Current Treatment Options in Oncology. 2003; 4:159-64
- 210 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
HOOFDSTUK 13: ZWANGERSCHAP EN FERTILITEIT
Ongeveer 6% van de vrouwen bij wie mammacarcinoom wordt geconstateerd is jonger dan 40 jaar
[NKR 2003]. Door de maatschappelijke trend zwangerschap uit te stellen tot latere leeftijd worden we
steeds vaker geconfronteerd met mammacarcinoom optredend tijdens een zwangerschap of met
mammacarcinoom bij een jonge vrouw die nog kinderwens heeft.
Onze behandelingen, radiotherapie, chemotherapie, endocriene therapie kunnen alle invloed hebben
op de fertiliteit. Behandeling van mammacarcinoom tijdens/rond de zwangerschap is bij uitstek een
multidisciplinaire behandeling, waarbij naast de mammateam specialisten ook een gynaecoloog
obstetricus en kinderarts neonatoloog betrokken moeten zijn. Gezien de mogelijke invloed van
behandelingsmodaliteiten op niet alleen de aanstaande moeder, maar ook haar ongeboren kind zijn
specifieke maatregelen en een optimale afstemming nodig. Daarom is dit hoofdstuk in de richtlijn
behandeling mammacarcinoom opgenomen.
13.1 Zwangerschap geassocieerde mammacarcinoom
Onder zwangerschap geassocieerde mammacarcinoom (Pregnancy Associated Breast Cancer,
PABC) wordt verstaan mammacarcinoom optredend tijdens of in het eerste jaar na de zwangerschap.
De incidentie van het PABC wordt geschat op 0,2-3,8% van alle mammacarcinomen (Wallack 1983)
en het treedt op in 1 op de 3.000 – 10.000 zwangerschappen (Pavlides 2005, Ring 2005, Sauders
1993, Wallack 1983). PABC stelt patiënte en behandelaars voor een diagnostisch, therapeutisch en
ethisch dilemma. Het stellen van de diagnose wordt bemoeilijkt door de veranderingen in de mamma
die ontstaan door de zwangerschap en door de beperkingen in de diagnostische mogelijkheden,
waardoor vertraging in het vaststellen van de diagnose frequent voorkomt. Van oudsher wordt
mammacarcinoom tijdens de periode van zwangerschap of lactatie geassocieerd met een slechte
prognose (Gemignani 2000, Gross 1880, Gwyn 2001, Haagensen 1943, Keleher 2001, Moore 2000).
In studies die corrigeren voor het ziektestadium werd geen verschil in de prognose van
mammacarcinoom tussen zwangere en niet zwangere vrouwen gevonden, vooral voor de patiënten
met een laag stadium mammacarcinoom (Gemignani 2000, Gwyn 2001, Keleher 2001, Moore 2000).
De slechtere prognose berust dus niet op een nadelige beïnvloeding door de zwangerschap, maar op
een ongunstig stadium door laat ontdekken van de ziekte. Het adviseren van een
zwangerschapsafbreking is dus niet gerechtvaardigd om de prognose van het mammacarcinoom te
verbeteren (Anderson 1996, Clark 1989, Gemignani 2000, Petrek 2004).
Conclusie
Niveau 3
De slechtere prognose van zwangerschaps geassocieerde mammacarcinoom berust
niet op een nadelige beïnvloeding van de prognose door de zwangerschap, maar op
een ongunstig stadium door laat ontdekken van de ziekte.
C Gwyn 2001, Keleher 2001, Moore 2000
13.1.1 Diagnostisch onderzoek
Door de zwangerschap (of lactatie) verandert de mamma. Het klierweefsel prolifereert, een in de
mamma aanwezige tumor kan aanvankelijk als onderdeel van dat proces worden beschouwd en/of
moeilijk te voelen zijn. Ook de beoordeling van het beeldvormend onderzoek wordt hierdoor nadelig
beïnvloed.
Radiologisch en nucleair geneeskundig onderzoek
Radiodiagnostisch onderzoek is mogelijk tijdens de zwangerschap. Met name als de uterus zich niet
binnen de bundel bevindt (of binnen 10 cm van de bundel), dan is de dosis op de foetus zo klein, dat
er geen noemenswaardig risico bestaat. Men streeft er bovendien naar de dosis van de foetus zo laag
mogelijk te houden (As Low As Reasonably Achievable, het ALARA principe). Het mammografisch
onderzoek kan pijnlijker zijn, de diagnostiek wordt vooral bemoeilijkt door de toegenomen densiteit
van het mammaweefsel. De belangrijkste indicatie is dan ook de beoordeling op microcalcificaties. Er
kan patiënte een loodschort worden aangeboden, met name ter geruststelling, want de dosis op de
uterus bij mammografie is te verwaarlozen: minder dan 0,001 mSv. Echografie van mamma en oksel
wordt minder door de zwangerschap beïnvloed.
De bij mammacarcinoom gangbare nucleair geneeskundige onderzoeken, de SWK procedure en de
skeletscintigrafie maken gebruik van isotopen die de placenta niet passeren. De belangrijke foetale
stralenbelasting bij een botscan bestaat hierin, dat het Technetium renaal wordt uitgescheiden, en een
- 211 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
tijdje in de urineblaas blijft zitten. Het advies aan een zwangere vrouw die toch een indicatie voor een
skeletscintigrafie heeft is dan ook om de eerste dag na het onderzoek veel te drinken en vaak te
plassen (ICRP 2001, Russell 1997). Tabel 1 vermeldt de geschatte maximale foetale stralingsdosis
van een aantal bij vrouwen met mammacarcinoom gangbare diagnostische onderzoekingen (EC
1998, Fenig 2001, ICRP 2001, Kal 2005, Nicklas 2000, Russell 1997, Streford 2003, Valentin 2003).
Tabel 1: foetale stralenbelasting bij een aantal gangbare diagnostische onderzoeken in het eerste
trimester van de zwangerschap.
Diagnostisch onderzoek Foetale belasting in milliSievert (mSv)
Mammografie 2 richtingen < 0,001
X-Thorax < 0,01
X-Lumbale wervekolom 1,7
X-Bekken 2,0
X Buikoverzicht 1,4
CT Abdomen 10-30
Skeletscintigrafie* < 4,5
Schildwachtklierprocedure < 0,007
* Neemt af met de duur van de zwangerschap; dosis kan worden verminderd door moeder te
vragen vaak te plassen
Over MRI met gadolinium contrast tijdens de zwangerschap zijn de meningen verdeeld. Verschillende
auteurs verklaren MRI met gadolinium veilig tijdens zwangerschap en lactatie, omdat de hoeveelheid
gadolinium dat door de foetus of het kind wordt opgenomen verwaarloosbaar klein is (Kok 2004,
Webb 2005, de Wilde 2005). Wel is de MRI moeilijker te beoordelen, omdat door hoge
hormoonspiegels en toegenomen doorbloeding sprake is van sterk toegenomen aankleuring (Talele
2003).
Zoals eerder beschreven in paragraaf 3.2 is stageringonderzoek, (thoraxfoto, echografie van de lever
en botscan) bij stadium I en II mammacarcinoom niet geïndiceerd omdat het vrijwel niets oplevert. Bij
locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom kan een stageringonderzoek gewoon worden uitgevoerd.
Conclusies
Niveau 1
Tijdens de zwangerschap zijn gangbare radiologische en nucleair geneeskundige
onderzoeken (mammografie, thoraxfoto, echografie van de mamma, oksel en lever,
skeletscintigrafie en schildwachtklierscan*) zonder noemenswaardig risico op foetale
schade mogelijk.
A1 ICRP 2001,
C Kal 2005, Streford 2003 Russell 1997
* Bij een schildwachtklierprocedure wordt het gebruik van patent blauw ontraden (zie onder)
Niveau 3
Over de bruikbaarheid van MRI met gadolinium contrast bij zwangere of lacterende
vrouwen bestaat (nog) onduidelijkheid.
Indien geïndiceerd kan het onderzoek worden uitgevoerd, zonder toepassing van
speciale maatregelen.
C Webb 2005
Cytologische punctie en histologische punctie
Cytologisch onderzoek en een histologische dikkenaald biopten zijn betrouwbare onderzoeken tijdens
de zwangerschap, waarbij echter zowel foutnegatieve (sampling errors) uitslagen, door de grote en
gestuwde mamma, als foutpositieve uitslagen, door de toegenomen proliferatie van het klierweefsel,
mogelijk zijn. De patholoog moet dus ook goed op de hoogte zijn van het feit dat patiënte zwanger is
(Mitre 1997). Er zijn vrijwel geen data over de invloed van zwangerschap op de bepaling van de
steroïdhormoonreceptoren. De immuunhistochemische assays tonen zowel de gebonden als
ongebonden receptor aan en zouden betrouwbaar moeten zijn tijdens de zwangerschap.
- 212 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Aanbevelingen
De diagnostiek en behandeling van het bij zwangerschap geassocieerde mammacarcinoom is bij
uitstek multidisciplinair.
De volgende zaken zijn in het diagnostische traject van belang:
• Bespreking in het multidisciplinair overleg (MDO), ook met de gynaecoloog-obstetricus
• Consultatie chirurg, radiotherapeut oncoloog, internist oncoloog en gynaecoloog obstetricus voor
start behandeling.
Radiologische diagnostiek is mogelijk met inachtneming van het ALARA principe.
• Mammografie en echografie voor locoregionale diagnostiek.
• MRI (met intraveneus gadolinium) staat ter discussie, maar kan overwogen worden.
• Stagerings onderzoek (X-Thorax, lever echografie en skeletscintigrafie) alleen bij locoregionaal
uitgebreide ziekte of verdenking op metastasen (klachten).
Pathologisch onderzoek.
• Cytologie en histologie mogelijk. Patholoog moet nadrukkelijk geïnformeerd worden over
zwangere of lacterende status.
13.1.2 Behandeling
Net als de diagnostiek moet ook de behandeling van PABC in multidisciplinair verband plaatsvinden.
Bespreking vooraf in het MDO is essentieel om de verschillende behandelingsmodaliteiten, de
volgorde daarvan, en de eventuele obstetrische acties op elkaar af te stemmen. Er moet gekozen
worden voor een behandelingssequentie die een maximale genezingskans voor de patiënte koppelt
aan een zo gering mogelijk risico op foetale schade. Eén en ander is gerelateerd aan het moment in
de zwangerschap waarop de diagnose wordt gesteld. Voor behandeling van mammacarcinoom tijdens
de zwangerschap zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gedaan. Het onderstaande komt dus
vooral voort uit retrospectieve casuïstiek.
Chirurgie
Chirurgie van mamma en oksel onder algehele anesthesie kan met een gering risico voor de foetus
worden uitgevoerd tijdens elk trimester van de zwangerschap. De keuze voor een GRM of MST hangt
af van meerdere factoren: de wens van patiënte, de mogelijkheid tot ruime lumpectomie, de duur van
de bestaande zwangerschap en de noodzaak tot behandeling met adjuvante chemotherapie. MST is
niet per definitie een contra-indicatie.
Zwangere vrouwen waren tot op heden uitgesloten in de studies naar de waarde van de SWKprocedure
(Gentilini 2004). Onvoldoende gegevens over de veiligheid van de SWK-procedure heeft in
2002 geleid tot het advies van het panel van de “Consensus Conference on the role of the Sentinel-
Node Biopsy” deze procedure niet uit te voeren bij de zwangere patiënte (Swartz 2002). De geschatte
foetale dosis van een SWK-scan is evenwel zeer laag (zie hierboven tabel 1) (ICRP 2001, Kal 2005,
Russell 1997). Van patent blue (blue patent V) zijn allergische reacties beschreven. Er is geen
ervaring met het middel tijdens de zwangerschap (Gentilini 2004). Wellicht moet een eventuele SWKprocedure
zonder patent blauw worden uitgevoerd tot hier meer duidelijkheid over bestaat.
Radiotherapie
In tegenstelling tot wat vaak gezegd wordt is zelfs therapeutische radiotherapie tijdens de
zwangerschap niet a-priori onmogelijk. We moeten ons realiseren dat de foetus gevoeliger is voor
eventuele schade en dat de eventuele schade ernstiger is naarmate de zwangerschap jonger is. Aan
de andere kant is de uterus bij een jonge zwangerschap kleiner en ligt verder af van de
radiotherapiesvelden waardoor de totale foetale dosis beter beperkt kan worden (Kal 2005).
De risico’s kunnen worden onderverdeeld in deterministische en stochastische effecten.
Deterministische effecten hebben een drempeldosis waar beneden het effect niet optreedt.
Voorbeelden van deterministische effecten zijn een verhoogde kans op misvormingen van organen
(bij 2-8 weken zwangerschap), of mentale retardatie (van 8-15 weken en in mindere mate van 16-26
weken zwangerschap). Deze effecten zijn dosisafhankelijk en hebben een drempeldosis. De
International Committee for Radiological Protection (ICRP) beschrijft in haar regelmatig verschijnende
rapporten deze risico’s in kans per millisievert (1 Sievert (Sv) komt overeen met 1 Gray (Gy), zie tabel
2) (ICRP 2001, Valentin 2003). In het ICRP-90 rapport wordt voor deze bijwerkingen een
drempeldosis genoemd van 100 mSv (in één dosis toegediend) (Valentin 2003). Stochastische
effecten, meer in het bijzonder inductie van tumoren, kunnen in principe bij beschadiging van één
celkern optreden en kennen geen drempeldosis.
- 213 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
De dosis op de uterus bij radiotherapie is afhankelijk van de grootte van de gebruikte
radiotherapievelden en de afstand van de uterus tot de velden (van der Giessen 1996, van der
Giessen 2001, Kase 1983, Stovall 1995). Deze dosis is meestal laag en kan per radiotherapietoestel
enigszins verschillen. Ook kan ze door afscherming maatregelen met een factor 3 à 4 verkleind
worden. Indien radiotherapie van een zwangere patiënte wordt overwogen moet de uterusdosis
worden berekend en met behulp van een fantoom gemeten worden, met en zonder afscherming (van
der Giessen 2001). Hierna kan in overleg met patiënte een besluit genomen worden over al of niet
uitstellen van de radiotherapie. Bij radiotherapie van de mamma of de thoraxwand met een
referentiedosis van 50 Gy in 5 weken kan de berekende maximale dosis ter plaatse van de foetus
bijvoorbeeld 0,03 Sv zijn bij een zwangerschap van 8 weken tot 0,2 Sv bij een zwangerschapsduur
van 24 weken. Door toepassing van de juiste afscherming kan de (fysische) dosis ter plaatse van de
ongeboren vrucht met een factor 3 à 4 worden verzwakt tot 0,05-0,07 Sv = 50-70 mSv. In dit
voorbeeld wordt de in het ICRP-90 rapport genoemde drempeldosis van 100 mSv niet overschreden
(zie tabel 2). De kans op tumorinductie zou maximaal 1,5 * 10 -4 * 70 = 0,0105 ofwel 1% zijn.
Tabel 2: Risico’s van straling van de ongeboren vrucht
Zwangerschapstermijn Risico Risicoschatting Drempeldosis
Pre-implantatie
0-8 dagen
vroege abortus 10 -3 * mSv -1
onbekend
Organogenese
2-8 weken
orgaanafwijkingen 4*10 -4 * mSv -1
100 mSv
Aanleg hersenen #
8-15 weken
mentale retardatie 4*10 -4 * mSv -1
100mSv
Aanleg hersensteunweefsel
16-25 weken
mentale retardatie 10 -4 * mSv -1
100 mSv
Rijping
25-40 weken
Groeiachterstand ##
(< 10 -4 * mSv -1 ) 100 mSv
Tumorinductie
Gehele zwangerschap
jeugdkanker 1,5*10 -4 *mSv -1
Geen
#
Retardatie is anders te kwantificeren als ongeveer 30 IQ punten verlies per Sievert
##
Twijfel over rol van straling; groeiachterstand is een algemeen gevolg van stress.
Bovengenoemde deterministische risico’s moeten worden afgewogen tegen de “spontane kans op
congenitale afwijkingen”, die ongeveer 4% bedraagt. De verhoogde kans op tumorinductie moet
worden gerelateerd aan de algemene kans op het ontstaan van een maligniteit bij kinderen (0-15 jaar)
in Nederland van 0,2%.
De risico’s voor de vrucht moeten in goed overleg met het multidisciplinaire team en patiënte zelf
worden afgewogen ten opzichte van de risico’s van (verder) uitstel van radiotherapie, zoals
vermindering van de kans op locoregionale controle (Huang 2003).
Conclusies
Niveau 1
Niveau 3
- 214 -
De stralingsrisico’s voor de foetus kunnen goed worden ingeschat.
De aard en grootte van deze risico’s zijn afhankelijk van de zwangerschapsduur.
De drempeldosis voor deterministische effecten is 100 mSv.
Voor stochastische effecten bestaat geen drempeldosis.
A1 ICRP 2003
C Kal 2005
De uterusdosis als gevolg van een geplande therapeutische radiotherapie kan
nauwkeurig worden berekend en met behulp van een fantoom worden gemeten. Met
afscherming kan deze met een factor 3 à 4 worden verminderd.
C van der Giessen 1996, van der Giessen 2001

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Hormonale therapie
Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat tamoxifen gebruik tijdens de zwangerschap kan
leiden tot congenitale afwijkingen bij de foetus (Chamness 1979, Diwan 1997). Er zijn bij de mens 6
casus beschrijvingen over tamoxifen tijdens de zwangerschap (Barthelmes 2004, Isaacs 2001,
Koizumi 1986, Ökzüzoglu 2002, Tewari 1997). Eén kind werd geboren met afwijkingen aan de
genitalia en een tweede kind, dat ook blootgesteld was aan andere potentieel toxische stoffen, had
een cranio-faciaal defect. Bij de vier andere kinderen werden geen afwijkingen gevonden.
Aanvullende maar minder gedetailleerde informatie is verkregen van de producent van tamoxifen
(Cullins 1994). Uit 50 zwangerschappen ontstaan in relatie met tamoxifen gebruik werden 19 gezonde
kinderen geboren, 10 hadden een geboorteafwijking, 8 zwangerschappen eindigden in een abortus en
van 13 zijn geen gegevens bekend. Abortus en congenitale afwijkingen zijn beschreven na
blootstelling van de foetus aan LHRH analogon (Goldhirsch 2004, Jimenez-Gordo 2000). Op grond
van deze (weliswaar schaarse) gegevens moet hormonale behandeling (tamoxifen of LHRH analoga)
tijdens de zwangerschap worden afgeraden.
Conclusie
Niveau 3
Van het gebruik van tamoxifen en van LHRH analoga tijdens de zwangerschap zijn
congenitale afwijkingen beschreven.
C Barthelmes 2004, Goldhirsh 2004, Isaacs 2001
Chemotherapie
Toediening van chemotherapie gedurende de organogenese gaat gepaard met een verhoogde kans
op een spontane abortus en congenitale afwijkingen bij de foetus (Doll 1989, Ebert 1997). In de studie
van Ebert (1997) waren de meeste van de 15 vrouwen die een spontane abortus kregen behandeld
met methotrexaat. Drie grotere studies beschrijven de foetale effecten van chemotherapie voor
mammacarcinoom tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (Berry 1999,
Giacalone 1999, Ring 2005). In een Franse retrospectieve studie waarin 18/20 vrouwen met
verschillende soorten chemotherapie werden behandeld werden geen foetale malformaties
geconstateerd (Giacalone 1999). In de (niet gerandomiseerde) prospectieve studie uit het MD
Anderson behandelden Berry et al. (1999) in een periode van 8 jaar 24 zwangeren met mediaan 4
kuren FAC chemotherapie. Zij observeerden geen toename van congenitale aandoeningen of
complicaties tijdens de zwangerschap. De mediane zwangerschapsduur bij de geboorte was 38
weken. Het geboortegewicht, de Apgar score en de gezondheid van de kinderen direct na de geboorte
waren normaal. Ring et al. (2005) beschrijven de ervaringen van 5 Londense ziekenhuizen waarin 16
zwangere vrouwen werden behandeld met anthracycline bevattende chemotherapie en 11 vrouwen
met CMF. Eén kind werd geboren met een hemangioom op de buik (mogelijk niet gerelateerd). Eén
partus werd ingeleid bij 32 weken wegens intra-uteriene groeiachterstand door placenta insufficiëntie.
Geen van de kinderen had een geboorte gewicht onder het 10 de percentiel voor de
zwangerschapsduur. Twee kinderen hadden ademhalingsmoeilijkheden, en 5 werden opgenomen op
de neonatale intensive care.
Chemotherapie dient enkele weken voor de bevalling te worden gestaakt, omdat de bevalling hierna
spontaan op gang kan komen, met als risico dat de foetus zich door onrijp beenmerg en onrijpe
nierfunctie onvoldoende kan herstellen, terwijl in utero de eliminatie via de placenta plaatsvindt
(Cardonick 2004).
Chemotherapie met AC of FAC gegevens tijdens het 2 e en 3 e trimester van de zwangerschap lijkt
geen toename van teratogene effecten te geven. Er blijft echter nog onzekerheid over mogelijke
negatieve effecten op de ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel, intra-uteriene groeiachterstand,
de kans op vroeggeboorte, cardiale schade bij de foetus, de kans op tumoren van het kind op
volwassen leeftijd, vruchtbaarheid van het kind, en eventuele genetische afwijkingen bij de
nakomelingen van deze kinderen (Epstein 2007, Gwyn 2005). Aviles publiceerde in 2001 gegevens
over de gezondheid en ontwikkeling van 84 kinderen die in utero aan combinatie chemotherapie,
gegeven voor een hematologische maligniteit bij de moeder, waren blootgesteld (Aviles 2001). Na een
mediane follow-up van 18,7 jaar waren er geen afwijkingen in fysieke, neurologische en
psychologische ontwikkeling bij de 84 eerste generatie kinderen, noch bij de 12 tweede generatie
kinderen. De ontwikkeling van kinderen die gezond geboren worden na blootstelling aan
chemotherapie voor mammacarcinoom in utero lijkt dus in de meeste gevallen normaal, maar de
follow-up van deze groep is nog te kort voor een definitieve conclusie.
- 215 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Andere middelen
Mir et al (2007) publiceerden een review over het gebruik van andere middelen. Bij 9
gedocumenteerde casus over paclitaxel werden geen aangeboren afwijkingen gevonden. Dit gold ook
voor de 6 vrouwen die docetaxel kregen en 5 die met vinorelbine behandeld werden. Deze middelen
werden tijdens het tweede of derde trimester toegediend. De mediane follow-up van de kinderen
varieerde tussen de 16 en 23 maanden. Drie kinderen, van wie de moeder de laatste drie weken voor
de partus chemotherapie had gekregen, hadden een anemie of neutropenie.
In de zelfde serie werden zes patiënten beschreven die trastuzumab kregen en één die lapatinib
gebruikte tijdens de zwangerschap. Bij het kind van deze laatste moeder werden geen bijzonderheden
vastgesteld. Bij 3 van de 6 vrouwen die trastuzumab gebruikten, ontstond een anhydramnion,
vermoedelijk toe te schrijven aan de rol van Her2 bij de renale organogenese (Mir 2007).
Conclusies
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 3
Methotrexaat tijdens de zwangerschap kan leiden tot abortus en schade voor de foetus.
C Doll 1989
AC of FAC chemotherapie kan indien geïndiceerd tijdens het tweede en derde trimester
van de zwangerschap worden gebruikt.
C Berry 1999, Giacalone 1999, Ring 2005
In enkele case reports werden, bij toediening van taxanen en vinorelbine gedurende het
tweede en derde trimester van de zwangerschap, geen congenitale afwijkingen
beschreven.
C Mir 2007
Trastuzumab en lapatinib tijdens de zwangerschap kunnen mogelijk interfereren met de
renale ontwikkeling bij de foetus.
C Mir 2007
Overige overwegingen
Het ontdekken van mammacarcinoom tijdens de zwangerschap is voor patiënten, hun partners en hun
dokters een ingewikkelde, emotioneel belastende gebeurtenis die vele vragen oproept en
behandelaars en patiënten voor ethische dilemma’s kan stellen.
De zwangerschap lijkt geen nadelige invloed te hebben op het beloop van de ziekte. Dit moet helder
en duidelijk met patiënte worden gecommuniceerd. Een volledige behandeling voor mammacarcinoom
tijdens de zwangerschap is mogelijk zonder noemenswaardige belasting voor de foetus, zelfs indien
het mammacarcinoom vroeg in de zwangerschap ontdekt wordt. Een zwangerschapsafbreking is niet
nodig om te zorgen dat de moeder adequaat behandeld kan worden. Ook dit moet aan patiënte
worden duidelijk gemaakt.
Beeldvormende diagnostiek moet niet omwille van de zwangerschap worden geschuwd en de
behandelingsadviezen moeten vroegtijdig in het MDO worden besproken. Deze adviezen hangen af
van het tumorstadium en zijn in principe niet veel anders dan in het geval de vrouw niet zwanger zou
zijn, behalve dat de volgorde van de behandelingsmodaliteiten anders kan zijn wegens de potentieel
schadelijke effecten van de diverse modaliteiten voor de foetus. Hormonale behandeling moet worden
uitgesteld tot na de zwangerschap. De foetale dosis tengevolge van radiotherapie moet individueel
berekend en (mbv een fantoom) gemeten worden met minimalisering van die dosis door
afschermende maatregelen. Op basis van de risico berekening bij de aldus bepaalde foetale dosis kan
het optimale moment voor radiotherapie worden bepaald. Chemotherapie met AC of FAC kan in het
tweede en derde trimester worden ingezet, liever later dan vroeger. Vanaf enkele weken voor de
bevalling moet chemotherapie worden vermeden. Chirurgie kan in alle fasen van de zwangerschap
worden toegepast. Indien daarbij een SWK-procedure aan de orde is, moet deze zonder
methyleenblauw worden uitgevoerd. Bij een T1,2;N0 mammacarcinoom maakt de keuze voor GRM in
plaats van MST de kans dat radiotherapie nodig is kleiner, dat kan een overweging zijn voor deze
keuze. Bij grotere tumoren of klinisch suspecte klieren (cN1,2) is ook bij de keuze voor GRM de kans
dat postoperatieve radiotherapie geïndiceerd is groot.
- 216 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Aanbevelingen
Behandeling van mammacarcinoom tijdens de zwangerschap is mogelijk, de zwangerschap lijkt de
prognose niet te beïnvloeden en hoeft niet omwille van de behandeling te worden afgebroken.
Behandeling is afhankelijk van het ziektestadium en de termijn van de zwangerschap.
Vaak bestaat ze uit de onderdelen:
Chirurgie:
• GRM of MST;
• SWK- procedure, indien geïndiceerd, zonder methyleen blauw, is verantwoord in alle stadia van
de zwangerschap.
Chemotherapie:
• Chemotherapie met AC of FAC tijdens het 3 e (en 2 e ) trimester als uitstel voor de moeder niet
verantwoord is. Bij voorkeur chemotherapie staken 3 weken voor de (al of niet ingeleide) partus
ter vermijding beenmerg en nierfunctie problemen bij de pasgeborene en neutropenie bij de
moeder.
• Voor paclitaxel, docetaxel, vinorelbine: vooralsnog te weinig data.
• Methotrexaat is gecontraïndiceerd wegens foetale schade.
• Trastuzumab is gecontraïndiceerd wegens (soms reversibel) risico op hydramnion.
Radiotherapie:
• Indien uitstel voor de moeder onverantwoord is (samenhangend met ongunstige
tumorkenmerken) of indien patiënte kiest voor MST. In dat geval:
• Berekenen en fantoom meting foetale dosis en berekening foetale risico’s.
• Afschermende maatregelen voor de zwangere uterus toepassen.
Hormonale therapie:
• Tamoxifen: gecontraïndiceerd; congenitale afwijkingen. Starten na zwangerschap.
• LHRH analoga: gecontraïndiceerd; congenitale afwijkingen.
Behandeling van een zwangere vrouw met mammacarcinoom moet multidisciplinair zijn. Naast het
mammateam moeten ook de gynaecoloog-obstetricus en de kinderarts-neonatoloog betrokken zijn.
13.2 Zwangerschap na mammacarcinoom
Het uitstellen van een zwangerschap tot latere leeftijd brengt met zich mee dat vrouwen
geconfronteerd kunnen worden met de diagnose mammacarcinoom terwijl hierna nog kinderwens
bestaat. Het is de vraag of een zwangerschap na de behandeling voor mammacarcinoom risico’s
oplevert voor de vrouw in kwestie of haar ongeboren vrucht.
Bij veel patiënten en behandelaars bestaat aarzeling over de wenselijkheid van een zwangerschap na
behandeling voor een mammacarcinoom. De vrees bestaat dat hormoon-gevoelige micrometastasen
onder invloed van de zwangerschap kunnen uitgroeien. Verscheidene retrospectieve, voornamelijk
“case control” studies, onderzochten het effect van zwangerschap op de (ziektevrije-) overleving bij
vrouwen die eerder behandeld waren voor mammacarcinoom (Averette 1999, Blakely 2004, Mueller
2003, Upponi 2003). Vrijwel alle studies tonen dat zwangerschap na behandeling voor een
mammacarcinoom geen negatief effect heeft op de (ziektevrije-) overleving. Enkele auteurs
beschrijven zelfs een betere overleving. Zij suggereren als verklaring hiervoor een anti tumor effect
van de zwangerschap veroorzaakt door isoimmunisatie (Botelho 1998). Een selectie bias is echter niet
uitgesloten. Het is van belang dat een vrouw die ervoor kiest na de behandeling voor
mammacarcinoom zwanger te worden zich van haar prognose bewust is.
Tijdens hormonale behandeling wordt zwangerschap afgeraden. Mocht een vrouw zwanger worden
tijdens het gebruik van tamoxifen, dat zonder het aanvullende gebruik van LHRH analogen geen anticonceptieve
werking heeft en zelfs ovulaties induceert, dan moet het risico van een aangeboren
afwijking met haar besproken worden en is echografie bij 20 weken zwangerschapsduur geïndiceerd.
Lange termijn gevolgen zijn niet bekend, maar de mogelijkheid van nadelige gevolgen, vergelijkbaar
met die van DiEthylStilbestrol (DES) zoals het ontwikkelen van een clearcell-carcinoom moeten ook
ter sprake komen (Tewari 1997).
- 217 -

Conclusie
Niveau 3
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Zwangerschap na behandeling voor mammacarcinoom lijkt geen nadelige invloed op de
prognose van de ziekte te hebben.
C Blakely 2004, Mueller 2003, Upponi 2003
13.3 Fertiliteit
Door de behandeling voor mammacarcinoom kan in principe schade aan de functie van de gonaden
optreden waardoor een zwangerschap niet meer mogelijk is. Radiotherapie van de ovaria tot een
dosis hoger dan ongeveer 20 Gy veroorzaakt de menopauze en dus infertiliteit. Radiotherapie tot een
lage dosis in de laatste 6 maanden voor een zwangerschap kan in principe aanleiding geven tot
stochastische effecten, met name dominante afwijkingen of translocaties in rijpe eicellen (ICRP 2001,
Valentin 2003). Bij radiotherapiesdoses zoals in het bovengenoemde voorbeeld van radiotherapie van
de mamma of mammawand zou dit neerkomen op een risico van 70 * 10 -6 = 0,00007 ofwel 0,007%.
Dit is een bijzonder klein risico vergeleken bij het ‘spontane’ risico van 10% op waarneembare
congenitale afwijkingen.
Behandeling met chemotherapie kan resulteren in ovariële dysfunctie of Chemotherapy Induced
Amennorrhea (CIA) waardoor een vervroegde menopauze en dus infertiliteit kan ontstaan. Het risico
hierop is afhankelijk van de soort chemotherapie, de cumulatieve dosis en de leeftijd van de
behandelde patiënte (Tham 2007). In een recente cohort studie van 191 vrouwen (15740)
behandeld met AC of AC-Taxaan bleek CIA bij 60% voor te komen (Partridge 2004). CIA kwam meer
voor bij vrouwen tussen 40 en 50, en meer bij vrouwen die AC-Taxaan hadden gekregen. Blijvende
amenorroe was niet verschillend voor beide chemotherapie schema’s en kwam bij 52/157 (33%) jonge
vrouwen voor. Het ontstaan van CIA en mogelijke onvruchtbaarheid wordt door patiënten met
kinderwens ervaren als een ernstige bijwerking met verlies van kwaliteit van leven tot gevolg
(Partridge 2004).
Over de mogelijkheid en de wenselijkheid de ovariële functie tijdens chemotherapie te beschermen
door middel van GnRH-analogen bestaan twee diametraal tegengestelde meningen (Blumenfeld
2007, Oktay 2007). Uitkomsten van prospectieve onderzoeken, ondermeer de Zoladex Rescue of
Ovarian Function (ZORO) studie in Duitsland, een Italiaanse multicenter studie bij vrouwen met
mammacarcinoom en de Southwest Oncology Group led U.S. Intergroup trial S0230 waarin ook
vrouwen uit de International Breast Cancer Study Group participeren, zullen moeten worden
afgewacht ten aanzien de kansen op behoud van fertiliteit.
In de conceptrichtlijn van het kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg 'Cryopreservatie van
ovariumweefsel' wordt geconcludeerd dat voorafgaand aan chemotherapie, ter bescherming van
onvruchtbaarheid, het mogelijk is embryo's tot stand te laten komen in een IVF-procedure en in te
vriezen. Dit is een bewezen effectieve en veilige procedure die 2-6 weken, afhankelijk van de cyclus
van patiënte, vergt. De noodzaak van aanwezigheid van een mannelijke partner en hormonale
stimulatie zijn complicerende factoren van deze behandeling. Indien er sprake is van een
oestrogeenreceptor positieve tumor dient een alternatief stimulatieprotocol met behulp van tamoxifen
of aromataseremmers te worden overwogen (Casper 2007, Kim 2006, Oktay 2005).
Vrouwen zonder partner of wanneer hormonale stimulatie zeer onwenselijk is kunnen in de toekomst
mogelijk gebruik maken van thans experimentele technieken als cryopreservatie van ovariumweefsel
of oöcyt cryopreservatie (Donnez 2006, Lee 2006, Oktay 2006).
Conclusies
Niveau 3
Niveau 3
- 218 -
Door chemotherapie geïnduceerde onvruchtbaarheid tast de kwaliteit van leven aan bij
patiënten met kinderwens.
C Partridge 2004
Voorafgaand aan chemotherapie, ter bescherming tegen onvruchtbaarheid, is het
mogelijk embryo's tot stand te laten komen in een ivf-procedure en in te vriezen. Dit is
een bewezen effectieve en veilige procedure die 2-6 weken, afhankelijk van de cyclus
van patiënte, vergt.
C Lee 2006

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Aanbevelingen
Met jonge vrouwen tussen de 25 en 40 jaar, die behandeling met adjuvante chemotherapie zullen
ondergaan, moet worden gesproken over eventuele kinderwens.
Indien kinderwens bestaat moet tijdig overleg over de kans op amenorroe en de mogelijkheden om de
kans op vervulling van de kinderwens te vergroten worden gesproken.
Zo nodig moet patiënte worden verwezen naar een centrum met expertise op dit gebied
Literatuur
• Anderson BO, Petrek JA, Byrd DR, Senie RT, Borgen PI. Pregnancy influences breast cancer
stage at diagnosis in women 30 years of age and younger. Ann Surg Oncol 1996;3:204-11
• Averette HE, Mirhashemi R, Moffat FL. Pregnancy after breast cancer: the ultimate medical
challenge. Cancer 1999;85:2301-4
• Aviles A, Neri N. Hematologic malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who
received chemotherapy in utero. Clin Lymphoma 2001;2:173-7
• Barthelmes L, Gateley CA. Tamoxifen and pregnancy. Breast 2004;13:446-51
• Berry DL, Theriault RL, Holmes F, et al. Management of breast cancer during pregnancy using a
standarized protocol. J Clin Oncol 1999;17:855-61
• Blakely LJ, Buzdar AU, Lozada JA, Shullaih SA, Hoy E, Smith TL et al. Effects of pregnancy after
treatment for breast carcinoma on survival and risk of recurrence. Cancer 2004;100:465-9
• Blumenfeld Z. How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role of
GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya, oocytes, or ovaries.
Oncologist 2007;12:1044-54.
• Botelho F, Clark DA. How might pregnancy immunize against breast cancer? Am J Reprod
Immunol 1998;39:279-83
• Cardonick E, Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncol
2004;5:283-291
• Casper RF. Aromatase inhibitors in ovarian stimulation. J Ster Biochem Mol Biol 2007;106:71-5.
• Chamness GC, Bannayan LA, Landry JR. Abnormal reproductive development in rats after
neonatally administered antiestrogen (tamoxifen). Biol Reprod 1979;21:1087–90
• Clark RM, Chua T. Breast caner and pregnancy: the ultimate challenge. Clin Oncol R Col Radiol
1989 ;1:11-18
• Cullins SL, Pridjian G, Sutherland CM. Goldenhar's syndrome associated with tamoxifen given to
the mother during gestation. J Am Med Assoc 1994;271:1905–6
• De Wilde JP, Rivers AW, Price DL. A review of the current use of magnetic resonance imaging in
pregnancy and safety implications for the fetus. Prog Biophys Mol Biol 2005;87:335-353
• Diwan BA, Anderson LM, Ward JM. Proliferative lesions of oviduct and uterus in CD-1 mice
exposed prenatally to tamoxifen, Carcinogenesis 1997;18:2009–20
• Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW. Antineoplastic agents and pregnancy. Semin Oncol
1989;16;337-46
• Donnez J, Martinez-Madrid B, Jadoul P, Van Langendonckt A, Demylle D, Dolmans MM: Ovarian
tissue cryopreservation and transplantation: a review. Hum.Reprod.Update. 2006;12:519-35
• Ebert U, Loeffler H, Kirch W. Cytotoxic therapy and pregnancy. Pharmacol Ther 74:207-20, 1997
• Epstein RJ. Adjuvant breast cancer chemotherapy during late-trimester pregnancy: not quite a
standard of care. BMC Cancer 2007;7:92
• European Commission. Radiation protection 100; Guidance for protection of unborn children and
infants irradiated due to parental medical exposures. Directorate General Environment, Nuclear
Safety and Civil Protection, 1998
• Fenig E, Mishaeli M, Kalish Lishner M. Pregnancy and radiation. Cancer treatment reviews
2001;27:1 7
• Gemignani ML, Petrek JA. Breast cancer during pregnancy: diagnostic and therapeutic
dilemma’s. Advances in Surgery 2000;34: 273-286
• Gentilini O, Cremonesi M, Trifiro G et al. Safety of sentinel node biopsy in pregnant patients with
breast cancer. Ann Oncol 2004;15:1348-51
• Giacalone Pl, Laffargue F, Benos P. Chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy: A
French national survey. Cancer 1999;86:2266-72
- 219 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Goldhirsch A, Gelber RD. Life with consequences of breast cancer: pregnancy during and after
endocrine therapies. Breast, 2004;13:443-5
• Gross SW. A Practical Treatise on Tumors of the Mammary Gland. London: Lewis HK., 1880
• Gwyn K, Theriault RL. Breast cancer during pregnancy. Oncology 2001;15:39-45
• Gwyn K. Children exposed to chemotherapy in utero. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;34:69-71
• Haagensen CD, Stout AP. Carcinoma of the breast: criteria for operability. Ann Surg
1943;118:859-870
• Huang J, Barbera L, Brouwers M, Browman G, Mackillop WJ. Does delay in starting treatment
affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review. J Clin Oncol 2003;21:555-63
• International Commission on Radiological Protection. Doses to the embryo and fetus from intakes
of radionuclides by the mother. Ann ICRP 2001;31:19-515
• Isaacs RJ, Hunter W, Clark K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced breast cancer
during pregnancy -- case report and literature review. Gynecol Oncol 2001;80:405-8
• Jimenez-Gordo AM, Espinosa E, Zamora P, Feliu J, Rodrigues-Salas N, Gonzalez-Baron.
Pregnancy in a breast cancer patient treated with a LHRH analogue at ablative doses. Breast
2000;9:110-2
• Kal HB, Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction. Lancet Oncol
2005;6:328-333
• Kase KR, Svensson GK, Wolbarst AB, Marks MA, Measurements of dose from secondary
radiation outside a treatment field. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:1177-1183
• Keleher AJ, Theriault RL, Gwyn KM, Hunt KK, Stelling CB, Singletary SE et al. Multidisciplinary
management of breast cancer concurrent with pregnancy. J Am Coll Surg 2001;194:54-64
• Kim SS: Fertility preservation in female cancer patients: current developments and future
directions. Fertility and Sterility 2006;85:1-11
• Koizumi K, Aono T. Pregnancy after combined treatment with bromocriptine and tamoxifen in two
patients with pituitary prolactinomas. Fertil Steril 1986;46:312–4
• Kok RD, de Vries MM, Heerschap A, van den Berg PP. Absence of harmful effects of magnetic
resonance exposure at 1.5 T in utero during the third trimester of pregnancy: a follow-up study.
Magn reson imaging 2004;22:851-4
• Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, Beck LN, Brennan LV,
Oktay K: American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in
cancer patients. J Clin Oncol 2006;24:2917-31
• Mir O, Berveiller P, Ropert S, Goffinet F, Pons G, Treluyer JM, Goldwasser F. Emerging
therapeutic options for breast cancer chemotherapy during pregnancy. Ann Oncol. 2007 Oct 5;
[Epub ahead of print]
• Mitre BK, Kanbour AI, Mauser N. Fine needle aspiration biopsy of breast carcinoma in pregnancy
and lactation. Acta Cytol. 1997;41:1121 30
• Moore HC, Foster RS. Breast cancer and pregnancy. Semin Oncol 2000;27:646-653
• Mueller BA, Simon MS, Deapen D, Kamineni A, Malone KE, Daling JR. Child bearing and survival
after breast carcinoma in young women. Cancer 2003;98:131-40
• Nicklas A, Baker M. Imaging strategies in pregnant patients. Semin Oncol 2000 ;27:623-632
• Oktay K, Cil AP, Bang H: Efficiency of oocyte cryopreservation: a meta-analysis. Fertility and
Sterility 2006;86:70-80
• Oktay K, Sonmezer M, Oktem O, Fox K, Emons GBang H. Absence of conclusive evidence for
the safety and efficacy of gonadotropin-releasing hormone analogue treatment in protecting
against chemotherapy-induced gonadal injury. Oncologist 2007;12:1055-66.
• Oktay K: Further evidence on the safety and success of ovarian stimulation with letrozole and
tamoxifen in breast cancer patients undergoing in vitro fertilization to cryopreserve their embryos
for fertility preservation. J Clin Oncol 2005;23:3858-9
• Ökzüzoglu B, Güler N, An infertile patient with breast cancer who delivered a healthy child under
adjuvant tamoxifen therapy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;104:79
• Partridge AH, Gelber S, Peppercorn J, Sampson E, Knudsen K, Laufer M, Rosenberg R,
Przypyszny M, Rein A, Winer EP: Web-based survey of fertility issues in young women with
breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:4174-83
• Pavlides N, Pentheroudakis G. The pregnant mother with breast cancer: Diagnostic and
therapeutic management. Cancer Treat Rev 2005;31:439-47
• Petrek JA, Moore A. Breast cancer treatment in pregnant or postpartum women and subsequent
pregnancy in breast cancer survivors. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK eds.
Diseases of the Breast. 3rd ed. Lippincott: Williams and Wilkins, Philadelphia, USA, 2004, pp.
- 220 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
691 701
• Ring AE, Smith IE, Ellis PA. Breast cancer and pregnancy. Ann Oncol Ann Oncol 2005;16:1855-
60
• Ring AE, Smith IE, Jones A, Shannon C, Galani E, Ellis P. Chemotherapy for breast cancer
during pregnancy. An 18-year experience from five London teaching hospitals. J Clin Oncol
2005;23:4192 7
• Russell JR, Stabin MG, Sparks RB, Watson E. Radiation absorbed dose to the embryo/fetus from
radiopharmaceuticals. Health Phys 1997;73:756-769
• Saunders CM, Baum M. Breast cancer and pregnancy. J R Soc Med, 1993;86:162-5
• Stovall et al: Stovall M, Blackwell CR, Cundiff J, Novak DH, Palta JR, Wagner LK, Webster EW,
Shalek RJ, Fetal dose from radiotherapy with photon beams: report of AAPM Radiation Therapy
Committee Task Group no 36, Medical Physics, 1995 (22-1): 63-82
• Streford C, Shore R, One-man G, Meadows A, Yuma Devil P, Preston Withers J, Holm LE,
Sather J, Mabuchi K, H R. Biological effects after prenatal irradiation (embryo and fetus). A report
of the International Commission on Radiological Protection. Annals of the ICRP 2003:33:5 -206
• Swartz GF, Guliano AE, Veronesi U, Consensus Conference Committee, Proccedings of the
consensus conference on the role of sentinel lymph node biopsy in carcinoma of the breast, April
19-22, 2001, Philadelphia, PA. Cancer 2002;94:2542-51
• Talele AC, Slanetz PJ, Edmister WB, Yeh ED, Kopans DB. The lactating breast: MRI findings and
literature review. Breast J 2003;9:237-40
• Tewari K, Bonebrake RG, Asrat T, Shanberg AM. Ambiguous genitalia in infant exposed to
tamoxifen in utero. Lancet 1997;350:183
• Tham YL, Sexton K, Weiss H, Elledge R, Friedman LC, Kramer R. The rates of chemotherapyinduced
amenorrhea in patients treated with adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide
followed by a taxane. Am J Clin Oncol. 2007;30:126-32
• Upponi SS, Ahmad F, Whitaker IS, Purushotham AD. Pregnancy after breast cancer. Review. Eur
J Cancer 2003;39:736-41
• Valentin J (ed). International Commission on Radiological Protection. Biological effects after
prenatal irradiation. Ann ICRP; ICRP publication 90, ISBN 008 044 265X, 2003
• Van der Giessen PH. A simple and generally applicable method to estimate the peripheral dose
in radiation teletherapy with high energy x-rays or gamma radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1996;35:1059-68
• Van der Giessen PH. Peridose, a software program to calculate the dose outside the primary
beam in radiation therapy. Radiother Oncol. 2001;58:209-13
• Wallack MK, Wolf JA, Bedwinek J et al. Gestational carcinoma of the female breast. Curr Probl
Cancer, 1983;7:1-58
• Webb JA, Thomsen HS, Morcos SK; Members of Contrast Media Safety Committee of European
Society of Urogenital Radiology (ESUR). The use of iodinated and gadolinium contrast media
during pregnancy and lactation. Eur Radiol. 2005;15:1234-40
- 221 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
HOOFDSTUK 14. FYSIEKE EN COGNITIEVE EFFECTEN, VOORLICHTING EN
PSYCHOSOCIALE ZORG
Inleiding: Zorg voor de patiënte
Patiënten met mammacarcinoom worden geconfronteerd met klachten, die specifiek aan de therapie
zijn gerelateerd en met verwerkingsproblematiek.
Ten aanzien van de bijwerkingen bij adjuvante therapie met trastuzumab wordt verwezen naar
paragraaf 6.1.3. Hormonale therapie kan leiden tot osteoporose, premature menopauze en seksuele
problemen. Voor diagnostiek en behandeling van osteoporose wordt verwezen naar paragraaf 6.2.4.
Voor hormonale substitutietherapie wordt verwezen naar paragraaf 11.3.3.
Inmiddels lijkt de vroeger gedocumenteerde verhoogde kans op hart- en vaataandoeningen,
geassocieerd met radiotherapie, minder groot bij de radiotherapietechnieken die tegenwoordig worden
gebruikt. De late bijwerkingen van het ondergaan van radiotherapie hebben geen consequenties voor
de follow-up. Ook het mogelijke optreden van secundaire hematologische maligniteiten heeft geen
consequenties voor de frequentie en inhoud van de reguliere follow-up. Zie hiervoor ook paragraaf
11.3.1.
De langere overleving van patiënten na behandeling van borstkanker met chirurgie, chemotherapie,
radiotherapie en hormonale therapie betekent dat deze patiënten chronische klachten kunnen
ontwikkelen, bijvoorbeeld van de premature menopauze (infertilitiet), osteoporose, seksuele
problemen en van chronische vermoeidheid. De kwaliteit van leven vertoont dan ook grote onderlinge
verschillen (Vaittinen 2000, Hayes 2007).
14.1 Specifieke fysieke problemen
14.2.1 Lymfoedeem na OKD
Na een GRM of MST met OKD bestaat een verhoogde kans op het ontstaan van stoornissen in het
bewegingsapparaat (Mandelblatt 2003, Box 2002, Voogd 2003). Verschillende studies vermelden een
frequentie van tenminste 16% voor elk van de meest voorkomende klachten: bewegingsbeperking van
de schouder, krachtsverlies, sensibiliteitsstoornissen (inclusief neuropathische pijn ten gevolge van
beschadiging van de nervus intercostobrachialis) en lymfoedeem van de arm (Ivens 1992, Lin 1993,
Haid 2002, Hladiuk 1992, Cairns 1999). De patiënte aan wie een OKD of radiotherapie van de oksel
wordt voorgesteld, moet voorbereid worden op deze complicaties.
Radiotherapie vergroot de kans op bewegingsbeperking van de schouder en lymfoedeem (Veronesi
2003, Baumeister 1990, Tengrup 2000, Hojris 2000, Whelan 2000). Sommige auteurs geven aan, dat
vooral radiotherapie van de axilla ernstige bewegingsbeperking kan veroorzaken (Chetty 2000,
Johansen 2000). Sporadisch treedt stenose van de a. subclavia op, evenals brachialisneuralgie door
fibrose rond de plexus brachialis bij subclaviculaire radiotherapie (Jung 2003, Rubin 2001).
Neurogene pijn (plexus brachialis neuralgie, intercostaal neuralgie) wordt in 13-68% van de patiënten
geregistreerd na OKD en radiotherapie (Voogd 2003, Tengrup 2000, Whelan 2000, Johansen 2000,
Jung 2003), hoewel dit niet in alle studies gevonden werd (Box 2002, Rayan 2003). Beperking van
mobiliteit en spierkracht hebben een negatief effect op neurogene pijn (Jung 2003, le Vu 1997).
Conclusies
Niveau 1
Niveau 1
- 222 -
De combinatie van OKD en radiotherapie heeft een negatief effect op de functie van de
schouder.
A2 Chetty 2000, Whelan 2000
B Hojiris 2000, Haid 2002, Voogd 2003
De combinatie van OKD en radiotherapie verhoogt de kans op plexus brachialis
neuralgie.
A1 Jung 2003
A2 Whelan 2000
B Haid 2002, Le Vu 1997

Richtlijn mammacarcinoom 2008
14.1.2 Fysiotherapie
Fysiotherapie in acute fase
Fysiotherapeutische interventie kan een positief effect hebben op het herstel van de mobiliteit en de
functionaliteit van het schoudergewricht (Box 2002, Wingate 1985, Wingate 1989). Vroeg starten van
intensieve oefentherapie (dat wil zeggen: in de eerste postoperatieve week) heeft een ongunstig effect
op het wonddrainagevolume en de wonddrainageduur (Schinkelshoek 1998, Schultz 1997, Petrek
1990), hoewel dat niet in alle studies gevonden werd (Rodier 1987). Daarenboven lijkt late start van
intensieve oefentherapie geen nadelig effect te hebben op de schouderfunctie in de follow-up van drie
tot zes maanden postoperatief (Baumeister 1990, Flew 1979, Lotze 1981, Horst 1985, Jansen 1990,
Dawson 1989).
Voor de behandelingsadviezen ten aanzien van lymfoedeem wordt verwezen naar de richtlijn
lymfoedeem (CBO 2002).
Conclusies
Niveau 2
Niveau 2
Fysiotherapeutische interventie in de eerste maanden na OKD kan effectief zijn.
B Box 2002, Le Vu 1997, Wingate 1985, Wingate 1989
Start van fysiotherapie na de vijfde tot zevende dag postoperatief heeft een gunstig
effect op wonddrainagevolume en wonddrainageduur in vergelijking met start na de
eerste tot tweede dag postoperatief na OKD.
A2 Schultz 1997
B Schinkelshoek 1998, Petrek 1990
Overige overwegingen
Als gevolg van de korter wordende klinische fase na OKD is een fysiotherapeutisch consult bij de
follow-up ter beoordeling van de schouderfunctie en lymfoedeem wenselijk. Bij beperking en/of
lymfoedeem wordt patiënte voor fysiotherapie doorverwezen. Een overdracht tussen intramuraal en
extramuraal is hiervoor noodzakelijk.
Aanbevelingen
Fysiotherapie direct na OKD:
• In de direct postoperatieve fase dient de fysiotherapeutische interventie gericht te zijn op
voorlichting en bewegingsinstructie over preventieve maatregelen ten aanzien van lymfoedeem
en adviezen aangaande belasting en belastbaarheid van de arm/schouder;
• In de fase na vijf tot zeven dagen postoperatief dient de fysiotherapeutische interventie gericht te
zijn op oefentherapie gericht op herstel van de schouderfunctie tot pre-operatief niveau.
Voor de controle op en de fysiotherapeutische interventie bij lymfoedeem als complicatie van de OKD
wordt ook verwezen naar de richtlijn lymfoedeem (CBO 2002).
Fysiotherapie bij klachten
Na een mastectomie of mammasparende behandeling met okselklierdissectie bestaat een verhoogde
kans op het ontstaan van stoornissen in het bewegingsapparaat (Mandelblatt 2003, Box 2002, Voogd
2003). Radiotherapie vergroot de kans op bewegingsbeperking van de schouder en lymfoedeem
(Veronesi 2003, Baumeister 1990, Tengrup 2000, Hojris 2000, Whelan 2000). Lymfoedeem is een
aandoening die ernstig ingrijpt op de kwaliteit van leven. Sommige auteurs geven aan, dat vooral
radiotherapie van de axilla ernstige bewegingsbeperking kan veroorzaken (Chetty 2000, Johansen
2000).
Fysiotherapie is geïndiceerd indien er grote kans op stoornissen in mobiliteit van de schouder en
spierkracht en stabiliteit bestaat. Strengvorming heeft invloed op abductie en anteflexie: fysiotherapie
geeft een significante verbetering. Herhaaldelijk controleren van schoudermobiliteit en
fysiotherapeutische begeleiding indien noodzakelijk geeft een beter herstel na 3 maanden, wat zich
gedurende 2 jaar handhaaft (Box 2002, de Rezende 2006, Lauridsen 2005). Fysiotherapeutische
interventie kan een positief effect hebben op het herstel van de mobiliteit en de functionaliteit van het
schoudergewricht (Box 2002, Wingate 1985, Wingate 1989).
De incidentie van lymfoedeem na OKD is 5-7%. Daarom lijkt het niet zinvol routinematig
armdiktemetingen te verrichten, maar dit beperkt te houden tot studieverband (Fleissig 2006, Wilke
2006). Bij een toename in het volume van 10% of meer, waarbij de contralaterale arm als referentie
- 223 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
kan dienen, dient verwijzing en behandeling volgens een oedeemprotocol plaats te vinden (CBOrichtlijn
Lymfoedeem 2002). Waar het afkappunt ligt bij de individuele patiënte is discutabel, hierover
moeten met de patiënte gedurende de follow-up wel duidelijke afspraken worden gemaakt.
Bij de besluitvorming dient overwogen te worden dat de gevolgen van het lymfoedeem erger worden
naarmate het lymfoedeem langer bestaat (Weisleder 2006). Voor het meten van het volume wordt de
4-punts meting volgens Herpertz aanbevolen, zowel voor als na de behandeling van het lymfoedeem.
De bewegingsinstructie is gericht op functieherstel van de schouder door een in de postklinische fase
zelfstandig uit te voeren oefenprogramma. Postoperatieve oefentherapie onder leiding van een
fysiotherapeut wordt geadviseerd indien er een bewegingsbeperking van de schouder en/of pijn
aanwezig is. De bewegingsinstructie is tevens gericht op ADL-handelingen, leefstijladviezen tijdens en
na de adjuvante therapie om de conditie zoveel mogelijk te behouden en osteoporose en
gewichtstoename te zoveel mogelijk te voorkomen (Basen-Engquist 2006, Markes 2007).
Conclusie
Niveau 2
Aanbeveling
Fysiotherapeutische interventie in de eerste maanden na okselklierdissectie kan
effectief zijn.
B Box 2002, Le Vu 1997, Wingate 1989, de Rezende 2006, Lauridsen 2005
Postoperatieve oefentherapie onder leiding van een fysiotherapeut wordt geadviseerd indien er een
bewegingsbeperking van de schouder en/of pijn aanwezig is.
14.2 Postmastectomie Pijnsyndroom (PMPS)
Hieronder wordt verstaan een neuropathie van oppervlakkige zenuwbanen, die beschadigd zijn als
gevolg van een GRM of een MST. De n. intercostobrachialis, tak van de tweede n. intercostalis is hier
meestal bij betrokken. Deze n. intercostobrachialis komt de oksel binnen door de m. serratus anterior.
Door een netwerk met de n. cutaneus brachii medialis wordt ook de dorsomediale zijde van de
bovenarm geïnnerveerd, in 25% bestaat ook plexusvorming met de n.cutaneus antebrachii, die de
ulnaire zijde van de onderarm innerveert. Dit verklaart het verschil in uitgebreidheid van de
pijnlokalisatie. De pijnklachten kunnen meteen na de operatie of na maanden optreden: knellende,
brandende sensatie aan achterzijde arm, voorzijde thoraxwand en oksel, gepaard gaande met
anesthesie. Secundair bestaat de kans op een frozen shoulder door immobiliteit. De klachten kunnen
variëren van storend tot zeer hevig (Keyer 1994, Paredes 1990, Vecht 1989). Ze kunnen
gekwantificeerd worden met behulp van de de VAS-pijnscore.
De behandeling is symptomatisch, er moet worden gestreefd naar vermindering van de pijn, waardoor
het lichamelijke en sociale functioneren verbetert.
Er zijn verschillende behandelingsmethoden, maar er zijn geen representatieve gerandomiseerde
studies naar de effecten ervan (Vielvoye-Kerkmeer, 2000) Alvorens een ervan te starten moet met
patiënte worden besproken:
1. Wat is de oorzaak van de neuropathische pijn en de aangrijpingspunten van de verschillende
behandelingsmethoden
2. Is het doel van de behandeling duidelijk?
3. Is het haalbaar dat de patiënte compleet pijnvrij wordt of is het streven naar gedeeltelijke
verlichting meer realistisch?
4. Is het mogelijk de copingmechanismen van de patiënte positief te beïnvloeden?
Behandelingsmethoden kunnen bestaan uit:
1. Medicatie met topische analgetica, in het bijzonder capsaïcine of een mengsel van lidocaïne en
prilocaïne (EMLA), lokaal geappliceerd, en opioïde analgetica. Paracetamol en NSAID’s zijn niet
effectief.
2. Medicatie met tricyclische antidepressiva, anti-epileptica, klasse I anti-aahytmica en diverse
andere middelen, bijvoorbeeld clonidine en cannabinoïden.
3. Zenuwblokkades, het effect is zeer wisselend, soms kan toename van de pijn optreden.
4. Overige methoden, zoals transcutane electrische zenuwstimulatie, fysiotherapeutische en
psychologische interventies.
- 224 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Aanbevelingen
Behandeling van het Postmastectomie Pijnsyndroom is symptomatisch.
De keuze voor een van de verschillende behandelmethoden moet plaatsvinden na uitleg en overleg
met da patiënte. Zij kan daarvoor terecht bij de follow-up poliklinieken, de pijnpoli’s.
De patiëntenvereniging (BVN, www.borstkanker.nl) kan een rol spelen bij informatieverschaffing, steun
en lotgenotencontact.
14.3 Cognitieve functiestoornissen en psychosociale klachten
Een groep patiënten geeft cognitieve functiestoornissen aan na behandeling voor kanker. Deze
functiestoornissen worden aan chemotherapie toegeschreven. Deze cognitieve functiestoornissen zijn
echter complex en vele factoren spelen een rol: naast chemotherapie zijn de chirurgische interventie,
anesthesie, hormonale behandeling, menopauze, angst, depressie, moeheid, medicatie voor comorbiditeit
en genetische predispositie van belang. Er is in de literatuur geen eenduidige definitie voor
cognitieve functiestoornissen, zodat vergelijking en interpretatie moeilijk zijn, de meeste studies zijn
beperkt in omvang, en niet gericht op de in het algemeen oudere patiëntencategorie. Deze cognitieve
functiestoornissen hebben geen consequenties voor de frequentie en inhoud van de follow-up (Hurria,
2007).
In vele studies is het effect van psychologische interventies bij mensen met kanker aangetoond
(Trijsburg 1992, Meyer 1995). Meestal verbetert de stemming en worden minder problemen
gerapporteerd (verlaging van psychologische distress) en neemt de kwaliteit van leven toe. Ook wordt
vaak een verbetering in aanpassing aan/omgaan met de ziekte en in zelfwaardering gerapporteerd en
neemt het gevoel van controle toe. Soms vindt men een verbetering in relaties/meer ervaren sociale
steun. Lichamelijke klachten, zoals pijn en vermoeidheid nemen vaak af. In een systematisch
opgezette evaluatie bespreekt Trijsburg (1992) 22 studies, terwijl Meyer (1995) de resultaten van 45
studies samenvat in een meta-analyse. Concluderend kan gesteld worden dat psychologische
interventies leiden tot significante verbeteringen in emotioneel welbevinden, dagelijks functioneren en
lichamelijke symptomen.
Conclusie
Niveau 1
Het is aangetoond dat psychologische interventies voor mensen met kanker effect
hebben op verschillende dimensies van kwaliteit van leven: stemming, psychologische
problemen, omgaan met de ziekte, zelfwaardering, gevoel van controle, relaties.
A1 Trijsburg 1992, Meyer 1995
Overige overwegingen
Artsen blijken de noodzak van psycho-oncologische zorg niet altijd goed in te schatten en daarom
verdient het gebruik van een screeningslijst de voorkeur. Een dergelijke lijst kan tevens met een ander
oogmerk worden toegepast, namelijk als aanleiding van het bespreken van mogelijke psychosociale
problemen (de term “signaleringslijst” is dan op zijn plaats). Er zijn wel enkele projecten uitgevoerd
naar het gebruik van screenings/signaleringslijsten, maar het is nog niet aangetoond dat met dit
hulpmiddel de beoogde doelen (adequaat doorverwijzen; gesprek stimuleren) worden bereikt.
Aanbevelingen
Verwijzing naar psycho-oncologische zorgverlening kan geschieden op grond van inschatting van
artsen en mammacare-verpleegkundigen van de noodzaak daartoe bij hun patiënten.
Patiënten die zelf begeleiding wensen dienen bij het vinden daarvan geholpen te worden, ongeacht de
ingeschatte of vastgestelde noodzaak.
14.4 Sociale steungroepen/lotgenotencontact
Het effect van deze vorm van psychologische begeleiding is slechts in enkele studies onderzocht. De
redenen voor mammacarcinoompatiënten om deel te nemen aan steungroepen is om meer te weten
te komen van lotgenoten over de ziekte, de behandeling en de gevolgen ervan in het dagelijks
- 225 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
functioneren, emoties en zorgen te delen, en te leren van de wijze waarop anderen zich aanpassen
aan de ziekte (Samarel 1997, Helgeson 1999). Over de effectiviteit ervan in het bereiken van die
doelen is geen zekere uitspraak te doen. Mede gezien het belang van wederzijdse herkenning en
erkenning van problemen en klachten, het belang van sociale steun en de nadelige effecten van
sociale isolatie verdient de laatste vorm stellig aandacht.
Conclusie
Niveau 2
Deelname aan een sociale steungroep/lotgenotencontact kan een belangrijke bron van
steun en informatie voor de patiënte betekenen.
B Samarel 1997, Helgeson 1999
Overige overwegingen
De BorstkankerVereniging Nederland (BVN) is de belangrijkste vereniging voor lotgenotencontact
voor mammacarcinoompatiënten. De Nederlandse richtlijn is grotendeels gebaseerd op
wetenschappelijk onderzoek (evidence based), de BVN hecht tevens aan ‘ervaringsdeskundigheid’
(experience based), mede door ervaring met projecten Herstel en Balans en Goed Verzorgd Beter
Gevoel. Zij is lid van Europa Donna (de koepelorganisatie voor de Europese nationale lidorganisaties
voor borstkankerpatiëntenverenigingen) en heeft meegewerkt aan de totstandkoming van de
“European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis” (EBCN 2006).
Enkele belangrijke kwaliteitseisen, genoemd in de Europese richtlijn zijn:
• Minimum ervaringseisen:
- voor de radioloog: Per jaar 5.000 mammogrammen voor screening beoordelen en per jaar
1.000 mammogrammen in de kliniek beoordelen
- voor de chirurg: 50 nieuw gediagnosticeerde mammacarcinomen per jaar behandelen
- voor een ‘breast cancer-unit’: meer dan 150 nieuw gediagnosticeerde mammacarcinomen
per jaar behandelen.
• Capaciteitseisen voor de mammacare-verpleegkundige / nurse practitioner:
- tenminste 2 gespecialiseerde verpleegkundigen per mammateam.
• Richtlijnen voor training van de verschillende betrokken specialisten.
• Certificeringsprotocollen.
Aanbevelingen
Goede voorlichting heeft een positieve invloed op de resultaten van behandeling en kwaliteit van leven
en is een in de WGBO verankerde plicht van alle professionele hulpverleners.
Hieronder volgt een opsomming van onderwerpen, die indien van toepassing met de patiënte en haar
begeleiders besproken moet worden. De lijst kan gebruikt worden als checklist, hoewel niet volledig.
Meer informatie vindt u in de NABON-nota 2008 (bijlage 6).
Hoofdstuk 1: Screening
• Objectieve voorlichting Bevolkingsonderzoek.
• Objectieve voorlichting Screeningsmiddelen.
• Screening buiten het bevolkingsonderzoek (erfelijkheid):
● Erfelijkheid en risico-inschatting: uitleg over de grootte van het risico en de gevolgen
met betrekking tot screening.
● Bespreken of de screening kan verlopen via de huisarts, op een reguliere
mammapolikliniek of op een polikliniek erfelijke tumoren.
Hoofdstuk 2: Diagnostiek
• Tot welk lid van het mammateam kan de patiënte zich wenden bij vragen?
• Informatie over type onderzoeken die patiënte moet ondergaan en de tijd, nodig voor de uitslag
van deze onderzoeken.
• Indien een carcinoom wordt vastgesteld: ruim tijd voor slecht nieuws gesprek, bij voorkeur in 2
sessies.
Onderwerpen die aan de orde moeten komen:
● Individuele kenmerken tumor (grootte, receptoren etc.).
● Individuele kenmerken patiënte en rol hiervan bij de behandeling (leeftijd, erfelijkheid).
- 226 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
● Behandelopties, inclusief okselstadiëring.
● Deelname trials.
● Alternatieven, als niet alle mogelijke behandelopties in het ziekenhuis voorhanden zijn
(bijvoorbeeld directe reconstructie).
● Mogelijkheid second opinion.
● Gang van zaken rond primaire behandeling bespreken: opname of dagbehandeling.
Hoofdstuk 3-5: Primaire behandeling, risicoprofilering en definitieve pathologie.
• Tot welk lid van het mammateam kan de patiënte zich wenden bij vragen?
• Voorlichting over noodzaak/wenselijkheid GRM.
• Voorlichting MST en bijbehorende kans op locoregionaal recidief.
• Uitwendige effecten en bijwerkingen tijdens de radiotherapie.
• Effecten met betrekking tot de cosmetiek.
• Effecten van axillaire radiotherapie op mogelijke armfunctiebeperking.
• Voorlichting over okselingreep: SWK-procedure of OKD.
• Fysiotherapeutische mogelijkheden.
• Definitieve diagnose:
● Wijzigingen tov preoperatieve diagnose.
● Uitleggen noodzaak en bijwerkingen van aanvullende radiotherapie en adjuvante
therapieën, naaraanleiding van definitieve pathologie en risicoprofilering.
● Planning in relatie tot de primaire behandeling en in relatie tot de adjuvante therapie.
• Wachttijden en volgorde van de diverse behandelingen.
Hoofdstuk 6 -7: Adjuvante systemische therapie/ Neoadjuvante systemische therapie.
• Tot welk lid van het mammateam kan de patiënte zich wenden bij vragen?
• Waarom komt de patiënte ervoor in aanmerking?
• Type en grootte van het mammacarcinoom, risicoprofiel.
• Bijwerkingen tijdens het gebruik.
• Bijwerkingen op de lange termijn (cardiotoxiciteit).
• Invloed van behandeling op fertiliteit.
Hoofdstuk: 14: Fysieke en cognitieve effecten, voorlichting en psychosociale zorg.
• Uitleg over het follow-up schema en duidelijke afspraken over aanspreekpunt.
• Tijdig bespreken van beëindiging follow-up.
• Bespreken en organiseren van follow-up buiten het ziekenhuis: huisarts of BOB.
• Afspraken over aanspreekpunt bij onverwachte problemen: psychosociaal en fysiek.
Algemeen: Beschikbaar stellen van schriftelijk informatiemateriaal en adressen van informatieve
websites.
Literatuur
• Basen-Engquist K, Taylor CL, Rosenblum C, Smith MA, Shinn EH, Greisinger A, Gregg X,
Massey P, Valero V, Rivera E. Randomized pilot test of a lifestyle physical activity intervention for
breast cancer survivors. Patient Educ Couns. 2006 Dec;64(1-3):225-34.
• Baumeister RG, Suida S. Treatment of lymphedema by microsurgical lymphatic grafting: what is
proved: Plast Reconstr Surg 1990; 64-76.
• Box RC, Reul-Hirche HM, Bullock-Saxton JE, Furnival CM. Shoulder movement after breast
cancer surgery: results of a randomised controlled study of postoperative physiotherapy. Breast
Cancer Res Treat 2002; 75: 35-50
• Cairns W, Smith S, Bourne D, Sqair J, Philips DO, Chambers A. A retrospective cohort study of
post mastectomy pain syndrome. Pain 1999; 83: 91-5
• Chetty U, Jack W, Prescott RJ, Tyler C, Rodger A. Management of the axilla in operable breast
cancer treated by breast conservation: a randomized clinical trial. Brit J Surg 2000; 87: 163-9
• Dawson I, Stam L, Heslinga JL, Kalsbeek HL. Effect of shoulder immobilization on wound seroma
and shoulder dysfunction following modified radical mastectomy: a randomized prospective
clinical trial. Brit J Surg 1989; 76: 311-2
• de Rezende LF, Franco RL, de Rezende MF, Beletti PO, Morais SS, Gurgel MS: Two exercise
schemes in postoperative breast cancer: comparison of effects on shoulder movement and
lymphatic disturbance. Tumori. 2006 Jan-Feb;92(1):55-61.
- 227 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• EBCN: European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis”, 4th
Edition, European Communities, 2006 ISBN 92-79-01258-4
• Fleissig A, Fallowfield LJ, Langridge CI, Johnson L, Newcombe RG, Dixon JM. Post-operative
arm morbidity and quality of life: Results of the ALMANAC randomised trial comparing sentinel
node biopsy with standard axillary treatment in the management of patients with early breast
cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 2006. 95:279-293.
• Flew TJ. Wound drainage following radical mastectomy: The effect of restriction of shoulder
movement. Brit J Surg 1979; 66:302-5
• Haid A, Kuehn T, Konstantiniuk P, Koberle-Wuhrer R, Knauer M, Kreienberg R, et al. Shoulderarm
morbidity following axillary dissection and sentinel node only biopsy for breast cancer. Eur J
Surg Oncol 2002; 28: 705-10
• Hayes, D. F. (2007). Clinical practice. Follow-up of patients with early breast cancer. N Engl J
Med 356(24): 2505-13.
• Helgeson, V. S., S. Cohen, et al. (1999). Education and peer discussion group interventions and
adjustment to breast cancer. Arch Gen Psychiatry 56(4): 340-7.
• Hladiuk M, Huchcroft S, Temple W, Schnurr BE. Arm function after axillary dissection for breast
cancer. J Surg Oncol 1992; 50: 47-52
• Hojris I, Andersen J, Overgaard M, Overgaard J. Late treatment-related morbidity in breast
cancer patients randomized to postmastectomy radiotherapy and systemic treatment versus
systemic treatment alone. Acta Oncol 2000; 39: 355-72
• Horst ChMAM, Kenter JAL, Jong MT, Keeman JN. Shoulder function following early mobilization
of the shoulder after mastectomy and axillary dissection. Neth J Surg 1985; 37: 105-7.
• Hurria, A., G. Somlo, et al. (2007). Renaming "chemobrain". Cancer Invest 25(6): 373-7.
• Ivens D, Hoe AL, Podd TJ, Hamilton CR, Taylor I, Royle GT. Assessment of morbidity from
complete axillary dissection. Br J Cancer 1992; 66: 136-8
• Jansen R, Geel A van, Groot H de, Rottier A, Olthuis G, Putten W van. Immediate versus delayed
shoulder exercises after axillary lymph node dissection. Am J Surg 1990; 160: 481-4
• Johansen J, Overgaard J, Blichert-Toft M, Overgaard M. Treatment of morbidity associated with
the management of the axilla in breast-conserving therapy. Acta Oncol 2000; 39: 349-54
• Jung BF, Ahrendt GM, Oaklander AL, Dworkin RH. Neuropathic pain following breast cancer
surgery: proposed classification and research update. Pain 2003; 104: 1-13
• Keijer HL, Vielvoye-Kerkmeer APE, Welvaart K. Complicaties na okselkliertoilet wegens
mammacarcinoom. NTvG 1994;138:157-8.
• Lauridsen MC, Christiansen P, Hessov I. The effect of physiotherapy on shoulder function in
patients surgically treated for breast cancer: a randomized study. Acta Oncol. 2005;44(5):449-57.
• Le Vu B, Dumortier A, Guillaume MV, Mouresse H, Efficacy of massage and mobilization of the
upper limb after surgical treatment of breast cancer. Bull Cancer 1997; 84: 957-61
• Lin P, Allison D, Wainstock J, Miller KD, Dooley WC, Friedman N, et al. Impact of axillary lymph
node dissection on the therapy of breast cancer patients. J Clin Oncol 1993; 11: 1536
• Lotze MT, Duncan RPT, Gerber LH, Woltering EA, Rosenberg SA. Early versus delayed shoulder
motion following axillary dissection: A randomized prospective study. Ann Surg 1981; 193: 288-95
• Mandelblatt JS, et al. Predictors of long-term outcomes in older breast cancer survivors:
perceptions versus patterns of care. J Clin Oncol 2003; 21: 855-63
• Markes M, Brockow T, Resch KL. Exercise for women receiving adjuvant therapy for breast
cancer (Review), The Cochrane Library 2007, Issue 1
• Meyer, T. J. and M. M. Mark (1995). Effects of psychosocial interventions with adult cancer
patients: a meta-analysis of randomized experiments. Health Psychol 14(2): 101-8.
• Paredes JP, Puente JL, Potel J. Variations in sensitivity after sectioning the intercostalbrachial
nerve. Am J Surg 1990;5:525-8
• Petrek JA, Peters MM, Nori S, Knauer C, Kinne DW, Rogatko A. Axillary lymphadenectomy. A
prospective, randomize trial of 13 factors influencing drainage, including early or delayed arm
mobilization. Arch Surg 1990; 3: 378-82
• Rayan G, Dawson LA, Bezjak A, Lau A, Fyles AW, Yi QL, et al. Prospective comparison of breast
pain in patients participating in a randomized trial of breast-conserving surgery and tamoxifen
with or without radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: 154-61
• Rubin DI, Schonberg PJ, Shepperd RF, Panneton JM. Arteritis and brachial plexus neuropathy as
delayed complications of radiation therapy. Mayo Clin Proc 2001; 76: 849-52
• Samarel, N., J. Fawcett, et al. (1997). Effect of support groups with coaching on adaptation to
early stage breast cancer. Res Nurs Health 20(1): 15-26.
- 228 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Schinkelshoek M, Guinee N, Hohner S, Zandveld C, Wagenaar RC. Vroege versus late start van
fysiotherapie na een mammaprocedure met OKD. Research synthese en landelijke enquête. Ned
T Fysiother 1998; 108: 120-7
• Schultz I, Barhaolm M, Grondal S. Delayed shoulder exercises in reducing seroma frequency
after modified radical mastectomy: a prospective randomized study. Ann Surg Oncol 1997; 293-7
• Tengrup I, Tennvall-Nittby L, Christiansson I, Laurin M. Arm morbidity after breast-conserving
therapy for breast cancer. Acta Oncol 2000; 39: 393-7
• Trijsburg, R. W., F. C. van Knippenberg, et al. (1992). Effects of psychological treatment on
cancer patients: a critical review. Psychosom Med 54(4): 489-517.
• Vaittinen, P. and K. Hemminki (2000). Risk factors and age-incidence relationships for
contralateral breast cancer. Int J Cancer 88(6): 998-1002.
• Vecht CJ, VandeBrand HJ, Wajers OJM. Postaxillary dissection pain in breast cancer due to a
lesion of the intercostalbrachial nerve. Pain 1989;38:171-6.
• Veronesi U, et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary
dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 546-53
• Vielvoye-Kerkmeer APE, Verkerk N,. Neuropathie van n.intercostobrachialis: bekende diagnose
met soms onbekende gevolgen. Modern Medicine 2000;7:632-3.
• Voogd AC, Ververs JMMA, Vingerhoets AJJM, Roumen RMH, Coebergh JWW, Crommelin MA.
Lymphoedema and reduced shoulder function as indicators of quality of life after axillary lymph
node dissection for invasive breast cancer. Br J Surg 2003; 90: 76-81
• Weisleder H, Scuchhardt C. Lymphedema, diagnosis and therapy. Keulen: Viavital Verlag, 2006.
• Whelan TJ, Levine M, Julian J, Kirkbride P, Skingley P. The effects of radiation therapy on quality
of life of women with breast carcinoma: results of a randomized trial. Ontario Clinical Oncology
Group. Cancer 2000; 88: 2260-6
• Wilke LG, McCall LM, Posther KE, Withworth PW, Reintgen DS, Leitch AM et al. Surgical
complications associated with sentinel lymph node biopsy: results from a prospective
international cooperative group trial. Annals of surgical Oncology,2006. 13:491-500.
• Wingate L, Croghan I, Natarajan N, Michalek AM, Jordan C. Rehabilitation of the mastectomy
patient: a randomized blind, prospective study. Arch Phys Med Rehab 1989; 21-4.
• Wingate L. Efficacy of physical therapy for patients who have undergone GRMs. Physical
Therapy 1985; 65: 896-900.
• Zenuwpijn na een operatie wegens borstkanker.Uitgave: BVN
- 229 -

HOOFDSTUK 15: TNM CLASSIFICATIE VAN MAMMATUMOREN
(UICC 2002)
15.1 TNM classificatie
Richtlijn mammacarcinoom 2008
T – primaire tumor
TX niet vast te stellen
T0 geen aanwijzingen voor primaire tumor
Tis carcinoom in situ
Tis (DCIS) ductaal carcinoom in situ
Tis (LCIS) lobulair carcinoom in situ
Tis (Paget) Paget van de tepel zonder tumor
N.B. Paget met tumor wordt geclassificeerd aan de hand van de tumorgrootte
T1 tumor 2 cm of kleiner in grootste dimensie
T1mic microinvasie 0,1 cm of minder in grootste dimensie (1)
T1a meer dan 0,1 cm maar niet meer dan 0,5 cm
T1b meer dan 0,5 cm maar niet meer dan 1 cm
T1c meer dan 1 cm maar niet meer dan 2 cm
T2 tumor meer dan 2 cm maar niet meer dan 5 cm in grootste dimensie
T3 tumor meer dan 5 cm in grootste dimensie
T4 tumor van elke grootte met directe uitbreiding in borstwand (ribben, intercostale spieren, en de
m. serratus anterius, maar niet de m. pectoralis) of huid zoals beschreven in T4a t/m T4d
T4a uitbreiding in de borstwand
T4b oedeem (waaronder peau d’orange), of ulceratie van de huid van de borst, of
huidsatellieten in de huid van de borst
T4c 4a en 4b
T4d inflammatoir carcinoom (2)
Ad 1) microinvasie is de uitbreiding van carcinoom buiten de basaalmembraan in omgevende
weefsels in een gebied kleiner dan 0,1 cm. Als er verschillende gebieden met invasie zijn,
moet de grootste gebruikt worden om microinvasie vast te stellen. (de verschillende gebieden
moeten niet opgeteld worden). Multipele foci met microinvasie moeten wel vermeld worden.
Ad 2) inflammatoir carcinoom wordt gekenmerkt door diffuse huidinduratie met een erysipelas-achtig
aspect, meestal zonder onderliggende tumormassa. Als er in huidbiopten geen tumor wordt
gevonden en er geen meetbare tumor is, is de pT classificatie pTX, terwijl de klinische
classificatie T4d is.
Dimpling van de huid, tepelretractie en andere huidveranderingen, behalve zoals genoemd
onder T4b en T4d, kunnen voorkomen bij T1, T2, of T3, zonder de classificatie te beïnvloeden.
N – regionale lymfklieren (klinisch – c)
NX niet te beoordelen (bijv. na eerdere klierdissectie)
N0 geen regionale kliermetastasen
N1 metastasen in mobiele ipsilaterale okselklier(en)
N2 metastasen in gefixeerde ipsilaterale okselklier(en), of klinisch ontdekte (3) ipsilaterale
parasternale klieren zonder klinisch evidente okselkliermetastasen
N2a metastasen in onderling verbakken klieren, of met andere structuren
vergroeide klieren
N2b metastasen uitsluitend in klinisch ontdekte (3) ipsilaterale parasternale
lymfklieren zonder klinisch evidente okselkliermetastasen
N3 metastase in ipsilaterale subclaviculaire klier(en) met of zonder okselkliermetastasering; of
klinisch ontdekte (3) ipsilaterale parasternale metastasering samen met klinisch evidente
okselkliermetastasering; of metastasen in ipsilaterale supraclaviculaire lymfklier(en) met of
zonder oksel- of parasternale kliermetastasering
N3a metastase subclaviculair
N3b metastasen parasternaal en in oksel
N3c metastase supraclaviculair
Ad 3) klinisch ontdekt = door middel van lichamelijk onderzoek of met behulp van beeldvorming (met
uitzondering van lymfoscintigrafie)
- 230 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
M – metastasen op afstand
MX niet vast te stellen
M0 geen aanwijzingen voor afstandsmetastasen
M1 afstandsmetastasen
15.2 pTNM – classificatie op basis van pathologie bevindingen
pT – primaire tumor
Voor het vaststellen van de pT is een macroscopisch volledige excisie van de tumor vereist.
De pT kan bepaald worden in geval van microscopische uitbreiding in een resectievlak.
NB. De pT is een maat van de invasieve component. Als er een grote in situ component is
(bijv. 4 cm) en een kleine invasieve (bijv. 0,5 cm), wordt de tumor gecodeerd als pT1a.
pN – regionale klieren (4)
pNX niet vast te stellen
pN0 geen regionale metastasen (5)
pN1mi micrometasasen (groter dan 0,2 mm, maar niet groter dan 2 mm in grootste dimensie)
pN1 metastasen in 1 t/m 3 ipsilaterale okselklieren, en/of parasternale metastasen in klinisch
onverdachte klieren die uitgenomen zijn naar aanleiding van schildwachtklier onderzoek
pN1a 1 t/m 3 okselkliermetastasen, waarvan tenminste een groter dan 2 mm
pN1b metastase in klinisch onverdachte parasternale klier uitgenomen naar
aanleiding van schildwachtklier onderzoek
pN1c pN1a en pN1b
pN2 metastasen in 4 t/m 9 okselklieren, of in klinisch verdachte parasternale klier zonder
okselkliermetastasen
pN2a 4 t/m 9 okselkliermetastasen, waarvan tenminste een groter dan 2 mm
pN2b metastase in klinisch verdachte parasternale klier zonder okselkliermetastasen
pN3 metastasen in minstens 10 okselklieren; of subclaviculaire metastase; of metastasering in
klinisch verdachte parasternale klier(en) samen met okselkliermetastasen; of in meer dan 3
okselklieren samen met metastase in klinisch onverdachte parasternale klier; of ipsilaterale
supraclaviculaire metastase
pN3a metastasen in minstens 10 okselklieren, waarvan tenminste een groter dan 2
mm, of metastase in subclaviculaire klier
pN3b metastase in klinisch verdachte parasternale klier(en) samen met
okselkliermetastasen; of metastasen in tenminste 3 okselklieren samen met
parasternale metastasen in klinisch onverdachte klieren, uitgenomen naar
aanleiding van schildwachtklier onderzoek
pN3c metastase in supraclaviculaire klier
Ad 4) voor het vaststellen van de pN moet in ieder geval een dissectie van de level I okselklieren
worden uitgevoerd. Als de okselklierstadiëring gebaseerd is op een schildwachtklierprocedure
moet (sn) toegevoegd worden in de codering, bijv. pN1(sn).
Ad 5) gevallen waarbij uitsluitend geïsoleerde tumorcellen worden gevonden, worden als pN0
gecodeerd. Geïsoleerde tumorcellen zijn solitaire cellen of kleine clusters, minder dan 0,2 mm
in grootste dimensie, die meestal door middel van immunohistochemische kleuring ontdekt
worden; meestal ontbreekt een stromareactie (vaatproliferatie/desmoplasie).
- 231 -

PM – afstandsmetastasen
De categorieën corresponderen met de klinische M.
Stadiëring
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium I T1 N0 M0
Stadium IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
Stadium IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stadium IIIA T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1,2 M0
Stadium IIIB T4 N0,1,2 M0
Stadium IIIC any T N3 M0
Stadium IV any T any N M1
Richtlijn mammacarcinoom 2008
Definitie regionale klieren:
1. oksel (ipsilateraal): interpectoraal (Rotter), lymfklieren langs v. axillaris en zijtakken:
a) level I (laag): lateraal van de laterale rand van de m. pectoralis minor
b) level II (centraal): tussen mediale en laterale randen van m. pectoralis minor, en de
interpectorale klier(en)
c) level III (apicaal): apicale klieren en mediaal van de mediale rand van de m. pectoralis minor,
inclusief de zgn. subclaviculaire, infraclaviculaire, of apex klier(en)
NB. Intramammaire klieren worden gecodeerd als okselklieren
2. infra/subclaviculair
3. parasternaal: lymfklieren in de ipsilaterale intercostale ruimten
4. supraclaviculair.
Voor verdere informatie, zie: http://www.uicc.org
- 232 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
BIJLAGE 1: RESULTATEN KNELPUNTENANALYSE
In september 2005 is de richtlijnwerkgroep ‘screening en diagnostiek van het mammacarcinoom’ van
start gegaan. Om te inventariseren welke vragen en knelpunten er in Nederland leven rond dit
onderwerp is een zogenaamde knelpuntenanalyse uitgevoerd.
Na de eerste vergadering van de kernwerkgroep is daartoe een enquête verstuurd naar:
• de gehele werkgroep screening en diagnostiek van het mammacarcinoom (kernwerkgroep en
klankbordwerkgroep);
• regionale mammawerkgroepen van de IKC’s;
• NABON forum;
• Listserver Doorbraak mammacarcinoom;
• Alle screeningsradiologen;
• Nederlands Huisartsen Genootschap;
• BorstkankerVereniging Nederland.
Op 30 november 2005 zijn 33 enquêtes retour ontvangen. Gevraagd is naar prioritering van een lijst
met mogelijke knelpunten waarop de richtlijn een antwoord kan geven, waarbij elke respondent vijf
knelpunten uit een lijst van 21 onderstaande knelpunten kon selecteren. De frequentie waarmee dit is
gedaan is in onderstaande tabel weergegeven. Deze lijst is aangevuld met aanvullende knelpunten
die door de respondenten zijn genoemd.
Tabel 1. Resultaten knelpuntenanalyse.
Knelpunt Frequentie Relatie met
andere
documenten
Screening binnen het bevolkingsonderzoek (BOB)
1. Er is onduidelijkheid of het bevolkingsonderzoek uitgebreid moet
worden naar vrouwen van 40-50 jaar (wordt door sommigen als
leeftijdsdiscriminatie ervaren, ook >75).
2. Er is geen uniformiteit in Nederland over de informatieoverdracht vanuit
het bevolkingsonderzoek naar de kliniek en vice versa (incl.
fotomateriaal).
3. Tekst opnemen over de resultaten van de Nederlandse screening in
relatie tot de internationale gegevens (bijv. fout-positieve uitslagen).
4. Verwijzing uit BOB niet ‘egaal’ in de tijd (pieken en dalen in toeloop
naar ziekenhuizen).
5. Pijn en bejegening worden blijkbaar bij screening anders ervaren dan
tijdens symptoomdiagnostiek. Voorlichting.
Screening buiten het bevolkingsonderzoek
6. Is er uit oogpunt van behandeling van mammacarcinoom reden voor
‘spoed DNA diagnostiek’ in geselecteerde gevallen? Beleid omtrent
aanvragen van DNA-diagnostiek: door klinisch geneticus of chirurg?
Met onderscheid diagnostisch versus presymptomatisch.
7. Is de (toekomstige) plaats van genetische profielen van
mammacarcinoom als maat voor aanwezigheid van erfelijke aanleg
onderwerp voor de werkgroep?
8. Gestructureerde bereikbaarheid bij patiënten met familiair
mammacarcinoom, wie doet de triage (huisarts, laagdrempelige
tweedelijns voorziening)?
9. Er is onduidelijkheid over de plaats van screening op
ovariumcarcinoom bij vrouwen met een familiaire belasting voor
mammacarcinoom/ovariumcarcinoom.
10. Er is onduidelijkheid over de plaats van de mammografie bij zeer jonge
genmutatiedraagsters met betrekking tot de stralenbelasting.
11. Is er advies mogelijk (t.a.v. leefstijlfactoren) of chemopreventie bij
erfelijke/familiaire mammacarcinoom?
9 Richtlijn
2000, p. 14
en 21
6
Nieuw
genoemd
Nieuw
genoemd
Nieuw
genoemd
Nieuw
genoemd
Nieuw
genoemd
Nieuw
genoemd
1
11
Nieuw
genoemd
- 233 -

12. Er is behoefte aan risicostratificatie van vrouwen met:
a. Hoog-risico benigne afwijkingen van de mamma;
b. DCIS;
c. LCIS;
d. Mammacarcinoom in de familie;
e. Genetische belasting voor mammacarcinoom;
f. Mammacarcinoom in de voorgeschiedenis.
13. Als gevolg van de incomplete risicostratificatie is het onduidelijk welke
risicogroepen in aanmerking zouden moeten komen voor screening
buiten het bevolkingsonderzoek.
Beeldvormende diagnostiek
14. Er is onduidelijkheid over de rol van MRI bij screening buiten het
bevolkingsonderzoek.
15. Er is onduidelijkheid over de rol van MRI als aanvulling op
mammografie en echografie bij het vaststellen van een
mammacarcinoom.
16. Er is onduidelijkheid over de rol van MRI bij de pre-operatieve
diagnostiek bij een pathologisch bevestigd mammacarcinoom.
17. De rol van de echografie van de oksel bij een BI-RADS 4 of 5 mamma-
afwijking in relatie tot de sentinel node procedure is onduidelijk.
18. Er is onduidelijkheid over de beschikbaarheid van de vacuum-assisted
biopsy apparatuur en de plaats hiervan in de pre-operatieve
diagnostiek.
19. De verslaglegging (volgens BI-RADS) van de radiologie verloopt op dit
moment niet optimaal, waardoor de afstemming met de overige
disciplines niet optimaal is.
20. De afweging stralingsbelasting van het mammogram in relatie tot de
startleeftijd bij het mammogram.
21. Radiologische expertise:
a. Gebruik van sterk wisselende herhaaladviezen na het BOB
b. Met enige regelmaat is de diagnostiek van bij screening gevonden
afwijkingen moeizaam, bijv. klein groepje microcalcificaties, zeer
kleine laesie, alleen met MRI gedetecteerde laesies.
Pathologie en beleid
22. Er is onduidelijkheid over in welke situaties histologische bevestiging
middels naaldbiopt vereist is en wanneer cytologische bevestiging
voldoende is (wat zijn voor- en nadelen en in hoeverre zijn lokale
verschillen in faciliteiten acceptabel?). Cytologische diagnostiek bij
klinisch niet palpabele laesies zou niet geïndiceerd zijn.
23. Het is de vraag of het wenselijk is dat volledige diagnostiek inclusief
pathologie in 1 dag moet worden afgerond (wenselijkheid, psychische
belasting, efficiëntie organisatie, kosten).
24. Er is behoefte aan eenduidig beleid betreffende vrouwen met een
benigne afwijking van de mamma.
25. Er is verschil in beleid bij vrouwen met BI-RADS categorie 3
(waarschijnlijk benigne afwijking), waarbij middels punctie geen
eenduidig benigne diagnose is gesteld.
26. De verslaglegging van de pathologie verloopt op dit moment niet
optimaal, waardoor de afstemming met de overige disciplines niet
optimaal is (stand van zaken electronisch aanvragen en
verslaglegging).
Kliniek en beleid
27. Er is onduidelijkheid over het beleid bij vrouwen met mammacarcinoom
in de voorgeschiedenis, die uit specialistische controle zijn ontslagen.
De follow-up ten aanzien van lokaal recidief of tweede primaire tumor
gebeurt nu deels via het BOB, deels via de huisarts en deels worden
deze vrouwen helemaal niet gescreend (deze onduidelijkheid bestaat
zelfs bij vrouwen met een familiair mammacarcinoom).
- 234 -
Richtlijn mammacarcinoom 2008
17 Richtlijn
2000,
update tabel
1, p. 40
8
7
8
5
2
0
5
7
Nieuw
genoemd
Update
richtlijn 2000,
p. 65-70
3 Richtlijn
2000,
update p. 53
12
4 Richtlijn
2000, p. 47-
48
5
5
13

Richtlijn mammacarcinoom 2008
28. Er is onvoldoende duidelijkheid over de rol van klinisch onderzoek
(palpatie) bij screening van risicogroepen en follow-up.
29. De taken en verantwoordelijkheden van de nurse-practitioner en die
van de mammacare-verpleegkundige bij de screening, diagnostiek en
de follow-up van mammacarcinoom zijn niet duidelijk.
30. Gestructureerde bereikbaarheid bij patiënten die multidisciplinaire zorg
behoeven (bijv. familiair mammacarcinoom, locoregionaal uitgebreid
mammacarcinoom).
31. Verwijscriteria voor gespecialiseerde mammapoli vanuit huisarts. Is dit
iets voor een LTA?
Overig
32. Gebrek aan (centrale) registratie en terugkoppeling, uniformiteit in
verwijsformulieren.
33. Implementatie van multidisciplinair overleg. Hierbij moet aanwezig zijn:
internist, chirurg, radioloog, patholoog en radiotherapeut.
34. Kwaliteitseisen met betrekking tot communicatie tussen zorgverleners
en patiënten/vrouwen in de screening (leeftijdslimieten worden als
discriminatie ervaren en vrouwen van 75+ denken geen
mammacarcinoom meer te kunnen krijgen aangezien zij niet meer
gescreend worden, dit moet beter uitgelegd kunnen worden),
begeleiding van de patiënte, psychosociale zorg.
4 Richtlijn
2000, p. 43
11
Nieuw
genoemd
Nieuw
genoemd
Nieuw
genoemd
Nieuw
genoemd
Nieuw
genoemd
35. Actualiteit richtlijn 2000. Nieuw
genoemd
Richtlijn
2000, p. 28
NHG
Standaard
2002,
Richtlijn
2000, p. 47-
48
Richtlijn
2000, p. 28
Richtlijn
2000, p. 104
en 107
Richtlijn
2000
- 235 -

BIJLAGE 2: BEKNOPTE BESCHRIJVING LITERATUURSEARCHES
Uitgangsvraag/paragraaf Beschrijving literatuursearch
Borstzelfonderzoek als
screeningsmiddel
Klinisch borstonderzoek als
screeningsmiddel
Mammografie: Wat is de startleeftijd
bij wel en géén mutatiedraagsters in
relatie tot de stralenbelasting?
o.a.breast self examination, self-reported lump
Richtlijn mammacarcinoom 2008
o.a.: clinical breast examination, physical examination
o.a. mammacarcinoom, erfelijke belasting, risico bestraling en
jonge leeftijd of in het algemeen risico. Er is gezocht vanaf
2005. Dit leverde 47 publicaties op.
Echografie als screeningsmiddel o.a. ultrasound, screening, systematic reviews
MRI als screeningsmiddel o.a. MRI, screening, systematic reviews
Verlagen van de screeningsleeftijd In Cochrane: l breast cancer in alle tekst. In pubmed:
naar 40-50 jaar: hoe verhouden zich mammographic screening for breast cancer, review (732 hits).
de voor- en nadelen?
En mammographic screening, age, review en randomised
control trial, rct etc. Er werd regelmatig gecontroleerd of
bekende relevante auteurs terug werden gezien in de query.
Hoe hoog is het risico op
Aanvankelijk stond ‘Benign breast disease’ centraal. Dit lever-
mammacarcinoom van de
de op: reviews (n=28), observationele studies (n=76), syste-
verschillende risicofactoren? Bij matische reviews (n=2), rest (n=42). Gestart werd met reviews
welke risicofactoren moet worden (n=28), met 2 werkgroepleden titels gescand, abstracts beoor-
gescreend op mammacarcinoom deeld, concrete risicofactoren moesten genoemd staan. Ander
buiten het bevolkingsonderzoek? werkgroeplid geraadpleegd. Later search herhaald voor risicofactoren
in het algemeen, dit leverde 41 systematische reviews
op. Tevens werden er nog 7 systematische reviews toegevoegd
specifiek over IVF. Enkele artikelen werden geraadpleegd ter
aanvulling van de reviews.
Is screening op ovariumcarcinoom P = ovarium carcinoom en I = diagnose. Zowel gecontroleerde
bij vrouwen met familiaire belasting trefwoorden als vrije teksttermen voor de vroege diagnostiek
voor mammacarcinoom
van ovariumcarcinoom. Als diagnostische mogelijkheden:
kosteneffectief?
echografie, bepaling CA-125 antigen, lichamelijk onderzoek
(resp. subheading ultrasonography, gecontroleerde trefwoorden
als CA-125-Antigen, Physical Examination, Monitoring-
Physiologic). Met name gezocht naar vroege diagnose door
screening (incl. genetic screening), surveillance of vroege
detectie. De resultaten zijn hierna ingeperkt tot artikelen over
sensitiviteit of efficiëntie. Tenslotte opsplitsing in studietypen:
systematische reviews resp. meta-analyses (7), rct’s (19),
observationele studies (69), reviews (27) en restgroep (110).
Welke vrouwen komen in aanmer- Voor deze uitgangsvragen is geen nieuwe literatuur gezocht.
king voor screening buiten het be- De beantwoording van deze vragen is gedaan met behulp van
volkingsonderzoek? Welke vrouwen de conclusies uit voorgaande paragrafen.
moeten verwezen worden naar een
Klinische Genetisch Centrum?
Hoe moet de (lange termijn) follow- P: gecontroleerde trefwoord breast neoplasms of de vrije
up georganiseerd zijn van vrouwen teksttermen hiervoor (P=patientenpopulatie). Combinatie met
die ontslagen zijn uit de follow-up na O: subheading mortality of via vrije tekst of de follow up of
behandeling voor
recurrence bespreken (O=outcome). Recurrence: zowel lokale
mammacarcinoom?
recurrence als metastasering op afstand.
Interventie: diagnostiek via mammografie, lichamelijk onderzoek
o.a. palpatie, tijdens ev. population surveillance, life tables of
continuiteit van patientenzorg gezocht om te zien of deze effect
hebben op de outcome, ook voor aftercare patient care, quality
assurance health care, quality of life en patient care
management. Het resultaat is opgesplitst in systematische
reviews (6) of observationele studies (24) en een restgroep
(53).
Wat is de toegevoegde waarde van Combinatie ‘organisatie en screening’, ‘education’ ‘trials’, meta-
- 236 -

Richtlijn mammacarcinoom 2008
de mammacare-verpleegkundige op
de mammapoli?
Mammografie en echografie als
diagnostiek
Beeldvormende diagnostiek en
punctie bij cysten
Beeldvormende diagnostiek bij fibroadenomen
Beeldvormende diagnostiek en
punctie bij mannen
Heeft het zin bij de groep patiënten
waarbij, na diagnostiek d.m.v.
mammografie en echografie, nog
geen zekere diagnose
mammacarcinoom gesteld kan
worden, de diagnostiek uit te
breiden met MRI?
Heeft het zin, na het stellen van de
diagnose mammacarcinoom
(middels PA), MRI te gebruiken om
het verdere beleid te bepalen (door
iets te zeggen over
o.a.tumorgrootte, multifocaliteit,
multicentraliteit)? Met als deelvraag:
Moeten vrouwen met een preoperatieve
diagnose invasief lobulair
carcinoom een MRI ondergaan ter
bepaling van de uitgebreidheid en
multifocaliteit van de tumor?
In de TNM classificatie wordt onder
geïsoleerde tumorcellen (ITC)
verstaan het voorkomen van
geïsoleerde tumorcellen of
celgroepjes met een diameter
kleiner dan 0,2 mm. Het voorkomen
van ITC in de SWK roept een aantal
praktische vragen op:
• Wat is de kans op metastase in
een niet-SWK, moet er altijd een
aanvullende OKD plaatsvinden?
• Wat is de kans op een
okselrecidief wanneer wordt
afgezien van een aanvullende
OKD?
• Is dit een indicatie voor adjuvante
systemische therapie?
“Wat is de optimale adjuvante
chemotherapie voor premenopauzale
en voor postmenopauzale
patiënten”
analysis en ‘multidisciplinair’ leverde enkele reviews en veel
verpleegkundige artikelen op, welke op abstract geselecteerd
werden.
Op 24-05-06 werd een search verricht o.l.v. R.Deurenberg.
Mammography, diagnostic ultrasound, screening ultrasound
stonden centraal.
BI-RADS atlas 2003, Search via Medline en Pubmed. Trefwoorden:
breast, cyst, mammography, ultrasound, puncture.
BI-RADS atlas 2003, Search via Pubmed. Trefwoorden: breast,
fibroadenoma, mammography, ultrasound, puncture, diagnosis.
Search via Medline en Pubmed. In de BI-RADS atlas wordt
gynaecomastie niet apart besproken.Twee reviews
(literatuuroverzichten): Chen (2006), Giordano (2005).
25 juli 2005 gezocht in Cochrane en Medline. Zoekstrategie
opvraagbaar bij CBO. Gezocht vanaf 1984, op combinatie
‘magnetic-resonance-imaging’ als subheading met ‘breastneoplasms’
als subheading. Onder ‘breast-neoplasms’ werd
gezocht naar artikelen omtrent ‘diagnosis’. Ook in de vrije tekst
gezocht naar ‘mri’ of ‘magnetic near resonance near imaging’.
Resultaat ingeperkt tot artikelen betreffende ‘sensitivity-andspecificity’.
Vervolgens richtlijnen-, systematische review- en
een cohortfilter. Resultaat ingeperkt tot artikelen vanaf 1999. Na
taalbeperking tot het Engels, Duits, Frans en Nederlands bleven
70 artikelen over waarvan de abstracts door twee personen
onafhankelijk van elkaar zijn beoordeeld. Na selectie op basis
van deze abstracts vielen 47 artikelen af, voornamelijk omdat
het geen artikelen over primaire mammacarcinomen betroffen,
omdat de patiënten in het onderzoek reeds chirurgisch
behandeld waren, omdat het geen primair onderzoek betrof,
omdat de onderzoeken niet de accuratesse van MRI
behandelden of omdat het screeningsstudies betroffen.
Uiteindelijk bleven 22 artikelen over, die full-tekst zijn
beoordeeld op hun kwaliteit en inhoud.
Voor het beantwoorden van deze vragen werd gezocht in
PubMed op breast cancer, sentinel node en isolated tumor cells
vanaf 2004. Enkele artikelen werden gevonden via
literatuurlijsten. Beantwoording wordt bemoeilijkt omdat 1) het
begrip ITC in de literatuur wisselend wordt gebruikt, 2) de TNM
classificatie in 2002 op dit punt gewijzigd is ten opzichte van de
vorige versie, 3) de categorie ITC in de meeste studies slechts
een kleine subgroep is die niet apart is geanalyseerd en 4) er
verschillende protocollen voor het bewerken van de SWK zijn
gebruikt. Overigens is het protocol zoals beschreven in het
addendum pathologie gericht op het detecteren van
micrometastasen, niet op ITC’s.
Om de uitgangsvraag te beantwoorden is op 28 februari 2007 in
Medline en op 1 maart 2007 in Embase gezocht op het CBO
naar het best beschikbare bewijs in de literatuur. De volledige
search is opvraagbaar op het CBO. Gezocht werd vanaf 1999
naar artikelen in het Nederlands, Engels, Frans en Duits. Er
werd zo sensitief mogelijk naar de vraagonderdelen gezocht
(bijv. vrije tekstwoorden en gecontroleerde trefwoorden),
waarna specifieker werd gecombineerd. Er werd gezocht naar
systematische reviews en gerandomiseerd gecontroleerd
onderzoek. Ook werd in de database van GIN (Guidelines
- 237 -

“Wat is de optimale adjuvante
hormonale therapie voor premenopauzale
en voor postmenopauzale
patiënten”
Wat is het effect van neoadjuvante
systemische therapie bij patiënten
met een mammacarcinoom
- 238 -
Richtlijn mammacarcinoom 2008
International Network) gezocht. In totaal werden 238 abstracts
en 3 richtlijnen gevonden. Na beoordeling van de abstracts op
kwaliteit en inhoud bleven 31 artikelen over die fulltekst zijn
beoordeeld. Veel artikelen vielen af vanwege de
patiëntenpopulatie (gemetastaseerde ziekte) of het
onderzoeksdesign (narratieve review, editorial). Deze selectie
werd verder aangevuld met abstracts en overzichtsartikelen. De
artikelen zijn gebruikt als bewijsvoering; de abstracts alleen ter
illustratie en onderstreping van de gevonden resultaten.
Om de uitgangsvraag evidence based te kunnen beantwoorden
is op 15 maart 2007 in Medline en Embase gezocht naar
literatuur. De volledige search is opvraagbaar bij het CBO.
Gezocht werd vanaf 1999 naar artikelen die in het Nederlands,
Engels, Duits of Frans zijn gepubliceerd. Er werd zo sensitief
mogelijk naar de vraagonderdelen gezocht. De diverse patiënt-
en tumorkenmerken werden met het zoekresultaat van de
patiëntpopulatie, interventie en controle gecombineerd om zo
een zo relevant mogelijke opbrengst te genereren. Het resultaat
hiervan is met een filter voor systematische reviews ingeperkt.
In totaal werden 175 relevante abstracts en 3 richtlijnen
gevonden. (richtlijnendatabase GIN/Guidelines International
Network).
Methode
Er werd een systematisch literatuuronderzoek gedaan in de
databases van Medline en Embase vanaf 1995 naar
systematische reviews (of meta-analyses) en gerandomiseerde
klinische trials (RCTs) die rapporteerden over het effect van
neoadjuvante systemische therapie bij patiënten met een
mammacarcinoom. Details van de zoekstrategie zijn
beschikbaar op het CBO. Aanvullende artikelen werden
verkregen via werkgroepleden. Systematische reviews werden
ingesloten als ze een relevante vraag m.b.t. neoadjuvante
therapie beantwoordden. Andere artikelen werden ingesloten
als ze primaire gegevens bevatten van een RCT (1), het studies
betrof bij patiënten met niet-gemetastaseerd mammacarcinoom
(2), en er klinisch relevante lange termijn uitkomsten (zoals
overleving, recidiefvrije overleving) werden gerapporteerd (3).
De kwaliteit van de gevonden artikelen werd systematisch
beoordeeld.
Resultaten
Er werden 409 potentieel geschikte artikelen in de databases
Medline en Embase gevonden. Na beoordeling van de titel en
het abstract bleven 45 over, waarvan het volledige artikel werd
opgezocht. Na beoordeling van het gehele artikel werden 28
artikelen uitgesloten. Het merendeel (17) omdat het fase I of II
studies betrof die bovendien geen langetermijn uitkomsten
rapporteerden, waarna 18 artikelen overbleven. Daarnaast
werden 3 relevante systematische reviews gevonden. De
kwaliteit van de systematische reviews was goed. Overigens
worden de meeste gevonden artikelen niet besproken, omdat
het merendeel al was opgenomen in de 2 meta-analyses.
Omdat niet alle vragen beantwoord konden worden met de
gevonden RCT’s, werden in dat geval ook observationele
onderzoeken meegenomen. Tevens werd gebruik gemaakt van
de gepubliceerde aanbevelingen van internationale panels
(Kaufmann 2006, Buchholz in press).

Richtlijn mammacarcinoom 2008
BIJLAGE 3: EVIDENCETABELLEN
Klinisch borstonderzoek als screeningsmiddel
Auteur jaartal Type studie Mate van Patientenpopula
bewijs tie
Bobo 2000 Retrospectief cohort B asymptomatische
vrouwen
Kolb 2002 Prospectieve studie B asymptomatische
vrouwen
Oestreicher 2005 Prospectieve studie A2 asymptomatische
vrouwen
Feigin 2006 Prospectieve studie B asymptomatische
vrouwen
Pisani 2006 Prospectieve
gerandomiseerde
studie
B asymptomatische
vrouwen
Warner 2004 Prospectieve studie B asymptomatische
genmutatiedraagster
s
Kriege 2004 Prospectieve studie B asymptomatische
hoog risico
vrouwen
N Diagnostische test Resultaten
752.081 Klinisch
borstonderzoek
11.130 Klinisch
borstonderzoek
Mammografie
Echografie
61.688 Klinisch
borstonderzoek
Mammografie
60.027 Klinisch
borstonderzoek
Mammografie
151.168 Klinisch
borstonderzoek
236 Klinisch
borstonderzoek
Mammografie
Echografie
MRI
1909
(waarvan
358 genmutatiedr
aagsters)
Klinisch
borstonderzoek
Mammografie
MRI
239
Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 59%
PPV 4%
Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 28%,
sensitiviteit mammo i.c.m. echo 75%
Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 4 % (uitsluitend
ontdekt met klinisch borstonderzoek), sensitiviteit
mammo 78%
Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 3% (uitsluitend
ontdekt met klinisch borstonderzoek)
Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 26%, PPV 1%
Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 9%, sensitiviteit
echografie 33%, sensitiviteit mammografie 36%,
sensitiviteit MRI 77%
Sensitiviteit klinisch borstonderzoek 18%, PPV
9,6%, sensitiviteit mammografie 33%, PPV 8,0%,
sensitiviteit MRI 80 %, PPV 7,1%

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Heeft het zin om bij de groep patiënten waarbij, na diagnostiek door middel van mammografie en echografie, nog geen zekere diagnose
mammacarcinoom gesteld kan worden, de diagnostiek uit te breiden met Magnetic Resonance Imaging (MRI)?
Auteur Jaartal Type studie Mate Patiënten N) Diagnostische test Controle (referentie Resultaten
van populatie
test/ gouden
bewijs
standaard)
Bluemke 2004 Prospectieve A1 Vrouwen met 821 3-D MRI, bij uitgebreidere Naaldbiopsie of Sens.: 0,88 (95% BI: 0,85-0,91)
multicenter
klinische dan wel verdenking gevolgd door excisiebiopsie met PA Spec.: 0,67 (95% BI: 0,63-0,72)
studie
mammografische dynamic MRI, 1,T, protocol
PPV: 0,72 (95% BI: 0,68-0,76)
verdenking op
uitgebreid omschreven in
significant hoger dan bij
mammacarcinoom artikel
mammografie
Gibbs 2004 Retrospec- B Vrouwen met een 43 MRI met 1,5 T, 0,1 mmo/kg Histopathologie
NPV: 0,85 (95% BI: 0,81-0,89)
ROC: 0,88 (95% BI: 0,86-0,91)
of Sens.: 0,84 (95% BI: 0,67-0,95)
tieve analyse
palpabele, dan wel dimeglumine, protocol follow-up van 2-3 jaar Spec.: 0,41 (95% BI: 0,18-0,67)
mammografisch
uitgebreid omschreven in
Acc.: 0,69 (0,55-0,82)
aangetoonde
laesie, bevestigd
met MRI, laesie <
1 cm
artikel
Hrung 1999 Diagnosti- A1 Vrouwen met 704 MRI met veldsterkte 1,5 T, Excisiebiopsie of OR van pos. MRI: 63,1 (95% BI:
sche
verdenking op
gadolinium dosis 0,1 – 0,2 mastectomie met PA 21,3 – 186,8)
systematisch
mammacarcinoom mmol/kg
Optimale gezamenlijke sens. en
e review
(voorgaande
spec.: 0,89 (95% BI: 0,82 – 0,93)
diagnostiek niet
Specificiteit bij vastgestelde
vermeld)
sensitiviteit van 0,95: 0,67
Liberman 2002 Retrospec- B Vrouwen met 97 MRI met 1,5 T met 0,1 Chirurgische excisie PPV = 0,25
tieve analyse
solitaire, niet-
mmol/kg dimeglumine, met PA
Bij ‘spiculated margins’ was de PPV
palpabele,
protocol uitgebreid
0,80 (n = 4/5)
mammografisch
occulte met MRI
gedetecteerde
laesies
omschreven in artikel
Nunes 2001 Prospectieve A2 Vrouwen met 454 MRI met 1,5 T magneet, Excisiebiopsie of cyste- Model diagnostic performance
besliskundige palpabele of op
protocol uitgebreid aspiratie met PA
240

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Teifke 2003 Retrospectieve
analyse
analyse mammogram
aangetoonde
laesies
B Vrouwen met
onzeker resultaat
van mammografie
en echo ( = deel
van totale
studiepopulatie)
omschreven in artikel,
Model excl. Model incl. ‘mild
besliskundig model
‘mild regional regional
enhancement’ enhancement’ en
en ‘low T2 ‘low T2 signal
signal intensity intensity in
in lobulated lobulated masses’:
masses’: Sens.: 0,96
Sens.: 0,96 Spec.: 0,80
Spec.: 0,75 NPV: 0,96
NPV: 0,97 PPV: 0,78
PPV: 0,73 Overall accuracy:
Overall
accuracy: 0,84
0,87
500 MRI met 1,0 T, Histologisch onderzoek PPV van incidentele laesies: 0,10
dimeglumine 0,1 mmol/kg,
protocol uitgebreid
omschreven in artikel
MRI = magnetic resonance imaging; PA = pathologie ; OR = odds ratio ;Sens = sensitiviteit ;Spec = specificiteit; BI = betrouwbaarheidsinterval; ROC = receiver
operating characteristic (curve waarbij de sensitiviteit wordt afgezet tegen 1 – specificiteit); PPV = positive predictive value = positief voorspellende waarde
(voorspellende waarde van een positieve test); NPV = negative predictive value = negatief voorspellende waarde (voorspellende waarde van een negatieve test); Acc.
= accuratesse (aantal terecht positieven + aantal terecht negatieven als deel van het totaal aantal getesten)
Wat zijn de kwaliteitseisen met betrekking tot communicatie tussen zorgverleners en patiënten/vrouwen in de screening, begeleiding van de
patiënte en psychosociale zorg?
Auteur Jaartal Type studie Mate van
bewijs
Patiëntenpopulatie N Resultaten
Ong 1997 Vragenlijst
onderzoek
C Patiënten
doorverwezen na
BOB
2132 Patiënten hebben in de diagnostische fase behoefte aan informatie en
emotionele ondersteuning. Goede communicatie heeft het meeste effect op
verminderen van angst.
Is screening op ovariumcarcinoom bij vrouwen met familiaire belasting voor mammacarcinoom kosteneffectief?
Auteur Jaar- Type studie Mate van Patiëntenpopulatie Diagnostische Refe- Uitkomstmaat Resultaten
tal
bewijs en aantal
test
rentietest
Gaarenstroom 2006 Retrospectief B 269 hoog risico Gynaecologisch PA Stadium van 6 cases screen-detected (2 early
cohortonderzoek
patiënten, gescreend e screening,
screen-detected stage), 2 interval ovariumcarcinomen..
tussen 1993 en 2004 583
ovariumcarcinoom
241

Auteur Jaartal
Type studie Mate van
bewijs
Oei 2006 Prospectief
cohortonderzoek
Olivier 2006 Retrospectief
cohortonderzoek
Vasen 2005 Prospectief
cohortonderzoek
Meeuwissen 2005 Retrospectief
cohortonderzoek
Stirling 2005 Retrospectief
cohortonderzoek
Laframboise 2002 Retrospectief
cohortonderzoek
Scheuer 2002 Retrospectief
cohortonderzoek
Dorum 1999 Prospectief
cohortonderzoek
Patiëntenpopulatie
en aantal
B 512 hoog risico
patiënten gescreend
tussen 1995 en 2005
B 312 hoog risico
patiënten gescreend
tussen 1996 en 2002
B 138 patiënten uit 68
familie’s uit het HBC
register
B 383 hoog risico
patiënten gescreend
tussen 1994 en 2000
B 1110 hoog risico
patiënten gescreend
tussen 1991 en2004
B 311 hoog risico
patiënten gescreend
sinds 1992
B 251 mutatiedraagsters,
gescreend
tussen 1995 en 2001
B 754 hoog risico
patiënten
Diagnostische
test
persoonsjaren
Gynaecologisch
e screening,
1621 contacten
Gynaecologisch
e screening,
863 contacten
Gynaecologisch
e screening,
227 contacten
Gynaecologisch
e screening,
1273 contacten
Gynaecologisch
e screening,
3701 contacten
Gynaecologisch
e screening,
1555 contacten
Gynaecologisch
e screening,
gemiddelde
follow-up: 24,8
maanden
Gynaecologisch
e screening
Referentietest
Uitkomstmaat Resultaten
PA Stadium van
screen-detected
ovariumcarcinoom
PA Stadium van
screen-detected
ovariumcarcinoom
PA Stadium van
screen-detected
ovariumcarcinoom
PA Stadium van
screen-detected
ovariumcarcinoom
PA Stadium van
screen-detected
ovariumcarcinoom
PA Stadium van
screen-detected
ovariumcarcinoom
PA Stadium van
screen-detected
ovariumcarcinoom
PA Stadium van
screen-detected
ovariumcarcinoom
Richtlijn mammacarcinoom 2008
1 case screen-detected (advanced),
geen interval ovariumcarcinoom.
3 cases screen-detected (1 early
stage), 1 interval ovariumcarcinoom.
5 cases screen-detected ovarian
cancers, 1 interval ovariumcarcinoom
(alle advanced)
Geen screen-detected en interval
ovariumcarcinomen.
10 screen-detected, 2 interval
ovariumcarcinomen (5 early stage,
waarvan 3 met mammacarcinoom in
de geschiedenis; deze werden niet
meegenomen in de analyse).*
1 screen-detected (early stage), geen
interval ovariumcarcinoom.
4 screen-detected (alle early stage, 2
hadden mammacarcinoom in de
geschiedenis, 1 had Mullerian in de
geschiedenis; deze warden niet
meegenomen in de analyse), geen
interval ovariumcarcinoom.
9 screen-detected (2 early stage),
geen interval ovariumcarcinoom.
Hoe moet de (lange termijn) follow-up georganiseerd zijn van vrouwen die ontslagen zijn uit de follow-up na behandeling voor mammacarcinoom?
242

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Author Publi
cation
year
Number of patients Number and
type of
recurrence
Perrone 2004 408 97 LRR Retrospective
cohort
Voogd 1999 266 patients treated
with BCT
Krengli 1993 1979 patients treated by
mastectomy, 503 by
BCT
Rutgers 1989 416 patients treated
with (modified) radical
mastectomy
266 LRR, 189
with data on
mode of
detection
Hussain 1995 354 treated by BCT 33 LRR (7
also with DM)
Dewar 1985 546 treated by
mastectomy
Design Time
measured
from
Retrospective
cohort
289 LRR Retrospective
cohort
LRR Retrospective
cohort
78 LRR (49
also with DM)
Retrospective
cohort
Retrospective
cohort
Imoto 1998 550 65 LRR/DM Prospective
cohort
Rosselli del
Turco
1994 1243 patients 104 LRR
289 DM
Randomized
clinical trial
Time of first
operation
Time of
recurrence
Time of first
operation
Time of first
operation
Time of first
operation
Time of
recurrence
Time of first
operation
Time of first
operation
Follow-up
scheme
Contrast Result
Symptomatic (n=31)
vs. a-symptomatic
(n=69)
Standard Clinically (142) vs.
mammographically
(47)
Standard Symptomatic
(150)vs. asymptomatic
(138)
Intensive Symptomatic (114)
vs. a-symptomatic
(34)
Standard Clinically vs.
mammographically
Standard Routine (20) vs.
symptoms (33), 22
unknown
Intensive Symptoms (30) vs.
all other diagnostics
(35)
Intensive
vs.
standard
Intensive vs.
standard
Difference in survival in favour of
cases detected in asymptomatic state
Difference in overall survival in favour
of cases detected mammographically
(57% vs. 78%)
An increase in survival was observed
only in the patients with LRR
diagnosed a-symptomatic
Five year survival was better in the asymptomatic
group (30%) than in the
symptomatic group (5%)
Patients do better if the lesion is
detected mammographically
compared with those detected
clinically
Patients whose LR was detected at a
routine visit had a significantly better
survival than those whose LR was
detected at an interval visit. 2-years
survival rate 73% vs. 39%
There was no statistical difference in
overall survival between both groups
Relapse free survival rate is higher in
group standard group. No differences
in 10-years overall mortality was
observed
Palli 1999 Update of 1994 Relapse free survival rate higher in
standard group. No differences in 5years
overall mortality was observed
Kindler 1989 1004 LRR/DM Retrospective Intensive Symptomatic vs. a- Recurrences are recognized
243

Zwaveling 1987 400 patients treated by
modified radical
mastectomy
128 LRR/DM Retrospective
cohort
Tomin 1987 1230 patients 324 cases,
248 with
enough
information
Wagman 1991 208 patients 13 CLR
11 LRR
40 DM
Richtlijn mammacarcinoom 2008
cohort symptomatic insignificantly earlier and improvement
of survival is not achieved
Retrospective
cohort
Retrospective
cohort
Time of first
operation
Time of
diagnosis of
recurrence
Time of first
operation
Kaas 2001 Unknown 275 CLR Retrospective Time of
diagnosis of
CLR
De toegevoegde waarde van de nurse practitioner, mammacare verpleegkundige en physician assistant
Auteur jaartal Type studie Mate
van
bewijs
Patiëntenpopulatie N Diagnostische
test
Haward 2003 Cohort C Mammapoli’s in UK 72 Aanwezigheid
MCV; werkdruk
team
Stacey 2002 Beschrijvende vragenlijst
studie
244
C Hoog risico patiënten:
atypische hyperplasie, LCIS,
familiair belaste patiënten
Standard Routine (35) vs.
symptoms (93)
Standard Symptomatic (159)
vs. a-symptomatic
(89)
Standard Routine (38) vs.
symptoms (26)
Standard Mammography vs.
clinical examination
97 Inzet nurse
practitioner
Uitkomstmaat Resultaten
Clinical
performance
There is no statistically significant
difference between the two groups
regarding total survival time.
Six year survival was better in the asymptomatic
group than in the
symptomatic group
Eight year survival was better in the
routine group than in the symptoms
group (after inclusion of CLR)
Survival was better in patients in
whom the contralateral breast cancer
was first detected by mammography
Teams waar een MCV aanwezig is en
waar meer patiënten per jaar
behandeld
resultaten
worden hebben betere
Vrouwen met hoog risico op
mammacarcinoom waarderen de door
de nurse practitioner verstrekte
informatie en steun

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Bij welke patiënten is preoperatief een echografie van de oksel geïndiceerd naast de sentinel node procedure?
Auteur jaartal Type studie Mate
van
bewijs
Bonne
ma
De
Kanter
Krishna
murthy
Bedrosi
an
Patiënten-populatie N Gepuncteerde klieren FNA Nietbeoordeelbar
e FNA
Metastasen
FNA
Fout
positief
%
metast
asen
met
FNA-
1997 prospectief B Bewezen carci-noom,
klinisch negatieve
oksel, operabel
150 Echo arm, inhomogeen 81 ? 39 0 63 26
1999 Prospectief,
multicenter
B geschikt voor SNP 185 Inhomogeen of homogeen 69 0 31 0 36 17
2002 retrospectief B Geen opgave
selectiecriteria,
65 patiënten
neoadjuvante therapie
2003 prospectief B geschikt voor SNP,
klinisch negatieve
oksel
? Verdikte/gelobuleerde
hypoechogene cortex,
excentrische lobulering cortex
met compressie hilusvet,
verdwijnen hilusvet
208 excentrische lobulering cortex
met compressie hilusvet,
hypoechoge-ne echotexture,
rond of ovoid
Sapino 2003 prospectief B geschikt voor SNP 267** Afgerond, echo arme centrale
hilus, excenticiteit cortex
Kuenen
-
Bouwm
eester
2003 retrospectief B geschikt voor SNP,
klinisch negatieve
oksel
? Alle gedetecteerde klieren, bij
meerdere klieren de meest
verdachte
Deurloo 2003 prospectief B geschikt voor SNP 268 Atypische cortex of kleinste
diameter > 5 mm
Van 2006 prospectief B geschikt voor SNP, 732 1
Rijk
klinisch negatieve
oksel
e deel studie: rond of ovoid,
hypoechogene core, kleinste
doorsnede >5mm,
onregelmatige cortex, cortex
> 2 mm
2 e deel studie: cortex dikte >
2,3 mm
SNP Sentinel node procedure; *fout positieven verklaard door neo-adjuvante therapie; ** exclusief DCIS
245
103 0 51 16* 85 ?
22 0 3 0 6 1
95 10 49 0 55 21
183 49 37 3 44 ?
66 7 37 0 31 14
176 0 58 1 21 8
Reducti
e SNP

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Er is onduidelijkheid over de plaats van de vacuum-assisted biopsy apparatuur en de plaats hiervan in de pre-operatieve diagnostiek
Auteur Jaartal Type studie Mate van Aantal
bewijs
Additionele waarde MRI
Sardinelli 2004 Prospectief A2 99 tumoren (alle typen), preoperatief
voor mastectomie
31 foci gemist op mammografie, wel zichtbaar op MRI.
Deurloo 2005 Prospectief A2 166 tumoren (alle typen), pre- 23% (36/ 166) verandering van chirurgische procedure: Ruimere excisie of
operatief voor borstsparende
behandeling
conversie naar mastectomie. Geen verschil tussen invasief of intraductaal.
Wiener 2003 Prospectief A2 65 tumoren, BI-RADS 4 of 5 18% conversie van BST naar GRM. 9% ook contralaterale maligniteit. Geen
verschil tussen invasief of intraductaal gemeld.
Tillman 2002 Retrospectief B 212 tumoren (alle typen) 20% verandering van chirurgische procedure. Geen verschil tussen invasief of
intraductaal gemeld.
Bedrosian 2003 Retrospectief B 267 invasieve tumoren 26% verandering van chirurgische procedure. 11/24 ILC’s (46%) 58/243 IDC’s
(24%)
Kneeshaw 2003 Retrospectief B 21 invasieve lobulaire
carcinomen
24% verandering van chirurgische procedure.
Quan 2003 Retrospectief B 62 invasieve lobulaire
22% verandering van chirurgische procedure ipsilateraal. 9% ook contralaterale
carcinomen
maligniteit.
Heeft het zin, na het stellen van de diagnose mammacarcinoom (middels PA), Magnetic Resonance Imaging (MRI) te gebruiken om het verdere beleid
te bepalen (door iets te zeggen over o.a tumorgrootte, multifocaliteit, multicentriciteit)?
Auteur Jaar- Type studie Mate Patiënten N Diagnostische Referentie Uitkomstmaat Resultaten
tal
van
bewijs
populatie
test
test
Sardanelli 2004 Multicenter A2 Vrouwen met 153 MRI
PA
MRI % MMG %
prospectieve
borstkanker.
Mammografie
Sensitiviteit (invasief)
89 72 p

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Berg 2004 Prospectieve
analyse
Zhang 2002 Prospectieve
analyse
Pediconi 2005 Retrospectieve
analyse
Komatsu 2004 Retrospectieve
analyse
Boetes 2004 Retrospectieve
analyse
Quan 2003 Retrospectieve
analyse
(dense breasts) Vals-positief 23 12,5 14
B Vrouwen ≥ 18 111 MRI
PA Locale uitbreiding:
MRI % MMG % US %
jaar met (of Mammografie
Sensitiviteit
94 68 83
verdacht van) Echografie
Specificiteit
26 75 34
invasieve
PPV
74 86 74
borstkanker
Accuratesse
73 70 68
B Vrouwen met
mammaca
B Vrouwen met
radial scars op
screenings-
mammogram
B Vrouwen
behandeld met
MST
B Vrouwen met
invasief lobulair
carcinoma.
B Vrouwen met
invasief lobulair
carcinoma.
Hwang 2003 Vrouwen met
DCIS
54 MRI
Mammografie
Echografie
30 MRI
26 MRI
Mammografie
34
MRI
Mammografie
Echografie
PA Operatiebeleid 47/54 ptn indicatie MST na
MMG en US. Na MRI: 7 ptn
PA
62 MRI PA
(MRI geleide
51 MRI
mammografie
Sensitiviteit
Specificiteit
accuratesse
PA Locale uitbreiding:
Sensitiviteit
Specificiteit
Accuratesse
PA Tumorgrootte:
Fout-negatieve waarde
Onderschatting
Correct
biopsie)
Overschatting
Laesies naast primaire tumor
ipsilateraal
contralateraal
PA (na ok) Rest tumor
Sensitiviteit
Specificiteit
Accuratesse
PPV
NPV
Verborgen invasie
Sensitiviteit
Specificiteit
Accuratesse
PPV
NPV
Multicentraliteit
247
alsnog mastectomie.
MR %
82
89
87
MRI %
82
60
77
MRI %
0
14
75
11
MRI %
22 (11/51)
9 (5/53)
MRI %
97
58
88
88
88
86
82
82
43
97
MMG %
21
100
42
MMG %
14
50-56
33
11-17
MMG %
81
43
74
86
33
14
97
82
50
89
US %
3
53
47
0

Boné
(vervolg
Boné
1998)
2003 Retrospectieve
analyse
Bedrosian 2003 Retrospectieve
analyse
B Vrouwen met
mammaca (PA
bevestigd)
Preoperatief
MRI
B Vrouwen met
invasief
mammaca.
Sensitiviteit
Specificiteit
Accuratesse
PPV
NPV
50 MRI PA Overleving:
Overall
Ziekte vrij
197 MRI PA Residual disease
Sensitiviteit
Richtlijn mammacarcinoom 2008
MRI = magnetic resonance imaging; PA = pathologie; MST = Mammasparende therapie; MMG = Mammografie; US = ultrasound (echo); DCIS = Ductal carcinoma in
situ ; SER = Signal Enhancement Ratio; PPV = positive predictive value = positief voorspellende waarde (voorspellende waarde van een positieve test); NPV =
negative predictive value = negatief voorspellende waarde (voorspellende waarde van een negatieve test); ptn = patiënten
248
94
89
90
79
97
5 jr %
81
63
MRI %
95
38
91
71
71
79
7 jr %
77
59

Richtlijn mammacarcinoom 2008
BIJLAGE 4: TAAKOMSCHRIJVING MAMMACARE-VERPLEEGKUNDIGE EN
NURSE PRACTITIONER MAMMACARE
IKR, Verpleegkundige professionals in de oncologische zorg binnen de IKR-regio (oktober
2003) Ellen Boot, Agnes Klaren, Mariët Raatgever, Ewald Reijerink, Janny Salomé
Oncologie
verpleegkundige
Mammacareverpleegkundige
Coördinerend
oncologie
verpleegkundige
Coördinerend
mammacareverpleegkundige
Verpleegkundig
specialist
oncologie
Researchverpleegkundige
Nurse practitioner
oncologie
Directe patiëntenzorg +++ +++ ++ ++ + ++ +++ +++
Consultatie n.v.t. n.v.t. + + ++ ++ + +
Deskundigheidsbevordering + + ++ ++ +++ ++ + +
Onderzoek + n.v.t. + n.v.t. ++ +++ + +
Beleid en innovatie + + ++ ++ +++ + +++ +++
Coördinatie van de + + ++ ++ +++ +++ +++ +++
oncologische zorg*
Nurse practitioner
mammacare
+: beperkt aanwezig; ++: aanwezig; +++: in ruime mate aanwezig
* de waarde van de plussen bij de coördinatie van de oncologische zorg is: +: op afdelingsniveau; ++:
afdelingsoverstijgende patiëntenzorg; +++: ziekenhuisbreed
Via functiedifferentiatie kan gekeken worden wie de patiënte op welk moment het beste kan helpen.
Toegankelijkheid en kwaliteit van zorg: daar moet het om gaan. Tradities mogen dan ook niet
bepalend zijn bij beslissingen over welke hulpverlener welke handelingen mag verrichten. Ook de
hiërarchie van de oude beroepenstructuur mag niet de doorslag geven.
Functie
Definitie van
functie
Plaats in
organisatie
Doel van de
functie
Coördinerend mammacareverpleegkundige
De coördinerend mammacareverpleegkundige (CMV) is een gespecialiseerd
verpleegkundige op het gebied van mammacarcinoom. De werkzaamheden spelen
zich af binnen het diagnostisch-, behandel- en nazorgtraject van de patiënte met
een mammacarcinoom en diens naasten zowel klinisch als poliklinisch.
De hiërarchische plaats in de organisatie is afhankelijk van de werkzaamheden van
de CMV en de ziekenhuisstructuur. Kan functioneel leiding ontvangen van de
medisch specialist.
Het mede ontwikkelen, implementeren, coördineren en evalueren van het
verpleegkundig zorgbeleid en het uitvoeren en verbeteren van de kwaliteit en
continuïteit van de mammacare in al haar aspecten voor patiënten en diens
naasten.
Resultaatgebieden (volgens FWG 3.0)
Directe De CMV verleent verpleegkundige zorg aan klinische en poliklinische patiënten
patiëntenzorg met mammacarcinoom en diens naasten.
Consultatie De CMV heeft een consulterende functie voor (oncologie)verpleegkundigen en
overige disciplines.
Deskundigheid De CMV bevordert de deskundigheid van verpleegkundige en andere
s-bevordering hulpverleners die bij de zorg van een patiënte met mammacarcinoom betrokken
zijn.
Onderzoek Niet van toepassing.
Beleid en De CMV initieërt en draagt bij aan de ontwikkelingen en invoering van nieuwe
innovatie richtlijnen en protocollen.
Coördinatie De CMV coördineert de verpleegkundige zorg zowel op de polikliniek als ook op de
klinische afdelingen voor de patiënte met mammacarcinoom en diens naasten en
draagt zorg voor multidisciplinaire afstemming.
249

Functie eisen
Kennis Verpleegkundige A of HBO-V aangevuld met de cursus mammacare en bij
voorkeur aangevuld met de opleiding tot oncologieverpleegkundige, functionerend
op niveau 4 of 5. Houdt verpleegkundige kennis op peil door het bijhouden van
vakliteratuur en het deelnemen aan bijscholingscursussen en symposia.
Zelfstandigheid Werkt zelfstandig en solistisch binnen de vastgestelde instellingskaders en stelt
zelf de prioriteiten vast. Neemt initiatief en is vindingrijk, creatief en vernieuwend in
Sociale
vaardigheden
Uitdrukkingsvaardigheid
het vinden van oplossingen bij problemen.
Toont kennis en begrip, beschikt over het vermogen om te motiveren, te stimuleren
en weerstanden te overwinnen, naar zowel patiënten, verpleegkundigen, artsen en
andere disciplines.
Is in staat om kennis en informatie aan anderen over te dragen en in het geven van
en omgaan met feedback. Een goede mondelinge en schriftelijke
uitdrukkingsvaardigheid is vereist voor contacten met patiënten en anderen en het
(mede) ontwikkelen van voorlichtingsmateriaal, protocollen en het zorgbeleid.
Bewegings- Bezit voldoende bewegingsvaardigheid voor het verrichten van verzorgende en
vaardigheden vele verpleegtechnische handelingen.
Oplettendheid Kan complexe situaties inschatten en hierop adequaat handelen. Is tevens in staat
lacunes op te merken in de dagelijkse praktijk. Is oplettend bij het gelijktijdig
Risico’s,
verantwoordelijk-
heden, invloed
observeren van de fysieke en psychosociale toestand van de patiënte.
Heeft een kans op het toebrengen van lichamelijk en/of psychisch letsel bij de
patiënte ten gevolge van de onjuiste uitoefening van de verpleegkundige acties.
Heeft een verantwoordelijkheid bij het vertrouwelijk omgaan met informatie.
Inconveniënten De werkzaamheden brengen psychische belasting met zich mee door het dagelijks
geconfronteerd worden met het lijden van de patiënte en anderen. Het functioneren
Overige functieeisen
Functie
Definitie van
functie
Plaats in
organisatie
Doel van de
functie
in een solistische functie kan een psychische belasting veroorzaken.
Heeft ruime aandacht voor hygiëne en ordelijkheid binnen het werk, is
klantvriendelijk, stressbestendig en professioneel in het werk.
Mammacareverpleegkundige
De mammacare verpleegkundige is een gespecialiseerd verpleegkundige die
verpleegkundige zorg verleent op afdelingsniveau aan patiënten met de diagnose
mammacarcinoom tijdens de chirurgische behandelfase.
De mammacareverpleegkundige ressorteert hiërarchisch onder de leidinggevende
van de verpleegafdeling.
Het verlenen van verpleegkundige zorg aan een groep toegewezen patiënten met
mammacarcinoom volgens de vastgestelde zorgvisie, waarbij de kwaliteit van zorg
wordt gewaarborgd.
Resultaatgebieden (volgens FWG 3.0)
Directe De mammacareverpleegkundige verleent zelfstandig verpleegkundige zorg op de
patiëntenzorg verpleegafdeling, volgens methodisch verpleegkundig handelen.
Consultatie Niet van toepassing.
Deskundigheid De mammacareverpleegkundige levert een bijdrage aan
s-bevordering deskundigheidsbevordering op afdelingsniveau.
Onderzoek Niet van toepassing.
Beleid en De mammacareverpleegkundige levert een bijdrage aan ontwikkeling en invoering
innovatie van nieuwe richtlijnen en protocollen op de verpleegafdeling.
Coördinatie van De mammacareverpleegkundige coördineert de zorg voor de toegewezen
zorg
patiënten gedurende de eigen dienst en draagt zorg voor de multidisciplinaire
afstemming.
Functie-eisen
Kennis Verpleegkundige A of HBO-V aangevuld met de cursus mammacare,
functionerend op niveau 4. Houdt verpleegkundige kennis op peil door het
250

Richtlijn mammacarcinoom 2008
bijhouden van vakliteratuur en het deelnemen aan bijscholingscursussen en
symposia.
Zelfstandigheid Werkt zelfstandig en neemt initiatief binnen de vastgestelde richtlijnen en
protocollen, ook in situaties waarbij geen richtlijnen en protocollen aanwezig zijn.
Sociale Tact, invoelend vermogen, kunnen motiveren en stimuleren in het contact met de
vaardigheden zorgvrager en diens naasten, is communicatief vaardig.
Uitdrukkingsvaardigheden
Goede mondelinge en schriftelijke beheersing van de Nederlandse taal.
Bewegings- Bezit voldoende bewegingsvaardigheid voor het verrichten van verzorgende en
vaardigheden vele verpleegtechnische handelingen.
Oplettendheid Kan complexiteit van de zorgsituaties inschatten, kan nauwkeurig en systematisch
werken en kan overzicht bewaken over de toegewezen zorgvragers.
Risico’s, Er bestaat een risico dat door onjuist inschatten van een situatie of door fouten de
verant- zorgvrager (ernstig) letsel wordt toegebracht, zowel psychisch als lichamelijk.Gaat
woordelijkheden,
invloed
professioneel om met ethische dilemma's en maakt de juiste afweging.
Inconveniënten Verricht lichamelijk zwaar werk in onregelmatige diensten en grote psychische
belasting in verband met confrontatie met crisissituaties zoals
Overige functie-
slechtnieuwsgesprekken.
Klantvriendelijkheid, ordelijkheid, hygiëne en discipline in de verpleging van de
eisen
zorgvragers.
Functie
Definitie van
functie
Plaats in
organisatie
Doel van de
functie
Nurse practitioner mammacare
Een nurse practitioner mammacare is een verpleegkundige, werkzaam op het
gebied van mammapathologie, waarbij verpleegkundige handelingen worden
gecombineerd met het uitvoeren van geprotocolleerde en gestandaardiseerde
handelingen, die traditioneel door de medische discipline worden uitgevoerd.
De hiërarchische plaats in de organisatie van de nurse practitioner mammacare is
afhankelijk van de werkzaamheden van de nurse practitioner en de ziekenhuisstructuur.
Ontvangt functioneel leiding van de medisch specialist.
Het ontwikkelen, implementeren, coördineren en evalueren van het multidisciplinair
zorgbeleid en het verbeteren van de kwaliteit en continuïteit van de zorgverlening
voor patiënten met een mammacarcinoom in al haar aspecten voor de patiënte en
diens naasten.
Resultaatgebieden (volgens FWG 3.0)
Directe
patiëntenzorg
De nurse practitioner mammacare verleent zelfstandig verpleegkundige en
geprotocolleerde medische zorg aan klinisch en/of poliklinische patiënten met
mammapathologie.
Consultatie De nurse practitioner mammacare heeft een consulterende functie naar
verpleegkundigen en overige disciplines, waaronder specialisten en huisartsen.
Deskundigheid De nurse practitioner mammacare levert een bijdrage aan onderwijs en praktische
sbevordering training van relevante vaardigheden aan medisch specialisten,
Onderzoek
(oncologie)verpleegkundigen en andere hulpverleners.
De nurse practitioner mammacare initieert, coördineert, participeert en/of voert
medische en/of verpleegkundige onderzoeken uit.
Beleid en De nurse practitioner mammacare ontwikkelt, implementeert en evalueert
innovatie multidisciplinaire oncologische behandel- en zorgprotocollen.
Coördinatie van De nurse practitioner mammacare coördineert medische en verpleegkundige zorg
zorg
op afdelingsoverstijgend niveau.
Functie-eisen
Kennis Verpleegkundige A of HBO-V aangevuld met de masteropleiding Advanced
Nursing Practice en bij voorkeur aangevuld met de opleiding tot
oncologieverpleegkundige en de cursus mammacare. Maakt gebruik van
praktische en theoretische medische en verpleegkundige inzichten en dient kennis
te nemen van relevante medische en verpleegkundige publicaties. Heeft een
251

analytisch vermogen.
Zelfstandigheid Werkt onder supervisie van de medisch specialist met betrekking tot het verrichten
van diagnostiek, interventies en de inhoud van consulten en adviezen. Analyseert
klinische problemen en situaties, zoekt oplossingsmogelijkheden, is beslissings- en
behandelingsbevoegd en stelt eigen prioriteiten binnen: wettelijke kaders, organi-
Sociale
vaardigheden
Uitdrukkingsvaardigheden
satorische kaders en medisch en verpleegkundig afdelingsbeleid.
Toont kennis en begrip, beschikt over het vermogen te motiveren, belangstelling te
wekken, inlevingsvermogen, tact, geduld en is stressbestendig. Is flexibel, creatief
en vindingrijk bij het uitvoeren, begeleiden en organiseren van zorg. Kan omgaan
met weerstanden. Is communicatief vaardig in contact met de patiënte, diens
familie en collega’s.
Goede schriftelijke en mondelinge uitdrukkingsvaardigheden voor het geven en
overdragen van interne en externe informatie, het geven van scholing en instructie,
presentaties en het schrijven van artikelen.
Bewegings- Bezit voldoende bewegingsvaardigheid voor het verrichten van verpleegtechnische
vaardigheden en basis medische handelingen.
Oplettendheid Grote mate van opmerkzaamheid en aandacht zijn vereist voor de patiënte die
behandeld wordt al dan niet volgens vaststaande richtlijnen gericht op
bijwerkingen, complicatie en effectiviteit. Houdt nieuwe ontwikkelingen, kennis en
Risico’s,
verantwoordelijkheden,
invloed
kwaliteitstekorten in de gaten.
Er bestaat een risico dat door onjuist inschatten van een situatie of door fouten de
patiënte ernstig letsel wordt toegebracht. Het aanleveren van onjuiste informatie
kan leiden tot schade aan de patiënte, medewerkers en het ziekenhuis. Is
verantwoordelijk voor het behandelproces van de eigen patiënten.
Inconveniënten Psychische belasting door de onvoorspelbaarheid van het werk en de confrontatie
met fysieke en emotionele uitingen.
Overige functie- Volharding, geduld, doorzettingsvermogen, analytisch vermogen en het planmatig
eisen
en methodisch kunnen werken, gevoel voor systematiek, ordelijkheid en discipline,
klantvriendelijkheid, hygiëne, integriteit en betrouwbaarheid.
Mammacare-verpleegkundige (indicatoren 2006):
Een mammacareverpleegkundige die de opleiding ‘mammacare-verpleegkundige’ met succes heeft
afgerond, meer dan 50 % werkzaam is op de polikliniek met eigen spreekuur óf een verpleegkundige
met minstens 5 jaar ervaring in de mammazorg.
Portengen 1999:
Een nurse practitioner mammacare is een specialistisch verpleegkundige die beschikt over
geïntegreerde medische verpleekundige kennis te aanzien van het aandachtsgebied
mammapathologie met als invalshoek:
• het lichamelijk, psychisch en sociaal welbevinden;
• de (dreigende) gevolgen van de ziekte zelf en de behandeling;
• continuïteit van zorg.
Zij heeft de opleiding ANP gevolgd en heeft academische competenties (toepassingsgericht
onderzoek, probleemoplossend denken/vermogen, innovatief vermogen, internationaal gericht) met
beroepscompetenties: expert in directe zorg, consulentschap, deskundigheidsbevordering, onderzoek
en leiderschap gebaseerd op deskundigheid.
252

Richtlijn mammacarcinoom 2008
BIJLAGE 5: VOORBEELDEN UITKOMSTEN VAN ADJUVANT! ONLINE
Inleiding
De keuzes voor adjuvant behandelen of niet zijn in deze richtlijn gebaseerd op de tabellen van het
programma Adjuvant! Online, en komen voor een belangrijk deel overeen met de nieuwe St. Gallen
criteria. Enkele kwantitatieve voorbeelden van de te behalen winst met chemotherapie en/of
hormonale therapie bij de verschillende patiëntencategorieën zijn in deze bijlage toegevoegd.
In onderstaande tabellen is m.b.t. de behandeling uitgegaan van behandeling met:
Hormonale therapie: Premenopauzaal: LHRH + tamoxifen
Postmenopauzaal: Sequentieel tamoxifen en AI
Chemotherapie: 2-de generatie anthracycline-bevattend schema
Legenda tabellen
H = hormonale therapie
C = chemotherapie
B = beide
Rel = relapsekans na 10 jaar
Mor = sterftekans na 10 jaar
W = winst door behandeling
Leeftijd
Tumorgrootte
cm
< 1 H
C
B
1.1-2
2.1-3
> 3
Graad I Graad II Graad III
Rel W Mor W Rel W Mor W Rel W Mor W
In de onderstaande tabellen is:
• grijs: indicaties volgens huidige richtlijn
• groen: uitbreiding indien uitgegaan wordt van behandelen bij recidiefkans van > 25% of mortaliteit
van > 15%.
< 35 j
(33 j)
ER+ / N0
< 1
1.1-2
2.1-3
> 3
253
H
C
B
H
C
B
H
C
B
H
C
B
Graad I Graad II Graad III
Rel W Mor W Rel W Mor W Rel W Mor W
22
26
37
45
8.1
10.2
14.7
9.5
12
17.3
12.8
16.4
24
14.9
19.2
28.6
1
4
13
20
0.3
0.4
0.6
1.3
1.8
2.5
3.8
5.3
7.7
5.9
8.1
11.7
26
35
50
60
9.5
12
17.3
12.2
15.6
22.8
16.2
21.8
31.3
18
23.5
36.1
4
12
24
34
1,3
1.8
2.5
3.6
5.0
7.2
7
9.8
14
9.4
13.2
19.4
30
44
60
70
10.8
13.7
19.8
15
18
28
18
23.5
36.1
18.8
25.1
39.9
7
19
34
44
2.2
3
4.3
5.6
7.7
11.2
9.4
13.2
19.4
11.1
16.3
24.2

35-50 j
(45 j)
ER+ / N0
< 1
1.1-2
2.1-3
> 3
H
C
B
H
C
B
H
C
B
H
C
B
50–59 j
(59j)
ER+ /N0
< 1
1.1-2
2.1-3
> 3
H
C
B
H
C
B
H
C
B
H
C
B
60-70 j
(69 j)
ER+ / N0
< 1
1.1-2
2.1-3
> 3
H
C
B
H
C
B
H
C
B
H
C
B
Graad I Graad II Graad III
Rel W Mor W Rel W Mor W Rel W Mor W
15
18
26
33
5.6
7.1
10.1
6.7
8.4
12.1
9.3
11.8
17.1
11.6
14.8
21.5
1
3
9
14
0.3
0.4
0.6
1.0
1.3
1.9
2.7
3.8
5.4
4.1
5.8
8.3
18
25
37
45
6.7
8.4
12.1
9
11.4
16.4
12.6
16.2
23.7
14.8
19.1
28.3
3
8
17
24
1.0
1.3
1.9
2.4
3.4
4.8
5
7
10
6.9
9.7
13.9
21
32
45
54
7.7
9.8
14.1
11.3
14.4
20.8
14.8
19.1
28.3
16.7
21.7
32.9
Graad I Graad II Graad III
Rel W Mor W Rel W Mor W Rel W Mor W
15
18
26
33
7.7
5.3
10.2
9.2
6.4
12.2
13.0
8.8
17.4
16.1
10.8
21.7
1
3
9
14
0.3
0.3
0.5
0.8
0.8
1.4
2.6
2.7
4.5
4.1
4.2
7.0
18
25-
37
45
9.2
6.4
12.2
12.6
8.6
16.8
17.8
12.0
24.2
21.1
13.9
28.9
3
8
17
24
0.8
0.8
1.4
2.3
2.4
4.0
5.0
5.1
8.5
6.7
6.9
11.6
21
32
45
54
10.7
7.3
14.2
15.8
10.7
21.2
21.1
13.9
28.9
24.2
15.8
33.8
5
13
24
32
5
13
24
32
1.6
2.1
3.0
3.9
5.5
7.8
6.9
9.7
13.9
8.9
12.5
18.2
1.5
1.6
2.5
3.8
3.9
6,4
6.7
6.9
11.6
8.7
9.0
15.2
Graad I Graad II Graad III
Rel W Mor W Rel W Mor W Rel W Mor W
15
18
26
33
7.2
3.7
9.0
8.6
4.5
10.8
12.1
6.2
15.2
15.2
7.7
19.1
1
3
9
14
0.3
0.3
0.5
0.8
0.8
1.4
2.6
2.1
4.0
3.9
3.1
6.1
18
25
37
45
8.6
4.5
10.8
11.8
6.1
14.8
16.8
8.5
21.3
19.7
9.8
25.2
3
8
17
24
0.8
0.6
1.3
2.3
1.9
3.7
4.8
3.8
7.6
6.7
5.4
10.6
21
32
45
54
10.0
5.2
12.5
14.7
7.5
18.6
19.7
9.8
25.2
22.6
10.9
29.4
5
13
24
32
1.4
1.1
2.3
3.5
2.9
5.6
6.3
5.1
10.1
8.0
6.4
12.9
254

Richtlijn mammacarcinoom 2008
60-70 j
(60 j)
ER+/N=1-3
T1
T2
H
C
B
H
C
B
60-70j
(69 j)
ER+/N=1-3
T1
T2
H
C
B
H
C
B
60-70 j
(65j)
ER+/N=4-9
T1
T2
H
C
B
H
C
B
50–60 j
(50j )
ER – N0
< 1
C
1.1-2
C
2.1-3
C
> 3
C
60-70j
(69j )
ER - N0
< 1
C
1.1-2
C
2.1-3
> 3
255
C
C
Graad I Graad II Graad III
Rel W Mor W Rel W Mor W Rel W Mor W
26
41
12.9
6.7
16.2
18.9
9.4
24.1
9
20
2.7
2.2
4.2
5.6
4.6
9.1
37
58
17.7
9.0
22.6
25.3
12.0
32.9
17
35
4.8
3.8
7.6
9.2
7.4
14.9
52
68
23.4
11.4
30.2
27.5
12.7
36.7
Graad I Graad II Graad III
Rel W Mor W Rel W Mor W Rel W Mor W
26
40
12.1
6.2
15.2
17.8
8.9
22.8
9
20
2.6
2.1
4.0
5.3
4.3
8.5
37
58
16.8
8.5
21.3
23.7
11.2
31.0
17
35
4.6
3.7
7.2
8.7
7.8
14.2
52
68
22.1
10.8
28.6
25.9
11.9
34.6
Graad I Graad II Graad III
Rel W Mor W Rel W Mor W Rel W Mor W
43
53
20
10
25
23
11
30
22
30
6
4.9
9,6
8.1
6.4
13
56
66
24
11.5
31.3
27
12
36
33
44
8.6
6.9
13.9
10.9
8.7
17.9
75
84
27.8
12.5
37.7
27.3
11.3
38.5
Graad I Graad II Graad III
Rel W Mor W Rel W Mor W Rel W Mor W
17
20
29
33
7.3
8.5
11.8
13.4
3
6
16
20
1
2.3
5.6
6.9
19
27
41
45
8
11.1
15.9
17.1
5
14
29
33
22
1.9
4.9 30
9.7
10.9
43
47
9.3
12.2
16.6
17.7
Graad I Graad II Graad III
Rel W Mor W Rel W Mor W Rel W Mor W
17
20
29
33
5.4
6.5
8.9
9.9
3
6
16
20
0.8
1.7
4.3
5.3
19
27
41
45
6.1
8.3
11.8
12.6
5
14
29
33
1.5
3.8
7.4
8.2
22
30
43
47
7.0
9.1
12.2
13.1
8
30
44
30
44
52
63
17
31
35
8-
17-
31-
35-
8.2
6.6
13.1
11.1
8.9
18.3
7.7
6.2
12.4
10.4
8.4
17.2
2.8
6.0
11.9
9.5
19.9
13
10.3
22.3
10.3
11.3
2.2
4.5
7.9
8.7

BIJLAGE 6: NABON-NOTA: HANDBOEK ORGANISATIE MAMMAZORG
NABON-Nota
Handboek organisatie mammazorg
Uitgegeven onder verantwoordelijkheid van het
Nationaal Borstkanker Overleg Nederland
Update april 2008
256

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Inleiding / Aanleiding
In 1999 is de NABON-Nota “De organisatie van diagnostiek en behandeling van mammapathologie in
Nederland” uitgegeven, onder verantwoordelijkheid van het Nationaal Borstkanker Overleg Nederland.
Deze nota beschrijft hoe de organisatie van de diagnostiek, behandeling, begeleiding en follow-up op
geïntegreerde / multidisciplinaire wijze vorm gegeven dient te worden. De nota is goed ontvangen en
vormt inmiddels de leidraad voor de organisatie van de mammazorg in alle klinieken in Nederland.
• De EUSOMA (European Society of Mastology) heeft in 2000 de “Requirements of a specialist
Breast Unit” uitgebracht. De revisie vond plaats in 2006.
• In 2000 is de landelijke richtlijn voor Screening en Diagnostiek van het mammacarcinoom
uitgebracht. Deze werd gereviseerd in 2007.
• In 2002 is de landelijke richtlijn voor behandeling van het mammacarcinoom uitgegeven. De
richtlijn wordt jaarlijks gereviseerd in het kader van de zgn. levende richtlijn. De laatste update
vond plaats in 2006.
• In 2008 worden beide richtlijnen geïntegreerd. In deze richtlijnen is de organisatie van de
mammazorg summier beschreven. In de praktijk wordt dan toch vaak weer de NABON-Nota uit
1999 geraadpleegd.
• In 2006 zijn, in het kader van het project “Kwaliteit van zorg rond mammacarcinoom in de
etalage”, de kwaliteitsindicatoren voor de heelkundige DBC ontwikkeld. Dit project is uitgevoerd
door het CBO, in samenwerking met de Orde van Medisch Specialisten (wetenschappelijke
verenigingen).
Deze update van de NABON-Nota beschrijft de wijze waarop de diagnostiek, behandeling,
begeleiding en follow-up van mammapathologie idealiter georganiseerd dient te worden, met
inachtneming van de landelijke richtlijnen voor diagnostiek, behandeling, follow-up en begeleiding, de
Europese criteria van de EUSOMA, de kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief van de BVN en de
kwaliteitsindicatoren van de heelkundige DBC.
Mammateam
De diagnostiek, behandeling, begeleiding en follow-up van patiënten met een mammacarcinoom
dienen plaats te vinden door een team van professionals met specifieke expertise in de
mammapathologie: het mammateam (zie ‘Guidelines on the standards for the training of specialised
health professionals dealing with breast cancer’).
257

Werkwijze mammateam
DOELSTELLINGEN TOETSINGSCRITERIA
Patiënten worden gezien door specialisten op het
gebied van de mamma.
Dit mammateam bestaat minimaal uit:
- Twee chirurgen met specifieke expertise in
de mammapathologie.
- Twee radiologen met expertise in alle
facetten van de beeldvormende diagnostiek
van de mamma.
- Een patholoog met specifieke expertise in de
mammapathologie.
- Een radiotherapeut met specifieke expertise
in de mammapathologie.
- Een internist-oncoloog met specifieke
expertise in de mammapathologie.
- Een mammacareverpleegkundige of nurse
practitioner of verpleegkundig specialist die
de opleiding ‘oncologieverpleegkundige’ of
‘mammacareverpleegkundige’ met succes
heeft afgerond óf meer dan 0.5 fte werkzaam
is op de polikliniek met eigen spreekuur óf
een verpleegkundige met minstens 5 jaar
ervaring in de mammazorg.
* DBC indicator en IGZ prestatie-indicator 2007
De leden van het mammateam hebben specifieke
belangstelling voor en aantoonbare expertise in
de mammapathologie. De leden van het
mammateam zijn door hun discipline (maatschap)
gemandateerd voor de mammazorg.
< 50% van de leden van de maatschap heelkunde
houdt zich bezig met de chirurgische behandeling
van het mammacarcinoom met een minimum van
twee. *
Voorts kent het mammateam belangrijke consulenten, zoals de psycholoog, de fysiotherapeut, de
plastisch chirurg, de klinisch geneticus, de diëtist en een expert op het gebied van de palliatieve zorg.
Het mammateam is als zodanig “herkenbaar” in het ziekenhuis. Voor het goed functioneren van het
mammateam is secretariële ondersteuning onontbeerlijk.
Het minimale aantal patiënten dat jaarlijks door het mammateam gediagnosticeerd en behandeld dient
te worden is niet wetenschappelijk onderbouwd. Wel is duidelijk dat er een grens is, waaronder het
functioneren van een mammateam in al zijn facetten (multidisciplinair spreekuur, multidisciplinair
overleg, financiën) praktisch niet mogelijk is. De EU-directive geeft hiervoor als richtlijn minimaal 150
nieuwe mammacarcinoompatiënten per jaar.
In de organisatie van de werkwijze van een mammateam is een onderscheid te maken tussen het
diagnostisch traject van mammapathologie en het behandeling- en follow-up traject van het
vastgestelde mammacarcinoom.
258

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Het diagnostisch traject van mammapathologie
De diagnostiek van mammapathologie dient plaats te vinden op een (multidisciplinaire)
mammapolikliniek, die dusdanig georganiseerd is, dat alle diagnostische onderzoeken (palpatie door
de chirurg en/of nurse practitioner, beeldvormend onderzoek (mammografie, echografie) en cytologie
of dikke naald biopsie op één dag worden uitgevoerd. Indien geïndiceerd worden dezelfde dag
afspraken gepland voor additionele diagnostiek zoals MRI. In principe verwijst de huisarts vrouwen
met verdachte mammapathologie volgens de NHG criteria (ook de door de BOB verwezen vrouwen)
naar de chirurg van het mammateam waar vrouwen met “verdachte” mammapathologie binnen
5 dagen terecht kunnen. Wanneer directe verwijzingen door de huisartsen naar de afdeling radiologie
voor mammografie tot de mogelijkheden behoort, dient op de mammapolikliniek voldoende ruimte te
zijn voor vrouwen, bij wie onverhoopt toch een verdenking op basis van beeldvormend onderzoek
gevonden wordt. Ook zij krijgen op korte termijn een afspraak bij het mammateam.
Werkwijze mammapolikliniek
DOELSTELLINGEN TOETSINGSCRITERIA
Mammapathologie dient multidisciplinair te
worden geëvalueerd.
Verwezen patiënten moeten snel
gezien worden.
Het aantal polikliniekbezoeken voor diagnostiek
tot een minimum beperken.
Ervoor zorgen dat patiënten, die voor diagnostiek
komen, ook gezien worden door een
gespecialiseerd mammachirurg of nurse
practitioner.
Het verkrijgen van een adequaat cytologisch
punctaat van de mamma.
259
Mammateams hebben voor nieuwe patiënten een
multidisciplinair ‘Mammaspreekuur’. In dit
spreekuur is een vlotte afhandeling van de
noodzakelijke diagnostiek mogelijk. Hiervoor zijn
zogenaamde “slots” op de afdeling radiologie
georganiseerd.
>90% van de verwezen vrouwen dient binnen 5
werkdagen gezien te worden.
Bij verdenking op een maligniteit bij beeldvormend
onderzoek wordt de oksel in één zitting
echografisch en bij verdenking cytologisch
onderzocht.
Indien een MRI is geïndiceerd, dient bij ten minste
90% van de vrouwen de MRI binnen 10
werkdagen uitgevoerd te worden.
Voor

Werkwijze mammapolikliniek (vervolg)
DOELSTELLINGEN TOETSINGSCRITERIA
Het verkrijgen van een preoperatieve diagnose
door middel van cytologie of histologische
naaldbiopsie.
Het interval minimaliseren tussen de
diagnostische tests en het geven van de
uitslagen.
Verslaglegging diagnostiek
DOELSTELLINGEN TOETSINGSCRITERIA
Het verslag van de radioloog is eenduidig,
volledig en tijdig beschikbaar.
Het verslag van de patholoog betreffende punctie
of biopsie is eenduidig, volledig en tijdig
beschikbaar.
Bij >90% van de patiënten met kanker dient de
diagnose met zekerheid gesteld te zijn door
cytologie of histologische naaldbiopsie.
Indien een stereotactisch biopsie geïndiceerd is, is
de wachttijd hiervoor maximaal 5 werkdagen.
Bij >90% van de patiënten dient de uitslag
(benigne of maligne) binnen 5 werkdagen aan
patiënt te worden medegedeeld.
>95% van de verslagen is opgesteld conform
de richtlijn en beschikbaar voor het MDO.
>95% van de verslagen is opgesteld conform
de richtlijn en beschikbaar voor het MDO.
Het multidisciplinaire overleg voor aanvang van de behandeling
Het mammateam heeft regelmatig een multidisciplinair overleg (MDO), minimaal een maal per week.
Tijdens dit overleg worden de diagnostische bevindingen van de chirurg, radioloog en patholoog
gezamenlijk besproken. Aanwezig zijn minimaal chirurg, patholoog, radioloog en mammacareverpleegkundige
/ nurse practitioner. Dringend gewenst is de aanwezigheid van een radiotherapeut,
een internist-oncoloog en een plastisch chirurg bij de bespreking. Doel van dit overleg is:
• Het opstellen van een zo goed mogelijk behandelplan en harmonisatie van de begeleiding van de
patiënt in geval er sprake is van een mammacarcinoom.
• Het opstellen van het beleid in geval er onzekerheid is over de diagnose: bepalen of er nog
nadere diagnostiek noodzakelijk is of dat met grote zekerheid gezamenlijk vastgesteld kan worden
dat het geen maligniteit betreft.
Werkwijze multidisciplinair overleg (MDO)
DOELSTELLINGEN TOETSINGSCRITERIA
Het behandelplan van alle patiënten met
een primair mammacarcinoom is vastgesteld in
een multidisciplinair overleg. *
* DBC indicator
- Er is een wekelijkse of frequentere
multidisciplinaire bespreking.
- Het besprokene wordt schriftelijk
vastgelegd.
- >90% van alle patiënten met
mammacarcinoom wordt besproken.
Het behandeltraject
De behandeling van de primaire tumor dient te geschieden volgens het door het mammateam
vastgelegde protocol, gebaseerd op de landelijke richtlijn dan wel volgens het trialprotocol.
Aan de patiënten dient, na het stellen van de diagnose, voldoende tijd, informatie en steun gegeven te
worden om een weloverwogen beslissing te kunnen nemen over hun behandeling. Daarbij hoort
overleg met de chirurg, radiotherapeut, internist-oncoloog en de mammacareverpleegkundige over de
verschillende mogelijkheden.
Wanneer een ablatio mammae wordt geadviseerd, moet er gelegenheid zijn voor patiënten om advies
in te winnen over mammareconstructie. Indien die mogelijkheid niet binnen het team zelf voorhanden
is, moet er een verwijslijn zijn naar een plastisch chirurg met expertise betreffende de reconstructieve
chirurgie van de mamma. De geboden mogelijkheden en de beslissingen moeten in het patiëntdossier
worden opgeschreven.
260

Richtlijn mammacarcinoom 2008
1.1 De communicatie met de patiënt
Diagnose en behandelplan
Slechtnieuwsgesprek in twee fases, bij voorkeur in aanwezigheid van een naaste van de patiënt. Bij
dit informatieproces zijn in ieder geval de mammachirurg, een mammacareverpleegkundige / nurse
practitioner betrokken.
• 1 e gesprek
- Uitleg over diagnostische bevindingen.
- Bespreken van verschillende behandelingsmogelijkheden.
• 2 e gesprek
- Bespreken behandelplan:
• aard en doel
• gevolgen
• alternatieven
• verwachtingen
- Nagaan of alle informatie begrepen is.
- Besluitvorming:
• Bedenktijd vóór behandelen aanbieden.
• Waar mogelijk wordt beslissingsondersteuning beschikbaar gesteld.
• De radiotherapeut ziet in principe de patiënt voor start van de behandeling indien
borstsparende therapie wordt overwogen dan wel neo-adjuvante systeemtherapie wordt
aangeboden en verder op indicatie.
• De internist-oncoloog ziet de patiënt indien (neo)-adjuvante systeemtherapie een optie is.
Tevens ziet hij/zij de patiënt indien er nog sprake is van kinderwens en
(neo-)adjuvante chemotherapie (waarschijnlijk) noodzakelijk is.
• Eventueel wordt een gesprek met een derde aangeboden (bijv. een andere specialist,
plastisch chirurg, huisarts, oncologie- of mammacareverpleegkundige).
• Een verzoek om een second opinion wordt gehonoreerd.
- Informed consent.
- Planning vervolgonderzoeken en/of behandeling bespreken.
• Folders meegeven ter ondersteuning van de mondelinge informatie: bijv. borstkanker (KWF) op
maat over radiotherapie en/of systeemtherapie, BorstkankerVereniging Nederland (BVN).
• Huisarts preoperatief berichten.
Werkwijze informatieoverdracht aan patiënten
DOELSTELLINGEN TOETSINGSCRITERIUM
Patiënten bij wie de diagnose mamma- 1. Er is een mammacareverpleegkundige / nurse
carcinoom is gesteld, moeten voor aanvang van practitioner aangesteld.
de behandeling een gesprek hebben met de 2. >90% van de patiënten met een mamma-
mammacareverpleegkundige of nurse carcinoom heeft voor aanvang van de
practitioner. *
behandeling een gesprek met een mammacareverpleegkundige
/ nurse practitioner.
3. De mammacareverpleegkundige / nurse
practitioner heeft structureel een eigen
poliklinisch spreekuur.
Bij advies van een ablatio mammae wordt de
patiënt gelegenheid geboden advies in te
winnen over mammareconstructie.
* DBC indicator
Het mammateam beschikt over expertise m.b.t. de
reconstructieve chirurgie van de mamma en heeft
dit zodanig georganiseerd dat indien patiënte
directe reconstructie wenst dit binnen redelijke
termijn (wachttijd max. 4 weken) en met de
noodzakelijke expertise kan worden uitgevoerd.
De organisatie van de primaire behandeling
Het is een goed uitgangspunt om de voorgestelde therapie binnen twee weken te laten plaatsvinden.
De wachttijd mag niet langer zijn dan vier weken. Dit geldt zowel voor de chirurgische behandeling als
de eventuele (neo-)adjuvante systemische behandeling
261

Chirurgische procedures
Alle mammaoperaties worden uitgevoerd door chirurgen met ruime expertise en belangstelling voor de
mammachirurgie, door assistenten in opleiding met ruime ervaring in de mammachirurgie of, onder
supervisie, door assistenten in opleiding.
De mammaoperatie kan zowel met enkele dagen opname als via short stay worden georganiseerd,
met in achtneming van de emotionele behoeften, de gezondheidstoestand en de mantelzorg van de
betrokken vrouw. Voor een short stay programma dient de transmurale zorg te zijn uitgewerkt in een
gestructureerd programma, waarbij de thuiszorg in het mammateam is opgenomen en bij de MDO’s
aanwezig is.
Werkwijze chirurgie
DOELSTELLINGEN TOETSINGSCRITERIA
Het interval tussen de beslissing om chirurgisch
in te grijpen en de feitelijke operatie te
minimaliseren
Nastreven van radicaliteit bij mammasparende
operaties
De SWK-procedure wordt uitgevoerd conform de
indicatie uit de landelijke richtlijn.
Indien de SWK-procedure separaat van de
therapeutische mammaoperatie uitgevoerd
wordt: interval tussen de SWK-procedure en de
therapeutische operatie aan de mamma
minimaliseren.
Interval tussen de SWK-procedure en de
geïndiceerde okselklierdissectie (OKD)
minimaliseren.
Een adequate behandeling van ductaal
carcinoom in-situ (DCIS) nastreven.
* DBC indicator en IGZ prestatie-indicator 2007
>90 % van de patiënten die een therapeutische
operatie moet ondergaan, wordt binnen 3 weken na het
stellen van de diagnose geopereerd
1. Voor de goede beoordeling dient de chirurg de
resectie bij voorkeur in één preparaat te voltooien.
>90 % van de excisies van maligne tumoren is in één
preparaat verricht.
2. Het preparaat dient voor de patholoog herkenbaar
gemarkeerd te worden.
3. 90% van de patiënten bij wie na de SWK-procedure
een indicatie is voor OKD ondergaat deze ingreep
binnen 3 weken
>90 % van de patiënten met een DCIS heeft een
complete excisie (eventueel na reëxcisie) ondergaan
(zowel na mammasparende therapie als na een ablatio
mammae).
262

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Postoperatieve multidisciplinair overleg
Er dient nauw overleg plaats te hebben tussen chirurg, patholoog, radiotherapeut en internistoncoloog
om het behandelplan postoperatief vast te stellen. Dit geschiedt tijdens het postoperatieve
multidisciplinaire overleg. Bij het opstellen hiervan dient rekening gehouden te worden met factoren
die een voorspellende waarde hebben voor de overleving (o.a. lymfklierstatus, tumorgrootte,
tumorgradering en leeftijd ) en voor het optreden van een lokaal of regionaal recidief, met de leeftijd
en conditie van de patiënt, met sociale omstandigheden en met de voorkeur van de patiënt.
Werkwijze postoperatief MDO
DOELSTELLING TOETSINGSCRITERIUM
Multidisciplinair opstellen van het behandelplan na
operatie.
Zorgen dat alle gegevens noodzakelijk voor de
beslissing t.a.v. adjuvante / aanvullende therapie
beschikbaar zijn.
* DBC indicator
>90% van de patiënten die geopereerd zijn
vanwege een mammacarcinoom wordt
postoperatief besproken in het multidisciplinaire
overleg.*
Minimaal 90% van de pathologieverslagen is
opgesteld conform de richtlijn en beschikbaar
voor het MDO.
De radiotherapie
Als preoperatief een bestralingsindicatie waarschijnlijk is (zoals bij mammasparende therapie, grotere
tumoren en bewezen okselkliermetastasering) heeft de patiënt in principe een preoperatief consult bij
de radiotherapeut.
Zowel bij de primaire behandeling als de palliatieve behandeling is het van belang vertraging te
voorkomen. Wanneer bij de behandeling van primair mammacarcinoom bestraling is geïndiceerd,
zowel in het kader van de mammasparende therapie als na een ablatio mammae, mag de tijdspanne
tussen de chirurgie en de bestraling niet langer zijn dan 4 weken, tenzij de radiotherapie wordt vooraf
gegaan door chemotherapie of om klinische redenen zoals bijvoorbeeld bij een wondgenezings-
stoornis. De exacte tijdsduur moet bepaald worden op grond van een klinische beoordeling en moet
rekening houden met de duur van de wondgenezing.
Voor een goede indicatiestelling en tijdsplanning is het wenselijk dat de radiotherapeut de patiënt in
een zo vroeg mogelijk stadium ziet, bij voorkeur tijdens een gecombineerd poliklinisch spreekuur met
de chirurg. Patiënten moeten gedurende hun bestraling geregeld worden gezien en beoordeeld door
de radiotherapeut.
263

Werkwijze radiotherapie
DOELSTELLINGEN TOETSINGSCRITERIA
Bij een indicatie voor radiotherapie postoperatief het
interval tussen de laatste operatieve ingreep en
aanvang radiotherapie minimaliseren.
Postoperatieve radiotherapie wordt uitgevoerd
conform de indicaties uit de landelijke richtlijn.
>90% van de patiënten met een indicatie voor
postoperatieve radiotherapie start binnen 4 weken met
radiotherapie na de laatste operatieve ingreep of na de
chemotherapie afhankelijk van het gekozen beleid.
>90% van de patiënten, die borstsparend zijn
geopereerd (incl. DCIS), krijgen radiotherapie over de
mamma.
>90% van de patiënten, die een indicatie hebben voor
postoperatieve radiotherapie, krijgen dit.
Systemische therapie
Er moet gewaakt worden voor onnodige vertraging. In gevallen waarin neo-adjuvante chemotherapie
geïndiceerd is, mag de tijdspanne tussen de diagnose en het begin van de systemische therapie zelf
niet langer zijn dan 4 weken. Bij deze periode moeten alle wachttijden zijn inbegrepen. Behandeling
met (neo-)adjuvante systeemtherapie dient te geschieden door daarvoor gekwalificeerde internistoncologen
en verpleegkundigen in een voor de behandelingen geoutilleerd ziekenhuis.
Werkwijze (neo-)adjuvante systemische therapie
DOELSTELLINGEN TOETSINGSCRITERIA
Bij een indicatie voor adjuvante chemotherapie het
interval tussen de lokale therapie en aanvang
chemotherapie minimaliseren.
Bij een indicatie voor neo-adjuvante
chemotherapie het interval minimaliseren tussen
de diagnose en de start van de behandeling.
Optimale uitvoering van neo-adjuvante
chemotherapie nastreven.
>90% van de patiënten met een indicatie voor
adjuvante chemotherapie start binnen 4 weken na de
lokale therapie met deze chemotherapie. De
radiotherapie kan voorafgaand of volgend op de
chemotherapie gegeven worden. Indien voorafgaand
dan dient de chemotherapie binnen 3 weken na de
radiotherapie te zijn gestart, mits de acute toxiciteit
van de radiotherapie (grotendeels) is verdwenen.
>90% van de patiënten dat in aanmerking komt voor
neo-adjuvante chemotherapie dient hiermee binnen 4
weken vanaf de diagnose mammacarcinoom te zijn
gestart.
Bij >90% van de patiënten wordt tijdens de neoadjuvante
chemotherapie de respons beoordeeld op
basis van:
- beeldvormend onderzoek (RECIST criteria),
- lichamelijk onderzoek door de behandelend
specialist volgens lokale afspraken en
- besproken tijdens het multidisciplinaire overleg.
Communicatie met de huisarts
Het mammateam moet ervoor zorgdragen dat de huisarts zodanig geïnformeerd wordt dat hij op de
hoogte is van de diagnose, van het behandelplan en van de bijwerkingen van iedere voorgestelde
systemische behandeling. Dergelijke communicatie behoort in ieder geval plaats te hebben gevonden
bij de eerste postoperatieve polikliniekcontrole en bij iedere wijziging in de behandeling.
Follow-up en resultaten van behandeling
De follow-up na de behandeling van mammacarcinoom is gericht op:
264

Richtlijn mammacarcinoom 2008
• Een tijdige diagnose van opnieuw behandelbare tumormanifestaties: lokaal of regionaal recidief
na mammabesparende behandeling of ablatio mammae en het tweede primaire carcinoom in de
contralaterale borst.
• Het stimuleren van deelname aan activiteitenprogramma’s ter bevordering van het herstel van
de behandeling.
• Psychosociale begeleiding met tijdige onderkenning van ernstige psychische problematiek.
• Het tijdig onderkennen van aspecifieke klachten van de behandeling zoals
vermoeidheidsklachten.
• Tijdige opsporing en behandeling van complicaties van de behandeling.
Specifieke aandacht voor de patiënten die adjuvante hormonale behandeling hebben:
vaststellen postmenopauzale status, gevolgen van oestrogeenonttrekking met postmenopauzale
klachten en risico’s op osteoporose. Osteoporoseprotocol moet voorhanden zijn. Van leden van
een mammateam mag worden verondersteld, dat zij geïnformeerd zijn over bijwerkingen op
korte en lange termijn (zie tevens EOSOMA-rapport). Met name jonge vrouwen (< 55 jaar)
worden derhalve tijdens de adjuvante endocriene therapie bij voorkeur door de internistoncoloog
gecontroleerd.
• Desgewenst cosmetisch herstel door plastisch chirurg.
De patiënt en huisarts moeten op de hoogte zijn van de achtergronden van dit follow-up beleid, zodat
in geval van klachten onmiddellijk verwijzing naar het mammateam plaatsvindt.
De communicatie met de patiënt
Follow-up fase
Aan de orde komen:
• Doel, inhoud, frequentie controles en taakverdeling tussen specialisten en huisarts, zowel
mondeling als schriftelijk.
• De pro’s en contra’s van borstzelfonderzoek.
• Prothese.
• In follow-up fase speciale aandacht voor: pijn, vermoeidheid, stemmingsklachten, problemen
acceptatie borstoperatie, problemen op gebied relatie en seksualiteit, conditie, werkhervatting.
• Nagaan of psychosociale hulp gewenst en/of nodig is.
• Stimuleren tot fysieke activiteiten
• Het nut van screening op een 2e carcinoom (afhankelijk van leeftijd en risico).
• In geval van familiaire belasting genetic counseling aanbieden.
• Huisarts op de hoogte stellen van het (te verwachten) beloop.
De follow-up van de patiënt vindt plaats op de (multidisciplinaire) mammapolikliniek door één der
leden van het mammateam waartoe ook de mammacareverpleegkundige / nurse practitioner behoort.
Wie de follow-up uitvoert, is afhankelijk van de tumorstatus (postoperatief, tumorvrij, locally advanced,
recidief, gemetastaseerd), adjuvante therapie (m.n. endocrien) en het interval sinds behandeling.
Follow-up criteria
DOELSTELLINGEN TOETSINGSCRITERIA
Onnodige diagnostiek in de follow-up
vermijden.
Een vroege en adequate diagnose van
lokale recidieven en tweede primaire
tumoren nastreven.
265
Patiënten ondergaan geen routine diagnostiek bij
afwezigheid van klachten, behalve de routine
mammografie en eventueel MRI.
Het mammateam (chirurg, radiotherapeut, internistoncoloog
en de mammacareverpleegkundige ) is
verantwoordelijk voor een goede follow-up.
De follow-up van >90% van de patiënten verloopt
overeenkomstig de adviezen uit de richtlijn.

Gemetastaseerde ziekte
Patiënten met een verdenking op metastasen moeten binnen een week worden gezien door de arts
die de follow-up uitvoert. Patiënten bij wie de metastasen voor de eerste keer worden aangetoond,
dienen voor start van de behandeling multidisciplinair besproken te worden tijdens het MDO.
Gemetastaseerde ziekte
DOELSTELLINGEN TOETSINGSCRITERIA
Patiënten met verdenking op metastasen
moeten snel gezien worden.
> 90% van de patiënten met een verdenking op
metastasen dienen binnen 5 werkdagen gezien te
worden.
Supportive en terminale zorg
Centra, die de behandeling van mammacarcinoom verzorgen, behoren over voldoende faciliteiten te
beschikken om het team, dat de primaire zorg verleent, bij te staan met supportive care maatregelen
en met de zorg in de terminale fase.
Nascholing
Alle leden van het mammateam moeten worden verplicht om hun kennis en vaardigheden op peil te
houden en daarvoor moet ook tijd en geld beschikbaar zijn. Regelmatige (minimaal eens in de twee
jaar) deelname aan een internationaal gerenommeerd mammacarcinoomcongres / internationaal
(chirurgisch-) oncologisch congres, waar mammacarcinoom één van de onderwerpen is, is daarvoor
nodig. Alle leden van het mammateam dienen lid te zijn van de IKCwerkgroep mammatumoren dan
wel het netwerk van mammacareverpleegkundigen / nurse practitioners.
266

Richtlijn mammacarcinoom 2008
Wetenschappelijk onderzoek
De mammateams worden sterk aangemoedigd om klinisch onderzoek te ondersteunen. Zij worden
geacht op zijn minst deel te nemen aan gezamenlijke studies gericht op het verbeteren van de
behandeling van het mammacarcinoom. Patiënten die in aanmerking komen voor specifieke studies
worden in principe over deze studies geïnformeerd. Er is reden om aan te nemen dat bij patiënten die
behandeld worden in centra, die actief betrokken zijn bij onderzoek, betere resultaten worden behaald.
Doelstellingen
Deelname van patiënten aan klinische trials
aanmoedigen.
Bevordering wetenschappelijk onderzoek
Toetsingscriteria
>10% van het aantal nieuwe patiënten (NP)
wordt in een studie opgenomen (150 NPs
betekent derhalve ten minste 15 trialpatiënten).
Standaard voor vastlegging en rapportage van gegevens
Klinieken moeten in staat zijn gegevens te verstrekken over het aantal patiënten dat behandeld is en
over de wijze van behandelen. Om de uitkomsten van zorg (de toetsingscriteria) te kunnen evalueren
is echter ook een prospectieve registratie noodzakelijk, minimaal vastleggen van de prestatie en zorg
(DBC)indicatoren en daarbij de setgegevens die standaard voor de kankerregistratie worden
verzameld door de IKC-medewerkers. Men moet immers kunnen rapporteren over de lange termijn
resultaten van de behandeling van vrouwen met mammacarcinoom. Deze rapportage omvat
informatie over het diagnostisch en behandelingsproces, over lokaal en regionaal recidief, metastasen
op afstand en overlijden. De kankerregistratie van de IKC’s kan hiervoor goed als uitgangspunt dienen
De registratie van de lange termijnresultaten m.b.t. het recidief dient echter (nog) geregeld te worden.
267

Inzicht in behandelingsresultaten primaire tumor
Doelstellingen
Beschikbaarheid van gegevens over resultaten.
De kans op lokaal recidief in sparend
behandelde mamma minimaliseren.
De kans op recidief na ablatio mammae
minimaliseren.
Het verminderen van incidentie van regionaal
recidief in de oksel.
Aldus vastgesteld tijdens de vergadering van de NABON dd. 1 april 2008.
Toetsingscriteria
Het mammateam is verantwoordelijk voor een
adequate verslaglegging en documentatie van
alle relevante klinische, behandelings-, en
follow-up gegevens van de door het team
behandelde patiënten, zodat rapportage van de
uitkomsten van de zorg mogelijk is. Er wordt een
jaarlijkse rapportage uitgebracht.

Richtlijn mammacarcinoom 2008
BIJLAGE 7: DEFINITIES EN AFKORTINGENLIJST
Klinisch borstonderzoek: hieronder wordt verstaan inspectie en palpatie van mammae (indien
aanwezig), thoraxwand en regionale lymfklierstations.
Multifocaal: met veel haarden, centra of uitzaaiingen
Multicentraal:
95% BI 95% Betrouwbaarheidsinterval
ABPI Accelerated Partial Breast Irradiation
ACR American College of Radiology
ADH Atypische Ductale Hyperplasie
ANP Advanced Nurse Practitioner
AOL Adjuvant-Online
BIG (Wet op de) Beroepen in de Individuele Gezondheidszorg
BI-RADS Breast Imaging en Reporting System
BMD Botmineraaldichtheid
BOB Bevolkingsonderzoek Borstkanker
BRCA BReastCAncer (gene)
BVN BorstkankerVereniging Nederland
CLTR Cumulatief Life Time Risico
CR computed radiography
DCIS Ductaal Carcinoma in Situ
DES Diethylstillbestrol
DEXA Dual Energy X-Ray Absorptiometry
DR direct radiography
EBCTCG Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group
EMEA European Medicines Agency
EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer
ER Estrogen Receptor
EUSOBI European Society of Breast Imaging
GIN Guidelines International Network
GRM Gemodificeerde Radicale Mastectomie
HKZ Harmonisatie Kwaliteitsbeoordeling in de Zorgsector
HR Hazard Ratio
HR- Hormoonreceptornegatief
HR+ Hormoonreceptorpositief
HST Hormonale Substitutie Therapie
ICRP International Committee for Radiological Protection
IDC Invasief Ductaal Carcinoom
IKC Integrale Kankercentra
ILC Invasief Lobulair Carcinoom
IORT Intra-Operatieve Radiotherapie
LCIS Lobulair Carcinoma in Situ
LETB Landelijk Evaluatie Team voor Bevolkingsonderzoek naar Borstkanker
LHRH Luteïniserend Hormoon Releasing Hormoon
LRCB Landelijk Referentie Centrum voor Bevolkingsonderzoek op Borstkanker
LTA Landelijke Transmurale Afspraak
LTR Lifetime risico
MAI Mitose Activiteits Index
MDO Multidisciplinair Overleg
mGy milliGray
MLO Medio Latero Oblique (mammografische opname)
MRI Magnetic Resonance Imaging
MST Mammasparende Behandeling
269

NABON Nationaal Borstkanker Overleg Nederland
NHG Nederlands Huisartsen Genootschap
NHSBSP National Health Service Breast Screening Programme
NICE National Institute for Clinical Excellence
NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
NTT Numbers To Treat
OKD Okselklierdissectie
OR Odds Ratio
PCM Preventieve Contralaterale Mastectomie
pCR Pathologisch Complete Respons
PCR Polymerase Chain Reaction
PgR Progesteronreceptor
PMPS Postmastectomie Pijnsyndroom
RCT Randomised Controlled Trial
RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
RIVM Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu
RR Relatief risico
RVZ Raad voor de Volksgezondheid en Zorg
SAKK Swiss Group for Clinical Cancer Research
SEER Amerikaanse Surveillance, Epidemiology, and End-Results (registratie)
SERM Selective Estrogen Receptor Modulators
SKKP Stichting Kwaliteitstoetsing Klinische pathologie
SLE Sclerodermie
STOET Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren
SWK Schildwachtklier
VIKC Vereniging van Integrale Kankercentra
WBO Wet op het bevolkingsonderzoek
WGBO Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst
270

Richtlijn mammacarcinoom 2008
BIJLAGE 8: ADRESSENLIJST POLIKLINIEKEN ERFELIJKE TUMOREN EN
KLINISCH GENETISCHE CENTRA
Polikliniek Familiaire Tumoren
Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis
Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam
Tel: (020) 512 91 11
www.nki.nl
pft@nki.nl
Polikliniek Erfelijke Tumoren
Erasmus MC - Daniel den Hoed
Groene Hilledijk 301, 3075 EA Rotterdam
Tel: (010) 439 16 53 (ma/di/do van 9.00 - 17.00 uur)
www.erasmusmc.nl
Polikliniek Klinische Genetica
Leids Universitair Medisch Centrum
K5-R
Postbus 9600, 2300 RC Leiden
Tel: (071) 526 80 33 (ma t/m vrij van 8.00 - 10.00//10.30 - 12.30//13.00 - 17.00 uur)
www.lumc.nl/klingen
Afdeling Klinische Genetica
Academisch Medisch Centrum (AMC)
Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam
Tel: (020) 566 52 81
www.amc.nl
Afdeling Klinische Genetica
VU Medisch Centrum
Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam
Tel: (020) 444 01 50 (ma t/m vrij van 8.30 - 17.00 uur)
www.vumc.nl
Sectie Klinische Genetica
Universitair Medisch Centrum Groningen
Postbus 30.001, 9700 RB Groningen
Tel: (050) 361 72 29
I www.umcgenetica.nl
E klin.genetica@medgen.umcg.nl
Afdeling Klinische Genetica
Erasmus MC
Westzeedijk 114, 3016 AH Rotterdam
Tel: (010) 436 65 90
www.erasmusmc.nl
Afdeling Medische Genetica
Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU)
Lokatie Wilhelmina Kinderziekenhuis
huispostnummer: KC04.084.2
Postbus 85090, 3508 AB Utrecht
T (030) 250 38 00 (ma t/m vrij van 8.30 - 12.00//13.00 - 16.45 uur)
I www.umcutrecht.nl/erfelijkheid
E erfadv@umcutrecht.nl
271

Afdeling Klinische Genetica
Universitair Medisch Centrum St. Radboud
Locatie Nijmegen: UMC St. Radbout
huispostnummer: 417
Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen
Tel: (024) 361 39 46 (ma t/m vrij van 8.30 - 12.30//13.30 - 17.00 uur)
www.humangenetics.nl
klingen@antrg.umcn.nl
Lokatie Enschede: Medisch Spectrum Twente
Afdeling Cytogenetica
Tel: (053) 487 39 20
Afdeling Klinische Genetica
Academisch Ziekenhuis Maastricht
Lokatie Maastricht
Postbus 8500, 6202 AZ Maastricht
Tel: (043) 387 58 55
www.genetica.azm.nl
Lokatie Veldhoven
Maxima Medisch Centrum
Postbus 108, 5500 AC Veldhoven
Tel: (040) 888 83 00 (ma t/m vrij van 8.00 - 16.30 uur)
Locatie Venlo
VieCuri Medisch Centrum
Tegelseweg 210, 5912 BL Venlo
Tel: (043) 387 58 55 (afspraken lopen via de polikliniek locatie Maastricht)
272

Richtlijn mammacarcinoom 2008
BIJLAGE 9: BELANGENVERKLARINGEN
Werkgroeplid Firma Activiteit Anders
van Asperen geen
Behr-Veldhuis geen
Benraadt geen
de Bock geen
Bontenbal Roche Voorzitter Symposium
Astra Zeneca Voorzitter Symposium
Amgen Cursus
Sanofi-Aventis Bijdrage Congresbezoek
Coebergh geen
van Diest Astra Zeneca Consultatie/Advisering Informele adviesraad (onbetaald)
Philips Consultatie/Advisering
Organon Wetenschappelijk Onderzoek
Elkhuizen geen
Franke Wyeth Consultatie/Advisering
Procter and Gamble Consultatie/Advisering
Nycomed Consultatie/Advisering
Roche Wetenschappelijk Onderzoek
Garssen geen
den Heeten Philips Consultatie/Advisering
Hidding geen
Hitge-Boetes geen
Kleiverda geen
van Klingeren geen
de Koning geen
van der Linden geen
Menke-Pluymers geen
Merkus Astra Zeneca Consultatie/Advisering/Onderzoek
Novartis Wetenschappelijk Onderzoek
von Meyenfeldt geen
Natrop Amgen Hb-montoring bij patienten
Nortier geen
Oosterwijk geen
Pijpers geen
Post geen
Rietveld geen
de Ronde geen
Roumen geen
Rutgers geen
Salden geen
Seynaeve Pfizer Wetenschappelijk onderzoek
Schering Plough Wetenschappelijk onderzoek
Amgen Wetenschappelijk onderzoek
Smit-Hoeksma Roche Consultatie/Advisering
Smit-Winterink geen
Struikmans geen
van Tienhoven geen
Tjan-Heijnen Sanofi-Aventis Wetenschappelijk Onderzoek
Astra Zeneca Wetenschappelijk Onderzoek
Roche Wetenschappelijk Onderzoek
Pfizer Wetenschappelijk Onderzoek
Tollenaar geen
Tuut geen
Uyl-de Groot Schering Plough Wetenschappelijk Onderzoek
Novartis Wetenschappelijk Onderzoek
Biogen Wetenschappelijk Onderzoek
van Vegchel geen
Verdonk geen
van de Vijver geen
Voogd geen
Westenend geen
Willemse Roche Wetenschappelijk Onderzoek
GSK Wetenschappelijk Onderzoek
Woerdeman geen
Zonderland geen
273

BIJLAGE 10: ADRESSENLIJST PATIËNTENORGANISATIES
BorstkankerVereniging Nederland
Postbus 8065
3503 RB Utrecht
Telefoon (030) 291 72 22
Fax (030) 291 72 23
E-mail info@borstkankervereniging.nl
Internet http://www.borstkanker.nl
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties
Postbus 8152
3503 RD Utrecht
Telefoon (030) 2916090 (bereikbaar tijdens kantooruren)
Fax (030) 6046101
E-mail secretariaat@nfk.nl
Internet http://www.kankerpatient.nl
KWF Kankerbestrijding
Postbus 75508
1070 AM Amsterdam
Telefoon (020) 570 05 00
Fax (020) 675 03 02
E-mail
Internet http://www.kwfkankerbestrijding.nl
http://www.kanker.nl
KWF Kanker Infolijn: (0800) 022 66 22 (gratis)
Voor patiënten en hun naasten met vragen over kanker
(ma - vrij: 9.00 - 12.30 en 13.30 - 17.00 uur)
274