Statistisch analyseplan.pdf - Steunpunt Milieu en Gezondheid
Statistisch analyseplan.pdf - Steunpunt Milieu en Gezondheid Statistisch analyseplan.pdf - Steunpunt Milieu en Gezondheid
Appendix 7. Statistisch analyseplan.doc Vlaams Humaan Biomonitoringsprogramma Milieu & Gezondheid (2002-2006) – Monitoring voor actie Statistisch Analyse Plan: deelstudie pasgeborenen Het Vlaams Humaan Biomonitoringsprogramma wordt uitgevoerd in opdracht van de Vlaamse Overheid door het Steunpunt Milieu en Gezondheid Juni 2005
- Page 2 and 3: Appendix 7. Statistisch analyseplan
- Page 4 and 5: Appendix 7. Statistisch analyseplan
- Page 6 and 7: Appendix 7. Statistisch analyseplan
- Page 8 and 9: Appendix 7. Statistisch analyseplan
- Page 10 and 11: Appendix 7. Statistisch analyseplan
- Page 12 and 13: Appendix 7. Statistisch analyseplan
- Page 14 and 15: Appendix 7. Statistisch analyseplan
- Page 16 and 17: 3.7 MODELBOUW 3.7.1 Selectie van ee
- Page 18 and 19: Appendix 7. Statistisch analyseplan
- Page 20 and 21: - Zwangerschapsduur (kindfiches): e
- Page 22 and 23: 7 COVARIATEN EN CONFOUNDERS 7.1 CON
- Page 24 and 25: Appendix 7. Statistisch analyseplan
- Page 26 and 27: …in huis (vraag 15) (semiquantita
- Page 28 and 29: VIS Appendix 7. Statistisch analyse
- Page 30 and 31: H) Infectie tijdens zwangerschap Ap
- Page 32 and 33: Dioxineachtige Appendix 7. Statisti
- Page 34 and 35: Huidig astma (volgens ECHRS vragenl
- Page 36 and 37: Appendix 7. Statistisch analyseplan
- Page 38 and 39: Lengte baby Gewicht baby Appendix 7
- Page 40 and 41: KIND Biometrie Apgar TSH MOEDER All
- Page 42 and 43: Dioxineachtige stoffen Dioxinen - l
- Page 44 and 45: Referenties: Appendix 7. Statistisc
- Page 46 and 47: Appendix 7. Statistisch analyseplan
- Page 48 and 49: Appendix 7. Statistisch analyseplan
- Page 50 and 51: Appendix 7. Statistisch analyseplan
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Vlaams Humaan Biomonitoringsprogramma<br />
<strong>Milieu</strong> & <strong>Gezondheid</strong> (2002-2006) – Monitoring voor actie<br />
<strong>Statistisch</strong> Analyse Plan: deelstudie pasgebor<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
Het Vlaams Humaan Biomonitoringsprogramma wordt uitgevoerd in opdracht van de Vlaamse Overheid<br />
door het <strong>Steunpunt</strong> <strong>Milieu</strong> <strong>en</strong> <strong>Gezondheid</strong><br />
Juni 2005
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
1 Doelstelling ......................................................................................................................... 4<br />
2 Refer<strong>en</strong>tiewaard<strong>en</strong> .............................................................................................................. 4<br />
3 <strong>Statistisch</strong>e techniek<strong>en</strong>......................................................................................................... 5<br />
3.1 Exploratieve <strong>en</strong> voorbereid<strong>en</strong>de verwerking<strong>en</strong>................................................................ 5<br />
3.1.1 Beschrijving van de populaties in de verschill<strong>en</strong>de onderzoeksgebied<strong>en</strong>........................ 5<br />
3.1.2 Beschrijv<strong>en</strong>de statistiek voor de merkers.................................................................... 5<br />
3.1.3 Total<strong>en</strong> ................................................................................................................... 5<br />
3.1.4 Interpretatie van ruwe gegev<strong>en</strong>s............................................................................... 6<br />
3.1.5 Datareductie............................................................................................................ 6<br />
3.1.6 Datamining ............................................................................................................. 7<br />
3.2 Infer<strong>en</strong>tiële Statistiek ................................................................................................... 7<br />
3.2.1 (Niet-gecorrigeerde) gebiedsvergelijking<strong>en</strong> (onderzoekshypothes<strong>en</strong> 1 <strong>en</strong> 2).................. 7<br />
3.3 Regressie.................................................................................................................... 8<br />
3.3.1 E<strong>en</strong>voudige Regressie .............................................................................................. 8<br />
3.3.2 Meervoudig Regressie ............................................................................................ 10<br />
3.4 Gebiedsverschill<strong>en</strong> voor de continue merkers ............................................................... 11<br />
3.4.1 Response .............................................................................................................. 11<br />
3.4.2 Gecorrigeerde gemiddeld<strong>en</strong> .................................................................................... 11<br />
3.4.3 Gebiedsverschill<strong>en</strong> ................................................................................................. 13<br />
3.4.4 Verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de gebied<strong>en</strong> ............................................................................... 13<br />
3.5 Gebiedsverschill<strong>en</strong> voor de binaire merkers.................................................................. 13<br />
3.5.1 Gecorrigeerde proporties ........................................................................................ 13<br />
3.5.2 Gebiedsverschill<strong>en</strong> ................................................................................................. 14<br />
3.5.3 Verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de gebied<strong>en</strong> ............................................................................... 14<br />
3.6 Andere verklar<strong>en</strong>de parameters .................................................................................. 15<br />
3.6.1 Confounding.......................................................................................................... 15<br />
3.6.2 Andere covariat<strong>en</strong>.................................................................................................. 15<br />
3.7 Modelbouw ............................................................................................................... 16<br />
3.7.1 Selectie van e<strong>en</strong> goed model. ................................................................................. 16<br />
3.7.2 Multicollineariteit.................................................................................................... 16<br />
3.7.3 Modelvalidatie ....................................................................................................... 16<br />
3.8 Meervoudig toets<strong>en</strong> ................................................................................................... 16<br />
3.9 Model met meerdere blootstellingsmerkers .................................................................. 16<br />
4 Dosis-effect relaties ........................................................................................................... 17<br />
5 Bijkom<strong>en</strong>de verwerking<strong>en</strong> .................................................................................................. 17<br />
5.1 Het industriegebied.................................................................................................... 17<br />
5.2 Verbrandingsov<strong>en</strong>s .................................................................................................... 18<br />
5.3 Perc<strong>en</strong>tiel 90 ............................................................................................................. 18<br />
6 Indicator<strong>en</strong> ....................................................................................................................... 19
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
6.1 Blootstellingsmerkers ................................................................................................. 19<br />
6.2 Effectmerkers pasgebor<strong>en</strong><strong>en</strong>....................................................................................... 19<br />
6.3 Effectmerkers moeder ................................................................................................ 20<br />
7 Covariat<strong>en</strong> <strong>en</strong> confounders ................................................................................................. 22<br />
7.1 Confounders.............................................................................................................. 22<br />
7.2 Covariat<strong>en</strong> ................................................................................................................ 23<br />
7.3 Sam<strong>en</strong>gestelde covariat<strong>en</strong> .......................................................................................... 23<br />
7.4 Covariat<strong>en</strong> voor de blootstellingsmerkers ..................................................................... 31<br />
7.5 Covariat<strong>en</strong> voor de effectmerkers................................................................................ 33<br />
Effectmerkers luchtwegklacht<strong>en</strong> & allergie bij moeder .................................................................. 33<br />
Effectmerkers fertiliteit moeder................................................................................................... 35<br />
Effectmerkers kind..................................................................................................................... 37<br />
8 Blootstellings-effect relaties ................................................................................................ 39<br />
Motivatie voor de te onderzoek<strong>en</strong> effectmerkers <strong>en</strong> blootstellingsmerkers (relaties merkers van<br />
blootstelling <strong>en</strong> effect) ........................................................................................................... 40<br />
Dioxineachtige stoff<strong>en</strong>........................................................................................................ 42<br />
PCBs ................................................................................................................................45<br />
Gechloreerde pesticid<strong>en</strong> ..................................................................................................... 47<br />
Lood................................................................................................................................. 49<br />
Cadmium .......................................................................................................................... 52<br />
9 Voorstelling van de resultat<strong>en</strong>............................................................................................. 54<br />
3
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Het <strong>analyseplan</strong> specificeert de voornaamste onderzoeksvrag<strong>en</strong> <strong>en</strong> bevat e<strong>en</strong> verantwoording voor de<br />
gekoz<strong>en</strong> statistische methodologie. Eerst gev<strong>en</strong> we e<strong>en</strong> overzicht van de verschill<strong>en</strong>de statistische<br />
techniek<strong>en</strong> die gebruikt zull<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. Vervolg<strong>en</strong>s beschrijv<strong>en</strong> we de gekoz<strong>en</strong> indicator<strong>en</strong> voor de<br />
blootstellings- <strong>en</strong> effectmerkers <strong>en</strong> de covariat<strong>en</strong>.<br />
1 DOELSTELLING<br />
De labodata <strong>en</strong> de vrag<strong>en</strong>lijst<strong>en</strong> zull<strong>en</strong> geïntegreerd verwerkt word<strong>en</strong> met als doeleinde de volg<strong>en</strong>de<br />
a-priori opgestelde onderzoekshypothes<strong>en</strong> te bestuder<strong>en</strong>:<br />
1. Gebiedsvergelijking van de blootstellingmerkers in Vlaander<strong>en</strong>: dioxineachtige stoff<strong>en</strong>, PCBs,<br />
gechloreerde pesticid<strong>en</strong>, lood <strong>en</strong> cadmium.<br />
2. Gebiedsvergelijking van de effectmerkers in Vlaander<strong>en</strong>: astma, allergie, infecties <strong>en</strong> fertiliteit als<br />
effectmerkers voor de moeder <strong>en</strong> APGAR score, biometrie <strong>en</strong> schildklierfunctie als effectmerkers<br />
voor de pasgebor<strong>en</strong>e.<br />
3. Verband blootstelling- <strong>en</strong> effectmerkers bij de moeders <strong>en</strong> de pasgebor<strong>en</strong><strong>en</strong> (‘dosis-effect<br />
relatie’).<br />
2 REFERENTIEWAARDEN<br />
De gemiddelde waard<strong>en</strong> van de blootstellingmerkers van de 8 gebied<strong>en</strong> word<strong>en</strong> niet <strong>en</strong>kel met elkaar<br />
vergelek<strong>en</strong> maar ook met e<strong>en</strong> vergelijkingswaarde. Als vergelijkings- of refer<strong>en</strong>tiewaarde werd<br />
e<strong>en</strong> waarde berek<strong>en</strong>d die e<strong>en</strong> beeld geeft van de gemiddelde blootstelling van de 8<br />
onderzoeksgebied<strong>en</strong> in de studie opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. De waarde is repres<strong>en</strong>tatief voor de noemer van de 8<br />
gebied<strong>en</strong> doordat het e<strong>en</strong> gewog<strong>en</strong> gemiddelde van de 8 gebied<strong>en</strong> is; waarbij het gewicht van elk<br />
gebied in de berek<strong>en</strong>ing van dit gemiddelde ev<strong>en</strong>redig is met de grootte van het gebied uitgedrukt in<br />
bevolkingsaantall<strong>en</strong>. Dit gemiddelde is dus ge<strong>en</strong> maat voor de gemiddelde blootstelling van e<strong>en</strong><br />
inwoner in Vlaander<strong>en</strong> daar de 8 onderzoeksgebied<strong>en</strong> slechts 20% van Vlaander<strong>en</strong> bedekk<strong>en</strong>. Verder<br />
is het maar e<strong>en</strong> vergelijkingswaarde. Het is niet zo dat waard<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> deze refer<strong>en</strong>tiewaarde duid<strong>en</strong><br />
op e<strong>en</strong> vervuild gebied; <strong>en</strong> omgekeerd kunn<strong>en</strong> waard<strong>en</strong> onder deze refer<strong>en</strong>tiewaard<strong>en</strong> nog steeds<br />
relatief hoog zijn.<br />
4
3 STATISTISCHE TECHNIEKEN<br />
De statistische verwerking<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> in twee groep<strong>en</strong> ondergebracht word<strong>en</strong>.<br />
I. Exploratieve <strong>en</strong> voorbereid<strong>en</strong>de verwerking<strong>en</strong><br />
II. Hypothese toets<strong>en</strong><br />
3.1 EXPLORATIEVE EN VOORBEREIDENDE VERWERKINGEN<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
3.1.1 Beschrijving van de populaties in de verschill<strong>en</strong>de onderzoeksgebied<strong>en</strong><br />
De onderzoekspopulaties van de verschill<strong>en</strong>de gebied<strong>en</strong> word<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> naar o.a. leeftijd van de<br />
moeder, geslacht van het kind, rookgedrag van de moeder, socio-economische status,<br />
voedingsgewoont<strong>en</strong> <strong>en</strong> verkeersblootstelling van de moeder. Het is belangrijk om e<strong>en</strong> zicht te hebb<strong>en</strong><br />
op ev<strong>en</strong>tuele verschill<strong>en</strong> in de onderzoekspopulaties daar deze aan de basis kunn<strong>en</strong> ligg<strong>en</strong> van<br />
verschill<strong>en</strong> waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> in effectmerkers <strong>en</strong> blootstellingmerkers.<br />
3.1.2 Beschrijv<strong>en</strong>de statistiek voor de merkers<br />
Sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>de statistiek<strong>en</strong> <strong>en</strong> grafische pres<strong>en</strong>taties zull<strong>en</strong> gebruikt word<strong>en</strong> om de blootstelling- <strong>en</strong><br />
effectmerkers te beschrijv<strong>en</strong>. De gekoz<strong>en</strong> statistiek <strong>en</strong> figuur wordt bepaald door het type merker:<br />
continue, ordinaal of binair.<br />
Categorische merker Continue merker<br />
Sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>de statistiek Proportie, tabel Gemiddelde, standaard<br />
deviatie, mediaan,<br />
interkwartiel range<br />
Figuur Staafdiagram, taartdiagram Boxplot,<br />
3.1.3 Total<strong>en</strong><br />
De sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>de ruwe statistiek<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gepres<strong>en</strong>teerd voor elk van de onderzoeksgebied<strong>en</strong><br />
afzonderlijk. Verder word<strong>en</strong> er nog 3 total<strong>en</strong> berek<strong>en</strong>d:<br />
E<strong>en</strong> (ongewog<strong>en</strong>) studiegemiddelde: het ongewog<strong>en</strong> gemiddelde van alle beschikbare<br />
meting<strong>en</strong>. Het belang van elk gebied in dit gemiddelde is ev<strong>en</strong>redig met het aantal stal<strong>en</strong><br />
van het gebied in de studie. Dus de gebied<strong>en</strong> waar er veel meting<strong>en</strong> plaats vond<strong>en</strong><br />
bepal<strong>en</strong> dit gemiddelde sterker dan de gebied<strong>en</strong> waar er relatief weinig meting<strong>en</strong> war<strong>en</strong>.<br />
5
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
E<strong>en</strong> gewog<strong>en</strong> totaal gemiddelde, waarbij het gewicht van elk gebied in de berek<strong>en</strong>ing van<br />
dit totaal gemiddelde ev<strong>en</strong>redig is met het aantal inwoners in het gebied (op<br />
populati<strong>en</strong>iveau). Daar het belang van elk gebied ev<strong>en</strong>redig is met de grootte van het<br />
gebied (volg<strong>en</strong>s bevolkingsaantal) is dit gemiddelde e<strong>en</strong> maat voor de blootstelling waar<br />
e<strong>en</strong> inwoner van de 8 onderzoeksgebied<strong>en</strong> gemiddeld aan blootgesteld is. Merk<strong>en</strong> we<br />
nogmaals op dat er niet in heel Vlaander<strong>en</strong> bloedstal<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Het<br />
gemiddelde is dus niet de gemiddelde blootstelling voor e<strong>en</strong> Vlaming. Dit gemiddelde is<br />
de refer<strong>en</strong>tiewaarde zoals die in Sectie 2 werd geïntroduceerd.<br />
E<strong>en</strong> gewog<strong>en</strong> totaal gemiddelde, waarbij elk gebied ev<strong>en</strong> belangrijk is. Gebied<strong>en</strong> met<br />
minder stal<strong>en</strong> krijg<strong>en</strong> dus e<strong>en</strong> gewicht groter dan 1; <strong>en</strong> gebied<strong>en</strong> met meer stal<strong>en</strong> krijg<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> gewicht kleiner dan 1.<br />
3.1.4 Interpretatie van ruwe gegev<strong>en</strong>s<br />
De interpretatie van deze ruwe gegev<strong>en</strong>s moet voorzichtig gebeur<strong>en</strong> <strong>en</strong> steeds goed gekaderd<br />
word<strong>en</strong>; vandaar dat de ruwe gegev<strong>en</strong>s steeds naast de ‘gecorrigeerde’ data geplaatst zull<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong>. <strong>Statistisch</strong> significante verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de gebied<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> immers mogelijks verklaard<br />
word<strong>en</strong> door verschill<strong>en</strong> in de sam<strong>en</strong>stelling van de populatie van de onderzoeksgebied<strong>en</strong> (bijv.<br />
verschill<strong>en</strong> in leeftijdsverdeling,…). E<strong>en</strong> vlot haalbare vorm van correctie is stratificatie. Per<br />
onderzoeksgebied word<strong>en</strong> de gegev<strong>en</strong>s dan apart voorgesteld voor verschill<strong>en</strong>de strata bijvoorbeeld<br />
de leeftijd van de moeder in klass<strong>en</strong> van 5 jaar. Maar e<strong>en</strong> grondiger correctie voor verscheid<strong>en</strong>e<br />
parameters gelijktijdig, (o.a. leeftijd <strong>en</strong> rok<strong>en</strong>) kan uitgevoerd word<strong>en</strong> via e<strong>en</strong> regressie analyse<br />
(Sectie 3.3). Laatst vernoemde techniek werd in deze studie toegepast.<br />
3.1.5 Datareductie<br />
Bij e<strong>en</strong> datareductieprobleem wordt o.a. de vraag gesteld of variabel<strong>en</strong> die onderling correler<strong>en</strong><br />
kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gesynthetiseerd door e<strong>en</strong> beperkt aantal variabel<strong>en</strong>. Principale compon<strong>en</strong>t<strong>en</strong>analyse<br />
(PCA) is één van de klassieke multivariate techniek<strong>en</strong> die hiervoor aangew<strong>en</strong>d wordt. Deze techniek<br />
zal toegepast word<strong>en</strong> op de set van onafhankelijke variabel<strong>en</strong> <strong>en</strong> confounders. Door middel van de<br />
PCA kan de dim<strong>en</strong>sionaliteit van deze set van variabel<strong>en</strong> verkleind word<strong>en</strong>. De luik<strong>en</strong> met betrekking<br />
tot verkeer, arbeid <strong>en</strong> hobby’s uit de algem<strong>en</strong>e vrag<strong>en</strong>lijst zull<strong>en</strong> aan e<strong>en</strong> PCA onderworp<strong>en</strong> word<strong>en</strong>.<br />
Indi<strong>en</strong> uit deze verwerking<strong>en</strong> blijkt dat de PCA compon<strong>en</strong>t<strong>en</strong> e<strong>en</strong> substantieel deel van de variabiliteit<br />
in de oorspronkelijke parameters verklar<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong> logische interpretatie hebb<strong>en</strong>, zull<strong>en</strong> ze in de<br />
verdere analyses meeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. Anders word<strong>en</strong> de oorspronkelijke vrag<strong>en</strong> behoud<strong>en</strong>.<br />
6
3.1.6 Datamining<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Datamining kan gedefinieerd word<strong>en</strong> als het proces van het zoek<strong>en</strong> naar impliciete, voorhe<strong>en</strong><br />
onbek<strong>en</strong>de <strong>en</strong> pot<strong>en</strong>tieel bruikbare informatie uit zeer grote databases door gebruik te mak<strong>en</strong> van<br />
efficiënte 'k<strong>en</strong>nis-zoeksystem<strong>en</strong>'. Specifiek zull<strong>en</strong> classificatie- <strong>en</strong> regressiebom<strong>en</strong> aangew<strong>en</strong>d word<strong>en</strong><br />
om relaties, structur<strong>en</strong> <strong>en</strong> interacties te ontdekk<strong>en</strong>. Daar dit e<strong>en</strong> niet-parametrische techniek is<br />
moet<strong>en</strong> er ge<strong>en</strong> assumpties over de response variabele gemaakt word<strong>en</strong>. Ook de vorm van de relatie<br />
(lineair, kwadratisch,...) moet niet gespecificeerd word<strong>en</strong>. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> wordt er op e<strong>en</strong> elegante manier<br />
om gegaan met ontbrek<strong>en</strong>de gegev<strong>en</strong>s. Voor elke merker zal e<strong>en</strong> boom ontwikkeld word<strong>en</strong>.<br />
3.2 INFERENTIËLE STATISTIEK<br />
Bij de keuze van de aangewez<strong>en</strong> statistische techniek om de eerder geformuleerde<br />
onderzoekshypothes<strong>en</strong> te onderzoek<strong>en</strong>, di<strong>en</strong>t er rek<strong>en</strong>ing gehoud<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> met het opzet van de<br />
studie, type gegev<strong>en</strong>s <strong>en</strong> de doeleinde van de verwerking<strong>en</strong>. We besprek<strong>en</strong> hier de consequ<strong>en</strong>ties van<br />
het type gegev<strong>en</strong>s <strong>en</strong> het doeleinde van de verwerking.<br />
3.2.1 (Niet-gecorrigeerde) gebiedsvergelijking<strong>en</strong> (onderzoekshypothes<strong>en</strong> 1 <strong>en</strong> 2)<br />
- Vergelijk<strong>en</strong> van de onderzoeksgebied<strong>en</strong> voor continue gegev<strong>en</strong>s:<br />
o Indi<strong>en</strong> de gegev<strong>en</strong>s binn<strong>en</strong> elk onderzoeksgebied (bij b<strong>en</strong>adering) normaal verdeeld<br />
zijn (boxplots, histogram, Shapiro Wilk test,…) <strong>en</strong> indi<strong>en</strong> de varianties voor elke<br />
onderzoeksgebied gelijk zijn (Lev<strong>en</strong>e-test) kunn<strong>en</strong> parametrische method<strong>en</strong><br />
toegepast word<strong>en</strong>: variantie analyse (ANOVA).<br />
o Indi<strong>en</strong> de ruwe gegev<strong>en</strong>s niet aan deze voorwaard<strong>en</strong> voldo<strong>en</strong> kan m<strong>en</strong> gebruik mak<strong>en</strong><br />
van e<strong>en</strong> transformatie. Er zal geopteerd word<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> natuurlijke logaritmische<br />
transformatie daar deze ook vaak in de literatuur gebruikt wordt voor dit type<br />
blootstellingmerkers.<br />
o Anders moet e<strong>en</strong> niet-parametrische methode uitgevoerd word<strong>en</strong>: Kruskall-Wallis<br />
test.<br />
- Vergelijk<strong>en</strong> van de onderzoeksgebied<strong>en</strong> voor ordinale/binaire gegev<strong>en</strong>s:<br />
o Voor het vergelijk<strong>en</strong> van proporties tuss<strong>en</strong> de onderzoeksgebied<strong>en</strong> zal de Chikwadraat<br />
toets gebruikt word<strong>en</strong>.<br />
o Indi<strong>en</strong> meer dan 80% van de cell<strong>en</strong> in de kruistabel e<strong>en</strong> verwachte celfrequ<strong>en</strong>tie van<br />
minder dan 5 heeft, zal Fisher’s Exact test gebruikt word<strong>en</strong>. Omwille van de grote<br />
steekproev<strong>en</strong> is dit praktisch niet haalbaar zijn.<br />
7
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
De interpretatie van deze resultat<strong>en</strong> moet voorzichtig gebeur<strong>en</strong>. <strong>Statistisch</strong> significante verschill<strong>en</strong><br />
tuss<strong>en</strong> de gebied<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> mogelijks verklaard word<strong>en</strong> door verschill<strong>en</strong> in de sam<strong>en</strong>stelling van de<br />
populatie van de onderzoeksgebied<strong>en</strong> (bijv. verschill<strong>en</strong> in leeftijdsverdeling).<br />
Tal van factor<strong>en</strong> waaronder leeftijd, geslacht, lev<strong>en</strong>sstijlfactor<strong>en</strong>, beroep, sociaal-economische<br />
status,... kunn<strong>en</strong> e<strong>en</strong> invloed hebb<strong>en</strong> op de gezondheid <strong>en</strong> op de biomerkers. Deze factor<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong><br />
verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de onderzochte gebied<strong>en</strong>. Wanneer deze risicofactor<strong>en</strong> de bestudeerde relatie<br />
vertek<strong>en</strong><strong>en</strong>, word<strong>en</strong> ze ‘verstor<strong>en</strong>de’ variabel<strong>en</strong> g<strong>en</strong>oemd (zie Sectie 3.6.1)<br />
Bij vergelijking van de merkers tuss<strong>en</strong> de gebied<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>als bij de blootsteling-effectrelaties moet<br />
rek<strong>en</strong>ing gehoud<strong>en</strong> word<strong>en</strong> met deze confounding factor<strong>en</strong>. Meervoudige regressie techniek<strong>en</strong> zull<strong>en</strong><br />
aangew<strong>en</strong>d word<strong>en</strong> om dit te onderzoek<strong>en</strong> (zie Sectie 3.3).<br />
3.3 REGRESSIE<br />
Meervoudige regressie techniek<strong>en</strong> zull<strong>en</strong> gebruikt word<strong>en</strong> om de afhankelijkheid van de<br />
uitkomstparameter met twee of meer variabel<strong>en</strong> gelijktijdig te onderzoek<strong>en</strong>.<br />
Deze techniek<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> dus toegepast word<strong>en</strong> om:<br />
1. de relatie tuss<strong>en</strong> <strong>en</strong>erzijds e<strong>en</strong> effectmerker (of blootstellingsmerker) <strong>en</strong> anderzijds het<br />
onderzoeksgebied <strong>en</strong> andere verklar<strong>en</strong>de parameters te onderzoek<strong>en</strong><br />
(onderzoekshypothese 1 <strong>en</strong> 2).<br />
2. de relatie tuss<strong>en</strong> <strong>en</strong>erzijds e<strong>en</strong> blootstellingsmerker <strong>en</strong> anderzijds e<strong>en</strong> effectmerker te<br />
onderzoek<strong>en</strong> (onderzoekshypothese 3).<br />
3.3.1 E<strong>en</strong>voudige Regressie<br />
In e<strong>en</strong> eerste fase van de verwerking<strong>en</strong> word<strong>en</strong> regressiemodell<strong>en</strong> met slechts één parameter als<br />
verklar<strong>en</strong>de parameter gefit (<strong>en</strong>kelvoudige regressies), namelijk het gebied. Voor het opstell<strong>en</strong> van de<br />
relatie voor e<strong>en</strong> continue merker (blootstelling- of effectmerker) mak<strong>en</strong> we gebruik van lineaire<br />
regressie modell<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> de gegev<strong>en</strong>s (bij b<strong>en</strong>adering) niet normaal verdeeld zijn zal gebruik<br />
gemaakt word<strong>en</strong> van e<strong>en</strong> natuurlijke log-transformatie. Indi<strong>en</strong> de merker e<strong>en</strong> binaire merker is,<br />
word<strong>en</strong> logistische regressie modell<strong>en</strong> gebruikt.<br />
a) Lineaire regressie<br />
Regressie-analyse is e<strong>en</strong> techniek die gebruikt wordt om het verband te bestuder<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
respons stochastische veranderlijke Y <strong>en</strong> e<strong>en</strong> regressor veranderlijke (onafhankelijke veranderlijke) x.<br />
Het verband dat bestudeerd wordt is e<strong>en</strong> functioneel verband. Dit wil zegg<strong>en</strong> dat het verband<br />
8
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
vastgelegd wordt door e<strong>en</strong> wiskundige functie f(x). Deze functie beschrijft hoe de gemiddelde<br />
response varieert met x:<br />
E(Yx) = f(x)<br />
De meest e<strong>en</strong>voudig situatie is deze waarbij f e<strong>en</strong> lineaire functie is: f(x)= α+β x. Dus<br />
E(Yx) = α+β x<br />
We sprek<strong>en</strong> van <strong>en</strong>kelvoudige regressie omdat we slechts één regressor variabele me<strong>en</strong>em<strong>en</strong>. De<br />
waard<strong>en</strong> van α <strong>en</strong> β word<strong>en</strong> geschat door middel van het criterium der kleinste kwadrat<strong>en</strong>. Deze<br />
methode berust er op dat m<strong>en</strong> hiermee de meest nauwkeurige te verwachte verandering van de<br />
respons-variabele Y kan schatt<strong>en</strong>, bij e<strong>en</strong> zekere constante waarde van de onafhankelijke x-variabele.<br />
Indi<strong>en</strong> we veronderstell<strong>en</strong> dat de Ei~N(0,σ 2 ), met andere woord<strong>en</strong> dat de storingsterm<strong>en</strong> normaal<br />
verdeeld zijn met gemiddelde 0 <strong>en</strong> met dezelfde variantie, dan kunn<strong>en</strong> betrouwbaarheidsintervall<strong>en</strong><br />
voor β opgesteld word<strong>en</strong>; <strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> hypothes<strong>en</strong> getoetst word<strong>en</strong>.<br />
- Is β = 0 dan is sprake van e<strong>en</strong> monotone horizontale lijn, ev<strong>en</strong>wijdig met de X-as. Er is dus<br />
ge<strong>en</strong> verband tuss<strong>en</strong> X <strong>en</strong> Y.<br />
- Is β < 0 dan is sprake van e<strong>en</strong> omgekeerd ev<strong>en</strong>redig (dal<strong>en</strong>d) X,Y verband.<br />
- Is β > 0 dan is sprake van e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>redig (stijg<strong>en</strong>d) X,Y verband.<br />
b) Logistische regressie<br />
Indi<strong>en</strong> de response binair is werkt m<strong>en</strong> met kansverhouding<strong>en</strong>, die meestal met het Engelse woord<br />
odds wordt aangeduid. De odds is de verhouding tuss<strong>en</strong> de fracties bij twee mogelijke uitkomst<strong>en</strong>. Als<br />
p de kans op de eerste uitkomst is, dan is 1− p de kans op de tweede uitkomst <strong>en</strong> is de<br />
ODDS = p/(1− p)<br />
Bij logistische regressie zijn we geïnteresseerd in het modeller<strong>en</strong> van de kans p in term<strong>en</strong> van de<br />
verklar<strong>en</strong>de variabele x. We zoud<strong>en</strong> dit kunn<strong>en</strong> prober<strong>en</strong> met de relatie p = α + βx. Helaas is dit ge<strong>en</strong><br />
goed model. Zolang β ≠ 0 gev<strong>en</strong> zeer hoge of lage waard<strong>en</strong> van x voor α + βx e<strong>en</strong> waarde die niet<br />
in overe<strong>en</strong>stemming is met het gegev<strong>en</strong> dat 0 ≤ p ≤ 1. De bij logistische regressie gekoz<strong>en</strong> oplossing<br />
voor dit probleem is het transformer<strong>en</strong> van de kansverhouding p/(1 − p) met behulp van de<br />
natuurlijke logaritme. We gebruik<strong>en</strong> voor deze transformatie de term logaritmische kansverhouding of<br />
log odds. Deze modeller<strong>en</strong> we als e<strong>en</strong> lineaire functie van de verklar<strong>en</strong>de variabele:<br />
Log[p/(1 − p)] = α + βx<br />
De helling in dit logistische regressiemodel is het verschil tuss<strong>en</strong> de log(ODDS) voor e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>heid<br />
to<strong>en</strong>ame in x (dus bijvoorbeeld het verschil tuss<strong>en</strong> de log(ODDS) van x <strong>en</strong> x+1). De interpretatie van<br />
de resultat<strong>en</strong> in term<strong>en</strong> van de helling van de regressielijn is moeilijk. Gewoonlijk wordt e<strong>en</strong><br />
transformatie toegepast die de situatie verduidelijkt. Met <strong>en</strong>ige algebra kan word<strong>en</strong> aangetoond dat<br />
9
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
ODDSx+1 / ODDSx = e β . De transformatie e β maakt de logaritme ongedaan <strong>en</strong> transformeert de helling<br />
van de regressielijn tot e<strong>en</strong> odds-ratio. Dit betek<strong>en</strong>t dat de kansverhouding voor x+1 kan word<strong>en</strong><br />
berek<strong>en</strong>d door de kansverhouding voor x met de odds-ratio te verm<strong>en</strong>igvuldig<strong>en</strong>.<br />
Merk op dat het type regressie model bepaald wordt de response parameter <strong>en</strong> niet de verklar<strong>en</strong>de<br />
parameter. Bij het bestuder<strong>en</strong> van de relatie tuss<strong>en</strong> de blootstelling- <strong>en</strong> effectmerkers kan e<strong>en</strong> merker<br />
in het <strong>en</strong>e model de rol van e<strong>en</strong> response parameter hebb<strong>en</strong> terwijl in e<strong>en</strong> ander model dezelfde<br />
merker als covariaat wordt opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.<br />
De interpretatie van deze e<strong>en</strong>voudige regressie model<strong>en</strong> moet uiterst voorzichtig gebeur<strong>en</strong>.<br />
Verscheid<strong>en</strong>e onafhankelijke variabel<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> immers gelijktijdig e<strong>en</strong> invloed uitoef<strong>en</strong><strong>en</strong> op de<br />
merker. <strong>Statistisch</strong> significante relaties tuss<strong>en</strong> bijvoorbeeld e<strong>en</strong> blootstellingmerker <strong>en</strong> e<strong>en</strong> gebied 1<br />
kunn<strong>en</strong> mogelijk verklaard word<strong>en</strong> door verschill<strong>en</strong> in de sam<strong>en</strong>stelling van de populatie (bijv.<br />
verschill<strong>en</strong> in leeftijdsverdeling,…). Meervoudige regressie techniek<strong>en</strong> zull<strong>en</strong> aangew<strong>en</strong>d word<strong>en</strong> om<br />
dit te onderzoek<strong>en</strong>.<br />
3.3.2 Meervoudig Regressie<br />
Bij meervoudige (multipele) regressie komt er méér dan e<strong>en</strong> onafhankelijke variabele in het model<br />
voor. Met meervoudige regressie heeft m<strong>en</strong> dus de mogelijkheid om het effect van één onafhankelijke<br />
variabele op e<strong>en</strong> afhankelijke variabele Y te bestuder<strong>en</strong>, terwijl m<strong>en</strong> de overige variabel<strong>en</strong> gefixeerd<br />
(constant) houdt. De algem<strong>en</strong>e vergelijking voor de meervoudige regressie luidt:<br />
E(Yx) = α+β1 x1 + β2 x2 +β3 x3 voor lineaire regressie<br />
log(p/(1 − p) =α+β1 x1 + β2 x2 +β3 x3 voor logistische regressie<br />
β1 geeft het effect van X1 op Y (op p indi<strong>en</strong> logistische regressie), na correctie voor X2 <strong>en</strong> X3.<br />
Uiteraard is het niet mogelijk om de relatie tuss<strong>en</strong> de merkers <strong>en</strong> alle opgemet<strong>en</strong>/bevraagde<br />
parameters te bestuder<strong>en</strong>. Voorafgaand aan de verwerking<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t m<strong>en</strong> voor elke merker te<br />
specificer<strong>en</strong> welke onafhankelijke variabel<strong>en</strong> nog in het model word<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Deze keuze is<br />
gebaseerd op literatuuronderzoek <strong>en</strong> discussies tijd<strong>en</strong>s de veldwerkcommitévergadering<strong>en</strong>. We<br />
verwijz<strong>en</strong> naar Secties 7, 0 <strong>en</strong> 0 voor e<strong>en</strong> overzicht.<br />
1 De theoretische uitleg is in term<strong>en</strong> van e<strong>en</strong> continue verklar<strong>en</strong>de parameter, maar dit model kan e<strong>en</strong>voudig toegepast word<strong>en</strong><br />
voor e<strong>en</strong> nominale parameters zoals gebied; door middel van het gebruik van dummy variabel<strong>en</strong>.<br />
10
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Bov<strong>en</strong>staande modell<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> gebruikt word<strong>en</strong> om gemiddeld<strong>en</strong> <strong>en</strong> kans<strong>en</strong> te voorspell<strong>en</strong>. Op basis<br />
van de verzamelde data schat m<strong>en</strong> de parameters in het model (α, β1, β2, β3,…). Vervolg<strong>en</strong>s kan m<strong>en</strong><br />
door middel van deze parameter-schatters e<strong>en</strong> voorspelling do<strong>en</strong> voor de gemiddelde waard<strong>en</strong> van Y<br />
(of de kans p) voor specifieke waard<strong>en</strong> van x1 , x2 <strong>en</strong> x3. Indi<strong>en</strong> bijvoorbeeld x1 de leeftijd van de<br />
moeder is, x2 het aantal sigarett<strong>en</strong> gemiddeld dagelijks gerookt voor de zwangerschap <strong>en</strong> x3 het<br />
aantal sigarett<strong>en</strong> dagelijks gerookt tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap dan kan m<strong>en</strong> voor elke combinatie van x1,<br />
x2 <strong>en</strong> x3 de gemiddelde verwachtte waarde van Y berek<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
Gemiddeld<strong>en</strong> voor de blootstellingmerkers die zo bekom<strong>en</strong> word<strong>en</strong> op basis van e<strong>en</strong> meervoudige<br />
regressie model waar naast het gebied ook de leeftijd <strong>en</strong> actief rookgedrag voor <strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> zijn, noem<strong>en</strong> we gecorrigeerde gemiddeld<strong>en</strong>.<br />
3.4 GEBIEDSVERSCHILLEN VOOR DE CONTINUE MERKERS<br />
3.4.1 Response<br />
De blootstellingmerkers word<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>s de natuurlijke logaritmische functie getransformeerd.<br />
Deze getransformeerde gegev<strong>en</strong>s word<strong>en</strong> in de regressie modell<strong>en</strong> als response variabel<strong>en</strong> gebruikt.<br />
De red<strong>en</strong> hiervoor is dat de oorspronkelijke gegev<strong>en</strong>s niet normaal verdeeld zijn.<br />
3.4.2 Gecorrigeerde gemiddeld<strong>en</strong><br />
Met gecorrigeerde gegev<strong>en</strong>s bedoel<strong>en</strong> we dat we gemiddeld<strong>en</strong>/proporties per gebied berek<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
waarbij we rek<strong>en</strong>ing houd<strong>en</strong> de sam<strong>en</strong>stelling van het gebied. In feite voorspell<strong>en</strong> we het gemiddelde<br />
(de proportie) dat we in e<strong>en</strong> bepaald gebied verwacht<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> bepaalde moeder. En dit do<strong>en</strong> we<br />
voor elk gebied voor dezelfde moeder. M.a.w. de verschill<strong>en</strong> die we dan nog tuss<strong>en</strong> de gebied<strong>en</strong> zi<strong>en</strong>,<br />
kunn<strong>en</strong> niet te wijt<strong>en</strong> zijn aan verschill<strong>en</strong> in de populaties van de gebied<strong>en</strong>. Merk op dat dit niet<br />
helemaal correct is; we corriger<strong>en</strong> immers slecht voor <strong>en</strong>kele populatiek<strong>en</strong>merk<strong>en</strong>.<br />
De factor<strong>en</strong> waarvoor we corriger<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong> van merker tot merker (zie hiervoor sectie 7). Voor de<br />
blootstellingmerkers corriger<strong>en</strong> we steeds voor de leeftijd van de moeder <strong>en</strong> het actief rookgedrag<br />
voor <strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap van de moeder.<br />
De gecorrigeerde gemiddeld<strong>en</strong> word<strong>en</strong> bekom<strong>en</strong> op basis van e<strong>en</strong> meervoudig regressie model waar<br />
vier parameters als verklar<strong>en</strong>de variabel<strong>en</strong> zijn opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>:<br />
- Leeftijd: in 5 klass<strong>en</strong>.<br />
- Pakjar<strong>en</strong> = totaal aantal sigarett<strong>en</strong> ooit gerookt (berek<strong>en</strong>d op basis van gemiddeld<strong>en</strong>): in 3<br />
klass<strong>en</strong>.<br />
- Roker tijd<strong>en</strong>s zwangerschap : ja/nee. Het aandeel vrouw<strong>en</strong> dat tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap<br />
rookt is gelukkig laag. Maar hierdoor hebb<strong>en</strong> we niet zoveel informatie over de relatie tuss<strong>en</strong><br />
de blootstellingmerker <strong>en</strong> het aantal sigarett<strong>en</strong> dat dagelijks gerookt wordt tijd<strong>en</strong>s de<br />
11
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
zwangerschap. Vandaar dat er gekoz<strong>en</strong> werd om de parameter als e<strong>en</strong> binaire parameter in<br />
het model op te nem<strong>en</strong>.<br />
- Gebied<br />
Door leeftijd van de moeder <strong>en</strong> pakjar<strong>en</strong> niet als e<strong>en</strong> continue parameter op te nem<strong>en</strong> in het model is<br />
de vorm van de relatie tuss<strong>en</strong> leeftijd (pakjar<strong>en</strong>) <strong>en</strong> de blootstellingmerker niet echt e<strong>en</strong><br />
aandachtspunt. Anders zou voor elke blootstellingmerker de relatie (lineair, kwadratisch,…) tuss<strong>en</strong> de<br />
leeftijd van de moeder <strong>en</strong> pakjar<strong>en</strong> afzonderlijk bestudeerd moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong>.<br />
Vervolg<strong>en</strong>s wordt op basis van dit model, per gebied, het gemiddelde van de blootstellingmerker<br />
voorspeld voor e<strong>en</strong> populatie met volg<strong>en</strong>de sam<strong>en</strong>stelling:<br />
Leeftijd moeder %<br />
< 25 jaar 16<br />
25-29 39<br />
30-34 36<br />
35-39 8<br />
40-45 1<br />
Rok<strong>en</strong> voor zwangerschap (pakjar<strong>en</strong>)<br />
Nooit gerookt 65,3<br />
Minder dan dagelijks 1 pakje <strong>en</strong> dit gedur<strong>en</strong>de 5 jar<strong>en</strong> ( totaal minder dan 36500 sigarett<strong>en</strong>) 18,2<br />
Meer dan dagelijks 1 pakje <strong>en</strong> dit gedur<strong>en</strong>de 5 jar<strong>en</strong> ( totaal >= 36500 sigarett<strong>en</strong>) 16,4<br />
Rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zwangerschap<br />
Ja 16,1<br />
Nee 83,9<br />
Verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de gebied<strong>en</strong> zijn dus niet meer te wijt<strong>en</strong> aan verschill<strong>en</strong> in leeftijdsverdeling <strong>en</strong><br />
rookgedrag.<br />
Voor alle blootstellingmerkers word<strong>en</strong> de gemiddeld<strong>en</strong>, <strong>en</strong> 95% betrouwbaarheidsintervall<strong>en</strong><br />
gepres<strong>en</strong>teerd. Er zijn tabell<strong>en</strong> voor de gemiddeld<strong>en</strong> op de natuurlijke logaritmische schaal <strong>en</strong> de<br />
oorspronkelijke schaal (na transformatie via de expon<strong>en</strong>tiele functie van de gemiddeld<strong>en</strong> bekom<strong>en</strong> op<br />
basis van het model voor de natuurlijke logaritmische data).<br />
Het 95% betrouwbaarheidsinterval werd bekom<strong>en</strong> als:<br />
Gemiddelde +- t(.0975, n-1) STDERR<br />
We koz<strong>en</strong> ervoor om de perc<strong>en</strong>tiel van de t-verdeling te gebruik<strong>en</strong> (<strong>en</strong> niet 1.96) omdat dit voor de<br />
kleine gebied<strong>en</strong> toch e<strong>en</strong> verschil maakt.<br />
12
3.4.3 Gebiedsverschill<strong>en</strong><br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Om te toets<strong>en</strong> of er e<strong>en</strong> verschil is tuss<strong>en</strong> de 8 gebied<strong>en</strong>, na rek<strong>en</strong>ing te houd<strong>en</strong> met effect<strong>en</strong> van<br />
leeftijd <strong>en</strong> het actief rookgedrag voor <strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap werd gekek<strong>en</strong> naar de significantie<br />
van ‘gebied’ in het multiple model (op basis van e<strong>en</strong> F - test). Indi<strong>en</strong> we volg<strong>en</strong>s deze toets de nul<br />
hypothese niet mog<strong>en</strong> verwerp<strong>en</strong> (m.a.w we besluit<strong>en</strong> dat er ge<strong>en</strong> verschil is tuss<strong>en</strong> de 8 gebied<strong>en</strong>)<br />
dan zijn de vergelijking<strong>en</strong> met <strong>en</strong>erzijds het laagste gebied <strong>en</strong> anderzijds met ‘de refer<strong>en</strong>tiewaarde’<br />
niet aan de orde (t<strong>en</strong>zij exploratief <strong>en</strong> hypothese g<strong>en</strong>erer<strong>en</strong>d).<br />
3.4.4 Verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de gebied<strong>en</strong><br />
Indi<strong>en</strong> de F test voor het gebied in het meervoudig regressie model hierbov<strong>en</strong> besprok<strong>en</strong> statistisch<br />
significant is op het 5% significanti<strong>en</strong>iveau wordt er verder nagegaan of volg<strong>en</strong>de vergelijking<strong>en</strong><br />
statistisch significant zijn:<br />
- De gemiddelde waarde van elk gebied wordt vergelek<strong>en</strong> met de waarde van het<br />
gebied met de laagste gemiddelde waarde.<br />
- De gemiddelde waarde van elk gebied wordt vergelek<strong>en</strong> met de refer<strong>en</strong>tiewaarde. De<br />
refer<strong>en</strong>tiewaarde is dus e<strong>en</strong> gewog<strong>en</strong> gemiddelde van de gebied<strong>en</strong>; gewog<strong>en</strong> naar<br />
bevolkingsaantal (zie Sectie 2).<br />
De significanties van deze verschill<strong>en</strong> word<strong>en</strong> alle bepaald op basis van het meervoudige regressie<br />
model hierbov<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong>. Contrast<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> hiervoor gebruikt. Om het verschil tuss<strong>en</strong> gebied x<br />
<strong>en</strong> ‘vlaander<strong>en</strong>’ te toets<strong>en</strong> werd het contrast berek<strong>en</strong>d tuss<strong>en</strong> <strong>en</strong>erzijds gebied x <strong>en</strong> anderzijds e<strong>en</strong><br />
combinatie van alle gebied<strong>en</strong>. In deze combinatie van de 8 gebied<strong>en</strong> is het belang van het gebied<br />
ev<strong>en</strong>redig met het aantal inwoners in het gebied.<br />
De vergelijking tuss<strong>en</strong> gebied x <strong>en</strong> het laagste gebied is e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>zijdige vergelijking.<br />
3.5 GEBIEDSVERSCHILLEN VOOR DE BINAIRE MERKERS<br />
3.5.1 Gecorrigeerde proporties<br />
Voor de binaire merkers word<strong>en</strong> per gebied, proporties <strong>en</strong> 95% betrouwbaarheidsintervall<strong>en</strong><br />
gepres<strong>en</strong>teerd. Het betrouwbaarheidsinterval werd bekom<strong>en</strong> op basis van e<strong>en</strong> logistisch regressie<br />
model met als verklar<strong>en</strong>de parameters de confounders <strong>en</strong> de parameter gebied. De confounders<br />
verschill<strong>en</strong> van merker tot merker (zie Sectie 7). De voorspelde proportie is de kans op het effect<br />
(bijv. astma) voor e<strong>en</strong> gemiddelde moeder/bevalling. Hiermee bedoel<strong>en</strong> we dat indi<strong>en</strong> bijv. leeftijd<br />
van de moeder als confounder in het model is opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> dat dan de predictie gedaan wordt voor<br />
e<strong>en</strong> moeder met e<strong>en</strong> leeftijd gelijk aan de gemiddelde leeftijd van alle moeders in de studie. Indi<strong>en</strong><br />
13
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
bijvoorbeeld wijze van bevalling (vaginaal of niet) als confounder is opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> wordt de predictie<br />
gedaan voor e<strong>en</strong> bevalling die 0.90% vaginaal is. Dit omdat 90% van de bevalling<strong>en</strong> in de studie<br />
vaginaal war<strong>en</strong>. Uiteraard bestaat zo e<strong>en</strong> moeder/bevalling niet; maar het is e<strong>en</strong> fictieve<br />
moeder/bevalling die ons toestaat om proporties over de verschill<strong>en</strong>de gebied<strong>en</strong> te vergelijk<strong>en</strong>.<br />
3.5.2 Gebiedsverschill<strong>en</strong><br />
Om te toets<strong>en</strong> of er e<strong>en</strong> verschil is tuss<strong>en</strong> de 8 gebied<strong>en</strong>, na rek<strong>en</strong>ing te houd<strong>en</strong> met confounding<br />
effect<strong>en</strong>, werd gekek<strong>en</strong> naar de significantie van ‘gebied’ in het meervoudig logistisch regressie model<br />
(op basis van e<strong>en</strong> type III chikwadraat test).<br />
3.5.3 Verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de gebied<strong>en</strong><br />
Indi<strong>en</strong> de chikwadraat test voor het gebied in het meervoudig regressie model hierbov<strong>en</strong> besprok<strong>en</strong><br />
statistisch significant is op het 5% significanti<strong>en</strong>iveau wordt er verder nagegaan of volg<strong>en</strong>de<br />
vergelijking<strong>en</strong> statistisch significant zijn:<br />
- De kans op e<strong>en</strong> effect van elk gebied wordt vergelek<strong>en</strong> met de waarde van het<br />
laagste gebied.<br />
- De kans op e<strong>en</strong> effect voor elk gebied wordt vergelek<strong>en</strong> met de refer<strong>en</strong>tiewaarde.<br />
Deze refer<strong>en</strong>tiewaarde is e<strong>en</strong> gewog<strong>en</strong> kans van de gebied<strong>en</strong>; gewog<strong>en</strong> naar<br />
bevolkingsaantal. De berek<strong>en</strong>ing is analoog als deze van het populatie gewog<strong>en</strong><br />
gemiddelde (sectie 2); maar nu is het dus e<strong>en</strong> kans.<br />
De significanties van deze verschill<strong>en</strong> word<strong>en</strong> alle bepaald op basis van het meervoudige regressie<br />
model hierbov<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong>. Contrast<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> hiervoor gebruikt. Om het verschil tuss<strong>en</strong> gebied x<br />
<strong>en</strong> ‘vlaander<strong>en</strong>’ te toets<strong>en</strong> werd het contrast berek<strong>en</strong>d tuss<strong>en</strong> <strong>en</strong>erzijds gebied x <strong>en</strong> anderzijds e<strong>en</strong><br />
combinatie van alle gebied<strong>en</strong>. In deze combinatie van de 8 gebied<strong>en</strong> is het belang van het gebied<br />
ev<strong>en</strong>redig met het aantal inwoners in het gebied.<br />
De vergelijking tuss<strong>en</strong> gebied x <strong>en</strong> het laagste gebied is e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>zijdige vergelijking.<br />
De verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> gebied<strong>en</strong> word<strong>en</strong> in term<strong>en</strong> van odds-ratios <strong>en</strong> de bijbehor<strong>en</strong>de 95%<br />
betrouwbaarheidsintervall<strong>en</strong> gepres<strong>en</strong>teerd (refer<strong>en</strong>tie gebied is ofwel het laagste gebied of wel het<br />
populatie gewog<strong>en</strong> ‘gebied’ afhankelijk van de gemaakte vergelijking).<br />
14
3.6 ANDERE VERKLARENDE PARAMETERS<br />
3.6.1 Confounding<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Zoals reeds aangehaald kunn<strong>en</strong> tal van factor<strong>en</strong> waaronder leeftijd, geslacht, lev<strong>en</strong>sstijlfactor<strong>en</strong>,<br />
beroep, sociaal-economische status,... e<strong>en</strong> invloed hebb<strong>en</strong> op de gezondheid <strong>en</strong> op de biomerkers.<br />
Deze factor<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de onderzochte gebied<strong>en</strong>. Wanneer deze risicofactor<strong>en</strong> de<br />
bestudeerde relatie vertek<strong>en</strong>, word<strong>en</strong> ze ‘verstor<strong>en</strong>de’ variabel<strong>en</strong> g<strong>en</strong>oemd.<br />
Bij vergelijking van de merkers tuss<strong>en</strong> de gebied<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>als bij de blootsteling-effectrelaties moet<br />
rek<strong>en</strong>ing gehoud<strong>en</strong> word<strong>en</strong> met deze confounding factor<strong>en</strong>.<br />
E<strong>en</strong> confounder heeft de volg<strong>en</strong>de k<strong>en</strong>merk<strong>en</strong>:<br />
• e<strong>en</strong> confounder is e<strong>en</strong> bek<strong>en</strong>de <strong>en</strong> belangrijke risicofactor voor de<br />
ziekte/betreff<strong>en</strong>de gezondheidseffect<br />
• e<strong>en</strong> confounder is geassocieerd met de blootstelling<br />
• e<strong>en</strong> confounder wordt niet beïnvloed door de blootstelling of door de ziekte<br />
(ge<strong>en</strong> intermediare stap in het oorzakelijk pad).<br />
M<strong>en</strong> kan niet test<strong>en</strong> of e<strong>en</strong> verklar<strong>en</strong>de parameter e<strong>en</strong> confouder is, <strong>en</strong>erzijds omwille van statistisch<br />
vermog<strong>en</strong> <strong>en</strong> anderzijds omdat confounding e<strong>en</strong> systematische (niet random) fout is.<br />
De verklar<strong>en</strong>de parameters opgelijst in Secties 7, 0 <strong>en</strong> 0 spel<strong>en</strong> niet allemaal dezelfde rol in de<br />
verwerking<strong>en</strong>.<br />
De belangrijkste risicofactor<strong>en</strong> (confounders) zull<strong>en</strong> consequ<strong>en</strong>t in de modell<strong>en</strong> verrek<strong>en</strong>d<br />
word<strong>en</strong>, onafhankelijk van hun significanti<strong>en</strong>iveau (zie Sectie 7).<br />
3.6.2 Andere covariat<strong>en</strong><br />
Voor alle overige covariat<strong>en</strong> wordt de volg<strong>en</strong>de procedure gevolgd:<br />
- Voor elke verklar<strong>en</strong>de parameter opgelijst in tabell<strong>en</strong> XX wordt e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>voudig regressie model<br />
gefit.<br />
- Alle verklar<strong>en</strong>de parameters significant op het 0.10 proc<strong>en</strong>t significantie niveau word<strong>en</strong>,<br />
tezam<strong>en</strong> met de confounders, in e<strong>en</strong> meervoudig regressie model opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.<br />
- Voor elke uitkomstparameter (blootstellingsmerker of effectmerker) wordt vervolg<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> zo<br />
‘zuinig’ mogelijk model gebouwd door middel van e<strong>en</strong> stapsgewijze selectieprocedure (zie<br />
Sectie7). De confounders blijv<strong>en</strong> echter steeds in het model. Enkel de verklar<strong>en</strong>de parameters<br />
significant op het 0.05 proc<strong>en</strong>t significanti<strong>en</strong>iveau blijv<strong>en</strong> in het model.<br />
- Vervolg<strong>en</strong>s wordt aan het vere<strong>en</strong>voudigde model de parameter gebied toegevoegd. De<br />
significantie van het gebied werd bestudeerd in dit model.<br />
15
3.7 MODELBOUW<br />
3.7.1 Selectie van e<strong>en</strong> goed model.<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Uit de verzameling van kandidaat regressor<strong>en</strong> (covariat<strong>en</strong>) will<strong>en</strong> we e<strong>en</strong> deelverzameling kiez<strong>en</strong> die<br />
het beste de variabiliteit in de uitkomstparameter verklaart. Helaas is er ge<strong>en</strong> éénduidig antwoord op<br />
de vraag wat de ‘beste’ deelverzameling is. Er zijn verschill<strong>en</strong>de criteria <strong>en</strong> die leid<strong>en</strong> niet noodzakelijk<br />
tot dezelfde conclusie. We opter<strong>en</strong> voor gebruik van automatische selectie procedures. De<br />
stapsgewijze procedure zal toegepast word<strong>en</strong>. De methode waarbij alle mogelijke regressiemodell<strong>en</strong><br />
vergelek<strong>en</strong> word<strong>en</strong> (bijv de R-square of Cp,...) is omwille van het groot aantal verklar<strong>en</strong>de<br />
parameters niet aangewez<strong>en</strong>. Toepassing van automatische selectieprocedures moet wel voorzichtig<br />
gebeur<strong>en</strong>; er di<strong>en</strong>t bijv. opgelet te word<strong>en</strong> dat de hoofdeffect<strong>en</strong> in het model opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> zijn indi<strong>en</strong><br />
de interactieterm significant is.<br />
3.7.2 Multicollineariteit<br />
M<strong>en</strong> spreekt van multicollineariteit indi<strong>en</strong> de onafhankelijke variabel<strong>en</strong> onderling gecorreleerd zijn.<br />
Multicollineariteit heeft e<strong>en</strong> effect op de interpretatie <strong>en</strong> het gebruik van e<strong>en</strong> gefit regressie model. De<br />
techniek van Variance Inflation Factors (VIF) zal toegepast word<strong>en</strong> om dit probleem te onderzoek<strong>en</strong>.<br />
3.7.3 Modelvalidatie<br />
Indi<strong>en</strong> beschikbaar zull<strong>en</strong> de resultat<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> word<strong>en</strong> met theoretische verwachting<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
empirische resultat<strong>en</strong>. In e<strong>en</strong> tweede verwerkingsfase zal cross-validatie gebruikt word<strong>en</strong> om het<br />
regressiemodel te valider<strong>en</strong>. Bij cross-validatie wordt de dataset in twee sets verdeeld. De eerste,<br />
model-building, set wordt gebruikt om het model te ontwikkel<strong>en</strong>. De tweede set, validatie of predictie<br />
set, wordt als onafhankelijke data gebruikt om de predictieve waarde van het geselecteerde model te<br />
bestuder<strong>en</strong>.<br />
3.8 MEERVOUDIG TOETSEN<br />
Enkel indi<strong>en</strong> de globale vergelijking van de onderzoeksgebied<strong>en</strong> statistisch significant is op het 5%<br />
significanti<strong>en</strong>iveau, zull<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong> met het laagste onderzoeksgebied<strong>en</strong> <strong>en</strong> de gewog<strong>en</strong><br />
refer<strong>en</strong>tiewaarde op hun significantie getest word<strong>en</strong>. Door deze twee-traps-procedure toe te pass<strong>en</strong><br />
is het niet nodig bij deze vergelijking<strong>en</strong> te corriger<strong>en</strong> voor de type I fout.<br />
3.9 MODEL MET MEERDERE BLOOTSTELLINGSMERKERS<br />
Om het effect van het sam<strong>en</strong>spel van de verschill<strong>en</strong>de blootstellingsmerkers op e<strong>en</strong> effectmerker in<br />
beeld te br<strong>en</strong>g<strong>en</strong> word<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> tweede verwerkingsfaze meervoudige regressie modell<strong>en</strong> opgesteld<br />
16
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
die alle blootstellingmerkers bevatt<strong>en</strong>. Dit model wordt vervolg<strong>en</strong>s vere<strong>en</strong>voudigd met de procedure<br />
voordi<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong>.<br />
4 DOSIS-EFFECT RELATIES<br />
E<strong>en</strong> dosis-effect relatie geeft de sam<strong>en</strong>hang tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> effectmerker (effect) <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
blootstellingmerkers (dosis) weer. E<strong>en</strong> argum<strong>en</strong>tatie voor de onderzochte verband<strong>en</strong> is opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> in<br />
Sectie 8<br />
Om deze verband<strong>en</strong> te kwantificer<strong>en</strong> wordt gebruik gemaakt van lineaire regressiemodell<strong>en</strong> voor<br />
continue effectmerker <strong>en</strong> logistische regressiemodell<strong>en</strong> voor binaire effectmerkers. Elk model bevat<br />
steeds de confounders die reeds eerder geïd<strong>en</strong>tificeerd werd<strong>en</strong> voor de effectmerker; daarnaast is ook<br />
de blootstellingmerker opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> in het model. Om de functionele vorm van de blootstellingmerker<br />
in het model te onderzoek<strong>en</strong> wordt vertrokk<strong>en</strong> van e<strong>en</strong> model waar de blootstellingmerker in zijn<br />
kubische vorm wordt opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Vervolg<strong>en</strong>s wordt de functionele vorm van de blootstellingmerker<br />
vere<strong>en</strong>voudigd (kwadratisch of lineair).<br />
Hoofdeffect<strong>en</strong> van gebied <strong>en</strong> interacties tuss<strong>en</strong> gebied <strong>en</strong> de blootstellingmerker word<strong>en</strong> niet<br />
beschouwd. Dit betek<strong>en</strong>t dat we veronderstell<strong>en</strong> dat de relatie tuss<strong>en</strong> de effectmerker <strong>en</strong> de<br />
blootstellingmerker in de 8 gebied<strong>en</strong> hetzelfde is.<br />
De blootstellingmerkers word<strong>en</strong> in hun logaritmisch getransformeerde vorm mee g<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Hierdoor is<br />
de interpretatie van het effect van de blootstellingmerker in het model niet e<strong>en</strong>voudig. Indi<strong>en</strong> de<br />
functionele vorm van de blootstellingmerker x lineair is dan ziet het model er zo uit voor e<strong>en</strong> binaire<br />
effectmerker (ci zijn de confounders):<br />
log(p/(1 − p) = α + β ln (x) + γ1 c1 + γ2 c2 +…<br />
De odds na e<strong>en</strong> verdubbeling van de waarde van de blootstellingmerker x; is gelijk aan [e β ] ln(2) keer de<br />
odds. Dus de odds voor 2*x is gelijk aan [e β ] ln(2) keer de odds voor x.<br />
5 BIJKOMENDE VERWERKINGEN<br />
5.1 HET INDUSTRIEGEBIED<br />
Het industriegebied omvat <strong>en</strong>erzijds het Antwerps hav<strong>en</strong>gebied <strong>en</strong> de G<strong>en</strong>tse kanaalzone. In de<br />
verwerking<strong>en</strong> voorzi<strong>en</strong> in dit <strong>analyseplan</strong> word<strong>en</strong> de gegev<strong>en</strong>s van beide hav<strong>en</strong>gebied<strong>en</strong> steeds als<br />
één onderzoeksgebied verwerkt <strong>en</strong> gepres<strong>en</strong>teerd. Beide gebied<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> echter sterk verschill<strong>en</strong>de<br />
industriële activiteit<strong>en</strong>. Er valt dus te argum<strong>en</strong>ter<strong>en</strong> dat het industriegebied niet echt e<strong>en</strong> ‘type-<br />
17
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
‘gebied’. Vandaar dat er voor de blootstellingmerkers ad hoc <strong>en</strong> exploratief verwerking<strong>en</strong><br />
gepres<strong>en</strong>teerd word<strong>en</strong> waarbij de hav<strong>en</strong>gebied<strong>en</strong> gesplitst <strong>en</strong> afzonderlijk verwerkt word<strong>en</strong>. Op basis<br />
van e<strong>en</strong> regressie <strong>en</strong> door middel van contrast<strong>en</strong> word<strong>en</strong> id<strong>en</strong>tieke hypothes<strong>en</strong> onderzocht als<br />
voordi<strong>en</strong>. Er werd met andere woord<strong>en</strong> nagegaan of er e<strong>en</strong> statistisch significant verschil is tuss<strong>en</strong> het<br />
hav<strong>en</strong>gebied (afzonderlijk voor G<strong>en</strong>ts <strong>en</strong> Antwerps hav<strong>en</strong>gebied) <strong>en</strong> het laagste gebied; <strong>en</strong> het<br />
gewog<strong>en</strong> populatiegemiddelde. Merk op dat het model wat gebruikt wordt bijna volledig id<strong>en</strong>tiek is<br />
aan dat beschrev<strong>en</strong> in Sectie 3.4. Het <strong>en</strong>ige verschil is dat er nu neg<strong>en</strong> in plaats van 8 gebied<strong>en</strong><br />
beschouwd word<strong>en</strong>. Dit betek<strong>en</strong>t wel dat ook de effect<strong>en</strong> van leeftijd <strong>en</strong> het effect van het actief<br />
rookgedrag van de moeder kunn<strong>en</strong> verander<strong>en</strong>. Anderzijds werd het hav<strong>en</strong>gebied gesplitst in twee<br />
gebied<strong>en</strong> elk met e<strong>en</strong> eig<strong>en</strong> gewicht in de berek<strong>en</strong>ing van het populatie gewog<strong>en</strong> gemiddelde. Dit<br />
gemiddelde kan hierdoor verschill<strong>en</strong> van het gemiddelde bekom<strong>en</strong> op basis van 8 gebied<strong>en</strong>.<br />
Verder word<strong>en</strong> nog volg<strong>en</strong>de bijkom<strong>en</strong>de hypothes<strong>en</strong> onderzocht:<br />
- Is er e<strong>en</strong> verschil tuss<strong>en</strong> de twee industriegebied<strong>en</strong>?<br />
- Is er e<strong>en</strong> verschil tuss<strong>en</strong> de G<strong>en</strong>tse kanaalzone <strong>en</strong> de G<strong>en</strong>te agglomeratie?<br />
- Is er e<strong>en</strong> verschil tuss<strong>en</strong> de Antwerpse hav<strong>en</strong> <strong>en</strong> de Antwerpse agglomeratie?<br />
Ook hiervoor wordt er gebruik gemaakt van contrast<strong>en</strong>.<br />
5.2 VERBRANDINGSOVENS<br />
Het aantal stal<strong>en</strong> in het gebied van de verbrandingsov<strong>en</strong>s is veel lager dan geanticipeerd; namelijk 25<br />
in plaats van 200. De resultat<strong>en</strong> voor dit gebied zijn hierdoor uiteraard zeer onnauwkeurig; wat zich<br />
vertaalt in grote standaardfout<strong>en</strong> op het gemiddelde <strong>en</strong> brede betrouwbaarheidsintervall<strong>en</strong>. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong><br />
kom<strong>en</strong> meer dan de helft van de moeders van het gebied verbrandingsov<strong>en</strong>s uit M<strong>en</strong><strong>en</strong>. De stal<strong>en</strong><br />
zijn ook niet repres<strong>en</strong>tatief voor het gebied verbrandingsov<strong>en</strong>s. Indi<strong>en</strong> de steekproef opnieuw gedaan<br />
zou word<strong>en</strong> is het mogelijk dat de resultat<strong>en</strong> (zelfs in M<strong>en</strong><strong>en</strong>) in de andere richting gaan.<br />
Anderzijds viel op de gemiddeld<strong>en</strong> voor de moeders in het verbrandingsov<strong>en</strong>gebied; <strong>en</strong> in M<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
relatief hoge waard<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong>. Daarom dat ook dit gebied in twee werd opgesplitst om zo e<strong>en</strong> beeld<br />
te krijg<strong>en</strong> van de 14 moeders uit M<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
Op basis van regressie modell<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> gemiddelde waarde <strong>en</strong> 95% betrouwbaarheidsinterval voor<br />
elke blootstellingmerker berek<strong>en</strong>d voor e<strong>en</strong> moeder met k<strong>en</strong>merk<strong>en</strong> zoals beschrev<strong>en</strong> in Sectie3.4.2;<br />
<strong>en</strong> dit indi<strong>en</strong> deze moeder in M<strong>en</strong><strong>en</strong> zou won<strong>en</strong> of niet-M<strong>en</strong><strong>en</strong>. Merk<strong>en</strong> we nogmaals op dat deze<br />
resultat<strong>en</strong> zeker niet veralgeme<strong>en</strong>baar zijn.<br />
5.3 PERCENTIEL 90<br />
Er werd niet <strong>en</strong>kel gekek<strong>en</strong> naar het gemiddelde van de blootstellingmerkers, maar aanvull<strong>en</strong>d ook<br />
naar de 90ste perc<strong>en</strong>tiel. Op basis van quantiel regressie werd e<strong>en</strong> populatie gewog<strong>en</strong> 90 ste perc<strong>en</strong>tiel<br />
18
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
berek<strong>en</strong>d; volledig analoog aan het populatie gewog<strong>en</strong> gemiddelde voor de 8 gebied<strong>en</strong>. Verder werd<br />
op basis van de quantiel regressie nagegaan of de 90 ste perc<strong>en</strong>tiel van de 8 gebied<strong>en</strong> statistisch<br />
significant is. Indi<strong>en</strong> dit het geval is werd nagegaan of de 90 ste perc<strong>en</strong>tiel van gebied x significant<br />
verschilt van de populatie gewog<strong>en</strong> perc<strong>en</strong>tiel; <strong>en</strong> significant hoger is dat de 90 ste perc<strong>en</strong>tiel van het<br />
laagste gebied. De procedure QUANTREG in SAS is nog experim<strong>en</strong>teel <strong>en</strong> niet zo flexibel als de REG<br />
procedure. Vandaar dat er ook gebruik gemaakt werd logistische regressies. Voor elke meting werd<br />
bepaald of ze bov<strong>en</strong> of onder de populatie gewog<strong>en</strong> 90 ste perc<strong>en</strong>tiel viel. Hierdoor werd<strong>en</strong> de continue<br />
blootstellingmerkers dus binair gemaakt. Vervolg<strong>en</strong>s werd door middel van logistische regressies per<br />
gebied de kans geschat dat de merker bov<strong>en</strong> de P90 refer<strong>en</strong>tie waarde valt. Indi<strong>en</strong> het<br />
betrouwbaarheidsinterval volledig rechts van de waarde 10 ligt besluit<strong>en</strong> we dat er in het gebied<br />
relatief meer verhoogde waarneming<strong>en</strong> zijn.<br />
6 INDICATOREN<br />
De volg<strong>en</strong>de indicator<strong>en</strong> voor blootstelling <strong>en</strong> effect<strong>en</strong> zull<strong>en</strong> in de analyses opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> word<strong>en</strong>.<br />
6.1 BLOOTSTELLINGSMERKERS<br />
- dioxineachtige stoff<strong>en</strong><br />
o Calux assay (pg CALUX-TEQ/g vet)<br />
- PCB merkers<br />
o PCB merker 138 (ng/g vet)<br />
o PCB merker 153 (ng/g vet)<br />
o PCB merker 180 (ng/g vet)<br />
o Som van PCB merkers 138, 153 <strong>en</strong> 180 (ng/g vet)<br />
- Pesticid<strong>en</strong><br />
o HCB (ng/g vet)<br />
o DDE (ng/g vet)<br />
- Zware metal<strong>en</strong><br />
o Cadmium (μg/L)<br />
o Lood (μg/L)<br />
6.2 EFFECTMERKERS PASGEBORENEN<br />
- Biometrie (kindfiches)<br />
o L<strong>en</strong>gte (cm)<br />
o Gewicht (g)<br />
o Hoofdomtrek (cm)<br />
19
- Zwangerschapsduur (kindfiches): <strong>en</strong>kel indi<strong>en</strong> spontane bevalling<br />
o Zwangerschapsduur (wek<strong>en</strong>)<br />
o Preterme geboorte: zwangerschapsduur < 37 wek<strong>en</strong>.<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
OPM: definitie vroeggeboorte: Studiec<strong>en</strong>trum Perinatale Epidemiologie (SPE): < 37 wek<strong>en</strong>; ad term :>=<br />
37 wek<strong>en</strong>).<br />
- APGAR score (uit gegev<strong>en</strong>s kindfiches):<br />
o APGAR score 10 minut<strong>en</strong> na de bevalling.<br />
Ontbrek<strong>en</strong>de 'Apgar 10 minut<strong>en</strong>' aanvull<strong>en</strong> met cijfer '10', indi<strong>en</strong> Apgar na 1 <strong>en</strong>/of 5<br />
minut<strong>en</strong> wel gek<strong>en</strong>d.<br />
Apgar niet gebruik<strong>en</strong> bij vroeggeboorte (prematuur < 37 wek<strong>en</strong>).<br />
o APGAR binair: score 10 of minder dan 10<br />
- Thyroïd Stimuler<strong>en</strong>d Hormoon<br />
o TSH bepaald in navelstr<strong>en</strong>gbloed (mIU/L).<br />
o TSH van hielprik (mIU/L): uit gegev<strong>en</strong>s van C<strong>en</strong>tra voor Metabole Aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>.<br />
6.3 EFFECTMERKERS MOEDER<br />
- Astma (uit algem<strong>en</strong>e vrag<strong>en</strong>lijst). De vrag<strong>en</strong> uit de algem<strong>en</strong>e vrag<strong>en</strong>lijst word<strong>en</strong><br />
gecombineerd tot e<strong>en</strong> indicator voor:<br />
o Huidig astma<br />
'Curr<strong>en</strong>t asthma': defnitie volg<strong>en</strong>s European Community Health Respiratory Survey,<br />
(ECHRS): positief, indi<strong>en</strong> positief geantwoord op één van volg<strong>en</strong>de vrag<strong>en</strong>:<br />
• Laatste 12 m astma aanvall<strong>en</strong> (vraag 50)<br />
• Laatste 12 m g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong> voor astma (vraag 51)<br />
• Laatste 12 m wakker geword<strong>en</strong> door aanval van kortademigheid (vraag 47) of<br />
wakker geword<strong>en</strong> door piep<strong>en</strong>/fluit<strong>en</strong> in de borstkas (vraag 46)<br />
o ‘Doctor diagnosed’ astma<br />
Positief, indi<strong>en</strong> positief geantwoord op volg<strong>en</strong>de vraag:<br />
• Ooit astma gehad (vraag 49)<br />
o Ooit astma<br />
Positief, indi<strong>en</strong> positief geantwoord op één van volg<strong>en</strong>de vrag<strong>en</strong>:<br />
• Laatste 12 m astma aanvall<strong>en</strong> (vraag 50)<br />
• Laatste 12 m g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong> voor astma (vraag 51)<br />
• Laatste 12 m wakker geword<strong>en</strong> door aanval van kortademigheid (vraag 47) of<br />
wakker geword<strong>en</strong> door piep<strong>en</strong>/fluit<strong>en</strong> in de borstkas (vraag 46)<br />
• Laatste 12 m last van piep<strong>en</strong> of fluit<strong>en</strong> in borstkas (vraag 44) gecombineerd met:<br />
kortademigheid (vraag 44au) én voorkom<strong>en</strong> buit<strong>en</strong> periode van verkoudheid<br />
(vraag 44bu)<br />
• Ooit astma gehad (vraag 49)<br />
20
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
• Ooit beklemming of piep<strong>en</strong>de ademhaling op het werk (vraag 57)<br />
• Hoest<strong>en</strong>, piep<strong>en</strong>de ademhaling, kortademigheid bij contact met huisdier<strong>en</strong><br />
(vraag 60)<br />
- Allergie (uit algem<strong>en</strong>e vrag<strong>en</strong>lijst)<br />
o Hooikoorts<br />
Positief, indi<strong>en</strong> positief geantwoord op één van volg<strong>en</strong>de vrag<strong>en</strong>:<br />
• Enige vorm van neusallergie/hooikoorts (vraag 52)<br />
• Laatste 12 m g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> hooikoorts, neusklacht<strong>en</strong> (vraag 53)<br />
o Voedselallergie<br />
Positief, indi<strong>en</strong> positief geantwoord op één van volg<strong>en</strong>de vrag<strong>en</strong>:<br />
• Laatste 12 m allergie voor voedsel, g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong> of insect<strong>en</strong>bet<strong>en</strong> (vraag 54)<br />
o Huidallergie<br />
• Laatste 12 m eczeem gehad (vraag 55)<br />
o Dier<strong>en</strong>allergie<br />
Positief, indi<strong>en</strong> positief geantwoord op één van volg<strong>en</strong>de vrag<strong>en</strong>:<br />
• Last van niez<strong>en</strong>/tran<strong>en</strong>de og<strong>en</strong> bij contact met huisdier<strong>en</strong> (vraag 59)<br />
• Hoest<strong>en</strong>, piep<strong>en</strong>de ademhaling, kortademigheid bij contact met huisdier<strong>en</strong><br />
(vraag 60)<br />
• Ooit huisdier weggedaan omdat allergisch (vraag 61)<br />
- Infecties tijd<strong>en</strong>s zwangerschap<br />
o Luchtweginfecties: griep, infectie bov<strong>en</strong>ste luchtweg<strong>en</strong>, long<strong>en</strong> (vraag 31)<br />
- Fertiliteit (uit algem<strong>en</strong>e vrag<strong>en</strong>lijst)<br />
o Tijd tot zwangerschap (time to pregnancy)<br />
Van huidige zwangerschap, <strong>en</strong>kel indi<strong>en</strong> zwangerschap van eerste kind<br />
o Zwangerschapsstimulatie<br />
Heeft moeder ooit e<strong>en</strong> behandeling ondergaan om zwanger te word<strong>en</strong>?<br />
o Miskraam<br />
Voor alle zwangerschapp<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>: is er ooit e<strong>en</strong> miskraam of abortus op medische<br />
indicatie geweest (geboorte van kind vooraleer het lev<strong>en</strong>svatbaar is)?<br />
Parameter op basis van vrag<strong>en</strong>lijst:<br />
• dood gebor<strong>en</strong> < 22 wek<strong>en</strong> (vraag 62a/b/c…2-2)<br />
• spontane miskraam of abortus op medische indicatie (vraag 62a/b/c/….2-3).<br />
OPM: Definitie van lev<strong>en</strong>svatbaar is variabel: Angelsaksische land<strong>en</strong>: geboorte kind bij < 28 wek<strong>en</strong>;<br />
Nederland: geboorte kind bij < 16 wek<strong>en</strong>, SPE: geboorte kind < 22 wek<strong>en</strong> 2 .<br />
2 Definitie Studiec<strong>en</strong>trum Perinatale Epidemiologie (SPE): geboorte = geboorte van één kind, lev<strong>en</strong>d of<br />
dood van >= 500 gram of van >= 22 wek<strong>en</strong>. Zijn gewicht <strong>en</strong> de zwangerschapsduur onbek<strong>en</strong>d dan<br />
geldt e<strong>en</strong> l<strong>en</strong>gte van >= 25 cm als criterium.<br />
21
7 COVARIATEN EN CONFOUNDERS<br />
7.1 CONFOUNDERS<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Confounders word<strong>en</strong> in de statistische modell<strong>en</strong> mee opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> om te corriger<strong>en</strong> voor factor<strong>en</strong> die<br />
het onderzoek naar gebiedsverschill<strong>en</strong> in biomerkers of de relatie tuss<strong>en</strong> blootstellings- <strong>en</strong><br />
effectmerkers kunn<strong>en</strong> verstor<strong>en</strong>. Deze confounders zull<strong>en</strong> consequ<strong>en</strong>t in de modell<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> onafhankelijk van hun significanti<strong>en</strong>iveau.<br />
Voor de blootstellingsmerkers zijn de confounders:<br />
leeftijd van de moeder (in 5 klass<strong>en</strong>)<br />
rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap (ja/ne<strong>en</strong>)<br />
rok<strong>en</strong> vóór de zwangerschap (aantal pakjar<strong>en</strong>; in 3 klass<strong>en</strong>)<br />
Voor de effectmerkers zull<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>de confounders word<strong>en</strong> meeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> in de modell<strong>en</strong>:<br />
Effectmerker Confounders<br />
Effectmerkers pasgebor<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
L<strong>en</strong>gte kind Geslacht kind<br />
Rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap (ja/ne<strong>en</strong>)<br />
Leeftijd moeder<br />
L<strong>en</strong>gte moeder<br />
L<strong>en</strong>gte vader<br />
Pariteit<br />
Zwangerschapsduur<br />
Gewicht kind Geslacht kind<br />
Rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap (ja/ne<strong>en</strong>)<br />
Leeftijd moeder<br />
Gewicht moeder<br />
Pariteit<br />
Zwangerschapsduur<br />
Meerlingzwangerschap<br />
Schedelomtrek kind Geslacht kind<br />
Rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap (ja/ne<strong>en</strong>)<br />
Leeftijd moeder<br />
Pariteit<br />
Zwangerschapsduur<br />
Meerlingzwangerschap<br />
Zwangerschapsduur;<br />
preterme geboorte<br />
APGAR 10 min (score of<br />
binair)<br />
Rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap (ja/ne<strong>en</strong>)<br />
Leeftijd moeder<br />
Complicaties tijd<strong>en</strong>s zwangerschap<br />
Meerlingzwangerschap<br />
Small for gestational age<br />
Meerlingzwangerschap<br />
Aard bevalling (vaginaal vs. keizersnede)<br />
22
Effectmerker Confounders<br />
TSH in navelstr<strong>en</strong>gbloed Small for gestational age<br />
Zwangerschapsduur<br />
Aard bevalling (vaginaal vs. keizersnede)<br />
Effectmerkers moeder<br />
Astma<br />
(huidig, doctor diagnosed, ooit)<br />
Familiaal astma<br />
Rok<strong>en</strong> vóór de zwangerschap (pakjar<strong>en</strong>)<br />
Hooikoorts Rok<strong>en</strong> vóór de zwangerschap (pakjar<strong>en</strong>)<br />
Voedselallergie /<br />
Huidallergie /<br />
Dier<strong>en</strong>allergie /<br />
Luchtweginfecties Rok<strong>en</strong> vóór de zwangerschap (pakjar<strong>en</strong>)<br />
Tijd tot zwangerschap<br />
Leeftijd moeder bij eerste zwangerschap<br />
Rok<strong>en</strong> vóór eerste zwangerschap (pakjar<strong>en</strong>)<br />
Zwangerschapsstimulatie Leeftijd moeder<br />
Rok<strong>en</strong> vóór de zwangerschap (pakjar<strong>en</strong>)<br />
Aantal miskram<strong>en</strong> Leeftijd moeder<br />
Rok<strong>en</strong> vóór de zwangerschap (pakjar<strong>en</strong>)<br />
Pariteit<br />
7.2 COVARIATEN<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Covariat<strong>en</strong> zijn invloedsparameters die niet vooraf gedefinieerd werd<strong>en</strong> als confouders <strong>en</strong> welke bij<br />
gebiedsvergelijking<strong>en</strong> in het model word<strong>en</strong> gefit indi<strong>en</strong> ze significant zijn. Het grootste gedeelte van<br />
de gegev<strong>en</strong>s werd bekom<strong>en</strong> op basis van antwoord<strong>en</strong> in vrag<strong>en</strong>lijst<strong>en</strong> bestemd voor de deelnemers.<br />
7.3 SAMENGESTELDE COVARIATEN<br />
De vrag<strong>en</strong>lijst<strong>en</strong> voor de deelnemers bevatt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> aantal luik<strong>en</strong> met heel wat vrag<strong>en</strong>. Sommige van<br />
die vrag<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gecombineerd tot één of meerdere sam<strong>en</strong>gestelde parameters voor:<br />
A. Blootstelling via beroep<br />
Codering ‘aantal maand<strong>en</strong>’ uit vraag 3 <strong>en</strong> 4:<br />
< 6 maand<strong>en</strong>: score 3 maand<strong>en</strong><br />
6 maand<strong>en</strong> – 1 jaar: score 9 maand<strong>en</strong><br />
1-5 jaar: score 36 maand<strong>en</strong><br />
> 5 jaar: score 60 maand<strong>en</strong><br />
23
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Overzicht van de beroepssector<strong>en</strong> <strong>en</strong> blootstelling<strong>en</strong> van vraag 3 <strong>en</strong> 4, met bijbehor<strong>en</strong>de indicatie van<br />
contact<strong>en</strong> met vervuil<strong>en</strong>de stoff<strong>en</strong>:<br />
S: Solv<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
H: Gehalog<strong>en</strong>eerde koolwaterstoff<strong>en</strong><br />
M: Zware metal<strong>en</strong><br />
P: Polycyclische aromatische koolwaterstoff<strong>en</strong> (PAKs)<br />
Tabel a: Overzicht van beroepssector<strong>en</strong> uit vraag 3 <strong>en</strong> overe<strong>en</strong>komstige blootstelling aan vervuil<strong>en</strong>de<br />
stoff<strong>en</strong><br />
Gewerkt in Telt voor blootstelling aan<br />
Textielnijverheid S, H<br />
Chemische of petroleumindustrie S, H<br />
Metaalverwerk<strong>en</strong>de nijverheid M, P<br />
Rubber of plastic nijverheid S, H<br />
Houtverwerk<strong>en</strong>de nijverheid S, H<br />
Papierindustrie S, H<br />
Bouwindustrie S, H<br />
Tuinbouw H<br />
Andere landbouwsector H<br />
Auto-industrie of garage P, S<br />
Afvalverwerking P, S, H, M<br />
Laboratorium S, H<br />
S: solv<strong>en</strong>t<strong>en</strong>; H: gehalog<strong>en</strong>eerde koolwaterstoff<strong>en</strong>; P: polycyclische aromatische koolwaterstoff<strong>en</strong> (PAKs);<br />
M: zware metal<strong>en</strong><br />
Tabel b Overzicht van inhoud van vraag 4 <strong>en</strong> overe<strong>en</strong>komstige blootstelling aan vervuil<strong>en</strong>de stoff<strong>en</strong><br />
Beroepshalve contact met Telt voor blootstelling aan<br />
Carosserie voertuig<strong>en</strong> S<br />
Chemische sterilisatie S, H<br />
Contact met reinigingsmiddel<strong>en</strong> S, H<br />
Contatct met pesticid<strong>en</strong> of houtbewaarmiddel<strong>en</strong> S, H<br />
Contact met kleurstoff<strong>en</strong> of verv<strong>en</strong> S, H<br />
Contact met oplosmiddel<strong>en</strong> S<br />
Contact met uitlaatgass<strong>en</strong> P<br />
Contact met b<strong>en</strong>zinedamp<strong>en</strong> S<br />
Contact met haarverzorgingsproduct<strong>en</strong> S, H<br />
Contact met droogkuisproduct<strong>en</strong> S, H<br />
S: solv<strong>en</strong>t<strong>en</strong>; H: gehalog<strong>en</strong>eerde koolwaterstoff<strong>en</strong>; P: polycyclische aromatische koolwaterstoff<strong>en</strong> (PAKs);<br />
M: zware metal<strong>en</strong><br />
Sam<strong>en</strong>stelling van de variabel<strong>en</strong>:<br />
- ‘Aantal maand<strong>en</strong> gewerkt in bepaalde sector…’:<br />
Voor alle sector<strong>en</strong> vermeld in vraag 3 (zie tabel a): tel aantal maand<strong>en</strong> gewerkt in bepaalde sector als<br />
arbeider of laborante op. Voor codering aantal maand<strong>en</strong> zie tabell<strong>en</strong> bov<strong>en</strong>.<br />
- ‘Aantal maand<strong>en</strong> gewerkt met…’:<br />
Solv<strong>en</strong>t<strong>en</strong> (S):<br />
Ne<strong>en</strong>: nooit gewerkt met = 0.<br />
Ja: als positief geantwoord op één van de vrag<strong>en</strong> 3, 4 : ‘sector<strong>en</strong>’ of ‘contact met…’(zie<br />
tabel a,b) waarbij “S” vermeld staat. Of als ja-antwoord op vraag 6! Tel aantal maand<strong>en</strong><br />
24
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
gewerkt met “S” van vraag 3 op (codering zie bov<strong>en</strong>). Doe hetzelfde voor vraag 4. Neem<br />
het maximum van beide aantal maand<strong>en</strong>. Let op! Niet de som, wel de hoogste van beide<br />
waard<strong>en</strong>.<br />
Let op: Indi<strong>en</strong> nerg<strong>en</strong>s “S” werd aangeduid én op vraag 6 toch “ja” werd geantwoord dan<br />
telt dit voor 12 maand<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> wel erg<strong>en</strong>s “S “ werd aangeduid én op vraag 6 “ja” werd<br />
geantwoord (12 maand<strong>en</strong>) dan wordt maximum van deze aantall<strong>en</strong> maand<strong>en</strong> g<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.<br />
Gehalog<strong>en</strong>eerde koolwaterstoff<strong>en</strong> (H):<br />
Ne<strong>en</strong>: nooit gewerkt met = 0.<br />
Ja: als positief op één van de vrag<strong>en</strong> 3, 4 : ‘sector<strong>en</strong>’ of ‘contact met…’(zie tabel a,b)<br />
waarbij “H” vermeld staat. Tel aantal maand<strong>en</strong> gewerkt met “H” van vraag 3 op (codering<br />
zie bov<strong>en</strong>). Doe hetzelfde voor vraag 4. Neem het maximum van beide aantal maand<strong>en</strong><br />
(= Niet de som, wel de hoogste van beide waard<strong>en</strong>).<br />
Zware metal<strong>en</strong> (M):<br />
Ne<strong>en</strong>: nooit gewerkt met = 0.<br />
Ja: als positief op één van de vrag<strong>en</strong> 3, 4 : ‘sector<strong>en</strong>’ of ‘contact met…’(zie tabel a,b)<br />
waarbij “M” vermeld staat. Tel aantal maand<strong>en</strong> gewerkt met “M” van vraag 3 op (codering<br />
zie bov<strong>en</strong>). Doe hetzelfde voor vraag 4. Neem het maximum van beide aantal maand<strong>en</strong><br />
(= Niet de som, wel de hoogste van beide waard<strong>en</strong>).<br />
PAKs (P):<br />
Ne<strong>en</strong>: nooit gewerkt met = 0.<br />
Ja: als positief op één van de vrag<strong>en</strong> 3, 4 : ‘sector<strong>en</strong>’ of ‘contact met…’(zie tabel a,b)<br />
waarbij “M” vermeld staat. Tel aantal maand<strong>en</strong> gewerkt met “P” van vraag 3 op (codering<br />
zie bov<strong>en</strong>). Doe hetzelfde voor vraag 4. Neem het maximum van beide aantal maand<strong>en</strong>.<br />
(=Niet de som, wel de hoogste van beide waard<strong>en</strong>).<br />
- ‘Laboratoriumwerk’ (ja/ne<strong>en</strong>): ja, indi<strong>en</strong> erg<strong>en</strong>s “laborante” aangekruist in vraag 3.<br />
B. Blootstelling via hobby’s<br />
Vraag 16<br />
Hobbyblootstelling aan solv<strong>en</strong>t<strong>en</strong> (S) (Ja/ne<strong>en</strong>): ja, indi<strong>en</strong> erg<strong>en</strong>s ja geantwoord op item ‘S’ (zie<br />
tabel onderaan)<br />
Hobbyblootstelling aan gehalog<strong>en</strong>eerde koolwaterstoff<strong>en</strong> (H) (Ja/ne<strong>en</strong>): ja, indi<strong>en</strong> erg<strong>en</strong>s ja<br />
geantwoord op item ‘H’ (zie tabel)<br />
Hobbyblootstelling aan PAKs (P) (Ja/ne<strong>en</strong>): ja, indi<strong>en</strong> erg<strong>en</strong>s ja geantwoord op item ‘P’ (zie tabel)<br />
Via hobby meer dan 1 uur per week<br />
blootstelling aan<br />
Telt voor blootstelling aan<br />
Verf of kleurstoff<strong>en</strong> S<br />
Pesticid<strong>en</strong> of houtbewaarmiddel<strong>en</strong> S, H<br />
Uitlaatgass<strong>en</strong>: carting, motorcross,… P<br />
Oplosmiddel<strong>en</strong>: tinner, lijm,.. S<br />
Reinigingsmiddel<strong>en</strong> S, H<br />
S: solv<strong>en</strong>t<strong>en</strong>; H: gehalog<strong>en</strong>eerde koolwaterstoff<strong>en</strong>; P: polycyclische aromatische koolwaterstoff<strong>en</strong> (PAKs);<br />
M: zware metal<strong>en</strong><br />
C. Pesticid<strong>en</strong>gebruik<br />
…via beroep (vraag 3 <strong>en</strong> 4) (ja/ne<strong>en</strong>): ja, indi<strong>en</strong> ‘werk<strong>en</strong> in tuinbouw’ OF werk<strong>en</strong> in ‘andere<br />
landbouwsector’ OF ‘Contact met pesticid<strong>en</strong> of houtbewaarmiddel<strong>en</strong>’<br />
….via beroep (aantal maand<strong>en</strong>): aantal maand<strong>en</strong> ‘werk<strong>en</strong> in tuinbouw’ OF werk<strong>en</strong> in ‘andere<br />
landbouwsector’ OF ‘Contact met pesticid<strong>en</strong> of houtbewaarmiddel<strong>en</strong>’<br />
25
…in huis (vraag 15) (semiquantitatief -> aantal maal per maand):<br />
Aantal maal per maand gebruik van Aantal maal per maand:<br />
pesticide in huis (in zomerperiode)<br />
codering<br />
dagelijks 30<br />
meerdere mal<strong>en</strong> per week 20<br />
e<strong>en</strong>maal per week 8<br />
meerdere mal<strong>en</strong> per maand 3<br />
éénmaal per maand of minder 1<br />
nooit 0<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
….bij hobby (vraag 16) (ja/ne<strong>en</strong>)<br />
….in tuin (categorisch): 0= ne<strong>en</strong>, 1= indi<strong>en</strong> ja bij vraag 39.2 <strong>en</strong> 2 = indi<strong>en</strong> uzelf sproeit/strooit bij<br />
vraag 39.3<br />
D. Verkeer<br />
- ‘Aantal minut<strong>en</strong> (of ur<strong>en</strong>) in verkeer per week’:<br />
= [minut<strong>en</strong> op weg op werkdag (vraag19) x aantal werkdag<strong>en</strong> (vraag 10)] + [minut<strong>en</strong> op weg op<br />
vrije dag (vraag 19) x [7-aantal werkdag<strong>en</strong>]]<br />
!!met minut<strong>en</strong> op weg = te voet+ per fiets in stedelijke omgeving + auto,bus,tram(vraag 19)<br />
- matig-druk verkeer in buurt van woning:<br />
Matig-druk verkeer < 50 m van woning (ja/ne<strong>en</strong>): ja, indi<strong>en</strong> verkeerslicht of rond punt op<br />
minder dan 50 m of indi<strong>en</strong> ‘druk verkeer’ minder dan 50 m.<br />
Matig-druk verkeer 50-100 m van woning (ja/ne<strong>en</strong>): ja, indi<strong>en</strong> verkeerslicht of rond punt op<br />
50-100 m of indi<strong>en</strong> ‘druk verkeer’ op 50-100m.<br />
Matig-druk verkeer >100 m van woning (ja/ne<strong>en</strong>): ja, indi<strong>en</strong> verkeerslicht of rond punt op<br />
>100 m of indi<strong>en</strong> ‘druk verkeer’ op >100m.<br />
- Autobus/vrachtverkeer op minder dan 50 m van woning (vraag 20): aantal per dag:<br />
Aantal buss<strong>en</strong>/vrachtwag<strong>en</strong>s per dag Aantal: codering<br />
veronderstelling dag = 12h (overdag)<br />
Minder dan 1 per uur 6<br />
Meer dan 1 per uur 24<br />
Meer dan 1 per kwartier 48<br />
Meer dan 1 per 5 minut<strong>en</strong> 144<br />
E) Voeding in algem<strong>en</strong>e vrag<strong>en</strong>lijst<br />
- huidige voedingsgewoonte (vraag 36):<br />
ge<strong>en</strong> vlees (ja/ne<strong>en</strong>), ja =ge<strong>en</strong> vlees, wel vis,....<br />
vegetariër(ja/ne<strong>en</strong>), ja = ge<strong>en</strong> vlees, ge<strong>en</strong> vis, wel zuivel<br />
veganist (ja/ne<strong>en</strong>), ja = ge<strong>en</strong> vlees, ge<strong>en</strong> vis, ge<strong>en</strong> eier<strong>en</strong>, ge<strong>en</strong> kaas-of melkproduct<strong>en</strong><br />
excl. zuivel (ja/ne<strong>en</strong>), ja = ge<strong>en</strong> vlees, ge<strong>en</strong> vis, <strong>en</strong>kel eier<strong>en</strong>, kaas of zuivelproduct<strong>en</strong><br />
26
- aantal maand<strong>en</strong>….<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
ge<strong>en</strong> vlees: zie 1 (huidige voedingsgewoonte) én combiner<strong>en</strong> met vraag 37. Aantal maand<strong>en</strong> dat<br />
ze die huidige voedingsgewoonte hebb<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> periode van voorbije 5 jaar.<br />
vegetariër: zie 1 (huidige voedingsgewoonte) én combiner<strong>en</strong> met vraag 37. Aantal maand<strong>en</strong> dat<br />
ze die huidige voedingsgewoonte hebb<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> periode van voorbije 5 jaar.<br />
veganist: zie 1 (huidige voedingsgewoonte) én combiner<strong>en</strong> met vraag 37. Aantal maand<strong>en</strong> dat<br />
ze die huidige voedingsgewoonte hebb<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> periode van voorbije 5 jaar.<br />
excl. zuivel: zie 1 (huidige voedingsgewoonte) én combiner<strong>en</strong> met vraag 37. Aantal maand<strong>en</strong><br />
dat ze die huidige voedingsgewoonte hebb<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> periode van voorbije 5 jaar.<br />
- lokale voeding<br />
lokale voeding (ja/ne<strong>en</strong>)= lokale gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong> OF lokaal fruit OF lokaal vlees OF lokale zuivel<br />
Lokale gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong> (ja/ne<strong>en</strong>): ja = erg<strong>en</strong>s gro<strong>en</strong>te aangeduid bij ‘eig<strong>en</strong> kweek gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong>’ (vraag 39) of<br />
‘lokale kweker gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong>’ (vraag 40). Idem voor: lokaal fruit, vlees, zuivel<br />
Aantal geconsumeerde soort<strong>en</strong> lokale gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong>: per geconsumeerd soort gro<strong>en</strong>te 1 erbij tell<strong>en</strong>.<br />
Idem voor fruit, vlees, zuivel<br />
Lokaal-Cadveg: et<strong>en</strong> van lokale gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met pot<strong>en</strong>tiële aanwezigheid van cadmium:<br />
o Lokaal-cadveg3: aantal lokale gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong> aangekruist van volg<strong>en</strong>de reeks: andijvie, sla,<br />
veldsla, spinazie, knolselder, aardappel<strong>en</strong>.<br />
o Lokaal-cadveg2: aantal lokale gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong> aangekruist van volg<strong>en</strong>de reeks: aardbei,<br />
bloemkool, prei, radijs, schors<strong>en</strong>er<strong>en</strong>, ui, witloof, wortel<strong>en</strong>.<br />
Lokaal-loodveg: et<strong>en</strong> van lokale gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met pot<strong>en</strong>tiële aanwezigheid van lood: aantal lokale<br />
gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong> aangekruist van volg<strong>en</strong>de reeks: sla, veldsla, spinazie, andijvie.<br />
- Et<strong>en</strong> van zelfgevang<strong>en</strong> zoetwatervis (vraag 41)<br />
ne<strong>en</strong>: ne<strong>en</strong> ingevuld, of ja ingevuld <strong>en</strong> <strong>en</strong>kel zeevis aangekruist<br />
ja: zoetwatervis uit rivier of uit vijver aangekruist<br />
F) Voedingsparameters uit voedingsvrag<strong>en</strong>lijst<strong>en</strong><br />
ZUIVEL<br />
KAAS (kaasV): inname in g vet / dag van alle kaas (dierlijk): b5kaasINv + t3kaasINv<br />
MELK (melkV): inname in g vet / dag van alle melk (dierlijk): b1meINv + r1kmINv + r1crINv +<br />
r1meINv + r2meINv + r2chINv<br />
DIERLIJK SMEERVET <strong>en</strong> BAK&BRAADvet (smbaDV): inname in g vet / dag van alle dierlijke<br />
smeervet <strong>en</strong> bak <strong>en</strong> braadvet (dus: boter)<br />
PLANTAARDIG SMEERVET <strong>en</strong> BAK&BRAADvet (smbaPV): inname in g vet / dag van alle<br />
plantaardige smeervet <strong>en</strong> bak <strong>en</strong> braadvet (dus: margarine, minarine, olie)<br />
ZUIVEL (zuivelV): inname in g vet / dag van alle zuivel (dierlijk: dit is kaas, (choco-) (karne-)<br />
melk, melkproduct<strong>en</strong>, yoghurt <strong>en</strong> pudding, boter, ijs, ge<strong>en</strong> ei!) (b5kaasINv + t3kaasINv +<br />
r2zuivelINv + eiV + b1meINv + b1yoINv + r1kmINv + r1crINv + r1meINv)<br />
EI<br />
EI (eiV): inname in g vet / dag van alle ei (dierlijk) = b8eiINv + w1eiINv<br />
27
VIS<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
VIS (visV): inname in g vet / dag van alle vis (dierlijk + plantaardig vet) (b7vsINv + b7gsINv +<br />
b7gaINv + b7vbINv + b7rvINv + b7moINv + b7haINv + b7anINv + w3kaINv + w3maINv +<br />
w3paINv + w3zaINv + w3stINv + w3buINv + w3gaINv + w3moINv + w3vbINv + w3rvINv +<br />
w3moiINv + w3haINv + w3vsINv + w3gsINv + w3anINv)<br />
VIS dierlijk vet (visDV): inname in g vet / dag van alle vis (voornamelijk dierlijk: de saus van<br />
vissalade <strong>en</strong> garnaalsalade is eruit; de olie die ev<strong>en</strong>tueel bij de vis in blik zit, werd er niet<br />
uitgehaald). b7visINdv + w3visINdv<br />
VETTE VIS (vetvisV): inname in g vet / dag van alle vette vis (voornamelijk dierlijk, behalve vis in<br />
blik) (b7vbINv + b7rvINv + b7haINv + w3maINv + w3paINv + w3zaINv + w3vbINv + w3rvINv +<br />
w3haINv)<br />
PALING (palingV): inname in g vet / dag van alle paling (<strong>en</strong>kel dierlijk) (broodmaaltijd + warme<br />
maaltijd)<br />
MOSSEL (mosselV): inname in g vet / dag van alle mossel<strong>en</strong> (<strong>en</strong>kel dierlijk) (b7moINv +<br />
w3moINv + w3moiINv)<br />
VLEES<br />
VLEES (vleesV): inname in g vet / dag van alle vlees (dierlijk <strong>en</strong> plantaardig vet) (b6vleesINv +<br />
w4vleesINv + t3vleesINv)<br />
VLEES dierlijk vet (vleesDV): inname in g vet / dag van alle vlees (<strong>en</strong>kel dierlijk vet)<br />
(b6vleesINdv + w4vleesINdv + t3vleesINdv + t1vlINv + t1kiINdv + t1ptINdv + t1pzINdv)<br />
KIP (kipV): inname in g vet / dag van alle kip (<strong>en</strong>kel dierlijk) (b6kiINv + w4kiINv + w4kioINv +<br />
t1kiINdv)<br />
LEVER (leverV): inname in g vet / dag van alle lever (<strong>en</strong>kel dierlijk) (b6leINv + w4leINv + t3leINv)<br />
SAUS<br />
sausV: inname in g vet / dag van alle saus (b9sausINv + w5sausINv + t2sausINv)<br />
sausDV: inname in g vet / dag van alle saus (<strong>en</strong>kel dierlijk vet) (b9sausINdv + w5sausINdv +<br />
t2sausINdv) (jus niet inbegrep<strong>en</strong>)<br />
VETGROEPEN TOTAAL<br />
DIERLIJK VET (Dvet): inname in g vet / dag van alle dierlijk vet: dit is: zuivel (kaas, melk, boter),<br />
vlees, vis, ei, dierlijk vet in sauz<strong>en</strong> (ge<strong>en</strong> koekjes, ge<strong>en</strong> chips, ge<strong>en</strong> brood) (kaasV + sausDV +<br />
vleesDV + visDV + eiV + bsmeerDV + wbakvetDV + r1kmINv + r1crINv + r1meINv + r2zuivelINv +<br />
r4slINv)<br />
PLANTAARDIG VET (Pvet): inname in g vet / dag van alle plantaardig vet: dit is: plantaardig vet<br />
in sauz<strong>en</strong>, olie <strong>en</strong> margarines (voor smer<strong>en</strong>, bakk<strong>en</strong>, brad<strong>en</strong> <strong>en</strong> fritur<strong>en</strong> -> ge<strong>en</strong> koekjes, ge<strong>en</strong><br />
chips, ge<strong>en</strong> brood) (sausPV + vleesPV + visPV + bsmeerPV + wbakvetPV)<br />
TOTAAL VET (Tvet): inname in g vet / dag van alle vet: som van dierlijk <strong>en</strong> plantaardig vet + het<br />
vet uit de op<strong>en</strong> vrag<strong>en</strong> (de "andere kaas", "ander vlees", ...) + vet uit koffiekoek<strong>en</strong> + vet uit gebak<br />
+ vet uit friet<strong>en</strong> <strong>en</strong> gefrituurde ding<strong>en</strong> (dit zit niet bij de afzonderlijke omdat aard van bv. frituurvet<br />
28
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
niet gek<strong>en</strong>d) (kaasV + aardV + sausV + visV + eiV + vleesV + melkV + bsmeerV + b2kofINvm +<br />
b2kofINvz + wbakvetV + t1algINv + r2zuivelINv + r3gebakINv + r4slINv)<br />
GRANEN, BROOD, AARDAPPELEN<br />
BROOD: inname in g voedingsmiddel / dag van alle brood (wit, bruin, volkor<strong>en</strong>, rozijn, suikerbrood,<br />
pistolet, piccolo, beschuit, koffiekoek<strong>en</strong>) (b2wbvINz + b2wbvIN + b2rsINz + b2rsIN + b2ppINz +<br />
b2ppIN + b2besINz + b2besIN + b2kofINm + b2kofINz)<br />
GRANEN: inname in g voedingsmiddel / dag van alle gran<strong>en</strong> (= brood + ontbijtgran<strong>en</strong>)<br />
AARDAPPELEN (aard): inname in g voedingsmiddel / dag van alle aardappel<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
aardappelproduct<strong>en</strong> (gekookte, gebakk<strong>en</strong> aardappel<strong>en</strong>, puree, friet<strong>en</strong> <strong>en</strong> krokett<strong>en</strong>)<br />
GROENTEN<br />
gre<strong>en</strong>veg: inname in g voedingsmiddel / dag van gro<strong>en</strong>e gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong> (bloemkool, rode kool, brocoli,<br />
spruit<strong>en</strong>, salade, andijvie, spinazie, witloof, erwt<strong>en</strong>, bon<strong>en</strong>)<br />
cannedGFD: inname in g voedingsmiddel / dag van gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong> fruit én drank uit blik: soep, tomaat,<br />
erwtjes, erwtjes <strong>en</strong> worteltjes, wortel, bon<strong>en</strong>, andijvie, asperges, champignons, knolselder, mais,<br />
paprika, rode biet, rode kool, schors<strong>en</strong>er<strong>en</strong>, spinazie, spruit<strong>en</strong> uit blik. (lood-blootstelling).<br />
cadveg2: inname in g voedingsmiddel / dag van aardbei, bloemkool, prei, radijs, schors<strong>en</strong>er<strong>en</strong>, ui,<br />
witloof, wortel<strong>en</strong><br />
cadveg3: inname in g voedingsmiddel / dag van aardappel<strong>en</strong>, andijvie, sla, veldsla, spinazie,<br />
knolselder<br />
lood: inname in g voedingsmiddel / dag van salade, spinazie, andijvie <strong>en</strong> rode wijn (er wordt e<strong>en</strong><br />
relatie met blootstelling aan lood verwacht).<br />
FRUIT<br />
fruitfresh: inname in g voedingsmiddel / dag van vers fruit (appelsi<strong>en</strong>, appel, peer, banaan,<br />
kers<strong>en</strong>, perzik/nectarine, pruim)<br />
fruitpeel: inname in g voedingsmiddel / dag van niet geschild fruit (appel, peer, perzik / nectarine)<br />
fruitproduct: inname in g voedingsmiddel / dag van fruit product<strong>en</strong> (peer, perzik / nectarine,<br />
ananas, aardbei, druiv<strong>en</strong>, kers<strong>en</strong>, kiwi, mandarijn, melo<strong>en</strong> <strong>en</strong> pruim uit blik, rozijn<strong>en</strong>)<br />
cannedFG: inname in g voedingsmiddel van fruit <strong>en</strong> gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong> uit blik (fruit product + cannedveg;<br />
zonder rozijn<strong>en</strong>)<br />
GFpest: alle vers fruit, alle verse gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong>, gran<strong>en</strong> (ontbijtgran<strong>en</strong> <strong>en</strong> brood) <strong>en</strong> aardappel<strong>en</strong>.<br />
G) Rok<strong>en</strong><br />
'aantal pakjar<strong>en</strong> ooit' :continue variabele: ooit rok<strong>en</strong> (vraag 33): ne<strong>en</strong>=0; indi<strong>en</strong> ja, dan: aantal<br />
jar<strong>en</strong> (a33b,c) x aantal sigarett<strong>en</strong> (a33a)<br />
'aantal sigarett<strong>en</strong> per dag tijd<strong>en</strong>s zwangerschap': continue variabele: rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zw (vraag<br />
34): ne<strong>en</strong>=0; indi<strong>en</strong> ja, dan: aantal aantal sigarett<strong>en</strong> (a34c)<br />
29
H) Infectie tijd<strong>en</strong>s zwangerschap<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Indi<strong>en</strong> gebruikt als covariabele bij de effectmerkers ‘duur van zwangerschap’, ‘biometrie van kind’:<br />
'Enige vorm van infectie' (vraag 32): positief antwoord op één van deelvrag<strong>en</strong> omtr<strong>en</strong>t:<br />
oorontsteking, griep, infectie bov<strong>en</strong>ste luchtweg<strong>en</strong>, long<strong>en</strong>, blaas, urineleiders, app<strong>en</strong>dix, huid,<br />
dunne/dikke darm.<br />
I) Pariteit moeder<br />
SPE definitie: aantal bevalling<strong>en</strong>/verlossing<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> 22 wek<strong>en</strong> zwangerschap (alternatief > 500 g<br />
geboortegewicht).<br />
-> Parameter op basis van vrag<strong>en</strong>lijst: lev<strong>en</strong>d gebor<strong>en</strong> (vraag 62a/b/c...2-1) én dood gebor<strong>en</strong> > 22<br />
wek<strong>en</strong> (vraag 62a/b/c...2-2) -> indi<strong>en</strong> aantal wek<strong>en</strong> niet ingevuld, wordt verondersteld dat > 22<br />
wek<strong>en</strong> zwangerschap was.<br />
Huidige zwangerschap telt ook mee: indi<strong>en</strong> geboortejaar van huidige bevalling niet voorkomt (niet is<br />
ingevuld): 1 erbij tell<strong>en</strong>!<br />
J) 'Small for gestational age' (SGA)<br />
‘Small for gestational age’ (SGA) is e<strong>en</strong> term die gebruikt wordt voor baby’s kleiner of lichter dan<br />
normale gewicht voor het aantal wek<strong>en</strong> zwangerschap. SGA baby’s hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> geboortegewicht lager<br />
dan 10 de perc<strong>en</strong>tiel (P10)van baby’s van zelfde leeftijd (dus kleiner dan 90 % van alle baby’s van zelfde<br />
leeftijd).<br />
OPM: SGA babies may appear physically and neurologically mature but are smaller than other babies of the same gestational<br />
age. SGA babies may be proportionately small (equally small all over) or they may be of normal l<strong>en</strong>gth and size but have lower<br />
weight and body mass. SGA babies may be premature (born before 37 weeks of pregnancy), full term (37 to 41 weeks), or<br />
postterm (after 42 weeks of pregnancy).'<br />
Binair (ja/ne<strong>en</strong>): nagaan bij elk van pasgebor<strong>en</strong><strong>en</strong> of ze onder of bov<strong>en</strong> de P10 zitt<strong>en</strong> van groeicurves.<br />
Aantal wek<strong>en</strong><br />
P10<br />
gewicht<br />
zwangerschap (kg)<br />
30 0,8 kg<br />
31 1<br />
32 1,3<br />
33 1,35<br />
34 1,5<br />
35 1,7<br />
36 1.9<br />
37 2<br />
38 2,2<br />
39 2,4<br />
40 2,5<br />
K) Gewichtsto<strong>en</strong>ame of -afname laatste 5 jaar<br />
Vraag 26: Continue variabele: ne<strong>en</strong>= 0; ja:som mak<strong>en</strong> van alle kg’s to<strong>en</strong>ame <strong>en</strong> afname.<br />
30
L) Ouderdom woning: Oude woning?<br />
ne<strong>en</strong>: woning jonger dan 40 jaar<br />
ja: woning ouder dan 40 jaar<br />
M) Socio-economische status<br />
Hoogste opleidingsgraad van man <strong>en</strong> vrouw: max nem<strong>en</strong> van beide partners<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Inkom<strong>en</strong> per persoon in huishoud<strong>en</strong> = gezinsinkom<strong>en</strong>/aantal person<strong>en</strong> in huishoud<strong>en</strong><br />
7.4 COVARIATEN VOOR DE BLOOTSTELLINGSMERKERS<br />
De parameters in de volg<strong>en</strong>de tabel zull<strong>en</strong> als covariabel<strong>en</strong> van de blootstellingsmerkers getest<br />
word<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> ze significant gerelateerd zijn aan de blootstellingsmerker, zal er in de<br />
gebiedsvergelijking gecorrigeerd word<strong>en</strong> voor deze factor<strong>en</strong>. De vaste confounders word<strong>en</strong> in de tabel<br />
aangeduid in het blauw.<br />
Persoonsk<strong>en</strong>merk<strong>en</strong><br />
Leeftijd moeder X X X X X<br />
BMI moeder X X X<br />
Gewichtsto<strong>en</strong>ame of -afname laatste 5 jaar X X X<br />
Pilgebruik ooit: ja/ne<strong>en</strong> X X X<br />
Pariteit X X X X<br />
Aantal wek<strong>en</strong> borstvoeding gegev<strong>en</strong> (alle kinder<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>) X X X X<br />
Conc<strong>en</strong>tratie serum ferritine (ijzerstatus) X X<br />
Hoogste opleiding in het gezin (man of vrouw) X X X X X<br />
Gezinsinkom<strong>en</strong> X X X X X<br />
Rok<strong>en</strong><br />
Actief rok<strong>en</strong>: pakjar<strong>en</strong> X X X X X<br />
Ur<strong>en</strong> passief rok<strong>en</strong>/dag laatste 5 jaar X X X X X<br />
Actief rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zwangerschap: aantal sigarett<strong>en</strong>/dag X X X X X<br />
Ur<strong>en</strong> passief rok<strong>en</strong>/dag tijd<strong>en</strong>s zwangerschap X X X X X<br />
Beroep<br />
Aantal maand<strong>en</strong> gewerkt in:<br />
Textielnijverheid X<br />
Chemische of petroleumindustrie X X<br />
Metaalverwerk<strong>en</strong>de nijverheid X X<br />
Rubber of plastic nijverheid X X<br />
Houtverwerk<strong>en</strong>de nijverheid X<br />
Papierindustrie X<br />
Bouwindustrie X<br />
Tuinbouw X<br />
Andere landbouwsector X<br />
Auto-industrie of garage X X<br />
Dioxineachtige<br />
stoff<strong>en</strong><br />
Merker PCBs<br />
Gechloreerde<br />
pesticid<strong>en</strong><br />
Lood<br />
Cadmium<br />
31
Dioxineachtige<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Afvalverwerking X X X<br />
Laboratorium<br />
Beroepshalve contact met:<br />
Solv<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
X X X X X<br />
Gehalog<strong>en</strong>eerde KWS<br />
PAKs<br />
X X<br />
Zware metal<strong>en</strong> X X<br />
Labowerk (0/1)<br />
Won<strong>en</strong><br />
X X X X X<br />
Oude woning (> 40 jaar) X<br />
Aard huisverwarming: houtkachel, kol<strong>en</strong>kachel X<br />
Seizo<strong>en</strong><br />
Hobbyblootstelling aan:<br />
X X X X X<br />
verf of kleurstoff<strong>en</strong><br />
uitlaatgass<strong>en</strong><br />
oplosmiddel<strong>en</strong><br />
reinigingsmiddel<strong>en</strong><br />
X X<br />
Pesticid<strong>en</strong>gebruik: via beroep, in huis, bij hobby, in tuin<br />
Verkeer<br />
X<br />
Aantal ur<strong>en</strong> per week in het verkeer X X<br />
Matig tot druk verkeer in omgeving woning (< 50 m) X X<br />
Autobus/vrachtwag<strong>en</strong>verkeer op < 50 m X X<br />
Afstand won<strong>en</strong>-werk<br />
G<strong>en</strong>otype (indi<strong>en</strong> beschikbaar)<br />
Voeding<br />
X X<br />
Vegetariër, veganist X X X<br />
Gebruik van lokale gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong>, fruit (0/1) X X X<br />
Gebruik van lokaal vlees, zuivel, ei (0/1) X X X X<br />
Et<strong>en</strong> van zelfgevang<strong>en</strong> zoetwatervis X X X<br />
Niet geschild fruit X X X<br />
Gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong>, fruit uit blik X X<br />
Alle product<strong>en</strong> die dierlijk vet bevatt<strong>en</strong>: vlees, kaas, melk,<br />
boter, vis, vette vis, mossel, paling, saus, ..<br />
X X X<br />
Alle product<strong>en</strong> die rest<strong>en</strong> van pesticid<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> bevatt<strong>en</strong>:<br />
verse gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong>, vers fruit, gran<strong>en</strong>, aardappel<strong>en</strong><br />
Totale vetinname (berek<strong>en</strong>d)<br />
X<br />
Dierlijke vetinname (berek<strong>en</strong>d)<br />
Plantaardige vetinname (berek<strong>en</strong>d)<br />
X X X<br />
Cadmiumrijke gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong> (cadveg2 <strong>en</strong> 3) X<br />
Loodbevatt<strong>en</strong>de gro<strong>en</strong>t<strong>en</strong> (loodveg)<br />
1/0 = ja/ne<strong>en</strong> uitkomst; blauw = confounder<br />
X<br />
stoff<strong>en</strong><br />
Merker PCBs<br />
Gechloreerde<br />
pesticid<strong>en</strong><br />
Lood<br />
Cadmium<br />
32
7.5 COVARIATEN VOOR DE EFFECTMERKERS<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
De parameters in de volg<strong>en</strong>de tabel zull<strong>en</strong> als covariabel<strong>en</strong> van de effectmerkers getest word<strong>en</strong>.<br />
Indi<strong>en</strong> ze significant gerelateerd zijn aan het effect, zal er in de gebiedsvergelijking gecorrigeerd<br />
word<strong>en</strong> voor deze factor<strong>en</strong>. De vaste confounders word<strong>en</strong> in de tabel aangeduid in het blauw.<br />
Effectmerkers luchtwegklacht<strong>en</strong> & allergie bij moeder<br />
Huidig astma (volg<strong>en</strong>s<br />
ECHRS vrag<strong>en</strong>lijst)<br />
‘Doctor diagnosed’<br />
asthma<br />
Ooit astmaklacht<strong>en</strong><br />
Luchtweginfecties<br />
Hooikoorts<br />
(neusallergie)<br />
Voedsel,<br />
g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong> of<br />
insect<strong>en</strong>-allergie<br />
K<strong>en</strong>merk<strong>en</strong> zwangerschap<br />
Aard bevalling (vaginaal/keizersnede)<br />
Meerling<br />
Pariteit<br />
Geslacht kind<br />
Zwangerschapsduur<br />
Small for gestational age (SGA)<br />
Borstvoeding gegev<strong>en</strong> (ooit)<br />
Complicaties tijd<strong>en</strong>s zwangerschap<br />
Infecties tijd<strong>en</strong>s zwangerschap<br />
Diabetes tijd<strong>en</strong>s zwangerschap<br />
Gebruik voedingssupplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
Vitamin<strong>en</strong><br />
Foliumzuur<br />
Ijzer<br />
Persoonsk<strong>en</strong>merk<strong>en</strong> moeder<br />
Leeftijd moeder X X X X X X X X<br />
L<strong>en</strong>gte moeder<br />
Gewicht moeder<br />
Gewichtsto<strong>en</strong>ame of -afname<br />
BMI moeder<br />
Alcoholgebruik voor zwangerschap X<br />
Alcoholgebruik tijd<strong>en</strong>s zwangerschap X<br />
Hoogste opleiding (vrouw of man) X X X X X X X X<br />
Inkom<strong>en</strong> van het gezin X X X X X X X X<br />
Familiaal voorkom<strong>en</strong> van astma X X X<br />
Rok<strong>en</strong><br />
Actief rok<strong>en</strong>: pakjar<strong>en</strong> X X X X X X X X<br />
Passief rok<strong>en</strong> laatste 5 jaar X X X X X X X X<br />
Actief rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zwangerschap<br />
Passief rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zwangerschap<br />
Won<strong>en</strong><br />
Oude woning (> 40 j)<br />
Huidallergie<br />
Dier<strong>en</strong>allergie<br />
33
Huidig astma (volg<strong>en</strong>s<br />
ECHRS vrag<strong>en</strong>lijst)<br />
‘Doctor diagnosed’<br />
asthma<br />
Ooit astmaklacht<strong>en</strong><br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Luchtweginfecties<br />
Hooikoorts<br />
(neusallergie)<br />
Voedsel,<br />
g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong> of<br />
insect<strong>en</strong>-allergie<br />
Verbouwings- <strong>en</strong>/of schilderwerk<strong>en</strong> X X X<br />
Woonomstandighed<strong>en</strong>: schimmels,… X X X X X<br />
Aard verrwarming: hout-, kol<strong>en</strong>kachel X X X X<br />
Contact met huisdier<strong>en</strong> X X X X X<br />
Seizo<strong>en</strong> X X<br />
Beroep<br />
Aantal maand<strong>en</strong> gewerkt in:<br />
Textielnijverheid X X X X<br />
Chemische of petroleumindustrie X X X X<br />
Metaalverwerk<strong>en</strong>de nijverheid X X X X<br />
Rubber of plastic nijverheid X X X X<br />
Houtverwerk<strong>en</strong>de nijverheid X X X X<br />
Papierindustrie X X X X<br />
Bouwindustrie X X X X<br />
Tuinbouw X X X X X<br />
Andere landbouwsector X X X X X X<br />
Auto-industrie of garage X X X X<br />
Afvalverwerking X X X X<br />
Laboratorium X X X X X X X X<br />
Beroepshalve contact met:<br />
Solv<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
gehalog<strong>en</strong>eerde KWS<br />
PAKs<br />
zware metal<strong>en</strong><br />
- Labowerk (ja/ne<strong>en</strong>)<br />
Hobbyblootstelling aan:<br />
Solv<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
Gehalog<strong>en</strong>eerde KWS<br />
PAKS<br />
Hobby met blootstelling aan:<br />
verf of kleurstoff<strong>en</strong><br />
uitlaatgass<strong>en</strong> X X X X<br />
oplosmiddel<strong>en</strong><br />
reinigingsmiddel<strong>en</strong><br />
Pesticid<strong>en</strong>gebruik: beroep, thuis,… X X X X<br />
Verkeer<br />
Aantal ur<strong>en</strong> per week in het verkeer X X X X X X<br />
Matig-druk verkeer
Effectmerkers fertiliteit moeder<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Tijd tot de zwangerschap<br />
(eerste kindje)<br />
K<strong>en</strong>merk<strong>en</strong> zwangerschap<br />
Aard bevalling (vaginaal/keizersnede)<br />
Meerling<br />
Pariteit X<br />
Geslacht kind<br />
Zwangerschapsduur<br />
Small for gestational age (SGA)<br />
Borstvoeding gegev<strong>en</strong> (ooit)<br />
Complicaties tijd<strong>en</strong>s zwangerschap<br />
Infecties tijd<strong>en</strong>s zwangerschap<br />
Diabetes tijd<strong>en</strong>s zwangerschap X<br />
Gebruik voedingssupplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zwangerschap<br />
Vitamin<strong>en</strong><br />
Foliumzuur X<br />
Ijzer<br />
Persoonsk<strong>en</strong>merk<strong>en</strong> moeder<br />
Leeftijd moeder X X<br />
Leeftijd moeder bij eerste zwangerschap X<br />
L<strong>en</strong>gte moeder X<br />
Gewicht moeder X<br />
Gewichtsto<strong>en</strong>ame of -afname X<br />
BMI moeder X<br />
Alcoholgebruik voor zwangerschap X X X<br />
Alcoholgebruik tijd<strong>en</strong>s zwangerschap X<br />
Hoogste opleiding (vrouw of man) X X X<br />
Inkom<strong>en</strong> van het gezin X X X<br />
Familiaal voorkom<strong>en</strong> van astma<br />
Aantal dag<strong>en</strong> per week werk<strong>en</strong> X X<br />
Onderworp<strong>en</strong> aan g<strong>en</strong>eeskundig onderzoek op werk X X<br />
Aantal jar<strong>en</strong> pilgebruik bij eerste zwangerschap X<br />
Aantal jar<strong>en</strong> pilgebruik bij eerste miskraam X<br />
Rok<strong>en</strong><br />
Actief rok<strong>en</strong>: pakjar<strong>en</strong> X X X<br />
Passief rok<strong>en</strong> laatste 5 jaar X X X<br />
Actief rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zwangerschap X<br />
Passief rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zwangerschap X<br />
Won<strong>en</strong><br />
Oude woning (> 40 j)<br />
Verbouwings- <strong>en</strong>/of schilderwerk<strong>en</strong> X<br />
Woonomstandighed<strong>en</strong>: schimmels,…<br />
Aard verrwarming: hout-, kol<strong>en</strong>kachel<br />
Fertiliteitsbehandeling<br />
Miskraam<br />
35
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Tijd tot de zwangerschap<br />
(eerste kindje)<br />
Contact met huisdier<strong>en</strong><br />
Seizo<strong>en</strong><br />
Beroep<br />
Aantal maand<strong>en</strong> gewerkt in:<br />
Textielnijverheid X<br />
Chemische of petroleumindustrie X X X<br />
Metaalverwerk<strong>en</strong>de nijverheid X<br />
Rubber of plastic nijverheid X<br />
Houtverwerk<strong>en</strong>de nijverheid X<br />
Papierindustrie X<br />
Bouwindustrie X<br />
Tuinbouw X<br />
Andere landbouwsector X<br />
Auto-industrie of garage X<br />
Afvalverwerking X<br />
Laboratorium X X X<br />
Beroepshalve contact met:<br />
Solv<strong>en</strong>t<strong>en</strong> X X X<br />
Gehalog<strong>en</strong>eerde KWS<br />
PAKs<br />
Zware metal<strong>en</strong> X<br />
- Labowerk (ja/ne<strong>en</strong>) X X X<br />
Hobbyblootstelling aan:<br />
Solv<strong>en</strong>t<strong>en</strong> X X X<br />
Gehalog<strong>en</strong>eerde KWS<br />
PAKS<br />
Hobby met blootstelling aan:<br />
verf of kleurstoff<strong>en</strong> X<br />
uitlaatgass<strong>en</strong><br />
oplosmiddel<strong>en</strong> X X X<br />
reinigingsmiddel<strong>en</strong> X X<br />
Pesticid<strong>en</strong>gebruik: beroep, thuis, hobby, tuin X X X<br />
Verkeer<br />
Aantal ur<strong>en</strong> per week in het verkeer<br />
Matig tot druk verkeer in omgeving woning (< 50 m)<br />
Autobus/vrachtwag<strong>en</strong>verkeer op < 50 m<br />
Afstand won<strong>en</strong>-werk<br />
G<strong>en</strong>otype (indi<strong>en</strong> beschikbaar)<br />
blauw = confounder<br />
Fertiliteitsbehandeling<br />
Miskraam<br />
36
Effectmerkers kind<br />
L<strong>en</strong>gte baby<br />
Gewicht baby<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Schedelomtrek baby<br />
Zwangerschapsduur<br />
(bij spontane bevalling)<br />
K<strong>en</strong>merk<strong>en</strong> zwangerschap<br />
Aard bevalling (vaginaal/keizersnede) X X X<br />
Meerling X X X X<br />
Pariteit X X X X<br />
Geslacht baby X X X X<br />
Zwangerschapsduur X X X X X<br />
Small for gestational age (SGA) X X<br />
Borstvoeding gegev<strong>en</strong> (ooit)<br />
Complicaties tijd<strong>en</strong>s zwangerschap X X X X<br />
Infecties tijd<strong>en</strong>s zwangerschap X X X X<br />
Diabetes tijd<strong>en</strong>s zwangerschap X X X X<br />
Gebruik voedingssupplem<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
Vitamin<strong>en</strong><br />
Foliumzuur X<br />
Ijzer<br />
Persoonsk<strong>en</strong>merk<strong>en</strong> moeder<br />
Leeftijd moeder X X X X X<br />
L<strong>en</strong>gte moeder X X<br />
Gewicht moeder X X<br />
Gewichtsto<strong>en</strong>ame of -afname X<br />
BMI moeder X<br />
Alcoholgebruik voor zwangerschap X<br />
Alcoholgebruik tijd<strong>en</strong>s zwangerschap X X<br />
Hoogste opleiding (vrouw of man) X X X X X<br />
Inkom<strong>en</strong> van het gezin X X X X X<br />
Familiaal voorkom<strong>en</strong> van astma<br />
Aantal dag<strong>en</strong> per week werk<strong>en</strong> X<br />
Rok<strong>en</strong><br />
Actief rok<strong>en</strong>: pakjar<strong>en</strong> X X X X<br />
Passief rok<strong>en</strong> laatste 5 jaar X X X X<br />
Actief rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zwangerschap X X X X<br />
Passief rok<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zwangerschap X X X X<br />
Won<strong>en</strong><br />
Oude woning (> 40 j)<br />
Verbouwings- <strong>en</strong>/of schilderwerk<strong>en</strong><br />
Woonomstandighed<strong>en</strong>: schimmels,…<br />
Aard verrwarming: hout-, kol<strong>en</strong>kachel<br />
Apgar score (10 minut<strong>en</strong>)<br />
TSH in navelstr<strong>en</strong>gbloed<br />
37
L<strong>en</strong>gte baby<br />
Gewicht baby<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Schedelomtrek baby<br />
Zwangerschapsduur<br />
(bij spontane bevalling)<br />
Contact met huisdier<strong>en</strong><br />
Seizo<strong>en</strong> X X<br />
Beroep<br />
Aantal maand<strong>en</strong> gewerkt in:<br />
Textielnijverheid X<br />
Chemische of petroleumindustrie X X<br />
Metaalverwerk<strong>en</strong>de nijverheid X<br />
Rubber of plastic nijverheid X<br />
Houtverwerk<strong>en</strong>de nijverheid X<br />
Papierindustrie X<br />
Bouwindustrie X<br />
Tuinbouw X<br />
Andere landbouwsector X<br />
Auto-industrie of garage X<br />
Afvalverwerking X<br />
Laboratorium X X<br />
Beroepshalve contact met:<br />
Solv<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
gehalog<strong>en</strong>eerde KWS<br />
PAKs<br />
zware metal<strong>en</strong> X X<br />
- Labowerk (ja/ne<strong>en</strong>) X X<br />
Hobbyblootstelling aan:<br />
Solv<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
Gehalog<strong>en</strong>eerde KWS<br />
PAKS<br />
Hobby met blootstelling aan:<br />
verf of kleurstoff<strong>en</strong> X<br />
uitlaatgass<strong>en</strong> X<br />
oplosmiddel<strong>en</strong> X<br />
reinigingsmiddel<strong>en</strong> X<br />
Pesticid<strong>en</strong>gebruik: beroep, thuis, … X X<br />
Verkeer<br />
Aantal ur<strong>en</strong> per week in het verkeer X<br />
Matig-druk verkeer
8 BLOOTSTELLINGS-EFFECT RELATIES<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
De volg<strong>en</strong>de verband<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de blootstellingmerkers bepaald in navelstr<strong>en</strong>gbloed <strong>en</strong> de<br />
effectmerkers (bij de moeders <strong>en</strong> de pasgebor<strong>en</strong><strong>en</strong>) zull<strong>en</strong> onderzocht word<strong>en</strong>:<br />
Verklar<strong>en</strong>de variabele<br />
blootstellingsmerker<br />
Response variabele<br />
effectmerker<br />
Dioxineachtige stoff<strong>en</strong> Moeder<br />
PCBs Luchtwegklacht<strong>en</strong><br />
Gechloreerde pesticid<strong>en</strong>: DDE, Hexachlorob<strong>en</strong>ze<strong>en</strong><br />
(HCB)<br />
Allergie<br />
Infecties<br />
Lood Fertiliteit<br />
Cadmium<br />
Pasgebor<strong>en</strong>e<br />
Apgarscore<br />
Biometrie<br />
Alle relaties tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> blootstellingmerker uit de linkerkolom <strong>en</strong> e<strong>en</strong> effectmerker uit de rechterkolom<br />
van bov<strong>en</strong>staande tabel zull<strong>en</strong> onderzocht word<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> motivatie voor elk van deze<br />
onderzoekshypotheses wordt in de volg<strong>en</strong>de paragraaf gegev<strong>en</strong>. In de verwerking<strong>en</strong> word<strong>en</strong> alle<br />
relaties bestudeerd. Bij de interpretatie van de gegev<strong>en</strong>s zal het vertrouw<strong>en</strong> in de gevond<strong>en</strong> relaties<br />
groter zijn indi<strong>en</strong> deze reeds in de literatuur beschrev<strong>en</strong> werd<strong>en</strong>.<br />
In onderstaande tabel staat in kleurcode e<strong>en</strong> gradatie gegev<strong>en</strong> van de mate waarin de relaties reeds<br />
beschrev<strong>en</strong> zijn in de literatuur:<br />
TSH<br />
Rood: Reeds beschrev<strong>en</strong> in humaan epidemiologisch onderzoek<br />
Geel: Indirecte aanwijzing<strong>en</strong> via dierproev<strong>en</strong> <strong>en</strong> in-vitro studies<br />
Blauw: Hypothetisch verband
KIND<br />
Biometrie<br />
Apgar<br />
TSH<br />
MOEDER<br />
Allergie<br />
Fertiliteit<br />
Pb Cd PCB /<br />
dioxine<br />
DDE /<br />
HCB<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
MOTIVATIE VOOR DE TE ONDERZOEKEN EFFECTMERKERS EN BLOOTSTELLINGSMERKERS<br />
(RELATIES MERKERS VAN BLOOTSTELLING EN EFFECT)<br />
Bij het nagaan van de relatie tuss<strong>en</strong> blootstelling-<strong>en</strong> effectmerkers spel<strong>en</strong> interacties tuss<strong>en</strong><br />
blootstellingsparameters omdat toxische stoff<strong>en</strong> vaak dezelfde aangrijpingspunt<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong>.<br />
Dioxin<strong>en</strong>, PCBs <strong>en</strong> gechloreerde pesticid<strong>en</strong> behor<strong>en</strong> tot de PHAHs (polyhalog<strong>en</strong>ated aromatic<br />
hydrocarbons) <strong>en</strong> werk<strong>en</strong> vaak in op dezelfde hormoonreceptor<strong>en</strong>, transportmechanism<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of<br />
metabole <strong>en</strong>zym<strong>en</strong>. Anderzijds is er e<strong>en</strong> heel gamma van PCBs <strong>en</strong> dioxin<strong>en</strong> waardoor individuele<br />
cong<strong>en</strong>er<strong>en</strong> soms teg<strong>en</strong>overgestelde effect<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong>, bv. oestrog<strong>en</strong>e <strong>en</strong> anti-oestrog<strong>en</strong>e<br />
effect<strong>en</strong>. Ook de zware metal<strong>en</strong> lood <strong>en</strong> cadmium kom<strong>en</strong> vaak sam<strong>en</strong> voor <strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> – omwille van<br />
overe<strong>en</strong>komst<strong>en</strong> in chemische structuur – vaak vergelijkbare effect<strong>en</strong>.<br />
In dit literatuuroverzicht is getracht om aan de hand van resultat<strong>en</strong> van proefdierstudies <strong>en</strong> in vitro<br />
onderzoek e<strong>en</strong> mechanistische uitleg te gev<strong>en</strong> voor effect<strong>en</strong> van de diverse pollu<strong>en</strong>t<strong>en</strong>. Deze studies<br />
zijn meestal goed gecontroleerd (bijv. effect<strong>en</strong> van specifieke compon<strong>en</strong>t in specifieke dosiss<strong>en</strong>) <strong>en</strong><br />
lat<strong>en</strong> dus toe om causale verband<strong>en</strong> te beschrijv<strong>en</strong>. Extrapolatie naar de m<strong>en</strong>s is echter niet altijd voor<br />
de hand ligg<strong>en</strong>d. Daarom word<strong>en</strong> ook epidemiologische studies beschrev<strong>en</strong>. Deze stell<strong>en</strong> ons in staat<br />
om tr<strong>en</strong>ds in de m<strong>en</strong>s te beschrijv<strong>en</strong> <strong>en</strong> kwantitatieve analyses te do<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> nadeel is dat het om nietgecontroleerde<br />
omstandighed<strong>en</strong> gaat <strong>en</strong> dat m<strong>en</strong> dus nooit e<strong>en</strong> causaal verband kan aanton<strong>en</strong>.<br />
Bij de relaties tuss<strong>en</strong> blootstelling- <strong>en</strong> effectmerkers spel<strong>en</strong> interacties tuss<strong>en</strong> effect<strong>en</strong>: effect<strong>en</strong><br />
zijn onderling nauw met elkaar verbond<strong>en</strong> via neuro-<strong>en</strong>docri<strong>en</strong>e interacties.<br />
40
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Vele effect<strong>en</strong> verlop<strong>en</strong> via cellulaire <strong>en</strong> hormonale mechanism<strong>en</strong> waarbij de verstoring van één<br />
systeem gevolg<strong>en</strong> kan hebb<strong>en</strong> voor verschill<strong>en</strong>de organ<strong>en</strong>. Verstoring van het schildkliermetabolisme<br />
kan bijv. leid<strong>en</strong> tot afwijking<strong>en</strong> in de groei, de neurologische ontwikkeling <strong>en</strong> de immunologische<br />
respons (infecties, allergieën). Effect<strong>en</strong> op sex steroïd<strong>en</strong> zull<strong>en</strong> de vruchtbaarheid beïnvloed<strong>en</strong>, maar<br />
spel<strong>en</strong> ook e<strong>en</strong> rol in de groei, het immunologisch systeem <strong>en</strong> het schildkliermetabolisme.<br />
Dit literatuuroverzicht heeft niet de ambitie om e<strong>en</strong> volledige discussie te gev<strong>en</strong> van iedere dosiseffect<br />
relatie. Ook het uitvoer<strong>en</strong> van e<strong>en</strong> meta-analyse ligt buit<strong>en</strong> het opzet van dit docum<strong>en</strong>t.<br />
Het doel is e<strong>en</strong> beknopt overzicht te gev<strong>en</strong> van de meest gangbare hypothes<strong>en</strong> die mom<strong>en</strong>teel in de<br />
literatuur te vind<strong>en</strong> zijn over de te bestuder<strong>en</strong> dosis-effect curves <strong>en</strong> dit ter motivatie van de opname<br />
van iedere individuele relatie in het statistisch <strong>analyseplan</strong>. E<strong>en</strong> grondige <strong>en</strong> kritische literatuurstudie<br />
zal nog volg<strong>en</strong> voor die relaties die significant blijk<strong>en</strong> te zijn.<br />
Voor het opstell<strong>en</strong> van deze refer<strong>en</strong>tielijst werd e<strong>en</strong> literatuursearch gedaan in PubMed met de<br />
respectievelijke pollu<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>en</strong> effect<strong>en</strong> als zoekterm<strong>en</strong>. Voor iedere dosis-effect curve werd<strong>en</strong> twee<br />
aspect<strong>en</strong> behandeld:<br />
1) Epidemiologisch onderzoek bij de m<strong>en</strong>s.<br />
Voor de selectie van de refer<strong>en</strong>ties werd<strong>en</strong> e<strong>en</strong> aantal criteria gevolgd:<br />
* prioriteit<strong>en</strong> qua studiegroep:<br />
I. studies bij pasgebor<strong>en</strong><strong>en</strong>;<br />
II. studies bij kinder<strong>en</strong> of adolesc<strong>en</strong>t<strong>en</strong>;<br />
III. studies bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> (algem<strong>en</strong>e bevolking);<br />
IV. studies bij beroepscategorieën, accid<strong>en</strong>tele vervuiling.<br />
* prioriteit<strong>en</strong> qua regio:<br />
I. studies in België;<br />
II. studies in Westerse land<strong>en</strong>;<br />
III. studies in alle andere land<strong>en</strong>.<br />
* prioriteit<strong>en</strong> qua tijdsperiode:<br />
I. studies van de laatste 8 jaar (1996-2004);<br />
II. uitbreiding van periode: <strong>en</strong>kel indi<strong>en</strong> er te weinig bruikbare gegev<strong>en</strong>s war<strong>en</strong> na 1996;<br />
III. in sommige gevall<strong>en</strong> (bv. relatie dioxine – TSH in de Nederlandse borstvoedingsstudie)<br />
werd<strong>en</strong> ook oudere studies aangehaald omdat ze van groot internationaal belang zijn<br />
<strong>en</strong>/of omdat ze zeer toepasselijk zijn op de huidige studie.<br />
Op basis van deze criteria werd e<strong>en</strong> refer<strong>en</strong>tielijst opgesteld die beperkt werd tot 3 à 4<br />
refer<strong>en</strong>ties per dosis-effect curve. Deze refer<strong>en</strong>ties werd<strong>en</strong> kort besprok<strong>en</strong> in de tekst.<br />
2) Mechanistische uitleg.<br />
Op basis van proefdier<strong>en</strong>studies <strong>en</strong> in vitro onderzoek werd getracht om mogelijke<br />
verklaring<strong>en</strong> te gev<strong>en</strong> voor bevinding<strong>en</strong> uit epidemiologische studies. Hierbij werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong><br />
refer<strong>en</strong>ties toegevoegd, maar werd <strong>en</strong>kel e<strong>en</strong> beknopte sam<strong>en</strong>vatting gegev<strong>en</strong> in de tekst.<br />
41
Dioxineachtige stoff<strong>en</strong><br />
Dioxin<strong>en</strong> – luchtwegklacht<strong>en</strong>, allergie, infecties<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Dioxin<strong>en</strong> werk<strong>en</strong> immunosuppressief. Zowel in dierexperim<strong>en</strong>t<strong>en</strong> als in humane in vitro gekweekte<br />
lymphocyt<strong>en</strong> werd aangetoond dat dioxine (TCDD) de productie van immunoglobulines remt <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
direct effect heeft op de hematopoietische stamcelproductie <strong>en</strong> de differ<strong>en</strong>tiatie van B- <strong>en</strong> T-cell<strong>en</strong>.<br />
Zowel bij proefdier<strong>en</strong> als bij dier<strong>en</strong> die in het wild lev<strong>en</strong> stelde m<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hogere incid<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> ernstiger<br />
verloop van infecties vast na blootstelling aan dioxin<strong>en</strong>. Ook in epidemiologisch onderzoek bij de<br />
algem<strong>en</strong>e bevolking werd e<strong>en</strong> associatie gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> dioxine <strong>en</strong> e<strong>en</strong> verminderde weerstand<br />
teg<strong>en</strong> infecties. Verder werd vastgesteld dat er minder kans was op het voorkom<strong>en</strong> van allergieën.<br />
Refer<strong>en</strong>ties:<br />
t<strong>en</strong> Tusscher GW, Steer<strong>en</strong>berg PA, van Lover<strong>en</strong> H, Vos JG, von dem Borne AE, Westra M, van der<br />
Slikke JW, Olie K, Pluim HJ, Koppe JG. Persist<strong>en</strong>t hematologic and immunologic disturbances in 8year-old<br />
Dutch childr<strong>en</strong> associated with perinatal dioxin exposure. Environ Health Perspect<br />
2003;111:1519-23.<br />
Van D<strong>en</strong> Heuvel RL, Kopp<strong>en</strong> G, Staess<strong>en</strong> JA, D<strong>en</strong> Hond E, Verhey<strong>en</strong> G, Nawrot TS, Roels HA, Vlietinck<br />
R, Schoeters GE. Immunologic biomarkers in relation to exposure markers of PCBs and dioxins in<br />
Flemish adolesc<strong>en</strong>ts (Belgium). Environ Health Perspect 2002;110: 595-600.<br />
Baccarelli A, Mocarelli P, Patterson DG, Bonzini M, Pesatori AC, Caporaso N, Landi MT. Immunologic<br />
effects of dioxin: new results from Seveso and comparison with other studies. Environm Health<br />
Perspect 2002;110:1169-73.<br />
Dioxin<strong>en</strong> – fertiliteit<br />
Proefdier<strong>en</strong>studies hebb<strong>en</strong> vooral effect<strong>en</strong> van dioxin<strong>en</strong> aangetoond op de pr<strong>en</strong>atale ontwikkeling.<br />
Disruptie van het steroid hormoonsysteem tijd<strong>en</strong>s het foetale lev<strong>en</strong> heeft gevolg<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s het<br />
volwass<strong>en</strong> lev<strong>en</strong>: abnormale ontwikkeling van de geslachtsorgan<strong>en</strong> (zowel mannelijke als vrouwelijke),<br />
verminderde spermaproductie <strong>en</strong> verhoogde kans op tumor<strong>en</strong> (prostaat <strong>en</strong> testis bij de man, ovaria bij<br />
de vrouw). Mogelijke mechanism<strong>en</strong> zijn verstoring<strong>en</strong> van receptor-gemedieerde effect<strong>en</strong> (zowel met<br />
de oestroge<strong>en</strong> receptor als met de androge<strong>en</strong> receptor) <strong>en</strong> interfer<strong>en</strong>tie met transport proteïn<strong>en</strong> (bv.<br />
SHBG, sex hormone binding globulin).<br />
In epidemiologische studies werd dioxineblootstelling bij mann<strong>en</strong> in verband gebracht met<br />
verminderde spermatog<strong>en</strong>ese, verhoogde incid<strong>en</strong>tie van cryptorchidisme <strong>en</strong> testiskanker (antiandrog<strong>en</strong>e<br />
effect<strong>en</strong>). Bij vrouw<strong>en</strong> werd dioxine geassocieerd met e<strong>en</strong> langere m<strong>en</strong>struele cyclus <strong>en</strong><br />
tragere borstontwikkeling tijd<strong>en</strong>s de puberteit (anti-oestrog<strong>en</strong>e effect<strong>en</strong>).<br />
42
Refer<strong>en</strong>ties:<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Esk<strong>en</strong>azi B, Warner M, Mocarelli P, Samuels S, Needham LL, Patterson DG Jr, Lippman S, Vercellini P,<br />
Gerthoux PM, Brambilla P, Olive D. Serum dioxin conc<strong>en</strong>trations and m<strong>en</strong>strual cycle characteristics.<br />
Am J Epidemiol. 2002;156(4):383-92.<br />
D<strong>en</strong> Hond E, Roels HA, Hopp<strong>en</strong>brouwers K, Nawrot T, Thijs L, Vandermeul<strong>en</strong> C, Winneke G,<br />
Vanderschuer<strong>en</strong> D, Staess<strong>en</strong> JA. Sexual maturation in relation to polychlorinated aromatic<br />
hydrocarbons: Sharpe and Skakkebaek's hypothesis revisited. Environ Health Perspect.<br />
2002;110(8):771-6.<br />
Safe SH. Endocrine disruptors and human health – Is there a problem. An update. Environ Health<br />
Perspect 2000;108:487-93.<br />
Dioxin<strong>en</strong> – apgar<br />
Uit in vitro studies met cellijn<strong>en</strong> <strong>en</strong> uit proefdieronderzoek blijkt dat dioxin<strong>en</strong> via het metabolisme van<br />
schildklierhormon<strong>en</strong> <strong>en</strong> sex steroïd<strong>en</strong> de neurologische ontwikkeling kunn<strong>en</strong> beïnvloed<strong>en</strong>. Bij ratt<strong>en</strong><br />
leidde dit tot e<strong>en</strong> verminderde motorische activiteit <strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> trager leerproces.<br />
In epidemiologische studies word<strong>en</strong> bij jonge kinder<strong>en</strong> neurologische effect<strong>en</strong> (lager IQ, verminderde<br />
motorische ontwikkeling, e.d.) van dioxin<strong>en</strong> aangetoond. Slechts 1 studie rapporteert neonatale<br />
neurologische effect<strong>en</strong>.<br />
Refer<strong>en</strong>tie:<br />
Huisman M, Koopman-Esseboom C, Fidler V, Hadders-Algra M, van der Paauw CG, Tuinstra LG,<br />
Weisglas-Kuperus N, Sauer PJ, Touw<strong>en</strong> BC, Boersma ER. Perinatal exposure to polychlorinated<br />
biph<strong>en</strong>yls and dioxins and its effect on neonatal neurological developm<strong>en</strong>t. Early Hum Dev.<br />
1995;41(2):111-27.<br />
Dioxin<strong>en</strong> – biometrie<br />
Proefdier<strong>en</strong>studies hebb<strong>en</strong> aangetoond dat blootstelling aan dioxine kan leid<strong>en</strong> tot prematuriteit <strong>en</strong><br />
verlaagd geboortegewicht. E<strong>en</strong> mogelijke mechanisme is de verstoring van het thyroid metabolisme,<br />
dat de groei <strong>en</strong> ontwikkeling regelt.<br />
In epidemiologische studies werd<strong>en</strong> tr<strong>en</strong>ds gevond<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> associatie tuss<strong>en</strong> blootstelling aan<br />
dioxine bij de moeder <strong>en</strong> e<strong>en</strong> verminderd geboortegewicht van de baby, maar de resultat<strong>en</strong> war<strong>en</strong><br />
niet significant. Mogelijk is de mate waarin gecorrigeerd wordt voor verstor<strong>en</strong>de factor<strong>en</strong> <strong>en</strong> de colineariteit<br />
met andere pollu<strong>en</strong>t<strong>en</strong> van groot belang in deze studies.<br />
43
Refer<strong>en</strong>ties:<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Esk<strong>en</strong>azi B, Mocarelli P, Warner M, Chee WY, Gerthoux PM, Samuels S, Needham LL, Patterson DG Jr.<br />
Maternal serum dioxin levels and birth outcomes in wom<strong>en</strong> of Seveso, Italy. Environ Health Perspect.<br />
2003;111(7):947-53.<br />
Vartiain<strong>en</strong> T, Jaakkola JJ, Saarikoski S, Tuomisto J. Birth weight and sex of childr<strong>en</strong> and the<br />
correlation to the body burd<strong>en</strong> of PCDDs/PCDFs and PCBs of the mother. Environ Health Perspect.<br />
1998;106(2):61-6.<br />
Dioxin<strong>en</strong> – TSH<br />
De schildklierhormon<strong>en</strong> T3 <strong>en</strong> T4 zijn nodig voor de stofwisseling <strong>en</strong> voor groei <strong>en</strong> rijping van<br />
hers<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> be<strong>en</strong>der<strong>en</strong>. De conc<strong>en</strong>tratie T3/T4 in het plasma wordt geregeld door productie van het<br />
TSH via e<strong>en</strong> negatief feedbacksysteem. In proefdieronderzoek leidt blootstelling aan dioxine tot e<strong>en</strong><br />
uitgesprok<strong>en</strong> daling van T4, e<strong>en</strong> lichte daling van T3 <strong>en</strong> e<strong>en</strong> stijging van TSH. Mogelijke mechanism<strong>en</strong><br />
zijn e<strong>en</strong> directe binding of blokkering van de thyroxine receptor of het inducer<strong>en</strong> van e<strong>en</strong> autoimmuun<br />
proces (bv. via de aanmaak van thyroid peroxidase antibodies (TPO-Ab)).<br />
Bij moeders met hogere dioxin<strong>en</strong> in het serum werd<strong>en</strong> lagere T3/T4 conc<strong>en</strong>traties <strong>en</strong> hogere TSH<br />
conc<strong>en</strong>traties vastgesteld. E<strong>en</strong> hogere dioxine belasting bij de moeder was ook geassocieerd met e<strong>en</strong><br />
lager T3/T4 <strong>en</strong> hoger TSH bij de baby vlak na de geboorte (eerste wek<strong>en</strong>, niet meer na 2 jaar).<br />
Refer<strong>en</strong>ties:<br />
Koopman-Esseboom C, Morse DC, Weisglas-Kuperus N, Lutkeschipholt IJ, Van der Paauw CG, Tuinstra<br />
LG, Brouwer A, Sauer PJ. Effects of dioxins and polychlorinated biph<strong>en</strong>yls on thyroid hormone status<br />
of pregnant wom<strong>en</strong> and their infants. Pediatr Res. 1994;36(4):468-73.<br />
Sauer PJ, Huisman M, Koopman-Esseboom C, Morse DC, Smits-van Prooije AE, van de Berg KJ,<br />
Tuinstra LG, van der Paauw CG, Boersma ER, Weisglas-Kuperus N, et al. Effects of polychlorinated<br />
biph<strong>en</strong>yls (PCBs) and dioxins on growth and developm<strong>en</strong>t. Hum Exp Toxicol. 1994;13(12):900-6.<br />
Pluim HJ, de Vijlder JJ, Olie K, Kok JH, Vulsma T, van Tijn DA, van der Slikke JW, Koppe JG. Effects of<br />
pre- and postnatal exposure to chlorinated dioxins and furans on human neonatal thyroid hormone<br />
conc<strong>en</strong>trations. Environ Health Perspect. 1993;101(6):504-8.<br />
44
PCBs – luchtwegklacht<strong>en</strong>, allergie, infecties<br />
PCBs<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Meest gangbare hypothese is dat PCBs immunosuppressief werk<strong>en</strong>, wat resulteert in minder<br />
weerstand teg<strong>en</strong> infecties <strong>en</strong> minder kans op allergieën. Twee voorbeeld<strong>en</strong> van goedgedocum<strong>en</strong>teerde<br />
epidemiologische studies bij kinder<strong>en</strong> zijn e<strong>en</strong> studie bij Eskimo (Inuit) kinder<strong>en</strong> in<br />
Canada <strong>en</strong> e<strong>en</strong> longitudinale multi-c<strong>en</strong>ter studie bij kinder<strong>en</strong> in Nederland.<br />
Voor uitleg <strong>en</strong> mechanism<strong>en</strong>: zie dioxin<strong>en</strong>.<br />
Refer<strong>en</strong>ties:<br />
Weisglas-Kuperus N, Vreugd<strong>en</strong>hil HJ, Mulder PG. Immunological effects of <strong>en</strong>vironm<strong>en</strong>tal exposure to<br />
polychlorinated biph<strong>en</strong>yls and dioxins in Dutch school childr<strong>en</strong>. Toxicol Lett. 2004;149:281-5.<br />
Dallaire F, Dewailly E, Muckle G, Vezina C, Jacobson SW, Jacobson JL, Ayotte P. Acute infections and<br />
<strong>en</strong>vironm<strong>en</strong>tal exposure to organochlorines in Inuit infants from Nunavik. Environ Health Perspect.<br />
2004;112(14):1359-65.<br />
Heilmann C, Grandjean P, Weihe P. Decreased childhood vaccine response in childr<strong>en</strong> exposed to<br />
PCBs from maternal seafood diet. Organohalog<strong>en</strong> Comp 2003;63:397-400.<br />
Weisglas-Kuperus N, Patandin S, Berbers GA, Sas TC, Mulder PG, Sauer PJ, Hooijkaas H. Immunologic<br />
effects of background exposure to polychlorinated biph<strong>en</strong>yls and dioxins in Dutch preschool childr<strong>en</strong>.<br />
Environ Health Perspect. 2000;108:1203-7.<br />
PCBs – fertiliteit<br />
PCBs word<strong>en</strong> zowel met oestrog<strong>en</strong>e als met anti-oestrog<strong>en</strong>e effect<strong>en</strong> geassocieerd, <strong>en</strong> dit zowel in<br />
proefdier<strong>en</strong>studies als in epidemiologische studies. De ‘oestrog<strong>en</strong>e pot<strong>en</strong>tie’ lijkt af te hang<strong>en</strong> van het<br />
aantal chlooratom<strong>en</strong>: minder gechloreerde PCBs hebb<strong>en</strong> sterkere oestrog<strong>en</strong>e effect<strong>en</strong>. Mogelijke<br />
mechanism<strong>en</strong> zijn binding met de hormoonreceptor of verstoring van de transportproteïn<strong>en</strong>.<br />
Refer<strong>en</strong>ties:<br />
D<strong>en</strong> Hond E, Roels HA, Hopp<strong>en</strong>brouwers K, Nawrot T, Thijs L, Vandermeul<strong>en</strong> C, Winneke G,<br />
Vanderschuer<strong>en</strong> D, Staess<strong>en</strong> JA. Sexual maturation in relation to polychlorinated aromatic<br />
hydrocarbons: Sharpe and Skakkebaek's hypothesis revisited. Environ Health Perspect 2002;110:771-<br />
6.<br />
Axmon A, Rylander L, Stromberg U, Hagmar L. Time to pregnancy and infertility among wom<strong>en</strong> with a<br />
high intake of fish contaminated with persist<strong>en</strong>t organochlorine compounds.<br />
Scand J Work Environ Health 2000;26:199-206.<br />
45
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
M<strong>en</strong>dola P, Buck GM, Sever LE, Zielezny M, V<strong>en</strong>a JE. Consumption of PCB-contaminated freshwater<br />
fish and short<strong>en</strong>ed m<strong>en</strong>strual cycle l<strong>en</strong>gth. Am J Epidemiol 1997;146:955-60.<br />
PCBs – apgar<br />
Dioxineachtige PCBs werk<strong>en</strong> in op de neurologische ontwikkeling via het thyroid <strong>en</strong> sex steroid<br />
metabolisme. Niet-dioxineachtige PCBs verlag<strong>en</strong> het dopamine gehalte in de hers<strong>en</strong><strong>en</strong> via e<strong>en</strong> direct<br />
effect op de neurale cell<strong>en</strong>. De effect<strong>en</strong> van dioxineachtige PCBs zijn <strong>en</strong>kel actief tijd<strong>en</strong>s de<br />
ontwikkelingsfase terwijl niet-dioxineachtige PCBs zowel bij kinder<strong>en</strong> als volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> werkzaam zijn.<br />
Er zijn heel wat studies die neurologische effect<strong>en</strong> (IQ, motorische ontwikkeling, reflex<strong>en</strong>…) van PCBs<br />
bij jonge kinder<strong>en</strong> aanton<strong>en</strong>. Refer<strong>en</strong>tielijst is beperkt tot neonatale neurologische effect<strong>en</strong>.<br />
Refer<strong>en</strong>ties:<br />
Stewart P, Reihman J, Lonky E, Darvill T, Pagano J. Pr<strong>en</strong>atal PCB exposure and neonatal behavioral<br />
assessm<strong>en</strong>t scale (NBAS) performance. Neurotoxicol Teratol. 2000 Jan-Feb;22(1):21-9.<br />
Rogan WJ, Glad<strong>en</strong> BC, McKinney JD, Carreras N, Hardy P, Thull<strong>en</strong> J, Tinglestad J, Tully M. Neonatal<br />
effects of transplac<strong>en</strong>tal exposure to PCBs and DDE. J Pediatr. 1986;109(2):335-41.<br />
PCBs – biometrie<br />
In epidemiologische studies werd<strong>en</strong> significante associaties gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> blootstelling aan PCBs bij<br />
de moeder <strong>en</strong> prematuriteit of e<strong>en</strong> verminderd geboortegewicht bij de baby, zowel in sterk vervuilde<br />
gebied<strong>en</strong> als in de algem<strong>en</strong>e bevolking.<br />
Mogelijk mechanisme: via thyroid systeem (zie dioxin<strong>en</strong>).<br />
Refer<strong>en</strong>ties:<br />
Baiberg<strong>en</strong>ova A, Kudyakov R, Zdeb M, Carp<strong>en</strong>ter DO. Low birth weight and resid<strong>en</strong>tial proximity to<br />
PCB-contaminated waste sites. Environ Health Perspect. 2003;111(10):1352-7.<br />
Lackmann GM, Angerer J, Salzberger U, Tollner U. Influ<strong>en</strong>ce of maternal age and duration of<br />
pregnancy on serum conc<strong>en</strong>trations of polychlorinated biph<strong>en</strong>yls and hexachlorob<strong>en</strong>z<strong>en</strong>e in full-term<br />
neonates. Biol Neonate. 1999;76(4):214-9.<br />
Patandin S, Koopman-Esseboom C, de Ridder MA, Weisglas-Kuperus N, Sauer PJ. Effects of<br />
<strong>en</strong>vironm<strong>en</strong>tal exposure to polychlorinated biph<strong>en</strong>yls and dioxins on birth size and growth in Dutch<br />
childr<strong>en</strong>. Pediatr Res. 1998;44(4):538-45.<br />
Rylander L, Stromberg U, Dyremark E, Ostman C, Nilsson-Ehle P, Hagmar L. Polychlorinated biph<strong>en</strong>yls<br />
in blood plasma among Swedish female fish consumers in relation to low birth weight. Am J Epidemiol.<br />
1998;147(5):493-502.<br />
46
PCBs – TSH<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Effect<strong>en</strong> van PCBs op het thyroid metabolisme zijn analoog aan die van dioxin<strong>en</strong>, namelijk hoger TSH<br />
<strong>en</strong> lager T3/T4. M<strong>en</strong> neemt aan dat PCBs ingrijp<strong>en</strong> via dezelfde mechnism<strong>en</strong> als dioxin<strong>en</strong>, namelijk<br />
competitie of blokkering van de thyroxine receptor of het inducer<strong>en</strong> van e<strong>en</strong> auto-immuun proces (bv.<br />
via de aanmaak van thyroid peroxidase antibodies (TPO-Ab)).<br />
Refer<strong>en</strong>ties:<br />
Osius N, Karmaus W, Kruse H, Witt<strong>en</strong> J. Exposure to polychlorinated biph<strong>en</strong>yls and levels of thyroid<br />
hormones in childr<strong>en</strong>. Environ Health Perspect. 1999;107(10):843-9.<br />
Nagayama J, Okamura K, Iida T, Hirakawa H, Matsueda T, Tsuji H, Hasegawa M, Sato K, Ma HY,<br />
Yanagawa T, Igarashi H, Fukushige J, Watanabe T. Postnatal exposure to chlorinated dioxins and<br />
related chemicals on thyroid hormone status in Japanese breast-fed infants. Chemosphere. 1998;37(9-<br />
12):1789-93.<br />
Koopman-Esseboom C, Morse DC, Weisglas-Kuperus N, Lutkeschipholt IJ, Van der Paauw CG, Tuinstra<br />
LG, Brouwer A, Sauer PJ. Effects of dioxins and polychlorinated biph<strong>en</strong>yls on thyroid hormone status<br />
of pregnant wom<strong>en</strong> and their infants. Pediatr Res. 1994;36(4):468-73.<br />
Gechloreerde pesticid<strong>en</strong><br />
Algeme<strong>en</strong>: Problem<strong>en</strong> die zich stell<strong>en</strong> bij studies naar de gezondheidseffect<strong>en</strong> van pesticid<strong>en</strong> zijn de<br />
heterog<strong>en</strong>iteit van pesticid<strong>en</strong> <strong>en</strong> het feit dat pesticid<strong>en</strong> vaak sam<strong>en</strong> voorkom<strong>en</strong> met dioxin<strong>en</strong> <strong>en</strong> PCBs.<br />
Pesticid<strong>en</strong> – luchtwegklacht<strong>en</strong>, allergie, infecties<br />
Blootstelling aan pesticid<strong>en</strong> werd in epidemiologische studies geassocieerd met verhoogde preval<strong>en</strong>tie<br />
van astma <strong>en</strong> exceem <strong>en</strong> e<strong>en</strong> grotere vatbaarheid voor oorinfecties.<br />
Literatuur:<br />
Salam MT, Li YF, Langholz B, Gilliland FD; Childr<strong>en</strong>'s Health Study. Early-life <strong>en</strong>vironm<strong>en</strong>tal risk factors<br />
for asthma: findings from the Childr<strong>en</strong>'s Health Study. Environ Health Perspect. 2004;112(6):760-5.<br />
Karmaus W, Kuehr J, Kruse H. Infections and atopic disorders in childhood and organochlorine<br />
exposure. Arch Environ Health. 2001 Nov-Dec;56(6):485-92.<br />
47
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Dewailly E, Ayotte P, Bruneau S, Gingras S, Belles-Isles M, Roy R. Susceptibility to infections and<br />
immune status in Inuit infants exposed to organochlorines. Environ Health Perspect. 2000;108(3):205-<br />
11.<br />
Pesticid<strong>en</strong> – fertiliteit<br />
Pesticid<strong>en</strong> word<strong>en</strong> zowel met mannelijke als met vrouwelijke vruchtbaarheidsproblem<strong>en</strong> in verband<br />
gebracht.<br />
Literatuur:<br />
Cohn BA, Cirillo PM, Wolff MS, Schwingl PJ, Coh<strong>en</strong> RD, Sholtz RI, Ferrara A, Christianson RE, van d<strong>en</strong><br />
Berg BJ, Siiteri PK. DDT and DDE exposure in mothers and time to pregnancy in daughters. Lancet.<br />
2003;361(9376):2205-6.<br />
Gre<strong>en</strong>lee AR, Arbuckle TE, Chyou PH. Risk factors for female infertility in an agricultural region.<br />
Epidemiology. 2003 Jul;14(4):429-36.<br />
Curtis KM, Savitz DA, Weinberg CR, Arbuckle TE. The effect of pesticide exposure on time to<br />
pregnancy. Epidemiology. 1999 Mar;10(2):112-7.<br />
de Cock J, Westveer K, Heederik D, te Velde E, van Kooij R. Time to pregnancy and occupational<br />
exposure to pesticides in fruit growers in The Netherlands. Occup Environ Med. 1994;51(10):693-9.<br />
Whorton MD, Krauss RM, Marshall S, Milby TH. Infertility in male pesticide workers. Lancet<br />
1977;2:1259-61.<br />
Pesticid<strong>en</strong> – apgar<br />
Slechts 1 studie gevond<strong>en</strong> over neonatale neurologische effect<strong>en</strong> van DDE.<br />
Rogan WJ, Glad<strong>en</strong> BC, McKinney JD, Carreras N, Hardy P, Thull<strong>en</strong> J, Tinglestad J, Tully M. Neonatal<br />
effects of transplac<strong>en</strong>tal exposure to PCBs and DDE. J Pediatr. 1986;109(2):335-41.<br />
Pesticid<strong>en</strong> – biometrie<br />
Blootstelling aan pesticid<strong>en</strong> is geassocieerd met prematuriteit <strong>en</strong> met lager geboortegewicht.<br />
Literatuur:<br />
Siddiqui MK, Srivastava S, Srivastava SP, Mehrotra PK, Mathur N, Tandon I. Persist<strong>en</strong>t chlorinated<br />
pesticides and intra-uterine foetal growth retardation: a possible association. Int Arch Occup Environ<br />
Health. 2003;76(1):75-80.<br />
48
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Lackmann GM. Polychlorinated biph<strong>en</strong>yls and hexachlorob<strong>en</strong>z<strong>en</strong>e in full-term neonates. Refer<strong>en</strong>ce<br />
values updated. Biol Neonate. 2002;81(2):82-5.<br />
Lackmann GM, Angerer J, Salzberger U, Tollner U. Influ<strong>en</strong>ce of maternal age and duration of<br />
pregnancy on serum conc<strong>en</strong>trations of polychlorinated biph<strong>en</strong>yls and hexachlorob<strong>en</strong>z<strong>en</strong>e in full-term<br />
neonates. Biol Neonate. 1999;76(4):214-9.<br />
Pesticid<strong>en</strong> – TSH<br />
Weinig duidelijke studies die e<strong>en</strong> associatie vond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> blootstelling aan pesticid<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
schildkliermetabolisme, <strong>en</strong>kel aanwijzing<strong>en</strong>.<br />
Literatuur:<br />
Langer P, Kocan A, Tajtakova M, Petrik J, Chovancova J, Drobna B, Jursa S, Pavuk M, Koska J,<br />
Trnovec T, Sebokova E, Klimes I. Possible effects of polychlorinated biph<strong>en</strong>yls and organochlorinated<br />
pesticides on the thyroid after long-term exposure to heavy <strong>en</strong>vironm<strong>en</strong>tal pollution. J Occup Environ<br />
Med. 2003;45(5):526-32.<br />
Rathore M, Bhatnagar P, Mathur D, Sax<strong>en</strong>a GN. Burd<strong>en</strong> of organochlorine pesticides in blood and its<br />
effect on thyroid hormones in wom<strong>en</strong>. Sci Total Environ. 2002;295(1-3):207-15.<br />
Lood – luchtwegklacht<strong>en</strong>, allergie, infecties<br />
Lood<br />
Zowel bij proefdier<strong>en</strong> als in humaan epidemiologisch onderzoek werd blootstelling aan lood<br />
geassocieerd met verhoogde productie van immunoglobulines (Ig), interleukines <strong>en</strong> e<strong>en</strong> daling van<br />
interferon-gamma. De ontwikkeling van allergische symptom<strong>en</strong> wordt dikwijks voorafgegaan door e<strong>en</strong><br />
verhoging van IgE.<br />
Literatuur:<br />
Dietert RR, Lee JE, Hussain I, Piep<strong>en</strong>brink M. Developm<strong>en</strong>tal immunotoxicology of lead. Toxicol Appl<br />
Pharmacol. 2004;198(2):86-94.<br />
Sarasua SM, Vogt RF, H<strong>en</strong>derson LO, Jones PA, Lybarger JA. Serum immunoglobulins and lymphocyte<br />
subset distributions in childr<strong>en</strong> and adults living in communities assessed for lead and cadmium<br />
exposure. J Toxicol Environ Health A. 2000;60(1):1-15.<br />
49
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Lutz PM, Wilson TJ, Ireland J, Jones AL, Gorman JS, Gale NL, Johnson JC, Hewett JE. Elevated<br />
immunoglobulin E (IgE) levels in childr<strong>en</strong> with exposure to <strong>en</strong>vironm<strong>en</strong>tal lead. Toxicology.<br />
1999;134(1):63-78.<br />
Lood – fertiliteit<br />
E<strong>en</strong> verminderde vruchtbaarheid werd vastgesteld bij mann<strong>en</strong> die professioneel blootgesteld zijn aan<br />
lood (arbeiders, veel contact met verkeer). Het mechanisme is nog onduidelijk maar e<strong>en</strong> rechtstreeks<br />
effect van lood op de spermaproductie is mogelijk aangezi<strong>en</strong> lood de bloed-testis barrière kan<br />
overschrijd<strong>en</strong>. In meerdere studies (o.a. IVF studies) werd vastgesteld dat hogere lood conc<strong>en</strong>traties<br />
in sperma geassocieerd zijn met verminderde sperma motiliteit <strong>en</strong> verminderde vruchtbaarheid.<br />
Hormoonverstoring is ook e<strong>en</strong> mogelijk mechanisme voor de verminderde vruchtbaarheid van lood:<br />
bij ratt<strong>en</strong> die blootgesteld zijn aan lood werd<strong>en</strong> lagere bloedspiegels van androg<strong>en</strong><strong>en</strong> gedetecteerd.<br />
Rec<strong>en</strong>t zijn er <strong>en</strong>kele studies die e<strong>en</strong> negatieve associatie vond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> lood <strong>en</strong><br />
puberteitsontwikkeling bij meisjes.<br />
Literatuur:<br />
Selevan SG, Rice DC, Hogan KA, Euling SY, Pfahles-Hutch<strong>en</strong>s A, Bethel J. Blood lead conc<strong>en</strong>tration<br />
and delayed puberty in girls. N Engl J Med. 2003;348(16):1527-36.<br />
Wu T, Buck GM, M<strong>en</strong>dola P. Blood lead levels and sexual maturation in U.S. girls: the Third National<br />
Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Environ Health Perspect. 2003;111(5):737-41.<br />
De Rosa M, Zarrilli S, Paesano L, Carbone U, Boggia B, Petretta M, Maisto A, Cimmino F, Puca G, Colao<br />
A, Lombardi G. Traffic pollutants affect fertility in m<strong>en</strong>. Hum Reprod. 2003;18(5):1055-61.<br />
G<strong>en</strong>nart JP, Buchet JP, Roels H, Ghysel<strong>en</strong> P, Ceulemans E, Lauwerys R. Fertility of male workers<br />
exposed to cadmium, lead, or manganese. Am J Epidemiol. 1992;135(11):1208-19.<br />
Lood – apgar<br />
Lood gaat doorhe<strong>en</strong> de plac<strong>en</strong>ta <strong>en</strong> kan ook de bloed-hers<strong>en</strong>barrière passer<strong>en</strong>. Proefdier<strong>en</strong>onderzoek<br />
suggereert als mogelijk mechanisme voor de neurologische effect<strong>en</strong> van lood e<strong>en</strong> direct effect op de<br />
synthese van neurotransmitters, met name acetylcholine <strong>en</strong> dopamine.<br />
In epidemiologisch onderzoek werd<strong>en</strong> associaties gerapporteerd tuss<strong>en</strong> bloed lood van de moeder <strong>en</strong><br />
neurologische ontwikkeling van de pasgebor<strong>en</strong><strong>en</strong> (Neurological Soft Sign Scale, gehoortest), maar<br />
deze associaties zijn zeer zwak. Bij oudere kinder<strong>en</strong> zijn er verschill<strong>en</strong>de studies die consist<strong>en</strong>te<br />
negatieve effect<strong>en</strong> van lood beschrev<strong>en</strong> op het IQ. Deze effect<strong>en</strong> zijn gedeeltelijk onomkeerbaar <strong>en</strong> er<br />
is waarschijnlijk ge<strong>en</strong> kritische drempelwaarde.<br />
50
Literatuur:<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Canfield RL, H<strong>en</strong>derson CR Jr, Cory-Slechta DA, Cox C, Jusko TA, Lanphear BP. Intellectual<br />
impairm<strong>en</strong>t in childr<strong>en</strong> with blood lead conc<strong>en</strong>trations below 10 microg per deciliter. N Engl J Med.<br />
2003;348:1517-26.<br />
Gomaa A, Hu H, Bellinger D, Schwartz J, Tsaih SW, Gonzalez-Cossio T, Schnaas L, Peterson K, Aro A,<br />
Hernandez-Avila M. Maternal bone lead as an indep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t risk factor for fetal neurotoxicity: a<br />
prospective study. Pediatrics. 2002;110:110-8.<br />
Ernhart CB, Wolf AW, K<strong>en</strong>nard MJ, Erhard P, Filipovich HF, Sokol RJ. Intrauterine exposure to low<br />
levels of lead: the status of the neonate. Arch Environ Health. 1986;41(5):287-91.<br />
Schwartz J, Otto D. Blood lead, hearing thresholds, and neurobehavioral developm<strong>en</strong>t in childr<strong>en</strong> and<br />
youth. Arch Environ Health. 1987;42(3):153-60.<br />
Lood – biometrie<br />
Negatieve correlatie tuss<strong>en</strong> bloed lood bij de moeder <strong>en</strong> geboortegewicht van de baby werd consist<strong>en</strong>t<br />
vastgesteld.<br />
Mogelijke mechanism<strong>en</strong> zijn effect<strong>en</strong> van lood op de secretie van insulin-like growth factor of<br />
groeihormoon (proefdieronderzoek).<br />
Literatuur:<br />
Srivastava S, Mehrotra PK, Srivastava SP, Tandon I, Siddiqui MK. Blood lead and zinc in pregnant<br />
wom<strong>en</strong> and their offspring in intrauterine growth retardation cases. J Anal Toxicol. 2001;25(6):461-5.<br />
Osman K, Akesson A, Berglund M, Bremme K, Schutz A, Ask K, Vahter M. Toxic and ess<strong>en</strong>tial elem<strong>en</strong>ts<br />
in plac<strong>en</strong>tas of Swedish wom<strong>en</strong>. Clin Biochem. 2000;33(2):131-8.<br />
Odland JO, Nieboer E, Romanova N, Thomass<strong>en</strong> Y, Lund E. Blood lead and cadmium and birth weight<br />
among sub-arctic and arctic populations of Norway and Russia. Acta Obstet Gynecol Scand.<br />
1999;78(10):852-60.<br />
Lood – TSH<br />
Effect van lood op schildkliermetabolisme werd gerapporteerd bij arbeiders. Ge<strong>en</strong> studies bij kinder<strong>en</strong><br />
gevond<strong>en</strong>. Mogelijke mechanism<strong>en</strong> zijn stoorniss<strong>en</strong> in het transport van schildklierhormon<strong>en</strong> (binding<br />
aan proteïn<strong>en</strong>).<br />
Literatuur:<br />
Singh B, Chandran V, Bandhu HK, Mittal BR, Bhattacharya A, Jindal SK, Varma S. Impact of lead<br />
exposure on pituitary-thyroid axis in humans. Biometals. 2000;13(2):187-92.<br />
51
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Lopez CM, Pineiro AE, Nunez N, Avagnina AM, Villaamil EC, Roses OE. Thyroid hormone changes in<br />
males exposed to lead in the Bu<strong>en</strong>os Aires area (Arg<strong>en</strong>tina). Pharmacol Res. 2000;42:599-602.<br />
Cadmium<br />
Cadmium – luchtwegklacht<strong>en</strong>, allergie, infecties<br />
Cadmium wordt beschrev<strong>en</strong> als immunotoxisch (zowel suppressie als activering van het<br />
immuunsysteem zijn beschrev<strong>en</strong>).<br />
De werking van cadmium verloopt mogelijk via de secretie van immunoglobulines <strong>en</strong> interleukines.<br />
Literatuur:<br />
Heinrich J, Frye C, Holscher B, Meyer I, Pitz M, Cyrys J, Schneller H, Wjst M, Wichmann HE.<br />
[Environm<strong>en</strong>tal surveys in the areas of Bitterfeld, Hettstedt and a comparative area in 1992-2000]<br />
Gesundheitswes<strong>en</strong>. 2002;64(12):675-82.<br />
Ritz B, Heinrich J, Wjst M, Wichmann E, Krause C. Effect of cadmium body burd<strong>en</strong> on immune<br />
response of school childr<strong>en</strong>. Arch Environ Health. 1998;53(4):272-80.<br />
Gavett SH, Haykal-Coates N, Copeland LB, Heinrich J, Gilmour MI. Metal composition of ambi<strong>en</strong>t<br />
PM2.5 influ<strong>en</strong>ces severity of allergic airways disease in mice. Environ Health Perspect.<br />
2003;111(12):1471-7.<br />
Cadmium – fertiliteit<br />
Studies met humane cellijn<strong>en</strong> ton<strong>en</strong> aan dat cadmium ‘androge<strong>en</strong>achtige’ effect<strong>en</strong> kan hebb<strong>en</strong>. Dit<br />
verklaart mogelijke associaties met prostaatkanker.<br />
Verder werd cadmium in verband gebracht met e<strong>en</strong> verhoogde kans op onvruchtbaarheid bij de man,<br />
maar de co-lineariteit met lood is vaak erg groot.<br />
Literatuur:<br />
Johnson MD, K<strong>en</strong>ney N, Stoica A, Hilakivi-Clarke L, Singh B, Chepko G, Clarke R, Sholler PF, Lirio AA,<br />
Foss C, Reiter R, Trock B, Paik S, Martin MB. Cadmium mimics the in vivo effects of estrog<strong>en</strong> in the<br />
uterus and mammary gland. Nat Med. 2003;9(8):1081-4.<br />
Ye J, Wang S, Barger M, Castranova V, Shi X. Activation of androg<strong>en</strong> response elem<strong>en</strong>t by cadmium: a<br />
pot<strong>en</strong>tial mechanism for a carcinog<strong>en</strong>ic effect of cadmium in the prostate.<br />
J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2000;19(3):275-80.<br />
52
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Pant N, Upadhyay G, Pandey S, Mathur N, Sax<strong>en</strong>a DK, Srivastava SP. Lead and cadmium<br />
conc<strong>en</strong>tration in the seminal plasma of m<strong>en</strong> in the g<strong>en</strong>eral population: correlation with sperm quality.<br />
Reprod Toxicol. 2003;17(4):447-50.<br />
Telisman S, Cvitkovic P, Jurasovic J, Piz<strong>en</strong>t A, Gavella M, Rocic B. Sem<strong>en</strong> quality and reproductive<br />
<strong>en</strong>docrine function in relation to biomarkers of lead, cadmium, zinc, and copper in m<strong>en</strong>. Environ<br />
Health Perspect. 2000;108(1):45-53.<br />
Cadmium – apgar<br />
In proefdieronderzoek werd<strong>en</strong> e<strong>en</strong> aantal mechanism<strong>en</strong> gesuggereerd voor e<strong>en</strong> neurotoxisch effect<br />
van cadmium: directe interactie met neuron<strong>en</strong> (competitie met Ca2+ kanal<strong>en</strong>); inductie van<br />
histopathologische schade door productie van vrije radical<strong>en</strong>; interfer<strong>en</strong>tie met het Zn-metabolisme<br />
waardoor methallothioneine niet normaal kan functioner<strong>en</strong>..<br />
In één epidemiologische studie werd e<strong>en</strong> negatieve associatie gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> cadmium <strong>en</strong> de<br />
apgarscore.<br />
Literatuur:<br />
Mokhtar G, Hossny E, el-Awady M, Zekry M. In utero exposure to cadmium pollution in Cairo and Giza<br />
governorates of Egypt. East Mediterr Health J. 2002;8(2-3):254-60.<br />
Cadmium – biometrie<br />
Cadmium werd geassocieerde met verhoogde kans op vroeggeboorte <strong>en</strong>/of lager geboortegewicht van<br />
de baby.<br />
Aangezi<strong>en</strong> cadmium slechts in beperkte mate de plac<strong>en</strong>ta passeert, zull<strong>en</strong> de effect<strong>en</strong> via de plac<strong>en</strong>ta<br />
of de baarmoeder verlop<strong>en</strong>. Mogelijke mechanism<strong>en</strong> zijn effect<strong>en</strong> op de progesterone synthese door<br />
de plac<strong>en</strong>ta (Cd als <strong>en</strong>dog<strong>en</strong>e disruptor van de <strong>en</strong>dog<strong>en</strong>e oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong>) of e<strong>en</strong> stimulatie van de Cageïnduceerde<br />
contracties van de baarmoeder.<br />
Literatuur:<br />
Nishijo M, Nakagawa H, Honda R, Tanebe K, Saito S, Teranishi H, Tawara K. Effects of maternal<br />
exposure to cadmium on pregnancy outcome and breast milk. Occup Environ Med. 2002;59:394-6.<br />
Salpietro CD, Gangemi S, Minciullo PL, Briuglia S, Merlino MV, Stelitano A, Cristani M, Trombetta D,<br />
Saija A. Cadmium conc<strong>en</strong>tration in maternal and cord blood and infant birth weight: a study on<br />
healthy non-smoking wom<strong>en</strong>. J Perinat Med. 2002;30:395-9.<br />
Laudanski T, Sipowicz M, Modzelewski P, Bolinski J, Szamatowicz J, Razniewska G, Akerlund M.<br />
Influ<strong>en</strong>ce of high lead and cadmium soil cont<strong>en</strong>t on human reproductive outcome. Int J Gynaecol<br />
Obstet. 1991;36:309-15.<br />
53
Cadmium – TSH<br />
App<strong>en</strong>dix 7. <strong>Statistisch</strong> <strong>analyseplan</strong>.doc<br />
Veel studies die e<strong>en</strong> effect van cadmium op de schildklierhormon<strong>en</strong> aanton<strong>en</strong> in proefdier<strong>en</strong>, maar<br />
weinig studies in de algem<strong>en</strong>e bevolking. Mogelijk mechanisme: cadmium verstoort hormoonproductie<br />
ter hoogte van hypothalamus.<br />
Literatuur:<br />
Osius N, Karmaus W, Kruse H, Witt<strong>en</strong> J. Exposure to polychlorinated biph<strong>en</strong>yls and levels of thyroid<br />
hormones in childr<strong>en</strong>. Environ Health Perspect. 1999;107(10):843-9.<br />
Lafu<strong>en</strong>te A, Esquifino AI. Cadmium effects on hypothalamic activity and pituitary hormone secretion in<br />
the male. Toxicol Lett. 1999;110(3):209-18.<br />
9 VOORSTELLING VAN DE RESULTATEN<br />
De resultat<strong>en</strong> van de statistische verwerking<strong>en</strong> zull<strong>en</strong> in begrijpbare besluit<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gevat word<strong>en</strong>.<br />
Indi<strong>en</strong> mogelijk word<strong>en</strong> de resultat<strong>en</strong> grafisch voorgesteld. We d<strong>en</strong>k<strong>en</strong> in het bijzonder aan de<br />
Classificatie <strong>en</strong> Regressie bom<strong>en</strong> <strong>en</strong> kaart<strong>en</strong> van de ruimtelijke analyses (2 de verwerkingsfase).<br />
De regressieanalyses word<strong>en</strong> in tabell<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gevat: R 2 , schatter(s) voor effect(<strong>en</strong>) (gemiddelde of<br />
odss ratio) <strong>en</strong> standaard deviaties.<br />
54