Genetische achtergronden van moeilijk behandelbare epilepsie
Genetische achtergronden van moeilijk behandelbare epilepsie
Genetische achtergronden van moeilijk behandelbare epilepsie
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Genetische</strong> <strong>achtergronden</strong> <strong>van</strong><br />
‘Epilepsie Plus’<br />
Verleden, Heden, Toekomst<br />
Nienke Verbeek, klinisch geneticus
25 jaar EpilepsiePlus<br />
• 1986: oprichting EpilepsiePlus<br />
• Ter opfrissing, het jaar <strong>van</strong>
Het geboortejaar <strong>van</strong> ‘Rob’<br />
• 2 e kind <strong>van</strong> ouders<br />
• Zwangerschap /geboorte zonder problemen<br />
• Eerste aanval op leeftijd <strong>van</strong> 4 maanden,<br />
symmetrische schokken, gedurende 6-7 minuten<br />
temp 38.7 C<br />
8 uur na de 2 e DKTP-vaccinatie<br />
• Maandelijkse aanvallen, m.n. bij infecties/verhoging<br />
• Zowel symmetrische als eenzijdige schokken<br />
• Later ook staaraanvallen en spierschokken<br />
• EEG: eerst normaal, al snel epileptische afwijkingen<br />
• Ontwikkeling: 1 e jaar normaal, daarna steeds langzamer
Oorzaak Rob’s <strong>epilepsie</strong>?<br />
• 1986: geen oorzaak gevonden<br />
• Erfelijk?<br />
• Wel nee!<br />
• Hij is toch de enige in de familie met <strong>epilepsie</strong>?
Kennis erfelijkheid 1986
Kennis chromosomen: 1986
Genetica EpilepsiePlus: 1986<br />
Erfelijkheid <strong>epilepsie</strong>:<br />
- Deels erfelijk, o.b.v. tweelingstudies<br />
- Familiaire <strong>epilepsie</strong> vormen<br />
- Geen oorzaken / genen bekend<br />
- Pas in 1996 eerste <strong>epilepsie</strong>-gen ontdekt<br />
Erfelijkheidsvoorlichting en –onderzoek beperkter<br />
- Klinische genetica: nog geen officieel specialisme
Kennis erfelijkheid 2011<br />
DNA<br />
~ 3.000.000.000 bouwstenen<br />
~ 21.000 genen in humane<br />
genoom<br />
De informatie <strong>van</strong> de helft komt<br />
tot uiting in de hersenen<br />
> 2.000 erfelijke eigenschappen<br />
en aandoeningen met bekende<br />
oorzaak
Genetica EpilepsiePlus: 2011<br />
Genetica <strong>epilepsie</strong>:<br />
• >200 erfelijke aandoeningen met <strong>epilepsie</strong> bekend, waar<strong>van</strong><br />
oorzaak bekend is<br />
Alleen <strong>epilepsie</strong> (zonder ‘Plus’)<br />
• Oorzaak meerdere familiaire vormen bekend<br />
• Varianten bekend die kans op <strong>epilepsie</strong> verhogen<br />
EpilepsiePlus
Kennis over type erfelijke <strong>epilepsie</strong><br />
EpilepsiePlus<br />
• Epilepsie → Ontwikkelingsachterstand<br />
- afwijkingen op hersenscan<br />
- stofwisselingsziektes<br />
- genetisch/erfelijk<br />
• Ontwikkelingsachterstand → Epilepsie<br />
- syndromen = herkenbare combinatie <strong>van</strong> verschijnselen<br />
- chromosoomafwijkingen<br />
bv. Ontwikkelingsachterstand +<br />
specifieke bijzondere uiterlijke kenmerken
Kennis over erfelijke <strong>epilepsie</strong><br />
• Mogelijkheid erfelijkheidsvoorlichting en –onderzoek uitgebreid<br />
• >100 klinisch genetici in Nederland<br />
- alle universitaire / academische ziekenhuizen<br />
- deel <strong>van</strong> de ‘perifere’ ziekenhuizen
Casus Rob<br />
2011<br />
- 25 jaar oud<br />
- Ernstige verstandelijke beperking<br />
- Nog steeds een <strong>moeilijk</strong> instelbare <strong>epilepsie</strong><br />
- Classificatie: ‘Lennox-Gastaut’<br />
Herevaluatie gegevens:<br />
- Passend bij Dravet syndroom!
Dravet syndrome<br />
= Severe myoclonic epilepsy of infancy (SMEI)<br />
- Begin 1 e levensjaar, vaak bij koorts of na vaccinatie (temp. gevoelig)<br />
- Langdurige eenzijdige of algehele aanvallen<br />
- Andere aanvalstypes ontwikkelen zich tussen 1 en 4 jaar<br />
- spierschokken, partiële aanvallen, val aanvallen, staaraanvallen,<br />
zeer langdurige aanvallen (status)<br />
- 1 e jaar: normale ontwikkeling; later milde tot ernstige verstandelijke<br />
handicap<br />
- Beweging: stuurloosheid, andere loopproblemen<br />
- EEG: eerst normaal, later afwijkingen
SCN1A-gen en Dravet syndroom (2001)<br />
Chromosoom 2<br />
SCN1A-gen Natriumkanaal<br />
Fout en in SCN1A = pathogene mutatie<br />
- ~ 85% <strong>van</strong> personen met Dravet<br />
- ~ 95% niet bij ouders aanwezig = ‘de novo’
Vaststellen Dravet syndroom<br />
Belangrijk voor behandeling:<br />
- Sommige middelen kunnen <strong>epilepsie</strong> verergeren!<br />
bv. lamictal en tegretol<br />
- Andere middelen juist beter effect<br />
bv. depakine, topamax<br />
Diagnose in Nederland:<br />
- >100 personen met Dravet bekend<br />
- Nog steeds niet bij iedereen vastgesteld<br />
oudere kinderen<br />
volwassenen
DNA-onderzoek bij Rob<br />
- Onderzoek SCN1A-gen: ziekteveroorzakende verandering<br />
- DNA-onderzoek ouders: verandering afwezig<br />
→ ‘spontane fout’<br />
- Bevestiging diagnose Dravet syndroom
Winst genetisch onderzoek bij Rob<br />
• Eindelijk een verklaring!<br />
• Geen verder onderzoek naar oorzaak meer nodig<br />
• Aanpassing medicijnen<br />
• Mogelijkheid contacten met andere Dravet families<br />
• Informeren over erfelijkheid
2009: nieuw ‘Dravet’ gen!<br />
PCDH19:<br />
- alleen meisjes<br />
- begin: rond 10 mnd (4-60 mnd)<br />
- eerst vaak koortsstuipen en gegeneraliseerde aanvallen<br />
- vervolg: ook andere typen aanvallen<br />
- achteruitgang ontwikkeling na start aanvallen<br />
- verstandelijke handicap bij 2/3: mild to ernstig<br />
- optreden <strong>van</strong> aanvallen in clusters<br />
- autisme, ADHD, agressie (50%)<br />
In NL inmiddels 15 meisjes hiermee bekend
Epilepsy and mental retardation limited to<br />
females (EFMR)<br />
Epilepsy and mental retardation limited to females: an underrecognized<br />
disorder. Ingrid E. Scheffer , et al Brain 2008<br />
PCDH19-gen<br />
X-gebonden<br />
⃰<br />
Mannen dragers, niet<br />
aangedaan!<br />
Ook vaak ‘spontane’<br />
mutaties<br />
⃰
ARX (X-gebonden)<br />
Jongens<br />
• West syndroom<br />
• Myoclonus <strong>epilepsie</strong> met ernstige verstandelijke beperking<br />
en spasticiteit<br />
⃰<br />
Indien moeder<br />
draagster: 25%<br />
herhalingskans<br />
⃰
STXBP1<br />
• Bij jongens en meisjes<br />
• Spontane veranderingen<br />
• Ohtahara syndroom<br />
• West syndroom<br />
• Vroege, ernstige <strong>epilepsie</strong><br />
• Ernstige verstandelijke beperking<br />
• Bewegingsstoornissen<br />
• Epilepsie kan verbeteren tegen einde 1 e levensjaar<br />
• Soms geen <strong>epilepsie</strong>!
Ontwikkelingsachterstand → daarna<br />
<strong>epilepsie</strong><br />
Bekende syndromen:<br />
- Angelman syndroom<br />
- Rett syndroom<br />
- Pitt-Hopkins syndroom<br />
Te herkennen aan:<br />
- Beloop<br />
- Bijkomende verschijnselen /uiterlijke kenmerken<br />
Vast te stellen door gericht DNA-onderzoek
Ontwikkelingsachterstand → daarna<br />
<strong>epilepsie</strong><br />
Rett syndroom<br />
- Bij meisjes<br />
- Eerst normale ontwikkeling<br />
- Terugval tussen 6 en 18 maanden<br />
- Kleine schedelomtrek<br />
- Afwijkende handbewegingen<br />
- Epilepsie<br />
- Ernstige verstandelijke beperking<br />
Veroorzaakt door veranderingen in het MECP2-gen
Nieuwe <strong>epilepsie</strong>-genen<br />
• CDKL5 m.n. bij meisjes (2006)<br />
• FOXG1 meisjes en jongens (2008)<br />
• MEF2C meisjes en jongens (2010)<br />
Verschijnselen:<br />
- Vroege <strong>epilepsie</strong>, soms West syndroom<br />
- Ernstige verstandelijke beperking<br />
- Kleine hoofdomtrek<br />
- Slappe spierspanning<br />
=> Lijkend op Rett-syndroom / Angelman syndroom
Diagnostiek chromosoomafwijkingen<br />
1986<br />
2011<br />
Array CGH<br />
SNP array
Veel verder ‘inzoomen’<br />
Chromosomenonderzoek Array onderzoek
Gedetailleerd chromosomenonderzoek<br />
• Array CGH of SNP array<br />
• Levert verklaring op bij 15% <strong>van</strong> de personen met een<br />
verstandelijke handicap<br />
• Ook vaak verklaring bij personen met <strong>epilepsie</strong><br />
• Nadelen:<br />
- nieuwe techniek → betekenis uitslag niet altijd direct duidelijk<br />
- vaak onderzoek bij ouders nodig
Genetisch onderzoek in de praktijk<br />
• Kinderneuroloog: EEG / Hersenscans<br />
- Structureel of niet?<br />
• Kinderneuroloog en/of klinisch geneticus<br />
- Algemeen ‘screenend’ onderzoek<br />
- stofwisselingsonderzoek<br />
- gedetailleerd chromosomenonderzoek<br />
- Gericht DNA-onderzoek afhankelijk <strong>van</strong> ‘aanknopingspunten”
Erfelijkheidsonderzoek door Klinisch<br />
geneticus<br />
Gegevens verzamelen over kind<br />
- Informatie via ouders<br />
- Medische gegevens<br />
Familiegegevens<br />
- Andere personen met <strong>epilepsie</strong>, ontwikkelingsproblemen?<br />
- Bloedverwantschap? Miskramen?<br />
Lichamelijk onderzoek<br />
- Lichaamsmaten (kleine hoofdomtrek?)<br />
- Bijzondere uiterlijke kenmerken
Erfelijkheidsadvies<br />
Indien oorzaak in erfelijk materiaal vastgesteld<br />
→ uitleg erfelijke aspecten door Klinisch geneticus<br />
Uitleg<br />
- Wat is bekend over diagnose?<br />
- Hoe is overerving?<br />
- Kans op zelfde aandoening bij volgend kind?<br />
- Kans voor andere familieleden?<br />
- Mogelijkheden bij een volgende zwangerschap?
Bezoek aan klinisch geneticus<br />
• Ook wanneer oorzaak onbekend is,<br />
en toch vragen bestaan over herhalingskans<br />
• Ook weer opnieuw, na aantal jaren<br />
- veel nieuwe technieken<br />
- veel nieuwe oorzaken bekend<br />
- kind zelf verandert (groei & ontwikkeling)<br />
Helaas vaak nog geen oorzaak bij EpilepsiePlus<br />
=> Hoop voor toekomst!
Nieuwste techniek:<br />
Next generation sequencing
Next generation sequencing<br />
• Sequencen = volgorde bepalen <strong>van</strong> DNA bouwstenen<br />
• ‘Next generation’ = nieuwe generatie<br />
Veel snellere techniek<br />
Grote delen <strong>van</strong> het erfelijk materiaal, tegelijkertijd:<br />
- alles wat vertaald wordt in eiwitten = exome<br />
- al het erfelijk materiaal = whole genome<br />
• Middel om nieuwe ziektegenen ontdekken
Nieuwe genen voor Ohtahara/West<br />
SPATN1 n=2 families, 1 publicatie (2010)<br />
PLCB1 n=1 familie, 1 publicatie (2010)<br />
PNKP n=7 families, 1 publicatie (2010)<br />
Moeten nog wel bevestigd worden met onafhankelijk onderzoek
Next generation sequencing: diagnostiek<br />
• Middel om bekende genen tegelijk te onderzoeken<br />
• Sneller en meer tegelijk!<br />
Verwachting toekomst:<br />
• Gericht alle bekende <strong>epilepsie</strong>genen onderzoeken (2012?)<br />
• Al het erfelijk materiaal tegelijk onderzoeken<br />
• Genetisch onderzoek eerder in diagnostisch traject<br />
• Wellicht direct bij eerste aanval!
Vragen?
Change language