Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie en Behandeling van ... - NVVC
Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie en Behandeling van ... - NVVC
Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie en Behandeling van ... - NVVC
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Conceptrichtlijn</strong><br />
<strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong><br />
V<strong>en</strong>euze Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose<br />
ADHESIEBETUIGINGEN:<br />
Nederlandsche Internist<strong>en</strong> Vere<strong>en</strong>iging<br />
Nederlandse Orthopaedische Ver<strong>en</strong>iging<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Anesthesiologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Cardiologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Heelkunde<br />
ORGANISATIE<br />
Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO i.s.m. het Nederlands Huisarts<strong>en</strong> G<strong>en</strong>ootschap<br />
MANDATERENDE VERENIGINGEN/INSTANTIES:<br />
Federatie Nederlandse Trombosedi<strong>en</strong>st<strong>en</strong><br />
Landelijke Ver<strong>en</strong>iging Wijkverpleegkundig<strong>en</strong><br />
Nederlands Huisarts<strong>en</strong> G<strong>en</strong>ootschap<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging <strong>van</strong> Arts<strong>en</strong> voor Longziekt<strong>en</strong> <strong>en</strong> Tuberculose<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Dermatologie <strong>en</strong> V<strong>en</strong>ereologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Kinderg<strong>en</strong>eeskunde<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Klinische Chemie <strong>en</strong> Laboratoriumg<strong>en</strong>eeskunde<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Neurologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Nucleaire G<strong>en</strong>eeskunde<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Obstetrie <strong>en</strong> Gynaecologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Orthopaedische Traumatologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Radiologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Reumatologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Thoraxchirurgie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Traumatologie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Vaatchirurgie<br />
Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Verpleeghuisarts<strong>en</strong><br />
Ver<strong>en</strong>iging voor Epidemiologie<br />
FINANCIERING:<br />
Deze richtlijn is tot stand gekom<strong>en</strong> met financiële steun <strong>van</strong> de Orde <strong>van</strong> Medisch Specialist<strong>en</strong> in het<br />
kader <strong>van</strong> het programma ‘Evid<strong>en</strong>ce-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO)’
COLOFON<br />
RICHTLIJN DIAGNOSTIEK, PREVENTIE EN BEHANDELING VAN VENEUZE TROMBO-EMBOLIE EN SECUNDAIRE<br />
PREVENTIE ARTERIËLE TROMBOSE<br />
© 2006 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO<br />
Postbus 20064<br />
3502 LB UTRECHT<br />
Tel: 030-2843900 Fax: 030-2943644<br />
WWW.CBO.NL<br />
De richtlijn ‘<strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>en</strong> <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> V<strong>en</strong>euze Trombo-embolie <strong>en</strong> Secundaire<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arteriële Trombose’ is mede tot stand gekom<strong>en</strong> door het programma Evid<strong>en</strong>ce-Based Richtlijn<br />
Ontwikkeling (EBRO) <strong>van</strong> de Orde <strong>van</strong> Medisch Specialist<strong>en</strong>.<br />
Alle recht<strong>en</strong> voorbehoud<strong>en</strong>.<br />
De tekst uit deze publicatie mag word<strong>en</strong> verveelvoudigd, opgeslag<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> geautomatiseerd<br />
gegev<strong>en</strong>sbestand, of op<strong>en</strong>baar gemaakt, echter uitsluit<strong>en</strong>d na voorafgaande toestemming <strong>van</strong> de<br />
uitgever. Toestemming voor gebruik <strong>van</strong> tekst(gedeelt<strong>en</strong>) kunt u schriftelijk of per e-mail <strong>en</strong> uitsluit<strong>en</strong>d bij<br />
de uitgever aanvrag<strong>en</strong>. Adres <strong>en</strong> e-mailadres: zie bov<strong>en</strong>.<br />
Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, gevestigd in Utrecht, heeft tot doel individuele<br />
beroepsbeoef<strong>en</strong>ar<strong>en</strong>, hun beroepsver<strong>en</strong>iging<strong>en</strong> <strong>en</strong> zorginstelling<strong>en</strong> te ondersteun<strong>en</strong> bij het verbeter<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>zorg. Het CBO biedt via programma’s <strong>en</strong> project<strong>en</strong> ondersteuning <strong>en</strong> begeleiding bij<br />
systematisch <strong>en</strong> gestructureerd met<strong>en</strong>, verbeter<strong>en</strong> <strong>en</strong> borg<strong>en</strong> <strong>van</strong> kwaliteit <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>zorg.
INHOUDSOPGAVE<br />
SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP ................................................................ 1<br />
Inleiding ........................................................................................................................................ 3<br />
HOOFDSTUK 1. DIAGNOSTIEK BIJ DIEP VENEUZE TROMBOSE .......................... 9<br />
1.1 Epidemiologie <strong>van</strong> Diep V<strong>en</strong>euze Trombose ..................................................................... 9<br />
1.2 Klinische beslisregels <strong>en</strong> D-dimeer bij verd<strong>en</strong>king Diep V<strong>en</strong>euze Trombose in de 1e <strong>en</strong><br />
2e lijn. ................................................................................................................................ 12<br />
1.2.1 Klinische beslisregels<br />
1.2.2 D-Dimer<strong>en</strong><br />
1.2.3 D-dimeerbepaling bij verd<strong>en</strong>king DVT<br />
1.2.4 Combinatie <strong>van</strong> klinische beslisregels <strong>en</strong> D-dimeer<br />
1.2.5 De rol <strong>van</strong> de huisarts bij de diagnostiek <strong>van</strong> DVT<br />
1.3 Fysische diagnostiek <strong>van</strong> Diep V<strong>en</strong>euze Trombose ........................................................ 18<br />
1.4 Echografie ......................................................................................................................... 25<br />
1.5 Flebografie ........................................................................................................................ 34<br />
1.6 Plethysmografie ................................................................................................................ 36<br />
1.7 Diepe V<strong>en</strong>euze Trombose bij longembolie....................................................................... 38<br />
1.8 Algoritme diagnostiek bij verd<strong>en</strong>king diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
HOOFDSTUK 2. DIAGNOSTIEK LONGEMBOLIE.................................................... 42<br />
2.1 Epidemiologie <strong>van</strong> longembolie........................................................................................ 42<br />
2.2 Klinische beslisregel <strong>en</strong> D-Dimeer bij verd<strong>en</strong>king longembolie ....................................... 44<br />
2.2.1 Klinische beslisregels bij longembolie<br />
2.2.2 D-dimer<strong>en</strong><br />
2.2.3 Combinatie <strong>van</strong> klinische beslisregel <strong>en</strong> D-dimeer<br />
2.3 Computer Tomografie bij verd<strong>en</strong>king longembolie........................................................... 54<br />
2.4 V<strong>en</strong>tilatie-perfusiescintigrafie bij verd<strong>en</strong>king longembolie ............................................... 63<br />
2.5 Pulmonalisangiografie....................................................................................................... 69<br />
2.6 Magnetic Resonance Imaging .......................................................................................... 71<br />
2.7 ECG <strong>en</strong> echocardiografie bij verd<strong>en</strong>king longembolie ..................................................... 72<br />
2.8 <strong>Diagnostiek</strong> bij verd<strong>en</strong>king op recidief longembolie ......................................................... 75<br />
2.9 Stralingsbelasting tijd<strong>en</strong>s diagnostiek............................................................................... 76<br />
2.10 Algoritme diagnostiek bij verd<strong>en</strong>king longembolie<br />
HOOFDSTUK 3. APARTE CATEGORIEEN IN KADER VAN DIAGNOSTIEK.......... 80
3.1 <strong>Diagnostiek</strong> <strong>van</strong> DVT <strong>en</strong> longembolie bij kinder<strong>en</strong>...........................................................80<br />
3.2 <strong>Diagnostiek</strong> DVT <strong>en</strong> longembolie tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> de post-partum periode .....85<br />
3.3 <strong>Diagnostiek</strong> tromboflebitis .................................................................................................93<br />
HOOFDSTUK 4. MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VTE.................................... 95<br />
Inleiding<br />
4.1 Initiële behandeling diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> ............................................95<br />
4.2 Initiële behandeling <strong>van</strong> DVT <strong>van</strong> de arm.......................................................................102<br />
4.3 Initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie..............................................................................105<br />
4.4 Lange termijn behandeling VTE......................................................................................109<br />
4.5 Chronische Trombo-Embolische Pulmonale Hypert<strong>en</strong>sie (CTEPH) .................................120<br />
4.6 Nieuwe medicijn<strong>en</strong>..............................................................................................................122<br />
HOOFDSTUK 5. NIET MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VTE......................... 124<br />
5.1 Thuisbehandeling <strong>en</strong> leefregels ......................................................................................124<br />
5.2 Chirurgische interv<strong>en</strong>tie...................................................................................................128<br />
5.3 Catheter fragm<strong>en</strong>tatie <strong>en</strong> extractie als initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie................130<br />
5.4 V<strong>en</strong>a Cava Filter..............................................................................................................131<br />
5.5 Compressietherapie ........................................................................................................132<br />
HOOFDSTUK 6. BIJZONDERE SITUATIES VTE IN KADER VAN BEHANDELING<br />
136<br />
6.1 <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie in zwangerschap...............................................136<br />
6.2 <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij kinder<strong>en</strong>........................................................139<br />
6.3 <strong>Behandeling</strong> oppervlakkige tromboflebitis ......................................................................148<br />
6.4 Overbruggingsbehandeling <strong>van</strong> ingrep<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> (v<strong>en</strong>eus <strong>en</strong> arterieel), die word<strong>en</strong><br />
behandeld met orale anticoagulantia: Overbruggingsbehandeling................................153<br />
HOOFDSTUK 7. ARTERIËLE PREVENTIE ............................................................. 163<br />
7.1 Inleiding prev<strong>en</strong>tie arterieel .............................................................................................163<br />
7.1 Antitrombotische Therapie bij Percutane Coronaire Interv<strong>en</strong>tie.....................................163<br />
7.2 Antistolling Rondom <strong>en</strong> Na Coronaire Bypass Grafting operaties (CABG) ...................175<br />
7.3 Acuut Coronair Syndroom (ACS)....................................................................................180<br />
7.4 Primaire <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële <strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij vrouw<strong>en</strong>ziekt<strong>en</strong>..198<br />
7.5 Arteriële prev<strong>en</strong>tie bij hartklepp<strong>en</strong> ..................................................................................204<br />
7.6 Antitrombotische therapie bij atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> atriumflutter .......................................212<br />
7.7 Antitrombotische therapie bij perifere arteriële occlusieve vaatziekt<strong>en</strong> .........................225<br />
7.8 Acuut hers<strong>en</strong>infarct <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie TIA-hers<strong>en</strong>infarct ....................................236<br />
7.8.1 Acuut hers<strong>en</strong>infarct 236
7.8.2 Secundaire prev<strong>en</strong>tie<br />
7.9 Antitrombotische behandeling bij kinder<strong>en</strong> met cong<strong>en</strong>itale hartafwijking<strong>en</strong> ................ 249<br />
HOOFDSTUK 8. VENEUZE PREVENTIE VTE ........................................................ 255<br />
8.1 Inleiding prev<strong>en</strong>tie v<strong>en</strong>eus .............................................................................................. 258<br />
8.2 Orthopedische Chirurgie................................................................................................. 255<br />
8.3 Heupfractur<strong>en</strong> ................................................................................................................. 268<br />
8.4 Algem<strong>en</strong>e heelkunde <strong>en</strong> traumatologie.......................................................................... 263<br />
8.5 Neurochirurgie................................................................................................................. 276<br />
8.6 Profylaxe <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose bij pediatrische patiënt<strong>en</strong>................................ 283<br />
8.7 prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE) in de verloskunde <strong>en</strong> de gynaecologie 289<br />
8.8 De invloed <strong>van</strong> de keuze <strong>van</strong> hormonale anticonceptie op de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie. Is primaire prev<strong>en</strong>tie zinvol? ............................................................... 307<br />
8.9 V<strong>en</strong>euze tromboseprofylaxe <strong>en</strong> neuraxisblokkade ........................................................ 313<br />
8.10 V<strong>en</strong>euze prev<strong>en</strong>tie bij niet chirurgische patiënt<strong>en</strong>: g<strong>en</strong>eral medical pati<strong>en</strong>ts, exclusief<br />
stroke <strong>en</strong> myocardinfarct. ............................................................................................... 319<br />
8.11 <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie in de neurologie..................................................... 325<br />
HOOFDSTUK 9. BIJZONDERE SITUATIES VENEUZE PREVENTIE VTE............. 331<br />
9.1 Primaire <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie v<strong>en</strong>euze trombose bij reiz<strong>en</strong>.................................... 331<br />
9.2 <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij ouder<strong>en</strong> met complexe problematiek........ 335<br />
BIJLAGE 1. DEFINITIES EN AFKORTINGEN......................................................... 342
SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP<br />
Subwerkgroep <strong>Behandeling</strong><br />
- Mw.drs. J.J.M. Delemarre, huisarts, Eindhov<strong>en</strong><br />
- Dr. M.V. Huisman, internist, vasculair-g<strong>en</strong>eeskundige, Leid<strong>en</strong><br />
- Mw.dr. C.J.M. de Groot, gynaecoloog, D<strong>en</strong> Haag<br />
- Mw.dr. D.N. Kolbach, dermatoloog, Eijsd<strong>en</strong><br />
- Dr. K.W. <strong>van</strong> Kraling<strong>en</strong>, longarts, Leid<strong>en</strong><br />
- Dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Rotterdam<br />
- Drs. E. L<strong>en</strong>ters, gynaecoloog, Amersfoort<br />
- Dr. F.J.M. <strong>van</strong> der Meer, hematoloog, Leid<strong>en</strong><br />
- Mw.dr. C.H. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong>, kinderarts hematoloog/oncoloog, Amsterdam<br />
- Prof.dr. P.M.T. Pattynama, interv<strong>en</strong>tie-radioloog, Rotterdam<br />
- Dr. H.E.J.H. Stoffers, huisarts, Maastricht<br />
- Dr. A.C. Vahl, chirurg, Amsterdam<br />
- Mw. J.C.W.M. <strong>van</strong> der Wel-<strong>van</strong> Poppel, wijkverpleegkundige, Veldhov<strong>en</strong><br />
Subwerkgroep <strong>Diagnostiek</strong><br />
- Dr. A. Berghout, internist, Rotterdam<br />
- Prof.dr. P.M.M. Bossuyt, klinische epidemioloog, Amsterdam<br />
- Mw.dr. A.B. Donkers-<strong>van</strong> Rossum, radioloog, Eindhov<strong>en</strong><br />
- Dr. J.J.A.M. <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Dung<strong>en</strong>, chirurg, Groning<strong>en</strong><br />
- Dr. A.P.J. <strong>van</strong> Dijk, cardioloog, Nijmeg<strong>en</strong><br />
- Mw.prof.dr. B.L.F. <strong>van</strong> Eck-Smit, nucleair g<strong>en</strong>eeskundige, Amsterdam<br />
- Dr. J. Geleijns, radioloog, Leid<strong>en</strong><br />
- Drs. F.J.L.M. Haas, klinisch chemicus, Nieuwegein<br />
- Dr. P.W. Kamphuis<strong>en</strong>, internist, Amsterdam<br />
- Dr. A.J. <strong>van</strong> Loon, gynaecoloog, Groning<strong>en</strong><br />
- Mw.dr. C.H. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong>, kinderarts hematoloog/oncoloog, Amsterdam<br />
- Dr. R. Oudega, huisarts te Nunspeet<br />
- Prof.dr. M. Oudkerk, radioloog, Groning<strong>en</strong><br />
- Mw.dr. M. Peters, kinderarts/hematoloog, Amsterdam<br />
- Prof.dr. M.H. Prins klinische epidemioloog, Maastricht<br />
- Drs. R.J. Snijder, longarts, Nieuwegein<br />
- Drs. M.J.L. <strong>van</strong> Strij<strong>en</strong>, radioloog, Nieuwegein<br />
- Dr. H.C.P.M. <strong>van</strong> Weert, huisarts, Amsterdam<br />
- Dr. J.F. Verzijlberg<strong>en</strong>, nucleair g<strong>en</strong>eeskundige, Nieuwegein<br />
Subwerkgroep <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> Arterieel<br />
- Dr. J.M. t<strong>en</strong> Berg, cardioloog, Nieuwegein<br />
- Prof.dr. P.W. Boonstra, thoraxchirurg, Groning<strong>en</strong><br />
- Prof.dr. H.J.G.M. Crijns, cardioloog, Maastricht<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 1
- Dr. T. Delhaas, kindercardioloog, Maastricht<br />
- Prof.dr. F.M. Helmerhorst, gynaecoloog, Leid<strong>en</strong><br />
- Dr. K.Y.J.A.M. Ho, radioloog, Groning<strong>en</strong><br />
- Prof.dr. M.M. Levi, internist, Amsterdam<br />
- Dr. G.J.R. Luijckx, neuroloog, Groning<strong>en</strong><br />
- Prof.dr. R.J.G. Peters, cardioloog, Amsterdam<br />
- Drs. R.C. Schaap, internist, Haarlem<br />
- Prof.dr. C.D.A. Stehouwer, internist, Maastricht<br />
- Dr. H.J.M. Verhag<strong>en</strong>, chirurg, Utrecht<br />
Subwerkgroep <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> V<strong>en</strong>eus<br />
- Mw.drs. J.M.A. <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Brink, verpleeghuisarts<br />
- Mw.dr. C.J. Fijn <strong>van</strong> Draat, kinderarts/hematoloog, Amsterdam<br />
- Dr. J.P.M. Frölke, chirurg, Nijmeg<strong>en</strong><br />
- Dr. K. Hamulyák, internist, Maastricht<br />
- Drs. B.P.W. Jans<strong>en</strong>, neuroloog, Tilburg<br />
- Prof.dr. J. <strong>van</strong> der Meer, internist, Groning<strong>en</strong><br />
- Mw.dr. S. Middeldorp, internist, Amsterdam<br />
- Dr. M.T. Nurmohamed, reumatoloog, Amsterdam<br />
- Mw.dr. M.G. <strong>van</strong> Pampus, gynaecoloog, Groning<strong>en</strong><br />
- Mw.drs. G. Piersma-Wichers, internist, Groning<strong>en</strong><br />
- Drs. J.W.M. Pinckaers, anesthesioloog, Maastricht<br />
- Drs. R.I. Schure, huisarts, Hoogkarspel<br />
- Drs. P.P.E. Sival, huisarts, Utrecht<br />
- Dr. C.C.P.M. Verhey<strong>en</strong>, orthopeed, Zwolle<br />
Advies <strong>en</strong> begeleiding:<br />
- Drs. W. Eiz<strong>en</strong>ga, huisarts, NHG, Utrecht<br />
- Mw. M.M.J. Evers, secretariaat, CBO, Utrecht<br />
- Mw.drs. M. Houtsma, adviseur, CBO, Utrecht<br />
- Drs. H. <strong>van</strong> Ve<strong>en</strong><strong>en</strong>daal, adviseur, CBO, Utrecht<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
2 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
INLEIDING<br />
Aanleiding<br />
Sinds de vorige CBO-richtlijn “Diepe v<strong>en</strong>euze trombose, DVT <strong>en</strong> Longembolie” <strong>van</strong> 1999, zijn<br />
er nieuwe pathog<strong>en</strong>etische inzicht<strong>en</strong> ontstaan <strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> nieuwe diagnostische <strong>en</strong><br />
behandelingsmogelijkhed<strong>en</strong> zich aangedi<strong>en</strong>d. Veel vooruitgang is geboekt in de meest<br />
efficiënte diagnostiek <strong>van</strong> deze aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>, als ook de prev<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> behandeling.<br />
Deze verandering<strong>en</strong> die zich in betrekkelijk korte tijd afspeeld<strong>en</strong> <strong>en</strong> consequ<strong>en</strong>ties lek<strong>en</strong> te<br />
hebb<strong>en</strong> voor het ‘medisch managem<strong>en</strong>t’ <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie (deze<br />
word<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gevoegd onder de noemer v<strong>en</strong>euze trombo-embolie) di<strong>en</strong>d<strong>en</strong> dus opnieuw<br />
beschouwd te word<strong>en</strong>.Wat ontbrak was bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> e<strong>en</strong> richtlijn over de behandeling <strong>van</strong><br />
v<strong>en</strong>euze trombo-embolie. Dit heeft geleid tot de voorligg<strong>en</strong>de richtlijn diepe v<strong>en</strong>euze trombose<br />
<strong>en</strong> longembolie, waarbij diagnostiek, prev<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie<br />
aan de orde word<strong>en</strong> gesteld.<br />
In principe zijn diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie manifestaties <strong>van</strong> één <strong>en</strong> dezelfde<br />
ziekte die bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> vaak gecombineerd voorkom<strong>en</strong>. Het mer<strong>en</strong>deel <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
geobjectiveerde longembolie heeft (asymptomatische) diepe v<strong>en</strong>euze trombose aan de<br />
be<strong>en</strong>v<strong>en</strong><strong>en</strong>, terwijl bij ongeveer de helft <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> symptomatische <strong>en</strong><br />
be<strong>en</strong>v<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose e<strong>en</strong> asymptomatische longembolie valt te diagnosticer<strong>en</strong>.<br />
Doelstelling<br />
Deze richtlijn is e<strong>en</strong> docum<strong>en</strong>t met aanbeveling<strong>en</strong> <strong>en</strong> handelingsinstructies ter ondersteuning<br />
<strong>van</strong> de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> wet<strong>en</strong>schappelijk<br />
onderzoek <strong>en</strong> aansluit<strong>en</strong>de m<strong>en</strong>ingsvorming gericht op het expliciter<strong>en</strong> <strong>van</strong> goed medisch<br />
handel<strong>en</strong>. De richtlijn beoogt e<strong>en</strong> leidraad te gev<strong>en</strong> voor de dagelijkse praktijk <strong>van</strong> de prev<strong>en</strong>tie,<br />
diagnostiek <strong>en</strong> behandeling <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie. Het strev<strong>en</strong> is om<br />
hiermee pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met DVT <strong>en</strong> LE optimaal te behandel<strong>en</strong>.<br />
De richtlijn biedt tev<strong>en</strong>s aanknopingspunt<strong>en</strong> voor bijvoorbeeld transmurale afsprak<strong>en</strong>, klinische<br />
pad<strong>en</strong> of lokale protocoll<strong>en</strong>, hetge<strong>en</strong> voor de implem<strong>en</strong>tatie bevorderlijk is.<br />
Richtlijngebruikers<br />
De richtlijn is opgesteld voor alle zorgverl<strong>en</strong>ers die te mak<strong>en</strong> krijg<strong>en</strong> met patiënt<strong>en</strong> met diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong>/of longembolie. De lijst <strong>van</strong> deelnem<strong>en</strong>de ver<strong>en</strong>iging<strong>en</strong> weerspiegelt het<br />
multidisciplinaire karakter <strong>van</strong> de diagnostiek <strong>en</strong> behandeling <strong>van</strong> deze populatie patiënt<strong>en</strong> (zie<br />
sam<strong>en</strong>stelling werkgroep<strong>en</strong>). De richtlijn is nadrukkelijk met dit doel opgesteld.<br />
Probleemomschrijving <strong>en</strong> uitgangsvrag<strong>en</strong><br />
De werkgroep<strong>en</strong> die gewerkt hebb<strong>en</strong> aan deze richtlijn zijn uitgegaan <strong>van</strong> verschill<strong>en</strong>de<br />
uitgangsvrag<strong>en</strong> <strong>en</strong> knelpunt<strong>en</strong> die bestaan in de praktijk <strong>van</strong> prev<strong>en</strong>tie, diagnostiek <strong>en</strong><br />
behandeling <strong>van</strong> DVT <strong>en</strong> LE. Enkele subwerkgroep<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> ervoor gekoz<strong>en</strong> de problem<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 3
<strong>en</strong> knelpunt<strong>en</strong> <strong>van</strong>uit de diverse indicatiegebied<strong>en</strong> te beschrijv<strong>en</strong>, zodat de tekst <strong>en</strong> de<br />
aanbeveling<strong>en</strong> goed aansluit bij de dagelijkse praktijk.<br />
Sam<strong>en</strong>stelling werkgroep<br />
Voor de onderwerp<strong>en</strong> arteriële prev<strong>en</strong>tie, v<strong>en</strong>euze prev<strong>en</strong>tie, diagnostiek <strong>en</strong> behandeling zijn<br />
werkgroep<strong>en</strong> geformeerd. De voorzitters <strong>van</strong> deze werkgroep<strong>en</strong> vorm<strong>en</strong> met de algeme<strong>en</strong><br />
voorzitter <strong>van</strong> de richtlijn de kerngroep. Dit om te zorg<strong>en</strong> voor afstemming <strong>en</strong> onderlinge<br />
consist<strong>en</strong>tie tuss<strong>en</strong> de vier werkgroep<strong>en</strong>.<br />
Bij het sam<strong>en</strong>stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> de werkgroep is zoveel mogelijk rek<strong>en</strong>ing gehoud<strong>en</strong> met de<br />
geografische spreiding <strong>van</strong> de werkgroepled<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>redige verteg<strong>en</strong>woordiging <strong>van</strong> de<br />
verschill<strong>en</strong>de ver<strong>en</strong>iging<strong>en</strong>, ‘schol<strong>en</strong>’ <strong>en</strong> academische achtergrond. De werkgroepled<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong><br />
onafhankelijk gehandeld <strong>en</strong> war<strong>en</strong> gemandateerd door hun ver<strong>en</strong>iging.<br />
Bij aan<strong>van</strong>g <strong>van</strong> deze richtlijn hebb<strong>en</strong> de werkgroepled<strong>en</strong> verklaard welke relaties er bestaan<br />
met farmaceutische- <strong>en</strong>/of hulpmiddel<strong>en</strong>industrie. E<strong>en</strong> overzicht hier<strong>van</strong> is beschikbaar op het<br />
CBO.<br />
Werkwijze werkgroep<br />
De werkgroep<strong>en</strong> <strong>en</strong> kerngroep werkt<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 2 jaar aan de totstandkoming <strong>van</strong> de<br />
conceptrichtlijn. De werkgroepled<strong>en</strong> zocht<strong>en</strong> systematisch literatuur <strong>en</strong> beoordeeld<strong>en</strong> de<br />
kwaliteit <strong>en</strong> inhoud er<strong>van</strong>. Vervolg<strong>en</strong>s schrev<strong>en</strong> de werkgroepled<strong>en</strong> tekst<strong>en</strong>, waarin de<br />
beoordeelde literatuur werd verwerkt. Binn<strong>en</strong> de verschill<strong>en</strong>de betreff<strong>en</strong>de werkgroep<strong>en</strong> lichtt<strong>en</strong><br />
zij hun tekst<strong>en</strong> toe, dacht<strong>en</strong> mee <strong>en</strong> discussieerd<strong>en</strong> over andere tekst<strong>en</strong>. De tekst<strong>en</strong> vorm<strong>en</strong><br />
sam<strong>en</strong> de conceptrichtlijn die op de landelijke richtlijnbije<strong>en</strong>komst op 14 september 2006 aan<br />
alle rele<strong>van</strong>te (beroeps)groep<strong>en</strong> werd aangebod<strong>en</strong>. Ook via internet is comm<strong>en</strong>taar op de<br />
conceptrichlijn ont<strong>van</strong>g<strong>en</strong>. De comm<strong>en</strong>tar<strong>en</strong> die tijd<strong>en</strong>s de landelijke richtlijnbije<strong>en</strong>komst naar<br />
vor<strong>en</strong> kom<strong>en</strong>, zijn verwerkt in de definitieve versie <strong>van</strong> de richtlijn.<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
De richtlijn is gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wet<strong>en</strong>schappelijk onderzoek. De basis <strong>van</strong><br />
deze richtlijn ligt in de richtlijn DVT <strong>en</strong> LE uit 1999 waar<strong>van</strong> deze richtlijn e<strong>en</strong> update is. In 2004<br />
is de ACCP-richtlijn uitgebracht. De search <strong>en</strong> de daaruit gedestilleerde literatuur in deze ACCP<br />
richtlijn is verricht tot september 2002. Deze literatuurlijst is voor de richtlijn DVT <strong>en</strong> LE<br />
aangevuld met systematische zoekacties. Er werd gezocht tuss<strong>en</strong> september 2002 <strong>en</strong> januari<br />
2006 in Medline, Cochrane <strong>en</strong> Embase databases. Voor de onderdel<strong>en</strong> behandeling, prev<strong>en</strong>tie<br />
v<strong>en</strong>eus <strong>en</strong> prev<strong>en</strong>tie arterieel werd de ACCP-search geactualiseerd. Voor diagnostiek is e<strong>en</strong><br />
originele search verricht, omdat dit niet in de ACCP richtlijn besprok<strong>en</strong> wordt. Voor andere<br />
onderdel<strong>en</strong> die volg<strong>en</strong>s de werkgroep niet (voldo<strong>en</strong>de) in de ACCP aan bod kwam<strong>en</strong>, zijn ook<br />
originele searches verricht. Overzicht<strong>en</strong> hier<strong>van</strong> zijn beschikbaar op het CBO.<br />
Daarnaast werd<strong>en</strong> artikel<strong>en</strong> geëxtraheerd uit refer<strong>en</strong>tielijst<strong>en</strong> <strong>van</strong> opgevraagde literatuur. Ook<br />
werd<strong>en</strong> andere richtlijn<strong>en</strong> aangaande VTE <strong>en</strong> LE geraadpleegd. De geselecteerde artikel<strong>en</strong> zijn<br />
vervolg<strong>en</strong>s door de werkgroepled<strong>en</strong> beoordeeld op kwaliteit <strong>van</strong> het onderzoek <strong>en</strong> gegradeerd<br />
naar mate <strong>van</strong> bewijs.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
4 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Vanwege de rec<strong>en</strong>t versch<strong>en</strong><strong>en</strong> ACCP richtlijn hebb<strong>en</strong> de werkgroep<strong>en</strong> prev<strong>en</strong>tie v<strong>en</strong>eus,<br />
prev<strong>en</strong>tie arterieel <strong>en</strong> behandeling zich qua inhoud, opbouw <strong>en</strong> gradering gebaseerd op deze<br />
richtlijn. Deze ACCP richtlijn bestaat uit wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<strong>en</strong> resulter<strong>en</strong>d in<br />
aanbeveling<strong>en</strong> met gradering (zie tabel 1 voor graderingsmethodiek ACCP). De drie vermelde<br />
werkgroep<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> de opbouw <strong>en</strong> gradering <strong>van</strong> deze richtlijn gecombineerd met de opbouw<br />
volg<strong>en</strong>s de EBRO-methode. Dit betek<strong>en</strong>t dat deze drie hoofdstukk<strong>en</strong> in de richtlijn als volgt zijn<br />
opgebouwd:<br />
1. Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
2. Overige overweging<strong>en</strong><br />
3. Aanbeveling<strong>en</strong> met ACCP-gradering<br />
De werkgroep diagnostiek heeft zich niet gebaseerd op de ACCP richtlijn, omdat deze materie<br />
niet in die richtlijn is opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Zodo<strong>en</strong>de is dit hoofdstuk volg<strong>en</strong>s de EBRO-methode<br />
opgebouwd (zie tabel 2 voor graderingsmethodiek EBRO). Deze indeling ziet er als volgt uit:<br />
1. Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
2. Conclusie met EBRO-gradering<br />
3. Overige overweging<strong>en</strong><br />
4. Aanbeveling<strong>en</strong><br />
In tabel 3 is e<strong>en</strong> vergelijkingstabel <strong>van</strong> de ACCP-gradering <strong>en</strong> de EBRO-gradering opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 5
Tabel 1: Graderingsmethodiek <strong>van</strong> de ACCP-richlijn<br />
Grade<br />
recomm<strong>en</strong>dation<br />
of Clarity of risk/b<strong>en</strong>efit Methodologic str<strong>en</strong>gth of supporting evid<strong>en</strong>ce<br />
Implications<br />
1 A Risk/b<strong>en</strong>efit clear RCTs without important limitations Strong recomm<strong>en</strong>dation, can apply to most<br />
pati<strong>en</strong>ts in most circumstances without<br />
reservation<br />
1 C+ Risk/b<strong>en</strong>efit clear No RCTs but strong RCT results can be unequivocally<br />
extrapolated, or overwhelming evid<strong>en</strong>ce from<br />
1 B Risk/b<strong>en</strong>efit clear<br />
observational studies<br />
RCTs with important limitations (inconsist<strong>en</strong>t results,<br />
methodological flaws*)<br />
Strong recomm<strong>en</strong>dation, can apply to most<br />
pati<strong>en</strong>ts in most circumstances<br />
Strong recomm<strong>en</strong>dations, likely to apply to most<br />
pati<strong>en</strong>ts<br />
1 C Risk/b<strong>en</strong>efit clear Observational studies Intermediate str<strong>en</strong>gth recomm<strong>en</strong>dation; may<br />
change wh<strong>en</strong> stronger evid<strong>en</strong>ce available<br />
2 A Risk/b<strong>en</strong>efit unclear RCTs without important limitations Intermediate str<strong>en</strong>gth recomm<strong>en</strong>dation, best<br />
action may differ dep<strong>en</strong>ding on circumstances or<br />
pati<strong>en</strong>ts’ or societal values<br />
2 C+ Risk/b<strong>en</strong>efit unclear No RCTs but strong RCT results can be unequivocally<br />
extrapolated, or overwhelming evid<strong>en</strong>ce from<br />
2 B Risk/b<strong>en</strong>efit unclear<br />
observational studies<br />
RCTs with important limitations (inconsist<strong>en</strong>t results,<br />
methodological flaws)<br />
Weak recomm<strong>en</strong>dation, best action may differ<br />
dep<strong>en</strong>ding on circumstances or pati<strong>en</strong>ts’ or<br />
societal values<br />
Weak recomm<strong>en</strong>dation, alternative approaches<br />
likely to be better for some pati<strong>en</strong>ts under some<br />
circumstances<br />
2 C Risk/b<strong>en</strong>efit unclear Observational studies Very weak recomm<strong>en</strong>dations; other alternatives<br />
may be equally reasonable<br />
* These situations include RCTs with both lack of blinding and subjective outcomes, where the risk of bias in measurem<strong>en</strong>t of outcomes is high, or<br />
RCTs with large loss to follow up.<br />
NOTE: Since studies in categories B and C are flawed, it is likely that most recomm<strong>en</strong>dations in these classes will be level 2.<br />
The following considerations will bear on whether the recomm<strong>en</strong>dation is Grade 1 or 2: the magnitude and precision of the treatm<strong>en</strong>t effect, pati<strong>en</strong>ts’ risk of the target<br />
ev<strong>en</strong>t being prev<strong>en</strong>ted, the nature of the b<strong>en</strong>efit, and the magnitude of the risk associated with treatm<strong>en</strong>t, variability in pati<strong>en</strong>t prefer<strong>en</strong>ces, variability in regional<br />
resource availability and health care delivery practices, and cost considerations (see Table 2). Inevitably, weighing these considerations involves subjective judgm<strong>en</strong>t.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
6 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Tabel 2: EBRO-gradering. Indeling <strong>van</strong> de literatuur naar de mate <strong>van</strong> bewijskracht <strong>en</strong> niveaus<br />
<strong>van</strong> bewijs<br />
Voor artikel<strong>en</strong> betreff<strong>en</strong>de: diagnostiek<br />
A1 onderzoek naar de effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> diagnostiek op klinische uitkomst<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> prospectief<br />
gevolgde goed gedefinieerde patiënt<strong>en</strong>groep met e<strong>en</strong> tevor<strong>en</strong> gedefinieerd beleid op<br />
grond <strong>van</strong> de te onderzoek<strong>en</strong> testuitslag<strong>en</strong>, of besliskundig onderzoek naar de effect<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> diagnostiek op klinische uitkomst<strong>en</strong>, waarbij resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> onderzoek <strong>van</strong> A2niveau<br />
als basis word<strong>en</strong> gebruikt <strong>en</strong> voldo<strong>en</strong>de rek<strong>en</strong>ing wordt gehoud<strong>en</strong> met onderlinge<br />
afhankelijkheid <strong>van</strong> diagnostische tests;<br />
A2 onderzoek t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> e<strong>en</strong> refer<strong>en</strong>tietest, waarbij <strong>van</strong> tevor<strong>en</strong> criteria zijn<br />
gedefinieerd voor de te onderzoek<strong>en</strong> test <strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> refer<strong>en</strong>tietest, met e<strong>en</strong> goede<br />
beschrijving <strong>van</strong> de test <strong>en</strong> de onderzochte klinische populatie; het moet e<strong>en</strong> voldo<strong>en</strong>de<br />
grote serie <strong>van</strong> ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> betreff<strong>en</strong>, er moet gebruikgemaakt zijn <strong>van</strong><br />
tevor<strong>en</strong> gedefinieerde afkapwaard<strong>en</strong> <strong>en</strong> de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de test <strong>en</strong> de 'goud<strong>en</strong><br />
standaard' moet<strong>en</strong> onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele,<br />
diagnostische tests e<strong>en</strong> rol spel<strong>en</strong>, is er in principe e<strong>en</strong> onderlinge afhankelijkheid <strong>en</strong><br />
di<strong>en</strong>t de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie;<br />
B vergelijking met e<strong>en</strong> refer<strong>en</strong>tietest, beschrijving <strong>van</strong> de onderzochte test <strong>en</strong> populatie, maar<br />
niet de k<strong>en</strong>merk<strong>en</strong> die verder onder niveau A staan g<strong>en</strong>oemd;<br />
C niet-vergelijk<strong>en</strong>d onderzoek;<br />
D m<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> deskundig<strong>en</strong>, bijvoorbeeld de werkgroepled<strong>en</strong>.<br />
Niveau <strong>van</strong> bewijs <strong>van</strong> de conclusies<br />
1 1 systematische review (A1) of t<strong>en</strong>minste 2 onafhankelijk <strong>van</strong> elkaar uitgevoerde<br />
onderzoek<strong>en</strong> <strong>van</strong> niveau A1 of A2<br />
2 t<strong>en</strong>minste 2 onafhankelijk <strong>van</strong> elkaar uitgevoerde onderzoek<strong>en</strong> <strong>van</strong> niveau B<br />
3 1 onderzoek <strong>van</strong> niveau A2 of B of onderzoek <strong>van</strong> niveau C<br />
4 m<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> deskundig<strong>en</strong>, bijvoorbeeld de werkgroepled<strong>en</strong><br />
Tabel 3: Vergelijking CBO-gradering <strong>en</strong> ACCP-gradering<br />
Grade of<br />
Grade of<br />
Recomm<strong>en</strong>d-<br />
Recomm<strong>en</strong>ddation<br />
ACCP<br />
dation CBO<br />
1 A RCTs without important limitations, high magnitude A<br />
1 C+ No RCTs but strong RCT results can be unequivocally<br />
extrapolated, or overwhelming evid<strong>en</strong>ce from observational<br />
studies, high magnitude<br />
B<br />
1 B RCTs with important limitations (inconsist<strong>en</strong>t results,<br />
methodological flaws*), high magnitude<br />
1 C Observational studies, high magnitude C<br />
2 A RCTs without important limitations, low magnitude A<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 7<br />
B
2 C+ No RCTs but strong RCT results can be unequivocally<br />
extrapolated, or overwhelming evid<strong>en</strong>ce from observational<br />
studies, low magnitude<br />
2 B RCTs with important limitations (inconsist<strong>en</strong>t results, B<br />
2 C<br />
methodological flaws), low magnitude<br />
Observational studies, low magnitude C<br />
- Expert opinion D<br />
Belangrijkste verschill<strong>en</strong> CBO versus ACCP:<br />
1. ACCP-indeling gradeert aanbeveling<strong>en</strong>, CBO gradeert conclusies. ACCP-aanbeveling<strong>en</strong><br />
houd<strong>en</strong> wel rek<strong>en</strong>ing met overige (meer subjectieve) overweging<strong>en</strong> (bijwerking<strong>en</strong>, kost<strong>en</strong>,<br />
gemak voor patiënt), maar dit is niet expliciet terug te vind<strong>en</strong>; ze lat<strong>en</strong> dit terugkom<strong>en</strong> in<br />
grootte <strong>van</strong> het effect (zie pnt 2)<br />
2. ACCP-indeling maakt onderscheid tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> duidelijk klinisch effect (1) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> klein of<br />
onduidelijk effect (2), CBO doet dit in de tekst.<br />
3. ACCP-indeling geldt niet voor diagnostiek, CBO-indeling wel.<br />
Implem<strong>en</strong>tatie <strong>en</strong> indicatorontwikkeling<br />
In de verschill<strong>en</strong>de fas<strong>en</strong> <strong>van</strong> de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rek<strong>en</strong>ing te houd<strong>en</strong> met de<br />
implem<strong>en</strong>tatie <strong>van</strong> de richtlijn. Daarbij werd expliciet gelet op factor<strong>en</strong> die de invoering <strong>van</strong> de<br />
richtlijn in de praktijk kunn<strong>en</strong> bevorder<strong>en</strong> of belemmer<strong>en</strong>. Mom<strong>en</strong>teel beraadt de werkgroep<br />
zich op aanvull<strong>en</strong>de maatregel<strong>en</strong> om de implem<strong>en</strong>tatie <strong>van</strong> de richtlijn te bevorder<strong>en</strong>.<br />
Juridische betek<strong>en</strong>is <strong>van</strong> richtlijn<strong>en</strong><br />
Richtlijn<strong>en</strong> zijn ge<strong>en</strong> wettelijke voorschrift<strong>en</strong>, maar op “evid<strong>en</strong>ce” gebaseerde inzicht<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
aanbeveling<strong>en</strong> waaraan zorgverl<strong>en</strong>ers kunn<strong>en</strong> voldo<strong>en</strong> om kwalitatief goede zorg te verl<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
Aangezi<strong>en</strong> deze aanbeveling<strong>en</strong> hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de “gemiddelde patiënt”,<br />
kunn<strong>en</strong> zorgverl<strong>en</strong>ers zonodig afwijk<strong>en</strong> <strong>van</strong> de richtlijn. Afwijk<strong>en</strong> <strong>van</strong> richtlijn<strong>en</strong> is, als de<br />
situatie <strong>van</strong> de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer <strong>van</strong> de richtlijn wordt<br />
afgewek<strong>en</strong>, wordt geadviseerd dit beargum<strong>en</strong>teerd <strong>en</strong> gedocum<strong>en</strong>teerd te do<strong>en</strong>.<br />
Herzi<strong>en</strong>ing<br />
Uiterlijk in 2011 bepaalt de opdrachtgever/verantwoordelijke instantie of deze richtlijn nog<br />
actueel is. Zonodig wordt e<strong>en</strong> nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzi<strong>en</strong>. De<br />
geldigheid <strong>van</strong> de richtlijn komt eerder te vervall<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> nieuwe ontwikkeling<strong>en</strong> aanleiding zijn<br />
e<strong>en</strong> herzi<strong>en</strong>ingstraject te start<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
8 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose<br />
B
HOOFDSTUK 1. DIAGNOSTIEK BIJ DIEP VENEUZE TROMBOSE<br />
1.1 Epidemiologie <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose<br />
Het beloop <strong>van</strong> e<strong>en</strong> aando<strong>en</strong>ing wordt idealiter prospectief bestudeerd in e<strong>en</strong> precies<br />
omschrev<strong>en</strong> inceptiecohort, waarbij het natuurlijke beloop <strong>van</strong> de betreff<strong>en</strong>de aando<strong>en</strong>ing<br />
wordt geobserveerd zonder behandeling toe te pass<strong>en</strong>. Omdat wordt aang<strong>en</strong>om<strong>en</strong> dat het niet<br />
behandel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombosebe<strong>en</strong> e<strong>en</strong> onverantwoord groot risico met zich meebr<strong>en</strong>gt (het<br />
ontstaan <strong>van</strong> longembolie <strong>en</strong> het post-trombotisch syndroom) zijn er ge<strong>en</strong> goede studies<br />
bek<strong>en</strong>d naar het spontane beloop <strong>van</strong> het trombosebe<strong>en</strong>. De gevond<strong>en</strong> studies zijn oud <strong>en</strong><br />
methodologisch niet sterk.<br />
Prospectieve studies zijn wel verricht bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico, zoals na grote<br />
operaties <strong>en</strong> orthopedische ingrep<strong>en</strong>. Deze patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> echter wel behandeld. Het is<br />
bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> niet duidelijk of bevinding<strong>en</strong> bij (post) operatieve patiënt<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong><br />
geëxtrapoleerd naar patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> spontane trombose <strong>van</strong> de b<strong>en</strong><strong>en</strong>. De kans op e<strong>en</strong><br />
recidief verschilt <strong>en</strong> is bij e<strong>en</strong> trombose door e<strong>en</strong> tijdelijke risicofactor veel kleiner.<br />
Het ontstaan <strong>van</strong> peri- <strong>en</strong> postoperatieve diep v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) in de b<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
gedur<strong>en</strong>de <strong>en</strong> kort na operaties is bestudeerd met 125 I gelabeld fibrinoge<strong>en</strong>. Bij 114 patiënt<strong>en</strong>,<br />
die geopereerd werd<strong>en</strong> aan het maag/darmkanaal, heup, thorax of arteriële systeem blek<strong>en</strong> 33<br />
e<strong>en</strong> voorbijgaand abnormaal patroon te verton<strong>en</strong>, terwijl bij 16 patiënt<strong>en</strong> de abnormale<br />
ophoping <strong>van</strong> 125 I langer dan 2 dag<strong>en</strong> duurde. 1<br />
E<strong>en</strong> om<strong>van</strong>grijk gedeelte <strong>van</strong> de episod<strong>en</strong> <strong>van</strong> post-operatieve DVT ontstaat tijd<strong>en</strong>s de<br />
operatie, in het algeme<strong>en</strong> in de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> dan meestal op de klepp<strong>en</strong>. Binn<strong>en</strong> drie dag<strong>en</strong> is<br />
de helft <strong>van</strong> deze trombi spontaan verdw<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> slechts één <strong>van</strong> de zes bereikt het proximale<br />
systeem. 2 3 Van alle postoperatieve proximale trombi, die ontstaan ondanks profylaxe bevindt<br />
zich driekwart in het geopereerde be<strong>en</strong>, mogelijk door vaatlaesies gedur<strong>en</strong>de de operatie. 4<br />
Beloop <strong>van</strong> post-operatieve DVT<br />
Het ontstaan <strong>en</strong> beloop <strong>van</strong> post-operatieve trombose is gevolgd in e<strong>en</strong> willekeurig<br />
inceptiecohort. 2 132 patiënt<strong>en</strong>, ouder dan 40 jaar, die e<strong>en</strong> operatie moest<strong>en</strong> ondergaan (maar<br />
niet aan de b<strong>en</strong><strong>en</strong>) prospectief gevolgd met 125 I gelabeld fibrinoge<strong>en</strong>. Bij aanwijzing<strong>en</strong> voor<br />
trombose (hetzij klinisch, hetzij door verhoogde conc<strong>en</strong>tratie 125 I) werd e<strong>en</strong> flebografie verricht.<br />
Veertig (30%) patiënt<strong>en</strong> ontwikkeld<strong>en</strong> afwijk<strong>en</strong>de 125 I beeld<strong>en</strong> (20 <strong>van</strong> h<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> ook klinisch<br />
tek<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> trombose). Bij 14 patiënt<strong>en</strong> (35%) werd het beeld binn<strong>en</strong> 72 uur normaal (wijz<strong>en</strong>d<br />
op spontane trombolyse). Bij flebografie was e<strong>en</strong> trombus < 5 cm in de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong> gevond<strong>en</strong>.<br />
Bij 19 patiënt<strong>en</strong> bleef het 125 I verhoogd <strong>en</strong> werd bij flebografie e<strong>en</strong> kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose gezi<strong>en</strong>.<br />
Ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze patiënt<strong>en</strong> kreeg e<strong>en</strong> complicatie. Bij 9 patiënt<strong>en</strong> breidde de trombus zich uit tot<br />
de v. poplitea <strong>en</strong>/of de v. femoralis. Vier <strong>van</strong> de laatste neg<strong>en</strong> kreeg e<strong>en</strong> longembolie.<br />
In e<strong>en</strong> ander onderzoek werd bij twaalf <strong>van</strong> de 16 patiënt<strong>en</strong>, bij wie langer dan 2 dag<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
verhoogde radioactiviteit werd gemet<strong>en</strong> bij scanning met 125 I fibrinoge<strong>en</strong> klinische tek<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
DVT gezi<strong>en</strong> <strong>en</strong> 2 overled<strong>en</strong> door e<strong>en</strong> longembolie. 1<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 9
Mortaliteit<br />
Twee <strong>van</strong> de 16 onbehandelde patiënt<strong>en</strong>, bij wie postoperatief aanwijzing<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong><br />
voor DVT met behulp <strong>van</strong> 125 I fibrinoge<strong>en</strong>, overled<strong>en</strong> aan longembolie. 1 In e<strong>en</strong> goed opgezette<br />
follow-up studie (follow-up 13 jaar) bleek de mortaliteit sterk sam<strong>en</strong> te hang<strong>en</strong> met lokalisatie<br />
<strong>van</strong> de trombus (4,5% bij de kuitv<strong>en</strong>e tot 33% bij de trombose <strong>van</strong> het gehele be<strong>en</strong> tot in de<br />
bekk<strong>en</strong>vat<strong>en</strong>). 5<br />
DVT <strong>en</strong> longembolie<br />
Het risico op longembolie is sterk afhankelijk <strong>van</strong> de locatie <strong>van</strong> de trombose. In e<strong>en</strong><br />
prospectieve studie bij 21 patiënt<strong>en</strong> (gem<strong>en</strong>gde populatie) met alle<strong>en</strong> kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose (niet<br />
behandeld) ontwikkelde gedur<strong>en</strong>de drie maand<strong>en</strong> follow-up ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele patiënt longembolie.<br />
Van de 15 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> DVT bov<strong>en</strong> de knie ontwikkeld<strong>en</strong> 8 tek<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie<br />
(mismatch op V/Q scan), waarbij één patiënt ook klinische symptom<strong>en</strong> had. Deze patiënt<strong>en</strong><br />
werd<strong>en</strong> behandeld met heparine. 6<br />
In e<strong>en</strong> follow-up onderzoek bij 46 patiënt<strong>en</strong> met flebografisch aangetoond DVT zonder tek<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> longembolie werd bij 24 <strong>van</strong> de 46 patiënt<strong>en</strong> longembolie aangetoond met routinematig<br />
vervaardigde X-thorax <strong>en</strong> V/Q scan, waar<strong>van</strong> 18 zonder klinische symptom<strong>en</strong>. Acht <strong>van</strong> de 24<br />
patiënt<strong>en</strong> ontwikkeld<strong>en</strong> longembolie na de start <strong>van</strong> de behandeling met heparine. 7<br />
Recidief DVT<br />
E<strong>en</strong> recidief DVT ontstaat bij ruim 7% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> per jaar. 8 De meeste recidiev<strong>en</strong><br />
ontstaan binn<strong>en</strong> 2 jaar na stopp<strong>en</strong> <strong>van</strong> de orale anticoagulantia. Bij 25% - 30% <strong>van</strong> de<br />
behandelde patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> DVT ontstaat binn<strong>en</strong> 8 jaar e<strong>en</strong> recidief.<br />
Indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> tijdelijke oorzaak (chirurgie of trauma) voor de eerste episode aanwezig is wordt de<br />
kans op e<strong>en</strong> recidief meer dan gehalveerd. Maligniteit, DVT in het proximale systeem (<strong>van</strong>af de<br />
v.poplitea) of e<strong>en</strong> eerder recidief verdubbelt het risico op e<strong>en</strong> nieuwe episode. 9 10 Mann<strong>en</strong><br />
hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> groter risico dan vrouw<strong>en</strong>. 11 Bij vrouw<strong>en</strong> verhoogt het gebruik <strong>van</strong> orale<br />
anticonceptie het risico op e<strong>en</strong> recidief. 12 Het effect <strong>van</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong> trombofilie op het<br />
ontstaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong> recidief DVT is mom<strong>en</strong>teel onduidelijk <strong>en</strong> heeft doorgaans ge<strong>en</strong><br />
behandelingsconsequ<strong>en</strong>ties. 12 13 Bij e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> trombofilie-factor<strong>en</strong> is het risico groter.<br />
DVT <strong>en</strong> post-trombotisch syndroom (PTS)<br />
V<strong>en</strong>euze terugvloed door klepinsufficiëntie <strong>en</strong> blokkade <strong>van</strong> het v<strong>en</strong>euze systeem na e<strong>en</strong><br />
doorgemaakte DVT zijn verantwoordelijk voor het ontstaan <strong>van</strong> het PTS.<br />
Na behandeling (t<strong>en</strong>minste 3 maand<strong>en</strong> orale antistolling <strong>en</strong> 2 jaar steunkous<strong>en</strong>) is de<br />
cumulatieve incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> het PTS na 5 jaar 28%, waar<strong>van</strong> ongeveer 10% ernstig. 9 Het<br />
drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> steunkous<strong>en</strong> halveert het risico op PTS; zonder steunkous<strong>en</strong> ontwikkelt 60% <strong>van</strong><br />
de patiënt<strong>en</strong> met DVT e<strong>en</strong> PTS. 14 Het risico op het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong> het PTS is daarbij<br />
afhankelijk <strong>van</strong> de uitgebreidheid <strong>van</strong> de oorspronkelijke DVT, waarbij bij de geïsoleerde<br />
kuitv<strong>en</strong>etrombose er slechts e<strong>en</strong> zeer gering risico lijkt te bestaan. 5<br />
Conclusie<br />
Het risico op e<strong>en</strong> recidief trombose na e<strong>en</strong> eerdere diep v<strong>en</strong>euze trombose is<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
10 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Niveau 2 ongeveer 7% per jaar <strong>en</strong> hoger naarmate de aan<strong>van</strong>kelijke trombose meer<br />
proximaal was gelokaliseerd <strong>en</strong> naarmate meer (blijv<strong>en</strong>de) risicoverhog<strong>en</strong>de<br />
factor<strong>en</strong> aanwezig zijn.<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
E<strong>en</strong> kuitv<strong>en</strong>etrombose leidt in 15-20% tot e<strong>en</strong> proximale trombose (alle<strong>en</strong><br />
bestudeerd in post-operatieve patiënt<strong>en</strong>).<br />
Het risico op het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> post-trombotisch syndroom is ongeveer<br />
60%. Bij e<strong>en</strong> kuitv<strong>en</strong>etrombose is het risico zeer klein<br />
Het risico op e<strong>en</strong> longembolie is afhankelijk <strong>van</strong> de lokalisatie <strong>van</strong> de trombus.<br />
Indi<strong>en</strong> de trombose beperkt blijft tot de kuitv<strong>en</strong>e is het risico laag.<br />
Literatuur<br />
1. Pro<strong>van</strong> JL, Thomson C. Natural history of thrombophlebitis and its relationship to pulmonary<br />
embolism. Can J Surg 1973; 16(4):284-289.<br />
2. Kakkar VV, Howe CT, Flanc C, Clarke MB. Natural history of postoperative deep-vein thrombosis.<br />
Lancet 1969; 2(7614):230-232.<br />
3. Flanc C, Kakkar VV, Clarke MB. The detection of v<strong>en</strong>ous thrombosis of the legs using 125-I-labelled<br />
fibrinog<strong>en</strong>. Br J Surg 1968; 55(10):742-747.<br />
4. Comp PC, Spiro TE, Friedman RJ, Whitsett TL, Johnson GJ, Gardiner GA et al. Prolonged<br />
Enoxaparin Therapy to Prev<strong>en</strong>t V<strong>en</strong>ous Thromboembolism After Primary Hip or Knee Replacem<strong>en</strong>t.<br />
J Bone Joint Surg Am 2001; 83(3):336.<br />
5. Eichlisberger R, Frauchiger B, Widmer MT, Widmer LK, Jager K. [Late sequelae of deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis: a 13-year follow-up of 223 pati<strong>en</strong>ts]. Vasa 1994; 23(3):234-243.<br />
6. Moser KM, LeMoine JR. Is embolic risk conditioned by location of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis? Ann<br />
Intern Med 1981; 94(4 pt 1):439-444.<br />
7. Kistner RL, Ball JJ, Nordyke RA, Freeman GC. Incid<strong>en</strong>ce of pulmonary embolism in the course of<br />
thrombophlebitis of the lower extremities. Am J Surg 1972; 124(2):169-176.<br />
8. Cushman M, Tsai AW, White RH, Heckbert SR, Rosamond WD, Enright P et al. Deep vein<br />
thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of<br />
thromboembolism etiology. Am J Med 2004; 117(1):19-25.<br />
9. Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AWA, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M et al. The Long-Term Clinical<br />
Course of Acute Deep V<strong>en</strong>ous Thrombosis. Annals of Internal Medicine 1996; 125(1):1-7.<br />
10. Hansson PO, Sorbo J, Eriksson H. Recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism after deep vein thrombosis:<br />
incid<strong>en</strong>ce and risk factors. Arch Intern Med 2000; 160(6):769-774.<br />
11. Kyrle PA, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Weltermann A, Eichinger S. The Risk of Recurr<strong>en</strong>t<br />
V<strong>en</strong>ous Thromboembolism in M<strong>en</strong> and Wom<strong>en</strong>. N Engl J Med 2004; 350(25):2558-2563.<br />
12. Christians<strong>en</strong> SC, Cannegieter SC, Koster T, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Ros<strong>en</strong>daal FR. Thrombophilia,<br />
Clinical Factors, and Recurr<strong>en</strong>t V<strong>en</strong>ous Thrombotic Ev<strong>en</strong>ts. JAMA 2005; 293(19):2352-2361.<br />
13. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incid<strong>en</strong>ce of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in<br />
relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. The Lancet 2003;<br />
362(9383):523-526.<br />
14. Brandjes DP, Buller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H et al. Randomised trial of effect<br />
of compression stockings in pati<strong>en</strong>ts with symptomatic proximal-vein thrombosis. The Lancet 1997;<br />
349(9054):759-762.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 11
1.2 Klinische beslisregels <strong>en</strong> D-dimeer bij verd<strong>en</strong>king Diep V<strong>en</strong>euze Trombose in de<br />
1e <strong>en</strong> 2e lijn.<br />
Sinds de vorige CBO-richtlijn is er veel veranderd in de diagnostiek <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze<br />
trombose (DVT). Het gebruik <strong>van</strong> de D-dimeer bepaling, gecombineerd met e<strong>en</strong> klinische<br />
beslisregel is in veel studies toegepast <strong>en</strong> geëvalueerd.<br />
Het uitgangspunt <strong>van</strong> deze studies is het veilig uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT, waardoor onnodige<br />
vervolgdiagnostiek kan word<strong>en</strong> voorkom<strong>en</strong> <strong>en</strong> de patiënt e<strong>en</strong> behandeling met therapeutische<br />
antistolling kan word<strong>en</strong> onthoud<strong>en</strong>.<br />
1.2.1 Klinische beslisregels<br />
De beschikbare klinische informatie uit anamnese <strong>en</strong> lichamelijk onderzoek is vaak<br />
ontoereik<strong>en</strong>d om de diagnose DVT met zekerheid te stell<strong>en</strong>; minder dan 35% <strong>van</strong> de<br />
symptomatische patiënt<strong>en</strong> met DVT pres<strong>en</strong>teert zich met de klassieke klacht<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> warm<br />
gezwoll<strong>en</strong>, lokaal drukpijnlijk <strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze uitzetting. Anderzijds is de preval<strong>en</strong>tie bij patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op DVT slechts 20-30%. Verdere diagnostiek voor het aanton<strong>en</strong> of<br />
uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT is aldus noodzakelijk.<br />
Met e<strong>en</strong> anamnese <strong>en</strong> lichamelijk onderzoek kan de voorafkans op DVT word<strong>en</strong> bepaald<br />
middels e<strong>en</strong> klinische beslisregel, waarbij in combinatie met de D-dimeer bepaling e<strong>en</strong><br />
aanzi<strong>en</strong>lijke reductie kan word<strong>en</strong> bereikt in de noodzaak <strong>van</strong> verdere diagnostiek. Daarnaast<br />
optimaliseert de implem<strong>en</strong>tatie <strong>van</strong> de klinische beslisregel de kost<strong>en</strong>effectiviteit.<br />
Er bestaan formeel ontwikkelde klinische beslisregels <strong>en</strong> e<strong>en</strong> empirische kansschatting, of wel<br />
“gestalt”.<br />
Klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells<br />
De klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells is het best gevalideerd in prospectieve studies. Deze<br />
regel is sam<strong>en</strong>gesteld middels logistische regressie uit anamnestische gegev<strong>en</strong>s, lichamelijk<br />
onderzoek <strong>en</strong> e<strong>en</strong> mogelijke alternatieve diagnose <strong>en</strong> bestaat uit 9 items (tabel 4). 1,2<br />
Tabel 4: Klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells bij DVT<br />
Score<br />
- Maligniteit aanwezig 1<br />
- Immobilisatie be<strong>en</strong> 1<br />
(parese, paralyse, gipsspalk)<br />
- Bedrust >3 dag<strong>en</strong>, grote operatie
Hoog risico ≥3<br />
Intermediair risico 1-2<br />
Laag risico ≤0<br />
Waarschijnlijk ≥2<br />
Onwaarschijnlijk
Empirische score<br />
Bij de empirische of “gestalt” score schat de behandel<strong>en</strong>d arts de waarschijnlijkheid <strong>van</strong> DVT<br />
zonder hulp <strong>van</strong> e<strong>en</strong> formeel ontwikkelde beslisregel. Het bleek dat met e<strong>en</strong> empirische<br />
kansschatting <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> met DVT 8.3% e<strong>en</strong> lage score, 40% e<strong>en</strong> intermediaire score <strong>en</strong><br />
51.5% e<strong>en</strong> hoge score had. 3 De negatieve likelihood ratio <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lage empirische score is<br />
0.20 (0.10-0.41) <strong>en</strong> de postieve likelihood ratio <strong>van</strong> e<strong>en</strong> hoge score is 5.6 (1.9-16.6). 3 Deze<br />
resultat<strong>en</strong> zijn gebaseerd op slechts 4 studies onder poliklinische patiënt<strong>en</strong>.<br />
Directe vergelijking Wells regel <strong>en</strong> empirische score<br />
Er lijkt ge<strong>en</strong> verschil in accuratesse tuss<strong>en</strong> empirische kansschatting <strong>en</strong> de<br />
gestandaardiseerde Wells regel bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king DVT (ROC 0.82 voor beid<strong>en</strong>).5<br />
Het voordeel <strong>van</strong> de Wells score is dat deze in teg<strong>en</strong>stelling tot de empirische kansschatting<br />
gestandaardiseerd is, getest is bij zowel poliklinische als opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> dat de<br />
nauwkeurigheid <strong>van</strong> de test in veel meer studies is gemet<strong>en</strong>. 3 Op basis hier<strong>van</strong> bestaat in het<br />
algeme<strong>en</strong> de voorkeur voor de Wells score.<br />
Klinische beslisregel bij verd<strong>en</strong>king op recidief DVT<br />
Zoals hierbov<strong>en</strong> vermeld is de Wells regel ontwikkeld bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong><br />
eerste episode <strong>van</strong> DVT. Er zijn ge<strong>en</strong> studies verricht naar de effectiviteit <strong>van</strong> klinische<br />
beslisregels bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> recidief DVT.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het is aangetoond dat met de klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells of met e<strong>en</strong><br />
empirische kansschatting stratificatie mogelijk is <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage,<br />
intermediaire of hoge kans op diepe v<strong>en</strong>euze trombose. Verder is e<strong>en</strong><br />
dichotomisatie <strong>van</strong> de Wells score in “onwaarschijnlijk” (
5. Cornuz J, Ghali WA, Hayoz D, et al. Clinical prediction of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis using two risk<br />
assessm<strong>en</strong>t methods in combination with rapid quantitative D-dimer testing. Am J Med 2002;112:<br />
198-203.<br />
6. Wells PH, Anderson DR,Rodger M. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein<br />
thrombosis. NEJM 2003;349:1227-35.<br />
1.2.2 D-Dimer<strong>en</strong><br />
Algeme<strong>en</strong><br />
Trombose gaat gepaard met fibrinolyse <strong>van</strong> het stolsel waarbij onder invloed <strong>van</strong> plasmine uit<br />
fibrine fragm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> afgesplitst word<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> deel <strong>van</strong> deze fragm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> word<strong>en</strong> D-dimer<strong>en</strong><br />
g<strong>en</strong>oemd. Dit betek<strong>en</strong>t dat e<strong>en</strong> normale D-dimeer spiegel e<strong>en</strong> hoog voorspell<strong>en</strong>de waarde<br />
heeft voor de afwezigheid <strong>van</strong> trombose. Het belang <strong>van</strong> de D-dimeer bepaling ligt in het<br />
uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombose, met e<strong>en</strong> hoge s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> hoge negatief voorspell<strong>en</strong>de waarde. De<br />
D-dimeer bepaling is e<strong>en</strong> snelle, simpele <strong>en</strong> goedkope methode.<br />
D-dimeer bepaling<strong>en</strong><br />
Het gecross-linked fibrine kan proteolytische word<strong>en</strong> gesplitst door de <strong>en</strong>zym<strong>en</strong> plasmine,<br />
elastase <strong>en</strong> cathepsine-G, waarbij naast het D-dimeer molecuul verschill<strong>en</strong>de andere<br />
splitsingsproduct<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> ontstaan, zowel laag- als hoogmoleculair. De D-dimeer bepaling<br />
berust op e<strong>en</strong> complexvorming <strong>van</strong> e<strong>en</strong> antistof gericht teg<strong>en</strong> het D-dimeer molecuul.<br />
Voor de diagnostiek <strong>van</strong> VTE zou het antilichaam specifiek moet<strong>en</strong> zijn voor het door plasmine<br />
gevormde D-dimeer molecuul.<br />
De huidige commercieel beschikbare immunoassays voor de bepaling <strong>van</strong> het D-dimeer<br />
antige<strong>en</strong> zijn te vind<strong>en</strong> in tabel 5.<br />
Tabel 5: D-dimeerbepaling<strong>en</strong><br />
Type bepaling bijzonderhed<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit specificiteit voorbeeld<br />
ELISA<br />
Snelle ELISA<br />
ELFA<br />
Immunofiltratie<br />
Membraan ELISA<br />
Immunofiltratie<br />
Membraan ELISA<br />
Volbloed<br />
agglutinatie<br />
“goud<strong>en</strong> standaard”<br />
bewerkelijk<br />
microtiterplaat<br />
Kwantitatief<br />
Resultaat < 1 uur<br />
Kwalitatief<br />
Resultaat < 10 min<br />
Inter-observer variabiliteit<br />
Kwantitatief<br />
Resultaat < 10 min<br />
Kwalitatief of semikwantitatief<br />
Resultaat < 5 min<br />
Hoog Laag Asserachrom Ddi<br />
TintElize D-dimer<br />
Hoog Laag Vidas New<br />
Matig-Hoog Laag-Matig Instant IA<br />
NycoCard<br />
Simplify<br />
Matig-Hoog Laag-Matig Cardiac Reader<br />
NycoCard<br />
Matig Matig SimpliRED<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 15
1ste g<strong>en</strong>eratie<br />
latexagglutinatie<br />
2de g<strong>en</strong>eratie<br />
latexagglutinatie<br />
LIA<br />
Inter-observer variabiliteit<br />
Kwalitatief of semikwantitatief<br />
Inter-observer variabiliteit<br />
Kwantitatief<br />
Meeste bepaling<strong>en</strong> gev<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> resultaat < 10 tot 20<br />
min<br />
Matig Matig Minutex<br />
D-dimertest<br />
Hoog Matig Ad<strong>van</strong>ced Ddimer<br />
Auto D-dimer<br />
D-dimer Plus,<br />
LIAtest, MDA,<br />
Miniquant,<br />
Tinaquant,<br />
De conv<strong>en</strong>tionele ELISA met e<strong>en</strong> microtiterplaat is te arbeidsint<strong>en</strong>sief <strong>en</strong> ongeschikt voor de<br />
directe patiënt<strong>en</strong>zorg. E<strong>en</strong> geautomatiseerde <strong>en</strong>zymgebond<strong>en</strong> immunoassay is ontwikkeld<br />
voor de Vidas analyzer (“rapid-ELISA”) met e<strong>en</strong> analysetijd <strong>van</strong> circa 35 minut<strong>en</strong>.<br />
De membraangebond<strong>en</strong> bepaling<strong>en</strong> zijn e<strong>en</strong>voudig <strong>en</strong> snel uit te voer<strong>en</strong>. De bepaling<strong>en</strong> zijn<br />
kwalitatief, semi-kwantitatief of kwantitatief, indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> optisch meetsysteem wordt gebruikt <strong>en</strong><br />
uitvoerbaar met serum, plasma of volbloed.<br />
In de volbloed agglutinatietest<strong>en</strong> agglutiner<strong>en</strong> de erytrocyt<strong>en</strong> met behulp <strong>van</strong> bival<strong>en</strong>te<br />
antilicham<strong>en</strong> in aanwezigheid <strong>van</strong> D-dimeer antig<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
De meest gebruikte methode is de geautomatiseerde latex-immunoassay in citraatplasma met<br />
e<strong>en</strong> bepalingstijd <strong>van</strong> circa 10 à 15 minut<strong>en</strong>, zoals bijvoorbeeld de D-Dimer Plus, Dimertest,<br />
LIAtest <strong>en</strong> Tinaquant D-dimeer bepaling<strong>en</strong>. De Tinaquant bepaling is zowel met citraat- als<br />
lithiumheparine plasma uitvoerbaar. 1<br />
Omdat de Vidas bepaling als eerste geautomatiseerde bepaling verkrijgbaar was, zijn daarover<br />
in de neg<strong>en</strong>tiger jar<strong>en</strong> ook de meeste studies gepubliceerd. Geleidelijk kwam<strong>en</strong> er<br />
geautomatiseerde latex-immunoassays op de markt, waarmee klinische studies werd<strong>en</strong><br />
uitgevoerd. De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diverse vergelijkingsstudies kunn<strong>en</strong> door verschill<strong>en</strong>de<br />
patiënt<strong>en</strong>populaties <strong>en</strong> de preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> de DVT of LE, in uitkomst<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong>. 2-6<br />
In meta-analyses word<strong>en</strong> de Vidas <strong>en</strong> latex-immunoassays met elkaar vergelek<strong>en</strong>, waarbij de<br />
kanttek<strong>en</strong>ing moet word<strong>en</strong> gemaakt dat de tweede groep e<strong>en</strong> heterog<strong>en</strong>e groep is, waardoor<br />
e<strong>en</strong>duidige conclusies per specifieke bepaling soms niet zijn te trekk<strong>en</strong>.<br />
De heterog<strong>en</strong>iteit wordt onder meer bepaald door de karakteristiek<strong>en</strong> <strong>van</strong> de gebruikte<br />
antilicham<strong>en</strong>, alle<strong>en</strong> gevoelig voor het door plasmine gevormde afbraakproduct D-dimeer of<br />
kruisreactie met de laag- <strong>en</strong> hoogmoleculaire brokstukk<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of met de product<strong>en</strong> <strong>van</strong> andere<br />
proteolytische <strong>en</strong>zym<strong>en</strong>. Daarnaast ook <strong>van</strong> de wijze <strong>van</strong> kalibrer<strong>en</strong>, gebaseerd op de<br />
hoeveelheid D-dimeer (D-dimer Units) of de hoeveelheid fibrinoge<strong>en</strong> (fibrinog<strong>en</strong> equival<strong>en</strong>t<br />
units FEU) in het uitgangsmateriaal <strong>en</strong> de gebruikte e<strong>en</strong>hed<strong>en</strong>, ng/ml (= µg/l) of ng/l. Omdat er<br />
voor de D-dimeer bepaling ge<strong>en</strong> erk<strong>en</strong>de refer<strong>en</strong>tiemethode bestaat <strong>en</strong> er ook ge<strong>en</strong> kalibrator<br />
voorhand<strong>en</strong> is, is e<strong>en</strong> internationale standaardisatie niet mogelijk. Binn<strong>en</strong> de ECAT Foundation<br />
wordt gezocht naar e<strong>en</strong> mogelijkheid <strong>van</strong> harmonisatie via omrek<strong>en</strong>factor<strong>en</strong> of e<strong>en</strong><br />
kalibratieplasma sam<strong>en</strong>gesteld uit gepoold plasma, afkomstig <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met verschill<strong>en</strong>de<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
16 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
ziektebeeld<strong>en</strong>, waarbij D-dimeer verhoogd is. Uit het internationale ECAT Foundation<br />
kwaliteitsprogramma blijkt dat de juistheid <strong>en</strong> de precisie <strong>van</strong> de D-dimeer bepaling<strong>en</strong> sterk<br />
moet<strong>en</strong> verbeter<strong>en</strong> om resultat<strong>en</strong> onderling te kunn<strong>en</strong> vergelijk<strong>en</strong>.<br />
Voor e<strong>en</strong> klinische validatie <strong>van</strong> de D-dimeer bepaling<strong>en</strong> is het belangrijk wat als goud<strong>en</strong><br />
standaard wordt gebruikt. Meestal is dat de beeldvorm<strong>en</strong>de techniek. In sommige <strong>van</strong> de<br />
gebruikte onderzoeksstrategieën krijg<strong>en</strong> de patiënt<strong>en</strong> met D-dimeer positieve<br />
bepalingsresultat<strong>en</strong> e<strong>en</strong> ander vervolgonderzoek met beeldvorm<strong>en</strong>de techniek<strong>en</strong> dan met<br />
negatieve bepalingsresultat<strong>en</strong>. Hierdoor kunn<strong>en</strong> bepalingsresultat<strong>en</strong> als vals negatief of vals<br />
positief word<strong>en</strong> geclassificeerd, met als consequ<strong>en</strong>tie e<strong>en</strong> onjuiste beoordeling <strong>van</strong> de<br />
s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> de D-dimeer bepaling.<br />
Soms wordt door de produc<strong>en</strong>t afgewek<strong>en</strong> <strong>van</strong> de gebruikelijke gr<strong>en</strong>swaarde <strong>en</strong> wordt e<strong>en</strong><br />
lagere waarde gekoz<strong>en</strong> om zo e<strong>en</strong> hogere s<strong>en</strong>sitiviteit (<strong>en</strong> dus lagere specificiteit) te verkrijg<strong>en</strong>.<br />
Zo kan bij het gebruik <strong>van</strong> de LIA bepaling bij e<strong>en</strong> waarde < 400 µg/l e<strong>en</strong> CT angiografie<br />
achterwege blijv<strong>en</strong> <strong>en</strong> heeft e<strong>en</strong> waarde < 1000 µg/l e<strong>en</strong> hoge negatief voorspell<strong>en</strong>de waarde. 7<br />
Daarnaast zijn er D-dimeer bepaling<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> andere cutoff waarde dan 500 µg/l hebb<strong>en</strong>,<br />
bijvoorbeeld D-Dimer Plus, AutoDimer <strong>en</strong> Dimertest.<br />
Het is <strong>van</strong> belang dat niet alle<strong>en</strong> naar de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> de bepaling, maar ook naar de<br />
specificiteit wordt gekek<strong>en</strong>. De specificiteit <strong>van</strong> de bepaling daalt bij klinische patiënt<strong>en</strong> 8 , bij<br />
ouder<strong>en</strong> 9 , bij patiënt<strong>en</strong> met kanker 10 <strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zwangerschap 11 of per- respectievelijk postpartum<br />
12 . Ook al is de s<strong>en</strong>sitiviteit hoog, bij e<strong>en</strong> afname <strong>van</strong> de specificiteit zal het aantal vals<br />
positieve resultat<strong>en</strong> to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>, wat bij e<strong>en</strong> lage preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> de DVT of LE in de<br />
geselecteerde patiënt<strong>en</strong>populatie tot logistieke <strong>en</strong> financiële consequ<strong>en</strong>ties leidt.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Er bestaan inmiddels vele bepaling<strong>en</strong> <strong>van</strong> het D-dimeer antige<strong>en</strong>. De huidige commercieel<br />
beschikbare immunoassays voor de bepaling <strong>van</strong> het D-dimeer antige<strong>en</strong> zijn te vind<strong>en</strong> in tabel<br />
5. De volg<strong>en</strong>de punt<strong>en</strong> zijn ess<strong>en</strong>tieel voor e<strong>en</strong> verantwoorde uitvoering <strong>van</strong> de D-dimeer<br />
bepaling (test) <strong>en</strong> opname in e<strong>en</strong> protocol:<br />
1. De bepaling (test) moet objectiveerbaar zijn, d.w.z. of kwantitatief (getalsmatig) of<br />
kwalitatief (positief - negatief). Met name de objectiveerbaarheid <strong>van</strong> de kwalitatieve<br />
test<strong>en</strong> laat te w<strong>en</strong>s<strong>en</strong> over. E<strong>en</strong> dubbele aflezing <strong>van</strong> de kwalitatieve test vermindert de<br />
inter-observer variabiliteit.<br />
2. De bepaling (test) moet word<strong>en</strong> uitgevoerd door adequaat opgeleid personeel.<br />
3. Bij de kwantitatieve bepaling moet de cutoff waarde zijn bepaald <strong>en</strong> de bepaling (test)<br />
moet klinisch gevalideerd zijn.<br />
4. De bepaling (test) moet onderhevig zijn aan e<strong>en</strong> systeem <strong>van</strong> interne <strong>en</strong> externe<br />
kwaliteitscontrole<br />
Literatuur<br />
1. Schutg<strong>en</strong>s RE, Haas FJ, Ruv<strong>en</strong> HJ, Spannagl M, Horn K, Biesma DH. No influ<strong>en</strong>ce of heparin<br />
plasma and other (pre)analytic variables on D-dimer determinations. Clin Chem. 2002;48(9):1611-<br />
3.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 17
2. Van der Graaf F, <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Borne H, <strong>van</strong> der Kolk M, de Wild PJ, Janss<strong>en</strong> GW, <strong>van</strong> Uum SH.<br />
Exclusion of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis with D-dimer testing--comparison of 13 D-dimer methods in<br />
99 outpati<strong>en</strong>ts suspected of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis using v<strong>en</strong>ography as refer<strong>en</strong>ce standard.<br />
Thromb Haemost. 2000;83(2):191-8.<br />
3. Gosselin RC, Owings JT, Kehoe J, Anderson JT, Dwyre DM, Jacoby RC, Utter G, Larkin EC.<br />
Comparison of six D-dimer methods in pati<strong>en</strong>ts suspected of deep vein thrombosis. Blood Coagul<br />
Fibrinolysis. 2003;14(6):545-50<br />
4. Schutg<strong>en</strong>s RE, Haas FJ, Gerrits<strong>en</strong> WB, <strong>van</strong> der Horst F, Nieuw<strong>en</strong>huis HK, Biesma DH. The<br />
usefulness of five D-dimer assays in the exclusion of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. J Thromb<br />
Haemost. 2003;1(5):976-81.<br />
5. Gardiner C, P<strong>en</strong>naneac'h C, Walford C, Machin SJ, Mackie IJ. An evaluation of rapid D-dimer<br />
assays for the exclusion of deep vein thrombosis. Br J Haematol. 2005;128(6):842-8.<br />
6. Waser G, Kathriner S, Wuillemin WA. Performance of the automated and rapid STA Liatest Ddimer<br />
on the STA-R analyzer. Thromb Res. 2005; 116(2):165-70.<br />
7. Abcarian PW, Sweet JD, Watabe JT, Yoon HC. Role of a quantitative D-dimer assay in<br />
determining the need for CT angiography of acute pulmonary embolism. AJR Am J Ro<strong>en</strong>tg<strong>en</strong>ol.<br />
2004;182(6):1377-81.<br />
8. Schrec<strong>en</strong>gost JE, LeGallo RD, Boyd JC, Moons KG, Gonias SL, Rose CE Jr, Bruns DE.<br />
Comparison of diagnostic accuracies in outpati<strong>en</strong>ts and hospitalized pati<strong>en</strong>ts of D-dimer testing for<br />
the evaluation of suspected pulmonary embolism. Clin Chem. 2003;49(9):1483-90.<br />
9. Schutg<strong>en</strong>s RE, Haas FJ, Biesma DH. Reduced efficacy of clinical probability score and D-dimer<br />
assay in elderly subjects suspected of having deep vein thrombosis. Br J Haematol.<br />
2005;129(5):653-7.<br />
10. Schutg<strong>en</strong>s RE, Beckers MM, Haas FJ, Biesma DH. The predictive value of D-dimer measurem<strong>en</strong>t<br />
for cancer in pati<strong>en</strong>ts with deep vein thrombosis. Haematologica. 2005;90(2):214-9.<br />
11. Kline JA, Williams GW, Hernandez-Nino J. D-dimer conc<strong>en</strong>trations in normal pregnancy: new<br />
diagnostic thresholds are needed. Clin Chem. 2005;51(5):825-9.<br />
12. Epiney M, Boehl<strong>en</strong> F, Boulvain M, Reber G, Antonelli E, Morales M, Irion O, De Moerloose P. Ddimer<br />
levels during delivery and the postpartum. J Thromb Haemost. 2005;3(2):268-71.<br />
1.2.3 D-dimeerbepaling bij verd<strong>en</strong>king DVT<br />
Uit cohortstudies bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op DVT blijkt dat de s<strong>en</strong>sitiviteit voor het<br />
uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT middels D-dimeer bepaling hoog is, maar dat de specificiteit laag is. Dit<br />
laatste wordt veroorzaakt doordat de D-dimeer conc<strong>en</strong>tratie ook stijgt bij tal <strong>van</strong> niettrombotische<br />
aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> zoals maligniteit, infectie, operatie <strong>en</strong> zwangerschap, maar ook bij<br />
to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> de leeftijd. E<strong>en</strong> lage specificiteit leidt tot meer vals-positieve uitslag<strong>en</strong>.<br />
Er bestaat e<strong>en</strong> sterke variatie in s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit voor de verschill<strong>en</strong>de commercieel<br />
beschikbare bepaling<strong>en</strong>, zoals aangetoond in drie meta-analyses over dit onderwerp, waarbij<br />
D-dimeer werd vergelek<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> refer<strong>en</strong>tiebepaling. 1-3 De s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> de D-dimeer<br />
bedroeg bij 97 prospectieve studies met verschill<strong>en</strong>de assays gemiddeld 90.5% (95%CI 90.0-<br />
91.1), terwijl de specificiteit 54.7% (95%CI 54.0-55.4%) was. Naast aanzi<strong>en</strong>lijke heterog<strong>en</strong>iteit<br />
door verschil in patiënt<strong>en</strong>populatie, refer<strong>en</strong>tiebepaling <strong>en</strong> preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT was er e<strong>en</strong><br />
verschil in s<strong>en</strong>sitiviteit tuss<strong>en</strong> de ELISA (94%), latex (89%) <strong>en</strong> de volbloed agglutinatie<br />
bepaling<strong>en</strong> (SimpliRED) (87%). De in Nederland frequ<strong>en</strong>t gebruikte Vidas <strong>en</strong> Tinaquant<br />
hadd<strong>en</strong> beid<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hogere s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 96%. De variatie <strong>van</strong> de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> zowel de<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
18 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
ELISA als de snelle ELISA bepaling is lager dan <strong>van</strong> de kwantitatieve latexagglutinatie<br />
bepaling bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op DVT. Verder lijkt de D-dimeer bepaling ook<br />
betrouwbaar om DVT uit te sluit<strong>en</strong> bij opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong>, waarbij door co-morbiditeit de<br />
specificiteit duidelijk lager is dan bij poliklinische patiënt<strong>en</strong>. Sam<strong>en</strong>gevat word<strong>en</strong> voor de<br />
bepaling <strong>van</strong> D-dimer<strong>en</strong> de ELISA, de snelle ELISA <strong>en</strong> de LIA als superieur beschouwd bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op DVT, alhoewel de verschill<strong>en</strong>de D-dimeerbepaling<strong>en</strong> niet duidelijk<br />
verschill<strong>en</strong> in klinische uitkomst studies. Dit geldt met name bij gebruik <strong>van</strong> de juiste cut-off<br />
waarde <strong>van</strong> de bepaling (meestal 500 µg/l).<br />
Invloed <strong>van</strong> de duur <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> op de D-dimeer-conc<strong>en</strong>tratie<br />
De duur <strong>van</strong> de D-dimeer stijging na e<strong>en</strong> DVT is beperkt. Er bestaat e<strong>en</strong> negatieve relatie<br />
tuss<strong>en</strong> de duur <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> trombose <strong>en</strong> de D-dimeer conc<strong>en</strong>tratie. 4,5 De<br />
D-dimeer conc<strong>en</strong>tratie daalt mogelijk al binn<strong>en</strong> 15-20 dag<strong>en</strong> na het ontstaan <strong>van</strong> symptom<strong>en</strong>.6<br />
Tijd<strong>en</strong>s behandeling met antistollingstherapie heeft na e<strong>en</strong> maand 61% <strong>en</strong> na drie maand<strong>en</strong><br />
85% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> normale D-dimeer conc<strong>en</strong>tratie. 5<br />
Plaats <strong>en</strong> uitgebreidheid <strong>van</strong> de trombus<br />
De plaats <strong>en</strong> uitgebreidheid <strong>van</strong> de trombus is <strong>van</strong> invloed op de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> de Ddimeerbepaling.<br />
De s<strong>en</strong>sitiviteit voor proximale DVT is hoger dan voor kuitv<strong>en</strong>etrombose. Bij<br />
verd<strong>en</strong>king op DVT is de s<strong>en</strong>sitiviteit voor kuitv<strong>en</strong>etrombose t.o.v. proximale trombose 86% vs<br />
98% gemet<strong>en</strong> met ELISA, 79% versus 94% met latex (LIA), <strong>en</strong> 64% vs 84% voor volbloed<br />
agglutinatie. 3<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> studies verricht naar de waarde <strong>van</strong> D-dimeer bij patiënt<strong>en</strong> met armv<strong>en</strong>etrombose.<br />
D-dimeerbepaling tijd<strong>en</strong>s antistollingsbehandeling<br />
Bij verd<strong>en</strong>king op DVT wordt nogal e<strong>en</strong>s heparine toegedi<strong>en</strong>d voordat de diagnose duidelijk is.<br />
De D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie daalt na behandeling met heparine of laag moleculair gewichts<br />
heparine. 7 <strong>Behandeling</strong> met heparine gedur<strong>en</strong>de t<strong>en</strong>minste 24 uur leidt tot e<strong>en</strong> daling <strong>van</strong> de<br />
D-dimeer conc<strong>en</strong>tratie met gemiddeld 25%, waardoor de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> de D-dimeer daalt<br />
<strong>van</strong> 95.6% tot 89.4%. 8 Het is onduidelijk of e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele gift heparine direct de Ddimeerconc<strong>en</strong>tratie<br />
beïnvloedt. In veel managem<strong>en</strong>tstudies is het gebruik <strong>van</strong> heparine
95%CI 0.18-5.3%). 10 56% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> normale D-dimeer gebruikte chronisch<br />
antistollingstherapie.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het is aangetoond dat de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> D-dimeer bepaling bij verd<strong>en</strong>king op<br />
DVT meestal >90% is bij e<strong>en</strong> specificiteit
e<strong>en</strong> normale D-dimeer <strong>en</strong> e<strong>en</strong> lage Wells score (≤0). Eén Nederlandse studie testte de<br />
combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lage <strong>en</strong> intermediaire Wells score (
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
poliklinische patiënt<strong>en</strong>, deze strategie is ook veilig bij opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met<br />
verd<strong>en</strong>king DVT.<br />
A1 T<strong>en</strong> Cate-Hoek AJ et al. 1 ; Fancher TL et al. 2 ; Wells PS et al. 4<br />
Het is onjuist om e<strong>en</strong> D-dimeer bepaling bij de diagnostiek <strong>van</strong> DVT te<br />
gebruik<strong>en</strong> zonder bepaling <strong>van</strong> de klinische voorafkans. E<strong>en</strong> algoritme di<strong>en</strong>t te<br />
word<strong>en</strong> aange<strong>van</strong>g<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische beslisregel.<br />
B Schutg<strong>en</strong>s RF et al. 3<br />
Conclusie/advies (niveau 2)<br />
Het is aannemelijk dat e<strong>en</strong> niet hoge klinische voorafkans (score
Na verwijzing blijkt dat bij 75-80% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> trombose is vast te stell<strong>en</strong>. Het risico<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> (fatale) longembolie bij e<strong>en</strong> gemiste diagnose <strong>en</strong> de kans op bloeding<strong>en</strong> bij<br />
behandel<strong>en</strong> spel<strong>en</strong> e<strong>en</strong> rol bij het verwijz<strong>en</strong> <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong>. De uitdaging voor de huisarts is om<br />
het juiste ev<strong>en</strong>wicht te vind<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> het niet onnodig doorstur<strong>en</strong> <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> voor<br />
diagnostiek naar de tweede lijn <strong>en</strong> het niet miss<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> in pot<strong>en</strong>tie fatale aando<strong>en</strong>ing.<br />
Beslisregel<br />
Afzonderlijke gegev<strong>en</strong>s <strong>van</strong> anamnese <strong>en</strong> lichamelijk onderzoek zijn niet s<strong>en</strong>sitief <strong>en</strong> specifiek<br />
g<strong>en</strong>oeg voor de diagnose DVT. De combinatie <strong>van</strong> deze klinische gegev<strong>en</strong>s in e<strong>en</strong><br />
diagnostische beslisregel doet de diagnostische accuratesse sterk to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>. Met e<strong>en</strong><br />
beslisregel kunn<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> gecategoriseerd word<strong>en</strong> in hoog- of laag risico op DVT, maar niet<br />
in aan- of afwezigheid <strong>van</strong> de diagnose DVT.<br />
In ziek<strong>en</strong>huiz<strong>en</strong> wordt bij poliklinische pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>en</strong> op de SEH de beslisregel <strong>van</strong> Wells<br />
gebruikt in combinatie met e<strong>en</strong> D-dimeer test. Deze strategie met 1% gemiste patiënt<strong>en</strong> met<br />
DVT wordt als veilig beschouwd. In de huisarts<strong>en</strong>praktijk bleek dat met de ‘Wells regel’ DVT<br />
niet veilig was uit te sluit<strong>en</strong>. 2 In combinatie met e<strong>en</strong> kwantitatieve D-dimeer test werd 3% <strong>van</strong><br />
de patiënt<strong>en</strong> met DVT gemist. Gebruik <strong>van</strong> e<strong>en</strong> beslisregel die specifiek is ontwikkeld voor<br />
pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> die de huisarts bezoek<strong>en</strong>, resulteert wel in e<strong>en</strong> veilige strategie met minder dan 1%<br />
gemiste DVT pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>. 4,5 Deze beslisregel is ontwikkeld in combinatie met s<strong>en</strong>sitieve,<br />
kwantitatieve D-dimeer test<strong>en</strong>: VIDAS (bioMérieux, Lyon, Frankrijk) <strong>en</strong> Tinaquant (Roche,<br />
Manheim, Duitsland). 6 De ervaring met de huisarts<strong>en</strong> regel is echter beperkt, zeker in<br />
vergelijking met de Wells regel.<br />
Diagnose DVT door de huisarts<br />
Indi<strong>en</strong> de huisarts de mogelijkheid heeft om in het laboratorium of in de eig<strong>en</strong> praktijk e<strong>en</strong> Ddimeer<br />
test uit te voer<strong>en</strong>, dan kan bij e<strong>en</strong> lage score <strong>van</strong> de beslisregel DVT word<strong>en</strong><br />
uitgeslot<strong>en</strong> zonder verwijzing voor echografie. De D-dimeer bepaling heeft e<strong>en</strong> belangrijk<br />
gewicht in de beslisregel. De gebruikte D-dimeerbepaling<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> daarom klinisch<br />
gevalideerd zijn voor gebruik in de huisarts situatie <strong>en</strong> de bepaling moet uitgevoerd word<strong>en</strong><br />
door adequaat opgeleid personeel.<br />
Huisarts<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> D-dimeer bepaling kunn<strong>en</strong> lat<strong>en</strong> verricht<strong>en</strong> of die zich niet voldo<strong>en</strong>de<br />
ervar<strong>en</strong> voel<strong>en</strong> om de afweging voor de diagnose DVT te mak<strong>en</strong>, di<strong>en</strong><strong>en</strong> alle pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> waarbij<br />
de verd<strong>en</strong>king DVT is gerez<strong>en</strong>, door te verwijz<strong>en</strong> naar de SEH.<br />
De huisarts di<strong>en</strong>t zich bewust te zijn <strong>van</strong> de mogelijkheid <strong>van</strong> vals negatieve of vals positieve<br />
diagnostische resultat<strong>en</strong>. Bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> die niet zijn verwez<strong>en</strong> op grond <strong>van</strong> toepassing <strong>van</strong> de<br />
beslisregel is bij persister<strong>en</strong>de klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king DVT alsnog objectivering door echoonderzoek<br />
aangewez<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> afwijk<strong>en</strong>de echo uitslag wordt opgevat als bewijz<strong>en</strong>d voor DVT,<br />
maar kan vals positief zijn, bijvoorbeeld na e<strong>en</strong> eerder doorgemaakte DVT. 7<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Het is aannemelijk dat de huisarts door toepassing <strong>van</strong> e<strong>en</strong> specifieke huisartsbeslisregel,<br />
veilig DVT kan uitsluit<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laag risico <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
negatieve D-dimeer test.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 23
B Oudega et al 4 ; Toll et al 5<br />
Literatuur<br />
1. Knottnerus JA, Leffers P. The influ<strong>en</strong>ce of referral patterns on the characteristics of diagnostic<br />
tests. J Clin Epidemiol 1992;45:1143-54.<br />
2. Oudega R, Hoes AW, Moons KG. Wells rule does not adequately rule out deep vein thrombosis in<br />
primary care. Ann Intern Med 2005;143:100-7.<br />
3. Stev<strong>en</strong>s SM, Ag<strong>en</strong>o W. The Wells rule is more useful than individual clinic features for predicting<br />
risk for deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. ACP Journal Club. 2006;144:46-7.<br />
4. Oudega R, Moons KGM, Hoes AW. Ruling out deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in primary care: a simple<br />
diagnostic algorithm including D-dimer testing. Thromb Haemost 2005;94:200-5.<br />
5. Toll DB OR, Hoes AW, Bult<strong>en</strong> RJ, Moons KGM. Validation of a diagnostic rule for deep vein<br />
thrombosis in primary care. J Fam Pract 2006;in press.<br />
6. Oudega R, Toll BD, Bult<strong>en</strong> RJ, Hoes AW, Moons KGM. Differ<strong>en</strong>t cut-off values for two D-dimer<br />
assays to exclude deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in primary care. Thromb Haemost 95(4)<br />
7. Wells PS, Ow<strong>en</strong> C, Doucette S, Fergusson D, Tran H. Does This Pati<strong>en</strong>t Have Deep vein<br />
Thrombosis?. JAMA. 2006;295:199-207.<br />
1.3 Fysische diagnostiek <strong>van</strong> Diep V<strong>en</strong>euze Trombose<br />
Het vermoed<strong>en</strong> op e<strong>en</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose in e<strong>en</strong> be<strong>en</strong> ontstaat meestal als e<strong>en</strong> pati<strong>en</strong>t<br />
zich meldt met e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>zijdig dik be<strong>en</strong> zonder duidelijke andere verklaring. Zwelling is het<br />
meest specifieke tek<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombose; pijn <strong>en</strong> roodheid zijn aanwezig bij meer dan de helft <strong>van</strong><br />
de pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>. 1 Dat vermoed<strong>en</strong> wordt versterkt indi<strong>en</strong> de anamnese het bestaan <strong>van</strong><br />
risicofactor<strong>en</strong> aan het licht br<strong>en</strong>gt. 2 Sinds de mogelijkheid bestaat voor aanvull<strong>en</strong>de objectieve<br />
diagnsotiek is duidelijk geword<strong>en</strong> dat met fysische diagnostiek de diagnose niet is te stell<strong>en</strong>,<br />
noch te verwerp<strong>en</strong>. Omdat objectieve diagnostiek relatief e<strong>en</strong>voudig is geword<strong>en</strong> wordt de<br />
drempel daarvoor in het algeme<strong>en</strong> vrij laag gelegd. Bij ongeveer 20% <strong>van</strong> de pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>, die<br />
door de huisarts word<strong>en</strong> verwez<strong>en</strong> met de verd<strong>en</strong>king DVT blijkt bij echografie inderdaad DVT<br />
aanwezig.<br />
Omdat noch fysische diagnostiek noch de anamnese noch de voorgeschied<strong>en</strong>is alle<strong>en</strong> of in<br />
combinatie correct de aanwezigheid of afwezigheid <strong>van</strong> DVT kan voorspell<strong>en</strong> zijn klinische<br />
beslisregels opgesteld. 3 2 4 . De indicatie voor objectieve diagnostiek wordt gesteld met behulp<br />
5 6<br />
<strong>van</strong> deze klinische beslisregels.<br />
Conclusie<br />
Fysische diagnostiek is onvoldo<strong>en</strong>de om de diagnose DVT te stell<strong>en</strong> of te<br />
verwerp<strong>en</strong>. Fysische diagnostiek wordt slechts gebruikt voor zover opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
Niveau 3 in klinische beslisregels.<br />
Literatuur<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
24 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Literatuur<br />
1. Anderson FA, Jr., Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Patwardhan NA, Jo<strong>van</strong>ovic B et al. A<br />
population-based perspective of the hospital incid<strong>en</strong>ce and case-fatality rates of deep vein<br />
thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Archives of Internal Medicine<br />
1991; 151(5):933-938.<br />
2. Wells P, Hirsh J, Anderson D, L<strong>en</strong>sing A, Foster G, Kearon C et al. Accuracy of clinical<br />
assessm<strong>en</strong>t of deep-vein thrombosis. The Lancet 1995; 345(8961):1326-1330.<br />
3. Tiganas D, Durant R, Raschilas F, Blain H, Tigoulet F, Mitermite N et al. [Diagnostic value of the<br />
clinical probability score of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in the elderly.]. Rev Med Interne 2005.<br />
4. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, Guy F, Mitchell M, Gray L et al. Value of assessm<strong>en</strong>t of<br />
pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical managem<strong>en</strong>t. The Lancet 350(9094):1795-<br />
1798. Jaartal<br />
5. Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Piovella F, Bernardi E, Verlato F, Beckers EAM, Koopman MMW et al.<br />
Simplification of the Diagnostic Managem<strong>en</strong>t of Suspected Deep Vein Thrombosis. Arch Intern<br />
Med 2002; 162(8):907-911.<br />
6. ????<br />
1.4 Echografie<br />
Echografie bij femoropopliteale trombose<br />
Nog steeds is echografie e<strong>en</strong> simpele non-invasieve diagnostische methode om v<strong>en</strong>euze<br />
trombose in het be<strong>en</strong> te diagnosticer<strong>en</strong> of uit te sluit<strong>en</strong>. De waarde <strong>van</strong> echografie is echter<br />
sterk afhankelijk <strong>van</strong> de onderzochte patiënt<strong>en</strong>populatie (symptomatisch versus<br />
asymptomatisch), <strong>van</strong> de gebruikte techniek (compressie echografie, kleur<strong>en</strong>dopplerechografie<br />
of duplex) <strong>en</strong> <strong>van</strong> de locatie <strong>van</strong> de thrombus (proximaal versus distaal).<br />
Techniek<br />
Compressie-echografie<br />
Het e<strong>en</strong>voudigste <strong>en</strong> betrouwbaarste diagnostische criterium is het wel of niet comprimeerbaar<br />
zijn <strong>van</strong> de femoropopliteale v<strong>en</strong>e met de onderzoekstransducer. Vaak wordt in de klinische<br />
praktijk e<strong>en</strong> snelle twee-puntsbeoordeling middels grayscale echografie gecombineerd met<br />
duplex echografie op indicatie. Het is bek<strong>en</strong>d <strong>van</strong> de echografie dat de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> het<br />
onderzoek sterk beoordelaar afhankelijk zijn, <strong>en</strong> de hoogste s<strong>en</strong>sitiviteit verkreg<strong>en</strong> wordt bij<br />
juiste instelling <strong>van</strong> de technische parameters. Voor de indirecte beoordeling <strong>van</strong><br />
doorgankelijkheid <strong>van</strong> het bekk<strong>en</strong>traject wordt gebruik gemaakt <strong>van</strong> de valsalva manoeuvre <strong>en</strong><br />
de bijbehor<strong>en</strong>de verandering<strong>en</strong> in de v<strong>en</strong>euze flow. Bij e<strong>en</strong> goede doorgankelijkheid tuss<strong>en</strong><br />
v<strong>en</strong>a cava <strong>en</strong> iliacaal v<strong>en</strong><strong>en</strong> neemt de flow af bij intrathoracale drukverhoging, met<br />
comp<strong>en</strong>satoire flow na beëindiging <strong>van</strong> de valsalva manoeuvre.<br />
Doppler echografie<br />
Bij doppler echografie wordt de verkreg<strong>en</strong> informatie over stroomrichting <strong>en</strong> –snelheid <strong>van</strong> het<br />
bloed op basis <strong>van</strong> de dopplerverschuiving op het scherm weergegev<strong>en</strong> aan de hand <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
tijdsas. Het signaal wordt tev<strong>en</strong>s hoorbaar gemaakt.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 25
Duplex echografie<br />
Bij duplex echografie wordt de verkreg<strong>en</strong> standaard B-mode grijswaard<strong>en</strong> echografie<br />
gecombineerd met doppler echografie. De Doppler informatie wordt in kleur weergegev<strong>en</strong> over<br />
de anatomische informatie, waarbij de kleur correspondeert met de snelheid <strong>en</strong> de<br />
stroomrichting <strong>van</strong> de transducer af of juist er naartoe.<br />
Sinds de vorige richtlijn zijn er nieuwe studies verricht die compressie echografie vergelek<strong>en</strong><br />
met flebografie. Drie rec<strong>en</strong>te reviews hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> uitgebreide analyse verricht <strong>van</strong> de vele<br />
prospectieve studies waarbij echografie blind vergelek<strong>en</strong> werd met flebografie bij<br />
symptomatische <strong>en</strong> asymptomatische patiënt<strong>en</strong>, 1 asymptomatische patiënt<strong>en</strong> 2 <strong>en</strong><br />
symptomatische patiënt<strong>en</strong>. 3<br />
Compressie-echografie <strong>en</strong> proximale DVT<br />
Het review <strong>van</strong> Kearon et al. bij zowel asymptomatische als symptomatische patiënt<strong>en</strong> dateert<br />
uit 1998 <strong>en</strong> concludeert dat echografie e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 95% heeft voor proximale DVT, bij<br />
e<strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> 96%. In de uitgebreide review <strong>van</strong> Goodacre uit 2005 word<strong>en</strong> vergelijkbare<br />
resultat<strong>en</strong> gemeld: zie verder.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het is aangetoond dat de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> seriële compressie-echografie bij<br />
symptomatische proximale trombose ongeveer 95% is bij e<strong>en</strong> specificiteit 96%.<br />
Vooral voor de detectie <strong>van</strong> proximale diep v<strong>en</strong>euze trombose is compressie<br />
echografie geschikt.<br />
A1 Kearon et al. 1 ; Kassai et al. 2 ;Goodacre et al. 3<br />
Echografische techniek<strong>en</strong> bij symptomatische patiënt<strong>en</strong><br />
E<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te uitgebreide review <strong>van</strong> 99 artikel<strong>en</strong> over in totaal 10323 patiënt<strong>en</strong> heeft opnieuw<br />
gekek<strong>en</strong> naar de waarde <strong>van</strong> echografie in vergelijking met v<strong>en</strong>ografie onder verschill<strong>en</strong>de<br />
omstandighed<strong>en</strong>. Beschrev<strong>en</strong> zijn de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit bij verschill<strong>en</strong>de echografische<br />
onderzoekstechniek<strong>en</strong> proximaal <strong>en</strong> distaal in de onderste extremiteit (tabel 6).<br />
Tabel 6: S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit bij verschill<strong>en</strong>de echografische onderzoekstechniek<strong>en</strong><br />
Overall s<strong>en</strong>sitiviteit S<strong>en</strong>sitiviteit Proximale<br />
DVT<br />
S<strong>en</strong>sitiviteit Distale<br />
DVT<br />
Specificiteit<br />
Overall 94,2% 63,5% 93,8%<br />
Compressie<br />
echografie<br />
90,3% 93,8% 56,8% 92,7%<br />
Kleur<strong>en</strong>echodoppler<br />
onderzoek<br />
81,7% 93,8% 43,5% 92,7%<br />
Duplex echografie 92,1% 96,5% 71,2% 94,0%<br />
Conclusie<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
26 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Niveau<br />
De beste specificiteit wordt gevond<strong>en</strong> bij compressie-echografie, <strong>en</strong> is daarom<br />
de meest toepasbare techniek voor alle patiënt<strong>en</strong>. Optimale s<strong>en</strong>sitiviteit wordt<br />
gevond<strong>en</strong> bij de combinatie <strong>van</strong> compressie- <strong>en</strong> kleur<strong>en</strong>dopplerechografie,<br />
hetge<strong>en</strong> <strong>van</strong> belang is bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoge klinische verd<strong>en</strong>king.<br />
A1 Goodacre et al. 3<br />
Echografie bij asymptomatische patiënt<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico op DVT na bijvoorbeeld chirurgie kan echografie e<strong>en</strong> rol<br />
spel<strong>en</strong> in het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT voor ontslag. Om verschill<strong>en</strong>de red<strong>en</strong><strong>en</strong> is de accuratesse <strong>van</strong><br />
echografie lager dan bij symptomatische patiënt<strong>en</strong>. Bij asymptomatische patiënt<strong>en</strong> bevind<strong>en</strong> de<br />
trombi zich bij meer dan 60% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> geïsoleerd in de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>, is de om<strong>van</strong>g <strong>van</strong><br />
de trombus vaak kleiner, is er nog ge<strong>en</strong> organisatie opgetred<strong>en</strong> <strong>en</strong> is non-compressibiliteit<br />
moeilijker te vind<strong>en</strong>. Daarnaast is door de aard <strong>van</strong> de ingreep de mobiliteit <strong>van</strong> de patiënt<br />
soms beperkt <strong>en</strong> het echografisch onderzoek derhalve lastig. De gevond<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit in deze<br />
groep bedraagt ongeveer 62% bij e<strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> ongeveer 75%.<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
De waarde <strong>van</strong> echografie bij asymptomatische patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd<br />
risico op DVT is beperkt. Het routinematig scre<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> op DVT is in<br />
deze groep niet zinvol. Bij patiënt<strong>en</strong> zonder profylactische antistolling di<strong>en</strong>t<br />
flebografie overwog<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> bij alle patiënt<strong>en</strong> met <strong>en</strong>ige twijfel over de<br />
waarde <strong>van</strong> echografie, mede gezi<strong>en</strong> de beperkte accuratesse <strong>van</strong> echografie<br />
in deze patiënt<strong>en</strong>groep.<br />
B/C Robinson et al. 4; Flinn et al. 5<br />
Echografie bij kuitv<strong>en</strong>etrombose<br />
Het belang <strong>van</strong> e<strong>en</strong> geïsoleerde kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose is onderwerp <strong>van</strong> discussie. De vorming<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombus begint vaak onder e<strong>en</strong> klep in de v<strong>en</strong>e onder het niveau <strong>van</strong> de knie. In 50%<br />
<strong>van</strong> alle gevall<strong>en</strong> is er e<strong>en</strong> spontane resolutie <strong>van</strong> de trombus <strong>en</strong> in ongeveer 17% vindt er e<strong>en</strong><br />
uitbreiding naar proximaal plaats.<br />
De accuratesse <strong>van</strong> echografie voor de diagnose <strong>van</strong> kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose is onzeker omdat de<br />
studies beperkte patiënt<strong>en</strong>aantall<strong>en</strong> betreff<strong>en</strong> <strong>en</strong> brede betrouwbaarheidsintervall<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong>.<br />
De s<strong>en</strong>sitiviteit lijkt aanzi<strong>en</strong>lijk lager te ligg<strong>en</strong> dan voor proximale DVT, met e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong><br />
ongeveer 73% bij combinatie <strong>van</strong> compressie echografie <strong>en</strong> kleur<strong>en</strong>echodoppleronderzoek. De<br />
afzonderlijke echografische techniek<strong>en</strong> gev<strong>en</strong> e<strong>en</strong> nog lagere s<strong>en</strong>sitiviteit (zie tabel bov<strong>en</strong>).<br />
De waarde <strong>van</strong> flebografie als goud<strong>en</strong> standaard is hierbij ook beperkt; e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te studie <strong>van</strong><br />
100 ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> laat zi<strong>en</strong> dat bij niet vull<strong>en</strong>de v<strong>en</strong>euze segm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> bij flebografie<br />
bij 38% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> andere oorzaak dan DVT gevond<strong>en</strong> wordt (oedeem, bloeding<strong>en</strong>,<br />
ligam<strong>en</strong>t- <strong>en</strong> spierruptur<strong>en</strong>, Bakerse cyst<strong>en</strong>, of oppervlakkige thrombophlebitis) <strong>en</strong> bij 31% <strong>van</strong><br />
de patiënt<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> afwijking<strong>en</strong> die de bevinding<strong>en</strong> bij flebografie kond<strong>en</strong> verklar<strong>en</strong>. 6<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 27
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> normale eerste echografie heeft 2% kleine onopgemerkte trombi<br />
proximaal <strong>en</strong> 5% e<strong>en</strong> geïsoleerde kuitv<strong>en</strong>etrombose. Geïsoleerd voorkom<strong>en</strong>de<br />
kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose is naast relatief zeldzaam (ongeveer 15% <strong>van</strong> alle symptomatische trombi),<br />
zeld<strong>en</strong> e<strong>en</strong> oorzaak voor longembolie. Zonder behandeling zal waarschijnlijk 3% tot 25% <strong>van</strong><br />
de symptomatische kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose uitbreid<strong>en</strong> naar proximaal. Uitbreiding vindt plaats<br />
1 7<br />
binn<strong>en</strong> twee wek<strong>en</strong> na klinische pres<strong>en</strong>tatie.<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Het is aannemelijk dat echografie ongeschikt is voor de diagnostiek <strong>van</strong><br />
kuitv<strong>en</strong>etrombose indi<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met flebografie.<br />
A1 Goodacre et al. 3<br />
A2 Bjorgell et al. 6<br />
Interobservervariatie bij de diagnostiek <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose in het be<strong>en</strong><br />
Er is weinig onderzoek gedaan naar de interobserver variatie bij de diagnostiek <strong>van</strong> DVT met<br />
behulp <strong>van</strong> echografie of echo-doppleronderzoek. Sinds de voorgaande richtlijn (interobserver<br />
variaties kappa 1 <strong>en</strong> 0,88) zijn er twee extra studies gevond<strong>en</strong> die specifiek de<br />
interobservervariaties beschrijv<strong>en</strong>. 10 11 In de eerste studie wordt e<strong>en</strong> overe<strong>en</strong>stemming<br />
gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0,88 voor intra-observer <strong>en</strong> 0,56 voor interobserver variatie.<br />
De tweede studie betrof e<strong>en</strong> specifieke beoordeling <strong>van</strong> de interobserver agreem<strong>en</strong>t <strong>van</strong><br />
complete compressie echografie <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>. De kappa waarde voor de complete onderste<br />
extremiteit was 0,94 (95% CI, 0,87-1), voor de proximale v<strong>en</strong><strong>en</strong> 1 <strong>en</strong> voor kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong> 0,9 (95%<br />
CI, 0,79-1). Verder distaal werd<strong>en</strong> lagere waard<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0,84 tot 0,77.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Er wordt e<strong>en</strong> hoge mate <strong>van</strong> overe<strong>en</strong>stemming gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> onderzoekers,<br />
met name voor DVT in het proximale deel <strong>van</strong> de onderste extremiteit.<br />
A2 L<strong>en</strong>sing AWA et al. 8 ; Barrelier MT et al. 9 ; Bresolette et al. 11 ; Schwarz et<br />
al. 10<br />
Onthoud<strong>en</strong> <strong>van</strong> behandeling bij negatieve echografie: Combinatie echografie <strong>en</strong><br />
klinische beslisregel of D-dimeer<br />
In combinatie met e<strong>en</strong> lage klinische voorafkans is e<strong>en</strong> normaal echografisch onderzoek<br />
voldo<strong>en</strong>de om DVT uit te sluit<strong>en</strong>. Zelfs bij e<strong>en</strong> abnormale D-Dimeertest is de kans op DVT
verd<strong>en</strong>king op DVT bij e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>malig verrichte normale echografie in combinatie<br />
met ofwel e<strong>en</strong> lage klinische voorafkans ofwel e<strong>en</strong> normale D-<br />
Dimeerconc<strong>en</strong>tratie.<br />
A1 Wells et al. 20<br />
A2 Wells et al. 19 ; Bernardi et al. 21 ; Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> et al. 22<br />
Recidief DVT<br />
De diagnose recidief DVT is vaak lastig door het feit dat restafwijking<strong>en</strong> <strong>van</strong> het diepe v<strong>en</strong>euze<br />
systeem vaak voorkom<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> DVT. Zo is de echografie bijvoorbeeld bij<br />
50% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> nog steeds afwijk<strong>en</strong>d e<strong>en</strong> jaar na de eerste pres<strong>en</strong>tatie. Het nietcomprimeerbaar<br />
zijn <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>eus segm<strong>en</strong>t is bij deze patiënt<strong>en</strong> niet bewijz<strong>en</strong>d voor e<strong>en</strong><br />
nieuwe trombose; pas bij aanwijzing<strong>en</strong> voor rec<strong>en</strong>te nieuwe trombusvorming kan gesprok<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> <strong>van</strong> recidief DVT. E<strong>en</strong> vergelijking met eerdere echografie is daarom noodzakelijk.<br />
Wanneer er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> nieuw niet-comprimeerbaar v<strong>en</strong>eus segm<strong>en</strong>t of <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> de trombus met meer dan 4 mm is vrijwel zeker sprake <strong>van</strong> e<strong>en</strong> recidief<br />
trombose. 1,23 Mede daarom wordt uitgangsechografie na de behandeling <strong>van</strong> DVT aanbevol<strong>en</strong>.<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Bij verd<strong>en</strong>king <strong>van</strong> recidief trombose kan compressie echografie deze diagnose<br />
bevestig<strong>en</strong> wanneer er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> nieuw niet-comprimeerbaar v<strong>en</strong>eus<br />
segm<strong>en</strong>t of <strong>van</strong> e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> de trombus met meer dan 4 mm. Hiervoor is<br />
e<strong>en</strong> vergelijking met eerder echografisch onderzoek ess<strong>en</strong>tieel. Bij twijfel di<strong>en</strong>t<br />
flebografie te word<strong>en</strong> verricht.<br />
A2 Kearon et al. 1<br />
B Prandoni et al. 23<br />
<strong>Diagnostiek</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose in de arm met behulp <strong>van</strong> echografie of<br />
kleur<strong>en</strong>echodoppleronderzoek<br />
Het gebruik <strong>van</strong> echografie of kleur<strong>en</strong>echodoppleronderzoek kan lastig zijn voor de<br />
beoordeling <strong>van</strong> trombose <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste extremiteit t<strong>en</strong>gevolge <strong>van</strong> de anatomische<br />
beperking<strong>en</strong> <strong>en</strong> vaak is er e<strong>en</strong> indicatie voor flebografie. Er is veel minder onderzoek gedaan<br />
naar diagnostiek <strong>van</strong> trombose <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste extremiteit <strong>en</strong> er zijn slechts gegev<strong>en</strong>s<br />
beschikbaar <strong>van</strong> twee goede studies. De eerste serie betreft 58 patiënt<strong>en</strong>, waarbij bij 34<br />
patiënt<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> gekek<strong>en</strong> werd met compressie-echografie. In de tweede meer rec<strong>en</strong>te studie<br />
werd gekek<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> beide techniek<strong>en</strong> bij 126 patiënt<strong>en</strong> (tabel 5). Overig<strong>en</strong>s<br />
was in deze serie flebografie niet mogelijk bij e<strong>en</strong> vrij groot perc<strong>en</strong>tage <strong>van</strong> alle patiënt<strong>en</strong><br />
(18%), <strong>en</strong> was er e<strong>en</strong> hoge correlatie met intrav<strong>en</strong>euze catheters <strong>en</strong> maligniteit. Nietcomprimeerbaarheid<br />
<strong>van</strong> de v<strong>en</strong>e kwam goed overe<strong>en</strong> met de aanwezigheid <strong>van</strong> thrombus,<br />
slechts 50% <strong>van</strong> de flow afwijking<strong>en</strong> hing<strong>en</strong> sam<strong>en</strong> met de aanwezigheid <strong>van</strong> thrombus.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 29
Tabel 7: S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> echografie bij trombose <strong>van</strong> de arm<br />
S<strong>en</strong>sitiviteit Specificiteit<br />
Prandoni et al. Compressieechografie<br />
96% (26/27) 94% (29/31)<br />
Prandoni et al. Kleur<strong>en</strong>echodoppleronderzoek<br />
100% (19/19) 93% (14/15)<br />
Baarslag et al. Kleur<strong>en</strong>echodoppleronderzoek<br />
82% 82%<br />
Interobserver variatie voor de compressie-echografie (51 patiënt<strong>en</strong>): kappa = 0,88.<br />
Conclusie<br />
Niveau<br />
Compressie-echografie heeft bij verd<strong>en</strong>king trombose <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste<br />
extremiteit e<strong>en</strong> beperkte waarde. Duplex echografie is het onderzoek <strong>van</strong><br />
eerste keus, terwijl bij patiënt<strong>en</strong> met geïsoleerde flowafwijking<strong>en</strong> altijd<br />
flebografie uitgevoerd di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong>. Flebografie blijft de goud<strong>en</strong> standaard.<br />
B Prandoni P et al. 17 ; Baarslag HJ et al. 18<br />
Literatuur<br />
1. Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. The role of v<strong>en</strong>ous ultrasonography in the diagnosis of suspected<br />
deep v<strong>en</strong>ous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med. 1998;129:1044-9.<br />
2. Kassai B, Boissel JP, Cucherat M, Sonie S, Shah NR, Leizorovicz A. A systematic review of the<br />
accuracy of ultrasound in the diagnosis of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in asymptomatic pati<strong>en</strong>ts.<br />
Thromb Haemost 91[4], 655-666. Jaartal<br />
3. Goodacre S, Sampson F, Thomas S, <strong>van</strong> Beek E, Sutton A. Systematic review and meta-analysis of<br />
the diagnostic accuracy of ultrasonography for deep vein thrombosis. BMC Med Imaging. 2005 Oct<br />
3;5:6.<br />
4. Robinson KS, Anderson DR, Gross M, Petrie D, Leighton R, Stanish W, et al. Ultrasonographic<br />
scre<strong>en</strong>ing before hospital discharge for deep v<strong>en</strong>ous thrombosis after arthroplasty: the post<br />
arthroplasty Scre<strong>en</strong>ing Study. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1997; 127: 439-445<br />
5. Flinn WR, Sandager GP, Cerullo LJ, Havey RJ, Yao JS. Duplex v<strong>en</strong>ous scanning for the prospective<br />
surveillance of perioperative v<strong>en</strong>ous thrombosis. Arch Surg 1989; 124: 901-905<br />
6. Bjorgell O, Nilsson PE, Jar<strong>en</strong>ros H. Isolated nonfilling of contrast in deep leg vein segm<strong>en</strong>ts se<strong>en</strong> on<br />
phlebography, and a comparison with color Doppler ultrasound, to assess the incid<strong>en</strong>ce of deep leg<br />
vein thrombosis. : Angiology. 2000 Jun;51(6):451-61.<br />
7. Macdonald PS, Kahn SR, Miller N, Obrand D. Short-term natural history of isolated gastrocnemius<br />
and soleal vein thrombosis. J Vasc Surg. 2003 Mar;37(3):523-7.<br />
8. L<strong>en</strong>sing AWA, Prandoni P, Brandjes D et al. Detection of deep vein thrombosis by real-time B-mode<br />
ultrasonography. N Engl J Med 1989; 320: 342.<br />
9. Barrelier MT, Somon T, Speckel D, Fourier L, D<strong>en</strong>izet D. Duplex ultrasonography in the diagnosis of<br />
deep vein thrombosis. Agreem<strong>en</strong>t betwe<strong>en</strong> two operators. Journal des Maladies Vasculaires 1992;<br />
17: 196-201.<br />
10. Schwarz T, Schmidt B, Schmidt B, Schellong SM. Interobserver agreem<strong>en</strong>t of complete compression<br />
ultrasound for clinically suspected deep vein thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost. 2002<br />
Jan;8(1):45-9.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
30 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
11. Bressollette L, Non<strong>en</strong>t M, Oger E, Garcia JF, Larroche P, Guias B, et al. Diagnostic accuracy of<br />
compression ultrasonography for the detection of asymptomatic deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in medical<br />
pati<strong>en</strong>ts--the TADEUS project. Thromb.Haemost. 86[2], 529-533. Jaartal<br />
12. Subramaniam RM, Heath R, Chou T, Cox K, Davis G, Swarbrick M. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis:<br />
withholding anticoagulation therapy after negative complete lower limb US findings. Radiology. 2005<br />
Oct;237(1):348-52.<br />
13. Nor<strong>en</strong> A, Ottosson E, Rosfors S. Is it safe to withhold anticoagulation based on a single negative<br />
color duplex examination in pati<strong>en</strong>ts with suspected deep v<strong>en</strong>ous thrombosis? A prospective 3month<br />
follow-up study. Angiology 53[5], 521-527. Jaartal<br />
14. Stev<strong>en</strong>s SM, Elliott CG, Chan KJ, Egger MJ, Ahmed KM.Withholding anticoagulation after a<br />
negative result on duplex ultrasonography for suspected symptomatic deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Ann<br />
Intern Med. 2004 Jun 15;140(12):985-91.<br />
15. Schellong SM, Schwarz T, Halbritter K, Beyer J, Siegert G, Oettler W, Schmidt B, Schroeder HE.<br />
Complete compression ultrasonography of the leg veins as a single test for the diagnosis of deep<br />
vein thrombosis. Thromb Haemost. 2003 Feb;89(2):228-34.<br />
16. Elias A, Mallard L, Elias M, Alquier C, Guidolin F, Gauthier B, et al. A single complete ultrasound<br />
investigation of the v<strong>en</strong>ous network for the diagnostic managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with a clinically<br />
suspected first episode of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis of the lower limbs. Thromb.Haemost. 89[2], 221-<br />
227. Jaartal<br />
17. Prandoni P, Polist<strong>en</strong>a P, Bernardi E et al. A upper-extremity deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Arch Intern<br />
Med 1997; 157: 57.<br />
18. Baarslag HJ, <strong>van</strong> Beek EJ, Koopman MM, Reekers JA. Prospective study of color duplex<br />
ultrasonography compared with contrast v<strong>en</strong>ography in pati<strong>en</strong>ts suspected of having deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis of the upper extremities. Ann Intern Med. 2002 Jun 18;136(12):865-72.<br />
19. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, et al. Accuracy of clinical assessm<strong>en</strong>t of deep-vein thrombosis.<br />
Lancet. 1995;345:1326-30.<br />
20. Wells PS, Ow<strong>en</strong> C, Doucette S, Fergusson D, Tran H. Does This Pati<strong>en</strong>t Have Deep vein<br />
Thrombosis? JAMA 2006;295:199-207.<br />
21. Bernardi E, Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AW, Agnelli G, Guazzaloca G, Scannapieco G, Piovella F, Verlato<br />
F, Tomasi C, Moia M, Scarano L, Girolami A. D-dimer testing as an adjunct to ultrasonography in<br />
pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected deep vein thrombosis: prospective cohort study. The Multic<strong>en</strong>tre<br />
Italian D-dimer Ultrasound Study Investigators Group. BMJ 1998;317:1037-40.<br />
22. Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Piovella F, Bernardi E, Verlato F, Beckers EA, Koopman MM, Barone M,<br />
Camporese G, Potter Van Loon BJ, Prins MH, Prandoni P, Buller HR.Simplification of the diagnostic<br />
managem<strong>en</strong>t of suspected deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2002;162:907-11.<br />
23. Prandoni P, Cogo A, Bernardi E, et al. A simple ultrasound approach for detection of recurr<strong>en</strong>t<br />
proximal-vein thrombosis. Circulation. 1993;88:1730-5.<br />
Vergelijking beperkte echografie <strong>en</strong> uitgebreide echografie bij patiënt<strong>en</strong> verdacht voor<br />
DVT<br />
Beperkte compressie-echografie (CUS) bij de verd<strong>en</strong>king DVT (ook wel 2-punts compressieechografie,<br />
in lies <strong>en</strong> knieholte) is in vergelijking met flebografie s<strong>en</strong>sitief <strong>en</strong> specifiek (1). In<br />
eerdere studies is echter al aangegev<strong>en</strong> dat dit onvoldo<strong>en</strong>de is voor e<strong>en</strong> volledige uitsluiting<br />
<strong>van</strong> de diagnose DVT, aangezi<strong>en</strong> geïsoleerde kuitv<strong>en</strong>etrombose zich in ongeveer 1/6 <strong>van</strong> alle<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 31
gevall<strong>en</strong> kan uitbreid<strong>en</strong> naar proximaal (3). Compressie echografie is echter wel veel beperkter<br />
in het aanton<strong>en</strong> of uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> geïsoleerde kuitv<strong>en</strong>etrombose (1)<br />
In veel studies wordt daarom gebruik gemaakt <strong>van</strong> herhaalde compressie echografie (serial<br />
CUS) ter uitsluiting <strong>van</strong> DVT. Het risico op VTE gedur<strong>en</strong>de follow-up is laag (0.7% (95% CI,<br />
0.3-1.2%) bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> normale eerste echografie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> controle 1 week later (3).<br />
Hoewel dus e<strong>en</strong> veilige strategie is de opbr<strong>en</strong>gst <strong>van</strong> de tweede echografie beperkt: slechts bij<br />
ongeveer 2% wordt na e<strong>en</strong> eerst negatieve uitslag bij herhaling alsnog e<strong>en</strong> DVT gevond<strong>en</strong> (3).<br />
Verschill<strong>en</strong>de prospectieve studies hebb<strong>en</strong> combinaties onderzocht <strong>van</strong> proximale compressie<br />
echografie <strong>en</strong> aanvull<strong>en</strong>de diagnostiek in e<strong>en</strong> poging om de effici<strong>en</strong>cy te verbeter<strong>en</strong>, zoals<br />
klinische kansschatting (5), D-dimeer test<strong>en</strong> (5), e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> beide test<strong>en</strong> (6), <strong>en</strong> ook<br />
flebografie in geselecteerde patiënt<strong>en</strong> (8). De resulter<strong>en</strong>de gecombineerde strategieën blek<strong>en</strong><br />
erg veilig, maar de accuratesse <strong>en</strong> kost<strong>en</strong> effectiviteit blek<strong>en</strong> afhankelijke <strong>van</strong> het aantal<br />
b<strong>en</strong>odigde aanvull<strong>en</strong>de onderzoek<strong>en</strong> om DVT uit te sluit<strong>en</strong>. (8).<br />
Uit rec<strong>en</strong>te studies is geblek<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele complete echografie <strong>van</strong> de onderste extremiteit<br />
(<strong>van</strong> lies tot <strong>en</strong>kel, dus inclusief de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>) voldo<strong>en</strong>de is om veilig e<strong>en</strong> DVT uit te kunn<strong>en</strong><br />
sluit<strong>en</strong>. Gedur<strong>en</strong>de 3 maand<strong>en</strong> follow-up werd<strong>en</strong> recidief perc<strong>en</strong>tages VTE gevond<strong>en</strong><br />
variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 0,3% tot 0,8% bij ≤1% inconclusieve test<strong>en</strong> (9-12).<br />
In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te uitgebreide review (13) werd de uitbreiding <strong>van</strong> distale DVT naar proximale DVT<br />
beoordeeld <strong>en</strong> de veiligheid <strong>van</strong> beperkte proximale echografie t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> echografie<br />
<strong>van</strong> de gehele onderste extremiteit. Studies met beperkte echografie liet<strong>en</strong> e<strong>en</strong> goed<br />
veiligheidsprofiel zi<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> gecombineerd recidief VTE bij drie maand<strong>en</strong> follow-up bij 0.6%<br />
(95% betrouwbaarheidsinterval: 0.4-0.9%) in patiënt<strong>en</strong> zonder antistolling. Studies met zowel<br />
proximale als distale beoordeling liet<strong>en</strong> e<strong>en</strong> vergelijkbaar perc<strong>en</strong>tage zi<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0.4% (95%<br />
betrouwbaarheidsinterval: 0.1-0.6%) maar distale DVT werd gevond<strong>en</strong> bij tot 50% <strong>van</strong> alle<br />
gevond<strong>en</strong> DVT.<br />
De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze studies zijn overig<strong>en</strong>s vergelijkbaar met de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> eerdere<br />
studies waarbij gebruik gemaakt werd <strong>van</strong> seriële proximale echografie (alle<strong>en</strong> bov<strong>en</strong><br />
kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong> (3, 5), of e<strong>en</strong>malig proximale echografie in combinatie met D-dimeer <strong>en</strong> klinische<br />
kansschatting (15).<br />
In de klinische praktijk is e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele uitgebreide echografie zonder verdere diagnostiek<br />
aantrekkelijk voor niet-klinische patiënt<strong>en</strong>. Hoewel deze strategie het voordeel heeft ge<strong>en</strong><br />
herhaalde echografie te hoev<strong>en</strong> uitvoer<strong>en</strong> is het wel noodzaak echografie te verricht<strong>en</strong> bij<br />
iedere patiënt, wat niet echt kost<strong>en</strong>-effectief is. In vergelijking met flebografie kunn<strong>en</strong> tot<br />
tweemaal zo veel geïsoleerde kuitv<strong>en</strong>etrombose gevond<strong>en</strong> word<strong>en</strong> (12% vs. 31% tot 45%,<br />
respectievelijk) pot<strong>en</strong>tieel leid<strong>en</strong>d tot overbehandeling <strong>van</strong> e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk aantal patiënt<strong>en</strong> (11,<br />
12, 15, 17). Terwijl eerdere studies suggerer<strong>en</strong> dat de meeste gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> distale DVT ge<strong>en</strong><br />
behandeling vereis<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
32 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Aanvull<strong>en</strong>de bepaling <strong>van</strong> de D-Dimeer kan DVT uitsluit<strong>en</strong> zonder verdere diagnostiek in e<strong>en</strong><br />
aanzi<strong>en</strong>lijk aantal patiënt<strong>en</strong> (30%), e<strong>en</strong> strategie die zeer kost<strong>en</strong>-effectief is (17).<br />
Verder onderzoek is nodig om de exacte noodzaak tot behandeling <strong>van</strong> distale DVT vast te<br />
stell<strong>en</strong>. Verder kan de uitgebreide echografische analyse <strong>van</strong> de onderste extremiteit ook nuttig<br />
zijn in de dagelijkse praktijk voor het vind<strong>en</strong> <strong>van</strong> andere aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>, zoals hematoom,<br />
spierruptuur <strong>en</strong> Bakerse cyst<strong>en</strong>. Het voordeel <strong>van</strong> de uitgebreide echografie bij DVT in de<br />
klinische praktijk staat op zijn minst ter discussie <strong>en</strong> is nog steeds onderwerp <strong>van</strong> verder<br />
onderzoek (18).<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
E<strong>en</strong>malige complete echografie <strong>van</strong> de onderste extremiteit (<strong>van</strong> lies tot <strong>en</strong>kel,<br />
dus inclusief de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>) is voldo<strong>en</strong>de om veilig e<strong>en</strong> DVT uit te kunn<strong>en</strong><br />
sluit<strong>en</strong>. Echter, <strong>van</strong>wege to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> detectie <strong>van</strong> geïsoleerde<br />
kuitv<strong>en</strong>etrombose kan deze techniek tot overbehandeling leid<strong>en</strong>.<br />
A2 Righini et al. 13<br />
B/C Stev<strong>en</strong>s et al. 10 ; Elias et al. 11 ; Schellong et al. 12<br />
Literatuur<br />
1. Kearon C, Julian JA, Newman TE, Ginsberg JS. Noninvasive diagnosis of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis.<br />
McMaster Diagnostic Imaging Practice Guidelines Initiative. Ann Intern Med. 1998;128:663-77.<br />
2. Philbrick JT, Becker DM. Calf deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. A wolf in sheep's clothing? Arch Intern Med.<br />
1988;148:2131-8.<br />
3. Cogo A, L<strong>en</strong>sing AW, Koopman MM, Piovella F, Siragusa S, Wells PS, et al. Compression<br />
ultrasonography for diagnostic managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected deep vein<br />
thrombosis: prospective cohort study. BMJ 1998;316:17-20.<br />
4. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, L<strong>en</strong>sing AW, Foster G, Kearon C, et al. Accuracy of clinical<br />
assessm<strong>en</strong>t of deep-vein thrombosis. Lancet 1995;345:1326-30.<br />
5. Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Piovella F, Bernardi E, Verlato F, Beckers EA, Koopman MM, et al. Simplification<br />
of the diagnostic managem<strong>en</strong>t of suspected deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2002;162:907-<br />
11.<br />
6. Bates SM, Kearon C, Crowther M, Linkins L, O'Donnell M, Douketis J, et al. A diagnostic strategy<br />
involving a quantitative latex D-dimer assay reliably excludes deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Ann Intern<br />
Med 2003;138:787-94.<br />
7. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, et al. Non-invasive<br />
diagnosis of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in outpati<strong>en</strong>ts. Lancet 1999;353:190-5.<br />
8. Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, L<strong>en</strong>sing AW, Lijmer JG, Prandoni P, Prins MH, Ginsberg JS, et al. Diagnostic<br />
strategies for the managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected deep-vein thrombosis. Curr Opin<br />
Pulm Med 1997;3:268-74.<br />
9. Righini M, Bounameaux H, Le Gal G. Single Complete Compression Ultrasonography for Suspected<br />
Deep V<strong>en</strong>ous Thrombosis: Ideal in Routine Clinical Practice? Ann Intern Med 2004;141:888-889.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 33
10. Stev<strong>en</strong>s SM, Elliott CG, Chan KJ, Egger MJ, Ahmed KM. Withholding anticoagulation after a<br />
negative result on duplex ultrasonography for suspected symptomatic deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Ann<br />
Intern Med 2004;140:985-91.<br />
11. Elias A, Mallard L, Elias M, Alquier C, Guidolin F, Gauthier B, et al. A single complete ultrasound<br />
investigation of the v<strong>en</strong>ous network for the diagnostic managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with a clinically<br />
suspected first episode of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis of the lower limbs. Thromb Haemost<br />
2003;89:221-7.<br />
12. Schellong SM, Schwarz T, Halbritter K, Beyer J, Siegert G, Oettler W, et al. Complete compression<br />
ultrasonography of the leg veins as a single test for the diagnosis of deep vein thrombosis. Thromb<br />
Haemost 2003;89:228-34.<br />
13. Righini M, Paris S, Le Gal G, Laroche JP, Perrier A, Bounameaux H. Rele<strong>van</strong>ce of distal deep vein<br />
thrombosis. Review of literature data. Thromb Haemost 2006 Jan;95(1):56-64.<br />
14. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, et al. Non-invasive<br />
diagnosis of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in outpati<strong>en</strong>ts. Lancet 1999;353:190-5.<br />
15. Cogo A, L<strong>en</strong>sing AW, Prandoni P, Hirsh J. Distribution of thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with symptomatic<br />
deep vein thrombosis. Implications for simplifying the diagnostic process with compression<br />
ultrasound. Arch Intern Med 1993;153:2777-80.<br />
16. El Kheir D, Büller H. One-time compreh<strong>en</strong>sive ultrasonography to diagnose deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis: is that the solution? [Editorial]. Ann Intern Med 2004;140:1052-3.<br />
17. Perone N, Bounameaux H, Perrier A. Comparison of four strategies for diagnosing deep vein<br />
thrombosis: a cost-effectiv<strong>en</strong>ess analysis. Am J Med 2001;110:33-40.<br />
18. Ext<strong>en</strong>ded versus rapid analysis of the leg vein system: a multic<strong>en</strong>ter ultrasound study (the<br />
ERASMUS study)--an interim analysis. Pathophysiol Haemost Thromb. 2004 Dec;33:314-8.<br />
1.5 Flebografie<br />
T<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> de richtlijn <strong>van</strong> 1998 blijft flebografie onveranderd de goud<strong>en</strong> standaard bij de<br />
diagnostiek <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose. In de technische uitvoering zijn sinds de vorige<br />
richtlijn ge<strong>en</strong> wijziging<strong>en</strong> opgetred<strong>en</strong> (1-9). Het is echter wel e<strong>en</strong> feit dat de ervaring met deze<br />
onderzoeksmethode sterk afneemt, omdat het in de klinische praktijk nag<strong>en</strong>oeg niet meer<br />
aangevraagd <strong>en</strong> verricht wordt. Dit onderzoek wordt in de klinische praktijk nag<strong>en</strong>oeg volledig<br />
ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door de compressie echografie (10).<br />
Trombose onderste extremiteit<strong>en</strong><br />
Sinds 1998 zijn er twee studies beschikbaar gekom<strong>en</strong> die de flebografie alsnog gevalideerd<br />
hebb<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> studie beschrijft prospectief de uitkomst<strong>en</strong> <strong>van</strong> 100 patiënt<strong>en</strong> klinisch verdacht<br />
voor DVT met vullingsdefect<strong>en</strong> bij flebografie, gecontroleerd middels compressie echografie<br />
(11). Slechts bij 31% bevestigde de echografie de aanwezigheid <strong>van</strong> trombus, bij 38% werd<br />
andere pathologie gezi<strong>en</strong> verantwoordelijk voor het vullingsdefect (oedeem, bloeding,<br />
ligam<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>en</strong> spierruptur<strong>en</strong>, Bakerse cyst<strong>en</strong> of e<strong>en</strong> oppervlakkige thromboflebitis). Bij 31%<br />
werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> verklar<strong>en</strong>de afwijking<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong>. De tweede studie laat bij 136 prospectieve<br />
patiënt<strong>en</strong> in 32,4% inconclusieve resultat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> (12). De validatie <strong>van</strong> echografie met<br />
flebografie geeft e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 92,8% <strong>en</strong> e<strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> 98%. De gevond<strong>en</strong><br />
accuratesse was 96,8%. De auteurs waarschuw<strong>en</strong> echter voor het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> embolieën<br />
t<strong>en</strong>gevolge <strong>van</strong> het onderzoek, hetge<strong>en</strong> in deze studie optrad bij 1 patiënt (0,7%) met fatale<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
34 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
afloop. Op basis <strong>van</strong> de accuratesse <strong>van</strong> echografie <strong>en</strong> het risico op longembolieën bij<br />
flebografie wordt echografie geadviseerd.<br />
In de oudere literatuur is de uitslag <strong>van</strong> het onderzoek onzeker of zijn de onderzoek<strong>en</strong> niet<br />
geheel te beoordel<strong>en</strong> bij 4%-31% <strong>van</strong> de onderzochte pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>. Bij het beoordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> het<br />
onderzoek werd voor intra-observer overe<strong>en</strong>komst e<strong>en</strong> kappa tuss<strong>en</strong> de 0,84 <strong>en</strong> 0,91<br />
gevond<strong>en</strong>, terwijl deze waard<strong>en</strong> voor de interobserver overe<strong>en</strong>komst 0,51-0,92 zijn (3,6). Deze<br />
waard<strong>en</strong> zijn in de rec<strong>en</strong>te literatuur ongewijzigd.<br />
E<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te ontwikkeling is de indirecte flebografie middels CT in aansluiting op het onderzoek<br />
naar longembolieën.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
De accuratesse <strong>van</strong> compressie echografie <strong>en</strong> het risico <strong>van</strong> flebografie pleit<strong>en</strong><br />
voor het uitvoer<strong>en</strong> <strong>van</strong> echografie bij voor DVT verdachte patiënt<strong>en</strong>. Er rester<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> tweetal indicaties voor flebografie. T<strong>en</strong> eerste bij e<strong>en</strong> klinisch sterke<br />
verd<strong>en</strong>king op diepe v<strong>en</strong>euze trombose tesam<strong>en</strong> met negatieve bevinding<strong>en</strong> bij<br />
compressie echografie.T<strong>en</strong> tweede bij verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> recidief diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose. Gezi<strong>en</strong> de afnem<strong>en</strong>de ervaring met flebografisch onderzoek<br />
di<strong>en</strong>t de uitvoering bij voorkeur plaats te vind<strong>en</strong> in ervar<strong>en</strong> c<strong>en</strong>tra.<br />
A2 Katayama H et al.(4); Hull R et al. (7); Hull RD et al. (8)]; Bjorgell et al.<br />
(6);Theodorou et al. (12)]<br />
B/C McLachlan MSF et al. (6)]<br />
Trombose bov<strong>en</strong>ste extremiteit<strong>en</strong><br />
Ook diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste extremiteit<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> aangetoond met<br />
flebografie (13, 14). Bij deze methode wordt op de handrug e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>e aangeprikt <strong>en</strong> wordt e<strong>en</strong><br />
steunband om de onderarm gelegd, waarna e<strong>en</strong> contrastinjectie ev<strong>en</strong>tuele intrav<strong>en</strong>euze<br />
vullingsdefect<strong>en</strong> zichtbaar maakt. Het onderzoek wordt uitgevoerd met de arm in ext<strong>en</strong>sie. Vult<br />
zich e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>eus segm<strong>en</strong>t niet, dan wordt het onderzoek herhaald met de arm 90° in abductie.<br />
De complicaties zijn waarschijnlijk id<strong>en</strong>tiek aan die <strong>van</strong> flebografie <strong>van</strong> de onderste<br />
extremiteit<strong>en</strong>.<br />
In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te studie bij 126 prospectieve patiënt<strong>en</strong> war<strong>en</strong> flebografie <strong>en</strong> echografie niet<br />
mogelijk bij respectievelijk 23 patiënt<strong>en</strong> (18%) <strong>en</strong> 1 patiënt (0,8%). S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit<br />
<strong>van</strong> echografie war<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> onderlinge vergelijking respectievelijk 82% <strong>en</strong> 82%. Bij 36% <strong>van</strong><br />
de patiënt<strong>en</strong> bleek de aanwezigheid <strong>van</strong> trombose sam<strong>en</strong> te hang<strong>en</strong> met catheters of<br />
maligniteit (15).<br />
Het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste extremiteit is niet ongebruikelijk, vooral niet<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheters. In de praktijk word<strong>en</strong> er ge<strong>en</strong> klinisch rele<strong>van</strong>te<br />
longembolieën gezi<strong>en</strong> bij deze patiënt<strong>en</strong> (16).<br />
Conclusie<br />
Niveau 1 Er lijkt ook bij de diagnostiek <strong>van</strong> trombose <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste extremiteit<strong>en</strong> pas<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 35
e<strong>en</strong> indicatie voor flebografie te bestaan als sterke klinische verd<strong>en</strong>king sam<strong>en</strong><br />
gaat met e<strong>en</strong> negatieve uitslag <strong>van</strong> compressie-echografie.<br />
A2 Prandoni P et al. (13); Elliot G et al. (14)<br />
Literatuur<br />
1. Rabinov K, Paulin S: Ro<strong>en</strong>tg<strong>en</strong> diagnosis of v<strong>en</strong>ous thrombosis in the leg. Arch Surg 1972; 104:<br />
134-44.<br />
2. Kälebo P, Antmyr BA, Eriksson BI, Zachrisson et al. Optimization of asc<strong>en</strong>ding phlebography of the<br />
leg for scre<strong>en</strong>ing of deep vein thrombosis in thromboprophylactic trials. Acta Radiologica 1997; 38:<br />
302-26.<br />
3. L<strong>en</strong>sing AWA, Büller HR, Prandoni P, Batchelor D, Mol<strong>en</strong>aar AHM, Cogo A, et al. Contrast<br />
v<strong>en</strong>ography, the gold standard for the diagnosis of deep vein thrombosis: improvem<strong>en</strong>t in observer<br />
agreem<strong>en</strong>t. Thromb Haemostas 1992; 67: 8-12.<br />
4. Katayama H: Adverse reactions to ionic and non-ionic contrast media. Radiology 1990; 175: 621.<br />
5. L<strong>en</strong>sing AWA, Prandoni P, Büller HR, Casara D, Cogo A, Cate t<strong>en</strong> JW. Lower extremity v<strong>en</strong>ography<br />
with iohexol: results and complications. Radiology 1990; 177: 503-5.<br />
6. McLachlan MSF, Thomson JG, Taylor DW, Kelly ME, Sachett Dl. Observer varation in the<br />
interpretation of lower limb v<strong>en</strong>ograms. AJR 1979; 132: 227-29.<br />
7. Hull R, Hirsh J, Sackett D, Taylor W, Carter C, Turpie A. Clinical validity of a negative v<strong>en</strong>ogram in<br />
Pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected v<strong>en</strong>ous thrombosis. Circulation 1981; 64: 622-25.<br />
8. Hull RD, Carter CJ, Jay RM: The diagnosis of acute recurr<strong>en</strong>t deep-vein thrombosis: A diagnostic<br />
chall<strong>en</strong>ge. Circulation 1983; 67: 901-6.<br />
9. Wheeler H, Hirsh J, Wells P, Anderson F. Diagnostic tests for deep vein thrombosis Clinical<br />
usefulness dep<strong>en</strong>ds on probability of disease. Arch Intern Med 1994; 154: 1921-28.<br />
10. Stein et al. Tracking the uptake of evid<strong>en</strong>ce: two decades of hospital practice tr<strong>en</strong>ds for diagnosing<br />
deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med. 2003 May 26;163(10):1213-9.<br />
11. Bjorgell O, Nilsson PE, Jar<strong>en</strong>ros H. Isolated nonfilling of contrast in deep leg vein segm<strong>en</strong>ts se<strong>en</strong> on<br />
phlebography, and a comparison with color Doppler ultrasound, to assess the incid<strong>en</strong>ce of deep leg<br />
vein thrombosis. : Angiology. 2000 Jun;51(6):451-61.<br />
12. Theodorou SJ, Theodorou DJ, Kakitsubata Y. Sonography and v<strong>en</strong>ography of the lower extremities<br />
for diagnosing deep vein thrombosis in symptomatic pati<strong>en</strong>ts. Clin Imaging. 2003 May-<br />
Jun;27(3):180-3.<br />
13. Prandoni P, Polist<strong>en</strong>a P, Bernardi E, Cogo A, Casara D, Verlato F, Angelini F. Upper extremity deep<br />
vein thrombosis. Arch Intern Med 1997; 157: 57-62.<br />
14. Elliot G. Upper-extremity deep vein thrombosis. Lancet 1997; 349: 1188-89.<br />
15. Baarslag HJ, <strong>van</strong> Beek EJ, Koopman MM, Reekers JA. Prospective study of color duplex<br />
ultrasonography compared with contrast v<strong>en</strong>ography in pati<strong>en</strong>ts suspected of having deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis of the upper extremities. Ann Intern Med. 2002 Jun 18;136(12):865-72.<br />
16. Mustafa S, Stein PD, Patel KC, Ott<strong>en</strong> TR, Holmes R, Silbergleit A. Upper extremity deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis. Chest. 2003 Jun;123(6):1953-6.<br />
1.6 Plethysmografie<br />
Plethysmografie was vóór de introductie <strong>van</strong> de echografie één <strong>van</strong> de meest gebruikte nietinvasieve<br />
method<strong>en</strong> om diepe v<strong>en</strong>euze trombose op te spor<strong>en</strong>. De methode is gebaseerd op<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
36 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
het met<strong>en</strong> <strong>van</strong> volumeverandering<strong>en</strong> in het be<strong>en</strong> die word<strong>en</strong> veroorzaakt door e<strong>en</strong> tijdelijke<br />
v<strong>en</strong>euze obstructie. E<strong>en</strong> proximale diepe v<strong>en</strong>euze trombose veroorzaakt e<strong>en</strong> outflowbelemmering<br />
waardoor de maximale v<strong>en</strong>euze outflow verlaagd is. Er werd<strong>en</strong> twee methodes<br />
gebruikt om deze volumeverandering<strong>en</strong> te met<strong>en</strong>: impedantieplethysmografie <strong>en</strong> straingauge(rekstrook)-plethysmografie.<br />
Beid<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> uitgebreide beperking<strong>en</strong>, in het bijzonder bij<br />
niet occlusieve trombose, of occlusieve trombose in parallelle v<strong>en</strong>euze system<strong>en</strong> zoals<br />
gedupliceerde femorale of popliteale v<strong>en</strong><strong>en</strong> (1).<br />
Impedantieplethysmografie (IPG)<br />
IPG is gebaseerd op het principe dat verandering<strong>en</strong> in het bloedvolume leid<strong>en</strong> tot<br />
verandering<strong>en</strong> in de elektrische geleidbaarheid (impedantie) <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>. Alle vergelijk<strong>en</strong>de<br />
studies dater<strong>en</strong> <strong>van</strong> eind jar<strong>en</strong> ‘70 <strong>en</strong> begin jar<strong>en</strong> ’80. Bij proximale DVT is de s<strong>en</strong>sitiviteit in<br />
vergelijking met flebografie ongeveer 65% voor proximale DVT, voor distale DVT is deze<br />
minder dan 20%. E<strong>en</strong> IPG-test is e<strong>en</strong> tijdrov<strong>en</strong>de test die slechts succesvol kan word<strong>en</strong><br />
uitgevoerd met e<strong>en</strong> coöperatieve patiënt <strong>en</strong> ervar<strong>en</strong> personeel. Het perc<strong>en</strong>tage niet<br />
succesvolle onderzoek<strong>en</strong> loopt op tot 25% (4, 15). Vandaar dat er na opkomst <strong>van</strong> de<br />
echografie nauwelijks plaats is voor de IPG als klinische test.<br />
Strain-gauge-plethysmografie (SGP)<br />
SGP is gebaseerd op het met<strong>en</strong> <strong>van</strong> omtrekverandering<strong>en</strong> die veroorzaakt word<strong>en</strong> door<br />
de volumeverandering<strong>en</strong> in het be<strong>en</strong>. De omtrekverandering<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gemet<strong>en</strong> met<br />
strain-gauges (rekstrookjes) rondom het be<strong>en</strong>, die leid<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>redige verandering <strong>van</strong><br />
de elektrische weerstand <strong>van</strong> het rekstrookje <strong>en</strong> wordt omgezet tot e<strong>en</strong> relatieve<br />
volumeverandering (7-11).<br />
Plethysmografie wordt teg<strong>en</strong>woordig nag<strong>en</strong>oeg niet meer toegepast in Nederland.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Door e<strong>en</strong> lagere gemiddelde s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> perc<strong>en</strong>tage<br />
mislukte onderzoek<strong>en</strong> tot 25%, zijn IPG <strong>en</strong> SGP in vergelijking met echografie<br />
niet geschikt voor de diagnostiek <strong>van</strong> proximale <strong>en</strong> distale DVT.<br />
A1 Kearon C et al. 14<br />
A2 Hull R et al.1; Hull R et al.3; Kahn et al. 4; Barnes RW et al.7; Croal S et<br />
al.10; Ginsberg JS et al. 13<br />
B Cooperman M et al.2; Peters SH et al.5; Bounameaux H et al.8 ; Klein<br />
Rouweler BJF et al.9; Laverick MD et al.10<br />
C Prandoni P et al.11; Anderson DR et al.12; Heijboer H et al.6<br />
Literatuur<br />
1. Hull R, Ak<strong>en</strong> <strong>van</strong> WG, Hirsh J, et al. Impedance plethysmography using the occlusive cuff technique<br />
in the diagnosis of v<strong>en</strong>ous thrombosis. Circulation 1976; 53: 690-700.<br />
2. Cooperman M, Martin EWJ, Satiani B, Clark M, E<strong>van</strong>s WE. Detection of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis by<br />
impedance plethysmography. Am J Surg 1979; 137: 252-54.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 37
3. Hull R, Hirsh J, Sackett DL. Replacem<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ography in suspected deep v<strong>en</strong>ous thrombosis by<br />
impedance plethysmography and 125I-fibrinog<strong>en</strong> leg scanning. An Intern Med 1981; 94: 12-5.<br />
4. Kahn SR, Joseph L, Grover SA, Leclerc JR. A randomized managem<strong>en</strong>t study of impedance<br />
plethysmography vs. contrast v<strong>en</strong>ography in pati<strong>en</strong>ts with a first episode of clinically suspected deep<br />
vein thrombosis.Thromb Res. 2001 Apr 1;102(1):15-24.<br />
5. Peters SH, Jonker JJ, Boer de AC, Ottolander d<strong>en</strong> GJ. Home-diagnosis of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
with impedance plethysmography. Thromb Haemost 1982; 48: 297-300.<br />
6. Heijboer H, Cogo A, Büller HR, Prandoni P, Cate t<strong>en</strong> JW. Detection of deep vein thrombosis with<br />
impedance plethysmography and real-time compression ultrasonography in hospitalized pati<strong>en</strong>ts.<br />
Arch Intern Med 1992; 152: 1901-03.<br />
7. Barnes RW, Hokanson DE, Wu KK, Hoak JC. Detection of deep vein thrombosis with an automatic<br />
electrically calibrated strain gauge plethysmograph. Surgery 1977; 82: 219-23.<br />
8. Bournameaux H, Krah<strong>en</strong>buhl B, Vukanovic S. Diagnosis of deep vein thrombosis by combination of<br />
Doppler ultrasound flow examination and strain gauge plethysmography. An alternative to<br />
v<strong>en</strong>ography only in particular conditions despite improved accuracy of the Doppler method. Thromb<br />
Haemost 1982; 47: 141-44.<br />
9. Klein Rouweler BJF, Kuiper JP, Brakkee AJM. Plethysmographic measurem<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous flow<br />
resistance and v<strong>en</strong>ous capacity in humans with deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Phlebology 1990; 5: 21-9.<br />
10. Croal S, Birkmyre J, McNally M, Hamilton C, Mollan R. Strain gauge plethysmography for the<br />
detection of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. J Biomed Engl 1993; 15: 135-39.<br />
11. Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AWA, Büller HR. Failure of computerized plethysmography in the diagnostic<br />
managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected deep-vein thrombosis. Thromb Haemost 1991; 65:<br />
233-36.<br />
12. Anderson DR, L<strong>en</strong>sing AW, Wells PS, Levine MN, Weitz JI, Girsh J. Limitations of impedance<br />
plethysmography in the diagnosis of clinically suspected deep-vein thrombosis. Ann Intern Med<br />
1993; 118: 25-30.<br />
13. Ginsberg JS, Wells PS, Hirsh J, et al. Reevaluation of the s<strong>en</strong>sitivity of impedance plethysmography<br />
for the detection of proximal vein thrombosis. Arch Intern Med. 1994; 154: 1930–1933.<br />
14. Kearon C, Julian JA, Math M, et al. Noninvasive diagnosis of deep vein thrombosis. McMaster<br />
Diagnostic Imaging Practice Guidelines Initiative. Ann Intern Med. 1998; 128: 663–677.<br />
1.7 Diepe V<strong>en</strong>euze Trombose bij longembolie<br />
DVT bij patiënt<strong>en</strong> met longembolie<br />
Diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> de be<strong>en</strong>v<strong>en</strong><strong>en</strong> wordt beschouwd als de meest frequ<strong>en</strong>te bron<br />
<strong>van</strong> longembolie <strong>en</strong> is te beschouw<strong>en</strong> als uiting <strong>van</strong> hetzelfde ziektebeeld. Patiënt<strong>en</strong> met<br />
longembolie kunn<strong>en</strong> daarom ook e<strong>en</strong> detecteerbare diepe v<strong>en</strong>euze trombose hebb<strong>en</strong>, ook als<br />
die ge<strong>en</strong> aanleiding geeft tot klinische symptom<strong>en</strong>. Met behulp <strong>van</strong> echografie is diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose maar bij e<strong>en</strong> beperkt aantal patiënt<strong>en</strong> met longembolie aantoonbaar,<br />
bijvoorbeeld omdat de afwijking<strong>en</strong> in het be<strong>en</strong> te gering zijn, de diepe v<strong>en</strong>euze trombose in toto<br />
naar de long<strong>en</strong> is geëmboliseerd, of de longembolie afkomstig is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombose op e<strong>en</strong><br />
andere locatie dan de be<strong>en</strong>v<strong>en</strong><strong>en</strong>. De exacte preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT bij longembolie is niet<br />
bek<strong>en</strong>d. De beperkte gegev<strong>en</strong>s zijn afkomstig uit slechts <strong>en</strong>kele studies met sterk wissel<strong>en</strong>de<br />
cijfers.<br />
Daarnaast is bek<strong>en</strong>d dat echografie vaak inconclusief is op het niveau <strong>van</strong> de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong> (zie<br />
paragraaf kuitv<strong>en</strong>etrombose). Het aanton<strong>en</strong> <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose bij e<strong>en</strong> patiënt die<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
38 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
wordt verdacht <strong>van</strong> longembolie maakt nadere diagnostiek naar de feitelijke longembolie<br />
overbodig <strong>en</strong> vormt e<strong>en</strong> direct bewijs voor behandeling. Met behulp <strong>van</strong> e<strong>en</strong> goedkope <strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong>voudige test zoals compressie-echografie <strong>van</strong> de be<strong>en</strong>v<strong>en</strong><strong>en</strong>, kan op deze manier het<br />
diagnostische traject in theorie snel word<strong>en</strong> afgerond. De vraag of scre<strong>en</strong>ing op<br />
asymptomatische diepe v<strong>en</strong>euze trombose e<strong>en</strong> rol heeft, hangt voornamelijk af <strong>van</strong> de kost<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de gebruikte scre<strong>en</strong>ingstest (echografie) <strong>en</strong> de preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> asymptomatische diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose in deze patiënt<strong>en</strong>groep (kost<strong>en</strong> effectiviteit).<br />
Literatuuronderzoek naar de preval<strong>en</strong>tie gaf 6 nieuwe studies. In 9 hier<strong>van</strong> werd de diagnose<br />
longembolie gesteld met pulmonalisangiografie. 2,4-8,14 In de overige studies was er sprake <strong>van</strong><br />
longembolie op basis <strong>van</strong> high-probability VQ, CT of e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> de drie techniek<strong>en</strong>.<br />
De afzonderlijke studies verschill<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk voor wat betreft de preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose bij bewez<strong>en</strong> longembolie <strong>en</strong> zijn deels gebaseerd op compressie-echografie<br />
<strong>en</strong> op indirecte CT v<strong>en</strong>ografie. De schatting<strong>en</strong> variër<strong>en</strong> <strong>van</strong> 10-93%. De gevond<strong>en</strong> preval<strong>en</strong>ties<br />
<strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose bij bewez<strong>en</strong> longembolie lop<strong>en</strong> uite<strong>en</strong> <strong>van</strong> 22% tot 61%.<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Het is aannemelijk dat diepe v<strong>en</strong>euze trombose voorkomt bij e<strong>en</strong> derde tot twee<br />
derde <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> met longembolie. Diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> het<br />
be<strong>en</strong> is aantoonbaar in grofweg de helft <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> met longembolie.<br />
B Beecham RP et al.3; Quinn RJ et al.4; Hull RD et al.5; Schiff MJ et al.6;<br />
Killewich et al.7<br />
C Smith LL et al.2; Turkstra et al.10; Van Rossum et al 1.; Girard et al.11;<br />
Cham et al.12; Loud et al.13; Elias et al.; Girard et al.<br />
Literatuur<br />
1. Rossum <strong>van</strong> AB, Houweling<strong>en</strong> <strong>van</strong> HC, Kieft GJ, Pattynama PMT. Preval<strong>en</strong>ce of deep vein<br />
thrombosis in suspected and prov<strong>en</strong> pulmonary embolism: a meta-analysis. Br J Radiol 1998; 71:<br />
1260-1265.<br />
2. Smith LL, et al. Pulmonary embolism: confirmation with v<strong>en</strong>ous duplex US as adjunct to lung<br />
scanning. Radiology 1994; 191:143-47.<br />
3. Beecham RP, Dorfman GS, Spearman MP et al. Is bilateral lower extremity compression<br />
sonography useful and cost-effective in the evaluation of suspected pulmonary embolism? AJR<br />
1993; 161: 1289-92.<br />
4. Quinn RJ, Nour R, Butler SP et al. Pulmonary embolism in pati<strong>en</strong>ts with intermediate probability lung<br />
scans: diagnosis with doppler v<strong>en</strong>ous US and d-dimer measurem<strong>en</strong>t. Radiology 1994; 190: 509-11.<br />
5. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ et al. Pulmonary angiography, v<strong>en</strong>tilation lung scanning and v<strong>en</strong>ography<br />
for clinically suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion lung scan. Ann Intern Med<br />
1983; 98: 891-99.<br />
6. Schiff MJ, Feinberg AW, Naidich JB. Noninvasive v<strong>en</strong>ous examinations as a scre<strong>en</strong>ing test for<br />
pulmonary embolism. Arch Intern Med 1987; 147: 505-7.<br />
7. Killewich LA, Nunnelee JD, Auer AI. Value of lower extremity v<strong>en</strong>ous duplex examination in the<br />
diagnosis of pulmonary embolism. J Vasc Surg 1993; 17: 934-39.<br />
8. Hull RD, Raskob GE, Ginsberg JS et al. A noninvasive strategy for the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with<br />
suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994; 154: 289-97.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 39
9. Kruit WHJ, Boer de AC, Sing AK, Roon <strong>van</strong> F. The significance of v<strong>en</strong>ography in the managem<strong>en</strong>t of<br />
pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected pulmonary embolism. J Int Med 1991; 230: 333-39.<br />
10. Turkstra F, Kuijer PMM, Beek <strong>van</strong> EJR, Brandjes DPM, Cate t<strong>en</strong> JW, Büller HR. Diagnostic utility of<br />
ultrasonography of leg veins in pati<strong>en</strong>ts suspected of having pulmonary embolism. Ann Intern Med<br />
1997; 126: 775-81.<br />
11. Girard P, Musset D, Par<strong>en</strong>t F et al. High preval<strong>en</strong>ce of detectable deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in<br />
pati<strong>en</strong>ts with acute pulmonary embolism. Chest 1999; 116: 903-908<br />
12. Cham MD, Yankelevitz DF, Shaham D et al. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis: detection by using indirect<br />
CT v<strong>en</strong>ography. The Pulmonary Angiography –Indirect CT V<strong>en</strong>ography Cooperative Group.<br />
Radiology 2000; 216: 744-751.<br />
13. Loud PA, Katz DS, Bruce DA et al. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis with suspected pulmonary embolism:<br />
detection with combined CT v<strong>en</strong>ography and pulmonary angiography. Radiology 2001; 219: 498-<br />
502.<br />
14. Elias A, Colombier D, Victor G et al. Diagnostic performance of complete lower limb v<strong>en</strong>ous<br />
ultrasound in pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected acute pulmonary embolism. Thromb Haemost 2004;<br />
91: 187-195.<br />
15. Musset D, Par<strong>en</strong>t F, Meyer G, Maitre S, Girard P, Leroyer C, Revel MP, Carette MF, Laur<strong>en</strong>t M,<br />
Charbonnier B, Laur<strong>en</strong>t F, Mal H, Non<strong>en</strong>t M, Lancar R, Gr<strong>en</strong>ier P, Simonneau G. Diagnostic strategy<br />
for pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism: a prospective multic<strong>en</strong>tre outcome study. Lancet<br />
2002;360:1914-20.<br />
1.8 Algoritme diagnostiek bij verd<strong>en</strong>king Diep V<strong>en</strong>euze Trombose<br />
Verd<strong>en</strong>king DVT<br />
Klinische Beslisregel (Wells)<br />
< 2 ≥ 2<br />
D-Dimeer Echo/Duplex<br />
≤ 500 ≥ 500<br />
Ge<strong>en</strong> DVT Echo/Duplex<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
40 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 41
HOOFDSTUK 2. DIAGNOSTIEK LONGEMBOLIE<br />
2.1 Epidemiologie <strong>van</strong> longembolie<br />
Natuurlijk beloop<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> longembolieën in Nederland is onbek<strong>en</strong>d. Op basis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> <strong>en</strong>quête onder<br />
Nederlandse longarts<strong>en</strong> <strong>en</strong> internist<strong>en</strong> wordt gesteld dat bij 2,6 patiënt<strong>en</strong> per 1000 inwoners<br />
per jaar in Nederland wordt gedacht aan longembolie (1) . In de Ver<strong>en</strong>igde Stat<strong>en</strong> word<strong>en</strong> 2-3<br />
patiënt<strong>en</strong> per 1000 inwoners per jaar onderzocht in verband met de verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong><br />
longembolie (2) . Van de patiënt<strong>en</strong> die onderzocht werd<strong>en</strong> in verband met deze verd<strong>en</strong>king bleek<br />
circa 30% daadwerkelijk longembolieën te hebb<strong>en</strong> (3) . In e<strong>en</strong> 30 jaar dur<strong>en</strong>de longitudinale<br />
studie in Zwed<strong>en</strong> was de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> longembolieën bij mann<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> 50 <strong>en</strong> 80 jaar 205<br />
per 100.000 observatiejar<strong>en</strong> (4) .<br />
In de Nederlandse Christopher studie bedroeg de mortaliteit in de drie maand<strong>en</strong> follow-up na<br />
e<strong>en</strong> longembolie tijd<strong>en</strong>s antistollingtherapie 8.2% (95% betrouwbaarheidsinterval 6.2-10.5%).<br />
Twintig proc<strong>en</strong>t <strong>van</strong> deze patiënt<strong>en</strong> overleed aan e<strong>en</strong> recidief longembolie, 60% <strong>van</strong> de<br />
sterfgevall<strong>en</strong> trad op in de eerste maand na de longembolie. Onafhankelijke<br />
risicofactor<strong>en</strong> voor overlijd<strong>en</strong> war<strong>en</strong> leeftijd, maligniteit, immobilisatie >3 dag<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong>.<br />
Tijd<strong>en</strong>s follow-up trad e<strong>en</strong> recidief niet-fatale v<strong>en</strong>euze trombo-embolie op bij 3% (95%<br />
betrouwbaarheidsinterval 1.8-4.6%) <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>.<br />
Onbehandeld<br />
De sterfte <strong>van</strong> klinisch evid<strong>en</strong>te longembolieën (rechter hartfal<strong>en</strong>, longinfarct) zonder<br />
behandeling is hoog. Barritt <strong>en</strong> Jordan randomiseerd<strong>en</strong> in het ziek<strong>en</strong>huis opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong><br />
met het klinisch beeld <strong>van</strong> longembolieën in e<strong>en</strong> groep die behandeld werd met heparine <strong>en</strong> in<br />
e<strong>en</strong> groep die onbehandeld bleef (5) . De sterfte door longmbolieën was na 1 maand in de<br />
behandelde groep 6% <strong>en</strong> in de onbehandelde groep 26%.<br />
Het staat echter niet vast of patiënt<strong>en</strong> met onbehandelde kleinere embolieën e<strong>en</strong>zelfde slechte<br />
prognose hebb<strong>en</strong>. In de PIOPED-studie werd<strong>en</strong> door omstandighed<strong>en</strong> 20 patiënt<strong>en</strong> met<br />
bewez<strong>en</strong> “milde” longembolieën (uitval < 3 segm<strong>en</strong>t<strong>en</strong>) niet behandeld (6) . Hier<strong>van</strong> stierv<strong>en</strong> 8<br />
patiënt<strong>en</strong> 1-53 dag<strong>en</strong> na de diagnose (mediaan 20 dag<strong>en</strong>), bij 1 patiënt (5%) was het overlijd<strong>en</strong><br />
het gevolg <strong>van</strong> niet-behandelde embolieën. E<strong>en</strong> recidief-longembolie kwam voor bij ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s<br />
1 patiënt (follow-up 3 maand<strong>en</strong>). Bij de behandelde patiënt<strong>en</strong> in de PIOPED-studie was de<br />
sterfte door embolieën 2,4%.<br />
In e<strong>en</strong> groot prospectief onderzoek bij 711 patiënt<strong>en</strong> met het vermoed<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën <strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> non-high probability scan werd in plaats <strong>van</strong> pulmonalisangiografie serieel niet invasief<br />
onderzoek gedaan naar diepe v<strong>en</strong>euze trombose (7) . Als diepe v<strong>en</strong>euze trombose niet werd<br />
vastgesteld, werd ge<strong>en</strong> antistolling gegev<strong>en</strong>. Bij 16 patiënt<strong>en</strong> werd na 2-13 dag<strong>en</strong> diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose gevond<strong>en</strong>, bij 12 patiënt<strong>en</strong> na 14-84 dag<strong>en</strong>. De meeste patiënt<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
42 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
dus dag<strong>en</strong> tot wek<strong>en</strong> onbehandelde kleinere embolieën. Van deze onbehandelde patiënt<strong>en</strong><br />
stierf er 1 door longembolie.<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Het is aannemelijk dat patiënt<strong>en</strong> met onbehandelde kleinere longembolieën e<strong>en</strong><br />
veel minder slechte prognose hebb<strong>en</strong> dan patiënt<strong>en</strong> met onbehandelde grotere<br />
longembolieën.<br />
B Barrit DW et al. (5) , Stein P et al. (6) , Hull RD et al. (7)<br />
Behandeld<br />
Uit e<strong>en</strong> grote meta-analyse dat 1,5–2,3% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> stierf aan de longembolieën tijd<strong>en</strong>s<br />
de behandeling met antigoagulantia (8) . Alle sterfgevall<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> op binn<strong>en</strong> 2 wek<strong>en</strong> na start <strong>van</strong><br />
de behandeling. Na 3 maand<strong>en</strong> antistolling overled<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> meer door longembolieën<br />
gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> follow-up <strong>van</strong> 256 patiëntjar<strong>en</strong> (95% BI: 0-36). Recidief-niet-fatale<br />
longembolieën trad<strong>en</strong> op bij 53 <strong>van</strong> de 1302 patiënt<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> follow-up <strong>van</strong> 3-12<br />
maand<strong>en</strong>, hetge<strong>en</strong> neerkomt op 9 per 100 patiëntjar<strong>en</strong> (95% BI: 6,8 – 11,6). Deze resultat<strong>en</strong><br />
zijn niet zonder meer te extrapoler<strong>en</strong> naar alle patiënt<strong>en</strong> met longembolieën omdat bepaalde<br />
patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong> war<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong> (trombolyse-indicatie, beperkte lev<strong>en</strong>sverwachting, contraindicatie<br />
voor antistoling).<br />
Overig<strong>en</strong>s blijkt dat, afhankelijk <strong>van</strong> de studiepopulatie, 17-23% <strong>van</strong> de pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> bij wie de<br />
diagnose embolie is gesteld, na 1 jaar is overled<strong>en</strong> aan co-morbiditeit zoals maligniteit, cardiale<br />
of andere pulmonale aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> (9-12) .<br />
Over de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling op langere termijn is weinig bek<strong>en</strong>d. In e<strong>en</strong><br />
retrospectief onderzoek werd<strong>en</strong> 60 patiënt<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> acute, goed<br />
gedocum<strong>en</strong>teerde episode met acute longembolieën<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> overleefd (13) . Zij werd<strong>en</strong><br />
gevolgd gedur<strong>en</strong>de gemiddeld 29 maand<strong>en</strong>. Er war<strong>en</strong> 19 patiënt<strong>en</strong> (32%) overled<strong>en</strong>. E<strong>en</strong><br />
follow-up-perfussiescan kon bij 43 patiënt<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gemaakt. Deze liet bij 65% <strong>en</strong> bij 23%<br />
partiële resolutie zi<strong>en</strong>. Bij 12% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> bleek ge<strong>en</strong> resolutie te zijn opgetred<strong>en</strong>, 1<br />
patiënt ontwikkelde e<strong>en</strong> post-embolische pulmonale hypert<strong>en</strong>sie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> cor pulmonale.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het is aangetoond dat 1,5 – 2,3% <strong>van</strong> de pateit<strong>en</strong>n sterft aan longembolie<strong>en</strong><br />
tijd<strong>en</strong>s de behandeling met anticoagulantia.<br />
A1 Douketis JD et al. (8)<br />
A2 Beek <strong>van</strong> EJR et al. (10) ,Simonneau G et al. (11) , The Colombus<br />
Investigators (12)<br />
B Carson JL et al. (9)<br />
C Paraskos JA et al. (13)<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 43
Literatuur<br />
1. Beek <strong>van</strong> EJR, Büller HR, Roy<strong>en</strong> <strong>van</strong> EA, Everding<strong>en</strong> <strong>van</strong> JJE, Cate t<strong>en</strong> JW. Het diagnostische<br />
beleid bij vermoed<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie: resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> <strong>en</strong>quête onder Nederlandse internist<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> longarts<strong>en</strong>. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eeskd 192; 136: 319-23. jaartal<br />
2. Dal<strong>en</strong> JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary emboli. Prog Cardiovasc Dis 1975; 17: 259-70.<br />
3. The prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED) investigators. Value of<br />
the v<strong>en</strong>tilation-perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the prospective<br />
investigation of pulmonary emblism dianososis. JAMA 1990; 263: 2753-59.<br />
4. Hansson PO, Welin L, Tibblin G, Eriksson H. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in<br />
the g<strong>en</strong>eral population. Arch Intern Med 1997; 157:1665-70.<br />
5. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatm<strong>en</strong>t of pulmonary embolism. Lancet 1960;<br />
1: 1309-12.<br />
6. Stein P, H<strong>en</strong>ry JW. Relyea B. Untreated pati<strong>en</strong>ts with pulmonary embolism. Chest 1995;107:931-<br />
35.<br />
7. Hull RD, Raskob GE, Ginsberg JS, et al. A noninvasive strategy for the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with<br />
suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994; 154: 289-97.<br />
8. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary emblism in<br />
pati<strong>en</strong>ts with treated v<strong>en</strong>ous thromboembolism. JAMA 1998; 279: 458-62.<br />
9. Carson JL, Kelley MA, Duff A, Weg JG, Fulkerson WJ, Palevesky HI et al. The clinical course of<br />
pulmonary embolism. N Engl J Med 1992; 326: 1240 – 5.<br />
10. Beek <strong>van</strong> EJR, Kuijer PMM, Büller HR, Brandjes DPM, Bossuyt PMM, Cate t<strong>en</strong> JW. The clinical<br />
course of pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1997; 157: 2593-98.<br />
11. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of low-molecular-weigth heparin with<br />
unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997: 337: 663-69.<br />
12. The Colombus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. N Engl J Med 1197; 337: 657 – 62.<br />
13. Paraskos JA, Adelstein SJ, Smith RE, et al. Late prognosis of acute pulmonary embolism. N Engl<br />
J Med 1973; 289: 55-58.<br />
2.2 Klinische beslisregel <strong>en</strong> D-Dimeer bij verd<strong>en</strong>king longembolie<br />
Algeme<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische verd<strong>en</strong>king op longembolie blijkt de diagnose bevestigd te<br />
kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> in circa 25%. Weg<strong>en</strong>s de pot<strong>en</strong>tiële morbiditeit <strong>en</strong> mortaliteit <strong>van</strong><br />
onbehandelde longembolie <strong>en</strong> onnodige antistollingsmedicatie, moet elke verd<strong>en</strong>king word<strong>en</strong><br />
gevolgd door aanvull<strong>en</strong>d objectief onderzoek. Aangezi<strong>en</strong> diagnostiek naar de aanwezigheid<br />
<strong>van</strong> longembolie invasief of weinig specifiek is, is er veel onderzoek verricht naar de waarde<br />
<strong>van</strong> klinische beslisregels <strong>en</strong> D-dimeerbepaling<strong>en</strong>. Met behulp <strong>van</strong> anamnese <strong>en</strong> lichamelijk<br />
onderzoek kan de voorafkans op longembolie word<strong>en</strong> bepaald middels e<strong>en</strong> klinische<br />
beslisregel, waarbij in combinatie met de D-dimeer bepaling e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijke reductie kan<br />
word<strong>en</strong> bereikt in de noodzaak <strong>van</strong> verdere diagnostiek. Daarnaast optimaliseert de<br />
implem<strong>en</strong>tatie <strong>van</strong> de klinische beslisregel de kost<strong>en</strong>effectiviteit.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
44 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
2.2.1 Klinische beslisregels bij longembolie<br />
De klinische beslisregels word<strong>en</strong> toegepast om e<strong>en</strong> voorspelling te mak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
aanwezigheid <strong>van</strong> longembolie. Er is bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op longembolie onderzoek<br />
verricht naar twee verschill<strong>en</strong>de klinische beslisregels: de Wells regel <strong>en</strong> de G<strong>en</strong>eva regel.<br />
Deze regels zijn sam<strong>en</strong>gesteld uit verschill<strong>en</strong>de gegev<strong>en</strong>s uit anamnese, lichamelijk onderzoek<br />
<strong>en</strong> laboratoriumdiagnostiek (bloedgaswaard<strong>en</strong>), thoraxfoto, <strong>en</strong> electrocardiogram. Daarnaast<br />
zijn tev<strong>en</strong>s de empirische regels, of wel “gestalt” onderzocht.<br />
Klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells<br />
De klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells et al. is het beste gevalideerd in prospectieve studies.<br />
Aan<strong>van</strong>kelijk bestond deze beslisregel uit vele items, 1 maar later is de beslisregel versimpeld<br />
middels logistische regressie tot 7 items, gebaseerd op symptom<strong>en</strong>, lichamelijk onderzoek <strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> alternatieve diagnose (tabel 8). 2,3<br />
Tabel 8: Klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells bij longembolie 1,2<br />
• Klinische tek<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> trombosebe<strong>en</strong><br />
(minimaal zwelling <strong>en</strong> pijn bij palpatie)<br />
3.0 punt<strong>en</strong><br />
• Longembolie waarschijnlijker dan alternatieve diagnose 3.0 punt<strong>en</strong><br />
• Hartfrequ<strong>en</strong>tie groter dan 100 slag<strong>en</strong>/minuut 1.5 punt<strong>en</strong><br />
• Immobilisatie of operatie in vier voorafgaande wek<strong>en</strong> 1.5 punt<strong>en</strong><br />
• DVT of longembolie in voorgeschied<strong>en</strong>is 1.5 punt<strong>en</strong><br />
• Haemoptoë 1.0 punt<br />
• Maligniteit (tot zes maand<strong>en</strong> na laatste behandeling, of<br />
tijd<strong>en</strong>s palliatie)<br />
1.0 punt<br />
Hoog risico ≥6<br />
Intermediair risico 2-6<br />
Laag risico 4<br />
Onwaarschijnlijk ≤4<br />
Met behulp <strong>van</strong> de Wells score is stratificatie <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> lage, intermediaire of hoge<br />
kans op longembolie mogelijk. Van alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king longembolie had 40%<br />
e<strong>en</strong> lage score, 53% e<strong>en</strong> intermediaire score <strong>en</strong> 7% e<strong>en</strong> hoge score. 2,3 In prospectieve studies,<br />
waarbij de diagnose longembolie werd bevestigd middels v<strong>en</strong>tilatie-perfusiescan of<br />
pulmonalisangiografie, werd longembolie gediagnosticeerd bij respectievelijk 3-28% <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage score, 16-46% met e<strong>en</strong> intermediaire score, <strong>en</strong> 38-98% met e<strong>en</strong> hoge<br />
score. 4 In e<strong>en</strong> populatie bestaande uit poliklinische <strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> is de negatief<br />
voorspell<strong>en</strong>de waarde voor longembolie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lage klinische voorafkans is 97% (95%CI 72-<br />
99%). 5 De positieve likelihood ratio voor e<strong>en</strong> hoge Wells score was 6.7 (95%CI 2-35). In al<br />
deze studies werd naast de beslisregel ook aanvull<strong>en</strong>de diagnostiek naar de aanwezigheid <strong>van</strong><br />
longembolie verricht. Gezi<strong>en</strong> deze scores kan de Wells regel zowel gebruikt word<strong>en</strong> bij het<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 45
uitsluit<strong>en</strong> als bij het aanton<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie, maar is de voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> de test te<br />
gering om de Wells regel als <strong>en</strong>ig diagnosticum te gebruik<strong>en</strong>: aanvull<strong>en</strong>de diagnostiek, zoals<br />
D-dimeer bepaling, v<strong>en</strong>tilatie/perfusiescan of multislice CT scan <strong>van</strong> de longvat<strong>en</strong>, is<br />
geïndiceerd.<br />
Net als bij de beslisregel voor DVT is de waarschijnlijkheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> alternatieve diagnose e<strong>en</strong><br />
discussiepunt <strong>van</strong> de klinische score. Dit subjectieve elem<strong>en</strong>t kan leid<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> verlaagde<br />
reproduceerbaarheid <strong>en</strong> tot aanzi<strong>en</strong>lijke heterog<strong>en</strong>iteit. 5 Verder werd<strong>en</strong> bij het sam<strong>en</strong>stell<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de klinische score patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerder doorgemaakte longembolie, klacht<strong>en</strong> >3<br />
dag<strong>en</strong>, zwanger<strong>en</strong> <strong>en</strong> antistollingstherapie gedur<strong>en</strong>de >72 uur, uitgeslot<strong>en</strong>. Dit betek<strong>en</strong>t dat de<br />
Wells score bij deze patiënt<strong>en</strong> niet gevalideerd is. Daarnaast zijn er meer gegev<strong>en</strong>s <strong>van</strong> de<br />
betrouwbaarheid <strong>van</strong> de Wells score bij poliklinische patiënt<strong>en</strong> dan bij patiënt<strong>en</strong> die<br />
opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> zijn. Desondanks is de Wells score inmiddels gevalideerd in verschill<strong>en</strong>de<br />
tweedelijns settings met consist<strong>en</strong>te resultat<strong>en</strong> <strong>en</strong> kan bij zowel poliklinische als bij opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> dit model uitstek<strong>en</strong>d word<strong>en</strong> gebruikt.<br />
In 2001 heeft Wells zijn score gesimplificeerd tot twee categorieën, “onwaarschijnlijk” bij e<strong>en</strong><br />
score ≤4 <strong>en</strong> “waarschijnlijk” bij e<strong>en</strong> score >4 (zie verder bij combinatie klinische beslisregel <strong>en</strong><br />
D-dimeer). 3 Deze regel is gevalideerd in e<strong>en</strong> grote prospectieve Nederlandse<br />
managem<strong>en</strong>tstudie bij ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king longembolie. 6 66.7% <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong> had e<strong>en</strong> score “onwaarschijnlijk” <strong>en</strong> 33.3% had e<strong>en</strong> score “waarschijnlijk”. Deze<br />
dichotome beslisregel was in combinatie met D-dimeerbepaling <strong>en</strong> CT scan e<strong>en</strong> betrouwbare<br />
strategie ter aantoning of uitsluiting <strong>van</strong> longembolie (zie verder bij klinische beslisregel <strong>en</strong> Ddimeer).<br />
6 De dichtome score heeft mogelijk e<strong>en</strong> betere interobserver variatie in vergelijking met<br />
de drie categoriescore (κ=0.72 vs κ=0.52, respectievelijk). 7<br />
G<strong>en</strong>eva score<br />
De G<strong>en</strong>eva score is net als de Wells score ontwikkeld uit e<strong>en</strong> logistisch regressie model op<br />
basis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> cohort <strong>van</strong> 1090 poliklinische patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king longembolie (Tabel 2). 8<br />
In e<strong>en</strong> prospectieve managem<strong>en</strong>t studie bij poliklinische patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische<br />
verd<strong>en</strong>king op longembolie, waarbij aanvull<strong>en</strong>d onderzoek naar longembolie werd verricht<br />
middels D-dimeer, echografie <strong>van</strong> de be<strong>en</strong>vat<strong>en</strong>, single-slice CT scan, v<strong>en</strong>tilatie-perfusiescan<br />
of pulmonalisangiografie, werd longembolie gediagnosticeerd bij respectievelijk 13% <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage score, 38% met e<strong>en</strong> intermediaire score, <strong>en</strong> 67% met e<strong>en</strong> hoge<br />
score. 4,9 Van alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king longembolie had 55% e<strong>en</strong> lage score, 41%<br />
e<strong>en</strong> intermediaire score <strong>en</strong> 4% e<strong>en</strong> hoge score. 9 Er zijn twee belangrijke kritiekpunt<strong>en</strong> op deze<br />
studie <strong>en</strong> dus ook op de G<strong>en</strong>eva regel. In de eerste plaats bedraagt het perc<strong>en</strong>tage patiënt<strong>en</strong><br />
bij wie de regel niet kan word<strong>en</strong> berek<strong>en</strong>d gemiddeld 20%, meestal <strong>van</strong>wege het niet<br />
verricht<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> arteriële bloedgas. 8-11 Verder werd bij 21% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> door de<br />
behandel<strong>en</strong>d arts<strong>en</strong> de G<strong>en</strong>eva regel overruled. Het voordeel <strong>van</strong> de G<strong>en</strong>eva rule is het<br />
ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> subjectieve elem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> in de score.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
46 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Tabel 9: G<strong>en</strong>eva score bij verd<strong>en</strong>king longembolie 8<br />
• Leeftijd 60-79 jaar 1 punt<br />
• Leeftijd ≥80 jaar 2 punt<strong>en</strong><br />
• DVT of longembolie in voorgeschied<strong>en</strong>is 2 punt<strong>en</strong><br />
• Rec<strong>en</strong>te operatie 3 punt<strong>en</strong><br />
• Hartfrequ<strong>en</strong>tie >100/min 1 punt<br />
• PaCO2
Directe vergelijking tuss<strong>en</strong> de Wells regel <strong>en</strong> de empirische score in e<strong>en</strong> prospectieve cohort<br />
studie <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king longembolie gaf e<strong>en</strong> duidelijk lagere interobserver variatie<br />
tuss<strong>en</strong> ervar<strong>en</strong> <strong>en</strong> onervar<strong>en</strong> clinici voor de Wells regel (κ=0.62) dan voor de empirische score<br />
(κ=0.33). 13 De mate <strong>van</strong> ervaring <strong>van</strong> de behandel<strong>en</strong>d arts lijkt <strong>van</strong> minder invloed bij de Wells<br />
regel <strong>en</strong> de G<strong>en</strong>eva score dan bij de empirische score. 4,13-15<br />
Klinische beslisregel bij verd<strong>en</strong>king op recidief longembolie<br />
Zoals hierbov<strong>en</strong> vermeld zijn de Wells regel <strong>en</strong> de G<strong>en</strong>eva score ontwikkeld bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> longembolie. Er zijn ge<strong>en</strong> managem<strong>en</strong>tstudies<br />
verricht naar de effectiviteit <strong>van</strong> klinische beslisregels bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op recidief<br />
longembolie.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het is aangetoond dat met behulp <strong>van</strong> de klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells<br />
stratificatie mogelijk is <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> longembolie, ofwel<br />
met gebruik <strong>van</strong> e<strong>en</strong> indeling in drie categorieën (lage, intermediaire of hoge<br />
kans) ofwel middels dichotomisatie <strong>van</strong> de risicoscore (onwaarschijnlijk vs.<br />
waarschijnlijk). De s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> deze klinische score is te laag om hiermee<br />
longembolie veilig uit te sluit<strong>en</strong>. M<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t aldus aanvull<strong>en</strong>de diagnostiek te<br />
verricht<strong>en</strong>. De waarde <strong>van</strong> de beslisregels bij verd<strong>en</strong>king recidief longembolie is<br />
onbek<strong>en</strong>d.<br />
A1 Chunilal SD et al.4; Tamariz LJ et al.5 ; Van Belle A et al.6<br />
A2 Wells PS et al.1; Wells PS et al.2<br />
B Wicki J et al.8; Chagnon I et al.9 ; Perrier A et al.10 ; Perrier A et al.11 ;<br />
Kabrhel C et al.12 ; Rodger MA et al.14<br />
C Wells PS et al.3; Wolf SJ et al.7; Ros<strong>en</strong> MP et al.13; Iles S et al.15<br />
Literatuur<br />
1. Wells PS, Ginsberg JS, Anderson D, et al. Use of a clinical model for safe managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts<br />
with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;129:997-1005.<br />
2. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize<br />
pati<strong>en</strong>ts with a probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED<br />
D-dimer. Thromb Haemost 2000;83:416-420.<br />
3. Wells PS, Anderson D, Rodger M, et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without<br />
diagnostic imaging: managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism pres<strong>en</strong>ting to<br />
the emerg<strong>en</strong>cy departm<strong>en</strong>t by using a simple clinical model and D-dimer. Ann Intern Med.<br />
2001;135:98-107.<br />
4. Chunilal SD, Eikelboom JW, Attia J, et al. Does this pati<strong>en</strong>t have pulmonary embolism? JAMA<br />
2003;290:2849-58.<br />
5. Tamariz LJ, Eng J, Segal JB, et al. Usefulness of clinical prediction rules for the diagnosis of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism: a systematic review. Am J Med. 2004;117:676-84.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
48 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
6. Van Belle A, Büller HR, Huisman MV, et al. Clinical Validity of Ruling out Pulmonary Embolism by<br />
a Diagnostic Algorithm, Combining Clinical Probability, D-dimer Testing and Computed<br />
Tomography in Pati<strong>en</strong>ts with Clinically Suspected Pulmonary Embolism. JAMA 2006;295:172-9.<br />
7. Wolf SJ, McCubbin TR, Feldhaus KM, et al. Prospective validation of Wells Criteria in the<br />
evaluation of pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism.Ann Emerg Med 2004;44:503-10.<br />
8. Wicki J, Perneger TV, Junod AF, et al. Assessing clinical probability of pulmonary embolism in the<br />
emerg<strong>en</strong>cy ward. Arch Intern Med 2001;161:92-97.<br />
9. Chagnon I, Bounameaux H, Aujesky D, et al. Comparison of two clinical prediction rules and<br />
implicit assessm<strong>en</strong>t among pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism. Am J Med<br />
2002;113:269-275.<br />
10. Perrier A, Roy PM, Aujesky D, et al. Diagnosing pulmonary embolism in outpati<strong>en</strong>ts with clinical<br />
assessm<strong>en</strong>t, D-Dimer measurem<strong>en</strong>t, v<strong>en</strong>ous ultrasound, and helical computed tomography: a<br />
multic<strong>en</strong>ter managem<strong>en</strong>t study. Am J Med 2004;116:291-9.<br />
11. Perrier A, Roy PM, Sanchez O, et al. Multidetector-Row Computed Tomography in Suspected<br />
Pulmonary Embolism. NEJM 2005; 352:1760-1768.<br />
12. Kabrhel C, Camargo CA jr, Goldhaber SZ. Clinical gestalt and the diagnosis of pulmonary<br />
embolism: does experi<strong>en</strong>ce matter? Chest 2005;127:1627-30.<br />
13. Ros<strong>en</strong> MP, Dands DZ, Morris J et al. Does a physician's ability to accurately assess the likelihood<br />
of pulmonary embolism increase with training? Acad Med 2000;75:1199-205.<br />
14. Rodger MA, Maser E, Stiell I, et al. The interobserver reliability of pretest probability assessm<strong>en</strong>t in<br />
pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism. Thromb Res 2005; 116(2):101-7.<br />
15. Iles H, Hodges AM, Darley JR et al. Clinical experi<strong>en</strong>ce and pre-test probability scores in the<br />
diagnosis of pulmonary embolism. QJM 2003;96:211-5.<br />
2.2.2 D-dimer<strong>en</strong><br />
Algeme<strong>en</strong><br />
Trombose gaat gepaard met fibrinolyse waarbij onder invloed <strong>van</strong> plasmine uit fibrine<br />
fragm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> afgesplitst word<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> deel <strong>van</strong> deze fragm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> word<strong>en</strong> D-dimer<strong>en</strong> g<strong>en</strong>oemd.<br />
Dit betek<strong>en</strong>t dat e<strong>en</strong> normale D-dimeer spiegel e<strong>en</strong> hoog voorspell<strong>en</strong>de waarde heeft voor de<br />
afwezigheid <strong>van</strong> trombose. Het belang <strong>van</strong> de D-dimeer bepaling ligt in het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
trombose, met e<strong>en</strong> hoge s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> hoge negatief voorspell<strong>en</strong>de waarde. De D-dimeer<br />
bepaling is e<strong>en</strong> snelle, simpele <strong>en</strong> goedkope methode. Zie voor verdere informatie het<br />
hoofdstuk over diepe v<strong>en</strong>euze trombose.<br />
D-dimeerbepaling bij verd<strong>en</strong>king longembolie<br />
Uit verschill<strong>en</strong>de cohortstudies bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op longembolie blijkt dat de<br />
s<strong>en</strong>sitiviteit voor het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie middels D-dimeer bepaling hoog is, terwijl de<br />
specificiteit laag is. Dit laatste wordt veroorzaakt doordat de D-dimeer conc<strong>en</strong>tratie ook stijgt bij<br />
tal <strong>van</strong> niet-trombotische aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> zoals maligniteit, infectie, operatie <strong>en</strong> zwangerschap,<br />
maar ook leeftijd.<br />
Er bestaat e<strong>en</strong> sterke variatie in s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit voor de verschill<strong>en</strong>de commercieel<br />
beschikbare bepaling<strong>en</strong>. De best onderzochte D-dimeer bepaling<strong>en</strong> zijn de ELISA <strong>en</strong> de snelle<br />
ELISA bepaling<strong>en</strong>, de turbidimetrische latex bepaling<strong>en</strong>, <strong>en</strong> de volbloed<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 49
agglutinatiebepaling<strong>en</strong>. Zowel de ELISA als de snelle ELISA bepaling<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoge<br />
s<strong>en</strong>sitiviteit (95% (95%CI 83-100%) maar e<strong>en</strong> matige specificiteit (39-68%). 1 De s<strong>en</strong>sitiviteit<br />
<strong>van</strong> latex assays bedraagt 86-90% <strong>en</strong> <strong>van</strong> volbloed agglutinatiebepaling<strong>en</strong> 82%. 1 De variatie<br />
<strong>van</strong> de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> zowel de ELISA als de snelle ELISA bepaling is lager dan <strong>van</strong> de<br />
kwantitatieve latexagglutinatie bepaling bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op longembolie. De<br />
s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> kwantitatieve turbidimetrische latex bepaling<strong>en</strong> waarbij de D-dimeer bepaling<br />
wordt gebruikt voor uitsluiting <strong>van</strong> longembolie bedraagt 93% (95%CI 89-96%) met e<strong>en</strong><br />
specificiteit <strong>van</strong> 51% (95%CI 42-59%), vergelijkbaar met de ELISA bepaling<strong>en</strong>. 2<br />
Bij analyse <strong>van</strong> prospectieve managem<strong>en</strong>t studies bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische verd<strong>en</strong>king<br />
op longembolie is de negative likelihood ratio <strong>van</strong> de kwantitatieve ELISA 0.08 (95%CI 0.04-<br />
0.18), de kwantitatieve latex D-dimeer bepaling 0.20 (0.10-0.39), de semi-kwantitatieve latex Ddimeer<br />
bepaling 0.29 (0.03-2.46<strong>en</strong> de volbloed agglutinatiebepaling 0.31 (0.18-0.56). 3 Het<br />
risico op trombo-embolische complicaties tijd<strong>en</strong>s drie maand<strong>en</strong> follow-up bedraagt 0.21<br />
(95%CI 0.0-0.8) voor de kwantitatieve bepaling<strong>en</strong> (Vidas, Tinaquant) <strong>en</strong> 0.42 (95%CI 0.1-1.2)<br />
voor de volbloed agglutinatiebepaling (SimpliRED). 4 Er zijn drie studies verricht waarbij aan<br />
poliklinische patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king longembolie op basis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> normale Ddimeeruitslag<br />
(Vidas) antistollingstherapie werd onthoud<strong>en</strong>. 5.6,7 Tijd<strong>en</strong>s drie maand<strong>en</strong> follow-up<br />
trad<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> trombo-embolische complicaties op (0%, 95%CI 0-1.8%).<br />
Verder lijkt de D-dimeer bepaling ook betrouwbaar bij opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong>, waarbij door comorbiditeit<br />
de specificiteit duidelijk lager is dan bij poliklinische patiënt<strong>en</strong>. Sam<strong>en</strong>gevat word<strong>en</strong><br />
voor de bepaling <strong>van</strong> D-dimer<strong>en</strong> de kwantitatieve bepaling<strong>en</strong> (ELISA, snelle ELISA,<br />
turbidimetrische latexbepaling<strong>en</strong>) als superieur beschouwd bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king op<br />
longembolie. Vrijwel in alle onderzoek<strong>en</strong> wordt de refer<strong>en</strong>tiewaarde <strong>van</strong> de bepaling gebruikt<br />
(meestal 500 µg/l).<br />
Gezi<strong>en</strong> de hoge s<strong>en</strong>sitiviteit is de D-dimeer met name bruikbaar bij het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
longembolie, maar de lage specificiteit <strong>van</strong> e<strong>en</strong> verhoogde D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie is niet<br />
richtinggev<strong>en</strong>d voor de aanwezigheid <strong>van</strong> longembolie. De D-dimeer moet gezi<strong>en</strong> de te lage<br />
s<strong>en</strong>sitiviteit niet als <strong>en</strong>ig diagnosticum word<strong>en</strong> gebruikt om longembolie uit te sluit<strong>en</strong>.<br />
Invloed <strong>van</strong> de duur <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> op de D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie<br />
De duur <strong>van</strong> de D-dimeer stijging door trombo-embolie is beperkt. Er bestaat e<strong>en</strong> negatieve<br />
relatie tuss<strong>en</strong> de duur <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> trombo-embolie <strong>en</strong> de D-dimeer<br />
conc<strong>en</strong>tratie.7,8 De D-dimeer conc<strong>en</strong>tratie dal<strong>en</strong> mogelijk al binn<strong>en</strong> 15-20 dag<strong>en</strong> na het<br />
ontstaan <strong>van</strong> symptom<strong>en</strong>.9 Tijd<strong>en</strong>s behandeling met antistollingstherapie heeft na e<strong>en</strong> maand<br />
61% <strong>en</strong> na drie maand<strong>en</strong> 85% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> normale D-dimeer conc<strong>en</strong>tratie.8<br />
Plaats <strong>en</strong> uitgebreidheid <strong>van</strong> de longembolie<br />
De plaats <strong>van</strong> de longembolie lijkt <strong>van</strong> invloed op de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> de D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie.<br />
De s<strong>en</strong>sitiviteit voor segm<strong>en</strong>tale <strong>en</strong> grotere longembolieën is 93% (95%CI 90-96%), terwijl de<br />
s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> subsegm<strong>en</strong>tale longembolieën 50% (95%CI 44-56%) bedraagt. 10<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
50 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
D-dimeerbepaling tijd<strong>en</strong>s antistollingsbehandeling<br />
Bij verd<strong>en</strong>king op DVT wordt nogal e<strong>en</strong>s voordat de diagnose duidelijk is heparine toegedi<strong>en</strong>d.<br />
De D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie daalt na behandeling met heparine of laag moleculair gewichts<br />
heparine. 11 <strong>Behandeling</strong> met heparine gedur<strong>en</strong>de t<strong>en</strong>minste 24 uur leidt tot e<strong>en</strong> daling <strong>van</strong> de<br />
D-dimeer conc<strong>en</strong>tratie met gemiddeld 25%, waardoor de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> de D-dimeer daalt<br />
<strong>van</strong> 95.6% tot 89.4%. 12 Het is onduidelijk of e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele gift heparine direct de Ddimeerconc<strong>en</strong>tratie<br />
beïnvloedt. In veel managem<strong>en</strong>tstudies is het gebruik <strong>van</strong> heparine 90%) bij e<strong>en</strong> matige specificiteit (
6. Bernier M, Miron MJ, Desmarais S, et al. Use of the D-dimer measurem<strong>en</strong>t as the first step in the<br />
diagnosis of deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) in an emerg<strong>en</strong>cy<br />
departm<strong>en</strong>t (Abstract). Thromb Haemost 2001;7(Suppl):P754.<br />
7. Perrier A, Roy PM, Aujesky D, et al. Diagnosing pulmonary embolism in outpati<strong>en</strong>ts with clinical<br />
assessm<strong>en</strong>t, D-dimer measurem<strong>en</strong>t, v<strong>en</strong>ous ultrasound, and helical computed tomography: a<br />
multic<strong>en</strong>ter managem<strong>en</strong>t study, Am J Med 2004;116:291-299.<br />
8. D’Angelo A, D’Alessandro G, Tomassini L et al. Evaluation of a new rapid quantitative D-dimer<br />
assay in pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1996;75:412-6.<br />
9. Kuruvilla J, Wells PS, Morrow B. Prospective assessm<strong>en</strong>t of the natural history of positive D-dimer<br />
results in persons with acute v<strong>en</strong>ous thromboembolism (DVT or PE). Thromb Haemost<br />
2003;89:284-7.<br />
10. Kelly J, Rudd A, Lewis RR, et al. Plasma D-dimers in the diagnosis of v<strong>en</strong>ous thromboembolism.<br />
Arch Int Med 2002; 162: 747-756.<br />
11. Stricker H, Marchetti O. Haeberli A, et al. Hemostatic activation under anticoagulant treatm<strong>en</strong>t: a<br />
comparison of unfractionated heparin vs. nadroparin in the treatm<strong>en</strong>t of proximal deep vein<br />
thrombosis. Thromb Haemost 1999;82:1227-31.<br />
12. De Monyé W, Sanson BJ, MacGillavry MR, et al. Embolus Location Affects the S<strong>en</strong>sitivity of a<br />
Rapid Quantitative D-dimer Assay in the Diagnosis of Pulmonary Embolism Am J Respir Crit Care<br />
Med;165:345-348.<br />
13. Couturaud F, Kearon C, Bates SM, et al. Decrease in s<strong>en</strong>sitivity of D-dimer for acute v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism after starting anticoagulant therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13:241-6.<br />
14. Ombrandza-Moussa E, Samama MM, Horellou MH et al. Pot<strong>en</strong>tial use of D-dimer measurem<strong>en</strong>t in<br />
pati<strong>en</strong>ts treated with oral anticoagulant for a v<strong>en</strong>ous thromboembolic episode. Int Angiol<br />
2003;22:364-9.<br />
2.2.3 Combinatie <strong>van</strong> klinische beslisregel <strong>en</strong> D-dimeer<br />
E<strong>en</strong> diagnostische strategie met gebruikmaking <strong>van</strong> klinische beslisregels <strong>en</strong> D-dimeer is met<br />
name geschikt voor uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie. Bij de combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lage<br />
waarschijnlijkheid <strong>en</strong> e<strong>en</strong> normale D-dimeer is het achterwege lat<strong>en</strong> <strong>van</strong> verdere diagnostiek<br />
zonder antistollingsbehandeling bij poliklinische <strong>en</strong> klinische patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king<br />
longembolie veilig (recidief perc<strong>en</strong>tage 0.1-0.2%, 95%CI 0-0.8%). 1,2 De prestaties <strong>van</strong> de<br />
verschill<strong>en</strong>de kwalitatieve (SimpliRED) <strong>en</strong> kwantitatieve (Vidas, Tinaquant) D-dimeer<br />
bepaling<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong> niet wanneer deze gecombineerd word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage klinische<br />
kansschatting. 1 De combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> D-dimeer bepaling <strong>en</strong> de beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells is<br />
het meest uitvoerig onderzocht. Het aantal patiënt<strong>en</strong> bij wie de diagnose longembolie kan<br />
word<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong> hangt af <strong>van</strong> de incid<strong>en</strong>tie in de onderzochte populatie. Bij e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> 10% kan bij 47% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> de diagnose DVT word<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische<br />
beslisregel <strong>en</strong> D-dimeer, terwijl bij e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> >20%, zoals geldt voor de Nederlandse<br />
situatie, dit 15-29% bedraagt. 1<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king longembolie heeft de combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> normale D-dimeer<br />
(SimpliRED) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> intermediaire voorafkans volg<strong>en</strong>s Wells e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 93.9%<br />
(95%CI 89.8-96.7%) 3 Het perc<strong>en</strong>tage trombo-embolische complicaties na drie maand<strong>en</strong> followup<br />
bedraagt dan 6.5% (95% CI 2-11%). 4 In e<strong>en</strong> Nederlandse studie, waarbij de Tinaquant D-<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
52 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
dimeer bepaling werd gebruikt, trad<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s drie maand<strong>en</strong> follow-up ge<strong>en</strong> trombo-embolische<br />
complicaties op (95%CI 0.0-5.6). 5<br />
E<strong>en</strong> hoge Wells score in combinatie met e<strong>en</strong> normale D-dimeer (SimpliRED) heeft e<strong>en</strong><br />
s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 88.5% (95%CI 69.9-97.6% met 23.6% (95% CI 12.5-34.7%) tromboembolische<br />
complicaties na drie maand<strong>en</strong> follow-up (D-dimeer bepaling met latex agglutinatie<br />
assay). 4<br />
E<strong>en</strong> dichotome indeling <strong>van</strong> de Wells regel in “onwaarschijnlijk” bij e<strong>en</strong> score ≤4 <strong>en</strong><br />
“waarschijnlijk” bij e<strong>en</strong> score >4, resulteerde bij e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> score <strong>van</strong> 4 of minder<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> negatieve D-dimeer in e<strong>en</strong> perc<strong>en</strong>tage longembolie <strong>van</strong> 1.7% (95%CI: 0.2–6.0%). 6 Het<br />
voordeel <strong>van</strong> deze dichotomisatie is e<strong>en</strong> groter perc<strong>en</strong>tage patiënt<strong>en</strong> bij wie de diagnose<br />
longembolie met behulp <strong>van</strong> deze regel kan word<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong>. Deze strategie werd ook<br />
toegepast bij e<strong>en</strong> grote Nederlandse managem<strong>en</strong>tstudie bij ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> met<br />
verd<strong>en</strong>king longembolie. 7 Wanneer antistollingstherapie onthoud<strong>en</strong> werd aan patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> Wells score ≤4 <strong>en</strong> D-dimeer conc<strong>en</strong>tratie ≤500µg/l, dan was na drie<br />
maand<strong>en</strong> follow-up de trombo-embolische incid<strong>en</strong>tie 0.5% (95%CI 0.2-1.1 %) met e<strong>en</strong> negatief<br />
voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> 99.5% (95%CI 98.9-99.8 %). Hierbij werd de D-dimeerconc<strong>en</strong>tratie<br />
gemet<strong>en</strong> met de Vidas of Tinaquant, met e<strong>en</strong> vergelijkbare betrouwbaarheid. Met deze<br />
strategie kon bij 32% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> longembolie veilig word<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong> (preval<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> longembolie 20%). De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> <strong>en</strong> poliklinische patiënt<strong>en</strong> war<strong>en</strong><br />
vergelijkbaar (VTE incid<strong>en</strong>tie 0% (95%CI 0-6.7%) versus 0.5% (95%CI: 0.2-1.2%)). Bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoge klinische voorafkans (66.7%) werd e<strong>en</strong> multidetector CT scan verricht.<br />
In totaal werd dit algoritme afgerond bij 97.9% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Mate <strong>van</strong> bewijs<br />
A1 T<strong>en</strong> Cate-Hoek AJ et al. 1<br />
Kruip et al. 2<br />
Christopher study group 7<br />
A2 Wells et al. 3<br />
B Siragusa S et al. 4<br />
Leclercq MG et al. 5<br />
C Wells et al. 6<br />
Conclusie/advies (niveau 1)<br />
Het is aangetoond dat de combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lage klinische voorafkans <strong>en</strong> e<strong>en</strong> normale Ddimeer<br />
uitslag bij klinische <strong>en</strong> poliklinische patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king longembolie deze<br />
diagnose veilig uitsluit. De combinatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells ≤4 in<br />
combinatie met e<strong>en</strong> normale D-dimeer uitslag is e<strong>en</strong> veilige strategie om longembolie uit te<br />
sluit<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 53
E<strong>en</strong> algoritme di<strong>en</strong>t aange<strong>van</strong>g<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische beslisregel, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> D-dimeer<br />
bepaling wordt alle<strong>en</strong> verricht bij e<strong>en</strong> dichotome klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells ≤4. Bij e<strong>en</strong><br />
waarschijnlijke of hoge verd<strong>en</strong>king op longembolie is de D-dimeerbepaling onvoldo<strong>en</strong>de<br />
betrouwbaar om longembolie uit te sluit<strong>en</strong>.<br />
Literatuur<br />
1. T<strong>en</strong> Cate-Hoek AJ, Prins MH. Managem<strong>en</strong>t studies using a combination of D-dimer test result and<br />
clinical probability to rule out v<strong>en</strong>ous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost<br />
2005;3:2465-70.<br />
2. Kruip MJ, Leclercq MG, <strong>van</strong> der Heul C, et al. Diagnostic strategies for excluding pulmonary<br />
embolism in clinical outcome studies. A systematic review. Ann Intern Med 2003; 138:941-951.<br />
3. Wells PS, Anderson D, Rodger M, et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without<br />
diagnostic imaging: managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism pres<strong>en</strong>ting to the<br />
emerg<strong>en</strong>cy departm<strong>en</strong>t by using a simple clinical model and D-dimer. Ann Intern Med. 2001;135:98-<br />
107.<br />
4. Siragusa S, Anastasio R, Porta C, et al. Deferm<strong>en</strong>t of objective assessm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis<br />
and pulmonary embolism without increased risk of thrombosis: a practical approach based on the<br />
pretest clinical model, D-dimer testing, and the use of low-molecular-weight heparins. Arch Int Med<br />
2004;164:2477-82.<br />
5. Leclercq MG, Lutisan JG, <strong>van</strong> Marwijk Kooy M, et al. Ruling out clinically suspected pulmonary<br />
embolism by assessm<strong>en</strong>t of clinical probability and D-dimer levels: a managem<strong>en</strong>t study. Thromb<br />
Haemost. 2003;89(1):97-103.<br />
6. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize pati<strong>en</strong>ts<br />
with a probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer.<br />
Thromb Haemost 2000;83:416-420.<br />
7. Van Belle A, Büller HR, Huisman MV, et al. Clinical Validity of Ruling out Pulmonary Embolism by a<br />
Diagnostic Algorithm, Combining Clinical Probability, D-dimer Testing and Computed Tomography in<br />
Pati<strong>en</strong>ts with Clinically Suspected Pulmonary Embolism. JAMA 2006;295:172-9.<br />
2.3 Computer Tomografie bij verd<strong>en</strong>king longembolie<br />
Werkingsprincipe Spiraal-CT <strong>en</strong> MDCT<br />
Bij e<strong>en</strong> computer tomografie (CT) onderzoek ligt de patiënt op e<strong>en</strong> horizontale onderzoekstafel<br />
<strong>en</strong> wordt verplaatst door de gantry waarin e<strong>en</strong> röntg<strong>en</strong>buis <strong>en</strong> e<strong>en</strong> detector ronddraai<strong>en</strong> in e<strong>en</strong><br />
vlak loodrecht op de l<strong>en</strong>gteas <strong>van</strong> de patiënt. Er wordt e<strong>en</strong> beeld vervaardigd (<strong>van</strong> bijvoorbeeld<br />
de thorax <strong>van</strong> e<strong>en</strong> patiënt) door de patiënt <strong>van</strong>uit meerdere richting<strong>en</strong> te doorstral<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
smalle bundel röntg<strong>en</strong>stral<strong>en</strong> <strong>en</strong> de doorgelat<strong>en</strong> int<strong>en</strong>siteit hier<strong>van</strong> te met<strong>en</strong> met detector<strong>en</strong>.<br />
De meting<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gedaan terwijl de röntg<strong>en</strong>buis e<strong>en</strong> cirkelbeweging maakt rondom de<br />
patiënt. Door de data <strong>van</strong> meerdere richting<strong>en</strong> te combiner<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> berek<strong>en</strong>d hoe groot<br />
de absorptie is <strong>van</strong> röntg<strong>en</strong>straling in elk volume elem<strong>en</strong>t <strong>van</strong> de patiënt, als maat voor de<br />
röntg<strong>en</strong>verzwakking <strong>van</strong> de tuss<strong>en</strong>ligg<strong>en</strong>de weefsels. Het uiteindelijke CT beeld is de<br />
weergave <strong>van</strong> de verschill<strong>en</strong>de weefsels op basis <strong>van</strong> hun d<strong>en</strong>siteit voor de röntg<strong>en</strong>straling.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
54 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Bij e<strong>en</strong> spiraal CT onderzoek blijft de buis continue cirkelbeweging<strong>en</strong> mak<strong>en</strong>, terwijl de patiënt<br />
op de tafel langzaam door het c<strong>en</strong>trum <strong>van</strong> de CT scanner wordt bewog<strong>en</strong>. De röntg<strong>en</strong>buis<br />
beschrijft in dit geval e<strong>en</strong> spiraalvormige beweging rondom de patiënt, <strong>van</strong>daar de naam<br />
spiraal CT of helical CT. Bij de inmiddels verouderde single slice spiraal CT is er maar één rij<br />
detector<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> grote beperking bij deze scanners is vooral de opwarming <strong>van</strong> de buis, met als<br />
gevolg beperking <strong>van</strong> het af te beeld<strong>en</strong> gebied.<br />
Na de introductie <strong>van</strong> eerst de dual slice spiraal CT in 1992 kwam<strong>en</strong> al snel CT scanners<br />
beschikbaar met meerdere detector<strong>en</strong>, zoals de 4, 16, 40 <strong>en</strong> zelfs de 64 multidetector CT<br />
(MDCT). Bij de MDCT zijn er meerdere rij<strong>en</strong> detector<strong>en</strong> naast elkaar <strong>en</strong> is er e<strong>en</strong> mogelijkheid<br />
om e<strong>en</strong> bredere röntg<strong>en</strong>bundel te gebruik<strong>en</strong>. De röntg<strong>en</strong><strong>en</strong>ergie wordt hierdoor veel efficiënter<br />
gebruikt <strong>en</strong> er kunn<strong>en</strong> per rotatie meerdere <strong>en</strong> dunnere coupe’s word<strong>en</strong> vervaardigd. Het grote<br />
voordeel <strong>van</strong> e<strong>en</strong> multidetector scanner t.o.v. e<strong>en</strong> single detector scanner is, dat m<strong>en</strong> nu in<br />
veel kortere tijd e<strong>en</strong> langer traject kan scann<strong>en</strong> met ook dunnere coupe’s. Het is nu mogelijk<br />
om de gehele thorax in minder dan 10 second<strong>en</strong> af te beeld<strong>en</strong>. Dit geeft e<strong>en</strong> <strong>en</strong>orme<br />
verbetering <strong>van</strong> de beeldkwaliteit door afname <strong>van</strong> bewegingsartefact<strong>en</strong>, partiele volumeeffect<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> effectiever gebruik <strong>van</strong> contrast.<br />
De diagnose longembolie is gebaseerd op de directe visualisatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal<br />
vullingsdefect door materiaal met e<strong>en</strong> lage d<strong>en</strong>siteit (thrombus) omgev<strong>en</strong> door e<strong>en</strong> rand<br />
contrast, door e<strong>en</strong> wandstandig vullingsdefect of door e<strong>en</strong> volledige obstructie <strong>van</strong> de<br />
betreff<strong>en</strong>de pulmonaal arterie (complete cut-off sign). Als aanvull<strong>en</strong>de k<strong>en</strong>merk<strong>en</strong> word<strong>en</strong> wel<br />
g<strong>en</strong>oemd de plotse verandering<strong>en</strong> in diameter <strong>van</strong> de vat<strong>en</strong> <strong>en</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong><br />
wigvormige, naar de pleura gerichte consolidaties typisch voor infarct<strong>en</strong>.<br />
Technische uitvoering<br />
De exacte scan parameters zijn afhankelijk <strong>van</strong> het type CT scanner maar bij de uitvoering <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> CT angiografie voor longembolie zijn e<strong>en</strong> aantal zak<strong>en</strong> <strong>van</strong> belang. In het algeme<strong>en</strong> wordt<br />
er gezocht naar e<strong>en</strong> optimale balans tuss<strong>en</strong> dunne coupe’s, korte opname duur <strong>en</strong> e<strong>en</strong> goed<br />
contrast aanbod.<br />
Hoe dunner de coupe’s hoe minder last <strong>van</strong> partieel volume effect <strong>en</strong> daardoor beter detail <strong>van</strong><br />
afgebeelde structur<strong>en</strong> <strong>en</strong> afname <strong>van</strong> de fout-positieve <strong>en</strong> fout-negatieve bevinding<strong>en</strong> bij<br />
oblique door het scanvlak verlop<strong>en</strong>de vaatstructur<strong>en</strong>. De meest gebruikelijke coupedikte<br />
varieert <strong>van</strong> 1 tot 3 mm.<br />
Het beste scan resultaat wordt bereikt als er gescand wordt tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> hoge <strong>en</strong> homog<strong>en</strong>e<br />
aankleuring <strong>van</strong> de pulmonaal arteri<strong>en</strong>. Hiervoor wordt ongeveer 80 – 100 ml intrav<strong>en</strong>eus<br />
jodiumhoud<strong>en</strong>d contrast toegedi<strong>en</strong>d , met e<strong>en</strong> flow <strong>van</strong> 3 -5 ml/sec. Bij voorkeur gevolgd door<br />
e<strong>en</strong> flush <strong>van</strong> fysiologisch zout <strong>van</strong> 40 ml om beam hard<strong>en</strong>ing artefact<strong>en</strong> in de v<strong>en</strong>a cava<br />
superior te verminder<strong>en</strong> ter hoogte <strong>van</strong> de v<strong>en</strong>a cava superior. Er kan gewerkt word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
standaard delay <strong>van</strong> 16 - 20 second<strong>en</strong>, zeker bij patiënt<strong>en</strong> zonder cardiaal lijd<strong>en</strong>. Echter juist<br />
met MDCT is het nu nodig <strong>en</strong> ook mogelijk om tijd<strong>en</strong>s optimale aankleuring <strong>van</strong> de pulmonale<br />
arteri<strong>en</strong> te scann<strong>en</strong>. De goede timing kan bereikt word<strong>en</strong> middel <strong>van</strong> bolus triggering in de<br />
truncus pulmonalis of door het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> testbolus.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 55
Hiervoor wordt ongeveer De gehele thorax wordt gescand, bij voorkeur in caudocraniale<br />
richting, om minder last te hebb<strong>en</strong> <strong>van</strong> ademhalingsartefact<strong>en</strong> (meeste patiënt<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong><br />
t<strong>en</strong>minste <strong>en</strong>kele second<strong>en</strong> apnoe volhoud<strong>en</strong>) <strong>en</strong> <strong>van</strong> ev<strong>en</strong>tuele beam hard<strong>en</strong>ing artefact<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> contrast in de v<strong>en</strong>a cava superior.<br />
Accuratesse <strong>van</strong> single slice spiraal CT <strong>en</strong> multidetector computer tomografie bij<br />
verd<strong>en</strong>king longembolie<br />
Inleiding<br />
In de vorige cons<strong>en</strong>sus longembolie werd de accuratesse <strong>van</strong> de eerste g<strong>en</strong>eratie<br />
singledetector CT scanners voor longembolie gerapporteerd. Hierbij werd e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit<br />
opgegev<strong>en</strong> <strong>van</strong> rond de 85%-90% <strong>en</strong> e<strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> 90%-95%. Dit war<strong>en</strong> resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
studies waarbij e<strong>en</strong> singledetector CT ( 5mm plakdikte) werd vergelek<strong>en</strong> met de pulmonalis<br />
angiografie. Er is echter in de techniek <strong>van</strong> de CT sinds de laatste cons<strong>en</strong>sus veel veranderd<br />
door de introductie <strong>van</strong> de MDCT. In nieuwere validatie studies is de CT, maar nu met e<strong>en</strong><br />
dunnere coupedikte, wederom vergelek<strong>en</strong> met pulmonalis angiografie, dan wel met e<strong>en</strong><br />
combinatie v<strong>en</strong>tilatie/perfusie scintigrafie <strong>en</strong> pulmonalis angiografie.<br />
Validatie CT <strong>en</strong> pulmonalis angiografie<br />
Op dit mom<strong>en</strong>t is er maar e<strong>en</strong> klein aantal validatie studies versch<strong>en</strong><strong>en</strong> waarbij MDCT is<br />
vergelek<strong>en</strong> met de “goud<strong>en</strong> standaard”, de pulmonalis angiografie. Er is echter e<strong>en</strong> tr<strong>en</strong>d<br />
zichtbaar waarbij door de beperking<strong>en</strong> <strong>van</strong> pulmonalis angiografie als goud<strong>en</strong> standaard de<br />
validatie zich meer gaat richt<strong>en</strong> op klinische uitkomst (zie verder).<br />
In e<strong>en</strong> prospectieve studie <strong>van</strong> 158 ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische verd<strong>en</strong>king op<br />
e<strong>en</strong> longembolie werd e<strong>en</strong> dual slice CT met 2.5mm plakdikte vergelek<strong>en</strong> met digitale<br />
substractie pulmonalis angiografie. Hierbij werd e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 95% <strong>en</strong> e<strong>en</strong> specificiteit<br />
<strong>van</strong> 97% gevond<strong>en</strong> [1]. E<strong>en</strong> andere studie vergeleek e<strong>en</strong> 4 detector (MDCT) scanner met<br />
pulmonalis angiografie in e<strong>en</strong> populatie <strong>van</strong> 93 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> klinische verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong><br />
longembolie. De s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> CT was 100%, de specificiteit 89% <strong>en</strong> de diagnostische<br />
accuratesse 91%. Met pulmonalis angiografie werd<strong>en</strong> significant meer longembolieën in<br />
kleinere vat<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> dan met CT [2]. Twee andere validatie studies uit 2002 <strong>en</strong> 2003 met<br />
respectievelijk 66 <strong>en</strong> 90 patiënt<strong>en</strong> gebruikt<strong>en</strong> nog de single slice spiraal CT techniek maar wel<br />
met dunnere plakdikte (3mm) [3, 4]. Zij vond<strong>en</strong> e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> respectievelijk 88 <strong>en</strong> 91%<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> 82 <strong>en</strong> 96%.<br />
Er is e<strong>en</strong> belangrijke meta-analyse gepubliceerd in 2005, waarin gekek<strong>en</strong> is naar de rol <strong>van</strong> CT<br />
<strong>en</strong> v<strong>en</strong>tilatie-perfusie scintigrafie in detectie <strong>van</strong> acute longembolie. Alle<strong>en</strong> studies met<br />
pulmonalis angiografie als refer<strong>en</strong>tie kwam<strong>en</strong> in aanmerking. De berek<strong>en</strong>de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> de<br />
CT was 86% <strong>en</strong> de specificiteit 93.7%. In deze meta-analyse zat<strong>en</strong> 8 studies waarbij gebruikt<br />
was gemaakt <strong>van</strong> e<strong>en</strong> single slice spiraal CT scanner <strong>en</strong> 1 studie met e<strong>en</strong> dual slice CT<br />
scanner [5].<br />
Validatie CT <strong>en</strong> nucleair onderzoek<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
56 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Aangezi<strong>en</strong> er in de dagelijkse praktijk veel weerstand bestaat teg<strong>en</strong> het toepass<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
pulmonalis angiografie zijn er diverse studies waarbij de MDCT vergelek<strong>en</strong> werd met de<br />
v<strong>en</strong>tilatie/perfusie scintigrafie, soms in combinatie met echografie <strong>en</strong> pulmonalis angiografie bij<br />
geselecteerde patiënt<strong>en</strong>.<br />
In 2003 is in e<strong>en</strong> prospectieve studie e<strong>en</strong> 4 detector<strong>en</strong> MDCT scanner, waarbij 1 mm plakdikte<br />
werd gebruikt, vergelek<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>tilatie/perfusie scintigrafie. Pulmonalis angiografie werd<br />
alle<strong>en</strong> verricht bij inconclusieve bevinding<strong>en</strong>. De populatie bestond uit poliklinische patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> klinische verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> longembolie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> D-dimeer test <strong>van</strong> meer dan 500<br />
ng/ml. De s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit voor CT war<strong>en</strong> respectievelijk 96% <strong>en</strong> 98% [6].<br />
Bij drie andere studies werd e<strong>en</strong> single slice spiraal CT met dunne plakdikte (3mm) vergelek<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> refer<strong>en</strong>tiestudies zoals hierbov<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> [7-9]. Bij e<strong>en</strong><br />
ongeselecteerde groep in e<strong>en</strong> gemiddeld groot perifeer ziek<strong>en</strong>huis was de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 70%<br />
<strong>en</strong> de specificiteit 91%, zodat de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> CT op basis <strong>van</strong> deze studie te laag is om als<br />
<strong>en</strong>ig diagnosticum te gebruik<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> diagnostische strategie. CT altijd in combinatie met<br />
andere diagnostische test<strong>en</strong> gebruikt moet word<strong>en</strong> [9].<br />
Sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>d is er e<strong>en</strong> verschuiving zichtbaar <strong>van</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 85-90% <strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong><br />
90-95% <strong>van</strong> de vorige cons<strong>en</strong>sus naar nu e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 70-100% <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
specificiteit <strong>van</strong> 82-98% bij de rec<strong>en</strong>te validatie studies. En als m<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> de studies<br />
uitgevoerd met MDCT (maximaal 4 slices) sam<strong>en</strong>voegt is de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit hoger,<br />
variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 95 tot 100% <strong>en</strong> <strong>van</strong> 97 tot 98%, respectievelijk.<br />
Multidetector CT: Technische Verbetering<strong>en</strong><br />
Ondanks de duidelijk verbeterde CT techniek <strong>van</strong> de MDCT <strong>van</strong> de laatste jar<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
daardoor te verwacht<strong>en</strong> betere diagnostische waarde <strong>van</strong> de CT voor de detectie <strong>van</strong><br />
longembolie, zijn er helaas nog ge<strong>en</strong> validatie studies gepubliceerd waarin de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
16, 40 of 64 MDCT scanners zijn vergelek<strong>en</strong> met de goud<strong>en</strong> standaard pulmonalis angiografie.<br />
Wel is er e<strong>en</strong> aantal publicaties waarin is gekek<strong>en</strong> naar de verbetering <strong>van</strong> de CT techniek <strong>en</strong><br />
in het bijzonder naar de consequ<strong>en</strong>ties voor het afbeeld<strong>en</strong> <strong>van</strong> subsegm<strong>en</strong>tele longembolie cq.<br />
visualisatie <strong>van</strong> de kleinere perifere longvat<strong>en</strong>.<br />
In e<strong>en</strong> studie uit 2002 werd<strong>en</strong> retrospectief de CT scans <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> bewez<strong>en</strong><br />
longembolie opnieuw gereconstrueerd voor analyse [10]. De CT data war<strong>en</strong> verkreg<strong>en</strong> op e<strong>en</strong><br />
4 detector<strong>en</strong> MDCT scanner met 1 mm plakdikte, <strong>en</strong> daarna gereconstrueerd in plakdikte <strong>van</strong><br />
1, 2 <strong>en</strong> 3 mm. Deze CT beeld<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> door 3 radiolog<strong>en</strong> onafhankelijk <strong>van</strong> elkaar<br />
beoordeeld. Met gebruik <strong>van</strong> de 1 mm plakdikte i.p.v. 3 mm plakdikte werd<strong>en</strong> 40% meer<br />
subsegm<strong>en</strong>tele longembolieën gevond<strong>en</strong>. Ook was het aantal matig te beoordel<strong>en</strong><br />
onderzoek<strong>en</strong> bij de 1mm plakdikte veel minder. Het gebruik <strong>van</strong> dunne plakdikte verbetert de<br />
afbeelding <strong>van</strong> kleinere longvat<strong>en</strong> <strong>en</strong> daarmee de detectie <strong>van</strong> subsegm<strong>en</strong>tele longemboli<strong>en</strong>.<br />
Deze resultat<strong>en</strong> word<strong>en</strong> bevestigd in e<strong>en</strong> aantal andere studies, waarin ook is gekek<strong>en</strong> naar<br />
verschill<strong>en</strong>de plakdikte voor analyse <strong>van</strong> de perifere longvat<strong>en</strong> [11 - 13].<br />
Subsegm<strong>en</strong>tele longembolie<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 57
Met CT word<strong>en</strong>, ondanks de hierbov<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> betere afbeelding <strong>van</strong> perifere longvat<strong>en</strong>,<br />
subsegm<strong>en</strong>tele longembolieën gemist. Het klinische belang hier<strong>van</strong>, in afwezigheid <strong>van</strong><br />
c<strong>en</strong>trale longembolieën, is nog niet helemaal duidelijk. Subsegm<strong>en</strong>tele longembolieën kunn<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> voorloper zijn <strong>van</strong> grotere longemboliën <strong>en</strong> meer impact hebb<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
slechte cardiopulmonale conditie. Anderzijds kan het weg<strong>van</strong>g<strong>en</strong> <strong>van</strong> fysiologisch<br />
voorkom<strong>en</strong>de kleinere embolieën e<strong>en</strong> belangrijke normale functie <strong>van</strong> de long zijn. Geisoleerd<br />
voorkom<strong>en</strong>de longembolieën kom<strong>en</strong> bij 6-30% <strong>van</strong> de symptomatische patiënt<strong>en</strong> voor [14, 15].<br />
Wanneer gekek<strong>en</strong> wordt naar de anatomische verdeling <strong>van</strong> longemboliën dan is bij 29 <strong>van</strong> de<br />
130 patiënt<strong>en</strong> (22%) de grootste longembolie gelokaliseerd in e<strong>en</strong> subsegm<strong>en</strong>tele pulmonaal<br />
arterie [16]. Daarom lijk<strong>en</strong> subsegm<strong>en</strong>tele longembolieën toch redelijk frequ<strong>en</strong>t voor te kom<strong>en</strong>.<br />
Het is dan ook <strong>van</strong> groot belang om te kijk<strong>en</strong> wat de waarde is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> negatieve CT uitslag bij<br />
e<strong>en</strong> patiënt met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> longembolie, er <strong>van</strong> uitgaande dat de kans bestaat dat<br />
<strong>en</strong>kele subsegm<strong>en</strong>tele longemboli<strong>en</strong> gemist kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong>.<br />
Prospectieve validatie CT <strong>en</strong> klinische uitkomst<br />
Pulmonalis angiografie als goud<strong>en</strong> standaard is niet perfect (door interobservervariatie, foutnegatieve<br />
<strong>en</strong> fout-positieve bevinding<strong>en</strong>), <strong>en</strong> daarom is er in de rec<strong>en</strong>te literatuur e<strong>en</strong> tr<strong>en</strong>d<br />
zichtbaar om de accuratesse <strong>van</strong> CT angiografie voor longemboli<strong>en</strong> prospectief te evaluer<strong>en</strong><br />
met klinische uitkomstmat<strong>en</strong> in plaats <strong>van</strong> e<strong>en</strong> vergelijking met e<strong>en</strong> refer<strong>en</strong>tietest. Er zijn de<br />
afgelop<strong>en</strong> jar<strong>en</strong> veel studies versch<strong>en</strong><strong>en</strong> waarin gekek<strong>en</strong> is naar de klinische waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
negatieve CT uitslag. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> negatieve CT uitslag werd ge<strong>en</strong> antistolling<br />
gegev<strong>en</strong> <strong>en</strong> deze patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> vervolgd gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> minimaal 3 maand<strong>en</strong>.<br />
Resultat<strong>en</strong> single slice spiraal CT scan klinische uitkomst studies:<br />
In e<strong>en</strong> studie met 485 ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> acute longembolie<br />
werd na e<strong>en</strong> negatieve CT uitslag voor longembolie ge<strong>en</strong> antistolling gegev<strong>en</strong>. De studie werd<br />
uitgevoerd met e<strong>en</strong> single slice spiraal CT scanner. Er war<strong>en</strong> 325 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> negatieve<br />
uitslag, waar<strong>van</strong> 269 patiënt<strong>en</strong> kond<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gevolgd gedur<strong>en</strong>de 6 maand<strong>en</strong>. Van deze 269<br />
werd<strong>en</strong> 49 patiënt<strong>en</strong> om allerlei red<strong>en</strong><strong>en</strong> al met antistolling behandeld, dus uiteindelijk war<strong>en</strong> er<br />
220 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> negatieve CT uitslag zonder antistollingbehandeling. Follow–up bestond<br />
uit het doornem<strong>en</strong> <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> status <strong>en</strong> interview met de patiënt<strong>en</strong>,waarbij patiënt<strong>en</strong><br />
werd<strong>en</strong> gevraagd e<strong>en</strong> vrag<strong>en</strong>lijst in te vull<strong>en</strong>. In de follow-up periode war<strong>en</strong> er 69 patiënt<strong>en</strong><br />
overled<strong>en</strong>, waaronder één patiënt met coronair lijd<strong>en</strong> <strong>en</strong> bij autopsie meerdere longembolieën<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> DVT. Bij alle andere patiënt<strong>en</strong> trad in deze 6 maand<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze thromboembolie<br />
op. De kans op e<strong>en</strong> recidief v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE) bedroeg 0.45% (95% CI 0.01 –<br />
2.5) [17]. In andere klinische uitkomst studies met e<strong>en</strong> single slice spiraal CT scan werd in de<br />
drie maand<strong>en</strong> follow up periode bij 0 tot maximaal 2% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>eus<br />
tromboembolische episode gezi<strong>en</strong> [18-24].<br />
Er zijn twee meta-analyse studies versch<strong>en</strong><strong>en</strong> in 2004 <strong>en</strong> 2005 waarin gekek<strong>en</strong> is naar<br />
klinische waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong> negatieve CT uitslag bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong><br />
longembolie [25,26]. In beide meta-analyses werd<strong>en</strong> ongeveer dezelfde studies opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>,<br />
met goed omschrev<strong>en</strong> selectiecriteria, waaronder e<strong>en</strong> minimale follow up periode <strong>van</strong> drie<br />
maand<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> negatieve CT uitslag. Het betreff<strong>en</strong> bijna allemaal studies met single slice<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
58 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
spiraal CT scanners. De negatief voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> CT is 99.1% (95% CI 98.7 – 99.5)<br />
met e<strong>en</strong> recidief VTE perc<strong>en</strong>tage <strong>van</strong> 1.4% (95% CI 1.1 – 1.8) na e<strong>en</strong> negatieve CT uitslag. De<br />
conclusie is dat het veilig lijkt om anticoagulantia te onthoud<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> negatieve CT uitslag,<br />
zelfs met e<strong>en</strong> single slice spiraal CT scan. Bij e<strong>en</strong> inconclusief CT onderzoek is, i.v.m. e<strong>en</strong> veel<br />
te hoog recidief perc<strong>en</strong>tage VTE, verdere diagnostiek aangewez<strong>en</strong>.<br />
Resultat<strong>en</strong> MDCT scan in klinische uitkomst studies<br />
Voor de Nederlandse situatie zijn hierbij de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de Antelope studie <strong>en</strong> de rec<strong>en</strong>te<br />
Christopher studie <strong>van</strong> belang [24,27]. Bij de Christopher studie werd<strong>en</strong> e<strong>en</strong> klinische<br />
beslisregel <strong>en</strong> D-dimeertest uitgevoerd bij 3306 prospectief geïncludeerde patiënt<strong>en</strong>. Bij e<strong>en</strong><br />
lage kans op e<strong>en</strong> longembolie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> normale dimeertest bij 1057 patiënt<strong>en</strong> (32%) werd ge<strong>en</strong><br />
verdere diagnostiek verricht <strong>en</strong> was er na 3 maand<strong>en</strong> e<strong>en</strong> recidief perc<strong>en</strong>tage VTE <strong>van</strong> 0.5 %<br />
(vijf patiënt<strong>en</strong>, waaronder ge<strong>en</strong> fatale PE). Deze strategie leidde tot e<strong>en</strong> definitieve diagnose bij<br />
97.9 % <strong>van</strong> alle patiënt<strong>en</strong>. De preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> longembolie zi<strong>en</strong> middels CT was 20.4 %. CT<br />
sloot e<strong>en</strong> longembolie uit bij 1505 patiënt<strong>en</strong> waarbij 1436 patiënt<strong>en</strong> niet werd<strong>en</strong> behandeld met<br />
antistolling; bij deze patiënt<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> recidief VTE perc<strong>en</strong>tage gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> 1.3 % (95 % CI<br />
0.7-2.0 %). In deze studie is bij 10% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> nog gebruik gemaakt <strong>van</strong> e<strong>en</strong> single<br />
slice spiraal CT scanner, voor alle andere patiënt<strong>en</strong> is gebruik gemaakt <strong>van</strong> e<strong>en</strong> 4 of 16<br />
detector<strong>en</strong> MDCT scanner.<br />
Bij twee andere klinische uitkomst studies met e<strong>en</strong> MDCT scanner werd e<strong>en</strong> recidief VTE<br />
gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> 1.7% (95% CI 0.7 – 3.9) <strong>en</strong> 1% [28,29]. In de eerste studie werd gebruikt<br />
gemaakt <strong>van</strong> vooral e<strong>en</strong> 4 detector<strong>en</strong> CT scanner; bij 11% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> 16<br />
detector<strong>en</strong> CT scanner gebruikt [28]. In de andere studie werd<strong>en</strong> alle onderzoek<strong>en</strong> gedaan met<br />
e<strong>en</strong> 4 detector CT scanner [29].<br />
Sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>d word<strong>en</strong> er bij prospectieve studies met validatie <strong>van</strong> CT volg<strong>en</strong>s klinische<br />
uitkomstmat<strong>en</strong> recidief perc<strong>en</strong>tages gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> 0% <strong>en</strong> 2%. Deze resultat<strong>en</strong> zijn<br />
hoofdzakelijk afkomstig uit studies waarbij single-slice spiraal CT gebruikt werd. Als m<strong>en</strong> kijkt<br />
naar de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de studies waar gebruik is gemaakt <strong>van</strong> e<strong>en</strong> MDCT scanner dan zijn de<br />
recidief perc<strong>en</strong>tages 1-1.7%. Het is te verwacht<strong>en</strong> dat de recidiefperc<strong>en</strong>tages in de toekomst<br />
verder zull<strong>en</strong> dal<strong>en</strong> bij het gebruik <strong>van</strong> MDCT met hoger aantal detector<strong>en</strong> (16 <strong>en</strong> 64 ).<br />
Het perc<strong>en</strong>tage VTE na e<strong>en</strong> negatieve CT uitslag is laag <strong>en</strong> vergelijkbaar met de kans op e<strong>en</strong><br />
tromboembolische episode na e<strong>en</strong> negatief v<strong>en</strong>tilatie-perfusie scintigram dan wel pulmonalis<br />
angiografie. CT is e<strong>en</strong> veilig onderzoek om klinische belangrijke longembolie uit te sluit<strong>en</strong>.<br />
Alle<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoge klinische verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> longembolie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> negatieve<br />
CT uitslag, zal nog verder onderzoek (pulmonalis angiografie) moet<strong>en</strong> plaatsvind<strong>en</strong>. De<br />
ervaring met pulmonalis angiografie is echter door nog beperkte toepassing in veel c<strong>en</strong>tra<br />
afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, <strong>en</strong> dit onderzoek di<strong>en</strong>t dan ook bij voorkeur te geschied<strong>en</strong> in gespecialiseerde<br />
c<strong>en</strong>tra.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 59
CT interobserver agreem<strong>en</strong>t<br />
CT angiografie onderzoek blijkt e<strong>en</strong> redelijk tot goede interobserver agreem<strong>en</strong>t te hebb<strong>en</strong>, met<br />
kappa waard<strong>en</strong> variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 0.65 – 0.97 [1-3, 6]. In e<strong>en</strong> studie uit 2005 is naar de<br />
reproduceerbaarheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> 16 detector<strong>en</strong> MDCT gekek<strong>en</strong>, vooral op subsegm<strong>en</strong>teel niveau.<br />
Zij vond<strong>en</strong> e<strong>en</strong> reproduceerbaarheid met kappa waard<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0.84 tot 0.97 tuss<strong>en</strong> drie<br />
observers in e<strong>en</strong> onderzoek met 400 klinische patiënt<strong>en</strong>. Voor subsegm<strong>en</strong>teel niveau was de<br />
kappa waarde 0.56 tot 0.85 [30]. Bij pulmonalis angiografie wordt in e<strong>en</strong> studie uit 1999 e<strong>en</strong><br />
agreem<strong>en</strong>t beschrev<strong>en</strong> <strong>van</strong> 90 % voor segm<strong>en</strong>teel niveau <strong>en</strong> e<strong>en</strong> agreem<strong>en</strong>t <strong>van</strong> 66% op<br />
subsegm<strong>en</strong>teel niveau [31]. Het aantal inconclusieve CT onderzoek<strong>en</strong> wordt gerapporteerd<br />
<strong>van</strong> 1 tot zo’n 12% <strong>van</strong> de onderzoek<strong>en</strong> [1,6,8,9,32].<br />
CT <strong>en</strong> alternatieve diagnose<br />
Bij het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie kunn<strong>en</strong> bevinding<strong>en</strong> bij beeldvorm<strong>en</strong>de diagnostiek e<strong>en</strong><br />
alternatieve verklaring voor de klacht<strong>en</strong> waarschijnlijk mak<strong>en</strong>. In teg<strong>en</strong>stelling tot nucleair<br />
onderzoek <strong>en</strong> pulmonalis angiografie heeft CT de mogelijkheid om naast e<strong>en</strong> directe<br />
afbeelding <strong>van</strong> de trombus in de pulmonaal vat<strong>en</strong> ook uitgebreide informatie te gev<strong>en</strong> over de<br />
overige anatomische structur<strong>en</strong> in het gescande gebied. De perc<strong>en</strong>tages alternatieve<br />
verklaring<strong>en</strong> voor de klacht<strong>en</strong> variër<strong>en</strong> <strong>van</strong> 51% in oudere studies tot ongeveer 25% in meer<br />
rec<strong>en</strong>te studies. In slechts 1 studie is tev<strong>en</strong>s ook follow-up beschikbaar, waarbij in 95% <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong> deze diagnose ongewijzigd bleef tijd<strong>en</strong>s drie maand<strong>en</strong> follow-up. Bij 1 patiënt werd<br />
na e<strong>en</strong> voor longembolie normale CT e<strong>en</strong> DVT gevond<strong>en</strong>, bij ge<strong>en</strong> patiënt trad longembolie op,<br />
hoewel de doodsoorzaak bij 1 patiënt onduidelijk bleef [33]. Concluder<strong>en</strong>d lijkt bij afwezigheid<br />
<strong>van</strong> longembolie de CT <strong>van</strong> waarde voor het stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> alternatieve diagnose voor de<br />
klacht<strong>en</strong> <strong>van</strong> de patiënt <strong>en</strong> het start<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> adequate behandeling. Atelectase, pneumonie<br />
<strong>en</strong> emfyseem zijn hierbij de meest voorkom<strong>en</strong>de bevinding<strong>en</strong> naast cardiovasculaire<br />
pathologie (decomp<strong>en</strong>satio, dissectie, tamponade) of e<strong>en</strong> nieuwe of progressieve maligniteit.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het is aangetoond dat de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> CT voor diagnostiek naar longembolie<br />
is verbeterd. Wanneer gebruikt gemaakt wordt <strong>van</strong> e<strong>en</strong> multidetector CT<br />
kunn<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> negatieve CT uitslag anticoagulantia veilig word<strong>en</strong> onthoud<strong>en</strong>.<br />
De betrouwbaarheid <strong>van</strong> de MDCT is groter dan de singledetector CT bij e<strong>en</strong><br />
onderlinge vergelijking. MDCT toont longembolie met zeer hoge<br />
betrouwbaarheid aan.<br />
A1 Moores LK, et al. [25] ; Quiroz R, et al [26] ; Hayashino Y, et al. [5]<br />
A2 Nilsson T et al. [4] ; Perrier A et al. [9]; Van Strij<strong>en</strong> et al. [24]; Van Belle<br />
et al. [27]<br />
B/C Quanadli SD et al.¹ ; Winer-Muran HT et al.²; Ruiz Y, et al.³; Coche E et<br />
al. [6] ; Mac Donald et al. [7]; Kim et al. [8] ; Krestan CR et al. [17];<br />
Perrier A et al. [28]; Freira A et al. [18]; Musset D et al. [19]; Gottsater A<br />
et al. [20]; Ka<strong>van</strong>agh EC et al. 29]; Donato AA et al. [21]; Goodman L et<br />
al. [22]; Tillie-Leblond I et al. [23]<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
60 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Er zijn aanwijzing<strong>en</strong> dat CT e<strong>en</strong> meerwaarde t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> nucleair<br />
onderzoek <strong>en</strong> pulmonalis angiografie heeft in de mogelijkheid de symptom<strong>en</strong> te<br />
verklar<strong>en</strong> door het stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> alternatieve diagnose.<br />
A2 Van Strij<strong>en</strong> MJ<br />
Literatuur<br />
1. Qanadli SD, Hajjam ME, Mesurolle B, et al. Pulmonary embolism detection: prospective evaluation<br />
of dual-section helical CT versus selective pulmonary arteriography in 157 pati<strong>en</strong>ts. Radiology 2000;<br />
217: 447 – 455.<br />
2. Winer-Muran HT, Rydberg J, Johnson MS, et al. Suspected Acute pulmonary embolism: evaluation<br />
with multi-detector row CT versus digital substraction pulmonary arteriography. Radiology 2004: 233<br />
; 806 -815.<br />
3. Ruiz Y, Caballero P, Caniego JL, et al. Prospective comparison of helical CT with angiography in<br />
pulmonary embolism : global and selective vascular territory analysis. Interobserver agreem<strong>en</strong>t. Eur<br />
Radiol 2003; 13 : 823-829.<br />
4. Nilsson T, Soderberg M, Lundqvist G, et al. A comparison of spiral computed tomography and latex<br />
agglutination D-dimer assay in acute pulmonary embolism using pulmonary arteriography as gold<br />
standard. Scan Cardiovasc J 2002; 36 : 373 – 377.<br />
5. Hayashino Y, Goto M, Noguchi Y and Fukui T. V<strong>en</strong>tilation-perfusion scanning and helical CT in<br />
suspected pulmonary embolism: meta-analysis of diagnostic performance. Radiology 2005; 234:<br />
740-748.<br />
6. Coche E, Verschur<strong>en</strong> F, Keyeux A, et al. Diagnosis of acute pulmonary embolism in outpati<strong>en</strong>ts:<br />
comparison of thin-collimation multi-detector row spiral CT and planar v<strong>en</strong>tilation perfusion<br />
scintigragphy. Radiology 2003; 229: 757-765.<br />
7. Macdonald WGB, Patrikeos AP, Thompson RI, Adler BD and <strong>van</strong> der Schaaf AA. Diagnosis of<br />
pulmonary embolism: v<strong>en</strong>tilation perfusion scintigraphy versus helical computed tomography<br />
pulmonary angiography. Australian Radiology 2005; 49: 32-38.<br />
8. Kim KI, Muller NL and Mayo JR. Clinically suspected pulmonary embolism: utitlity of spiral CT.<br />
Radiology 1999; 210: 693-697.<br />
9. Perrier A, Howarth N, Didier D, et al. Performance of helical computed tomography in unselected<br />
outpati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism. Ann Int Med 2001; 135: 88-97.<br />
10. Schoepf JU, Holzknecht N, Helmberger TK, et al. Subsegmnetal pulmonary emboli: improved<br />
detection with thin collimation multidetector row spiral CT. Radiology 2002; 222: 483-490.<br />
11. Remy – Jardin M, Remy J, Baghaie , et al. Clinical value of thin collimation in the diagnostic workup<br />
of pulmonary embolism. AJR 200;175: 407 – 411.<br />
12. Ghaye B, Szapiro D, Mastora I, et al. Peripheral pulmonary arteries: how far in the lung does<br />
multidetector row spiral CT allow analysis. Radiology 2001; 219: 629-636.<br />
13. Patel S, Kazerooni EA and Cascade PhN. Pulmonary embolism: optimization of small pulmonary<br />
artery visualization at multidetector row CT. Radiology 2003; 227: 455-460.<br />
14. The PIOPED investigators. Value of the v<strong>en</strong>tilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism:<br />
results of thee prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED) JAMA 1990;<br />
263: 2753-2759.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 61
15. Oser RF, Zuckerman DA, Gutierrez FR, Brink JA. Anatomic distribution of pulmonary emboli at<br />
pulmonary angiography:implications for cross-sectional imaging. Radiology 1996: 199:31-35.<br />
16. de Monye W, <strong>van</strong> Strij<strong>en</strong> MJL, Huisman M et al. Suspected pulonary embolism: preval<strong>en</strong>ce and<br />
anatomic ditribution in 487 consecutive pati<strong>en</strong>ts. Radiology 2000;215: 184-188.<br />
17. Krestan CR, Klein N, Fleishmann D, et al. Value of negative spiral CT angiography in pati<strong>en</strong>ts with<br />
suspected acute PE: analysis of PE occur<strong>en</strong>ce and outcome. Eur Rad 2004; 14: 93-98.<br />
18. Friera A, Olivera MJ, Suarez C, et al. Clinical validity of negative helical CT for clinical suspicion of<br />
pulmonary embolism. Respiration 2004;71: 30-36.<br />
19. Musset D, Par<strong>en</strong>t F, Meyer G, et al. Diagnostic strategy for pati<strong>en</strong>ts with suspected acute pulmonary<br />
embolism: a prospective multic<strong>en</strong>tre outcome study.Lancet 2002;360: 1914 - 1920.<br />
20. Gottsäter A, Berg A, C<strong>en</strong>tergard J, et al. Clinically suspected pulmonary embolism: is it safe to<br />
withhold anticoagulation after a negative spiral CT? Eur Rad 2002;11:65-72.<br />
21. Donato AA, Scheirer JJ, Atwell MS, Gramp J and Duszak R. Clinical outcomes in pati<strong>en</strong>ts with<br />
suspected acute pulmonary embolism and negative helical computed tomographic results in whom<br />
anticoagulation was withheld. Arch Int med 2003;163: 2033-2038.<br />
22. Goodman L, Lipchik RJ, Kuzo RS, et al. Subsequ<strong>en</strong>t pulmonary embolism: risk after a negative<br />
helical CT pulmonary angiogram- prospective comparison with scintigraphy. Radiology 2000;215:<br />
535-542.<br />
23. Tillie Leblond I, Mastora I, Rad<strong>en</strong>ne F, et al. Risk of pulmonary embolism after a negative spiral CT<br />
angiogram in pati<strong>en</strong>ts with pulmonary disease: 1 year clinical follow up study. Radiology 2002:223:<br />
461 -467.<br />
24. Van Strij<strong>en</strong> MJ, de Monye W, Schierek J, et al. Single-detector helical computed tomography as the<br />
primary diagnostic test in suspected pulmonary embolism: a multic<strong>en</strong>tre clinical managem<strong>en</strong>t study<br />
of 510 pati<strong>en</strong>ts. Ann Int Med 2003; 138: 307-314.<br />
25. Moores LK, Jackson WL, Shorr AF and Jackson JL. Meta – analysis: outcomes in pati<strong>en</strong>ts with<br />
suspected pulmonary embolism managed with computed tomographic pulmonary angiography. Ann<br />
Intern Med 2004; 141: 866-874.<br />
26. Quiroz R, Kucher N, Zou KH, et al. Clinical validity of a negative computed tomography scan in<br />
pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism. A systematic review. JAMA 2005; 293: 2012-2017.<br />
27. Belle A, Büller HR, Huisman MW, et al. Clinical validity of ruling out pulmonary embolism by a<br />
diagnostic algoritm, combining clinical probability, D-dimer testing and computed tomography in<br />
pati<strong>en</strong>ts with clinically suspected pulmonary embolism. JAMA 2006; 295: 172-179.<br />
28. Perrier A, Roy PM, Sanchez O, et al. Multidetector Row Computed Tomography in suspected<br />
pulmonary embolism. N Eng J Med 2005; 352: 1760-1768.<br />
29. Ka<strong>van</strong>agh EC, O’Hare A, Hardag<strong>en</strong> G and Murray JG. Risk of pulmonary embolism after negative<br />
MDCT pulmonary angiography findings. AJR 2004; 182: 499-504.<br />
30. Brunot S, Corneloup O, Latrabe V, Monaudon M and Laur<strong>en</strong>t F. Reproducibility of multi-detector<br />
spiral computed tomography in detection of sub-segm<strong>en</strong>tal acute pulmonary embolism. Eur<br />
Radiology 2005 ; 15 : 2057-2063.<br />
31. Stein PD, H<strong>en</strong>ry JW and Gottschalk A. Reassesm<strong>en</strong>t of pulmonary angiography for the diagnosis of<br />
pulmonary embolism: relation of interpreter agreem<strong>en</strong>t to the order of the involved pulmonary arterial<br />
branch. Radiology 1999; 210: 689-691.<br />
32. Revel MP, Pertover D, Hernigou A, et al. Diagnosing pulmonary embolism with four detector row<br />
helical CT: prospective evaluation of 216 outpati<strong>en</strong>ts and inpati<strong>en</strong>ts. Radiology 2005; 234: 265-273.<br />
33. Van Strij<strong>en</strong> MJ, Bloem JL, de Monye W, et al. Helical computed tomography and alternative<br />
diagnosis in pati<strong>en</strong>ts with excluded pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2005;3(11): 2449-<br />
2456.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
62 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
2.4 V<strong>en</strong>tilatie-perfusiescintigrafie bij verd<strong>en</strong>king longembolie<br />
Inleiding<br />
Sinds de PIOPED (1) <strong>en</strong> de PISA-PED(2) zijn er voor de bepaling <strong>van</strong> de s<strong>en</strong>sitiviteit,<br />
specificiteit <strong>en</strong> de negatief- <strong>en</strong> positief voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> het<br />
longperfusie(/v<strong>en</strong>tilatie)scintigram slechts <strong>en</strong>kele grote prospectieve studies uitgevoerd in e<strong>en</strong><br />
ongeselecteerde patiënt<strong>en</strong>groep (3,4). In deze studies werd<strong>en</strong> de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
scintigrafische bevinding<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de pulmonalisangiografie in<br />
combinatie met klinische follow-up. Net als in de eerdere grote studies werd e<strong>en</strong> hoge<br />
diagnostische accuratesse gevond<strong>en</strong> voor het normale perfusiescintigram <strong>en</strong> het high<br />
probability scintigram.<br />
Als grootste nadeel <strong>van</strong> het scintigrafisch onderzoek wordt het hoge aantal niet- diagnostische<br />
onderzoek<strong>en</strong> g<strong>en</strong>oemd. Veel <strong>van</strong> de latere studies zijn er daarom op gericht de diagnostische<br />
waarde <strong>van</strong> het perfusiescintigram te optimaliser<strong>en</strong> door hetzij selectie <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong><br />
hetzij combinatie <strong>van</strong> het perfusiescintigram met e<strong>en</strong> tweede test.<br />
Perfusiescintigrafie voor het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën:<br />
De onderbouwing <strong>van</strong> de rol <strong>van</strong> perfusiescintigrafie voor het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën<br />
wordt beschrev<strong>en</strong> <strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gevat in twee systematische reviews <strong>en</strong> meta-analyses,<br />
versch<strong>en</strong><strong>en</strong> in 2003 (5) <strong>en</strong> 2005 (6). De beide analyses ton<strong>en</strong> e<strong>en</strong> grote overlap voor wat<br />
betreft de geïncludeerde pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>populaties. In beide meta-analyses werd<strong>en</strong> uitsluit<strong>en</strong>d<br />
studies geïncludeerd die prospectief werd<strong>en</strong> uitgevoerd bij e<strong>en</strong> populatie <strong>van</strong> ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de<br />
pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> verdacht voor longembolieën. Refer<strong>en</strong>tie voor het aanton<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën was<br />
in alle gevall<strong>en</strong> het pulmonalisangiogram. Voor het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën werd de<br />
klinische follow-up of e<strong>en</strong> pulmonalisangiogram voldo<strong>en</strong>de bewijz<strong>en</strong>d geacht. Kruip et al. (5)<br />
beschrev<strong>en</strong> dat bij 441 patiënt<strong>en</strong> (7 studies) met e<strong>en</strong> normaal perfusiescintigram het<br />
perc<strong>en</strong>tage gemiste embolie<strong>en</strong> 0,9 % bedraagt. Indi<strong>en</strong> het normale scintigram wordt<br />
gecombineerd met e<strong>en</strong> negatief onderzoek naar het bestaan <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong><br />
de b<strong>en</strong><strong>en</strong>, dan daalt het aantal gemiste longembolieën tot 0,6 % (9 studies in 1423 pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>).<br />
Compressie echografie <strong>en</strong> impedantie plethysmografie droeg<strong>en</strong> overig<strong>en</strong>s niet bij aan<br />
verbetering <strong>van</strong> de accuratesse <strong>van</strong> de negatieve longperfusiescintigrafie (5,7).<br />
Bij de evaluatie <strong>van</strong> de data <strong>van</strong> 9 studies (3170 patiënt<strong>en</strong>) vind<strong>en</strong> Roy et al. (6) e<strong>en</strong><br />
waarschijnlijkheid (negative likelihood ratio) voor de aanwezigheid <strong>van</strong> longembolieën bij e<strong>en</strong><br />
negatieve scanuitslag <strong>van</strong> kleiner dan 0.05. In de Guidelines <strong>van</strong> de British Thoracic Society,<br />
gepubliceerd in 2003, wordt gesteld dat e<strong>en</strong> normaal longperfusiescintigram longembolieën op<br />
betrouwbare wijze uitsluit (8).<br />
Perfusiescintigrafie voor het aanton<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën:<br />
De positief voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> perfusie(/v<strong>en</strong>tilatie)scintigrafie voor het aanton<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
longembolieën in ongeselecteerde patiënt<strong>en</strong> is >90% indi<strong>en</strong> er sprake is <strong>van</strong> scanafwijking<strong>en</strong><br />
typisch voor longembolie (zie criteria) (3,4).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 63
Perfusiescintigrafie <strong>en</strong> klinische kansschatting:<br />
In 2005 versche<strong>en</strong> er e<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> 5 studies door Hayashino et al. (9) waarin de<br />
diagnostische waarde <strong>van</strong> longperfusie/v<strong>en</strong>tilatiescintigrafie bij de varier<strong>en</strong>de klinische<br />
kansschatting werd geanalyseerd. De 5 studies bevatt<strong>en</strong> de data <strong>van</strong> meer dan 1250<br />
patiënt<strong>en</strong>. Vier <strong>van</strong> de vijf studies war<strong>en</strong> prospectief <strong>van</strong> opzet. Pulmonalisangiografie was<br />
steeds de refer<strong>en</strong>tietest waarmee longembolie werd aangetoond. Bij e<strong>en</strong> hoge klinische<br />
kansschatting is de waarschijnlijkheid op longembolie bij e<strong>en</strong> positieve test > 98%, bij e<strong>en</strong><br />
intermediaire klinische kansschatting is de waarschijnlijkheid op e<strong>en</strong> PE iets lager, ca 84%. In<br />
dezelfde meta-analyse is de kans op longembolieën bij e<strong>en</strong> lage klinische kansschatting in<br />
combinatie met e<strong>en</strong> normaal of vrijwel normaal perfusiescintigram buit<strong>en</strong>gewoon laag (< 1%).<br />
Ook de reeds in 1996 gepubliceerde prospectieve studie <strong>van</strong> Miniati et al. (4) maakt melding<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> relatie tuss<strong>en</strong> de klinische kansschatting <strong>en</strong> het scanresultaat. Bij e<strong>en</strong> groep <strong>van</strong> 890<br />
ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> het perfusiescintigram gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> 99%<br />
indi<strong>en</strong> de voorafkans hoog was. De s<strong>en</strong>sitiviteit daalde tot 92% als de voorafkans als “mogelijk<br />
longembolie”werd ingeschat. De negatief voorspell<strong>en</strong>de waarde was 97% bij e<strong>en</strong> lage klinische<br />
kansschatting.<br />
Het aantal patiënt<strong>en</strong> bij wie er e<strong>en</strong> grote discrepantie bestaat tuss<strong>en</strong> de klinische voorafkans<br />
<strong>en</strong> het scanresultaat (normale scan bij hoge voorafkans of high probability scan bij lage<br />
voorafkans) is echter zeer laag. In de studie <strong>van</strong> Nilsson et al. (3) bedroeg dit perc<strong>en</strong>tage circa<br />
3,5% <strong>van</strong> de totale populatie (n=170), in de studie <strong>van</strong> Miniati et al. (10) was dit 1% (n=390<br />
patiënt<strong>en</strong>).<br />
Conclusie<br />
E<strong>en</strong> normaal perfusiescintigram sluit klinische rele<strong>van</strong>te longembolie uit.<br />
Niveau 1<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
A1 Guidelines British Society 8<br />
A2 Kruip 5 ; Roy 6<br />
E<strong>en</strong> low probability longperfusiescintigram in combinatie met e<strong>en</strong> lage klinische<br />
kansschatting sluit longembolie uit.<br />
A2 Roy 6 ; Hayashino 9<br />
Perfusiescintigrafie <strong>en</strong> positieve D-dimer test:<br />
Coche et al. onderzocht<strong>en</strong> prospectief 94 patiënt<strong>en</strong> uit e<strong>en</strong> ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de groep <strong>van</strong> 841<br />
patiënt<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king longembolie (11). Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> negatieve D-dimer of<br />
aangetoonde DVT werd<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong>. De preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> PE in de uiteindelijke groep <strong>van</strong> 94<br />
bestudeerde patiënt<strong>en</strong> was 30%. De NPV <strong>van</strong> e<strong>en</strong> normaal of (vrijwel) normaal scintigram was<br />
98% (58/59).<br />
In 1999 publiceerd<strong>en</strong> Perrier et al. (12) de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> studie naar de waarde <strong>van</strong><br />
longscintigrafie bij poliklinische patiënt<strong>en</strong> verdacht voor longembolieën. In deze prospectieve<br />
studie werd longperfusiescintigrafie uitsluit<strong>en</strong>d uitgevoerd indi<strong>en</strong> de D-dimer test positief was<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
64 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
(>500 µg/l). 237 patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> geincludeerd. Bij 37 patiënt<strong>en</strong> (16%) kon de diagnose op<br />
basis <strong>van</strong> het scanresultaat word<strong>en</strong> verworp<strong>en</strong>. Bij nog e<strong>en</strong>s 107 patiënt<strong>en</strong> (45%) werd de<br />
diagnose verworp<strong>en</strong> op basis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> niet diagnostisch scintigram in combinatie met e<strong>en</strong> lage<br />
klinische waarschijnlijkheid. Slechts bij 50 patiënt<strong>en</strong> (21%) moest alsnog e<strong>en</strong><br />
pulmonalisangiogram uitgevoerd word<strong>en</strong> om de diagnose te stell<strong>en</strong>. Bij 17 <strong>van</strong> deze patiënt<strong>en</strong><br />
werd de diagnose op basis <strong>van</strong> het angiogram verworp<strong>en</strong>. Bij 43 patiënt<strong>en</strong> (18%) werd e<strong>en</strong><br />
high-probability scan gevond<strong>en</strong>, bij 13 werd de diagnose op basis <strong>van</strong> het angiogram gesteld.<br />
In totaal werd<strong>en</strong> er bij deze diagnostische work up 56 (24%) patiënt<strong>en</strong> behandeld <strong>en</strong> 181<br />
patiënt<strong>en</strong> (76%) niet behandeld. In de niet behandelde groep trad<strong>en</strong> in de 3 maand<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>d<br />
op de diagnose ge<strong>en</strong> trombo-embolische complicaties op. De diagnose werd op basis <strong>van</strong><br />
scintigrafie <strong>en</strong> klinische voorafkans uitgeslot<strong>en</strong> bij 61% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>.<br />
Conclusie<br />
Het is aannemelijk dat bij selectie <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> positieve D-dimer test<br />
e<strong>en</strong> (vrijwel) normaal longperfusiescintigram longembolie uitsluit.<br />
Niveau 2<br />
A2 Perrier 12<br />
B Coche 11<br />
Perfusiescintigrafie bij poliklinische <strong>en</strong> klinische patiënt<strong>en</strong>:<br />
In e<strong>en</strong> prospectieve studie bij 114 klinische patiënt<strong>en</strong> werd gevond<strong>en</strong> dat het<br />
longperfusie(/v<strong>en</strong>tilatie)scintigram bij slechts 33% diagnostische betek<strong>en</strong>is had (normaal,<br />
vrijwel normaal of high probability) (13). Dit perc<strong>en</strong>tage kon tot 51% word<strong>en</strong> verhoogd als de<br />
klinische voorafkans in de beoordeling meeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> werd. Deze perc<strong>en</strong>tages wijk<strong>en</strong> niet<br />
ess<strong>en</strong>tieel af <strong>van</strong> perc<strong>en</strong>tages in gevond<strong>en</strong> populaties <strong>van</strong> poliklinische patiënt<strong>en</strong> (14) met e<strong>en</strong><br />
vergelijkbare preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> longembolie. De negatief voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong> normale<br />
scanuitslag is ook bij klinische patiënt<strong>en</strong> erg hoog. Bij ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> de 73 onderzochte klinische<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> normaal longperfusiescintigram ontstond<strong>en</strong> trombo-embolische process<strong>en</strong> in<br />
de 3 maand<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>d op de scan.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Het aantal niet diagnostische longperfusie/v<strong>en</strong>tilatie onderzoek<strong>en</strong> is bij klinische<br />
patiënt<strong>en</strong> niet wez<strong>en</strong>lijk anders dan bij poliklinische patiënt<strong>en</strong>.<br />
A2 Miron 13 ; Perrier 14<br />
Perfusiescintigrafie <strong>en</strong> leeftijd:<br />
De diagnostiek <strong>van</strong> longembolieën bij ouder<strong>en</strong> wordt bemoeilijkt door het veelvuldig voorkom<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> bijkom<strong>en</strong>de ziekt<strong>en</strong>, zoals cardiopulmonale aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>, met overlapp<strong>en</strong>de<br />
symptomatologie. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> kan bij ouder<strong>en</strong> de diagnose minder vaak met behulp <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
negatieve D-dimer test word<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong> (14). Het aantal niet-diagnostiche scans neemt,<br />
door het gelijktijdig aanwezig zijn <strong>van</strong> cardiopulmonale ziekt<strong>en</strong>, toe tot circa 60%. Bij jonger<strong>en</strong><br />
ligt dat perc<strong>en</strong>tage veel lager (32%). Door e<strong>en</strong> hogere preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> longembolieën bij<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 65
ouder<strong>en</strong> ( >80 jaar) is het aantal high probability scans ook hoger dan bij patiënt<strong>en</strong> < 40 jaar<br />
(15).<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Er zijn aanwijzing<strong>en</strong> dat de kans op e<strong>en</strong> niet-diagnostisch<br />
longperfusiescintigram bij ouder<strong>en</strong> to<strong>en</strong>eemt tot > 50%.<br />
C Rhigini 15<br />
Longperfusiescintigrafie planair vs SPECT.<br />
Tomografische techniek<strong>en</strong>, zoals multislice CT <strong>en</strong> MRI hebb<strong>en</strong> aangetoond voor de<br />
diagnostiek <strong>van</strong> longembolie <strong>van</strong> to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>d belang te zijn. In vergelijk<strong>en</strong>de studies word<strong>en</strong><br />
deze techniek<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met de thans meest gebruikte scintigrafische techniek; het<br />
planaire scintigram.Hoewel de diagnostische waarde <strong>van</strong> het normale perfusiescintigram <strong>en</strong><br />
het high probability perfusie/v<strong>en</strong>tilatiescintigram hoog is, is het niet ond<strong>en</strong>kbaar dat e<strong>en</strong><br />
tomografische techniek ook voor scintigrafie e<strong>en</strong> betere diagnostische opbr<strong>en</strong>gst heeft. E<strong>en</strong><br />
prospectieve studie in 114 pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> door Collart et al. (16) toonde aan dat SPECT<br />
perfusiescintigrafie leidt tot e<strong>en</strong> betere interobserver variability <strong>en</strong> e<strong>en</strong> lager aantal nietdiagnostische<br />
scans. De s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> negatief voorspell<strong>en</strong>de waarde war<strong>en</strong> vergelijkbaar,<br />
maar de specificiteit, positief voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>en</strong> diagnostische accuratesse war<strong>en</strong> voor<br />
SPECT significant hoger. In e<strong>en</strong> studie <strong>van</strong> Reinartz et al. (17) onderging<strong>en</strong> 83 geselecteerde<br />
patiënt<strong>en</strong> perfusie/v<strong>en</strong>tilatie SPECT. Uit de SPECT acquisitiebeeld<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s de<br />
planaire beeld<strong>en</strong> geëxtraheerd. In deze studie werd<strong>en</strong> met SPECT niet significant meer<br />
segm<strong>en</strong>tele afwijking<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong>, maar wel significant meer perfusiedefect<strong>en</strong> op<br />
subsegm<strong>en</strong>teel niveau. De bevinding<strong>en</strong> met SPECT war<strong>en</strong> in deze studie vergelijkbaar met de<br />
bevinding<strong>en</strong> <strong>van</strong> de 4-sliceCT uitgevoerd bij dezelfde pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>.<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Er zijn onvoldo<strong>en</strong>de aanwijzing<strong>en</strong> dat SPECT de s<strong>en</strong>sitiviteit of de negatief<br />
voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> perfusiescintigrafie verbetert.<br />
B: Collart 16<br />
C: Reinartz 17<br />
Criteria voor beoordeling<br />
De criteria voor het classificer<strong>en</strong> <strong>van</strong> het long perfusie/v<strong>en</strong>tilatiescintigram zijn de laatste jar<strong>en</strong><br />
onveranderd geblev<strong>en</strong>. De gemodificeerde PIOPED-criteria word<strong>en</strong> geadviseerd voor de<br />
classificatie <strong>van</strong> scintigrafische bevinding<strong>en</strong>. Hierbij wordt er <strong>van</strong> uitgegaan dat er pas sprake is<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> “high probability” scan indi<strong>en</strong> er ≥ 2 segm<strong>en</strong>tele perfusiedefect<strong>en</strong> aanwezig zijn met<br />
e<strong>en</strong> normale v<strong>en</strong>tilatie of het rek<strong>en</strong>kundige equival<strong>en</strong>t hier<strong>van</strong> bij grote (> 25%) subsegm<strong>en</strong>tele<br />
perfusieafwijking<strong>en</strong>. De positief voorspell<strong>en</strong>de waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong> high-probability scanuitslag bij<br />
toepassing <strong>van</strong> de gemodificeerde PIOPED criteria is circa 90% (18,19). De PPV neemt af<br />
indi<strong>en</strong> er sprake is <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met cardio-pulmonale aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> of wanneer < 2<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
66 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
segm<strong>en</strong>tele perfusiedefect<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>tilatie mismatch als “high-probability” word<strong>en</strong><br />
beschouwd (18,19). Gestalt interpretatie <strong>van</strong> de beeld<strong>en</strong> heeft e<strong>en</strong> nauwkeurigheid die<br />
vergelijkbaar is met de PIOPED- <strong>en</strong> met de Hull-criteria, maar heeft e<strong>en</strong> significant lagere interobserver<br />
overe<strong>en</strong>komst (κ=0.65) dan de PIOPED (κ=0.70) of Hull(κ=0.79) criteria (20).<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Voor de beoordeling <strong>van</strong> longperfusie/v<strong>en</strong>tilatie onderzoek di<strong>en</strong><strong>en</strong> de<br />
gemodificeerde PIOPED criteria toegepast te word<strong>en</strong>. De positief voorspell<strong>en</strong>de<br />
waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong> high-probability scanuitslag bij toepassing <strong>van</strong> de<br />
gemodificeerde PIOPED criteria is circa 90%<br />
A1 Stein 18 ; Stein 19<br />
Perfusiescintigrafie <strong>en</strong> bevinding<strong>en</strong> op de X-thorax:<br />
Bij niet geselecteerde patiënt<strong>en</strong> is het perc<strong>en</strong>tage niet diagnostische<br />
perfusie(/v<strong>en</strong>tilatie)onderzoek<strong>en</strong> hoog (30-70%). Rec<strong>en</strong>te onderzoek<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> aangetoond<br />
(21,22) dat dit aantal drastisch vermindert (tot < 9%) als het perfusiescintigram uitsluit<strong>en</strong>d<br />
wordt uitgevoerd bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> normale X-thorax. Zowel het aantal niet-diagnostische<br />
als het aantal high-probability scans daalt <strong>van</strong> resp. 48 <strong>en</strong> 25% bij e<strong>en</strong> afwijk<strong>en</strong>de X-thorax<br />
naar respectievelijk 9 <strong>en</strong> 10% bij e<strong>en</strong> normale X-thorax (22). Het perc<strong>en</strong>tage normale thorax<br />
foto’s loopt uite<strong>en</strong> <strong>van</strong> 36-60%. De British Thoracic Society Standards of Care Committee<br />
Pulmonary Embolism Guideline stelt dat het longperfusiescintigram als eerstelijns<br />
diagnosticum kan word<strong>en</strong> toegepast, mits de thoraxfoto normaal is, ge<strong>en</strong> significant<br />
symptomatisch cardiovasculair lijd<strong>en</strong> bestaat <strong>en</strong> gestandaardiseerde beoordelingscriteria<br />
word<strong>en</strong> gehanteerd (8). Triage met behulp <strong>van</strong> de X-thorax heeft waarde om het aantal nietdiagnostische<br />
onderzoek<strong>en</strong> drastisch terug te br<strong>en</strong>g<strong>en</strong>.<br />
Conclusie<br />
Er zijn aanwijzing<strong>en</strong> dat de diagnostische performance <strong>van</strong> het<br />
longperfusiescintigram e<strong>en</strong> hogere diagnostische opbr<strong>en</strong>gst heeft, indi<strong>en</strong> het<br />
Niveau 3 wordt gecombineerd met e<strong>en</strong> normale X-thorax.<br />
C Daftary 21 ; Forbes 22<br />
Literatuur<br />
1. The PIOPED investigators. Value of v<strong>en</strong>tilation/perfusionscan in acute pulmonary embolism. Results<br />
of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis(PIOPED).JAMA 1990;263:2753-<br />
2759 (A2)<br />
2. Miniati M, Pistolesi M, Marini C, Di Ricco G, Formichi B, Prediletto R, Allescia G, Tonelli L, Sostman<br />
HD, Giuntini C. Value of perfusion lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism: results of the<br />
Prospective Investigative Study of Acute Pulmonary Embolism (PISA-PED). Am J Respir Crit Care<br />
Med 1996;154:1387-1393 (A2)<br />
3. Nilsson T, Måre K, Carlsson A. Value of structured clinical and scintigraphic protocols in acute<br />
pulmonary embolism. J Intern Med 2001;250:213-218 (A2)<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 67
4. Miniati M, Prediletto R, Formichi B, Marini C, Di Ricco G, Tonelli L, Allescia G, Pistolesi M. Accuracy<br />
of clinical assessm<strong>en</strong>t in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med<br />
1999;159:864-871 (A2)<br />
5. Kruip MJHA, Leclercq MGL, <strong>van</strong> de Heul C, Prins MH, Büller HR. Diagnostic strategies for excluding<br />
pulmonary embolism in clinical outcome studies. Ann Intern Med 2003;138:941-951(A2)<br />
6. Roy J-M, Colombet I, Durieux P, Chatellier G, Sorseyer G. Systematic review and meta-analysis of<br />
strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005;331:259-267 (A2)<br />
7. Hull RD, Raskob G., Ginsberg JS, Panju AA, Brill-Edwards P, Coates G et al. A noninvasive strategy<br />
for the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994;154:289-97<br />
(A2)<br />
8. British Thoracic Society guidelines for the managem<strong>en</strong>t of suspected acute pulmonary embolism.<br />
Thorax 2003;58:470-484 (B)<br />
9. Hayashino Y, Goto M, Fukui T. V<strong>en</strong>tilation-perfusion scanning anf helical CT in suspected<br />
pulmonary embolism: meta-analysis of diagnostic performance. Radiology 2005;234:740-748 (A2)<br />
10. Miniati M, Monti S, Bauleo C, Scoscia E, Tonelli L, Dainelli A, Catapano G, Formichi B, Di Ricco G,<br />
Prediletto R, Carrozzi L, Marini C. A diagnostic strategy for pulmonary embolism based on<br />
standardized pretest probability and perfusion lung scanning: a managem<strong>en</strong>t study. Eur J Nucl Med<br />
Mol Imaging 2003;30:1450-1456 (A2)<br />
11. Coche E, Verschur<strong>en</strong> F, Keyeux A, Goffette P, Goncette L, Hainaut P, Hammar F, Lav<strong>en</strong>ne E, Zech<br />
F, Meert P, Reynaert MS. Diagnosis of acute pulmonary embolism in outpati<strong>en</strong>ts: comparison of<br />
thin-collimation multi-detector row spiral CT and planar v<strong>en</strong>tilation-perfusion scintigraphy. Radiology<br />
2003;229:757-765 (B)<br />
12. Perrier A, Desmarais S, Miron M-J, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, Didier D, Unger P-F,<br />
Pateaude J-V, Bounameaux H. Non-invasive diagnosis of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in outpati<strong>en</strong>ts.<br />
Lancet 1999;353:190-195 (A2)<br />
13. Miron M-J, Perrier A, Bounameaux H, de Moerloose P, Slosman DO, Didier D, Junod A. Contribution<br />
of noninvasive evaluation to the diagnosis of pulmonary embolism in hospitalized pati<strong>en</strong>ts. Eur<br />
Respir J 1999;13:1365-1370 (A2)<br />
14. Perrier A, Bounameaux H, Morabia A, de Moerloose P, Slosman D, Didier D, et al. Diagnosis of<br />
pulmonary embolism by a decision-based strategy including clinical probability, D-Dimer levels and<br />
ultrasonography: a managem<strong>en</strong>t study. Arch Intern Med 1996;156:531-536 (A2)<br />
15. Rhigini M, Goehring C, Bounameaux H, et al. Effects of age on the performance of common<br />
diagnostic tests for pulmonary embolism. Am J Med 2000;109:357-361 (C)<br />
16. Collart J-P, Roelants V, Vanpee D, Lacrosse M, Trigaux J-P, Delaunois L, Gillet J-B, De Coster P,<br />
Vander Borght T. Is a lung perfusion scan obtained by using single photon emission computed<br />
tomography able to improve the radionuclide diagnosis of pulmonary embolism? Nucl Med Commun<br />
2002;23:1107-1113 (B)<br />
17. Reinartz P, Wildberger JE, Schaefer W, Nowak B, Mahnk<strong>en</strong> AH, Buell U. Tomographic imaging in<br />
the diagnosis of pulmonar embolism: a comparison betwe<strong>en</strong> V/Q lung scintigraphy in SPECT<br />
technique and multiscilce spiral CT. J Nucl Med 2004;45:1501-1508 (C)<br />
18. Stein P, Gottschalk A, H<strong>en</strong>ry JW, Shivkumar K. Stratification of pati<strong>en</strong>ts according to prior<br />
cardiopulmonary disease: approaches and probability assessm<strong>en</strong>t based on the number of<br />
mismatched segm<strong>en</strong>tal equival<strong>en</strong>t perfusion defects to str<strong>en</strong>gth<strong>en</strong> the diagnostic value of<br />
v<strong>en</strong>tilation/perfusion lung scans in acute pulmonary embolism. Chest 1993;104:1461-1467 (A1)<br />
19. Stein P, H<strong>en</strong>ry JW, Gottschalk A. Mismached vascular defects: an easy alternative to mismached<br />
segm<strong>en</strong>tal equival<strong>en</strong>t defects for the interpretation of v<strong>en</strong>tilation/perfusion lung scans in pulmonary<br />
embolism. Chest 1993;104:1468-1471(A1)<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
68 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
20. Hag<strong>en</strong> PJ, Hartmann IJC, Hoekstra OS, Stokkel MPM, Postmus PE, Prins M.H. Comparison of<br />
observer variability and accuracy of differ<strong>en</strong>t criteria for lung scan interpretation. J. Nucl. Med.<br />
2003;44:739-744 (B)<br />
21. Daftary A, Gregory M, Daftary A, Seibyl JP, Saluja. Chest radiograph as a triage tool in the imagingbased<br />
diagnosis of pulmonary embolism. Am J Radiol 2005;185:132-134(C)<br />
22. Forbes KPN, Reid JH, Murchison JT. Do preliminary chest X-ray findings define the optimum role of<br />
pulmonary scintigraphy in suspected pulmonary embolism? Clin Radiol 2001;56:397-400 (C)<br />
2.5 Pulmonalisangiografie<br />
Techniek<br />
Pulmonalis angiografie bestaat uit het selectief catheteriser<strong>en</strong> <strong>van</strong> de linker <strong>en</strong> rechter arteria<br />
pulmonalis. Dit gaat meestal via de Seldinger techniek, waarbij e<strong>en</strong> 5F pig-tial catheter via de<br />
v. femoralis wordt ingebracht. Na e<strong>en</strong> proefinjectie met jodium houd<strong>en</strong>d contrastmiddel om e<strong>en</strong><br />
ev<strong>en</strong>tuele v<strong>en</strong>a iliaca trombose, dan wel v<strong>en</strong>a cava trombose te detecter<strong>en</strong>, wordt de catheter<br />
verder opgevoerd tot in de truncus pulmonalis. Ook hier wordt weer eerst e<strong>en</strong> proefinjectie<br />
gegev<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuele c<strong>en</strong>trale thrombusmassa te visualiser<strong>en</strong>. Daarna word<strong>en</strong> selectief<br />
de linker <strong>en</strong> rechter a. pulmonalis opgespot<strong>en</strong>. Dit gaat met 40 ml contrast met e<strong>en</strong> flow <strong>van</strong><br />
20ml/sec. Per long word<strong>en</strong> minimaal twee series gemaakt in 2 richting<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> postero-anterior<br />
opname <strong>en</strong> e<strong>en</strong> 20 – 40 º uitgedraaide opname. Er word<strong>en</strong> opname’s gemaakt met minimaal 3<br />
beeld<strong>en</strong> per seconde. De opname’s word<strong>en</strong> vervaardigd door middel <strong>van</strong> arteriële digitale<br />
substractie techniek.<br />
Criteria longembolie<br />
Er wordt gesprok<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> longembolie als er e<strong>en</strong> intraluminaal vullingsdefect zichtbaar is.<br />
Dan wel dat er e<strong>en</strong> acute “cut-off”<strong>van</strong> e<strong>en</strong> arterie is, bij e<strong>en</strong> arterie <strong>van</strong> meer dan 2 mm<br />
diameter.<br />
Nadel<strong>en</strong><br />
E<strong>en</strong> belangrijk nadeel <strong>van</strong> pulmonalis angiografie is het invasieve karakter. De kans op<br />
complicaties is gedaald met de introductie <strong>van</strong> kleinere catheters, betere techniek<strong>en</strong> <strong>en</strong> veiliger<br />
contrastmiddel<strong>en</strong>. De kans op fatale <strong>en</strong> niet fatale complicaties wordt geschat op 0.03% <strong>en</strong> 0.3<br />
tot 0.5% respectievelijk (conform cons<strong>en</strong>sus 1998) [1-3].<br />
Ondanks de lage kans op complicaties is er onder de behandeld arts <strong>van</strong> de pati<strong>en</strong>t e<strong>en</strong><br />
duidelijke weerstand om deze techniek te gebruik<strong>en</strong>, mede ook door de komst <strong>van</strong> andere<br />
diagnostische modaliteit<strong>en</strong> zoals onder andere de CT. Hierdoor neemt ook de expertise <strong>van</strong> de<br />
algeme<strong>en</strong> radioloog af. Het onderzoek zal dan ook alle<strong>en</strong> in die c<strong>en</strong>tra kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong><br />
uitgevoerd, waar m<strong>en</strong> voldo<strong>en</strong>de ervaring heeft met pulmonalis angiografie. [4]<br />
S<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit<br />
Pulmonalis angiografie is nog steeds officieel de refer<strong>en</strong>tie test voor de diagnostiek voor<br />
longemboli<strong>en</strong>. Derhalve is e<strong>en</strong> formele evaluatie <strong>van</strong> de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit niet<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 69
mogelijk. Algeme<strong>en</strong> wordt geaccepteerd dat het vermog<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> longembolie aan te ton<strong>en</strong><br />
dan wel uit te sluit<strong>en</strong> groot is.<br />
Er zijn t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> de cons<strong>en</strong>sus <strong>van</strong> 1998 ge<strong>en</strong> nieuwe validatie studies versch<strong>en</strong><strong>en</strong>, de<br />
getall<strong>en</strong> <strong>van</strong> studies <strong>van</strong>uit cons<strong>en</strong>sus 1998 blijv<strong>en</strong> derhalve ongewijzigd. De s<strong>en</strong>sitiviteit is<br />
nooit formeel aangetoond. Maar uit follow-up studies, waarbij antistolling werd onthoud<strong>en</strong> bij<br />
e<strong>en</strong> normaal pulmonalis angiogram, kwam e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 98 – 100 %. In 2001 is er e<strong>en</strong><br />
review artikel versch<strong>en</strong><strong>en</strong> waarin de zelfde getall<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gerapporteerd [5]. In deze studie<br />
werd gekek<strong>en</strong> naar de waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong> negatief pulmonalis angiogram bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
verd<strong>en</strong>king op e<strong>en</strong> longembolie. Zij selecteerd<strong>en</strong> 8 artikel<strong>en</strong> waarbij pulmonalis angiografie als<br />
laatste test was gebruikt ter uitsluiting <strong>van</strong> e<strong>en</strong> longembolie. Van de 1050 patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong><br />
antistolling kreg<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> negatieve test, werd er bij 18 patiënt<strong>en</strong> (1.7%) e<strong>en</strong> recidief<br />
thrombolembolie gezi<strong>en</strong>. Zij concludeerd<strong>en</strong> dat pulmonalis angiografie nog steeds als<br />
refer<strong>en</strong>tie test kan word<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> <strong>en</strong> als laatste test gebruikt moet word<strong>en</strong> ter uitsluiting <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> longembolie. En zij concludeerd<strong>en</strong> dat het veilig is om antistolling te onthoud<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong><br />
negatieve pulmonalis angiografie uitslag.<br />
Subsegm<strong>en</strong>tele longembolie<br />
Ook met pulmonalis angiografie kunn<strong>en</strong> longemboli<strong>en</strong> op subsegm<strong>en</strong>teel niveau word<strong>en</strong><br />
gemist. Door onvoldo<strong>en</strong>de spatiele resolutie <strong>en</strong> interobserever variatie. In e<strong>en</strong> studie uit 1999 is<br />
gekek<strong>en</strong> naar de interobserver overe<strong>en</strong>komst in relatie tot de grote <strong>van</strong> het pulmonaal vat<br />
waarin de longembolie zich bevindt [6]. Zij vond<strong>en</strong> e<strong>en</strong> interobserver overe<strong>en</strong>komst <strong>van</strong> 98%<br />
als de grootste longembolie zich in de hoofdtakk<strong>en</strong> bevond. Als de longembolie zich op<br />
segm<strong>en</strong>teel niveau bevond was de interobserver overe<strong>en</strong>komst 90%, <strong>en</strong> bij subsegm<strong>en</strong>teel<br />
niveau was de overe<strong>en</strong>komst nog maar 66%. Hierbij di<strong>en</strong>t wel opgemerkt te word<strong>en</strong> dat dit e<strong>en</strong><br />
studie betreft die gekek<strong>en</strong> heeft naar interobserver overe<strong>en</strong>komst <strong>van</strong> conv<strong>en</strong>tionele<br />
pulmonalis angiografie. Het is bek<strong>en</strong>d dat met de digitale subtractie angiografie betere<br />
interobserver overe<strong>en</strong>komst in zijn geheel wordt bereikt [7]. En het is dan ook te verwacht<strong>en</strong><br />
dat de interobserver overe<strong>en</strong>komst op subsegm<strong>en</strong>teel niveau beter scoort dat de<br />
gerapporteerde 66%.<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Conclusie<br />
Niveau 4<br />
Het is aangetoond dat het veilig is om antistollingsbehandeling te onthoud<strong>en</strong><br />
aan patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> normaal pulmonalis angiogram<br />
Literatuur<br />
Doordat pulmonalis angiografie in de praktijk e<strong>en</strong> nog maar weinig toegepast<br />
onderzoek is, di<strong>en</strong>t pulmonalis angiografie alle<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> uitgevoerd door<br />
iemand die daar voldo<strong>en</strong>de ervaring mee heeft, cq. plaats te vind<strong>en</strong> in e<strong>en</strong><br />
c<strong>en</strong>trum met expertise op dit gebied.<br />
D M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
70 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Literatuur<br />
1. Beek <strong>van</strong> EJR, Reekers JA, Batchelor D, et al. Feasebility, safety and clinical utitlity of<br />
angiography in pati<strong>en</strong>ts with suspected pumonary embolism and non-diagnostic lung scan<br />
findings. Eur Rad 1996; 6: 415-419.<br />
2. Hudson ER, Smith TP, Mc Dermott VG, et al. Pulmonary angiography performed with<br />
iopamidol:complications in 1434 pati<strong>en</strong>ts. Radiology 1996; 198: 61-65.<br />
3. Nilsson T, Carlsson A, Mare K. Pulmonary angiography : a safe procedure with modern contrast<br />
media and technique. Eur Rad 1998; 8: 86-89.<br />
4. British Thoracic Society Standards of care committee pulmonary embolism<br />
5. Guideline developm<strong>en</strong>t group. British Thoracic Society guidelines for the managem<strong>en</strong>t of<br />
suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003; 58: 470-484.<br />
6. Beek <strong>van</strong> EJR, Brouwers EMJ, Song B, Stein PD and Oudkerk M. Clinical validity of a normal<br />
pulmonary angiogram in pati<strong>en</strong>ts with suspected pulmonary embolism – a critical review. Clin<br />
radiology 2001; 56: 838-842.<br />
7. Stein PD, H<strong>en</strong>ry JW and Gottschalk A. Reassesm<strong>en</strong>t of pulmonary angiography for the diagnosis<br />
of pulmonary embolism: relation of interpreter agreem<strong>en</strong>t to the order of the involved pulmonary<br />
arterial branch. Radiology 1999; 210: 689-691.<br />
8. Beek <strong>van</strong> EJR, Bakker AJ and Reeksre JA. Pulmonary embolism: interobserver agreem<strong>en</strong>t in the<br />
interpretation of conv<strong>en</strong>tional angiographic and DSA images in pati<strong>en</strong>ts with nondiagnostic lung<br />
scan results. Radiology 1996; 198: 721-724.<br />
2.6 Magnetic Resonance Imaging voor longembolie, MR-angiografie<br />
MR angiografie is e<strong>en</strong> veelbelov<strong>en</strong>de techniek, waarmee longembolieën ook goed kunn<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> gedetecteerd (1-3). Er zijn vele mogelijkhed<strong>en</strong>, met verschill<strong>en</strong>de soort<strong>en</strong><br />
opnametechniek<strong>en</strong> voor MR angiografie, als voor MR perfusie <strong>en</strong> v<strong>en</strong>tilatie opname. Echter,<br />
deze techniek<strong>en</strong> zijn nog veelal in ontwikkeling. Op dit mom<strong>en</strong>t is de spatiële resolutie nog niet<br />
adequaat g<strong>en</strong>oeg om perifere pulmonaalarteriën goed te kunn<strong>en</strong> beoordel<strong>en</strong>. Mede hierdoor,<br />
<strong>en</strong> door de lange onderzoeksduur <strong>en</strong> de beperkte beschikbaarheid <strong>van</strong> MRI wordt dit<br />
onderzoek nog niet routinematig toegepast. Als de techniek zich verder ontwikkelt, is het<br />
waarschijnlijk dat MR angiografie e<strong>en</strong> goed alternatief wordt voor pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met bijvoorbeeld<br />
e<strong>en</strong> contra indicatie voor CT angiografie. Bij MR angiografie wordt e<strong>en</strong> ander contrastmiddel<br />
gebruikt wat minder nefrotoxisch is. E<strong>en</strong> ander voordeel <strong>van</strong> MRI is dat er ge<strong>en</strong> gebruik wordt<br />
gemaakt <strong>van</strong> ioniser<strong>en</strong>de straling, zodat het daardoor e<strong>en</strong> veiliger onderzoek is. Het is e<strong>en</strong><br />
non-invasief onderzoek, dat zowel morfologische als functionele informatie <strong>van</strong> de pulmonaal<br />
vat<strong>en</strong> kan gev<strong>en</strong>.<br />
Conclusie<br />
Er zijn aanwijzing<strong>en</strong> dat MR angiografie kan word<strong>en</strong> gebruikt bij de diagnostiek<br />
<strong>van</strong> longembolie.<br />
Niveau 3<br />
Literatuur<br />
Literatuur<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 71
1. Oudkerk M, <strong>van</strong> Beek EJR, t<strong>en</strong> Cate JW. Pulmonary embolism. Chapter IV.8 Blackwell Sci<strong>en</strong>ce<br />
1999.<br />
2. OhnoY, Higashino T, Tak<strong>en</strong>aka D et al. MR angiography with S<strong>en</strong>sitivityt <strong>en</strong>coding (SENSE) for<br />
suspected pulmonary embolism :comparison with MDCT and v<strong>en</strong>tilation perfusion scintigraphy.<br />
AJR 2004;183: 91-98.<br />
3. Oudkerk M, <strong>van</strong> Beek EJR, Wielopolski P et al. Comparison of contrast <strong>en</strong>hanced magnetic<br />
resonance angiography and conv<strong>en</strong>tional pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary<br />
embolism: a prospective study. Lancet 2002; 359: 1643-1647.<br />
2.7 ECG <strong>en</strong> echocardiografie bij verd<strong>en</strong>king longembolie<br />
Hemodynamiek<br />
De grootte <strong>van</strong> de embolisatie <strong>en</strong> de aan- of afwezigheid <strong>van</strong> pre-exist<strong>en</strong>te cardiopulmonale<br />
afwijking<strong>en</strong> spel<strong>en</strong> e<strong>en</strong> rol bij de hemodynamische consequ<strong>en</strong>ties <strong>van</strong> acute longembolie.<br />
Emboli <strong>en</strong> reactieve vasoconstrictie leid<strong>en</strong>d tot afname <strong>van</strong> het longvaatbed > 25% leid<strong>en</strong> tot<br />
RV afterload stijging. Bij e<strong>en</strong> acute stijging <strong>van</strong> de afterload <strong>van</strong> de RV, kan de RV e<strong>en</strong> druk<br />
<strong>van</strong> t<strong>en</strong> hoogste 50-60 mm Hg g<strong>en</strong>erer<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> reeds tevor<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde RV afterload<br />
aanwezig was, kan de RV hogere, zelfs suprasystemische drukk<strong>en</strong> g<strong>en</strong>erer<strong>en</strong> dankzij de<br />
aanwezigheid <strong>van</strong> RV hypertrofie. Acute RV drukbelasting leidt tot dilatatie, RV fal<strong>en</strong> <strong>en</strong> stijg<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de RA druk. Uiteindelijk treedt e<strong>en</strong> afname <strong>van</strong> het hartminuut volume op <strong>en</strong>erzijds door<br />
het RV fal<strong>en</strong>, deels verklaard door RV ischemie, anderzijds door e<strong>en</strong> verminderde vulling <strong>van</strong><br />
de LV. Dit laatste is e<strong>en</strong> gevolg <strong>van</strong> de abnormale geometrie <strong>van</strong> het interv<strong>en</strong>triculaire septum<br />
dat abnormaal convex naar links staat <strong>en</strong> <strong>van</strong> LV compressie door de RV dilatatie (v<strong>en</strong>triculaire<br />
interdep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>ce). Het afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> hartminuut volume leidt tot hypot<strong>en</strong>sie <strong>en</strong> tachycardie. Door<br />
de aortale hypot<strong>en</strong>sie <strong>en</strong> de gesteg<strong>en</strong> RA druk bestaat er bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verminderde<br />
transcoronaire drukgradi<strong>en</strong>t met verminderde coronaire perfusie als gevolg. Tesam<strong>en</strong> met de<br />
verhoogde zuurstofvraag door tachycardie <strong>en</strong> verhoogde RV afterload kan dit tot myocardiale<br />
ischemie <strong>en</strong> schade leid<strong>en</strong>.<br />
Electrocardiografie<br />
De tachycardie, de verhoging <strong>van</strong> de RV druk <strong>en</strong> de dilatatie <strong>van</strong> de RV optred<strong>en</strong>d bij e<strong>en</strong><br />
grotere longembolie zijn zichtbaar op het electrocardiogram. De criteria zijn hiervoor reeds<br />
langere tijd internationaal geaccepteerd. Het stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diagnose longembolie door gebruik<br />
te mak<strong>en</strong> <strong>van</strong> het ECG is teleurstell<strong>en</strong>d, mede doordat niet alle longembolie<strong>en</strong> leid<strong>en</strong> tot RV<br />
drukstijging <strong>en</strong> RV dilatatie. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> grote longembolie met duidelijke effect<strong>en</strong> op<br />
de RV zijn dergelijke ECG verandering<strong>en</strong> vaak wel aantoonbaar.<br />
De criteria voor RV overbelasting zijn (1):<br />
- incompleet of compleet rechter bundeltak blok met veelal ST-elevatie <strong>en</strong> positieve T in V1<br />
- S topp<strong>en</strong> in I <strong>en</strong> aVL > 1,5 mV<br />
- Verschuiving <strong>van</strong> de overgangszone in de precordaiale afleiding<strong>en</strong> richting V5<br />
- Q-golf in III <strong>en</strong> aVF, maar niet in II<br />
- Rechter as deviatie (QRS-as > 90 0 )<br />
- Lage voltage in de extremiteitsafleiding<strong>en</strong> (< 5 mV)<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
72 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
- T-top inversie in III <strong>en</strong> aVF of V1-V4 (subacuut)<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Het electrocardiogram heeft ge<strong>en</strong> betek<strong>en</strong>is bij de diagnostiek <strong>van</strong> longembolie.<br />
Het electrocardiogram is behulpzaam bij het uitwerk<strong>en</strong> <strong>van</strong> de differ<strong>en</strong>tiaal<br />
diagnose.<br />
B Braunwald [1]<br />
Echocardiografie<br />
Net zoals voor het electrocardiogram geldt, speelt het echocardiogram e<strong>en</strong> belangrijke rol bij<br />
het ontrafel<strong>en</strong> <strong>van</strong> de differ<strong>en</strong>tiaal diagnose <strong>van</strong> borstpijn, dyspnoe <strong>en</strong> collaps, waarbij naast de<br />
diagnose acute longembolie veelal anere diagnoses zoals het acuut myocard infarct, de aorta<br />
dissectie, etc. overwog<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong>.<br />
Echocardiografie is ruim beschikbaar, noninvasief <strong>en</strong> kan aan het bed word<strong>en</strong> uitgevoerd èn<br />
het biedt de mogelijkheid de hemodynamische gevolg<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> longembolie te onderzoek<strong>en</strong>.<br />
Dit heeft ertoe geleid dat echocardiografie veelvuldig gebruikt wordt bij de diagnostiek <strong>van</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> vermoede longembolie.<br />
Typische bevinding<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> hemodynamisch belangrijke longembolie zijn RV dilatatie, RV<br />
(lokale) hypokinesie, abnormale stand <strong>van</strong> het interv<strong>en</strong>triculaire septum met e<strong>en</strong> toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
RV/LV-diameter ratio <strong>en</strong> gedilateerde proximale pulmonaal arterieën. Indi<strong>en</strong><br />
tricuspidalisklepinsuffici<strong>en</strong>tie aanwezig is, is de lekstroomsnelheid verhoogd tot > 2.7 m/s. Dit<br />
past bij e<strong>en</strong> geschat systolisch drukverschil tuss<strong>en</strong> de RV <strong>en</strong> het RA <strong>van</strong> 30 mm Hg. Indi<strong>en</strong> de<br />
RA druk 10 mm Hg is, bedraagt de geschatte RV systolische druk 40 mm Hg. Ook is de<br />
bloedstroomsnelheidscurve <strong>van</strong> de rechter v<strong>en</strong>trikel uitstroombaan abnormaal met e<strong>en</strong><br />
afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> acceleratietijd <strong>en</strong> soms e<strong>en</strong> specifiek W-patroon. Bij RV fal<strong>en</strong> is, als tek<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
verhoogde RA druk, de diameter <strong>van</strong> de v<strong>en</strong>a cava inferior toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> <strong>en</strong> is de variatie in de<br />
diameter door de ademhaling verminderd of afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.<br />
Er zijn slechts <strong>en</strong>kele goede prospectieve studies naar de diagnostische waarde <strong>van</strong><br />
echocardiografie voor het stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diagnose longembolie (2,3,4). In 162 ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de<br />
<strong>en</strong> ongeselecteerde patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> vermoede longembolie werd echocardiografie verricht<br />
met vooraf opgestelde criteria voor de aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> positieve test (RV > LV in apicale<br />
4-kamer opname, TI lekstroomsnelheid > 2.7 m/s bij patiënt<strong>en</strong> zonder RVH) (2). De preval<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> longembolie, gediagnosticeerd door high probability longscintigrafie <strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> nietdiagnostisch<br />
scintigram met pulmonalis angiografie, was 42%. De s<strong>en</strong>sitiviteit varieerde <strong>van</strong><br />
29% (beide criteria aanwezig) tot 52% (e<strong>en</strong> <strong>van</strong> beide criteria aanwezig), terwijl de specificiteit<br />
varieerde <strong>van</strong> 87% (e<strong>en</strong> <strong>van</strong> beide criteria afwezig) tot 96% (beide criteria afwezig). Het aantal<br />
longscintigramm<strong>en</strong> dat kan word<strong>en</strong> vermed<strong>en</strong> door het verricht<strong>en</strong> <strong>van</strong> echocardiografie<br />
bedroeg 12-28% t<strong>en</strong> koste <strong>van</strong> e<strong>en</strong> onterechte behandeling in 4-14% <strong>van</strong> alle behandelde<br />
patiënt<strong>en</strong>. De auteurs concluder<strong>en</strong> dan ook dat de rol <strong>van</strong> echocardiografie beperkt is voor het<br />
stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diagnose longembolie. E<strong>en</strong> andere studie (3), bij 110 ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong><br />
met vermoede longembolie, onderzocht welke echocardiografische criteria de beste<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 73
voorspell<strong>en</strong>de waarde hebb<strong>en</strong> voor de diagnose acute longembolie (preval<strong>en</strong>tie 39%,<br />
bevestigd met angiografie). De RV diameter (afkapwaarde >27 mm) <strong>en</strong> de TIlekstroomsnelheid<br />
(afkapwaarde > 2.7 m/s) blek<strong>en</strong> de beste voorspellers te zijn voor de<br />
diagnose acute longembolie met e<strong>en</strong> s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>van</strong> 56% bij de aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
beide criteria <strong>en</strong> e<strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> 90% bij het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> <strong>van</strong> beide criteria. Bij<br />
massale longembolie is de diagnostische waarde <strong>van</strong> het echocardiogram groter. Het 60/60<br />
tek<strong>en</strong>, gedefinieerd als de aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> acceleratietijd <strong>van</strong> de<br />
bloedstroomsnelheidscurve in de rechter v<strong>en</strong>trikel uitstroombaan < 60 ms in aanwezigheid <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> met TI lekstroomsnelheid geschatte rechter v<strong>en</strong>trikel systolische druk < 60 mm Hg is bij<br />
acute longembolie niet s<strong>en</strong>sitief <strong>en</strong> weinig frequ<strong>en</strong>t voorkom<strong>en</strong>d, maar heeft ev<strong>en</strong>als het<br />
‘McConnell’-tek<strong>en</strong> (normokinesie of hyperkinesie <strong>van</strong> de apicale RV vrije wand bij hypokinesie<br />
<strong>van</strong> de overige RV del<strong>en</strong>) e<strong>en</strong> hoge positief voorspell<strong>en</strong>de waarde (4).<br />
In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te meta-analyse werd de diagnostische waarde <strong>van</strong> verschill<strong>en</strong>de diagnostische<br />
hulpmiddel<strong>en</strong> voor de diagnose acute longembolie vergelek<strong>en</strong> (5). Echocardiografie kan de<br />
aanwezigheid <strong>van</strong> longembolie niet uitsluit<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> de pooled negatieve likelyhood ratio <strong>van</strong><br />
0.54 (95% CI 0.41-0.86). Alle<strong>en</strong> bij hoge pre-test probability is echocardiografie bruikbaar om<br />
longembolie aan te ton<strong>en</strong>.<br />
In zeldzame gevall<strong>en</strong> is de thrombus direct te visualiser<strong>en</strong> in de c<strong>en</strong>trale pulmonaalvat<strong>en</strong> of in<br />
de rechter hartshelft. Met transoesophageaal uitgevoerd echocardiografisch onderzoek bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met bevestigde longembolie <strong>en</strong> RV overbelasting word<strong>en</strong> bij >50% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong><br />
thrombi in de proximale longarterieën gezi<strong>en</strong>. In deze groep is de specificiteit hoog <strong>en</strong><br />
vergelijkbaar met spiraal CT, maar de s<strong>en</strong>sitiviteit lager dan spiraal CT (6).<br />
Conclusie<br />
Niveau 1<br />
Echocardiografisch onderzoek speelt ge<strong>en</strong> rol bij de diagnostiek <strong>van</strong><br />
longembolie <strong>van</strong>wege de lage s<strong>en</strong>sitiviteit.<br />
A2 Bova C et al. [2]; Roy P et al. [5]<br />
B Miniati et al. [3]; Kurzyna et al. [4]; Pruszcyk et al. [6]<br />
Of de aanwezigheid <strong>van</strong> RV overbelasting bij echocardiografisch onderzoek prognostische<br />
betek<strong>en</strong>is heeft blijft onzeker (7). De RV/LV diameter ratio bepaald met multislice CT bij 63<br />
patiënt<strong>en</strong> met bevestigde longembolie had in e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te studie e<strong>en</strong> onafhankelijke<br />
voorspell<strong>en</strong>de waarde met betrekking tot mortaliteit (8).<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Het is nog onvoldo<strong>en</strong>de aangetoond dat de aanwezigheid <strong>van</strong> RV overbelasting<br />
bij echocardiografie prognostische betek<strong>en</strong>is heeft.<br />
B T<strong>en</strong> Wolde M et al. [7] ; Quiroz R et al [8]<br />
Literatuur:<br />
1. Braunwald E. Heart Disease. A Textbook of cardiovascular medicine. 5 e editie 1996.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
74 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
2. Bova C, Greco F, Misuraca G, Srafini O, Crocco F, Greco A, et al. Diagnostic Utility of<br />
Echocardiography in Pati<strong>en</strong>ts With Suspected Pulmonary Embolism. Am J Emerg Med<br />
2003;21:180-183.<br />
3. Miniati M, Monti S, Pratali L, Di Ricco G, Marini C, Formichi B, et al. Value of Transthoracic<br />
Echocardiography in the Diagnosis of Pulmonary Embolism: Results of Prospective Study in<br />
Unselected Pati<strong>en</strong>ts. Am J Med 2001;110:528-535.<br />
4. Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, Burakowska B, Fijalkowska A, Kober J, et al. Disturbed Right<br />
V<strong>en</strong>tricular Ejection Patt<strong>en</strong> as a New Doppler Echocardiographic Sign of Acute Pulmonary<br />
Embolism. Am J Cardiol 2002;90:507-511<br />
5. Roy P, Colombet I, Durieux P, Chatellier G, Sors H, Meyer G. Systematic review and metaanalysis<br />
of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005;331:259-267<br />
6. Pruszcyk P, Torbicki A, Kuch-Wocial A, Szulc M, Pacho R. Diagnostic value of echocardiography<br />
in suspected haemodynamically significant pulmonary embolism. Heart 2001;85:628-634.<br />
7. T<strong>en</strong> Wolde M, Söhne M, Quak E, Mac Gillavry M, Büller H. Prognostic Value of<br />
Echocardiographically Assessed Right V<strong>en</strong>tricular Dysfunction in Pati<strong>en</strong>ts With Pulmonary<br />
Embolism. Arch Intern Med 2004;164:1685-1689.<br />
8. Quiroz R, Kucher N, Schoepf U, Kipfmueller F, Solomon S, Costello P, Goldhaber S. Right<br />
V<strong>en</strong>tricular Enlargem<strong>en</strong>t on Chest Computed Tomography. Prognostic Role in Acute Pulmonary<br />
Embolism. Circulation 2004;109:2401-2404.<br />
2.8 <strong>Diagnostiek</strong> bij verd<strong>en</strong>king op recidief longembolie<br />
Na e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> longembolie is de kans op e<strong>en</strong> recidief 5-12% binn<strong>en</strong> 12 maand<strong>en</strong> 1-<br />
4 . De kans op e<strong>en</strong> recidief neemt na dit eerste jaar af 3,4 . De aanvull<strong>en</strong>de diagnostiek bij e<strong>en</strong><br />
patiënt verdacht voor recidief longembolie is vaak moeilijk te interpreter<strong>en</strong>. Het is meestal niet<br />
altijd mogelijk om op e<strong>en</strong> scan het verschil te zi<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> verse <strong>en</strong> oude longembolieën.<br />
Restafwijking<strong>en</strong> op e<strong>en</strong> scan na longembolieën zijn niet zeldzaam. Wartski constateerde in e<strong>en</strong><br />
onderzoek met 157 patiënt<strong>en</strong> dat bij 66% restafwijking<strong>en</strong> zichtbaar blev<strong>en</strong> op de perfusiescan<br />
na 3 maand<strong>en</strong> behandeling 5 . Remy-Jardin vond in e<strong>en</strong> onderzoek met 62 patiënt<strong>en</strong> dat bij 52%<br />
restafwijking<strong>en</strong> zichtbaar blev<strong>en</strong> op e<strong>en</strong> spiraal CT scan na 11 maand<strong>en</strong> behandeling 6 . Uit e<strong>en</strong><br />
rec<strong>en</strong>te systematic review blijkt dat na e<strong>en</strong> eerste longembolie bij meer dan 50% <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong> restafwijking<strong>en</strong> aanwezig blijv<strong>en</strong> op de perfusiescan of CT-scan <strong>en</strong> dat na 6<br />
maand<strong>en</strong> nauwelijks meer resolutie optreedt 7 .<br />
De diagnostiek <strong>van</strong> recidief longembolieën is mogelijk beter te interpreter<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> na de eerste<br />
episode e<strong>en</strong> controle scan wordt gemaakt om de mate <strong>van</strong> trombusresolutie vast te legg<strong>en</strong>.<br />
Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> zoud<strong>en</strong> zo patiënt<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geïd<strong>en</strong>tificeerd met e<strong>en</strong> verhoogde kans op<br />
chronische trombo-embolische hypert<strong>en</strong>sie. Om deze veronderstelling<strong>en</strong> te kunn<strong>en</strong> stav<strong>en</strong> is<br />
verder onderzoek noodzakelijk.<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Het is aannemelijk dat na e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> longembolieën bij meer dan<br />
de helft <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> restafwijking<strong>en</strong> zichtbaar blijv<strong>en</strong> op de perfusiescan of<br />
de CT scan.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 75
Conclusie<br />
Niveau 4<br />
B Wartski et al 5; Remy-Jardin et al 6 ; Nijkeuter et al 7<br />
M<strong>en</strong> zou kunn<strong>en</strong> overweg<strong>en</strong> om bij e<strong>en</strong> geselecteerde patiënt<strong>en</strong>groep (hoog<br />
risico op recidief) na afloop <strong>van</strong> de behandeling e<strong>en</strong> controle scan te mak<strong>en</strong> om<br />
de mate <strong>van</strong> resolutie te beoordel<strong>en</strong> <strong>en</strong> de diagnostiek <strong>van</strong> e<strong>en</strong> recidief<br />
longembolie in de toekomst te vere<strong>en</strong>voudig<strong>en</strong>.<br />
D M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
Literatuur<br />
1. Douketis et al. Risk of fatal pulmonary embolism in pati<strong>en</strong>ts with treated v<strong>en</strong>ous<br />
tromoembolism.JAMA 1998;279:458-62<br />
2. Christians<strong>en</strong> et al. Thrombophilia, Clinical Factors and Recurr<strong>en</strong>t V<strong>en</strong>ous Thrombotic<br />
Ev<strong>en</strong>ts.JAMA. 2005;293:2352-2361.<br />
3. Kyrle et al.The risk of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in m<strong>en</strong> and wom<strong>en</strong>.<br />
N Engl J Med. 2004;350:2558-63.<br />
4. Baglin et al.Incid<strong>en</strong>ce of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic<br />
risk factors: prospective cohort study.Lancet 2003;362:523-26<br />
5. Wartski et al. Incomplete recovery of lungperfusion after 3 months in pati<strong>en</strong>ts with acute pulmnary<br />
embolism treated with anti-thrombotic ag<strong>en</strong>ts. J.Nucl.Med.2000;41:1043-48<br />
6. Remy-Jardin et al. Acute c<strong>en</strong>tral thromboembolic disease: posttherapeutic follow-up with spiral CT<br />
angiography.Radiology 1997;203:173-80<br />
7. Nijkeuter M, Hov<strong>en</strong>s MM, Davidson BL, et al. Resolution of thromboemboli in pati<strong>en</strong>ts with acute<br />
pulmonary embolism.Chest 2006;129:192-97.<br />
2.9 Stralingsbelasting tijd<strong>en</strong>s diagnostiek<br />
Bij beeldvorm<strong>en</strong>de diagnostiek <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie kan er goede aanleiding zijn<br />
gebruik te mak<strong>en</strong> techniek<strong>en</strong> waarbij de patiënt wordt blootgesteld aan ioniser<strong>en</strong>de straling. Dit<br />
betreft röntg<strong>en</strong>straling (bijvoorbeeld X-thorax, computer tomografie angiografie (CTA) of<br />
pulmonalis angiografie) of gammastraling (longperfusie <strong>en</strong> longv<strong>en</strong>tilatie scintigrafie).<br />
Er word<strong>en</strong> in internationale regelgeving <strong>en</strong> het Nederlandse Besluit Stral<strong>en</strong>bescherming<br />
bijzondere voorwaard<strong>en</strong> gesteld aan de medische toepassing <strong>van</strong> ioniser<strong>en</strong>de straling. Twee<br />
belangrijke aspect<strong>en</strong> zijn de rechtvaardiging <strong>en</strong> optimalisatie <strong>van</strong> de blootstelling aan straling.<br />
Het wettelijke kader voor de medische toepasssing <strong>van</strong> ioniser<strong>en</strong>de straling vindt zijn<br />
oorsprong in de veronderstelde stralingsrisico's. Zelfs bij de relatief lage blootstelling<strong>en</strong>, zoals<br />
gebruikelijk bij medische diagnostiek, wordt verondersteld dat er e<strong>en</strong> zeker stralingsrisico<br />
bestaat. Risico's zijn carcinog<strong>en</strong>ese <strong>en</strong> schade aan geslachtcell<strong>en</strong> welke vervolg<strong>en</strong>s kan leid<strong>en</strong><br />
tot g<strong>en</strong>etische afwijking in het nageslacht. Extra aandacht voor stral<strong>en</strong>bescherming is gebod<strong>en</strong><br />
bij blootstelling <strong>van</strong> kinder<strong>en</strong> <strong>en</strong> zwangere vrouw<strong>en</strong> omdat kinder<strong>en</strong> <strong>en</strong> de ongebor<strong>en</strong> vrucht<br />
extra gevoelig zijn voor ioniser<strong>en</strong>de straling. Voor e<strong>en</strong> gezonde populatie wordt het gemiddelde<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
76 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
isico op overlijd<strong>en</strong> t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> e<strong>en</strong> stralingsgeïnduceerde tumor geschat op ongeveer<br />
0.005 na e<strong>en</strong> blootstelling aan e<strong>en</strong> effectieve dosis <strong>van</strong> 10 mSv, bij e<strong>en</strong> hogere of lagere doses<br />
veranderd dit risico ev<strong>en</strong>redig. Het risico voor jonge kinder<strong>en</strong> <strong>en</strong> de ongebor<strong>en</strong> vrucht ligt e<strong>en</strong><br />
factor drie hoger.<br />
Bij de keuze tuss<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong>de vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> beeldvorm<strong>en</strong>de diagnostiek word<strong>en</strong> zowel<br />
medische, economische, praktische als stral<strong>en</strong>hygiënische aspect<strong>en</strong> afgewog<strong>en</strong>. Allereerst<br />
moet echter aannemelijk word<strong>en</strong> gemaakt dat de toepassing <strong>van</strong> ioniser<strong>en</strong>de straling<br />
gerechtvaardigd is, ofwel dat het stralingsrisico in redelijke verhouding staat tot de verwachte<br />
opbr<strong>en</strong>gst <strong>van</strong> het diagnostische onderzoek. In het algeme<strong>en</strong> wordt aang<strong>en</strong>om<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong><br />
duidelijke klinische indicatiestelling voldo<strong>en</strong>de waarborg biedt voor de rechtvaardiging <strong>van</strong> de<br />
blootstelling aan ioniser<strong>en</strong>de straling. Vervolg<strong>en</strong>s is er de verplichting om de stral<strong>en</strong>belasting<br />
zo laag als redelijkerwijs mogelijk te houd<strong>en</strong> (optimalisatie), hierbij mog<strong>en</strong> praktische <strong>en</strong><br />
economische aspect<strong>en</strong> e<strong>en</strong> rol spel<strong>en</strong>.<br />
Er zijn e<strong>en</strong> groot aantal toepassing<strong>en</strong> <strong>van</strong> ioniser<strong>en</strong>de straling die kunn<strong>en</strong> bijdrag<strong>en</strong> aan de<br />
diagnostiek <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie, bijvoorbeeld X-thorax (2 richting<strong>en</strong>), CT angiografie<br />
<strong>van</strong> de long<strong>en</strong>, flebografie, pulmonalis angiografie <strong>en</strong> scintigrafie. In tabel 1 wordt e<strong>en</strong> ruwe<br />
indicatie gegev<strong>en</strong> <strong>van</strong> de stral<strong>en</strong>belasting bij verschill<strong>en</strong>de vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> diagnostiek met<br />
ioniser<strong>en</strong>de straling, de tabel verschaft informatie over de stral<strong>en</strong>belasting <strong>van</strong> de patiënt <strong>en</strong> de<br />
ongebor<strong>en</strong> vrucht. De waard<strong>en</strong> in de tabel zijn slechts indicatief. Het is uit veldonderzoek<br />
bek<strong>en</strong>d dat er in de klinische praktijk grote variaties voor de stral<strong>en</strong>belasting word<strong>en</strong><br />
waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Oorzak<strong>en</strong> hiervoor zijn bijvoorbeeld verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> (postuur<br />
(röntg<strong>en</strong>toepassing<strong>en</strong>), in metabolisme (radionuclide)), in de gebruikte apparatuur, in het<br />
toegepaste acquisitie protocol <strong>en</strong> in de hoeveelheid toegedi<strong>en</strong>de activiteit (radionuclide).<br />
Tabel 1. E<strong>en</strong> indicatie <strong>van</strong> de stral<strong>en</strong>belasting bij verschill<strong>en</strong>de vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> diagnostiek <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze tromboembolie<br />
met ioniser<strong>en</strong>de straling.<br />
Stral<strong>en</strong>belasting voor de patiënt, effectieve dosis (mSv)<br />
Longv<strong>en</strong>tillatie scintigrafie (81mKr, 600 MBq) nihil<br />
X-thorax (2 richting<strong>en</strong>) 0.1 mSv<br />
Longperfusie scintigrafie (Tc-99m-MAA, 100 MBq) 1 mSv<br />
CT angiografie (long<strong>en</strong>) (CTA) 4 mSv<br />
Pulmonalis angiografie (DSA) 7 mSv<br />
CT angiografie (perifere vat<strong>en</strong>) (CTA) 9 mSv<br />
Perifere vat<strong>en</strong> angiografie (DSA) 10 mSv<br />
Stral<strong>en</strong>belasting voor de ongebor<strong>en</strong> vrucht (eerste trimester), equival<strong>en</strong>te dosis (mSv)<br />
Longv<strong>en</strong>tilatie scintigrafie (81mKr, 600 MBq) nihil<br />
X-thorax (2 richting<strong>en</strong>) nihil<br />
CT angiografie (long<strong>en</strong>) (CTA) 0.02 mSv<br />
Longperfusie scintigrafie (Tc-99m MAA, 100 MBq)<br />
De gegev<strong>en</strong>s zijn ontle<strong>en</strong>d aan de publicaties [1-5].<br />
0.2 mSv<br />
De blootstelling<strong>en</strong> in bov<strong>en</strong>staande tabel kunn<strong>en</strong> bijvoorbeeld word<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met de<br />
natuurlijke stral<strong>en</strong>belasting <strong>van</strong> de Nederlandse bevolking (2 mSv per jaar) of met dosislimiet<strong>en</strong><br />
die geld<strong>en</strong> voor werkersnemers.Voor blootgestelde werknemers geldt e<strong>en</strong> wettelijke dosislimiet<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 77
<strong>van</strong> 20 mSv per jaar <strong>en</strong> voor de ongebor<strong>en</strong> vrucht <strong>van</strong> e<strong>en</strong> werkneemster geldt e<strong>en</strong> dosislimiet<br />
<strong>van</strong> 1 mSv in de periode nadat de zwangerschap aan de werkgever is gemeld. Voor<br />
röntg<strong>en</strong>onderzoek <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> zijn ge<strong>en</strong> dosislimiet<strong>en</strong> <strong>van</strong> toepassing.<br />
De tabel toont dat longv<strong>en</strong>tilatie scintigrafie <strong>en</strong> X-thorax onderzoek gepaard gaat met e<strong>en</strong><br />
bijzonder lage stral<strong>en</strong>belasting voor de patiënt. De stral<strong>en</strong>belasting is hoger bij longperfusie<br />
scintigrafie <strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk hoger bij CTA <strong>en</strong> DSA. De stral<strong>en</strong>belasting voor de ongebor<strong>en</strong> vrucht<br />
(eerste trimester) is voor alle vermelde onderzoek<strong>en</strong> relatief laag <strong>en</strong> is ge<strong>en</strong> contra-indicatie<br />
voor röntg<strong>en</strong>- of nucleair g<strong>en</strong>eeskundige diagnostiek.<br />
De basis voor optimalisatie <strong>van</strong> stral<strong>en</strong>bescherming ligt in het uitvoer<strong>en</strong> <strong>van</strong> het meest<br />
effectieve onderzoek, pass<strong>en</strong>d bij het probleem <strong>van</strong> de individuele patiënt, <strong>en</strong> het voorkom<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> onnodige blootstelling<strong>en</strong>. Richtlijn<strong>en</strong> voor de toepassing <strong>van</strong> diagnostisch tests, opgesteld<br />
door betrokk<strong>en</strong> beroepsgroep<strong>en</strong>, word<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> effectief middel om optimalisatie <strong>van</strong><br />
stral<strong>en</strong>bescherming te stimuler<strong>en</strong>. Wanneer e<strong>en</strong>maal beslot<strong>en</strong> is voor e<strong>en</strong> diagnostische test<br />
die gepaard gaat met blootstelling aan ioniser<strong>en</strong>de straling, dan zal ook de uitvoering <strong>van</strong> dat<br />
onderzoek moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geoptimaliseerd.<br />
Richtlijn<strong>en</strong> voor de uitvoering <strong>van</strong> nucleaire g<strong>en</strong>eeskundig onderzoek zijn beschikbaar in de<br />
publicatie 'Aanbeveling<strong>en</strong> Nucleaire G<strong>en</strong>eeskunde' [1], aanwijzing<strong>en</strong> de uitvoering <strong>van</strong><br />
computer tomografie word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> in het boek 'Computed Tomography of the Body' [2] <strong>en</strong><br />
in de Europese Kwaliteitscriteria voor computer tomografie [5]. De klinische<br />
onderzoeksprotocoll<strong>en</strong> voor multislice CTA bij de diagnostiek <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie<br />
verdi<strong>en</strong><strong>en</strong> speciale aandacht, omdat de aanbeveling voor e<strong>en</strong> acquisitie protocol dat gepaard<br />
gaat met e<strong>en</strong> relatief lage stral<strong>en</strong>belasting nog niet algeme<strong>en</strong> geïmplem<strong>en</strong>teerd lijkt te zijn.<br />
Literatuur<br />
1. Prokop M, Galanski M, <strong>van</strong> der Mol<strong>en</strong> AJ, Schaefer-Prokop CM (eds). Spiral and Multislice<br />
Computed Tomography of the Body, pp 699-724. Stuttgart: Thieme Verlag, 2002 ISBN 3-13-<br />
116481-6<br />
2. Blokland, J.A.K. Wiarda, K.S., Aanbeveling<strong>en</strong> nucleaire g<strong>en</strong>eeskunde / J.A.K. Blokland, K.S.<br />
Wiarda (eindred.). - 4e herz. dr. - Delft : Eburon, 2000. - 488 p. : ill. ; 24 cm-Uitg. <strong>van</strong> de<br />
Commissie Kwaliteitsbevordering <strong>van</strong> de Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Nucleaire G<strong>en</strong>eeskunde.<br />
3. Nijkeuter M, Geleijns J, De Roos A, Meinders AE, Huisman MV. Diagnosing pulmonary embolism<br />
in pregnancy: rationalizing fetal radiation exposure in radiological procedures. J Thromb Haemost.<br />
2004 Oct;2(10):1857-8.<br />
4. Kuiper JW, Geleijns J, Matheijss<strong>en</strong> NA, Teeuwisse W, Pattynama PM. Radiation exposure of<br />
multi-row detector spiral computed tomography of the pulmonary arteries: comparison with digital<br />
subtraction pulmonary angiography.<br />
5. Eur Radiol. 2003 Jul;13(7):1496-500.<br />
6. http://www.msct.info/CT_Quality_Criteria.htm<br />
2.10 Algoritme diagnostiek bij verd<strong>en</strong>king longembolie<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
78 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Verd<strong>en</strong>king Longembolie<br />
Klinische Beslisregel (Wells)<br />
< 4 ≥ 4<br />
D-Dimeer<br />
≤ 500 ≥ 500<br />
Ge<strong>en</strong> longembolie MDCT MDCT<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 79
HOOFDSTUK 3. APARTE CATEGORIEEN IN KADER VAN<br />
DIAGNOSTIEK<br />
3.1 <strong>Diagnostiek</strong> <strong>van</strong> DVT <strong>en</strong> longembolie bij kinder<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Er zijn grote verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de incid<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> de klinische pres<strong>en</strong>tatie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose<br />
bij kinder<strong>en</strong> t<strong>en</strong> op zichte <strong>van</strong> volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose op de kinderleeftijd is 1 % <strong>van</strong> dat op volwass<strong>en</strong><br />
leeftijd.(1;2) V<strong>en</strong>euze trombose komt voornamelijk bij ernstig zieke neonat<strong>en</strong> <strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> voor.<br />
50-80% <strong>van</strong> de trombose bij kinder<strong>en</strong> is catheter-gerelateerd <strong>en</strong> daardoor gesitueerd in de<br />
bov<strong>en</strong>ste lichaamshelft.(3) Het klinische beeld <strong>van</strong> deze c<strong>en</strong>traal geleg<strong>en</strong> trombi is zeer divers,<br />
weinig specifiek <strong>en</strong> vaak ook asymptomatisch.<br />
E<strong>en</strong> tweede piek wordt gezi<strong>en</strong> op de ti<strong>en</strong>erleeftijd; dit zijn veelal spontane trombi <strong>en</strong> e<strong>en</strong> eerste<br />
uiting <strong>van</strong> e<strong>en</strong> aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> of meerdere cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking<strong>en</strong>.<br />
Op de kinderleeftijd is de klinische diagnose op basis <strong>van</strong> anamnese <strong>en</strong> lichamelijk onderzoek<br />
<strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose niet-s<strong>en</strong>sitief <strong>en</strong> zijn objectieve radiografische test<strong>en</strong> geïndiceerd om de<br />
diagnose zeker te stell<strong>en</strong>. Formeel ontwikkelde klinische beslisregels om de voorafkans op<br />
v<strong>en</strong>euze trombo-embolie te bepal<strong>en</strong>, bestaan voor kinder<strong>en</strong> niet. Ook zijn er ge<strong>en</strong> studies<br />
verricht naar de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit <strong>van</strong> D-dimeer bepaling<strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong> met<br />
verd<strong>en</strong>king op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie. Daar de meeste kinder<strong>en</strong> met verd<strong>en</strong>king tromboembolie<br />
e<strong>en</strong> onderligg<strong>en</strong>de aando<strong>en</strong>ing hebb<strong>en</strong> zoals kanker, sepsis of cong<strong>en</strong>itale<br />
hartafwijking, is de verwachting dat de D-dimeer bepaling bij de meeste kinder<strong>en</strong> positief zal<br />
zijn. D-dimeer bepaling zal met name waardevol kunn<strong>en</strong> zijn bij de adolesc<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met spontane<br />
trombi als eerste uiting <strong>van</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking. Echter,<br />
aangezi<strong>en</strong> klinische beslisregels bij kinder<strong>en</strong> niet gevalideerd zijn, moet<strong>en</strong> adolesc<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met<br />
verd<strong>en</strong>king v<strong>en</strong>euze trombo-embolie met e<strong>en</strong> negatieve hoog-s<strong>en</strong>sitieve D-dimeer uitslag<br />
additionale test<strong>en</strong> ondergaan. Alhoewel flebografie de goud<strong>en</strong> standaard is, is deze invasieve<br />
techniek op de kinderleeftijd vaak onmogelijk om medische <strong>en</strong> ethische red<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
3.2 <strong>Diagnostiek</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie<br />
3.2.1 V<strong>en</strong>euze trombose in bov<strong>en</strong>ste lichaamshelft.<br />
Mede door de hierbov<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> beperking<strong>en</strong> is op de kinderleeftijd slechts één<br />
prospectieve diagnostische studie verricht waarbij e<strong>en</strong> non-invasieve techniek (echo doppler<br />
onderzoek) t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> de goud<strong>en</strong> standaard, i.e. flebografie vergelek<strong>en</strong> werd.(4) In deze<br />
studie werd<strong>en</strong> 66 kinder<strong>en</strong> met acute lymfatische leukemie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze lijn<br />
geincludeerd. v<strong>en</strong>euze trombose ontstond bij 19 patiënt<strong>en</strong> (29%). 15 <strong>van</strong> de 19 trombi werd<strong>en</strong><br />
gediagnosticeerd middels flebografie (s<strong>en</strong>sitiviteit 79%), 7 <strong>van</strong> de 19 trombi middels echo<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
80 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
doppler onderzoek (s<strong>en</strong>sitiviteit 37%). Deze lage s<strong>en</strong>sitiviteit werd veroorzaakt doordat<br />
v<strong>en</strong>euze compressie technisch niet mogelijk is om intra- thoracaal gesitueerde v<strong>en</strong>euze trombi<br />
te detecter<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> andere beperking is dat onderscheid tuss<strong>en</strong> collateral<strong>en</strong> <strong>en</strong> normale<br />
vasculatuur moeilijk is.<br />
Uit deze studie kwam verder naar vor<strong>en</strong> dat v<strong>en</strong>ografie niet s<strong>en</strong>sitief is voor trombi in de v<strong>en</strong>a<br />
jugularis. Drie <strong>van</strong> de 4 trombi die door echo doppler onderzoek werd<strong>en</strong> gediagnosticeerd <strong>en</strong><br />
niet door flebografie, bevond<strong>en</strong> zich in de v<strong>en</strong>a jugularis. Het contrastvloeistof dat in e<strong>en</strong><br />
armv<strong>en</strong>e wordt toegedi<strong>en</strong>d, kan de v<strong>en</strong>a jugularis retrograde niet volledig vull<strong>en</strong>, waardoor er<br />
oninterpreteerbare vullingdefect<strong>en</strong> ontstaan. E<strong>en</strong> nadeel <strong>van</strong> de flebografie is het feit dat het<br />
e<strong>en</strong> invasieve techniek is waarbij gebruik wordt gemaakt <strong>van</strong> intrav<strong>en</strong>eus contrast. Bij gebruik<br />
<strong>van</strong> non-ionisch contrastmiddel<strong>en</strong> is de kans op e<strong>en</strong> lichte reactie 3%, op e<strong>en</strong> ernstige reactie<br />
0,4% <strong>en</strong> is de kans op overlijd<strong>en</strong> 1 op 60.000-100.000.(5)<br />
Conclusie<br />
Niveau<br />
Conclusie<br />
Niveau 4<br />
Voor e<strong>en</strong> volledige evaluatie <strong>van</strong> het v<strong>en</strong>euze vaatsysteem in de bov<strong>en</strong>ste<br />
lichaamshelft is e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> echo doppler onderzoek <strong>en</strong> flebografie<br />
noodzakelijk.<br />
B Male et al. 2002(4)<br />
Indi<strong>en</strong> er klinische verd<strong>en</strong>king is op v<strong>en</strong>euze trombose in de bov<strong>en</strong>ste<br />
lichaamshelft kan eerst e<strong>en</strong> echo doppler onderzoek verricht word<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong><br />
deze test positief is, kan gestart word<strong>en</strong> met antistolling. Indi<strong>en</strong> de test negatief<br />
is, is e<strong>en</strong> flebogram noodzakelijk om e<strong>en</strong> trombus definitief uit te sluit<strong>en</strong>.<br />
Het verricht<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> zog<strong>en</strong>aamde “lineogram” (contrast door c<strong>en</strong>traal<br />
v<strong>en</strong>euze lijn) heeft e<strong>en</strong> beperkte rol in de diagnostiek <strong>van</strong> e<strong>en</strong> cathetergerelateerde<br />
trombose. Deze techniek kan wel gebruikt word<strong>en</strong> om de ligging<br />
<strong>van</strong> de catheterpunt te visualiser<strong>en</strong>, <strong>en</strong> trombose of fibrine drad<strong>en</strong> aan de tip<br />
<strong>van</strong> de catheter aan te ton<strong>en</strong>.<br />
D M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
3.2.2 V<strong>en</strong>euze trombose in onderste lichaamshelft<br />
Bij de diagnostiek <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose in de onderste lichaamshelft op de kinderleeftijd<br />
wordt gebruik gemaakt <strong>van</strong> ervaring<strong>en</strong> die verkreg<strong>en</strong> zijn bij de volwass<strong>en</strong> populatie.<br />
In de afgelop<strong>en</strong> jar<strong>en</strong> zijn diagnostische richtlijn<strong>en</strong> overg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> <strong>en</strong> geïmplem<strong>en</strong>teerd in de<br />
pediatrische groep zonder verdere evaluatie.<br />
Flebografie is nog altijd de goud<strong>en</strong> standaard bij de volwass<strong>en</strong> populatie. Echter in de<br />
dagelijkse pediatrische praktijk wordt deze techniek niet toegepast <strong>en</strong> wordt volstaan met<br />
compressie echografie <strong>van</strong> het femoro-popliteale traject.<br />
Conclusie<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 81
Niveau 4<br />
Bij klinische verd<strong>en</strong>king <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose in de onderste lichaamshelft is<br />
e<strong>en</strong> echo doppler de initiële test <strong>van</strong> keuze.<br />
Indi<strong>en</strong> de initiële echo doppler positief is, kan gestart word<strong>en</strong> met<br />
antistollingsbehandeling. Indi<strong>en</strong> de initiële echo doppler negatief is <strong>en</strong> de<br />
klinische verd<strong>en</strong>king is zeer hoog, di<strong>en</strong>t het echografie onderzoek herhaald te<br />
word<strong>en</strong> na 5 – 7 dag<strong>en</strong> (dit in verband met de lage s<strong>en</strong>sitiviteit voor kuitv<strong>en</strong>e<br />
trombose).<br />
D M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
3.2.3 Longembolie<br />
Bij kinder<strong>en</strong> is de klinische diagnose <strong>van</strong> longembolie moeilijk, omdat de symptom<strong>en</strong> veelal<br />
subtiel zijn, <strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> pass<strong>en</strong> bij de onderligg<strong>en</strong>de aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>. Objectieve diagnostische<br />
onderzoek<strong>en</strong> zijn dus noodzakelijk om e<strong>en</strong> longembolie aan te ton<strong>en</strong> dan wel uit te sluit<strong>en</strong>.(6)<br />
Er zijn echter ge<strong>en</strong> pediatrische studies beschikbaar die de s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> specificiteit bepal<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> klinische evaluatie <strong>en</strong>/of diagnostische onderzoeksmethod<strong>en</strong> voor longembolie in<br />
vergelijking met de goud<strong>en</strong> standaard (pulmonalis angiografie).<br />
V<strong>en</strong>tilatie–perfusie scanning is bij kinder<strong>en</strong> tot nu toe de meest gebruikte methode om e<strong>en</strong><br />
longembolie aan te ton<strong>en</strong>. Deze methode is veilig, s<strong>en</strong>sitief, reproduceerbaar, gebruikt weinig<br />
straling (1,4 mSv) <strong>en</strong> is e<strong>en</strong>voudig uit te voer<strong>en</strong>, zelfs in zuigeling<strong>en</strong>.(7) De scans word<strong>en</strong><br />
beoordeeld aan de hand <strong>van</strong> volwass<strong>en</strong> criteria.(8) E<strong>en</strong> X-thorax is noodzakelijk om bijv. e<strong>en</strong><br />
pneumonie uit te sluit<strong>en</strong>. De laatste jar<strong>en</strong> gaat de CT steeds meer de plaats innem<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
v<strong>en</strong>tilatie-perfusie scan. Naast emboliën kan e<strong>en</strong> CT ook andere aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> in de thorax<br />
diagnosticer<strong>en</strong>. Het is e<strong>en</strong> snelle methode wat e<strong>en</strong> groot voordeel is bij ernstig zieke patiënt<strong>en</strong>.<br />
Belangrijke nadel<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze onderzoeksmethode is de grote stral<strong>en</strong>belasting (tot 8 mSv,<br />
gelijk aan drieëne<strong>en</strong>half jaar natuurlijke achtergrondstraling), met name bij groei<strong>en</strong>de kinder<strong>en</strong>.<br />
Pulmonalis angiografie is de goud<strong>en</strong> standaard voor diagnose <strong>van</strong> longembolie. Het is echter<br />
e<strong>en</strong> invasieve methode, die niet in alle c<strong>en</strong>tra beschikbaar is <strong>en</strong> expertise in uitvoering <strong>en</strong><br />
interpretatie behoeft, met name bij kinder<strong>en</strong>.<br />
Conclusie<br />
Niveau 4<br />
Bij klinische verd<strong>en</strong>king <strong>van</strong> e<strong>en</strong> longembolie is e<strong>en</strong> multi slice CT scan of<br />
v<strong>en</strong>tilatie-perfusie scan de initiële test <strong>van</strong> keuze.<br />
Indi<strong>en</strong> m<strong>en</strong> kiest voor e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>tilatie-perfusie scan di<strong>en</strong>t eerst e<strong>en</strong> X thorax<br />
gemaakt te word<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> andere oorzaak <strong>van</strong> de pulmonale klacht<strong>en</strong> uit te<br />
sluit<strong>en</strong>.<br />
E<strong>en</strong> pulmonalis angiografie is te overweg<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> niet e<strong>en</strong>duidige v<strong>en</strong>tilatie-<br />
perfusie scan <strong>en</strong>/of multi slice CT scan <strong>en</strong> hoge klinische verd<strong>en</strong>king op<br />
longembolie. Dit onderzoek di<strong>en</strong>t alle<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> uitgevoerd door iemand met<br />
ruime ervaring <strong>en</strong> in e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>trum met expertise op het gebied <strong>van</strong> angiografie<br />
bij kinder<strong>en</strong>.<br />
D M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
82 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
3.3. Laboratorium diagnostiek naar stollingsafwijking<strong>en</strong><br />
V<strong>en</strong>euze trombose is e<strong>en</strong> multifactoriele aando<strong>en</strong>ing bij kinder<strong>en</strong>. Bij ruim 90% <strong>van</strong> de<br />
kinder<strong>en</strong> word<strong>en</strong> 1 of meerdere risicofactor<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong>. Klinische factor<strong>en</strong> zoals e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal<br />
v<strong>en</strong>euze catheter <strong>en</strong> e<strong>en</strong> onderligg<strong>en</strong>de ziekte (oa cor vitium, sepsis) zijn de belangrijkste<br />
etiologische factor<strong>en</strong>. Cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> ook bijdrag<strong>en</strong> aan het ontstaan<br />
<strong>van</strong> trombose bij kinder<strong>en</strong>.(9;10)<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking in pediatrische patiënt<strong>en</strong> cohorts met<br />
v<strong>en</strong>euze trombose varieert tuss<strong>en</strong> 10-59 % <strong>en</strong> dat <strong>van</strong> gecombineerde cong<strong>en</strong>itale<br />
stollingsafwijking<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> 3-21% (3). Deze grote spreiding <strong>van</strong> de resultat<strong>en</strong> wordt<br />
veroorzaakt door verschil in studie design <strong>en</strong> door verschill<strong>en</strong>de selectiecriteria. In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te<br />
studie <strong>van</strong> ongeselecteerde kinder<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombose werd e<strong>en</strong> hogere frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> in oudere kinder<strong>en</strong> met spontane v<strong>en</strong>euze trombose<br />
(60%) dan oudere kinder<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombose secondair aan onderligg<strong>en</strong>de ziekte<br />
(10%).(11)<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Bij kinder<strong>en</strong> ontstaat v<strong>en</strong>euze trombose meestal door e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong><br />
risicofactor<strong>en</strong>, waaronder stollingsafwijking<strong>en</strong>.<br />
Cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking<strong>en</strong> word<strong>en</strong> met name gevond<strong>en</strong> bij oudere<br />
kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> spontane v<strong>en</strong>euze trombose.<br />
Er zijn verschill<strong>en</strong>de red<strong>en</strong><strong>en</strong> om bij kinder<strong>en</strong> onderzoek te do<strong>en</strong> naar<br />
cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking<strong>en</strong>:<br />
1. Eén studie heeft aangetoond dat kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> cong<strong>en</strong>itale<br />
stollingsafwijking e<strong>en</strong> grotere kans hebb<strong>en</strong> op e<strong>en</strong> recidief.(12)<br />
2. Homozygote vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> zich<br />
reeds manifester<strong>en</strong> op de neonatale leeftijd (purpura fulminans of<br />
spontane trombose).<br />
3. Het is vooralsnog niet bek<strong>en</strong>d of kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> cong<strong>en</strong>itale<br />
stollingsafwijking langer behandeld moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> dan kinder<strong>en</strong> zonder<br />
cong<strong>en</strong>itale stollingsafwijking.<br />
4. Het is vooralsnog niet bek<strong>en</strong>d welke patiënt<strong>en</strong> groep<strong>en</strong> in aanmerking<br />
kom<strong>en</strong> voor secundaire profylaxe.<br />
C Andrew 1994(9); <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> 2001(10) ; Revel-Vilk 2003(11)<br />
Om meer inzicht te verkrijg<strong>en</strong> in de pathofysiologie heeft de Subcommittee for Perinatal and<br />
Pediatric Thrombosis <strong>van</strong> de International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in<br />
2002 geadviseerd om bij v<strong>en</strong>euze trombo-embolie op de kinderleeftijd het volg<strong>en</strong>de<br />
laboratorium onderzoek in te zett<strong>en</strong>(13):<br />
• Antitrombine<br />
• Proteïne C activiteit<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 83
• Proteïne S totaal <strong>en</strong> vrij<br />
• FV G1691A<br />
• FII G20210A<br />
• Nuchtere homocysteïne gehalte<br />
• Lupus anticoagulant <strong>en</strong> anticardiolipine antistoff<strong>en</strong><br />
• Lipoproteïne (a)<br />
• FVIIIc<br />
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Bij kinder<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombo-embolie kan onderzoek naar<br />
stollingsafwijking<strong>en</strong> word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>.<br />
literatuur<br />
Literatuur<br />
1. Kuhle S, Massicotte P, Chan A, Adams M, Abdolell M, de Veber G, et al. Systemic<br />
thromboembolism in childr<strong>en</strong> - Data from the 1-800-NO-CLOTS consultation service. Thrombosis<br />
and Haemostasis 2004 Oct;92(4):722-8.<br />
2. Monagle P, Adams M, Mahoney M, Ali K, Barnard D, Bernstein M, et al. Outcome of pediatric<br />
thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res<br />
2000 Jun;47(6):763-6.<br />
3. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Peters M. V<strong>en</strong>ous thromboembolic disease in childhood. Semin Thromb Hemost<br />
2003 Aug;29(4):391-404.<br />
4. Male C, Chait P, Ginsberg JS, Hanna K, Andrew M, Halton J, et al. Comparison of v<strong>en</strong>ography and<br />
ultrasound for the diagnosis of asymptomatic deep vein thrombosis in the upper body in childr<strong>en</strong>:<br />
results of the PARKAA study. Prophylactic Antithrombin Replacem<strong>en</strong>t in Kids with ALL treated with<br />
Asparaginase. Thromb Haemost 2002 Apr;87(4):593-8.<br />
5. Katayama H, Yamaguchi K, Kozuka T, Takashima T, Seez P, Matsuura K. Adverse Reactions to<br />
Ionic and Nonionic Contrast-Media - A Report from the Japanese-Committee-On-The-Safety-Of-<br />
Contrast Media. Radiology 1990 Jun;175(3):621-8.<br />
6. Babyn PS, Gahunia HK, Massicotte P. Pulmonary thromboembolism in childr<strong>en</strong>. Pediatric Radiology<br />
2005 Mar;35(3):258-74.<br />
7. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heyboer H, Groothoff JW, Teeuw R, Aronson DC, Peters M. Persist<strong>en</strong>t tachypnea<br />
in childr<strong>en</strong>: keep pulmonary embolism in mind. J Pediatr Hematol Oncol 1998 Nov;20(6):570-3.<br />
8. Worsley DF, Alavi A. Compreh<strong>en</strong>sive Analysis of the Results of the Pioped Study. Journal of Nuclear<br />
Medicine 1995 Dec;36(12):2380-7.<br />
9. Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. V<strong>en</strong>ous thromboembolic<br />
complications (VTE) in childr<strong>en</strong>: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994 Mar<br />
1;83(5):1251-7.<br />
10. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. V<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001<br />
Nov;139(5):676-81.<br />
11. Revel-Vilk S, Chan A, Bauman M, Massicotte P. Prothrombotic conditions in an unselected cohort of<br />
childr<strong>en</strong> with v<strong>en</strong>ous thromboembolic disease. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003<br />
May;1(5):915-21.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
84 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
12. Nowak-Göttl U, Junker R, Kreuz W, von Eckardstein A, Kosch A, Nohe N, et al. Risk of recurr<strong>en</strong>t<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis in childr<strong>en</strong> with combined prothrombotic risk factors. Blood 2001 Feb<br />
15;97(4):858-62.<br />
13. Manco-Johnson MJ, Grabowski EF, Hellgre<strong>en</strong> M, Kemahli AS, Massicotte MP, Muntean W, et al.<br />
Laboratory testing for thrombophilia in pediatric pati<strong>en</strong>ts. On behalf of the Subcommittee for<br />
Perinatal and Pediatric Thrombosis of the Sci<strong>en</strong>tific and Standardization Committee of the<br />
International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Thromb Haemost 2002 Jul;88(1):155-<br />
6.<br />
3.4 <strong>Diagnostiek</strong> DVT <strong>en</strong> longembolie tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap <strong>en</strong> in de post-partum<br />
periode<br />
Inleiding<br />
Zwangerschap <strong>en</strong> kraamperiode veroorzak<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde kans op diepe v<strong>en</strong>euze trombose<br />
<strong>en</strong> longembolie. Fysiologische stollingsverandering<strong>en</strong>, toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze stasis <strong>en</strong><br />
immobilisatie, vaatlaesies bij partus <strong>en</strong> chirurgische interv<strong>en</strong>ties (met name sectio caesarea)<br />
vorm<strong>en</strong> de verklaring voor die verhoogde kans. De precieze preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze tromboembolie<br />
tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> kraamperiode is onbek<strong>en</strong>d, vooral omdat diagnostiek naar<br />
diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong>/of longembolie in de zwangerschap <strong>en</strong> de kraamperiode meer<br />
problem<strong>en</strong> oplevert dan daarbuit<strong>en</strong>.<br />
In de literatuur wordt e<strong>en</strong> preval<strong>en</strong>tie opgegev<strong>en</strong> die varieert <strong>van</strong> 0,5-3,0 per 1000 zwanger<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> kraamvrouw<strong>en</strong> [Toglia et al., Lindqvist et al., Heit et al., Greer]. Het relatieve risico (RR) dat<br />
wordt opgegev<strong>en</strong> varieert <strong>van</strong> 4-10. Het risico is min of meer gelijk gedur<strong>en</strong>de de drie<br />
trimesters <strong>van</strong> de zwangerschap <strong>en</strong> in de kraamperiode; het linker be<strong>en</strong> is significant vaker<br />
aangedaan 90% vs 55% buit<strong>en</strong> de zwangerschap); longembolie wordt vaker gezi<strong>en</strong> in de<br />
kraamperiode, vooral na sectio caesarea. Er zijn in de literatuur over het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE<br />
in zwangerschap <strong>en</strong> vooral in de kraamperiode veel conclusies te vind<strong>en</strong> die nogal <strong>van</strong> elkaar<br />
verschill<strong>en</strong> <strong>en</strong> elkaar zelfs teg<strong>en</strong>sprek<strong>en</strong>. Bij nadere beschouwing blijkt dat de verklaring voor<br />
de verschill<strong>en</strong> meestal te vind<strong>en</strong> is in de volg<strong>en</strong>de aspect<strong>en</strong>:<br />
- De kraamperiode nu is niet te vergelijk<strong>en</strong> met de kraamperiode <strong>van</strong> 20-30 jaar geled<strong>en</strong>:<br />
strikte bedrust gedur<strong>en</strong>de vele dag<strong>en</strong> postpartum was to<strong>en</strong> de norm <strong>en</strong> het aantal<br />
trombo-emboliën nav<strong>en</strong>ant hoog. Als bij cohortstudies die e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 30 jaar<br />
bestrijk<strong>en</strong> e<strong>en</strong> subgroep <strong>van</strong> de laatste 10 jaar wordt geanalyseerd zijn de verschill<strong>en</strong> in<br />
incid<strong>en</strong>tie tuss<strong>en</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> postpartum vrijwel verdw<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> is e<strong>en</strong><br />
ev<strong>en</strong>tueel rester<strong>en</strong>d verschil waarschijnlijk grot<strong>en</strong>deels toe te schrijv<strong>en</strong> aan de<br />
postsectionem periode.<br />
- Onduidelijk in de grote cohortstudies die e<strong>en</strong> zeer lange periode omvatt<strong>en</strong> is, in hoeverre<br />
het weer snel postpartum met orale contraceptie start<strong>en</strong> (in de jar<strong>en</strong> 60 <strong>en</strong> 70 war<strong>en</strong> er<br />
nog ge<strong>en</strong> zog<strong>en</strong>aamde sub-50 pill<strong>en</strong>, dus was de pil hoog oestroge<strong>en</strong> gedoseerd) e<strong>en</strong> rol<br />
kan hebb<strong>en</strong> gespeeld.<br />
- Profylactische antistolling na sectio caesarea <strong>en</strong> bij immobilisatie in de zwangerschap <strong>en</strong><br />
de kraamperiode is gebruikelijk geword<strong>en</strong> <strong>en</strong> protocollair vastgelegd.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 85
- In de diversie cohortstudies wordt de kraamperiode verschill<strong>en</strong>d gedefinieerd; varier<strong>en</strong>d<br />
<strong>van</strong> 6-12 wek<strong>en</strong>. En onderzoek<strong>en</strong> waaruit e<strong>en</strong> lagere incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE postpartum dan<br />
tijd<strong>en</strong>s zwangerschap blijkt hebb<strong>en</strong> mogelijk onvoldo<strong>en</strong>de rek<strong>en</strong>ing gehoud<strong>en</strong> met het<br />
gegev<strong>en</strong> dat in bijna de helft <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> de VTE postpartum niet via de<br />
verloskundige of gynaecoloog vastgesteld, maar na verwijzing door huisarts naar<br />
internist, waardoor de registratie <strong>van</strong> zwangerschap suboptimaal is.<br />
Zwanger<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hereditaire risicofactor hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> RR <strong>van</strong> 8 (1-14) op VTE vergelek<strong>en</strong><br />
met zwanger<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> hereditaire risicofactor hebb<strong>en</strong>. Vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is<br />
<strong>van</strong> VTE hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde kans op herhaling tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> kraamperiode; de<br />
schatting<strong>en</strong> <strong>van</strong> het herhalingsrisico (7,5-12%) zijn echter voornamelijk gebaseerd op e<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong>kel retrospectief onderzoek <strong>en</strong> er zijn ge<strong>en</strong> onderzoek<strong>en</strong> die differ<strong>en</strong>tiër<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de<br />
verschill<strong>en</strong>de mogelijk onderligg<strong>en</strong>de factor<strong>en</strong>. De meeste schatting<strong>en</strong> zijn gebaseerd op<br />
vrouw<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> eerdere VTE hadd<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s gebruik <strong>van</strong> orale contraceptie of tijd<strong>en</strong>s<br />
zwangerschap. Het is dus nog steeds niet goed vast te stell<strong>en</strong> of risicofactor<strong>en</strong> die buit<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
zwangerschap geld<strong>en</strong>, in de zwangerschap simpelweg op te tell<strong>en</strong> zijn bij het risico dat door de<br />
zwangerschap wordt veroorzaakt. Wellicht mak<strong>en</strong> die risicofactor<strong>en</strong> tot op zekere hoogte deel<br />
uit <strong>van</strong> het zwangerschapsrisico.<br />
In de 149 artikel<strong>en</strong> die voor de gehele subgroep diagnostiek war<strong>en</strong> geselecteerd voor de<br />
diverse onderdel<strong>en</strong> (zie voor de beschrijving <strong>van</strong> de selectieterm<strong>en</strong> daar) werd ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kel<br />
artikel gevond<strong>en</strong> dat inging op zwangerschap, anders dan e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele paragraaf met e<strong>en</strong><br />
beschrijving dat de zwangerschap e<strong>en</strong> bijzondere situatie betreft waarover nog te weinig<br />
bek<strong>en</strong>d is.<br />
Bij het zoek<strong>en</strong> naar rele<strong>van</strong>te literatuur voor de zwangerschap is vervolg<strong>en</strong>s gebruik gemaakt<br />
<strong>van</strong> de volg<strong>en</strong>de MeSH-term<strong>en</strong>: "Pregnancy"[MAJR] AND "Embolism and Thrombosis"[MAJR]<br />
AND "Diagnosis"[MAJR]. Met deze zoekstrategie werd<strong>en</strong> in Medline 35 artikel<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong>,<br />
daar<strong>van</strong> slechts e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele clinical trial (over D-dimer) [Bombeli et al., Chabloz et al., Epiney et<br />
al.] <strong>en</strong> <strong>en</strong>kele reviewartikel<strong>en</strong> [Kyrle and Eichinger, Kearon, Task force on pulmonary<br />
embolism], waar<strong>van</strong> slechts <strong>en</strong>kele specifiek over zwangerschap [Chan and Ginsberg,<br />
Nijkeuter et al.]. Er werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> gecontroleerde onderzoek<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> <strong>en</strong> ge<strong>en</strong> richtlijn<strong>en</strong> die<br />
specifiek op diagnostiek ingaan. In Embase werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> rele<strong>van</strong>te artikel<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong>. Voor<br />
de ioniser<strong>en</strong>de straling werd<strong>en</strong> aan de zoekterm<strong>en</strong> toegevoegd de zoekterm<strong>en</strong><br />
“Radiation”[MAJR] AND “Fetus[MAJR]”. Hiermee werd<strong>en</strong> 10 artikel<strong>en</strong> geselecteerd, ge<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
alle gecontroleerde onderzoek<strong>en</strong>, maar alle<strong>en</strong> case control studies <strong>en</strong> reviews. De<br />
refer<strong>en</strong>tielijst<strong>en</strong> <strong>van</strong> de gevond<strong>en</strong> artikel<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s beoordeeld <strong>en</strong> ook daarin werd<strong>en</strong><br />
ge<strong>en</strong> artikel<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> die volded<strong>en</strong>.<br />
In de zeer rec<strong>en</strong>te systematische review naar diagnostiek <strong>van</strong> VTE in zwangerschap <strong>van</strong><br />
Nijkeuter et al. (2006) blev<strong>en</strong> uiteindelijk slechts 4 publicaties over voor e<strong>en</strong> analyse. In twee<br />
daar<strong>van</strong> werd de klinische waarde <strong>van</strong> e<strong>en</strong> negatieve impedantie plethysmografie (IPG)<br />
geëvalueerd <strong>en</strong> die onderzoek<strong>en</strong> zijn dus niet bruikbaar omdat IPG niet meer wordt gebruikt.<br />
E<strong>en</strong> artikel betrof e<strong>en</strong> pilot studie bij 53 zwanger<strong>en</strong> bij wie e<strong>en</strong> strategie <strong>van</strong> D-dimer bepaling<br />
<strong>en</strong> compressie ultrasonografie werd onderzocht. Omdat al duidelijk is dat de D-dimer bepaling<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
86 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
in de zwangerschap niet gebruikt kan word<strong>en</strong> (zie de betreff<strong>en</strong>de paragraaf) valt ook dit<br />
onderzoek af. Het overgeblev<strong>en</strong> 4 e onderzoek zal word<strong>en</strong> besprok<strong>en</strong> onder de paragraaf PVscan.<br />
Het blijkt in de dagelijkse praktijk betrekkelijk vaak voor te kom<strong>en</strong> dat m<strong>en</strong> bij twijfel over de<br />
diagnose diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong>/of longembolie bij e<strong>en</strong> zwangere na klinische<br />
beoordeling <strong>en</strong> ultrasonografisch onderzoek, niet verder gaat met diagnostiek, maar<br />
zog<strong>en</strong>aamd veiligheidshalve start met antistollingstherapie. Daarmee wordt voorbijgegaan aan<br />
de risico’s <strong>van</strong> het langdurig gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMW-heparine, dat zeker in therapeutische dosering<br />
e<strong>en</strong> verhoogde kans op o.a. bloeding<strong>en</strong> geeft.<br />
Voor de onderdel<strong>en</strong> klinische beslisregels, d-dimerbepaling, echo/doppler, ioniser<strong>en</strong>de straling,<br />
flebografie <strong>en</strong> pulmonalisangiografie, perfusie/v<strong>en</strong>tilatiescan <strong>en</strong> ct-scan wordt hier per<br />
onderdeel ingegaan op de implicaties <strong>van</strong> zwangerschap.<br />
Klinische beoordeling<br />
De informatie die tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> in de postpartumperiode kan word<strong>en</strong> verkreg<strong>en</strong> uit<br />
anamnese <strong>en</strong> fysische diagnostiek is beperkt. Zwanger<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> veel <strong>en</strong> vaak klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
door hun frequ<strong>en</strong>te controles ook de neiging die veel vaker te meld<strong>en</strong> dan ze anders zoud<strong>en</strong><br />
do<strong>en</strong>: gezwoll<strong>en</strong> b<strong>en</strong><strong>en</strong>, pijn in de b<strong>en</strong><strong>en</strong>, kortademigheid, etc. Oedeem <strong>van</strong> de distale<br />
onderste extremiteit<strong>en</strong> komt in de loop <strong>van</strong> de zwangerschap (<strong>en</strong> de eerste wek<strong>en</strong> postpartum)<br />
zeer frequ<strong>en</strong>t voor <strong>en</strong> is sam<strong>en</strong> met dyspnoe (hoogstand <strong>van</strong> het diafragma) vooral in het<br />
derde trimester bijna fysiologisch. Pijn in de kuit<strong>en</strong> (kramp) is e<strong>en</strong> vaak gehoorde klacht <strong>en</strong> kan<br />
in combinatie met oedeem lastig te beoordel<strong>en</strong> zijn, zeker als er ook nog varices zijn <strong>en</strong>/of e<strong>en</strong><br />
oppervlakkige tromboflebitis. Stratificatie <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage of e<strong>en</strong> hoge kans op<br />
diepe v<strong>en</strong>euze trombose of longembolie met behulp <strong>van</strong> de klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells,<br />
met e<strong>en</strong> empirische kansschatting of met bijvoorbeeld de G<strong>en</strong>eva-score is in de zwangerschap<br />
<strong>en</strong> de kraamperiode niet mogelijk. De s<strong>en</strong>sitiviteit <strong>en</strong> de specificiteit zou door de g<strong>en</strong>oemde<br />
f<strong>en</strong>om<strong>en</strong><strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s zwangerschap zeer te w<strong>en</strong>s<strong>en</strong> overlat<strong>en</strong>. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> zoud<strong>en</strong> zwangerschap<br />
<strong>en</strong> kraamperiode in e<strong>en</strong> scoringsysteem waarschijnlijk op zichzelf al voldo<strong>en</strong>de punt<strong>en</strong><br />
g<strong>en</strong>erer<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> hoog-risico-uitkomst. Omdat in trials zwangerschap <strong>en</strong> kraamperiode<br />
(vrijwel) altijd e<strong>en</strong> exclusiecriterium vorm<strong>en</strong> kan niet word<strong>en</strong> beoordeeld wat die invloed precies<br />
zou zijn.<br />
D-dimeer<br />
Bij gezonde zwanger<strong>en</strong> zijn D-dimeer-plasmaspiegels hoger dan de plasmaspiegels bij<br />
gezonde controles buit<strong>en</strong> de zwangerschap [Bombeli et al., Chabloz et al., Epiney et al.,<br />
Paniccia et al.]. E<strong>en</strong> onderzoek <strong>van</strong> 144 zwanger<strong>en</strong> [Chabloz et al.] bevestigde eerdere<br />
bevinding<strong>en</strong>: al in het eerste trimester <strong>van</strong> de zwangerschap e<strong>en</strong> spiegelstijging (VIDAS Ddimer);<br />
5 e -95 e perc<strong>en</strong>tiel in het eerste trimester 139–602 ng/ml, in het tweede trimester 291–<br />
1231 ng/ml <strong>en</strong> in het derde trimester 489-2217 ng/ml. Vanaf 35 wek<strong>en</strong> was er ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele<br />
waarde
In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t onderzoek bij 150 zwanger<strong>en</strong> [Epiney et al.] bleek de D-dimeer (VIDAS) bij alle<br />
(ongecompliceerde) zwangerschapp<strong>en</strong> in de loop <strong>van</strong> de zwangerschap te stijg<strong>en</strong> tot<br />
gemiddeld 1400 ng/ml bij 37 wek<strong>en</strong> (spreiding 632 – 4105 ng/ml). Deze bevinding bevestigde<br />
eerdere onderzoeksresultat<strong>en</strong>. Tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> normale vaginale bevalling word<strong>en</strong> hoge waard<strong>en</strong><br />
bereikt, gemiddeld 3989 ng/ml (spreiding 1390 – 16904 ng/ml). Gedur<strong>en</strong>de de eerste drie<br />
dag<strong>en</strong> postpartum is er e<strong>en</strong> scherpe daling, maar in de dag<strong>en</strong> daarna vlakt die daling af <strong>en</strong> pas<br />
e<strong>en</strong> maand postpartum word<strong>en</strong> weer normale waard<strong>en</strong> bereikt, al zijn er ook dan nog<br />
uitschieters bov<strong>en</strong> de 1000 ng/ml. Na e<strong>en</strong> vaginale kunstverlossing <strong>en</strong> e<strong>en</strong> sectio caesarea zijn<br />
de waard<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de de eerste drie dag<strong>en</strong> significant hoger dan die na e<strong>en</strong> spontane<br />
vaginale baring.<br />
Concluder<strong>en</strong>d stijgt de D-dimeerspiegel tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap, waardoor de opbr<strong>en</strong>gst <strong>van</strong><br />
de D-dimeer in het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose of longembolie daalt. Ddimeerbepaling<strong>en</strong><br />
lijk<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> plaats te hebb<strong>en</strong> in de diagnostiek / uitsluiting <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze<br />
trombose <strong>en</strong> longembolie <strong>van</strong>af 35 wek<strong>en</strong> <strong>van</strong> de zwangerschap <strong>en</strong> in de kraamperiode. Gelet<br />
op de mediane waard<strong>en</strong> zou de D-dimer pas <strong>van</strong>af 4 wek<strong>en</strong> postpartum weer gebruikt kunn<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> diagnostisch traject zoals dat buit<strong>en</strong> e<strong>en</strong> zwangerschap gedaan kan word<strong>en</strong><br />
[Epiney et al.]. Omdat in het betreff<strong>en</strong>de onderzoek de median<strong>en</strong> na 6 wek<strong>en</strong> toch nog duidelijk<br />
lager zijn dan na 4 wek<strong>en</strong> <strong>en</strong> in de dagelijkse praktijk 6 wek<strong>en</strong> als de kraamperiode wordt<br />
beschouwd, is het waarschijnlijk verstandig om te stell<strong>en</strong> dat gedur<strong>en</strong>de zwangerschap <strong>en</strong><br />
kraamperiode <strong>van</strong> 6 wek<strong>en</strong> de D-dimer ge<strong>en</strong> plaats heeft in e<strong>en</strong> diagnostisch pad.<br />
Het feit dat in de g<strong>en</strong>oemde onderzoeksgroep<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele zwangere onder de afkapwaarde<br />
<strong>van</strong> 500 ng/ml bleef maakt de vraag of de bepaling wellicht e<strong>en</strong> negatief voorspell<strong>en</strong>de waarde<br />
zou hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> theoretische, temeer daar de klinische beslisregels ook al niet toegepast<br />
kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. En omdat ook in het eerste trimester <strong>van</strong> de zwangerschap fysiologisch al<br />
hoge waard<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> bereikt, is het ook in die fase ge<strong>en</strong> optie.<br />
Echografie<br />
Er is ge<strong>en</strong> rele<strong>van</strong>te literatuur te vind<strong>en</strong> over de validatie <strong>van</strong> dit onderdeel <strong>van</strong> de diagnostiek<br />
in de zwangerschap. Er is ev<strong>en</strong>wel ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong> om aan te nem<strong>en</strong> dat compressie<br />
ultrasonografie (CUS) in de zwangerschap niet gebruikt zou kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. Bij klinische<br />
verd<strong>en</strong>king op diep v<strong>en</strong>euze trombose kan e<strong>en</strong> abnormale CUS op dezelfde wijze word<strong>en</strong><br />
geïnterpreteerd als buit<strong>en</strong> de zwangerschap. E<strong>en</strong> normale CUS is wellicht niet ev<strong>en</strong><br />
geruststell<strong>en</strong>d als buit<strong>en</strong> de zwangerschap, omdat e<strong>en</strong> geïsoleerde trombose in de v<strong>en</strong>a iliaca<br />
bij zwanger<strong>en</strong> vaker voorkomt dan bij niet-zwanger<strong>en</strong> 6 <strong>en</strong> trombi in dat gebied moeilijker zijn<br />
vast te stell<strong>en</strong> met CUS. Technisch kan het onderzoek, door de grootte <strong>van</strong> de uterus met<br />
name in het derde trimester <strong>van</strong> de zwangerschap, lastiger zijn uit te voer<strong>en</strong> <strong>en</strong> te<br />
interpreter<strong>en</strong>. De hemodynamische verandering<strong>en</strong> in de zwangerschap <strong>en</strong> de min of meer<br />
fysiologische stuwing spel<strong>en</strong> wellicht hierbij ook e<strong>en</strong> rol.<br />
Ioniser<strong>en</strong>de straling <strong>en</strong> contrastmiddel<strong>en</strong><br />
Het gaat bij de beoordeling <strong>van</strong> de stralingsdoses in de zwangerschap om de geabsorbeerde<br />
dosis bij de foetus <strong>en</strong> niet bij de moeder. De geabsorbeerde doses word<strong>en</strong> uitgedrukt in gray<br />
(Gy). Het product <strong>van</strong> de dosis <strong>en</strong> de stralingsweegfactor is de dosisequival<strong>en</strong>t, die wordt<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
88 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
uitgedrukt in sievert (Sv) <strong>en</strong> die als formele dim<strong>en</strong>sie J/kg heeft. De stralingsweegfactor is de<br />
relatieve maat voor de schade aan lev<strong>en</strong>d weefsel door ioniser<strong>en</strong>de straling <strong>en</strong> geeft de<br />
biologische werking <strong>van</strong> verschill<strong>en</strong>de soort<strong>en</strong> weer. De norm is de werking <strong>van</strong><br />
röntg<strong>en</strong>/gammastraling. Omdat de stralingsweegfactor voor deze stralingssoort 1 is <strong>en</strong> omdat<br />
de grootste blootstelling door deze straling veroorzaakt wordt, is het in de praktijk gebruikelijk<br />
de dosis (in Gy) <strong>en</strong> dosisequival<strong>en</strong>t (in Sv) door elkaar he<strong>en</strong> te gebruik<strong>en</strong>. De ICRP beveelt<br />
aan om het begrip equival<strong>en</strong>te dosis, uitgedrukt in Sv, te gebruik<strong>en</strong>.<br />
Het mogelijke gevaar <strong>van</strong> ioniser<strong>en</strong>de straling voor de foetus is vaak e<strong>en</strong> red<strong>en</strong> voor arts<strong>en</strong> om<br />
<strong>van</strong> onderzoek af te zi<strong>en</strong> waarbij daar gebruik <strong>van</strong> gemaakt wordt. Bij de beoordeling <strong>van</strong><br />
mogelijke schadelijkheid di<strong>en</strong>t onderscheid te word<strong>en</strong> gemaakt in de volg<strong>en</strong>de categorieën:<br />
- teratoge<strong>en</strong> bij >100 mSv<br />
- carcinoge<strong>en</strong> bij >10 mSv (kans op leukemie <strong>van</strong> 3,6 naar 5 per 10.000)<br />
- mutage<strong>en</strong>: om de baseline mutatie te verdubbel<strong>en</strong> is 50-100 mSv nodig<br />
- foetotoxisch bij >100 mSv (?)<br />
Strict g<strong>en</strong>om<strong>en</strong> hoeft met teratog<strong>en</strong>iciteit in <strong>en</strong>gere zin alle<strong>en</strong> rek<strong>en</strong>ing te word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong> in<br />
het eerste trimester <strong>van</strong> de zwangerschap. Maar dat wil niet zegg<strong>en</strong> dat in het tweede <strong>en</strong> derde<br />
trimester ge<strong>en</strong> nadelige effect<strong>en</strong> in groei <strong>en</strong> ontwikkeling meer zoud<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> optred<strong>en</strong>. Met<br />
name de ontwikkeling <strong>van</strong> het c<strong>en</strong>trale z<strong>en</strong>uwstelsel gaat in het tweede <strong>en</strong> derde trimester nog<br />
door <strong>en</strong> juist in die fase is het z<strong>en</strong>uwstelsel ook erg gevoelig; IQ-reductie wordt beschrev<strong>en</strong> bij<br />
>100 mSv <strong>en</strong> ernstige m<strong>en</strong>tale retardatie <strong>en</strong> microcefalie bij >1000 mSv.<br />
Het is ev<strong>en</strong>wel de vraag of het hanter<strong>en</strong> <strong>van</strong> die gr<strong>en</strong>z<strong>en</strong> rele<strong>van</strong>t is voor het al dan niet<br />
uitvoer<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> onderzoek. Doses <strong>van</strong> 10 mSv of meer word<strong>en</strong> met de gebruikelijke <strong>en</strong> in<br />
deze CBO-cons<strong>en</strong>sus beschrev<strong>en</strong> VTE-diagnostiek niet gehaald, dat gebeurt alle<strong>en</strong> met<br />
fluoroscopisch geleide interv<strong>en</strong>tieradiologie <strong>en</strong> met radiotherapie. En de aando<strong>en</strong>ing waarvoor<br />
onderzoek nodig is, is vrijwel altijd e<strong>en</strong> veel groter risico dan het onderzoek zelf.<br />
Voor wat betreft het informer<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> patiënt over de mogelijke risico’s <strong>van</strong> diagnostiek met<br />
ioniser<strong>en</strong>de straling wordt veelal gesteld dat uitgelegd kan word<strong>en</strong> dat er e<strong>en</strong> verwaarloosbaar<br />
klein risico is bij procedures <strong>van</strong>
Over gebruik <strong>van</strong> wateroplosbare jodiumhoud<strong>en</strong>de contrastmiddel<strong>en</strong>, waarbij het vrije jodium<br />
de plac<strong>en</strong>ta kan passer<strong>en</strong> bestaat weinig discussie: acceptabel bij e<strong>en</strong> harde indicatie voor het<br />
onderzoek. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> is de expositie altijd kortdur<strong>en</strong>d <strong>en</strong> beperkt in hoeveelheid. De<br />
neonatale schildklierfunctie di<strong>en</strong>t wel te word<strong>en</strong> gecontroleerd, maar dat gebeurt al standaard<br />
bij alle pasgebor<strong>en</strong><strong>en</strong> in Nederland.<br />
Flebografie/angiografie<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> onderzoek<strong>en</strong> beschikbaar over flebografie <strong>en</strong> angiografie specifiek in de<br />
zwangerschap. De indicatie ervoor is dezelfde als buit<strong>en</strong> de zwangerschap, er is ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong><br />
om er weg<strong>en</strong>s de ioniser<strong>en</strong>de straling <strong>en</strong> contrastmiddel<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> gebruik <strong>van</strong> te mak<strong>en</strong> (zie<br />
daar).<br />
In het tweede <strong>en</strong> derde trimester <strong>van</strong> de zwangerschap zou vaatcompressie door e<strong>en</strong> grote<br />
uterus interpretatieproblem<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> veroorzak<strong>en</strong> bij flebografie, maar als daar door<br />
houdingsverandering rek<strong>en</strong>ing mee wordt gehoud<strong>en</strong> hoeft dat ge<strong>en</strong> probleem te zijn. Afdekk<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> het abdom<strong>en</strong> ter hoogte <strong>van</strong> de uterus is aan te bevel<strong>en</strong>. Voor pulmonalisangiografie geldt<br />
dat de a. brachialis als toegangsroute de voorkeur verdi<strong>en</strong>t. Ook voor angiografie geldt dat het<br />
risico <strong>van</strong> inaccurate diagnostiek door het achterwege lat<strong>en</strong> er<strong>van</strong> terwijl er wel e<strong>en</strong> indicatie<br />
voor is groter is dan het risico <strong>van</strong> expositie aan ioniser<strong>en</strong>de straling. Of flebografie <strong>en</strong><br />
pulmonalis angiografie met de komst <strong>van</strong> nieuwere CT- <strong>en</strong> MR-techniek<strong>en</strong> nog e<strong>en</strong> indicatie<br />
zull<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> valt buit<strong>en</strong> het bestek <strong>van</strong> dit hoofdstuk.<br />
Perfusiescintigrafie<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> prospectieve onderzoek<strong>en</strong> die het gebruik <strong>van</strong> perfusiescintigrafie bij verd<strong>en</strong>king<br />
longembolie in de zwangerschap beschrijv<strong>en</strong>. Uit e<strong>en</strong> retrospectief onderzoek bleek dat het<br />
perc<strong>en</strong>tage high probability scans bij zwanger<strong>en</strong> met de klinische verd<strong>en</strong>king longembolie met<br />
1,8% zeer laag is (buit<strong>en</strong> de zwangerschap 10%), <strong>van</strong> e<strong>en</strong> niet conclusieve scan 24,7% <strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> normale scan was 73,5% (buit<strong>en</strong> de zwangerschap ongeveer 33%). 4<br />
Net als bij flebografie <strong>en</strong> pulmonalis angiografie zijn er ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong><strong>en</strong> om aan te nem<strong>en</strong> dat<br />
perfusie-/v<strong>en</strong>tilatiescans in de zwangerschap anders beoordeeld zoud<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> dan<br />
erbuit<strong>en</strong>. Ook hier geldt dat er wellicht interpretatieproblem<strong>en</strong> zoud<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> zijn door e<strong>en</strong><br />
grote uterus, bijvoorbeeld door diafragmahoogstand, maar dit is e<strong>en</strong> theoretische overweging,<br />
er zijn ge<strong>en</strong> aanwijzing<strong>en</strong> in de literatuur te vind<strong>en</strong> dat dit het geval is.<br />
Er is ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong> om in de zwangerschap e<strong>en</strong> andere afweging te mak<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong><br />
diagnostische strategie dan daarbuit<strong>en</strong>. Er wordt wel geadviseerd om bij zwanger<strong>en</strong> e<strong>en</strong> lagere<br />
dosering <strong>van</strong> het radiofarmacon te gebruik<strong>en</strong> <strong>en</strong> langer te scann<strong>en</strong>. Het is de vraag of het<br />
nadeel <strong>van</strong> de langere scantijd juist in de zwangerschap wel opweegt teg<strong>en</strong> het voordeel <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> lager gedoseerd radiofarmacon, dat toch al e<strong>en</strong> uiterst geringe stral<strong>en</strong>belasting geeft.<br />
Spiraal CT / Multi Detector CT<br />
Er zijn vrijwel ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s over het gebruik <strong>van</strong> spiraal CT / MDCT in de zwangerschap. Het<br />
gebruik bij zwanger<strong>en</strong> wordt in sommige reviews zelfs afgerad<strong>en</strong>, overig<strong>en</strong>s zonder e<strong>en</strong> ander<br />
argum<strong>en</strong>t dan gebrek aan gegev<strong>en</strong>s over veiligheid. In alle prospectieve onderzoek<strong>en</strong> naar de<br />
waarde <strong>van</strong> CT in de detectie of uitsluiting <strong>van</strong> longembolie wordt zwangerschap als<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
90 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
exclusiecriterium gehanteerd. In e<strong>en</strong> onderzoek bij bij 23 zwanger<strong>en</strong> met verschill<strong>en</strong>de BMI <strong>en</strong><br />
zwangerschapsduur (1 e , 2 e <strong>en</strong> 3 e trimester) werd<strong>en</strong> de maternale <strong>en</strong> foetale geometrie<br />
vastgesteld <strong>en</strong> vervolg<strong>en</strong>s werd berek<strong>en</strong>d welke radiatiedosis iedere foetus zou hebb<strong>en</strong><br />
gekreg<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> CT zou zijn gedaan. Zoals verwacht was de berek<strong>en</strong>de dosis in het 3 e<br />
trimester het hoogst, maar zelfs die is lager dan de dosis die bereikt wordt met e<strong>en</strong> perfusie-<br />
/v<strong>en</strong>tilatiescan. 19<br />
Net als bij flebografie, pulmonalis angiografie <strong>en</strong> perfusie-/v<strong>en</strong>tilatiescan zijn er ook hier weer<br />
ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong><strong>en</strong> om aan te nem<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong> CT-scan in de zwangerschap anders beoordeeld<br />
zoud<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> dan erbuit<strong>en</strong>. De eerder g<strong>en</strong>oemde interpretatieproblem<strong>en</strong> door e<strong>en</strong><br />
grote uterus zijn ook hier slechts e<strong>en</strong> theoretische overweging <strong>en</strong> er zijn ge<strong>en</strong> aanwijzing<strong>en</strong> in<br />
de literatuur te vind<strong>en</strong> dat dit het geval is. De berek<strong>en</strong>de stralingsdosis voor CT is ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong><br />
om in de zwangerschap e<strong>en</strong> andere diagnostische strategie te kiez<strong>en</strong> dan daarbuit<strong>en</strong>.<br />
Magnetische Resonantie<br />
Angiografie, perfusie <strong>en</strong> v<strong>en</strong>tilatie met MRI zijn techniek<strong>en</strong> die nog in ontwikkeling zijn voor de<br />
diagnostiek <strong>van</strong> longembolie. 15 Juist in de zwangerschap zoud<strong>en</strong> ze e<strong>en</strong> goed alternatief<br />
kunn<strong>en</strong> vorm<strong>en</strong> voor techniek<strong>en</strong> waarbij ioniser<strong>en</strong>de straling nodig is. MRI is reeds op grote<br />
schaal gebruikt tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> kan, voor zover nu bek<strong>en</strong>d, veilig word<strong>en</strong> gebruikt.<br />
Dat het eerste trimester wel e<strong>en</strong>s als contra-indicatie wordt beschouwd berust niet op<br />
aangetoonde schadelijke effect<strong>en</strong>, maar op de algem<strong>en</strong>e terughoud<strong>en</strong>dheid bij diagnostiek<br />
<strong>en</strong>/of medicatie juist in de fase <strong>van</strong> organog<strong>en</strong>ese. In e<strong>en</strong> tijd waarin patiënt<strong>en</strong> na counseling<br />
steeds vaker expliciet aangev<strong>en</strong> bepaald onderzoek al dan niet te will<strong>en</strong>, zou MRI juist bij<br />
zwanger<strong>en</strong> e<strong>en</strong> waardevol alternatief kunn<strong>en</strong> gaan vorm<strong>en</strong>.<br />
Conclusie<br />
Niveau 4<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap <strong>en</strong> de kraamperiode is door de fysiologische<br />
verandering<strong>en</strong> <strong>en</strong> de daarbij behor<strong>en</strong>de frequ<strong>en</strong>te (subjectieve) klacht<strong>en</strong>,<br />
stratificatie <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage of e<strong>en</strong> hoge kans op diepe v<strong>en</strong>euze<br />
trombose of longembolie met behulp <strong>van</strong> de klinische beslisregel volg<strong>en</strong>s Wells,<br />
met e<strong>en</strong> empirische kansschatting of met bijvoorbeeld de G<strong>en</strong>eva-score niet<br />
mogelijk, temeer daar in de diverse onderzoek<strong>en</strong> die gedaan zijn naar de<br />
waarde <strong>van</strong> de klinische beoordeling, zwangerschap <strong>en</strong> vaak ook kraamperiode<br />
e<strong>en</strong> exclusiecriterium vormd<strong>en</strong>.<br />
D M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
Bij gezonde zwanger<strong>en</strong> is D-dimeer-plasmaspiegel rondom de bevalling <strong>en</strong> 4<br />
wek<strong>en</strong> postpartum dermate verhoogd, dat D-dimeerbepaling<strong>en</strong> niet kunn<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> gebruikt ter uitsluiting <strong>van</strong> <strong>van</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie.<br />
B Chabloz et al. 2 ; Epiney et al. 5<br />
C Bombeli et al. 1 ; Paniccia et al. 16<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 91
Conclusie<br />
Niveau 3<br />
Conclusie<br />
Niveau 4<br />
Perfusiescintigrafie, flebografie/angiografie <strong>en</strong> CT-scan vorm<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> foetaal<br />
risico <strong>en</strong> deze test<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> bij verd<strong>en</strong>king op longembolie in de zwangerschap<br />
op dezelfde wijze word<strong>en</strong> ingezet ingezet als buit<strong>en</strong> de zwangerschap. M<strong>en</strong><br />
moet het ingezette algoritme ook in de zwangerschap afmak<strong>en</strong>. Het perc<strong>en</strong>tage<br />
high probability perfusiescans is bij zwanger<strong>en</strong> met klinische verd<strong>en</strong>king<br />
longembolie zeer laag (ongeveer 1,8% versus 10% buit<strong>en</strong> de zwangerschap)<br />
<strong>en</strong> het perc<strong>en</strong>tage normale perfusiescans zeer hoog (ongeveer 73,5% versus<br />
33% buit<strong>en</strong> de zwangerschap).<br />
B/C Nijkeuter et al. 12 ; ICRP 8 ; Winer et al. 19 ; Chan et al. 4<br />
Bij klinische verd<strong>en</strong>king op diep v<strong>en</strong>euze trombose kan e<strong>en</strong> abnormale CUS op<br />
dezelfde wijze word<strong>en</strong> geïnterpreteerd als buit<strong>en</strong> de zwangerschap. E<strong>en</strong><br />
normale CUS sluit deze diagnose echter niet ev<strong>en</strong> betrouwbaar uit als buit<strong>en</strong> de<br />
zwangerschap, omdat e<strong>en</strong> geïsoleerde trombose in de v<strong>en</strong>a iliaca bij<br />
zwanger<strong>en</strong> vaker voorkomt dan bij niet-zwanger<strong>en</strong> <strong>en</strong> trombi in dat gebied<br />
moeilijker vast te stell<strong>en</strong> zijn met CUS.<br />
D M<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> de werkgroep<br />
Literatuur<br />
1. Bombeli T, Raddatz-Mueller P, Fehr J. Coagulation activation markers do not correlate with the<br />
clinical risk of thrombosis in pregant wom<strong>en</strong>. Am J Obstet Gynecol 2001;184:382-9.<br />
2. Chabloz P, Reber G, Boehl<strong>en</strong> F, Hohlfeld P, Moerloze P de. TAFI antig<strong>en</strong> and D-dimer levels<br />
during normal pregnancy and at delivery. Br J Haematol 2001;115:150-2.<br />
3. Chan WS, Ray JG, Murray S, Coady GE, Goates G, Ginsberg JS. Suspected pulmonary embolism<br />
in pregnancy. Arch Intern Med 2002;162: 1170-5.<br />
4. Chan WS, Ginsberg JS. Diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in<br />
pregnancy. Thromb Res 2002;107:85-91.<br />
5. Epiney M, Boehl<strong>en</strong> F, Boulvain M, et al. D-dimer levels during delivery and the postpartum. J<br />
Thromb Haemost 2005;3:268-71.<br />
6. Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999;353:1258-65.<br />
7. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton III LJ. Tr<strong>en</strong>ds in the incid<strong>en</strong>ce<br />
of v<strong>en</strong>ous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study.<br />
Ann Intern Med 2005;143:697-706<br />
8. ICRP Publication 84. Pregnancy and medical radiation. Ann ICRP 2000:1-39.<br />
9. Kearon C. Diagnosis of pulmonary embolism. CMAJ 2003;168:183-94.<br />
10. Kyrle PA, Eichinger S. Deep vein Thrombosis. Lancet 2005;365:1163-74.<br />
11. Lindqvist P, Dahlback B, Marsal K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet<br />
Gynecol 1999; 94: 595-9.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
92 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
12. Nijkeuter M, Geleijns J, Roos A de, Meinders AE, Huisman MV. Diagnosing pulmonary embolism<br />
in pregnancy: rationalizing fetal radiation exposure in radiological procedures. J Thromb Haemost<br />
2004;2:1857-8.<br />
13. Nijkeuter M, Ginsberg JS, Huisman MV. Diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary<br />
embolism in pregnancy: a systematic review. J Thromb Haemost 2006;4:496-500.<br />
14. Ohno Y, Higashino T, Tak<strong>en</strong>aka D, et al. MR angiography with s<strong>en</strong>sitivity <strong>en</strong>coding (SENSE) for<br />
suspected pulmonary embolism: comparison with MDCT and v<strong>en</strong>tilation-perfusion scintigraphy.<br />
AJR 2004;183:91-8.<br />
15. Oudkerk M, Beek EJR <strong>van</strong>, Wielopolski P, et al. Comparison of contrast-<strong>en</strong>hanced magnetic<br />
resonance angiography and conv<strong>en</strong>tional pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary<br />
embolism: a prospective study. Lancet 2002;359:1643-7.<br />
16. Paniccia R, Prisco D, Bandinelli B, et al. Plasma and serum levels of D-dimer and their correlation<br />
with other hemostatic parameters in pregnancy. Throm Res 2002;105:257-62.<br />
17. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis<br />
and managem<strong>en</strong>t of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2000;21:1301-36.<br />
18. Toglia MR, Weg JG. V<strong>en</strong>ous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med 1996; 335: 108-<br />
14.<br />
19. Winer-Muram HT, Boone JM, Brown HL, J<strong>en</strong>nings SG, Mabie WC, Lombardo GT. Pulmonary<br />
embolism in pregnant patiënts: fetal radiation dose with helical CT. Radiology 2002;224:487-92.<br />
3.5 <strong>Diagnostiek</strong> tromboflebitis<br />
Onder ‘oppervlakkige tromboflebitis’, in het kort ‘tromboflebitis’g<strong>en</strong>oemd, wordt verstaan e<strong>en</strong><br />
aseptische ontstekingsreactie t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> trombusvorming in e<strong>en</strong> oppervlakkige v<strong>en</strong>e. E<strong>en</strong><br />
oppervlakkige tromboflebitis k<strong>en</strong>merkt zich door akuut ontstane rode, gezwoll<strong>en</strong>, (druk)pijnlijke,<br />
verharde str<strong>en</strong>g in het verloop <strong>van</strong> e<strong>en</strong> oppervlakkige v<strong>en</strong>e, in ongeveer tweederde <strong>van</strong> de<br />
gevall<strong>en</strong> e<strong>en</strong> variceuze v<strong>en</strong>e. De flebitis kan gepaard gaan met beperkte lokale<br />
ontstekingsverschijnsel<strong>en</strong> <strong>van</strong> de huid rondom de ontstok<strong>en</strong> v<strong>en</strong>e: roodheid, warmte, lichte<br />
zwelling. De be<strong>en</strong>omtrek is niet toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, er is ge<strong>en</strong> sprake <strong>van</strong> koorts.<br />
In de Engelstalige literatuur wordt zowel de term ‘superficial thrombophlebitis’ als ‘superficial<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis’ gehanteerd. Hierbij moet aangetek<strong>en</strong>d word<strong>en</strong> dat de diagnose<br />
‘tromboflebitis’ meestal e<strong>en</strong> klinische diagnose is, terwijl de diagnose ‘superficial v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis’ meestal e<strong>en</strong> echografische diagnose betreft. Bij de primaire vorm gaat het om e<strong>en</strong><br />
tromboflebitis in e<strong>en</strong> oppervlakkige v<strong>en</strong>e zonder dat er e<strong>en</strong> directe oorzaak voor aan te wijz<strong>en</strong><br />
is. In de literatuur wordt onderscheid gemaakt tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> proximale lokalisatie (proximale deel<br />
v. saph<strong>en</strong>a magna resp. uitmonding v. saph<strong>en</strong>a magna in v. femoralis) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> distale<br />
lokalisatie (v. saph<strong>en</strong>a parva <strong>en</strong> distale deel v. saph<strong>en</strong>a magna). Achter e<strong>en</strong> tromboflebitis kan<br />
soms e<strong>en</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) schuilgaan, maar cijfers over niet-geselecteerde<br />
patiënt<strong>en</strong>populaties ontbrek<strong>en</strong>. Onder voor diagnostiek verwez<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> bleek in 6 resp. 9<br />
% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboflebitis gelijktijdig e<strong>en</strong> DVT aanwezig te zijn. 3,4 Over het risico<br />
<strong>van</strong> uitbreiding naar het diepe systeem resp. de ontwikkeling <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose<br />
(DVT) of longembolie (PE) zijn de cijfers zeer divers: DVT 5-44%, PE 1-34%. 1-3 M.n. e<strong>en</strong><br />
tromboflebitis <strong>van</strong> de proximale v. saph<strong>en</strong>a magna zou e<strong>en</strong> verhoogd risico op (reeds<br />
aanwezige) DVT oplever<strong>en</strong>. In e<strong>en</strong> historisch cohortonderzoek bij 551 patiënt<strong>en</strong> ingestuurd<br />
onder de klinische diagnose oppervlakkige tromboflebitis werd bij 31 patiënt<strong>en</strong> (6%) e<strong>en</strong> DVT<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 93
gevond<strong>en</strong>; bij nog e<strong>en</strong>s 2% ontstond nieuwe DVT binn<strong>en</strong> 3 maand<strong>en</strong>. 1 E<strong>en</strong> ander onderzoek in<br />
e<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 2 jaar verwez<strong>en</strong> populatie <strong>van</strong> 232 patiënt<strong>en</strong> met het klinisch beeld <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
oppervlakkige tromboflebitis, rapporteerde 20 gevall<strong>en</strong> (9%) <strong>van</strong> uitbreiding naar het diepe<br />
systeem (18 <strong>van</strong>uit de v. saph<strong>en</strong>a magna, hieruit ontstond 1 PE; 2 <strong>van</strong>uit de v. saph<strong>en</strong>a<br />
parva). 1 In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t historisch cohortonderzoek in de Nederlandse huisartspraktijk werd<strong>en</strong><br />
alle gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis die optrad<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 8 jaar<br />
bij 34 huisarts<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> half jaar gevolgd (n=185). Er werd<strong>en</strong> slechts 5 gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
DVT <strong>en</strong> 1 PE (sam<strong>en</strong> 3%) gevond<strong>en</strong>. 6<br />
Conclusie<br />
Niveau 2<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met (ernstige of binn<strong>en</strong> e<strong>en</strong> week niet verbeter<strong>en</strong>de)<br />
verschijnsel<strong>en</strong> <strong>van</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis <strong>van</strong> de proximale v.<br />
saph<strong>en</strong>a magna (‘above knee’) dan wel tromboflebitis nabij de uitmonding in het<br />
diepe v<strong>en</strong>euze systeem (v. saph<strong>en</strong>a magna <strong>en</strong> parva) zou overwog<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> aanvull<strong>en</strong>d diagnostisch onderzoek te do<strong>en</strong> naar DVT/PE.<br />
Literatuur<br />
Literatuur<br />
1. Pannier F, Rabe E. Notfälle in der Phlebologie. Der Hautarzt 2004; 55: 533-542.<br />
2. Di Nisio M, Middeldorp S, Wichers IM. Treatm<strong>en</strong>t for superficial thrombophlebitis of the leg<br />
(Protocol). The Cochrane Library 2005, Issue 4.<br />
3. Fernandez L. Up To Date: Superficial Phlebitis. UpToDate 13.3, 2005. www.uptodate.com<br />
4. Bounameaux H, Reber-Wasem MA. Superficial thrombophlebitis and deep vein thrombosis. A<br />
controversial association. Arch Intern Med 1997; 157: 1822-4.<br />
5. Blum<strong>en</strong>berg RM, Barton E, Gelfand ML, Skudder P, Br<strong>en</strong>nan J. Occult deep v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
complicating superficial thrombophlebitis. J Vasc Surg 1998; 27(2): 338-343.<br />
6. Weert H <strong>van</strong>, Dolan G, Wichers I, de Vries C, ter Riet G, Büller H. Spontaneous superficial<br />
thrombophlebitis: Does it increase risk for thromboembolism? A historic follow-up study in<br />
primary care. J Fam Practice 2006; 55(1): 52-57.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
94 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
HOOFDSTUK 4. MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VTE<br />
Inleiding <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie<br />
Dit hoofdstuk beschrijft de behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE), waaronder wordt<br />
verstaan e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> het diepe v<strong>en</strong>euze systeem <strong>van</strong> de extremiteit<strong>en</strong> (be<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
arm) <strong>en</strong> longembolie. Ook wordt de behandeling <strong>van</strong> tromboflebitis beschrev<strong>en</strong>. Andere<br />
vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose, zoals cerebrale v<strong>en</strong>euze trombose, v<strong>en</strong>a porta trombose <strong>en</strong><br />
v<strong>en</strong>a c<strong>en</strong>tralis retinae trombose vall<strong>en</strong> buit<strong>en</strong> het bestek <strong>van</strong> deze cons<strong>en</strong>sus. De nadruk ligt<br />
op de medicam<strong>en</strong>teuze behandeling met antitrombotica (laag moleculair gewichts heparine<br />
(LMWH), ongefractioneerde heparine <strong>en</strong> vitamine K antagonist<strong>en</strong>) <strong>en</strong> daarnaast op de<br />
mogelijkhed<strong>en</strong> <strong>van</strong> chirurgische interv<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filters. Ook word<strong>en</strong> in dit hoofdstuk<br />
interv<strong>en</strong>ties besprok<strong>en</strong>, die di<strong>en</strong><strong>en</strong> ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> chronische complicaties <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie (VTE), zoals het post-trombotisch syndroom <strong>en</strong> chronische tromboembolische<br />
pulmonale hypert<strong>en</strong>sie. De laatste jar<strong>en</strong> is de behandeling <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose<br />
verplaatst <strong>van</strong> het ziek<strong>en</strong>huis naar de thuissituatie. Er word<strong>en</strong> medische <strong>en</strong> verpleegkundige<br />
richtlijn<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> voor thuisbehandeling <strong>van</strong> VTE. De nieuwe g<strong>en</strong>eratie antitrombotica<br />
word<strong>en</strong> wel kort besprok<strong>en</strong> maar zijn niet in de richtlijn<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, daar ze niet<br />
geregistreerd zijn voor deze indicatie.<br />
4.1 Initiële behandeling diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> het be<strong>en</strong><br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Antistollingsbehandeling is de belangrijkste therapie voor acute diepe v<strong>en</strong>euze trombose (DVT)<br />
<strong>van</strong> het be<strong>en</strong>. Het doel <strong>van</strong> antistollingsbehandeling in dit stadium <strong>van</strong> de ziekte is zowel het<br />
voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> uitbreiding <strong>van</strong> het stolsel als het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> vroege <strong>en</strong> late recidiev<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
DVT <strong>en</strong> longembolie. Diverse gerandomiseerde <strong>en</strong> ongecontroleerde studies hebb<strong>en</strong><br />
aangetoond dat onthoud<strong>en</strong> <strong>van</strong> antistolling de mortaliteit verhoogt (0)(1-3)(4) . Dit betek<strong>en</strong>t dat<br />
patiënt<strong>en</strong> met DVT di<strong>en</strong><strong>en</strong> te word<strong>en</strong> behandeld zodra de diagnose is gesteld met behulp <strong>van</strong><br />
objectieve diagnostiek. De initiële behandeling <strong>van</strong> DVT gebeurt met heparine, waarbij de<br />
voorkeur uitgaat naar subcutaan toegedi<strong>en</strong>de laag moleculair gewichts heparine (LMWH) (5)(6) .<br />
Tegelijkertijd di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> gestart met vitamine K antagonist<strong>en</strong>. Het toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparine<br />
aan de behandeling met vitamine K antagonist<strong>en</strong> reduceert de kans op asymptomatische<br />
uitbreiding <strong>van</strong> DVT, alsmede het optred<strong>en</strong> het gecombineerde eindpunt <strong>van</strong> symptomatische<br />
uitbreiding of recidief VTE (7) . Heparine di<strong>en</strong>t t<strong>en</strong>minste 5 dag<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> gecontinueerd <strong>en</strong><br />
kan word<strong>en</strong> gestaakt indi<strong>en</strong> de International Normalized Ratio (INR) stabiel is <strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 2<br />
dag<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de 2,0. De streef INR bedraagt 2,5 met e<strong>en</strong> therapeutische breedte <strong>van</strong> 2,0-3,0 (4) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Hoewel dit niet is onderzocht, kan overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> sterke klinische verd<strong>en</strong>king op<br />
DVT de behandeling met anticoagulantia te start<strong>en</strong> alvor<strong>en</strong>s de diagnostiek is afgerond. Het<br />
risico <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de (achteraf soms onnodig toegedi<strong>en</strong>de) kortdur<strong>en</strong>de behandeling<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 95
met anticoagulantia is waarschijnlijk kleiner dan het risico op progressie <strong>en</strong>/of embolisatie bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met uiteindelijk geobjectiveerde DVT die niet met anticoagulantia behandeld zijn.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Patiënt<strong>en</strong> met objectief aangetoonde DVT di<strong>en</strong><strong>en</strong> t<strong>en</strong>minste 5 dag<strong>en</strong> te word<strong>en</strong><br />
behandeld met heparine. (graad 1A)<br />
2. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoge klinische verd<strong>en</strong>king op DVT wordt behandeling met<br />
anticoagulantia in afwachting <strong>van</strong> bevestiging <strong>van</strong> de diagnose met objectieve<br />
test<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong>. (graad 1C+)<br />
3. Na het vaststell<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT di<strong>en</strong><strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> naast de heparine ook direct te<br />
word<strong>en</strong> behandeld met vitamine K antagonist<strong>en</strong>. De heparine kan word<strong>en</strong> gestaakt<br />
indi<strong>en</strong> de INR stabiel is <strong>en</strong> 2 dag<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de 2,0 (met e<strong>en</strong> minimale heparine<br />
behandeling <strong>van</strong> 5 dag<strong>en</strong>). (graad 1A)<br />
4.1.1 Initiële behandeling met heparine<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Laag moleculair gewicht heparine (LMWH)<br />
LMWH hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> betere voorspelbare farmacokinetiek <strong>en</strong> biologische beschikbaarheid dan<br />
ongefractioneerde heparine (8) . Hierdoor is het mogelijk om effectief <strong>en</strong> veilig LMWH, in e<strong>en</strong><br />
dosering aangepast aan het lichaamsgewicht, e<strong>en</strong> of tweemaal daags toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> zonder<br />
laboratorium controle. De meest rec<strong>en</strong>te meta-analyse <strong>van</strong> 22 gerandomiseerde studies die<br />
LMWH vergelek<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> met intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine toonde betere<br />
uitkomst<strong>en</strong> met betrekking tot recidief trombo-embolische complicaties onder behandeling met<br />
LMWH (odds ratio (OR) <strong>van</strong> 0.68; 95% BI 0.55-0.84) <strong>en</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong> (OR 0,57; 95% BI<br />
0,39-0,83) (9)(10) . De meta-analyse toonde ook e<strong>en</strong> verschil in mortaliteit in het voordeel <strong>van</strong><br />
LMWH (OR 0,76; 95% BI 0,62-0,92) (10) . Dit laatste is waarschijnlijk met name het gevolg <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> overlevingsverschil in de groep <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit (6)(10) . Er is ge<strong>en</strong> uitspraak<br />
mogelijk over e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tueel verschil tuss<strong>en</strong> de verschill<strong>en</strong>de LMWH preparat<strong>en</strong>. In de slechts<br />
twee gerandomiseerde studies waarin LMWH met elkaar zijn vergelek<strong>en</strong> werd ge<strong>en</strong> verschil<br />
aangetoond (11,12) . De therapeutische dosering geschiedt op basis <strong>van</strong> het lichaamsgewicht <strong>van</strong><br />
de patiënt.<br />
LMWH kunn<strong>en</strong> zowel e<strong>en</strong>- als tweemaal daags word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d. De meeste studies zijn<br />
verricht met e<strong>en</strong> schema <strong>van</strong> tweemaal daagse dosering. De eerste twee gerandomiseerde<br />
studies waarin e<strong>en</strong>maal daags werd vergelek<strong>en</strong> met tweemaal daags toond<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
vergelijkbare effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid (13)(14) . In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te meta-analyse <strong>van</strong> vijf<br />
gerandomiseerde studies werd e<strong>en</strong> statistisch niet-significant verschil gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de<br />
twee behandelingsstrategieën met betrekking tot recidief VTE (OR 0,82; 95% BI 0,49-1,39 in<br />
het voordeel <strong>van</strong> e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>maal daagse dosering) <strong>en</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong> (OR 0.77; 95% BI<br />
0.40-1.45 in het voordeel <strong>van</strong> e<strong>en</strong>maal daagse dosering). Er werd ook ge<strong>en</strong> verschil in<br />
mortaliteit gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong>-of tweemaal daags LMWH (OR 1,14; 95% BI 0,62-2,08 in het<br />
voordeel <strong>van</strong> e<strong>en</strong>maal daagse dosering) Op basis hier<strong>van</strong> kan er ge<strong>en</strong> uitspraak word<strong>en</strong><br />
gedaan over e<strong>en</strong> voorkeur voor e<strong>en</strong>- of tweemaal daagse dosering <strong>van</strong> LMWH (15) .<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
96 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
E<strong>en</strong> <strong>van</strong> de grote voordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH is dat het ook e<strong>en</strong>voudig <strong>en</strong> veilig in de thuissituatie<br />
kan word<strong>en</strong> toegepast bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> acute DVT (16,17) . Dit heeft belangrijke voordel<strong>en</strong><br />
voor de patiënt, die niet hoeft te word<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> in het ziek<strong>en</strong>huis. Daardoor ontstaat ook<br />
e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijke kost<strong>en</strong>besparing. Voor de voorwaard<strong>en</strong> <strong>van</strong> thuisbehandeling <strong>van</strong> DVT wordt<br />
verwez<strong>en</strong> naar de paragraaf 2.1.<br />
Intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine<br />
In diverse studies die intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine vergelek<strong>en</strong> met LMWH bleek<br />
dat de intrav<strong>en</strong>euze heparine therapie niet adequaat werd gecontroleerd middels e<strong>en</strong> op de<br />
anti-Xa activiteit gebaseerde verl<strong>en</strong>ging <strong>van</strong> de APTT (18) . Mogelijk dat dit heeft bijgedrag<strong>en</strong> aan<br />
het bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde verschil in uitkomst<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> LMWH <strong>en</strong> intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde<br />
heparine.<br />
Bij start <strong>van</strong> de behandeling wordt e<strong>en</strong> oplaaddosis gegev<strong>en</strong> <strong>van</strong> 5000 E (of indi<strong>en</strong> < 50 kg<br />
3500 E of indi<strong>en</strong> >100 kg 7500 E), gevolgd door continue intrav<strong>en</strong>euze toedi<strong>en</strong>ing. Daarbij is<br />
het strev<strong>en</strong> zo snel mogelijk e<strong>en</strong> APTT verl<strong>en</strong>ging te verkrijg<strong>en</strong> tot in de therapeutische range,<br />
met gebruik <strong>van</strong> e<strong>en</strong> nomogram (8,19,20) . Intrav<strong>en</strong>eus toegedi<strong>en</strong>de ongefractioneerde heparine<br />
wordt steeds minder toegepast omdat het e<strong>en</strong> onvoorspelbare dosisrespons <strong>en</strong> e<strong>en</strong> smalle<br />
therapeutische breedte heeft. Daarom is goede controle met de APTT of e<strong>en</strong> anti-Xa<br />
spiegelbepaling noodzakelijk voor e<strong>en</strong> optimale werkzaamheid <strong>en</strong> veiligheid. Ieder<br />
laboratorium di<strong>en</strong>t zelf de therapeutische range <strong>van</strong> de APTT vast te stell<strong>en</strong> <strong>en</strong> wel zodanig dat<br />
deze gelijk is aan e<strong>en</strong> plasma heparine spiegel <strong>van</strong> 0,3-0,7 IU/ml anti-Xa activiteit. Bij patiënt<strong>en</strong><br />
bij wie ondanks e<strong>en</strong> hoge dosis ongefractioneerde heparine ge<strong>en</strong> therapeutische APTT wordt<br />
bereikt, is het advies om anti-Xa spiegels te met<strong>en</strong> (therapeutische range 0,3-0,7 IU/ml) (8, 21) .<br />
Subcutaan toegedi<strong>en</strong>de ongefractioneerde heparine<br />
Voor de initiële behandeling <strong>van</strong> DVT kan word<strong>en</strong> gekoz<strong>en</strong> voor subcutane toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong><br />
ongefractioneerde heparine twee maal daags. In e<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> acht gerandomiseerde<br />
studies waarin intermitter<strong>en</strong>de subcutane toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> ongefactioneerde heparine werd<br />
vergelek<strong>en</strong> met intrav<strong>en</strong>euze toedi<strong>en</strong>ing, bleek subcutane toedi<strong>en</strong>ing effectiever. Daarbij was<br />
de uitkomst gedefinieerd als prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> uitbreiding <strong>en</strong> recidief v<strong>en</strong>euze trombo-embolie,<br />
(OR 0,62; 95% BI 0,39-0,98) <strong>en</strong> t<strong>en</strong>minste ev<strong>en</strong> veilig, uitkomst gedefinieerd als ernstige<br />
bloeding<strong>en</strong>, (OR 0,79; 95% BI 0,42-1,48) als intrav<strong>en</strong>euze toedi<strong>en</strong>ing (22)(23) . Ook voor<br />
subcutane toedi<strong>en</strong>ing geldt dat e<strong>en</strong> adequate intrav<strong>en</strong>euze start dosis di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong><br />
toegedi<strong>en</strong>d gevolgd door tweemaal daags e<strong>en</strong> subcutane dosis, waarbij dosis aanpassing<br />
plaatsvindt op geleide <strong>van</strong> de APTT. De gebruikelijke dosering bedraagt e<strong>en</strong> initiële<br />
intrav<strong>en</strong>euze bolus <strong>van</strong> 5000 E, gevolgd door tweemaal daags subcutaan 17.500 E. De APTT<br />
di<strong>en</strong>t 6 uur na de ocht<strong>en</strong>d toedi<strong>en</strong>ing te word<strong>en</strong> geprikt <strong>en</strong> di<strong>en</strong>t verl<strong>en</strong>gd te zijn<br />
overe<strong>en</strong>komstig e<strong>en</strong> anti-Xa spiegel <strong>van</strong> 0,3-0,7 U/ml (4)(23,24) . Aanvull<strong>en</strong>d werd in e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te<br />
op<strong>en</strong>, gerandomiseerde studie subcutane ongefractioneerde heparine gedoseerd o.b.v. de<br />
APTT vergelek<strong>en</strong> met LMWH gedoseerd o.b.v. lichaamsgewicht (23). Hierbij werd ge<strong>en</strong> verschil<br />
gezi<strong>en</strong> in recidief v<strong>en</strong>euze trombose (absoluut verschil in perc<strong>en</strong>tage 0,3 %; 95% BI –2,5 % tot<br />
3,1%) <strong>en</strong> bloeding<strong>en</strong> (absoluut verschil in perc<strong>en</strong>tage 0,3 %; 95% BI –1,2 % tot 1,7%).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 97
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Het is niet nodig om routinematig anti-Xa spiegels te controler<strong>en</strong> bij het gebruik <strong>van</strong> LMWH. Bij<br />
sommige pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met VTE is controle <strong>van</strong> spiegels wel noodzakelijk, bijvoorbeeld in geval<br />
<strong>van</strong> nierinsuffici<strong>en</strong>tie, zwangerschap of extreme obesitas. De anti-Xa spiegel di<strong>en</strong>t 4 uur na<br />
subcutane toedi<strong>en</strong>ing te word<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. De streefwaarde is bij e<strong>en</strong>maal daagse<br />
toedi<strong>en</strong>ing tuss<strong>en</strong> de 1,0 <strong>en</strong> 2,0 IE/ml <strong>en</strong> bij tweemaal daagse toedi<strong>en</strong>ing tuss<strong>en</strong> de 0,6 <strong>en</strong> 1,0<br />
IE/ml (4,8) . Bij nierinsufficiëntie is de klaring <strong>van</strong> LMWH afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> <strong>en</strong> kan accumulatie <strong>van</strong><br />
LMWH optred<strong>en</strong>. Dit is niet volledig te voorspell<strong>en</strong> op basis <strong>van</strong> de kreatinineklaring. In de<br />
meeste studies naar de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> LMWH bij DVT zijn patiënt<strong>en</strong> met<br />
nierinsufficiëntie uitgeslot<strong>en</strong>. Daarom gaat bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ernstige nierinsufficiëntie (met<br />
e<strong>en</strong> kreatinineklaring <br />
50 kg/m 2 of meer dan 150 kg) di<strong>en</strong>t t<strong>en</strong>minste e<strong>en</strong>malig e<strong>en</strong> anti-Xa spiegel te word<strong>en</strong><br />
afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> om overdosering te voorkom<strong>en</strong> (8) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Bij patiënt<strong>en</strong> met DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> om te start<strong>en</strong> met LMWH<br />
e<strong>en</strong>maal daags of tweemaal daags subcutaan toegedi<strong>en</strong>d. (graad 1A)<br />
2. Indi<strong>en</strong> mogelijk, wordt aanbevol<strong>en</strong>, de behandeling <strong>van</strong> DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>, na<br />
objectieve diagnostiek, thuis plaats te lat<strong>en</strong> vind<strong>en</strong> of na e<strong>en</strong> korte ziek<strong>en</strong>huisopname<br />
thuis voort te zett<strong>en</strong>. (graad 1A)<br />
3. Het is niet noodzakelijk om routinematig anti-Xa spiegels te met<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
DVT die met LMWH word<strong>en</strong> behandeld. (graad 1A)<br />
4. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ernstige nierinsufficiëntie (kreatinineklaring 50 kg/m2 of meer dan 150 kg) kan word<strong>en</strong><br />
overwog<strong>en</strong> de anti-Xa spiegel te controler<strong>en</strong> <strong>en</strong> de dosering aan te pass<strong>en</strong>. (graad 2C)<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
98 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Literatuur<br />
0. Barrit DW, Jordan Sc. Anticoagulant drugs in the treatm<strong>en</strong>t of pulmonary embolism: a controlled<br />
trial .Lancet 1960; 1:1309-1312)<br />
1. Kernohan RJ, Todd C. Heparin therapy in thromboembolic disease. Lancet 1966; 1(7438): 621-3.<br />
2. Alpert JS, Smith R, Carlson J, Ock<strong>en</strong>e IS, Dexter L, Dal<strong>en</strong> JE. Mortality in pati<strong>en</strong>ts treated for<br />
pulmonary embolism. Jama 1976;236(13):1477-80.<br />
3. Kanis JA. Heparin in the treatm<strong>en</strong>t of pulmonary thromboembolism. Thromb Diath Haemorrh<br />
1974;32(2-3):519-27.<br />
4. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolic disease: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic<br />
Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):401S-28S.<br />
5. L<strong>en</strong>sing AW, Prins MH, Davidson BL, Hirsh J. Treatm<strong>en</strong>t of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis with lowmolecular-weight<br />
heparins. A meta-analysis. Arch Intern Med 1995;155(6):601-7.<br />
6. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing lowmolecular-weight<br />
heparins with unfractionated heparin in the treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatm<strong>en</strong>t,<br />
product type, and dosing frequ<strong>en</strong>cy. Arch Intern Med 2000;160(2):181-8.<br />
7. Brandjes DP, Heijboer H, Buller HR, de Rijk M, Jagt H, t<strong>en</strong> Cate JW. Ac<strong>en</strong>ocoumarol and heparin<br />
compared with ac<strong>en</strong>ocoumarol alone in the initial treatm<strong>en</strong>t of proximal-vein thrombosis. N Engl J<br />
Med 1992;327(21):1485-9.<br />
8. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on<br />
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):188S-203S.<br />
9. <strong>van</strong> D<strong>en</strong> Belt AG, Prins MH, L<strong>en</strong>sing AW, et al. Fixed dose subcutaneous low molecular weight<br />
heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Cochrane<br />
Database Syst Rev 2000(2):CD001100.<br />
10. <strong>van</strong> Dong<strong>en</strong> CJ, <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Belt AG, Prins MH, L<strong>en</strong>sing AW. Fixed dose subcutaneous low<br />
molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2004(4):CD001100.<br />
11. White RH, Ginsberg JS. Low-molecular-weight heparins: are they all the same? Br J Haematol<br />
2003;121(1):12-20.<br />
12. Wells PS, Anderson DR, Rodger MA, et al. A randomized trial comparing 2 low-molecular-weight<br />
heparins for the outpati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch<br />
Intern Med 2005;165(7):733-8.<br />
13. Merli G, Spiro TE, Olsson CG, et al. Subcutaneous <strong>en</strong>oxaparin once or twice daily compared with<br />
intrav<strong>en</strong>ous unfractionated heparin for treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolic disease. Ann Intern<br />
Med 2001;134(3):191-202.<br />
14. Charbonnier BA, Fiessinger JN, Banga JD, W<strong>en</strong>zel E, d'Azemar P, Sagnard L. Comparison of a<br />
once daily with a twice daily subcutaneous low molecular weight heparin regim<strong>en</strong> in the treatm<strong>en</strong>t<br />
of deep vein thrombosis. FRAXODI group. Thromb Haemost 1998;79(5):897-901.<br />
15. <strong>van</strong> Dong<strong>en</strong> CJ, Mac Gillavry MR, Prins MH. Once versus twice daily LMWH for the initial<br />
treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD003074.<br />
16. Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, et al. Treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thrombosis with intrav<strong>en</strong>ous<br />
unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous lowmolecular-weight<br />
heparin administered at home. The Tasman Study Group. N Engl J Med<br />
1996;334(11):682-7.<br />
17. Low-molecular-weight heparin in the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with v<strong>en</strong>ous thromboembolism. The<br />
Columbus Investigators. N Engl J Med 1997;337(10):657-62.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 99
18. Raschke R, Hirsh J, Guidry JR. Suboptimal monitoring and dosing of unfractionated heparin in<br />
comparative studies with low-molecular-weight heparin. Ann Intern Med 2003;138(9):720-3.<br />
19. Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC. The effectiv<strong>en</strong>ess of implem<strong>en</strong>ting the weight-based heparin<br />
nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med 1996;156(15):1645-9.<br />
20. Bernardi E, Piccioli A, Oliboni G, Zuin R, Girolami A, Prandoni P. Nomograms for the<br />
administration of unfractionated heparin in the initial treatm<strong>en</strong>t of acute thromboembolism--an<br />
overview. Thromb Haemost 2000;84(1):22-6.<br />
21. Levine MN, Hirsh J, G<strong>en</strong>t M, et al. A randomized trial comparing activated thromboplastin time with<br />
heparin assay in pati<strong>en</strong>ts with acute v<strong>en</strong>ous thromboembolism requiring large daily doses of<br />
heparin. Arch Intern Med 1994;154(1):49-56.<br />
22. Hommes DW, Bura A, Mazzolai L, Buller HR, t<strong>en</strong> Cate JW. Subcutaneous heparin compared with<br />
continuous intrav<strong>en</strong>ous heparin administration in the initial treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis. A<br />
meta-analysis. Ann Intern Med 1992;116(4):279-84.<br />
23. Prandoni P, Carnovali M, Marchiori A. Subcutaneous adjusted-dose unfractionated heparin vs<br />
fixed-dose low-molecular-weight heparin in the initial treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Arch<br />
Intern Med 2004;164(10):1077-83.<br />
24. Bernardi E, Prandoni P. Subcutaneous unfractionated heparin compared with low-molecularweight<br />
heparin for the initial treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Curr Opin Pulm Med<br />
2005;11(5):363-7.<br />
25. Nagge J, Crowther M, Hirsh J. Is impaired r<strong>en</strong>al function a contraindication to the use of lowmolecular-weight<br />
heparin? Arch Intern Med 2002;162(22):2605-9.<br />
4.1.2 Trombolyse bij diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> het be<strong>en</strong><br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Trombolyse heeft als doel het stolsel in de v<strong>en</strong>e op te loss<strong>en</strong> <strong>en</strong> daarmee snel de<br />
doorgankelijkheid <strong>van</strong> het v<strong>en</strong>euze systeem te herstell<strong>en</strong>. Theoretisch is het direct oploss<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> het stolsel de beste therapie voor DVT, echter de klinische betek<strong>en</strong>is <strong>van</strong> het snel<br />
oploss<strong>en</strong> <strong>van</strong> de v<strong>en</strong>euze obstructie is onzeker. Het belangrijkste effect op korte termijn zou<br />
zijn om het risico op recidief trombose te verklein<strong>en</strong>. Het risico e<strong>en</strong> vroeg recidief DVT bij direct<br />
gestarte <strong>en</strong> adequaat gedoseerde antistolling is echter klein, waardoor het voordeel <strong>van</strong><br />
trombolyse bij de initiële behandeling <strong>van</strong> DVT beperkt is. E<strong>en</strong> tweede doel <strong>van</strong> trombolyse is<br />
het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> het post-trombotisch syndroom op de lange termijn.<br />
Trombolyse kan zowel systemisch, loco-regionaal of catheter-geleid word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d. Tot<br />
op hed<strong>en</strong> zijn slechts kleine gerandomiseerde studies verricht om het effect <strong>van</strong> trombolyse te<br />
vergelijk<strong>en</strong> met heparine als initiële behandeling <strong>van</strong> DVT. In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t review <strong>van</strong> de<br />
Cochrane collaboration werd<strong>en</strong> 12 studies met in totaal meer dan 700 patiënt<strong>en</strong><br />
geïncludeerd (1) . Alle<strong>en</strong> gerandomiseerde studies <strong>van</strong> trombolyse (streptokinase, urokinase of<br />
tissue plasminog<strong>en</strong> activator) met systemische, loco-regionale, of catheter-geleide toedi<strong>en</strong>ing,<br />
versus conv<strong>en</strong>tionele antistolling werd<strong>en</strong> geïncludeerd. In deze meta-analyse werd ge<strong>en</strong><br />
verschil gezi<strong>en</strong> in het vroeg optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie (OR 1,23; 95%<br />
betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,34-4,45) <strong>en</strong> recidief DVT (dit was slechts in één studie e<strong>en</strong><br />
eindpunt OR 1,41; 95% BI 0,37-5,40). Stolsels werd<strong>en</strong> vaker volledig opgelost in de<br />
trombolyse-behandelde patiënt<strong>en</strong>, resulter<strong>en</strong>d in e<strong>en</strong> relatief risico op resttrombus <strong>van</strong><br />
0.24;95% BI 0.07-0.82. Ook de v<strong>en</strong>euze doorgankelijkheid, gemet<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>ografie, was<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
100 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
duidelijk beter in de met trombolyse behandelde patiënt<strong>en</strong> (OR 0,4; 95% BI 0,25-0,78). Ook<br />
eerdere reviews <strong>en</strong> meta-analyses, waarin deels dezelfde studies zijn geïncludeerd, ton<strong>en</strong> dat<br />
trombolyse leidt tot meer oploss<strong>en</strong> <strong>van</strong> het stolsel (>50% lysis in 72 <strong>van</strong> de 117 patiënt<strong>en</strong> met<br />
trombolyse met streptokinase versus 18 <strong>van</strong> de 112 patiënt<strong>en</strong> behandeld met<br />
ongefractioneerde heparine; OR 8,5 (95% BI 4.4-16,3) (2) . Met betrekking tot lysis <strong>van</strong> het<br />
stolsel werd dezelfde resultat<strong>en</strong> verkreg<strong>en</strong> met trombolyse middels rt-PA (11.7; 95% BI2.61-<br />
52.5). Hierteg<strong>en</strong>over stond e<strong>en</strong> grotere kans op complicaties, zoals lichte <strong>en</strong> ernstige<br />
bloeding<strong>en</strong>, allergie, <strong>en</strong> andere complicaties waardoor de therapie moest word<strong>en</strong> onderbrok<strong>en</strong>,<br />
bij gebruik <strong>van</strong> rt-PA (OR 9,95; 95% BI 2,21-44,72) (3) . In slechts twee studies, die werd<strong>en</strong><br />
geïncludeerd in de Cochrane collaboration, werd op vergelijkbare wijze de frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> het<br />
klinisch vastgestelde post-trombotisch syndroom gerapporteerd (4)(5) .<br />
In deze kleine patiënt<strong>en</strong>populatie <strong>van</strong> in totaal 101 patiënt<strong>en</strong>, hadd<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> die trombolyse<br />
onderging<strong>en</strong> significant minder vaak e<strong>en</strong> post-trombotisch syndroom (RR 0.66; 95% BI 0.47-<br />
0.94). Bij de andere studies in deze meta-analyse werd het post-trombotisch syndroom op e<strong>en</strong><br />
andere wijze vastgesteld maar was de follow-up beperkt, of werd het post-trombotisch<br />
syndroom niet geëvalueerd. In eerdere meta-analyses werd ook e<strong>en</strong> verlaagde incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
het post-trombotisch syndroom gerapporteerd. Helaas war<strong>en</strong> de meeste studies<br />
methodologisch inadequaat uitgevoerd (niet geblindeerd of ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> goede classificatie<br />
<strong>van</strong> het PTS) <strong>en</strong> is e<strong>en</strong> verlaagde incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> het PTS niet met zekerheid vast te stell<strong>en</strong> (6) . In<br />
de Cochrane meta-analyse komt naar vor<strong>en</strong> dat de kans op ernstige bloeding<strong>en</strong> significant<br />
toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> was bij trombolyse (RR 1.73; 95% BI 1.04-2.88), waaronder ook de kans op<br />
hers<strong>en</strong>bloeding, al was de frequ<strong>en</strong>tie hier<strong>van</strong> laag (0.4% vs. 0 % bij de standaard<br />
behandeling). E<strong>en</strong> belangrijke uitkomst <strong>van</strong> de Cochrane meta-analyse was dat er ge<strong>en</strong><br />
verschil was tuss<strong>en</strong> de met trombolyse behandelde patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> de patiënt<strong>en</strong> met<br />
conv<strong>en</strong>tionele antistolling met betrekking tot de mortaliteit na 1 week (OR 0,84; 95% BI 0,29-<br />
2,42), <strong>en</strong> na meer dan 6 maand<strong>en</strong> (OR 1,33; 95% BI 0,34-5,24) (1) . Concluder<strong>en</strong>d kan gesteld<br />
word<strong>en</strong> dat er <strong>en</strong>erzijds voordeel is <strong>van</strong> trombolyse, namelijk de verbetering <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
doorgankelijkheid <strong>en</strong> mogelijk ook e<strong>en</strong> vermindering <strong>van</strong> het post-trombotisch syndroom.<br />
Anderzijds zijn er nadel<strong>en</strong>, zoals to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> complicaties, waaronder lichte <strong>en</strong> ernstige<br />
bloeding<strong>en</strong>. Ook is er ge<strong>en</strong> afname <strong>van</strong> vroege longembolie, <strong>van</strong> recidief DVT, <strong>en</strong> wordt ge<strong>en</strong><br />
mortaliteitsverbetering wordt gezi<strong>en</strong>. Dit maakt dat trombolyse wordt afgerad<strong>en</strong> als<br />
behandeling bij DVT (7) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
De optimale keuze <strong>van</strong> het soort trombolyticum, de dosis <strong>en</strong> de wijze <strong>van</strong> toedi<strong>en</strong>ing di<strong>en</strong>t<br />
verder te word<strong>en</strong> onderzocht in gerandomiseerde studies, alvor<strong>en</strong>s trombolyse voor patiënt<strong>en</strong><br />
met DVT kan word<strong>en</strong> geadviseerd. Daarom wordt alle<strong>en</strong> bij zeer ernstige v<strong>en</strong>euze trombose<br />
met bedreiging <strong>van</strong> het ledemaat trombolyse geadviseerd.Voor catheter-geleide trombolyse<br />
zijn onvoldo<strong>en</strong>de adequate gerandomiseerde studies in vergelijking met standaard<br />
behandeling verricht <strong>en</strong> over het nut er<strong>van</strong> is derhalve ge<strong>en</strong> uitspraak mogelijk. Nieuwe<br />
techniek<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombolyse in combinatie met percutane mechanische trombectomie vorm<strong>en</strong><br />
mogelijk in de toekomst e<strong>en</strong> behandelingsoptie bij jonge patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> iliofemorale DVT (8-<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 101
10) . Voor plaatsbepaling hier<strong>van</strong> zijn ook goede gerandomiseerde studies nodig. De kost<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
trombolyse zijn hoger dan voor standaard behandeling met antistolling. Er zijn echter ge<strong>en</strong><br />
kost<strong>en</strong>-bat<strong>en</strong> analyses beschikbaar, waarbij ook lange-termijn complicaties word<strong>en</strong><br />
meeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (1) . Indi<strong>en</strong> wordt beslot<strong>en</strong> om trombolyse toe te pass<strong>en</strong>, di<strong>en</strong>t de patiënt volledige<br />
uitleg te krijg<strong>en</strong> over het risico <strong>en</strong> de mogelijke voordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombolytische behandeling<br />
om informed cons<strong>en</strong>t te kunn<strong>en</strong> gev<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Bij patiënt<strong>en</strong> met DVT wordt het gebruik <strong>van</strong> systemische intrav<strong>en</strong>euze trombolyse of<br />
catheter-geleide trombolyse afgerad<strong>en</strong>. (graad 1A)<br />
2. In geselecteerde patiënt<strong>en</strong>, zoals jonge patiënt<strong>en</strong> met massieve ileofemorale trombose<br />
met e<strong>en</strong> bedreiging <strong>van</strong> e<strong>en</strong> ledemaat secundair aan de v<strong>en</strong>euze obstructie, kan<br />
intrav<strong>en</strong>euze trombolyse of catheter-geleide trombolyse word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. (graad 2C)<br />
Literatuur (1.1.2)<br />
1. Watson LI, Armon MP. Thrombolysis for acute deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst<br />
Rev 2004(4):CD002783.<br />
2. Wells PS, Forster AJ. Thrombolysis in deep vein thrombosis: is there still an indication? Thromb<br />
Haemost 2001;86(1):499-508.<br />
3. Forster A, Wells P. Tissue plasminog<strong>en</strong> activator for the treatm<strong>en</strong>t of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis of<br />
the lower extremity: a systematic review. Chest 2001;119(2):572-9.<br />
4. Arnes<strong>en</strong> H, Heilo A, Jakobs<strong>en</strong> E, Ly B, Skaga E. A prospective study of streptokinase and heparin<br />
in the treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis. Acta Med Scand 1978;203(6):457-63.<br />
5. Schweizer J, Kirch W, Koch R, et al. Short- and long-term results after thrombolytic treatm<strong>en</strong>t of<br />
deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. J Am Coll Cardiol 2000;36(4):1336-43.<br />
6. Forster AJ, Wells PS. The rationale and evid<strong>en</strong>ce for the treatm<strong>en</strong>t of lower-extremity deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis with thrombolytic ag<strong>en</strong>ts. Curr Opin Hematol 2002;9(5):437-42.<br />
7. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolic disease: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic<br />
Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):401S-28S.<br />
8. Augustinos P, Ouriel K. Invasive approaches to treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Circulation<br />
2004;110(9 Suppl 1):I27-34.<br />
9. Elsharawy M, Elzayat E. Early results of thrombolysis vs anticoagulation in iliofemoral v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis. A randomised clinical trial. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;24(3):209-14.<br />
10. Ramaiah V, Del Santo PB, Rodriguez-Lopez JA, Gowda RG, Perkowski PE, Diethrich EB. Trellis<br />
thrombectomy system for the treatm<strong>en</strong>t of iliofemoral deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. J Endovasc Ther<br />
2003;10(3):585-9.<br />
4.2 Initiële behandeling <strong>van</strong> DVT <strong>van</strong> de arm<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Armv<strong>en</strong>e trombose is e<strong>en</strong> multifactoriele ziekte. Het kan word<strong>en</strong> veroorzaakt door intrinsieke<br />
compressie, aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheter, inspanning (‘effort-trombose’) of<br />
kan idiopathisch zijn. De klinische manifestaties zijn oedeem, gedilateerde collaterale v<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
pijn in de arm. De trombotische obstructie kan gelokaliseerd zijn in de v<strong>en</strong>a subclavia, v<strong>en</strong>a<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
102 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
axillaris of v<strong>en</strong>a brachialis. Armv<strong>en</strong>e trombose kan leid<strong>en</strong> tot chronisch obstructief oedeem –<br />
met e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 8 tot 48% in verschill<strong>en</strong>de studies - <strong>en</strong> longembolie in 4 tot 11 % (5-7) .<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> deze complicaties is vergelijkbaar in pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met idiopathische armv<strong>en</strong>e<br />
trombose of bij aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> risicofactor, zoals c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheter (5) .<br />
De behandeling <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met acute armv<strong>en</strong>e trombose kan word<strong>en</strong> verdeeld in initiële<br />
behandeling (antistolling, trombolyse of catheterinterv<strong>en</strong>tie/operatieve techniek<strong>en</strong>) <strong>en</strong><br />
langtermijn behandeling (of secondaire profylaxe) met anticoagulantia <strong>en</strong>/of elastische<br />
bandages.<br />
4.2.1 initiele behandeling met heparine<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> gerandomiseerde studies verricht naar de relatieve effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong><br />
LMWH of ongefractioneerde heparine bij armv<strong>en</strong>e trombose. In diverse cohort studies met 50<br />
tot 120 patiënt<strong>en</strong> is subcutaan toegedi<strong>en</strong>de LMWH, gedoseerd op het lichaamsgewicht met<br />
intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine vergelek<strong>en</strong> (6,8,9) . Deze behandeling<strong>en</strong> werd<strong>en</strong><br />
meestal gedur<strong>en</strong>de 1 week gegev<strong>en</strong> gecombineerd met VKA. In één studie is behandeling<br />
buit<strong>en</strong> het ziek<strong>en</strong>huis met LMWH geëvalueerd (9) . Er zijn ge<strong>en</strong> betrouwbare studies voorhand<strong>en</strong><br />
naar het lange termijn beloop met betrekking tot recidief VTE, bloeding and post-trombotische<br />
gevolg<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Ondanks het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> gerandomiseerde studies moet e<strong>en</strong> DVT <strong>van</strong> de arm, naar<br />
analogie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>, behandeld word<strong>en</strong> met antistolling. Er zijn ge<strong>en</strong><br />
gerandomiseerde studies bij patiënt<strong>en</strong> met catheter-gerelateerde trombose verricht.<br />
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> armv<strong>en</strong>e trombose, inclusief catheter-gerelateerde trombose, wordt<br />
initiële behandeling met LMWH of intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine aanbevol<strong>en</strong>.<br />
(graad 1C+).<br />
De aanbeveling<strong>en</strong> 2 t/m 8 gegev<strong>en</strong> voor de initiele behandeling <strong>van</strong> DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong><br />
geld<strong>en</strong> ook voor DVT <strong>van</strong> de arm.<br />
Literatuur<br />
Waar zijn refer<strong>en</strong>ties 1-4??<br />
5. Hingorani, A, Ascher, E, Ward, M, et al Combined upper and lower extremity deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis. Cardiovasc Surg 2001;9,472-477<br />
6. Lindblad, B, T<strong>en</strong>gborn, L, Bergqvist, D Deep vein thrombosis of the axillary-subclavian veins:<br />
epidemiologic data, effects of differ<strong>en</strong>t types of treatm<strong>en</strong>t and late sequelae. Eur J Vasc Surg<br />
1988;2,161-165<br />
7. Prandoni P, Bernardi E, Marchiori A, et al. The long term clinical course of acute deep vein<br />
thrombosis of the arm: prospective cohort study. BMJ. 2004; 329:484-5<br />
8. Marinella, MA, Kathula, SK, Markert, RJ Spectrum of upper-extremity deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in a<br />
community teaching hospital. Heart Lung 2000;29,113-117<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 103
9. Savage, KJ, Wells, PS, Schulz, V, et al Outpati<strong>en</strong>t use of low molecular weight heparin<br />
(Dalteparin) for the treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis of the upper extremity. Thromb Haemost<br />
1999;82,1008-1010<br />
4.2.2 Trombolyse voor de initiële behandeling <strong>van</strong> armv<strong>en</strong>e trombose<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> gerandomiseerde studies verricht naar de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong><br />
trombolytische behandeling bij de initiële behandeling <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met armv<strong>en</strong>e trombose.<br />
Diverse casestudies met 6 tot 50 patiënt<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> het effect <strong>van</strong> streptokinase, urokinase <strong>en</strong><br />
t-PA met verschill<strong>en</strong>de doses, method<strong>en</strong> <strong>en</strong> duur <strong>van</strong> toedi<strong>en</strong>ing onderzocht (10-13) . Toch is in<br />
sommige observationele <strong>en</strong> case-control studies e<strong>en</strong> significant effect <strong>van</strong> trombolyse<br />
gerapporteerd met betrekking tot het rekanaliser<strong>en</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong><strong>en</strong>, met name bij zog<strong>en</strong>aamde<br />
‘effort’ trombose <strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> korte duur (< 5 dag<strong>en</strong>) <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> (10,11) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Het is onduidelijk of initiële trombolytische behandeling superieur is aan antistolling, gezi<strong>en</strong> het<br />
ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> gerandomiseerde studies. Ook zijn ge<strong>en</strong> betrouwbare data voorhand<strong>en</strong> met<br />
betrekking tot de lange termijn uitkomst<strong>en</strong> <strong>van</strong> recidief VTE, bloeding<strong>en</strong> <strong>en</strong> posttrombotische<br />
gevolg<strong>en</strong>. De combinatie <strong>van</strong> trombolyse <strong>en</strong> resectie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> 1 e rib is niet in gerandomiseerde<br />
studies onderzocht. Door repeter<strong>en</strong>de compressie ter plaatse <strong>van</strong> de kruising <strong>van</strong> de 1 e rib <strong>en</strong><br />
de clavicula zou e<strong>en</strong> chronische beschadiging kunn<strong>en</strong> optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> de v. subclavia met<br />
di<strong>en</strong>t<strong>en</strong>gevolge trombose. Deze hypothese is echter gebaseerd op case series <strong>en</strong><br />
flebografische bevinding<strong>en</strong> na trombolyse (12,13) . Er is ge<strong>en</strong> gerandomiseerd onderzoek<br />
uitgevoerd, waarbij de combinatie <strong>van</strong> trombolyse <strong>en</strong> 1 e rib resectie is vergelek<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
behandeling met alle<strong>en</strong> trombolyse of alle<strong>en</strong> antistollingsbehandeling. Hoewel in e<strong>en</strong><br />
retrospectieve, niet-gerandomiseerde studie de kans op resttrombose na trombolyse verlaagd<br />
is t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> anticoagulantia (OR 0.4; 95%BI 0.2-0.9) is de kans op e<strong>en</strong> posttrombotisch<br />
syndroom niet significant verminderd (HR 0.6 (95%BI 0.1- 2.8) (14) .<br />
In geselecteerde patiënt<strong>en</strong> met acute armv<strong>en</strong>e trombose, namelijk dieg<strong>en</strong><strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laag<br />
bloedingrisico (patiënt<strong>en</strong> jonger dan 40 jaar met e<strong>en</strong> ‘effort’ trombose) <strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t ontstaan <strong>van</strong><br />
klacht<strong>en</strong> (minder dan 5 dag<strong>en</strong>), valt het te overweg<strong>en</strong> trombolyse te gev<strong>en</strong> als initiële<br />
behandeling. Na succesvolle trombolyse kan vervolg<strong>en</strong>s word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> aansluit<strong>en</strong>d e<strong>en</strong> 1 e<br />
rib resectie te verricht<strong>en</strong>, indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze costoclaviculaire compressie is aangetoond.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij de initiële behandeling <strong>van</strong> armv<strong>en</strong>e trombose wordt geadviseerd ge<strong>en</strong> trombolyse toe te<br />
pass<strong>en</strong>. (graad 2C)<br />
Literatuur<br />
10. Machleder, HI Evaluation of a new treatm<strong>en</strong>t strategy for Paget-Schroetter syndrome:<br />
spontaneous thrombosis of the axillary-subclavian vein. J Vasc Surg 1993;17,305-315<br />
11. Petrakis, IE, Katsamouris, A, Kafassis, E, et al Two differ<strong>en</strong>t therapeutic modalities in the<br />
treatm<strong>en</strong>t of the upper extremity deep vein thrombosis: preliminary investigation with 20 case<br />
reports. Int J Angiol 2000;9,46-50<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
104 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
12. Yilmaz, EN, Vahl, AC, Heek <strong>van</strong>, NT, et al Long-term results of local thrombolysis followed by first<br />
rib resection: an <strong>en</strong>couraging clinical experi<strong>en</strong>ce in treatm<strong>en</strong>t of subclavian vein thrombosis. Vasc<br />
Surg 2000;34,17-23<br />
13. Lee, MC, Grassi, CJ, Belkin, M, et al Early operative interv<strong>en</strong>tion after thrombolytic therapy for<br />
primary subclavian vein thrombosis: an effective treatm<strong>en</strong>t approach. J Vasc Surg 1998;27,1101-<br />
1107<br />
14. Sabeti S, Schillinger M, Mlekusch W et al. Treatm<strong>en</strong>t of subclavian-axillary vein thrombosis: longterm<br />
outcome of anticoagulation versus systemic thrombolysis. Thromb Res 2002; 108: 279-85.<br />
4.3 Initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
De behandeling voor DVT <strong>en</strong> longembolie is gelijk omdat de twee ziektebeeld<strong>en</strong> manifestaties<br />
<strong>van</strong> hetzelfde ziekteproces zijn. Als patiënt<strong>en</strong> met VTE zorgvuldig onderzocht word<strong>en</strong> heeft de<br />
meerderheid <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> proximaal gelokaliseerd trombosebe<strong>en</strong> ook e<strong>en</strong><br />
longembolie (symptomatisch dan wel asymptomatisch) <strong>en</strong> omgekeerd. Verder hebb<strong>en</strong><br />
klinische studies <strong>van</strong> de behandeling <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met DVT tijd<strong>en</strong>s behandeling dezelfde<br />
uitkomst<strong>en</strong> wat betreft effectiviteit als patiënt<strong>en</strong> met zowel DVT als LE <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met alle<strong>en</strong><br />
LE. Het overgrote deel <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met VTE die adequate antistollingstherapie krijgt,<br />
overleeft. Patiënt<strong>en</strong> die word<strong>en</strong> behandeld in verband met e<strong>en</strong> longembolie t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> met DVT hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> bijna viervoudig verhoogde kans om te overlijd<strong>en</strong> (1.5% versus<br />
0.4%) door recidief VTE in het jaar na diagnosestelling (21) .<br />
4.3.1 LMWH of intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine voor de initiële behandeling<br />
<strong>van</strong> longembolie<br />
Meta-analyses <strong>van</strong> studies in patiënt<strong>en</strong> met DVT (met in e<strong>en</strong> substantieel deel <strong>van</strong> deze<br />
patiënt<strong>en</strong> vaak asymptomatische PE) hebb<strong>en</strong> lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat behandeling met subcutaan<br />
toegedi<strong>en</strong>de LMWH op basis <strong>van</strong> het lichaamsgewicht t<strong>en</strong>minste ev<strong>en</strong> effectief <strong>en</strong> veilig is voor<br />
initiële behandeling als intrav<strong>en</strong>euze, dosisgetitreerde ongefractioneerde heparine (22) .<br />
Ongefractioneerde heparine is bewez<strong>en</strong> effectief in de behandeling <strong>van</strong> longembolie in<br />
vergelijking met ge<strong>en</strong> antistollingsbehandeling. Vijf studies in patiënt<strong>en</strong> met niet-massale<br />
longembolie of VTE (23-27) alsmede e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t uitgevoerde meta-analyse (28) hebb<strong>en</strong> deze<br />
bevinding<strong>en</strong> bevestigd. Aanbeveling<strong>en</strong> over de start <strong>van</strong> LMWH <strong>en</strong> ongefractioneerde<br />
heparine, het start<strong>en</strong> met VKA <strong>en</strong> monitoring <strong>van</strong> VKA zijn grot<strong>en</strong>deels gebaseerd op<br />
bevinding<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met DVT. Als gevolg hier<strong>van</strong> zijn de volg<strong>en</strong>de aanbeveling<strong>en</strong><br />
hetzelfde als voor patiënt<strong>en</strong> met trombosebe<strong>en</strong>, behoud<strong>en</strong>s de patiënt<strong>en</strong> met massale PE <strong>en</strong><br />
chronisch tromboembolische pulmonale hypert<strong>en</strong>sie.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
T<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> mobilisatie wordt dezelfde richtlijn aanbevol<strong>en</strong> als bij behandeling <strong>van</strong><br />
trombosebe<strong>en</strong>. (paragraaf 2.1 blz 33) Thuisbehandeling bij patiënt<strong>en</strong> met longembolie is tot nu<br />
toe alle<strong>en</strong> onderzocht in kleine groep<strong>en</strong>, geselecteerde patiënt<strong>en</strong> met longembolie <strong>en</strong> kan<br />
daarom niet word<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> (28a,28b) .<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 105
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Voor patiënt<strong>en</strong> met objectief vastgestelde niet-massale longembolie wordt aanbevol<strong>en</strong><br />
de behandeling te start<strong>en</strong> met subcutaan toegedi<strong>en</strong>de LMWH, of intrav<strong>en</strong>eus<br />
toegedi<strong>en</strong>de ongefractioneerde heparine. (beid<strong>en</strong> graad 1A)<br />
2. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoge klinische verd<strong>en</strong>king op longembolie wordt aanbevol<strong>en</strong> de<br />
behandeling met LMWH/ongefractioneerde heparine, in afwachting <strong>van</strong> bevestiging <strong>van</strong><br />
de diagnose met objectieve diagnostiek, alvast te start<strong>en</strong>. (graad 1C+)<br />
3. Bij patiënt<strong>en</strong> met acute niet-massale longembolie heeft het gebruik <strong>van</strong> LMWH de<br />
voorkeur bov<strong>en</strong> ongefractioneerde heparine. (graad 1A)<br />
4. Bij patiënt<strong>en</strong> met niet-massale longembolie wordt behandeling met LMWH of<br />
ongefractioneerde heparine gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste 5 dag<strong>en</strong><br />
aanbevol<strong>en</strong>. (graad 1C)<br />
5. Bij patiënt<strong>en</strong> met longembolie wordt aanbevol<strong>en</strong> om te start<strong>en</strong> met LMWH e<strong>en</strong>maal<br />
daags of tweemaal daags subcutaan toegedi<strong>en</strong>d. (graad 1A)<br />
6. Bij patiënt<strong>en</strong> met niet-massale longembolie die behandeld word<strong>en</strong> met LMWH, wordt<br />
routine bepaling <strong>van</strong> anti-Xa conc<strong>en</strong>traties afgerad<strong>en</strong>. (graad 1A)<br />
7. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ernstige nierinsufficiëntie (kreatinine klaring 50 kg/m 2 of meer dan 150 kg) wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong> de anti-Xa spiegel te controler<strong>en</strong> <strong>en</strong> de dosering zo nodig aan te pass<strong>en</strong><br />
(graad 2C)<br />
12. Vooralsnog wordt thuisbehandeling <strong>van</strong> longembolie afgerad<strong>en</strong> (graad 2C)<br />
4.3.2 Trombolyse voor de initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
In e<strong>en</strong> systematisch review <strong>van</strong> neg<strong>en</strong> onderzoek<strong>en</strong> in patiënt<strong>en</strong> met acute LE, waarbij zowel<br />
patiënt<strong>en</strong> met hemodynamisch stabiele als instabiele longembolie war<strong>en</strong> ingeslot<strong>en</strong>, leidde<br />
trombolytische therapie tot het sneller verbeter<strong>en</strong> <strong>van</strong> radiologische <strong>en</strong> hemodynamische<br />
afwijking<strong>en</strong> dan met antistolling alle<strong>en</strong>, zij het dat deze voordel<strong>en</strong> kort <strong>van</strong> duur war<strong>en</strong> (29) . Er<br />
werd<strong>en</strong> echter ge<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong> aangetoond in klinische rele<strong>van</strong>te uitkomst<strong>en</strong> zoals overlijd<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
106 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
of het verbeter<strong>en</strong> <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die trombolytische behandeling kreg<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
dieg<strong>en</strong><strong>en</strong> die alle<strong>en</strong> antistolling kreg<strong>en</strong> (29) . In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te meta-analyse <strong>van</strong> studies, waarin ook<br />
patiënt<strong>en</strong> met massale (hemodynamisch instabiele) LE war<strong>en</strong> betrokk<strong>en</strong> (30) ging trombolytische<br />
therapie, in vergelijking met heparine, gepaard met e<strong>en</strong> significante reductie in recidief LE of<br />
dood. Deze reductie werd niet gezi<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> analyse <strong>van</strong> studies waarbij patiënt<strong>en</strong> met<br />
massale LE war<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong>. Derhalve is trombolyse alle<strong>en</strong> geïndiceerd is voor patiënt<strong>en</strong> die<br />
zich pres<strong>en</strong>ter<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> massale longembolie met hemodynamische instabiliteit.<br />
Hemodynamische instabiliteit wordt hierbij gedefinieerd als patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> systolische<br />
bloeddruk < 100 mm Hg hebb<strong>en</strong>, al dan niet gepaard gaand met shockverschijnsel<strong>en</strong> (tek<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> orgaanperfusiestoorniss<strong>en</strong> als verlaagd bewustzijn, oligurie, koude <strong>en</strong> klamme huid, <strong>en</strong><br />
lactaat-acidose bij bloedgasanalyse) (31) .<br />
Het is af te rad<strong>en</strong> locale catheter toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> trombolytische therapie in de longvaatboom<br />
toe te pass<strong>en</strong> omdat er e<strong>en</strong> toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> risico op bloeding bij de insertieplaats bestaat.<br />
Zowel streptokinase als urokinase hebb<strong>en</strong> gelijke trombolytische effect<strong>en</strong> zoals blijkt uit grote<br />
klinische trials in longembolie (32,33) . Met behulp <strong>van</strong> e<strong>en</strong> angiografische vergelijking in alle<br />
patiënt<strong>en</strong> kon word<strong>en</strong> aangetoond dat het oploss<strong>en</strong> <strong>van</strong> de longembolie vergelijkbaar was na<br />
12 uur of 24 uur urokinase therapie <strong>en</strong> na 24 uur streptokinase therapie, <strong>en</strong> dat dit ongeveer<br />
driemaal groter was dan met heparine behandeling alle<strong>en</strong>. De pulmonale vaatweerstand<br />
verminderde na 24 uur met 35% vergelek<strong>en</strong> met 4% in de heparine behandelde groep. De<br />
aan<strong>van</strong>kelijke verbetering <strong>van</strong> de longscan was groter in de trombolyse groep op dag 1 <strong>en</strong> 3,<br />
maar de scan verbetering in de periode daarna was hetzelfde voor de trombolyse als de<br />
heparine groep. Urokinase toegedi<strong>en</strong>d gedur<strong>en</strong>de 12 uur had e<strong>en</strong> zelfde trombolytisch effect<br />
als 24 uur toegedi<strong>en</strong>de streptokinase. Daarom zijn dit de aanbevol<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong> <strong>van</strong> infusie voor PE<br />
voor deze middel<strong>en</strong>. Rt-PA heeft e<strong>en</strong> vergelijkbaar trombolytisch effect als urokinase <strong>en</strong><br />
streptokinase <strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d over kortere tijd (2 uur) (34-39) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Het gebruik <strong>van</strong> trombolytica in de behandeling <strong>van</strong> LE di<strong>en</strong>t op individuele basis te<br />
geschied<strong>en</strong>, <strong>en</strong> het wordt aangerad<strong>en</strong> dat behandel<strong>en</strong>d arts<strong>en</strong> terughoud<strong>en</strong>d zijn in het<br />
voorschrijv<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze middel<strong>en</strong>. In het algeme<strong>en</strong> zijn patiënt<strong>en</strong> met longembolie met<br />
hemodynamische instabiliteit, die e<strong>en</strong> laag risico op bloeding<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong>, de meest geschikte<br />
kandidat<strong>en</strong>.<br />
Voor longembolie wordt bij voorkeur t-PA aanbevol<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> 100 mg (10 mg<br />
bolus, gevolgd door infusie <strong>van</strong> 90 mg in 2 uur). Als alternatief kan ofwel streptokinase in e<strong>en</strong><br />
250.000-IU oplaad dosis, gevolgd door 100.000 IU/h gedur<strong>en</strong>de 24 uur word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> of<br />
urokinase, in e<strong>en</strong> 4.400 IU/kg lichaamsgewicht oplaaddosis gevolgd door 2.200 IU/kg<br />
gedur<strong>en</strong>de 12 uur. Wel di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> bedacht dat rt-PA bij gelijke effectiviteit vele mal<strong>en</strong><br />
duurder is dan urokinase <strong>en</strong> streptokinase. E<strong>en</strong> patiënt met e<strong>en</strong> massale embolie, bij wie<br />
trombolyse wordt overwog<strong>en</strong>, di<strong>en</strong>t ongefractioneerde heparine te krijg<strong>en</strong>. Gelijktijdige<br />
toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> streptokinase of urokinase <strong>en</strong> heparine wordt afgerad<strong>en</strong>, bij rt-PA is gelijktijdige<br />
toedi<strong>en</strong>ing wel noodzakelijk.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 107
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Voor de meeste patiënt<strong>en</strong> met longembolie wordt aanbevol<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> systemische<br />
trombolytische behandeling toe te pass<strong>en</strong>. (graad 1A)<br />
2. In geselecteerde patiënt<strong>en</strong> valt het te overweg<strong>en</strong> trombolytische therapie te gev<strong>en</strong>.<br />
(graad 2B)<br />
3. Voor patiënt<strong>en</strong> met hemodynamische instabiliteit kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong><br />
trombolytische therapie toe te pass<strong>en</strong>. (graad 2B)<br />
4. Lokale toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> trombolytische therapie via e<strong>en</strong> catheter wordt afgerad<strong>en</strong>. (graad<br />
1C).<br />
Literatuur<br />
21. Douketis, JD, Kearon, C, Bates, S, et al Risk of fatal pulmonary embolism in pati<strong>en</strong>ts with treated<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. JAMA 1998;279,458-462.<br />
22. Dolovich, LR, Ginsberg, JS, Douketis, JD, et al A meta-analysis comparing low-molecular-weight<br />
heparins with unfractionated heparin in the treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism: examining<br />
some unanswered questions regarding location of treatm<strong>en</strong>t, product type, and dosing frequ<strong>en</strong>cy.<br />
Arch Intern Med 2000;160,181-188.<br />
23. de Valk, HW, Banga, JD, Wester, JW, et al Comparing subcutaneous danaparoid with intrav<strong>en</strong>ous<br />
unfractionated heparin for the treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism: a randomized controlled<br />
trial. Ann Intern Med 1995;123,1-9.<br />
24. Meyer, G, Br<strong>en</strong>ot, F, Pacouret, G, et al Subcutaneous low-molecular-weight heparin fragmin<br />
versus intrav<strong>en</strong>ous unfractionated heparin in the treatm<strong>en</strong>t of acute non massive pulmonary<br />
embolism: an op<strong>en</strong> randomized pilot study. Thromb Haemost 1995;74,1432-1435.<br />
25. The Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. N Engl J Med 1997;337,657-662.<br />
26. Simonneau, G, Sors, H, Charbonnier, B, et al A comparison of low-molecular-weight heparin with<br />
unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997;337,663-669.<br />
27. Hull, RD, Raskob, GE, Brant, RF, et al Low-molecular-weight heparin vs heparin in the treatm<strong>en</strong>t<br />
of pati<strong>en</strong>ts with pulmonary embolism: American-Canadian Thrombosis Study Group. Arch Intern<br />
Med 2000;160,229-236.<br />
28. Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW. Low-Molecular-Weight Heparin Compared with<br />
Intrav<strong>en</strong>ous Unfractionated Heparin for Treatm<strong>en</strong>t of Pulmonary Embolism: A Meta-Analysis of<br />
Randomized, Controlled Trials. Ann Intern Med 2004; 140: 175- 183.<br />
28a Wells PS, Anderson DR, Rodger MA, et al. A randomised trial comparing 2 low-molecular-weight<br />
heparins for the outpati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch<br />
Intern Med 2005; 165:733-738.<br />
28b Wells PS, Kovacs MJ, Bormanis J, et al. Expanding eligibility for outpati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t of deep<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin. Arch Intern Med<br />
1998; 158:1809-1812.<br />
29. Anderson, DR, Levine, MN Thrombolytic therapy for the treatm<strong>en</strong>t of acute pulmonary embolism.<br />
Can Med Assoc J 1992;146,1317-1324.<br />
30. Wan S, Quinlan DJ, Agnelli G, Eikelboom JW. Circulation. 2004 110:744-9.<br />
31. Grifoni S Olivotto I, Cecchini P, et al. Short-term clinical outcome of pati<strong>en</strong>ts with acute pulmonary<br />
embolism, normal blood pressure, and echocardiographic right v<strong>en</strong>tricular dysfunction. Circulation<br />
2000;101:2718-2822.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
108 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
32. Urokinase pulmonary embolism trial. Phase 1 results: a cooperative study. JAMA 1970;<br />
214(12):2163-2172.<br />
33. Urokinase-streptokinase embolism trial. Phase 2 results. A cooperative study. JAMA 1974;<br />
229(12):1606-1613.<br />
34. Goldhaber SZ, Kessler CM, Heit J, Markis J, Sharma GV, Dawley D et al. Randomized controlled<br />
trial of recombinant tissue plasminog<strong>en</strong> activator versus urokinase in the treatm<strong>en</strong>t of acute<br />
pulmonary embolism. Lancet 1988; 2(8606):293-298.<br />
35. Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, Miller M, Toltzis R, Smith JL et al. Alteplase versus<br />
heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-v<strong>en</strong>tricular function and<br />
pulmonary perfusion. Lancet 1993; 341(8844):507-511.<br />
36. Goldhaber SZ, Agnelli G, Levine MN. Reduced dose bolus alteplase vs conv<strong>en</strong>tional alteplase<br />
infusion for pulmonary embolism thrombolysis. An international multic<strong>en</strong>ter randomized trial. The<br />
Bolus Alteplase Pulmonary Embolism Group. Chest 1994; 106(3):718-724.<br />
37. M<strong>en</strong>eveau N, Schiele F, Vuillem<strong>en</strong>ot A, Valette B, Grollier G, Bernard Y et al. Streptokinase vs<br />
alteplase in massive pulmonary embolism. A randomized trial assessing right heart<br />
haemodynamics and pulmonary vascular obstruction. Eur Heart J 1997; 18(7):1141-1148.<br />
38. Verstraete M, Miller GA, Bounameaux H, Charbonnier B, Colle JP, Lecorf G et al. Intrav<strong>en</strong>ous and<br />
intrapulmonary recombinant tissue-type plasminog<strong>en</strong> activator in the treatm<strong>en</strong>t of acute massive<br />
pulmonary embolism. Circulation 1988; 77(2):353-360.<br />
39. Levine M, Hirsh J, Weitz J, Cruickshank M, Neemeh J, Turpie AG et al. A randomized trial of a<br />
single bolus dosage regim<strong>en</strong> of recombinant tissue plasminog<strong>en</strong> activator in pati<strong>en</strong>ts with acute<br />
pulmonary embolism. Chest 1990; 98(6):1473-1479.<br />
4.4 Lange termijn behandeling VTE<br />
4.4.1 Optimale duur <strong>van</strong> de behandeling met vitamine K antagonist<strong>en</strong> (VKA) bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (trombosebe<strong>en</strong>, trombosearm <strong>en</strong>/of<br />
longembolie)<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
De lange termijn behandeling met vitamine K antagonist<strong>en</strong> is met name onderzocht voor DVT<br />
<strong>van</strong> het be<strong>en</strong> <strong>en</strong> longembolie. Alhoewel er algem<strong>en</strong>e cons<strong>en</strong>sus bestaat dat patiënt<strong>en</strong> met<br />
DVT <strong>van</strong> de arm lange termijn antistolling (secundaire profylaxe) moet<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong>, zijn ge<strong>en</strong><br />
gerandomiseerde studies verricht om dit te ondersteun<strong>en</strong>. In de meeste cohort studies werd<br />
e<strong>en</strong> behandeling met VKA (INR 2.0 –3.0) gegev<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 3 tot 6 maand<strong>en</strong>, of<br />
langer bij het bestaan <strong>van</strong> perman<strong>en</strong>te risicofactor<strong>en</strong> zoals de aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
maligniteit. (0a, 0b, 0c, 0d, 0e) Vanuit het perspectief <strong>van</strong> vergelijkbaar natuurlijk beloop is het<br />
redelijk de duur <strong>en</strong> int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> de behandeling <strong>van</strong> e<strong>en</strong> armv<strong>en</strong>e trombose met VKA gelijk te<br />
stell<strong>en</strong> aan die <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombosebe<strong>en</strong>.<br />
<strong>Behandeling</strong> met vitamine K antagonist<strong>en</strong> (VKA) is zeer effectief in de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> uitbreiding<br />
<strong>en</strong> recidief v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE) na het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> proximale diepe v<strong>en</strong>euze<br />
trombose of e<strong>en</strong> kuitv<strong>en</strong>e trombose (1-3) . Het risico <strong>van</strong> recidief neemt in de loop <strong>van</strong> de tijd<br />
beduid<strong>en</strong>d af (4) . Prandoni et al. verrichtt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> prospectieve cohort studie <strong>van</strong> 355 patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> VTE die 3 maand<strong>en</strong> antistollingsbehandeling kreg<strong>en</strong> <strong>en</strong> daarna tot<br />
8 jaar werd<strong>en</strong> gevolgd. De cumulatieve incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> recidief VTE was 17.5% na 2 jaar, 25%<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 109
na 5 jaar <strong>en</strong> 30% na 8 jaar (4) . Christians<strong>en</strong> et al. vond<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> follow-up <strong>van</strong> de Leid<strong>en</strong><br />
Thrombophilia Study e<strong>en</strong> overall recidief risico <strong>van</strong> 2.6% per jaar oftewel 12.4% na 5 jaar <strong>en</strong><br />
16.5% na 7 jaar (5) . In deze laatste studie werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> oudere (> 70 jaar) patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> met kanker geïncludeerd hetge<strong>en</strong> de verschill<strong>en</strong> met de studie <strong>van</strong> Prandoni kan<br />
verklar<strong>en</strong>. Hutt<strong>en</strong> <strong>en</strong> Prins toond<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> meta-analyse aan dat zolang behandeling met<br />
vitamine K antagonist<strong>en</strong> wordt voortgezet er weinig recidiev<strong>en</strong> (1%) optred<strong>en</strong>. Hierbij werd wel<br />
e<strong>en</strong> substantiële to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het aantal ernstige bloeding<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> (OR 4.87; 95% CI 1.31-<br />
18.15) (6) . In e<strong>en</strong> meta-analyse vond<strong>en</strong> Van Dong<strong>en</strong> et al. dat de recidief frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE<br />
onafhankelijk was <strong>van</strong> de behandelduur. Direct na het stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling was de<br />
recidief frequ<strong>en</strong>tie relatief hoog om daarna snel af te nem<strong>en</strong> <strong>en</strong> na 9 maand<strong>en</strong> te stabiliser<strong>en</strong> (7) .<br />
In e<strong>en</strong> groep patiënt<strong>en</strong> die 3 maand<strong>en</strong> behandeld werd<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> eerste v<strong>en</strong>euze tromboembolie<br />
trad in de eerste 6 maand<strong>en</strong> na het stopp<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling in 6.5% e<strong>en</strong> recidief<br />
op <strong>en</strong> na e<strong>en</strong> jaar in 9.3 % (7) . Recidief VTE heeft e<strong>en</strong> dodelijke afloop in ongeveer 5% (casefatality<br />
rate) (8) .<br />
Het risico <strong>van</strong> ernstige bloedingscomplicaties onder VKA behandeling is 1 – 3 % per jaar (9-11) .<br />
In de meeste studies wordt e<strong>en</strong> ernstige bloeding gedefinieerd als e<strong>en</strong> fatale bloeding; e<strong>en</strong><br />
bloeding in hers<strong>en</strong><strong>en</strong>, c<strong>en</strong>traal z<strong>en</strong>uwstelsel, retroperitoneum, og<strong>en</strong> of gewricht; e<strong>en</strong> bloeding<br />
gepaard gaande met e<strong>en</strong> Hb daling <strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste 1.2 mmol/l of met e<strong>en</strong> transfusie <strong>van</strong><br />
t<strong>en</strong>minste twee packed cells. Na de initiële behandelperiode neemt het bloedingsrisico<br />
<strong>en</strong>igszins af om daarna, met het stijg<strong>en</strong> <strong>van</strong> de leeftijd, weer toe te nem<strong>en</strong>. Deze ernstige<br />
bloeding<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> case-fatality rate <strong>van</strong> ongeveer 20% (11) .<br />
Het nut <strong>van</strong> e<strong>en</strong> langdurig voortgezette antistollingsbehandeling neemt in de loop <strong>van</strong> de tijd<br />
dus af omdat de frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> recidief VTE in de loop <strong>van</strong> de tijd afneemt terwijl het nadeel<br />
(ernstige bloedingscomplicaties) juist to<strong>en</strong>eemt.<br />
Er kunn<strong>en</strong> 4 groep<strong>en</strong> <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong>d risicoprofiel word<strong>en</strong> onderscheid<strong>en</strong>:<br />
(1) eerste episode VTE na /bij e<strong>en</strong> voorbijgaande, tijdelijke risicofactor zoals e<strong>en</strong> operatie,<br />
e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t trauma of immobilisatie.<br />
(2) eerste episode idiopathische VTE (ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> tijdelijke risicofactor)<br />
(3) eerste episode VTE bij e<strong>en</strong> protrombotisch g<strong>en</strong>otype of e<strong>en</strong> prognostische marker <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> verhoogd risico <strong>van</strong> recidief VTE (bevat patiënt<strong>en</strong> met deficiëntie <strong>van</strong> antitrombine,<br />
proteïne C, proteïne S; factor V Leid<strong>en</strong>, protrombine mutatie, antifosfolipid<strong>en</strong><br />
antilicham<strong>en</strong>, hyperhomocysteinemie, hoog factor VIII, patiënt<strong>en</strong> met resttrombose bij<br />
herhaalde echo of met e<strong>en</strong> verhoogd D-dimeer gehalte na stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de VKA<br />
behandeling<br />
(4) recidiver<strong>en</strong>de VTE (2 of meer episodes)<br />
1) Eerste episode VTE na /bij e<strong>en</strong> voorbijgaande, tijdelijke risicofactor<br />
In 4 studies werd e<strong>en</strong> behandeling gedur<strong>en</strong>de 4 – 6 wek<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met behandeling<br />
gedur<strong>en</strong>de 3 – 6 maand<strong>en</strong> (12-15) . De kortere behandeling geeft meer recidiev<strong>en</strong>, die met name<br />
optred<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met kanker, idiopatische VTE of recidiver<strong>en</strong>de VTE. De aanwezigheid<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
110 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> tijdelijke risicofactor bleek e<strong>en</strong> verminderd risico <strong>van</strong> recidief VTE te gev<strong>en</strong> (hazard<br />
ratio 0.4 resp. 0.5).<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> studies verricht waarbij in e<strong>en</strong> prospectieve, gerandomiseerde setting in patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> tijdelijke risicofactor bij het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> eerste VTE e<strong>en</strong> behandelingsduur <strong>van</strong><br />
bijvoorbeeld 6 wek<strong>en</strong>, 3 maand<strong>en</strong> of 6 maand<strong>en</strong> (in feite welke dan ook) werd vergelek<strong>en</strong>.<br />
2) Eerste episode idiopathische VTE<br />
Er zijn 3 studies verricht bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste idiopatische DVT <strong>en</strong> 1 studie bij patiënt<strong>en</strong><br />
met longembolie waarin behandeling met VKA gedur<strong>en</strong>de 1 tot 2 jaar wordt vergelek<strong>en</strong> met<br />
behandeling gedur<strong>en</strong>de 3-6 maand<strong>en</strong> (9;10;16;17) . Er werd in deze studies niet dezelfde definitie<br />
<strong>van</strong> “idiopathisch” gebruikt. In de studies <strong>van</strong> Kearon et al. <strong>en</strong> Agnelli et al. (9;10) was de<br />
aanwezigheid <strong>van</strong> kanker <strong>en</strong> deficiënties <strong>van</strong> proteïne C, S of antitrombine e<strong>en</strong><br />
uitsluitingscriterium, maar er werd niet actief naar deficiënties gezocht <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met de<br />
factor V Leid<strong>en</strong> mutatie, de protrombine-mutatie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> lupus anticoagulans kwam<strong>en</strong> in de<br />
studie voor. In de studie <strong>van</strong> Ridker et al (16) werd kanker wel uitgeslot<strong>en</strong>, maar trombofilie niet.<br />
“Idiopathisch“ di<strong>en</strong>t in dit kader dus beschouwd te word<strong>en</strong> als het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> tijdelijke<br />
risicofactor <strong>en</strong> niet als het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombofilie.<br />
Tijd<strong>en</strong>s behandeling is er e<strong>en</strong> duidelijke afname <strong>van</strong> de recidief frequ<strong>en</strong>tie, met in 2<br />
studies (10;17) e<strong>en</strong> inhal<strong>en</strong> <strong>van</strong> de recidieffrequ<strong>en</strong>tie na stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling. Bij e<strong>en</strong><br />
antistollingsint<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> INR 2.0 – 3.0 werd e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> meer<br />
dan 90 % (absolute risicoreductie 7 respectievelijk 26%) (9;10) . Bij e<strong>en</strong> antistollingsint<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong><br />
INR 1.5 – 2.0 werd e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 64% gevond<strong>en</strong> (absolute risicoreductie<br />
4.6%) (16) . De winst in de vermindering <strong>van</strong> het aantal recidiev<strong>en</strong> VTE wordt t<strong>en</strong> dele te niet<br />
gedaan door het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 3 respectievelijk 3.8%<br />
in de studies met INR 2.0-3.0 (9;10) .<br />
3) Eerste episode VTE bij e<strong>en</strong> protrombotisch g<strong>en</strong>otype of e<strong>en</strong> prognostische marker <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> verhoogd risico <strong>van</strong> recidief v<strong>en</strong>euze trombo-embolie.<br />
In diverse studies zijn e<strong>en</strong> groot aantal protrombotische markers geassocieerd met e<strong>en</strong><br />
verhoogd risico <strong>van</strong> recidief VTE. In andere studies wordt deze associatie niet bevestigd. Het<br />
betreft hierbij deficiënties <strong>van</strong> antitrombine, proteïne C <strong>en</strong> S, APC resist<strong>en</strong>tie, de specifieke<br />
g<strong>en</strong>mutaties factor V Leid<strong>en</strong> <strong>en</strong> protrombine G20210A, verhoogd gehalte <strong>van</strong> stollingsfactor<br />
VIII, verhoogde homocysteïne spiegels <strong>en</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong> antifosfolipide antistoff<strong>en</strong><br />
(lupus anticoagulans of anticardiolipine antistoff<strong>en</strong>). Aanwijzing<strong>en</strong> dat de aanwezigheid <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> resttrombose op het mom<strong>en</strong>t <strong>van</strong> stopp<strong>en</strong> <strong>van</strong> de VKA-behandeling e<strong>en</strong> verhoogd risico<br />
<strong>van</strong> recidief trombose geeft (18) , kon rec<strong>en</strong>t in e<strong>en</strong> andere studie niet word<strong>en</strong> bevestigd (19) . E<strong>en</strong><br />
verhoogd D-dimeer gehalte na stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de VKA behandeling werd in twee studies<br />
geassocieerd met e<strong>en</strong> verhoogd recidief risico (20;21) . Andere risicofactor<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> recidief<br />
VTE die de laatste jar<strong>en</strong> zijn beschrev<strong>en</strong> zijn het mannelijk geslacht, e<strong>en</strong> hoog gehalte <strong>van</strong><br />
stollingsfactor IX, e<strong>en</strong> hoog TAFI gehalte, homozygotie voor factor V Leid<strong>en</strong> t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong><br />
heterozygotie, longembolie t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> trombosebe<strong>en</strong>, hoog F1+2 gehalte <strong>en</strong> de G >T<br />
variant <strong>van</strong> het <strong>en</strong>dotheliale nitric oxide synthase (eNOS) in interactie met e<strong>en</strong> verhoogd<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 111
homocysteïne gehalte. Het is aannemelijk, maar niet afdo<strong>en</strong>de aangetoond, dat de<br />
aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> homozygote protrombotische g<strong>en</strong>mutatie of e<strong>en</strong> dubbele heterozygotie<br />
het risico <strong>van</strong> recidief trombose extra verhoogt (21a,21b) .Er zijn ge<strong>en</strong> studies verricht met e<strong>en</strong><br />
behandelingsstrategie die is afgestemd op de aan of afwezigheid <strong>van</strong> dit soort risicofactor<strong>en</strong><br />
naar de duur <strong>van</strong> de VKA behandeling.<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met antifosfolipide antistoff<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> verhoogd risico op recidief VTE <strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
mortaliteit aangetoond (13;22;23) . Effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> langdurige behandeling werd niet<br />
aangetoond. Onder antifosfolipid<strong>en</strong> antistoff<strong>en</strong> wordt verstaan e<strong>en</strong> circuler<strong>en</strong>d lupus<br />
anticoagulans (LAC) <strong>en</strong>/of anticardiolipine antistoff<strong>en</strong> (ACA). Vooral LAC is consist<strong>en</strong>t<br />
geassocieerd met v<strong>en</strong>euze trombose; deze relatie is minder sterk voor ACA IgG <strong>en</strong> IgM (23a) .<br />
Rec<strong>en</strong>t is aangetoond dat met name LAC, veroorzaakt door antilicham<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> β2glycoprotein<br />
I, sterk met v<strong>en</strong>euze trombose zijn geassocieerd. De laboratoriumbepaling<strong>en</strong> zijn<br />
echter nog niet overal beschikbaar <strong>en</strong> de rol in voorspell<strong>en</strong> <strong>van</strong> recidief v<strong>en</strong>euze trombose is<br />
nog niet bek<strong>en</strong>d. Vooralsnog wordt daarom geadviseerd om voor de groep <strong>van</strong> pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met<br />
antifosfolipid<strong>en</strong> antistoff<strong>en</strong> e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>duidig antistollingsbeleid te hanter<strong>en</strong>.<br />
4) Recidiver<strong>en</strong>de VTE<br />
In e<strong>en</strong> gerandomiseerde studie onderzocht Schulman et al. langdurige behandeling met VKA<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> recidief VTE (22) . E<strong>en</strong> behandeling <strong>van</strong> 6 maand<strong>en</strong> werd vergelek<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> voortgezette behandelingsduur die in de studie op gemiddeld 4 jaar uitwam. Het recidief<br />
perc<strong>en</strong>tage was 20.7% in de 6 maand<strong>en</strong> behandelde groep <strong>en</strong> 2.6% in de groep met<br />
voortgezette behandeling. Dit gunstige resultaat werd t<strong>en</strong> dele t<strong>en</strong>iet gedaan door het aantal<br />
ernstige bloeding<strong>en</strong> <strong>van</strong> respectievelijk 2.7 <strong>en</strong> 8.6%. De “number needed to treat” om e<strong>en</strong><br />
episode <strong>van</strong> VTE te voorkom<strong>en</strong> was 6, de “number needed to harm” om e<strong>en</strong> ernstige bloeding<br />
te veroorzak<strong>en</strong> was 17.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> VTE di<strong>en</strong><strong>en</strong> behandeld te word<strong>en</strong> met antistollingsmiddel<strong>en</strong> om uitbreiding<br />
<strong>en</strong> recidief te voorkom<strong>en</strong>. Naast (LMW) heparines in de startfase word<strong>en</strong> hiervoor voor de<br />
langetermijn behandeling de VKA's gebruikt. Onder antistollingsbehandeling met VKA tred<strong>en</strong><br />
weinig recidiev<strong>en</strong> VTE op, echter t<strong>en</strong> koste <strong>van</strong> e<strong>en</strong> stijging <strong>van</strong> het aantal bloeding<strong>en</strong> (6) .<br />
Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> is na het stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de antistollingsbehandeling de recidief frequ<strong>en</strong>tie niet<br />
afhankelijk <strong>van</strong> de duur <strong>van</strong> de behandeling <strong>en</strong> lijkt er e<strong>en</strong> rebound f<strong>en</strong>ome<strong>en</strong> te kunn<strong>en</strong><br />
optred<strong>en</strong> (7;10;17) . Dit betek<strong>en</strong>t dat bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste idiopatische VTE e<strong>en</strong> keuze<br />
gemaakt zou moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> lev<strong>en</strong>slang voortgezette behandeling <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
behandeling <strong>van</strong> <strong>en</strong>kele maand<strong>en</strong>. Bij keuze voor lev<strong>en</strong>slang doorbehandel<strong>en</strong> wordt e<strong>en</strong> groot<br />
deel <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> in feite onnodig behandeld <strong>en</strong> t<strong>en</strong> onrechte bloot gesteld aan de risico’s<br />
<strong>en</strong> ongemakk<strong>en</strong> <strong>van</strong> VKA behandeling. Het is daarom beter te kiez<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> kortere periode<br />
(6 maand<strong>en</strong>) behandel<strong>en</strong> om daarna de patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> recidief krijg<strong>en</strong> langdurig door te<br />
behandel<strong>en</strong>.<br />
Hoe lang patiënt<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> recidief VTE moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> doorbehandeld is niet zeker.<br />
Schulman et al. (22) behandeld<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> recidief maximaal 4 jaar. Er bestaat e<strong>en</strong><br />
neiging om deze resultat<strong>en</strong> te vertal<strong>en</strong> naar e<strong>en</strong> lev<strong>en</strong>slang voortgezette behandeling maar<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
112 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
hiervoor is strikt g<strong>en</strong>om<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> bewijs. Het met de leeftijd stijg<strong>en</strong>de risico <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong><br />
onder VKA behandeling in relatie tot het juist in de loop der jar<strong>en</strong> afnem<strong>en</strong>de risico <strong>van</strong> recidief<br />
VTE moet hierbij dus word<strong>en</strong> mee beoordeeld. Bij de patiënt<strong>en</strong> in de studie <strong>van</strong> Schulman et<br />
al. trad het indexrecidief gemiddeld na 8 jaar op, met e<strong>en</strong> grote spreiding.<br />
Het is daarom te overweg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> onderverdeling te mak<strong>en</strong> in patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> snel recidief,<br />
arbitrair bijvoorbeeld binn<strong>en</strong> e<strong>en</strong> jaar na stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de eerste behandeling <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> later recidief. De eerste groep zou direct lev<strong>en</strong>slang door kunn<strong>en</strong> gaan met VKA<br />
behandeling. Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laat recidief, bijvoorbeeld meer dan één jaar na het stopp<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de behandeling zoud<strong>en</strong> e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> e<strong>en</strong> jaar of ev<strong>en</strong>tueel langer behandeld kunn<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong>. Formeel bewijs hiervoor ontbreekt echter. Dit di<strong>en</strong>t afgewog<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> het<br />
risico <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong>.<br />
De literatuur is niet e<strong>en</strong>duidig betreff<strong>en</strong>de het ev<strong>en</strong>tuele verhoogde recidief risico bij m<strong>en</strong>s<strong>en</strong><br />
met trombofilie. Vooralsnog zijn er, afgezi<strong>en</strong> <strong>van</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong> antifosfolipide<br />
antistoff<strong>en</strong>, onvoldo<strong>en</strong>de aanwijzing<strong>en</strong> dat de aanwezigheid <strong>van</strong> trombofilie e<strong>en</strong> ander beleid<br />
t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> de duur <strong>van</strong> antistollingsbehandeling rechtvaardigt. Dit geldt ook voor e<strong>en</strong><br />
homozygote protrombotische g<strong>en</strong>mutatie <strong>en</strong> dubbele heterozygotie. Er is dan ook ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong><br />
om bij patiënt<strong>en</strong> met VTE onderzoek naar erfelijke trombofiliefactor<strong>en</strong> te do<strong>en</strong>.<br />
Bov<strong>en</strong>staande bewijsvoering <strong>en</strong> overweging<strong>en</strong> mak<strong>en</strong> duidelijk dat de duur <strong>van</strong><br />
antistollingsbehandeling voor iedere patiënt geïndividualiseerd moet word<strong>en</strong> vastgesteld,<br />
afhankelijk <strong>van</strong> de specifieke omstandighed<strong>en</strong>. Het verdi<strong>en</strong>t aanbeveling om indi<strong>en</strong> de<br />
antistollingsbehandeling langdurig wordt gegev<strong>en</strong> het beleid periodiek, bijvoorbeeld jaarlijks te<br />
heroverweg<strong>en</strong> afhankelijk <strong>van</strong> onder andere het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> ev<strong>en</strong>tuele<br />
bloedingscomplicaties, het beschikbaar zijn <strong>van</strong> ev<strong>en</strong>tuele alternatieve<br />
behandelingsmogelijkhed<strong>en</strong> <strong>en</strong> nieuwe ontwikkeling<strong>en</strong> <strong>en</strong> inzicht<strong>en</strong> betreff<strong>en</strong>de het risico <strong>van</strong><br />
recidief VTE. Hierbij moet ook de voorkeur <strong>van</strong> de pati<strong>en</strong>t word<strong>en</strong> meegewog<strong>en</strong>. De afgelop<strong>en</strong><br />
jar<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> aantal apparat<strong>en</strong> ontwikkeld voor het met<strong>en</strong> <strong>van</strong> de INR in de thuissituatie.<br />
Hiermee kunn<strong>en</strong> pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>, na adequate training, zelf de INR met<strong>en</strong> <strong>en</strong> VKA doser<strong>en</strong>. In<br />
gerandomiseerde studies is aangetoond dat doser<strong>en</strong> <strong>van</strong> VKA door de pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> zelf zeker<br />
ev<strong>en</strong> goed is als dosering via de trombosedi<strong>en</strong>st<strong>en</strong> (23b) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste v<strong>en</strong>euze trombo-embolie die optreedt bij aanwezigheid <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> tijdelijke risicofactor (operatie, rec<strong>en</strong>t trauma, immobilisatie) di<strong>en</strong><strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 3<br />
maand<strong>en</strong> behandeld te word<strong>en</strong> met VKA. (graad 1A)<br />
2. Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste idiopatische v<strong>en</strong>euze trombo-embolie di<strong>en</strong><strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 6<br />
maand<strong>en</strong> met VKA behandeld te word<strong>en</strong>. (graad 1A)<br />
3. Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste VTE <strong>en</strong> antifosfolipide antistoff<strong>en</strong> di<strong>en</strong><strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 1 jaar<br />
met VKA behandeld te word<strong>en</strong>. (graad 1C)<br />
4. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> recidief VTE kan overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de langere, mogelijk<br />
onbepaalde tijd (“lev<strong>en</strong>slang”) met VKA te behandel<strong>en</strong> (graad 2B). Bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> recidief VTE dat optreedt na meer dan e<strong>en</strong> jaar na stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
antistollingsbehandeling kan overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 1 jaar met VKA te<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 113
ehandel<strong>en</strong>. (graad 2C)<br />
5. Voor patiënt<strong>en</strong> met armv<strong>en</strong>e DVT wordt behandeling met VKA aanbevol<strong>en</strong> naar<br />
analogie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> (paragraaf 1.1). (graad 1C+)<br />
4.4.2 Int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> de antistollingsbehandeling met vitamine K antagonist<strong>en</strong><br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Te sam<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> studie <strong>van</strong> oudere datum hebb<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele rec<strong>en</strong>te studies duidelijkheid<br />
verschaft over de optimale int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> antistollingsbehandeling met vitamine K antagonist<strong>en</strong><br />
(VKA) bij patiënt<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> eerste of e<strong>en</strong> recidief v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (16;24-26) . In 1982<br />
toonde Hull et al. aan dat de ondergr<strong>en</strong>s <strong>van</strong> de INR voor e<strong>en</strong> adequate behandeling met VKA<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose op 2.0 ligt (24) . Rec<strong>en</strong>t vergeleek Kearon et al.<br />
lage int<strong>en</strong>siteit VKA behandeling (streefwaard<strong>en</strong> INR 1.5 – 1.9) met standaard int<strong>en</strong>siteit (INR<br />
2.0 – 3.0) voor e<strong>en</strong> langdurig voortgezette behandeling bij patiënt<strong>en</strong> met idiopatische VTE (25) .<br />
De gemiddelde follow-up was 2.3 jaar. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> recidief VTE in de lage<br />
int<strong>en</strong>siteitsgroep bedroeg 1.9% per jaar in vergelijking met 0.6% per jaar in de standaard<br />
int<strong>en</strong>siteitsgroep (hazard ratio 3.3; 95% C.I. 1.2 – 9.1). Er was ge<strong>en</strong> verschil in ernstige<br />
bloeding<strong>en</strong> (0.96 versus 0.93% per jaar).<br />
Betreff<strong>en</strong>de de int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> VKA behandeling bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom<br />
zijn rec<strong>en</strong>t 2 studies gepubliceerd (26;27) . In beide studies werd standaard int<strong>en</strong>siteit (INR 2.0 –<br />
3.0) vergelek<strong>en</strong> met meer int<strong>en</strong>sieve behandeling (INR 3.1- 4.0 resp. INR 3.0 – 4.5). In beide<br />
studies werd<strong>en</strong> meer recidief VTE gezi<strong>en</strong> in de hoge int<strong>en</strong>siteitsgroep (10.7 resp. 11.1%) dan<br />
in de standaard int<strong>en</strong>siteitsgroep (3.4 resp. 5.5%). In de eerste studie werd ge<strong>en</strong>, maar in de<br />
tweede studie wel e<strong>en</strong> hoger perc<strong>en</strong>tage bloeding<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> in de hoge int<strong>en</strong>siteitsgroep. In<br />
e<strong>en</strong> retrospectieve studie <strong>van</strong> 2304 pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>van</strong> de Groningse trombosedi<strong>en</strong>st toond<strong>en</strong><br />
Veeger et al dat het relatieve risico <strong>van</strong> e<strong>en</strong> recidief VTE bij e<strong>en</strong> INR
de tijd onder de 2.5 maar bov<strong>en</strong> de 2.0 wordt geantistold. Dit wordt geillustreerd in de<br />
sam<strong>en</strong>vatting <strong>van</strong> medische jaarverslag<strong>en</strong> <strong>van</strong> de Federatie <strong>van</strong> Nederlandse<br />
Trombosedi<strong>en</strong>st<strong>en</strong> 2004: 61 % <strong>van</strong> de tijd was de INR tuss<strong>en</strong> de 2.5 <strong>en</strong> 3.5 <strong>en</strong> 77.5% <strong>van</strong> de<br />
tijd binn<strong>en</strong> de 2.0 <strong>en</strong> 3.5. Slechts 6.5% <strong>van</strong> de tijd was de INR < 2.0. Tegelijkertijd wordt het<br />
bloedingsrisico bij e<strong>en</strong> om pragmatische red<strong>en</strong><strong>en</strong> iets ophog<strong>en</strong> <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>gr<strong>en</strong>s tot 3.5 niet<br />
hoger zoals onlangs in rec<strong>en</strong>te onderzoek<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong><br />
atriumfibriller<strong>en</strong> werd aangetoond (28-29) . Om deze red<strong>en</strong><strong>en</strong> hanteert de Federatie <strong>van</strong><br />
Nederlandse Trombosedi<strong>en</strong>st<strong>en</strong> streefwaard<strong>en</strong> INR 2.5 – 3.5 bij e<strong>en</strong> therapeutische range <strong>van</strong><br />
INR 2.0 - 3.0.<br />
Er is ge<strong>en</strong> onderzoek in de literatuur beschrev<strong>en</strong> over de te hanter<strong>en</strong> streefwaard<strong>en</strong> bij<br />
patiënt<strong>en</strong> die onder e<strong>en</strong> adequaat ingestelde antistollingsbehandeling met VKA e<strong>en</strong> recidief<br />
VTE ontwikkel<strong>en</strong>. Gezi<strong>en</strong> het fal<strong>en</strong> <strong>van</strong> de gehanteerde streefwaard<strong>en</strong> is het logisch<br />
vervolg<strong>en</strong>s hogere streefwaard<strong>en</strong>, namelijk INR 3.0 – 4.0 te hanter<strong>en</strong> <strong>en</strong> deze behandeling<br />
lev<strong>en</strong>slang te continuer<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Bij de behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie met vitamine K antagonist<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t e<strong>en</strong><br />
therapeutische range <strong>van</strong> INR 2.0 – 3.0 te word<strong>en</strong> aangehoud<strong>en</strong>. (graad 1A)<br />
2. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom bestaat ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong> tot het hanter<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> afwijk<strong>en</strong>de streefwaard<strong>en</strong> <strong>en</strong> di<strong>en</strong>t dus e<strong>en</strong> therapeutische range <strong>van</strong> INR 2.0 – 3.0<br />
aan te word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong>. (graad 1A)<br />
3. Er is ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong> om bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste danwel recidief VTE onderzoek naar<br />
erfelijke trombofilie te verricht<strong>en</strong>. (graad 2C)<br />
4. T<strong>en</strong>einde de tijd binn<strong>en</strong> de therapeutische range <strong>van</strong> INR 2.0 – 3.0 te optimaliser<strong>en</strong> kan<br />
word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> om als streefwaard<strong>en</strong> INR 2.5 – 3.5 te hanter<strong>en</strong>. (graad 2C)<br />
Aanvull<strong>en</strong>de literatuur<br />
0a. Hingorani, A, Ascher, E, Ward, M, et al Combined upper and lower extremity deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis. Cardiovasc Surg 2001;9,472-477<br />
0b. Lindblad, B, T<strong>en</strong>gborn, L, Bergqvist, D Deep vein thrombosis of the axillary-subclavian veins:<br />
epidemiologic data, effects of differ<strong>en</strong>t types of treatm<strong>en</strong>t and late sequelae. Eur J Vasc Surg<br />
1988;2,161-165<br />
0c. Prandoni P, Bernardi E, Marchiori A, et al. The long term clinical course of acute deep vein<br />
thrombosis of the arm: prospective cohort study. BMJ. 2004; 329:484-5<br />
0d. Marinella, MA, Kathula, SK, Markert, RJ Spectrum of upper-extremity deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in a<br />
community teaching hospital. Heart Lung 2000;29,113-117<br />
0e. Savage, KJ, Wells, PS, Schulz, V, et al Outpati<strong>en</strong>t use of low molecular weight heparin<br />
(Dalteparin) for the treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis of the upper extremity. Thromb Haemost<br />
1999;82,1008-1010<br />
Literatuur<br />
(1) Lagerstedt CI, Olsson CG, Fagher BO, Oqvist BW, Albrechtsson U. Need for long-term<br />
anticoagulant treatm<strong>en</strong>t in symptomatic calf-vein thrombosis. Lancet 1985; 2(8454):515-518.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 115
(2) Hull R, Delmore T, G<strong>en</strong>ton E, Hirsh J, G<strong>en</strong>t M, Sackett D et al. Warfarin sodium versus low-dose<br />
heparin in the long-term treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thrombosis. N Engl J Med 1979; 301(16):855-858.<br />
(3) Lohr JM, Kerr TM, Lutter KS, Cranley RD, Spirtoff K, Cranley JJ. Lower extremity calf thrombosis:<br />
to treat or not to treat? J Vasc Surg 1991; 14(5):618-623.<br />
(4) Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AWA, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M et al. The long-term clinical<br />
course of acute deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125:1-7.<br />
(5) Christians<strong>en</strong> SC, Cannegieter SC, Koster T, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Ros<strong>en</strong>daal FR. Thrombophilia,<br />
clinical factors, and recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thrombotic ev<strong>en</strong>ts. JAMA 2005; 293(19):2352-2361.<br />
(6) Hutt<strong>en</strong> B, Prins M. Duration of treatm<strong>en</strong>t with vitamin K antagonists in symptomatic v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD001367.<br />
(7) <strong>van</strong> Dong<strong>en</strong> CJ, Vink R, Hutt<strong>en</strong> BA, Buller HR, Prins MH. The incid<strong>en</strong>ce of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism after treatm<strong>en</strong>t with vitamin K antagonists in relation to time since first ev<strong>en</strong>t: a<br />
meta-analysis. Arch Intern Med 2003; 163(11):1285-1293.<br />
(8) Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary embolism in<br />
pati<strong>en</strong>ts with treated v<strong>en</strong>ous thromboembolism. JAMA 1998; 279(6):458-462.<br />
(9) Kearon C, G<strong>en</strong>t M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR et al. A comparison of three months<br />
of anticoagulation with ext<strong>en</strong>ded anticoagulation for a first episode of idiopathic v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism. N Engl J Med 1999; 340(12):901-907.<br />
(10) Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, Bagatella P, Iorio A, Bazzan M et al. Three months versus<br />
one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Warfarin Optimal<br />
Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345(3):165-169.<br />
(11) Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, D'Angelo A et al. Bleeding complications of<br />
oral anticoagulant treatm<strong>en</strong>t: An inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT).<br />
Lancet 1996; 348:423-428.<br />
(12) Res Comm of the Br Thoracic Soc. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis<br />
and pulmonary embolism. Lancet 1992; 340:873-876.<br />
(13) Schulman S, Rhedin A-S, Lindmarker P, Carlsson A, Lärfars G, Nicol P et al. A comparison of six<br />
weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism. N Engl J Med 1995; 332:1661-1665.<br />
(14) Levine MN, Hirsh J, G<strong>en</strong>t M, Turpie AG, Weitz J, Ginsberg J et al. Optimal duration of oral<br />
anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in<br />
pati<strong>en</strong>ts with proximal deep vein thrombosis. Thrombosis & Haemostasis 1995; 74:606-611.<br />
(15) Kearon C, Ginsberg JS, Anderson DR, Kovacs MJ, Wells P, Julian JA et al. Comparison of 1<br />
month with 3 months of anticoagulation for a first episode of v<strong>en</strong>ous thromboembolism associated<br />
with a transi<strong>en</strong>t risk factor. J Thromb Haemost 2004; 2(5):743-749.<br />
(16) Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Ros<strong>en</strong>berg Y, Eby CS, Deitcher SR et al. Long-term, lowint<strong>en</strong>sity<br />
warfarin therapy for the prev<strong>en</strong>tion of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. N Engl J Med<br />
2003; 348(15):1425-1434.<br />
(17) Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, Silingardi M, Taliani MR, Miccio M et al. Ext<strong>en</strong>ded oral<br />
anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003;<br />
139(1):19-25.<br />
(18) Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AW, Prins MH, Bernardi E, Marchiori A, Bagatella P et al. Residual v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis as a predictive factor of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Ann Intern Med 2002;<br />
137(12):955-960.<br />
(19) Cosmi B, Legnani C, Cini M, Guazzaloca G, Palareti G. D-Dimer but not residual v<strong>en</strong>ous<br />
obstruction is a risk factor for recurr<strong>en</strong>ce after anticoagulation withdrawal for a first idiopathic deep<br />
vein thrombosis. J.Thromb.Haemost. 3, 177. 2005. (Abstract)<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
116 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
(20) Eichinger S, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Queh<strong>en</strong>berger P, Schneider B et al. D-dimer levels<br />
and risk of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. JAMA 2003; 290(8):1071-1074.<br />
(21) Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdre L, Lunghi B, Bernardi F et al. Predictive value of D-dimer<br />
test for recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects with a<br />
previous idiopathic ev<strong>en</strong>t and in carriers of cong<strong>en</strong>ital thrombophilia. Circulation 2003; 108(3):313-<br />
318.<br />
21a The Progare Group. Is recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism more frequ<strong>en</strong>t in homozygous pati<strong>en</strong>ts<br />
for the factor V Leid<strong>en</strong> mutation than in heterozygous pati<strong>en</strong>ts? Blood Coagul Fibrinolysis<br />
2003;14:523-529.<br />
21b Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Risk of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in<br />
pati<strong>en</strong>ts with common thrombophilia: a systematic review. Arch Int Med 2006;166:729-736<br />
(22) Schulman S, Granqvist S, Holmstrom M, Carlsson A, Lindmarker P, Nicol P et al. The duration of<br />
oral anticoagulant therapy after a second episode of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. The Duration of<br />
Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1997; 336(6):393-398.<br />
(23) Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GRV. The managem<strong>en</strong>t of<br />
thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J Med 1995; 332:993-997.<br />
23a Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta-2-glycoprotein I; antiprothrombin<br />
antibodies and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood<br />
2003;102:2717-2723<br />
23b Cromheecke ME,Levi M, Colly LP, de Mol BJ, Prins MH, Hutt<strong>en</strong> BA, Mak R, Keyzers KC,<br />
Buller HR. Oral anticoagulation self-managem<strong>en</strong>t and managem<strong>en</strong>t by a specialist<br />
anticoagulation clinic: a randomized cross-over comparison. Lancet 2000;356:97-102.)<br />
(24) Hull R, Hirsh J, Jay R, Carter C, England C, G<strong>en</strong>t M et al. Differ<strong>en</strong>t int<strong>en</strong>sities of oral anticoagulant<br />
therapy in the treatm<strong>en</strong>t of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1982; 307(27):1676-1681.<br />
(25) Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA et al. Comparison of lowint<strong>en</strong>sity<br />
warfarin therapy with conv<strong>en</strong>tional-int<strong>en</strong>sity warfarin therapy for long-term prev<strong>en</strong>tion of<br />
recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. N Engl J Med 2003; 349:631-639.<br />
(26) Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, D<strong>en</strong>burg J, Hirsh J, Douketis J et al. A comparison of two<br />
int<strong>en</strong>sities of warfarin for the prev<strong>en</strong>tion of recurr<strong>en</strong>t thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with the<br />
antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003; 349:1133-1138.<br />
(27) Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V, Schinco P, Wisloff F, Musial J et al. A randomized clinical<br />
trial of high-int<strong>en</strong>sity warfarin vs. conv<strong>en</strong>tional antithrombotic therapy for the prev<strong>en</strong>tion of<br />
recurr<strong>en</strong>t thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J Thromb Haemost<br />
2005; 3(5):848-853.<br />
(28) Veeger NJ, Piersma-Wichers M, Tijss<strong>en</strong> JG, Hillege HL <strong>van</strong> der Meer J. Individual time<br />
within target range in pati<strong>en</strong>ts treated with vitamin K antagonists: main determinant of<br />
quality of anticoagulation and predictor of clinical outcome. A retrospective study of 2300<br />
consecutive pati<strong>en</strong>ts with v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Br. J Haematology 2005;128:513-<br />
519<br />
(29) Torn M, Boll<strong>en</strong> ELEM, Van der Meer FJM, Tanis BC, <strong>van</strong> der Wall EE, Ros<strong>en</strong>daal FR. Optimal<br />
level of oral anticoagulant therapy for the prev<strong>en</strong>tion of arterial thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with<br />
mechanical heart valve prosthese, atrial fibrillation or myocardial infarction: a prospective study of<br />
4202 pati<strong>en</strong>ts. Thesis. 2005.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 117
4.4.3 <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde kans op het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> VTE <strong>en</strong><br />
soms is e<strong>en</strong> spontane VTE e<strong>en</strong> eerste uiting <strong>van</strong> e<strong>en</strong> onderligg<strong>en</strong>de maligniteit. Ongeveer 15-<br />
25 % <strong>van</strong> alle VTE zijn gerelateerd aan e<strong>en</strong> onderligg<strong>en</strong>de maligniteit (1-3) . Patiënt<strong>en</strong> met<br />
maligniteit die e<strong>en</strong> VTE doormak<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> ook e<strong>en</strong> hoge kans op recidief VTE ondanks<br />
antistollingsbehandeling, echter ook e<strong>en</strong> hoger risico op bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s<br />
antistollingsbehandeling (1,4,5) .<br />
Diverse rec<strong>en</strong>te gerandomiseerde studies hebb<strong>en</strong> uitgewez<strong>en</strong> dat bij patiënt<strong>en</strong> met VTE <strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> maligniteitbehandeling met LMWH gedur<strong>en</strong>de 3 tot 6 maand<strong>en</strong> effectiever <strong>en</strong> veiliger is<br />
dan met VKA (6,7,7a) . Er is e<strong>en</strong> significante reductie <strong>van</strong> recidief trombose <strong>van</strong> meer dan 50 % bij<br />
6 maand<strong>en</strong> behandeling met LMWH t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> VKA (9% <strong>en</strong> 17%, respectievelijk). Hull et<br />
al. zag<strong>en</strong> e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> recidief VTE na 84 dag<strong>en</strong> <strong>en</strong> 365 dag<strong>en</strong> <strong>van</strong> 6,3% <strong>en</strong> 7,5% in de<br />
LMWH groep versus 11,5% <strong>en</strong> 18,4% in de VKA groep (P=0.034). In de studie <strong>van</strong> Lee et al.<br />
werd de dosering <strong>van</strong> LMWH na 1 maand verlaagd tot 75% <strong>van</strong> de therapeutische dosis. In de<br />
twee andere studies werd gedur<strong>en</strong>de de gehele studieperiode <strong>van</strong> 3 maand<strong>en</strong> de<br />
therapeutische dosering LMWH gegev<strong>en</strong>. De kans op bloedingscomplicaties bij LMWH was<br />
vergelijkbaar met VKA (6, 7, 7a) . Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> niet-gemetastaseerde maligniteit hadd<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
significant langere overleving bij het gebruik <strong>van</strong> LMWH (dalteparine) t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> VKA (<br />
20 vs 36 % overled<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> 12 maand<strong>en</strong>) (8) . Dit werd niet alle<strong>en</strong> veroorzaakt door e<strong>en</strong><br />
reductie <strong>van</strong> het aantal fatale VTE, wat suggereert dat LMWH ook e<strong>en</strong> antitumor werking heeft.<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> gerandomiseerde studies verricht naar de optimale behandeling <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met<br />
maligniteit<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> recidief krijg<strong>en</strong> onder antistolling. Patiënt<strong>en</strong> die al VKA krijg<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> in<br />
plaats daar<strong>van</strong> word<strong>en</strong> behandeld met LMWH in therapeutische dosering<strong>en</strong> (9) Voor patiënt<strong>en</strong><br />
die e<strong>en</strong> recidief VTE krijg<strong>en</strong> onder LMWH is het advies deze te behandel<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hogere<br />
dosis LMWH of ongefractioneerde heparine. Hierover zijn echter ge<strong>en</strong> studies verricht <strong>en</strong><br />
aanbeveling<strong>en</strong> zijn gebaseerd op case series (9) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Thuisbehandeling <strong>van</strong> DVT bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit met LMWH is w<strong>en</strong>selijk <strong>en</strong> lijkt op<br />
basis <strong>van</strong> kleine studies ook veilig (10) <strong>en</strong> wordt goed verdrag<strong>en</strong> (Klerk, thesis 2005) (9) .<br />
Omdat de kans op e<strong>en</strong> recidief trombose hoog is bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> actieve maligniteit wordt<br />
de antistollingsbehandeling voortgezet na de initiële behandeling <strong>van</strong> 6 maand<strong>en</strong>. Of het beter<br />
is om door te gaan met LMWH of te behandel<strong>en</strong> met VKA is niet onderzocht. Hierbij moet ook<br />
rek<strong>en</strong>ing word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong> met mogelijk bijwerking<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH, zoals osteoporose <strong>en</strong><br />
trombocytop<strong>en</strong>ie. Daarom wordt geadviseerd om de behandeling met VKA voort te zett<strong>en</strong> (11) .<br />
Omdat patiënt<strong>en</strong> met maligniteit ook e<strong>en</strong> hogere kans hebb<strong>en</strong> op het ontstaan <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong><br />
moet e<strong>en</strong> risicoafweging op individuele basis word<strong>en</strong> gemaakt.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
118 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Aanbeveling<br />
1. Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit die e<strong>en</strong> VTE (DVT of longembolie) ontwikkel<strong>en</strong>, di<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
behandeld te word<strong>en</strong> met LMWH in therapeutische dosering subcutaan gedur<strong>en</strong>de 6<br />
maand<strong>en</strong>. (graad 1A).<br />
2. Indi<strong>en</strong> de maligniteit niet is g<strong>en</strong>ez<strong>en</strong>, di<strong>en</strong>t antistollingsbehandeling na de initiële 6<br />
maand<strong>en</strong> met Vitamine K antagonist<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> gecontinueerd. (graad 1C+)<br />
Literatuur<br />
1. Lee AY, Levine MN. V<strong>en</strong>ous thromboembolism and cancer: risks and outcomes. Circulation<br />
2003;107(23 Suppl 1):I17-21.<br />
2. Lee AY. Deep vein thrombosis and cancer: survival, recurr<strong>en</strong>ce, and anticoagulant choices. Dis<br />
Mon 2005;51(2-3):150-7.<br />
3. Prandoni P. How I treat v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pati<strong>en</strong>ts with cancer. Blood<br />
2005;106(13):4027-33.<br />
4. Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AW, Piccioli A, et al. Recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism and bleeding<br />
complications during anticoagulant treatm<strong>en</strong>t in pati<strong>en</strong>ts with cancer and v<strong>en</strong>ous thrombosis.<br />
Blood 2002;100(10):3484-8.<br />
5. Hutt<strong>en</strong> BA, Prins MH, G<strong>en</strong>t M, Ginsberg J, Tijss<strong>en</strong> JG, Buller HR. Incid<strong>en</strong>ce of recurr<strong>en</strong>t<br />
thromboembolic and bleeding complications among pati<strong>en</strong>ts with v<strong>en</strong>ous thromboembolism in<br />
relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J<br />
Clin Oncol 2000;18(17):3078-83.<br />
6. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin<br />
for the secondary prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pati<strong>en</strong>ts with cancer: a randomized<br />
controlled study. Arch Intern Med 2002;162(15):1729-35.<br />
7. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the<br />
prev<strong>en</strong>tion of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pati<strong>en</strong>ts with cancer. N Engl J Med<br />
2003;349(2):146-53.<br />
7a Hull R, Pineo GF, MahAF, Brant RF, for the Lite investigators. A randomized trial evaluating longterm<br />
low-molecular weight heparin therapy for three months vs. intrav<strong>en</strong>ous heparin followed by<br />
warfarin sodium in pati<strong>en</strong>ts with curr<strong>en</strong>t cancer. J Thromb Haemostas 2003;1:July, P1373a.<br />
8. Lee AY, Rickles FR, Julian JA, et al. Randomized comparison of low molecular weight heparin and<br />
coumarin derivatives on the survival of pati<strong>en</strong>ts with cancer and v<strong>en</strong>ous thromboembolism. J Clin<br />
Oncol 2005;23(10):2123-9.<br />
9. Luk C, Wells PS, Anderson D, Kovacs MJ. Ext<strong>en</strong>ded outpati<strong>en</strong>t therapy with low molecular weight<br />
heparin for the treatm<strong>en</strong>t of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism despite warfarin therapy. Am J<br />
Med 2001;111(4):270-3.<br />
10. Ag<strong>en</strong>o W, Grimwood R, Limbiati S, D<strong>en</strong>tali F, Steidl L, Wells PS. Home-treatm<strong>en</strong>t of deep vein<br />
thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with cancer. Haematologica 2005;90(2):220-4.<br />
11. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolic disease: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic<br />
Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):401S-28S.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 119
4.5 Chronische Trombo-Embolische Pulmonale Hypert<strong>en</strong>sie (CTEPH)<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
E<strong>en</strong> belangrijke pot<strong>en</strong>tiële complicatie <strong>van</strong> longembolie is het ontstaan <strong>van</strong> pulmonale<br />
hypert<strong>en</strong>sie. Pulmonale hypert<strong>en</strong>sie wordt gedefinieerd als e<strong>en</strong> gemiddelde druk in de arteria<br />
pulmonalis in rust <strong>van</strong> > 25 mmHg of bij inspanning > 30 mmHg (1) . Tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> acute episode<br />
<strong>van</strong> longembolie kan de druk in de arteria pulmonalis verhoogd zijn (2,3) . Meestal normaliseert<br />
deze druk bij verbetering <strong>van</strong> de longdoorbloeding na 4 – 6 wek<strong>en</strong>. Wanneer na deze episode<br />
<strong>van</strong> embolisatie nog verhoogde pulmonaaldrukk<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> spreekt m<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
chronisch pulmonale tromboembolische hypert<strong>en</strong>sie (CTEPH). CTEPH kan zich na e<strong>en</strong> lange<br />
lat<strong>en</strong>tieperiode <strong>van</strong>jar<strong>en</strong> ontwikkel<strong>en</strong>, maar e<strong>en</strong> korter beloop na maand<strong>en</strong> is rec<strong>en</strong>t<br />
beschrev<strong>en</strong> (4) . Voorhe<strong>en</strong> is altijd gesteld dat CTEPH voorkomt bij minder dan 1% <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong> met longembolie. Twee studies lat<strong>en</strong> echter hogere perc<strong>en</strong>tages zi<strong>en</strong>. Ribeiro et al<br />
vind<strong>en</strong> 1 jaar na e<strong>en</strong> episode <strong>van</strong> longembolie bij 5 % <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> deels met klacht<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
echocardiografisch gemet<strong>en</strong> systolische pulmonaal druk <strong>van</strong> meer dan 40 mmHg (2) . E<strong>en</strong><br />
rec<strong>en</strong>te studie laat 1 jaar na de acute longembolie e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> CETPH <strong>van</strong> 3.1% zi<strong>en</strong><br />
middels echocardiografie bij patiënt<strong>en</strong> met klacht<strong>en</strong> (4) . In de laatstg<strong>en</strong>oemde studie war<strong>en</strong><br />
risicofactor<strong>en</strong> voor CTEPH e<strong>en</strong> voorafgaande episode <strong>van</strong> longembolie, jonge leeftijd, mate<br />
<strong>van</strong> obstructie <strong>van</strong> het vaatbed <strong>en</strong> idiopathische longembolie. Overig<strong>en</strong>s hebb<strong>en</strong> slechts 50 %<br />
<strong>van</strong> alle CTEPH patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> anamnese <strong>van</strong> voorafgaande acute episode <strong>van</strong> longembolie.<br />
Er is e<strong>en</strong> associatie tuss<strong>en</strong> CTEPH <strong>en</strong> hypercoagulabiliteit, zoals verhoogde factor VIII<br />
waard<strong>en</strong> in bloed <strong>en</strong> antifosfolipid<strong>en</strong> antistoff<strong>en</strong> (5,6) . De prognose <strong>van</strong> onbehandeld CTEPH is<br />
slecht. Bij e<strong>en</strong> gemiddelde pulmonaal druk > 50mmHg in rust is de 2 jaars overleving slechts<br />
20%, bij e<strong>en</strong> druk tuss<strong>en</strong> 31 <strong>en</strong> 50 ongeveer 60% (7) .<br />
Pulmonale trombo<strong>en</strong>darterectomie (PT) is e<strong>en</strong> behandeling met effect op klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
overleving bij CTEPH. Deze conclusie is gebaseerd op de ervaring <strong>van</strong> het grootste<br />
trombo<strong>en</strong>darterectomie-c<strong>en</strong>trum in de wereld in San Diego (8) . Er zijn echter ge<strong>en</strong><br />
gerandomiseerde studies voorhand<strong>en</strong>, die trombo<strong>en</strong>darterectomie vergelijk<strong>en</strong> met<br />
vaatverwijding <strong>en</strong>/of antistollingsbehandeling. Alle<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met trombo-embolieën in de<br />
proximale pulmonale arteriën kom<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> operatie in aanmerking. De operatie<br />
gerelateerde mortaliteit ligt rond de 10% in c<strong>en</strong>tra die ervaring hebb<strong>en</strong> met deze ingreep.<br />
Overlevers <strong>van</strong> de ingreep g<strong>en</strong>iet<strong>en</strong> e<strong>en</strong> sterke verbetering <strong>van</strong> de overleving in vergelijking<br />
met historische data. De functionaliteit <strong>van</strong> deze patiënt<strong>en</strong> verbetert <strong>van</strong> NYHA klasse III/IV<br />
naar I/II in 93% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> (gemiddelde follow-up <strong>van</strong> 3.3 jaar – spreiding 1- 16 jaar bij<br />
300 patiënt<strong>en</strong>) (8) .<br />
Alhoewel er ge<strong>en</strong> goed bewijs voor de duur <strong>en</strong> int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> antistollingsbehandeling bestaat,<br />
wordt in het algeme<strong>en</strong> geadviseerd om zowel CETPH patiënt<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> trombo<strong>en</strong>darterectomie<br />
als CTEPH patiënt<strong>en</strong> met niet operabele subsegm<strong>en</strong>tele persister<strong>en</strong>de longembolieën te<br />
behandel<strong>en</strong> met VKA (INR 2.0-3.0). Voor het plaats<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> profylactische v<strong>en</strong>a cava filter<br />
na e<strong>en</strong> trombo<strong>en</strong>darterectomie is het bewijsniveau laag (9) . Het plaats<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> profylactisch<br />
v<strong>en</strong>a cava filter voor/tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> PT kan overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> recidief CTEPH te<br />
voorkom<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
120 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Voor de diagnostiek <strong>en</strong> behandeling <strong>van</strong> pulmonale hypert<strong>en</strong>sie in het algeme<strong>en</strong> <strong>en</strong> CTEPH in<br />
het bijzonder zijn in Nederland in alle academische ziek<strong>en</strong>huiz<strong>en</strong> <strong>en</strong> het Antonius Ziek<strong>en</strong>huis<br />
Nieuwegein c<strong>en</strong>tra met speciale expertise aanwezig .<br />
E<strong>en</strong> studie beschrijft e<strong>en</strong> gunstig effect op pulmonaal drukk<strong>en</strong> <strong>en</strong> inspanningsvermog<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
pulmonale vaatverwijding met intrav<strong>en</strong>euze prostacycline bij deze patiënt<strong>en</strong> groep (10) . Er is ook<br />
rec<strong>en</strong>t e<strong>en</strong> studie versch<strong>en</strong><strong>en</strong> naar het gebruik <strong>van</strong> Bos<strong>en</strong>tan (11) . In e<strong>en</strong> ongecontroleerde<br />
op<strong>en</strong>label studie wordt e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijke verbetering <strong>van</strong> de 6 minut<strong>en</strong> looptest met 100 meter<br />
gezi<strong>en</strong>. Bij inoperabele CTEPH patiënt<strong>en</strong> kan daarom Bos<strong>en</strong>tan therapie overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> doorgemaakte longembolie met persister<strong>en</strong>de dyspnoe klacht<strong>en</strong><br />
na twee maand<strong>en</strong> behandeling, wordt aanbevol<strong>en</strong> onderzoek te verrichtt<strong>en</strong> naar<br />
chronische trombo-embolische pulmonale hypert<strong>en</strong>sie (CTEPH), zeker indi<strong>en</strong><br />
risicofactor<strong>en</strong> (voorafgaande episode longembolie, idiopathische longembolie, hogere<br />
leeftijd <strong>en</strong> hoge mate <strong>van</strong> vasculaire obstructie) aanwezig zijn. (graad 1C)<br />
2. In geselecteerde patiënt<strong>en</strong> met CTEPH (afwijking<strong>en</strong> in proximale arteriën) wordt e<strong>en</strong><br />
pulmonale trombo<strong>en</strong>darterectomie aanbevol<strong>en</strong>, mits uitgevoerd in e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>trum met<br />
ervaring. (graad 1C)<br />
3. Lev<strong>en</strong>slange VKA (INR 2.0 – 3.0) wordt aanbevol<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> trombo<strong>en</strong>darterectomie <strong>en</strong><br />
voor patiënt<strong>en</strong> met CTEPH, die niet in aanmerking kom<strong>en</strong> voorpulmonale<br />
trombo<strong>en</strong>darterectomie. (graad 1C)<br />
Literatuur<br />
1. Proceedings of the 3 rd World symposium on pulmonary arterial hypert<strong>en</strong>sion. J Am Coll Cardiol<br />
2004;43:1S-90S.<br />
2. Ribeiro A et al. Pulmonary Embolism One year follow-up with echocardiography doppler and fiveyear<br />
survival analysis. Circulation 1999;99:1325-1330.<br />
3. Lang IM. Chronic Thromboembolic pulmonary hypert<strong>en</strong>sion-not so rare after all. N Engl J Med<br />
2004;350:2236-2238.<br />
4. P<strong>en</strong>go V. et al. Incid<strong>en</strong>ce of Chronic thromboembolic pulmonary hypert<strong>en</strong>sion after pulmonary<br />
embolism. N Engl J Med 2004;350:2257-2264.<br />
5. Wolf M. et al. Thrombotic risk factors in pulmonary hypert<strong>en</strong>sion. Eur Resp J 2000;15:395-399.<br />
6. Bonderman D. et al. High preval<strong>en</strong>ce of elevated clotting factor VIII in chronic thromboembolic<br />
pulmonary hypert<strong>en</strong>sion. Thrombo Haemost 2003;90:372-376.<br />
7. Riedel M. et al. Long-term follow-up of pati<strong>en</strong>ts with pulmonary thromboembolism: late prognosis<br />
and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982;81:151-158<br />
8. Archibald CJ. Et al. Long-term outcome after pulmonary trombo<strong>en</strong>darterectomie. Am J Respir Crit<br />
Care Med 1999;160:523-528.<br />
9. Mo M. et al. Reoperative pulmonary thrombo<strong>en</strong>darterectomy. Ann Thorac Surg 1999;68:1770-<br />
1776.<br />
10. McLaughlin VV. Et al. Compassionate use of continuous prostacyclin in the managem<strong>en</strong>t of<br />
secondary pulmonary hypert<strong>en</strong>sion. Ann Intern Med 1999;130:740-743.<br />
11. Bonderman D, et al. Bos<strong>en</strong>tan therapy for inoperable chronic thromboembolic pulmonary<br />
hypert<strong>en</strong>sion. Chest 2005:128:2599-2603<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 121
4.6 Nieuwe medicijn<strong>en</strong><br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
DVT<br />
Twee nieuwe antitrombotica zijn rec<strong>en</strong>t voor de behandeling <strong>van</strong> DVT geëvalueerd in fase 3<br />
studies. Fondaparinux, e<strong>en</strong> synthetische selectieve factor Xa remmer, die e<strong>en</strong>maal daags<br />
subcutaan toegedi<strong>en</strong>d moet word<strong>en</strong>, is geëvalueerd bij de initiële behandeling <strong>van</strong> DVT <strong>van</strong><br />
het be<strong>en</strong> (1) . De uitkomst <strong>van</strong> behandeling is vergelijkbaar met LMWH gevolgd door vitamine K<br />
antagonist<strong>en</strong>, zowel qua effectiviteit als qua bloedingscomplicaties. Idraparinux, e<strong>en</strong> lang<br />
werk<strong>en</strong>de synthetische selectieve factor Xa remmer, die e<strong>en</strong>maal per week moet word<strong>en</strong><br />
toegedi<strong>en</strong>d, is geëvalueerd in e<strong>en</strong> fase III studie bij de behandeling <strong>van</strong> DVT. Fondaparinux<br />
noch idraparinux zijn in Nederland geregistreerd voor de behandeling <strong>van</strong> DVT. Ximelagatran,<br />
e<strong>en</strong> orale directe trombine remmer bleek in e<strong>en</strong> gerandomiseerde studie in patiënt<strong>en</strong> met DVT<br />
vergelek<strong>en</strong> met LMWH gevolgd door VKA ev<strong>en</strong> effectief <strong>en</strong> veilig te zijn (2) . Als bijwerking trad<strong>en</strong><br />
in ongeveer 10 % <strong>van</strong> de met ximelagatran behandelde patiënt<strong>en</strong> leverfunctiestoorniss<strong>en</strong> op.<br />
Op grond hier<strong>van</strong> is ximelagatran geheel <strong>van</strong> de markt gehaald. Voor fondaparinux noch<br />
idraparinux zal e<strong>en</strong> aanbeveling word<strong>en</strong> gedaan.<br />
Longembolie<br />
In patiënt<strong>en</strong> met niet massale longembolie is fondaparinux e<strong>en</strong>maal daags subcutaan<br />
vergelek<strong>en</strong> met intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine voor initiële behandeling (3) De studie<br />
resultat<strong>en</strong> lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat de twee behandeling<strong>en</strong> wat betreft effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid<br />
vergelijkbaar zijn. Idraparinux is onderzocht bij de behandeling <strong>van</strong> longembolie. Ximelagatran<br />
is niet geëvalueerd voor de behandeling <strong>van</strong> longembolie. Fondaparinux noch idraparinux zijn<br />
voor de behandeling <strong>van</strong> longembolie geregistreerd in Nederland <strong>en</strong> er zal daarom ge<strong>en</strong><br />
aanbeveling <strong>van</strong> deze middel<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gedaan.<br />
Literatuur<br />
1. Matisse Investigators. Fondaparinux or <strong>en</strong>oxaparin for the initial treatm<strong>en</strong>t of symptomatic deep<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis: a randomized trial. Ann Int Med 2004; 140: 867-73<br />
2. Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL, et al.Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin<br />
and warfarin for the treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA 2005; 323: 681-<br />
689.<br />
3. Matisse Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus intrav<strong>en</strong>ous unfractionated heparin in<br />
the initial treatm<strong>en</strong>t of pulmonary embolism. New Engl J Med 2003; 349:1695-702.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
122 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 123
HOOFDSTUK 5. NIET MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VTE<br />
5.1 Thuisbehandeling <strong>en</strong> leefregels<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Na introductie <strong>van</strong> laag moleculair gewicht heparine (LMWH) is in twee gerandomiseerde<br />
studies aangetoond dat de initiële behandeling <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) <strong>van</strong> het<br />
be<strong>en</strong> met LMWH thuis ev<strong>en</strong> veilig <strong>en</strong> effectief is als de behandeling met ongefractioneerde<br />
heparine in het ziek<strong>en</strong>huis (1,2) . E<strong>en</strong> derde (kleinere) studie heeft twee verschill<strong>en</strong>de LMWH’s bij<br />
de behandeling <strong>van</strong> DVT thuis <strong>en</strong> in het ziek<strong>en</strong>huis vergelek<strong>en</strong> <strong>en</strong> kwam ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s tot de<br />
conclusie dat thuisbehandeling ev<strong>en</strong> veilig <strong>en</strong> effectief is (3) . In deze drie gerandomiseerde<br />
studies is het aantal geëxcludeerde patiënt<strong>en</strong> echter groot <strong>en</strong> start de thuisbehandeling deels<br />
in het ziek<strong>en</strong>huis. Doordat de thuisbehandeling <strong>van</strong> DVT nu bijna overal is ingevoerd, is het<br />
onwaarschijnlijk dat er nog grote gecontroleerde studies zull<strong>en</strong> volg<strong>en</strong> gericht op specifieke<br />
subgroep<strong>en</strong> die in de bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde studies zijn geëxcludeerd (4,5) .<br />
Wel zijn in diverse studies de exclusiecriteria in het algeme<strong>en</strong> verruimd waarbij de resultat<strong>en</strong><br />
vergelijkbaar zijn t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> veiligheid <strong>en</strong> effectiviteit (6-10) .<br />
E<strong>en</strong> belangrijke controverse t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> leefregels bij patiënt<strong>en</strong> met diepe v<strong>en</strong>euze<br />
trombose (DVT) betreft het risico <strong>van</strong> longembolie bij mobiliser<strong>en</strong>. Daarnaast zoud<strong>en</strong> de<br />
effect<strong>en</strong> op korte termijn met betrekking tot symptom<strong>en</strong> <strong>en</strong> op langere termijn m.b.t. de<br />
ontwikkeling <strong>van</strong> PTS e<strong>en</strong> rol bij de medische besluitvorming kunn<strong>en</strong> spel<strong>en</strong>.<br />
Het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> nieuwe, objectief vastgestelde longembolie bij mobilisatie is onderzocht in<br />
vier studies. In e<strong>en</strong> niet-geblindeerde vergelijk<strong>en</strong>de studie bij patiënt<strong>en</strong> met proximale DVT<br />
werd onderzocht of e<strong>en</strong> longembolie na 8-10 dag<strong>en</strong> vaker optrad bij patiënt<strong>en</strong> die behandeld<br />
werd<strong>en</strong> met LMWH plus compressieve therapie plus mobilisatie (n=63) dan bij patiënt<strong>en</strong> die<br />
behandeld werd<strong>en</strong> met LMWH plus compressieve therapie plus bedrust (n=59) (11) . In twee<br />
andere, kleine, niet geblindeerde studies bij patiënt<strong>en</strong> met proximale DVT, werd onderzocht of<br />
e<strong>en</strong> longembolie na neg<strong>en</strong> dag<strong>en</strong> vaker optrad bij patiënt<strong>en</strong> die behandeld war<strong>en</strong> met LMWH<br />
plus compressieve (niet-elastische) bandage <strong>en</strong>/of elastische kous plus mobilisatie (n=30 resp.<br />
36), dan bij patiënt<strong>en</strong> die behandeld war<strong>en</strong> met LMWH plus bedrust (n=15 resp. 17) (12,13) . In<br />
e<strong>en</strong> laatste niet-geblindeerde vergelijk<strong>en</strong>d onderzoek bij patiënt<strong>en</strong> met DVT <strong>van</strong> v. poplitea, v.<br />
femoralis of v. iliaca werd behandeling met LMWH plus 4 dag<strong>en</strong> compressie (bandage of<br />
elastische kous) plus minimaal 4 uur per dag rondlop<strong>en</strong> (n=69) vergelek<strong>en</strong> met behandeling<br />
met LMWH plus 4 dag<strong>en</strong> bedrust (n=60) op het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolieën (14) . In e<strong>en</strong> studie<br />
trad<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> longembolieën op (3). Als de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de drie andere studies gepoold<br />
word<strong>en</strong> (Cochrane Review Manager 4.2) (1,2,4) , dan levert dat 44/296 (15%) objectief<br />
vastgestelde longembolieën op (mobiel 27/162 vs. immobiel 17/134), waarbij het gevond<strong>en</strong><br />
verschil t<strong>en</strong> nadele <strong>van</strong> de mobiel behandelde groep statistisch niet significant is (gewog<strong>en</strong><br />
risicoverschil 5% (95% BI: –3%, +13%) , gewog<strong>en</strong> odds ratio 1.46 (95% BI: 0.75, 2.83)). Alle<br />
gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie war<strong>en</strong> asymptomatisch. Sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>d kan geconcludeerd word<strong>en</strong><br />
dat bij patiënt<strong>en</strong> met DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> die behandeld word<strong>en</strong> met LMWH, mobilisatie met<br />
compressieve kous of bandage, in vergelijking met bedrust, niet leidt tot e<strong>en</strong> verhoogde kans<br />
op asymptomatische longembolie binn<strong>en</strong> 4-10 dag<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
124 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Exclusiecriteria voor thuisbehandeling<br />
De exclusiecriteria voor thuisbehandeling in de gecontroleerde <strong>en</strong> ongecontroleerde studies,<br />
die zijn g<strong>en</strong>oemd in de eerste alinea, verschill<strong>en</strong> sterk <strong>van</strong> elkaar. Deels zijn deze achterhaald<br />
door de dagelijkse praktijk.<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> complicaties is niet de uiteindelijke determinant voor e<strong>en</strong> veilige behandeling<br />
thuis. Exclusiecriteria voor thuisbehandeling word<strong>en</strong> met name bepaald door het risico dat de<br />
patiënt in de thuissituatie loopt bij e<strong>en</strong> complicatie of door de noodzaak DVT te behandel<strong>en</strong><br />
met ongefractioneerde heparine. Op basis <strong>van</strong> onderzoek <strong>en</strong> de dagelijkse praktijk gebaseerd<br />
op face-validity, zijn de volg<strong>en</strong>de exclusie criteria geformuleerd:<br />
- (verd<strong>en</strong>king op) longembolie<br />
- jonger dan 18 jaar<br />
- phlegmasia coerulea dol<strong>en</strong>s<br />
- nierinsufficiëntie (kreatinineklaring50 kg/m2 <strong>en</strong>/of gewicht>150 kg)<br />
- (psycho)sociale red<strong>en</strong><strong>en</strong> waardoor thuisbehandeling niet mogelijk is<br />
Het blijft noodzakelijk om, naast bov<strong>en</strong>staande algeme<strong>en</strong> geld<strong>en</strong>de exclusiecriteria, op<br />
individuele basis per patiënt op basis <strong>van</strong> de lichamelijke conditie te beoordel<strong>en</strong> of deze patiënt<br />
thuis behandeld kan word<strong>en</strong> (bijvoorbeeld bij e<strong>en</strong> maligniteit of bij comorbiditeit waarbij er e<strong>en</strong><br />
verhoogde kans bestaat op e<strong>en</strong> ernstige bloeding). Bij twijfel kan e<strong>en</strong> pati<strong>en</strong>t beter <strong>en</strong>kele<br />
dag<strong>en</strong> word<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.<br />
Naar de thuisbehandeling <strong>van</strong> de DVT <strong>van</strong> de arm is ge<strong>en</strong> onderzoek verricht. Aangezi<strong>en</strong> de<br />
behandeling <strong>van</strong> de DVT <strong>van</strong> de arm vergelijkbaar is met die <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> is thuisbehandeling<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombosearm ook thuis mogelijk onder dezelfde voorwaard<strong>en</strong>.<br />
Over de thuisbehandeling <strong>van</strong> de longembolie zijn nog onvoldo<strong>en</strong>de gegevsn beschikbaar om<br />
de veiligheid te beoordel<strong>en</strong> <strong>en</strong> wordt derhalve niet aanbevol<strong>en</strong> (zie ook hoofdstuk 1.3 ‘de<br />
initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie’) (7,8) .<br />
Voorwaard<strong>en</strong> voor thuisbehandeling<br />
Om thuisbehandeling mogelijk te mak<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> er op lokaal niveau afsprak<strong>en</strong> word<strong>en</strong><br />
gemaakt tuss<strong>en</strong> alle betrokk<strong>en</strong><strong>en</strong>: huisarts<strong>en</strong>, internist<strong>en</strong>, radiolog<strong>en</strong>, chirurg<strong>en</strong>, dermatolog<strong>en</strong>,<br />
apothekers, trombosedi<strong>en</strong>st, thuiszorgorganisatie, leverancier therapeutische kous<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
ziektekost<strong>en</strong>verzekeraars.<br />
In e<strong>en</strong> richtlijn di<strong>en</strong><strong>en</strong> de tak<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> <strong>van</strong> ieder die participeert in de<br />
behandeling <strong>van</strong> de DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>. Deze tak<strong>en</strong> betreff<strong>en</strong> de medisch inhoudelijke, de<br />
organisatorische <strong>en</strong> de coördiner<strong>en</strong>de aspect<strong>en</strong> (6, 8-12) .<br />
Daarnaast moet<strong>en</strong> er afsprak<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gemaakt over wie welke informatie geeft aan de<br />
patiënt: over het ziektebeeld, over de complicaties, over de logistiek <strong>van</strong> de behandeling <strong>en</strong> wie<br />
voor welk probleem moet word<strong>en</strong> b<strong>en</strong>aderd <strong>en</strong> verantwoordelijk is.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 125
Medische verantwoordelijkhed<strong>en</strong> (behandel<strong>en</strong>d arts)<br />
Allereerst vaststell<strong>en</strong> welke arts (specialist/huisarts) verantwoordelijk is voor welke <strong>van</strong> de<br />
onderstaande tak<strong>en</strong>.<br />
Medisch inhoudelijk tak<strong>en</strong>:<br />
- Objectiver<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>/arm<br />
- Beoordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> de exclusiecriteria voor thuisbehandeling<br />
- Keuze <strong>van</strong> medicatie, dosering <strong>en</strong> duur <strong>van</strong> de behandeling (LMWH <strong>en</strong> VKA)<br />
- Keuze <strong>van</strong> zwachtelmateriaal <strong>en</strong> therapeutische elastische kous<br />
- Voorlichting gev<strong>en</strong> over: trombose, trombosebehandeling <strong>en</strong> complicaties<br />
- Follow-up patiënt<br />
- Op indicatie nader onderzoek naar oorzaak DVT (trombofilie, nog onbek<strong>en</strong>de maligniteit)<br />
Organisatorische tak<strong>en</strong>:<br />
- Aanmeld<strong>en</strong> bij trombosedi<strong>en</strong>st <strong>en</strong> zonodig bij thuiszorgorganisatie<br />
- Afsprek<strong>en</strong> wie de LMWH toedi<strong>en</strong>t<br />
- Machtiging schrijv<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> therapeutische elastische kous<br />
- Formulier “delegatie medisch handel<strong>en</strong>” voor verpleegkundig<strong>en</strong> invull<strong>en</strong><br />
- Wanneer er ge<strong>en</strong> verpleegkundige is ingeschakeld is de behandel<strong>en</strong>d arts ook<br />
verantwoordelijk voor onderstaande tak<strong>en</strong><br />
Verpleegkundige verantwoordelijkhed<strong>en</strong><br />
Indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verpleegkundige wordt ingeschakeld di<strong>en</strong>t afstemming plaats te vind<strong>en</strong> over wie<br />
waarvoor verantwoordelijk is voor:<br />
- Afstemm<strong>en</strong> <strong>van</strong> behandelplan met betrokk<strong>en</strong><strong>en</strong> conform lokale richtlijn/protocol.<br />
- Controle patiënt t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> complicaties: be<strong>en</strong>, bloeding<strong>en</strong>, thoracale pijn <strong>en</strong><br />
dyspneu.<br />
- Instructie toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH aan patiënt of mantelzorger.<br />
- Compressief zwachtel<strong>en</strong>.<br />
- Regel<strong>en</strong> aanmet<strong>en</strong> elastische kous.<br />
- Aanler<strong>en</strong> aan <strong>en</strong> uitdo<strong>en</strong> <strong>van</strong> de therapeutische kous, zonodig met hulpmiddel<strong>en</strong>.<br />
- Zonodig aan <strong>en</strong> uitdo<strong>en</strong> <strong>van</strong> de therapeutische kous door verpleegkundige.<br />
- Informatie gev<strong>en</strong> over:<br />
LMWH <strong>en</strong> coumarinederivat<strong>en</strong>: gebruik, dosering <strong>en</strong> bijwerking<strong>en</strong><br />
trombosedi<strong>en</strong>st: medicatieschema, bloedonderzoek <strong>en</strong> prikpost<strong>en</strong><br />
leefregels (mobiliser<strong>en</strong>)<br />
therapietrouw (o.a. drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> de kous)<br />
prev<strong>en</strong>tieve maatregel<strong>en</strong> in de toekomst: waarop te lett<strong>en</strong> o.a. bij bijvoorbeeld<br />
zwangerschap, operaties, immobilisatie bijvoorbeeld bij gipsverband<strong>en</strong>, lange vlieg- of<br />
autoreiz<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
126 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Aandachtspunt<strong>en</strong><br />
- Indi<strong>en</strong> nodig inschakel<strong>en</strong> <strong>en</strong> coördiner<strong>en</strong> <strong>van</strong> andere voorzi<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> zoals thuiszorg,<br />
alarmering, maaltijdvoorzi<strong>en</strong>ing, huishoudelijke verzorging, vrijwilligers.<br />
- Wanneer zorg in de thuissituatie niet mogelijk is dan tijdelijke opname regel<strong>en</strong><br />
bijvoorbeeld in e<strong>en</strong> verzorgingshuis.<br />
- Patiënt informer<strong>en</strong> over de regeling<strong>en</strong> <strong>en</strong> kost<strong>en</strong> bij aanvraagprocedures met betrekking<br />
tot inschakel<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze voorzi<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>.<br />
- Alle gegev<strong>en</strong>s vastlegg<strong>en</strong> in het daarvoor bestemde medisch- <strong>en</strong> verpleegkundig dossier.<br />
- Thuiszorgorganisatie zorgt voor e<strong>en</strong> instructie compressief zwachtel<strong>en</strong> aan betrokk<strong>en</strong><br />
verpleegkundig<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
1. Na objectieve vaststelling <strong>van</strong> e<strong>en</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> na het uitsluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
exclusiecriteria wordt de initiële behandeling <strong>van</strong> de DVT thuis aanbevol<strong>en</strong>. (graad 1A)<br />
2. Vooralsnog wordt thuisbehandeling <strong>van</strong> longembolie afgerad<strong>en</strong> (graad 2C)<br />
Literatuur<br />
1. Koopman MMW, Prandoni P, Piovella F, et al. Treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thrombosis with intrav<strong>en</strong>ous<br />
unfractioned heparin in hospital as compared with subcutaneous low molecular weight heparin at<br />
home. N Engl J Med 1996;334(11):682-7<br />
2. Levine M, G<strong>en</strong>t M, Hirsh J, et al. A comparison of low molecular weight heparin administered<br />
primarily at home with unfractioned heparin administered in the hospital for proximal deep vein<br />
thrombosis. N Engl J Med 1996;334:677-82<br />
3. Boccalon H, Elias A, Chale JJ, et al. Treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis at home: from theory to<br />
medical practice. Bulletin de l’Academie Nationale de Medecine 1998;182(1):101-15<br />
4. Schraibman IG, Milne AA, Royle EM. Home versus in-pati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t for deep vein thrombosis.<br />
The Cochrane Library (ISSN 1464-780X). The Cochrane database of systematic reviews 2005<br />
Issue 3.<br />
5. Segal JB, Bolger DT, J<strong>en</strong>ckes MW, et al. Outpati<strong>en</strong>t therapy with low molecular weight heparin for<br />
the treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism: a review of efficacy, safety and costs. The American<br />
Journal of Medicine 2003;115:298-308<br />
6. O’Shaughnessy D, Miles J, Wimperis J. UK pati<strong>en</strong>ts with deep-vein thrombosis can be safely<br />
treated as out-pati<strong>en</strong>ts. Q J Med 2000;93:663-67<br />
7. Wells PS, Anderson DR, Rodger MA, et al. A randomised trial comparing 2 low-molecular-weight<br />
heparins for the outpati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch<br />
Intern Med 2005; 165:733-738<br />
8. Wells PS, Kovacs MJ, Bormanis J, et al. Expanding eligibility for outpati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t of deep<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin. Arch Intern Med<br />
1998; 158:1809-1812<br />
9. <strong>van</strong> Hulstein LH, Br<strong>en</strong>ninkmeijer BJ, Trügg RA, et al. Protocollaire thuisbehandeling <strong>van</strong> diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose in e<strong>en</strong> be<strong>en</strong>: effectief <strong>en</strong> veilig in de dagelijkse praktijk. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eeskd<br />
2000; 144(12):557-560<br />
10. Schwartz T, Schmidt B, Beyer J, et al. Eligibility for home treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis: A<br />
prospective study in 202 consecutive pati<strong>en</strong>ts. J Vasc Surg 2001; 34:1065-1070<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 127
11. Schellong SM, Schwarz T, Kropp J, Prescher Y, Beuthi<strong>en</strong>-Baumann B, Daniel WG. Bed rest in<br />
deep vein thrombosis and the incid<strong>en</strong>ce of scintigraphic pulmonary embolism. Thromb Haemost<br />
1999; 82(Suppl. 1): 127-129.<br />
12. Partsch H, Blättler W. Compression and walking versus bed rest in the treatm<strong>en</strong>t of proximal deep<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis with low molecular weight heparin. J Vasc Surg 2000; 32: 861-869.<br />
13. Blättler W, Partsch H. Leg compression and ambulation is better than bed rest for the treatm<strong>en</strong>t of<br />
acute deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Int Angiol 2003; 22(4): 393-400.<br />
14. Aschwand<strong>en</strong> M, Labs KH, Engel H, et al. Acute deep vein thrombosis: early mobilization does not<br />
increase the frequ<strong>en</strong>cy of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001; 85: 42-46.<br />
15. Dunn AS, Coller B. Outpati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t of deep vein thrombosis: translating clinical trials into<br />
practice. Am J Med 1999; 106:660-669<br />
16. Dunn AS, Schechter C, Gotlin A, et al. Outpati<strong>en</strong>t treatm<strong>en</strong>t of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in diverse<br />
inner-city pati<strong>en</strong>ts. Am J Med 2001; 110:458-462<br />
5.2 Chirurgische interv<strong>en</strong>tie<br />
5.2.1 Chirurgische trombectomie als initiële behandeling <strong>van</strong> DVT<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Chirurgische trombectomie is voorgesteld voor patiënt<strong>en</strong> jonger dan 40 jaar met e<strong>en</strong><br />
posttraumatische, postoperatieve of postpartum DVT (1) . Deze behandeling wordt vaak<br />
gecompliceerd door recidief trombosevorming (2) . E<strong>en</strong> hoog perc<strong>en</strong>tage <strong>van</strong> de geopereerde<br />
patiënt<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t alsnog e<strong>en</strong> dilatatie te ondergaan of re-interv<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> langdurige<br />
antistollingsbehandeling is noodzakelijk. Behoud<strong>en</strong>s bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> massieve<br />
ileofemorale DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong>, de zog<strong>en</strong>aamde ‘phlegmasia cerulea dol<strong>en</strong>s’ kan e<strong>en</strong><br />
chirurgische trombectomie niet word<strong>en</strong> aangerad<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
1. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> wordt e<strong>en</strong> chirurgische tromboectomie<br />
afgerad<strong>en</strong>. (graad 1C)<br />
2. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> massieve ileofemorale DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> (‘phlegmasia cerulea<br />
dol<strong>en</strong>s’) met risico <strong>van</strong> v<strong>en</strong>eus gangre<strong>en</strong> secundair aan v<strong>en</strong>euze occlusie, kan e<strong>en</strong><br />
chirurgische trombectomie word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. (graad 2C)<br />
Literatuur<br />
1. Winter C, Weber H, Loeprecht H. Surgical treatm<strong>en</strong>t of iliofemoral vein thrombosis technical<br />
aspects. Possible secondary interv<strong>en</strong>tions. Int Angiol 1989; 8(4):188-193.<br />
2. Lansing AM, Davis WM. Five-year follow-up study of iliofemoral v<strong>en</strong>ous thrombectomy. Ann Surg<br />
1968; 168(4):620-628.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
128 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
5.2.2 Catheter geleide trombusextractie <strong>en</strong> chirurgische trombectomie voor de initiële<br />
behandeling <strong>van</strong> DVT <strong>van</strong> de arm<br />
Alle<strong>en</strong> kleine, niet gecontroleerde, case-series zijn beschikbaar over het toepass<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
chirurgische trombectomie of catheter geleide trombusextractie bij de initiële behandeling <strong>van</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> met acute armv<strong>en</strong>e trombose. In de twee rapport<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> deze techniek<strong>en</strong><br />
toegepast nadat initiële antistolling of trombolyse had gefaald (1,2) .<br />
Aanbeveling<br />
Het wordt afgerad<strong>en</strong> operatieve embolectomie of catheter geleide trombusextractie uit te<br />
voer<strong>en</strong>. (graad 2C)<br />
Literatuur<br />
1. Lee, MC, Grassi, CJ, Belkin, M, et al Early operative interv<strong>en</strong>tion after thrombolytic therapy for<br />
primary subclavian vein thrombosis: an effective treatm<strong>en</strong>t approach. J Vasc Surg<br />
1998;27,1101-1107<br />
2. Sanders, RJ, Cooper, MA Surgical managem<strong>en</strong>t of subclavian vein obstruction, including six<br />
cases of subclavian vein bypass. Surgery 1995;118,856-863<br />
5.2.3 Chirurgische embolectomie als initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Patiënt<strong>en</strong>, bij wie conservatieve behandeling niet tot succes heeft geleid zijn kandidaat voor<br />
chirurgische embolectomie. De volg<strong>en</strong>de criteria di<strong>en</strong><strong>en</strong> hierbij aanwezig te zijn: massale<br />
longembolie; hemodynamische instabiliteit (shock) ondanks heparine <strong>en</strong> opvull<strong>en</strong>; fal<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
trombolytische therapie of contra-indicatie ervoor. Operatieve mortaliteit varieerde in<br />
verschill<strong>en</strong>de ongecontroleerde retrospectieve case series <strong>van</strong> 10 tot 75 % (2-4) . Bij patiënt<strong>en</strong> die<br />
tevor<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hart-ademstilstand hadd<strong>en</strong> varieerde de mortaliteit <strong>van</strong> 50 tot 94 % (1-3) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Chirurgische embolectomie moet word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> patiënt die aan bov<strong>en</strong>staande<br />
criteria voldoet <strong>en</strong> voor wie e<strong>en</strong> ervar<strong>en</strong> chirurgisch team onmiddellijk beschikbaar is.<br />
Aanbeveling<br />
1. Voor de meeste patiënt<strong>en</strong> wordt chirurgische embolectomie afgerad<strong>en</strong>. (graad 1C)<br />
2. In geselecteerde patiënt<strong>en</strong>, die ge<strong>en</strong> trombolyse kunn<strong>en</strong> ondergaan of waarbij de<br />
klinische conditie ge<strong>en</strong> tijd toelaat voor het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> trombolyse, kan chirurgische<br />
embolectomie word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. (graad 2C)<br />
Literatuur<br />
1. Meyer G, Tamisier D, Sors H, Stern M, Vouhe P, Makowski S et al. Pulmonary embolectomy: a<br />
20-year experi<strong>en</strong>ce at one c<strong>en</strong>ter. Ann Thorac Surg 1991; 51(2):232-236.<br />
2. Gray HH, Morgan JM, Paneth M, Miller GA. Pulmonary embolectomy for acute massive pulmonary<br />
embolism: an analysis of 71 cases. Br Heart J 1988; 60(3):196-200.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 129
3. Clarke DB, Abrams LD. Pulmonary embolectomy: a 25 year experi<strong>en</strong>ce. J Thorac Cardiovasc<br />
Surg 1986; 92(3 Pt 1):442-445.<br />
4. Ullmann M, Hemmer W, Hannekum A. The urg<strong>en</strong>t pulmonary embolectomy: mechanical<br />
resuscitation in the operating theatre determines the outcome. Thorac Cardiovasc Surg 1999;<br />
47(1):5-8.<br />
5.3 Catheter fragm<strong>en</strong>tatie <strong>en</strong> extractie als initiële behandeling <strong>van</strong> longembolie<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Er zijn verschill<strong>en</strong>de method<strong>en</strong> ontwikkeld om v<strong>en</strong>euze trombo-embolieën mechanisch via<br />
catheterextractie te verwijder<strong>en</strong>. Met ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze method<strong>en</strong> zijn vergelijk<strong>en</strong>de studies<br />
verricht. T<strong>en</strong>einde embolus-extractie door suctie, onder fluoroscopische controle met ECG<br />
monitoring, mogelijk te mak<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> zog<strong>en</strong>aamd ‘cap device’ ontwikkeld dat past over e<strong>en</strong> 8.5<br />
Fr<strong>en</strong>ch dubbel lum<strong>en</strong> ballon tip catheter. In e<strong>en</strong> serie <strong>van</strong> 26 patiënt<strong>en</strong>, die e<strong>en</strong> catheter<br />
embolectomie onderging<strong>en</strong>, was extractie succesvol in 23 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mortaliteit <strong>van</strong><br />
27% (1) . Twee patiënt<strong>en</strong> onderging<strong>en</strong> uiteindelijk op<strong>en</strong> embolectomie. Daarnaast is in e<strong>en</strong> serie<br />
<strong>van</strong> 18 patiënt<strong>en</strong>, die e<strong>en</strong> catheter-embolectomie onderging<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> mortaliteit <strong>van</strong> 28%<br />
gerapporteerd (2) . Meer rec<strong>en</strong>t is e<strong>en</strong> catheter systeem ontwikkeld dat trombo-embolie<strong>en</strong><br />
fragm<strong>en</strong>teert midddels e<strong>en</strong> zog<strong>en</strong>aamd V<strong>en</strong>turi effect aan de catheter tip, waarbij hoge<br />
snelheidsstrom<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> zoutoplossing word<strong>en</strong> opgewekt. De gefragm<strong>en</strong>teerde trombus<br />
wordt vervolg<strong>en</strong>s weggehaald door het catheter lum<strong>en</strong> (3) . E<strong>en</strong> andere b<strong>en</strong>adering is om gebruik<br />
te mak<strong>en</strong> <strong>van</strong> farmacologische <strong>en</strong> mechanische trombolyse (4) .<br />
Overige overweging<br />
In ernstig zieke patiënt<strong>en</strong> die kandidaat zijn voor mechanische catheter extractie of<br />
chirurgische embolectomie kan echocardiografie e<strong>en</strong> snelle bedside diagnose mogelijk mak<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> aldus behandeling versnell<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
1. Voor de meeste patiënt<strong>en</strong> wordt catheter extractie of fragm<strong>en</strong>tatie afgerad<strong>en</strong>. (graad<br />
1C)<br />
2. In geselecteerde patiënt<strong>en</strong> met lev<strong>en</strong>sbedreig<strong>en</strong>de longembolie die ofwel ge<strong>en</strong><br />
trombolytische therapie kunn<strong>en</strong> ondergaan ofwel e<strong>en</strong> zodanige kritische conditie<br />
hebb<strong>en</strong> dat niet voldo<strong>en</strong>de tijd beschikbaar is voor het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> trombolytische<br />
therapie kan e<strong>en</strong> mechanische b<strong>en</strong>adering word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. (graad 2C)<br />
Literatuur<br />
1. Gre<strong>en</strong>field LJ, Langham MR. Surgical approaches to thromboembolism. Br J Surg 1984;<br />
71(12):968-970.<br />
2. Timsit JF, Reynaud P, Meyer G, Sors H. Pulmonary embolectomy by catheter device in massive<br />
pulmonary embolism. Chest 1991; 100(3):655-658.<br />
3. Koning R, Cribier A, Gerber L, Eltchaninoff H, Tron C, Gupta V et al. A new treatm<strong>en</strong>t for severe<br />
pulmonary embolism: percutaneous rheolytic thrombectomy. Circulation 1997; 96(8):2498-2500.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
130 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
4. Fava M, Loyola S, Flores P, Huete I. Mechanical fragm<strong>en</strong>tation and pharmacologic thrombolysis in<br />
massive pulmonary embolism. J Vasc Interv Radiol 1997; 8(2):261-266.<br />
5.4 V<strong>en</strong>a Cava Filter<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Het v<strong>en</strong>a cava inferior filter is e<strong>en</strong> implanteerbaar zeefje dat percutaan via de v<strong>en</strong>a femoralis of<br />
v<strong>en</strong>a jugularis wordt ingebracht in de v<strong>en</strong>a cava inferior, onder het niveau <strong>van</strong> de nierv<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
V<strong>en</strong>a cava filters hebb<strong>en</strong> als doel om de mortaliteit te verlag<strong>en</strong> <strong>van</strong> longembolie (PE) afkomstig<br />
<strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) in be<strong>en</strong>- of bekk<strong>en</strong>v<strong>en</strong><strong>en</strong>. Plaatsing er<strong>van</strong> is e<strong>en</strong> veilige<br />
ingreep met lage mortaliteit <strong>van</strong> 0,12% (1) . Omdat het risico <strong>van</strong> PE vaak maar tijdelijk verhoogd<br />
is <strong>en</strong> bescherming dus slechts kortdur<strong>en</strong>d noodzakelijk is, wordt rec<strong>en</strong>telijk het gebruik<br />
gepropageerd <strong>van</strong> tijdelijke of “retrievable” in plaats <strong>van</strong> perman<strong>en</strong>te v<strong>en</strong>a cava filters.<br />
Retrievable filters kunn<strong>en</strong> na <strong>en</strong>kele wek<strong>en</strong> tot circa drie maand<strong>en</strong> verwijderd word<strong>en</strong> (2) .<br />
De huidige literatuur over indicaties voor plaatsing <strong>van</strong> v<strong>en</strong>a cava filters <strong>en</strong> de effectiviteit <strong>en</strong><br />
bijwerking<strong>en</strong> betreff<strong>en</strong> met name case-series <strong>en</strong> ongecontroleerde studies (3-5) .<br />
Er is slechts één gerandomiseerde studie uitgevoerd over plaatsing <strong>van</strong> v<strong>en</strong>a cava filters in<br />
400 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> proximale DVT (PREPIC study; Prev<strong>en</strong>tion du Risque d’Embolie<br />
Pulmonaire par Interruption Cave) (6,7) . De patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gerandomiseerd tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
behandeling met anticoagulantia alle<strong>en</strong> <strong>en</strong> behandeling met anticoagulantia gecombineerd met<br />
e<strong>en</strong> perman<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>a cava filter. De twee subgroep<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 8 jaar gevolgd, met<br />
nag<strong>en</strong>oeg volledige follow-up (99% compliantie). Er bleek na 8 jaar ge<strong>en</strong> significant verschil te<br />
zijn in mortaliteit door longembolie (1,0% in de filtergroep, teg<strong>en</strong>over 2,5% in de niet-filtergroep<br />
<strong>en</strong> totale sterfte (48,1 versus 51,0%; OR 0.97; 95% BI 0,66-1,13). Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
v<strong>en</strong>a cava filter hadd<strong>en</strong> minder vaak longembolie: 6,2 versus 15,1% (OR 0,37;0,17-0,79). Zij<br />
hadd<strong>en</strong> echter vaker DVT: 35,7 versus 27,5% (OR 1,52;1,02-2,27). De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> alle VTE<br />
(DVT <strong>en</strong> longembolie) was gelijk in de twee groep<strong>en</strong>: 36,4 versus 35,4%. Filtertrombose trad<br />
op in 12,8% <strong>van</strong> de geplaatste filters. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> post-trombotisch syndroom was in<br />
beide groep<strong>en</strong> gelijk (70,3 versus 69,7%). De belangrijkste conclusie is dat het v<strong>en</strong>a cava filter<br />
ge<strong>en</strong> extra bescherming biedt teg<strong>en</strong> longembolie wanneer ook anticoagulantia word<strong>en</strong><br />
toegepast (6,7) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Er is ge<strong>en</strong> e<strong>en</strong>duidig wet<strong>en</strong>schappelijk bewijs dat v<strong>en</strong>a cava filters de mortaliteit door<br />
longembolie verlag<strong>en</strong>. Wel is bewez<strong>en</strong> dat filters bescherming bied<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
longembolie, zij het ge<strong>en</strong> absolute bescherming. Het cava filter zelf echter induceert DVT.<br />
Wanneer anticoagulantia kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> toegepast biedt het cava filter ge<strong>en</strong> extra<br />
bescherming teg<strong>en</strong> mortaliteit door longembolie. In de rec<strong>en</strong>te ACCP richtlijn<strong>en</strong> wordt<br />
geadviseerd om plaatsing <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filter te overweg<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
DVT of longembolie, maar er e<strong>en</strong> contra-indicatie is voor antistolling, of e<strong>en</strong> bloeding onder<br />
antistolling. Andere mogelijke indicaties zijn: recidief longembolie onder adequaat ingestelde<br />
antistolling of chronische recidiver<strong>en</strong>de longembolie met pulmonale hypert<strong>en</strong>sie (8) .<br />
Gerandomiseerde studies naar bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde indicaties ontbrek<strong>en</strong>. Tijdelijke, verwijderbare<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 131
filters hebb<strong>en</strong> de voorkeur bov<strong>en</strong> perman<strong>en</strong>te filters. V<strong>en</strong>euze anatomische afwijking<strong>en</strong>,<br />
zwangerschap <strong>en</strong> e<strong>en</strong> trombus proximaal <strong>van</strong> de plaats <strong>van</strong> filter plaatsing word<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> als<br />
contra-indicaties voor het plaats<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filter (8) .<br />
Aanbeveling<br />
M<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t terughoud<strong>en</strong>d te zijn met de plaatsing <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filter. De indicaties<br />
waarvoor e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filter kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> zijn: DVT of longembolie met e<strong>en</strong><br />
contra-indicatie voor antistolling, of e<strong>en</strong> complicatie (bloeding) <strong>van</strong> antistolling; recidief<br />
longembolie onder adequaat ingestelde antistolling met of zonder pulmonale hypert<strong>en</strong>sie.<br />
(graad 2C)<br />
Literatuur<br />
1. Becker DM, Philbrick JT, Selby JB. Inferior v<strong>en</strong>a cava filters: indications, safety, effectiv<strong>en</strong>ess.<br />
Arch Intern Med 1992; 152:1985-1994.<br />
2. Imberti D, Bianchi M, Farina A, Siragusa S, Silingardi M, Ag<strong>en</strong>o W. Clinical experi<strong>en</strong>ce with<br />
retrievable v<strong>en</strong>a cava filters: results of a prospective observational multic<strong>en</strong>ter study. J Thromb<br />
Haemostas 2005; 3:1370-1375.<br />
3. Jaff MR, Goldhaber SZ, Tapson VF. High utilization rate of v<strong>en</strong>a cava filters in deep vein<br />
thrombosis. Thromb Haemost 2005; 93:1117-1119.<br />
4. Hann CL, Streiff MB. The role of v<strong>en</strong>a caval filters in the managem<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism. Blood Reviews 2005; 19:179-202.<br />
5. Girard P, Stern JB, Par<strong>en</strong>t F. Medical literature and v<strong>en</strong>a cava filters: so far so weak. Chest 2002;<br />
122:963-967.<br />
6. Decousus H, Leizorovicz A, Par<strong>en</strong>t F, et al. A clinical trial of v<strong>en</strong>a cava filters in the prev<strong>en</strong>tion of<br />
pulmonary embolism in pati<strong>en</strong>ts with proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1998; 338:409-<br />
415.<br />
7. The PREPIC Study Group. Eight year follow-up in pati<strong>en</strong>ts with perman<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>a cava filters in the<br />
prev<strong>en</strong>tion of pulmonary embolism. Circulation 2005; 112:416-422.<br />
8. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolic disease: The Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytc<br />
Therapy. Chest 2004; 126 (suppl): 401S-428S.<br />
5.5 Compressietherapie<br />
Compressietherapie is behandeling met zwachteltechniek<strong>en</strong> of therapeutische elastische<br />
kous<strong>en</strong> om de ontwikkeling <strong>van</strong> oedeem <strong>van</strong> de extremiteit<strong>en</strong> te reducer<strong>en</strong>.<br />
Compressietherapie wordt gegev<strong>en</strong> om de kans op het ontstaan <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> na het<br />
doormak<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> acute diepe v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) te reducer<strong>en</strong>. Er is ge<strong>en</strong> e<strong>en</strong>duidige<br />
definitie voor het posttrombotisch syndroom (PTS) (1) , algeme<strong>en</strong> is het de omschrijving <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
klacht<strong>en</strong>patroon na e<strong>en</strong> doorgemaakte DVT.<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Er zijn drie gerandomiseerde, gecontroleerde studies die de effectiviteit <strong>en</strong> de mate <strong>van</strong><br />
complicaties <strong>van</strong> niet medicam<strong>en</strong>teuze behandeling<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met DVT, ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
het ontstaan <strong>van</strong> PTS vermeld<strong>en</strong>. In twee studies werd ge<strong>en</strong> interv<strong>en</strong>tie vergelek<strong>en</strong> met het<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
132 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
gebruik <strong>van</strong> elastische therapeutische kous<strong>en</strong> (30-40mmHg <strong>en</strong>keldruk) direct na de DVT (2,3) .<br />
De andere kleinere studie vergeleek bij patiënt<strong>en</strong> 1 jaar na de DVT, elastisch therapeutische<br />
kous<strong>en</strong> (20-30mmHg <strong>en</strong>keldruk) met 1-2 mat<strong>en</strong> te grote kous<strong>en</strong> (4) .<br />
Het drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> therapeutisch elastische kous<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> retromalleolaire druk <strong>van</strong> 30-40<br />
mmHg, na de diagnose <strong>van</strong> e<strong>en</strong> DVT geeft e<strong>en</strong> 50% vermindering <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> pass<strong>en</strong>d bij<br />
e<strong>en</strong> post-trombotisch syndroom. De gemet<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong> war<strong>en</strong> significant na 2 jaar.<br />
De meta-analyse (5) <strong>van</strong> bov<strong>en</strong>staande artikel<strong>en</strong> laat zi<strong>en</strong> dat het gebruik <strong>van</strong> elastisch<br />
therapeutische kous<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 2 jaar statisch significant geassocieerd was met e<strong>en</strong><br />
afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> PTS (OR 0,31 95% CI 0,20-0,48). Het aantal patiënt<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong><br />
ernstig vorm <strong>van</strong> posttrombotisch syndroom ontwikkelde, waarbij sprake is <strong>van</strong> ulcera cruris<br />
<strong>en</strong>/of uitgebreide symptom<strong>en</strong> <strong>en</strong> klacht<strong>en</strong> verminderde ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s significant (OR 0,39 95%CI<br />
0,20-0,76).<br />
Het effect <strong>van</strong> mobiliser<strong>en</strong> vs. bedrust op afname <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong> symptom<strong>en</strong> werd in drie<br />
studies onderzocht (6-8) . Uit deze studies kan sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>d geconcludeerd word<strong>en</strong>, dat bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> die behandeld word<strong>en</strong> met LMWH, niet e<strong>en</strong>duidig vaststaat<br />
dat mobilisatie (met compressieve kous of bandage) tot snellere afname <strong>van</strong> pijn <strong>en</strong> zwelling<br />
<strong>van</strong> het aangedane be<strong>en</strong> leidt dan behandeling met bedrust: twee kleine studies meld<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
wel (6,7) , e<strong>en</strong> grotere studie meldt <strong>van</strong> niet (8) . Het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> PTS na vroege mobilisatie is<br />
onderzocht in e<strong>en</strong> kleine, e<strong>en</strong>zijdig geblindeerde follow-up studie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> eerder verricht<br />
onderzoek onder patiënt<strong>en</strong> met proximale DVT die initieel behandeld werd<strong>en</strong> met LMWH (9) . Het<br />
effect <strong>van</strong> mobilisatie met compressie (bandage of elastische kous<strong>en</strong>, n=36) in de acute fase<br />
(9 dag<strong>en</strong>) werd vergelek<strong>en</strong> met bedrust (n=17) in de acute fase, op het binn<strong>en</strong> twee jaar<br />
optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> PTS. De conclusie was, dat bij patiënt<strong>en</strong> met proximale DVT <strong>van</strong> het be<strong>en</strong> initiële<br />
mobilisatie met compressieve kous of bandage, minder vaak tot PTS 2 jaar later leidt dan<br />
initiële behandeling met bedrust.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
In de diverse studies zijn kous<strong>en</strong> op maat maar ook confectiekous<strong>en</strong> (kant <strong>en</strong> klaar) gebruikt.<br />
De behandeling met therapeutische elastische kous<strong>en</strong> kan start<strong>en</strong> op het mom<strong>en</strong>t dat het be<strong>en</strong><br />
of arm oedeemvrij is. De zwachteltechniek staat beschrev<strong>en</strong> in het DKB-pakket ‘Ulcus cruris<br />
v<strong>en</strong>osum’ <strong>van</strong> het Nederlands Huisarts<strong>en</strong> G<strong>en</strong>ootschap <strong>en</strong> de CBO-publicatie ‘Ambulante<br />
Compressietherapie’ <strong>van</strong> de verpleegkundig wet<strong>en</strong>schappelijke raad uit 1990. Indi<strong>en</strong> het<br />
oedeem afwezig is kan direct e<strong>en</strong> therapeutische elastische kous word<strong>en</strong> aangemet<strong>en</strong>. In de<br />
week<strong>en</strong>d<strong>en</strong>, avond- <strong>en</strong> nachtelijke ur<strong>en</strong> kan tijdelijk volstaan word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verbandkous<br />
(antitrombosekous) die tijdelijk gedrag<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> totdat het compressief verband kan<br />
word<strong>en</strong> aangelegd. De therapeutisch elastische kous voor e<strong>en</strong> DVT is e<strong>en</strong> hogere<br />
compressieklasse III 34-46 mmHg. Uitzondering is indi<strong>en</strong> er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> acute DVT met<br />
geringe collaterale circulatie waardoor pijnklacht<strong>en</strong> bij het drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> de therapeutisch<br />
elastische kous, dan kiez<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> kous met lagere compressieklasse II (normaal) 23-32<br />
mmHg (9) . Ofschoon er ge<strong>en</strong> wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing is, wordt geadviseerd om<br />
gedur<strong>en</strong>de de acute fase e<strong>en</strong> kous voor te schrijv<strong>en</strong> afhankelijk <strong>van</strong> de hoogte <strong>van</strong> de<br />
trombose. Indi<strong>en</strong> er e<strong>en</strong> bov<strong>en</strong>be<strong>en</strong>skous is gegev<strong>en</strong> dan kan deze drie maand<strong>en</strong> na de<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 133
diagnose word<strong>en</strong> omgezet in e<strong>en</strong> kous voor het onderbe<strong>en</strong>. In de praktijk zijn er vaak<br />
problem<strong>en</strong> (zoals afzakk<strong>en</strong>, afknell<strong>en</strong>) met e<strong>en</strong> bov<strong>en</strong>be<strong>en</strong>skous, terwijl alle<strong>en</strong> in de acute fase<br />
er ook werkelijk klacht<strong>en</strong> (oedeem) <strong>van</strong> het bov<strong>en</strong>be<strong>en</strong> ontstaat.<br />
Onduidelijk is hoe lang e<strong>en</strong> kous gedrag<strong>en</strong> moet word<strong>en</strong> <strong>en</strong> welke compressie druk er<br />
minimaal gegev<strong>en</strong> moet word<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> posttrombotisch syndroom te voorkom<strong>en</strong>. Uit analyse<br />
<strong>van</strong> de studies blijkt er na 1 jaar al e<strong>en</strong> onderscheid gemaakt te kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> praktisch<br />
advies is om na e<strong>en</strong> jaar zonder klacht<strong>en</strong> de kous uit te lat<strong>en</strong>. Bij opnieuw optred<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of oedeem kan opnieuw de kous word<strong>en</strong> aangetrokk<strong>en</strong>.<br />
Probleem met de compliance <strong>van</strong> de patiënt kan ontstaan door het moeizaam aan- <strong>en</strong><br />
uittrekk<strong>en</strong> <strong>van</strong> elastische kous<strong>en</strong>. Hiervoor zijn diverse hulpmiddel<strong>en</strong> in de handel te verkrijg<strong>en</strong>.<br />
De pasvorm <strong>en</strong> warmte <strong>van</strong> de kous kunn<strong>en</strong> als oncomfortabel word<strong>en</strong> ervar<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Patiënt<strong>en</strong> di<strong>en</strong><strong>en</strong> zo spoedig mogelijk na de diagnose diepe v<strong>en</strong>euze trombose te start<strong>en</strong><br />
met het drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> therapeutisch elastische kous (klasse 3, 34-46mmgHg) voor e<strong>en</strong><br />
periode <strong>van</strong> minimaal 2 jaar na het doormak<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose. (graad 1A)<br />
Literatuur<br />
1. Kolbach DN, Neumann HAM, Prins MH. Definition of the Post-thrombotic Syndrome, differ<strong>en</strong>ces<br />
betwe<strong>en</strong> existing classifications. Eur J Vasc Surg, 2005; 30(4): 404-14<br />
2. Brandjes DP, Buller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H, et al. Randomised trial of<br />
effect of compression stockings in pati<strong>en</strong>ts with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet<br />
1997;349(9054):759-62.<br />
3. Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AW, Prins MH, Frulla M, Marchiori A, Bernardi E, et al. Below-knee elastic<br />
compression stockings to prev<strong>en</strong>t the post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial.<br />
Ann Intern Med 2004;141(4):249-56.<br />
4. Ginsberg JS, Hirsh J, Julian J, Vander Laan,deVries M, Magier D, MacKinnon B, et al. Prev<strong>en</strong>tion<br />
and treatm<strong>en</strong>t of postphlebitic syndrome: results of a 3-part study. Arch Intern Med<br />
2001;161(17):2105-9.<br />
5. Kolbach DN, Sandbrink MW, Hamulyak K, Neumann HA, Prins MH. Non-pharmaceutical<br />
measures for prev<strong>en</strong>tion of post-thrombotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev<br />
2004(1):CD004174.<br />
6. Partsch H, Blättler W. Compression and walking versus bed rest in the treatm<strong>en</strong>t of proximal deep<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis with low molecular weight heparin. J Vasc Surg 2000; 32: 861-869.<br />
7. Blättler W, Partsch H. Leg compression and ambulation is better than bed rest for the treatm<strong>en</strong>t of<br />
acute deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. Int Angiol 2003; 22(4): 393-400.<br />
8. Aschwand<strong>en</strong> M, Labs KH, Engel H, et al. Acute deep vein thrombosis: early mobilization does not<br />
increase the frequ<strong>en</strong>cy of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001; 85: 42-46.<br />
9. Partsch H, Kaulich M, Mayer W. Immediate mobilisation in acute vein thrombosis reduces postthrombotic<br />
syndrome. Int Angiol 2004; 23(3): 206-212.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
134 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 135
HOOFDSTUK 6. BIJZONDERE SITUATIES VTE<br />
6.1 <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie in zwangerschap<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Dit hoofdstuk beschrijft de behandeling <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie in de<br />
zwangerschap. De evid<strong>en</strong>ce based literatuur over de behandeling in de zwangerschap is zeer<br />
beperkt <strong>en</strong> vaak geëxtrapoleerd <strong>van</strong> niet-zwanger<strong>en</strong>. Door het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> grote<br />
gerandomiseerde studies is er e<strong>en</strong> beperkte bewijsvoering voor het te voer<strong>en</strong> beleid over<br />
behandeling <strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap.<br />
V<strong>en</strong>euze trombo-embolische (VTE) aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> zijn e<strong>en</strong> belangrijke doodsoorzaak <strong>van</strong><br />
directe maternale sterfte in Nederland. Zwangerschap <strong>en</strong> kraambed zijn risicoverhog<strong>en</strong>de<br />
mom<strong>en</strong>t<strong>en</strong> voor deze aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> met name door zwangerschap-geassocieerde verandering<br />
in de bloedstolling. In de literatuur wordt e<strong>en</strong> preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolische<br />
aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0.5 – 3 per 1000 zwanger<strong>en</strong> <strong>en</strong> kraamvrouw<strong>en</strong> (of 2 per 1000<br />
vrouwjar<strong>en</strong>) (1-3) .<br />
Voor behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie gaat de voorkeur uit naar laag moleculair<br />
gewichts heparine (LMWH) (4-6) . Als alternatieve behandeling geldt intrav<strong>en</strong>euze of subcutane<br />
ongefractioneerde heparine maar deze behandeling geeft ongemak in gebruik door<br />
noodzakelijke frequ<strong>en</strong>te controles <strong>van</strong> de APTT, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> LWMH verhoogde<br />
kans op osteoporose <strong>en</strong> heparine-geïnduceerde trombocytop<strong>en</strong>ie (HIT) (4,7) . Bij de behandeling<br />
met vitamine K antagonist<strong>en</strong> (VKA) di<strong>en</strong>t m<strong>en</strong> rek<strong>en</strong>ing te houd<strong>en</strong> met teratog<strong>en</strong>iciteit <strong>en</strong><br />
foetotoxiteit <strong>en</strong> het risico op bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap (8) .<br />
Laag moleculair gewichts heparine (LMWH)<br />
Verschill<strong>en</strong>de reviews <strong>en</strong> case series ton<strong>en</strong> aan dat LMWH veilig toegedi<strong>en</strong>d kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong><br />
tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap (9-12) . Net als ongefractioneerde heparine passeert LMWH de plac<strong>en</strong>ta<br />
niet. Gezi<strong>en</strong> het gebruikersgemak gaat voor de behandeling <strong>van</strong> VTE de voorkeur, net als<br />
buit<strong>en</strong> de zwangerschap uit naar subcutaan toegedi<strong>en</strong>de LMWH. Omdat de halfwaarde tijd <strong>van</strong><br />
LMWH is afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> in de zwangerschap, wordt e<strong>en</strong> tweemaal daagse dosering geadviseerd<br />
gebaseerd op het actuele gewicht (4,11) . Omdat het verdelingsvolume voor LMWH tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap kan verander<strong>en</strong> <strong>en</strong> de vrouw<strong>en</strong> in gewicht to<strong>en</strong>em<strong>en</strong> valt het te overweg<strong>en</strong> om<br />
e<strong>en</strong> tot twee keer per maand de anti-Xa spiegels te controler<strong>en</strong>. De anti-Xa spiegels word<strong>en</strong> 4<br />
uur na de s.c. ocht<strong>en</strong>dinjectie gemet<strong>en</strong>. De streefwaarde bedraagt 0.6 – 1.0 anti-Xa U/ml<br />
Indi<strong>en</strong> LMWH e<strong>en</strong>maal daags wordt gedoseerd is de streefwaarde 1.0-2.0 antiXa U/ml. Hierbij<br />
di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> aangemerkt dat formeel bewijs voor de w<strong>en</strong>selijkheid <strong>van</strong> deze controle tijd<strong>en</strong>s<br />
de zwangerschap ontbreekt. In verband met de (lage) kans op HIT wordt geadviseerd om het<br />
trombocyt<strong>en</strong> aantal e<strong>en</strong>malig te controler<strong>en</strong> 7 tot 9 dag<strong>en</strong> na aan<strong>van</strong>g <strong>van</strong> de LMWH.<br />
In het algeme<strong>en</strong> wordt geadviseerd de behandeling <strong>van</strong> VTE ontstaan tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap gedur<strong>en</strong>de 6 maand<strong>en</strong> te continuer<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> de trombose vroeg in de<br />
zwangerschap optreedt wordt de LMWH behandeling gecontinueerd gedur<strong>en</strong>de de gehele<br />
zwangerschap tot <strong>en</strong> met 6 wek<strong>en</strong> post partum. Voor vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd risico op<br />
bloeding<strong>en</strong> of osteoporose kan na e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 3 maand<strong>en</strong> therapeutische dosering met<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
136 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
e<strong>en</strong> hoge profylactische dosering LMWH gecontinueerd word<strong>en</strong> voor de rester<strong>en</strong>de duur <strong>van</strong><br />
de zwangerschap (4) . Indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> vrouw bek<strong>en</strong>d is met antifosfolipide antilicham<strong>en</strong> wordt 12<br />
maand<strong>en</strong> antistolling geadviseerd. Er zijn onvoldo<strong>en</strong>de argum<strong>en</strong>t<strong>en</strong> om de behandelduur aan<br />
te pass<strong>en</strong> in geval <strong>van</strong> aanwezigheid <strong>van</strong> andere vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombofilie, dit geldt ook voor<br />
homozygote of dubbel heterozygote protrombotische g<strong>en</strong>mutaties.<br />
Bij e<strong>en</strong> recidief VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap zal de antistollingsbehandeling veelal langdurig<br />
word<strong>en</strong> voortgezet. (Zie voor overweging<strong>en</strong> paragraaf 1.4.1).<br />
Voor de bevalling <strong>en</strong>/of voor electieve inleiding <strong>en</strong>/of primaire sectio caesarea wordt<br />
geadviseerd de LMWH in therapeutische dosering 24 uur tevor<strong>en</strong> te stak<strong>en</strong> of om te zett<strong>en</strong> in<br />
e<strong>en</strong> profylactische dosering. Bij hoog risico patiënt<strong>en</strong> (bijvoorbeeld e<strong>en</strong> VTE< 2 wek<strong>en</strong>) moet<br />
de LMWH in therapeutische dosering word<strong>en</strong> omgezet op therapeutische ongefractioneerde<br />
heparine, wat vervolg<strong>en</strong>s 4 tot 6 uur voor de bevalling kan word<strong>en</strong> gestaakt. Onmiddellijk voor<br />
de ingreep wordt de APTT bepaald, die maximaal 1,5 maal de normaalwaarde mag bedrag<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> het trombocyt<strong>en</strong> aantal >80 x10 9 /L. Voor het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> regionale anesthesie di<strong>en</strong>t<br />
t<strong>en</strong>minste 24 uur tevor<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> LMWH in therapeutische dosering gegev<strong>en</strong> zijn. Voor het<br />
verwijder<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> epidurale catheter moet t<strong>en</strong>minste 10 uur tevor<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> LMWH in<br />
profylactische dosering gegev<strong>en</strong> zijn. De therapie kan na t<strong>en</strong>minste 2 uur na verwijdering <strong>van</strong><br />
de catheter word<strong>en</strong> hervat. LMWH word<strong>en</strong> niet aangetroff<strong>en</strong> in borstvoeding <strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> veilig<br />
gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong> aan vrouw<strong>en</strong> die borstvoeding gev<strong>en</strong> (4) .<br />
Ongefractioneerde heparine<br />
Ongefractioneerde heparine is e<strong>en</strong> alternatief voor LMWH <strong>en</strong> passeert de plac<strong>en</strong>ta ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s<br />
niet. Het is ev<strong>en</strong> effectief als LMWH maar heeft als nadel<strong>en</strong> e<strong>en</strong> slecht voorspelbare dosisrespons<br />
waardoor er e<strong>en</strong> noodzaak is tot frequ<strong>en</strong>te monitoring <strong>van</strong> APTT (12) . Tev<strong>en</strong>s is er t<strong>en</strong><br />
opzichte <strong>van</strong> LMWH e<strong>en</strong> verhoogde kans op osteoporose <strong>en</strong> HIT (13) .<br />
Vitamine K antagonist<strong>en</strong> (VKA)<br />
VKA passer<strong>en</strong> de plac<strong>en</strong>ta <strong>en</strong> zijn indi<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> in het eerste trimester geassocieerd met<br />
embryopathie, zoals nasale hypoplasie, <strong>en</strong> epifysair afwijking<strong>en</strong> in 6-30% <strong>van</strong> de<br />
zwangerschapp<strong>en</strong> (4) . Gedur<strong>en</strong>de de gehele zwangerschap is het gebruik <strong>van</strong> VKA<br />
geassocieerd met zeld<strong>en</strong> optred<strong>en</strong>de c<strong>en</strong>traal z<strong>en</strong>uwstelsel afwijking<strong>en</strong> <strong>en</strong> foetale<br />
bloeding<strong>en</strong> (14) . Daarom word<strong>en</strong> VKA bij voorkeur niet gebruikt bij de behandeling <strong>van</strong> VTE<br />
tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap <strong>en</strong> zijn VKA absoluut gecontraïndiceerd tuss<strong>en</strong> de 6 de <strong>en</strong> 16 de<br />
zwangerschapsweek weg<strong>en</strong>s mogelijke teratog<strong>en</strong>e effect<strong>en</strong>. Bij vrouw<strong>en</strong> die reeds voor de<br />
zwangerschap VKA gebruik<strong>en</strong> <strong>en</strong> die e<strong>en</strong> zwangerschapsw<strong>en</strong>s hebb<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t f<strong>en</strong>procoumon<br />
<strong>van</strong>wege de halfwaardetijd te word<strong>en</strong> gewijzigd in ac<strong>en</strong>ocoumarol. Bij e<strong>en</strong> positieve<br />
zwangerschapstest word<strong>en</strong> de VKA ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door LMWH tot de 16 de week. M<strong>en</strong> gaat er dan<br />
<strong>van</strong> uit dat vitamine K antagonist<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> teratog<strong>en</strong>e effect<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> in de eerste wek<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
dat de patiënte bij het uitblijv<strong>en</strong> <strong>van</strong> de verwachte m<strong>en</strong>struatie direct e<strong>en</strong> zwangerschapstest<br />
verricht (4) . Na de 16 de week kan de LMWH gedur<strong>en</strong>de de gehele zwangerschap word<strong>en</strong><br />
voortgezet of kunn<strong>en</strong> als 2 e keus ev<strong>en</strong>tueel VKA word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d tot de 36 ste week. Vanaf<br />
de 36 e week moet weer LMWH gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong> <strong>van</strong>wege het risico <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> bij het kind<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 137
tijd<strong>en</strong>s de partus. Postpartum kan gestart word<strong>en</strong> met ac<strong>en</strong>ocoumarol als VKA omdat dit niet<br />
overgaat in de borstvoeding.<br />
Trombolyse<br />
Trombolytische behandeling voor longembolie is mogelijk in de zwangerschap, maar is relatief<br />
gecontraindiceerd. E<strong>en</strong> indicatie is, ev<strong>en</strong>als bij niet-zwanger<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> massale longembolie met<br />
hemodynamische instabiliteit <strong>en</strong> e<strong>en</strong> dreig<strong>en</strong>de maternale sterfte. Er zijn ge<strong>en</strong><br />
gerandomiseerde studies of grote case-series beschrev<strong>en</strong> over het gebruik <strong>van</strong> trombolyse in<br />
de zwangerschap.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Bedacht di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> dat formele registratie voor het gebruik <strong>van</strong> laag moleculair gewichts<br />
heparine in de zwangerschap ontbreekt. Desondanks wordt de voorkeur gegev<strong>en</strong> voor LMWH<br />
bov<strong>en</strong> ongefractioneerde heparine. Bij e<strong>en</strong> aantal vrouw<strong>en</strong> tred<strong>en</strong> lokale subcutane infiltrat<strong>en</strong><br />
op de toedi<strong>en</strong>ingsplaats<strong>en</strong> <strong>van</strong> LWMH op. Omzetting naar andere LMWH kan dan<br />
aangewez<strong>en</strong> zijn. Er kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> de LMWH e<strong>en</strong>maal daags te doser<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> 2<br />
maal daags om bijwerking<strong>en</strong> (lokale spuitinfiltrat<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of hematom<strong>en</strong>) niet acceptabel is voor<br />
e<strong>en</strong> patiënte.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Patiënt<strong>en</strong> met objectief aangetoonde v<strong>en</strong>euze trombo-embolie in de zwangerschap<br />
di<strong>en</strong><strong>en</strong> behandeld te word<strong>en</strong> met heparine, waarbij de voorkeur uitgaat naar LMWH in<br />
e<strong>en</strong> tweemaaldaagse dosering aangepast aan het gewicht. (graad 1C+)<br />
2. Ter controle <strong>van</strong> het antistoll<strong>en</strong>d effect <strong>van</strong> LMWH valt het te overweg<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> tot<br />
twee keer per maand e<strong>en</strong> anti-Xa spiegel te controler<strong>en</strong> De anti-Xa spiegel di<strong>en</strong>t 4 uur<br />
na subcutane toedi<strong>en</strong>ing te word<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. De streefwaarde is bij e<strong>en</strong>maal daagse<br />
toedi<strong>en</strong>ing tuss<strong>en</strong> de 1,0 <strong>en</strong> 2,0 IE/ml <strong>en</strong> bij tweemaal daagse toedi<strong>en</strong>ing tuss<strong>en</strong> de 0,6<br />
<strong>en</strong> 1,0 IE/ml (graad 2C)<br />
3. Vrouw<strong>en</strong> die word<strong>en</strong> behandeld voor VTE met LMWH di<strong>en</strong><strong>en</strong> 24 uur voor de bevalling<br />
of (electieve) sectio caesarea de LMWH te stak<strong>en</strong>. (graad 1C)<br />
4. In de zwangerschap word<strong>en</strong> bij voorkeur ge<strong>en</strong> VKA gegev<strong>en</strong> voor de behandeling <strong>van</strong><br />
VTE. Indi<strong>en</strong> toch wordt beslot<strong>en</strong> tot behandeling met VKA mog<strong>en</strong> deze niet in de 6 e tot<br />
de 16e week <strong>en</strong> niet na 36 e zwangerschapsweek gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. (graad 1C)<br />
5. Aanbevol<strong>en</strong> wordt om bij vrouw<strong>en</strong>, die voor e<strong>en</strong> zwangerschap VKA gebruik<strong>en</strong> als<br />
behandeling <strong>van</strong> VTE, <strong>en</strong> die e<strong>en</strong> zwangerschap nastrev<strong>en</strong>, f<strong>en</strong>procoumon om te<br />
zett<strong>en</strong> in ac<strong>en</strong>ocoumarol. Zodra de vrouw over tijd is di<strong>en</strong>t zij e<strong>en</strong> zwangerschapstest te<br />
verricht<strong>en</strong>. (graad 1C)<br />
6. De antistollingsbehandeling di<strong>en</strong>t bij e<strong>en</strong> VTE opgetred<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap<br />
t<strong>en</strong>minste tot 6 wek<strong>en</strong> post partum te word<strong>en</strong> gecontinueerd. (graad 1C+)<br />
Literatuur<br />
1. Toglia MR, Weg JG. V<strong>en</strong>ous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med. 1996 Jul<br />
11;335(2):108-14<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
138 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
2. Lindqvist P, Dahlback B, Marsal K.Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet<br />
Gynecol. 1999 Oct;94(4):595-9<br />
3. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ 3rd. Tr<strong>en</strong>ds in the<br />
incid<strong>en</strong>ce of v<strong>en</strong>ous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year populationbased<br />
study. Ann Intern Med. 2005 Nov 15;143(10):697-706<br />
4. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic ag<strong>en</strong>ts during pregnancy: the<br />
Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004 Sep;126(3<br />
Suppl):627S-644S<br />
5. NVOG richtlijn # 51. Diepe v<strong>en</strong>euze trombose, longemboli <strong>en</strong> zwangerschap. www.nvog.nl<br />
6. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM. Low-molecular-weight heparins<br />
compared with unfractionated heparin for treatm<strong>en</strong>t of acute deep v<strong>en</strong>ous thrombosis. A metaanalysis<br />
of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 1999 May 18;130(10):800-9.<br />
7. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing lowmolecular-weight<br />
heparins with unfractionated heparin in the treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatm<strong>en</strong>t,<br />
product type, and dosing frequ<strong>en</strong>cy. Arch Intern Med. 2000 Jan 24;160(2):181-8<br />
8. Ginsberg JS, Kowalchuk G, Hirsh J, Brill-Edwards P, Burrows R. Heparin therapy during<br />
pregnancy. Risks to the fetus and mother. Arch Intern Med. 1989 Oct;149(10):2233-6.<br />
9. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatm<strong>en</strong>t<br />
of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood. 2005<br />
Jul 15;106(2):401-7.<br />
10. Ensom MH, Steph<strong>en</strong>son MD. Low-molecular-weight heparins in pregnancy. Pharmacotherapy.<br />
1999 Sep;19(9):1013-25.<br />
11. Stone SE, Morris TA. Pulmonary embolism during and after pregnancy. Crit Care Med. 2005<br />
Oct;33(10 Suppl):S294-300.<br />
12. Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P, Torm<strong>en</strong>e D, Friederich PW, Girolami B, et al. Incid<strong>en</strong>ce of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Thromb Haemost. 1999<br />
Feb;81(2):198-202.<br />
13. Wark<strong>en</strong>tin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, G<strong>en</strong>t M, Kelton JG. Heparininduced<br />
thrombocytop<strong>en</strong>ia in pati<strong>en</strong>ts treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated<br />
heparin. N Engl J Med. 1995 May 18;332(20):1330-5.<br />
14. Wesseling J, Van Driel D, Smrkovsky M, Van der Veer E, Gev<strong>en</strong>-Boere LM, Sauer PJ, Touw<strong>en</strong><br />
BC. Neurological outcome in school-age childr<strong>en</strong> after in utero exposure to coumarins. Early Hum<br />
Dev. 2001 Jul;63(2):83-95<br />
15. Bank I, Mac Gillavry MR, Brandjes DP, Buller HR. Does the location of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis of<br />
the leg determine the risk of the post-thrombotic syndrome? J Thromb Haemost. 2003<br />
Sep;1(9):2058-9.<br />
6.2 <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij kinder<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Pediatrische v<strong>en</strong>euze trombose is meestal e<strong>en</strong> secundaire complicatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> onderligg<strong>en</strong>de<br />
aando<strong>en</strong>ing, zoals cong<strong>en</strong>itaal cor vitium, maligniteit, ondervulling of infectie. De c<strong>en</strong>traal<br />
v<strong>en</strong>euze catheter is de belangrijkste risicofactor; bij meer dan 90% <strong>van</strong> de neonat<strong>en</strong> <strong>en</strong> meer<br />
dan 50% <strong>van</strong> de oudere kinder<strong>en</strong> zijn v<strong>en</strong>euze trombi catheter gerelateerd (1-3) . Door e<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 139
verhoogd gebruik <strong>van</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheters <strong>en</strong> e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>d aantal pediatrische<br />
patiënt<strong>en</strong> met chronische ziekt<strong>en</strong> zal de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose waarschijnlijk<br />
to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>, waardoor meer pediatrische patiënt<strong>en</strong> antistollingstherapie nodig zull<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong>.<br />
Specifieke richtlijn<strong>en</strong> voor deze leeftijdsgroep tav behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose zijn<br />
noodzakelijk om e<strong>en</strong> aantal red<strong>en</strong><strong>en</strong>, zoals e<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong>de epidemiologie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombose bij neonat<strong>en</strong>/kinder<strong>en</strong> <strong>en</strong> volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>, e<strong>en</strong> dynamisch <strong>en</strong> zich ontwikkel<strong>en</strong>d<br />
hemostatisch systeem, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> leeftijdsafhankelijke distributie, binding <strong>en</strong> klaring <strong>van</strong><br />
antistollingsmedicatie. Bij pediatrische patiënt<strong>en</strong> zijn slechts <strong>en</strong>kele gerandomiseerde<br />
interv<strong>en</strong>tie studies verricht, zodat de aanbeveling<strong>en</strong> veelal berust<strong>en</strong> op de studies bij<br />
volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> ongecontroleerde studies <strong>en</strong> case-reports bij kinder<strong>en</strong>.<br />
6.2.1 <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie –algeme<strong>en</strong>-<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Neonat<strong>en</strong><br />
Symptom<strong>en</strong> <strong>en</strong> complicaties <strong>van</strong> neonatale v<strong>en</strong>euze trombi zijn e<strong>en</strong> pijnlijk gezwoll<strong>en</strong><br />
ledemaat, v<strong>en</strong>a cava superior syndroom, respiratoire klacht<strong>en</strong> als gevolg <strong>van</strong> longembolieën,<br />
chylothorax, chylopericardium, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> onbegrep<strong>en</strong> trombop<strong>en</strong>ie. Slechts case-reports <strong>en</strong> caseseries<br />
meld<strong>en</strong> over de behandeling <strong>van</strong> neonatale v<strong>en</strong>euze trombi. Zowel de soort als duur <strong>van</strong><br />
de behandeling varieert. Bij het mer<strong>en</strong>deel <strong>van</strong> de neonat<strong>en</strong> wordt de catheter verwijderd, al<br />
dan niet voorafgegaan of gevolgd door antistollingstherapie zoals ongefractioneerde heparine<br />
<strong>en</strong> laag-moleculair-gewicht heparine (LMWH), of trombolytica. De belangrijkste complicatie <strong>van</strong><br />
antistollingstherapie bij neonat<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> bloeding. In de Nederlandse registratie studie (n=47<br />
neonat<strong>en</strong>) vond<strong>en</strong> bloeding<strong>en</strong> plaats bij 2 <strong>van</strong> de 14 (14%) neonat<strong>en</strong> behandeld met<br />
trombolytica <strong>en</strong> bij 1 <strong>van</strong> de 28 (3.5%) neonat<strong>en</strong> behandeld met vitamine K antagonist<strong>en</strong>. Het<br />
gebruik <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine <strong>en</strong> LMWH veroorzaakte ge<strong>en</strong> bloeding<strong>en</strong> (3) . De ernst<br />
<strong>van</strong> de bloeding<strong>en</strong> werd echter niet geregistreerd. Case reports do<strong>en</strong> melding <strong>van</strong> het optred<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> longembolieën, recidief trombose <strong>en</strong> het post trombotisch syndroom bij neonat<strong>en</strong> met<br />
v<strong>en</strong>euze trombose. Er zijn echter ge<strong>en</strong> precieze data beschikbaar over de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> deze<br />
complicaties.<br />
Kinder<strong>en</strong>> 2 maand<strong>en</strong><br />
Er is 1 multic<strong>en</strong>ter gerandomiseerde studie verricht naar de behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombose bij kinder<strong>en</strong>. In de REVIVE trial werd<strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerste v<strong>en</strong>euze trombose<br />
gerandomiseerd voor ongefractioneerde heparine <strong>en</strong> vitamine K antagonist<strong>en</strong> voor 3 maand<strong>en</strong><br />
of LMWH (Reviparine) voor 3 maand<strong>en</strong>. Recidief trombose <strong>en</strong> grote bloeding<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> op bij 2<br />
<strong>van</strong> de 36 patiënt<strong>en</strong> (5.6%) <strong>en</strong> 5 <strong>van</strong> de 40 patiënt<strong>en</strong> (12.5%) in respectievelijk de LMWH<br />
groep <strong>en</strong> heparine/vitamine K antagonist<strong>en</strong> groep .(4) . Door problem<strong>en</strong> met de inclusie werd de<br />
studie voortijdig afgebrok<strong>en</strong> <strong>en</strong> had daardoor onvoldo<strong>en</strong>de bewijskracht. E<strong>en</strong> review <strong>van</strong> cohort<br />
studies laat zi<strong>en</strong> dat LMWH t<strong>en</strong>minste ev<strong>en</strong> veilig <strong>en</strong> effectief is als ongefractioneerde<br />
heparine/vitamine K antagonist<strong>en</strong> voor de behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij<br />
kinder<strong>en</strong> > 2 maand<strong>en</strong> (5) .<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
140 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Registratie <strong>en</strong> follow-up studies ton<strong>en</strong> aan dat de mortaliteit bij kinder<strong>en</strong> t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong><br />
v<strong>en</strong>euze trombose ongeveer 1 tot 4% is (6-8) . Recidief trombose treedt op 5.6 – 11% <strong>van</strong> de<br />
kinder<strong>en</strong> (4;6-8) . Milde post trombotische klacht<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> bij 65 - 70% <strong>van</strong> de kinder<strong>en</strong><br />
met v<strong>en</strong>euze trombose (8;9) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Gezi<strong>en</strong> de ernst <strong>van</strong> de symptom<strong>en</strong> <strong>en</strong> de pot<strong>en</strong>tiële complicaties die kunn<strong>en</strong> optred<strong>en</strong> bij<br />
symptomatische neonatale v<strong>en</strong>euze trombose is antistollingstherapie in deze leeftijdsgroep<br />
geïndiceerd. De behandeling di<strong>en</strong>t per patiënt bepaald te word<strong>en</strong>, waarbij de voor- <strong>en</strong> nadel<strong>en</strong><br />
(met name bloeding<strong>en</strong>) <strong>van</strong> de in te stell<strong>en</strong> behandeling afgewog<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. Om de<br />
antistollingsbehandeling bij neonat<strong>en</strong> te uniformer<strong>en</strong> in Nederland adviser<strong>en</strong> de auteurs om<br />
symptomatische v<strong>en</strong>euze trombose bij neonat<strong>en</strong> minimaal 3 maand<strong>en</strong> te behandel<strong>en</strong> met<br />
antistollingsmiddel<strong>en</strong>. In navolging <strong>van</strong> het beleid bij kinder<strong>en</strong> > 2 maand<strong>en</strong> bestaat de initiële<br />
therapie uit LMWH of ongefractioneerde heparine. Vervolgbehandeling kan bestaan uit LMWH<br />
of vitamine K antagonist<strong>en</strong>. LMWH heeft de voorkeur, daar de behandeling <strong>van</strong> jonge<br />
zuigeling<strong>en</strong> met vitamine K antagonist<strong>en</strong> problematisch kan zijn. (zie hoofdstuk 3.3)<br />
De totale duur <strong>van</strong> de behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij neonat<strong>en</strong> <strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> is<br />
afhankelijk <strong>van</strong> het risicoprofiel <strong>van</strong> de patiënt. (zie hoofdstuk 1.4.1)<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. De antistollingsbehandeling bij neonat<strong>en</strong> <strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> > 2 maand<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie bestaat initieel uit ongefractioneerde heparine of LMWH. (Neonat<strong>en</strong>:<br />
graad 2C, kinder<strong>en</strong>: graad 1C+)<br />
2. Vervolgtherapie vindt plaats middels vitamine K antagonist<strong>en</strong> of LMWH. Bij jonge<br />
zuigeling<strong>en</strong> t/m 6 maand<strong>en</strong> gaat de voorkeur uit naar LMWH, omdat het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
vitamine K antagonist<strong>en</strong> problematisch kan zijn in deze leeftijdsgroep. (Neonat<strong>en</strong>:<br />
graad 2C, kinder<strong>en</strong>: graad 1C+)<br />
3. De duur <strong>van</strong> de antistollingsbehandeling is minimaal 3 maand<strong>en</strong> <strong>en</strong> afhankelijk <strong>van</strong> het<br />
risicoprofiel <strong>van</strong> de patiënt. (graad 2C)<br />
6.2.2 Initiele behandeling met heparine<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Laag moleculair gewicht heparine<br />
Pot<strong>en</strong>tiële voordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine voor de<br />
behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij pediatrische patiënt<strong>en</strong> zijn subcutane toedi<strong>en</strong>ing, <strong>en</strong> de<br />
betere biologische beschikbaarheid.<br />
In Nederland zijn LMWH’s niet officieel geregistreerd voor kinder<strong>en</strong> in verband met gebrek aan<br />
grote effectiviteit- <strong>en</strong> veiligheidsstudies. Wel zijn er e<strong>en</strong> aantal cohort studies verricht naar de<br />
dosering<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMWH die nodig zijn om in pediatrische patiënt<strong>en</strong> therapeutische anti-Xa<br />
waard<strong>en</strong> te bereik<strong>en</strong> (10-13) Zuigeling<strong>en</strong> jonger dan 3 maand<strong>en</strong> of minder dan 5 kg hebb<strong>en</strong> meer<br />
LMWH nodig dan oudere kinder<strong>en</strong>. (zie tabel 1) E<strong>en</strong> review <strong>van</strong> deze cohort studies laat zi<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 141
dat LMWH veilig <strong>en</strong> effectief is voor de initiële behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij<br />
kinder<strong>en</strong> (5) Monitoring <strong>van</strong> LMWH vindt plaats dmv de anti-Xa spiegel. Therapeutische anti-Xa<br />
spiegels voor pediatrische patiënt<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geëxtrapoleerd <strong>van</strong> aanbeveling<strong>en</strong> voor<br />
volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>. De anti-Xa spiegel di<strong>en</strong>t 4 uur na subcutane toedi<strong>en</strong>ing te word<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.<br />
De streefwaarde is bij tweemaal daagse toedi<strong>en</strong>ing tuss<strong>en</strong> 0.5 <strong>en</strong> 1.0 IE/ml. In meerder studies<br />
werd Tinzaparine <strong>en</strong> Dalteparine e<strong>en</strong>maal daags subcutaan toegedi<strong>en</strong>d, waarbij ook anti-Xa<br />
straafwaard<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> aagehoud<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0.5-1.0IE/ml (10,12) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
LMWH kan behalve voor initiële therapie, ook gebruikt word<strong>en</strong> voor vervolgbehandeling <strong>van</strong><br />
v<strong>en</strong>euze trombose (4) . Bij jonge zuigeling<strong>en</strong> heeft LMWH zelfs de voorkeur bov<strong>en</strong> orale<br />
anticoagulantia (zie 3.3). Ook bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit <strong>en</strong> chemotherapie, heeft LMWH<br />
veelal de voorkeur, omdat antistollingstherapie met LMWH makkelijk onderbrok<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong><br />
bij ingrep<strong>en</strong> zoals lumbaal puncties.<br />
Daar de meeste pediatrische patiënt<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombo-embolie onderligg<strong>en</strong>de<br />
aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> wordt in de literatuur geadviseerd om bij h<strong>en</strong> anti-Xa spiegels te<br />
controler<strong>en</strong> totdat de spiegel in de therapeutische range ligt. Zuigeling<strong>en</strong> nem<strong>en</strong> snel toe in<br />
gewicht <strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> ”uit de dosis” groei<strong>en</strong>. Bij h<strong>en</strong> is het zinvol om de anti-Xa spiegel vervolg<strong>en</strong>s<br />
1 x per maand te controler<strong>en</strong>. Ook bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verminderde kreatinineklaring wordt<br />
geadviseerd om regelmatig anti-Xa te controler<strong>en</strong> in verband met mogelijke cumulatie (14) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. LMWH kan zowel voor initiële- als voor vervolgbehandeling gebruikt word<strong>en</strong> bij jonge<br />
zuigeling<strong>en</strong> (Graad 2C) <strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombose (graad 1C+).<br />
2. Indi<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombose wordt behandeld met LMWH wordt geadviseerd om te<br />
strev<strong>en</strong> naar e<strong>en</strong> therapeutische anti-Xa spiegel tuss<strong>en</strong> 0.5 – 1.0 IE/ml in e<strong>en</strong><br />
bloedmonster dat is afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> 4 uur na e<strong>en</strong> subcutane LMWH injectie. (Neonat<strong>en</strong>:<br />
graad 2C, kinder<strong>en</strong>: graad 1C+)<br />
3. De anti-Xa spiegel di<strong>en</strong>t gecontroleerd te word<strong>en</strong> totdat hij in de therapeutische range<br />
ligt. Bij zuigeling<strong>en</strong> <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verminderde kreatinineklaring wordt<br />
geadviseerd vervolg<strong>en</strong>s de anti-Xa spiegel minimaal 1x per maand te controler<strong>en</strong>.<br />
(graad 2C)<br />
Tabel 1. Dosis LMWH voor behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij kinder<strong>en</strong><br />
Leeftijd Nadroparine (13) Enoxaparine (11) Dalteparine (12) Tinzaparine (10)<br />
0 – 2 mnd<br />
2 – 12 mnd<br />
1 – 5 jaar<br />
5 – 10 jaar<br />
10 – 16 jaar<br />
90-120 IE/kg sc. 2dd<br />
85.5 IE/kg sc. 2dd<br />
85.5 IE/kg sc. 2dd<br />
85.5 IE/kg sc. 2dd<br />
85.5 IE/kg sc. 2dd<br />
1.5 mg/kg sc. 2dd<br />
1.0 mg/kg sc. 2dd<br />
1.0 mg/kg sc. 2dd<br />
1.0 mg/kg sc. 2dd<br />
1.0 mg/kg sc. 2dd<br />
129± 43 IE/kg sc. 1dd<br />
129± 43 IE/kg sc. 1dd<br />
129± 43 IE/kg sc. 1dd<br />
129± 43 IE/kg sc. 1dd<br />
129± 43 IE/kg sc. 1dd<br />
275 IE/kg sc. 1dd<br />
250 IE/kg sc. 1dd<br />
240 IE/kg sc. 1dd<br />
200 IE/kg sc. 1dd<br />
175 IE/kg sc. 1dd<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
142 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Naast LMWH kan ook ongefractioneerde heparine gebruikt word<strong>en</strong> voor de initiële behandeling<br />
<strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij kinder<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> prospectief cohort onderzoek toont aan dat e<strong>en</strong><br />
oplaad dosis <strong>van</strong> 75 tot 100 IE/kg noodzakelijk is om therapeutische APTT waard<strong>en</strong> te<br />
bereik<strong>en</strong> in 90% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>. De onderhoudsdosis is leeftijdsafhankelijk: zuigeling<strong>en</strong> tot 2<br />
maand<strong>en</strong> oud hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hogere onderhoudsdosis (gemiddeld 28 IE/kg/uur) nodig dan<br />
kinder<strong>en</strong> ouder dan 1 jaar (gemiddeld 20 IE/kg/uur) om e<strong>en</strong> therapeutische APTT te verkrijg<strong>en</strong>.<br />
Dit komt doordat de klaring <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine bij neonat<strong>en</strong> sneller is dan bij grote<br />
kinder<strong>en</strong> door e<strong>en</strong> groter verdelingsvolume (15) Voor dosisaanpassing<strong>en</strong> <strong>van</strong> ongefractioneerde<br />
heparine is e<strong>en</strong> gevalideerd nomogram beschikbaar (16)<br />
Bij pediatrische patiënt<strong>en</strong> vindt monitoring <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine plaats middels<br />
APTT. De therapeutische range <strong>van</strong> APTT wordt geëxtrapoleerd <strong>van</strong> aanbeveling<strong>en</strong> voor de<br />
therapeutische range <strong>van</strong> APTT bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> in verband met gebrek aan pediatrische<br />
studies. Elk laboratorium moet de therapeutische APTT range standaardiser<strong>en</strong> zodat hij<br />
gekoppeld is aan e<strong>en</strong> plasma heparine spiegel <strong>van</strong> 0.3 – 0.7 IE/ml anti-Xa activiteit met de<br />
amidolytische assay. In het prospectieve cohort onderzoek correleerde bij ongeveer 70% <strong>van</strong><br />
de pediatrische patiënt<strong>en</strong> de APTT goed met therapeutische heparine conc<strong>en</strong>traties (15)<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Indi<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie initieel behandeld wordt met ongefractioneerde<br />
heparine di<strong>en</strong>t na e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong> 75 IE/kg (max. 5000 IE) in 10 minut<strong>en</strong><br />
intrav<strong>en</strong>eus gestart te word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> onderhoudsdosis <strong>van</strong> 28 IE/kg/uur bij<br />
zuigeling<strong>en</strong> tot 1 jaar <strong>en</strong> met e<strong>en</strong> dosis <strong>van</strong> 20 IE/kg/uur bij oudere kinder<strong>en</strong>. (graad<br />
1C+)<br />
2. Er di<strong>en</strong>t gestreefd te word<strong>en</strong> naar e<strong>en</strong> therapeutische APTT range, overe<strong>en</strong>kom<strong>en</strong>d<br />
met heparine spiegels <strong>van</strong> 0.3 – 0.7 IE/ml anti-Xa activiteit. (Neonat<strong>en</strong>: graad 2C,<br />
kinder<strong>en</strong>: graad 1C+)<br />
6.2.3 Trombolyse VTE bij kinder<strong>en</strong><br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Verschill<strong>en</strong>de case reports <strong>en</strong> kleine case series beschrijv<strong>en</strong> succesvolle trombolyse in<br />
neonat<strong>en</strong> <strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombose (17-19) . Echter, grote prospectieve klinische studies<br />
ontbrek<strong>en</strong> die de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> trombolytica met andere anticoagulantia<br />
vergelijk<strong>en</strong>.<br />
Ook zijn er ge<strong>en</strong> studies die de effectiviteit, veiligheid <strong>en</strong> de kost<strong>en</strong> <strong>van</strong> de drie verschill<strong>en</strong>de<br />
trombolytica onderling vergelijk<strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong>. In de meeste c<strong>en</strong>tra wordt r-tPA gebruikt in<br />
verband met fibrine specificiteit, lage immunog<strong>en</strong>iciteit <strong>en</strong> betere oplossing <strong>van</strong> het stolsel in<br />
vitro in vergelijking met urokinase <strong>en</strong> streptokinase. Streptokinase kan allergische reacties<br />
veroorzak<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 143
Het belangrijkste nadeel <strong>van</strong> het gebruik <strong>van</strong> trombolytica is het risico op bloeding<strong>en</strong>. E<strong>en</strong><br />
retrospectieve case serie meldde bloeding<strong>en</strong> bij 54 <strong>van</strong> de 80 patiënt<strong>en</strong> (68%) die 0.5<br />
mg/kg/uur r-tPA kreg<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 6 uur. Bij 31 patiënt<strong>en</strong> (39%) was e<strong>en</strong> bloedtransfusie<br />
noodzakelijk (20) . E<strong>en</strong> kleine prospectieve studie meldde bloeding<strong>en</strong> waarvoor transfusie<br />
noodzakelijk was bij 2 <strong>van</strong> de 20 patiënt<strong>en</strong> (10%), die 0.5 mg/kg/uur r-tPA kreg<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 6<br />
uur. 6 patiënt<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> kleine bloeding<strong>en</strong> (30%) (21) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Aangezi<strong>en</strong> de meeste v<strong>en</strong>euze trombo-emboliën bij pediatrische patiënt<strong>en</strong> adequaat<br />
behandeld kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> met heparine <strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tueel vitamine K antagonist<strong>en</strong>, er weinig<br />
onderzoek met trombolytica bij pediatrische patiënt<strong>en</strong> alsmede bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> verricht is <strong>en</strong><br />
het risico op bloeding<strong>en</strong> met trombolytica hoog lijkt, di<strong>en</strong>t trombolyse alle<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> te word<strong>en</strong><br />
indi<strong>en</strong> er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lev<strong>en</strong>sbedreig<strong>en</strong>de trombus of e<strong>en</strong> trombus dat e<strong>en</strong> ledemaat of<br />
orgaan bedreigt.<br />
Tabel 2. Trombolytica bij kinder<strong>en</strong> (22)<br />
Bolus Onderhoudsdosis<br />
r-tPA<br />
ge<strong>en</strong><br />
0.1 – 0.5 mg/kg/uur voor 6 uur<br />
Urokinase 4400 IE/kg iv. 4400 IE/kg/uur voor 6-12 uur<br />
Streptokinase 2000 IE/kg iv. 2000 IE/kg/uur voor 6-12 uur<br />
Aanbeveling<br />
Voor zowel neonat<strong>en</strong> als oudere kinder<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombo-embolie wordt afgerad<strong>en</strong> h<strong>en</strong><br />
te behandel<strong>en</strong> met trombolytica, t<strong>en</strong>zij er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lev<strong>en</strong>sbedreig<strong>en</strong>de trombus dan<br />
wel e<strong>en</strong> trombus dat e<strong>en</strong> ledemaat of orgaan bedreigt. (graad 2C)<br />
6.2.4. Lange termijn behandeling VTE<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Voor de vervolgbehandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose zijn er in Nederland 2 vitamine K<br />
antagonist<strong>en</strong> beschikbaar: ac<strong>en</strong>ocoumarol (T1/2= 8 uur) <strong>en</strong> ph<strong>en</strong>procoumon (T1/2= 140 uur).<br />
De oplaad -<strong>en</strong> onderhoudsdosering <strong>van</strong> ac<strong>en</strong>ocoumarol, alsmede e<strong>en</strong> nomogram voor<br />
dosisaanpassing<strong>en</strong>, werd in e<strong>en</strong> prospectieve cohort studie geëvalueerd. Zowel de oplaad- als<br />
de onderhoudsdosis is leeftijdsafhankelijk: jonge kinder<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hogere dosis<br />
ac<strong>en</strong>ocoumarol nodig dan ti<strong>en</strong>ers. De gemiddelde oplaaddosis was 0.16 mg/kg, 0.08 mg/kg,<br />
0.06 mg/kg <strong>en</strong> 0.05 mg/kg voor respectievelijk kinder<strong>en</strong> <strong>van</strong> 2 mnd tot 1 jaar, 1-5 jaar, 6-10 jaar<br />
<strong>en</strong> 11-18 jaar. Bij de 93 onderzochte patiënt<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> grote bloeding<strong>en</strong> op tijd<strong>en</strong>s de<br />
gehele behandeling (23) . Er zijn ge<strong>en</strong> studies beschikbaar waarbij de oplaaddosis <strong>van</strong><br />
ph<strong>en</strong>procoumon bij kinder<strong>en</strong> werd onderzocht. Praktijkervaring leert dat voor ph<strong>en</strong>procoumon<br />
dezelfde oplaaddosis als welke gebruikt wordt voor ac<strong>en</strong>ocoumarol gehanteerd kan word<strong>en</strong>.<br />
De startdosis di<strong>en</strong>t verlaagd te word<strong>en</strong> bij lever- <strong>en</strong> nieraando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> <strong>en</strong> soms bij comedicatie<br />
(24) .<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
144 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Overige overweging<strong>en</strong><br />
In navolging <strong>van</strong> het beleid bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> word<strong>en</strong> orale anticoagulantia gestart op dag 1.<br />
Heparine (LMWH of ongefractioneerde heparine) di<strong>en</strong>t minst<strong>en</strong>s 5 dag<strong>en</strong> te word<strong>en</strong><br />
gecontinueerd <strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> gestaakt indi<strong>en</strong> de INR 2 dag<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de 2.0 is.<br />
Therapeutische INR ranges voor pediatrische patiënt<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geëxtrapoleerd <strong>van</strong><br />
aanbeveling<strong>en</strong> voor volwass<strong>en</strong> therapeutisch INR ranges, in verband met gebrek aan<br />
pediatrische studies. Voor de behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij kinder<strong>en</strong> bedraagt<br />
de therapeutische range INR 2.0 tot 3.0 (25) E<strong>en</strong> nomogram voor dosisaanpassing<strong>en</strong> is<br />
beschikbaar (16) .<br />
Het behandel<strong>en</strong> <strong>van</strong> jonge zuigeling<strong>en</strong> met v<strong>en</strong>euze trombo-embolie met vitamine K<br />
antagonist<strong>en</strong> is moeilijk <strong>en</strong> frequ<strong>en</strong>te INR controles zijn noodzakelijk in verband met de<br />
onderligg<strong>en</strong>de ziekt<strong>en</strong>, <strong>en</strong> de frequ<strong>en</strong>te verandering<strong>en</strong> in co-medicatie <strong>en</strong> voeding met<br />
verschill<strong>en</strong>de hoeveelhed<strong>en</strong> vitamine K. Vitamine K antagonist<strong>en</strong> zijn slechts beschikbaar in<br />
tabletvorm. Verder is er weinig bek<strong>en</strong>d over de veiligheid <strong>en</strong> effectiviteit <strong>van</strong> vitamine K<br />
antagonist<strong>en</strong> bij neonat<strong>en</strong>.<br />
Indi<strong>en</strong> het afnem<strong>en</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>eus bloed moeizaam is, kan voor het met<strong>en</strong> <strong>van</strong> de INR gebruik<br />
gemaakt word<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> “point of care” monitor. Twee point of care monitors (CoaguChek <strong>en</strong><br />
Protime Microcoagulation) zijn bij pediatrische patiënt<strong>en</strong> onderzocht <strong>en</strong> beide blek<strong>en</strong><br />
acceptabel <strong>en</strong> betrouwbaar (26;27) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
1. Indi<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie wordt behandeld met vitamine K antagonist<strong>en</strong> wordt<br />
geadviseerd te start<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> leeftijdsafhankelijke oplaaddosis. Bij ernstige lever- <strong>en</strong><br />
nieraando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> <strong>en</strong> soms co-medicatie di<strong>en</strong>t gestart te word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lagere dosis.<br />
(graad 2C)<br />
2. Vitamine K antagonist<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gestart op dag 1. Heparine therapie kan gestaakt<br />
word<strong>en</strong> na minimaal 5 dag<strong>en</strong> <strong>en</strong> indi<strong>en</strong> de INR 2 ope<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de controles in de<br />
therapeutische range is. (graad 1C+)<br />
3. Voor de behandeling <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie di<strong>en</strong>t is de therapeutische range<br />
INR 2,0 tot 3,0 (graad 1C+)<br />
4. De auteurs adviser<strong>en</strong> terughoud<strong>en</strong>d te zijn met vitamine K antagonist<strong>en</strong> bij behandeling<br />
<strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij jonge zuigeling<strong>en</strong> (t/m 6 maand<strong>en</strong>). Als alternatief<br />
wordt geadviseerd om LMWH te gev<strong>en</strong>. (graad 2C)<br />
Tabel 3. Oplaaddosis vitamine K antagonist<strong>en</strong> (23)<br />
Leeftijd Oplaaddosis:<br />
Ac<strong>en</strong>ocoumarol /ph<strong>en</strong>procoumon<br />
< 1 jaar<br />
1-5 jaar<br />
> 5 jaar<br />
0.15 mg/kg po<br />
0.1 mg/kg po<br />
0.05 mg/kg po<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 145
6.2.5 Niet medicam<strong>en</strong>teuze therapie VTE<br />
Compressie therapie<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Twee cohort studies die e<strong>en</strong> gestandaardiseerde scoringslijst gebruik<strong>en</strong> voor het met<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
post trombotische klacht<strong>en</strong> lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat milde <strong>en</strong> matige klacht<strong>en</strong> voorkwam<strong>en</strong> bij<br />
respectievelijk 52-61% <strong>en</strong> 9-13% <strong>van</strong> de kinder<strong>en</strong> na symptomatische diepe v<strong>en</strong>euze<br />
trombose (8;9) . Ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> de kinder<strong>en</strong> ontwikkelde e<strong>en</strong> ulcus. Kuhle et al. toonde aan dat<br />
kinder<strong>en</strong> met post trombotische klacht<strong>en</strong> grotere trombi hadd<strong>en</strong> die aanwezig blev<strong>en</strong> na<br />
therapie dan kinder<strong>en</strong> zonder klacht<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Onderzoek bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> heeft het prev<strong>en</strong>tieve effect <strong>van</strong> therapeutische elastische kous<strong>en</strong><br />
aangetoond (28;29) . Het lijkt gerechtvaardigd om bij kinder<strong>en</strong> in navolging <strong>van</strong> het beleid bij<br />
volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> het drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> therapeutische elastische kous<strong>en</strong> te adviser<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> het post trombotisch syndroom. Met name indi<strong>en</strong> er<br />
klacht<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> post trombotisch syndroom aanwezig zijn, is e<strong>en</strong> therapeutische elastische<br />
kous geïndiceerd. (zie hoofdstuk 2.5)<br />
Aanbeveling<br />
Kinder<strong>en</strong> di<strong>en</strong><strong>en</strong> na diepe v<strong>en</strong>euze trombose gedur<strong>en</strong>de minimaal 2 jaar e<strong>en</strong> therapeutische<br />
elastische kous te drag<strong>en</strong>. (graad 2C)<br />
Literatuur<br />
(1) Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. V<strong>en</strong>ous thromboembolic<br />
complications (VTE) in childr<strong>en</strong>: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994 Mar<br />
1;83(5):1251-7.<br />
(2) Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international<br />
registry. Pediatrics 1995 Nov;96(5 Pt 1):939-43.<br />
(3) <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. V<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001<br />
Nov;139(5):676-81.<br />
(4) Massicotte P, Julian JA, G<strong>en</strong>t M, Shields K, Marzinotto V, Szechtman B, et al. An op<strong>en</strong>-label<br />
randomized controlled trial of low molecular weight heparin compared to heparin and coumadin for<br />
the treatm<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolic ev<strong>en</strong>ts in childr<strong>en</strong>: the REVIVE trial. Thromb Res 2003<br />
Jan 25;109(2-3):85-92.<br />
(5) Sutor AH, Chan AKC, Massicotte P. Low-molecular-weight heparin in pediatric pati<strong>en</strong>ts. Seminars<br />
in Thrombosis and Hemostasis 2004 Feb;30:31-9.<br />
(6) Massicotte MP, Dix D, Monagle P, Adams M, Andrew M. C<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheter related<br />
thrombosis in childr<strong>en</strong>: analysis of the Canadian Registry of V<strong>en</strong>ous Thromboembolic<br />
Complications. J Pediatr 1998 Dec;133(6):770-6.<br />
(7) Monagle P, Adams M, Mahoney M, Ali K, Barnard D, Bernstein M, et al. Outcome of pediatric<br />
thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr<br />
Res 2000 Jun;47(6):763-6.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
146 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
(8) <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heijboer H, <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Dool EJ, Hutt<strong>en</strong> BA, Peters M. Pediatric v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolic disease in one single c<strong>en</strong>ter: cong<strong>en</strong>ital prothrombotic disorders and the clinical<br />
outcome. J Thromb Haemost 2003 Dec;1(12):2516-22.<br />
(9) Kuhle S, Koloshuk B, Marzinotto V, Bauman M, Massicotte P, Andrew M, et al. A cross-sectional<br />
study evaluating post-thrombotic syndrome in childr<strong>en</strong>. Thromb Res 2003;111(4-5):227-33.<br />
(10) Kuhle S, Massicotte P, Andrew M, Dinyari M, Marzinotto V, Mitchell D, et al. A dose finding study<br />
of tinzaparin in pediatric pati<strong>en</strong>ts. Blood 2002 Nov 16;100(11):279A.<br />
(11) Massicotte P, Adams M, Marzinotto V, Brooker LA, Andrew M. Low-molecular-weight heparin in<br />
pediatric pati<strong>en</strong>ts with thrombotic disease: a dose finding study. J Pediatr 1996 Mar;128(3):313-8.<br />
(12) Nohe N, Flemmer A, Rumler R, Praun M, Auberger K. The low molecular weight heparin<br />
dalteparin for prophylaxis and therapy of thrombosis in childhood: a report on 48 cases. European<br />
Journal of Pediatrics 1999 Dec;158:S134-S139.<br />
(13) <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> C, Peters M. Clinical experi<strong>en</strong>ce with nadroparin in pediatric pati<strong>en</strong>ts with v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis. Journal of thrombosis and haemostasis 2005.<br />
(14) Duplaga BA, Rivers CW, Nutescu E. Dosing and monitoring of low-molecular-weight heparins in<br />
special populations. Pharmacotherapy 2001 Feb;21(2):218-34.<br />
(15) Andrew M, Marzinotto V, Massicotte P, Blanchette V, Ginsberg J, Brill-Edwards P, et al. Heparin<br />
therapy in pediatric pati<strong>en</strong>ts: a prospective cohort study. Pediatr Res 1994 Jan;35(1):78-83.<br />
(16) Michelson AD, Bovill E, Andrew M. Antithrombotic therapy in childr<strong>en</strong>. Chest 1995 Oct;108(4<br />
Suppl):506S-22S.<br />
(17) Wever MLG, Liem KD, Gev<strong>en</strong> WB, Tanke RB. Urokinase therapy in neonates with catheter related<br />
c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous thrombosis. Thromb Haemost 1995 Feb;73(2):180-5.<br />
(18) Beitzke A, Zobel G, Z<strong>en</strong>z W, Gamillscheg A, Stein JI. Catheter-directed thrombolysis with<br />
recombinant tissue plasminog<strong>en</strong> activator for acute pulmonary embolism after fontan operation.<br />
Pediatr Cardiol 1996 Nov;17(6):410-2.<br />
(19) Leaker M, Massicotte MP, Brooker LA, Andrew M. Thrombolytic therapy in pediatric pati<strong>en</strong>ts: a<br />
compreh<strong>en</strong>sive review of the literature. Thromb Haemost 1996 Aug;76(2):132-4.<br />
(20) Gupta AA, Leaker M, Andrew M, Massicotte P, Liu L, B<strong>en</strong>son LN, et al. Safety and outcomes of<br />
thrombolysis with tissue plasminog<strong>en</strong> activator for treatm<strong>en</strong>t of intravascular thrombosis in<br />
childr<strong>en</strong>. J Pediatr 2001 Nov;139(5):682-8.<br />
(21) Browne M, Newall F, Campbell J. Thrombolytic therapy with tissue plasminog<strong>en</strong> activator (tPA),<br />
analysis of safety and outcome in childr<strong>en</strong>. J Thromb Haemost 1(suppl), 1488. 2003.<br />
(22) Monagle P, Chan A, Massicotte P, Chalmers E, Michelson AD. Antithrombotic therapy in childr<strong>en</strong>:<br />
the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004<br />
Sep;126(3 Suppl):645S-87S.<br />
(23) Bonduel M, Sciuccati G, Hepner M, Torres AF, Pieroni G, Frontroth JP, et al. Ac<strong>en</strong>ocoumarol<br />
therapy in pediatric pati<strong>en</strong>ts. Journal of thrombosis and haemostasis 2003 Aug;1(8):1740-3.<br />
(24) Coumarinederivat<strong>en</strong>. In: <strong>van</strong> Lo<strong>en</strong><strong>en</strong> A.C., editor. Farmacotherapeutisch kompas 2005.Utrecht:<br />
Roto Smeets Utrecht; 2005. p. 247-9.<br />
(25) Streif W, Andrew M, Marzinotto V, Massicotte P, Chan AKC, Julian JA, et al. Analysis of warfarin<br />
therapy in pediatric pati<strong>en</strong>ts: A prospective cohort study of 319 pati<strong>en</strong>ts. Blood 1999 Nov<br />
1;94(9):3007-14.<br />
(26) Marzinotto V, Monagle P, Chan A, Adams M, Massicotte P, Leaker M, et al. Capillary whole blood<br />
monitoring of oral anticoagulants in childr<strong>en</strong> in outpati<strong>en</strong>t clinics and the home setting. Pediatr<br />
Cardiol 2000 Jul;21(4):347-52.<br />
(27) Massicotte P, Marzinotto V, Vegh P, Adams M, Andrew M. Home monitoring of warfarin therapy in<br />
childr<strong>en</strong> with a whole blood prothrombin time monitor. J Pediatr 1995 Sep;127(3):389-94.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 147
(28) Brandjes DPM, Büller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H, et al. Randomised trial of<br />
effect of compression stockings in pati<strong>en</strong>ts with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet<br />
1997 Mar 15;349(9054):759-62.<br />
(29) Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AW, Prins MH, Frulla M, Marchiori A, Bernardi E, et al. Below-knee elastic<br />
compression stockings to prev<strong>en</strong>t the post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial.<br />
Ann Intern Med 2004 Aug 17;141(4):249-56.<br />
6.3 <strong>Behandeling</strong> oppervlakkige tromboflebitis<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Oppervlakkige tromboflebitis, in het kort ‘tromboflebitis’g<strong>en</strong>oemd, is e<strong>en</strong> aseptische<br />
ontstekingsreactie t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> trombusvorming in e<strong>en</strong> oppervlakkige v<strong>en</strong>e. Voor de<br />
behandeling is het onderscheid tuss<strong>en</strong> de secundaire <strong>en</strong> de primaire variant <strong>van</strong> belang. Bij de<br />
secundaire vorm gaat het om e<strong>en</strong> tromboflebitis t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> e<strong>en</strong> intrav<strong>en</strong>euze katheter of<br />
infuus. Dit is e<strong>en</strong> lokale ontsteking zonder risico <strong>van</strong> trombo-embolische complicaties. Bij de<br />
primaire vorm gaat het om e<strong>en</strong> tromboflebitis zonder dat er e<strong>en</strong> directe oorzaak voor aan te<br />
wijz<strong>en</strong> is. In de Engelstalige literatuur spreekt m<strong>en</strong> zowel over ‘superficial thrombophlebitis’ als<br />
over ‘superficial v<strong>en</strong>ous thrombosis’. In 60-70% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> betreft het e<strong>en</strong> patiënt met<br />
varices of v<strong>en</strong>euze insufficiëntie (1;2) . De incid<strong>en</strong>tie in de huisarts<strong>en</strong>praktijk wordt geschat op 2-3<br />
per duiz<strong>en</strong>d per jaar <strong>en</strong> neemt toe <strong>van</strong>af het 25e lev<strong>en</strong>sjaar. Bij m<strong>en</strong>s<strong>en</strong> ouder dan 65 jaar is<br />
de incid<strong>en</strong>tie 5-8 per duiz<strong>en</strong>d per jaar (1;3;4) . Meestal treedt spontane g<strong>en</strong>ezing binn<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele<br />
wek<strong>en</strong> op (3) . Achter e<strong>en</strong> tromboflebitis kan soms e<strong>en</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose (DVT)<br />
schuilgaan, maar cijfers over niet-geselecteerde patiënt<strong>en</strong>populaties ontbrek<strong>en</strong>. Onder voor<br />
diagnostiek verwez<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> bleek in 6 resp. 9 % <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboflebitis<br />
gelijktijdig e<strong>en</strong> - asymptomatische - DVT aanwezig te zijn (5;6) . Het risico <strong>van</strong> het later ontstaan<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> nieuwe DVT of longembolie (PE) bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> tromboflebitis wordt in<br />
overzichtsartikel<strong>en</strong> zeer wissel<strong>en</strong>d opgegev<strong>en</strong>: DVT 5-44%, PE 1-34% (6;7;8) . Meestal betrof dit<br />
e<strong>en</strong> asymptomatische uitbreiding naar het diepe v<strong>en</strong>euze systeem. Daarnaast ligt dit risico bij<br />
patiënt<strong>en</strong> uit de eerstelijnszorg aan de onderkant <strong>van</strong> deze range (5) . In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t historisch<br />
cohortonderzoek in de Nederlandse huisartspraktijk werd<strong>en</strong> alle gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> spontane<br />
oppervlakkige tromboflebitis die optrad<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 8 jaar bij 34 huisarts<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de<br />
e<strong>en</strong> half jaar gevolgd (n=185). Er werd<strong>en</strong> slechts 5 gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT <strong>en</strong> 1 PE (sam<strong>en</strong> 3%)<br />
gevond<strong>en</strong> (9) .<br />
6.3.1 <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> infuustromboflebitis (ITF)<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Uit studies naar medicam<strong>en</strong>teuze behandeling<strong>en</strong> voor ITF blijkt dat ontstekingsverschijnsel<strong>en</strong><br />
(incl. pijn) <strong>van</strong> infuustromboflebitis gemiddeld sneller verdwijn<strong>en</strong> m.b.v. heparinoïdcreme (1dd),<br />
diclof<strong>en</strong>acgel 1% (3dd) of oraal diclof<strong>en</strong>ac (2dd 75mg) in vergelijking met placebo of ge<strong>en</strong><br />
behandeling (10-13) . Nitroglycerinegel is niet vergelek<strong>en</strong> met placebo, maar is mogelijk beter dan<br />
heparinoïdcreme m.b.t. het verminder<strong>en</strong> <strong>van</strong> ontstekingsverschijnsel<strong>en</strong> (14) .<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
148 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Overige overweging<strong>en</strong> m.b.t. behandeling <strong>van</strong> infuustromboflebitis<br />
In Nederland is heparinoïdcreme geregistreerd als hulpmiddel bij de behandeling <strong>van</strong><br />
tromboflebitis (1-3dd aanbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong>) <strong>en</strong> verkrijgbaar als zelfzorgg<strong>en</strong>eesmiddel. Studies over<br />
andere NSAIDs dan diclof<strong>en</strong>ac ontbrek<strong>en</strong>, maar het is aannemelijk dat de effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> oraal<br />
diclof<strong>en</strong>ac g<strong>en</strong>eraliseerbaar zijn naar andere eerstekeus-NSAIDs (ibuprof<strong>en</strong> <strong>en</strong> naprox<strong>en</strong>).<br />
Diclof<strong>en</strong>acgel <strong>en</strong> nitroglycerinezalf zijn in de vorm <strong>van</strong> magistrale bereiding<strong>en</strong> verkrijgbaar.<br />
Nitroglycerine is in de vorm <strong>van</strong> e<strong>en</strong> pleister (Transiderm Nitro-5) geregistreerd voor de<br />
profylaxe <strong>van</strong> flebitis.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong> m.b.t. behandeling <strong>van</strong> infuustromboflebitis<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met verschijnsel<strong>en</strong> <strong>van</strong> infuustromboflebitis kan gedur<strong>en</strong>de 2-6 dag<strong>en</strong> lokaal<br />
heparinoïdcreme (1-3dd), NSAID-gel (3dd) of nitroglycerinezalf (1dd) of, indi<strong>en</strong> er ge<strong>en</strong> contraindicaties<br />
zijn, e<strong>en</strong> oraal NSAID gedur<strong>en</strong>de minimaal 2 dag<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> om<br />
verschijnsel<strong>en</strong> <strong>van</strong> pijn <strong>en</strong> ontsteking te verminder<strong>en</strong>. (graad 2B)<br />
6.3.2 <strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis<br />
Wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing<br />
Voor spontane oppervlakkige tromboflebitis zijn diverse behandeling<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong>, waaronder<br />
lokaal heparinoïdcreme, lokale heparinegelspray, lokaal NSAID-gel, oraal NSAID, orale<br />
anticoagulantia (vitamine K antagonist<strong>en</strong>, VKA), UFH in vaste resp. aan het lichaamsgewicht<br />
aangepaste dosering, LMWH in vaste resp. aan het lichaamsgewicht aangepaste dosering,<br />
chirurgie (saph<strong>en</strong>ofemorale ligatie cq. disconnectie resp. volledige stripping) voornamelijk bij<br />
tromboflebitis <strong>van</strong> de proximale v. saph<strong>en</strong>a magna) <strong>en</strong> compressieve bandages <strong>en</strong> kous<strong>en</strong> (2;15-<br />
20) .<br />
In 4 studies werd aan alle interv<strong>en</strong>tiegroep<strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s compressieve kous<strong>en</strong> of bandages<br />
voorgeschrev<strong>en</strong> (15-18) ; in 2 hier<strong>van</strong> fungeerde de ‘alle<strong>en</strong> compressie groep’ als controlegroep.<br />
Daardoor zijn vergelijking<strong>en</strong> mogelijk t.o.v. deze ‘nulgroep’ voor NSAIDs, LMWH, UFH, VKA <strong>en</strong><br />
chirurgie (15;16) . In de andere onderzoek<strong>en</strong> word<strong>en</strong> behandeling<strong>en</strong> met elkaar vergelek<strong>en</strong>.<br />
In deze studies blijkt het risico <strong>van</strong> uitbreiding tot in het diepe v<strong>en</strong>euze systeem <strong>en</strong><br />
longembolisatie binn<strong>en</strong> 3-6 maand<strong>en</strong> over het algeme<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele proc<strong>en</strong>t<strong>en</strong> (0-8%) te zijn,<br />
ongeacht óf <strong>en</strong> welke behandeling (medicam<strong>en</strong>teus, chirurgisch, compressie) wordt<br />
toegepast (2;-19) . Het risico <strong>van</strong> lokale uitbreiding of recidief tromboflebitis binn<strong>en</strong> 3 maand<strong>en</strong> is<br />
kleiner bij medicam<strong>en</strong>teuze behandeling met oraal NSAID (12% (15) ), <strong>en</strong> LMWH in profylactische<br />
of therapeutische dosering (1.3% (16) resp.12% (15) ) in combinatie met compressieve bandages of<br />
kous<strong>en</strong>, dan bij behandeling met compressieve bandages of kous<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> (17-29% (15;16) ).<br />
Daarbij hebb<strong>en</strong> 6-12 dag<strong>en</strong> LMWH <strong>en</strong> 6-12 dag<strong>en</strong> oraal NSAID e<strong>en</strong> vergelijkbaar effect (15;17) <strong>en</strong><br />
hebb<strong>en</strong> 6-30 dag<strong>en</strong> vaste lage (profylactische) dosering<strong>en</strong> LMWH resp. aan het<br />
lichaamsgewicht aangepaste hoge (therapeutische) dosering<strong>en</strong> LMWH ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s e<strong>en</strong><br />
vergelijkbaar effect (op VTE resp. uitbreiding/recidief tromboflebitis) (2;15) . <strong>Behandeling</strong><strong>en</strong> met<br />
VKA, UFH resp. chirurgische behandeling hebb<strong>en</strong> t.o.v. compressieve therapie alle<strong>en</strong>, e<strong>en</strong><br />
minder duidelijke meerwaarde t.a.v. het effect op lokale uitbreiding of recidief (16) . Het effect <strong>van</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 149
ehandeling op de lokale ontstekingsverschijnsel<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboflebitis is niet vergelek<strong>en</strong> met<br />
placebo of compressietherapie alle<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> kleine, niet-geblindeerde studie stelt dat LMWH<br />
beter is dan NSAID (17) . In deze studie werd e<strong>en</strong> relatief lage dosering naprox<strong>en</strong> gebruikt (1dd<br />
500mg). E<strong>en</strong> dubbelblinde RCT vindt therapeutisch gedoseerd LMWH niet beter dan<br />
profylactisch gedoseerd LMWH (2) . Van ge<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele behandeling word<strong>en</strong> ernstige bijwerking<strong>en</strong><br />
gemeld <strong>en</strong> er war<strong>en</strong> wat dit aspect betreft ge<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de diverse<br />
behandelmethodes.<br />
Overige overweging<strong>en</strong> m.b.t. behandeling <strong>van</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis<br />
De kwaliteit <strong>van</strong> de meeste onderzoek<strong>en</strong> was matig. E<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te review komt ook tot deze<br />
conclusie <strong>en</strong> beoordeelt slechts 1 studie als goed (15;21) . De Vesalio-studie, die e<strong>en</strong> profylactisch<br />
met e<strong>en</strong> therapeutisch doseringsregime LMWH met elkaar vergeleek, is ook e<strong>en</strong> goed<br />
uitgevoerde studie (dubbelblinde RCT) (2) . Alle studies over de behandeling <strong>van</strong> oppervlakkige<br />
tromboflebitis kom<strong>en</strong> uit de specialistische g<strong>en</strong>eeskunde. Het is mogelijk dat patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
ongecompliceerde spontane tromboflebitis aan het onderbe<strong>en</strong> (‘distale tromboflebitis’)<br />
onderverteg<strong>en</strong>woordigd zijn in de hierbov<strong>en</strong> vermelde studies. Enkele studies excludeerd<strong>en</strong><br />
zelfs de ‘below knee’groep (18;19) . Anderzijds werd<strong>en</strong>, naast patiënt<strong>en</strong> bij wie tev<strong>en</strong>s e<strong>en</strong><br />
(‘occulte’) DVT aanwezig was, ook gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> flebitis nabij de saph<strong>en</strong>ofemorale<br />
overgang geëxcludeerd uit de studies.<br />
Door deze heterog<strong>en</strong>iteit is onduidelijk in hoeverre het risico <strong>van</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE bij<br />
oppervlakkige tromboflebitis (0-8%) e<strong>en</strong> onder- of e<strong>en</strong> overschatting is. Van belang is te<br />
vermeld<strong>en</strong> dat ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> de onderzochte behandeling<strong>en</strong> het risico <strong>van</strong> VTE significant heeft<br />
verminderd. Voor behandeling met LMWH geldt, dat zowel bij e<strong>en</strong> korte (8-12 dag<strong>en</strong>) als e<strong>en</strong><br />
lange behandelduur (30 dag<strong>en</strong>) de meeste VTE optrad<strong>en</strong> in de periode na het stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
therapie (2;15) . Het risico <strong>van</strong> uitbreiding <strong>van</strong> de tromboflebitis of het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> recidief<br />
tromboflebitis was verminderd door behandeling met NSAIDs (6-12 dag<strong>en</strong>) resp. LMWH (in<br />
profylactische <strong>en</strong> therapeutische dosering, varier<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 6 tot 30 dag<strong>en</strong>) t.o.v.<br />
compressietherapie alle<strong>en</strong> (15;16) .<br />
Het NSAID t<strong>en</strong>oxicam (15) is in Nederland geregistreerd voor de behandeling <strong>van</strong> artrose, maar<br />
heeft e<strong>en</strong> negatief CFH-advies <strong>en</strong> is bij ouder<strong>en</strong> gecontraïndiceerd. Gegev<strong>en</strong>s over andere<br />
NSAIDs dan t<strong>en</strong>oxicam <strong>en</strong> naprox<strong>en</strong> ontbrek<strong>en</strong>, maar het is aannemelijk dat de effect<strong>en</strong><br />
g<strong>en</strong>eraliseerbaar zijn naar NSAIDs zoals ibuprof<strong>en</strong> <strong>en</strong> diclof<strong>en</strong>ac.<br />
De verschill<strong>en</strong>de LMWHs die in Nederland verkrijgbaar zijn, zijn niet geregistreerd voor de<br />
indicatie ‘oppervlakkige tromboflebitis’. In de hierbov<strong>en</strong> besprok<strong>en</strong> studies over tromboflebitis<br />
liep<strong>en</strong> dosering<strong>en</strong> (profylactische dosering, therapeutische vaste dosering, therapeutische<br />
dosering op basis <strong>van</strong> lichaamsgewicht) <strong>en</strong> behandelduur (6-12-30 dag<strong>en</strong>) nogal<br />
uite<strong>en</strong> (2;15;17;18) . De jongste richtlijn <strong>van</strong> de ACCP beveelt voor tromboflebitis e<strong>en</strong> behandeling<br />
met LMWH gedur<strong>en</strong>de 30 dag<strong>en</strong> aan (22) . E<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te review komt op basis <strong>van</strong> vrijwel dezelfde<br />
studies als hierbov<strong>en</strong> vermeld, tot e<strong>en</strong> aanbeveling conform de ACCP (21) . De resultat<strong>en</strong> m.b.t.<br />
NSAIDs word<strong>en</strong> daarbij g<strong>en</strong>egeerd. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> word<strong>en</strong> de bevinding<strong>en</strong> <strong>van</strong> de Vesalio-studie,<br />
waarbij - anders dan in de St<strong>en</strong>ox-studie- gedur<strong>en</strong>de 30 dag<strong>en</strong> met LMWH behandeld werd, in<br />
deze review niet meeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Ook bij deze relatief lange behandelduur trad VTE (2.5-4.8%)<br />
vooral op na beëindiging <strong>van</strong> de behandeling met LMWH (2) . Uit de literatuur werd niet duidelijk<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
150 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
in hoeverre bij (sommige) patiënt<strong>en</strong> met oppervlakkige tromboflebitis volstaan zou kunn<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> met compressieve bandages of kous<strong>en</strong>. Compressieve therapie vormde in de<br />
gerefereerde studies vaak onderdeel <strong>van</strong> de behandeling, maar gedetailleerde informatie over<br />
type compressie ontbrak. In het ‘Hulpmiddel<strong>en</strong>kompas’ word<strong>en</strong> bij ‘oppervlakkige trombose’<br />
elastische kous<strong>en</strong> compressieklasse II of III aanbevol<strong>en</strong>, afhankelijk <strong>van</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong><br />
oedeem (23) . Bij oedeem kan ook eerst gezwachteld word<strong>en</strong>, bij ambulante patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
niet-elastisch compressief verband (24) . Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> oppervlakkige tromboflebitis is de<br />
ervaring dat het aanlegg<strong>en</strong> <strong>van</strong> compressietherapie met e<strong>en</strong> pelotte (extra druk) ter hoogte <strong>van</strong><br />
de flebitis e<strong>en</strong> snelle reductie <strong>van</strong> de pijnklacht<strong>en</strong> geeft. Over dit onderwerp zijn echter ge<strong>en</strong><br />
gerandomiseerde, gecontroleerde studies bek<strong>en</strong>d.<br />
Aan de patiënt kan word<strong>en</strong> uitgelegd, dat de symptom<strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> normaal beloop binn<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele<br />
wek<strong>en</strong> zull<strong>en</strong> verdwijn<strong>en</strong> <strong>en</strong> dat de kans op e<strong>en</strong> VTE erg klein is, met of zonder behandeling.<br />
Het doel <strong>van</strong> e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuele behandeling is het verminder<strong>en</strong> <strong>van</strong> het risico <strong>van</strong> uitbreiding of<br />
recidief <strong>van</strong> de tromboflebitis.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong> m.b.t. behandeling <strong>van</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis<br />
1. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis <strong>van</strong> de v<strong>en</strong>a saph<strong>en</strong>a<br />
magna valt te overweg<strong>en</strong> 6-12 dag<strong>en</strong> te behandel<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> NSAID in e<strong>en</strong><br />
therapeutische dosering, of 6-30 dag<strong>en</strong> te behandel<strong>en</strong> met LMWH in e<strong>en</strong> (hoog)<br />
profylactische dosering. (graad 2A)<br />
2. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis <strong>van</strong> het onderbe<strong>en</strong> valt te<br />
overweg<strong>en</strong> het natuurlijk beloop af te wacht<strong>en</strong> dan wel te behandel<strong>en</strong> zoals bij e<strong>en</strong><br />
tromboflebitis <strong>van</strong> de v<strong>en</strong>a saph<strong>en</strong>a magna. (graad 1C)<br />
3. Bij patiënt<strong>en</strong> met verschijnsel<strong>en</strong> <strong>van</strong> spontane oppervlakkige tromboflebitis <strong>van</strong> het be<strong>en</strong><br />
kan daarnaast e<strong>en</strong> compressieve bandage of kous overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. (graad 2B)<br />
4. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> spontane tromboflebitis <strong>van</strong> de proximale v. saph<strong>en</strong>a magna<br />
(‘above knee’) dan wel tromboflebitis nabij de saph<strong>en</strong>ofemorale overgang zou ook e<strong>en</strong><br />
chirurgische behandeling (ligatie) overwog<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. (graad 2B)<br />
Literatuur<br />
1. Lind<strong>en</strong> MW <strong>van</strong> der, Westert GP, de Bakker DH, Schellevis FG. Tweede nationale studie naar<br />
ziekt<strong>en</strong> <strong>en</strong> verrichting<strong>en</strong> in de huisartspraktijk. Deel 1: Klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong> aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> in de bevolking<br />
<strong>en</strong> in de huisartspraktijk. Bilthov<strong>en</strong>: NIVEL/RIVM; 2004.<br />
2. Vesalio investigators group. High vs. low doses of low-molecular-weight heparin for the treatm<strong>en</strong>t<br />
of superficial vein thrombosis of the legs: a double-blind, randomized trial. J Thromb Haemost<br />
2005; 3: 1152-7.<br />
3. Lisdonk EH <strong>van</strong> de, <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Bosch WJHM, Huyg<strong>en</strong> FJA, Lagro-Janss<strong>en</strong> ALM (red.). Ziekt<strong>en</strong> in de<br />
huisartspraktijk. Derde druk. Maarss<strong>en</strong>: Elsevier/Bunge; 1999.<br />
4. Lamberts H. In het huis <strong>van</strong> de huisarts. Verslag <strong>van</strong> het Transitieproject. Lelystad: Meditekst;<br />
1991.<br />
5. Bounameaux H, Reber-Wasem MA. Superficial thrombophlebitis and deep vein thrombosis. A<br />
controversial association. Arch Intern Med 1997; 157: 1822-4.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 151
6. Blum<strong>en</strong>berg RM, Barton E, Gelfand ML, Skudder P, Br<strong>en</strong>nan J. Occult deep v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
complicating superficial thrombophlebitis. J Vasc Surg 1998; 27(2): 338-343.<br />
7. Pannier F, Rabe E. Notfälle in der Phlebologie. Der Hautarzt 2004; 55: 533-542.<br />
8. Fernandez L. Up To Date: Superficial Phlebitis. UpToDate 13.3, 2005. www.uptodate.com<br />
9. Weert H <strong>van</strong>, Dolan G, Wichers I, de Vries C, ter Riet G, Büller H. Spontaneous superficial<br />
thrombophlebitis: Does it increase risk for thromboembolism? A historic follow-up study in primary<br />
care. J Fam Practice 2006; 55(1): 52-57.<br />
10. Mehta PP, Sagar S, Kakkar VV. Treatm<strong>en</strong>t of superficial thrombophlebitis: a randomized, doubleblind<br />
trial of heparinoid cream. Br Med J 1975; 3(5984): 614-616.<br />
11. Bergqvist D, Brunkwall J, J<strong>en</strong>s<strong>en</strong> N, Persson NH. Treatm<strong>en</strong>t of superficial thrombophlebitis. A<br />
comparative trial betwe<strong>en</strong> placebo, Hirudoid cream and piroxicam gel. Ann Chir Gyn 1990; 79(2):<br />
92-96.<br />
12. Vilardell M, Sabat D, Arnaiz JA, et al. Topical heparin for the treatm<strong>en</strong>t of acute superficial<br />
phlebitis secondary to indwelling intrav<strong>en</strong>ous catheter. A double-blind, randomized, placebocontrolled<br />
trial. Eur J Clin Pharmacol 1999; 54(12): 917-921.<br />
13. Becherucci A, Bagilet D, Mar<strong>en</strong>ghini J. Diab M, Biancardi H. Effect of topical and oral diclof<strong>en</strong>ac<br />
on superficial thrombophlebitis caused by intrav<strong>en</strong>ous infusion. Med Clin Barc 2000; 114(10): 371-<br />
373.<br />
14. Alm<strong>en</strong>ar L, Hernandez M, Gim<strong>en</strong>o JV, Pal<strong>en</strong>cia M, Algarra F. Heparinoids versus nitroglycerin in<br />
the treatm<strong>en</strong>t of superficial phlebitis. Rev Clin Esp 1993; 193(5): 229-231.<br />
15. Superficial Thrombophlebitis Treated by Enoxoparin Study Group. A pilot randomized double-blind<br />
comparison of a low-molecular-weight heparin, a nosteroidal anti-inflammatory ag<strong>en</strong>t, and placebo<br />
in the treatm<strong>en</strong>t of superficial vein thrombosis. Arch Intern Med 2003; 163: 1657-1663.<br />
16. Belcaro G, Nicolaides AN, Errichi BM, et al. Superficial thrombophlebitis of the legs: a randomized<br />
controlled follow-up study. Angiology 1000; 50(7): 523-529.<br />
17. Titon JP, Auger D, Grange P, et al. Therapeutic managem<strong>en</strong>t of superficial v<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
with calcium nadroparin. Dosage testing and comparison with a non-steroidal anti-inflammatory<br />
ag<strong>en</strong>t. Angiology 1999; 50(7):523-529.<br />
18. Lozano FS, Almazan A. Low-molecular-weight heparin versus saph<strong>en</strong>ofemoral disconnection for<br />
the treatm<strong>en</strong>t of above-knee greater saph<strong>en</strong>ous thrombophlebitis: a prospective study. Vasc<br />
Endovascular Surg 2003; 37(6): 415-420.<br />
19. Marchiori A, Verlato F, Sabbion P, et al. High versus low doses of unfractionated heparin for the<br />
treatm<strong>en</strong>t of superficial thrombophlebitis of the leg. A prospective, controlled, randomized study.<br />
Haematologica 2002: 87(5): 523-527.<br />
20. Górski G, Szopinski P, Michalak J et al. Liposomal heparin spray: a new formula in adjunctive<br />
treatm<strong>en</strong>t of superficial v<strong>en</strong>ous thrombosis. Angiology 2005; 56: 9-17.<br />
21. Wichers IM, Di Nisio M, Büller HR, Middeldorp M. Treatm<strong>en</strong>t of superficial vein thrombosis to<br />
prev<strong>en</strong>t deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Haematologica<br />
2005; 90(5): 672-677.<br />
22. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolic disease: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and thrombolytic<br />
therapy. Chest 2004; 126 (suppl.): 401-428.<br />
23. Hulpmiddel<strong>en</strong>kompas. http://www.cvzkompass<strong>en</strong>.nl/hk/<br />
24. NHG-standaard ulcus cruris v<strong>en</strong>osum. http://nhg.arts<strong>en</strong>net.nl/<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
152 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
6.4 Overbruggingsbehandeling <strong>van</strong> ingrep<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> (v<strong>en</strong>eus <strong>en</strong> arterieel),<br />
die word<strong>en</strong> behandeld met orale anticoagulantia: Overbruggingsbehandeling<br />
Inleiding<br />
Wanneer patiënt<strong>en</strong> die behandeld word<strong>en</strong> met orale anticoagulantia e<strong>en</strong> invasieve ingreep<br />
ondergaan moet het antistollingsbeleid tijdelijk word<strong>en</strong> aangepast. Indi<strong>en</strong> het risico op tromboembolie<br />
(VTE) tijd<strong>en</strong>s de onderbreking onaanvaardbaar is, kan e<strong>en</strong> overbruggingsbehandeling<br />
(bridging) met heparine word<strong>en</strong> gekoz<strong>en</strong>. Teg<strong>en</strong> het trombo-embolisch risico moet het<br />
bloedingsrisico <strong>van</strong> de ingreep zonder onderbreking <strong>van</strong> de antistollingsbehandeling word<strong>en</strong><br />
afgewog<strong>en</strong>. Bij kleine ingrep<strong>en</strong> kan de antistollingsbehandeling vaak word<strong>en</strong> gecontinueerd.<br />
Onder ‘Overbruggingsbehandeling’ wordt verstaan de toepassing <strong>van</strong> de par<strong>en</strong>terale,<br />
kortwerk<strong>en</strong>de anticoagulantia Unfractionated Heparin (UFH) of Low Molecular Weight Heparin<br />
(LMWH) tijd<strong>en</strong>s onderbreking <strong>van</strong> de behandeling met orale anticoagulantia bij e<strong>en</strong> ingreep.<br />
Onder orale anticoagulantia word<strong>en</strong> begrep<strong>en</strong> coumarinederivat<strong>en</strong>, ook aangeduid als vitamine<br />
K antagonist<strong>en</strong> (VKA).<br />
In de cons<strong>en</strong>sus ‘Antitrombotische profylaxe <strong>van</strong> vasculaire gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
manifest atherosclerotisch vaatlijd<strong>en</strong>’ (1995) wordt vermeld: Antitrombotische profylaxe <strong>van</strong><br />
vasculaire gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> bij atherosclerotisch vaatlijd<strong>en</strong> of na e<strong>en</strong> hart- of vaat-operatie kan<br />
kortdur<strong>en</strong>d word<strong>en</strong> onderbrok<strong>en</strong> zonder ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong>de therapie voor bijvoorbeeld chirurgische<br />
of tandheelkundige ingrep<strong>en</strong>. In de ‘Cons<strong>en</strong>sus diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolie’ (1998)<br />
wordt overbruggingsbehandeling niet besprok<strong>en</strong>. In de ACCP richtlijn is bridging opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (1) .<br />
Indi<strong>en</strong> het effect <strong>van</strong> antistolling t<strong>en</strong> tijde <strong>van</strong> de ingreep gecoupeerd moet zijn is vooraf stak<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de behandeling noodzakelijk. Afweging <strong>van</strong> het TE risico bepaalt of toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> UFH of<br />
LMWH is aangewez<strong>en</strong> vóór de ingreep. Het TE risico wordt bepaald door het risico tijd<strong>en</strong>s<br />
stak<strong>en</strong> VKA <strong>en</strong> door hypercoagulabiliteit geassocieerd met chirurgie. Het bloedingsrisico wordt<br />
bepaald door het gebruik <strong>van</strong> VKA <strong>en</strong> trombocyt<strong>en</strong>aggregatieremmers (aspirine <strong>en</strong> clopidogrel)<br />
<strong>en</strong> bloeding door chirurgie.<br />
Risicoafweging <strong>van</strong> trombo-embolie (TE) <strong>en</strong> bloedingsrisico.<br />
TE risico algeme<strong>en</strong>:<br />
V<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE)<br />
In de eerste maand na e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE) bedraagt de recidief risico zonder<br />
antistolling 40% <strong>en</strong> gaat elke dag zonder antistolling gepaard met e<strong>en</strong> absolute to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong><br />
1%. Tijd<strong>en</strong>s de 2 e <strong>en</strong> 3 e maand bedraagt het recidief risico zonder antistolling10% <strong>en</strong> na 3<br />
maand<strong>en</strong> bedraagt het recidief risico 15% per jaar (2) .<br />
Atriumfibriller<strong>en</strong><br />
Geïsoleerd atriumfibriller<strong>en</strong> (zonder klepgebrek): zonder antistolling toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> TIA /CVA<br />
risico. Classificatie volg<strong>en</strong>s de klinisch gevalideerde CHADS2 score (3) . De CHADS2 omvat de<br />
volg<strong>en</strong>de risicofactor<strong>en</strong>: Congestive heart failure (C) Hypert<strong>en</strong>sion (H), Age (A), Diabetes(D) <strong>en</strong><br />
Previous Stroke or Transi<strong>en</strong>t Ischaemic Attack (S). Aan de risicofactor<strong>en</strong> C, H , A <strong>en</strong> D wordt<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 153
één punt toegek<strong>en</strong>d, aan de risicofactor S twee punt<strong>en</strong>. De som <strong>van</strong> de punt<strong>en</strong> bepaalt de<br />
CHADS2 score.<br />
Hartklepprothese<br />
Bij e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese (MHV) bestaat e<strong>en</strong> risico <strong>van</strong> arteriële embolie <strong>en</strong><br />
ontwikkeling occlusieve trombus bij op<strong>en</strong>ing hartklepprothese indi<strong>en</strong> INR < 2 (4) .<br />
Zonder antistolling hebb<strong>en</strong> hartklepprotheses in de mitraalpositie e<strong>en</strong> jaarlijks arterieel<br />
tromboserisico <strong>van</strong> 22%. Aortaklepprotheses hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> jaarlijks arterieel tromboserisico <strong>van</strong><br />
10-12%; ‘caged-ball’ <strong>en</strong> ‘tilting-disc’ klepp<strong>en</strong> (Starr-Edwards, Björk-Shiley) hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> groter<br />
tromboserisico dan ‘bileaflet’ klepp<strong>en</strong> (St Jude) (1) .<br />
Postoperatief<br />
Chirurgie kan theoretisch het postoperatieve VTE-risico honderdvoudig do<strong>en</strong> to<strong>en</strong>em<strong>en</strong> (2) .<br />
Chirurgie kan het ATE-risico verhog<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> 10-voudig verhoogd risico bij patiënt<strong>en</strong> die<br />
peroperatief ge<strong>en</strong> antistolling krijg<strong>en</strong> is gerapporteerd (9) .<br />
Tabel. Jaarlijks risico op trombotische complicaties zonder antistolling (1) .<br />
Indicatie Jaarlijks risico ( %)<br />
‘Geïsoleerd’ (lone) atriumfibriller<strong>en</strong> 1<br />
Gemiddeld risico bij atriumfibriller<strong>en</strong> 5<br />
Atriumfibriller<strong>en</strong> met hoog risico 12<br />
Dual-leaflet aortaklepprothese (St Jude) 10-12<br />
Single-leaflet aortaklepprothese (Björk-Shiley) 23<br />
Dual-leaflet mitraalklepprothese (St Jude) 22<br />
Multiple (aorta <strong>en</strong> mitralis) St Jude klepprothese 91<br />
TE risico bij onderbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> VKA (1,3,10-12)<br />
Arterieel<br />
Jaarlijks<br />
risico<br />
Hoog >10% - geïsoleerd atriumfibriller<strong>en</strong>, zonder klepgebrek, CHADS2:4-6<br />
- geïsoleerd atriumfibriller<strong>en</strong> met rheumatische hartziekte<br />
- atriumfibriller<strong>en</strong> met MHV of CVA<br />
- MHV in mitraalpositie<br />
- hartklepprothese rec<strong>en</strong>t geplaatst (
V<strong>en</strong>eus (3,10-,12)<br />
1-maands<br />
risico<br />
Hoog >10% - Binn<strong>en</strong> 1-3 maand na VTE<br />
- VTE met bek<strong>en</strong>de trombofilie of recidiver<strong>en</strong>de idiopathische VTE<br />
Intermediate 2-10% - VTE 3-6 maand geled<strong>en</strong><br />
Laag 45 minut<strong>en</strong>: hoog risico (5)<br />
o Hartklepver<strong>van</strong>ging, hoofd/hals kanker chirurgie, bilaterale kniever<strong>van</strong>ging, nierbioptie<br />
(> 45 minut<strong>en</strong>),<br />
- Duur ingrep<strong>en</strong> < 45 minut<strong>en</strong>: laag risico (5)<br />
o Abdominale hysterectomie, ingrep<strong>en</strong> aan de huid, cholecystectomie<br />
o Cerobrovasculaire ziekte zonder recidiver<strong>en</strong>d TIA/CVA<br />
- Aard <strong>van</strong> de ingreep (5,13,14,15) *<br />
Hoog (risico ernstige bloeding binn<strong>en</strong> 2 dag<strong>en</strong> 2-<br />
4%)<br />
- Hartklepver<strong>van</strong>ging<br />
- Coronaire bypass chirurgie<br />
- Uitschakeling aneurysma aortae abdominalis<br />
- Chirurgie: neurochirurgie, urologie,<br />
hoofd/hals-, abdominale- borstkanker<br />
chirurgie<br />
- Kniever<strong>van</strong>ging bilateraal<br />
- Laminectomie<br />
- TUR prostaat<br />
- Nierbioptie<br />
- Poliepectomie, behandeling varices,<br />
sphincterectomie<br />
- PEG-plaatsing<br />
- Endoscopische geleide naald- aspiratie<br />
- Extractie <strong>van</strong> meerdere gebitselem<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
- Vaat- <strong>en</strong> algem<strong>en</strong>e chirurgie<br />
- Operatie duur > 45 minut<strong>en</strong><br />
Laag (risico ernstige bloeding binn<strong>en</strong> 2 dag<strong>en</strong> 0-2%)<br />
o Cholecystectomie<br />
o Abdominale hysterectomie<br />
o GE <strong>en</strong>doscopie +/- bioptie<br />
o Galweg/pancreas st<strong>en</strong>t zonder sfincterotomie<br />
o Pacemaker <strong>en</strong> ICD implantatie<br />
o Extractie tand<br />
o Herstel carpale tunnel<br />
o Knie/heup ver<strong>van</strong>ging<br />
o Schouder/voet/hand chirurgie <strong>en</strong> arthroscopie<br />
o Curettage<br />
o Huidkanker excisie<br />
o Hemorroïd<strong>en</strong> chirurgie<br />
o Okselklier dissectie<br />
o Hydrocele herstel<br />
o Oogchirurgie (cataract/ge<strong>en</strong> cataract)<br />
o Bronchoscopie +/- bioptie<br />
o Verwijdering c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze katheter<br />
o Huid <strong>en</strong> blaas/prostaat/schildklier/<br />
borst/lymfeklier bioptieën<br />
*Dit is e<strong>en</strong> algem<strong>en</strong>e richtlijn. Voor de individuele patiënt wordt het uiteindelijke risico bepaald door<br />
deg<strong>en</strong>e, die de ingreep verricht.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 155
Gevolg<strong>en</strong> <strong>van</strong> TE <strong>en</strong> bloeding (6-8) )<br />
- Trombose mechanische kunstklep (MHV): 15% fataal<br />
- Arteriële trombo-embolie (ATE): dood of ernstige invaliditeit: 70%<br />
- VTE: dood of invaliditeit 5%<br />
- Postoperatieve bloeding: fataal 3%<br />
Om de veiligheid <strong>en</strong> effectiviteit <strong>van</strong> verschill<strong>en</strong>de strategieën rond chirurgie of invasieve<br />
ingrep<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die VKA gebruik<strong>en</strong> te kunn<strong>en</strong> beoordel<strong>en</strong>, werd<strong>en</strong> 31 studies door Dunn<br />
et al. Gereviewd (9) . De kwaliteit <strong>van</strong> deze studies was over het algeme<strong>en</strong> matig,<br />
gerandomiseerde gecontroleerde trials ontbrak<strong>en</strong>, de groep<strong>en</strong> war<strong>en</strong> klein <strong>en</strong> vaak zonder<br />
controle. Het tijdstip, waarop antistolling werd toegedi<strong>en</strong>d of onderbrok<strong>en</strong> werd dikwijls niet<br />
beschrev<strong>en</strong> <strong>en</strong> de duur <strong>van</strong> de follow-up was doorgaans niet bek<strong>en</strong>d. Binn<strong>en</strong> de review <strong>van</strong><br />
Dunn (9) word<strong>en</strong> drie prospectieve geprotocolleerde studies <strong>van</strong> LMWH gebruik peroperatief<br />
beschrev<strong>en</strong>. De protocoll<strong>en</strong> <strong>en</strong> resultat<strong>en</strong> zijn in onderstaande tabel opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (VKA =<br />
warfarine.)<br />
Auteur n<br />
Johnson,<br />
Turpie (16)<br />
Tinmouth<br />
(17)<br />
Spandorfer<br />
(18)<br />
112<br />
24<br />
26*<br />
20<br />
25*<br />
*aantal ingrep<strong>en</strong><br />
Exclusie<br />
Laag TE<br />
risico<br />
Nee Dalteparine<br />
100U/kg bid<br />
LMWH Protocol Bloeding TE<br />
Ja Preop. Dalteparine<br />
200U/kg 1x dd<br />
Postop. dalteparine<br />
100/kg 2x dd<br />
1x 200U/kg na ontslag<br />
Ja Enoxaparine 1mg/kg<br />
2xdd<br />
Stop VKA: niet vermeld<br />
Start LMWH voor ingreep:niet<br />
vermeld<br />
Laatste LMWH preop: 12 uur<br />
Herstart LMWH postop: 8-12<br />
uur<br />
Stop VKA: 4dg voor ingreep.<br />
Start LMWH voor ingreep: 2d<br />
Laatste LMWH preop: 1 dag<br />
Herstart LMWH postop:<br />
volg<strong>en</strong>de ocht<strong>en</strong>d<br />
Stop VKA: 5-6 dg voor ingreep<br />
Start LMWH: 36 uur na stop<br />
VKA<br />
Laatste LMWH preop:<br />
12-18uur<br />
Herstart LMWH: bij hemostase<br />
Minor:<br />
5 (5%)<br />
Major:<br />
1 (1%)<br />
Minor: 2 (8%)<br />
Major: 0<br />
Minor: 2<br />
(10%)<br />
Major: 1 (5%)<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
156 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose<br />
0<br />
1 (5%)<br />
Voorst is e<strong>en</strong> retrospectieve studie (19) beschrev<strong>en</strong>, waarin 104 patiënt<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> 171<br />
<strong>en</strong>doscopieën onderging<strong>en</strong>. De scopieën werd<strong>en</strong> op voorhand geclassificeerd als laag risico<br />
op bloedingscomplicaties (111) <strong>en</strong> als hoog risico op bloedingscomplicaties (60). De patiënt<strong>en</strong><br />
werd<strong>en</strong> geclassificeerd naar laag (86) <strong>en</strong> hoog (18) risico <strong>van</strong> TE. Er trad<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> TE of<br />
bloedingscomplicaties op gedur<strong>en</strong>de de procedure of binn<strong>en</strong> 3 maand<strong>en</strong> follow-up. De<br />
resultat<strong>en</strong> zijn weergegev<strong>en</strong> in de tabel.<br />
0
Bloedingsrisico Laag TE risico Hoog TE risico<br />
Laag 52/93 (56%) VKA gecontinueerd<br />
20/93 (22%) VKA gestopt, Heparine iv<br />
21/93 (23%) VKA gestopt, Ge<strong>en</strong> heparine<br />
Hoog 44/60 (73%) VKA gestopt, Ge<strong>en</strong> heparine<br />
16/60 ((27%), VKA gestopt, Heparine iv<br />
5/18 (28%) VKA gecontinueerd<br />
13/18 (72%) VKA gestopt,<br />
Heparine iv<br />
5/5 (100%) VKA gestopt, Heparine<br />
iv<br />
Het onderzoek <strong>van</strong> Dunn (9) vormde de basis voor de ACCP richtlijn<strong>en</strong> (1) voor de handelwijze<br />
rond invasieve ingrep<strong>en</strong> bij ge-antistolde patiënt<strong>en</strong> (alle aanbeveling<strong>en</strong> graad 2C)<br />
De ACCP-aanbeveling<strong>en</strong> zijn echter <strong>van</strong> toepassing bij warfarine (VKA) gebruik, dus niet<br />
zonder meer toepasbaar op de Nederlandse situatie (zie advies). De adviez<strong>en</strong> in deze richtlijn<br />
zijn dit uiteraard wel.<br />
Douketis et al. (5) beschrijv<strong>en</strong> e<strong>en</strong> prospectieve cohort studie <strong>van</strong> 650 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
verhoogd arterieel trombo-embolie (ATE) risico die tijdelijk warfarine (VKA) moet<strong>en</strong><br />
onderbrek<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> ingreep. De effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> gestandaardiseerd LMWHregime<br />
rond de ingreep is bestudeerd. Het LMWH regime is als volgt:<br />
Dag Interv<strong>en</strong>tie<br />
-7 tot –10<br />
-7<br />
-5 of –6<br />
-3 of –4<br />
-1<br />
Voor de ingreep<br />
Stel indicatie voor overbruggingsbehandeling rond de ingreep<br />
Classificeer patiënt<strong>en</strong> naar ingreep met hoog bloedingsrisico versus<br />
niet-hoog bloedingsrisico<br />
stop aspirine of andere trombocyt<strong>en</strong>aggregatieremmers<br />
stop warfarine<br />
start dalteparine sc, 100IU/kg 2x dd, indi<strong>en</strong> INR
Resultat<strong>en</strong><br />
Ingreep niet hoog<br />
bloedingsrisico<br />
n = 542<br />
Ingreep hoog<br />
bloedingsrisio<br />
n = 108<br />
Alle patiënt<strong>en</strong><br />
N = 650<br />
Trombo-embolie 2 2 (0.31)<br />
Trombo-embolie + waarschijnlijk<br />
2 waarschijnlijk TE, 2 (0.31)<br />
TE<br />
hartstilstand †<br />
Ernstige bloeding 4 2 niet fataal 6 (0.92)<br />
Toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> bloedverlies wond 32 32<br />
Beperking<strong>en</strong>: follow-up na ingreep ongeveer 1 week, waardoor tromboserisico onderschat kan zijn. De<br />
classificatie <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> subjectief <strong>en</strong> niet gevalideerd. Ge<strong>en</strong> controlegroep<br />
Voordel<strong>en</strong> <strong>en</strong> risico’s <strong>van</strong> overbruggingsbehandeling, UFH <strong>en</strong> LMWH<br />
Kearon <strong>en</strong> Hirsh (2) beschrijv<strong>en</strong>, dat toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> UFH perioperatief resulteert in e<strong>en</strong> netto<br />
to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> ernstige invaliditeit of dood. Als uitzondering<strong>en</strong> word<strong>en</strong> g<strong>en</strong>oemd:<br />
- Patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> of e<strong>en</strong> mechanische kunstklep, die e<strong>en</strong> CVA of perifere TE<br />
doormaakt<strong>en</strong> in de maand voorafgaande aan de ingreep<br />
- Patiënt<strong>en</strong>, die in de maand voorafgaande aan de ingreep e<strong>en</strong> VTE hebb<strong>en</strong> gehad<br />
- Patiënt<strong>en</strong>, die 2 tot 3 maand<strong>en</strong> voor de ingreep e<strong>en</strong> VTE hebb<strong>en</strong> gehad (alle<strong>en</strong><br />
postoperatief heparine)<br />
LMWH veroorzaakt mogelijk minder bloeding (40% relatieve RR <strong>van</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong>) dan<br />
UFH (20, 21). Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> LMWH subcutaan gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong>, laboratoriumcontrole is niet<br />
nodig, behandeling thuis mogelijk. Het gebrek aan e<strong>en</strong> gemakkelijk beschikbare<br />
laboratoriumtest is ook e<strong>en</strong> nadeel, omdat ge<strong>en</strong> zekerheid bestaat over het antistollingseffect<br />
t<strong>en</strong> tijde <strong>van</strong> de ingreep<br />
Douketis et al. verrichtt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> ‘quality of care audit’ <strong>van</strong> e<strong>en</strong> gestandaardiseerd<br />
overbruggingsbehandeling regime met LMWH (22) . Patiënt<strong>en</strong> met nierfunctiestoorniss<strong>en</strong> werd<strong>en</strong><br />
uitgeslot<strong>en</strong>. Anti Xa ≥0.10 IU/ml wordt beschouwd als e<strong>en</strong> ‘residual’, nog steeds aanwezig<br />
antistollingseffect. (LMWH was minst<strong>en</strong>s 12 uur tevor<strong>en</strong> gestopt).De resultat<strong>en</strong> zijn in de tabel<br />
weergegev<strong>en</strong>.<br />
Patiënt<strong>en</strong>groep<br />
Patiënt<strong>en</strong> met anti-Xa ≥ 0.10 IU/ml*<br />
Aantal Perc<strong>en</strong>tage (95%CI)<br />
Alle pat (n=73) 12 16,4<br />
Overbruggingsbehandeling<br />
therapeutische<br />
dosering LMWH (n=37)<br />
met 11 29,7<br />
Overbruggingsbehandeling met lowdose<br />
LMWH (n=36)<br />
1 2,8<br />
*De anti-Xa spiegels varieerd<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0.10-0.55 IU/ml. 0.2 – 0.4 IU/ml wordt als profylactische spiegel<br />
beschouwd. 2 patiënt<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> e<strong>en</strong> restspiegel > 0.4 IU/ml na toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> e<strong>en</strong> therapeutische<br />
dosering LMWH.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
158 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Uit dit onderzoek blijkt, dat bij 1 <strong>van</strong> de 6 patiënt<strong>en</strong> overall <strong>en</strong> bij 1 <strong>van</strong> de 3 patiënt<strong>en</strong>, die<br />
therapeutische dosering LMWH krijg<strong>en</strong> direct voor de ingreep nog e<strong>en</strong> antistollingseffect<br />
aanwezig is, Het gemiddelde interval tuss<strong>en</strong> de laatste injectie LMWH (T½ 2.8-4.1 uur) <strong>en</strong> de<br />
ingreep bedroeg 24 uur, waardoor de bevinding<strong>en</strong> onverwacht zijn. De klinische betek<strong>en</strong>is kon<br />
in deze kleine studie niet word<strong>en</strong> vastgelegd.<br />
De implicatie <strong>van</strong> de bevinding<strong>en</strong> zou kunn<strong>en</strong> zijn, dat op de dag voor de ingreep in geval <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> therapeutische LMWH dosering e<strong>en</strong> lagere dosis gegev<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong>, met name voor<br />
ingrep<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog bloedings-risico.<br />
LMWH vormt e<strong>en</strong> contra-indicatie voor spinale anesthesie, epidurale anesthesie <strong>en</strong> het<br />
verwijder<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> epidurale katheter. Er is minimaal 24 uur nodig tuss<strong>en</strong> de laatste dosering<br />
LMWH <strong>en</strong> de punctie, het aanbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong> of het verwijder<strong>en</strong> <strong>van</strong> de katheter. Het tijdsinterval<br />
tuss<strong>en</strong> de punctie, het aanbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong> of verwijder<strong>en</strong> <strong>van</strong> de katheter <strong>en</strong> de volg<strong>en</strong>de dosering is<br />
ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s 24 uur. Bij de LMWH’s word<strong>en</strong> zowel de middel<strong>en</strong> voor éénmaal daagse als twee<br />
maal daagse toedi<strong>en</strong>ing g<strong>en</strong>oemd (23) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Geconcludeerd kan word<strong>en</strong> dat er onvoldo<strong>en</strong>de wet<strong>en</strong>schappelijk bewijs is om duidelijke<br />
richtlijn<strong>en</strong> op te stell<strong>en</strong> wanneer <strong>en</strong> hoe overbruggingsbehandeling moet word<strong>en</strong> toegepast. Uit<br />
de literatuur is echter voldo<strong>en</strong>de bek<strong>en</strong>d om in het individuele geval de veiligheid <strong>en</strong> effectiviteit<br />
<strong>van</strong> overbruggingsbehandeling af te kunn<strong>en</strong> weg<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> het bloedingsrisico. Zo kunn<strong>en</strong><br />
patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog tromboserisico word<strong>en</strong> onderscheid<strong>en</strong>, voor wie<br />
overbruggingsbehandeling effectief is bij e<strong>en</strong> maximaal haalbare veiligheid.<br />
Het overbruggingsbehandeling-beleid vóór e<strong>en</strong> ingreep is protocollair goed vast te legg<strong>en</strong>. Het<br />
beleid ná e<strong>en</strong> ingreep is niet alle<strong>en</strong> afhankelijk <strong>van</strong> het intrinsieke tromboserisico, echter ook<br />
<strong>van</strong> het beloop <strong>van</strong> de ingreep <strong>en</strong> het daardoor ontstane tromboserisico <strong>en</strong> bloedingsrisico.<br />
In de literatuur wordt over het algeme<strong>en</strong> als oraal anticoagulans warfarine vermeld. De<br />
gegev<strong>en</strong>s zijn derhalve niet zonder meer toepasbaar op de Nederlandse situatie, waar<br />
uitsluit<strong>en</strong>d ac<strong>en</strong>ocoumarol <strong>en</strong> f<strong>en</strong>procoumon wordt gebruikt. Het verschil in de halfwaard<strong>en</strong>tijd<strong>en</strong><br />
zal ook in de aanbeveling<strong>en</strong> tot uiting kom<strong>en</strong>.<br />
Bij gebruik <strong>van</strong> LMWH moet rek<strong>en</strong>ing word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong> met de mogelijkheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
rester<strong>en</strong>d antistollingseffect, ook al is het interval tuss<strong>en</strong> laatste injectie <strong>en</strong> ingreep op grond<br />
<strong>van</strong> halfwaarde tijd voldo<strong>en</strong>de geweest. Aanpassing <strong>van</strong> de dosering <strong>van</strong> de laatste injectie<br />
optioneel.<br />
Aanbeveling<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt dat antistolling-indicer<strong>en</strong>d arts bepaalt of tijd<strong>en</strong>s onderbreking <strong>van</strong> de<br />
antistollingsbehandeling in verband met e<strong>en</strong> voorg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> invasieve ingreep<br />
overbruggingsbehandeling noodzakelijk is. Indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> onderbreking <strong>van</strong> de<br />
antistollingsbehandeling op grond <strong>van</strong> het tromboserisico <strong>en</strong> het te verwacht<strong>en</strong><br />
bloedingsrisico niet w<strong>en</strong>selijk wordt geacht, kan overbruggingsbehandeling word<strong>en</strong><br />
overwog<strong>en</strong> (graad ???).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 159
Hoewel niet voor alle indicaties de effectiviteit <strong>van</strong> LMWH in vergelijking met UFH<br />
onomstotelijk is bewez<strong>en</strong>, wordt geadviseerd LMWH bij overbruggingsbehandeling toe te<br />
pass<strong>en</strong>. De veiligheid <strong>van</strong> LMWH t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> UFH lijkt voldo<strong>en</strong>de aangetoond.<br />
De volg<strong>en</strong>de schema’s kunn<strong>en</strong> voor overbruggingsbehandeling word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>:<br />
Overbruggingstherapie bij ac<strong>en</strong>ocoumarol gebruik<br />
Dag -3 of -2 ac<strong>en</strong>ocoumarol stak<strong>en</strong><br />
Dag -2 <strong>en</strong>/of -1 s’ocht<strong>en</strong>ds <strong>en</strong> s’avonds therapeutische dosis LMWH 2x<br />
daagse toedi<strong>en</strong>ing of<br />
s’ocht<strong>en</strong>ds therapeutische dosis LMWH 1x daagse toedi<strong>en</strong>ing<br />
Dag 0 Ingreep<br />
s’avonds (minimaal 6 uur na ingreep) therapeutische dosis<br />
LMWH voor 2x daagse of 1x daagse toedi<strong>en</strong>ing, t<strong>en</strong>zij<br />
gecontraindiceerd (risico nabloeding) Dan LMWH op dag 1<br />
hervatt<strong>en</strong><br />
s’avonds hervatt<strong>en</strong> ac<strong>en</strong>ocoumarol met oplaaddosering (Klopt<br />
dit)<br />
Dag 1 therapeutische dosis LMWH voor 2x daagse toedi<strong>en</strong>ing<br />
indi<strong>en</strong> dag 0 LMWH voor 1x daagse toedi<strong>en</strong>ing is gegev<strong>en</strong><br />
s’ocht<strong>en</strong>ds ge<strong>en</strong> LMWH.<br />
Controle INR<br />
Totdat INR > 2 2x daagse of 1x daagse toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong><br />
therapeutische dosering LMWH naast ac<strong>en</strong>ocoumarol<br />
continuer<strong>en</strong><br />
Dag 2-4 INR bepaling <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> na stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de ac<strong>en</strong>ocoumarol<br />
2. Overbruggingsbehandeling bij f<strong>en</strong>procoumon gebruik<br />
Dag -5 of -4 Verlaging of tijdelijk stak<strong>en</strong> f<strong>en</strong>procoumon, strev<strong>en</strong> naar INR<br />
laag in therapeutische gebied<br />
Dag -2 Controle INR, Indi<strong>en</strong> INR > 2:2mg Konakion (ge<strong>en</strong> LMWH?)<br />
Dag -1 Controle INR, indi<strong>en</strong> INR > 2:2mg Konakion. Indi<strong>en</strong> INR ><br />
3:5mg Konakion<br />
Dag 0 Controle INR<br />
Ingreep<br />
s’avonds (minimaal 6 uur na ingreep) therapeutische dosis<br />
LMWH voor 2x daagse of 1x daagse toedi<strong>en</strong>ing, t<strong>en</strong>zij<br />
gecontraindiceerd (risico nabloeding) Dan LMWH op dag 1<br />
start<strong>en</strong><br />
s’avonds hervatt<strong>en</strong> f<strong>en</strong>procoumon met oplaaddosering<br />
Dag 1 Therapeutische dosis LMWH voor 2x daags toedi<strong>en</strong>ing<br />
Indi<strong>en</strong> dag 0 LMWH voor 1x daagse toepassing is gegev<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
160 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
s’ocht<strong>en</strong>ds ge<strong>en</strong> LMWH<br />
Controle INR<br />
Totdat INR >2 2x daagse of 1x daagse toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong><br />
therapeutische dosering LMWH naast f<strong>en</strong>procoumon<br />
continuer<strong>en</strong><br />
Bij de organisatie <strong>van</strong> overbruggingsbehandeling moet gewaarborgd zijn dat met alle<br />
betrokk<strong>en</strong><strong>en</strong> tevor<strong>en</strong> is overlegd. De antistolling-indicer<strong>en</strong>d arts <strong>en</strong> deg<strong>en</strong>e, die de ingreep<br />
doet (de actuele behandelaar) alsmede de anesthesist bepal<strong>en</strong> sam<strong>en</strong> het beleid. Indi<strong>en</strong> de<br />
antistollingsbehandeling is gedelegeerd (bijvoorbeeld naar de trombosedi<strong>en</strong>st) ont<strong>van</strong>g<strong>en</strong><br />
alle betrokk<strong>en</strong><strong>en</strong>, met inbegrip <strong>van</strong> de huisarts <strong>en</strong> de patiënt, <strong>van</strong> deze instantie bij voorkeur<br />
schriftelijk bericht <strong>van</strong> het uiteindelijk voorgestelde beleid. Hervatt<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
antistollingsbehandeling na de ingreep wordt op geleide <strong>van</strong> het beloop door de actuele<br />
behandelaar bepaald (graad ??).<br />
Literatuur<br />
1. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E. The Pharmacology and Managem<strong>en</strong>t<br />
of the Vitamin K Antagonist: The Sev<strong>en</strong>th AACP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic<br />
Therapy. Chest 2004; 126; 204-233<br />
2. Kearon C, Hirsh J. Managing anticoagulation before and after surgery in pati<strong>en</strong>ts who require oral<br />
anticoagulants. N. Engl J Med 1997; 336: 1506 – 1511<br />
3. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical<br />
classification schemes for predicting stroke: Results from the National Registry of Atrial Fibrillation.<br />
JAMA 2001; 285:2864-70<br />
4. Cannegieter SC, Ros<strong>en</strong>daal FR, Wintz<strong>en</strong> AR, <strong>van</strong> der Meer FJ, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Briët<br />
E.Optimal oral anticoagulant therapy in pati<strong>en</strong>ts with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995;<br />
333;11-15<br />
5. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low-molecular-weight heparin as bridging anticoagulation<br />
during interruption of warfarin. Assesm<strong>en</strong>t of a standardized periprocedural anticoagulation<br />
regim<strong>en</strong>. Arch Intern Med 2004; 164:1319-1326<br />
6. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis at perioperative administration of subcutaneous heparin. Overview of results of<br />
randomised trials in g<strong>en</strong>eral, orthopedic, and urologic surgery. N Engl Med 1988; 318: 1162-1173<br />
7. Martinell J, Jim<strong>en</strong>ez A, Rabago G, Artiz V, Fraile J, Farre J. Mecanical cardiac valve thrombosis. Is<br />
thrombectomy justfied? Circulation 1991 NOv; 84 (5suppl) : III70-75<br />
8. Longstreth WT Jr, Bernick C, Fitzpatrick A, Cushman M, Knepper L, Lima J, Furberg CD.<br />
Frequ<strong>en</strong>cy and predictors of stroke death in 5.888 participants in Cardiovascular Health Study.<br />
Neurology 2001; 56: 368-375<br />
9. Dunn AS, Turpie AGG, Perioperative managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts receiving oral anticoagulants: a<br />
systemic review. Arch Intern Med 2003; 163: 901-908<br />
10. Tiede DJ, Nishimura RA, Gastineau DA, Mullany CJ, Orszulak TA, Schaff HV. Modern<br />
managem<strong>en</strong>t of prosthetic valve anticoagulation. Mayo Clin Proc 1998; 73: 665-680<br />
11. Spyropoulos AC, J<strong>en</strong>kins P, Bornikova L. A disease managem<strong>en</strong>t protocol for outpati<strong>en</strong>t<br />
perioperative bridge therapy with <strong>en</strong>oxaparin in pati<strong>en</strong>ts requiring temporary interruption of longterm<br />
oral anticoagulation. Pharmacotherapy 2004; 24: 649-58<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 161
12. Jaffer AK, Brotman DJ, Chukwumerije N. Wh<strong>en</strong> pati<strong>en</strong>ts on warfarin need surgery. Cleve Clin J<br />
Med 2003; 70: 973-984<br />
13. Weibert RT. Oral anticoagulant therapy in pati<strong>en</strong>ts undergoing d<strong>en</strong>tal surgery. Clin Pharm 1992;<br />
11: 857 – 864<br />
14. (no authors listed) American Society for Gastrointestinal Endoscopy. Guideline on the<br />
managem<strong>en</strong>t of anticoagulation and antiplatelet therapy for <strong>en</strong>doscopic procedures. Gastrointest.<br />
Endosc. 1998; 48(6): 672- 675<br />
15. Spyropoulos AC, Turpie AG, Dunn AS. Clinical outcomes with unfractionated heparin or lowmolecular-weight<br />
heparin as bridging therapy in pati<strong>en</strong>ts on long-term oral anticoagulants: results<br />
from the REGIMEN registry. Blood 2004; 104: 709 5 (abstract)<br />
16. Johnson J, Turpie AGG. Temporary discontinuation of oral anticoagulants : role of low-molecularweight-heparin<br />
(dalteparin) (abstract) Thromb Haemost 1999 ; (suppl, August): 62-63. Abstract168<br />
17. Tinmouth AH, Morrow BH, Cruickshank MK, Moore PM, Kovacs MJ. Dalteparin as periprocedure<br />
anticoagulation for pati<strong>en</strong>ts on warfarin and at high risk for thrombosis. Ann Pharmacother. 2001;<br />
35: 669-674<br />
18. Spandorfer JM, Lynch S, Weitz HH. Use of <strong>en</strong>oxaparin for the chronically anticoagulated pati<strong>en</strong>t<br />
before and after procedures. Am J Cardiol 1999; 84: 478-480<br />
19. Gerson LB, Gage BF, Ow<strong>en</strong>s DK, Triadafilopoulos G. Effect and outcomes of the peri<strong>en</strong>doscopic<br />
managem<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts who take anticoagulants. Am J Gastro<strong>en</strong>terol. 2000; 95: 1717-1724<br />
20. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle Rl. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated<br />
heparin for treatm<strong>en</strong>t of acute deep v<strong>en</strong>ous thrombosis: a meta-analysis of randomized, controlled<br />
trials. Ann Intern Med.1999; 130: 800-809<br />
21. <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Belt AGM, Prins MH, L<strong>en</strong>sing AWA, Castro AA, Clark OA, Atallah AN, Burihan E. Fixed<br />
dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin<br />
for treatm<strong>en</strong>t of acute deep v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Cochrane Database Syst. Rev. 2000;<br />
2:CD001100<br />
22. Douketis JD, Woods K, Foster GA. Bridging anticoagulation with low-molecular-weight heparin<br />
after interruption of warfarin therapy is associated with a residual anticoagulant effect prior to<br />
surgery. Thromb Haemost 2005; 94: 528-531<br />
23. Richtlijn neuraxis blokkade <strong>en</strong> antistolling. CBO 2004<br />
24. Sindet-Peters<strong>en</strong> S, Ramstrom G, Bernvil S, Blomback M. Haemostatic effect of tranexamic<br />
mouthwash in anticoagulant-treated pati<strong>en</strong>ts undergoing oral surgery. N Engl J Med 1989;<br />
320:840-843<br />
25. Souto JC, Oliver A, Zuazu-Jausoro I, Vives A, Fontcuberta J. Oral surgery in anticoagulated<br />
pati<strong>en</strong>ts without reducing the dose of oral anticoagulant: a prospective randomised study. J Oral<br />
Maxillofac Surg 1996: 54:27-32<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
162 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
7.1 Inleiding prev<strong>en</strong>tie arterieel<br />
HOOFDSTUK 7. ARTERIËLE PREVENTIE<br />
7.2 Antitrombotische Therapie bij Percutane Coronaire Interv<strong>en</strong>tie<br />
Acetylsalicylzuur<br />
Acetylsalicylzuur (ASA) remt het <strong>en</strong>zym cyclo-oxyg<strong>en</strong>ase <strong>van</strong> de trombocyt irreversibel <strong>en</strong><br />
daarmee de aanmaak <strong>van</strong> thromboxaneA2 dat e<strong>en</strong> belangrijke activator <strong>van</strong> de trombocyt is.<br />
Vele patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> percutane coronaire interv<strong>en</strong>tie (PCI) ondergaan, gebruik<strong>en</strong> reeds ASA<br />
daar het bewez<strong>en</strong> heeft vasculaire dood, myocardinfarct <strong>en</strong> stroke te voorkom<strong>en</strong> bij stabiel<br />
vaatlijd<strong>en</strong> (1). Indi<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> ASA gebruik<strong>en</strong>, di<strong>en</strong>t dit voor de PCI gestart. ASA<br />
voorkomt trombotische complicaties (myocard infarct <strong>en</strong> spoed reinterv<strong>en</strong>tie) tijd<strong>en</strong>s <strong>en</strong> kort na<br />
de PCI (2). De <strong>en</strong>ige placebo gecontroleerde studie waarin ASA werd vergelek<strong>en</strong> met placebo,<br />
liet e<strong>en</strong> afname <strong>van</strong> peri-procedurele infarct<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> (1.2% versus 5.7%) (2). Andere studies<br />
waarin de combinatie <strong>van</strong> ASA <strong>en</strong> dipyridamole vergelek<strong>en</strong> werd met placebo liet<strong>en</strong> ook e<strong>en</strong><br />
afname <strong>van</strong> peri-procedurele complicaties zi<strong>en</strong> (3, 4, 5). Na e<strong>en</strong> orale gift is ASA binn<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
uur effectief (6) <strong>en</strong> kan als bolus <strong>van</strong> ≥ 300-500 mg tot 2 uur voor de PCI gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. De<br />
optimale startdosis is echter niet bek<strong>en</strong>d. E<strong>en</strong> hoge dosis <strong>van</strong> 1500 mg bleek niet effectiever<br />
dan e<strong>en</strong> lage dosis <strong>van</strong> 80 mg (7). Indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> lagere startdosis <strong>van</strong> 75-100 mg gebruikt wordt,<br />
duurt het <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> voordat e<strong>en</strong> maximaal effect bereikt wordt. Hoewel de optimale<br />
dosering voor e<strong>en</strong> chronische behandeling na PCI niet is onderzocht, is e<strong>en</strong> dosering > 100 mg<br />
na e<strong>en</strong> acuut coronair syndroom niet effectiever maar geeft wel meer gastrointestinale<br />
bloeding<strong>en</strong> dan e<strong>en</strong> dosering
esterases tot e<strong>en</strong> inactieve carboxylzuur derivaat, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> klein deel wordt geoxideerd tot de<br />
farmacologisch actieve metaboliet. Deze remt de binding <strong>van</strong> ADP aan de P2Y12-receptor op<br />
de trombocyt irreversibel <strong>en</strong> zo de ADP-gemedieerde activatie <strong>van</strong> de glycoproteine (GP)<br />
IIb/IIIa receptor waarmee de trombocyt<strong>en</strong> aggreger<strong>en</strong>. Clopidogrel versterkt daarmee de<br />
remming <strong>van</strong> de trombocyt<strong>en</strong>aggregatie door aspirine. E<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> 75 mg clopidogrel<br />
geeft e<strong>en</strong> piek plasma spiegel <strong>van</strong> de actieve metaboliet ongeveer 1 uur na inname. De<br />
farmacokinetiek <strong>van</strong> clopidogrel is lineair bij e<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> 50 tot 150 mg per dag <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
steady state wordt bereikt na 3 tot 5 dag<strong>en</strong>. Om deze red<strong>en</strong> is het minder effectief in de acute<br />
fase. In e<strong>en</strong> hogere dosering <strong>van</strong> 300 mg is clopidogrel effectief na 6 uur <strong>en</strong> maximaal na 24<br />
uur (10). E<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> 600 mg heeft e<strong>en</strong> maximaal effect na 2 uur (10, 11). E<strong>en</strong> hogere<br />
dosering <strong>van</strong> 900 mg geeft ge<strong>en</strong> snellere of sterkere remming <strong>van</strong> trombocyt<strong>en</strong>aggregatie dan<br />
600 mg (12). De thi<strong>en</strong>opyridine ticlopidine in combinatie met ASA is in diverse studies<br />
effectiever geblek<strong>en</strong> ter voorkoming <strong>van</strong> trombotische gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> (vooral myocard infarct<br />
<strong>en</strong>/of st<strong>en</strong>t occlusie) na PCI met e<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t dan de combinatie <strong>van</strong> ASA <strong>en</strong> orale anticoagulantia<br />
(13, 14, 15, 16). Clopidogrel is net zo effectief als ticlopidine maar heeft minder bijwerking<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
heeft daarom de voorkeur (17, 18, 19). In de PCI-CURE studie (n=12562) werd<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong><br />
met ACS gerandomiseerd naar 300 mg clopidogrel gevolgd door 75 mg/dag gedur<strong>en</strong>de 1 jaar<br />
dan wel placebo. In totaal onderging<strong>en</strong> hier<strong>van</strong> 2658 patiënt<strong>en</strong> na gemiddeld 10 dag<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
PCI. Na PCI kreeg 80% in beide groep<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 4 wek<strong>en</strong> op<strong>en</strong> label clopidogrel (75 mg<br />
dag, ge<strong>en</strong> oplaaddosis). De voorbehandeling met clopidogrel gaf e<strong>en</strong> reductie <strong>van</strong> het 30<br />
dag<strong>en</strong> primaire eindpunt cardiovasculaire dood, myocard infarct <strong>en</strong> spoed revascularisatie<br />
(4.5% vs 6.4%, p=0.03). Na gemiddeld 8 maand<strong>en</strong> was er 31% reductie in cardiovasculaire<br />
dood of myocardinfarct (20). In de CREDO studie werd<strong>en</strong> 2116 patiënt<strong>en</strong> (waar<strong>van</strong> 2/3 met<br />
ACS) gerandomiseerd naar e<strong>en</strong> voorbehandeling met 300 mg clopidogrel of placebo 3-24 uur<br />
voor de PCI. Na de PCI kreg<strong>en</strong> beide groep<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 4 wek<strong>en</strong> 75 mg clopidogrel (ge<strong>en</strong><br />
oplaaddosis) waarna de initiële medicatie (clopidogrel of placebo) gedur<strong>en</strong>de 12 maand<strong>en</strong><br />
gecontinueerd werd. Lange termijn clopidogrel therapie gaf e<strong>en</strong> afname <strong>van</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
het gecombineerde eindpunt dood, myocardinfarct <strong>en</strong> stroke (8.5% vs 11.5%, p=0.02) (21).<br />
Met betrekking tot de periprocedurele ev<strong>en</strong>ts werd geconstateerd dat alle<strong>en</strong> de patiënt<strong>en</strong> die<br />
langer dan 6 uur voor de PCI met clopidogrel startt<strong>en</strong> er baat bij hadd<strong>en</strong> . E<strong>en</strong> kortere<br />
voorbehandeling gaf ge<strong>en</strong> reductie <strong>van</strong> ev<strong>en</strong>ts rondom de PCI (credo) (22). E<strong>en</strong> post-hoc<br />
analyse suggereert zelfs dat er pas voordeel optreedt indi<strong>en</strong> de 300 mg clopidogrel t<strong>en</strong>minste<br />
15 uur voor de procedure gestart wordt (23). Omdat in de CREDO studie hoofdzakelijk<br />
patiënt<strong>en</strong> met ACS werd<strong>en</strong> geincludeerd is het niet zeker dat 12 maand<strong>en</strong> clopidogrel beter is<br />
dan 1 maand voor patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI ondergaan voor stabiel coronairlijd<strong>en</strong>. De optimale<br />
startdosering <strong>van</strong> clopidogrel is ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s onvoldo<strong>en</strong>de onderzocht. E<strong>en</strong> kleine<br />
gerandomiseerde studie (n=255) suggereert dat e<strong>en</strong> startdosering <strong>van</strong> 600 mg clopidogrel 4-8<br />
uur voor de PCI effectiever is ter voorkoming <strong>van</strong> trombotische gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> na PCI dan e<strong>en</strong><br />
dosis <strong>van</strong> 300 mg clopidogrel (24). Hed<strong>en</strong> t<strong>en</strong> dage wordt bij de meerderheid <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong><br />
gebruik gemaakt <strong>van</strong> Drug-Eluting st<strong>en</strong>ts (DES) daar deze het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> rest<strong>en</strong>ose<br />
reducer<strong>en</strong> in vergelijking met de conv<strong>en</strong>tionele bare metal st<strong>en</strong>ts (BMS). Echter, de vertraagde<br />
<strong>en</strong>dothelialisatie <strong>van</strong> DES zou aanleiding kunn<strong>en</strong> gev<strong>en</strong> tot meer st<strong>en</strong>t tromboses. St<strong>en</strong>t<br />
trombose leidt tot e<strong>en</strong> myocardinfarct waaraan patiënt<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> overlijd<strong>en</strong>. Om deze red<strong>en</strong> is<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
164 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
in de studies die de effectiviteit <strong>van</strong> DES vergelek<strong>en</strong> met BMS de clopidogrel langer<br />
gecontinueerd, namelijk 2-3 maand<strong>en</strong> na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> serolimus-eluting st<strong>en</strong>t (RAVEL,<br />
SIRIUS, E-SIRIUS,) <strong>en</strong> 3-6 maand<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> paclitaxel-eluting st<strong>en</strong>t (ELUTES, TAXUS-II,<br />
TAXUS-IV). Met dit regime <strong>van</strong> lange termijn clopidogrel therapie is het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> st<strong>en</strong>t<br />
trombose na DES laag <strong>en</strong> waarschijnlijk vergelijkbaar aan dat na BMS. Vroegtijdig stak<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
clopidogrel is de e<strong>en</strong> belangrijke risicofactor voor het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> st<strong>en</strong>t trombose (25). Late<br />
st<strong>en</strong>t trombose (> 30 dag<strong>en</strong> na implantatie) komt voor <strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> tragere <strong>en</strong>dothelialisatie<br />
<strong>van</strong> de DES adviseert deze richtlijn in navolging <strong>van</strong> de Europese Ver<strong>en</strong>iging voor Cardiologie<br />
<strong>en</strong> de Nederlandse Ver<strong>en</strong>iging voor Cardiologie de clopidogrel e<strong>en</strong> jaar te continuer<strong>en</strong>.<br />
Het gebruik <strong>van</strong> clopidogrel leidt tot meer bloeding<strong>en</strong>. Zowel in de CURE studie (2.7% versus<br />
3.7%, p=0.001) (25) als ook in de CREDO studie (8.8% versus 6.7%, p=0.07) (21) gaf het<br />
gebruik <strong>van</strong> clopidogrel <strong>en</strong> aspirine meer majeure bloeding<strong>en</strong> dan wanneer alle<strong>en</strong> aspirine<br />
werd gebruikt. Deze bloeding<strong>en</strong> betroff<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> lev<strong>en</strong>sbedreig<strong>en</strong>de bloeding<strong>en</strong> <strong>en</strong> trad<strong>en</strong><br />
vooral op indi<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> 5 dag<strong>en</strong> na het stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> clopidogrel e<strong>en</strong> bypass operatie<br />
onderging<strong>en</strong> (26). Het risico op bloeding di<strong>en</strong>t dan ook mee te weg<strong>en</strong> in de beslissing hoelang<br />
clopidogrel na e<strong>en</strong> PCI te continuer<strong>en</strong>. Voorafgaande aan e<strong>en</strong> bypass operatie di<strong>en</strong>t de<br />
clopidogrel t<strong>en</strong>minste 5 dag<strong>en</strong> gestaakt.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Bij de afweging hoe lang de clopidogrel therapie gecontinueerd di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong>, is <strong>van</strong> belang<br />
om de uitgebreidheid <strong>van</strong> vaatlijd<strong>en</strong> <strong>en</strong> de kans op e<strong>en</strong> fatale afloop bij st<strong>en</strong>t trombose<br />
(hoofdstam st<strong>en</strong>ting, st<strong>en</strong>ting last remaining vessel) in og<strong>en</strong>schouw te nem<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Het wordt aanbevol<strong>en</strong> om Clopidogrel t<strong>en</strong>minste 1 dag (> 15 uur) voor de PCI te start<strong>en</strong> in<br />
e<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> 300 mg naast aspirine (graad 1C). In spoedgevall<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t zo snel mogelijk<br />
600 mg gestart te word<strong>en</strong> naast aspirine (graad 1C).<br />
Clopidogrel di<strong>en</strong>t t<strong>en</strong>minste 1 maand gecontinueerd na e<strong>en</strong> ongecompliceerde PCI met e<strong>en</strong><br />
BMS voor stabiel coronairlijd<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Na e<strong>en</strong> DES plaatsing wordt aanbevol<strong>en</strong> clopidogrel 1 jaar te continuer<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
Het wordt aanbevol<strong>en</strong> om Clopidogrel 1 jaar te continuer<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> de patiënt e<strong>en</strong> PCI<br />
ondergaat als behandeling voor e<strong>en</strong> ACS (graad 1B).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoger risico op trombotische gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> dan wel bij patiënt<strong>en</strong> bij<br />
wie e<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t trombose fataal kan zijn, wordt aanbevol<strong>en</strong> de clopidogrel t<strong>en</strong>minste 1 jaar te<br />
continuer<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 165
Ongefractioneerde heparine<br />
Ongefractioneerde heparine bindt aan antitrombine <strong>en</strong> versterkt daarmee de remming <strong>van</strong> met<br />
name trombine <strong>en</strong> factor Xa. De binding aan antitrombine vindt plaats door e<strong>en</strong> unieke<br />
p<strong>en</strong>tasacharide. Het werkt onmiddellijk <strong>en</strong> heeft e<strong>en</strong> korte halfwaardetijd waardoor het effect na<br />
2-3 ur<strong>en</strong> is uitgewerkt. Er zijn ge<strong>en</strong> placebo gecontroleerde studies die de effectiviteit <strong>van</strong><br />
heparine bij PCI aanton<strong>en</strong>. Heparine is onmisbaar ter voorkoming <strong>van</strong> trombose op de<br />
guidewire <strong>en</strong> in de PCI catheter. De biologische beschikbaarheid is zeer variabel onder andere<br />
doordat het bindt aan plasma eiwitt<strong>en</strong> <strong>en</strong> monitoring <strong>van</strong> het ontstoll<strong>en</strong>de effect is daarom <strong>van</strong><br />
belang. De dosering tijd<strong>en</strong>s PCI is veelal empirisch (5.000-10.000 IU). E<strong>en</strong> analyse <strong>van</strong> 6<br />
gerandomiseerde trials (5216 patiënt<strong>en</strong>) suggereert dat e<strong>en</strong> activated clotting time (ACT) rond<br />
de 350 second<strong>en</strong> optimaal is ter voorkoming <strong>van</strong> trombotische complicaties na PCI waarbij het<br />
aantal bloeding<strong>en</strong> niet to<strong>en</strong>eemt (27). Indi<strong>en</strong> de patiënt additioneel behandeld wordt met e<strong>en</strong><br />
glycoproteine (GP) IIb/IIIa blokker is e<strong>en</strong> lagere ACT (200 sec) toerijk<strong>en</strong>d (28). Kleine studies<br />
ton<strong>en</strong> aan dat e<strong>en</strong> lagere dosis ook effectief <strong>en</strong> veilig is (29-31). In de praktijk gebruikt met<br />
daarom veelal e<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> 100 IE/kg <strong>en</strong> 60 IE/kg in combinatie met e<strong>en</strong> GP IIb/IIIa<br />
blokker <strong>en</strong> wordt de ACT niet gemet<strong>en</strong>. Heparine di<strong>en</strong>t niet gecontinueerd na e<strong>en</strong> PCI daar het<br />
dan ge<strong>en</strong> afname geeft <strong>van</strong> trombotische gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> maar wel leidt tot meer bloeding<strong>en</strong><br />
(32,33).<br />
Aanbeveling<br />
Ongefractioneerde heparine in e<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> 100 IU/kg wordt geadviseerd tijd<strong>en</strong>s PCI.<br />
Indi<strong>en</strong> de ACT wordt gemet<strong>en</strong>, is de streefwaarde 350 second<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
Indi<strong>en</strong> de patiënt behandeld wordt met e<strong>en</strong> GP IIb/IIIa blokker is e<strong>en</strong> dosering <strong>van</strong> 60 IU <strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> ACT <strong>van</strong> 200 second<strong>en</strong> toerijk<strong>en</strong>d (graad 1B).<br />
Ongefractioneerde heparine na e<strong>en</strong> geslaagde PCI is niet geïndiceerd (graad 1A).<br />
Laag Moleculair Gewicht Heparine (LMWH’s)<br />
LMWH’s bind<strong>en</strong> minder aan plasma eiwitt<strong>en</strong> dan ongefractioneerde heparine waardoor de<br />
mate <strong>van</strong> ontstolling beter te voorspell<strong>en</strong> is. LMWH’s remm<strong>en</strong> meer faktor Xa dan thrombine.<br />
Ze kunn<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> vaste dosis per kilogram lichaamsgewicht gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong> <strong>en</strong> het met<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> het ontstoll<strong>en</strong>de effect (anti-factor Xa activiteit) is in het algeme<strong>en</strong> niet nodig. LMWH’s<br />
hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> lange halfwaarde tijd <strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> daardoor ook subcutaan word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d. Net<br />
als bij ongefractioneerde heparine is de dosering <strong>van</strong> de LMWH’s empirisch. E<strong>en</strong> aantal<br />
studies waarin het gebruik <strong>van</strong> LMWH’s bij electieve PCI is getest ton<strong>en</strong> aan dat LMWH’s<br />
effectief <strong>en</strong> veilig zijn, echter LMWH’s zijn niet bewez<strong>en</strong> beter dan ongefractioneerde heparine<br />
(34). Rec<strong>en</strong>te ongepubliceerde data suggerer<strong>en</strong> dat <strong>en</strong>oxaparine (0.75 mg/kg IV) ev<strong>en</strong> effectief<br />
is als ongefractioneerde heparine maar minder bloeding<strong>en</strong> geeft (35). Wanneer patiënt<strong>en</strong> met<br />
ACS hoofdzakelijk conservatief behandeld word<strong>en</strong>, heeft <strong>en</strong>oxaparine bewez<strong>en</strong> effectiever te<br />
zijn dan ongefractioneerde heparine ter voorkoming <strong>van</strong> trombotische gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
166 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
(voornamelijk myocardinfarct) (36). Hed<strong>en</strong> t<strong>en</strong> dage wordt e<strong>en</strong> vroeg invasieve strategie<br />
aanbevol<strong>en</strong> voor patiënt<strong>en</strong> met ACS <strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoog risico op trombotische gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong>. In de<br />
SYNERGY trial werd<strong>en</strong> 9978 ACS patiënt<strong>en</strong> die gepland war<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> vroege interv<strong>en</strong>tie<br />
gerandomiseerd naar ongefractioneerde heparine of <strong>en</strong>oxaparine. Het gecombineerde<br />
eindpunt dood <strong>en</strong> myocard infarct na 30 dag<strong>en</strong> kwam ev<strong>en</strong> vaak voor in beide groep<strong>en</strong> (14%<br />
vs 14.5%) maar <strong>en</strong>oxaparine gaf meer majeure bloeding<strong>en</strong> (9.1% vs 7.6%). De bloeding<strong>en</strong><br />
ontstond<strong>en</strong> voornamelijk indi<strong>en</strong> er tijd<strong>en</strong>s de behandeling werd overgestapt op e<strong>en</strong> andere<br />
vorm <strong>van</strong> heparine (37). In de A tot Z studie werd<strong>en</strong> bijna 4000 patiënt<strong>en</strong> met ACS<br />
gerandomiseerd naar <strong>en</strong>oxaparine of ongefractioneerde heparine on-top-of aspirine <strong>en</strong><br />
aggrastat. Enoxaparine was non-inferieur ter voorkoming <strong>van</strong> vroege trombotische<br />
complicaties aan ongefractioneerde heparine (gecombineerde eindpunt dood, myocardinfarct<br />
of refractaire ischemie na 7 dag<strong>en</strong> 8.4% versus 9.4%, hazard ratio 0.88; 95%<br />
betrouwbaarheidsinterval 0.71-1.08). Enoxaparine gaf meer majeure bloeding<strong>en</strong> (3.0 versus<br />
2.2, p=0.13) (38). Sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>d heeft ongefractioneerde heparine de voorkeur bij patiënt<strong>en</strong> bij<br />
wie e<strong>en</strong> vroeg invasieve strategie wordt gekoz<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> de patiënt is ingesteld op <strong>en</strong>oxaparine<br />
di<strong>en</strong>t deze gecontinueerd tijd<strong>en</strong>s coronair angiografie <strong>en</strong> PCI. Indi<strong>en</strong> de procedure wordt<br />
uitgevoerd binn<strong>en</strong> 8 uur na de laatste gift is ge<strong>en</strong> extra <strong>en</strong>oxaparine nodig. Indi<strong>en</strong> de PCI<br />
plaats vindt tuss<strong>en</strong> 8 <strong>en</strong> 12 uur na de laatste gift, is e<strong>en</strong> extra 0.3 mg/kg <strong>en</strong>oxaparine IV nodig.<br />
Indi<strong>en</strong> de laatste gift meer dan 12 uur voor de PCI plaatsvond, heeft e<strong>en</strong> bolus<br />
ongefractioneerde heparine de voorkeur.<br />
Overige overweging<strong>en</strong>:<br />
E<strong>en</strong> nadeel <strong>van</strong> LMWH is dat bij bloedingsproblem<strong>en</strong> het ontstoll<strong>en</strong>de effect minder snel<br />
ongedaan kan word<strong>en</strong> gemaakt. Protamine antagoneert de werking <strong>van</strong> ongefractioneerde<br />
heparine direct.<br />
Aanbeveling<br />
Ongefractioneerde heparine heeft de voorkeur bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> electieve PCI ondergaan<br />
(graad 1A).<br />
Ongefractioneerde heparine heeft de voorkeur bij patiënt<strong>en</strong> met ACS bij wie e<strong>en</strong> vroeg<br />
invasieve strategie is gekoz<strong>en</strong> (graad 1B).<br />
Indi<strong>en</strong> de patiënt met ACS is ingesteld op <strong>en</strong>oxaparine wordt aanbevol<strong>en</strong> deze te<br />
continuer<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s PCI. Indi<strong>en</strong> de procedure wordt uitgevoerd binn<strong>en</strong> 8 uur na de laatste gift<br />
is ge<strong>en</strong> extra <strong>en</strong>oxaparine nodig. Indi<strong>en</strong> de PCI plaats vindt tuss<strong>en</strong> 8 <strong>en</strong> 12 uur na de laatste<br />
gift, is e<strong>en</strong> extra 0.3 mg/kg <strong>en</strong>oxaparine IV nodig. Indi<strong>en</strong> de laatste gift meer dan 12 uur voor<br />
de PCI plaatsvond, heeft e<strong>en</strong> bolus ongefractioneerde heparine de voorkeur (graad 1C).<br />
Glycoproteine IIb/IIIa blokkers<br />
Glycoproteine (GP) IIb/IIIa blokkers inhiber<strong>en</strong> de trombocyt<strong>en</strong>aggregatie door de binding <strong>van</strong><br />
fibrinoge<strong>en</strong> <strong>en</strong> von Willebrand faktor aan de glycoproteïne IIb/IIIa-receptor<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 167
trombocyt<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> te gaan. Er zijn 3 intrav<strong>en</strong>euze GP IIb/IIIa blokkers beschikbaar. GP IIb/IIIa<br />
blokkers remm<strong>en</strong> de trombocyt<strong>en</strong>aggregatie binn<strong>en</strong> minut<strong>en</strong>. Abciximab (ReoPro) bindt<br />
irreversibel <strong>en</strong> blijft gedur<strong>en</strong>de <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> gebond<strong>en</strong> aan de trombocyt. Eptifibatide<br />
(Integrelin) <strong>en</strong> tirofiban (Aggrastat) bind<strong>en</strong> reversibel aan de trombocyt <strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> korte<br />
halfwaarde tijd (2-3 uur). Abciximab lijkt veilig bij patiënt<strong>en</strong> met nierinsufficiëntie, de dosering<br />
<strong>van</strong> tirofiban di<strong>en</strong>t gehalveerd bij e<strong>en</strong> klaring < 30 ml/min <strong>en</strong> er zijn ge<strong>en</strong> data over het gebruik<br />
<strong>van</strong> eptifibatide bij patiënt<strong>en</strong> met ernstige nierinsufficiëntie. In de neg<strong>en</strong>tiger jar<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
groot aantal studies aangetoond dat de GP IIb/IIIa blokkers (abciximab <strong>en</strong> eptifibatide)<br />
trombotische peri-procedurele complicaties voorkom<strong>en</strong> bij electieve <strong>en</strong> spoed PCI (39- 43). Dit<br />
betrof met name balloon angioplasty studies, st<strong>en</strong>ts werd<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> minderheid gebruikt. De<br />
rec<strong>en</strong>tere ISAR-REACT studie laat zi<strong>en</strong> dat de GP IIB/IIIa blokkers ge<strong>en</strong> toegevoegde waarde<br />
hebb<strong>en</strong> bij laag risico patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI met st<strong>en</strong>ting ondergaan mits ze adequaat<br />
behandeld zijn met clopidogrel <strong>en</strong> ASA (44) De ISAR-SWEET studie suggereert dat zelfs<br />
patiënt<strong>en</strong> met diabetes mellitus ge<strong>en</strong> baat hebb<strong>en</strong> bij de toevoeging <strong>van</strong> abciximab aan ASA<br />
<strong>en</strong> clopidogrel indi<strong>en</strong> de PCI met st<strong>en</strong>ting wordt verricht voor stabiel coronairlijd<strong>en</strong> (45). Het<br />
huidige lage complicatie perc<strong>en</strong>tage na electieve PCI maakt dat de GP IIb/IIIa blokkers slechts<br />
geïndiceerd zijn bij complexe interv<strong>en</strong>ties, gecompliceerde procedure zoals bij (dreig<strong>en</strong>de)<br />
occlusie, bij laesies met e<strong>en</strong> zichtbare trombus <strong>en</strong> bij no/slow flow situaties (bail-out indicaties)<br />
hoewel deze indicaties niet prospectief zijn onderzocht. In e<strong>en</strong> directe vergelijking tuss<strong>en</strong><br />
abciximab <strong>en</strong> tirofiban bij hoog risico electieve PCI trad het primaire 30 dag<strong>en</strong> eindpunt dood,<br />
myocardinfarct of spoed reinterv<strong>en</strong>tie vaker op in de tirofiban groep (7.6% vs 6.0%, p=0.037)<br />
(45). Wellicht was dit inferieure effect <strong>van</strong> tirofiban te wijt<strong>en</strong> aan e<strong>en</strong> te lage dosering.<br />
GP IIb/IIIa blokkers zijn ook onderzocht bij patiënt<strong>en</strong> met ACS. Het perc<strong>en</strong>tage patiënt<strong>en</strong> dat<br />
e<strong>en</strong> PCI onderging in deze ACS studies is laag daar de beslissing om over te gaan tot e<strong>en</strong><br />
interv<strong>en</strong>tie overgelat<strong>en</strong> werd aan de onderzoeker (47, 48) of werd ontrad<strong>en</strong> (49). Subanalyses<br />
suggerer<strong>en</strong> echter dat met name ACS patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico (positieve troponine) bij<br />
wie voor e<strong>en</strong> vroeg invasieve strategie wordt gekoz<strong>en</strong> baat hebb<strong>en</strong> bij GP IIb/IIIa blokkers.<br />
Rec<strong>en</strong>telijk werd<strong>en</strong> in de ISAR-REACT-II studie 2022 patiënt<strong>en</strong> met ACS die e<strong>en</strong> PCI<br />
onderging<strong>en</strong> gerandomiseerd naar abciximab of placebo on-top-of ASA <strong>en</strong> 600 mg clopidogrel.<br />
Het primaire eindpunt dood, myocardinfarct of spoed revascularisatie na 30 dag<strong>en</strong> trad op in<br />
8.9% in the abciximab groep versus in 11.9% in the placebo groep (relatief risico 0.75 (95%<br />
betrouwbaarheidsinterval 0.58-0.97). In de subgroep <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> zonder e<strong>en</strong> verhoogd<br />
troponine was er echter ge<strong>en</strong> verschil in het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> het primaire eindpunt (4.6% in de<br />
abciximab groep versus 4.6% in de placebo groep) terwijl in de subgroep <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> verhoogd troponine het primaire eindpunt significant minder vaak optrad dan in de<br />
placebogroep (13.1% versus 18.3%, RR <strong>van</strong> 0.71 [0.54-0.95]). Er was ge<strong>en</strong> verschil in het<br />
optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> (50). De GP IIb/IIIa blokkers di<strong>en</strong><strong>en</strong> tot 12-18 uur na de PCI<br />
gecontinueerd.<br />
Aanbeveling<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt bij patiënt<strong>en</strong> met ACS <strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoog risico (positieve troponine) bij wie e<strong>en</strong><br />
vroege interv<strong>en</strong>tie gepland is, zo spoedig mogelijk GP IIb/IIIa blokkers (eptifibatide of<br />
tirofiban) te start<strong>en</strong> (upstream treatm<strong>en</strong>t) (graad 1A).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
168 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Aanbevol<strong>en</strong> wordt GP IIb/IIIa blokkers (abciximab) te start<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met ACS <strong>en</strong><br />
positieve troponine tijd<strong>en</strong>s PCI (graad 1A).<br />
Overwog<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> GP IIb/IIIa blockers (abciximab, eptifibatide) in bail-out indicaties te<br />
gev<strong>en</strong> (graad 2A).<br />
Directe trombine remmer: bivalirudine<br />
Bivalirudine is e<strong>en</strong> synthetische polypeptide dat reversibel bindt aan trombine zonder<br />
tuss<strong>en</strong>komst <strong>van</strong> antitrombine. Het heeft e<strong>en</strong> aantal pot<strong>en</strong>tiële voordel<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> UFH, onder<br />
andere: het remt niet alle<strong>en</strong> de stollingscascade maar ook de activatie <strong>van</strong> trombocyt<strong>en</strong> door<br />
trombine, het remt ook gebond<strong>en</strong> trombine <strong>en</strong> het heeft e<strong>en</strong> voorspelbare respons. Het werkt<br />
direct <strong>en</strong> heeft e<strong>en</strong> halfwaardetijd <strong>van</strong> 25 min. Bij nierinsufficiëntie di<strong>en</strong>t de dosering<br />
aangepast. Het is niet nodig de dosisafhankelijke verl<strong>en</strong>ging <strong>van</strong> de ACT tijd<strong>en</strong>s PCI te<br />
monitor<strong>en</strong>. In de Bivalirudin Angioplasty Trial werd<strong>en</strong> 4312 patiënt<strong>en</strong> met onstabiele angina<br />
pectoris gerandomiseerd naar UFH of bivalirudine. De int<strong>en</strong>tion-to-treat analyse toonde dat<br />
bivalirudine zowel trombotische als bloedingscomplicaties voorkwam (51). In de meer<br />
hed<strong>en</strong>daagse REPLACE II studie werd<strong>en</strong> 6010 patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> electieve (55%) of spoed PCI<br />
(exclusie acuut myocard infarct) met st<strong>en</strong>t plaatsing moest<strong>en</strong> ondergaan, dubbelblind<br />
gerandomiseerd naar UFH plus e<strong>en</strong> GP IIb/IIIa blokker of naar bivalirudine plus zonodig (7%)<br />
e<strong>en</strong> GP IIb/IIIa blokker. Clopidogrel voorbehandeling vond plaats in 85% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong>. Na<br />
30 dag<strong>en</strong> kwam het primaire eindpunt dood, myocardinfarct , spoed reinterv<strong>en</strong>tie of majeure<br />
bloeding ev<strong>en</strong> vaak voor in beide groep<strong>en</strong> (9.2% in de bivalirudine groep vs 10.0% in de UFH<br />
plus GP IIb/IIIa groep). Majeure bloeding<strong>en</strong> kwam<strong>en</strong> minder voor in de bivalirudine groep (2.4<br />
vs 4.1%, p
Aanbeveling<br />
Bivalirudine wordt aanbevol<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI ondergaan <strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoog risico op<br />
procedure gerelateerde bloeding<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> (graad 1B).<br />
Aanbeveling voor bivalirudine bij heparine-geinduceerde trombocytop<strong>en</strong>ie (graad 1A).<br />
P<strong>en</strong>tasaccharides<br />
De p<strong>en</strong>tasaccharides (o.a. fondaparinux) remm<strong>en</strong> factor Xa maar niet trombine waarvoor e<strong>en</strong><br />
langere saccharideket<strong>en</strong> nodig is. Fondaparinux wordt synthetisch geproduceerd <strong>en</strong> wordt<br />
intrav<strong>en</strong>eus of subcutaan toegedi<strong>en</strong>d. De mate <strong>van</strong> ontstolling na e<strong>en</strong> vaste dosering hoeft niet<br />
gecontroleerd te word<strong>en</strong>. De effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> fondaparinux is rec<strong>en</strong>t vergelek<strong>en</strong><br />
met <strong>en</strong>oxaparine bij 20.087 patiënt<strong>en</strong> met non-ST elevatie ACS (54). De patiënt<strong>en</strong><br />
gerandomiseerd naar fondaparinux (2.5 mg sc 1dd, gedur<strong>en</strong>de gemiddeld 5.4 dag<strong>en</strong>) of<br />
<strong>en</strong>oxaparine (1 mg sc 2dd, gedur<strong>en</strong>de gemiddeld 5.2 dag<strong>en</strong>). Fondaparinux was ev<strong>en</strong> effectief<br />
(dood, myocard infarct of refractaire ischemie na 9 dag<strong>en</strong> 5.8% in de fondaparinux groep<br />
versus 5.7% in de <strong>en</strong>oxaparine groep) maar gaf significant minder majeure bloeding<strong>en</strong> (2.2<br />
versus 4.1%, p 6 uur na de laatste gift. In de fondaparinux groep kreg<strong>en</strong> alle patiënt<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> extra dosis. Fondaparinux was ook in deze subgroep ev<strong>en</strong> effectief als <strong>en</strong>oxaparine, maar<br />
gaf minder bloeding<strong>en</strong>. In de fondaparinux groep trad er echter vaker e<strong>en</strong> trombose in de<br />
catheter op (53). Hoewel met e<strong>en</strong> lage dosis ongefractioneerde heparine de verhoogde kans<br />
op cathetertrombose bestred<strong>en</strong> kon word<strong>en</strong> zonder to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong>, lijkt fondaparinux<br />
om deze red<strong>en</strong> minder geschikt bij patiënt<strong>en</strong> met non-ST elevatie ACS bij wie voor e<strong>en</strong> vroeg<br />
invasieve strategie gekoz<strong>en</strong> wordt. Indi<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> reeds behandeld word<strong>en</strong> met fondaparinux<br />
<strong>en</strong> nadi<strong>en</strong> alsnog e<strong>en</strong> PCI ondergaan, di<strong>en</strong>t voorafgaande aan de ingreep e<strong>en</strong> additionele lage<br />
dosis ongefractioneerde heparine word<strong>en</strong> toegevoegd.<br />
Noodzakelijk gebruik <strong>van</strong> orale anticoagulantia<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> prospectieve data betreff<strong>en</strong>de de optimale antitrombotisch therapie na PCI (<strong>en</strong><br />
st<strong>en</strong>t plaatsing) bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> nooodzaak hebb<strong>en</strong> voor het gebruik <strong>van</strong> cumarines.<br />
Indi<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> absolute indicatie hebb<strong>en</strong> voor het gebruik <strong>van</strong> orale anticoagulantia<br />
(kunstklep, atriumfibriller<strong>en</strong>) is het risico op bloeding<strong>en</strong> na st<strong>en</strong>t plaatsing <strong>en</strong> triple therapie<br />
(ASA, clopidogrel <strong>en</strong> orale anticoagulantia) verhoogd (54). Om deze red<strong>en</strong> is te overweg<strong>en</strong><br />
alle<strong>en</strong> e<strong>en</strong> ballondilatatie te verricht<strong>en</strong> <strong>en</strong> de clopidogrel weg te lat<strong>en</strong> waarbij uiteraard e<strong>en</strong><br />
grotere kans op rest<strong>en</strong>ose wordt geaccepteerd. De combinatie <strong>van</strong> ASA <strong>en</strong> cumarine is<br />
effectiever ter voorkoming <strong>van</strong> trombotische complicaties na ballon dilatatie dan ASA alle<strong>en</strong><br />
(55). Clopidogrel weglat<strong>en</strong> na st<strong>en</strong>ting betek<strong>en</strong>t ook bij laag risico patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> 50% to<strong>en</strong>ame<br />
op de kans <strong>van</strong> dood of myocardinfarct <strong>en</strong> is aldus niet gerechtvaardigd (13-16). Daar drug<br />
eluting st<strong>en</strong>ts e<strong>en</strong> langer gebruik <strong>van</strong> clopidogrel noodzakelijk mak<strong>en</strong> dan bare metal st<strong>en</strong>ts,<br />
wordt aangerad<strong>en</strong> e<strong>en</strong> bare metal st<strong>en</strong>t te plaats<strong>en</strong>. De kans op st<strong>en</strong>t trombose na bare metal<br />
st<strong>en</strong>ts is het hoogst in de eerste 2 wek<strong>en</strong> na plaatsing <strong>en</strong> daarom wordt aangerad<strong>en</strong> t<strong>en</strong>minste<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
170 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
2 wek<strong>en</strong> ASA <strong>en</strong> clopidogrel aan de orale anticoagulantia toe te voeg<strong>en</strong>. Rec<strong>en</strong>t werd bij 295<br />
patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> regime <strong>van</strong> de <strong>en</strong>e dag low-dose aspirine <strong>en</strong> de andere dag clopidogrel naast<br />
cumarine vergelek<strong>en</strong> met dagelijks aspirine of clopidogrel naast cumarines. De alterner<strong>en</strong>de<br />
therapie gaf e<strong>en</strong> tr<strong>en</strong>d naar minder st<strong>en</strong>t trombose (0.6 vs 2.4%, p=0.09) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> vergelijkbaar<br />
aantal bloeding<strong>en</strong> (Shamir S, ACC 2006, Atlanta, USA).<br />
Aanbeveling<br />
Er wordt aanbevol<strong>en</strong> e<strong>en</strong> bare metal st<strong>en</strong>t te plaats<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die cumarines gebruik<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> t<strong>en</strong>minste 2 wek<strong>en</strong> ASA <strong>en</strong> clopidogrel aan de orale anticoagulantia toe te voeg<strong>en</strong> (graad<br />
1 C).<br />
Literatuur<br />
1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration metaanalysis. Collaborative meta-analysis of randomised<br />
trials of antiplatelet therapy for prev<strong>en</strong>tion of death, myocardial infarction, and stroke in high risk<br />
pati<strong>en</strong>ts. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86<br />
2. Savage MP, Goldberg S, Bove AA, Deutsch E, Vetrovec G, Macdonald RG, Bass T, Margolis<br />
JR, Whitworth HB, Taussig A. Effect of thromboxane A2 blockade on clinical outcome and<br />
rest<strong>en</strong>osis after successful coronary angioplasty. Multi-Hospital Eastern Atlantic Rest<strong>en</strong>osis Trial<br />
(M-HEART II) Circulation. 1995 Dec 1;92(11):3194-200<br />
3. White CW, Chaitman B, Lazar TA et al. Antiplatelet ag<strong>en</strong>ts are effective in reducing the<br />
immediate complications of PTCA : results from the Ticlopidine Multic<strong>en</strong>ter Trial. Circulation<br />
1987;76:IV-400<br />
4. Schwartz L, Bourassa MG, Lesperance J, Aldridge HE, Kazim F, Salvatori VA, H<strong>en</strong>derson M,<br />
Bonan R, David PR. Aspirin and dipyridamole in the prev<strong>en</strong>tion of rest<strong>en</strong>osis after percutaneous<br />
transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med. 1988 Jun 30;318(26):1714-9.<br />
5. Chesebro JH, Webster MWI, Reeder GS, et al. Coronary angioplasty: antiplatelet therapy<br />
reduces acute complications but not rest<strong>en</strong>osis Circulation 1989;80:II-64.<br />
6. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N.Engl.J.Med. 330[18], 1287-12945-5-1994<br />
7. Mufson L, Black A, Roubin G, et al. A randomized trial of aspirin in PTCA: effect of high versus<br />
low dose aspirin on major complications and rest<strong>en</strong>osis JACC 1988;11:236A, Abstract.<br />
8. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL, et al. Effects of aspirin dose<br />
wh<strong>en</strong> used alone or in combination with clopidogrel in pati<strong>en</strong>ts with acute coronary syndromes:<br />
observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prev<strong>en</strong>t Recurr<strong>en</strong>t Ev<strong>en</strong>ts (CURE)<br />
study. Circulation 108[14], 1682-16877-10-2003.<br />
9. Chan FK, Ching JY, Hung LC, Wong VW, Leung VK, Kung NN, et al. Clopidogrel versus aspirin<br />
and esomeprazole to prev<strong>en</strong>t recurr<strong>en</strong>t ulcer bleeding. N.Engl.J.Med. 352[3], 238-24420-1-2005.<br />
10. Muller I, Seyfarth M, Rudiger S, Wolf B, Pogatsa-Murray G, Schömig A, et al. Effect of a high<br />
loading dose of clopidogrel on platelet function in pati<strong>en</strong>ts undergoing coronary st<strong>en</strong>t placem<strong>en</strong>t.<br />
Heart 85[1], 92-93-2001.<br />
11. Hochholzer W, Tr<strong>en</strong>k D, Frundi D, Blanke P, Fischer B, Andris K, et al. Time dep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>ce of<br />
platelet inhibition after a 600-mg loading dose of clopidogrel in a large, unselected cohort of<br />
candidates for percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion. Circulation 111[20], 2560-256424-5-2005<br />
12. von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, Schömig E, Kastrati A, Schömig A. Absorption,<br />
metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel:<br />
results of the ISAR-CHOICE (Intracoronary St<strong>en</strong>ting and Antithrombotic Regim<strong>en</strong>: Choose<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 171
Betwe<strong>en</strong> 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 112[19], 2946-<br />
29508-11-2005<br />
13. Schömig A, Neumann FJ, Kastrati A, Schuhl<strong>en</strong> H, Blasini R, Hadamitzky M, et al. A randomized<br />
comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placem<strong>en</strong>t of coronary-artery<br />
st<strong>en</strong>ts. N.Engl.J.Med. 334[17], 1084-108925-4-1996.<br />
14. Leon M. B., Baim D. S., Popma J. J., Gordon P. C., Cutlip D. E., Ho K. K.L., Giambartolomei A.,<br />
Diver D. J., Lasorda D. M., Williams D. O., Pocock S. J., Kuntz R. E., The St<strong>en</strong>t Anticoagulation<br />
Rest<strong>en</strong>osis Study Investigators N Engl J Med 1998; 339:1665-1671, Dec 3, 1998<br />
15. Bertrand ME, Legrand V, Boland J, Fleck E, Bonnier J, Emmanuelson H, et al. Randomized<br />
multic<strong>en</strong>ter comparison of conv<strong>en</strong>tional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned<br />
and elective coronary st<strong>en</strong>ting. The full anticoagulation versus aspirin and ticlopidine (fantastic)<br />
study. Circulation 98[16], 1597-160320-10-1998.<br />
16. Urban P, Macaya C, Rupprecht HJ, Kiem<strong>en</strong>eij F, Emanuelsson H, Fontanelli A, et al.<br />
Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary st<strong>en</strong>t<br />
implantation in high-risk pati<strong>en</strong>ts: the multic<strong>en</strong>ter aspirin and ticlopidine trial after intracoronary<br />
st<strong>en</strong>ting (MATTIS). Circulation 98[20], 2126-213217-11-1998<br />
17. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, Gershlick AH. Double-blind study of the safety of<br />
clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine<br />
in combination with aspirin after coronary st<strong>en</strong>ting : the clopidogrel aspirin st<strong>en</strong>t international<br />
cooperative study (CLASSICS). Circulation 102[6], 624-6298-8-2000<br />
18. Muller C, Buttner HJ, Peters<strong>en</strong> J, Roskamm H. A randomized comparison of clopidogrel and<br />
aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placem<strong>en</strong>t of coronary-artery st<strong>en</strong>ts. Circulation<br />
101[6], 590-59315-2-2000.<br />
19. Taniuchi M, Kurz HI, Lasala JM. Randomized Comparison of Ticlopidine and Clopidogrel After<br />
Intracoronary St<strong>en</strong>t Implantation in a Broad Pati<strong>en</strong>t Population. Circulation, Jul 2001; 104: 539 -<br />
543.<br />
20. Berger PB, Steinhubl S. Clinical implications of percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion-clopidogrel<br />
in unstable angina to prev<strong>en</strong>t recurr<strong>en</strong>t ev<strong>en</strong>ts (PCI-CURE) study: a US perspective. Circulation<br />
106[17], 2284-228722-10-2002.<br />
21. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd et al. CREDO Investigators. Clopidogrel fort he reduction<br />
of ev<strong>en</strong>ts during observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following<br />
percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion: a randomized control trial. JAMA 2002: 288;2411-20<br />
22. Kandzari DE, Berger PB, Kastrati A, Steinhubl SR, Mehilli J, Dotzer F, T<strong>en</strong> Berg JM, Neumann<br />
FJ, Bollwein H, Dirschinger J, Schomig A; ISAR-REACT Study Investigators. Influ<strong>en</strong>ce of<br />
treatm<strong>en</strong>t duration with a 600-mg dose of clopidogrel before percutaneous coronary<br />
revascularization.<br />
23. Steinhubl SR, Berger PB, Br<strong>en</strong>nan DM, Topol EJ. Optimal timing for the initiation of pretreatm<strong>en</strong>t<br />
with 300 mg clopidogrel before percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion. J.Am.Coll.Cardiol.<br />
47[5], 939-9437-3-2006<br />
24. Patti G, Colonna G, Pasceri V, Pepe LL, Montinaro A, Di SG. Randomized trial of high loading<br />
dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in pati<strong>en</strong>ts undergoing<br />
coronary interv<strong>en</strong>tion: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of<br />
MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 111[16], 2099-210626-4-2005.<br />
25. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, Ge L, Sangiorgi GM, Stankovic G, et al. Incid<strong>en</strong>ce, predictors,<br />
and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting st<strong>en</strong>ts. JAMA 293[17],<br />
2126-21304-5-2005<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
172 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
26. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina<br />
to Prev<strong>en</strong>t Recurr<strong>en</strong>t Ev<strong>en</strong>ts Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in<br />
pati<strong>en</strong>ts with acute coronary syndromes without ST-segm<strong>en</strong>t elevation. N Engl J Med. 2001 Aug<br />
16;345(7):494-502.<br />
27. Chew DP, Bhatt DL, Lincoff AM, Moliterno DJ, Br<strong>en</strong>er SJ, Wolski KE, et al. Defining the optimal<br />
activated clotting time during percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion: aggregate results from 6<br />
randomized, controlled trials. Circulation 103[7], 961-96620-2-2001.<br />
28. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous<br />
coronary revascularization. The EPILOG Investigators. N Engl J Med. 1997 Jun<br />
12;336(24):1689-96.<br />
29. Kaluski E, Krakover R, Cotter G, H<strong>en</strong>dler A, Zyssman I, Milo<strong>van</strong>ov O, et al. Minimal<br />
heparinization in coronary angioplasty--how much heparin is really warranted? Am.J.Cardiol.<br />
85[8], 953-95615-4-2000<br />
30. Koch KT, Piek JJ, de Winter RJ, David GK, Mulder K, Tijss<strong>en</strong> JG, et al. Safety of low dose<br />
heparin in elective coronary angioplasty. Heart 77[6], 517-522-1997<br />
31. Rabah M, Mason D, Muller DW, Hundley R, Kugelmass AD, Weiner B, et al. Heparin after<br />
percutaneous interv<strong>en</strong>tion (HAPI): a prospective multic<strong>en</strong>ter randomized trial of three heparin<br />
regim<strong>en</strong>s after successful coronary interv<strong>en</strong>tion. J.Am.Coll.Cardiol. 34[2], 461-467-1999.<br />
32. Ellis S, Roubin G, Wil<strong>en</strong>tz J, et al. Effect of 18-to 24-hour heparin administration for prev<strong>en</strong>tion of<br />
rest<strong>en</strong>osis after uncomplicated coronary angioplasty. Am Heart J 1989;117:777-782<br />
33. Friedman HZ, Cragg DR, Glazier SM, et al. Randomized prospective evaluation of prolonged<br />
verus abbreviated intrav<strong>en</strong>ous heparin therapy after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol<br />
1994;24:1214-1219.<br />
34. Young JJ, Kereiakes DJ, Grines CL. Low-molecular-weight heparin therapy in percutaneous<br />
coronary interv<strong>en</strong>tion: the NICE 1 and NICE 4 trials. National Investigators Collaborating on<br />
Enoxaparin Investigators. J.Invasive.Cardiol. 12 Suppl E, E14-E18-2000<br />
35. Montalescot, Steeple trial, oral pres<strong>en</strong>tation European Society of Cardiology, Vi<strong>en</strong>na, 2005<br />
36. Antman EM, Coh<strong>en</strong> M, Radley D, McCabe C, Rush J, Premmereur J, et al. Assessm<strong>en</strong>t of the<br />
treatm<strong>en</strong>t effect of <strong>en</strong>oxaparin for unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. TIMI 11B-<br />
ESSENCE meta-analysis. Circulation 100[15], 1602-160812-10-1999<br />
37. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, Coh<strong>en</strong> M, Grines CL, Goodman S, et al. Enoxaparin vs<br />
unfractionated heparin in high-risk pati<strong>en</strong>ts with non-ST-segm<strong>en</strong>t elevation acute coronary<br />
syndromes managed with an int<strong>en</strong>ded early invasive strategy: primary results of the SYNERGY<br />
randomized trial. JAMA 292[1], 45-547-7-2004.<br />
38. Blazing MA, de Lemos JA, White HD, Fox KA, Verheugt FW, Ardissino D, et al. Safety and<br />
efficacy of <strong>en</strong>oxaparin vs unfractionated heparin in pati<strong>en</strong>ts with non-ST-segm<strong>en</strong>t elevation<br />
acute coronary syndromes who receive tirofiban and aspirin: a randomized controlled trial. JAMA<br />
292[1], 55-647-7-2004.<br />
39. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in highrisk<br />
coronary angioplasty. The EPIC Investigation. N.Engl.J.Med. 330[14], 956-9617-4-1994.<br />
40. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous<br />
coronary revascularization. The EPILOG Investigators. N.Engl.J.Med. 336[24], 1689-169612-6-<br />
1997.<br />
41. The EPISTENT Investigators. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for St<strong>en</strong>ting. Lancet. 1998<br />
Jul 11;352(9122):87-92<br />
42. Hamm CW, Heesch<strong>en</strong> C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Miguel CM, et al. B<strong>en</strong>efit of<br />
abciximab in pati<strong>en</strong>ts with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels. c7E3<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 173
Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators.<br />
N.Engl.J.Med. 340[21], 1623-162927-5-1999.<br />
43. Novel dosing regim<strong>en</strong> of eptifibatide in planned coronary st<strong>en</strong>t implantation (ESPRIT): a<br />
randomised, placebo-controlled trial. Lancet 356[9247], 2037-204416-12-2000.<br />
44. Kastrati A, Mehilli J, Schuhl<strong>en</strong> H, Dirschinger J, Dotzer F, t<strong>en</strong> Berg JM, et al. A clinical trial of<br />
abciximab in elective percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion after pretreatm<strong>en</strong>t with clopidogrel.<br />
N.Engl.J.Med. 350[3], 232-23815-1-2004.<br />
45. Mehilli J, Kastrati A, Schuhl<strong>en</strong> H, Dibra A, Dotzer F, von BN, et al. Randomized clinical trial of<br />
abciximab in diabetic pati<strong>en</strong>ts undergoing elective percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tions after<br />
treatm<strong>en</strong>t with a high loading dose of clopidogrel. Circulation 110[24], 3627-363514-12-2004<br />
46. Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, Powers ER, Grines CL, Coh<strong>en</strong> DJ, et al. Comparison of<br />
two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prev<strong>en</strong>tion of ischemic<br />
ev<strong>en</strong>ts with percutaneous coronary revascularization. N.Engl.J.Med. 344[25], 1888-189421-6-<br />
2001.<br />
47. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Qwave<br />
myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Managem<strong>en</strong>t in<br />
Pati<strong>en</strong>ts Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J<br />
Med. 1998 May 21;338(21):1488-97.<br />
48. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Qwave<br />
myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Managem<strong>en</strong>t in<br />
Pati<strong>en</strong>ts Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J<br />
Med. 1998 May 21;338(21):1488-97.<br />
49. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in pati<strong>en</strong>ts with acute<br />
coronary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised<br />
trial. Lancet. 2001 Jun 16;357(9272):1915-24.<br />
50. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, t<strong>en</strong> BJ, Bollwein H, et al. Abciximab in pati<strong>en</strong>ts with<br />
acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion after clopidogrel<br />
pretreatm<strong>en</strong>t: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA 295[13], 1531-15385-4-2006.<br />
51. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, Kimball W, Topol EJ. Bivalirudin versus heparin during coronary<br />
angioplasty for unstable or postinfarction angina: Final report reanalysis of the Bivalirudin<br />
Angioplasty Study. Am.Heart J. 142[6], 952-959-2001.<br />
52. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS, Jackman JD, et al. Bivalirudin and<br />
provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa<br />
blockade during percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion: REPLACE-2 randomized trial. JAMA<br />
289[7], 853-86319-2-2003.<br />
53. Comparison of fondaparinux and <strong>en</strong>oxaparin in acute coronary syndromes Yusuf S, Mehta SR,<br />
Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP, Wall<strong>en</strong>tin L,<br />
Joyner C, Fox KA; Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes<br />
Investigators N Engl J Med. 2006 Apr 6;354(14):1464-76<br />
54. Orford JL, Fasseas P, Melby S, Burger K, Steinhubl SR, Holmes DR, et al. Safety and efficacy of<br />
aspirin, clopidogrel, and warfarin after coronary st<strong>en</strong>t placem<strong>en</strong>t in pati<strong>en</strong>ts with an indication for<br />
anticoagulation. Am.Heart J. 147[3], 463-4672004<br />
55. t<strong>en</strong> Berg JM, Kelder JC, Suttorp MJ, Mast EG, Bal E, Ernst SM, et al. Effect of coumarins started<br />
before coronary angioplasty on acute complications and long-term follow-up: a randomized trial.<br />
Circulation 102[4], 386-39125-7-2000.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
174 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
7.2 Antistolling Rondom <strong>en</strong> Na Coronaire Bypass Grafting operaties (CABG)<br />
Aspirine<br />
Rondom CABG<br />
Het voorschrijv<strong>en</strong> <strong>van</strong> aspirine vormt e<strong>en</strong> belangrijk onderdeel <strong>van</strong> de behandeling <strong>van</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> met instabiele angina pectoris <strong>en</strong> <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t myocard infarct.<br />
Vrijwel alle patiënt<strong>en</strong> met hart- <strong>en</strong> vaatziekt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> spoedbehandeling ondergaan, krijg<strong>en</strong> dit<br />
medicam<strong>en</strong>t voorgeschrev<strong>en</strong> als secundaire prev<strong>en</strong>tie om ongew<strong>en</strong>ste cardiovasculaire<br />
incid<strong>en</strong>t<strong>en</strong> te vermijd<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> dergelijke patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> CABG operatie moet<strong>en</strong> ondergaan<br />
weegt het voordeel <strong>van</strong> het gebruik <strong>van</strong> aspirine op teg<strong>en</strong> het nadeel <strong>van</strong> de verhoogde<br />
bloedingneiging. De Society of Thoracic Surgeons (STS) geeft e<strong>en</strong> aanbeveling (mate <strong>van</strong><br />
bewijs B <strong>en</strong> C, aanzi<strong>en</strong>lijk effect uit matig bewijs <strong>en</strong> aanbeveling <strong>van</strong> experts) om aspirine te<br />
continuer<strong>en</strong> rondom spoed (binn<strong>en</strong> 6 ur<strong>en</strong>) CABG operaties. De STS adviseert tev<strong>en</strong>s om<br />
aspirine te start<strong>en</strong> bij spoedoperaties indi<strong>en</strong> dit preoperatief niet gebruikt wordt, t<strong>en</strong>zij er contraindicaties<br />
teg<strong>en</strong> aspirine bestaan (overgevoeligheid, interacties met anders medicijn<strong>en</strong> <strong>en</strong>z.) (1) .<br />
Er kan gesteld word<strong>en</strong> dat preoperatief gebruik <strong>van</strong> aspirine leidt tot e<strong>en</strong> significante to<strong>en</strong>ame<br />
<strong>van</strong> het postoperatieve bloedverlies, het aantal bloedtransfusies <strong>en</strong> het aantal rethoractomieën<br />
(level of evid<strong>en</strong>ce A, sterk bewijs) (2) . De to<strong>en</strong>ame in het bloedverlies als gevolg <strong>van</strong> aspirine<br />
gebruik is echter beperkt <strong>en</strong> dosis afhankelijk (3) . Het verhoogde bloedverlies lijkt verminderd te<br />
kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> door bloedconserver<strong>en</strong>de maatregel<strong>en</strong> te treff<strong>en</strong> rondom de operatie, of door<br />
de CABG operatie off-pump uit te voer<strong>en</strong> (4) (zie ook Overige Overweging<strong>en</strong>).<br />
Na CABG<br />
Veel studies hebb<strong>en</strong> de invloed <strong>van</strong> aspirine op de v<strong>en</strong>euze graft-occlusie onderzocht <strong>en</strong><br />
vergelek<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> placebo (5) . Er zijn ge<strong>en</strong> studies bek<strong>en</strong>d die de invloed <strong>van</strong> aspirine op de<br />
occlusie <strong>van</strong> alle<strong>en</strong> arteriële grafts hebb<strong>en</strong> onderzocht, wel de combinatie <strong>van</strong> arteriële graft(s)<br />
met v<strong>en</strong>euze graft(s). De optimale onderhoudsdosis voor aspirine na e<strong>en</strong> CABG is 325 mg/d.,<br />
maar zowel hogere (975 mg) als lagere (75 mg) doses hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> gelijkwaardig gunstig<br />
effect (6) . Zes uur na de operatie di<strong>en</strong>t met aspirine gestart te word<strong>en</strong> (7) , maar indi<strong>en</strong> aspirine op<br />
dat mom<strong>en</strong>t gecontraïndiceerd is, in ieder geval zo spoedig mogelijk. Indi<strong>en</strong> dipyridamol wordt<br />
toegevoegd aan de aspirine heeft dit ge<strong>en</strong> significant effect op de graftocclusie (8) . De duur <strong>van</strong><br />
de behandeling met aspirine wordt gesteld op minst<strong>en</strong>s 1 jaar (9) . In de American College of<br />
Chest Physicians (ACCP)-richtlijn wordt aanbevol<strong>en</strong> alle patiënt<strong>en</strong> met hart- <strong>en</strong> vaatziekt<strong>en</strong><br />
aspirine voor te schrijv<strong>en</strong> (75-325 mg/d), ongeacht of ze e<strong>en</strong> CABG operatie hebb<strong>en</strong><br />
ondergaan. (3;10) .<br />
Aspirine ongevoeligheid <strong>en</strong> overgevoeligheid<br />
Rondom CABG<br />
Bij aspirineovergevoeligheid hebb<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> veelal e<strong>en</strong> sterk verl<strong>en</strong>gde bloedingstijd (11) .<br />
Stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de aspirine <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> voor de operatie is voldo<strong>en</strong>de.<br />
Na CABG<br />
5 tot 10% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> die aspirine gebruik<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> onvoldo<strong>en</strong>de remming <strong>van</strong> de<br />
trombocyt<strong>en</strong> aggregatie op de voorgeschrev<strong>en</strong> hoeveelheid <strong>en</strong> het effect <strong>van</strong> de dosis kan<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 175
variër<strong>en</strong> in de tijd (12) . Dergelijke patiënt<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> 3 maal zo hoge kans op cardiovasculaire<br />
complicaties op de lange termijn. Verhoging <strong>van</strong> de dosis aspirine kan dit antitrombocyt<strong>en</strong>effect<br />
alsnog verbeter<strong>en</strong>. Daarnaast kunn<strong>en</strong> andere antitrombocyt<strong>en</strong>middel<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>. De<br />
STS beveelt aan om patiënt<strong>en</strong> met hart- <strong>en</strong> vaatziekt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG hebb<strong>en</strong> ondergaan <strong>en</strong><br />
die allergisch zijn voor aspirine 300 mg clopidogrel als oplaaddosis te gev<strong>en</strong> 6 uur na de<br />
operatie, gevolgd door e<strong>en</strong> onderhoudsdosering <strong>van</strong> 75 mg/d (13) .<br />
Dipyridamol, sulfinpyrazone, indobuf<strong>en</strong> <strong>en</strong> ticlopidine<br />
De ACCP ontraadt het gebruik <strong>van</strong> dipyridamol naast aspirine bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG<br />
ondergaan (5) . Aangezi<strong>en</strong> er te weinig informatie uit studies beschikbaar is over het gebruik <strong>van</strong><br />
deze vier middel<strong>en</strong> als <strong>en</strong>ig antistoll<strong>en</strong>d medicam<strong>en</strong>t rondom e<strong>en</strong> CABG operatie word<strong>en</strong> deze<br />
middel<strong>en</strong> niet aanbevol<strong>en</strong> (5) .<br />
Ongefractioneerde Heparine<br />
Rondom CABG<br />
Ongefractioneerde heparine in combinatie met aspirine heeft e<strong>en</strong> significant gunstig effect bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met acute coronair syndrom<strong>en</strong> of met e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t myocardinfarct (1) . Er is ge<strong>en</strong> bewijs<br />
dat ongefractioneerde heparine, indi<strong>en</strong> gecontinueerd tot <strong>en</strong>kele ur<strong>en</strong> voor de CABG, het<br />
bloedverlies verhoogt al of niet in de aanwezigheid <strong>van</strong> aspirine. Ongefractioneerde heparine<br />
di<strong>en</strong>t gecontinueerd te word<strong>en</strong> tot vlak voor de start <strong>van</strong> de CABG operatie.<br />
Laag Moleculair Gewicht Heparine (LMWH)<br />
Rondom CABG<br />
Er zijn vele studies die aanton<strong>en</strong> dat LMWH, indi<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> 12 tot 24 uur voor de CABG,<br />
leid<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> verhoogd postoperatief bloedverlies. Dit is aanleiding voor e<strong>en</strong> aanbeveling<br />
(aanzi<strong>en</strong>lijk effect uit matig bewijs) om LMWH te stopp<strong>en</strong> 12 tot 24 uur voor de CABG <strong>en</strong> te<br />
ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door ongefractioneerde heparine indi<strong>en</strong> dat geïndiceerd is (1) .<br />
Orale Vitamine K Antagonist (warfarine <strong>en</strong> ac<strong>en</strong>ocoumarol)<br />
Rondom CABG<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> indicatie voor langdurige antistolling, di<strong>en</strong>t de Orale Vitamine K<br />
Antagonist (OVKA) <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> voor de operatie gestopt te word<strong>en</strong>, zodat de INR tot normale<br />
waarde kan terugker<strong>en</strong>. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico op trombo-embolieën zoals patiënt<strong>en</strong><br />
met boezemfibriller<strong>en</strong> of e<strong>en</strong> mechanische kunstklep, di<strong>en</strong>t ongefractioneerde heparine<br />
gegev<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> zodra de INR < 2 (1) .<br />
Na CABG<br />
De ACCP beveelt aan om patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG hebb<strong>en</strong> ondergaan <strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> andere<br />
indicatie hebb<strong>en</strong> voor het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> OVKA, ge<strong>en</strong> OVKA te gev<strong>en</strong>. De ACCP beveelt aan<br />
om bij patiënt<strong>en</strong> die wel e<strong>en</strong> indicatie hebb<strong>en</strong> om e<strong>en</strong> OVKA voor te schrijv<strong>en</strong>, zoals patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> mechanische kunstklep, aspirine toe te voeg<strong>en</strong> (5) .<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
176 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Directe Trombine Remmers (o.a. bivalirudine, hirudine, argatroban)<br />
Rondom CABG<br />
Deze middel<strong>en</strong> word<strong>en</strong> soms gebruikt bij e<strong>en</strong> acuut coronair syndroom (ACS) <strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s<br />
percutane coronaire interv<strong>en</strong>ties zoals st<strong>en</strong>t implantaties. Het is onwaarschijnlijk dat de<br />
kortwerk<strong>en</strong>de directe thrombine remmers (bivalirudine) aanleiding geeft tot e<strong>en</strong> verhoogd<br />
bloedverlies rondom de CABG operatie. De STS beveelt aan om het middel vlak voor de<br />
ingreep te stopp<strong>en</strong>. Langer werk<strong>en</strong>de directe thrombine remmers (o.a. hirudin <strong>en</strong> argatroban)<br />
di<strong>en</strong><strong>en</strong>, afhankelijk <strong>van</strong> de l<strong>en</strong>gte <strong>van</strong> hun halfwaardetijd, tijdig gestopt te word<strong>en</strong> <strong>en</strong> ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong><br />
te word<strong>en</strong> door ongefractioneerde heparine (1)<br />
ADP receptor blokkers (o.a. ticlopidine <strong>en</strong> clopidogrel)<br />
Rondom CABG<br />
Deze middel<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> zeer gunstig effect bij patiënt<strong>en</strong> rondom e<strong>en</strong> PCI met name bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> CABG in de voorgeschied<strong>en</strong>is. Echter veel studies wijz<strong>en</strong> op het verhoogde<br />
bloedverlies na de CABG indi<strong>en</strong> deze middel<strong>en</strong> gebruikt zijn. Het is e<strong>en</strong> aanbeveling <strong>van</strong> de<br />
STS, om deze middel<strong>en</strong> 5 tot 7 dag<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> CABG te stak<strong>en</strong> (1) .<br />
GPIIB/IIIA remmers (o.a. eptifibatide, tirofiban <strong>en</strong> abciximab)<br />
Rondom CABG<br />
Deze remmers <strong>van</strong> de fibrinoge<strong>en</strong>-receptor veroorzak<strong>en</strong> e<strong>en</strong> ernstige trombocyt<strong>en</strong>functiestoornis.<br />
Patiënt<strong>en</strong> die met deze middel<strong>en</strong> behandeld zijn hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> sterk verhoogd<br />
risico op excessief bloedverlies na de operatie. Dit treedt met name op na toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> het<br />
lang werk<strong>en</strong>de abciximab (14) . Voor de kortwerk<strong>en</strong>de middel<strong>en</strong> zoals eptifibatide <strong>en</strong> tirofiban<br />
geldt dat na het stak<strong>en</strong> vrijwel direct geopereerd kan word<strong>en</strong>. Voor het langer werk<strong>en</strong>de<br />
abciximab verdi<strong>en</strong>t het aanbeveling om 12 tot 24 uur te wacht<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> niet gewacht kan<br />
word<strong>en</strong>, beveelt de STS e<strong>en</strong> perioperatieve transfusie <strong>van</strong> trombocyt<strong>en</strong> aan. Daarnaast kan<br />
perioperatieve toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> aprotinine het bloedverlies verminder<strong>en</strong> (1) .<br />
Trombocytop<strong>en</strong>ie, ITP, HIT/HITT, myelodysplasie<br />
Rondom CABG<br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> trombocytop<strong>en</strong>ie ( < 50.000 mm3), hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> zeer hoog risico op<br />
excessief bloedverlies na e<strong>en</strong> CABG. Aspirine verergert dit effect <strong>en</strong> di<strong>en</strong>t niet voorgeschrev<strong>en</strong><br />
te word<strong>en</strong> (1) .<br />
Kwalitatieve trombocytstoorniss<strong>en</strong><br />
Rondom CABG<br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lage erytrocytconc<strong>en</strong>tratie voorafgaande aan de operatie, bijvoorbeeld t<strong>en</strong><br />
gevolge <strong>van</strong> e<strong>en</strong> preoperatief bestaande anemie (nierinsufficiëntie, frequ<strong>en</strong>te bloedmonstering<br />
op IC <strong>en</strong>z.) hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde kans op postoperatieve bloedtransfusies, hetge<strong>en</strong> versterkt<br />
kan word<strong>en</strong> door preoperatief aspirine gebruik (15) . Aspirine di<strong>en</strong>t dan ook gestopt te word<strong>en</strong> bij<br />
deze patiënt<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 177
Overige Overweging<strong>en</strong><br />
“Wat te do<strong>en</strong>, indi<strong>en</strong> aspirine niet gestopt kan word<strong>en</strong> voor de operatie”. De optimale<br />
b<strong>en</strong>adering <strong>van</strong> dit probleem bestaat uit e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> interv<strong>en</strong>ties; toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
hemostatische middel<strong>en</strong> zoals aprotinine, bloedspar<strong>en</strong>de operatietechniek<strong>en</strong> toepass<strong>en</strong> (offpump<br />
CABG), het gebruik <strong>van</strong> bloedconserver<strong>en</strong>de apparatuur <strong>en</strong> e<strong>en</strong> gecontroleerde<br />
perioperatieve anemie handhav<strong>en</strong>/accepter<strong>en</strong> (16;17) . Ook de directe preoperatieve bloeddonatie<br />
valt hieronder. De aanbeveling <strong>van</strong> de STS om bij patiënt<strong>en</strong> met preoperatief gebruik <strong>van</strong><br />
aspirine aprotinine toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> hogere categorie dan die <strong>van</strong> tranexamine zuur of<br />
epsilon-aminocapronzuur. Sommige bloedspar<strong>en</strong>de techniek<strong>en</strong> zoals het teruggev<strong>en</strong> <strong>van</strong> het<br />
restantbloed uit de hart-longmachine zijn effectief na electieve CABG procedures, of ze ook<br />
effectief zijn tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> spoedprocedure is twijfelachtig. Dit geldt ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s voor andere<br />
techniek<strong>en</strong> zoals autologe predonatie <strong>van</strong> bloed, erythropoietine toedi<strong>en</strong>ing <strong>en</strong> preoperatieve<br />
trombocyt<strong>en</strong> plasmaforese.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Rondom de CABG operatie (STS)<br />
Bij e<strong>en</strong> patiënt die e<strong>en</strong> spoed (binn<strong>en</strong> 6 uur) CABG moet ondergaan in verband met e<strong>en</strong><br />
acuut coronair syndroom <strong>en</strong> die niet behoort tot de categorie patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> versterkte<br />
reactie op aspirine, kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> aspirine te gev<strong>en</strong> zowel vóór als na de operatie<br />
(graad 2A).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> electieve CABG operatie moet<strong>en</strong> ondergaan <strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
versterkte reactie op aspirine, kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> de aspirine 3 tot 5 dag<strong>en</strong> voor de<br />
operatie te stak<strong>en</strong> (graad 2A).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> versterkte reactie op aspirine waarbij aspirine niet tijdig gestaakt is<br />
voor de operatie, kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> meerdere bloedconserver<strong>en</strong>de techniek<strong>en</strong> toe te<br />
pass<strong>en</strong>, inclusief de toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> aprotinine aan de priming <strong>van</strong> de hart-longmachine<br />
(graad 2A).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die clopidogrel hebb<strong>en</strong> gekreg<strong>en</strong> <strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG moet<strong>en</strong> ondergaan, wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong> de clopidogrel 5 dag<strong>en</strong> voor de operatie te stak<strong>en</strong> (graad 1B).<br />
Na de CABG operatie (ACCP)<br />
Alle patiënt<strong>en</strong> met hart- <strong>en</strong> vaatziekt<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> aspirine te gebruik<strong>en</strong> (75-162<br />
mg/d.) (graad 1A).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG ondergaan wordt aanbevol<strong>en</strong> aspirine te start<strong>en</strong> 6 ur<strong>en</strong> na de<br />
operatie (graad 1A) of, indi<strong>en</strong> dat op dat mom<strong>en</strong>t gecontraïndiceerd is, zo spoedig mogelijk<br />
daarna (graad 1C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG hebb<strong>en</strong> ondergaan, wordt ONTRADEN dipyridamol te gev<strong>en</strong><br />
naast aspirine (graad 1A).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
178 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Bij patiënt<strong>en</strong> die overgevoelig zijn voor aspirine <strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG moet<strong>en</strong> ondergaan, wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong> clopidogrel te gev<strong>en</strong>; oplaaddosis 300 mg, beginn<strong>en</strong>d 6 ur<strong>en</strong> na de operatie,<br />
gevolgd door e<strong>en</strong> onderhoudsdosis <strong>van</strong> 75 mg/d (graad 1C+).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG hebb<strong>en</strong> ondergaan <strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> andere indicatie hebb<strong>en</strong> voor het<br />
gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> OVKA, kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> de OVKA niet voor te schrijv<strong>en</strong> (graad 2B).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> CABG hebb<strong>en</strong> ondergaan <strong>en</strong> bij wie e<strong>en</strong> OVKA is geïndiceerd, zoals bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische kunstklep, kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> aspirine aan de<br />
medicatie toe te voeg<strong>en</strong> (gaad 2C).<br />
Literatuur<br />
1. Ferraris VA, Ferraris SP, Moliterno DJ et al. The Society of Thoracic Surgeons practice guideline<br />
series: aspirin and other antiplatelet ag<strong>en</strong>ts during operative coronary revascularization (executive<br />
summary). Ann Thorac Surg 2005; 79(4):1454-1461.<br />
2. Ferraris VA, Ferraris SP, Joseph O, Wehner P, M<strong>en</strong>tzer RM, Jr. Aspirin and postoperative<br />
bleeding after coronary artery bypass grafting. Ann Surg 2002; 235(6):820-827.<br />
3. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prev<strong>en</strong>tion of death,<br />
myocardial infarction, and stroke in high risk pati<strong>en</strong>ts. BMJ 2002; 324(7329):71-86.<br />
4. Srinivasan AK, Grayson AD, Pullan DM, Fabri BM, Dihmis WC. Effect of preoperative aspirin use<br />
in off-pump coronary artery bypass operations. Ann Thorac Surg 2003; 76(1):41-45.<br />
5. Stein PD, Schunemann HJ, Dal<strong>en</strong> JE, Gutterman D. Antithrombotic therapy in pati<strong>en</strong>ts with<br />
saph<strong>en</strong>ous vein and internal mammary artery bypass grafts: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on<br />
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126(3 Suppl):600S-608S.<br />
6. Goldman S, Copeland J, Moritz T et al. Long-term graft pat<strong>en</strong>cy (3 years) after coronary artery<br />
surgery. Effects of aspirin: results of a VA Cooperative study. Circulation 1994; 89(3):1138-1143.<br />
7. Goldman S, Copeland J, Moritz T et al. Starting aspirin therapy after operation. Effects on early<br />
graft pat<strong>en</strong>cy. Departm<strong>en</strong>t of Veterans Affairs Cooperative Study Group. Circulation 1991;<br />
84(2):520-526.<br />
8. <strong>van</strong> der MJ, Hillege HL, Kootstra GJ et al. Prev<strong>en</strong>tion of one-year vein-graft occlusion after<br />
aortocoronary-bypass surgery: a comparison of low-dose aspirin, low-dose aspirin plus<br />
dipyridamole, and oral anticoagulants. The CABADAS Research Group of the Interuniversity<br />
Cardiology Institute of The Netherlands. Lancet 1993; 342(8866):257-264.<br />
9. Williams A, H<strong>en</strong>nek<strong>en</strong>s CH. The role of aspirin in cardiovascular diseases--forgott<strong>en</strong> b<strong>en</strong>efits?<br />
Expert Opin Pharmacother 2004; 5(1):109-115.<br />
10. Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M et al. Antithrombotic therapy for coronary artery disease:<br />
the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126(3<br />
Suppl):513S-548S.<br />
11. Zimmermann N, W<strong>en</strong>k A, Kim U et al. Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin<br />
resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation 2003; 108(5):542-547.<br />
12. Ferraris VA, Ferraris SP, Lough FC, Berry WR. Preoperative aspirin ingestion increases operative<br />
blood loss after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1988; 45(1):71-74.<br />
13. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition<br />
to aspirin in pati<strong>en</strong>ts with acute coronary syndromes without ST-segm<strong>en</strong>t elevation. N Engl J Med<br />
2001; 345(7):494-502.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 179
14. Lemmer JH, Jr. Clinical experi<strong>en</strong>ce in coronary bypass surgery for abciximab-treated pati<strong>en</strong>ts. Ann<br />
Thorac Surg 2000; 70(2 Suppl):S33-S37.<br />
15. Ferraris VA, Gild<strong>en</strong>gorin V. Predictors of excessive blood use after coronary artery bypass<br />
grafting. A multivariate analysis. J Thorac Cardiovasc Surg 1989; 98(4):492-497.<br />
16. Ferraris VA, Ferraris SP. Limiting excessive postoperative blood transfusion after cardiac<br />
procedures. A review. Tex Heart Inst J 1995; 22(3):216-230.<br />
17. Boonstra PW, <strong>van</strong> OW. Clopidogrel and postoperative bleeding. Ann Thorac Surg 2004;<br />
78(5):1522.<br />
Nieuw 7.3 Acuut Coronair Syndroom (ACS)<br />
Inleiding<br />
In het afgelop<strong>en</strong> dec<strong>en</strong>nium zijn de begripp<strong>en</strong> hartinfarct <strong>en</strong> dreig<strong>en</strong>d hartinfarct onder clinici<br />
ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door nieuwe term<strong>en</strong>. De belangrijkste red<strong>en</strong> hiervoor is dat besluit<strong>en</strong> over<br />
behandeling direct bij opname moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> g<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, voordat bek<strong>en</strong>d is of de klacht<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
de patiënt gepaard gaan met schade aan de hartspier. Dit wordt namelijk meestal pas duidelijk<br />
in het eerste etmaal na opname, op grond <strong>van</strong> het beloop <strong>van</strong> de ECG afwijking<strong>en</strong> <strong>en</strong> de<br />
resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloedonderzoek (vrijkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> cardiale ‘markers’, met name <strong>en</strong>zym<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
onderdel<strong>en</strong> <strong>van</strong> het contractiele apparaat <strong>van</strong> hartspiercell<strong>en</strong>).<br />
Opnamediagnose<br />
De diagnose bij opname wordt gesteld op basis <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong> het ECG. Als op het ECG<br />
elevatie zichtbaar is <strong>van</strong> ST-segm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> wordt de opnamediagnose gesteld op ‘STE ACS’. Dit<br />
komt grot<strong>en</strong>deels overe<strong>en</strong> met de minder precieze diagnose ‘acuut hartinfarct’. Er is dan<br />
meestal sprake <strong>van</strong> transmurale ischemie <strong>en</strong> <strong>van</strong> occlusie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> coronairarterie, <strong>en</strong> de<br />
behandeling di<strong>en</strong>t gericht te zijn op het op<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> het betrokk<strong>en</strong> vat (‘reperfusietherapie’),<br />
door systemische trombolyse of door percutane coronaire interv<strong>en</strong>tie (PCI). Als er sprake is<br />
<strong>van</strong> angineuze klacht<strong>en</strong> maar ge<strong>en</strong> elevatie <strong>van</strong> ST-segm<strong>en</strong>t<strong>en</strong> op het ECG dan luidt de<br />
opnamediagnose ‘non-STE ACS’. Dit komt grot<strong>en</strong>deels overe<strong>en</strong> met de minder precieze<br />
diagnos<strong>en</strong> ‘onstabiele angina pectoris’ <strong>en</strong> ‘dreig<strong>en</strong>d hartinfarct’.<br />
Aan de hand <strong>van</strong> het beloop <strong>van</strong> de ECG afwijking<strong>en</strong> <strong>en</strong> <strong>van</strong> de uitslag<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloedonderzoek<br />
is duidelijk of er schade aan de hartspier is opgetred<strong>en</strong>. In het geval <strong>van</strong> schade wordt (als<br />
ontslagdiagnose) gesprok<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> acuut myocard infarct (AMI). Afhankelijk <strong>van</strong> de ECG<br />
bevinding<strong>en</strong> wordt de ontslagdiagnose uiteindelijk e<strong>en</strong> STE AMI (STEMI) of e<strong>en</strong> non-STE AMI<br />
(NSTEMI). Tev<strong>en</strong>s kan bij ontslag onderscheid gemaakt word<strong>en</strong> op grond <strong>van</strong> het ontstaan <strong>van</strong><br />
Q-golv<strong>en</strong> op het ECG: ‘Q-wave MI’ of ‘non-Q wave MI’. Als ge<strong>en</strong> schade <strong>van</strong> het myocard is<br />
gedocum<strong>en</strong>teerd luidt de ontslagdiagnose ‘non-STE ACS’ of ‘STE ACS’.<br />
Daar antitrombotische therapie bij opname moet word<strong>en</strong> gestart, wordt vrijwel altijd de indeling<br />
op grond <strong>van</strong> het ST-segm<strong>en</strong>t bij opname gebruikt, dus het onderscheid tuss<strong>en</strong> non-STE ACS<br />
<strong>en</strong> STE ACS. In de onderstaande tekst wordt daarom deze nom<strong>en</strong>clatuur aangehoud<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
180 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Diagnose Acuut Myocard Infarct<br />
Volg<strong>en</strong>s de huidige definities <strong>van</strong> de Europese <strong>en</strong> Amerikaanse beroepsver<strong>en</strong>iging<strong>en</strong> wordt<br />
gesprok<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> myocardinfarct als er schade is aangetoond door middel <strong>van</strong><br />
bloedonderzoek, ook als dit gering is. Ook in het spraakgebruik wordt in het geval <strong>van</strong><br />
hartschade vaak gesprok<strong>en</strong> over e<strong>en</strong> myocardinfarct (hartinfarct), <strong>en</strong> in afwezigheid <strong>van</strong><br />
schade over e<strong>en</strong> acuut coronair syndroom, hoewel letterlijk g<strong>en</strong>om<strong>en</strong> e<strong>en</strong> myocardinfarct ook<br />
e<strong>en</strong> acuut coronair syndroom is, <strong>en</strong> er ook bij aangetoonde schade ge<strong>en</strong> sprake hoeft te zijn<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> afsluiting <strong>van</strong> e<strong>en</strong> kransvat.<br />
Algem<strong>en</strong>e informatie<br />
Aspirine<br />
Aspirine (acetylsalicylzuur) remt het <strong>en</strong>zym cyclo-oxyg<strong>en</strong>ase irreversibel in het bloedplaatje. Dit<br />
<strong>en</strong>zym speelte<strong>en</strong> rol in de synthese <strong>van</strong> tromboxane A2, e<strong>en</strong> stimulator <strong>van</strong> plaatjesaggregatie<br />
<strong>en</strong> <strong>van</strong> vasoconstrictie. Aspirine remt slechts e<strong>en</strong> deel <strong>van</strong> de functie <strong>van</strong> bloedplaatjes. Zowel<br />
de uitstoot <strong>van</strong> pro-trombotische mediator<strong>en</strong> als de aggregatie blijft mogelijk, zij het geremd,<br />
door stimulatie <strong>van</strong> andere biochemische mechanism<strong>en</strong>. De belangrijkste bijwerking<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
aspirine bestaan uit bloeding<strong>en</strong>, vooral uit het maagdarmkanaal. Schatting<strong>en</strong> over de kans op<br />
maagdarm bezwar<strong>en</strong> lop<strong>en</strong> uite<strong>en</strong> <strong>van</strong> 5 tot 40% <strong>van</strong> alle patiënt<strong>en</strong>. Maagdarm bloeding<strong>en</strong> die<br />
tot stopp<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling leid<strong>en</strong> zijn zeldzaam: rond 1% (CAPRIE). Deze bijwerking<strong>en</strong><br />
zijn dosisafhankelijk, <strong>en</strong> de optimale dosis bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> non-STE ACS lijkt te ligg<strong>en</strong><br />
tuss<strong>en</strong> 75 <strong>en</strong> 100 mg per dag (CURE). T<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> STE-ACS is er veel minder informatie<br />
over de optimale dosis, maar wordt dezelfde aanbeveling gegev<strong>en</strong>. Bij dergelijke lage<br />
dosering<strong>en</strong> is het niet nodig routinematig protonpomp-inhibitors toe te voeg<strong>en</strong>. Bij opname<br />
weg<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> ACS wordt voor e<strong>en</strong> snel intred<strong>en</strong> <strong>van</strong> het klinisch effect e<strong>en</strong> oplaaddosis<br />
aanbevol<strong>en</strong> (160-300 mg). Bij patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> orale medicatie kunn<strong>en</strong> gebruik<strong>en</strong> kan e<strong>en</strong><br />
intrav<strong>en</strong>euze injectie (bijvoorbeeld Aspegic 900 mg) of e<strong>en</strong> zetpil (aspirine 300 mg) als<br />
alternatief gebruikt word<strong>en</strong>. Bij gebruik <strong>van</strong> carbasalaatcalcium (Ascal) moet er<strong>van</strong> uit gegaan<br />
word<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong> dosis <strong>van</strong> 100 mg overe<strong>en</strong>komt met het effect <strong>van</strong> 75 mg acetylsalicylzuur.<br />
Het test<strong>en</strong> <strong>van</strong> het therapeutisch effect in het laboratorium wordt niet aanbevol<strong>en</strong>. Na start<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de behandeling wordt deze in principe lev<strong>en</strong>slang voortgezet, omdat de acute fase <strong>van</strong> het<br />
coronairlijd<strong>en</strong> overgaat in de fase <strong>van</strong> chronische secundaire prev<strong>en</strong>tie. Ook hiervoor wordt in<br />
principe bij alle patiënt<strong>en</strong> met coronairlijd<strong>en</strong> het gebruik <strong>van</strong> aspirine aanbevol<strong>en</strong>, in dezelfde<br />
dosis (75-100 mg per dag).<br />
Thi<strong>en</strong>opyridines<br />
Ticlopidine <strong>en</strong> clopidogrel behor<strong>en</strong> tot de groep <strong>van</strong> de thi<strong>en</strong>opyridines, antagonist<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
ADP receptor op bloedplaatjes. Ticlopidine wordt in Nederland niet meer gebruikt <strong>van</strong>wege de<br />
(zeldzame) bijwerking <strong>van</strong> be<strong>en</strong>mergdepressie, maar bij clopidogrel komt dit probleem niet<br />
voor. Het bijwerking<strong>en</strong>profiel <strong>van</strong> clopidogrel is ook gunstiger dan dat <strong>van</strong> aspirine, met name<br />
t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> maag-darmbloeding<strong>en</strong>. In vergelijking met aspirine is clopidogrel iets<br />
effectiever dan aspirine in de situatie <strong>van</strong> chronische secundaire prev<strong>en</strong>tie (CAPRIE).<br />
Vanwege de (veel) hogere kost<strong>en</strong> <strong>van</strong> clopidogrel heeft dit middel aspirine in de praktijk niet<br />
ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong>. Het is wel e<strong>en</strong> goed alternatief voor aspirine bij patiënt<strong>en</strong> die aspirine niet goed<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 181
verdrag<strong>en</strong> (allergie <strong>en</strong> maagdarm bezwar<strong>en</strong>, met name bloeding<strong>en</strong>). De voornaamste<br />
toepassing <strong>van</strong> clopidogrel is echter in combinatie met aspirine bij patiënt<strong>en</strong> met ACS, <strong>en</strong> bij<br />
patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> percutane coronaire interv<strong>en</strong>tie hebb<strong>en</strong> ondergaan. In g<strong>en</strong>oemde situaties<br />
voorkomt de combinatie atherosclerotische complicaties <strong>en</strong> sterfte significant beter dan<br />
aspirine alle<strong>en</strong>. De duur <strong>van</strong> de behandeling verschilt per situatie. Na e<strong>en</strong> doorgemaakt NSTE<br />
ACS wordt clopidogrel 6 tot 12 maand<strong>en</strong> toegevoegd aan aspirine. Na plaatsing <strong>van</strong> e<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t<br />
in de coronairvat<strong>en</strong> wordt de combinatie t<strong>en</strong>minste gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> maand gegev<strong>en</strong>. Na<br />
plaatsing <strong>van</strong> e<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t die e<strong>en</strong> delingsremm<strong>en</strong>d g<strong>en</strong>eesmiddel afscheidt (‘drug eluting st<strong>en</strong>t’,<br />
om re-st<strong>en</strong>ose op basis <strong>van</strong> proliferatie <strong>van</strong> gladde spiercell<strong>en</strong> te voorkom<strong>en</strong>) wordt gedur<strong>en</strong>de<br />
3 tot 6 maand<strong>en</strong> clopidogrel aan aspirine toegevoegd.<br />
Glycoproteine 2b/3a receptor remmers<br />
De aggregatie <strong>van</strong> bloedplaatjes vindt plaats door binding <strong>van</strong> specifieke plasma-eiwitt<strong>en</strong> (met<br />
name fibrinoge<strong>en</strong>) aan de glycoproteine 2b/3a receptor op de membraan <strong>van</strong> het plaatje. Elk<br />
bloedplaatje bezit circa 50.000<strong>van</strong> deze receptor<strong>en</strong>, die geactiveerd kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> door e<strong>en</strong><br />
groot aantal stimuli. Ondanks gebruik <strong>van</strong> aspirine <strong>en</strong> thy<strong>en</strong>opyridines kan toch aggregatie<br />
blijv<strong>en</strong> optred<strong>en</strong>, <strong>en</strong> het remm<strong>en</strong> <strong>van</strong> de glycoproteine 2b/3a receptor kan daarom additionele<br />
remming <strong>van</strong> de plaatjesfunctie gev<strong>en</strong>. Er bestaan ruwweg twee soort<strong>en</strong> remmers. De eerste<br />
zijn chimerische antilicham<strong>en</strong>, met name abciximab, die e<strong>en</strong> irreversibele blokkering <strong>van</strong> de<br />
receptor gev<strong>en</strong>. Vergelijkbaar met de werking <strong>van</strong> aspirine <strong>en</strong> thy<strong>en</strong>opiridines houdt het effect<br />
ongeveer e<strong>en</strong> week aan, zolang als nodig is om voldo<strong>en</strong>de nieuwe bloedplaatjes in de<br />
circulatie te br<strong>en</strong>g<strong>en</strong>. De tweede categorie zijn kleine molecul<strong>en</strong> (tirofiban, eptifibatide,<br />
lamifiban) die lijk<strong>en</strong> op de ligand voor de receptor. Deze gaan e<strong>en</strong> reversibele binding aan met<br />
de receptor, <strong>en</strong> gev<strong>en</strong> zo e<strong>en</strong> competitieve remming. Het nadeel <strong>van</strong> alle glycoproteine 2b/3a<br />
receptor remmers is het vergrot<strong>en</strong> <strong>van</strong> het bloedingsrisico. Abciximab, e<strong>en</strong> eiwit, kan<br />
aanleiding gev<strong>en</strong> tot ontwikkeling <strong>van</strong> antistoff<strong>en</strong>. Dit kan bij herhaald gebruik leid<strong>en</strong> tot<br />
allergische reacties.<br />
Dipyridamol<br />
Het remm<strong>en</strong>de effect <strong>van</strong> dipyridamol op bloedplaatjes verloopt via e<strong>en</strong> interactie met de ADP<br />
receptor op de celmembraan. Er is ge<strong>en</strong> literatuur die het gebruik steunt <strong>van</strong> dipyridamol bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> acuut coronair syndroom.<br />
Heparines<br />
Heparines zijn e<strong>en</strong> groep polysaccharid<strong>en</strong> die indirect de stolling <strong>van</strong> bloed remm<strong>en</strong>. Dit<br />
geschiedt door stimulering <strong>van</strong> het natuurlijk voorkom<strong>en</strong>de molecuul antitrombine 3.<br />
Ongefractioneerde heparine (OFH) is e<strong>en</strong> heteroge<strong>en</strong> m<strong>en</strong>gsel <strong>van</strong> polysaccharid<strong>en</strong> met<br />
verschill<strong>en</strong>de molecuulgroottes, dat wordt gewonn<strong>en</strong> uit dierlijk materiaal. Het wordt<br />
intrav<strong>en</strong>eus toegedi<strong>en</strong>d. Het klinisch effect is niet goed voorspelbaar. Dedosis moet daarom<br />
regelmatig word<strong>en</strong> aangepast op geleide <strong>van</strong> in vitro stollingstest<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> klein deel <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong> ontwikkelt e<strong>en</strong> immuunrespons teg<strong>en</strong> bloedplaatjes als gevolg <strong>van</strong> interactie tuss<strong>en</strong><br />
heparine <strong>en</strong> plaatjes factor 4 (heparin induced trombocytop<strong>en</strong>ia: HIT). Heparine wordt bij<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
182 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
patiënt<strong>en</strong> met ACS meestal gedur<strong>en</strong>de <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> in combinatie met<br />
plaatjesaggregatie remmers.<br />
Laag moleculairgewichts heparines (LMGH’s) behor<strong>en</strong> tot de klasse <strong>van</strong> heparinemolecul<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> molecuulgewicht tuss<strong>en</strong> 2000 <strong>en</strong> 10.000 Dalton. Dit geeft e<strong>en</strong> veel betere<br />
voorspelbaarheid <strong>van</strong> het klinische effect, <strong>en</strong> laboratoriumcontroles (bepaling <strong>van</strong> anti-Factor<br />
Xa spiegels) zijn dan ook niet nodig. De middel<strong>en</strong> word<strong>en</strong> tweemaal per dag subcutaan<br />
toegedi<strong>en</strong>d. Er zijn verschill<strong>en</strong>de variant<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMGH’s op de markt. E<strong>en</strong> goede vergelijking<br />
<strong>van</strong> de werkzaamheid bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ACS ontbreekt De gepropageerde verschill<strong>en</strong> zijn<br />
voornamelijk het gevolg <strong>van</strong> de verschill<strong>en</strong>de manier<strong>en</strong> waarop de middel<strong>en</strong> zijn onderzocht.<br />
P<strong>en</strong>tasaccharid<strong>en</strong><br />
Het deel <strong>van</strong> e<strong>en</strong> heparinemolecuul dat e<strong>en</strong> interactie aangaat met het antitrombine-3 molecuul<br />
is e<strong>en</strong> sequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 5 suikermolecul<strong>en</strong>. Deze p<strong>en</strong>tasaccharide wordt mom<strong>en</strong>teel synthetisch<br />
geproduceerd als antitromboticum: fondaparinux voor e<strong>en</strong>maal daagse dosering, <strong>en</strong><br />
idraparinux voor e<strong>en</strong>maal per week dosering. De middel<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> het voordeel dat ze niet<br />
biologisch word<strong>en</strong> gewonn<strong>en</strong>. Ze kunn<strong>en</strong> net als LMGH in e<strong>en</strong> vaste dosis word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong><br />
zonder laboratoriumcontrole. Heparine-geinduceerde trombocytop<strong>en</strong>ie is bij dit middel niet<br />
waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. P<strong>en</strong>tasccharid<strong>en</strong> word<strong>en</strong> intrav<strong>en</strong>eus of subcutaan toegedi<strong>en</strong>d.<br />
Rec<strong>en</strong>t zijn twee grote onderzoek<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met ACS gepubliceerd. Het OASIS 5<br />
onderzoek bij NSTE-ACS, waarin fondaparinux wordt vergelek<strong>en</strong> met <strong>en</strong>oxaparine, <strong>en</strong> het<br />
OASIS 6 onderzoek bij STE-ACS, waarin fondaparinux wordt vergelek<strong>en</strong> met ‘standaard’<br />
behandeling, dat wil zegg<strong>en</strong> OFH of ge<strong>en</strong> antitrombotische therapie. In beide gevall<strong>en</strong> is er e<strong>en</strong><br />
verbetering <strong>van</strong> het klinische resultaat, terwijl e<strong>en</strong> belangrijke afname gezi<strong>en</strong> wordt in het<br />
aantal bloedingscomplicaties. Deze afname <strong>van</strong> het bloedingsrisico in vergelijking met<br />
heparines gaat gepaard met e<strong>en</strong> verlaging <strong>van</strong> de mortaliteit in de eerste maand<strong>en</strong> na<br />
opname. Bij PCI bescherm<strong>en</strong> p<strong>en</strong>tasaccharid<strong>en</strong> onvoldo<strong>en</strong>de teg<strong>en</strong> de vorming <strong>van</strong> trombus<br />
op catheters. Om die red<strong>en</strong> wordt het middel niet aanbevol<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> <strong>van</strong> wie wordt<br />
verwacht dat zij op korte termijn e<strong>en</strong> PCI zull<strong>en</strong> ondergaan (zoals bij primaire PCI voor acuut<br />
hartinfarct). Voor patiënt<strong>en</strong> die onder gebruik <strong>van</strong> fondaparinux e<strong>en</strong> PCI moet<strong>en</strong> ondergaan<br />
kan het risico op cathetertrombose met e<strong>en</strong> kleine dosis ongefractioneerde heparine word<strong>en</strong><br />
voorkom<strong>en</strong>, zonder to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedingsrisico.<br />
Directe trombineremmers<br />
Hirudine <strong>en</strong> bivalirudine zijn eiwitt<strong>en</strong> die ontwikkeld zijn uit het speeksel <strong>van</strong> bloedzuigers. Zij<br />
word<strong>en</strong> par<strong>en</strong>teraal gebruikt. Het antitrombotische effect is direct, dus onafhankelijk <strong>van</strong><br />
antitrombine 3. In gerandomiseerde vergelijking<strong>en</strong> <strong>van</strong> hirudine met heparines was er e<strong>en</strong><br />
reductie <strong>van</strong> het risico op sterfte <strong>en</strong> acuut myocardinfarct, maar teg<strong>en</strong> de prijs <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> bloedingscomplicaties, met name bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> gestoorde nierfunctie. In<br />
e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t onderzoek bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> acuut coronair syndroom werd bivalirudine<br />
vergelek<strong>en</strong> met heparine <strong>en</strong> laag moleculair gewichtsheparine, beide in combinatie met<br />
glycoproteine 2b/3a receptor remmers (ref. ACUITY, gepres<strong>en</strong>teerd op ACC 2006, nog niet<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 183
gedrukt). Bivalirudine was ev<strong>en</strong> effectief als de controlebehandeling, maar ging gepaard met<br />
significant minder bloeding<strong>en</strong>.<br />
Ximelagatran is e<strong>en</strong> oraal beschikbare directe trombineremmer. Hoewel in verschill<strong>en</strong>de<br />
klinische situaties de bruikbaarheid er<strong>van</strong> was gedocum<strong>en</strong>teerd is het middel rec<strong>en</strong>t <strong>van</strong> de<br />
markt teruggetrokk<strong>en</strong> <strong>van</strong>wege zeldzame maar ernstige leverbeschadiging<strong>en</strong>.<br />
Trombolytica<br />
Voor het doorgankelijk mak<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombotische occlusie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> bloedvat kunn<strong>en</strong><br />
fibrinolytische (trombolytische) g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong> word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d. Deze zijn te<br />
onderscheid<strong>en</strong> in fibrine-specifieke middel<strong>en</strong>, zoals tissue Plasminoge<strong>en</strong> Activator (tPA, het<br />
recombinant gemaakte g<strong>en</strong>eesmiddel wordt rtPA g<strong>en</strong>oemd) <strong>en</strong> niet-fibrine specifieke middel<strong>en</strong>,<br />
met als belangrijkste streptokinase als meest gebruikte middel. Streptokinase splitst naast<br />
fibrine ook fibrinoge<strong>en</strong>, dit leidt tot e<strong>en</strong> systemische ‘lytische’ toestand. Het gaat gepaard met<br />
e<strong>en</strong> wat hogere kans op bloedingscomplicaties. De fibrine-specifieke middel<strong>en</strong> zijn iets<br />
effectiever geblek<strong>en</strong> dan streptokinase in het herstell<strong>en</strong> <strong>van</strong> de bloedstroom bij e<strong>en</strong><br />
hartinfarct (1) . Van tPA zijn verschill<strong>en</strong>de nieuwe variant<strong>en</strong> afgeleid, die verschill<strong>en</strong> t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de specificiteit voor fibrine, de plasmahalfwaardetijd <strong>en</strong> de gevoeligheid voor remming door<br />
Plasminoge<strong>en</strong> Activator Inhibitor (PAI) in het plasma. De verschill<strong>en</strong> <strong>van</strong> de nieuwere middel<strong>en</strong><br />
met rtPA in klinisch onderzoek zijn echter gering. Streptokinase is wereldwijd het meest<br />
gebruikte middel, omdat het goedkoper is dan tPA.<br />
Non-ST-segm<strong>en</strong>t Elevatie Acuut Coronair Syndroom<br />
Aspirine<br />
Aspirine verlaagt bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> Non-ST-segm<strong>en</strong>t Elevatie Acuut Coronair Syndroom<br />
(NSTE-ACS)het risico op complicaties <strong>en</strong> sterfte met circa 45% (ATTC, BMJ), <strong>en</strong> wordt in<br />
principe aan alle patiënt<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> die opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ACS, t<strong>en</strong>zij er duidelijke<br />
contra-indicaties bestaan zoals allergie voor dit middel of maagdarmbloeding<strong>en</strong>. In dat geval<br />
kan het gebruik <strong>van</strong> clopidogrel als alternatief word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. De aanbevol<strong>en</strong> dosis is 75-<br />
100 mg (CURE). Het nut <strong>van</strong> e<strong>en</strong> oplaaddosis is onvoldo<strong>en</strong>de klinisch onderzocht. Op grond<br />
<strong>van</strong> mechanistische gegev<strong>en</strong>s is het raadzaam te start<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> dosis <strong>van</strong> 160-300 mg<br />
(Patrono et al, EHJ 2004). Ondanks aspirine komt recidiver<strong>en</strong>de ischemie, infarct of sterfte bij<br />
10-20% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> voor. Om deze red<strong>en</strong> is combinatie met andere plaatjesremmers<br />
uitgebreid onderzocht. Teg<strong>en</strong>woordig wordt aspirine bij patiënt<strong>en</strong> met non-STE ACS<br />
routinematig gecombineerd met e<strong>en</strong> of twee andere plaatjesremmers (zie hieronder). Daar<br />
aspirine de basis is <strong>van</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie (CBO richtlijn CardioVasculair<br />
RisicoManagem<strong>en</strong>t) wordt de behandeling lev<strong>en</strong>slang voortgezet.<br />
Aanbeveling<br />
Alle patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS wordt aanbevol<strong>en</strong> aspirine te gev<strong>en</strong>, behoud<strong>en</strong>s contraindicaties<br />
(graad 1A). De aanbevol<strong>en</strong> dosis is 75-100 mg per dag, met e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong><br />
160-300 mg. De behandeling wordt lev<strong>en</strong>slang voortgezet (graad 1C).<br />
Als alternatief, bij patiënt<strong>en</strong> die niet met aspirine kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> behandeld, wordt<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
184 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
aanbevol<strong>en</strong> clopidogrel te gev<strong>en</strong>, 75 mg per dag, oplaaddosis 300 mg (graad 1A).<br />
Clopidogrel<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> NSTE-ACS (<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele prognostisch ongunstige factor<strong>en</strong> zoals ECG<br />
verandering<strong>en</strong> <strong>en</strong> stijging <strong>van</strong> cardiale ‘markers’ in het bloed) geeft het toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
clopidogrel (oplaaddosis 300 mg, onderhoudsdosis 75 mg) aan aspirine <strong>en</strong> heparine e<strong>en</strong> 20%<br />
relatieve risicoreductie op complicaties <strong>en</strong> sterfte (CURE). De absolute risicoreductie in CURE<br />
bedroeg 2,1%. Er werd e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedingsrisico gezi<strong>en</strong> <strong>van</strong> 2,7 naar 3,7%, vooral<br />
als e<strong>en</strong>PCI wordt verricht. Er is ook e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> bloedingscomplicaties waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> bij<br />
patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> coronaire bypass operatie moest<strong>en</strong> ondergaan onder behandeling met<br />
aspirine plus clopidogrel. Als de toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> clopidogrel 5 dag<strong>en</strong> of langer was gestaakt<br />
was het bloedingsrisico niet meer toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS wordt toevoeg<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> clopidogrel aan aspirine aanbevol<strong>en</strong>. De aanbevol<strong>en</strong> duur <strong>van</strong> de gecombineerde<br />
behandeling is 6 maand<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> jaar. Rec<strong>en</strong>t is in het CHARISMA onderzoek dezelfde<br />
combinatie vergelek<strong>en</strong> met aspirine alle<strong>en</strong> bij secundaire prev<strong>en</strong>tie. Er bleek ge<strong>en</strong> belangrijke<br />
verbetering <strong>van</strong> de uitkomst, wel was er e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedingsrisico. Voortgezet<br />
gebruik <strong>van</strong> clopidogrel in combinatie met aspirine wordt dan ook niet aanbevol<strong>en</strong>. Bij patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> uitzonderlijk hoog risico op recidiev<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of complicaties kan dit echter wel overwog<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS die ge<strong>en</strong> laag risico hebb<strong>en</strong> op basis <strong>van</strong> ECG <strong>en</strong> cardiale<br />
‘markers’, wordt aanbevol<strong>en</strong> clopidogrel in combinatie met aspirine te gev<strong>en</strong>, behoud<strong>en</strong>s<br />
contra-indicaties. De aanbevol<strong>en</strong> dosis is 75 mg per dag, met e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong> 300 mg.<br />
De behandeling wordt 6 tot 12 maand<strong>en</strong> voortgezet (graad 1A).<br />
Bij indicatie voor coronaire bypass chirurgie wordt aanbevol<strong>en</strong> clopidogrel zo mogelijk niet te<br />
start<strong>en</strong> of 5 dag<strong>en</strong> pre-operatief te stak<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
Glycoproteine 2b/3a receptor remmers<br />
Het effect <strong>van</strong> routinematig (intrav<strong>en</strong>eus) toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers<br />
aan aspirine <strong>en</strong>/of clopidogrel <strong>en</strong> heparine is beperkt. In e<strong>en</strong> meta-analyse werd e<strong>en</strong> relatieve<br />
risicoreductie <strong>van</strong> 9% waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (absoluut verschil 1%, Boersma, Lancet 2002). E<strong>en</strong><br />
bescherm<strong>en</strong>d effect wordt voornamelijk gezi<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd<br />
troponinegehalte in het bloed <strong>en</strong>/of ECG verandering<strong>en</strong> (dus e<strong>en</strong> verhoogd risico op<br />
complicaties) <strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI ondergaan tijd<strong>en</strong>s opname voor e<strong>en</strong> NSTE-ACS.<br />
Deze twee categorieën verton<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijke overlap. Hierteg<strong>en</strong>over staat e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong><br />
het risico op bloeding<strong>en</strong> (<strong>van</strong> 1,4 naar 2,4% in meta-analyse Boersma, Lancet 2002 ), <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
hoge prijs <strong>van</strong> deze middel<strong>en</strong>. In Europese <strong>en</strong> Amerikaanse richtlijn<strong>en</strong> wordt het gebruik <strong>van</strong><br />
deze middel<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong>. De winst is echter gering, <strong>en</strong> bestaat voornamelijk uit het<br />
voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> geringe myocardschade. Dit voordeel wordt overweg<strong>en</strong>d behaald bij patiënt<strong>en</strong><br />
die e<strong>en</strong> PCI ondergaan. E<strong>en</strong> ander belangrijk probleem in de positionering <strong>van</strong> deze middel<strong>en</strong><br />
is het feit dat t<strong>en</strong> tijde <strong>van</strong> de beschrev<strong>en</strong> onderzoek<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> clopidogrel werd gegev<strong>en</strong>. Na<br />
introductie <strong>van</strong> dit middel (op basis <strong>van</strong> CURE) is de indicatie voor glycoproteine 2b/3a<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 185
eceptor remmers onzeker geword<strong>en</strong>. In het eerste ISAR-REACT onderzoek bij patiënt<strong>en</strong> die<br />
e<strong>en</strong> electieve PCI onderging<strong>en</strong> werd aangetoond dat het toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> abciximab aan<br />
aspirine <strong>en</strong> clopidogrel (hoge oplaad-dosis <strong>van</strong> 600 mg) ge<strong>en</strong> verbetering geeft. In ISAR<br />
REACT-2 (2) werd e<strong>en</strong> groep <strong>van</strong> 2000 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ACS onderzocht, met verhoogde<br />
troponines <strong>en</strong> met ST-segm<strong>en</strong>t depressies op het ECG. Zij werd<strong>en</strong> all<strong>en</strong>behandeld werd<strong>en</strong> met<br />
clopidogrel (oplaaddosis <strong>van</strong> 600 mg, daarna 2 dd 75 mg tot ontslag, waarna 1 dd 75 mg,<br />
sam<strong>en</strong> met aspirine). Deze patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gerandomiseerd naar toevoeging <strong>van</strong> abciximab<br />
of placebo. Alle patiënt<strong>en</strong> onderging<strong>en</strong> e<strong>en</strong> PCI. Complicaties, waaronder sterfte <strong>en</strong> hartinfarct,<br />
werd<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> bij 8,9% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> die abciximab kreg<strong>en</strong> versus 11,9% <strong>van</strong> de placebo<br />
patiënt<strong>en</strong> (RR 0,75). Er was ge<strong>en</strong> significante to<strong>en</strong>ame in het aantal bloeding<strong>en</strong>. Om deze<br />
red<strong>en</strong><strong>en</strong> wordt het gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers aanbevol<strong>en</strong> voor<br />
patiënt<strong>en</strong> die tijd<strong>en</strong>s opname voor NSTE-ACS e<strong>en</strong> percutane interv<strong>en</strong>tie ondergaan, wanneer<br />
er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> verhoogd risico (op basis <strong>van</strong> ECG <strong>en</strong> cardiale ‘markers’. In de praktijk<br />
word<strong>en</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers vaak pas gebruikt als tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> PCI<br />
complicaties ontstaan (‘bail out’). Hoewel het logisch lijkt de middel<strong>en</strong> te reserver<strong>en</strong> voor<br />
dergelijke patiënt<strong>en</strong> met hoge risico’s is er ge<strong>en</strong> wet<strong>en</strong>schappelijk onderzoek verricht dat deze<br />
praktijk steunt.<br />
Aanbeveling<br />
Gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS die ge<strong>en</strong><br />
PCI ondergaan wordt niet routinematig aanbevol<strong>en</strong> (graad 2B).<br />
Gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers wordt alle<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> voor patiënt<strong>en</strong><br />
die tijd<strong>en</strong>s opname voor NSTE-ACS e<strong>en</strong> PCI ondergaan, met name als er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
verhoogd risico op basis <strong>van</strong> ECG verandering<strong>en</strong> of stijging <strong>van</strong> cardiale ‘ markers’ in het<br />
bloed (graad 2B).<br />
Het gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers in ‘bail out’ situaties kan word<strong>en</strong><br />
overwog<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Heparines<br />
In e<strong>en</strong> gecombineerde analyse <strong>van</strong> vergelijking<strong>en</strong> <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine (OFH,<br />
continu intrav<strong>en</strong>eus toegedi<strong>en</strong>d) <strong>en</strong> placebo, beide in combinatie met aspirine, is bij patiënt<strong>en</strong><br />
met NSTE-ACS e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 56% gevond<strong>en</strong>, bov<strong>en</strong>op het gebruik <strong>van</strong><br />
aspirine (ref 35-38 ACCP, Antithrombotic Triallists Collaboration. BMJ 2002). Hierbij wordt e<strong>en</strong><br />
aPTT nagestreefd <strong>van</strong> 1,5 maal de uitgangswaarde, of in het algeme<strong>en</strong> e<strong>en</strong> aPTT <strong>van</strong> 50-70<br />
second<strong>en</strong>. De hoogte <strong>van</strong> de aPTT is gerelateerd aan het risico op bloeding<strong>en</strong> (GUSTO 2b, ref<br />
44 ACCP). Er bestaan weinig gegev<strong>en</strong>s over het risico <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> onder OFH in<br />
vergelijking met placebo. In het onderzoek <strong>van</strong> Theroux werd<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met ACS behandeld<br />
met aspirine, heparine of beide. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong> bedroeg respectievelijk<br />
1,7, 1,7 <strong>en</strong> 3,3% (3) . De onvoorspelbaarheid <strong>van</strong> het klinische effect <strong>en</strong> de noodzaak <strong>van</strong><br />
frequ<strong>en</strong>te laboratoriumcontrole zijn belangrijke nadel<strong>en</strong> <strong>van</strong> OFH. In vergelijking met laag<br />
moleculair gewichts heparine (LMGH) is de kortere halfwaardetijd <strong>van</strong> het klinisch effect juist<br />
e<strong>en</strong> voordeel bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd risico op bloedingscomplicaties, <strong>en</strong> dus ook bij<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
186 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI ondergaan. In directe vergelijking<strong>en</strong> <strong>van</strong> OFH <strong>en</strong> LMGH bij patiënt<strong>en</strong><br />
met NSTE-ACS lijkt het verschil in de kans op complicaties voornamelijk af te hang<strong>en</strong> <strong>van</strong> het<br />
al dan niet ondergaan <strong>van</strong> PCI. In onderzoek<strong>en</strong> waarin dat bij e<strong>en</strong> minderheid geschiedde<br />
(ongeveer e<strong>en</strong> derde) was er e<strong>en</strong> voordeel voor LMGH (relatieve risicoreductie circa 20%,<br />
gecombineerde analyse TIMI 11B <strong>en</strong> ESSENCE), zonder to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedingsrisico.<br />
Hierbij werd LMGH doorgaans langer (5-7 dag<strong>en</strong>) gegev<strong>en</strong> dan OFH (2 dag<strong>en</strong>), <strong>en</strong> het verschil<br />
wordt hierdoor deels verklaard.<br />
Het is niet zeker of de beschikbare variant<strong>en</strong> <strong>van</strong> LMGH’s onderling verschill<strong>en</strong> bij de<br />
behandeling <strong>van</strong> NSTE-ACS patiënt<strong>en</strong>. In de verschill<strong>en</strong>de klinische onderzoek<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
middel<strong>en</strong> verschilt namelijk de behandelingsduur sterk, hetge<strong>en</strong> de vergelijkbaarheid <strong>van</strong> de<br />
onderzoek<strong>en</strong> beperkt. In onderzoek<strong>en</strong> waarin de behandelingsduur <strong>van</strong> OFH <strong>en</strong> LMGH gelijk<br />
was werd ge<strong>en</strong> verschil gevond<strong>en</strong> (FRAXIS. FRIC), terwijl in onderzoek<strong>en</strong> waarin de LMGH<br />
langer gegev<strong>en</strong> werd dan OFH e<strong>en</strong> voordeel werd waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> voor LMGH (TIMI 11B <strong>en</strong><br />
ESSENCE).<br />
In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te vergelijking <strong>van</strong> OFH <strong>en</strong> LMGH, waarbij de meerderheid <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> PCI<br />
onderging <strong>en</strong> clopidogrel gebruikte, werd ge<strong>en</strong> voordeel <strong>van</strong> LMGH gevond<strong>en</strong>, terwijl er e<strong>en</strong><br />
significante to<strong>en</strong>ame in het aantal bloeding<strong>en</strong> werd waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (SYNERGY).<br />
Er is ge<strong>en</strong> voordeel geblek<strong>en</strong> <strong>van</strong> langdurige (na-)behandeling met LMGH na ontslag, bij<br />
patiënt<strong>en</strong> die aspirine gebruik<strong>en</strong> (FRIC, FRISC 1). Bij patiënt<strong>en</strong> die na ontslag tev<strong>en</strong>s<br />
clopidogrel gebruik<strong>en</strong> is dit niet onderzocht, maar e<strong>en</strong> voordeel is onwaarschijnlijk.<br />
Aanbeveling<br />
Alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> NSTE-ACS wordt aanbevol<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> heparine te behandel<strong>en</strong>, OFH<br />
danwel LMGH, gedur<strong>en</strong>de 2 tot 7 dag<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt de behandeling met OFH di<strong>en</strong>t nauwkeurig te controler<strong>en</strong> door<br />
laboratoriumtest<strong>en</strong>. Hierbij wordt gestreefd naar 1,5 maal verl<strong>en</strong>ging <strong>van</strong> de uitgangswaarde<br />
<strong>van</strong> de APTT (graad 1A).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI ondergaan, wordt aanbevol<strong>en</strong> OFH de voorkeur bov<strong>en</strong> LMGH te<br />
gev<strong>en</strong> <strong>van</strong>wege de kortere halfwaardetijd <strong>en</strong> de lagere kans op bloedingscomplicaties (graad<br />
2B).<br />
P<strong>en</strong>tasaccharid<strong>en</strong><br />
In het rec<strong>en</strong>t gepubliceerde OASIS 5 onderzoek bij meer dan 20.000 pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met NSTE-ACS<br />
werd fondaparinux, e<strong>en</strong>maal daags 2,5 mg subcutaan, vergelek<strong>en</strong> met <strong>en</strong>oxaparine (e<strong>en</strong> laag<br />
moleculair gewichts heparine) 1 mg per kg tweemaal daags subcutaan, beide gedur<strong>en</strong>de 6<br />
dag<strong>en</strong> (OASIS 5 NEJM 2006). Na e<strong>en</strong> week was er ge<strong>en</strong> verschil in effectiviteit, maar e<strong>en</strong> bijna<br />
halvering <strong>van</strong> het aantal bloedingscomplicaties met fondaparinux. Dit vertaalde zich naar e<strong>en</strong><br />
significante daling <strong>van</strong> de mortaliteit na 30 dag<strong>en</strong> (2.9 versus 3.5%, relatief risico 0.83 (0.71–<br />
0.97), p=0.02).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 187
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> PCI onderging<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame gezi<strong>en</strong> <strong>van</strong> de kans op<br />
cathetertrombose met fondaparinux. Bijtoedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> e<strong>en</strong> (kleine) dosis OFH (200 IU) werd<br />
deze complicatie niet meer gezi<strong>en</strong>, terwijl het bloedingsrisico niet to<strong>en</strong>am.<br />
Fondaparinux is (nog) niet geregistreerd voor NSTE-ACS. Op grond <strong>van</strong> de rec<strong>en</strong>te literatuur<br />
kan het echter wel word<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> voor gebruik bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS. Als de kans<br />
groot is dat op korte termijn e<strong>en</strong> PCI moet word<strong>en</strong> uitgevoerd gaat de voorkeur uit naar OFH,<br />
<strong>van</strong>wege de lagere kans op catheter-trombose.<br />
Aanbeveling<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS te behandel<strong>en</strong> met fondaparinux in plaats <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> heparine. De aanbevol<strong>en</strong> dosis is 2,5 mg e<strong>en</strong>maal daags subcutaan, gedur<strong>en</strong>de 7<br />
dag<strong>en</strong> of tot aan ontslag uit het ziek<strong>en</strong>huis (graad 1B).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> bij wie de kans op e<strong>en</strong> PCI groot is, met name op basis <strong>van</strong> het risio op<br />
ongunstige uitkomst (ECG, cardiale ‘markers’) wordt aanbevol<strong>en</strong> OFH te gev<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die onder behandeling met fondaparinux e<strong>en</strong> PCI moet<strong>en</strong> ondergaan wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong> e<strong>en</strong> lage dosis OFH (200 IU) toe te voeg<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
Directe trombineremmers<br />
Rec<strong>en</strong>t zijn de resultat<strong>en</strong> gepres<strong>en</strong>teerd <strong>van</strong> ACUITY. Bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS werd<br />
bivalirudine met <strong>en</strong> zonder glycoproteine 2b/3a receptor remmers vergelek<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
combinatie <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers <strong>en</strong> heparine (ongefractioneerd of laag<br />
moleculair gewicht) (ACC maart 2006, nog niet gepubliceerd). Alle patiënt<strong>en</strong> kreg<strong>en</strong> aspirine.<br />
ongeveer 60% kreeg tev<strong>en</strong>s clopidogrel. All<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gecatheteriseerd <strong>en</strong> zonodig<br />
gerevasculariseerd. Bij patiënt<strong>en</strong> die bivalirudine kreg<strong>en</strong>, zonder glycoproteine 2b/3a receptor<br />
remmers, was de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> sterfte <strong>en</strong> infarct niet-significant hoger, terwijl het<br />
bloedingsrisico lager was dan in de andere groep<strong>en</strong>. Dit suggereert dat bivalirudine, gegev<strong>en</strong><br />
zonder glycoproteine 2b/3a receptor remmers, veilige antitrombotische bescherming biedt bij<br />
deze patiënt<strong>en</strong>categorie. Vooruitlop<strong>en</strong>d op publicatie <strong>van</strong> de onderzoeksgegev<strong>en</strong>s kan nog<br />
ge<strong>en</strong> aanbeveling word<strong>en</strong> gedaan omtr<strong>en</strong>t het gebruik <strong>van</strong> bivalirudine.<br />
Aanbeveling<br />
Bivalirudine wordt niet aanbevol<strong>en</strong> voor gebruik bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS (graad 2A).<br />
ST-segm<strong>en</strong>t Elevatie Acuut Coronair Syndroom<br />
Aspirine<br />
Aspirine verlaagt bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> STE-ACS het risico op complicaties <strong>en</strong> sterfte met circa<br />
25% (ATTC, BMJ), althans in het tijdperk voor de invoering <strong>van</strong> primaire PCI. Er is ge<strong>en</strong><br />
gerandomiseerd onderzoek gedaan naar de werkzaamheid <strong>van</strong> aspirine bij patiënt<strong>en</strong> met STE-<br />
ACS die met primaire PCI word<strong>en</strong> behandeld. Aspirine wordt in principe aan alle patiënt<strong>en</strong><br />
gegev<strong>en</strong> die opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> word<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> STE-ACS, ongeacht de overige behandeling, t<strong>en</strong>zij<br />
er duidelijke contra-indicaties bestaan zoals allergie of maagdarmbloeding<strong>en</strong>. In dat geval kan<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
188 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
als alternatief het gebruik <strong>van</strong> clopidogrel word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. De aanbevol<strong>en</strong> dosis <strong>van</strong><br />
aspirine is 75-100- mg (ref. CURE). Het nut <strong>van</strong> e<strong>en</strong> oplaaddosis is onvoldo<strong>en</strong>de klinisch<br />
onderzocht. Op grond <strong>van</strong> mechanistische gegev<strong>en</strong>s is het raadzaam te start<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> dosis<br />
<strong>van</strong> 160-300 mg (Patrono et al, EHJ 2004). Bij patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> orale medicatie kunn<strong>en</strong><br />
gebruik<strong>en</strong> kan e<strong>en</strong> intrav<strong>en</strong>euze injectie (bijvoorbeeld 900 mg Aspegic) of e<strong>en</strong> zetpil (aspirine<br />
300 mg) als alternatief gebruikt word<strong>en</strong>.<br />
Daar aspirine e<strong>en</strong> <strong>van</strong> de belangrijke onderdel<strong>en</strong> is <strong>van</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie (CBO richtlijn<br />
CardioVasculair RisicoManagem<strong>en</strong>t) wordt de behandeling lev<strong>en</strong>slang voortgezet.<br />
Aanbeveling<br />
Alle patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS wordt aanbevol<strong>en</strong> aspirine te gev<strong>en</strong>, behoud<strong>en</strong>s contraindicaties.<br />
De aanbevol<strong>en</strong> dosis is 75-100 mg per dag, met e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong> 160-300 mg<br />
(graad 1A) (de behandeling wordt lev<strong>en</strong>slang voortgezet (graad 1C)).<br />
Als alternatief bij patiënt<strong>en</strong> die niet met aspirine kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> behandeld, wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong> clopidogrel te gev<strong>en</strong>, 75 mg per dag, oplaaddosis 300 mg, (graad 1B).<br />
Clopidogrel<br />
In rec<strong>en</strong>t gerandomiseerd onderzoek is de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> recidief infarct of sterfte tijd<strong>en</strong>s de<br />
ziek<strong>en</strong>huisopname onder aspirine rond 6-10% onder patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS die met<br />
trombolyse behandeld word<strong>en</strong> (CLARITY 6%, COMMIT 10%). Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> STE-ACS<br />
die behandeld word<strong>en</strong> met trombolyse of die ge<strong>en</strong> reperfusietherapie krijg<strong>en</strong> geeft het<br />
toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> clopidogrel (oplaaddosis 300 mg, onderhoudsdosis 75 mg) aan aspirine <strong>en</strong><br />
heparine e<strong>en</strong> 10% relatieve risicoreductie op complicaties <strong>en</strong> sterfte (CLARITY, COMMIT). De<br />
absolute risicoreductie bedraagt circa 1%. In beide onderzoek<strong>en</strong> werd clopidogrel slechts<br />
kortdur<strong>en</strong>d gegev<strong>en</strong> (maximaal respectievelijk 8 <strong>en</strong> 28 dag<strong>en</strong>)). Er werd ge<strong>en</strong> significante<br />
to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedingsrisico gezi<strong>en</strong>.<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> STE-ACS die met primaire PCI word<strong>en</strong> behandeld wordt in de meeste<br />
gevall<strong>en</strong> e<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t geplaatst. Opp die grond is er e<strong>en</strong> indicatie voor toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> clopidogrel<br />
aan aspirine (refer<strong>en</strong>ties Schömig, CLASSICS, andere st<strong>en</strong>t trials). In de (meer uitzonderlijke)<br />
situatie <strong>van</strong> primaire PCI zonder st<strong>en</strong>tplaatsing is de toevoeging <strong>van</strong> clopidogrel aan aspirine<br />
niet onderzocht. Echter op grond <strong>van</strong> onderzoek in andere klinische situaties, met name bij<br />
(primaire) PCI mét st<strong>en</strong>tplaatsing <strong>en</strong> bij urg<strong>en</strong>te PCI weg<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> NSTE-ACS, wordt het gebruik<br />
<strong>van</strong> clopidogrel wel aanbevol<strong>en</strong> voor deze indicatie. De duur <strong>van</strong> de behandeling is afhankelijk<br />
<strong>van</strong> de klinische situatie. Na st<strong>en</strong>tplaatsing is de duur 1 tot 6 maand<strong>en</strong>, afhankelijk <strong>van</strong> het type<br />
st<strong>en</strong>t (al of niet ‘drug-eluting’, verwijz<strong>en</strong> naar hoofdstuk over PCI). Bij patiënt<strong>en</strong> die<br />
trombolytische behandeling of ge<strong>en</strong> reperfusietherapie krijg<strong>en</strong> wordt, op grond <strong>van</strong><br />
bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde onderzoek<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> behandelingsduur <strong>van</strong> clopidogrel geadviseerd <strong>van</strong>1 tot 2<br />
wek<strong>en</strong>. Afhankelijk <strong>van</strong> het individuele risico op complicaties kan gekoz<strong>en</strong> word<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> wat<br />
langere behandelduur (<strong>en</strong>kele maand<strong>en</strong>), gebaseerd op de gegev<strong>en</strong>s bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-<br />
ACS (CURE).<br />
Rec<strong>en</strong>t is (in het CHARISMA onderzoek) de combinatie <strong>van</strong> aspirine <strong>en</strong> clopidogrel vergelek<strong>en</strong><br />
met aspirine alle<strong>en</strong> voor secundaire prev<strong>en</strong>tie (follow-up 3,5 jaar). Er bleek ge<strong>en</strong> significant<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 189
voordeel <strong>van</strong> de combinatietherapie, wel e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedingsrisico. Voortgezet<br />
gebruik <strong>van</strong> clopidogrel in combinatie met aspirine wordt dan ook niet aanbevol<strong>en</strong>. Bij patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> uitzonderlijk hoog risico op recidiev<strong>en</strong> <strong>en</strong> complicaties kan dit overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS wordt clopidogrel in combinatie met aspirine aanbevol<strong>en</strong>,<br />
ongeacht de overige behandeling, behoud<strong>en</strong>s contra-indicaties. De aanbevol<strong>en</strong> dosis <strong>van</strong><br />
clopidogrel is 75 mg per dag, met e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong> 300 mg (graad 1A).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt de behandeling e<strong>en</strong> aantal maand<strong>en</strong> (maximaal 12) voort te zett<strong>en</strong>,<br />
afhankelijk <strong>van</strong> het individuele risico op complicaties (graad 1B).<br />
Bij indicatie voor coronaire bypass chirurgie wordt aanbevol<strong>en</strong> clopidogrel zo mogelijk niet te<br />
start<strong>en</strong> of 5 dag<strong>en</strong> pre-operatief gestaakt te word<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
Pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met STE-ACS die niet met aspirine behandeld kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> is clopidogrel e<strong>en</strong><br />
alterntief (graad 1C+).<br />
Trombolytica<br />
Streptokinase<br />
In e<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> The Fibrinolytic Therapy Trialists’Collaborative Group bleek het<br />
gunstige effect <strong>van</strong> streptokinase sterk afhankelijk <strong>van</strong> de duur <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> op het mom<strong>en</strong>t<br />
<strong>van</strong> start<strong>en</strong> <strong>van</strong> de therapie: binn<strong>en</strong> 6 uur word<strong>en</strong> 30 lev<strong>en</strong>s gered per 1000 patiënt<strong>en</strong>, tuss<strong>en</strong> 7<br />
<strong>en</strong> 12 uur 20 lev<strong>en</strong>s <strong>en</strong> voorbij 12 uur e<strong>en</strong> niet-significante tr<strong>en</strong>d naar ongeveer 10 lev<strong>en</strong>s. Per<br />
1000 patiënt<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> ongeveer 4 beroertes meer op door de behandeling, de meeste binn<strong>en</strong><br />
2 dag<strong>en</strong>. Voor de meeste patiënt<strong>en</strong> die binn<strong>en</strong> 12 uur na begin <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> behandeld kunn<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> is het voordeel <strong>van</strong> de behandeling echter hoger dan het risico <strong>van</strong> e<strong>en</strong> bloedig CVA.<br />
tPA<br />
Angiografische onderzoek<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> acuut hartinfarct lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat met tissue<br />
plasminoge<strong>en</strong> activator (tPA) de coronaire doorbloeding vaker hersteld wordt dan met<br />
streptokinase, met name sneller na start<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling. Toedi<strong>en</strong>ing door middel <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> ‘accelerated’ infusie gedur<strong>en</strong>de 90 minut<strong>en</strong> gaf e<strong>en</strong> verdere verbetering <strong>van</strong> de<br />
angiografische resultat<strong>en</strong>. (ACCP (10-12) ) Het GUSTO-1 onderzoek liet zi<strong>en</strong> dat de betere<br />
doorgankelijkheid <strong>van</strong> het betrokk<strong>en</strong> kransvat ook leidt tot betere overleving (11) . Er was e<strong>en</strong><br />
relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 14%, de absolute risicoreductie was echter niet groot: 1% (6,3%<br />
versus 7,4%). Met tPA is het bloedingsrisico hoger dan met streptokinase. Met name de kans<br />
op e<strong>en</strong> intracraniële bloeding is hoger: 0,7% met tPA versus 0,5 % met streptokinase.<br />
Onderzoek liet ook zi<strong>en</strong> dat voor e<strong>en</strong> goede <strong>en</strong> blijv<strong>en</strong>de doorgankelijkheid <strong>van</strong> het betrokk<strong>en</strong><br />
kransvat intrav<strong>en</strong>eus (dus niet subcutaan) toegedi<strong>en</strong>de heparine belangrijk is.<br />
Poging<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ‘double bolus’ schema <strong>van</strong> toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> tPA leidd<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> (geringe)<br />
to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> sterfte <strong>en</strong> recidief infarct, <strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s <strong>van</strong> bloedingscomplicaties. (COBALT trial, 35<br />
in accp) Deze toedi<strong>en</strong>ingswijze wordt daarom niet aanbevol<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
190 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Mutant<strong>en</strong> <strong>van</strong> tPA<br />
Door mutaties aan te br<strong>en</strong>g<strong>en</strong> in tPA zijn variant<strong>en</strong> ontwikkeld die meer fibrine-specifiek zijn <strong>en</strong><br />
die wel geschikt zijn voor toedi<strong>en</strong>ing als bolus. Dit zijn onder meer reteplase (dubbele bolus) <strong>en</strong><br />
t<strong>en</strong>ecteplase (<strong>en</strong>kele bolus). Hoewel angiografische resultat<strong>en</strong> veelbelov<strong>en</strong>d war<strong>en</strong> blijk<strong>en</strong><br />
deze middel<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> verdere verlaging <strong>van</strong> de mortaliteit te gev<strong>en</strong> in vergelijking met natuurlijk<br />
tPA (10,5) . Het gemak <strong>van</strong> bolustoedi<strong>en</strong>ing is echter wel <strong>van</strong> belang, vooral bij prehospitale<br />
toedi<strong>en</strong>ing. Daarnaast is met e<strong>en</strong> bolusregime de kans op medicatiefout<strong>en</strong> kleiner, vooral bij<br />
t<strong>en</strong>ecteplase dat als <strong>en</strong>kele bolus gegev<strong>en</strong> wordt.<br />
Tev<strong>en</strong>s blijkt dosering op basis <strong>van</strong> lichaamsgewicht belangrijk. T<strong>en</strong>ecteplase geeft in e<strong>en</strong><br />
dosis <strong>van</strong> 0,5 mg/kg (of meer) in ongeveer 63% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> angiografisch succes (normale<br />
bloedstroom in het betrokk<strong>en</strong> kransvat), maar bij lagere dosering neemt dit perc<strong>en</strong>tage af (refs<br />
43-45 ACCP).<br />
Risico’s <strong>van</strong> trombolytische therapie<br />
Het belangrijkste nadeel <strong>van</strong> trombolytische therapie is het bloedingsrisico, met als meest<br />
gevaarlijke complicatie e<strong>en</strong> intracraniële bloeding (in onderzoek<strong>en</strong>tuss<strong>en</strong> 0,5 <strong>en</strong> 1%). Deze<br />
populaties zijn echter geselecteerd, met name op e<strong>en</strong> aanvaardbaar bloedingsrisico. De<br />
incid<strong>en</strong>tie in ongeselecteerde populaties is daarom waarschijnlijk hoger. Belangrijke<br />
risicofactor<strong>en</strong> voor intracraniële bloeding zijn e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is met e<strong>en</strong> cerebrovasculaire<br />
complicatie, onbehandelde hypert<strong>en</strong>sie, hoge leeftijd <strong>en</strong> laag gewicht. Andere oorzak<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> verhoogd bloedingsrisico zijn ondermeer rec<strong>en</strong>te operaties, maag- <strong>en</strong> darm ulcera <strong>en</strong><br />
arteriële puncties in het kader <strong>van</strong> hartcatheterisatie. Bij elke patiënt di<strong>en</strong>t e<strong>en</strong> afweging<br />
gemaakt te word<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de verwachte voordel<strong>en</strong> <strong>en</strong> het risico <strong>van</strong> bloeding.<br />
Daarnaast is het <strong>van</strong> groot belang dat het doser<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparine, ongefractioneerd of laag<br />
moleculairgewicht, nauwkeurig geschiedt <strong>en</strong> bij OFH bewaakt wordt door middel <strong>van</strong><br />
laboratoriumcontroles (zie paragraaf 3.4).<br />
Prehospitale trombolyse<br />
De winst <strong>van</strong> trombolytische behandeling is groter naarmate de therapie sneller na het<br />
ontstaan <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> wordt. Om die red<strong>en</strong> zijn experim<strong>en</strong>t<strong>en</strong> gedaan met het<br />
herk<strong>en</strong>n<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> STE-ACS door ambulance personeel <strong>en</strong> het direct door h<strong>en</strong> start<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
trombolytische behandeling. In e<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> 6 onderzoek<strong>en</strong>, die alle patiënt<strong>en</strong> binn<strong>en</strong><br />
6 uur na het begin <strong>van</strong> klacht<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> geïncludeerd, werd voor sterfte e<strong>en</strong> odds ratio<br />
gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0,83 (95% CI 0,70-0,98) (6) . In CAPTIM, met e<strong>en</strong> systeem waarbij arts<strong>en</strong><br />
aanwezig zijn in de ambulance, werd met prehospitale trombolyse zelfs e<strong>en</strong> voordeel bereikt<br />
t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> vervoer naar e<strong>en</strong> ziek<strong>en</strong>huis voor primaire PCI. Dit was vooral het geval bij<br />
pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> die binn<strong>en</strong> 2 uur na ontstaan <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> behandeld.<br />
Prehospitale trombolyse lijkt vooral aangewez<strong>en</strong> in gebied<strong>en</strong> waar de reistijd naar e<strong>en</strong><br />
ziek<strong>en</strong>huis langer is, of waar primaire PCI niet mogelijk is. E<strong>en</strong> voorwaarde voor deze<br />
b<strong>en</strong>adering is e<strong>en</strong> goed opgeleide ambulancebemanning, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> betrouwbaar systeem <strong>van</strong><br />
diagnostiek: automatische analyse <strong>van</strong> het ECG of beoordeling daar<strong>van</strong> op afstand via<br />
telefonische verz<strong>en</strong>ding.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 191
Als prehospitale trombolyse wordt toegepast moet<strong>en</strong> ook de adju<strong>van</strong>te behandeling<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong>, met name aspirine <strong>en</strong> e<strong>en</strong> <strong>van</strong> de heparines of fondaparinux. In deze context is in het<br />
ASSENT-3 PLUS onderzoek <strong>en</strong>oxaparine vergelek<strong>en</strong> met OFH, in combinatie met<br />
t<strong>en</strong>ecteplase. Enoxaparine, met e<strong>en</strong> bolus die niet op het gewicht werd aangepast, gaf e<strong>en</strong><br />
lagere incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> het sam<strong>en</strong>gestelde eindpunt <strong>van</strong> het onderzoek (sterfte, recidief infarct of<br />
refractaire ischemie): 14,2 versus 17,4%. Er was met <strong>en</strong>oxaparine echter ook e<strong>en</strong> significant<br />
hogere incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> intracraniële bloeding<strong>en</strong>: 0,97 versus 2,2 % <strong>en</strong> ook e<strong>en</strong> tr<strong>en</strong>d naar meer<br />
andere ernstige bloeding<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> STE-ACS <strong>en</strong> klacht<strong>en</strong> die minder dan 12 uur geduurd hebb<strong>en</strong> wordt<br />
het zo spoedig mogelijk gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> <strong>van</strong> de geregistreerde trombolytica aanbevol<strong>en</strong>:<br />
streptokinase, alteplase, reteplase of t<strong>en</strong>ecteplase (graad 1A)..<br />
Bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> die minder dan 6 uur klacht<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> alteplase,<br />
t<strong>en</strong>ecteplase of reteplase de voorkeur te gev<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> streptokinase (graad 2A).<br />
Bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> die allergisch zijn voor streptokinase wordt aanbevol<strong>en</strong> alteplase, t<strong>en</strong>ecteplase<br />
of reteplase de voorkeur te gev<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
Voor pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met STE-ACS die meer dan 12 uur klacht<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> plus hemodynamische<br />
instabiliteit wordt reperfusietherapie aanbevol<strong>en</strong>, bij voorkeur PCI, <strong>en</strong> alternatief trombolyse<br />
(graad 2C).<br />
In gebied<strong>en</strong> waar prehospitale trombolyse uitgevoerd kan word<strong>en</strong> <strong>en</strong> waar primaire PCI niet<br />
of pas laat beschikbaar is wordt trombolyse aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
Pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> intracraniële bloeding, e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te beroerte of<br />
hoofdtrauma (beide minder dan 3 maand<strong>en</strong> geled<strong>en</strong>), of e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te operatie (minder dan 2<br />
wek<strong>en</strong> geled<strong>en</strong>) met risico <strong>van</strong> e<strong>en</strong> niet-controleerbare bloeding, of e<strong>en</strong> andere red<strong>en</strong> voor<br />
e<strong>en</strong> verhoogd bloedinsrisico, wordt trombolytische therapie afgerad<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Heparines<br />
Ongefractioneerde heparine<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> reperfusietherapie ondergaan is ge<strong>en</strong> voordeel <strong>van</strong> behandeling met<br />
heparine (bov<strong>en</strong>op aspirine) aangetoond.<br />
Er is in de literatuur weinig steun voor het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparine in combinatie met streptokinase.<br />
Er is wellicht e<strong>en</strong> voordeel in de vroege fase, maar dat gaat op langere termijn verlor<strong>en</strong>(GISSI<br />
2, ISIS 3). Na 1 <strong>en</strong> 6 maand<strong>en</strong> is er ge<strong>en</strong> verschil meer. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> neemt met het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
heparine het bloedingsrisico toe, met name de kans op e<strong>en</strong> intracraniële bloeding (ISIS 3). In<br />
GUSTO 1 werd ge<strong>en</strong> verschil gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> subcutaan of intrav<strong>en</strong>eus toegedi<strong>en</strong>de OFH.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong> in richtlijn<strong>en</strong> varier<strong>en</strong> <strong>van</strong> ge<strong>en</strong> adju<strong>van</strong>te heparinebehandeling tot subcutane of<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
192 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
intrav<strong>en</strong>euze heparine, in verschill<strong>en</strong>de doses (7,8,9) . Bij tPA <strong>en</strong> variant<strong>en</strong> daar<strong>van</strong> is wel e<strong>en</strong><br />
gunstig effect op angiografische <strong>en</strong> klinische uitkomst<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparine aangetoond. Per 1000<br />
behandelde patiënt<strong>en</strong> voorkomt heparine 5 sterfgevall<strong>en</strong>, 3 recidief infarct<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
longembolie (10,11,12) . Richtlijn<strong>en</strong> zijn e<strong>en</strong>sluid<strong>en</strong>d in het aanbevel<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparine bij tPA <strong>en</strong> zijn<br />
variant<strong>en</strong>, gedur<strong>en</strong>de 24 tot 48 uur, met e<strong>en</strong> oplaaddosis (4000 tot 5000 IE, of 60 IE/kg)<br />
gevolgd door e<strong>en</strong> onderhoudsdosis (start 1000 IE/uur of 12 IE/kg/uur) gericht op e<strong>en</strong> aPTT <strong>van</strong><br />
1,5 tot 2 maal de uitgangswaarde (ruwweg 50-70 second<strong>en</strong>).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die primaire PCI ondergaan wordt het gebruik <strong>van</strong> OFH tijd<strong>en</strong>s de ingreep<br />
algeme<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong>, hoewel daarover weinig literatuur bestaat (refer<strong>en</strong>tie HEAP [Verheugt<br />
c.s.], richtlijn<strong>en</strong> ACC/AHA, ACCP, ASC). Ook over voortzetting <strong>van</strong> de behandeling na afloop<br />
<strong>van</strong> de procedure bestaan ge<strong>en</strong> goede gegev<strong>en</strong>s. Na e<strong>en</strong> succesvolle ingereep, met<br />
voortzetting <strong>van</strong> aspirine, clopidogrel <strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tueel e<strong>en</strong> glycoproteine 2b/3a remmer, heeft<br />
voortzetting <strong>van</strong> de behandeling waarschijnlijk ge<strong>en</strong> zin. Op indicatie, bijvoorbeeld bij e<strong>en</strong><br />
onbevredig<strong>en</strong>d angiografisch resultaat, kan hiertoe toch word<strong>en</strong> beslot<strong>en</strong>.<br />
Laagmoleculairgewichts heparine<br />
LMGH’s hebb<strong>en</strong> theoretisch <strong>en</strong>kele voordel<strong>en</strong> t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> OFH. Ze kunn<strong>en</strong> tweemaal<br />
daags gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> vaste dosis, die niet hoeft te word<strong>en</strong> bijgesteld op basis <strong>van</strong><br />
laboratoriumbepaling<strong>en</strong>. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> is er bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS mogelijk <strong>en</strong>ige<br />
verbetering <strong>van</strong> het klinische resultaat in vergelijking met OFH. In het ASSENT-3 onderzoek<br />
gaf <strong>en</strong>oxaparine e<strong>en</strong> significante verbetering <strong>van</strong> de klinische uitkomst in vergelijking met OFH.<br />
In ASSENT-4 bleek <strong>en</strong>oxaparine, vooral bij oudere patiënt<strong>en</strong> (>75 jaar), e<strong>en</strong> hoger risico op<br />
intracraniële bloeding<strong>en</strong> te gev<strong>en</strong>.<br />
In CREATE werd reviparine vergelek<strong>en</strong> met placebo. Meer dan 15.000 overweg<strong>en</strong>d Aziatische<br />
pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met STE-ACS werd<strong>en</strong> voornamelijk behandeld met trombolyse (ongeveer ¾), slechts<br />
6% onderging primaire PCI. Bij deze laatste groep werd kortdur<strong>en</strong>d op<strong>en</strong>-label OFH<br />
bijgegev<strong>en</strong>. Het gebruik <strong>van</strong> reviparine ging gepaard met e<strong>en</strong> 13% relatieve risicoreductie voor<br />
sterfte, recidief infarct of beroerte (9,6 versus 11,0%), terwijl er e<strong>en</strong> geringe to<strong>en</strong>ame was is<br />
bloedingscomplicaties (0,2 versus 0,1%, dus 1 per 1000 pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> (14) .<br />
Rec<strong>en</strong>t zijn de resultat<strong>en</strong> gepubliceerd <strong>van</strong> EXTRACT-TIMI 25, e<strong>en</strong> onderzoek bij meer dan<br />
20.000 patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS die werd<strong>en</strong> behandeld met trombolyse (13) . Zij werd<strong>en</strong><br />
gerandomiseerd naar OFH, gedur<strong>en</strong>de t<strong>en</strong>minste 48 uur, of naar <strong>en</strong>oxaparine 1 mg/kg<br />
tweemaal daags subcutaan gedur<strong>en</strong>de de opname, met e<strong>en</strong> oplaaddosis <strong>van</strong> 30 mg<br />
intrav<strong>en</strong>eus. Bij ouder<strong>en</strong> (>75 jaar) <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met nierfunctiestoorniss<strong>en</strong> werd de dosis<br />
<strong>en</strong>oxaparine verlaagd (0,75 mg/kg tweemaal daags zonder bolus). Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
creatinineklaring <strong>van</strong> minder 30 ml/min. werd de <strong>en</strong>oxaparine dosis verlaagd naar 1 mg/kg<br />
e<strong>en</strong>maal per 24 uur. De eerste twee doses <strong>en</strong>oxaparine mocht<strong>en</strong> bij niemand hoger zijn dan<br />
100 mg, <strong>en</strong> bij de g<strong>en</strong>oemde subgroep<strong>en</strong> maximaal 75 mg. Bij alle patiënt<strong>en</strong> die vóór<br />
randomisatie ongefractioneerde heparine hadd<strong>en</strong> gekreg<strong>en</strong> werd de oplaaddosis niet gegev<strong>en</strong>.<br />
De arts<strong>en</strong> war<strong>en</strong> vrij in de keuze <strong>van</strong> het trombolyticum. Er werd e<strong>en</strong> significantverschil in het<br />
gecombineerde eindpunt <strong>van</strong> het onderzoek (sterfte of recidief hartinfarct) gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> 17%<br />
(<strong>van</strong> 12,0 met OFH naar 9,9% met <strong>en</strong>oxaparine). Dit werd bereikt t<strong>en</strong> koste <strong>van</strong> e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 193
<strong>van</strong> 53% (<strong>van</strong> 1,4 naar 2,1%) in het aantal ernstige bloeding<strong>en</strong> met <strong>en</strong>oxaparine. E<strong>en</strong> deel <strong>van</strong><br />
de verschill<strong>en</strong> word<strong>en</strong> veroorzaakt door de langere behandelingsduur. Echter 48 uur na<br />
opname, to<strong>en</strong> beide middel<strong>en</strong> ev<strong>en</strong> lang gegev<strong>en</strong> war<strong>en</strong>, was er reeds e<strong>en</strong> verschil zichtbaar<br />
het primaire eindpunt in het voordeel <strong>van</strong> <strong>en</strong>oxaparine.<br />
Enoxaparine lijkt dus effectiever dan OFH als adju<strong>van</strong>s bij trombolytische therapie, maar t<strong>en</strong><br />
koste <strong>van</strong> e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedingsrisico. E<strong>en</strong> theoretisch nadeel <strong>van</strong> LMGH’s in deze<br />
situatie is dat bij e<strong>en</strong> bloedingscomplicatie het antistollingseffect langer aanhoudt dan bij OFH.<br />
Het lijkt verstandig om bij elke patiënt e<strong>en</strong> afweging te mak<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloedingsrisico <strong>en</strong> risico op<br />
recidief infarct <strong>en</strong> sterfte. Hierbij moet<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s de alternatiev<strong>en</strong> word<strong>en</strong> afgewog<strong>en</strong>, zoals<br />
fondaparinux.<br />
P<strong>en</strong>tasaccharid<strong>en</strong><br />
Rec<strong>en</strong>t is het OASIS 6 onderzoek gepubliceerd, waarin fondaparinux werd vergelek<strong>en</strong> met<br />
standaardtherapie bij meer dan 12.000 pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met STE-ACS (15) . Voor e<strong>en</strong> deel <strong>van</strong> de<br />
pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> betek<strong>en</strong>de dit e<strong>en</strong> vergelijking met placebo (in het geval ge<strong>en</strong> reperfusietherapie<br />
gegev<strong>en</strong> werd), bij e<strong>en</strong> ander deel betrof het e<strong>en</strong> vergelijking met heparine (bij trombolyse of<br />
primaire PCI). In de beide strata ging behandeling met fondaparinux gepaard met e<strong>en</strong> lagere<br />
sterfte, met uitzondering <strong>van</strong> de subgroep die primaire PCI onderging. Daar werd e<strong>en</strong> nietsignificante<br />
to<strong>en</strong>ame gezi<strong>en</strong> <strong>van</strong> het gecombineerde eindpunt (sterfte <strong>en</strong> recidief hartinfarct).<br />
Rondom primaire PCI werd met fondaparinux e<strong>en</strong> hogere incid<strong>en</strong>tie gezi<strong>en</strong> <strong>van</strong> cathetergerelateerde<br />
trombose, net als in OASIS 5 bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met NSTE-ACS. Hoewel dit<br />
waarschijnlijk kan word<strong>en</strong> teg<strong>en</strong>gegaan door e<strong>en</strong> kleine dosis OFH toe te voeg<strong>en</strong> is het<br />
waarschijnlijk beter om fondaparinux niet te gebruik<strong>en</strong> bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> die primaire PCI zull<strong>en</strong><br />
ondergaan. Hierin speelt mee dat in die korte tijd er weinig voordeel te verwacht<strong>en</strong> is <strong>van</strong><br />
fondaparinux, terwijl er dus wel e<strong>en</strong> pot<strong>en</strong>tieel nadeel is.<br />
Onder fondaparinux was er e<strong>en</strong> lagere incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> dan met OFH <strong>en</strong> zelfs e<strong>en</strong><br />
lagere incid<strong>en</strong>tie dan met placebo. Deze laatste bevinding (op basis <strong>van</strong> int<strong>en</strong>tion-to-treat) is<br />
vooralsnog onbegrep<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS die ge<strong>en</strong> reperfusietherapie ondergaan wordt behandeling met<br />
fondaparinux (1 dd 2,5 mg) of LMGH aanbevol<strong>en</strong> (graad 1B)..<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS die word<strong>en</strong> behandeld met trombolyse wordt fondaparinux<br />
aanbevol<strong>en</strong>, OFH of LMGH zijn goede alternatiev<strong>en</strong> (graad 1A)..<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS die primaire PCI ondergaan wordt behandeling met OFH<br />
aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
De aanbevol<strong>en</strong> dosis fondaparinux is 2,5 mg e<strong>en</strong>maal daags subcutaan, gedur<strong>en</strong>de 7 dag<strong>en</strong><br />
of tot aan ontslag uit het ziek<strong>en</strong>huis (graad 1A).<br />
De aanbevol<strong>en</strong> dosis OFH: 5000 IU bolus, gevolgd door 1000 IU/uur bij patiënt<strong>en</strong> >80 kg, <strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
194 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
800 IU/uur bij patiënt<strong>en</strong> < 80 kg. Streef APTT 1,5 maal uitgangswaarde. <strong>Behandeling</strong><br />
gedur<strong>en</strong>de 48 uur (graad 1C).<br />
De aanbevol<strong>en</strong> dosis LMGH (<strong>en</strong>oxaparine): 1 mg/kg, tweemaal daags, met reductie naar<br />
0,75 mg/kg bij patiënt<strong>en</strong> <strong>van</strong> >70 jaar of met nierfunctiestoorniss<strong>en</strong>. Behandelduur:<br />
gedur<strong>en</strong>de opname, maximaal e<strong>en</strong> week (graad 1C).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt om patiënt<strong>en</strong> die (waarschijnlijk) behandeld gaan word<strong>en</strong> met primaire<br />
PCI, te behandel<strong>en</strong> met OFH. Het verdi<strong>en</strong>t aanbeveling zo vroeg mogelijk e<strong>en</strong> bolus OFH<br />
toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> (5000 IU) (graad 1C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die onder behandeling met fondaparinux e<strong>en</strong> PCI moet<strong>en</strong> ondergaan wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong> aan het begin <strong>van</strong> de procedure OFH (200 IU) toe te voeg<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Glycoproteine 2b/3a receptor remmers<br />
Net als bij patiënt<strong>en</strong> met NSTE-ACS lijkt e<strong>en</strong> rol voor glycoproteine 2b/3a receptor remmers bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> STE-ACS logisch. Toch zijn deze middel<strong>en</strong> daarbij veel minder onderzocht.<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> primaire PCI onderging<strong>en</strong>, al of niet met st<strong>en</strong>ting (refer<strong>en</strong>tie CADILLAC)<br />
verbeterde de glycoproteine 2b/3a receptor remmer abciximab het klinische resultaat zowel bij<br />
patiënt<strong>en</strong> die alle<strong>en</strong> e<strong>en</strong> ballondilatatie onderging<strong>en</strong> als bij patiënt<strong>en</strong> die tev<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t<br />
kreg<strong>en</strong>. De relatieve risicoreductie was ongeveer 17% bij patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t kreg<strong>en</strong>, <strong>en</strong><br />
11 % als wel e<strong>en</strong> st<strong>en</strong>t gebruikt werd. In e<strong>en</strong> ander onderzoek (ADMIRAL) was het voordeel<br />
<strong>van</strong> toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers beperkt tot die patiënt<strong>en</strong> die het<br />
middel voor de interv<strong>en</strong>tie in de ambulance kreg<strong>en</strong> (16) .<br />
In e<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> 6 gerandomiseerde onderzoek<strong>en</strong> naar vroege (voor transport naar de<br />
catheterisatiekamer) versus late (op de catheterisatiekamer) toedi<strong>en</strong>ing (<strong>van</strong> abciximab, de<br />
laag moleculairgewichts glycoproteine 2b/3a receptor remmers zijn in deze situatie niet getest)<br />
leek er e<strong>en</strong> voordeel te zijn voor vroege start <strong>van</strong> de behandeling (Montalescot JAMA 2004).<br />
Aangezi<strong>en</strong> de absolute risicoreductie gering is (rond 1%) wordt routinematig toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
abciximab in de richtlijn<strong>en</strong> <strong>van</strong> ACCP <strong>en</strong> ACC/AHA niet aanbevol<strong>en</strong> bij primaire PCI. Als toch<br />
wordt beslot<strong>en</strong> tot toedi<strong>en</strong>ing wordt aanbevol<strong>en</strong> vroeg met de glycoproteine 2b/3a receptor<br />
remmer abciximab te start<strong>en</strong> (17,18) . St<strong>en</strong>tplaatsing is inmiddels de norm geword<strong>en</strong>, ook in<br />
Nederland, <strong>en</strong> daarbij is de absolute risicoreductie klein (rond 1%). Daarom wordt in deze<br />
richtlijn routinematig toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers niet aanbevol<strong>en</strong> bij<br />
primaire PCI. In de praktijk wordt vaak gekoz<strong>en</strong> voor gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor<br />
remmers indi<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> PCI complicaties optred<strong>en</strong> (‘bail out’). Hoewel dit rationeel lijkt <strong>en</strong><br />
mogelijk kost<strong>en</strong>-effectief zijn er ge<strong>en</strong> literatuurgegev<strong>en</strong>s die deze strategie steun<strong>en</strong>.<br />
Glycoproteine 2b/3a receptor remmers zijn ook onderzocht als adju<strong>van</strong>te behandeling bij<br />
farmacologische trombolyse. Het grootste onderzoek dat e<strong>en</strong> klinische (<strong>en</strong> niet e<strong>en</strong><br />
angiografische) uitkomstmaat hanteerde, GUSTO V, vond ge<strong>en</strong> voordeel <strong>van</strong> toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
abciximab bov<strong>en</strong> placebo, bij patiënt<strong>en</strong> die behandeld werd<strong>en</strong> met reteplase, aspirine <strong>en</strong><br />
heparine (19) . Wel werd e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> bloedingscomplicaties gezi<strong>en</strong>. In ASSENT 3 was er<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 195
vrijwel ge<strong>en</strong> voordeel <strong>van</strong> toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> abciximab aan heparine <strong>en</strong> (e<strong>en</strong> halve dosis)<br />
t<strong>en</strong>ecteplase in vergelijking met e<strong>en</strong> volledige dosis t<strong>en</strong>ecteplase met <strong>en</strong>oxaparine. Wel war<strong>en</strong><br />
er met abciximab meer bloeding<strong>en</strong>. Om deze red<strong>en</strong><strong>en</strong> wordt het gebruik <strong>van</strong> glycoproteine<br />
2b/3a receptor remmers niet aanbevol<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die met trombolyse behandeld word<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Routinematig gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers bij patiënt<strong>en</strong> met STE-ACS<br />
wordt niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 2A).<br />
Het gebruik <strong>van</strong> glycoproteine 2b/3a receptor remmers kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> in ‘bail out’<br />
situaties bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> primaire PCI ondergaan weg<strong>en</strong>s STE-ACS, maar wordt niet<br />
gesteund door literatuur (graad 2C).<br />
Secundaire prev<strong>en</strong>tie.<br />
Zoals uite<strong>en</strong>gezet in de inleiding op bladzijde ….(NB: dit moet de voorzitter aangev<strong>en</strong> op die<br />
plaats) wordt in deze richtlijn niet ingegaan op antithrombotische behandeling in het kader <strong>van</strong><br />
lange termijn secundaire prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> arterieel vaatlijd<strong>en</strong>. Hiervoor wordt verwez<strong>en</strong> naar de<br />
richtlijn CardioVasculair RisicoManagem<strong>en</strong>t (CBO 2006). Na e<strong>en</strong> doorgemaakt myocardinfarct<br />
kan er e<strong>en</strong> indicatie bestaan voor lange termijn behandeling met vitamine K antagonist<strong>en</strong>. Dit is<br />
het geval bij boezemfibriller<strong>en</strong>, aneurysma cordis <strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> doorgemaakte thrombo-embolie.<br />
Wanneer vitamine K antagonist<strong>en</strong> gebruikt word<strong>en</strong> is daarmee tev<strong>en</strong>s voorzi<strong>en</strong> in de<br />
secundaire prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> atherosclerotisch vaatlijd<strong>en</strong>, <strong>en</strong> is er ge<strong>en</strong> indicatie voor remmers <strong>van</strong><br />
de plaatjesaggregatie. Op basis <strong>van</strong> gerandomiseerd onderzoek (20,21) <strong>en</strong> op basis <strong>van</strong><br />
cohort analyses (22-26) blijkt niet dat vitamine K antagonist<strong>en</strong> beter zijn dan remmers <strong>van</strong> de<br />
plaatjesaggregatie bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met hartfal<strong>en</strong>, indi<strong>en</strong> niet e<strong>en</strong> <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde<br />
indicaties voor vitamine K antagonist<strong>en</strong> bestaat. Er lop<strong>en</strong> mom<strong>en</strong>teel twee grote onderzoek<strong>en</strong><br />
die deze vraag opnieuw aan de orde stell<strong>en</strong>: Warfarin Versus Aspirin in Reduced Cardiac<br />
Ejection Fraction (WARCEF) <strong>en</strong> Warfarin Antiplatelet Trial and Chronic Heart Failure<br />
(WATCH).<br />
Literatuur<br />
1. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing. four thrombolytic<br />
strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993;329:673– 682.<br />
2. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, et al. Abciximab in patiënts with acute coronary syndromes<br />
undergoing percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion after clopidogrel pretreatm<strong>en</strong>t. The ISAR-REACT<br />
2 Randomized Trial. JAMA 2006;<br />
3. Theroux P, Ouimet H, McCans J, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N<br />
Engl J Med; 319:1105–1111; 1988<br />
4. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. The Global Use of<br />
Strategies to Op<strong>en</strong> Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. N Engl J Med 1997;<br />
337:1118 . 1123.<br />
5. Single-bolus t<strong>en</strong>ecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the<br />
ASSENT-2 double-blind randomised trial. Assessm<strong>en</strong>t of the Safety and Efficacy of a New<br />
Trombolytic Investigators. Lancet 1999;354:716 . 722.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
196 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
6. Morrison LJ, Verbeek PR, McDonald AC, et al. Mortality and prehospital trombolysis for acute<br />
myocardial infarction: a meta-analysis. JAMA 2000; 283:2686 . 2692.<br />
7. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the managem<strong>en</strong>t of patiënts<br />
with ST-elevationmyocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American<br />
Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines<br />
for the Managem<strong>en</strong>t of Patiënts with Acute Myocardial Infarction). Circulation 110:e82 .e292 ;<br />
2004.<br />
8. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, et al. Managem<strong>en</strong>t of acute myocardial infarction in patiënts<br />
pres<strong>en</strong>ting with Stsegm<strong>en</strong>t elevation. The Task Force on the Managem<strong>en</strong>t of Acute Myocardial<br />
Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J; 24(1):28;66; 2003.<br />
9. M<strong>en</strong>on V, Harrington RA, Hochman JS, et al. Trombolysis and adjunctive therapy in acute<br />
myocardial infarction: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antitrombotic and Trombolytic Therapy.<br />
Chest 2004; 126:549S. 575S.<br />
10. Bleich SD, Nichols TC, Schumacher RR, et al. Effect of heparin on coronary arterial pat<strong>en</strong>cy after<br />
trombolysis with tissue plasminog<strong>en</strong> activator in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990;<br />
66:1412–1417<br />
11. Hsia J, Hamilton WP, Kleiman N, et al. A comparison betwe<strong>en</strong> heparin and low-dose aspirin as<br />
adjunctive therapy with tissue plasminog<strong>en</strong> activator for acute myocardial infarction. Heparin-<br />
Aspirin Reperfusion Trial (HART) Investigators. N Engl J Med 1990; 323:1433–1437<br />
12. de Bono DP, Simoons ML, Tijss<strong>en</strong> J, et al. Effect of early intrav<strong>en</strong>ous heparin on coronary<br />
pat<strong>en</strong>cy, infarct size, and bleeding complications after alteplase trombolysis: results of a<br />
randomised double blind European Cooperative Study Group trial. Br Heart J 1992; 67:122–128<br />
13. The CREATE Trial Group Investigators. Effects of Reviparin, a Low-Molecular-Weight Heparin, on<br />
Mortality, Reinfarction, and Strokes in Pati<strong>en</strong>ts With Acute Myocardial Infarction Pres<strong>en</strong>ting With<br />
ST-Segm<strong>en</strong>t Elevation. JAMA. 2005;293:427-436<br />
14. Elliott M. Antman, David A. Morrow, M.P.H., Carolyn H. McCabe, B.S., Sabina A. Murphy, M.P.H.,<br />
Mikhail Ruda, M.D., Zygmunt Sadowski, M.D., Andrzej Budaj, M.D., Jose L. López-S<strong>en</strong>dón, M.D.,<br />
Sema Guneri, M.D., Frank Jiang, M.D., Ph.D., Harvey D. White, D.Sc., Keith A.A. Fox, M.B.,<br />
Ch.B., Braunwald, M.D., for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators* Enoxaparin versus<br />
Unfractionated Heparin with Fibrinolysis for ST-Elevation Myocardial Infarction N Engl J Med<br />
2006;354:1477-88.<br />
15. The OASIS-6 Trial Group. Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Pati<strong>en</strong>ts With<br />
Acute ST-Segm<strong>en</strong>t Elevation Myocardial Infarction The OASIS-6 Randomized Trial JAMA<br />
2006;295: ADMIRAL NEJM 2001;344:1895-1903<br />
16. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the managem<strong>en</strong>t of patiënts<br />
with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American<br />
Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines<br />
for the Managem<strong>en</strong>t of Patiënts with Acute Myocardial Infarction). Circulation 2004; 110:e82 .e292<br />
17. Popma JJ, Berger P, Ohman EM, et al. Antitrombotic therapy during percutaneous coronary<br />
interv<strong>en</strong>tion: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antitrombotic and Trombolytic Therapy. Chest<br />
2004; 126:576S. 599S. Lancet 2001;358:605-613.<br />
18. The WASH Study Steering Committee and Investigators. The WASH study (Warfarin/Aspirin Study<br />
in Heart failure) rationale, design and <strong>en</strong>d-points. Eur J Heart Fail 1999;1:95–99<br />
19. Cokkinos DV, Toutouzas PK. Antithrombotic therapy in heart failure: a randomized comparison of<br />
warfarin vs. aspirin (HELAS). Eur J Heart Fail 1999; 1:419–423<br />
20. The SOLVD Investigators. Effect of <strong>en</strong>alapril on survival in pati<strong>en</strong>ts with reduced left v<strong>en</strong>tricular<br />
ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325:293–302<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 197
21. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of <strong>en</strong>alapril on mortality in severe congestive heart<br />
failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N<br />
Engl J Med 1987; 316:1429–1435<br />
22. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic<br />
congestive heart failure: results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med<br />
1986; 314:1547–1552<br />
23. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of <strong>en</strong>alapril with hydralazine-isosorbide<br />
dinitrate in the treatm<strong>en</strong>t of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325:303–310<br />
24. Loh E, Sutton MS, Wun CC, et al. V<strong>en</strong>tricular dysfunction and the risk of stroke after myocardial<br />
infarction. N Engl J Med 1997; 336:251–257<br />
Nieuw 7.4 Secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose bij vrouw<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Het vakgebied ‘verloskunde <strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong>ziekte’ kan grosso modo word<strong>en</strong> ingedeeld in<br />
obstetrie/perinatologie, reproductieve g<strong>en</strong>eeskunde (fertiliteitstoorniss<strong>en</strong> <strong>en</strong> anticonceptie) <strong>en</strong><br />
de chirurgisch ingestelde gynaecologie. Arteriële ziekte (hartinfarct, ischemische beroerte) is<br />
voornamelijk e<strong>en</strong> ziekte <strong>van</strong> de postm<strong>en</strong>opauze. In de fertiele periode <strong>van</strong> de vrouw kom<strong>en</strong> de<br />
cardiovasculaire ziekt<strong>en</strong> hemorragische beroerte <strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombose het frequ<strong>en</strong>tst voor<br />
(tabel 1).<br />
Tabel 1: geschatte aantal gevall<strong>en</strong> (per miljo<strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong>jar<strong>en</strong>) <strong>van</strong> arteriële ziekte (hartinfarct,<br />
ischemische) t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> hemorrhagische beroerte <strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij vrouw<strong>en</strong> in<br />
de fertiele periode die niet rok<strong>en</strong> <strong>en</strong> ge<strong>en</strong> hormonale anticonceptie gebruik<strong>en</strong> 1 .<br />
20-24 jr 30-34 jr 40-44 jr<br />
Hartinfarct 0,1 1,7 21,3<br />
Ischemische beroerte 6,0 9,8 16,0<br />
Hemorragische beroerte 12,7 24,3 46,3<br />
V<strong>en</strong>euze trombose 32,2 45,7 59,3<br />
Van de klassieke risicofactor<strong>en</strong> <strong>van</strong> arteriële ziekte, rok<strong>en</strong>, hypert<strong>en</strong>sie, diabetes mellitus,<br />
overgewicht <strong>en</strong> hypercholesterolaemie, moet prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> rok<strong>en</strong> 2 <strong>en</strong> overgewicht 3,4 ook <strong>van</strong><br />
de doktor<strong>en</strong> alle aandacht hebb<strong>en</strong>. Rok<strong>en</strong> onder met name jonge vrouw<strong>en</strong> (26% <strong>van</strong> de 15-16<br />
jarig<strong>en</strong>; 28% <strong>van</strong> de jong<strong>en</strong>s) 5,6 neemt toe, terwijl het aantal vrouw<strong>en</strong> dat (meer dan 20<br />
sigarett<strong>en</strong> per dag) rookt iets afneemt 7,8 . Overgewicht (BMI ≥25-30) onder de Nederlandse<br />
vrouw<strong>en</strong> (≥20 jr) is toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> <strong>van</strong> 29,6% in 1981, 31,1% in 1991 tot 39,6% in 2005 (e<strong>en</strong><br />
lichte daling t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> 2004: 41,9%). De getall<strong>en</strong> voor ernstig overgewicht (BMI ≥30)<br />
zijn 6,2% in 1981, 6,6% in 1991 <strong>en</strong> 11,4% in 2005 (mann<strong>en</strong> 9,9% in 2005). 9<br />
Reproductieve g<strong>en</strong>eeskunde<br />
Anticonceptie<br />
De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft op basis <strong>van</strong> observationele studies (graad 1c<br />
<strong>en</strong> 2c, veelal het hoogst haalbare in geval <strong>van</strong> bijwerking<strong>en</strong> <strong>van</strong> interv<strong>en</strong>ties, zeker wanneer<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
198 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
het gaat om zeldzaam voorkom<strong>en</strong>de bijwerking<strong>en</strong>) adviez<strong>en</strong> geformuleerd over gebruik <strong>van</strong><br />
verschill<strong>en</strong>de anticonceptiemethod<strong>en</strong>, ook in geval <strong>van</strong> bestaande cardiovasculaire ziekt<strong>en</strong> 10 .<br />
Deze website is gratis toegankelijk.<br />
Voor vrouw<strong>en</strong> met in de anamnese e<strong>en</strong> arteriële ziekte wordt elke vorm <strong>van</strong> hormonale<br />
anticonceptie met oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> (zoals combinatiepil, pilpleister, vaginale ring) als onacceptabel<br />
beschouwd. Gebruik <strong>van</strong> hormonale anticonceptiemiddel<strong>en</strong> die bestaan uit <strong>en</strong>kel <strong>en</strong> alle<strong>en</strong><br />
gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> (progestog<strong>en</strong>-only pills; depot-preparaat of te wel de prikpil dan wel e<strong>en</strong><br />
implantaat, zoals Implanon® zijn verwerkt) kunn<strong>en</strong> in het uiterste geval word<strong>en</strong> geadviseerd<br />
indi<strong>en</strong> er ge<strong>en</strong> betrouwbaar alternatief is. Het kortdur<strong>en</strong>de gebruik <strong>van</strong> de zog<strong>en</strong>aamde pechpil<br />
(emerg<strong>en</strong>cy contraception, morning-after pill) Norlevo® met alle<strong>en</strong> gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> kan gebruikt<br />
word<strong>en</strong> als de werking (het verhinder<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> beginn<strong>en</strong>de zwangerschap) zo ver bov<strong>en</strong> de<br />
bijwerking uitstijgt. Overig<strong>en</strong>s is e<strong>en</strong> koperspiraal ev<strong>en</strong> effectief, indi<strong>en</strong> het geplaatst wordt tot 5<br />
dag<strong>en</strong> postcoitum (graad 1c, 2b) 11 , maar zal geplaatst word<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> antibioticumtoedi<strong>en</strong>ing in<br />
geval <strong>van</strong> verhoogde kans op e<strong>en</strong> sexueel overdraagbare aando<strong>en</strong>ing. (Het hormoonhoud<strong>en</strong>de<br />
spiraal met het gestage<strong>en</strong> levonorgestrel (LNG-IUD, Mir<strong>en</strong>a®) werkt niet als emerg<strong>en</strong>cy<br />
contraceptie.) Omdat het hormoonhoud<strong>en</strong>de spiraal grot<strong>en</strong>deels lokaal (intra-uteri<strong>en</strong>)<br />
werkzaam is, minder kans geeft op hyperm<strong>en</strong>orrhoe (tijd<strong>en</strong>s antitrombotisch medicatie) <strong>en</strong> zeer<br />
effectief als anticonceptivum is, kan het middel op deze theoretische grond<strong>en</strong> geadviseerd<br />
word<strong>en</strong> als er ge<strong>en</strong> betrouwbaar alternatief voor anticonceptie is. Omdat betrouwbare<br />
sterilisatie laparoscopisch wordt verricht (over nieuwe hysteroscopische methode als de<br />
Essure® is te weinig bek<strong>en</strong>d), is e<strong>en</strong> spiraal gelet op de hoge(re) effectiviteit 10 <strong>en</strong> geringe<br />
invasiviteit aan te bevel<strong>en</strong>.<br />
De WHO 10 acht de kans op e<strong>en</strong> arteriële trombose bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ongecompliceerd<br />
hartklepgebrek tijd<strong>en</strong>s het gebruik <strong>van</strong> hormonale anticonceptie waarin oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> naast de<br />
gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> zijn gecombineerd, verhoogd, hetge<strong>en</strong> niet het geval is wanneer alle<strong>en</strong><br />
gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> (in welke vorm dan wel toepassing ook) word<strong>en</strong> toegepast. De combinatie<br />
oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> is voor vrouw<strong>en</strong> wi<strong>en</strong>s hartklepgebrek gecompliceerd is door e<strong>en</strong><br />
pulmonale hypert<strong>en</strong>sie, atriumfibriller<strong>en</strong> dan wel door e<strong>en</strong> subacute <strong>en</strong>docarditis volstrekt<br />
gecontraïndiceerd. Dit geldt niet voor anticonceptiva met alle<strong>en</strong> gestag<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
Of tijd<strong>en</strong>s aspirinegebruik in verband met secundaire prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> arteriële ziekte hormonale<br />
anticonceptiva veilig zijn t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> voorkoming <strong>van</strong> deze arteriële ziekte is onbek<strong>en</strong>d.<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> klinisch rele<strong>van</strong>te interactie effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> orale anticonceptiva <strong>en</strong> salicylzuur. 12 Ook<br />
e<strong>en</strong> interactie tuss<strong>en</strong> clopidogrel <strong>en</strong> steroid<strong>en</strong> is niet beschrev<strong>en</strong>.<br />
Geassisteerde reproductie<br />
Vrouw<strong>en</strong> met kinderw<strong>en</strong>s <strong>en</strong> bek<strong>en</strong>d met e<strong>en</strong> arteriële ziekte di<strong>en</strong><strong>en</strong> door e<strong>en</strong> in deze materie<br />
gespecialiseerd obstetricus, bij voorkeur preconceptioneel, geïnformeerd <strong>en</strong> geadviseerd te<br />
word<strong>en</strong>: zie hieronder.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 199
Obstetrie<br />
In het boek ‘High risk pregnancy’ <strong>van</strong> James et al. 13 zijn de kwaliteit <strong>van</strong> de bewijskracht <strong>en</strong> de<br />
kracht <strong>van</strong> de aanbeveling aangegev<strong>en</strong> <strong>van</strong> diagnostiek <strong>en</strong> interv<strong>en</strong>tie bij ziekt<strong>en</strong> als<br />
hartinfarct, ischemische beroerte/‘transi<strong>en</strong>t ischemic attacks’ (TIA) <strong>en</strong> bij kunstklepp<strong>en</strong><br />
beschrev<strong>en</strong>.<br />
Hartinfarct<br />
o Preconceptioneel<br />
Zeldzaam zijn vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hartinfarct in de anamnese die zwanger will<strong>en</strong> word<strong>en</strong> of<br />
zwanger zijn. Preconceptioneel advies di<strong>en</strong>t op de patiënt word<strong>en</strong> toegesned<strong>en</strong> oa op basis<br />
<strong>van</strong> stress testing <strong>en</strong> echocardiografie (graad 1c) 14 .<br />
o Pr<strong>en</strong>ataal<br />
Aspirinegebruik <strong>van</strong> ≤ 80 mg per dag wordt door het RIVM 15 gezi<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> g<strong>en</strong>eesmiddel dat<br />
door zwanger<strong>en</strong> is gebruikt zonder dat e<strong>en</strong> verhoogde preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> misvorming<strong>en</strong> dan wel<br />
andere directe of indirecte schadelijke effect<strong>en</strong> op het embryo.foetus of de pasgebor<strong>en</strong>e zijn<br />
waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (categorie A). Aspirine in de dosis < 150 mg per dag tijd<strong>en</strong>s zwangerschap is<br />
e<strong>en</strong> categorie C g<strong>en</strong>eesmiddel volg<strong>en</strong>s de ‘evid<strong>en</strong>ce based’ website<br />
‘perinatology.com/exposures/druglist.htm’ 16 : “Animal studies have shown an adverse effect and<br />
there are no adequate and well-controlled studies in pregnant wom<strong>en</strong>. OR No animal studies<br />
have be<strong>en</strong> conducted and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant<br />
wom<strong>en</strong>”, terwijl in hogere dosering het e<strong>en</strong> categorie D heeft: “Adequate well-controlled or<br />
observational studies in pregnant wom<strong>en</strong> have demonstrated a risk to the fetus. However, the<br />
b<strong>en</strong>efits of therapy may outweigh the pot<strong>en</strong>tial risk. For example, the drug may be acceptable if<br />
needed in a life-threat<strong>en</strong>ing situation or serious disease for which safer drugs cannot be used<br />
or are ineffective.”<br />
Op dezelfde website wordt gewaarschuwd dat "All Nonsteroidal Antiinflammatory Ag<strong>en</strong>ts used<br />
near term may cause closure of the ductus arteriosus, and inhibit labor. Oligohydramnios after<br />
prolonged use is a common complication.”<br />
Clopidogrel 16 valt onder categorie B: “Animal studies have revealed no evid<strong>en</strong>ce of harm to the<br />
fetus, however, there are no adequate and well-controlled studies in pregnant wom<strong>en</strong>. OR<br />
Animal studies have shown an adverse effect, but adequate and well-controlled studies in<br />
pregnant wom<strong>en</strong> have failed to demonstrate a risk to the fetus in any trimester.” Het is<br />
onbek<strong>en</strong>d of clopidogrel in de borstvoeding terecht komt.<br />
o Postpartum<br />
Bijwerking<strong>en</strong> <strong>van</strong> aspirine voor de neonaat zijn veranderde bloedplaatjesfunctie <strong>en</strong> dosis<br />
gerelateerde metabole acidose. De American Academy of Pediatrics heeft aspirine<br />
geclassificeerd als e<strong>en</strong> g<strong>en</strong>eesmiddel "which should be giv<strong>en</strong> to nursing mothers with caution".<br />
De WHO Working Group on Human Lactation beschouwt salicylat<strong>en</strong> als onveilig voor het<br />
zog<strong>en</strong>de kind 16 , hoewel het Farmacotherapeutisch Kompas het niet waarschijnlijk acht dat bij<br />
therapeutische dosering<strong>en</strong> er <strong>en</strong>ig effect op de baby zal optred<strong>en</strong> 17 .<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
200 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Ischemische beroerte <strong>en</strong> TIA<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> ischemische beroerte geassocieerd met zwangerschap is ongeveer 3-4<br />
gevall<strong>en</strong> per 100.000 vrouwjar<strong>en</strong>, 10 keer meer voorkom<strong>en</strong>d postpartum t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> de<br />
pr<strong>en</strong>atale periode 10 . Helms <strong>en</strong> Kittner stell<strong>en</strong> in CNS Spectrums (2005), e<strong>en</strong> internationaal<br />
neuropsychiatrisch tijdschrift, dat er “lack of agreem<strong>en</strong>t on the use of antitrombotic therapy<br />
(aspirine) in pregnant wom<strong>en</strong> with prior ischemic stroke”is 18 , terwijl in e<strong>en</strong> obstetrisch<br />
handboek ‘High risk pregnancy’ (2006) lage moleculaire heparine (LMWH) voor profylactische<br />
<strong>en</strong> therapeutische doeleind<strong>en</strong> wordt geadviseerd zonder ‘evid<strong>en</strong>ce’ ervoor aan te gev<strong>en</strong> 13 .<br />
Voor wat betreft heparinegebruik tijd<strong>en</strong>s zwangerschap wordt verwez<strong>en</strong> naar hoofdstuk<br />
‘prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie in de zwangerschap <strong>en</strong> het kraambed, de<br />
gynaecologie <strong>en</strong> de fertiliteit’ <strong>van</strong> deze richtlijn (editor, graag specifiek hoofdstuk <strong>en</strong> blz<br />
noem<strong>en</strong>). Het hink<strong>en</strong> op deze twee gedacht<strong>en</strong> wordt fraai weergegev<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> obstetrisch<br />
expert-review 19 . Over postpartum antitrombotisch beleid in geval <strong>van</strong> ischemische beroerte <strong>en</strong><br />
TIA zijn ge<strong>en</strong> wet<strong>en</strong>schappelijk adequate gegev<strong>en</strong>s bek<strong>en</strong>d.<br />
Antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom<br />
Wanneer het hartinfarct of de doorgemaakte beroerte is geassocieerd met het<br />
antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom wordt naar aanleiding <strong>van</strong> case reports laag-gedoseerde (60-80 mg<br />
per dag) aspirine geadviseerd. Omdat bij patiënt<strong>en</strong> met het antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom zowel<br />
v<strong>en</strong>euze als ook arteriële trombose word<strong>en</strong> waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, wordt in vergelijkbare gevall<strong>en</strong><br />
naast aspirine heparine geadviseerd (graad 2b <strong>en</strong> c) 20 .<br />
Mechanische kunstklepp<strong>en</strong><br />
Coumarines zijn gecontraïndiceerd om teratologische red<strong>en</strong><strong>en</strong>. Internationaal wordt het<br />
volg<strong>en</strong>de advies gegev<strong>en</strong> 20-21 :<br />
- Adjusted-dose bid LMWH throughout pregnancy in doses adjusted either to keep a 4-h<br />
postinjection anti-Xa heparin level at approximately 1.0 to 1.2 U/mL (preferable) or<br />
according to weight (Grade 1C), or<br />
- Aggressive adjusted-dose UFH (unfractionated heparin) throughout pregnancy, ie,<br />
administered SC q12h in doses adjusted to keep the mid-interval aPTT at least twice<br />
control or to attain an anti-Xa heparin level of 0.35 to 0.70 U/mL (Grade 1C), or<br />
- Remark: Long-term anticoagulants should be resumed postpartum with all regim<strong>en</strong>s.<br />
- In wom<strong>en</strong> with prosthetic heart valves at high risk, we suggest the addition of low-dose<br />
aspirin, 75 to 162 mg/d (Grade 2C).<br />
In uitzonderlijke gevall<strong>en</strong> bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog embolie-risico (bijvoorbeeld<br />
dubbelklepp<strong>en</strong>, gestoord ritme) kunn<strong>en</strong> vitamine K antagonist<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geadviseerd, <strong>van</strong>wege<br />
de grotere effectiviteit t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> heparine 20 .<br />
Thrombolytische therapie met rt-plasminoge<strong>en</strong>activator tijd<strong>en</strong>s zwangerschap mag door<br />
Leonhardt et al. (2006) op basis <strong>van</strong> 28 in de literatuur beschrev<strong>en</strong> casus (10 <strong>van</strong>wege<br />
beroerte, 7 <strong>van</strong>wege getromboseerde hartklepprothese, 10 <strong>van</strong>wege v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> 1<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 201
<strong>van</strong>wege hartinfarct) <strong>en</strong> op basis <strong>van</strong> het feit dat het de plac<strong>en</strong>ta niet passeert, niet onthoud<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> aan deze patiënt<strong>en</strong> in lev<strong>en</strong>bedreig<strong>en</strong>de situaties. 22<br />
Gynaecologie<br />
In geval <strong>van</strong> chirurgische ingrep<strong>en</strong> wordt verwez<strong>en</strong> naar hoofdstuk..dit moet de eindredacteur<br />
invull<strong>en</strong> .. Er is graad 1a bewijsvoering om te stell<strong>en</strong> dat hormonale suppletietherapie<br />
(oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> alle<strong>en</strong> of in combinatie met gestag<strong>en</strong><strong>en</strong>, dan wel gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> met oestrog<strong>en</strong>e<br />
werking) niet resulteert in secondaire prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> arteriële ziekte, mogelijk is het effect<br />
contraproductief: non-fatale hartinfarct (RR = 1.01; 95% BI 0.85-1.20) <strong>en</strong> beroerte (RR =1.15;<br />
95% BI 0.97-1.36) 23 .<br />
Aanbeveling<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt patiënt<strong>en</strong> te motiver<strong>en</strong> om risicofactor<strong>en</strong> <strong>van</strong> arteriële ziekt<strong>en</strong> zoals rok<strong>en</strong><br />
(graad 1A) <strong>en</strong> overgewicht (graad 1B/C) te vermijd<strong>en</strong><br />
Hormonale anticonceptie waarin naast de voor de anticonceptie ess<strong>en</strong>tiële gestag<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> zijn toegevoegd (in pil, pleister, ring), is voor vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> arteriële ziekte in<br />
de anamnese gecontraïndiceerd (graad 1C). Hormonale anticonceptie bestaande uit alle<strong>en</strong><br />
gestag<strong>en</strong><strong>en</strong>, kunn<strong>en</strong> in het uiterste geval word<strong>en</strong> geadviseerd indi<strong>en</strong> er ge<strong>en</strong> betrouwbaar<br />
alternatief is (graad 1C).<br />
Het kortdur<strong>en</strong>de gebruik <strong>van</strong> de zog<strong>en</strong>aamde pechpil (emerg<strong>en</strong>cy contraception, morningafter<br />
pill) Norlevo® kan bij deze vrouw<strong>en</strong> word<strong>en</strong> geadviseerd (graad 1C). E<strong>en</strong> koperspiraal<br />
(<strong>en</strong> niet hormoonhoud<strong>en</strong>d spiraal) is e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong> effectief alternatief wanneer het geplaatst<br />
wordt binn<strong>en</strong> 5 dag<strong>en</strong> postcoitum (graad 1C, 2B).<br />
Pr<strong>en</strong>ataal aspirinegebruik in dosis ≤80 mg bij de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hartinfarct in de<br />
anamnese lijkt ge<strong>en</strong> gevaar voor het kind op te lever<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
Er is ge<strong>en</strong> e<strong>en</strong>duidig beleid, aspirine of LMWH, op te mak<strong>en</strong> uit de literatuur voor secundaire<br />
prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> ischemische beroerte / TIA gedur<strong>en</strong>de de zwangerschap.<br />
Wanneer de doorgemaakte arteriële ziekte is geassocieerd met het antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom<br />
kan tijd<strong>en</strong>s zwangerschap naast aspirine, heparine word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2B <strong>en</strong> 2C).<br />
In geval mechanische kunstklepp<strong>en</strong> wordt gedur<strong>en</strong>de de gehele zwangerschap LMWH<br />
aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C); bij hoog-risico zwanger<strong>en</strong> kan tev<strong>en</strong>s laag-gedoseerde aspirine (75-<br />
150 mg per dag) word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2C). Postpartum kan de LMWH word<strong>en</strong><br />
ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door coumarines. In uitzonderlijke gevall<strong>en</strong> bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog embolierisico<br />
(bijvoorbeeld dubbelklepp<strong>en</strong>, gestoord ritme) kunn<strong>en</strong> vitamine K antagonist<strong>en</strong> word<strong>en</strong><br />
geadviseerd.<br />
Hormonale suppletietherapie (oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> alle<strong>en</strong> of in combinatie met gestag<strong>en</strong><strong>en</strong>, dan wel<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
202 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
gestag<strong>en</strong><strong>en</strong> met oestrog<strong>en</strong>e werking) in de fysiologische m<strong>en</strong>opauze zijn gecontraïndiceerd<br />
(graad 1a).<br />
Literatuur<br />
1. World Health Organization. Cardiovascular disease and steroid contraception: report of a WHO<br />
sci<strong>en</strong>tific group. WHO Technical Report Series 877, G<strong>en</strong>eva 1997.<br />
2. J Critchley J, Capewell S. Smoking cessation for the secondary prev<strong>en</strong>tion of coronary heart<br />
disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD003041.pub2.<br />
DOI: 10.1002/14651858.CD003041.pub2.<br />
3. Hooper L, Summerbell CD, Higgins JPT, Thompson RL, Clem<strong>en</strong>ts G, Capps N, Davey Smith G,<br />
Riemersma RA, Ebrahim S. Reduced or modified dietary fat for prev<strong>en</strong>ting cardiovascular disease.<br />
The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 2. Art. No.: CD002137.<br />
DOI: 10.1002/14651858.CD002137.<br />
4. Hanna IR, W<strong>en</strong>ger NK. Secondary prev<strong>en</strong>tion of coronary heart disease in elderly pati<strong>en</strong>ts. Am<br />
Fam Physician. 2005;71:2289-96.<br />
5. http://www.rivm.nl/vtv/object_docum<strong>en</strong>t/o1213n19085.html (gezi<strong>en</strong> op 28 april 2006)<br />
6. Hibell BJ , Andersson B , Ahlström S , Balakireva O , Bjarnason TH , Kokkevi A , et al. The 2003<br />
ESPAD Report; Alcohol and Other Drug Use Among Stud<strong>en</strong>ts in 35 European Countries.<br />
Stockholm: ISBN-91-7278-103-3, 2003<br />
7. http://statline.cbs.nl/StatWeb/table.asp?PA=03799&D1=106,202-209,276,282-289&D2=2,13-<br />
17,36-44&D3=0&D4=(l-11)-l&DM=SLNL&LA=nl&TT=2 (gezi<strong>en</strong> 26 april 2006)<br />
8. Visser M, Pluijm SMF, <strong>van</strong> der Horst MHL, Poppelaars JL, Deeg DJH. Leefstijl <strong>van</strong> 55-64 jarige<br />
Nederlanders in 2002/03 minder gezond dan in 1992/3. NTVG 2005;149:2973-8.<br />
9. http://www.cbs.nl/nr/rdonlyres/c5b75b64-9ef5-4667-a8dd-dcd9b2d28a39/0/pb06n034.pdf (gezi<strong>en</strong><br />
op 26 april 2006)<br />
10. WHO. Improving access to quality care in family planning. Medical eligibility criteria for<br />
contraceptive use. Third edition 2004. http://www.who.int/reproductivehealth/publications/mec/index.htm<br />
(accessed 26 April 2006)<br />
11. http://www.nvog.nl/files/43_postco_anticoncept.pdf ; Ch<strong>en</strong>g L, Gülmezoglu AM, Van Oel CJ,<br />
Piaggio C, Ezcurra E, Van Look PFA. Interv<strong>en</strong>tions for emerg<strong>en</strong>cy contraception. The Cochrane<br />
Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art.No: CD001324.pub2.<br />
OI: 10.1002/14651858.CD001324.pub2.<br />
12. Geurts TBP, Gooriss<strong>en</strong> EM, Sits<strong>en</strong> JMA. Summary of drug interactions with oral contraceptives.<br />
Parth<strong>en</strong>on Publishing Group.Carnforth UK 1993, page 34-5.<br />
13. James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B. High risk pregnancy: textbook. Elsevier, Philadelphia<br />
P<strong>en</strong>nsyl<strong>van</strong>ia, USA. 2006. 3 rd edition. ISBN 0-7216-0132-4.<br />
14. Vinatier D,Virelizier S, Depret-Mosser S, Dufour P, Prolongeau JF, Monnier JC, Decoulx E,<br />
Theet<strong>en</strong> G. Pregnancy after myocardial infarction. Eur J obstet Gynecol Reprod Biol 1994;56:89-<br />
93.<br />
15. RIVM. G<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong>, zwangerschap <strong>en</strong> borstvoeding ISBN 90-74027-15-6 1e druk 2000.<br />
16. http://www.perinatology.com/exposures/druglist.htm (gezi<strong>en</strong> op 28 april 2006)<br />
17. CVZ. Farmacotherapeutisch Kompas 2005 blz 34; www.cvzkompass<strong>en</strong>.nl/fk/ (gezi<strong>en</strong> op 28 april<br />
2006)<br />
18. Helms AK, Kittner SJ. Pregnancy and stroke. CNS Spectr 2005;10:580-7.<br />
19. Sibai BM, Coppage KH. Diagnosis and managem<strong>en</strong>t of wom<strong>en</strong> with stroke during<br />
pregnancy/postpartum. Clin Perinatol 2004;31:853-68.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 203
20. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic ag<strong>en</strong>ts during pregnancy: the<br />
Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:627S-<br />
44S.<br />
21. Seshadri N, Goldhaber SZ, Elkayam U, Grimm RA, Groce JB 3rd, Heit JA, Spinler SA, Turpie AG,<br />
Bosker G, Klein AL. The clinical chall<strong>en</strong>ge of bridging anticoagulation with low-molecular-weight<br />
heparin in pati<strong>en</strong>ts with mechanical prosthetic heart valves: an evid<strong>en</strong>ce-based comparative<br />
review focusing on anticoagulation options in pregnant and nonpregnant pati<strong>en</strong>ts. Am Heart J.<br />
2005;150:27-34.<br />
22. Leonhardt G, Gaul C, Nietsch H, Buerke M, Schleussner E. Thrombolytic therapy in pregnancy.J<br />
Thromb Thrombolysis 2006;21:271-6.<br />
23. Gabriel-Sánchez R, Carmona L, Roque M, Sánchez-Gómez LM, Bonfill X. Hormone replacem<strong>en</strong>t<br />
therapy for prev<strong>en</strong>ting cardiovascular disease in post-m<strong>en</strong>opausal wom<strong>en</strong>. The Cochrane<br />
Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD002229.pub2.<br />
DOI: 10.1002/14651858.CD002229.pub2.<br />
7.5 Arteriële prev<strong>en</strong>tie bij hartklepp<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Eén <strong>van</strong> de meest belangrijke complicaties <strong>van</strong> hartkleplijd<strong>en</strong> is het risico op cerebrale of<br />
andere systemische embolieën. Het is duidelijk dat antitrombotische therapie dit risico<br />
aanzi<strong>en</strong>lijk kan do<strong>en</strong> afnem<strong>en</strong> maar dat risico’s in de vorm <strong>van</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong><br />
hier teg<strong>en</strong>over staat. Derhalve moet in de verschill<strong>en</strong>de klinische situaties e<strong>en</strong> afweging<br />
word<strong>en</strong> gemaakt <strong>van</strong> de voor- <strong>en</strong> nadel<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze therapie. Daarbij lijkt uiteraard ook <strong>van</strong><br />
belang de consequ<strong>en</strong>ties <strong>van</strong> trombo-embolische versus bloedingscomplicaties te lat<strong>en</strong><br />
meeweg<strong>en</strong>, waarbij opvall<strong>en</strong>d is dat uit initiële studies blijkt dat bij patiënt<strong>en</strong> de vrees voor<br />
trombo-embolie groter is dan die voor bloedingscomplicaties bij gebruik <strong>van</strong> antistolling 1 .<br />
Reumatisch mitraalklepst<strong>en</strong>ose<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> trombo-embolische complicaties is relatief hoog bij e<strong>en</strong> reumatische<br />
mitraalklepst<strong>en</strong>ose indi<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> antistolling wordt gebruikt <strong>en</strong> neemt daarbij dramatisch toe als<br />
er tev<strong>en</strong>s sprake is <strong>van</strong> boezemfibriller<strong>en</strong> 2 . Hoewel er nooit e<strong>en</strong> randomized controlled studie is<br />
verricht, wijz<strong>en</strong> observationele studies op e<strong>en</strong> drastische reductie <strong>van</strong> trombo-embolie bij<br />
gebruik <strong>van</strong> vitamine K antagonist<strong>en</strong> (sam<strong>en</strong>gevat in 3 ). Het is minder duidelijk of patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> mitraalklepst<strong>en</strong>ose zonder boezemfibriller<strong>en</strong> baat hebb<strong>en</strong> bij antistolling. Het risico lijkt<br />
daarbij vooral groot als er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> wijd linkeratrium (>55 mm) op e<strong>en</strong> ééndim<strong>en</strong>sionale<br />
meting 4 . Er zijn ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s over e<strong>en</strong> waarschijnlijk meer precieze<br />
linkeratriumvolume index meting <strong>en</strong> het risico op embolieën.<br />
Er zijn aanwijzing<strong>en</strong> dat toevoeging <strong>van</strong> aspirine of andere thrombocyt<strong>en</strong>aggregatieremmers<br />
aan de therapie met vitamine K antagonist<strong>en</strong> toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> effectiviteit in het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
trombo-embolie geeft bij patiënt<strong>en</strong> met hartklepprothes<strong>en</strong> (zie verder) 5 maar dit is nog niet<br />
aangetoond voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitraalklepst<strong>en</strong>ose. Desalniettemin kan op grond <strong>van</strong> deze<br />
studies word<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> om bij die patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> reumatische mitraalklepst<strong>en</strong>ose, die<br />
ondanks goed ingestelde therapie met vitamine K antagonist<strong>en</strong> e<strong>en</strong> episode <strong>van</strong> systemische<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
204 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
embolie hebb<strong>en</strong> doorgemaakt, aspirine (of e<strong>en</strong> andere trombocyt<strong>en</strong>aggregatieremmer) aan de<br />
therapie toe te voeg<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met reumatische mitraalklepst<strong>en</strong>ose met boezemfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of e<strong>en</strong><br />
systemische embolie in de voorgeschied<strong>en</strong>is wordt behandeling met vitamine K antagonist<strong>en</strong><br />
(streef INR 2.5, range 2.0-3.0) aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+)<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met reumatische mitraalklepst<strong>en</strong>ose met boezemfibriller<strong>en</strong>, die e<strong>en</strong><br />
systemische embolie hebb<strong>en</strong> doorgemaakt terwijl onder adequaat ingestelde therapie met<br />
vitamine K antagonist<strong>en</strong>, di<strong>en</strong>t de antithrombotische therapie te word<strong>en</strong> uitgebreid met<br />
aspirine (80-100 mg) (graad 1C). Indi<strong>en</strong> gebruik <strong>van</strong> aspirine niet mogelijk is kan het gebruik<br />
<strong>van</strong> clopidogrel als alternatief word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met reumatisch mitraalklepst<strong>en</strong>ose <strong>en</strong> normaal sinusritme maar met e<strong>en</strong> wijd<br />
linkeratrium (LA diameter > 55 mm) wordt behandeling met vitamine K antagonist<strong>en</strong> (streef<br />
INR 2.5, range 2.0-3.0) gesuggereerd (graad 2C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met reumatische mitraalklepst<strong>en</strong>ose zonder boezemfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> normale<br />
linkeratrium dim<strong>en</strong>sies kan antistolling achterwege word<strong>en</strong> gelat<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Mitraalklepprolaps<br />
Mitraaklepprolaps is de meest voorkom<strong>en</strong>de hartklepaando<strong>en</strong>ing, hoewel rec<strong>en</strong>te studies met<br />
moderne echocardiografie e<strong>en</strong> wat meer bescheid<strong>en</strong> preval<strong>en</strong>tie docum<strong>en</strong>ter<strong>en</strong> (ca. 2.5% <strong>van</strong><br />
de populatie) 6 . Er lijkt e<strong>en</strong> minimaal toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> risico op trombo-embolie te zijn bij patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> mitraaklepprolaps (ca. 1/6000/jaar) (sam<strong>en</strong>gevat in 3 ). Dit betek<strong>en</strong>t dat antistolling bij<br />
alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitraalklepprolaps niet zinvol is maar dat bij h<strong>en</strong> met onverklaarde TIA’s<br />
aspirine wordt aanbevol<strong>en</strong> (zoals bij alle patiënt<strong>en</strong> met onverklaarde TIA’s) <strong>en</strong> bij meer ernstige<br />
trombo-embolische aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> of indi<strong>en</strong> aspirine onvoldo<strong>en</strong>de effectief is therapie met<br />
vitamine K antagonist<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitraalklepprolaps <strong>en</strong> zonder aanwijzing<strong>en</strong> voor trombo-embolische<br />
complicaties, onverklaarde TIA’s, of boezemfibriller<strong>en</strong>, wordt behandeling met<br />
antithrombotische profylaxe niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
In patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitraalklepprolaps met onverklaarde TIA’s wordt therapie met aspirine<br />
(38-100 mg) aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A)<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitraalklepprolaps met systemische trombo-embolische complicaties of<br />
onverklaarde TIA’s onder gebruik <strong>van</strong> aspirine, kan het voorschrijv<strong>en</strong> <strong>van</strong> vitamine K<br />
antagonist<strong>en</strong> (target INR 2.5, range 2.0-3.0) word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 205
Mitralisringcalcificatie<br />
Mitralisringcalcificatie omvat e<strong>en</strong> syndroom bestaande uit verkalking<strong>en</strong> in de mitralisring,<br />
mitraalklepst<strong>en</strong>ose <strong>en</strong> mitraalklepinsuffici<strong>en</strong>tie, gecalcificeerde aortast<strong>en</strong>ose, geleidingsstoorniss<strong>en</strong>,<br />
arythmie<strong>en</strong> (dikwijls boezemfibriller<strong>en</strong>) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde kans op <strong>en</strong>docarditis <strong>en</strong><br />
trombo-embolie alsmede embolieën <strong>van</strong> gecalcificeerd materiaal 3,7 . Hoewel er ge<strong>en</strong> formele<br />
studie is naar de effectiviteit <strong>van</strong> antitrombotische profylaxe, lijkt in deze situatie, met name<br />
indi<strong>en</strong> er sprake is <strong>van</strong> systemische embolie, antistolling geïndiceerd.<br />
Aanbeveling<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitralisringcalcificatie <strong>en</strong> systemische embolie kan behandeling met<br />
vitamine K antagonist<strong>en</strong> (streef INR 2.5, range 2.0-3.0) word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Aortaklep <strong>en</strong> aortaboog afwijking<strong>en</strong><br />
Trombo-embolische complicaties bij aortaklepst<strong>en</strong>ose of -insufficiëntie zijn beschrev<strong>en</strong> maar<br />
lijk<strong>en</strong> zeer zeldzaam voor te kom<strong>en</strong> <strong>en</strong> dan nog meestal het gevolg <strong>van</strong> tegelijkertijd bestaande<br />
afwijking<strong>en</strong>, zoals boezemfibriller<strong>en</strong>. Het lijkt dan ook weinig zinvol om bij aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
de aortaklep antistolling te start<strong>en</strong>. Er lijkt wel e<strong>en</strong> toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> risico op cerebrale embolie te<br />
bestaan bij patiënt<strong>en</strong> bij wie middels trans-oesophageale echografie (TEE) e<strong>en</strong> mobiele<br />
atherothrombotische plaque <strong>van</strong> > 4mm dikte in de aorta kan word<strong>en</strong> aangetoond 8 . In e<strong>en</strong><br />
studie bij dergelijke patiënt<strong>en</strong> waarin behandeling met aspirine werd vergelek<strong>en</strong> met vitamine K<br />
antagonist<strong>en</strong>, bleek de met vitamine K antagonist-behandelde groep e<strong>en</strong> veel lagere kans op<br />
systemische trombo-embolie te hebb<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> dergelijk gunstig effect <strong>van</strong> vitamine K<br />
antagonist<strong>en</strong> werd ook gezi<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> niet-gerandomiseerde, vergelijk<strong>en</strong>de studie bij patiënt<strong>en</strong><br />
met plaques in de aortaboog, die wel of ge<strong>en</strong> vitamine K antagonist<strong>en</strong> gebruikt<strong>en</strong>, hoewel in<br />
deze studie het effect <strong>van</strong> plaquegrootte minder duidelijk was 9 .<br />
Aanbeveling<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met aortaklepaando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>, kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> antistolling te<br />
gebruik<strong>en</strong> (t<strong>en</strong>zij er om e<strong>en</strong> andere red<strong>en</strong> e<strong>en</strong> indicatie voor antistolling is) (graad 2C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met (mobiele) atherothrombotische plaques in de aorta <strong>van</strong> > 4 mm bij TEE kan<br />
gebruik <strong>van</strong> vitamine K antagonist<strong>en</strong> (streef INR 2.5, range 2.0-3.0) word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong><br />
(graad 2C).<br />
Mechanische hartklepprothes<strong>en</strong><br />
Het is duidelijk dat het achterwege lat<strong>en</strong> <strong>van</strong> therapie met vitamine K antagonist<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese leidt tot e<strong>en</strong> onacceptabel hoog risico op tromboembolische<br />
complicaties 3 . Bij het opstell<strong>en</strong> <strong>van</strong> richtlijn<strong>en</strong> voor optimale antitrombotische<br />
profylaxe moet rek<strong>en</strong>ing word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong> met het feit dat de meeste studies nietgerandomiseerde<br />
<strong>en</strong> ongecontroleerde series betreff<strong>en</strong>, dan wel retrospectieve case-control<br />
studies. Daarbij maakt het feit dat in vrijwel alle studies de patiënt<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> niet onaanzi<strong>en</strong>lijk<br />
deel <strong>van</strong> de tijd niet in de juiste therapeutische range zijn e<strong>en</strong> goede interpretatie <strong>van</strong> de<br />
studieresultat<strong>en</strong> dikwijls lastig.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
206 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Er zijn veel publicaties over de gew<strong>en</strong>ste int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> vitamine K antagonist<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese. Hoewel e<strong>en</strong> retrospectieve case-control studie<br />
suggereert dat e<strong>en</strong> hogere int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> de antistolling gepaard gaat met minder tromboembolie<br />
maar meer bloeding 10 , werd deze bevinding niet bevestigd in e<strong>en</strong> prospectief<br />
gerandomiseerde studie waarin verschill<strong>en</strong>de int<strong>en</strong>siteit<strong>en</strong> <strong>van</strong> antistolling werd<strong>en</strong><br />
vergelek<strong>en</strong> 11 . E<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> alle studies met e<strong>en</strong> totaal <strong>van</strong> 23,145 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
mechanische hartklep, welke voor e<strong>en</strong> totaal <strong>van</strong> 108, 792 pati<strong>en</strong>t-jar<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gevolgd,<br />
toonde e<strong>en</strong> licht voordeel <strong>van</strong> behandeling met e<strong>en</strong> hogere int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> antistolling zonder<br />
e<strong>en</strong> significant verhoogd bloedingsrisico, hoewel het effect vooral duidelijk was in de groep <strong>van</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mitralisklepprothese 12 .<br />
De positie <strong>van</strong> de hartklepprothese lijkt inderdaad <strong>van</strong> belang. E<strong>en</strong> mitralisklepprothese heeft<br />
e<strong>en</strong> hoger risico op e<strong>en</strong> trombo-embolische complicatie dan e<strong>en</strong> aortaklepprothese<br />
(sam<strong>en</strong>gevat in 3 ). Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> prothese zowel in de aorta- als in de mitraliskleppositie<br />
hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> nog hoger risico. Daarnaast zijn er verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> het type klep, maar daarbij<br />
di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> opgemerkt dat deze verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de moderne g<strong>en</strong>eratie kunsthartklepp<strong>en</strong><br />
nauwelijks nog aanwezig zijn. Eerdere g<strong>en</strong>eraties hartklepprothes<strong>en</strong> (‘caged ball’ of ‘bal-inkooi’,<br />
‘caged disk’ of ‘schijf-in-kooi’) k<strong>en</strong>d<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoger risico op trombo-embolie 3,10 .<br />
Andere factor<strong>en</strong> die het risico op trombo-embolische complicaties bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
mechanische hartklepprothese beïnvloed<strong>en</strong> zijn toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> leeftijd, de aanwezigheid <strong>van</strong><br />
boezemfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> vergroting <strong>van</strong> het linkeratrium 3 . E<strong>en</strong> aantal studies toont dat toevoeging<br />
<strong>van</strong> aspirine (of andere thrombocyt<strong>en</strong> aggregatie remmers) aan behandeling met vitamine K<br />
antagonist<strong>en</strong> leidt tot e<strong>en</strong> lagere incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> tromboembolische complicaties, hoewel het<br />
bloedingsrisico toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> is (voor meta-analyse zie: 13 ). De vraag is in hoeverre dit nodig is<br />
wanneer <strong>van</strong> e<strong>en</strong> goede controle <strong>van</strong> de INR sprake is.<br />
Hoewel definitieve data ontbrek<strong>en</strong> zijn er aanwijzing<strong>en</strong> dat (LMW) heparine in therapeutische<br />
dosering effectief is bij de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> trombo-embolie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische<br />
hartklepprothese 14 . Dat is in het bijzonder <strong>van</strong> belang indi<strong>en</strong>, bijvoorbeeld voor invasieve<br />
ingrep<strong>en</strong>, de therapie met vitamine K antagonist<strong>en</strong> kortdur<strong>en</strong>d moet word<strong>en</strong> onderbrok<strong>en</strong> 15 . In<br />
geval <strong>van</strong> zwangerschap, waarbij vitamine K antagonist<strong>en</strong> gecontraindiceerd zijn, lijkt (LMW)<br />
heparine minder effectieve bescherming te bied<strong>en</strong> bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische hartklep<br />
dan vitamine K antagonist<strong>en</strong> 16 , hoewel e<strong>en</strong> meer precieze monitoring <strong>van</strong> de anti-factor Xa<br />
spiegels tijd<strong>en</strong>s heparine therapie e<strong>en</strong> betere uitkomst zou kunn<strong>en</strong> gev<strong>en</strong> 17 .<br />
Aanbeveling<br />
Bij alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese wordt behandeling met vitamine K<br />
antagonist<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> (graad IC+).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> moderne g<strong>en</strong>eratie hartklepprothese (b.v. bileaflet valve oftewel<br />
‘dubbeldeursklep’ of e<strong>en</strong> moderne ‘kantelschijfklep’) in de aortapositie, e<strong>en</strong> normale grootte<br />
<strong>van</strong> het linkeratrium <strong>en</strong> sinusritme is de streef INR 2.5 (range 2.0-3.0) (graad 1A).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met oudere g<strong>en</strong>eratie mechanische hartklepp<strong>en</strong> <strong>en</strong> alle mechanische<br />
hartklepp<strong>en</strong> in de mitralispositie is de streef INR 3.0 (range 2.5-3.5) (graad 1C+)<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 207
Bij patiënt<strong>en</strong> met mechanische hartklepprothes<strong>en</strong> in combinatie met additionele<br />
risicofactor<strong>en</strong>, zoals boezemfibriller<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> vergroot linkeratrium, e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong><br />
myocardinfarct, of e<strong>en</strong> lage ejectiefractie) is de streef INR 3.0 (range 2.5-3.5) <strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s<br />
wordt gelijktijdige behandeling met aspirine (80-100 mg) aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met mechanische hartklepprothes<strong>en</strong> zonder additionele risicofactor<strong>en</strong> maar bij<br />
wie eerder e<strong>en</strong> systemische embolie is opgetred<strong>en</strong> onder behandeling met goed ingestelde<br />
vitamine K antagonist<strong>en</strong>, wordt aanbevol<strong>en</strong> e<strong>en</strong> streef INR <strong>van</strong> 3.0 aan te houd<strong>en</strong> (range<br />
2.5-3.5) <strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s aspirine (80-100 mg) aan de behandeling toe te voeg<strong>en</strong>.<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese bij wie vitamine K antagonist therapie<br />
voor langere tijd di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> onderbrok<strong>en</strong>, kan (LMW) heparine als overbrugging word<strong>en</strong><br />
overwog<strong>en</strong>. In geval <strong>van</strong> zwangerschap di<strong>en</strong>t de anti-factor Xa spiegel regelmatig te word<strong>en</strong><br />
gecontroleerd (graad 1C).<br />
Biologische hartklepprothes<strong>en</strong><br />
Bij het overweg<strong>en</strong> <strong>van</strong> antistollingsprofylaxe bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> biologische hartklepprothese<br />
moet onderscheid word<strong>en</strong> gemaakt tuss<strong>en</strong> de eerste 3 maand<strong>en</strong> na implantatie <strong>en</strong> de periode<br />
daarna. In de eerste 3 maand<strong>en</strong> na implantatie lijkt er e<strong>en</strong> relatief hoog risico (meer dan 5%)<br />
op trombo-embolische complicaties (met name bij prothes<strong>en</strong> in de mitralis positie) als ge<strong>en</strong><br />
antistolling wordt voorgeschrev<strong>en</strong> 3,18 . <strong>Behandeling</strong> met vitamine K antagonist<strong>en</strong> lijkt e<strong>en</strong><br />
significante reductie in de kans op trombo-embolische complicaties te gev<strong>en</strong>, waarbij het<br />
tev<strong>en</strong>s <strong>van</strong> belang is dat in de periode dat de INR nog niet in de therapeutische range is, ter<br />
overbrugging (LMW) heparine wordt voorgeschrev<strong>en</strong> 19 . Risicofactor<strong>en</strong> voor het krijg<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
trombo-embolische complicatie onder antistolling na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> bioprothese zijn de<br />
aanwezigheid <strong>van</strong> stolsels in het linkeratrium <strong>en</strong> e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> systemische<br />
trombo-embolie 3 . In e<strong>en</strong> gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek naar de int<strong>en</strong>siteit <strong>van</strong> de<br />
antistolling in de eerste 3 maand<strong>en</strong> na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> bio-mitralisklepprothese bleek dat<br />
e<strong>en</strong> target INR <strong>van</strong> 2.0-2.5 ev<strong>en</strong> effectief was als e<strong>en</strong> INR <strong>van</strong> 2.5 tot 4.0, maar minder<br />
bloedingscomplicaties opleverde 20 . In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t gerandomiseerd onderzoek bleek aspirine<br />
100 mg ev<strong>en</strong> effectief als LMW heparine gevolgd door vitamine K antagonist<strong>en</strong> ter voorkoming<br />
<strong>van</strong> trombo-embolische complicaties in de eerste 3 maand<strong>en</strong> na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
bioprothese in de aorta-positie 21 .<br />
Het risico op e<strong>en</strong> trombo-embolische complicatie op de langere termijn na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
biologische hartklepprothese is 0.2 tot 3.3% per jaar (sam<strong>en</strong>gevat in 3,22 ). Het laagste risico<br />
(0.2%/jaar) is er bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> bioklep in de aortapositie <strong>en</strong> sinusritme 23 . Risicofactor<strong>en</strong><br />
voor e<strong>en</strong> trombo-embolische complicatie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> biologische hartklepprothese<br />
zijn e<strong>en</strong> lage ejectiefractie, of e<strong>en</strong> groot linker atrium, of aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> perman<strong>en</strong>te<br />
pacemaker 24 . Gebruik <strong>van</strong> aspirine (of andere bloedplaatjes aggregatieremmers) verlaagt het<br />
risico op trombo-embolische complicaties tot
lijkt de aanwezigheid <strong>van</strong> de bioklepprothese in deze situatie bij te drag<strong>en</strong> aan het risico op e<strong>en</strong><br />
trombo-embolische complicatie 26 .<br />
Aanbeveling<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> in de eerste 3 maand<strong>en</strong> na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> biologische mitralisklepprothese<br />
wordt behandeling met vitamine K antagonist<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> streef INR <strong>van</strong> 2.5 (range 2.0-3.0)<br />
aanbevol<strong>en</strong> (graad IC+).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> in de eerste 3 maand<strong>en</strong> na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> biologische aortaklepprothese<br />
wordt behandeling met vitamine K antagonist<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> streef INR <strong>van</strong> 2.5 (range 2.0-3.0)<br />
aanbevol<strong>en</strong>. Ev<strong>en</strong>tueel kan aspirine 100 mg als alternatief word<strong>en</strong> gebruikt (graad IC).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> bij wie e<strong>en</strong> biologische klepprothese is geïmplanteerd, wordt aanbevol<strong>en</strong><br />
therapeutische dosering<strong>en</strong> (LMW) heparine toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> tot de INR in de therapeutische<br />
range is (graad ?)<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> systemische trombo-embolische complicaties<br />
<strong>en</strong>/of bij aanwezigheid <strong>van</strong> stolsels in het linkeratrium wordt antistolling voor t<strong>en</strong>minste e<strong>en</strong><br />
jaar na implantatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> bioprothese aanbevol<strong>en</strong> (graad IC).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> biologische hartklepprothese met e<strong>en</strong> sinusritme wordt behandeling<br />
met aspirine 80-100 mg aanbevol<strong>en</strong> (graad IC+).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> biologische hartklepprothese <strong>en</strong> boezemfibriller<strong>en</strong> wordt behandeling<br />
met vitamine K antagonist<strong>en</strong> (streef INR 2.5, range 2.0 tot 3.0) aanbevol<strong>en</strong> (graad IC+).<br />
Vraag: geldt dit ook niet voor de overige mechanische klepprothes<strong>en</strong>?<br />
Endocarditis<br />
Embolieën kom<strong>en</strong> frequ<strong>en</strong>t voor bij patiënt<strong>en</strong> met <strong>en</strong>docarditis, met e<strong>en</strong> gerapporteerde<br />
incid<strong>en</strong>tie tuss<strong>en</strong> de 12 <strong>en</strong> 40%. Het embolierisico is hoger bij acute <strong>en</strong>docarditis dan bij<br />
subacute vorm<strong>en</strong> <strong>en</strong> hoger bij rechtszijdige <strong>en</strong>docarditis dan bij linkszijdige <strong>en</strong>docarditis 3,27 . Uit<br />
oudere studies komt e<strong>en</strong> hoog risico op bloeding<strong>en</strong> of hemorragische transformatie <strong>van</strong><br />
hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> naar vor<strong>en</strong> bij gebruik <strong>van</strong> antistolling, <strong>en</strong> dit wordt in de regel dan ook<br />
ontrad<strong>en</strong>. Hoewel echocardiografie in het algeme<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd risico op e<strong>en</strong><br />
embolie kan id<strong>en</strong>tificer<strong>en</strong> (> 10mm of > 15mm grote of in grootte to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>de, mobiele<br />
vegetaties) 28,29 , lijkt dit voor e<strong>en</strong> individuele pati<strong>en</strong>t toch onvoldo<strong>en</strong>de bruikbaar om e<strong>en</strong><br />
beslissing om toch antistolling te start<strong>en</strong> te kunn<strong>en</strong> beïnvloed<strong>en</strong>. Uit e<strong>en</strong> retrospectieve<br />
cohortstudie bij patiënt<strong>en</strong> met <strong>en</strong>docarditis bleek dat vooral na start<strong>en</strong> <strong>van</strong> antibiotica het<br />
embolierisico snel afnam, terwijl het al dan niet toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> anticoagulantia hierop ge<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong>kele invloed had 30 .<br />
Er bestaat controverse over de behandeling met antistolling bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> <strong>en</strong>docarditis<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese. Deze patiënt<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> ook e<strong>en</strong> hoger embolierisico<br />
dan patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> <strong>en</strong>docarditis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> natieve hartklep <strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> het trombo-<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 209
embolische risico dat gepaard gaat met de aanwezigheid <strong>van</strong> hun prothese 31 . Daar<strong>en</strong>teg<strong>en</strong> lijkt<br />
het risico op e<strong>en</strong> bloedingscomplicatie, met name e<strong>en</strong> hemorragisch hers<strong>en</strong>infarct, zeer<br />
hoog 32 . Desalniettemin wordt in het algeme<strong>en</strong> toch geadviseerd bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
mechanische hartklepprothese <strong>en</strong> <strong>en</strong>docarditis de antistolling te continuer<strong>en</strong> 3 .<br />
T<strong>en</strong>slotte wijz<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele kleine series op e<strong>en</strong> indicatie voor toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> intrav<strong>en</strong>euze<br />
heparine in therapeutische dosering bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> non-bacteriële thrombotische<br />
<strong>en</strong>docarditis (NBTE) in de context <strong>van</strong> uitgebreide kanker of fulminante sepsis, al dan niet in<br />
combinatie met diffuse intravasale stolling 33 . Naast behandeling <strong>van</strong> de onderligg<strong>en</strong>de ziekte<br />
lijkt heparine bij deze aando<strong>en</strong>ing effectief <strong>en</strong> stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparine kan leid<strong>en</strong> tot recidief<br />
thrombo-embolische complicaties 34 .<br />
Aanbeveling<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> <strong>en</strong>docarditis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> natieve hartklep is antistolling in de regel niet<br />
geïndiceerd (graad 2C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> <strong>en</strong>docarditis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> mechanische hartklepprothese zonder duidelijke<br />
contraindicaties voor antistolling wordt geadviseerd behandeling met vitamine K<br />
antagonist<strong>en</strong> te continuer<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> niet-bacteriële thrombotische <strong>en</strong>docarditis wordt geadviseerd naast<br />
behandeling <strong>van</strong> het onderligg<strong>en</strong>de lijd<strong>en</strong>, i.v. ongefractioneerde heparine in therapeutische<br />
dosering<strong>en</strong> toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> (graad ?).<br />
Literatuur<br />
1. Devereaux PJ, Anderson DR, Gardner MJ et al. Differ<strong>en</strong>ces betwe<strong>en</strong> perspectives of physicians<br />
and pati<strong>en</strong>ts on anticoagulation in pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation: observational study Comm<strong>en</strong>tary:<br />
Varied prefer<strong>en</strong>ces reflect the reality of clinical practice. BMJ. 2001;323:1218.<br />
2. Szekely P. Systemic embolization and anticoagulant prophylaxis in rheumatic heart disease. BMJ.<br />
1964;1:209-212.<br />
3. Salem DN, Stein PD, Al Ahmad A et al. Antithrombotic Therapy in Valvular Heart Disease--Native<br />
and Prosthetic: The Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.<br />
Chest. 2004;126:457S-482.<br />
4. Pumphrey CW, Fuster V, Chesebro JH. Systemic thromboembolism in valvular heart disease and<br />
prosthetic heart valves. Mod Concepts Cardiovasc Dis. 1982;51:131-136.<br />
5. Turpie A, G<strong>en</strong>t M, Laupacis A et al. A Comparison of Aspirin with Placebo in Pati<strong>en</strong>ts Treated with<br />
Warfarin after Heart-Valve Replacem<strong>en</strong>t. The New England Journal of Medicine. 1993;329:524-<br />
529.<br />
6. Freed LA, Levy D, Levine RA et al. Preval<strong>en</strong>ce and Clinical Outcome of Mitral-Valve Prolapse. The<br />
New England Journal of Medicine. 1999;341:1-7.<br />
7. B<strong>en</strong>jamin EJ, Plehn JF, D'Agostino RB et al. Mitral annular calcification and the risk of stroke in an<br />
elderly cohort. The New England Journal of Medicine. 1992;327:374-379.<br />
8. Amar<strong>en</strong>co P, Duyckaerts C, Tzourio C et al. The preval<strong>en</strong>ce of ulcerated plaques in the aortic arch<br />
in pati<strong>en</strong>ts with stroke. The New England Journal of Medicine. 1992;326:221-225.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
210 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
9. Dressler FA, Craig WR, Castello R, Labovitz AJ. Mobile aortic atheroma and systemic emboli:<br />
Efficacy of anticoagulation and influ<strong>en</strong>ce of plaque morphology on recurr<strong>en</strong>t stroke. J Am Coll<br />
Cardiol. 1998;31:134-138.<br />
10. Cannegieter SC, Ros<strong>en</strong>daal FR, Wintz<strong>en</strong> AR et al. Optimal oral anticoagulant therapy in pati<strong>en</strong>ts<br />
with mechanical heart valves. N Engl J Med. 1995;333:11-17.<br />
11. Horstkotte D, Bergemann R, Althaus U. German experi<strong>en</strong>ce with low int<strong>en</strong>sity anticoagulation<br />
(GELIA): protocol of a multi-c<strong>en</strong>ter randomized, prospective study with the St. Jude Medical valve.<br />
J Heart Valve Dis. 1993;2:411-419.<br />
12. Vink R, Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Hutt<strong>en</strong> BA et al. The optimal int<strong>en</strong>sity of vitamin K antagonists in<br />
pati<strong>en</strong>ts with mechanical heart valves: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2003;42:2042-2048.<br />
13. Cappelleri JC, Fiore LD, Brophy MT, Deykin D, Lau J. Efficacy and Safety of Combined<br />
Anticoagulant and Antiplatelet Therapy Versus Anticoagulant Monotherapy After Mechanical<br />
Heart-Valve Replacem<strong>en</strong>t - A Metaanalysis. Am Heart J. 1995;130:547-552.<br />
14. Shapira Y, Sagie A, Battler A. Low-molecular-weight heparin for the treatm<strong>en</strong>t of pati<strong>en</strong>ts with<br />
mechanical heart valves. Clinical Cardiology. 2002;25:323-327.<br />
15. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low-Molecular-Weight Heparin as Bridging Anticoagulation<br />
During Interruption of Warfarin: Assessm<strong>en</strong>t of a Standardized Periprocedural Anticoagulation<br />
Regim<strong>en</strong>. Arch Intern Med. 2004;164:1319-1326.<br />
16. Salazar E, Izaguirre R, Verdejo J, Mutchinick O. Failure of adjusted doses of subcutaneous<br />
heparin to prev<strong>en</strong>t thromboembolic ph<strong>en</strong>om<strong>en</strong>a in pregnant pati<strong>en</strong>ts with mechanical cardiac valve<br />
prostheses. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1698-1703.<br />
17. Laur<strong>en</strong>t P, Dussarat GV, Bonal J et al. Low molecular weight heparins - A guide to their optimum<br />
use in pregnancy. Drugs. 2002;62:463-477.<br />
18. Ionescu MI, Smith DR, Hasan SS, Chidambaram M, Tandon AP. Clinical durability of the<br />
pericardial x<strong>en</strong>ograft valve: t<strong>en</strong> years experi<strong>en</strong>ce with mitral replacem<strong>en</strong>t. Ann Thorac Surg.<br />
1982;34:265-277.<br />
19. Heras M, Chesebro JH, Fuster V et al. High Risk of Thromboemboli Early After Bioprosthetic<br />
Cardiac Valve Replacem<strong>en</strong>t. J Am Coll Cardiol. 1995;25:1111-1119.<br />
20. Turpie AG, Gunst<strong>en</strong>s<strong>en</strong> J, Hirsh J, Nelson H, G<strong>en</strong>t M. Randomised comparison of two int<strong>en</strong>sities<br />
of oral anticoagulant therapy after tissue heart valve replacem<strong>en</strong>t. Lancet. 1988;1:1242-1245.<br />
21. Gherli T, Colli A, Fragnito C et al. Comparing Warfarin With Aspirin After Biological Aortic Valve<br />
Replacem<strong>en</strong>t: A Prospective Study. Circulation. 2004;110:496-500.<br />
22. Gibson PR, Dudley FJ, Jakobovits AW, Salem HH, McInnes IE. Disseminated intravascular<br />
coagulation following peritoneo-v<strong>en</strong>ous (LeVe<strong>en</strong>) shunt. Austr N Z J Med. 1981;11:8-12.<br />
23. Cohn LH, Mudge GH, Pratter F, Collins JJ. Five to eight-year follow-up of pati<strong>en</strong>ts undergoing<br />
porcine heart-valve replacem<strong>en</strong>t. The New England Journal of Medicine. 1981;304:258-262.<br />
24. Louagie YA, Jamart J, Eucher P, Buche M, Schoevaerdts JC. Mitral valve Carp<strong>en</strong>tier-Edwards<br />
bioprosthetic replacem<strong>en</strong>t, thromboembolism, and anticoagulants. Ann Thorac Surg. 1993;56:931-<br />
936.<br />
25. Blair KL, Hatton AC, White WD et al. Comparison of anticoagulation regim<strong>en</strong>s after Carp<strong>en</strong>tier-<br />
Edwards aortic or mitral valve replacem<strong>en</strong>t. Circulation. 1994;90:II214-II219.<br />
26. Gonzalez-Lavin L, Tandon AP, Chi S et al. The risk of thromboembolism and hemorrhage<br />
following mitral valve replacem<strong>en</strong>t. A comparative analysis betwe<strong>en</strong> the porcine x<strong>en</strong>ograft valve<br />
and Ionescu-Shiley bovine pericardial valve. J Thorac Cardiovasc Surg. 1984;87:340-351.<br />
27. Lerner PI, Weinstein L. Infective <strong>en</strong>docarditis in the antibiotic era. N Engl J Med. 1966;274:388-<br />
393.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 211
28. Di Salvo G, Habib G, Pergola V et al. Echocardiography predicts embolic ev<strong>en</strong>ts in infective<br />
<strong>en</strong>docarditis. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1069-1076.<br />
29. Vilacosta I, Graupner C, San Roman JA et al. Risk of embolization after institution of antibiotic<br />
therapy for infective <strong>en</strong>docarditis. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1489-1495.<br />
30. Paschalis C, Pugsley W, John R, Harrison MJ. Rate of cerebral embolic ev<strong>en</strong>ts in relation to<br />
antibiotic and anticoagulant therapy in pati<strong>en</strong>ts with bacterial <strong>en</strong>docarditis. Eur Neurol. 1990;30:87-<br />
89.<br />
31. Wilson WR, Geraci JE, Danielson GK et al. Anticoagulant therapy and c<strong>en</strong>tral nervous system<br />
complications in pati<strong>en</strong>ts with prosthetic valve <strong>en</strong>docarditis. Circulation. 1978;57:1004-1007.<br />
32. Lieberman A, Hass WK, Pinto R et al. Intracranial hemorrhage and infarction in anticoagulated<br />
pati<strong>en</strong>ts with prosthetic heart valves. Stroke. 1978;9:18-24.<br />
33. Lopez JA, Ross RS, Fishbein MC, Siegel RJ. Nonbacterial thrombotic <strong>en</strong>docarditis: a review. Am<br />
Heart J. 1987;113:773-784.<br />
34. Rogers LR, Cho ES, Kempin S, Posner JB. Cerebral infarction from non-bacterial thrombotic<br />
<strong>en</strong>docarditis. Clinical and pathological study including the effects of anticoagulation. Am J Med.<br />
1987;83:746-756.<br />
7.6 Antitrombotische therapie bij atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> atriumflutter<br />
Inleiding<br />
Atriumfibriller<strong>en</strong> is de meest voorkom<strong>en</strong>de hartritmestoornis <strong>en</strong> e<strong>en</strong> onafhankelijke risicofactor<br />
voor ischemisch hers<strong>en</strong>infarct (Gerd-Jan: terminologie OK? Ik koos hers<strong>en</strong>infarct omdat jij dat<br />
ook zo deed in jouw artikel; aan<strong>van</strong>kelijk had ik ‘stroke’ g<strong>en</strong>om<strong>en</strong>). De preval<strong>en</strong>tie is sterk<br />
afhankelijk <strong>van</strong> de leeftijd: onder de leeftijd <strong>van</strong> 50 jaar komt deze ritmestoornis vrijwel niet<br />
voor. De frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> ischemisch hers<strong>en</strong>infarct bij patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> in de<br />
zog<strong>en</strong>aamde primaire prev<strong>en</strong>tie trials was gemiddeld 4.5% per jaar (Atrial Fibrillation<br />
Investigators,1994). Ook in de Framingham Heart Study werd 4.5% per jaar gevond<strong>en</strong> (Wolf,<br />
1987). Atriumfibriller<strong>en</strong> is geassocieerd met e<strong>en</strong> 4- tot 5-voudige to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> ischemisch<br />
hers<strong>en</strong>infarct in alle leeftijdsgroep<strong>en</strong>. Vanwege met de leeftijd to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>de preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
atriumfibriller<strong>en</strong> neemt ook het risico <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> toe<br />
(<strong>van</strong> 1.5% in de groep tuss<strong>en</strong> 50 <strong>en</strong> 59 jaar tot 23.5% in de leeftijdsgroep 80 tot 89 jaar).<br />
Geschat wordt dat atriumfibriller<strong>en</strong> voor ongeveer 15% <strong>van</strong> alle hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong><br />
verantwoordelijk is. Hers<strong>en</strong>infarct bij atriumfibriller<strong>en</strong> blijkt in de helft <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> te<br />
bestaan op basis <strong>van</strong> cardiog<strong>en</strong>e embolie (Sherman, 2005). Andere emboliebronn<strong>en</strong> die<br />
verhoogd voorkom<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> is athero-embolie c.q. trombo-embolie<br />
uit de aortaboog of arteria carotis. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> kom<strong>en</strong> infarct<strong>en</strong> voor niet op basis <strong>van</strong> embolie:<br />
atherotrombose <strong>en</strong> lacunaire infarcering. Perifere embolieën kom<strong>en</strong> veel minder frequ<strong>en</strong>t voor.<br />
Atriumfibriller<strong>en</strong><br />
Vitamine K antagonist<strong>en</strong> (VKA)<br />
a. Effectiviteit. E<strong>en</strong> meta-analyse <strong>van</strong> de 5 primaire prev<strong>en</strong>tiestudies (Peters<strong>en</strong>, 1989;<br />
Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators, 1990; Stroke<br />
Prev<strong>en</strong>tion in Atrial Fibrillation Investigators, 1991; Ezekowitz, 1992; Connolly, 1991) liet<br />
zi<strong>en</strong> dat t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> placebo VKA’s e<strong>en</strong> reductie <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct gav<strong>en</strong> <strong>van</strong> 4.5%<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
212 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
per jaar naar 1.4% per jaar. De relatieve risicoreductie (RRR) bedroeg 68%. De absolute<br />
risicoreductie bedroeg 31 ischemische hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> per jaar per 1000 behandelde<br />
patiënt<strong>en</strong> (oftewel, 32 patiënt<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 1 jaar behandel<strong>en</strong> om 1 ischemisch<br />
hers<strong>en</strong>infarct te voorkom<strong>en</strong> - number needed to treat (NNT) 32). Ongeveer de helft <strong>van</strong><br />
alle hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> viel in de categorie matig, ernstig of fataal. VKA’s blek<strong>en</strong> ev<strong>en</strong><br />
effectief in al deze categorieën. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> is het bescherm<strong>en</strong>de effect vergelijkbaar in<br />
alle categorieën <strong>van</strong> infarctrisico. Betreff<strong>en</strong>de secundaire prev<strong>en</strong>tie: in de European Atrial<br />
Fibrillation Trial (European Atrial Fibrillation Trial Study Group, 1993), waarin uitsluit<strong>en</strong>d<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorafgaande TIA of minor stroke werd<strong>en</strong> ingeslot<strong>en</strong>, bedroeg de<br />
relatieve risico reductie ongeveer 70%. De jaarlijkse hers<strong>en</strong>infarct frequ<strong>en</strong>tie bij controle<br />
patiënt<strong>en</strong> was 12% <strong>en</strong> bij ontstolde patiënt<strong>en</strong> 4% (RRR 66%, NNT 13). Naast<br />
verminder<strong>en</strong> <strong>van</strong> ischemische hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> werd ook gezi<strong>en</strong> dat de overall mortaliteit<br />
gereduceerd werd met 33%, de gecombineerde uitkomst <strong>van</strong> ischemisch hers<strong>en</strong>infarct,<br />
systemische embolie <strong>en</strong> dood werd verminderd met 48%.<br />
b. Ernst <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct verschilt tuss<strong>en</strong> VKA’s <strong>en</strong> plaatjesremmers. Hoewel<br />
antitrombotica in principe hers<strong>en</strong>infarct kunn<strong>en</strong> voorkom<strong>en</strong> is er e<strong>en</strong> verschil tuss<strong>en</strong> de<br />
antitrombotica betreff<strong>en</strong>de de ernst <strong>van</strong> de hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> die optred<strong>en</strong> onder de<br />
behandeling. Hers<strong>en</strong>infarct bij patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> is in het algeme<strong>en</strong> veel<br />
ernstiger dan bij patiënt<strong>en</strong> zonder atriumfibriller<strong>en</strong>. Waarschijnlijk door de grootte <strong>van</strong> de<br />
embolieën uit het linker atrium. E<strong>en</strong> meta-analyse (Hart, 1999) heeft aangegev<strong>en</strong> dat de<br />
effectiviteit <strong>van</strong> aspirine vergelek<strong>en</strong> met placebo vermindert <strong>van</strong> 22% voor elk<br />
hers<strong>en</strong>infarct naar 13% voor invalider<strong>en</strong>de hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> terwijl VKA’s effectief zijn in<br />
het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> elk soort hers<strong>en</strong>infarct. Dit betek<strong>en</strong>t dat aspirine minder effectief is in<br />
het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> ernstige hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met VKA. Daarnaast bleek in<br />
e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te cohort studie (Hylek, 2003) dat patiënt<strong>en</strong> onder VKA e<strong>en</strong> groter hers<strong>en</strong>infarct<br />
kunn<strong>en</strong> krijg<strong>en</strong> als op het mom<strong>en</strong>t <strong>van</strong> het infarct de INR kleiner dan 2 is.<br />
c. Adequate INR. INR streefwaard<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> 2,0 <strong>en</strong> 3,0 wordt aanbevol<strong>en</strong> aangezi<strong>en</strong> bij INR<br />
< 2 significante to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> wordt <strong>en</strong> bij INR > 3 het<br />
bloedingrisico onev<strong>en</strong>redig to<strong>en</strong>eemt (Singer 2004). Afhankelijk <strong>van</strong> achterligg<strong>en</strong>de<br />
problematiek (bijvoorbeeld kleplijd<strong>en</strong>) kan voor hogere INR range gekoz<strong>en</strong> word<strong>en</strong>,<br />
bijvoorbeeld 2,5-3,5. Lage gefixeerde dosering VKA is niet effectief.<br />
d. Risicofactor<strong>en</strong> voor hers<strong>en</strong>infarct. De klinische risicofactor<strong>en</strong> voor ischemisch<br />
hers<strong>en</strong>infarct staan vermeld in Tabel 1 (Singer 2004) Het type AF – paroxismaal versus<br />
persister<strong>en</strong>d dan wel perman<strong>en</strong>t – geldt niet als e<strong>en</strong> aparte risicofactor: patiënt<strong>en</strong> met<br />
paroxismaal AF krijg<strong>en</strong> daarom dezelfde antitrombotische behandeling als persister<strong>en</strong>d of<br />
perman<strong>en</strong>t AF. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> trombo-embolie bij patiënt<strong>en</strong> met hyperthyreoïdie <strong>en</strong><br />
atriumfibriller<strong>en</strong> is niet anders dan bij atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>van</strong> andere etiologieën. Daarom<br />
wordt thyreotoxicose niet als e<strong>en</strong> aparte risicofactor beschouwd <strong>en</strong> di<strong>en</strong>t de<br />
antitrombotische behandeling gekoz<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> aan de hand <strong>van</strong> de gevalideerde<br />
risicofactor<strong>en</strong> voor hers<strong>en</strong>infarct.<br />
Tabel 1. Risicofactor<strong>en</strong> voor ischemisch hers<strong>en</strong>infarct (Singer 2004)<br />
Zonder VKA<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 213
Mechanische metal<strong>en</strong> kunstklep (niet bioprothese)<br />
Mitralisst<strong>en</strong>ose (ook als patiënt (nog) sinus ritme heeft)<br />
Leeftijd bov<strong>en</strong> 75 jaar<br />
Leeftijd bov<strong>en</strong> 65 jaar met diabetes of CAD<br />
Hypert<strong>en</strong>sie (wellicht dat in nabije toekomst blijkt dat betere behandeling <strong>van</strong> hypert<strong>en</strong>sie leidt tot afname <strong>van</strong><br />
belang <strong>van</strong> deze factor bij ontstaan <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct)<br />
Hartfal<strong>en</strong><br />
Voorafgaand hers<strong>en</strong>infarct of TIA<br />
Onder VKA<br />
INR < 2<br />
Stopp<strong>en</strong> OAC in aanwezigheid <strong>van</strong> risicofactor<strong>en</strong> voor hers<strong>en</strong>infarct<br />
e. Voorspellers <strong>van</strong> bloeding onder VKA. De bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde studies (Peters<strong>en</strong>, 1989;<br />
Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators, 1990; Stroke<br />
Prev<strong>en</strong>tion in Atrial Fibrillation Investigators, 1991; Ezekowitz, 1992; Connolly, 1991)<br />
hebb<strong>en</strong> lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat met INR’s < 3,0 er ge<strong>en</strong> significante to<strong>en</strong>ame is in ernstige<br />
bloeding<strong>en</strong> onder VKA (jaarlijkse frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong> bedroeg 1.0% bij<br />
controle patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> 1.3% onder VKA). Bij ernstige bloeding was inbegrep<strong>en</strong> het<br />
optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> intracraniële bloeding <strong>van</strong> 0.1% bij controle patiënt<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met 0.3%<br />
per jaar onder VKA. Vanwege lage incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> intracraniële bloeding<strong>en</strong> op VKA kom<strong>en</strong><br />
de belangrijkste gegev<strong>en</strong>s in dit verband uit observationele grote cohortstudies (Hylek,<br />
1994, Cannegieter 1995). De risicofactor<strong>en</strong> voor intracraniële bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s VKA<br />
behandeling staan vermeld in Tabel 2 (Hylek 1994, Cannegieter 1995; Stroke Prev<strong>en</strong>tion<br />
in Atrial Fibrillation Investigators, 1996; Gorter ,1999). Voor de risicofactor<strong>en</strong> voor<br />
ernstige bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s VKA behandeling in het algeme<strong>en</strong> wordt verwez<strong>en</strong> naar Tabel<br />
3.<br />
Leeftijd bov<strong>en</strong> 75 jaar is e<strong>en</strong> onafhankelijk voorspeller <strong>van</strong> bloeding: 5,1% versus 1% per<br />
jaar (The Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIFIII Investigators 2003).<br />
Indi<strong>en</strong> INR > 4,0 dan ontstaat ook e<strong>en</strong> verhoogd risico op intracraniële bloeding bij<br />
ouder<strong>en</strong> > 75 jaar (Stroke Prev<strong>en</strong>tion in Atrial Fibrillation Investigators 1994; European<br />
Atrial Fibrillation Trial Study Group 1993, P<strong>en</strong>go 1998; E<strong>van</strong>s 2001).<br />
Bloeding in de voorgeschied<strong>en</strong>is is wissel<strong>en</strong>d gerapporteerd als e<strong>en</strong> risicofactor (P<strong>en</strong>go<br />
1998; E<strong>van</strong>s 2001, Ezekowitz 1992; Kalra 2000; Gage 2000; Caro 1999). Ulcuslijd<strong>en</strong><br />
zonder bloeding vormt ge<strong>en</strong> contra-indicatie voor VKA (Hylek 1994; Caro 1999; Heit<br />
2001). Hier is follow-up <strong>en</strong> handel<strong>en</strong> naar bevind <strong>van</strong> zak<strong>en</strong> gebod<strong>en</strong>.<br />
Tabel 2: Risicofactor<strong>en</strong> voor intracraniële bloeding tijd<strong>en</strong>s behandeling met VKA (Singer 2004;<br />
Levine 2004) cave: wordt dit ook besprok<strong>en</strong> in de werkgroep behandeling?)<br />
INR>4<br />
Leeftijd > 75 jaar, vooral als INR > 4,0<br />
Voorafgaande ischemisch hers<strong>en</strong>infarct niet <strong>van</strong> cardiale origine (*)<br />
(*) hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> op basis <strong>van</strong> arterie-naar-arterie embolie of t<strong>en</strong>gevolge <strong>van</strong> lokale atherotrombose (Hylek 1994)<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
214 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Tabel 3: Risicofactor<strong>en</strong> voor ernstige bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s chronische behandeling met VKA. In<br />
deze tabel werd<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> bloedingfactor<strong>en</strong> bij chronisch gebruik <strong>van</strong> VKA opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (Singer<br />
2004; Levine 2004).<br />
INR>4<br />
Leeftijd > 75 jaar<br />
(Voorafgaand) ischemisch hers<strong>en</strong>infarct<br />
Gelijktijdig gebruik <strong>van</strong> medicatie die interfereert met de hemostase<br />
Gedur<strong>en</strong>de startfase <strong>van</strong> VKA therapie<br />
Hypert<strong>en</strong>sie<br />
Cerebrovasculaire ziekte<br />
Ernstige hartziekte<br />
Nierfal<strong>en</strong><br />
Maligniteit<br />
Aspirine versus placebo<br />
Systematische reviews <strong>van</strong> aspirine versus ge<strong>en</strong> aspirine lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat de effectiviteit lager is<br />
dan die <strong>van</strong> VKA. De meta-analyse <strong>van</strong> AFASAK-I, SPAF-1 <strong>en</strong> SPAF-2 trials (Atrial Fibrillation<br />
Investigators 1997) liet e<strong>en</strong> RRR <strong>van</strong> 21% <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct vergelek<strong>en</strong> met placebo zi<strong>en</strong>.<br />
Andere meta-analyses vond<strong>en</strong> e<strong>en</strong> vrijwel id<strong>en</strong>tieke risicoreductie (Hart 1999; Segal 2000).<br />
VKA versus aspirine<br />
De risicoreductie met VKA is substantieel groter dan met aspirine (European Atrial Fibrillation<br />
Trial Study Group 1993; Stroke Prev<strong>en</strong>tion in Atrial Fibrillation Investigators 1994; Peters<strong>en</strong><br />
1989; Gullov 1998; Hellemons 1999). E<strong>en</strong> metanalyse (Hart 1999) meldde e<strong>en</strong> 36% RRR voor<br />
hers<strong>en</strong>infarct onder VKA vergelek<strong>en</strong> met aspirine <strong>en</strong> e<strong>en</strong> 46% RRR met betrekking tot<br />
ischemisch hers<strong>en</strong>infarct. Ook e<strong>en</strong> andere meta-analyse toonde de superioriteit <strong>van</strong> VKA aan<br />
(Van Walrav<strong>en</strong> 2002). De RRR bedroeg 46% voor alle hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> <strong>en</strong> 52% voor<br />
ischemische infarct<strong>en</strong> door VKA vergelek<strong>en</strong> met aspirine. Ernstige bloeding<strong>en</strong> kwam<strong>en</strong> 1,7<br />
keer vaker voor onder VKA. Sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>d zal bij behandeling <strong>van</strong> 1000 patiënt<strong>en</strong> met<br />
atriumfibriller<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 1 jaar met VKA in plaats <strong>van</strong> aspirine 23 ischemische infarct<strong>en</strong><br />
voorkom<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> terwijl dit 9 ernstige bloeding<strong>en</strong> kost.<br />
VKA gecombineerd met plaatjesremmers<br />
De volg<strong>en</strong>de red<strong>en</strong><strong>en</strong> word<strong>en</strong> aangevoerd om combinatie <strong>van</strong> VKA met aspirine voor te<br />
schrijv<strong>en</strong>: (a) verminder<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloedingrisico door toepass<strong>en</strong> <strong>van</strong> lagere INR-targets (blijkt niet<br />
effectief); (b) extra reductie <strong>van</strong> beroerte door plaatjesremmer <strong>en</strong> VKA met INR 2-3 te<br />
combiner<strong>en</strong>, bijvoorbeeld bij patiënt<strong>en</strong> met voorafgaand hers<strong>en</strong>infarct of bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
mechanische hartklepp<strong>en</strong> (Turpie 1993) : bleek gepaard te gaan met to<strong>en</strong>ame bloeding<br />
(Lechat 2001), of onduidelijk resultaat (Perez Gomez 2002); meestal niet noodzakelijk<br />
aangezi<strong>en</strong> met INR 2,5-3,5 <strong>en</strong> strikte monitoring het verhoogde risico voldo<strong>en</strong>de afgedekt lijkt;<br />
(c) combinatie zou additionele bescherming kunn<strong>en</strong> gev<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> coronairlijd<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong><br />
met atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> bek<strong>en</strong>d coronairlijd<strong>en</strong> of diabetes. Ongeveer 1/3 <strong>van</strong> alle patiënt<strong>en</strong> met<br />
atriumfibriller<strong>en</strong> heeft ook coronarialijd<strong>en</strong>. Als deze patiënt<strong>en</strong> antistolling gebruik<strong>en</strong> om e<strong>en</strong><br />
ischemische beroerte te voorkom<strong>en</strong> is het maar zeer de vraag of aspirine moet word<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 215
toegevoegd om coronaire syndrom<strong>en</strong> te voorkom<strong>en</strong>. Er is weinig additioneel effect <strong>van</strong> de<br />
combinatie bij het voorkóm<strong>en</strong> <strong>van</strong> acute coronaire syndrom<strong>en</strong> of ischemische hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong><br />
bij patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> te verwacht<strong>en</strong>. In de Nederlandse situatie, gegev<strong>en</strong> de<br />
relatief strikte INR-controle, lijkt er dus ge<strong>en</strong> plaats voor de combinatie <strong>van</strong> aspirine met VKA<br />
om acuut coronair syndroom of hers<strong>en</strong>infarct te voorkom<strong>en</strong>.<br />
Overige antitrombotica<br />
Ximelagatran blijkt ev<strong>en</strong> effectief als VKA met INR 2 tot 3. Vanwege pot<strong>en</strong>tieel leverfal<strong>en</strong> werd<br />
dit medicam<strong>en</strong>t in 2006 <strong>van</strong> de markt g<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Het wacht<strong>en</strong> is op andere synthetische orale<br />
trombine antagonist<strong>en</strong>. Voorts word<strong>en</strong> ook andere medicam<strong>en</strong>t<strong>en</strong> onderzocht waaronder factor<br />
Xa antagonist<strong>en</strong>, combinatie therapieën <strong>van</strong> plaatjesremmers zoals acetylsalicylzuur <strong>en</strong><br />
clopidogrel <strong>en</strong> molecul<strong>en</strong> die de initiële fase <strong>van</strong> tissue factor activatie <strong>van</strong> factor 7 <strong>en</strong><br />
stimulatie <strong>van</strong> fibrinolyse onderzoek<strong>en</strong>. Eind 2005 bleek dat de combinatie aspirine <strong>en</strong><br />
clopidogrel inferieur is aan VKA met INR 2 tot 3: ongeveer 50% hoger risico op hers<strong>en</strong>infarct,<br />
acuut coronair syndroom <strong>en</strong> andere vasculaire complicaties.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
De studies naar effectiviteit <strong>van</strong> antitrombotische behandeling in “real life” werd<strong>en</strong> veelal<br />
gedaan in ziek<strong>en</strong>huispopulaties of bij patiënt<strong>en</strong> in verzorgingshuiz<strong>en</strong>. Nadel<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze<br />
populaties: beperkte patiënt<strong>en</strong>aantall<strong>en</strong>, daardoor beperkt aantal trombo-embolieën <strong>en</strong><br />
ernstige bloeding<strong>en</strong>. In het algeme<strong>en</strong> duid<strong>en</strong> de data op significante effectiviteit <strong>en</strong><br />
betrekkelijke veiligheid <strong>van</strong> orale antistolling bij atriumfibriller<strong>en</strong> in de klinische praktijk indi<strong>en</strong> de<br />
behandeling goed wordt ingesteld (Caro 1999, Gage 2000).<br />
Bij elke individuele patiënt met atriumfibriller<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t het risico <strong>van</strong> zowel hers<strong>en</strong>infarct als<br />
bloeding beoordeeld te word<strong>en</strong> bij start<strong>en</strong> <strong>van</strong> antitrombotische therapie (tabel 1-3).<br />
Aspirine wordt uitsluit<strong>en</strong>d aanbevol<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> lager risico (onder 75 jaar zonder<br />
één <strong>en</strong>kele risicofactor) aangezi<strong>en</strong> geschat wordt dat bij die patiënt<strong>en</strong> het absolute voordeel<br />
<strong>van</strong> antistolling met VKA waarschijnlijk niet opweegt teg<strong>en</strong> het licht toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> risico op<br />
ernstige bloeding<strong>en</strong> <strong>en</strong> het ongemak <strong>van</strong> orale antistolling. Anderzijds kunn<strong>en</strong> individuele<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laag risico toch kiez<strong>en</strong> voor antistolling met VKA omdat zij bescherming<br />
teg<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct voorrang gev<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> het risico <strong>van</strong> bloed<strong>en</strong> <strong>en</strong> het ongemak <strong>van</strong> orale<br />
antistolling. Deze individuele b<strong>en</strong>adering is waarschijnlijk de beste verklaring waarom in de<br />
algem<strong>en</strong>e praktijk de risicostratificatie ge<strong>en</strong> duidelijke relatie toont met de actuele<br />
antitrombotische therapie (Nieuwlaat 2005; Nieuwlaat 2006).<br />
Aanbeveling<br />
Patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong>, ongeacht het type atriumfibriller<strong>en</strong>, die e<strong>en</strong> hoog risico op<br />
hers<strong>en</strong>infarct hebb<strong>en</strong> (d.w.z. met e<strong>en</strong> <strong>van</strong> de volg<strong>en</strong>de k<strong>en</strong>merk<strong>en</strong>: voorgaand hers<strong>en</strong>infarct,<br />
TIA of systemische embolie, leeftijd > 75 jaar, matige systolische dysfunctie of congestief<br />
hartfal<strong>en</strong>, voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> hypert<strong>en</strong>sie, of diabetes mellitus) wordt onstoll<strong>en</strong> met VKA<br />
(INR 2-3) aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A)<br />
Patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong>, ongeacht het type atriumfibriller<strong>en</strong>, die e<strong>en</strong> matig verhoogd<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
216 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
hers<strong>en</strong>infarct risico hebb<strong>en</strong> (65-75 jaar <strong>en</strong> zonder e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele risico factor) wordt VKA (INR<br />
2-3) of aspirine (bijvoorbeeld 80-100 mg per dag) aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong>, ongeacht het type atriumfibriller<strong>en</strong>, die e<strong>en</strong> laag hers<strong>en</strong>infarct<br />
risico hebb<strong>en</strong> ( 2,0 neemt aantal<br />
infarct<strong>en</strong> niet verder af. INR’s > 4,0 gaan gepaard met e<strong>en</strong> fors bloedingsrisico. Er is<br />
ge<strong>en</strong> aanleiding e<strong>en</strong> lagere INR range aan te houd<strong>en</strong> voor ouder<strong>en</strong>, bijvoorbeeld tuss<strong>en</strong><br />
1,6 <strong>en</strong> 2,5. Patiënt<strong>en</strong> > 75 jaar hebb<strong>en</strong> weliswaar e<strong>en</strong> hoger risico op bloeding<strong>en</strong>, maar<br />
ook e<strong>en</strong> sterk verhoogd risico op hers<strong>en</strong>infarct (Furberg 1994, Hylek 1994 Van der meer<br />
1993; Palareti 1996; Fihn 1996). Echter, ook voor de ‘oldest old’ geldt dat INR
noodzakelijke INR controle grote gevolg<strong>en</strong> voor het dagelijks lev<strong>en</strong> <strong>van</strong> de patiënt.<br />
Daarom is adequate voorlichting <strong>van</strong> groot belang. Veel patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> –<br />
paradoxaal met name zij die e<strong>en</strong> relatief laag hers<strong>en</strong>infarct risico hebb<strong>en</strong> – hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
grote angst voor e<strong>en</strong> beroerte <strong>en</strong> kiez<strong>en</strong> daarom voor VKA therapie (Man-Son-Hing<br />
1996). Ander<strong>en</strong> will<strong>en</strong> het ongemak <strong>en</strong> het bloedingrisico niet nem<strong>en</strong> <strong>en</strong> houd<strong>en</strong> het bij<br />
aspirine (Man-Son-Hing 1996, Man-Son-Hing 1999; Gage 1996). Het is bij de voorlichting<br />
<strong>van</strong> belang de patiënt aan te gev<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong> goed toegeruste Trombosedi<strong>en</strong>st heel wel<br />
zorg kan drag<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> optimale instelling <strong>van</strong> de INR met e<strong>en</strong> minimaal risico op<br />
bloeding<strong>en</strong>.<br />
Behalve klinische risicostratificatie is het <strong>van</strong> belang rek<strong>en</strong>ing te houd<strong>en</strong> met de<br />
voorkeur<strong>en</strong> <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong>. Vergelek<strong>en</strong> met de arts<strong>en</strong> gev<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> vaker de voorkeur<br />
aan het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct dan aan het vermijd<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> grote bloeding<br />
(Devereaux 2001). Daar di<strong>en</strong>t de arts rek<strong>en</strong>ing mee te houd<strong>en</strong> bij het voorschrijv<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
antistolling.<br />
e. Start <strong>van</strong> VKA <strong>en</strong> overbrugging met heparine<br />
Nadat de indicatie gesteld is kan VKA op poliklinische basis gestart word<strong>en</strong>. Als de<br />
patiënt e<strong>en</strong> bijzonder hoog risico heeft of zich ernstig zorg<strong>en</strong> maakt over het ontstaan <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct kan overbruggingstherapie met intrav<strong>en</strong>eus of subcutaan heparine met<br />
simultaan start <strong>van</strong> VKA ingesteld word<strong>en</strong>. Hetzelfde geldt voor patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> (grote)<br />
operatie di<strong>en</strong><strong>en</strong> te ondergaan. Voor de meeste patiënt<strong>en</strong> kan de VKA <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> voor<br />
de ingreep gestopt word<strong>en</strong> om vrijwel direct na de ingreep weer gestart te word<strong>en</strong> zonder<br />
dat overbrugging met heparine noodzakelijk is.<br />
Antitrombotische therapie voor atriumflutter<br />
Atriumflutter vertoont vaak overgang naar atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> vice versa. Het vóórkom<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
trombi in atria <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met atriumflutter varieert <strong>van</strong> 1 (Corrado 2001; Schmidt 2001) tot 7<br />
(Weiss 1998) <strong>en</strong> 21% (Bikkina 1995). Naast echocardiografische aanwijzing<strong>en</strong> dat trombi<br />
betrekkelijk vaak voorkom<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met atriumflutter, blijkt het risico op trombo-embolie<br />
in de praktijk vrij hoog: 7% over 26 maand<strong>en</strong> follow-up (Seidl 1998).<br />
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met atriumflutter word<strong>en</strong> dezelfde aanbeveling<strong>en</strong> voor antitrombotische<br />
therapie gegev<strong>en</strong> als voor patiënt<strong>en</strong> met atrium fibriller<strong>en</strong> (Graad 2c).<br />
Patiënt<strong>en</strong> met kleplijd<strong>en</strong> <strong>en</strong> atriumfibriller<strong>en</strong><br />
Patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> hartklepprothese (zowel mechanische als weefsel klepp<strong>en</strong>)<br />
of reumatisch kleplijd<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoog hers<strong>en</strong>infarct risico. Deze patiënt<strong>en</strong> werd<strong>en</strong><br />
uitgeslot<strong>en</strong> <strong>van</strong> de grote primaire prev<strong>en</strong>tiestudies aangezi<strong>en</strong> observationeel onderzoek<br />
(Kannel 1982) had aangetoond dat antistolling met VKA zeer effectief is. E<strong>en</strong> INR tuss<strong>en</strong> 2,0<br />
<strong>en</strong> 3,0 lijkt voldo<strong>en</strong>de, echter bij weefselklepp<strong>en</strong> kan waarschijnlijk ook volstaan word<strong>en</strong> met<br />
aspirine, terwijl bij mechanische hartklepprothese de INR liefst tuss<strong>en</strong> 2,5 <strong>en</strong> 3,5 di<strong>en</strong>t te<br />
ligg<strong>en</strong>. Toevoeging <strong>van</strong> aspirine is waarschijnlijk nooit noodzakelijk indi<strong>en</strong> adequate INR<br />
controle mogelijk is.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
218 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> mitraalst<strong>en</strong>ose wordt orale antistolling met VKA<br />
aanbevol<strong>en</strong>, INR 2 tot 3 (graad 1C+).<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> prothetische hartklepp<strong>en</strong> (mechanische hartklep)<br />
wordt orale antistolling met VKA aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
De INR bij mechanische hartklepp<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t hoger te ligg<strong>en</strong> dan de bij atriumfibriller<strong>en</strong><br />
gebruikelijke INR 2-3, liefst tuss<strong>en</strong> 2,5 <strong>en</strong> 3,5 (graad 1C+).<br />
Atriumfibriller<strong>en</strong> na hartchirurgie<br />
Atriumfibriller<strong>en</strong> ontstaat in 10 tot 50% <strong>van</strong> alle patiënt<strong>en</strong> na op<strong>en</strong> hartchirurgie, meestal tijd<strong>en</strong>s<br />
de eerste 5 dag<strong>en</strong> na de operatie met e<strong>en</strong> piek op de tweede dag. Patiënt<strong>en</strong> die na e<strong>en</strong> CABG<br />
atriumfibriller<strong>en</strong> ontwikkel<strong>en</strong> verton<strong>en</strong> vaak hemodynamische instabiliteit waarvoor ze<br />
bijvoorbeeld behandeling krijg<strong>en</strong> met inotropica of ballonpomp of waarvoor reeoperatie weg<strong>en</strong>s<br />
bloeding noodzakelijk is. Deze patiënt<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> betrekkelijk hoog risico op hers<strong>en</strong>infarct<br />
(1 tot 6%) met daarbij e<strong>en</strong> betrekkelijk hoge mortaliteit (13 tot 41%) (John R 2000; Mathew<br />
1996; Stamou 2001; Wolman 1999). Het risico <strong>van</strong> trombo-embolie neemt bij CABG patiënt<strong>en</strong><br />
bov<strong>en</strong> 75 jaar nog verder toe naar bijna 9%. Het is <strong>van</strong> belang postoperatief atriumfibriller<strong>en</strong><br />
met bètablokkers, sotalol of amiodarone te voorkom<strong>en</strong>. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> is adequate<br />
antitrombotische profylaxe aangewez<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> langer dan 48 uur na de<br />
operatie bestaat. Hetzelfde geldt voor patiënt<strong>en</strong> die reeds voor operatie atriumfibriller<strong>en</strong><br />
hadd<strong>en</strong>. Welk antitromboticum (heparine <strong>en</strong>/of VKA) gebruikt di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> hangt af <strong>van</strong> de<br />
individuele klinische situatie, optimaal is VKA met INR 2-3. Het aanzi<strong>en</strong>lijke risico <strong>van</strong> bloed<strong>en</strong><br />
in de vroege post-operatieve periode, vooral bij de oudere patiënt, di<strong>en</strong>t bij het besluit tot<br />
ontstoll<strong>en</strong> betrokk<strong>en</strong> te word<strong>en</strong>. Er bestaan echter ge<strong>en</strong> studies die de relatieve effectiviteit <strong>en</strong><br />
toxiciteit <strong>van</strong> antistolling in deze situatie bekek<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong>. Of per-operatief sluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> het linker<br />
hartoor effect heeft op trombo-embolie is onduidelijk.<br />
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> na op<strong>en</strong> hartoperatie dat langer duurt dan 48 uur kan<br />
antistolling met VKA met INR 2-3 word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> de bloedingrisico’s acceptabel<br />
zijn (graad 2C).<br />
Overwog<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> antistolling tot 4 wek<strong>en</strong> na conversie naar sinusritme voort te zett<strong>en</strong><br />
zeker indi<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hoog risico op hers<strong>en</strong>infarct hebb<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Antistolling voor electieve cardioversie <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> of atriumflutter<br />
a. Algeme<strong>en</strong>.<br />
Hers<strong>en</strong>infarct is de meest ernstige complicatie <strong>van</strong> cardioversie <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
kan optred<strong>en</strong> na elektrische, farmacologische <strong>en</strong> spontane cardioversie. Er zijn nooit<br />
clinical trials gedaan om te bewijz<strong>en</strong> dat antistolling effectief is aangezi<strong>en</strong> dat reeds bleek<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 219
uit grote observationele studies (Bjerkelund 1969; Morris JJ 1966; Arnold 1992;<br />
Resnekov 1967; McCarthy 1969): zonder antistolling 5,3% trombo-embolie versus 0,8%<br />
met antistolling (Bjerkelund 1969). Embolisatie treedt meestal binn<strong>en</strong> 72 uur na conversie<br />
op, soms wel tot 10 dag<strong>en</strong> erna. Gedacht wordt dat embolie ontstaat door losrak<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
trombus uit het linker hartoor nadat de contractie <strong>van</strong> de atria weer op gang gekom<strong>en</strong> is.<br />
De voorkeursplaats voor ontstaan <strong>van</strong> trombi is het linker hartoor omdat daar de trias <strong>van</strong><br />
Virchow (lage bloedstroom, vaatwandbeschadiging [<strong>en</strong>dotheelverandering<strong>en</strong> t<strong>en</strong> gevolge<br />
<strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong>] <strong>en</strong> verhoogde stolbaarheid) het meest uitgesprok<strong>en</strong> is. Op grond<br />
<strong>van</strong> retrospectieve analyses wordt de duur <strong>van</strong> antistolling met VKA rondom cardioversie<br />
arbitrair gesteld op 3-4 wek<strong>en</strong> voor <strong>en</strong> 4 wek<strong>en</strong> na de cardioversie. (DeSilva 1980;<br />
Mancini 1982) De bulk aan informatie over effect <strong>van</strong> ontstoll<strong>en</strong> rond cardioversie komt<br />
<strong>van</strong> elektrische cardioversie studies. Rec<strong>en</strong>te studies lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
neurologische ev<strong>en</strong>ts op 0,8-0,9% ligt (Goldman 1959; Seidl 2002).<br />
Op grond <strong>van</strong> transoesofageale echocardiografie studies wet<strong>en</strong> we dat door<br />
voorbehandeling trombusresolutie <strong>en</strong> organisatie <strong>van</strong> trombus optreedt. Na cardioversie<br />
wet<strong>en</strong> we ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s uit deze studies dat vooral na langduriger atriumfibriller<strong>en</strong> het wek<strong>en</strong><br />
kan dur<strong>en</strong> voordat de atriale contracties weer op gang kom<strong>en</strong> red<strong>en</strong> waarom minimaal 1<br />
maand antistolling voor cardioversie in acht g<strong>en</strong>om<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong>. Het leidt ge<strong>en</strong><br />
twijfel dat antistolling e<strong>en</strong> zo constant mogelijk niveau moet hebb<strong>en</strong> aangezi<strong>en</strong> trombus<br />
formatie tuss<strong>en</strong>tijds vrij snel kan optred<strong>en</strong>.<br />
b. Cardioversie gestuurd door transoesofageale echocardiografie.<br />
In bepaalde klinische situaties is cardioversie gew<strong>en</strong>st zonder 3-4 wek<strong>en</strong><br />
voorbehandeling. Dan kan e<strong>en</strong> strategie gevolgd word<strong>en</strong> met transoesofageale<br />
echocardiografie om trombus in het linker hartoor (meer dan 90% <strong>van</strong> de trombi bij<br />
atriumfibriller<strong>en</strong> bevindt zich daar) uit te sluit<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> de patiënt trombus vrij is kan<br />
cardioversie onder simultaan te start<strong>en</strong> heparine <strong>en</strong> VKA verricht word<strong>en</strong> om na bereik<strong>en</strong><br />
INR 2-3 de heparine te stak<strong>en</strong> (Manning 1995; Klein 2001; Klein 1997; Corrado 1999;<br />
Stoddard 1999; Manning 1993).<br />
c. Cardioversie <strong>van</strong> AF waar<strong>van</strong> de duur bek<strong>en</strong>d is <strong>en</strong> korter dan 48 uur.<br />
In het algeme<strong>en</strong> wordt bij atriumfibriller<strong>en</strong> dat korter dan 48 uur bestaat ge<strong>en</strong> ontstolling<br />
toegepast. Het risico <strong>van</strong> hers<strong>en</strong>infarct is laag (
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met atriumfibriller<strong>en</strong> of atriumflutter langer dan 48 uur of <strong>van</strong> onbek<strong>en</strong>de duur<br />
<strong>en</strong> voor wie farmacologische of elektrische cardioversie gepland is, wordt aanbevol<strong>en</strong><br />
antistolling in te stell<strong>en</strong> met orale VKA met INR 2-3 gedur<strong>en</strong>de 3 wek<strong>en</strong> voor electieve<br />
cardioversie <strong>en</strong> voor t<strong>en</strong> minste 4 wek<strong>en</strong> na succesvolle cardioversie (Graad 1C+).<br />
Als alternatief voor klassieke wijze <strong>van</strong> antistolling rondom cardioversie kan e<strong>en</strong> strategie<br />
gevolgd word<strong>en</strong> met transoesofageale echocardiografie om trombus in linker hartoor op te<br />
spor<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> aanwezig di<strong>en</strong>t onverwijld VKA gestart te word<strong>en</strong> (ev<strong>en</strong>tueel tev<strong>en</strong>s initieel<br />
heparine ter overbrugging ter overbrugging) <strong>en</strong> de cardioversie uitgesteld te word<strong>en</strong>. Voor<br />
het uitvoer<strong>en</strong> <strong>van</strong> de actuele cardioversie wordt aanbevol<strong>en</strong> de TEE te herhal<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong><br />
echter ge<strong>en</strong> trombus aanwezig is kan overgegaan word<strong>en</strong> op duale antistolling met<br />
simultaan gestarte heparine (tijdelijk ter overbrugging) <strong>en</strong> VKA, vrijwel direct gevolgd door de<br />
cardioversie. VKA wordt t<strong>en</strong>minste 4 wek<strong>en</strong> gecontinueerd, onafhankelijk <strong>van</strong> uitslag <strong>van</strong> de<br />
cardioversie (graad 1B).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met AF < 48 uur is antistolling voor de cardioversie niet noodzakelijk (Graad<br />
2C). Indi<strong>en</strong> deze patiënt<strong>en</strong> echter risicofactor<strong>en</strong> voor hers<strong>en</strong>infarct hebb<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong><br />
(a) vlak voor de cardioversie duale antistolling met heparine <strong>en</strong> VKA te start<strong>en</strong> <strong>en</strong> de VKA<br />
gezi<strong>en</strong> aanwezigheid <strong>van</strong> risicofactor<strong>en</strong> voor hers<strong>en</strong>infarct lev<strong>en</strong>slang te continuer<strong>en</strong> E<strong>en</strong><br />
b<strong>en</strong>adering met transoesofageale echocardiografie zoals bov<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong> is hierbij niet<br />
strikt noodzakelijk (graad 2C).<br />
Bij spoedcardioversie bij acuut atriumfibriller<strong>en</strong> wordt geadviseerd om duale antistolling zo<br />
vroeg mogelijk – liefst voor de cardioversie – te start<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Voor cardioversie <strong>van</strong> atriumflutter geld<strong>en</strong> dezelfde aanbeveling<strong>en</strong> als voor patiënt<strong>en</strong> met<br />
atriumfibriller<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Beschouwing<strong>en</strong><br />
Voor alle g<strong>en</strong>oemde categorieën geldt dat (a) deze aanbeveling<strong>en</strong> <strong>van</strong> toepassing zijn<br />
ongeacht de aan- of afwezigheid <strong>van</strong> risicofactor<strong>en</strong> voor hers<strong>en</strong>infarct, <strong>en</strong> dat (b) voortzett<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> antistolling na 4 wek<strong>en</strong> na conversie afhangt <strong>van</strong> de risicofactor status <strong>en</strong> <strong>van</strong> het feit of<br />
patiënt meer dan één episode <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> gehad heeft. Voorts spreekt voor zich dat<br />
voor- <strong>en</strong> nabehandeling met VKA effectief di<strong>en</strong>t te zijn, dat wil zegg<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong> stabiel niveau<br />
<strong>van</strong> ontstolling ess<strong>en</strong>tieel is aangezi<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong>tijdse trombusvorming zodra INR
2. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial<br />
fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;<br />
154:1449–1457.<br />
3. Bikkina M, Alpert MA, Mulekar M, et al. Preval<strong>en</strong>ce of intra-atrial thrombus in pati<strong>en</strong>ts with atrial<br />
flutter. Am J Cardiol 1995; 76:186–189.<br />
4. Bjerkelund CJ, Orning OM. The efficacy of anticoagulant therapy in prev<strong>en</strong>ting embolism related to<br />
DC electrical conversion of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1969; 23:208–216.<br />
5. Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin<br />
on the risk of stroke in pati<strong>en</strong>ts with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990; 323:1505–<br />
1511.<br />
6. Cannegieter SC, Ros<strong>en</strong>daal FR, Wintz<strong>en</strong> AR, et al. Optimal oral anticoagulant therapy in pati<strong>en</strong>ts<br />
with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995; 333:11–17.<br />
7. Caro JJ, Flegel KM, Orejuela ME, et al. Anticoagulant prophylaxis against stroke in atrial fibrillation:<br />
effectiv<strong>en</strong>ess in actual practice. Can Med Assoc J 1999; 161:493–497.<br />
8. Connolly SJ, Laupacis A, G<strong>en</strong>t M, et al. Canadian atrial fibrillation anticoagulation (CAFA) study. J<br />
Am Coll Cardiol 1991; 18:349–355<br />
9. Corrado G, Sgalambro A, Mantero A, et al. Thromboembolic risk in atrial flutter: the FLASIEC (Flutter<br />
Atriale Societa Italiana di Ecografia Cardiovascolare) multic<strong>en</strong>tre study. Eur Heart J 2001; 22:1042–<br />
1051.<br />
10. Corrado G, Tadeo G, Beretta S, et al. Atrial thrombi resolution after prolonged anticoagulation in<br />
pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation. Chest 1999; 115:140–143.<br />
11. DeSilva RA, Graboys TB, Podrid PJ, et al. Cardioversion and defibrillation. Am Heart J 1980;<br />
100:881–895<br />
12. Devereaux PJ, Anderson DR, Gardner MJ, et al. Differ<strong>en</strong>ces betwe<strong>en</strong> perspectives of physicians<br />
and pati<strong>en</strong>ts on anticoagulation in pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation. BMJ 2001; 323:1–7.<br />
13. European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Secondary prev<strong>en</strong>tion in non-rheumatic atrial<br />
fibrillation after transi<strong>en</strong>t ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993; 342:1255–1262.<br />
14. European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Secondary prev<strong>en</strong>tion in non-rheumatic atrial<br />
fibrillation after transi<strong>en</strong>t ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993; 342:1255–1262.<br />
15. E<strong>van</strong>s A, Kalra L. Are the results of randomized controlled trials on anticoagulation in pati<strong>en</strong>ts with<br />
atrial fibrillation g<strong>en</strong>eralizable to clinical practice? Arch Intern Med 2001; 161:1443–1447.<br />
16. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prev<strong>en</strong>tion of stroke associated with<br />
nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1992; 327:1406–1412.<br />
17. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prev<strong>en</strong>tion of stroke associated with<br />
nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1992; 327:1406–1412.<br />
18. Fihn SD, Callahan CM, Martin DC, et al. The risk for and severity of bleeding complications in elderly<br />
pati<strong>en</strong>ts treated with warfarin. Ann Intern Med 1996; 124:970–979.<br />
19. Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, et al. Preval<strong>en</strong>ce of atrial fibrillation in elderly subjects (the<br />
Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol 1994; 74:236–241.<br />
20. Gage BF, Boechler M, Doggette AL, et al. Adverse outcomes and predictors of underuse of<br />
antithrombotic therapy in Medicare b<strong>en</strong>eficiaries with chronic atrial fibrillation. Stroke 2000; 31:822–<br />
827.<br />
21. Gage BF, Cardinalli AB, Ow<strong>en</strong>s DK. The effect of stroke and stroke prophylaxis with aspirin or<br />
warfarin on quality of life. Arch Intern Med 1996; 156:1829–1836.<br />
22. Goldman M. The managem<strong>en</strong>t of chronic atrial fibrillation: indications and method of conversion to<br />
sinus rhythm. Prog Cardiovasc Dis 1959; 2:465–479<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
222 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
23. Gorter JW. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors.<br />
Neurology 1999; 53:1319–1327<br />
24. Gullov AL, Koefoed BG, Peters<strong>en</strong> P, et al. Fixed mini-dose warfarin and aspirin alone and in<br />
combination versus adjusted- dose warfarin for stroke prev<strong>en</strong>tion in atrial fibrillation: Second<br />
Cop<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation Study. Arch Intern Med 1998; 158:1513–<br />
1521.<br />
25. Hart RG, B<strong>en</strong>av<strong>en</strong>te O, McBride R, et al. Antithrombotic therapy to prev<strong>en</strong>t stroke in pati<strong>en</strong>ts with<br />
atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131:492–501.<br />
26. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, et al. Stroke with intermitt<strong>en</strong>t atrial fibrillation: incid<strong>en</strong>ce and<br />
predictors during aspirin therapy. J Am Coll Cardiol 2000; 35:183–187.<br />
27. Heit JA, Colwell CW, Francis CW, et al. Comparison of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran<br />
with <strong>en</strong>oxaparin as prophylaxis against v<strong>en</strong>ous thromboembolism after total knee replacem<strong>en</strong>t: a<br />
phase 2 dose-finding study. Arch Intern Med 2001; 161:2215–2221.<br />
28. Hellemons BS, Lang<strong>en</strong>berg M, Lodder J, et al. Primary prev<strong>en</strong>tion of arterial thromboembolism in<br />
non-rheumatic atrial fibrillation in primary care: randomised controlled trial comparing two int<strong>en</strong>sities<br />
of coumarin with aspirin. BMJ 1999; 319:958–964.<br />
29. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. Impact of int<strong>en</strong>sity of oral anticoagulation on stroke severity and<br />
stroke mortality in pati<strong>en</strong>ts with non-valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2003; 349:1019–1026.<br />
30. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, et al. An analysis of the lowest effective int<strong>en</strong>sity of prophylactic<br />
anticoagulation for pati<strong>en</strong>ts with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996; 335:540–546.<br />
31. John R, Choudhri AF, Weinberg AD, et al. Multic<strong>en</strong>ter review of preoperative risk factors for stroke<br />
after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 2000; 69:30–35.<br />
32. Kalra L, Yu G, Perez I, et al. Prospective cohort study to determine if trial efficacy of anticoagulation<br />
for stroke 452S Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy prev<strong>en</strong>tion<br />
in atrial fibrillation translates into clinical effectiv<strong>en</strong>ess. BMJ 2000; 320:1236–1239<br />
33. Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, McNamara PM. Epidemiologic features of chronic atrial<br />
fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982; 306:1018-22.<br />
34. Klein AL, Grimm RA, Black IW, et al. Cardioversion guided by transesophageal echocardiography:<br />
the ACUTE pilot study; a randomized, controlled trial. Assessm<strong>en</strong>t of Cardioversion Using<br />
Transesophageal Echocardiography. Ann Intern Med 1997; 126:200–209.<br />
35. Klein AL, Grimm RA, Murray RD, et al. Use of transesophageal echocardiography to guide<br />
cardioversion in pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation. N Engl J Med 2001; 344:1411–1420.<br />
36. Lechat P, Lardoux H, Mallet A, et al. Anticoagulant (fluindione)-aspirin combination in pati<strong>en</strong>ts with<br />
high-risk atrial fibrillation: a randomized trial (Fluindione, Fibrillation Auriculaire, Aspirin et Contraste<br />
Spontane; FFAACS). Cerebrovasc Dis 2001; 12:245–252.<br />
37. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, Kearon C, Schulman S. Hemorrhagic Complications of<br />
Anticoagulant Treatm<strong>en</strong>t. The Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic<br />
Therapy. Chest 2004;126:287S–310S.<br />
38. Mancini GB, Goldberger AL. Cardioversion of atrial fibrillation: consideration of embolization,<br />
anticoagulation, prophylactic pacemaker and long-term success. Am Heart J 1982; 104:617–621.<br />
39. Manning WJ, Silverman DI, Gordon SP, et al. Cardioversion from atrial fibrillation without prolonged<br />
anticoagulation with use of transesophageal echocardiography to exclude the pres<strong>en</strong>ce of atrial<br />
thrombi. N Engl J Med 1993; 328:750–755.<br />
40. Manning WJ, Silverman DI, Keighly CS, et al. Transesophageal echocardiographically facilitated<br />
early cardioversion from atrial fibrillation using short-term anticoagulation: final results of a<br />
prospective 4.5 year study. J Am Coll Cardiol 1995; 25:1354–1361.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 223
41. Man-Son-Hing M, Laupacis A, O’Connor AM, et al. A pati<strong>en</strong>t decision aid regarding antithrombotic<br />
therapy for stroke prev<strong>en</strong>tion in atrial fibrillation: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282:737–<br />
743.<br />
42. Man-Son-Hing M, Laupacis A, O’Connor AM, et al. Warfarin for atrial fibrillation: the pati<strong>en</strong>t’s<br />
perspective. Arch Intern Med 1996; 156:1841–1848.<br />
43. Mathew JP, Parks R, Savino JS, et al. Atrial fibrillation following coronary artery bypass graft<br />
surgery: predictors, outcomes, and resource utilization. Multic<strong>en</strong>ter Study of Perioperative Ischemia<br />
Research Group. JAMA 1996; 276: 300–306.<br />
44. McCarthy C, Varghese PJ, Barritt DW. Prognosis of atrial arrhythmias treated by electrical<br />
countershock therapy: a three-year follow-up. Br Heart J 1969; 31:496–500.<br />
45. Mitchell MA, Hughes GS, Ell<strong>en</strong>bog<strong>en</strong> KA, et al. Cardioversionrelated stroke rates in atrial fibrillation<br />
and atrial flutter [abstract]. Circulation 1997; 96:I-453.<br />
46. Morris JJ Jr, Peter RH, McIntosh HD. Electrical cardioversion of atrial fibrillation: immediate and<br />
long-term results and selection of pati<strong>en</strong>ts. Ann Intern Med 1966; 65:216–231.<br />
47. Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, Olsson SB, Andres<strong>en</strong> D, Davies DW, Cobbe S, Breithardt G,<br />
LeHeuzey JY, Prins MH, Levy S, Crijns HJ; European Heart Survey Investigators. Atrial fibrillation<br />
managem<strong>en</strong>t: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial<br />
Fibrillation. Eur Heart J 2005;26:2422-2434.<br />
48. Nieuwlaat R, Capucci A, Lip GY, Olsson B, Prins MH, Nieman FH, López-S<strong>en</strong>dón J, Vardas PE,<br />
Aliot E, Santini M, Crijns HJ; European Heart Survey Investigators. Treatm<strong>en</strong>t in 'Real Life' Atrial<br />
Fibrillation Pati<strong>en</strong>ts. A report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2006, in<br />
press.<br />
49. Page RL, Wilkinson WE, Clair WK, et al. Asymptomatic arrhythmias in pati<strong>en</strong>ts with symptomatic<br />
paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal suprav<strong>en</strong>tricular tachycardia Circulation 1994; 89:224–<br />
227.<br />
50. Palareti G, Leali N, Coccheri S, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatm<strong>en</strong>t: an<br />
inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet 1996; 348:423–428.<br />
51. P<strong>en</strong>go V, Zasso A, Barbero F, et al. Effectiv<strong>en</strong>ess of fixed minidose warfarin in the prev<strong>en</strong>tion of<br />
thromboembolism and vascular death in nonrheumatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998; 82:433–<br />
437.<br />
52. Perez Gomez F, Zumalde J, Orriach D, et al. The role of combined antiplatelet plus moderate level<br />
of anticoagulation for prev<strong>en</strong>tion of embolism in atrial fibrillation: a national randomized multic<strong>en</strong>ter<br />
trial [abstract]. Circulation 2002; 106:II–633A<br />
53. Peters<strong>en</strong> P, Boys<strong>en</strong> G, Godtfreds<strong>en</strong> J, et al. Placebocontrolled, randomised trial of warfarin and<br />
aspirin for prev<strong>en</strong>tion of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. Lancet 1989;<br />
1:175–179.<br />
54. Peters<strong>en</strong> P, Boys<strong>en</strong> G, Godtfreds<strong>en</strong> J, et al. Placebocontrolled, randomised trial of warfarin and<br />
aspirin for prev<strong>en</strong>tion of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. Lancet 1989;<br />
1:175–179.<br />
55. Pritchett ELC. Editorial comm<strong>en</strong>ts: epidemiology of atrial fibrillation and flutter. In: DiMarco J,<br />
Prystowsky E, eds. Atrial arrhythmias: state of the art. Armonk, NY: Futura Publishing, 1995; 23–29.<br />
56. Resnekov L, McDonald L. Complication in 220 pati<strong>en</strong>ts with cardiac dysrhythmias treated by phased<br />
DC shock and indications for electroconversion. Br Heart J 1967; 29:926– 936.<br />
57. Schmidt H, von der Recke G, Illi<strong>en</strong> S, et al. Preval<strong>en</strong>ce of left atrial chamber and app<strong>en</strong>dage thrombi<br />
in pati<strong>en</strong>ts with atrial flutter and its clinical significance. J Am Coll Cardiol 2001; 38:778–784.<br />
58. Segal JB, McNamara RL, Miller MR, et al. Prev<strong>en</strong>tion of thromboembolism in atrial fibrillation: a<br />
meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs. J G<strong>en</strong> Intern Med 2000; 15:56–67.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
224 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
59. Seidl K, Hauer B, Schwick NG, et al. Risk of thromboembolic ev<strong>en</strong>ts in pati<strong>en</strong>ts with atrial flutter. Am<br />
J Cardiol 1998; 82:580–583.<br />
60. Seidl K, Ramek<strong>en</strong> M, Drogemuller A, et al. Embolic ev<strong>en</strong>ts in pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation and<br />
effective anticoagulation: value of transesophageal echocardiography to guide direct-curr<strong>en</strong>t<br />
cardioversion: final results of the Ludwigshaf<strong>en</strong> Observational Cardioversion Study. J Am Coll<br />
Cardiol 2002; 39:1436–1442.<br />
61. Sherman DG, Kim SG, Boop BS, Corley SD, DiMarco JP, Hart RG, Haywood LJ, Hoyte K, Kaufman<br />
ES, Kim MH, Nasco E, Waldo AL, for the National Heart, Lung, and Blood Institute AFFIRM<br />
Investigators. Occurr<strong>en</strong>ce and Characteristics of Stroke Ev<strong>en</strong>ts in the Atrial Fibrillation Follow-up<br />
Investigation of Sinus Rhythm Managem<strong>en</strong>t (AFFIRM) Study. Arch Intern Med 2005;165:1185-1191<br />
62. Singer DE, Albers GW, Dal<strong>en</strong> JE, Go AS, Halperin JL, Manning WJ. Antithrombotic Therapy in Atrial<br />
Fibrillation. The Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest<br />
2004;126:429S–456S.<br />
63. Stamou SC, Hill PC, Dangas G, et al. Stroke after coronary artery bypass: incid<strong>en</strong>ce, predictors, and<br />
clinical outcome. Stroke 2001; 32:1508–1513.<br />
64. Stoddard MF, Dawkins PR, Prince CR, et al. Transesophageal echocardiographic guidance of<br />
cardioversion in pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation. Am Heart J 1995; 129:1204–1215.<br />
65. Stroke Prev<strong>en</strong>tion in Atrial Fibrillation Investigators. Bleeding during antithrombotic therapy in<br />
pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation. Arch Intern Med 1996; 156:409–416.<br />
66. Stroke Prev<strong>en</strong>tion in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke Prev<strong>en</strong>tion in Atrial Fibrillation study: final<br />
results. Circulation. 1991; 84:527–539.<br />
67. The Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Stroke prev<strong>en</strong>tion<br />
with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in pati<strong>en</strong>ts with nonvalvular<br />
atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362:1691–1698.<br />
68. Turpie AG, G<strong>en</strong>t M, Laupacis A, et al. A comparison of aspirin with placebo in pati<strong>en</strong>ts treated with<br />
warfarin after heart-valve replacem<strong>en</strong>t. N Engl J Med 1993; 329:524–529.<br />
69. <strong>van</strong> der Meer FJ, Ros<strong>en</strong>daal FR, Vand<strong>en</strong>broucke JP, et al. Bleeding complications in oral<br />
anticoagulant therapy: an analysis of risk factors. Arch Intern Med 1993; 153:1557–1562.<br />
70. <strong>van</strong> Walrav<strong>en</strong> C, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulants vs. aspirin in nonvalvular atrial<br />
fibrillation-an individual pati<strong>en</strong>t meta-analysis. JAMA 2002; 288:2441–2448.<br />
71. Weigner MJ, Caulfield TA, Danias PG, et al. Risk for clinical thromboembolism associated with<br />
conversion to sinus rhythm in pati<strong>en</strong>ts with atrial fibrillation lasting less than 48 hours. Ann Intern<br />
Med 1997; 126:615–620.<br />
72. Weiss R, Marcovitz P, Knight BP, et al. Acute changes in spontaneous echo contrast and atrial<br />
function after cardioversion of persist<strong>en</strong>t atrial flutter. Am J Cardiol 1998; 82:1052–1055.<br />
73. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly: the<br />
Framingham Heart Study. Arch Intern Med 1987; 147:1561–1564.<br />
74. Wolman RL, Nussmeier NA, Aggarwal A, et al. Cerebral injury after cardiac surgery: id<strong>en</strong>tification of<br />
a group at extraordinary risk. Multic<strong>en</strong>ter Study of Perioperative Ischemia Research Group (McSPI)<br />
and the Ischemia Research Education Foundation (IREF) Investigators. Stroke 1999; 30:514–522.<br />
7.7 Antitrombotische therapie bij perifere arteriële occlusieve vaatziekt<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Dit hoofdstuk over anti-trombotische therapie voor perifere arteriële occlusieve vaatziekt<strong>en</strong> is<br />
gebaseerd op de 7 e ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evid<strong>en</strong>ce<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 225
ased guidelines (Clagett et al, Chest 2004;126;609-626) (1) .<br />
Chronische extremiteit<strong>en</strong> ischemie<br />
Atherosclerotische perifere arteriële occlusieve vaatziekte (PAOV) is symptomatisch in de zin<br />
<strong>van</strong> claudicatio intermitt<strong>en</strong>s bij 2-3% <strong>van</strong> de mann<strong>en</strong> <strong>en</strong> 1-2% <strong>van</strong> de vrouw<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de leeftijd<br />
<strong>van</strong> 60 jaar (2-4) . Echter, de preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> asymptomatische PAOV, als aangetoond met e<strong>en</strong><br />
verlaagde <strong>en</strong>kel/arm systolische druk index, is 3-4 zo hoog (5-6) . De preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> PAOV<br />
neemt toe met de leeftijd. Tev<strong>en</strong>s is het e<strong>en</strong> belangrijke predictor voor cardiovasculaire <strong>en</strong><br />
stroke mortaliteit, hetge<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> factor 2-3 is verhoogd (2,3,7,8) .<br />
Dit hoofdstuk behandelt de Antitrombotische therapie bij patiënt<strong>en</strong> met PAOV. Hierbij di<strong>en</strong>t<br />
opgemerkt te word<strong>en</strong> dat de conservatieve oef<strong>en</strong>-therapie bij patiënt<strong>en</strong> met claudicatio de<br />
maximaal haalbare looptijd verhoogd met 150% (9) .<br />
Anti-plaatjes therapie<br />
E<strong>en</strong> belangrijke red<strong>en</strong> voor het voorschrijv<strong>en</strong> <strong>van</strong> antiplaatjes therapie bij patiënt<strong>en</strong> met PAOV<br />
is het verminder<strong>en</strong> <strong>van</strong> het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> mortaliteit <strong>en</strong> invaliditeit (10) als gevolg <strong>van</strong> stroke of<br />
myocardiale infarctie (MI). Doses aspirine met e<strong>en</strong> dagelijkse dosis <strong>van</strong> 80-325 mg blijkt<br />
minst<strong>en</strong>s ev<strong>en</strong> effectief als welk ander therapie regime dan ook (10) .<br />
Aspirine<br />
Verschill<strong>en</strong>de studies welke de toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> aspirine met of zonder dypyridamol<br />
onderzocht<strong>en</strong> lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat de progressie <strong>van</strong> bewez<strong>en</strong> arteriële occlusieve vaatziekte<br />
vertraagd kan word<strong>en</strong> (11) dan wel dat deze combinatie de pijn-vrije loopafstand <strong>en</strong> bloedstroom<br />
in de extremiteit in rust kan verhog<strong>en</strong> (12) .<br />
Bijna alle patiënt<strong>en</strong> met PAOV die ge<strong>en</strong> klinisch manifest PAOV verton<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> wel occulte<br />
coronaire <strong>en</strong> cerebrovasculaire aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>. Aspirine is minder effectief dan ticlopidine <strong>en</strong><br />
clopidogrel (zie verder). Echter, het marginale voordeel <strong>van</strong> deze andere middel<strong>en</strong> is klein <strong>en</strong><br />
aspirine is veel goedkoper.<br />
Ticlopidine<br />
Patiënt<strong>en</strong> met claudicatio intermitt<strong>en</strong>s <strong>en</strong> behandeld met ticlopidine ton<strong>en</strong> e<strong>en</strong> significante<br />
vermindering in fatale <strong>en</strong> nonfatale cardiovasculaire accid<strong>en</strong>t<strong>en</strong> (13) . Ticlopidine heeft tev<strong>en</strong>s e<strong>en</strong><br />
bescheid<strong>en</strong> positief effect op het verminder<strong>en</strong> <strong>van</strong> symptom<strong>en</strong>, verl<strong>en</strong>gde loopafstand <strong>en</strong><br />
verbeterde onderste extremiteit<strong>en</strong> <strong>en</strong>keldruk indices bij patiënt<strong>en</strong> met claudicatio<br />
intermitt<strong>en</strong>s (14,15) . Echter, ticlopidine is geassocieerd met e<strong>en</strong> substantieel risico op leucop<strong>en</strong>ie<br />
<strong>en</strong> thrombocytop<strong>en</strong>ie.<br />
Derhalve is e<strong>en</strong> strikte hematologische controle <strong>van</strong> de patiënt noodzakelijk. Vanwege deze<br />
bijwerking<strong>en</strong> heeft clopidogrel de voorkeur bov<strong>en</strong> ticlopidine als de thi<strong>en</strong>opyridine <strong>van</strong> keuze.<br />
Clopidogrel<br />
Clopidogrel is e<strong>en</strong> thi<strong>en</strong>opyridine, waar<strong>van</strong> de chemische structuur gelijk is aan die <strong>van</strong><br />
ticlopidine. In vergelijking met aspirine blijkt Clopidogrel de totale incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> vasculaire<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
226 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
accid<strong>en</strong>t<strong>en</strong> verder te verlag<strong>en</strong> (16) . Het effect blijkt echter beperkt.<br />
Cilostazol<br />
Cilostazol is e<strong>en</strong> type III fosfodiesterase remmer die de plaatjes aggregatie onderdrukt.<br />
Cilostazol kan e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> <strong>van</strong> de absolute claudicatie afstand (ACA) (17-20) . Tev<strong>en</strong>s<br />
blijkt cilostazol beter te werk<strong>en</strong> dan p<strong>en</strong>toxifylline. Cilostazol blijkt e<strong>en</strong> geschikte therapie voor<br />
patiënt<strong>en</strong> met invalider<strong>en</strong>de claudicatio intermitt<strong>en</strong>s die niet in aanmerking kom<strong>en</strong> voor<br />
revascularisatie. Echter, de hoge kost<strong>en</strong>, het bescheid<strong>en</strong> effect op de loopafstand, het gebrek<br />
aan bewez<strong>en</strong> voordeel bij gezondheidsgerelateerde kwaliteit <strong>van</strong> lev<strong>en</strong> <strong>en</strong> de goede effect<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> bewegingstherapie <strong>en</strong> risico factor<strong>en</strong> modificatie pleit<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> routinematige<br />
toepassing bij patiënt<strong>en</strong> met minder invalider<strong>en</strong>de claudicatio intermitt<strong>en</strong>s.<br />
P<strong>en</strong>toxifylline<br />
P<strong>en</strong>toxifylline is e<strong>en</strong> zwak antitrombotisch medicijn; het veronderstelde werkingsmechanisme<br />
omvat e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> de rode bloedcel-vervormbaarheid, e<strong>en</strong> afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> fibrinoge<strong>en</strong><br />
conc<strong>en</strong>tratie, plaatjes adhesiviteit, <strong>en</strong> bloed viscositeit (21-13) . Omtr<strong>en</strong>t de werkzaamheid <strong>van</strong><br />
deze stof bestaat controversie (24-35) . Het voordeel <strong>van</strong> dit middel kon niet consequ<strong>en</strong>t word<strong>en</strong><br />
aangetoond. Sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>d, het bewijs voor e<strong>en</strong> positief effect <strong>van</strong> p<strong>en</strong>toxifylline is niet sterk<br />
g<strong>en</strong>oeg om e<strong>en</strong> belangrijke rol in de behandeling <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met PAOV te adviser<strong>en</strong> (36-37) .<br />
Prostaglandines<br />
Prostaglandines met e<strong>en</strong> antiplaatjes <strong>en</strong> vasodilatatoir effect, zoals prostaglandine E1 (PGE1)<br />
<strong>en</strong> prostaglandine I2 (PGI2), zijn intrav<strong>en</strong>eus <strong>en</strong> intra-arterieel toegedi<strong>en</strong>d bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
gevorderde arteriële insufficiëntie in de hoop de rustpijn te verminder<strong>en</strong> <strong>en</strong> de ischemische<br />
ulcera te do<strong>en</strong> g<strong>en</strong>ez<strong>en</strong>. PGE1 laat e<strong>en</strong> dosisgerelateerde verbetering in de loopafstand <strong>en</strong><br />
kwaliteit <strong>van</strong> lev<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> (38,39) , maar leidt niet tot verbetering bij de g<strong>en</strong>ezing <strong>van</strong> ischemische<br />
ulcera (41) . Van PGI2 is wel aangetoond dat het de g<strong>en</strong>ezing <strong>van</strong> ulcera (42) bevordert <strong>en</strong> rustpijn<br />
verminderd (42-43) , maar het geleverde bewijs is niet consist<strong>en</strong>t g<strong>en</strong>oeg om het gebruik te kunn<strong>en</strong><br />
adviser<strong>en</strong>.<br />
Acute extremiteit<strong>en</strong> ischemie<br />
De belangrijkste oorzak<strong>en</strong> <strong>van</strong> acute arteriële insufficiëntie zijn arteriële trombose, emboliën <strong>en</strong><br />
trauma. Non-traumatische acute occlusie wordt meestal veroorzaakt door e<strong>en</strong> embolus of<br />
trombose. De meeste emboliën kom<strong>en</strong> <strong>van</strong> het hart bij patiënt<strong>en</strong> met kleplijd<strong>en</strong>, atrium<br />
fibriller<strong>en</strong> <strong>en</strong> murale trombi na e<strong>en</strong> infarct. Ongeveer 2/3 <strong>van</strong> de non-cerebrale emboliën kom<strong>en</strong><br />
terecht in de vat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de onderste extremiteit<strong>en</strong>, waarbij de helft de vat<strong>en</strong> <strong>van</strong> het iliofemorale<br />
segm<strong>en</strong>t obstruer<strong>en</strong>. De rest komt terecht in de popliteale <strong>en</strong> tibiale vat<strong>en</strong>. De bov<strong>en</strong>ste<br />
extremiteit<strong>en</strong> <strong>en</strong>erzijds <strong>en</strong> de r<strong>en</strong>ale plus viscerale vat<strong>en</strong> anderzijds krijg<strong>en</strong> elke ongeveer 15%<br />
<strong>van</strong> de emboliën (44-45) .<br />
Trombotische occlusie <strong>van</strong> arteriën is vaak geassocieerd met gevorderde atherosclerosis.<br />
Hierbij is er meestal al sprake <strong>van</strong> collaterale bloedvoorzi<strong>en</strong>ing. De bov<strong>en</strong>ste extremiteit<strong>en</strong><br />
kunn<strong>en</strong> beter teg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> arteriële afsluiting in verband met de uitgebreide collaterale<br />
bloedvoorzi<strong>en</strong>ing.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 227
Heparine<br />
Patiënt<strong>en</strong> met acute extremiteit<strong>en</strong> ischemie als gevolg <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombo-embolische arteriële<br />
occlusie krijg<strong>en</strong> meestal direct anticoagulantia in therapeutische doses met UFH. Dit ter<br />
prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> voortschrijd<strong>en</strong>de stolselvorming. De belangrijkste red<strong>en</strong> om anticoagulantie<br />
therapie voor langere tijd te gev<strong>en</strong> (UFH gevolgd door VKA) na e<strong>en</strong> embolisatie is het<br />
voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> re-embolus als de oorzaak <strong>van</strong> de embolus niet is wegg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>.<br />
Trombolyse<br />
Trombolyse met het doel om alle trombi <strong>en</strong> embolisch materiaal te verwijder<strong>en</strong> <strong>en</strong> de perfusie<br />
te herstell<strong>en</strong> kan e<strong>en</strong> alternatief zijn voor chirurgische revascularisatie. Systemische<br />
trombolyse is volledig obsoleet <strong>en</strong> ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door katheter-gestuurde trombolyse. Dosisschema's<br />
verschill<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk <strong>en</strong> e<strong>en</strong> overzicht <strong>van</strong> gerapporteerde schemata is<br />
gepubliceerd (46) . Bij e<strong>en</strong> directe vergelijking tuss<strong>en</strong> streptokinase, intra-arterieel rt-PA <strong>en</strong> iv rt-<br />
PA liet intra-arterieel rt-PA de beste resultat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> (47) . In vergelijking met urokinase is het<br />
verschil met rt-PA minder duidelijk (48-50) . Alle data analyser<strong>en</strong>de, is er mom<strong>en</strong>teel onvoldo<strong>en</strong>de<br />
bewijs, om één <strong>van</strong> de middel<strong>en</strong> als de beste aan te wijz<strong>en</strong> voor katheter gestuurde trombolyse<br />
t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> effectiviteit of veiligheid.<br />
In vergelijk met chirurgie is er ge<strong>en</strong> duidelijk verschil met betrekking tot de effectiviteit <strong>van</strong><br />
trombolyse bij e<strong>en</strong> acute arteriële afsluiting. Het risico op e<strong>en</strong> intracraniële bloeding bij<br />
trombolyse blijft e<strong>en</strong> belangrijk minpunt voor deze therapie. E<strong>en</strong> cons<strong>en</strong>sus docum<strong>en</strong>t (46) over<br />
het gebruik <strong>van</strong> trombolyse adviseerde trombolyse gevolgd door het opheff<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
veroorzak<strong>en</strong>de laesie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ischemie welke korter duurde dan 14 dag<strong>en</strong>. Voor<br />
geoccludeerde bypas grafts hangt de keuze tuss<strong>en</strong> chirurgie <strong>en</strong> trombolyse af <strong>van</strong> de leeftijd<br />
<strong>van</strong> de patiënt, de aard <strong>van</strong> de graft, de duur <strong>van</strong> de ischemie <strong>en</strong> de beschikbaarheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
v<strong>en</strong>e voor e<strong>en</strong> distale bypass. Trombolyse wordt primair aanbevol<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
rec<strong>en</strong>te occlusie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> tot dan toe goed werk<strong>en</strong>de graft.<br />
Vasculaire grafts<br />
De v<strong>en</strong>euze graft blijkt beter te werk<strong>en</strong> dan e<strong>en</strong> prothetische graft (51) . De variabiliteit in<br />
doorgankelijkheid bij alle arteriële bypasses, zonder onderscheid <strong>van</strong> materiaal, suggereert dat<br />
adju<strong>van</strong>te antitrombotische therapie geïndiceerd is.<br />
Het grootste verschil tuss<strong>en</strong> trombotische occlusie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze of e<strong>en</strong> prothetische<br />
bypass bestaat uit de trombog<strong>en</strong>iciteit <strong>van</strong> het oppervlak. Omdat e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>e is bekleed met<br />
<strong>en</strong>dotheel is dit oppervlak minder tromboge<strong>en</strong> dan bij e<strong>en</strong> prothese. Antitrombotische therapie<br />
bij e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze graft is dan ook met name <strong>van</strong> belang in de begin fase na het plaats<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
bypass. Bij protheses blijft het materiaal thromboge<strong>en</strong>, hetge<strong>en</strong> ook is aangetoond door<br />
studies (52,53) met (54) In-gelabelde plaatjes. Hierbij werd er e<strong>en</strong> forse opname gezi<strong>en</strong> in<br />
femoropopliteale prothetische bypasses <strong>van</strong> Dacron <strong>en</strong> nauwelijks opname bij v<strong>en</strong>euze<br />
bypasses.<br />
Intraoperatieve anticoagulatie gedur<strong>en</strong>de vasculaire reconstructies<br />
Intrav<strong>en</strong>eus UFH wordt normaal gesprok<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d voor het afklemm<strong>en</strong> <strong>van</strong> arteriën <strong>en</strong> het<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
228 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
onderbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> de bloedstroom tijd<strong>en</strong>s operaties. Het doel is het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombose<br />
als gevolg <strong>van</strong> stasis in de vaak zieke proximale <strong>en</strong> distale vat<strong>en</strong>. Tev<strong>en</strong>s wordt hiermee<br />
getracht te voorkom<strong>en</strong> dat trombi zich ophop<strong>en</strong> bij anastomoses <strong>en</strong> andere plaats<strong>en</strong> met<br />
vasculair trauma. Sommige chirurg<strong>en</strong> monitor<strong>en</strong> de UFH doses <strong>en</strong> respons middels de<br />
geactiveerde stollingstijd (55) . Zonder directe monitoring is e<strong>en</strong> relatief forse anticoagulatie aan<br />
te bevel<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de de operatie als gevolg <strong>van</strong> de grote verschill<strong>en</strong> in respons op UFH. E<strong>en</strong><br />
aan te bevel<strong>en</strong> UFH regime is het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> 100-150 U/kg iv voor de applicatie <strong>van</strong> crossclamps<br />
<strong>en</strong> om dit aan te vull<strong>en</strong> met 50 U/kg elke 45 tot 50 minut<strong>en</strong> totdat de cross-clamps zijn<br />
verwijdert <strong>en</strong> de circulatie is hersteld.<br />
Zelfs in aorta chirurgie, kan het gebruik <strong>van</strong> anticoagulatie tromboses op afstand voorkom<strong>en</strong> (56) .<br />
Er bestaat ook nog controverse over het feit of protamine <strong>van</strong> voordeel of veilig is voor het<br />
herstell<strong>en</strong> <strong>van</strong> hemostatische compet<strong>en</strong>tie na routinematige perifere vasculaire chirurgie.<br />
Protamine veroorzaakt regelmatig hemodynamische bijwerking<strong>en</strong>. De w<strong>en</strong>selijkheid <strong>van</strong> het<br />
couper<strong>en</strong> of niet couper<strong>en</strong> moet nog bewez<strong>en</strong> word<strong>en</strong>.<br />
Verl<strong>en</strong>g<strong>en</strong> <strong>van</strong> de pat<strong>en</strong>cy <strong>van</strong> grafts<br />
Antiplaatjes middel<strong>en</strong><br />
Zes trials met antiplaatjes therapie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> perifere bypass graft zijn beschrev<strong>en</strong><br />
in de 6 e ACCP cons<strong>en</strong>sus confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic therapy (57) . Het resultaat is dat er e<strong>en</strong><br />
significante risico reductie optreedt <strong>van</strong> 32% voor het krijg<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> graft occlusie bij<br />
patiënt<strong>en</strong> die plaatjesremmers krijg<strong>en</strong>.<br />
Antiplaatjes therapie werkt verschill<strong>en</strong>d voor prothetische <strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze grafts. E<strong>en</strong> positief effect<br />
werd gezi<strong>en</strong> bij de trials (45,58,59,60) die patiënt<strong>en</strong> onderzocht<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> prothetische graft,<br />
waarbij trials (61,62) die v<strong>en</strong>euze grafts onderzocht<strong>en</strong> inconclusief war<strong>en</strong>. Het is aannemelijk dat<br />
de antiplaatjes therapie pre-operatief begonn<strong>en</strong> moet word<strong>en</strong> (58,59) .<br />
VKA’s<br />
Middels de Nederlandse BOA studie is aangetoond dat er sprake is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lager risico op e<strong>en</strong><br />
v<strong>en</strong>euze graft occlusie bij patiënt<strong>en</strong> behandeld met VKA’s in vergelijking met aspirine. De<br />
optimale behandeling <strong>van</strong> VKA met de laagste incid<strong>en</strong>tie op zowel ischemische als ook<br />
bloedings- accid<strong>en</strong>t<strong>en</strong>, was bij e<strong>en</strong> INR <strong>van</strong> 3-4 (63) .<br />
VKA plus aspirine<br />
Er lijkt ge<strong>en</strong> sprake te zijn <strong>van</strong> e<strong>en</strong> absoluut voordeel wanneer e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> VKA plus<br />
aspirine wordt gegev<strong>en</strong> aan patiënt<strong>en</strong> welke zijn behandeld met e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze bypass t<strong>en</strong>zij<br />
deze patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogd risico hebb<strong>en</strong> op occlusie of amputatie (64) .<br />
Carotis <strong>en</strong>darterectomie<br />
Aspirine<br />
Het doel <strong>van</strong> antitrombotische therapie is het teg<strong>en</strong>gaan <strong>van</strong> directe, peri-operatieve of op<br />
langere termijn voorkom<strong>en</strong>de neurologische complicaties als gevolg <strong>van</strong> trombusvorming op de<br />
<strong>en</strong>darterectomie plaats. Het is <strong>van</strong> belang dat antitrombotische therapie middels aspirine preoperatief<br />
gestart wordt (65) . Dit heeft tot gevolg dat er e<strong>en</strong> duidelijke reductie optreedt <strong>van</strong> intra-<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 229
operatieve <strong>en</strong> postoperatieve stroke. Tev<strong>en</strong>s blijkt dat lagere doses aspirine (75-325 mg, 1dd)<br />
e<strong>en</strong> beter effect hebb<strong>en</strong> dan hoge doses aspirine (66) .<br />
Asymptomatische <strong>en</strong> recurr<strong>en</strong>te carotis st<strong>en</strong>ose<br />
Het is onbek<strong>en</strong>d of aspirine therapie TIA’s <strong>en</strong> strokes kunn<strong>en</strong> voorkom<strong>en</strong> in patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
asymptomatische cerebrovasculaire aando<strong>en</strong>ing. Wel is er indirect bewijs dat aspirine therapie<br />
bij deze patiënt<strong>en</strong> <strong>van</strong> voordeel is (67,68) .<br />
Tev<strong>en</strong>s hebb<strong>en</strong> deze patiënt<strong>en</strong> vaak e<strong>en</strong> hoge preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> geassocieerde coronaire<br />
atherosclerotische ziekte of PAOV. Derhalve kan antiplaatjes therapie e<strong>en</strong> positief effect<br />
hebb<strong>en</strong> op de lange termijn met betrekking tot cardiovasculaire ziekt<strong>en</strong>.<br />
Onderste extremiteit<strong>en</strong> <strong>en</strong>dovasculaire procedures<br />
Aanbeveling<strong>en</strong> voor optimale antitrombotische therapie voor onderste extremiteit<strong>en</strong> arteriële<br />
ballon angioplastiek zijn moeilijk te gev<strong>en</strong> door het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> cons<strong>en</strong>sus met<br />
betrekking tot de precieze waarde <strong>van</strong> deze <strong>en</strong>dovasculaire procedures. Er is e<strong>en</strong> algehele<br />
cons<strong>en</strong>sus dat transluminale angioplastiek geschikt is voor de behandeling <strong>van</strong> st<strong>en</strong>otische<br />
laesies <strong>van</strong> de iliacale <strong>en</strong> femoropopliteale arteriën. Aangezi<strong>en</strong> het hier patiënt<strong>en</strong> betreft met<br />
PAOV, <strong>en</strong> er bij alle patiënt<strong>en</strong> met PAOV wordt aanbevol<strong>en</strong> om lev<strong>en</strong>slang antiplaatjes<br />
therapie toe te pass<strong>en</strong>, geldt dit ook voor patiënt<strong>en</strong> behandeld met e<strong>en</strong> <strong>en</strong>dovasculaire<br />
procedure. Er is onvoldo<strong>en</strong>de bewijs om additionele antiplaatjes <strong>en</strong> antitrombotische medicatie<br />
te gev<strong>en</strong>. Met name de anticoagulatie tezam<strong>en</strong> met antiplaatjes therapie lijkt niet geïndiceerd<br />
<strong>en</strong> verhoogd slechts de kans op bloedingscomplicaties. Gebaseerd op de data <strong>van</strong> de<br />
coronaire circulatie (69)<br />
is het e<strong>en</strong> overweging om e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> aspirine met<br />
thi<strong>en</strong>opyridines in hoog risico gebied<strong>en</strong> als de tibiale arteriën toe te pass<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
De hieonder gegev<strong>en</strong> aanbeveling<strong>en</strong> gev<strong>en</strong> e<strong>en</strong> relatief hoge prioriteit aan het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
hoge uitgav<strong>en</strong> om relatief lage reducties in vasculaire accid<strong>en</strong>t<strong>en</strong> te realiser<strong>en</strong>.<br />
De aanbeveling<strong>en</strong> hecht<strong>en</strong> bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> weinig waarde aan het bereik<strong>en</strong> <strong>van</strong> kleine<br />
verbetering<strong>en</strong> <strong>van</strong> de loopafstand in de afwezigheid <strong>van</strong> bewez<strong>en</strong> verbetering<strong>en</strong> in de kwaliteit<br />
<strong>van</strong> lev<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling Chronische extremiteit<strong>en</strong> ischemie<br />
Antiplaatjes therapie<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt lev<strong>en</strong>slange aspirine therapie voor te schrijv<strong>en</strong> (75-325 mg/d) in vergelijk<br />
met ge<strong>en</strong> antiplaatjes therapie. Dit geldt zowel voor patiënt<strong>en</strong> met manifest coronaire of<br />
cerebrovasculaire aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> (graad 1A) als ook zonder klinisch manifeste coronaire of<br />
cerebrovasculaire aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt clopidogrel voor te schrijv<strong>en</strong> in plaats <strong>van</strong> ticlopidine (graad 1C+).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt clopidogrel voor te schrijv<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> het niet gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> antiplaatjes<br />
therapie (graad 1C+). Aspirine wordt aanbevol<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> clopidogrel (graad 2A).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
230 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Cilostazol<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met invalider<strong>en</strong>de claudicatio intermitt<strong>en</strong>s die niet reager<strong>en</strong> op conservatieve<br />
maatregel<strong>en</strong> (risico factor<strong>en</strong> modificatie <strong>en</strong> bewegingstherapie) <strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> kandidaat zijn<br />
voor chirurgische of percutane transluminale agiografische (PTA) interv<strong>en</strong>ties, kom<strong>en</strong> in<br />
aanmerking voor cilostazol (graad 2A). Aanbevol<strong>en</strong> wordt dat clinici cilostazol niet gebruik<strong>en</strong><br />
bij minder invalider<strong>en</strong>de claudicatio intermitt<strong>en</strong>s (graad 2A).<br />
P<strong>en</strong>toxifylline<br />
Het gebruik <strong>van</strong> p<strong>en</strong>toxifylline wordt niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 1B).<br />
Prostaglandines<br />
Voor ischemie <strong>van</strong> de extremiteit<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> gebruik te mak<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
prostaglandine (graad 2B).<br />
Andere middel<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met claudicatio intermitt<strong>en</strong>s wordt het gebruik <strong>van</strong> anticoagulantia niet<br />
aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Onderstaande aanbeveling hecht relatief weinig waarde aan kleine reducties <strong>van</strong> chirurgische<br />
interv<strong>en</strong>ties <strong>en</strong> relatief veel waarde aan het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> hoge kost<strong>en</strong> <strong>en</strong> mogelijk grote<br />
bloedingscomplicaties.<br />
Aanbeveling acute extremiteit<strong>en</strong> ischemie<br />
Heparine<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> acute arteriële embolus of trombose wordt acute systemische<br />
anticoagulantia met UFH aanbevol<strong>en</strong>. Dit ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> voortschrijd<strong>en</strong>de stolselvorming<br />
<strong>en</strong> om verdere emboliën te voorkom<strong>en</strong> (graad 1C). Ook wordt het gebruik <strong>van</strong> systemische<br />
anticoagulantia met UFH aanbevol<strong>en</strong> gevolgd door het langdurig gebruik <strong>van</strong> VKA ter<br />
voorkoming <strong>van</strong> recurr<strong>en</strong>te embolie bij patiënt<strong>en</strong> welke e<strong>en</strong> embolectomie hebb<strong>en</strong><br />
ondergaan (graad 1C).<br />
Trombolyse<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> korte (
mogelijk amputatie risico of grote invaliditeit.<br />
Aanbeveling vasculaire grafts<br />
Intraoperatieve anticoagulatie gedur<strong>en</strong>de vasculaire reconstructies<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> grote vasculaire reconstructieve procedure ondergaan wordt UFH<br />
aanbevol<strong>en</strong> bij het aanbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong> <strong>van</strong> de vasculaire cross-clamps (graad 1A).<br />
Verl<strong>en</strong>g<strong>en</strong> <strong>van</strong> de pat<strong>en</strong>cy <strong>van</strong> grafts<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> prothetische infrainguinale bypass moet<strong>en</strong> ondergaan wordt aspirine<br />
aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Het gebruik <strong>van</strong> VKA zou niet routinematig gegev<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> aan patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong><br />
infrainguinale femoropopliteale of distale v<strong>en</strong>euze bypass ondergaan (graad 2A).<br />
VKA plus aspirine<br />
Voor routine patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> infrainguinale bypass ondergaan zonder e<strong>en</strong> speciaal risico<br />
op occlusie wordt aanbevol<strong>en</strong> VKA met aspirine niet te gebruik<strong>en</strong> (graad 1A). Voor dieg<strong>en</strong>e<br />
met e<strong>en</strong> hoog risico op e<strong>en</strong> occlusie of e<strong>en</strong> hoog amputatie risico wordt het gebruik <strong>van</strong> VKA<br />
in combinatie met aspirine wel aanbevol<strong>en</strong> (graad 2B).<br />
Aanbeveling carotis <strong>en</strong>darterectomie<br />
Het gebruik <strong>van</strong> aspirine met e<strong>en</strong> lev<strong>en</strong>slange dosis <strong>van</strong> 75 mg tot 325 mg wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong>, te beginn<strong>en</strong> preoperatief bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> carotis <strong>en</strong>darterectomie<br />
ondergaan (Graad 1A).<br />
Aanbeveling asymptomatische <strong>en</strong> recurr<strong>en</strong>te carotis st<strong>en</strong>ose<br />
In nonoperatieve patiënt<strong>en</strong> met bewez<strong>en</strong> asymptomatische of recurr<strong>en</strong>te st<strong>en</strong>oses, wordt het<br />
lev<strong>en</strong>slang gebruik<strong>en</strong> <strong>van</strong> aspirine (75-162 mg/d) aanbevol<strong>en</strong> in verband met geassocieerde<br />
atherosclerotische ziekt<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
Aanbeveling Onderste extremiteit<strong>en</strong> <strong>en</strong>dovasculaire procedures<br />
Voor alle patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> onderste extremiteit<strong>en</strong> ballon angioplastiek (met of zonder<br />
st<strong>en</strong>ting) ondergaan, wordt het langdurig gebruik <strong>van</strong> aspirine, 75-162 mg/d aanbevol<strong>en</strong><br />
(graad 1C+).<br />
Literatuur<br />
1. Clagett et al, Chest 2004;126;609-626. 7 e ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic<br />
Therapy: Evid<strong>en</strong>ce based guidelines. Chest 2004; 126 (3 Supplem<strong>en</strong>t): 609S<br />
2. Reunan<strong>en</strong> A, Takkun<strong>en</strong> H, Aromaa A. Preval<strong>en</strong>ce of intermitt<strong>en</strong>t claudication and its effect on<br />
mortality. Acta Med Scand 1982; 211:249 –256<br />
3. Jelnes R, Gaardsting O, Hougaard J<strong>en</strong>s<strong>en</strong> K, et al. Fate in intermitt<strong>en</strong>t claudication: outcome and<br />
risk factors. BMJ 1986; 293:1137–1140<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
232 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
4. Skau T, Jonsson B. Preval<strong>en</strong>ce of symptomatic leg ischaemia in a Swedish community: an<br />
epidemiological study. Eur J Vasc Surg 1993; 7:432– 437<br />
5. Criqui MH, Fronek A, Barrett-Connor E, et al. The preval<strong>en</strong>ce of peripheral arterial disease in a<br />
defined population. Circulation 1985; 71:510 –515<br />
6. Newman AB, Siscovick DS, Manolio TA, et al. Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in<br />
the cardiovascular health study. Circulation 1993; 88:837– 845<br />
7. Howell MA, Colgan MP, Seeger RW, et al. Relationship of severity of lower limb peripheral<br />
vascular disease to mortality and morbidity: a six-year follow-up study. J Vasc Surg 1989; 9:691–<br />
697<br />
8. Ogr<strong>en</strong> M, Hedblad B, Isacsson SO, et al. Non-invasively detected carotid st<strong>en</strong>osis and ischaemic<br />
heart disease in m<strong>en</strong> with leg arteriosclerosis. Lancet 1993; 342:1138 –1141<br />
9. L<strong>en</strong>g GC, Fowler B, Ernst E. Exercise for intermitt<strong>en</strong>t claudication. Cochrane Database Syst Rev<br />
(database online). Issue 2, 2000<br />
10. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of<br />
antiplatelet therapy for prev<strong>en</strong>tion of death, myocardial infarction, and stroke in high risk pati<strong>en</strong>ts.<br />
BMJ 2002; 324:71– 86<br />
11. Hess H, Mietaschik A, Deichsel G. Drug-induced inhibition of platelet function delays progression<br />
of peripheral occlusive arterial disease: a prospective double-blind arteriographically controlled<br />
trial. Lancet 1985; 1:416 – 419<br />
12. Libretti A, Catalano M. Treatm<strong>en</strong>t of claudication with dipyridamole and aspirin. Int J Clin<br />
Pharmacol Res 1986; 6:59 – 60<br />
13. Boissel JP, Peyrieux JC, Destors JM. Is it possible to reduce the risk of cardiovascular ev<strong>en</strong>ts in<br />
subjects suffering from intermitt<strong>en</strong>t claudication of the lower limbs? Thromb Haemost 1989;<br />
62:681– 685<br />
14. Arcan JC, Panak E. Ticlopidine in the treatm<strong>en</strong>t of peripheral occlusive arterial disease. Semin<br />
Thromb Haemost 1989; 15:167–170<br />
15. Balsano F, Coccheri S, Libretti A, et al. Ticlopidine in the treatm<strong>en</strong>t of intermitt<strong>en</strong>t claudication: a<br />
21-month double-blind trial. J Lab Clin Med 1989; 114:84 –91<br />
16. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in pati<strong>en</strong>ts<br />
at risk of ischaemic ev<strong>en</strong>ts (CAPRIE). Lancet 1996; 348:1329 –1339<br />
17. Money SR, Herd JA, Isaacsohn JL, et al. Effect of cilostazol on walking distances in pati<strong>en</strong>ts with<br />
intermitt<strong>en</strong>t claudication caused by peripheral vascular disease. J Vasc Surg 1998; 27:267–275<br />
18. Dawson DL, Cutler BS, Meissner MH, et al. Cilostazol has b<strong>en</strong>eficial effects in treatm<strong>en</strong>t of<br />
intermitt<strong>en</strong>t claudication: results from a multic<strong>en</strong>ter, randomized, prospective, double-blind trial.<br />
Circulation 1998; 98:678 – 686<br />
19. Dawson DL, DeMaioribus CA, Hagino RT, et al. The effect of withdrawal of drugs treating<br />
intermitt<strong>en</strong>t claudication. Am J Surg 1999; 178:141–146<br />
20. Beebe HG, Dawson DL, Cutler BS, et al. A new pharmacologic treatm<strong>en</strong>t for intermitt<strong>en</strong>t<br />
claudication: results of a randomized, multic<strong>en</strong>ter trial. Arch Intern Med 1999; 159: 2041–2050<br />
21. Angelkort B, Maurin N, Bout<strong>en</strong>g K. Influ<strong>en</strong>ce of p<strong>en</strong>toxifylline on erythrocyte deformability in<br />
peripheral occlusive arterial disease. Curr Med Res Opin 1979; 6:255–258<br />
22. Johnson WC, S<strong>en</strong>tissi JM, Baldwin D, et al. Treatm<strong>en</strong>t of claudication with p<strong>en</strong>toxifylline: are<br />
b<strong>en</strong>efits related to improvem<strong>en</strong>t in viscosity? J Vasc Surg 1987; 6:211–216<br />
23. Angelkort B, Kiesewetter H. Influ<strong>en</strong>ce of risk factors and coagulation ph<strong>en</strong>om<strong>en</strong>a on the fluidity of<br />
blood in chronic arterial occlusive disease. Scand J Clin Lab Invest 1981; 156(suppl):185–188<br />
24. Bollinger A, Frei C. Double blind study of p<strong>en</strong>toxifylline against placebo in pati<strong>en</strong>ts with intermitt<strong>en</strong>t<br />
claudication. Pharmatherapeutica 1977; 1:557–562<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 233
25. DiPerri T, Guerrini M. Placebo controlled double blind study with p<strong>en</strong>toxifylline of walking<br />
performance in pati<strong>en</strong>ts with intermitt<strong>en</strong>t claudication. Angiology 1983; 34:40 – 45<br />
26. Roekaerts F, Deleers L. Tr<strong>en</strong>tal 400 in the treatm<strong>en</strong>t of intermitt<strong>en</strong>t claudication: results of longterm,<br />
placebo-controlled administration. Angiology 1984; 35:396 – 406<br />
27. Strano A, Davi G, Avellone G, et al. Double-blind, crossover study of the clinical efficacy and the<br />
hemorheological effects of p<strong>en</strong>toxifylline in pati<strong>en</strong>ts with occlusive arterial disease of the lower<br />
limbs. Angiology 1984; 35:459 – 466<br />
28. Lindgarde F, Jelnes R, Bjorkman H, et al. Conservative drug treatm<strong>en</strong>t in pati<strong>en</strong>ts with moderately<br />
severe chronic occlusive peripheral arterial disease. Circulation 1989; 80: 1549 –1556<br />
29. Ciocon JO, Galindo-Ciocon D, Galindo DJ. A comparison betwe<strong>en</strong> aspirin and p<strong>en</strong>toxifylline in<br />
relieving claudication due to peripheral vascular disease in the elderly. Angiology 1997; 48:237–<br />
240<br />
30. Porter JM, Cutler BS, Lee BY, et al. P<strong>en</strong>toxifylline efficacy in the treatm<strong>en</strong>t of intermitt<strong>en</strong>t<br />
claudication: multic<strong>en</strong>ter controlled double-blind trial with objective assessm<strong>en</strong>t of chronic<br />
occlusive arterial disease pati<strong>en</strong>ts. Am Heart J 1982; 104:66 –72<br />
31. Dettori AG, Pini M, Moratti A, et al. Ac<strong>en</strong>ocoumarol and p<strong>en</strong>toxifylline in intermitt<strong>en</strong>t claudication: a<br />
controlled clinical study: the APIC study group. Angiology 1989; 40:237–248<br />
32. Gallus AS, Morley AA, Gleadow F, et al. Intermitt<strong>en</strong>t claudication: a double-blind crossover trial of<br />
p<strong>en</strong>toxifylline. Aust N Z J Med1985; 15:402– 409<br />
33. Perhoniemi V, Salm<strong>en</strong>kivi K, Sundberg S, et al. Effects of flunarizine and p<strong>en</strong>toxifylline on walking<br />
distance and blood rheology in claudication. Angiology 1984; 35:366 –372<br />
34. Reilly DT, Quinton DN, Barrie WW. A controlled trial of p<strong>en</strong>toxifylline (Tr<strong>en</strong>tal 400) in intermitt<strong>en</strong>t<br />
claudication: clinical, haemostatic and rheological effects. N Z Med J 1987; 100:445– 447<br />
35. Tonak J, Knecht H, Groitl H. Treatm<strong>en</strong>t of circulatory disturbances with p<strong>en</strong>toxifylline: a double<br />
blind study with Tr<strong>en</strong>tal. Pharmatherapeutica 1983; 3(suppl 1):126 –135<br />
36. Anand S, Creager M. Peripheral artery disease. Clin Evid 2002; June:79 –90<br />
37. Hiatt WR, Reg<strong>en</strong>steiner JG, Hargart<strong>en</strong> ME, et al. B<strong>en</strong>efit of exercise conditioning for pati<strong>en</strong>ts with<br />
peripheral arterial disease. Circulation 1990; 81:602– 609<br />
38. Belch JJF, Bell PRF, Creiss<strong>en</strong> D, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study<br />
evaluating the efficacy and safety of AS-013, a prostaglandin E1 prodrug, in pati<strong>en</strong>ts with<br />
intermitt<strong>en</strong>t claudication. Circulation 1997; 95:2298 –2302<br />
39. Scheffler P, de la Hamette D, Gross J, et al. Int<strong>en</strong>sive vascular training in stage IIb of peripheral<br />
arterial occlusive disease: the additive effects of intrav<strong>en</strong>ous prostaglandin E1 or intrav<strong>en</strong>ous<br />
p<strong>en</strong>toxifylline during training. Circulation 1994; 90:818 – 822<br />
40. Schuler JJ, Flanigan DP, Holcroft JW, et al. Efficacy of prostaglandin E1 in the treatm<strong>en</strong>t of lower<br />
extremity ischemic ulcers secondary to peripheral vascular occlusive disease: results of a<br />
prospective randomized, double-blind, multic<strong>en</strong>ter clinical trial. J Vasc Surg 1984; 1:160 –170<br />
41. Cron<strong>en</strong>wett JL, Zel<strong>en</strong>ock GB, Whitehouse WM, et al. Prostacyclin treatm<strong>en</strong>t of ischemic ulcers<br />
and rest pain in unreconstructible peripheral arterial occlusive disease. Surgery 1986; 100:369 –<br />
382<br />
42. Belch JJF, McKay A, McArdle B, et al. Epoprost<strong>en</strong>ol (prostacyclin) and severe arterial disease: a<br />
double-blind study. Lancet 1983; 1:315–317<br />
43. Elliott JP Jr, Hageman JH, Szilagyi E, et al. Arterial embolization: problems of source, multiplicity,<br />
recurr<strong>en</strong>ce, and delayed treatm<strong>en</strong>ts. Surgery 1980; 88:833– 845 44 Abbott WM, Maloney RD,<br />
McCabe CC, et al. Arterial embolism: a 44-year perspective. Am J Surg 1982; 143: 460 – 464<br />
44. Working Party on Thrombolysis in the Managem<strong>en</strong>t of Limb Ischemia. Thrombolysis in the<br />
managem<strong>en</strong>t of limb peripheral arterial occlusion: a cons<strong>en</strong>sus docum<strong>en</strong>t. Am J Cardiol 1998;<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
234 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
81:207–218<br />
45. Berridge DC, Gregson RHS, Hopkinson BR, et al. Randomized trial of intra-arterial recombinant<br />
tissue plasminog<strong>en</strong> activator, intrav<strong>en</strong>ous recombinant tissue plasminog<strong>en</strong> activator and intraarterial<br />
streptokinase in peripheral arterial thrombolysis. Br J Surg 1991; 78:988 –995<br />
46. Meyerovitz MF, Goldhaber SZ, Reagan K, et al. Recombinant tissue-type plasminog<strong>en</strong> activator<br />
versus urokinase in peripheral arterial and graft occlusions: a randomized trial. Radiology 1990;<br />
175:75–78<br />
47. The STILE Investigators. Results of a prospective randomized trial evaluating surgery versus<br />
thrombolysis for ischemia of the lower extremity: the STILE trial. Ann Surg 1994; 220:251–268<br />
48. Schweizer J, Altmann E, Florek HJ, et al. Comparison of tissue plasminog<strong>en</strong> activator and<br />
urokinase in the local infiltration thrombolysis of peripheral arterial occlusions. Eur J Radiol 1996;<br />
23:64 –73<br />
49. Veith FJ, Gupta SK, Ascer E, et al. Six-year prospective multic<strong>en</strong>ter randomized comparison of<br />
autologous saph<strong>en</strong>ous vein and expanded polytetrafluoroethyl<strong>en</strong>e grafts in infrainguinal arterial<br />
reconstructions. J Vasc Surg 1986; 3:104 –113<br />
50. Goldman MD, Simpson D, Hawker RJ, et al. Aspirin and dipyridamole reduced platelet deposition<br />
on prosthetic femoropopliteal grafts in man. Ann Surg 1983; 198:713–716<br />
51. Pumphrey CW, Chesebro JH, Dewanjee MK, et al. In vivo quantitation of platelet deposition on<br />
human peripheral<br />
52. arterial bypass grafts using indium-111-labeled platelets: effect of dipyridamole and aspirin. Am J<br />
Cardiol 1983; 51: 796 – 801<br />
53. Dnaldson DR, Salter MC, Kester RC, et al. The influ<strong>en</strong>ce of platelet inhibition on the pat<strong>en</strong>cy of<br />
femoro-popliteal dacron bypass grafts. J Vasc Surg 1985; 19:224 –230<br />
54. Chew DP, Bhatt DL, Lincoff AM, et al. Defining the optimal activated clotting time during<br />
percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion: aggregate results from 6 randomized, controlled trials.<br />
Circulation 2001; 103:961–966<br />
55. Thompson JF, Mullee MA, Bell PRF, et al. Intraoperative heparinisation, blood loss and myocardial<br />
infarction during aortic aneurysm surgery: a joint vascular research group study. Eur J Vasc<br />
Endovasc Surg 1996; 12:86 –90<br />
56. Jackson MR, Clagett GP. Antithrombotic therapy in peripheral arterial occlusive disease. Chest<br />
2001; 119(suppl): 283S–299S<br />
57. Gre<strong>en</strong> RM, Roedersheimer LR, DeWeese JA. Effects of aspirin and dipyridamole on expanded<br />
polytetrafluoroethyl<strong>en</strong>e graft pat<strong>en</strong>cy. Surgery 1982; 92:1016 –1026<br />
58. Goldman MD, McCollum CN. A prospective randomized study to examine the effect of aspirin plus<br />
dipyridamole on the pat<strong>en</strong>cy of prosthetic femoro-popliteal grafts. J Vasc Surg 1984; 18:217–221<br />
59. Clyne CA, Archer TJ, Atuhaire LK, et al. Random control trial of a short course of aspirin and<br />
dipyridamole (Persantin) for femorodistal grafts. Br J Surg 1987; 74:246 –248<br />
60. McCollum C, Alexander C, K<strong>en</strong>chington G, et al. Antiplatelet drugs in femoropopliteal vein<br />
bypasses: a multic<strong>en</strong>ter trial. J Vasc Surg 1991; 13:150 –162<br />
61. Kohler TR, Kaufman JL, Kacoyanis GP, et al. Effect of aspirin and dipyridamole on the pat<strong>en</strong>cy of<br />
lower extremity bypass grafts. Surgery 1984; 96:462– 466<br />
62. Tangelder MJD, Algra A, Lawson JA, et al. Optimal oral anticoagulant int<strong>en</strong>sity to prev<strong>en</strong>t<br />
secondary ischemic and hemorrhagic ev<strong>en</strong>ts in pati<strong>en</strong>ts after infrainguinal bypass graft surgery. J<br />
Vasc Surg 2001; 33:522–527<br />
63. Johnson WC, Williford WO. B<strong>en</strong>efits, morbidity and mortality associated with long-term<br />
administration of oral anticoagulants to pati<strong>en</strong>ts with peripheral arterial bypass procedures: a<br />
prospective randomized study. J Vasc Surg 2002; 35:413– 421<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 235
64. Lindblad B, Persson NH, Takolander R, et al. Does low-dose acetylsalicylic acid prev<strong>en</strong>t stroke<br />
after carotid surgery? A double-blind, placebo-controlled randomized trial. Stroke 1993; 24:1125–<br />
1128<br />
65. Taylor DW, Barnett HJM, Haynes RB, et al. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for<br />
pati<strong>en</strong>ts undergoing carotid <strong>en</strong>darterectomy: a randomized controlled trial. Lancet 1999; 353:2179<br />
–2184<br />
66. Krupski WC, Weiss DG, Rapp JH, et al. Adverse effects of aspirin in the treatm<strong>en</strong>t of<br />
asymptomatic carotid artery st<strong>en</strong>osis. J Vasc Surg 1992; 16:588 – 600<br />
67. Hobson RW, Krupski WC, Weiss DG, et al. Influ<strong>en</strong>ce of aspirin in the managem<strong>en</strong>t of<br />
asymptomatic carotid artery st<strong>en</strong>osis. J Vasc Surg 1993; 17:257–265<br />
68. Leon M, Baim D, Popma J, et al. A randomized trial comparing three drug regim<strong>en</strong>s to prev<strong>en</strong>t<br />
thrombosis following elective coronary st<strong>en</strong>ting. N Engl J Med 1998; 339:1665–1671<br />
69. ????<br />
nieuw 7.8 Acuut hers<strong>en</strong>infarct <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie TIA-hers<strong>en</strong>infarct<br />
Inleiding<br />
1. acuut hers<strong>en</strong>infarct gaat over:<br />
a) thrombolyse met rt-PA < 3 uur<br />
b) thrombolyse met rt-PA 3-6 uur<br />
c) thrombolyse met streptokinase<br />
d) intra-arteriele thrombolyse<br />
e) antithrombotica voor pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> die niet in aanmerking voor thrombolyse<br />
- aspirine<br />
- heparine<br />
2. secundaire prev<strong>en</strong>tie gaat over:<br />
a) TIA of hers<strong>en</strong>infarct zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron (atherotrombotisch, lacunair<br />
<strong>en</strong> cryptoge<strong>en</strong>)<br />
b) TIA of hers<strong>en</strong>infarct met pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron<br />
7.8.1 Acuut hers<strong>en</strong>infarct<br />
Thrombolyse < 3 uur met rt-PA <strong>en</strong> Thrombolyse met rt-PA tuss<strong>en</strong> 3-6 uur<br />
In de afgelop<strong>en</strong> jar<strong>en</strong> zijn e<strong>en</strong> viertal grote gerandomiseerde dubbelblinde <strong>en</strong><br />
placebogecontroleerde onderzoek<strong>en</strong> gepubliceerd naar het effect <strong>van</strong> systemische<br />
behandeling met alteplase bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> acuut hers<strong>en</strong>infarct (1-4) . Alhoewel slechts één<br />
onderzoek e<strong>en</strong> positief eindresultaat behaalde (NINDS) (1) , is in e<strong>en</strong> meta-analyse aangetoond<br />
dat behandeling met alteplase binn<strong>en</strong> 3 uur na het ontstaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong> acuut hers<strong>en</strong>infarct de<br />
kans op e<strong>en</strong> gunstige afloop aanzi<strong>en</strong>lijk vergroot (5) . Hieronder zull<strong>en</strong> deze onderzoek<strong>en</strong> <strong>en</strong> de<br />
meta-analyse in detail word<strong>en</strong> besprok<strong>en</strong>.<br />
Het National Institute of Neurological Disorders and Stroke-onderzoek<br />
Dit onderzoek werd georganiseerd door het Amerikaanse National Institute of Neurological<br />
Disorders and Stroke (NINDS) <strong>en</strong> is gepubliceerd in 1995 (1) . In dit onderzoek werd<strong>en</strong> 624<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
236 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct binn<strong>en</strong> 3 uur na het begin <strong>van</strong> de symptom<strong>en</strong> gerandomiseerd<br />
naar e<strong>en</strong> behandeling met 0,9 mg/kg alteplase intrav<strong>en</strong>eus (waarbij werd gestart met e<strong>en</strong><br />
bolusinjectie) gedur<strong>en</strong>de e<strong>en</strong> uur of naar e<strong>en</strong> behandeling met placebo. Het onderzoek<br />
bestond uit twee del<strong>en</strong>. In het eerste deelonderzoek werd bij 291 patiënt<strong>en</strong> de vraag<br />
onderzocht of behandeling met alteplase binn<strong>en</strong> 3 uur na het begin <strong>van</strong> de symptom<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong><br />
vroege (binn<strong>en</strong> 24 uur) verbetering leidt. Verbetering werd gemet<strong>en</strong> aan de hand <strong>van</strong> de<br />
National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). E<strong>en</strong> verbetering <strong>van</strong> 4 of meer punt<strong>en</strong> op<br />
de NIHSS werd beschouwd als e<strong>en</strong> respons op de behandeling. De resultat<strong>en</strong> toond<strong>en</strong> ge<strong>en</strong><br />
significante verschill<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de behandeling<strong>en</strong>. Opgemerkt moet word<strong>en</strong> dat de NIHSS<br />
symptom<strong>en</strong> meet <strong>en</strong> ge<strong>en</strong> beperking<strong>en</strong> of handicaps.<br />
Aan het tweede deelonderzoek, dat al was gestart voordat de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> het eerste deel<br />
bek<strong>en</strong>d war<strong>en</strong>, nam<strong>en</strong> 333 patiënt<strong>en</strong> deel. De primaire uitkomstmaat was het perc<strong>en</strong>tage<br />
patiënt<strong>en</strong> met ge<strong>en</strong> of minimale beperking<strong>en</strong> drie maand<strong>en</strong> na de behandeling.<br />
De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> dit deelonderzoek toond<strong>en</strong> dat de patiënt<strong>en</strong> die met alteplase war<strong>en</strong><br />
behandeld significant minder restverschijnsel<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong> dan patiënt<strong>en</strong> in de placebogroep: het<br />
absolute verschil bedroeg 13% meer patiënt<strong>en</strong> (39% vs. 26%) die vrijwel geheel war<strong>en</strong><br />
hersteld (Rankin 0-1). De odds ratio voor e<strong>en</strong> goede uitkomst (gedefinieerd als minimale of<br />
ge<strong>en</strong> lichamelijke beperking<strong>en</strong> (Rankin-score 0-1)) na behandeling met alteplase bedroeg 1,7<br />
(95%BI = 1,2-2,6). De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> beide deelonderzoek<strong>en</strong> tezam<strong>en</strong> toond<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s e<strong>en</strong><br />
significante verbetering na behandeling met alteplase. Intracerebrale bloeding<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> echter<br />
significant vaker op na behandeling met alteplase: 6,4% versus 0,6% in de placebogroep<br />
(P
Uitsluitcriteria<br />
1. Coma (EMV
zowel klinisch als radiologisch, werd<strong>en</strong> gehanteerd, behandeling met alteplase veilig <strong>en</strong><br />
effectief was. Door ander<strong>en</strong> werd hier teg<strong>en</strong>in gebracht dat verkeerde beoordeling<strong>en</strong> <strong>van</strong> CTscans<br />
deel uitmak<strong>en</strong> <strong>van</strong> de normale dagelijkse praktijk.<br />
De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> vervolgonderzoek, de ECASS II, werd<strong>en</strong> in 1998 gepubliceerd (3) . In dit<br />
onderzoek werd<strong>en</strong> in totaal 800 patiënt<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> 6 uur na het ontstaan <strong>van</strong> symptom<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct behandeld met alteplase 0,9 mg/kg of placebo. Ook in dit onderzoek war<strong>en</strong><br />
vroege infarcttek<strong>en</strong><strong>en</strong> op de CT-scan e<strong>en</strong> uitsluitcriterium. Voorafgaand aan dit onderzoek<br />
war<strong>en</strong> in de deelnem<strong>en</strong>de c<strong>en</strong>tra training<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> in het interpreter<strong>en</strong> <strong>van</strong> vroege CT-scans<br />
om verkeerde insluiting<strong>en</strong> te verminder<strong>en</strong>. Dit bleek effect te hebb<strong>en</strong>: het aantal t<strong>en</strong> onrechte<br />
ingeslot<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> op verkeerd geïnterpreteerde CT-scan werd sterk gereduceerd tot 4,6%.<br />
E<strong>en</strong> positieve primaire uitkomst <strong>van</strong> de behandeling was gedefinieerd als e<strong>en</strong> Rankin-score 0-1<br />
na 3 maand<strong>en</strong>, <strong>en</strong> als ongunstig als deze Rankin-score 2 of hoger was na 3 maand<strong>en</strong>. In e<strong>en</strong><br />
'int<strong>en</strong>tion-to-treat'-analyse bereikte 40,3% in de alteplasegroep e<strong>en</strong> gunstige afloop teg<strong>en</strong>over<br />
36,3% in de placebogroep. Dit verschil was niet statistisch significant. In e<strong>en</strong> post-hocanalyse<br />
werd onderzocht wat de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de behandeling war<strong>en</strong> op e<strong>en</strong> (gemodificeerde) Rankinscore,<br />
waarbij e<strong>en</strong> score <strong>van</strong> 0, 1 <strong>en</strong> 2 werd beschouwd als e<strong>en</strong> indicatie voor zelfstandig<br />
functioner<strong>en</strong>. Het bleek dat 54,3% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> in de alteplasegroep teg<strong>en</strong>over 46% in de<br />
placebogroep zelfstandig functioneerd<strong>en</strong> na 90 dag<strong>en</strong>. Dit absolute verschil <strong>van</strong> 8,3% was<br />
significant. De resultat<strong>en</strong> verschild<strong>en</strong> niet wanneer de behandeling werd gestart binn<strong>en</strong> 3 uur of<br />
tuss<strong>en</strong> 3 <strong>en</strong> 6 uur na het ontstaan <strong>van</strong> de symptom<strong>en</strong>. Er was ge<strong>en</strong> verschil in de mortaliteit na<br />
3 maand<strong>en</strong>: 10,5% in de alteplasegroep versus 10,7% in de placebogroep. Symptomatische<br />
intracerebrale bloeding<strong>en</strong> kwam<strong>en</strong> significant vaker voor in de alteplasegroep dan in de<br />
placebogroep (8,8% vs. 3,4%).<br />
Het Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterv<strong>en</strong>tional Therapy in Ischemic Stroke-onderzoek<br />
Het Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterv<strong>en</strong>tional Therapy in Ischemic Stroke-onderzoek<br />
(ATLANTIS) werd in 1991 gestart met aan<strong>van</strong>kelijk e<strong>en</strong> tijdsinterval voor het start<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
behandeling <strong>van</strong> minder dan 6 uur (deel A). Vanwege veiligheidsred<strong>en</strong> werd het<br />
onderzoeksprotocol in 1993 gewijzigd waarbij e<strong>en</strong> behandelingsinterval
was dat behandeling met alteplase >3 uur na het ontstaan <strong>van</strong> de symptom<strong>en</strong> niet effectief<br />
was. De mediane inclusietijd in het ATLANTIS-onderzoek bedroeg ruim vier <strong>en</strong> half uur.<br />
Tabel 1: Resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> vier grote onderzoek<strong>en</strong> met alteplase (6) .<br />
Onderzoek N Dosis Tijd % bloeding % bloeding % sterfte % sterfte Dood/afhankelijk*<br />
Mg/kg ur<strong>en</strong> alteplase placebo Alteplase placebo OR; 95%BI<br />
NINDS 624 0,9 < 3 6,4 0,6 17,4 20,6 (3 mnd.) 0,49; 0,35- 0,69<br />
ECASS 1 620 1,1 < 6 19,8 6,5 22 15,6 (30<br />
dgn.)<br />
0,68; 0,55- 0,95<br />
ECASS 2 800 0,9 < 6 8,8 3,4 10,5 10,7 (3 mnd.) 0,72; 0,55- 0,95<br />
ATLANTIS-B 547 0,9 3-5 7,0 1,1 11 6,9 (3 mnd.) 1,04 (-)<br />
* Rankin-score 3-5<br />
Meta-analyse <strong>van</strong> alteplase-onderzoek<strong>en</strong>.<br />
In tabel 2 zijn de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de belangrijkste eindpunt<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gevat <strong>van</strong> de meta-analyse<br />
(uit de Cochrane-bibliotheek) naar het effect <strong>van</strong> behandeling met alteplase versus placebo (5) .<br />
<strong>Behandeling</strong> met alteplase gestart binn<strong>en</strong> 3 uur vergroot de kans op overlijd<strong>en</strong> niet, ,<strong>en</strong> geeft<br />
meer kans op onafhankelijkheid, 140 minder dood of afhankelijk per 1000 behandelde<br />
patiënt<strong>en</strong> (OR,0.55;95%CI:0.42-0.72).Hierin is de drievoudige verhoogde kans op e<strong>en</strong> ernstige<br />
bloeding verdisconteerd.<br />
Tabel 2: Resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de belangrijkste eindpunt<strong>en</strong> (<strong>van</strong> meta-analyse) naar het effect <strong>van</strong><br />
behandeling met alteplase versus placebo ((OR (95%BI), NNT<br />
Tijd in ur<strong>en</strong> Sterfte/afhankelijkheid,<br />
vervolgperiode) [NNT]<br />
Rankin >3 (einde Bloeding (symptomatisch)<br />
Tabel 3: Ontstaan <strong>van</strong> de verschijndel<strong>en</strong> in relatie met respons <strong>van</strong> de behandeling<br />
Tijd in Min Onafhankelijkheid 3 mnd na behandeling OR- 95% CI<br />
0-90 2.81 (1.75-4.50)<br />
91-180 1.55 (1.12-2.15)<br />
181-270 1.40 (1.05-1.85)<br />
271-360 1.15(0.90-1.47)<br />
Aanbeveling<br />
Voor geselecteerde patiënt<strong>en</strong> (zie in <strong>en</strong> exclusie criteria) is behandeling met rt-PA i.v. in e<strong>en</strong><br />
dosis <strong>van</strong> 0.9 mg/kg (maximum 90 mg), met 10% bolus <strong>van</strong> de totale dosis, e<strong>en</strong> bewez<strong>en</strong><br />
effectieve behandeling voor verlaging <strong>van</strong> dood of zorgafhankelijkheid (graad 1A)<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> wordt behandeling met rt-PA tuss<strong>en</strong> 3 uur tot 6 uur na het ontstaan <strong>van</strong> de<br />
klacht<strong>en</strong> niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 2A)<br />
Streptokinase<br />
In e<strong>en</strong> systematisch literatuuroverzicht uit de Cochrane-bibliotheek (5) zijn drie grote<br />
gerandomiseerde placebogecontroleerde (8-10) onderzoek<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> naar de effectiviteit <strong>van</strong><br />
streptokinase. Twee <strong>van</strong> de drie grote onderzoek<strong>en</strong> war<strong>en</strong> dubbelblind uitgevoerd. In de drie<br />
grote onderzoek<strong>en</strong> werd streptokinase gestart binn<strong>en</strong> 6 uur na het ontstaan <strong>van</strong> symptom<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct. Vanwege veiligheidsred<strong>en</strong> zijn al deze drie onderzoek<strong>en</strong> gestaakt. In<br />
deze onderzoek<strong>en</strong> werd dezelfde dosering streptokinase (1,5 milj. U i.v) toegedi<strong>en</strong>d binn<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> tijdsinterval <strong>van</strong> 6 uur na het ontstaan <strong>van</strong> de eerste symptom<strong>en</strong>, onderzocht. Er was in<br />
alle drie onderzoek<strong>en</strong> e<strong>en</strong> duidelijke stijging <strong>van</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> symptomatische<br />
intracraniale bloeding<strong>en</strong> (waaronder ook fatale) in de behandel<strong>en</strong>de groep (streptokinasegroep<br />
13% vs. 1,9% in de placebogroep) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> stijging <strong>van</strong> de mortaliteit (alle oorzak<strong>en</strong>) na 10<br />
dag<strong>en</strong> (streptokinasegroep 37% vs. 29% placebogroep). Vooral patiënt<strong>en</strong> die de combinatie<br />
streptokinase met acetylsalicylzuur ontving<strong>en</strong>, hadd<strong>en</strong> de slechtste uitkomst.<br />
Geconcludeerd kan word<strong>en</strong> dat er op dit mom<strong>en</strong>t ge<strong>en</strong> plaats is voor de systemische<br />
behandeling met intrav<strong>en</strong>eus streptokinase in de acute fase <strong>van</strong> het hers<strong>en</strong>infarct <strong>van</strong>wege het<br />
veelvuldig optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> intracraniale bloeding<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> de vroege mortaliteit.<br />
Het tijdsinterval tot start <strong>van</strong> behandeling <strong>en</strong> gunstig effect werd in deze studies niet<br />
onderzocht (alle ondezoek<strong>en</strong> werd binn<strong>en</strong> 3 uur behandeld).<br />
Aanbeveling<br />
<strong>Behandeling</strong> <strong>van</strong> het acute hers<strong>en</strong>infarct met streptokinase wordt niet aanbevol<strong>en</strong>. (graad<br />
1A)<br />
Intra-arteriele thrombolyse<br />
De Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Tria 2, PROACT-II (11) , heeft aangetoond dat<br />
lokale intra-arteriele trombolyse met pro-urokinase dood of afhankelijkheid de uitkomst <strong>van</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> occlusie <strong>van</strong> de a. cerebri media significant verbetert als behandeling binn<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 241
6 uur wordt gegev<strong>en</strong>. Dit betek<strong>en</strong>t dus dat het tijdsinterval voor behandeling met intra-arteriele<br />
trombolyse groter is dan met systemische trombolyse. Gezi<strong>en</strong> de ingewikkelde logistiek kom<strong>en</strong><br />
voor deze therapie weinig patiënt<strong>en</strong> in aanmerking <strong>en</strong> wordt deze vorm <strong>van</strong> behandeling<br />
mom<strong>en</strong>teel in Nederland niet structureel toegepast.<br />
Aanbeveling<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> angiografisch bevestigde afsluiting <strong>van</strong> de a. cerebri media zonder<br />
vroege grote infarct tek<strong>en</strong><strong>en</strong> op de CT, <strong>en</strong> binn<strong>en</strong> 6 uur na het ontstaan <strong>van</strong> de klacht<strong>en</strong> kan<br />
intra-arteriel thrombolyse word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. (graad 2C)<br />
Anti-thrombotica voor patiënt<strong>en</strong> die niet in aanmerking kom<strong>en</strong> voor thrombolyse<br />
Aspirine<br />
Het effect <strong>van</strong> ASA in het acute stadium <strong>van</strong> e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct werd placebo gecontroleerd<br />
onderzocht in de IST (12) <strong>en</strong> CAST (13) studie. In totaal werd<strong>en</strong> meer dan 40.000 patiënt<strong>en</strong><br />
gerandomiseerd voor ASA 300mg (IST) of 160 mg (CAST). Uit de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> het<br />
onderzoek bleek vroege toedi<strong>en</strong>ing, dat wil zegg<strong>en</strong> start<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> 48 uur, <strong>van</strong> asa 1,2% daling<br />
gaf <strong>van</strong> het aantal dod<strong>en</strong> of afhankelijkheid, oftewel 12 per 1.000 behandelde patiënt<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Deze dosering ASA in combinatie met lage dosis subcutaan heparine ter profylaxe diepe<br />
v<strong>en</strong>euze trombose is veilig.<br />
Aanbeveling<br />
<strong>Behandeling</strong> gestart binn<strong>en</strong> 48 uur <strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de de eerste 14 dag<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct<br />
met acetylsalicylzuur (ASA) in dosis <strong>van</strong> 160 of 300mg per dag heeft e<strong>en</strong> bewez<strong>en</strong>,maar<br />
klein effect, op overleving of afhankelijkheid. (graad 1A)<br />
Antistolling<br />
Er is ge<strong>en</strong> plaats voor het routinematig behandel<strong>en</strong> met heparine in de acute fase <strong>van</strong> het<br />
hers<strong>en</strong>infarct (14) . Heparine <strong>en</strong> laag moleculaire heparine/heparinoïd<strong>en</strong> zijn in e<strong>en</strong> aantal trials<br />
vergelek<strong>en</strong> met aspirine <strong>en</strong> placebo. Er zijn ge<strong>en</strong> belangrijke gunstige effect<strong>en</strong><br />
aangetoond (12,15,16) . Heparine <strong>en</strong> laag moleculaire heparine/heparinoïd<strong>en</strong> gev<strong>en</strong> in de meeste<br />
studies e<strong>en</strong> licht verlaagde kans op recidiev<strong>en</strong> <strong>van</strong> het hers<strong>en</strong>infarct in vergelijking met aspirine<br />
of placebo. Het gunstige effect wordt echter geheel t<strong>en</strong>iet gedaan door e<strong>en</strong> hogere kans op<br />
bloeding<strong>en</strong>. Veruit de grootste trial is de hierbov<strong>en</strong> g<strong>en</strong>oemde IST.<br />
Andere trials onderzocht<strong>en</strong> het effect <strong>van</strong> nadroparine, tinzaparine, dalteparine, danaparoïd, <strong>en</strong><br />
certoparine. Teg<strong>en</strong>over het grotere gebruiksgemak <strong>van</strong> deze categorie antistollling staat e<strong>en</strong><br />
hogere prijs. De studies naar de effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diverse heparine-achtige stoff<strong>en</strong> ton<strong>en</strong><br />
weliswaar onderlinge verschill<strong>en</strong> in het perc<strong>en</strong>tage patiënt<strong>en</strong> dat overlijdt of ernstig<br />
geïnvalideerd is, maar deze verschill<strong>en</strong> lijk<strong>en</strong> vooral te berust<strong>en</strong> op verschill<strong>en</strong> in selectie <strong>van</strong><br />
patiënt<strong>en</strong>. De t<strong>en</strong>d<strong>en</strong>s <strong>van</strong> het effect in vergelijking met placebo of aspirine is constant. De laag<br />
moleculaire heparines <strong>en</strong> heparinoïd<strong>en</strong> bied<strong>en</strong> qua effectiviteit ge<strong>en</strong> voordel<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> heparine.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
242 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Overig<strong>en</strong>s bied<strong>en</strong> laag moleculaire heparines <strong>en</strong> heparinoïd<strong>en</strong> wel e<strong>en</strong> grotere bescherming<br />
teg<strong>en</strong> diep v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolieën in vergelijk<strong>en</strong> met placebo. Er bestaan echter<br />
andere strategieën om deze complicaties te voorkom<strong>en</strong>, bijvoorbeeld het gebruik <strong>van</strong> TEDkous<strong>en</strong>.<br />
In de acute fase <strong>van</strong> het hers<strong>en</strong>infarct met aangetoond atrimfibriller<strong>en</strong> is acuut heparineser<strong>en</strong><br />
te overweg<strong>en</strong>, maar de effectiviteit er<strong>van</strong> niet aangetoond.<br />
Aanbeveling<br />
<strong>Behandeling</strong> heparine (iv/sc) of orale antistolling in de acute fase <strong>van</strong> het hers<strong>en</strong>infarct is niet<br />
zinvol (graad 2B).<br />
Trombose profylaxe acute fase hers<strong>en</strong>infarct<br />
Zie hiervoor het gedeelte v<strong>en</strong>euze prev<strong>en</strong>tie.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Laag moleculeaire heparines kunn<strong>en</strong> veilig in combinatie met ASA word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>. Bij<br />
patiënt<strong>en</strong> die behandeld zijn met thrombolyse kan 24 uur nadi<strong>en</strong> gestart word<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Bij immobilisatie is prev<strong>en</strong>tief behandel<strong>en</strong> met laag moleculaire heparines aanbevol<strong>en</strong> (graad<br />
1A).<br />
Bij contra-indicaties voor heparine zijn compressiekous<strong>en</strong> aan te bevel<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
7.8.2 Secundaire prev<strong>en</strong>tie<br />
Secundaire prev<strong>en</strong>tie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct zonder<br />
pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron met plaatjesaggregatieremmers<br />
Algeme<strong>en</strong><br />
De bescherm<strong>en</strong>de werking <strong>van</strong> acetylsalicylzuur (ASA) bij hoog risico patiënt<strong>en</strong> met hart <strong>en</strong><br />
vaatziekt<strong>en</strong> is evid<strong>en</strong>t, namelijk 23 %, Antithrombotic Trialsts Collaboration (17) –ATC- 2002.<br />
Toch verschilt deze riscoreductie per uitkomstmaat, de grootste risicoreductie vindt plaats voor<br />
myocardinfarct (34%), vervolg<strong>en</strong>s voor niet fataal hers<strong>en</strong>infarct (25%) <strong>en</strong> is het minst<br />
bescherm<strong>en</strong>d voor vasculaire dood (15%). Er is ge<strong>en</strong> verschil tuss<strong>en</strong> leeftijdsgroep<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
geslacht E<strong>en</strong> verklaring voor de mindere bescherming <strong>van</strong> ASA bij hers<strong>en</strong>infarct<strong>en</strong> kan zijn de<br />
meer heterog<strong>en</strong>e oorzak<strong>en</strong> dan bij het myocardinfarct.<br />
Acetylsalicylzuur<br />
De goud<strong>en</strong> standaard voor prev<strong>en</strong>tie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d<br />
hers<strong>en</strong>infarct zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron is monotherapie ASA. Voor deze<br />
pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>categorie geeft ASA e<strong>en</strong> risicoreductie <strong>van</strong> 16% voor de gecombineerde<br />
uitkomstmaat, hers<strong>en</strong>infarct, myocardinfarct of vasculaire dood (18) . Uit de ATC 2002 bleek de<br />
meest effectieve doses voor alle vasculaire patiënt<strong>en</strong> te ligg<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> 75 <strong>en</strong> 150 mg per dag<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 243
<strong>en</strong> dat hogere doses op langer termijn niet effectiever zijn. De European Stroke Prev<strong>en</strong>tion<br />
Study 2- ESPS 2- (19) toonde voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct e<strong>en</strong><br />
risicoreductie <strong>van</strong> 18% <strong>en</strong> 13% voor respectievelijk recidief of vasculaire dood aan voor 50 mg<br />
ASA per dag in vergelijking met placebo. De FDA adviseert sindsdi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> optimale doses ASA<br />
<strong>van</strong> 50-325 mg per dag voor secundaire prev<strong>en</strong>tie bij TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct<br />
zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron.<br />
Aanbeveling<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct zonder pot<strong>en</strong>tiele cardiale<br />
emboliebron wordt ASA voor secundaire prev<strong>en</strong>tie aanbevol<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> dosis <strong>van</strong> 50 mg-325<br />
mg per dag (graad 1A).<br />
Clopidogrel<br />
Het effect clopidogrel is onderzocht in de Clopidogrel versus Aspirine in Patiënt at Risk of<br />
Ischaemic ev<strong>en</strong>ts - CAPRIE-studie (20) . De effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> clopidogrel (75 mg per dag) <strong>en</strong> ASA<br />
(325 mg per dag) op het voorkóm<strong>en</strong> <strong>van</strong> vasculaire complicaties zoals vasculaire sterfte, nietfatale<br />
beroerte of fataal hartinfarct zijn met elkaar vergelek<strong>en</strong>. In deze gerandomiseerde<br />
dubbelblinde studie zijn drie patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong> onderzocht: patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct,<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hartinfarct <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> perifeer arteriëel lijd<strong>en</strong>. Voor alle<br />
patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong> tezam<strong>en</strong> is de relatieve risicoreductie voor clopidogrel t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> ASA<br />
8.7 proc<strong>en</strong>t (95 proc<strong>en</strong>t betrouwbaarheidsinterval 0.3-16.5). De relatieve risicoreducties<br />
verschill<strong>en</strong> statistisch significant tuss<strong>en</strong> de verschill<strong>en</strong>de patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong>. Voor de<br />
patiënt<strong>en</strong>groep met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct betreft de relatieve risicoreductie 7.3 proc<strong>en</strong>t (95 proc<strong>en</strong>t<br />
betrouwbaarheidsinterval -5.7% -18.7%), voor de patiënt<strong>en</strong>groep met e<strong>en</strong> hartinfarct –3.7<br />
proc<strong>en</strong>t <strong>en</strong> voor de patiënt<strong>en</strong> groep met e<strong>en</strong> perifeer arterieel vaatlijd<strong>en</strong> 23.8 proc<strong>en</strong>t. Alle<strong>en</strong> bij<br />
deze laatste groep is het resultaat statisch significant, bij de overige patiënt<strong>en</strong> groep<strong>en</strong> niet.<br />
Het lijkt er dus op dat de mate <strong>van</strong> risicoreductie afhangt <strong>van</strong> de plaats <strong>van</strong> manifestatie in het<br />
lichaam. Voor de patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct kunn<strong>en</strong> deze resultat<strong>en</strong> als volgt word<strong>en</strong><br />
vertaald: het risico voor vasculaire complicaties na e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct daalt <strong>van</strong> 13 naar 12<br />
proc<strong>en</strong>t tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> tweejaars behandeling in vergelijking met monotherapie ASA. In de praktijk<br />
vertaald betek<strong>en</strong>t dit resultaat dat er één vasculaire complicatie per 200 behandelde patiënt<strong>en</strong><br />
door 1 jaar te behandel<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> voorkóm<strong>en</strong>. Gezi<strong>en</strong> dit zeer kleine effect <strong>en</strong> de hoge<br />
prijs <strong>van</strong> dit medicam<strong>en</strong>t is clopidogrel niet de eerste-keus-profylaxe bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
hers<strong>en</strong>infarct. Er bestaat alle<strong>en</strong> e<strong>en</strong> indicatie voor clopidogrel bij patiënt<strong>en</strong> die bek<strong>en</strong>d zijn met<br />
e<strong>en</strong> contra-indicatie voor behandeling met ASA, bijvoorbeeld allergie. Rec<strong>en</strong>t zijn de resultat<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> de Managem<strong>en</strong>t of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Pati<strong>en</strong>ts with Rec<strong>en</strong>t<br />
Transi<strong>en</strong>t Ischemic Attack of Ischemic Stroke –MATCH (21) gepubliceerd. In deze studie werd de<br />
profylactische werking onderzocht tuss<strong>en</strong> clopidogrel (75 mg per dag) <strong>en</strong> de combinatie<br />
clopidogrel (75 mg) <strong>en</strong> ASA (75 mg) clopidogrel bij hoogrisico patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of nietinvalider<strong>en</strong>d<br />
hers<strong>en</strong>infarct. Tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> follow-up periode <strong>van</strong> 18 maand<strong>en</strong> werd ge<strong>en</strong> verschil<br />
gevond<strong>en</strong> in recidief hers<strong>en</strong> of hartinfarct in beide groep<strong>en</strong>. In de combinatiegroep trad<strong>en</strong><br />
echter significant vaker lev<strong>en</strong>sbedreig<strong>en</strong>de bloeding<strong>en</strong> op (2.6% versus 1.3%). Intracraniele<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
244 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
loeding trad<strong>en</strong> in 25 patiënt<strong>en</strong> in de clopidogrel groep <strong>en</strong> in 40 patiënt<strong>en</strong> in de combinatie<br />
groep op.<br />
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale<br />
emboliebron is er ge<strong>en</strong> aanbeveling voor clopidogrel bov<strong>en</strong> ASA (graad 2B).<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> aspirine allergie wordt clopidogrel aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
Dipyridamol<br />
De ATC 2002 analyseerde alle onderzoek<strong>en</strong> naar de profylactische werking <strong>van</strong> dipyridamol<br />
versus placebo, aspirine <strong>en</strong> de combinatie dipyridamol/ASA versus ASA. Vijfti<strong>en</strong> studies<br />
onderzocht<strong>en</strong> dipyridamol versus placebo <strong>en</strong> toonde e<strong>en</strong> risicoreductie <strong>van</strong> 16% voor recidief<br />
hers<strong>en</strong>infarct, myocardinfarct of vasculaire dood in het voordeel <strong>van</strong> dipyridamol. Vier<strong>en</strong>- zestig<br />
studies onderzocht<strong>en</strong> de combinatie dipyradmol/ASA versus placebo <strong>en</strong> vond<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
risicordeuctie <strong>van</strong> 30% in het voordeel <strong>van</strong> de combinatie op de vasculaire eindpuntr<strong>en</strong> recidief<br />
hers<strong>en</strong>infarct, myocardinfarct of vasculaire dood. Vijf<strong>en</strong>twintig studies onderzocht<strong>en</strong> het effect<br />
<strong>van</strong> de combinatie versus monotherapie ASA. Alle<strong>en</strong> voor het vasculaire eindpunt niet fataal<br />
hers<strong>en</strong>infarct was er e<strong>en</strong> kleine risicoreductie in het voordeel <strong>van</strong> de combinatie, welke echter<br />
niet statisch significant was.<br />
In de ESPS-2 (19) is de profylactische werking <strong>van</strong> ASA-monotherapie, dipyridamolmonotherapie<br />
<strong>en</strong> die <strong>van</strong> de combinatie <strong>van</strong> beide g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong> met placebo bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA dan wel niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct. In deze studie werd in vergelijk<br />
met andere studies e<strong>en</strong> ext<strong>en</strong>ded release vorm dipyridamol gebruikt. De combinatie<br />
ASA/dipyridamol gaf e<strong>en</strong> risicoreductie <strong>van</strong> 37% t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> placebo op de vasculaire<br />
eindpunt<strong>en</strong>, terwijl monotherapie ASA <strong>en</strong> monotherapie dipyridamol in vergelijking met placebo<br />
e<strong>en</strong> risicoreductie gav<strong>en</strong> <strong>van</strong> 18 respectievelijk 16% op de vasculaire eindpunt<strong>en</strong>. De<br />
combinatie gaf t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> monotherapie e<strong>en</strong> statistisch significante risicoreductie <strong>van</strong><br />
23% op het eindpunt niet-fataal <strong>en</strong> fataal hers<strong>en</strong>infarct, op de overige eindpunt<strong>en</strong> werd ge<strong>en</strong><br />
verschil gevond<strong>en</strong>.<br />
De combinatie voorkomt 3 à 4 vasculaire gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> per 100 behandelde patiënt<strong>en</strong> per<br />
jaar extra, vergelek<strong>en</strong> met monotherapie ASA of monotherapie dipyridamol. Hierbij di<strong>en</strong>t wel te<br />
word<strong>en</strong> opgemerkt dat dit effect geheel op het conto komt <strong>van</strong> het voorkóm<strong>en</strong> <strong>van</strong> recidief<br />
beroertes. Kijkt m<strong>en</strong> naar het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> alle vasculaire gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> dat is de absolute<br />
risicoreductie lager, namelijk 1 proc<strong>en</strong>t. Dus voor het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> alle vasculaire<br />
gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> moet m<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de 1 jaar 100 patiënt<strong>en</strong> behandel<strong>en</strong>.<br />
Onlangs zijn de lang verwachtte resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de European/Australasian Stroke Prev<strong>en</strong>tion in<br />
Reversible Ischaemia Trial- ESPRIT (25) gepubliceerd. Toevoeg<strong>en</strong> <strong>van</strong> dipyridamol aan aspirine<br />
geeft e<strong>en</strong> betere bescherming teg<strong>en</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> vasculaire complicatie na e<strong>en</strong> TIA of<br />
mild hers<strong>en</strong>infarct <strong>van</strong> niet cardiale origine of te wel <strong>van</strong> arteriële oorsprong. Het primaire<br />
eindpunt, e<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gestelde uitkomstmaat <strong>van</strong> vasculaire sterfte, niet fataal hers<strong>en</strong>infarct,<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 245
niet fataal hartinfarct of ernstige bloeding, kwam in 12.7% voor in de combinatiebehandeling <strong>en</strong><br />
in 15.7% in de aspirinebehandeling. De absolute risicoreductie bedroeg 1% per jaar, wat<br />
overe<strong>en</strong>komt met e<strong>en</strong> aantal <strong>van</strong> 104 patiënt<strong>en</strong> per jaar dat behandeld moet word<strong>en</strong> om e<strong>en</strong><br />
vasculaire complicatie te voorkom<strong>en</strong>. De mate <strong>van</strong> risicoreductie in de combinatiebehandeling<br />
<strong>van</strong> de ESPRIT komt in dezelfde mate overe<strong>en</strong> met de risicoreductie in de combinatie groep<br />
<strong>van</strong> de European Stroke Prev<strong>en</strong>tion Study –ESPS-2. De resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> de ESPRIT in<br />
combinatie met de overige bek<strong>en</strong>de studies zijn verwerkt in e<strong>en</strong> meta-analyse (25) <strong>en</strong> ton<strong>en</strong><br />
duidelijke aan dat de combinatiebehandeling e<strong>en</strong> betere, maar beperkte, bescherming geeft<br />
teg<strong>en</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> vasculaire complicaties. Veel uitvallers kwam<strong>en</strong> in de combinatiegroep<br />
voor als gevolg <strong>van</strong> het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> hoofdpijn t<strong>en</strong>gevolge dipyridamol. Over het algeme<strong>en</strong> is<br />
deze hoofdpijn <strong>van</strong> voorbijgaande aard <strong>en</strong> kan ev<strong>en</strong>tueel word<strong>en</strong> voorkom<strong>en</strong> door de<br />
dipyridamol langzaam in te sluip<strong>en</strong> of dosisreductie.<br />
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale<br />
emboliebron heeft de combinatie <strong>van</strong> ext<strong>en</strong>ded release dipyridamol/ ASA bov<strong>en</strong><br />
monotherapie ASA e<strong>en</strong> bewez<strong>en</strong> effect (graad 1A).<br />
Orale anticoagulantia<br />
In de Stroke Prev<strong>en</strong>tion in Reversible Ischaemia Trial - SPIRIT (22) - is de effectiviteit <strong>en</strong><br />
veiligheid <strong>van</strong> orale anticoagulantia in vergelijking met ASA bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of e<strong>en</strong><br />
niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct onderzocht. De primaire eindpunt<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze studie war<strong>en</strong><br />
vasculaire dood, beroerte, hartinfarct of e<strong>en</strong> ernstige bloedingcomplicatie. Deze studie is<br />
voortijdig gestaakt na e<strong>en</strong> eerste tuss<strong>en</strong>tijdse analyse. In de groep met orale anticoagulantia<br />
was namelijk e<strong>en</strong> overmaat aan ernstige bloedingcomplicaties opgetred<strong>en</strong>. Het aantal in deze<br />
studie geïncludeerde patiënt<strong>en</strong> was te klein om e<strong>en</strong> betrouwbare uitspraak te kunn<strong>en</strong> do<strong>en</strong><br />
over e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuele betere werking <strong>van</strong> orale anticoagulantia t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> monotherapie<br />
ASA. Bij analyse bleek dat ernstige bloedingcomplicaties voornamelijk optrad<strong>en</strong> bij oudere<br />
patiënt<strong>en</strong> met diepe ontstolling <strong>en</strong> bij dieg<strong>en</strong><strong>en</strong> waarbij op de CT-scan ischaemische ‘witte-stofafwijking<strong>en</strong>’<br />
zijn gevond<strong>en</strong>. Hierop is e<strong>en</strong> nieuw onderzoek gestart, de ESPRIT. In e<strong>en</strong> apart<br />
onderdeel in deze studie wordt de werkzaamheid <strong>van</strong> lage dosering antistollingtherapie (INR<br />
2.0-3.0) vergelek<strong>en</strong> met plaatjesremmers. Resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> deze arm <strong>van</strong> de ESPRIT studie zijn<br />
nog niet bek<strong>en</strong>d.<br />
Uit resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te Amerikaanse studie, Warfarin Aspirin Recurr<strong>en</strong>nt Stroke Study –<br />
WARSS (23) - blijkt dat orale anticoagulantia met e<strong>en</strong> INR tuss<strong>en</strong> de 1.4-2.8 ge<strong>en</strong> betere<br />
profylactische werking heeft dan monotherapie ASA, 325 mg/d bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
hers<strong>en</strong>infarct zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron. Ev<strong>en</strong>min kon e<strong>en</strong> betere bescherm<strong>en</strong>de<br />
werking word<strong>en</strong> aangetoond <strong>van</strong> warfarine versus ASA bij patiënt<strong>en</strong> met hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong><br />
gevolge <strong>van</strong> e<strong>en</strong> intracraniele st<strong>en</strong>ose.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
246 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct zonder pot<strong>en</strong>tiële cardiale<br />
emboliebron word<strong>en</strong> plaatjesaggregatieremmers aanbevol<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> orale anticoagulantia<br />
(graad 1A).<br />
Secundaire prev<strong>en</strong>tie bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct met<br />
e<strong>en</strong> pot<strong>en</strong>tiële cardiale emboliebron<br />
Orale anticoaglantia<br />
Zie hoofdstuk antithrombotische behandeling bij atriumfibriller<strong>en</strong>. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of<br />
niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> atriumfibriller<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t de behandeling met orale<br />
anticoagulantia zo snel mogelijk te start<strong>en</strong>. Als er belangrijke neurologische<br />
uitvalsverschijnsel<strong>en</strong> zijn met hierdoor e<strong>en</strong> grotere kans op hemorrhagishe transformatie <strong>van</strong><br />
het infarct kan m<strong>en</strong> de start <strong>van</strong> de behandeling beter met e<strong>en</strong> a twee wek<strong>en</strong> uitstell<strong>en</strong>.<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> myocardinfarct:<br />
Zie hoofdstuk myocardinfarct.<br />
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong><br />
atriumfibriller<strong>en</strong> is er e<strong>en</strong> indicatie voor langdurige behandeling met orale anticoagulantia met<br />
e<strong>en</strong> streefwaarde <strong>van</strong> de INR <strong>van</strong> 2.5 (range: 2.0-3.0) (graad 1A).<br />
Plaatjesaggregatieremmers<br />
Slechts twee studies hebb<strong>en</strong> de profylactische werking <strong>van</strong> ASA direkt vergelek<strong>en</strong> met placebo<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> drietal vergelijk<strong>en</strong>d met orale anticoagulantia. Dit laaste heeft e<strong>en</strong> duidelijke betere<br />
werking. Voor vereder informatie zie hoofdstuk Antithrombotische therapie bij atriumfibriller<strong>en</strong>.<br />
E<strong>en</strong> causale relatie tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> pat<strong>en</strong>t foram<strong>en</strong> ovale –PFO- <strong>en</strong> de oorzaak <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
hers<strong>en</strong>infarct is complex. In gezonde person<strong>en</strong> wordt met contrast echocardiografie bij 20%<br />
e<strong>en</strong> PFO gevond<strong>en</strong>. Het perc<strong>en</strong>tage PFO neemt in jongere cohorts met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct<br />
zonder duidelijke oorzaak toe tot 55% (24) . Bij e<strong>en</strong> minderheid wordt echter e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombose aangetoond die de oorzaak <strong>van</strong> het PFO aannemelijk maakt. In cohorts blijkt de<br />
combinatie PFO met atrium septum aneurysma de hoogste kans op recidief te hebb<strong>en</strong>. Er zijn<br />
onvoldo<strong>en</strong>de gegev<strong>en</strong>s bek<strong>en</strong>d welke medicam<strong>en</strong>teuze secundaire prev<strong>en</strong>tie de voorkeur<br />
heeft. In e<strong>en</strong> hoog risico patiënt is orale anticoagulantia te overweg<strong>en</strong>. Er word<strong>en</strong> mom<strong>en</strong>teel<br />
e<strong>en</strong> aantal studies uitgevoerd waarin de effectiviteit <strong>van</strong> sluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> het PFO (operatief of<br />
<strong>en</strong>dovasculair) wordt vergelek<strong>en</strong> met antithrombotische therapie.<br />
Aanbeveling<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong><br />
atriumfibriller<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> contra-indicatie voor orale antistolling wordt aspirine voor<br />
secundaire prev<strong>en</strong>tie aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A)<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> e<strong>en</strong> aortoa<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 247
atherosclerotische lesies word<strong>en</strong> plaatjesaggegratieremmers aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+)<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct met e<strong>en</strong> cryptog<strong>en</strong>e oorzaak<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> pat<strong>en</strong>t foram<strong>en</strong> ovale word<strong>en</strong> plaatjesaggregatieremmers aanbevol<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> ge<strong>en</strong><br />
therapie (graad 1C+) <strong>en</strong> plaatjesaggregatieremmers bov<strong>en</strong> orale anticoagulantia (graad 2A)<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> TIA of niet-invalider<strong>en</strong>d hers<strong>en</strong>infarct met e<strong>en</strong> cryptog<strong>en</strong>e oorzaak<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> mitralis klepprolaps word<strong>en</strong> plaatjesaggregatieremmers aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+)<br />
Literatuur<br />
1. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue<br />
plasminog<strong>en</strong> activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581-1587.<br />
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, Kummer R von, et al. Intrav<strong>en</strong>ous thrombolysis<br />
with recombinant tissue plasminog<strong>en</strong> activator for acute hemispheric stroke. The European<br />
Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995; 274: 1017-1025.<br />
3. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Kummer R von, Davalos R, Meier D, et al. Randomised doubleblind<br />
placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intrav<strong>en</strong>ous alteplase in acute ischaemic<br />
stroke (ECASS II). Second European-Australian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998;<br />
352: 1245-1251.<br />
4. Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madd<strong>en</strong> KP, Hamilton S. Recombinant<br />
tissue-type plasminog<strong>en</strong> activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after Symptom<br />
onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute<br />
Noninterv<strong>en</strong>tional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA 1999; 282: 2019-2026.<br />
5. Wardlaw JM, Zoppo G del, Yamaguchi T, Berge E. Thrombolysis for acute ischemic stroke.<br />
Oxford: The Cochrane Library. Update Software, 2003: issue 3.<br />
6. Albers GW, Amer<strong>en</strong>co P, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy<br />
for ischemic stroke. Chest 2004; 126:483s-51s7.<br />
7. The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA study group investigators. Association of outcome with<br />
early stroke treatm<strong>en</strong>t; pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials.<br />
Lancet 2004;363-768-774<br />
8. Multic<strong>en</strong>ter Acute Stroke Trial-Italy (MAST-1) Group. Randomised controlled trial of streptokinase,<br />
aspirin and combination of both in treatm<strong>en</strong>t of acute ischemic stroke. Lancet 1995;346:1509-1514<br />
9. The Multic<strong>en</strong>ter Acute Stroke Trial-Europe Study Group. Thrombolytic therapy with streptokinase<br />
in acute ischemic stroke. N Engl J Med 1996:145-150<br />
10. Donnan GA, Davis SM, Chambers BR et al. Streptokinase for acute ischemic stroke with<br />
relationship to time of administration. The Australian Streptokinase (ASK) Trial Study Group.<br />
JAMA 1996;276:961-966<br />
11. Furlan AF, Higashida F, Wechsler L et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The<br />
PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism.<br />
JAMA 1999;282:2003-2011<br />
12. The International Stroke Trail (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or<br />
neither among 19435 pati<strong>en</strong>ts with acute ischaemic stroke . International Stroke Collaborative<br />
Group. Lancet 1997; 349: 1569-1581<br />
13. CAST: randomised placebo controlled trial of early aspirin use in 20,00 pati<strong>en</strong>ts with acute<br />
ischeamic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet 1997;349:1641-<br />
1649<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
248 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
14. Cubitz G, Sandercock P, Counsell C. Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane<br />
Database Syst Rev 2004;2004: CD00024.<br />
15. Berge E, Abdelmoor M, Nakstad PH, Sanset PM. Low molecular-weight heparin versus aspirin in<br />
pati<strong>en</strong>ts with acute Ischaemic stroke and atrial fibrillation: a double –blind randomised study.<br />
HAEST Study GROUP. Heparin in Acute Embolic Stroke Trial. Lancet 2000;355:1205-10<br />
16. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172(danaparoid), and outcome after acute ischemic<br />
stroke: a randomized controlled trial. The publications committee for the trial of ORG 10172 in<br />
acute stroke (TOAST) investigators.JAMA 1998;279:1265-72<br />
17. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prev<strong>en</strong>tion of death,<br />
myocardial infarction, and stroke in high risk pati<strong>en</strong>ts. BMJ 2002;324:71-86<br />
18. Algra A, <strong>van</strong> Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral<br />
ischaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:197-99<br />
19. Di<strong>en</strong>er HC, Cunha L, Forbes C, Siv<strong>en</strong>ius J, Smets P, Low<strong>en</strong>thal A. European stroke prev<strong>en</strong>tion<br />
study 2. Dipyridamole and acetylsalic acid in the secondary prev<strong>en</strong>tion of stroke. J Neurol Sci<br />
1996;143:1-13<br />
20. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in pati<strong>en</strong>ts<br />
at risk of ischaemic ev<strong>en</strong>ts. Lancet 1996;348:1329-39<br />
21. Di<strong>en</strong>er HC, Bogousslavsky J, Brass LM et al, on behalf of the MATCH investigators. Aspirin and<br />
clopidogrel compared with clopidogrel alone after rec<strong>en</strong>t ischemic stroke or transi<strong>en</strong>t ischemic<br />
attack in high-risk pati<strong>en</strong>ts (MATCH): randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet<br />
2004;364:331-37 .<br />
22. The Stroke Prev<strong>en</strong>tion In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomised trial of<br />
anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol<br />
1997;42:857-65<br />
23. A comparison of warfarin and aspirin for the prev<strong>en</strong>tion of recurr<strong>en</strong>t ischemic stroke. Warfarin-<br />
Aspirin Recurr<strong>en</strong>t Stroke Study Group Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM et al. N Engl J Med<br />
2001;345:1444-51<br />
24. Mas JL, Arquizan C, Lamy C et al. Recurr<strong>en</strong>t cerebrovascular ev<strong>en</strong>ts associated with pat<strong>en</strong>t<br />
foram<strong>en</strong> ovale , atrial septal aneurysm, or both. N Engl J Med 2001;345:1740-46<br />
25. The ESPRTIT study group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia<br />
of arterial origin (ESPRIT):randomised controlled trial. Lancet 2006:367:1665-73<br />
7.9 Antitrombotische behandeling bij kinder<strong>en</strong> met cong<strong>en</strong>itale hartafwijking<strong>en</strong><br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> arteriele trombose in kinder<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Trombose, thromboembolie<strong>en</strong> <strong>en</strong> de gevolg<strong>en</strong> daar<strong>van</strong> (TEs) kunn<strong>en</strong> ernstig zijn, maar kom<strong>en</strong><br />
gelukkig zeld<strong>en</strong> voor in de kinderleeftijd. Helaas heeft dit ook e<strong>en</strong> keerzijde:<br />
behandelingsstrategie<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> slecht getest word<strong>en</strong> waardoor aanbeveling<strong>en</strong> veelal<br />
berust<strong>en</strong> op studies bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> op ongecontroleerde studies <strong>en</strong> case-reports bij<br />
kinder<strong>en</strong>. In deel 1 wordt ingegaan op specifieke kinderg<strong>en</strong>eeskundige problem<strong>en</strong> bij het<br />
gebruik <strong>van</strong> ontstollingsmiddel<strong>en</strong>. In deel 2 word<strong>en</strong> aanbeveling<strong>en</strong> gedaan voor te gebruik<strong>en</strong><br />
therapie in specifieke gevall<strong>en</strong> waarbij met name teruggegrep<strong>en</strong> wordt op de richtlijn<strong>en</strong> die<br />
ontwikkeld zijn tijd<strong>en</strong>s de 7 e American College of Chest Physicians Cons<strong>en</strong>sus Confer<strong>en</strong>ce on<br />
Antithrombotic Therapy (Chest 2004;126;172S-692S). Graad 1 aanbeveling<strong>en</strong> zijn sterk <strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 249
gev<strong>en</strong> aan dat de voordel<strong>en</strong> wel of niet opweg<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> de risico’s, last<strong>en</strong> <strong>en</strong> kost<strong>en</strong>. Wanneer<br />
er minder duidelijkheid is aangaande de voor- <strong>en</strong>/of nadel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> behandeling dan bestaat<br />
er e<strong>en</strong> graad 2 aanbeveling <strong>en</strong> is de therapiekeuze afhankelijk <strong>van</strong> de individuele patiënt.<br />
Tev<strong>en</strong>s wordt met de letters A, B <strong>en</strong> C de methodologische kwaliteit <strong>van</strong> het bewijs dat aan de<br />
aanbeveling t<strong>en</strong> grondslag ligt aangegev<strong>en</strong>. Hierbij staat e<strong>en</strong> A voor Randomized Clinical Trials<br />
(RCTs) met consist<strong>en</strong>te resultat<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> B voor RCTs met inconsist<strong>en</strong>te resultat<strong>en</strong> of waarbij<br />
methodologische vraagtek<strong>en</strong>s kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gezet, <strong>en</strong> e<strong>en</strong> C voor observationele studies of<br />
voor g<strong>en</strong>eralisatie <strong>van</strong> de resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> RCTs binn<strong>en</strong> één pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>groep. Graad 1C+<br />
t<strong>en</strong>slotte verwijst naar de situatie waarin experts m<strong>en</strong><strong>en</strong> dat g<strong>en</strong>eralisatie <strong>van</strong> RCT resultat<strong>en</strong><br />
geoorloofd is of dat de gegev<strong>en</strong>s uit de observationele studies zeer overtuig<strong>en</strong>d zijn. Voor e<strong>en</strong><br />
volledige uitleg over het graderingssysteem wordt verwez<strong>en</strong> naar Chest 2001; 119:3S-7S <strong>en</strong><br />
Chest 2004;126:179S-187S.<br />
Waar u op di<strong>en</strong>t te lett<strong>en</strong> bij het gebruik <strong>van</strong> antithrombotische therapie in de<br />
kinderleeftijd<br />
Het kan niet vaak g<strong>en</strong>oeg gezegd word<strong>en</strong>: kinder<strong>en</strong> zijn ge<strong>en</strong> kleine volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>. Hieronder<br />
wordt aangegev<strong>en</strong> waarmee u met name rek<strong>en</strong>ing di<strong>en</strong>t te houd<strong>en</strong> als u bij kinder<strong>en</strong> met<br />
(therapie <strong>van</strong>) TEs geconfronteerd wordt.<br />
1. epidemiologie <strong>van</strong> TEs is grot<strong>en</strong>deels anders bij kinder<strong>en</strong>;<br />
2. het kind, <strong>en</strong> dus ook hart <strong>en</strong> vat<strong>en</strong>, is nog volop in ontwikkeling;<br />
3. farmacodynamiek <strong>en</strong> –kinetiek zijn leeftijdsafhankelijk;<br />
4. er zijn leeftijdsspecifieke interferer<strong>en</strong>de ziektes;<br />
5. veel diagnostische onderzoek<strong>en</strong> zijn zonder narcose niet mogelijk, waardoor soms ge<strong>en</strong><br />
evaluatie <strong>van</strong> instelde therapie kan word<strong>en</strong> verricht;<br />
6. aflevervorm <strong>van</strong> medicatie is niet gericht op kinder<strong>en</strong> waardoor er niet altijd ev<strong>en</strong><br />
nauwkeurig gedoseerd kan word<strong>en</strong>;<br />
7. sam<strong>en</strong>stelling <strong>van</strong> voeding <strong>en</strong> intercurr<strong>en</strong>te ziektes hebb<strong>en</strong>, met name bij gebruik <strong>van</strong><br />
vitamine K antagonist<strong>en</strong> (VKA), grotere effect<strong>en</strong> dan bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>.<br />
8. compliantie kan zorgwekk<strong>en</strong>d zijn, met name bij pubers <strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong> in zorggezinn<strong>en</strong>.<br />
Problem<strong>en</strong> 3 (farmacokinetiek <strong>en</strong> –dynamiek), 6 (aflevervorm<strong>en</strong>), <strong>en</strong> 7 (effect <strong>van</strong> voeding <strong>en</strong><br />
ziektes) op de diverse antithrombotica word<strong>en</strong> hieronder, zonder in ext<strong>en</strong>so te gaan, wat<br />
uitvoeriger behandeld. Voor werkingsmechanisme <strong>van</strong> deze middel<strong>en</strong> wordt u verwez<strong>en</strong> naar<br />
andere richtlijn<strong>en</strong>.<br />
Laag moleculair gewicht heparine<br />
Deze middel<strong>en</strong> zijn in Nederland niet officieel geregistreerd voor kinder<strong>en</strong>. De<br />
voorspelbaarheid <strong>van</strong> het antithrombotische effect met voor het gewicht aangepaste doses is<br />
niet zo hoog als bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door e<strong>en</strong> veranderde<br />
plasmabinding (6) . De aflevervorm<strong>en</strong> zijn gericht op volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>, waardoor er niet zo makkelijk<br />
nauwkeurig kan word<strong>en</strong> gedoseerd.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
250 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Intrav<strong>en</strong>euze ongefractioneerde heparine<br />
De onderhoudsdosis is leeftijdsafhankelijk: door de snellere klaring <strong>van</strong> ongefractioneerde<br />
heparine in de neonaat, heeft deze e<strong>en</strong> hogere onderhoudsdosering nodig (tot 2 maand<br />
gemiddeld 28 IE/kg/uur; <strong>van</strong>af 1 jaar gemiddeld 20 IE/kg/uur) om e<strong>en</strong> therapeutische APTT te<br />
verkrijg<strong>en</strong> (12,13) .<br />
Vitamine K Antagonist<strong>en</strong> (VKAs)<br />
Cave gastrointestinale infecties / voedingsproblem<strong>en</strong> / verander<strong>en</strong>d dieet.<br />
Thrombocyt<strong>en</strong>aggegratieremmers (acetylsalicylzuur (ASA), dipyridamol, clopidogrel)<br />
ASA <strong>en</strong> dipyridamol zijn goed onderzocht. Clopidogrel wordt op grond <strong>van</strong> to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>d bewijs<br />
<strong>van</strong> effectiviteit bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> (e.g. (1,16,18) )ook meer <strong>en</strong> meer bij kinder<strong>en</strong> toegepast. Tot op<br />
hed<strong>en</strong> zijn er 2 observationele studies bij kinder<strong>en</strong> versch<strong>en</strong><strong>en</strong> (3,15) . Laag gedoseerd (1<br />
mgr/kg/dag) als monotherapie werd in deze studies goed verdrag<strong>en</strong>, <strong>en</strong> leidde tot goede<br />
prev<strong>en</strong>tie zonder bijwerking<strong>en</strong>. Gecombineerd gebruik met andere andere<br />
thrombocyt<strong>en</strong>aggregatieremmers resulteerde in verhoogde kans op bloeding<strong>en</strong><br />
(gastrointestinaal, subduraal).<br />
Specifieke aanbeveling<strong>en</strong><br />
Blalock-Taussig BT shunt<br />
Bij e<strong>en</strong> BT shunt wordt e<strong>en</strong> a. subclavia geanastomoseerd met e<strong>en</strong> a. pulmonalis t<strong>en</strong> einde<br />
longdoorstroming te garander<strong>en</strong>. Bij e<strong>en</strong> gemodificeerde BT shunt wordt e<strong>en</strong> kunstoff<strong>en</strong> buis<br />
(Goretex®) geanastomoseerd tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> a. subclavia <strong>en</strong> e<strong>en</strong> a. pulmonalis. Er wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong> om neonat<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> (gemodificeerde) BT-shunt intraoperatief te hepariniser<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> na de ingreep aspirine (2-5 mg/kg/d) of ge<strong>en</strong> verdere antistollingsmedicatie te gev<strong>en</strong> (Graad<br />
2C) (10,17)<br />
Norwood (met mBT / met Sano)<br />
Deze operatie wordt toegepast bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hypoplastisch linker hart syndroom. Hierbij<br />
word<strong>en</strong> o.a. de truncus pulmonalis <strong>en</strong> patch materiaal gebruikt voor reconstructie <strong>van</strong> de aorta<br />
asc<strong>en</strong>d<strong>en</strong>s <strong>en</strong> de aortaboog. Longdoorstroming wordt gegarandeerd d.m.v. e<strong>en</strong><br />
gemodificeerde BT shunt of e<strong>en</strong> Sano shunt (verbinding middels kunstof buis tuss<strong>en</strong> rechter<br />
v<strong>en</strong>trikel <strong>en</strong> e<strong>en</strong> a. pulmonalis). Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om neonat<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> Norwood operatie<br />
ondergaan intraoperatief te hepariniser<strong>en</strong> <strong>en</strong> na de ingreep aspirine (2-5 mg/kg/d) of ge<strong>en</strong><br />
verdere antistollingsmedicatie te gev<strong>en</strong> (Graad 2C).<br />
Gl<strong>en</strong>n<br />
Bij e<strong>en</strong> Gl<strong>en</strong>n operatie wordt de v. cava superior verbond<strong>en</strong> met de a. pulmonalis. Hierbij<br />
stroomt het bloed uit de bov<strong>en</strong>ste lichaamshelft passief door het pulmonale vaatbed. Vaak is<br />
deze operatie e<strong>en</strong> opmaat voor definitieve Fontan chirurgie bij patiënt<strong>en</strong> (zie later). Er wordt<br />
derhalve wel gesuggereerd het risico <strong>van</strong> trombose in het pulmonale vaatbed te minimaliser<strong>en</strong><br />
t<strong>en</strong>einde de kans op e<strong>en</strong> succesvolle conversie naar de volledige Fontan-circulatie te<br />
maximaliser<strong>en</strong>. Echter, er bestaat ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs voor de noodzaak tot langdurige<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 251
antithrombotische therapie. Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om kinder<strong>en</strong> waarbij e<strong>en</strong> Gl<strong>en</strong>n shunt wordt<br />
aangelegd na de ingreep aspirine (2-5 mg/kg/d) of ge<strong>en</strong> verdere antistollingsmedicatie te<br />
gev<strong>en</strong> (Graad 2C).<br />
Fontan (met/zonder f<strong>en</strong>estratie)<br />
Na e<strong>en</strong> Fontan (achtige) operatie stroomt al het systeem-v<strong>en</strong>euze bloed passief door de<br />
long<strong>en</strong> via cavo-pulmonaire <strong>en</strong>/of atriopulmonaire connecties. Om de plotseling volumeontlaste<br />
systeemv<strong>en</strong>trikel toch nog <strong>en</strong>ige extra pre-load te gev<strong>en</strong>, wordt soms e<strong>en</strong> f<strong>en</strong>estratie<br />
aangelegd waarbij systeem-v<strong>en</strong>eus bloed geshunt wordt naar het pulmonaal-v<strong>en</strong>euze atrium<br />
<strong>en</strong> derhalve naar het systeemv<strong>en</strong>trikel. TEs vorm<strong>en</strong> na deze vorm <strong>van</strong> chirurgie de<br />
belangrijkste oorzaak <strong>van</strong> vroeg <strong>en</strong> late morbiditeit <strong>en</strong> mortaliteit. Hoewel het bestaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
f<strong>en</strong>estratie de kans op he emboliser<strong>en</strong> richting hers<strong>en</strong><strong>en</strong> theoretisch gezi<strong>en</strong> zou verhog<strong>en</strong>, is<br />
hier ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs <strong>van</strong> <strong>en</strong> is het derhalve onduidelijk of patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> f<strong>en</strong>estratie<br />
int<strong>en</strong>sievere therapie nodig hebb<strong>en</strong>. Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om kinder<strong>en</strong> waarbij e<strong>en</strong> Fontan<br />
circulatie wordt aangelegd of na de ingreep direct te hepariniser<strong>en</strong> met gelijktijdig opstart<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> VKA therapie (INR gr<strong>en</strong>s 2.0 – 3.0), of aspirine (2-5 mg/kg/d) therapie te start<strong>en</strong> (Graad<br />
2C) (8,9) .<br />
Endovascular st<strong>en</strong>ts<br />
Er bestaan ge<strong>en</strong> studies naar de rol <strong>van</strong> antithrobotische therapie bij/na het plaats<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
<strong>en</strong>dovasculaire st<strong>en</strong>ts op de kinderleeftijd. Er wordt, in navolging <strong>van</strong> de volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>,<br />
aanbevol<strong>en</strong> om kinder<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de het plaats<strong>en</strong> <strong>van</strong> <strong>en</strong>dovasculaire st<strong>en</strong>ts te hepariniser<strong>en</strong>,<br />
<strong>en</strong> na de ingreep gedur<strong>en</strong>de 6 maand<strong>en</strong> ASA <strong>en</strong>/of clopidogrel voor te schrijv<strong>en</strong> (Graad 2C).<br />
Dilated Cardiomyopathy DCM<br />
Hoewel er bij kinder<strong>en</strong> met DCM ge<strong>en</strong> studies bestaan naar het effect <strong>van</strong> antithrombotische<br />
therapie, wordt, op basis <strong>van</strong> studies bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong>, aanbevol<strong>en</strong> om kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> DCM<br />
te hepariniser<strong>en</strong> <strong>en</strong> VKA of ASA therapie op te start<strong>en</strong> (Graad 2C).<br />
Biologische kunsthartklepp<strong>en</strong><br />
Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om bij kinder<strong>en</strong> met Biologische Kunsthartklepp<strong>en</strong> de richtlijn<strong>en</strong> voor<br />
volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> te gebruik<strong>en</strong> (Graad 1C+)<br />
Mechanische kunsthartklepp<strong>en</strong><br />
Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om bij kinder<strong>en</strong> met Mechanische Kunsthartklepp<strong>en</strong> de richtlijn<strong>en</strong> voor<br />
volwass<strong>en</strong><strong>en</strong> te gebruik<strong>en</strong> (Graad 1C+)<br />
Hartcatheterisatie<br />
Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om bij neonat<strong>en</strong> <strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> hartcatheterisatie met arteriele<br />
toegang, of waarbij e<strong>en</strong> interv<strong>en</strong>tie wordt toegepast, IV heparine profylaxe toe te pass<strong>en</strong><br />
(Graad 1A) (4) . Het gebruik<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparine bolus <strong>van</strong> 100 tot 150 U/kg wordt aanbevol<strong>en</strong>. Bij<br />
langdurige procedures kunn<strong>en</strong> meerdere doses nodig zijn (beide Graad 2B) (4,7,14) .<br />
Het gebruik <strong>van</strong> ASA als profylaxe bij hartcatheterisatie di<strong>en</strong>t ontrad<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> (Graad 1B) (5) .<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
252 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Kawasaki<br />
Er wordt aanbevol<strong>en</strong> om bij kinder<strong>en</strong> met de ziekte <strong>van</strong> Kawasaki gedur<strong>en</strong>de de acute fase (tot<br />
14 dag<strong>en</strong>) ASA in hoge dosering (80 – 100 mg/kg/d) als anti-inflammatoir middel in te zett<strong>en</strong>,<br />
waarna het vervolg<strong>en</strong>s in lage dosering (3-5 mg/kg/d gedur<strong>en</strong>de 7 wek<strong>en</strong> of langer) als<br />
thrombocyt<strong>en</strong>aggregatieremmer ingezet di<strong>en</strong>t te word<strong>en</strong> (Graad 1C+) (2)<br />
Het gebruik <strong>van</strong> IV gammaglobuline (2 g/kg, e<strong>en</strong>malige gift) binn<strong>en</strong> 10 dag<strong>en</strong> na het ontstaan<br />
<strong>van</strong> de symptom<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> (Graad 1A) (11)<br />
Literatuur<br />
1. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Bod<strong>en</strong> WE, Cacoub P, Coh<strong>en</strong> EA, Creager<br />
MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL,<br />
Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Br<strong>en</strong>nan DM, Fabry-Ribaudo L,<br />
Booth J, and Topol EJ. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prev<strong>en</strong>tion of<br />
atherothrombotic ev<strong>en</strong>ts. N Engl J Med 354: 1706-1717, 2006.<br />
2. Durongpisitkul K, Gururaj VJ, Park JM, and Martin CF. The prev<strong>en</strong>tion of coronary artery<br />
aneurysm in Kawasaki disease: a meta-analysis on the efficacy of aspirin and immunoglobulin<br />
treatm<strong>en</strong>t. Pediatrics 96: 1057-1061, 1995.<br />
3. Finkelstein Y, Nurmohamed L, Avner M, B<strong>en</strong>son LN, and Kor<strong>en</strong> G. Clopidogrel use in childr<strong>en</strong>. J<br />
Pediatr 147: 657-661, 2005.<br />
4. Freed MD, Keane JF, and Ros<strong>en</strong>thal A. The use of heparinization to prev<strong>en</strong>t arterial thrombosis<br />
after percutaneous cardiac catheterization in childr<strong>en</strong>. Circulation 50: 565-569, 1974.<br />
5. Freed MD, Ros<strong>en</strong>thal A, and Fyler D. Attempts to reduce arterial thrombosis after cardiac<br />
catheterization in childr<strong>en</strong>: use of percutaneous technique and aspirin. Am Heart J 87: 283-286,<br />
1974.<br />
6. Hirsh J, Wark<strong>en</strong>tin TE, Raschke R, Granger C, Ohman EM, and Dal<strong>en</strong> JE. Heparin and lowmolecular-weight<br />
heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations,<br />
monitoring, efficacy, and safety. Chest 114: 489S-510S, 1998.<br />
7. Ino T, B<strong>en</strong>son LN, Freedom RM, Barker GA, Aipursky A, and Rowe RD. Thrombolytic therapy for<br />
femoral artery thrombosis after pediatric cardiac catheterization. Am Heart J 115: 633-639, 1988.<br />
8. Monagle P, Cochrane A, McCrindle B, B<strong>en</strong>son L, Williams W, and Andrew M. Thromboembolic<br />
complications after fontan procedures--the role of prophylactic anticoagulation. J Thorac<br />
Cardiovasc Surg 115: 493-498, 1998.<br />
9. Monagle P and Karl TR. Thromboembolic problems after the Fontan operation. Semin Thorac<br />
Cardiovasc Surg Pediatr Card Surg Annu 5: 36-47, 2002.<br />
10. Mull<strong>en</strong> JC, Lemermeyer G, and B<strong>en</strong>tley MJ. Modified Blalock-Taussig shunts: to heparinize or not<br />
to heparinize? Can J Cardiol 12: 645-647, 1996.<br />
11. Oates-Whitehead RM, Baumer JH, Haines L, Love S, Maconochie IK, Gupta A, Roman K, Dua JS,<br />
and Flynn I. Intrav<strong>en</strong>ous immunoglobulin for the treatm<strong>en</strong>t of Kawasaki disease in childr<strong>en</strong>.<br />
Cochrane Database Syst Rev: CD004000, 2003.<br />
12. Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, Fontana JR, and Srinivas S. The weight-based heparin dosing<br />
nomogram compared with a "standard care" nomogram. A randomized controlled trial. Ann Intern<br />
Med 119: 874-881, 1993.<br />
13. Reilly BM and Raschke RA. New method to predict pati<strong>en</strong>ts' intrav<strong>en</strong>ous heparin dose<br />
requirem<strong>en</strong>ts. J G<strong>en</strong> Intern Med 11: 168-173, 1996.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 253
14. Sax<strong>en</strong>a A, Gupta R, Kumar RK, Kothari SS, and Wasir HS. Predictors of arterial thrombosis after<br />
diagnostic cardiac catheterization in infants and childr<strong>en</strong> randomized to two heparin dosages.<br />
Cathet Cardiovasc Diagn 41: 400-403, 1997.<br />
15. Soman T, Rafay MF, Hune S, All<strong>en</strong> A, MacGregor D, and deVeber G. The risks and safety of<br />
clopidogrel in pediatric arterial ischemic stroke. Stroke 37: 1120-1122, 2006.<br />
16. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, and Topol EJ. Early and<br />
sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary interv<strong>en</strong>tion: a<br />
randomized controlled trial. JAMA 288: 2411-2420, 2002.<br />
17. Tamisier D, Vouhe PR, Vernant F, Leca F, Massot C, and Neveux JY. Modified Blalock-Taussig<br />
shunts: results in infants less than 3 months of age. Ann Thorac Surg 49: 797-801, 1990.<br />
18. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, and Fox KK. Effects of clopidogrel in<br />
addition to aspirin in pati<strong>en</strong>ts with acute coronary syndromes without ST-segm<strong>en</strong>t elevation. N<br />
Engl J Med 345: 494-502, 2001.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
254 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Inleiding prev<strong>en</strong>tie v<strong>en</strong>eus<br />
HOOFDSTUK 8. VENEUZE PREVENTIE VTE<br />
Nieuw 8.1 Orthopedische Chirurgie<br />
Door de groei<strong>en</strong>de bevolking <strong>en</strong> de verouder<strong>en</strong>de populatie stijgt in Nederland het aantal grote<br />
orthopedische ingrep<strong>en</strong>, zoals totale heup- <strong>en</strong> knieprothese (THP <strong>en</strong> TKP). In 1990 werd<strong>en</strong> er<br />
in Nederland 12.210 primaire THP’s verricht, in 2000 al 18.090 <strong>en</strong> in 2020 zull<strong>en</strong> dit er volg<strong>en</strong>s<br />
schatting<strong>en</strong> meer dan 25.000 zijn (1) . Door de to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het aantal operaties met e<strong>en</strong> hoog<br />
risico op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE) zal ook het aantal patiënt<strong>en</strong> dat pot<strong>en</strong>tieel e<strong>en</strong> diep<br />
v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) krijgt to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>.<br />
De preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (de som <strong>van</strong> DVT <strong>en</strong> longembolie) in de<br />
orthopedische chirurgie is met name hoog na gewrichtsver<strong>van</strong>g<strong>en</strong>de operaties <strong>van</strong> knie of<br />
heup <strong>en</strong> ligt voor e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>ografisch aangetoonde DVT zonder tromboseprofylaxe op 50-85% (2) ;<br />
in 15-20% is dit e<strong>en</strong> trombose in het niet-geopereerde be<strong>en</strong> (3) . Voor de kans op e<strong>en</strong> dodelijke<br />
longembolie wordt 0.1% aangehoud<strong>en</strong> (4) .<br />
Deze gedecteerde trombi zijn veelal asymptomatisch (6-7x frequ<strong>en</strong>ter dan symptomatisch (2) )<br />
waar<strong>van</strong> het grootste deel verdwijnt, maar wel belangrijk zijn omdat er e<strong>en</strong> constante relatie<br />
lijkt te bestaan tuss<strong>en</strong> de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>ografische DVT’s <strong>en</strong> klinische uitkomst<strong>en</strong> als fatale<br />
longembolie <strong>en</strong> klinisch belangrijke DVT.<br />
Het is niet mogelijk om patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> additioneel risico na grote orthopedische ingrep<strong>en</strong><br />
(heup- <strong>en</strong> knieartroplastiek<strong>en</strong> <strong>en</strong> osteotomië<strong>en</strong> rondom heup <strong>en</strong> knie) efficiënt te<br />
onderscheid<strong>en</strong>, daarom is het verstandig alle patiënt<strong>en</strong> profylaxe voor te schrijv<strong>en</strong>. Het tev<strong>en</strong>s<br />
verlag<strong>en</strong> <strong>van</strong> het risico op de langere termijn op het post-trombotisch syndroom onderschrijft dit<br />
beleid (5) . Patiënt<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> grote orthopedische ingreep vall<strong>en</strong> in de klasse hoog-risico op VTE.<br />
Opmerkelijk is dat e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te evaluatie <strong>van</strong> de gereviseerde CBO-richtlijn<strong>en</strong> 2000 (6) liet zi<strong>en</strong><br />
dat orthopedisch chirurg<strong>en</strong> in Nederland zonder uitzondering e<strong>en</strong> farmacologische<br />
tromboseprofylaxe toepass<strong>en</strong> maar de richtlijn<strong>en</strong> niet structureel volg<strong>en</strong> (7) .<br />
Er bestaat e<strong>en</strong> grote verscheid<strong>en</strong>heid aan maatregel<strong>en</strong> die erop gericht zijn om het risico op<br />
VTE te verlag<strong>en</strong>. Voor de verschill<strong>en</strong>de orthopedische ingrep<strong>en</strong> zull<strong>en</strong> deze besprok<strong>en</strong> word<strong>en</strong><br />
voor de mechanische <strong>en</strong> farmacologische tromboprofylaxe. Eerst wordt de tromboseprofylaxe<br />
tijd<strong>en</strong>s het verblijf in het ziek<strong>en</strong>huis besprok<strong>en</strong> <strong>en</strong> daaropvolg<strong>en</strong>d voor de periode na ontslag.<br />
De incid<strong>en</strong>tele totale heupprothese (THP) bij fractuurchirurgie is buit<strong>en</strong> beschouwing gelat<strong>en</strong><br />
omdat de VTE-incid<strong>en</strong>tie bij deze specifieke groep nooit is onderzocht.<br />
Electieve Totale Heupprothese (THP)<br />
Mechanische profylaxe<br />
Deze methode heeft tot doel om de v<strong>en</strong>euze stasis in de b<strong>en</strong><strong>en</strong> te verminder<strong>en</strong> <strong>en</strong> daarmee<br />
het tromboserisico. Er zijn drie typ<strong>en</strong> te onderscheid<strong>en</strong>: gegradueerde compressiekous<strong>en</strong>,<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 255
intermiter<strong>en</strong>de pneumatische compressie <strong>en</strong> de v<strong>en</strong>euze voetpomp. Het evid<strong>en</strong>te voordeel is<br />
dat deze modaliteit<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> verhoging <strong>van</strong> het perioperatieve bloedingsrisico gev<strong>en</strong>; voor<br />
intermiter<strong>en</strong>de pneumatische compressie <strong>en</strong> de v<strong>en</strong>euze voetpomp geldt als nadeel het lage<br />
compliantie <strong>en</strong> de slechte toepasbaarheid na ontslag uit het ziek<strong>en</strong>huis.<br />
Hoewel de drie method<strong>en</strong> <strong>van</strong> mechanische tromboprofylaxe relatieve risicoreducties op DVT<br />
<strong>van</strong> 20-70% lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> beperkt aantal studies (2) , staat vast dat deze bescherming lager<br />
is dan die <strong>van</strong> de meest toegepaste profylaxestrategie<strong>en</strong>; zeker ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> proximale<br />
DVT. Gegradueerde compressiekous<strong>en</strong>, kuit- <strong>en</strong> voetpomp<strong>en</strong> zijn derhalve effectief in de<br />
prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij electieve heupartroplastiek<strong>en</strong>, maar behor<strong>en</strong> niet tot de groep <strong>van</strong> meest<br />
effectieve middel<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Er is e<strong>en</strong> meta-analyse naar de effectiviteit <strong>van</strong> compressiekous<strong>en</strong> rond totale<br />
heupartroplastiek<strong>en</strong> verricht (8) waarbij geconcludeerd werd dat deze effectief in VTE-prev<strong>en</strong>tie<br />
zijn. De kwaliteit <strong>van</strong> de geïncludeerde studies was echter matig. Ook zijn er twee studies die<br />
aanton<strong>en</strong> dat voetpomp<strong>en</strong> effectief zijn in verlaging <strong>van</strong> het risico totale DVT (2) ; de<br />
patiënt<strong>en</strong>aantall<strong>en</strong> zijn te klein om ze als primaire tromboseprofylaxe te kunn<strong>en</strong> adviser<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Gegradueerde compressiekous<strong>en</strong>, intermitter<strong>en</strong>d pneumatische compressie of voetpomp<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> niet aanbevol<strong>en</strong> als monotherapie in de tromboseprofylaxe bij electieve<br />
heupartroplastiek<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Farmacologische profylaxe<br />
Er is gekoz<strong>en</strong> voor de wet<strong>en</strong>schappelijke evaluatie <strong>van</strong> vier antitrombotica bij e<strong>en</strong> THP:<br />
acetylsalicylzuur, vitamine-K-antagonist<strong>en</strong> (VKA, ac<strong>en</strong>ocumarol), laag moleculair heparine<br />
(LMWH) <strong>en</strong> fondaparinux.<br />
Acetylsalicylzuur is in 2000 met de publicatie <strong>van</strong> de PEP-trial in de belangstelling gekom<strong>en</strong> (9) .<br />
Nauwkeurige evaluatie <strong>van</strong> de data bracht naar vor<strong>en</strong> dat acetylsalicylzuur niet in staat was het<br />
risico op e<strong>en</strong> symptomatische VTE te verlag<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> meta-analyse laat wel zi<strong>en</strong> dat aspirine<br />
effectiever is dan géén profylaxe (2) . Acetylsalicylzuur behoort niet tot de groep <strong>van</strong> middel<strong>en</strong> die<br />
het meest effectief zijn in de VTE-prev<strong>en</strong>tie bij electieve heupartroplastiek<strong>en</strong>.<br />
Vitamine-K-antagonist<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> dosis waarbij naar e<strong>en</strong> INR <strong>van</strong> 2.5 (2.0-3.0) wordt gestreefd,<br />
word<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> effectieve <strong>en</strong> veilige vorm <strong>van</strong> tromboseprofylaxe bij THP’s (2) . Het duurt<br />
minst<strong>en</strong>s 3 dag<strong>en</strong> voordat de streefwaarde is bereikt.<br />
LMWH’s zijn onderwerp <strong>van</strong> vele gerandomiseerde dubbel-blinde gecontroleeerde studies bij<br />
THP-patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> bewez<strong>en</strong> effectief <strong>en</strong> veilig te zijn (2) . E<strong>en</strong> gepoolde analyse (2) <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
meta-analyse (10) lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat de effectiviteit <strong>van</strong> LMWH’s hoger is dan die <strong>van</strong> VKA’s zonder<br />
e<strong>en</strong> verschil in veiligheid. Geconcludeerd wordt dat LMWH’s effectief <strong>en</strong> veilig zijn in de VTEprev<strong>en</strong>tie<br />
bij electieve heupartroplastiek<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
256 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Fondaparinux is e<strong>en</strong> synthetisch p<strong>en</strong>tasaccharide (t½: 17-18 uur) uur dat selectief<br />
stollingsfactor Xa remt. Twee grote RCT’s (dubbelblind teg<strong>en</strong> LMWH - <strong>en</strong>oxaparine -) ton<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> hogere effectiviteit aan in VTE-prev<strong>en</strong>tie voor fondaparinux zonder e<strong>en</strong> significant verschil<br />
in klinisch belangrijke bloeding<strong>en</strong> (2) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
De literatuur (2) laat zi<strong>en</strong> dat als het alle<strong>en</strong> zou gaan om de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>ografische<br />
trombose fondaparinux het meest effectief is, gevolgd door LMWH; waarbij LMWH weer<br />
effectiever is dan VKA’s. Omdat er minst<strong>en</strong>s zoveel belang gehecht moet word<strong>en</strong> aan de<br />
veiligheid (met name het minimaliser<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong>) is deze rangorde bewust niet in de<br />
aanbeveling<strong>en</strong> doorgevoerd.<br />
Aanbeveling<br />
Voor de tromboseprofylaxe tijd<strong>en</strong>s de opname <strong>van</strong> electieve heupartroplastiek<strong>en</strong> wordt<br />
fondaparinux, LMWH of e<strong>en</strong> vitamine-K-antagonist aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A). Aspirine wordt<br />
niet aanbevol<strong>en</strong> als monotherapie (graad 1A).<br />
Electieve Totale Knieprothese (TKP)<br />
E<strong>en</strong> totale knieprothese resurfaced de drie compartim<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>van</strong> de knie (femorotibiaal: mediaal<br />
<strong>en</strong> lateraal; patellofemoraal). Bij de analyses gaat het exlusief over deze prothese. De hemi- of<br />
unicompartim<strong>en</strong>tale knieprothese (slechts één femorotibiale compartim<strong>en</strong>t, bijna altijd het<br />
mediale, wordt ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong>) maakt e<strong>en</strong> opleving door met 5-10% <strong>van</strong> het totale aantal<br />
knieartroplastiek<strong>en</strong> (11) . Sporadisch wordt alle<strong>en</strong> e<strong>en</strong> patellofemorale prothese geplaatst. Door<br />
het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> data over deze twee typ<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> hierover ge<strong>en</strong> specifieke aanbeveling<strong>en</strong><br />
gedaan word<strong>en</strong>. In de praktijk wordt met betrekking tot de tromboseprofylaxe ge<strong>en</strong><br />
onderscheid gemaakt met de traditionele totale knieprothese. Het risico op VTE na e<strong>en</strong> TKP is<br />
vergelijkbaar met dat bij patiënt<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> THP. Wel is bij de TKP’s het perc<strong>en</strong>tage totale DVT<br />
hoger, de kans op proximale DVT lager <strong>en</strong> het postoperatieve risico langerduriger dan bij de<br />
THP’s.<br />
Mechanische profylaxe<br />
De effectiviteit <strong>van</strong> gegradueerde compressiekous<strong>en</strong> in de tromboseprofylaxe bij TKP’s kan<br />
niet word<strong>en</strong> aangetoond (2) . De data voor de voetpomp zijn beperkt maar minder effectief dan<br />
e<strong>en</strong> LMWH. Vier kleinere studies suggerer<strong>en</strong> dat IPC (kuitpomp) effectief is. Er is nog ge<strong>en</strong><br />
overtuig<strong>en</strong>d bewijs dat gegradueerde compressiekous<strong>en</strong> of voetpomp<strong>en</strong> effectief zijn in de<br />
prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij electieve knieartroplastiek<strong>en</strong>. Er is beperkt bewijs dat kuitpomp<strong>en</strong> (IPC)<br />
bij optimaal gebruik effectief zijn in de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij electieve knieartroplastiek<strong>en</strong><br />
gedur<strong>en</strong>de de ziek<strong>en</strong>huisopname (2) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Voor de kuitpomp<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> plaats in de VTE-profylaxe bij patiënt<strong>en</strong> waarbij e<strong>en</strong> TKP wordt<br />
geplaatst. Van belang is dat deze het meest effectief zijn als direct na de operatie gestart wordt<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 257
<strong>en</strong> consequ<strong>en</strong>t geactiveerd zijn, minst<strong>en</strong>s totdat de patiënt volledig gemobiliseerd is. De<br />
beperking<strong>en</strong> <strong>van</strong> de kuitpomp<strong>en</strong> zijn de matige compliantie <strong>en</strong> de practische problem<strong>en</strong> met<br />
het continuer<strong>en</strong> na ontslag.<br />
Aanbeveling<br />
Gegradueerde compressiekous<strong>en</strong> of voetpomp<strong>en</strong> word<strong>en</strong> niet aanbevol<strong>en</strong> als monotherapie<br />
in de tromboseprofylaxe bij knieartroplastiek<strong>en</strong> (graad 1B).<br />
Intermitter<strong>en</strong>de pneumatische compressie (kuitpomp) is e<strong>en</strong> alternatief in de<br />
tromboseprofylaxe bij knieartroplastiek<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de de ziek<strong>en</strong>huisopname (graad 1A).<br />
Farmacologische profylaxe<br />
De conclusies <strong>en</strong> adviez<strong>en</strong> kom<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> groot deel overe<strong>en</strong> met die voor de THP. Er is<br />
gekoz<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> wet<strong>en</strong>schappelijke evaluatie <strong>van</strong> vier antitrombotica bij e<strong>en</strong> TKP:<br />
acetylsalicylzuur, vitamine-K-antagonist<strong>en</strong> (VKA, ac<strong>en</strong>ocumarol), laag moleculair heparine<br />
(LMWH) <strong>en</strong> fondaparinux.<br />
Acetylsalicylzuur heeft e<strong>en</strong> lage effectiviteit bij TKP-patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> wordt daarom niet<br />
geadviseerd (2) zeker niet als monotherapie. De data-analyse voor de PEP-trial (9) zoals vermeldt<br />
bij de THP gaat ook op voor de TKP. Acetylsalicylzuur is dus effectiever dan placebo/ge<strong>en</strong><br />
tromboseprofylaxe, niet het meest effectieve middel in de VTE-prev<strong>en</strong>tie bij electieve<br />
knieartroplastiek<strong>en</strong>.<br />
Vitamine-K-antagonist<strong>en</strong> in e<strong>en</strong> dosis waarbij naar e<strong>en</strong> INR <strong>van</strong> 2.5 (2.0-3.0) wordt gestreefd,<br />
word<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> effectieve <strong>en</strong> veilige vorm <strong>van</strong> tromboseprofylaxe bij TKP’s. Het duurt<br />
minst<strong>en</strong>s 3 dag<strong>en</strong> voordat de streefwaarde is bereikt.<br />
LMWH’s zijn onderwerp <strong>van</strong> vele gerandomiseerde dubbel-blinde gecontroleeerde studies bij<br />
TKP-patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> bewez<strong>en</strong> effctief <strong>en</strong> veilig te zijn (2) . E<strong>en</strong> gepoolde analyse (2) <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
meta-analyse (10) lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat de effectiviteit <strong>van</strong> LMWH’s hoger is dan die <strong>van</strong> VKA’s zonder<br />
e<strong>en</strong> verschil in veiligheid.<br />
Fondaparinux is e<strong>en</strong> synthetisch p<strong>en</strong>tasaccharide (t½: 17-18 uur) uur dat selectief<br />
stollingsfactor Xa remt. Eén grote RCT (P<strong>en</strong>tamaks-studie: fondaparinux versus LMWH -<br />
<strong>en</strong>oxaparine -) toont e<strong>en</strong> hogere effectiviteit aan in VTE-prev<strong>en</strong>tie voor fondaparinux zonder<br />
e<strong>en</strong> significant verschil in klinisch belangrijke bloeding<strong>en</strong> (2) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
De literatuur (2) laat zi<strong>en</strong> dat als het alle<strong>en</strong> zou gaan om de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>ografische<br />
trombose fondaparinux het meest effectief is, gevolgd door LMWH; waarbij LMWH weer<br />
effectiever is dan VKA’s. Omdat er minst<strong>en</strong>s zoveel belang gehecht moet word<strong>en</strong> aan de<br />
veiligheid (met name het minimaliser<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong>) is deze rangorde bewust niet in de<br />
aanbeveling<strong>en</strong> doorgevoerd.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
258 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Aanbeveling<br />
Voor de tromboseprofylaxe tijd<strong>en</strong>s de opname <strong>van</strong> knieartroplastiek<strong>en</strong> wordt fondaparinux,<br />
LMWH of e<strong>en</strong> vitamine-K-antagonist aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A). Aspirine wordt niet aanbevol<strong>en</strong><br />
als monotherapie (graad 1A).<br />
Tabel ..: Vóórkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>ografisch aangetoonde VTE na grote orthopedische ingrep<strong>en</strong> met<br />
verschill<strong>en</strong>de method<strong>en</strong> <strong>van</strong> profylaxe gedur<strong>en</strong>de 7-14 dag<strong>en</strong> (12) .<br />
Methode<br />
Heup prothese<br />
% DVT (95% C.I.)<br />
Knie prothese<br />
% DVT (95% C.I.)<br />
Placebo 54 (50-58) 64 (57-71)<br />
Compressiekous<strong>en</strong> 42 (36-48) 61 (52-69)<br />
Aspirine 40 (35-45) 56 (51-61)<br />
Vitamine K antagonist 22 (20-24) 47 (44-49)<br />
LMWH 16 (15-17) 31 (29-33)<br />
Fondaparinux 6 ( - ) 13 ( 9-16)<br />
Artroscopie knie<br />
Artroscopie <strong>van</strong> de knie is de meest uitgevoerde operatie in de orthopedie met wereldwijd meer<br />
dan 3 miljo<strong>en</strong> ingrep<strong>en</strong> per jaar. E<strong>en</strong> gepoolde analyse <strong>van</strong> de literatuur laat zi<strong>en</strong> dat er ge<strong>en</strong><br />
significant verschil bestaat in DVT-incid<strong>en</strong>tie tuss<strong>en</strong> twee dag<strong>en</strong> LMWH (8%; 4%<br />
symptomatisch) of het onthoud<strong>en</strong> daar<strong>van</strong> (10.5%; 4.6% symptomatisch) bij e<strong>en</strong> artroscopie<br />
<strong>van</strong> de knie. Bij 8 dag<strong>en</strong> gebruik daalt de DVT-incid<strong>en</strong>tie naar 1% maar verschilt niet significant<br />
met de data <strong>van</strong> ge<strong>en</strong> of 2 dag<strong>en</strong> LMWH (13) . E<strong>en</strong> tweede meta-analyse kwam uit op e<strong>en</strong> DVTincid<strong>en</strong>tie<br />
zonder profylaxe <strong>van</strong> 9.9% (14) .<br />
E<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tiestudie met bilaterale complete compressie ultrasonography controle na 355<br />
knieartroscopie<strong>en</strong> zonder farmacologische tromboseprofylaxe resulteerde in e<strong>en</strong> DVTincid<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> 5.7% (0.6% symptomatisch) (15) . Er is derhalve ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs dat<br />
farmacologische tromboseprofylaxe bij e<strong>en</strong> routine artroscopie <strong>van</strong> de knie de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
VTE verlaagt.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Adequate literatuur over uitgebreidere reconstructieve (bijvoorbeeld kruisbandchirurgie) of<br />
gecompliceerde knieartroscopie<strong>en</strong> is niet voor hand<strong>en</strong>; dit geldt zowel voor de aard <strong>van</strong><br />
profylaxe als de duur er<strong>van</strong>. Voor artroscopie<strong>en</strong> <strong>van</strong> schouders, <strong>en</strong>kels <strong>en</strong> andere gewricht<strong>en</strong><br />
geldt hetzelfde. De m<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> over het beleid voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd risico op VTE<br />
lop<strong>en</strong> uite<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Routine tromboseprofylaxe (anders dan vroege mobilisatie) bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> artroscopie<br />
<strong>van</strong> de knie ondergaan, wordt niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 1B).<br />
Bij e<strong>en</strong> verl<strong>en</strong>gde (reconstructieve) of gecompliceerde ingreep of bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
verhoogd VTE-risico, is e<strong>en</strong> tromboseprofylaxe met LMWH te overweg<strong>en</strong> (graad 1B).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 259
Rugchirurgie (electieve)<br />
De data kom<strong>en</strong> <strong>van</strong> kleinere retrospectieve studies met e<strong>en</strong> slechte methodologische kwaliteit.<br />
Analyse <strong>van</strong> 11 ongecontroleerde prospectieve studies met in totaal 1527 spinale chirurgie<br />
patiënt<strong>en</strong>, waarbij mechanische profylaxe was toegepast, liet 2% echografisch aangetoonde<br />
DVT’s zi<strong>en</strong> (2) .<br />
E<strong>en</strong> systematische review <strong>van</strong> 20 studies die complicaties na e<strong>en</strong> lumbale spondylodese<br />
rapporter<strong>en</strong>, lat<strong>en</strong> e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 3.7% zi<strong>en</strong> voor symptomatische DVT <strong>en</strong> 2.2% voor<br />
longembolie<strong>en</strong>. Als risicofactor<strong>en</strong> voor VTE word<strong>en</strong> hoge leeftijd, bek<strong>en</strong>de malignteit,<br />
aanwezigheid neurologische afwijking, doorgemaakte VTE of e<strong>en</strong> voorste b<strong>en</strong>adering<br />
g<strong>en</strong>oemd. Tromboseprofylaxe lijkt dan aangewez<strong>en</strong>, over aard <strong>en</strong> duur bestaat ge<strong>en</strong><br />
overe<strong>en</strong>stemming. Over LMWH of Intermitter<strong>en</strong>de Pneumatische Compressie (IPC) (als<br />
monotherapie of in combinatie bij de aanwezigheid <strong>van</strong> multipele risicofactor<strong>en</strong>) zijn de meeste<br />
data beschikbaar. Er is één prospectieve observationele studie met v<strong>en</strong>ografische controle<br />
waarbij minder vaak DVT werd aangetoond wanneer IPC toegepast werd dan zonder<br />
tromboseprofylaxe. E<strong>en</strong> vijftal kleine gerandomiseerde studies gev<strong>en</strong> conflicter<strong>en</strong>de resultat<strong>en</strong><br />
met betrekking tot met name mechanische tromboseprofylaxe (kuit- <strong>en</strong> voetpomp<strong>en</strong>,<br />
compressiekous<strong>en</strong>) (2) .<br />
De ACCP (2) concludeert dat er ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs is dat tromboseprofylaxe rondom<br />
electieve spinale chirurgie bij patiënt<strong>en</strong> zonder additionele risicofactor<strong>en</strong> de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE<br />
verlaagt.<br />
Als e<strong>en</strong> additionele risicofactor als hoge leeftijd, bek<strong>en</strong>de malignteit, neurologische afwijking,<br />
doorgemaakte VTE of e<strong>en</strong> voorste b<strong>en</strong>adering aanwezig is, dan is tromboseprofylaxe effectief.<br />
Mogelijkhed<strong>en</strong> voor monotherapie zijn: postoperatief LMWH, perioperatief IPC, perioperatief<br />
gegradueerde compressiekous<strong>en</strong> of e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> perioperatieve IPC met<br />
compressiekous<strong>en</strong>. Bij patiënt<strong>en</strong> met multiple risicofactor<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> LMWH met<br />
compressiekous<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of IPC aan te bevel<strong>en</strong> (2) .<br />
Aanbeveling<br />
Het nut <strong>van</strong> routine tromboseprofylaxe (anders dan vroege mobilisatie) bij patiënt<strong>en</strong> die<br />
electieve spinale chirurgie ondergaan is niet aangetoond maar kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong><br />
(graad 1C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> additionele risicofactor (hoge leeftijd, bek<strong>en</strong>de maligniteit,<br />
neurologische afwijking, doorgemaakte VTE of e<strong>en</strong> voorste b<strong>en</strong>adering), wordt<br />
tromboseprofylaxe aanbevol<strong>en</strong> in de vorm <strong>van</strong> e<strong>en</strong> LMWH postoperatief (graad 1B) of IPC<br />
perioperatief (graad 1B), of e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> LMWH met compressiekous<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of IPC<br />
(graad 2C). Bij de aanwezigheid <strong>van</strong> multipele risicofactor<strong>en</strong>, zijn perioperatief gegradueerde<br />
compressiekous<strong>en</strong> of e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> perioperatieve IPC met compressiekous<strong>en</strong> te<br />
overweg<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
260 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Start tromboseprofylaxe bij grote orthopedische ingrep<strong>en</strong><br />
In Europa wordt e<strong>en</strong> LMWH de avond vóór e<strong>en</strong> grote orthopedische operatie gestart <strong>en</strong> in de<br />
Ver<strong>en</strong>igde Stat<strong>en</strong> 12 tot 24 uur na de ingreep. Bij European<strong>en</strong> ligt de nadruk op het voorkom<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> trombose <strong>en</strong> Amerikan<strong>en</strong> legg<strong>en</strong> het acc<strong>en</strong>t op het minimaliser<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloedingsrisico,<br />
beperk<strong>en</strong> <strong>van</strong> gevar<strong>en</strong> bij regionale anesthesie <strong>en</strong> opnamemogelijkheid op de dag <strong>van</strong><br />
operatie. Drie meta-analysis hebb<strong>en</strong> de verschill<strong>en</strong>de strategieën voor farmacologische<br />
tromboseprofylaxe bij grote orthopedische ingrep<strong>en</strong> onderzocht) (2) . Strebel et al. (16) vond ge<strong>en</strong><br />
verschil in de VTE-incid<strong>en</strong>tie (DVT preop start: 19.2% <strong>en</strong> postoperatief 14.4%), noch in<br />
belangrijke bloeding<strong>en</strong> (preop start: 1.4% <strong>en</strong> postop 2.5%) bij e<strong>en</strong> pre-(12 uur) of<br />
postoperatieve (12-48 uur) start <strong>van</strong> e<strong>en</strong> LMWH.<br />
Gerandomiseerde trials met fondaparinux (2) versus <strong>en</strong>oxaparine ton<strong>en</strong> aan dat fondaparinux bij<br />
e<strong>en</strong> postoperatieve start (6-8 uur) effectiever is dan LMWH (<strong>en</strong>oxaparine) zonder significante<br />
verschill<strong>en</strong> in bloedingsrisico.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
De meeste actuele studies rapporter<strong>en</strong> over nieuwe antitrombotica waarbij postoperatief<br />
gestart wordt zodat e<strong>en</strong> verdere vergelijking <strong>van</strong> startregimes niet mogelijk is. In zijn<br />
algeme<strong>en</strong>heid geldt dat hoe dichter de start ligt na het sluit<strong>en</strong> <strong>van</strong> de wond, hoe effectiever<br />
(minder VTE) maar minder veilig (meer bloeding<strong>en</strong>). Voor e<strong>en</strong> aantal middel<strong>en</strong> is onderzocht<br />
het middel zo laat mogelijk te gev<strong>en</strong> zonder significante verlaging <strong>van</strong> de effectiviteit. Voor<br />
fondaparinux <strong>en</strong> LMWH’s lijkt de start niet eerder dan 6-8 uur postoperatief te moet<strong>en</strong> zijn) (2) .<br />
Voor fondaparinux zou de start nog verder opgeschov<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> naar de ocht<strong>en</strong>d na<br />
de operatie (17) .<br />
Aanbeveling<br />
Het start<strong>en</strong> met LMWH’s als farmacologische tromboseprofylaxe kan zowel pre- als<br />
postoperatief zijn bij grote orthopedische ingrep<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Bij e<strong>en</strong> postoperatieve start (6-8 uur) wordt fondaparinux aanbevol<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> LMWH<br />
(<strong>en</strong>oxaparine) (graad 1A).<br />
Voor het tijdstip <strong>van</strong> toedi<strong>en</strong>ing wordt verwez<strong>en</strong> naar het label <strong>van</strong> de verschill<strong>en</strong>de<br />
middel<strong>en</strong>.<br />
Duur tromboseprofylaxe bij grote orthopedische ingrep<strong>en</strong><br />
De meeste studies naar de effectiviteit <strong>van</strong> medicam<strong>en</strong>teuze tromboseprofylaxe na heup- <strong>en</strong>/of<br />
knieprothese onderzocht<strong>en</strong> e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 1-2 wek<strong>en</strong>. Na deze periode blijkt de v<strong>en</strong>ografisch<br />
aangetoonde trombose nog steeds 15-30%) (2) ! In e<strong>en</strong> unieke cohortstudie <strong>van</strong> 20.000 THP’s<br />
<strong>en</strong> 24.000 TKP’s (18) was het cumulatieve risico op VTE na 3 maand<strong>en</strong> respectievelijk 2.8 <strong>en</strong><br />
2.1% ondanks e<strong>en</strong> medicam<strong>en</strong>teuze tromboseprofylaxe tijd<strong>en</strong>s de opname <strong>en</strong> bij 32% ook e<strong>en</strong><br />
cumarinederivaat na ontslag. De helft <strong>van</strong> de trombosegevall<strong>en</strong> ontstond binn<strong>en</strong> 17 dag<strong>en</strong> na<br />
e<strong>en</strong> THP <strong>en</strong> 7 dag<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> TKP. Respectievelijk 76% <strong>en</strong> 47% <strong>van</strong> de VTE’s bij THP <strong>en</strong> TKP<br />
ontstond<strong>en</strong> na ontslag.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 261
In rec<strong>en</strong>te studies (2) werd<strong>en</strong> de medicam<strong>en</strong>t<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 4-5 wek<strong>en</strong> postoperatief<br />
toegedi<strong>en</strong>d <strong>en</strong> liet<strong>en</strong> voor LMWH’s, cumarinederivat<strong>en</strong> <strong>en</strong> fondaparinux e<strong>en</strong> zeer acceptabele<br />
effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid zi<strong>en</strong>.<br />
Postoperatieve medicam<strong>en</strong>teuze tromboseprofylaxe na grote orthopedische ingrep<strong>en</strong> is<br />
geïndiceerd, maar de optimale duur <strong>van</strong> de verl<strong>en</strong>gde profylaxe blijft aan discussie onderhevig.<br />
Het minimum lijkt 10 dag<strong>en</strong> fondaparinux, LMWH of vitamine-K-antagonist te zijn. Electieve<br />
heupartroplastiek<strong>en</strong> kom<strong>en</strong> in aanmerking voor e<strong>en</strong> verl<strong>en</strong>gde tromboseprofylaxe <strong>van</strong> 4-5<br />
wek<strong>en</strong> postoperatief.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Over toedi<strong>en</strong>ing tijd<strong>en</strong>s de ziek<strong>en</strong>huisperiode is ge<strong>en</strong> discussie gaande. Hoistorisch wordt in de<br />
Angelsaksische land<strong>en</strong> nauwelijks aan verl<strong>en</strong>gde profylaxe gedaan, in de Ver<strong>en</strong>igde Stat<strong>en</strong> tot<br />
1-2 wek<strong>en</strong> postoperatief <strong>en</strong> in contin<strong>en</strong>taal West-Europa 4-6 wek<strong>en</strong> (met e<strong>en</strong> uitschieter tot 3<br />
maand<strong>en</strong> voor Nederland). De verl<strong>en</strong>gde profylaxe lijkt nu, mede gesteund door het Whitecohort<br />
(18) op 4-5 wek<strong>en</strong> uit te kom<strong>en</strong> uit te kom<strong>en</strong> voor de elective heupartroplastiek <strong>en</strong> voor de<br />
knieartroplastiek mogelijk wat korter. Aangaande de THP zijn er voldo<strong>en</strong>de data uit<br />
gerandomiseerd onderzoek bek<strong>en</strong>d die deze conclusie ondersteun<strong>en</strong> (2) .<br />
Uit practisch oogpunt zou het w<strong>en</strong>selijk zijn om voor de dagelijkse praktijk de<br />
tromboseprofylaxe voor THP <strong>en</strong> TKP gelijk te schakel<strong>en</strong> naar 4-5 wek<strong>en</strong>. Helaas ontbreekt<br />
hiervoor mom<strong>en</strong>teel de wet<strong>en</strong>schappelijke basis zodat voor de TKP de termijn strikt g<strong>en</strong>om<strong>en</strong><br />
minst<strong>en</strong>s 10 dag<strong>en</strong> behoort te zijn. Eén rec<strong>en</strong>te niet gecontroleerde studie (5704 patiënt<strong>en</strong>)<br />
met symptomatische eindpunt<strong>en</strong> waarbij naast THP’s <strong>en</strong> heupfractur<strong>en</strong> ook na TKP’s<br />
fondaparinux voor e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 4 ± 1 wek<strong>en</strong> werd toegedi<strong>en</strong>d liet e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie<br />
symptomatische VTE <strong>van</strong> 1% zi<strong>en</strong> zonder verschil tuss<strong>en</strong> de drie groep<strong>en</strong> (19) .<br />
Aanbeveling<br />
E<strong>en</strong> verl<strong>en</strong>gde profylaxe na grote orthopedische ingrep<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A). Als<br />
optimale duur is e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 4-5 wek<strong>en</strong> postoperatief LMWH, fondaparinux of vitamine-<br />
K-antagonist e<strong>en</strong> juiste keuze na e<strong>en</strong> electieve heupartroplastiek (graad 1A); voor de elective<br />
knie-artroplastiek wordt e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> minst<strong>en</strong>s 10 dag<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Literatuur<br />
1. Ost<strong>en</strong>dorf M, Johnell O, Malchau H, Dhert WJ, Schrijvers AJ, Verbout AJ. The epidemiology of<br />
total hip replacem<strong>en</strong>t in the netherlands and Swed<strong>en</strong>. Acta Orthop Scand 2002;73:282-6.<br />
2. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, Ray JG. Prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. The sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and thrombolytic<br />
therapy. Chest 2004;126:338-400.<br />
3. Leclerc JR, Geerts WH, Desjardins L, Jobin F, Laroche F, Delorme F et al. Prev<strong>en</strong>tion of deep<br />
vein thrombosis after major knee surgery. A randomized, double-blind trial comparing a low<br />
molecular weight heparin fragm<strong>en</strong>t (<strong>en</strong>oxaparin) to placebo. Thromb Haemost 1992;67:417-23.<br />
4. Douketis JD, Eikelboom JW, Quinlan DJ, Willan AP, Crowther MA. Short duratiopn prophylaxis<br />
against v<strong>en</strong>ous thromboembolism after total hip or knee replacem<strong>en</strong>t. A meta-analysis of<br />
prospective studies investigating symptomatic outcomes. Arch Intern Med 2002;162:1465-71.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
262 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
5. Ginsberg JS, Turkstra F, Buller HR, MacKinnon B, Magier D, Hirsh J. Postthrombotic syndrome<br />
after hip or knee arthroplasty. A cross-sectional study. Arch Intern Med 200;160:669-72.<br />
6. Ettema HB, Hopp<strong>en</strong>er MR, H<strong>en</strong>ny CP, Büller HR, Verhey<strong>en</strong> CC. Compliance of Dutch orthopaedic<br />
departm<strong>en</strong>ts with national guidelines on tromboprophylaxis. Survey of Dutch thromboprophylaxis.<br />
Acta Orthop Scand 2005;76:99-103.<br />
7. Büller H R, <strong>van</strong> der Meer J, Oudkerk M. CBO guideline deep v<strong>en</strong>ous thrombosis and pulmonary<br />
embolism. Revision of the earlier guidelines. CBO. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eeskd 2000; 144: 1531-7.<br />
8. Imperiale TF, Speroff T. A meta-analysis of methods to prev<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
following total hip replacem<strong>en</strong>t. JAMA 1994;271:1780-5.<br />
9. PEP trial collaborative group. Prev<strong>en</strong>tion of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with<br />
low dose aspirin. Pulmonary Embolism Prev<strong>en</strong>tion (PEP) trial. Lancet 2000;335:1295-1302.<br />
10. Mesmetti P, Laporte S, Zufferey P, Epinat M, Decousus H, Cucherat M. Prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in orthopaedic surgery with vitamin K antagonists. A meta-analysis. J Thromb<br />
Haemost 2004;2:1058-70.<br />
11. Bäthis H, Tingart M, Perlick L, Luring C, Anders S, Grifka J. Stell<strong>en</strong>wert von Endoprothetik und<br />
Umstellungsosteotomie bei Gonarthrose. Ergebnisse einer Umfrage an Unfallchirurgisch<strong>en</strong> und<br />
Orthopädisch<strong>en</strong> Klinik<strong>en</strong>. Z Orthop Ihre Gr<strong>en</strong>zgeb 2005;143:19-24.<br />
12. Heyers TM. Managem<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Past, pres<strong>en</strong>t and future. Arch Intern Med<br />
2003;163:759-68.<br />
13. Hopp<strong>en</strong>er MR, Ettema HB, Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Verhey<strong>en</strong> CC, H<strong>en</strong>ny PC. Day-care or short-stay<br />
surgery and v<strong>en</strong>ous embolism. J Thromb Haemost 2003;1:863-5.<br />
14. Ilhahi OA, Reddy J, Ahmad I. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis after knee arthroscopy. A meta-analysis.<br />
Arthroscopy 2005;21:727-30.<br />
15. Hopp<strong>en</strong>er MR, Ettema HB, H<strong>en</strong>ny CP, Verhey<strong>en</strong> CC, Büller HR. Low incid<strong>en</strong>ce of deep vein<br />
thrombosis after knee arthroscopy without thromboprophylaxis. A prospective cohort study of 335<br />
pati<strong>en</strong>ts. Acta Orthop 2006;77:767-71.<br />
16. Strebel N, Prins M, Agnelli G, Büller HR. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism with low-molecular-weight heparin in elective hip surgery? Arch Intern<br />
Med 2002;162:1451-6.<br />
17. Colwell CW, Kwong LM, Davidson BL. Flexiility in administration of fondaparinux for prev<strong>en</strong>tion of<br />
symptomatic v<strong>en</strong>ous thromboembolism in orthopaedic pati<strong>en</strong>ts. J Arthroplasy 2006;21:36-45.<br />
18. White RH, Romano PS, Zhou H, Rodrigo J, Bargar W. Incid<strong>en</strong>ce and time course of<br />
thromboembolic outcomes following total hip or knee arthroplasty. Arch Intern Med<br />
1998;158:1525-31.<br />
19. Singelyn FJ, Felicissimo P, Piovella F, Ros<strong>en</strong>cher N, Verhey<strong>en</strong> K. Ext<strong>en</strong>ded thromboprofylaxis<br />
with fondaparinux (Arixtra) after major orthopedic surgery. The EXPERT study. J Thromb Haemost<br />
2005;3:suppl.1:1102<br />
nieuw 8.2 Algem<strong>en</strong>e heelkunde<br />
Inleiding<br />
Diepe v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> longembolieën (VTE) in de chirurgie <strong>en</strong> traumatologie zijn<br />
ongew<strong>en</strong>ste complicaties die met adequate profylaxe tot e<strong>en</strong> minimum te beperk<strong>en</strong> zijn.<br />
Helaas is het niet altijd mogelijk om trombose te vermijd<strong>en</strong> als het risico daarop hoog is <strong>en</strong> de<br />
kans op complicaties <strong>van</strong> de profylaxe ook. Opvall<strong>en</strong>d is dat internist<strong>en</strong>, die de klinisch<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 263
manifeste trombose behandel<strong>en</strong>, vaak ruime <strong>en</strong> langdurige medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe<br />
adviser<strong>en</strong> terwijl (trauma-) chirurg<strong>en</strong>, die de klinisch manifeste bloeding<strong>en</strong> behandel<strong>en</strong>, veel<br />
meer terughoud<strong>en</strong>dheid betracht<strong>en</strong>. “Effectivity” <strong>en</strong> “safety” bijt<strong>en</strong> elkaar nogal e<strong>en</strong>s (Colwell<br />
2006). De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> subklinische trombose bij de patiënt die e<strong>en</strong> grote buikoperatie<br />
ondergaat (uitgebreide resectie buikorgaan; vaatreconstructie) <strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> profylaxe krijgt,<br />
wordt geschat op 25% (Agnelli 2005; Bergqvist 2002; Gutt 2005). Dit ligt voor de polytrauma<br />
patiënt met meerdere fractur<strong>en</strong> rond de 50% (Stannard 2005). Patiënt<strong>en</strong> die geopereerd<br />
word<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> aando<strong>en</strong>ing die zelf al e<strong>en</strong> risico heeft <strong>van</strong> trombose, drag<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogd<br />
risico bij operatie, zoals oncologische resecties in buik of thorax (Blom 2004) of darmresecties<br />
voor IBD (Danese 2006). De wissel<strong>en</strong>de incid<strong>en</strong>ties in de literatuur hang<strong>en</strong> af <strong>van</strong> de gebruikte<br />
detectie methode: v<strong>en</strong>ografie of echografie. Rek<strong>en</strong>ing houd<strong>en</strong>d met het feit dat de trombose<br />
klinisch manifest wordt bij 1 op 7 patiënt<strong>en</strong>, betek<strong>en</strong>t dit e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> klinische trombose<br />
bij de (trauma-) chirurgische patiënt zónder profylaxe <strong>van</strong> 3-7%.<br />
Extra risicofactor<strong>en</strong> voor het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombose bij de chirurgische patiënt:<br />
• Leeftijd hoger dan 60j<br />
• Morbide obesitas (BMI > 30)<br />
• Langdurige bedrust > 7 dag<strong>en</strong><br />
• Maligniteit of chemotherapie<br />
• Trombose in de voorgeschied<strong>en</strong>is<br />
• Decomp<strong>en</strong>satio cordis NYHA III-IV<br />
• COPD<br />
• Inflammatoire darmziekt<strong>en</strong> (IBD)<br />
• Orale anticonceptie<br />
• Zwangerschap <strong>en</strong> kraambed<br />
• Varicosis<br />
• Trombofilie<br />
Er zijn diverse medicam<strong>en</strong>teuze method<strong>en</strong> <strong>van</strong> profylaxe onderzocht bij deze patiënt<strong>en</strong>:<br />
acetylsalicylzuur, laag moleculair heparine (LMWH) <strong>en</strong> fondaparinux. Verder zijn er invasieve<br />
(v<strong>en</strong>a cava filter) <strong>en</strong> mechanische method<strong>en</strong> (graduele compressiekous; kuit- of voetpomp).<br />
De ACCP (American College of Chest Physicians) heeft e<strong>en</strong> update gepubliceerd <strong>van</strong> hun<br />
richtlijn waarin ook de heelkunde- <strong>en</strong> traumapatiënt aan bod komt (Geerts 2004). Tev<strong>en</strong>s is er<br />
e<strong>en</strong> nieuwe richtlijn <strong>van</strong> de SFAR (Société Francaise d’Anesthésie et de Réanimation)<br />
(Samama 2006) <strong>en</strong> <strong>van</strong> de Britse House of Commons (Guidelines 2005). Deze richtlijn<strong>en</strong><br />
kunn<strong>en</strong> in Nederland gevolgd word<strong>en</strong>. Elke richtlijn b<strong>en</strong>adrukt dat er onvoldo<strong>en</strong>de cons<strong>en</strong>sus<br />
uit prospectief gerandomiseerd onderzoek is waardoor de meeste aanbeveling<strong>en</strong> omtr<strong>en</strong>t<br />
tromboseprofylaxe in de heelkunde <strong>en</strong> traumatologie e<strong>en</strong> zwak karakter hebb<strong>en</strong> (Handoll<br />
2003).<br />
Voor de Nederlandse praktijk is het <strong>van</strong> belang te wet<strong>en</strong> welke patiënt<strong>en</strong>groep<strong>en</strong> gedefinieerd<br />
kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> die beter medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe kunn<strong>en</strong> krijg<strong>en</strong>, of juist beter<br />
mechanische, of juist beter invasieve. Daartoe is het raadzaam om voor de individuele patiënt<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
264 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
de mate <strong>van</strong> risico op trombose versus het risico <strong>van</strong> bloeding<strong>en</strong> af te weg<strong>en</strong>. Gezi<strong>en</strong> het<br />
toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> gebruiksgemak <strong>van</strong> subcutane injecties <strong>en</strong> de hogere kans op bloeding<strong>en</strong> (door<br />
slechte instelling) word<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> niet meer routinematig ingesteld op coumarine <strong>en</strong> gaat de<br />
voorkeur uit naar LMWH of fondaparinux. In de heelkunde <strong>en</strong> traumatologie is fondaparinux tot<br />
nu toe alle<strong>en</strong> onderzocht bij heupfractur<strong>en</strong> <strong>en</strong> grote buikoperaties. Acetylsalicylzuur wordt<br />
afgerad<strong>en</strong> als monotherapie bij elke patiënt<strong>en</strong>categorie.<br />
Mechanische maatregel<strong>en</strong> (steunkous <strong>en</strong> voetpomp) word<strong>en</strong> vaak toegevoegd aan profylaxe<br />
met LMWH (Fischer 1995). Soms is het praktisch niet uitvoerbaar <strong>van</strong>wege letsels aan de<br />
onderste extremiteit<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> er e<strong>en</strong> verhoogde kans is op bloeding<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t echter de<br />
behandeling met LMWH te word<strong>en</strong> uitgesteld <strong>en</strong> kan tijdelijk deze mechanische vorm <strong>van</strong><br />
profylaxe word<strong>en</strong> toegepast. Mechanische middel<strong>en</strong> die kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> gebruikt bij de<br />
profylaxe <strong>van</strong> VTE kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong> onderverdeeld in:<br />
1) gegradueerde anti-emboliekous<strong>en</strong><br />
2) intermitter<strong>en</strong>de pneumatische compressie<br />
Met name naar de effectiviteit <strong>van</strong> anti-emboliekous<strong>en</strong> zijn studies gedaan. Het aantal studies<br />
naar de effectiviteit <strong>van</strong> intermitter<strong>en</strong>de pneumatische compressie is geringer. Uit alle studies<br />
blijkt dat mechanische profylaxe effectief is <strong>en</strong> ge<strong>en</strong> bijwerking<strong>en</strong> k<strong>en</strong>t maar weinig toegepast<br />
wordt bij chirurgische <strong>en</strong> traumapatiënt<strong>en</strong> <strong>van</strong>wege de bewerkelijkheid (Stannard 2006).<br />
Tijdelijke v<strong>en</strong>a cava filters zijn bedoeld om te voorkom<strong>en</strong> dat e<strong>en</strong> VTE aanleiding geeft tot<br />
longembolieën zonder trombose te voorkóm<strong>en</strong>. Het routinematig inbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava<br />
filter bij heelkunde of trauma patiënt<strong>en</strong> op de int<strong>en</strong>sive care k<strong>en</strong>t echter iatrog<strong>en</strong>e complicaties<br />
(Antevil 2006; Kurtoglu 2004). Bij sterke bloedingsneiging <strong>en</strong> bewez<strong>en</strong> trombos<strong>en</strong>eiging zou er<br />
wellicht e<strong>en</strong> indicatie voor zijn. Over de verl<strong>en</strong>gde behandeling met LMWH of fondaparinux<br />
varieert het beleid <strong>van</strong> ge<strong>en</strong> verl<strong>en</strong>gde behandeling tot standaard vier tot zes wek<strong>en</strong> voor<br />
iedere patiënt met e<strong>en</strong> verhoogd risico. Doordat er e<strong>en</strong> t<strong>en</strong>d<strong>en</strong>s is om te strev<strong>en</strong> naar e<strong>en</strong><br />
kortere opnameduur voor chirurgische patiënt<strong>en</strong> ligt er meer nadruk op poliklinische<br />
tromboseprofylaxe.<br />
Tabel ..: Incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> radiologisch aangetoonde DVT bij heelkundige <strong>en</strong> trauma patiënt<strong>en</strong>.<br />
Methode Grote abdominale<br />
chirurgie<br />
% DVT<br />
Bekk<strong>en</strong>/acetabulum<br />
fractur<strong>en</strong><br />
% DVT<br />
Gips immobilisatie<br />
% DVT<br />
Placebo 25 60 17<br />
Mechanische profylaxe 11 ge<strong>en</strong> data ge<strong>en</strong> data<br />
LMWH 9 13 7<br />
LMWH<br />
profylaxe<br />
+ mechanische 7 9 ge<strong>en</strong> data<br />
Fondaparinux 5 ge<strong>en</strong> data ge<strong>en</strong> data<br />
Overweging<strong>en</strong><br />
De ACCP onderscheid in de heelkunde patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laag, middel <strong>en</strong> hoog risico op VTE,<br />
afhankelijk <strong>van</strong> de chirurgische procedure. Bij e<strong>en</strong> laag risico behoeft ge<strong>en</strong> actieve profylaxe te<br />
word<strong>en</strong> toegepast behoud<strong>en</strong>s actieve mobilisatie direct postoperatief. Actieve profylaxe is<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 265
geïndiceerd bij alle overige risicocategorieën. Voorbeeld<strong>en</strong> <strong>van</strong> operaties met e<strong>en</strong> laag <strong>en</strong><br />
middel/ hoog risico op v<strong>en</strong>euze trombose wordt getoond in tabel 2. Als de patiënt in staat is om<br />
direct postoperatief te mobiliser<strong>en</strong> is er ge<strong>en</strong> indicatie voor extra profylaxe (Geerts 2005;<br />
Saarin<strong>en</strong> 2001). Bij middel/hoog risico operaties aan buik <strong>en</strong> thorax is er in elk geval e<strong>en</strong><br />
indicatie voor actieve tromboseprofylaxe (Agnelli 2005; Bergqvist 2002; Gutt 2005; Mason<br />
2006). Het is niet duidelijk wat de extra profylactische werking is <strong>van</strong> graduele compressie<br />
kous<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> buik- of thorax operatie ondergaan.<br />
Tabel..: Voorbeeld<strong>en</strong> <strong>van</strong> chirurgische procedures ingedeeld naar het risico <strong>van</strong> VTE<br />
(willekeurige volgorde).<br />
Laag risico VTE<br />
Middelgroot risico VTE Hoog risico VTE<br />
Laparoscopische ingrep<strong>en</strong> Darmresectie Grote oncologische resectie buik/thorax<br />
B<strong>en</strong>igne mammachirurgie Maagoperatie C<strong>en</strong>trale vaatreconstructie<br />
App<strong>en</strong>dectomie Op<strong>en</strong> cholecystectomie Pneumonectomie<br />
Liesbreuk correctie Bov<strong>en</strong>be<strong>en</strong>s/onderbe<strong>en</strong>s<br />
amputaties<br />
Operatie in kleine bekk<strong>en</strong><br />
Perifere bypass<br />
Resectie weke del<strong>en</strong>/huid tumor<strong>en</strong><br />
Adhaesiolysis<br />
Thoracoscopische ingrep<strong>en</strong><br />
Hoofd-hals chirurgie<br />
Te<strong>en</strong>/voet amputaties<br />
Uitgebreide oncologische<br />
mammachirurgie<br />
Buikwand reconstructie<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Deze aanbeveling<strong>en</strong> geld<strong>en</strong> ook voor patiënt<strong>en</strong> in dagbehandeling of short stay .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laag risico op VTE zonder extra risicofactor<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> operatie<br />
ondergaan in de buik of thorax wordt niet geadviseerd om andere tromboseprofylaxe voor te<br />
schrijv<strong>en</strong> dan vroege <strong>en</strong> actieve mobilisatie. Bij aanwezigheid <strong>van</strong> extra risicofactor<strong>en</strong> wordt<br />
actieve profylaxe geadviseerd (graad 1C+).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> middelgroot risico op VTE wordt geadviseerd LMWH in normale<br />
dosering toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico op VTE wordt geadviseerd LMWH in verhoogde dosering of<br />
fondaparinux toe te di<strong>en</strong><strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico op VTE <strong>en</strong> daarnaast extra risicofactor<strong>en</strong> wordt<br />
geadviseerd de (aangepaste) dosis LMWH of fondaparinux te combiner<strong>en</strong> met graduele<br />
compressie kous<strong>en</strong> of e<strong>en</strong> kuit- of voetpomp (graad 1C+).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
266 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> groot bloedingsrisico wordt geadviseerd om alle<strong>en</strong> graduele<br />
compressie kous<strong>en</strong> of kuit- of voetpomp te gebruik<strong>en</strong> t<strong>en</strong>minste totdat het bloedingrisico<br />
afneemt (graad 1A).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico op VTE kan tev<strong>en</strong>s word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> om na operatie de<br />
profylaxe met LMWH of fondaparinux 4 wek<strong>en</strong> te continuer<strong>en</strong> (graad 2A).<br />
Literatuur<br />
1. Agnelli G, Bergqvist D, Coh<strong>en</strong> AT, Gallus AS, G<strong>en</strong>t M; PEGASUS investigators. Randomized<br />
clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg. 2005 ;92:1212-20<br />
2. Antevil JL, Sise MJ, Sack DI, Sasadeusz KJ, Swanson SM, Rivera L, Lome BR, Weingart<strong>en</strong> KE,<br />
Kaminski SS. Retrievable v<strong>en</strong>a cava filters for prev<strong>en</strong>ting pulmonary embolism in trauma pati<strong>en</strong>ts:<br />
a cautionary tale. J Trauma. 2006;60:35-40.<br />
3. Bergqvist D, Agnelli G, Coh<strong>en</strong> AT, Eldor A, Nilsson PE, Le Moigne-Amrani A, Dietrich-Neto F;<br />
ENOXACAN II Investigators. Duration of prophylaxis against v<strong>en</strong>ous thromboembolism with<br />
<strong>en</strong>oxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med. 2002;346:975-80<br />
4. Blom JW, Osanto S, Ros<strong>en</strong>daal FR. The risk of a v<strong>en</strong>ous thrombotic ev<strong>en</strong>t in lung cancer pati<strong>en</strong>ts:<br />
higher risk for ad<strong>en</strong>ocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost. 2004;2:1760-<br />
5.<br />
5. Colwell CW Jr, Lass<strong>en</strong> MR, Bergqvist D, Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Ray JG. Prophylaxis for<br />
the thromboembolic disease--recomm<strong>en</strong>dations from the American College of Chest Physicians-are<br />
they appropriate for orthopaedic surgery? J Arthroplasty 2006;21:148-9<br />
6. Danese S, Papa A, Saib<strong>en</strong>i S, Repici A, Malesci A, Vecchi M. Inflammation and Coagulation in<br />
Inflammatory Bowel Disease: The Clot Thick<strong>en</strong>s. Am J Gastro<strong>en</strong>terol. 2006 Nov 13<br />
7. Fischer CG, Blachut PA, Salvian AJ. Effectiv<strong>en</strong>ess of leg compression devices for the prev<strong>en</strong>tion<br />
of thromboembolic disease in orthopaedic trauma pati<strong>en</strong>ts. A prospective randomized study of<br />
compression alone versus no prophylaxis. J Orthop Trauma 1995;9:1-7.<br />
8. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, Ray JG. Prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic<br />
Therapy. Chest. 2004;126:338S-400S<br />
9. Gutt CN, Oniu T, Wolk<strong>en</strong>er F, Mehrabi A, Mistry S, Buchler MW. Prophylaxis and treatm<strong>en</strong>t of<br />
deep vein thrombosis in g<strong>en</strong>eral surgery. Am J Surg. 2005;189:14-22<br />
10. Handoll HH, Farrar MJ, McBirnie. Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for<br />
prev<strong>en</strong>ting deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery of hip fractures.<br />
Cochrane Database Syst Rev 2003;Issue1.<br />
11. Kurtoglu M, Yanar H, Bilsel Y, Guloglu R, Kizilirmak S, Buyukkurt D, Granit V. V<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism prophylaxis after head and spinal trauma: intermitt<strong>en</strong>t pneumatic compression<br />
devices versus low molecular weight heparin. World J Surg. 2004;28:807-11<br />
12. Mason DP, Quader MA, Blackstone EH, Rajeswaran J, DeCamp MM, Murthy SC, Quader AK,<br />
Rice TW. Thromboembolism after pneumonectomy for malignancy: an indep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t marker of poor<br />
outcome. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006;131:711-8.<br />
13. Saarin<strong>en</strong> J, Kallio T, Sisto T, Tarkka M. Incid<strong>en</strong>ce of deep v<strong>en</strong>ous thrombosis after thoracotomy.<br />
Vasa. 2001;30:259-61<br />
14. Samama CM, Albaladejo P, B<strong>en</strong>hamou D, Bertin-Maghit M, Bruder N, Doublet JD, Laversin S,<br />
Leclerc S, Marret E, Mismetti P, Samain E, Steib A; Committee for Good Practice Standards of the<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 267
Fr<strong>en</strong>ch Society for Anaesthesiology and Int<strong>en</strong>sive Care (SFAR). V<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
prev<strong>en</strong>tion in surgery and obstetrics: clinical practice guidelines. Eur J Anaesthesiol. 2006;23:95-<br />
116<br />
15. Stannard JP, Singhania AK, Lopez-B<strong>en</strong> RR, Anderson ER, Farris RC, Volgas DA, McGwin GR Jr,<br />
Alonso JE. Deep-vein thrombosis in high-<strong>en</strong>ergy skeletal trauma despite thromboprophylaxis. J<br />
Bone Joint Surg Br. 2005;87:965-8<br />
16. Stannard JP, Lopez-B<strong>en</strong> RR, Volgas DA, Anderson ER, Busbee M, Karr DK, McGwin GR Jr,<br />
Alonso JE. Prophylaxis against deep-vein thrombosis following trauma: a prospective, randomized<br />
comparison of mechanical and pharmacologic prophylaxis. J Bone Joint Surg Am. 2006;88:261-6<br />
nieuw 8.3 Traumatologie<br />
Inleiding<br />
Het risico <strong>van</strong> trombose zonder profylaxe bij polytrauma patiënt<strong>en</strong> (met schedel-hers<strong>en</strong> letsel)<br />
is tuss<strong>en</strong> 20 <strong>en</strong> 75% afhankelijk <strong>van</strong> de methode <strong>van</strong> detectie <strong>en</strong> de Injury Severity Score (ISS)<br />
(Geerts 1994). Na letsel (<strong>en</strong> operatie) <strong>van</strong> bekk<strong>en</strong>, acetabulum <strong>en</strong> bov<strong>en</strong>- <strong>en</strong><br />
onderbe<strong>en</strong>sfractur<strong>en</strong> kan de kans op trombose oplop<strong>en</strong> tot 60-80%. Met name bij patiënt<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> bekk<strong>en</strong>- of acetabulumfractuur is de kans dat de trombose klinisch manifest wordt<br />
verhoogd <strong>van</strong>wege de proximale lokalisatie (Stannard 2005; Steele 2005). De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
trombose na (gips-) immobilisatie wordt geschat op 17% (Jorg<strong>en</strong>s<strong>en</strong> 2002; Gehling 1998;<br />
Lass<strong>en</strong> 2002).<br />
Mét tromboseprofylaxe is de incid<strong>en</strong>tie nog aanzi<strong>en</strong>lijk: 13% bij polytrauma patiënt<strong>en</strong>, 12-14%<br />
bij bekk<strong>en</strong>/acetabulum fractur<strong>en</strong> <strong>en</strong> 7% voor patiënt<strong>en</strong> met gipsimmobilisatie (Geerts 1994;<br />
Stannard 2006; Steele 2005; Jorg<strong>en</strong>s<strong>en</strong> 2002; Gehling 1998; Lass<strong>en</strong> 2002). Het gaat om<br />
radiologisch aangetoonde, vaak subklinische trombose. Adequate tromboseprofylaxe di<strong>en</strong>t per<br />
patiënt geëvalueerd te word<strong>en</strong>, mede afhankelijk <strong>van</strong> het letsel.<br />
Traumapatiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog risico op VTE<br />
• Polytrauma ISS > 16<br />
• Ernstig schedel-hers<strong>en</strong> letsel<br />
• Dwarslaesie<br />
• Bekk<strong>en</strong>- of acetabulumfractuur<br />
• (Proximale) femurfractuur<br />
• Ernstige brandwond<strong>en</strong> TVLO > 20%<br />
Polytrauma ISS > 16<br />
Gezi<strong>en</strong> de hoge incid<strong>en</strong>tie bij polytrauma patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> de verhoogde bloedingneiging zijn er<br />
steeds meer ervaring<strong>en</strong> met tijdelijke v<strong>en</strong>a cava filters. Deze word<strong>en</strong> direct bij opname op de<br />
ICU percutaan via de v<strong>en</strong>a femoralis ingebracht <strong>en</strong> verwijderd als de bloedingneiging<br />
afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> is <strong>en</strong> aange<strong>van</strong>g<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> met LMWH. Traumapatiënt<strong>en</strong> (met schedel-hers<strong>en</strong><br />
letsel) op de ICU met sterk verhoogde bloedings- als (bewez<strong>en</strong>) trombos<strong>en</strong>eiging zoud<strong>en</strong><br />
kandidat<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> zijn voor e<strong>en</strong> tijdelijk cava filter. Het routinematig inbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
268 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
cava filter bij heelkunde of trauma patiënt<strong>en</strong> op de int<strong>en</strong>sive care k<strong>en</strong>t echter iatrog<strong>en</strong>e<br />
complicaties (Antevil 2006; Kurtoglu 2004).<br />
Mechanische maatregel<strong>en</strong> (steunkous <strong>en</strong> voetpomp) word<strong>en</strong> vaak toegevoegd aan profylaxe<br />
met LMWH. Soms is het praktisch niet uitvoerbaar <strong>van</strong>wege letsels aan de onderste<br />
extremiteit<strong>en</strong>. Indi<strong>en</strong> er e<strong>en</strong> verhoogde kans is op bloeding<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t echter de behandeling met<br />
LMWH te word<strong>en</strong> uitgesteld <strong>en</strong> kan tijdelijk deze mechanische vorm <strong>van</strong> profylaxe word<strong>en</strong><br />
toegepast (Ginzburg 2006).<br />
Ernstig schedel-hers<strong>en</strong> letsel<br />
Pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ernstig schedel-hers<strong>en</strong>letsel hebb<strong>en</strong> de neiging tot het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
diffuse intravasale stolling waardoor zowel e<strong>en</strong> bloedingsneiging als e<strong>en</strong> verhoogd risico op<br />
VTE kan ontstaan (Burke 1999; Levi 2006)<br />
Bekk<strong>en</strong> <strong>en</strong> acetabulumfractur<strong>en</strong><br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met geïsoleerde bekk<strong>en</strong>/acetabulum fractur<strong>en</strong> die haemodynamisch niet in de<br />
problem<strong>en</strong> zijn kan direct gestart word<strong>en</strong> met tromboseprofylaxe met LMWH. Vergelijk<strong>en</strong>de<br />
studies <strong>van</strong> LMWH met andere vorm<strong>en</strong> <strong>van</strong> profylaxe ontbrek<strong>en</strong> (nog) volledig op dit terrein.<br />
Patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> bekk<strong>en</strong>/acetabulumfractuur met e<strong>en</strong> bloedings-risico kunn<strong>en</strong> met<br />
mechanische profylaxe beginn<strong>en</strong> waarmee de kans op DVT met de helft wordt gereduceert<br />
(Fisher 1995). Zodra er ge<strong>en</strong> bloedings-risico meer is kan gestart word<strong>en</strong> met LMWH (Geerts<br />
2004).<br />
Heupfractur<strong>en</strong><br />
Het is bek<strong>en</strong>d dat patiënt<strong>en</strong> met heupfractur<strong>en</strong> (collum- <strong>en</strong> proximale femurfractur<strong>en</strong>) e<strong>en</strong> hoog<br />
risico op proximale DVT tot 50% <strong>en</strong> e<strong>en</strong> kans op fatale longembolie tot 7.5% zonder<br />
tromboseprofylaxe hebb<strong>en</strong>. Naast het trauma <strong>en</strong> de chirurgische ingreep blijk<strong>en</strong> hogere leeftijd<br />
<strong>en</strong> uitgestelde chirurgie het risico op VTE te verhog<strong>en</strong> (1) .<br />
Mechanische profylaxe<br />
Er bestaan ge<strong>en</strong> meta-analyses over compressiekous<strong>en</strong>, intermitter<strong>en</strong>de pneumatische<br />
compressie of de v<strong>en</strong>euze voetpomp in de tromboseprofylaxe rondom heupfractuurchirurgie.<br />
Er is derhalve ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs dat gegradueerde compressiekous<strong>en</strong> effectief zijn in de<br />
tromboseprofylaxe bij de chirurgie <strong>van</strong> heupfractur<strong>en</strong>. Daarnaast is er ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs<br />
om kuit (IPC)- <strong>en</strong> voetpomp<strong>en</strong> als monotherapie in de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij<br />
heupfractuurchirurgie in te zett<strong>en</strong>, behalve als er e<strong>en</strong> contra-indicatie bestaat voor e<strong>en</strong><br />
farmacologische tromboseprofylaxe door e<strong>en</strong> verhoogd bloedingsrisico.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Er is één gerandomiseerd onderzoek met de conclusie dat intermitter<strong>en</strong>de pneumatische<br />
compressie na e<strong>en</strong> heupfractuur de gecombineerde uitkomstmaat longembolie <strong>en</strong> proximale<br />
DVT <strong>van</strong> 12 naar 4% deed dal<strong>en</strong> in vergelijking met de groep die ge<strong>en</strong> tromboseprofylaxe<br />
ontving (2) . Vergelijk<strong>en</strong>de studies tuss<strong>en</strong> kuit- <strong>en</strong> voetpomp<strong>en</strong> bij heupfractur<strong>en</strong> zijn niet verricht.<br />
E<strong>en</strong> Cochrane review <strong>van</strong> VTE-profylaxe bij heupfractuurchirurgie concludeert dat<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 269
mechanische profylaxe het perc<strong>en</strong>tage DVT verlaagt, maar dat matige methodologische<br />
kwaliteit <strong>en</strong> kleine aantall<strong>en</strong> e<strong>en</strong> positieve aanbeveling in de weg staan (3) .<br />
Farmacologische profylaxe<br />
Er is gekoz<strong>en</strong> voor de wet<strong>en</strong>schappelijke evaluatie <strong>van</strong> vier antitrombotica bij e<strong>en</strong><br />
heupfractuurchirurgie: acetylsalicylzuur, vitamine-K-antagonist<strong>en</strong> (VKA, ac<strong>en</strong>ocumarol), laag<br />
moleculair heparine (LMWH) <strong>en</strong> fondaparinux.<br />
Acetylsalicylzuur is in 2000 met de publicatie <strong>van</strong> de PEP-trial in de belangstelling gekom<strong>en</strong> (4) .<br />
Nauwkeurige evaluatie bracht naar vor<strong>en</strong> dat acetylsalicylzuur niet in staat was het risico <strong>van</strong><br />
symptomatische VTE in heupfractuur-patiënt<strong>en</strong> te verlag<strong>en</strong>.<br />
Vitamine-K-antagonist<strong>en</strong> als tromboseprofylaxe bij de chirurgische behandeling <strong>van</strong><br />
heupfractur<strong>en</strong> kan slechts steun<strong>en</strong> op beperkt bewijs. Gecombineerde resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> drie<br />
studies lat<strong>en</strong> e<strong>en</strong> relatieve risico reductie <strong>van</strong> 61% zi<strong>en</strong> voor DVT <strong>en</strong> 66% voor proximale DVT<br />
t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> ge<strong>en</strong> profylaxe (1) . Er is e<strong>en</strong> variatie in bloedings-complicaties maar de meest<br />
rec<strong>en</strong>te <strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s grootste <strong>van</strong> deze studies lat<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> verschil zi<strong>en</strong> in bloeding<strong>en</strong> vergelek<strong>en</strong><br />
met placebo.<br />
LMWH’s zijn e<strong>en</strong> goede prev<strong>en</strong>tie teg<strong>en</strong> DVT bij heupfractuurchirurgie, zonder stijging in het<br />
aantal wondhematom<strong>en</strong> (2) . Het nadeel was dat vier <strong>van</strong> de vijf geïncludeerde studies e<strong>en</strong> laag<br />
patiënt<strong>en</strong>aantal hadd<strong>en</strong> <strong>en</strong> dat het <strong>en</strong>ige placebogecontroleerde onderzoek juist ge<strong>en</strong><br />
significant voordeel voor LMWH aangaf. LMWH’s <strong>en</strong> vitamine-K-antagonist<strong>en</strong> zijn nog niet<br />
vergelek<strong>en</strong> in één studie bij heupfractuur-patiënt<strong>en</strong>.<br />
Fondaparinux is e<strong>en</strong> synthetisch p<strong>en</strong>tasaccharide (t½: 17-18 uur), dat selectief stollingsfactor<br />
Xa remt. Twee grote RCT’s (dubbelblind teg<strong>en</strong> LMWH (5) <strong>en</strong> teg<strong>en</strong> placebo in verl<strong>en</strong>gde<br />
profylaxe) (6) ton<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hogere effectiviteit aan in VTE-prev<strong>en</strong>tie voor fondaparinux zonder e<strong>en</strong><br />
significant verschil in klinisch belangrijke bloeding<strong>en</strong>.<br />
Vóórkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>ografisch aangetoonde VTE na grote orthopedische ingrep<strong>en</strong> met<br />
verschill<strong>en</strong>de method<strong>en</strong> <strong>van</strong> profylaxe gedur<strong>en</strong>de 7-14 dag<strong>en</strong> (7,) .<br />
Methode<br />
Heupfractuur<br />
% DVT (95% C.I.)<br />
Placebo 48 (43-53)<br />
Aspirine 34 (27-42)<br />
Vitamine K antagonist 24 (19-30)<br />
LMWH 27 (23-31)<br />
Fondaparinux 8 ( 9-16)<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
270 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Uitstel operatie<br />
Regelmatig wordt heupfractuurchirurgie uitgesteld. Vele studies ton<strong>en</strong> aan dat het risico op<br />
VTE dan verhoogd wordt (1).<br />
Duur tromboseprofylaxe<br />
Over de verl<strong>en</strong>gde profylaxe na heupfractuurchirurgie is één multic<strong>en</strong>ter gerandomiseerde<br />
dubbelblinde placebogecontroleerde studie gedaan naar fondaparinux gedur<strong>en</strong>de 25-31 dag<strong>en</strong><br />
gecontroleerd met bilaterale v<strong>en</strong>ografie (6) . De VTE-incid<strong>en</strong>tie was na 25 – 31 dag<strong>en</strong> 35% in de<br />
placebogroep (alle<strong>en</strong> fondaparinux tot 6-8 dag<strong>en</strong> postoperatief) <strong>en</strong> in de fondaparinuxgroep<br />
1.4% (25-31 dag<strong>en</strong> fondaparinux); dit is e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 96%. Er bestaan ge<strong>en</strong><br />
betrouwbare vergelijkbare studies voor Aspirine, LMWH of vitamine-K-antagonist<strong>en</strong>.<br />
Overige fractur<strong>en</strong> <strong>en</strong> gipsimmobilisatie<br />
Zoveel als er bek<strong>en</strong>d is bij heupfractur<strong>en</strong>, zo weinig is er bek<strong>en</strong>d over de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT,<br />
ev<strong>en</strong>tuele profylaxe, het type profylaxe, de dosis of de duur <strong>van</strong> de profylaxe bij patiënt<strong>en</strong> die<br />
e<strong>en</strong> fractuur hebb<strong>en</strong> <strong>van</strong> de femurschacht of het distale femur. Hierover wordt dan ook in de<br />
ACCP ge<strong>en</strong> uitspraak gedaan. De vraag is of deze fractur<strong>en</strong> overe<strong>en</strong>komstige incid<strong>en</strong>ties <strong>van</strong><br />
DVT <strong>en</strong> resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> profylaxe hebb<strong>en</strong>. Voor tibiafractur<strong>en</strong> wordt e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT<br />
gemeld <strong>van</strong> 45% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>, waarbij de operatieve behandeling 71% <strong>en</strong> de<br />
conservatieve behandeling 39% scoord<strong>en</strong> (Hjelmstedt 1968). Voor wat betreft de incid<strong>en</strong>tie na<br />
operatieve behandeling <strong>van</strong> tibiaplateau, schacht <strong>en</strong> plafondfractur<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie bepaald<br />
<strong>van</strong> resp. 43%, 22% <strong>en</strong> 13% zonder profylaxe (Abelseth 1996). Er zijn echter ook studies die<br />
e<strong>en</strong> lagere incid<strong>en</strong>tie meld<strong>en</strong> voor onderbe<strong>en</strong> fractur<strong>en</strong> of achillespeesruptur<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
frequ<strong>en</strong>tie DVT <strong>van</strong> 19%, proximale DVT <strong>van</strong> 5% <strong>en</strong> symptomatische DVT <strong>van</strong> 2,7% zonder<br />
profylaxe (Lass<strong>en</strong> 2002). E<strong>en</strong> overe<strong>en</strong>komstige studie toont e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 10% met<br />
slechts 1% patiënt<strong>en</strong> met symptomatische VTE (Jorg<strong>en</strong>s<strong>en</strong> 2002).<br />
Voor patiënt<strong>en</strong> die geïmmobiliseerd word<strong>en</strong> in gips zijn ge<strong>en</strong> vergelijk<strong>en</strong>de studies<br />
beschikbaar. In diverse ziek<strong>en</strong>huisrichtlijn<strong>en</strong> wordt onderscheid gemaakt tuss<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
wie de knie óf <strong>en</strong>kel geïmmobiliseerd wordt <strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> bij wie de knie én <strong>en</strong>kel<br />
geïmmobiliseerd wordt (één versus twee ‘grotere’ gewricht<strong>en</strong>). Bij patiënt<strong>en</strong> die slechts knie óf<br />
<strong>en</strong>kel geïmmobiliseerd hebb<strong>en</strong> zou er ge<strong>en</strong> indicatie zijn voor actieve profylaxe, terwijl dat bij<br />
patiënt<strong>en</strong> die beide gewricht<strong>en</strong> geïmmobiliseerd hebb<strong>en</strong> wel het geval zou zijn. Echter, voor dit<br />
onderscheid is ge<strong>en</strong> wet<strong>en</strong>schappelijke onderbouwing te vind<strong>en</strong> in de literatuur. Patiënt<strong>en</strong> met<br />
letsels onder de knie hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> risico <strong>van</strong> 10-40% op asymptomatische DVT. Profylaxe met<br />
LMWH reduceert de frequ<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> asymptomatische DVT, vooral bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
achillespees ruptur<strong>en</strong>. Het gebruik <strong>van</strong> tromboseprofylaxe, gewoonlijk met LMWH, is onderdeel<br />
<strong>van</strong> de standaard zorg in e<strong>en</strong> aantal Europese land<strong>en</strong>. Het is echter niet duidelijk of deze<br />
profylaxe ook de klinisch rele<strong>van</strong>te v<strong>en</strong>euze trombo-embolieën reduceert, dan wel<br />
kost<strong>en</strong>effectief is. Toekomstige studies zoud<strong>en</strong> daar meer helderheid in kunn<strong>en</strong> gev<strong>en</strong>.<br />
Intuss<strong>en</strong> heeft de clinicus de keuze om géén profylaxe te gev<strong>en</strong>, alle<strong>en</strong> in het ziek<strong>en</strong>huis, of te<br />
continuer<strong>en</strong> tot de extremiteit volledig belast gemobiliseerd is. Er zijn dus ook ge<strong>en</strong> evid<strong>en</strong>cebased<br />
aanbeveling<strong>en</strong> te do<strong>en</strong> om de clinicus te help<strong>en</strong> in de keuze welke patiënt<strong>en</strong>, zo er al<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 271
zijn, voordeel zoud<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> <strong>van</strong> ev<strong>en</strong>tuele profylaxe, het type profylaxe, de dosis of<br />
de duur <strong>van</strong> de profylaxe (Geerts 2004).<br />
Ernstige brandwond<strong>en</strong> TVLO > 20%<br />
Patiënt<strong>en</strong> met brandwond<strong>en</strong> word<strong>en</strong> in de ACCP afzonderlijk beschouwd. Er is e<strong>en</strong> verhoogde<br />
trombos<strong>en</strong>eiging als het e<strong>en</strong> patiënt is met ernstige brandwond<strong>en</strong> (>20% totaal verbrand<br />
lichaams oppervlak: TVLO) door dehydratie <strong>van</strong>wege extreem vochtverlies. Daarnaast zijn<br />
deze patiënt<strong>en</strong> vaak langdurig geïmmobiliseerd, waardoor er risicofactor<strong>en</strong> aanwezig zijn<br />
(Geerts 2004).<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> geïsoleerd letsel of operatie hebb<strong>en</strong> aan de onderste extremiteit kan<br />
word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> om ge<strong>en</strong> actieve tromboseprofylaxe toe te pass<strong>en</strong>. Dit geldt ook voor<br />
patiënt<strong>en</strong> die geïmmobiliseerd word<strong>en</strong> met gips of e<strong>en</strong> brace (graad 2A).<br />
Alle traumapatiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd risico op VTE wordt geadviseerd om LMWH<br />
routinematig te gev<strong>en</strong>. Dit wordt gestart zodra het bloedingrisico afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> is <strong>en</strong><br />
gecontinueerd totdat de patiënt weer normaal gemobiliseerd is (graad 1A).<br />
Mechanische profylaxe met e<strong>en</strong> kuit/voet pomp of graduele compressiekous<strong>en</strong> wordt<br />
geadviseerd indi<strong>en</strong> de profylaxe met LMWH uitgesteld wordt <strong>van</strong>wege actieve bloeding of<br />
bloedingsneiging, zoals bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ernstig schedelhers<strong>en</strong>letsel (graad 1B).<br />
Het plaats<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>a cava filter wordt niet geadviseerd als primaire profylaxe bij<br />
traumapatiënt<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
Voor de tromboseprofylaxe tijd<strong>en</strong>s de opname voor heupfractuurchirurgie wordt fondaparinux<br />
(graad 1A) aanbevol<strong>en</strong> waarbij LMWH (graad 1C+) of e<strong>en</strong> vitamine-K-antagonist (graad 2B)<br />
e<strong>en</strong> alternatief zijn.<br />
Mechanische profylaxe (graad 1C+) of Aspirine (graad 1A) word<strong>en</strong> niet aanbevol<strong>en</strong> als<br />
monotherapie.<br />
Als uitstel <strong>van</strong> de operatie bek<strong>en</strong>d is, wordt start<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> kortwerk<strong>en</strong>d anticoagulans -<br />
zoals e<strong>en</strong> LMWH - aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
E<strong>en</strong> verl<strong>en</strong>gde profylaxe wordt aanbevol<strong>en</strong> na heupfractuurchirurgie voor e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 4-<br />
5 wek<strong>en</strong> (graad 1A). Fondaparinux is het middel <strong>van</strong> eerste keuze (graad 1A) <strong>en</strong> LMWH<br />
(graad 1C+) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> vitamine-K-antagonist (graad 1C+) zijn e<strong>en</strong> alternatief.<br />
Brandwond<strong>en</strong> vorm<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> e<strong>en</strong> extra risicofactor indi<strong>en</strong> het gaat om ernstige brandwond<strong>en</strong><br />
(TLO > 20%). Indi<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met geringe brandwond<strong>en</strong> vroegtijdig gemobiliseerd word<strong>en</strong><br />
(
Heupfractur<strong>en</strong><br />
Het is bek<strong>en</strong>d dat patiënt<strong>en</strong> met heupfractur<strong>en</strong> (collum- <strong>en</strong> proximale femurfractur<strong>en</strong>) e<strong>en</strong> hoog<br />
risico op proximale DVT tot 50% <strong>en</strong> e<strong>en</strong> kans op fatale longembolie tot 7.5% zonder<br />
tromboseprofylaxe hebb<strong>en</strong>. Naast het trauma <strong>en</strong> de chirurgische ingreep blijk<strong>en</strong> hogere leeftijd<br />
<strong>en</strong> uitgestelde chirurgie het risico op VTE te verhog<strong>en</strong> (22) .<br />
Mechanische profylaxe<br />
Er bestaan ge<strong>en</strong> meta-analyses over compressiekous<strong>en</strong>, intermitter<strong>en</strong>de pneumatische<br />
compressie of de v<strong>en</strong>euze voetpomp in de tromboseprofylaxe rondom heupfractuurchirurgie.<br />
Er is derhalve ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs dat gegradueerde compressiekous<strong>en</strong> effectief zijn in de<br />
tromboseprofylaxe bij de chirurgie <strong>van</strong> heupfractur<strong>en</strong>. Daarnaast is er ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs<br />
om kuit (IPC)- <strong>en</strong> voetpomp<strong>en</strong> als monotherapie in de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij<br />
heupfractuurchirurgie in te zett<strong>en</strong>, behalve als er e<strong>en</strong> contraindicatie bestaat voor e<strong>en</strong><br />
farmacologische tromboseprofylaxe door e<strong>en</strong> verhoogd bloedingsrisico.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Er is één gerandomiseerd onderzoek met de conclusie dat intermitter<strong>en</strong>de pneumatische<br />
compressie na e<strong>en</strong> heupfractuur de gecombineerde uitkomstmaat longembolie <strong>en</strong> proximale<br />
DVT <strong>van</strong> 12 naar 4% deed dal<strong>en</strong> in vergelijking met de groep die ge<strong>en</strong> tromboseprofylaxe<br />
ontving (23) . Vergelijk<strong>en</strong>de studies tuss<strong>en</strong> kuit- <strong>en</strong> voetpomp<strong>en</strong> bij heupfractur<strong>en</strong> zijn niet<br />
verricht. E<strong>en</strong> Cochrane review <strong>van</strong> VTE-profylaxe bij heupfractuurchirurgie concludeert dat<br />
mechanische prophylaxe het perc<strong>en</strong>tage DVT verlaagt, maar dat matige methodologische<br />
kwaliteit <strong>en</strong> kleine aantall<strong>en</strong> e<strong>en</strong> positieve aanbeveling in de weg staan (24) .<br />
Farmacologische profylaxe<br />
Er is gekoz<strong>en</strong> voor de wet<strong>en</strong>schappelijke evaluatie <strong>van</strong> vier antitrombotica bij e<strong>en</strong><br />
heupfractuurchirurgie: acetylsalicylzuur, vitamine-K-antagonist<strong>en</strong> (VKA, ac<strong>en</strong>ocumarol), laag<br />
moleculair heparine (LMWH) <strong>en</strong> fondaparinux.<br />
Acetylsalicylzuur is in 2000 met de publicatie <strong>van</strong> de PEP-trial in de belangstelling gekom<strong>en</strong> (25) .<br />
Nauwkeurige evaluatie bracht naar vor<strong>en</strong> dat acetylsalicylzuur niet in staat was het risico <strong>van</strong><br />
symptomatische VTE in heupfractuur-patiënt<strong>en</strong> te verlag<strong>en</strong>.<br />
Vitamine-K-antagonist<strong>en</strong> als tromboseprofylaxe in heupfractuurchirgie kan slechts steun<strong>en</strong> op<br />
beperkt bewijs. Gecombineerde resultat<strong>en</strong> <strong>van</strong> drie studies lat<strong>en</strong> e<strong>en</strong> relatieve risico reductie<br />
<strong>van</strong> 61% zi<strong>en</strong> voor DVT <strong>en</strong> 66% voor proximale DVT t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> ge<strong>en</strong> profylaxe (22) .<br />
LMWH’s zijn e<strong>en</strong> goede prev<strong>en</strong>tie teg<strong>en</strong> DVT bij heupfractuurchirurgie, zonder stijging in het<br />
aantal wondhematom<strong>en</strong> (23) . Het nadeel was dat vier <strong>van</strong> de vijf geïncludeerde studies e<strong>en</strong> laag<br />
patiënt<strong>en</strong>aantal hadd<strong>en</strong> <strong>en</strong> dat het <strong>en</strong>ige placebogecontroleerde onderzoek juist ge<strong>en</strong><br />
significant voordeel voor LMWH aangaf. LMWH’s <strong>en</strong> vitamine-K-antagonist<strong>en</strong> zijn nog niet<br />
vergelek<strong>en</strong> in één studie bij heupfractuur-patiënt<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 273
Fondaparinux is e<strong>en</strong> synthetisch p<strong>en</strong>tasaccharide (t½: 17-18 uur) uur dat selectief<br />
stollingsfactor Xa remt. Twee grote RCT’s (dubbelblind teg<strong>en</strong> LMWH (26) <strong>en</strong> teg<strong>en</strong> placebo in<br />
verl<strong>en</strong>gde profylaxe) (27) ton<strong>en</strong> e<strong>en</strong> hogere effectiviteit aan in VTE-prev<strong>en</strong>tie voor fondaparinux<br />
zonder e<strong>en</strong> significant verschil in klinisch belangrijke bloeding<strong>en</strong>.<br />
Vóórkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>ografisch aangetoonde VTE na grote orthopedische ingrep<strong>en</strong> met<br />
verschill<strong>en</strong>de method<strong>en</strong> <strong>van</strong> profylaxe gedur<strong>en</strong>de 7-14 dag<strong>en</strong> (28,) .<br />
Methode<br />
Heupfractuur<br />
% DVT (95% C.I.)<br />
Placebo 48 (43-53)<br />
Aspirine 34 (27-42)<br />
Vitamine K antagonist 24 (19-30)<br />
LMWH 27 (23-31)<br />
Fondaparinux 8 ( 9-16)<br />
Uitstel operatie<br />
Regelmatig wordt heupfractuurchirurgie uitgesteld. Vele studies ton<strong>en</strong> aan dat het risico op<br />
VTE dan verhoogd wordt (1).<br />
Duur tromboseprofylaxe<br />
Over de verl<strong>en</strong>gde profylaxe na heupfractuurchirurgie is één multic<strong>en</strong>ter gerandomiseerde<br />
dubbelblinde placebogecontroleerde studie gedaan naar fondaparinux gedur<strong>en</strong>de 25-31 dag<strong>en</strong><br />
met bilaterale v<strong>en</strong>ografie (6) . De VTE-incid<strong>en</strong>tie was na deze periode 35% in de placebogroep<br />
(alle<strong>en</strong> fondaparinux tot 6-8 dag<strong>en</strong> postoperatief) <strong>en</strong> in de fondaparinuxgroep 1.4% (25-31<br />
dag<strong>en</strong> fondaparinux); dit is e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 96%. Er bestaan ge<strong>en</strong> betrouwbare<br />
vergelijkbare studies voor Aspirine, LMWH of vitamine-K-antagonist<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<br />
Voor de tromboseprofylaxe tijd<strong>en</strong>s de opname voor heupfractuurchirurgie wordt fondaparinux<br />
(graad 1A) aanbevol<strong>en</strong> waarbij LMWH (graad 1C+) of e<strong>en</strong> vitamine-K-antagonist (graad 2B)<br />
e<strong>en</strong> alternatief zijn.<br />
Mechanische profylaxe (graad 1C+) of Aspirine (graad 1A) word<strong>en</strong> niet aanbevol<strong>en</strong> als<br />
monotherapie.<br />
Als uitstel <strong>van</strong> de operatie bek<strong>en</strong>d is, wordt start<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> kortwerk<strong>en</strong>d anticoagulans -<br />
zoals e<strong>en</strong> LMWH - aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
E<strong>en</strong> verl<strong>en</strong>gde profylaxe wordt aanbevol<strong>en</strong> na heupfractuurchirurgie voor e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 4-<br />
5 wek<strong>en</strong> (graad 1A). Fondaparinux is het middel <strong>van</strong> eerste keuze (graad 1A) <strong>en</strong> LMWH<br />
(graad 1C+) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> vitamine-K-antagonist (graad 1C+) zijn e<strong>en</strong> alternatief.<br />
Literatuur<br />
1. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, Ray JG. Prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. The sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and thrombolytic<br />
therapy. Chest 2004;126:338-400.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
274 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
2. Fischer CG, Blachut PA, Salvian AJ. Effectiv<strong>en</strong>ess of leg compression devices for the prev<strong>en</strong>tion<br />
of thromboembolic disease in orthopaedic trauma pati<strong>en</strong>ts. A prospective randomized study of<br />
compression alone versus no prophylaxis. J Orthop Trauma 1995;9:1-7.<br />
3. Handoll HH, Farrar MJ, McBirnie. Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for<br />
prev<strong>en</strong>ting deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery of hip fractures.<br />
Cochrane Database Syst Rev 2003;Issue1.<br />
4. PEP trial collaborative group. Prev<strong>en</strong>tion of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with<br />
low dose aspirin. Pulmonary Embolism Prev<strong>en</strong>tion (PEP) trial. Lancet 2000;335:1295-1302.<br />
5. Eriksson BI, Bauer KA, Lass<strong>en</strong> MR Turpie AG. Fondaparinux compared with <strong>en</strong>oxaparin for the<br />
prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001;345:1298-<br />
304.<br />
6. Eriksson BI, Lass<strong>en</strong> MR. Duration of prophylaxis against v<strong>en</strong>ous thromboembolism with<br />
fondaparinux after hip fracture surgery. A multic<strong>en</strong>ter, randomized, placebo-controlled, doubleblind<br />
study. Arch Intern Med 2003;163:1337-42.<br />
7. Heyers TM. Managem<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Past, pres<strong>en</strong>t and future. Arch Intern Med<br />
2003;163:759-68.<br />
8. Abelseth G, Buckley RE, Pineo GE, Hull R, Rose MS. Incid<strong>en</strong>ce of deep-vein thrombosis in<br />
pati<strong>en</strong>ts with fractures of the lower extremity distal to the hip. J Orthop Trauma. 1996;10:230-5.<br />
Burke DT. V<strong>en</strong>ous thrombosis in traumatic brain injury. J Head Trauma Rehabil. 1999;14:515-9<br />
9. Antevil JL, Sise MJ, Sack DI, Sasadeusz KJ, Swanson SM, Rivera L, Lome BR, Weingart<strong>en</strong> KE,<br />
Kaminski SS. Retrievable v<strong>en</strong>a cava filters for prev<strong>en</strong>ting pulmonary embolism in trauma pati<strong>en</strong>ts:<br />
a cautionary tale. J Trauma. 2006;60:35-40.<br />
10. Fischer CG, Blachut PA, Salvian AJ. Effectiv<strong>en</strong>ess of leg compression devices for the prev<strong>en</strong>tion<br />
of thromboembolic disease in orthopaedic trauma pati<strong>en</strong>ts. A prospective randomized study of<br />
compression alone versus no prophylaxis. J Orthop Trauma 1995;9:1-7.<br />
11. Geerts WH, Code KI, Jay RM, Ch<strong>en</strong> E, Szalai JP. A prospective study of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism after major trauma. N Engl J Med. 1994;331:1601-6.<br />
12. Gehling H, Giannadakis K, Lefering R, Hessmann M, Ach<strong>en</strong>bach S, Gotz<strong>en</strong> L. Prospective<br />
randomized pilot study of ambulatory prev<strong>en</strong>tion of thromboembolism. 2 times 500 mg aspirin<br />
(ASS) vs. clivarin 1750 (NMH). Unfallchirurg. 1998;101:42-9<br />
13. Ginzburg E, Cohn SM, Lopez J, Jackowski J, Brown M, Hameed SM; Miami Deep Vein<br />
Thrombosis Study Group. Randomized clinical trial of intermitt<strong>en</strong>t pneumatic compression and low<br />
molecular weight heparin in trauma. Br J Surg. 2003;90:1338-44<br />
14. Hjelmstedt A, Bergvall U. Phlebographic study of the incid<strong>en</strong>ce of thrombosis in the injured and<br />
uninjured limb in 55 cases of tibial fracture. Acta Chir Scand. 1968;134:229-34.<br />
15. Jorg<strong>en</strong>s<strong>en</strong> PS, Warming T, Hans<strong>en</strong> K, Paltved C, Vibeke Berg H, J<strong>en</strong>s<strong>en</strong> R, Kirchhoff-J<strong>en</strong>s<strong>en</strong> R,<br />
Kjaer L, Kerbouche N, Leth-Esp<strong>en</strong>s<strong>en</strong> P, Narvestad E, Rasmuss<strong>en</strong> SW, Sloth C, Torholm C,<br />
Wille-Jorg<strong>en</strong>s<strong>en</strong> P. Low molecular weight heparin (Innohep) as thromboprophylaxis in outpati<strong>en</strong>ts<br />
with a plaster cast: a v<strong>en</strong>ografic controlled study. Thromb Res. 2002;105:477-80<br />
16. Kurtoglu M, Yanar H, Bilsel Y, Guloglu R, Kizilirmak S, Buyukkurt D, Granit V. V<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism prophylaxis after head and spinal trauma: intermitt<strong>en</strong>t pneumatic compression<br />
devices versus low molecular weight heparin. World J Surg. 2004;28:807-11<br />
17. Lass<strong>en</strong> MR, Borris LC, Nakov RL. Use of the low-molecular-weight heparin reviparin to prev<strong>en</strong>t<br />
deep-vein thrombosis after leg injury requiring immobilization. N Engl J Med. 2002;347:726-30<br />
18. Levi M, Opal SM. Coagulation abnormalities in critically ill pati<strong>en</strong>ts. Crit Care. 2006;10:222<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 275
19. Stannard JP, Singhania AK, Lopez-B<strong>en</strong> RR, Anderson ER, Farris RC, Volgas DA, McGwin GR Jr,<br />
Alonso JE. Deep-vein thrombosis in high-<strong>en</strong>ergy skeletal trauma despite thromboprophylaxis. J<br />
Bone Joint Surg Br. 2005;87:965-8.<br />
20. Stannard JP, Lopez-B<strong>en</strong> RR, Volgas DA, Anderson ER, Busbee M, Karr DK, McGwin GR Jr,<br />
Alonso JE. Prophylaxis against deep-vein thrombosis following trauma: a prospective, randomized<br />
comparison of mechanical and pharmacologic prophylaxis. J Bone Joint Surg Am. 2006;88:261-6<br />
21. Steele N, Dod<strong>en</strong>hoff RM, Ward AJ, Morse MH. Thromboprophylaxis in pelvic and acetabular<br />
trauma surgery. The role of early treatm<strong>en</strong>t with low-molecular-weight heparin. J Bone Joint Surg<br />
Br. 2005;87:209-12<br />
22. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, Ray JG. Prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. The sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and thrombolytic<br />
therapy. Chest 2004;126:338-400.<br />
23. Fischer CG, Blachut PA, Salvian AJ. Effectiv<strong>en</strong>ess of leg compression devices for the prev<strong>en</strong>tion<br />
of thromboembolic disease in orthopaedic trauma pati<strong>en</strong>ts. A prospective randomized study of<br />
compression alone versus no prophylaxis. J Orthop Trauma 1995;9:1-7.<br />
24. Handoll HH, Farrar MJ, McBirnie. Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for<br />
prev<strong>en</strong>ting deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery of hip fractures.<br />
Cochrane Database Syst Rev 2003;Issue1.<br />
25. PEP trial collaborative group. Prev<strong>en</strong>tion of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with<br />
low dose aspirin. Pulmonary Embolism Prev<strong>en</strong>tion (PEP) trial. Lancet 2000;335:1295-1302.<br />
26. Eriksson BI, Bauer KA, Lass<strong>en</strong> MR Turpie AG. Fondaparinux compared with <strong>en</strong>oxaparin for the<br />
prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001;345:1298-<br />
304.<br />
27. Eriksson BI, Lass<strong>en</strong> MR. Duration of prophylaxis against v<strong>en</strong>ous thromboembolism with<br />
fondaparinux after hip fracture surgery. A multic<strong>en</strong>ter, randomized, placebo-controlled, doubleblind<br />
study. Arch Intern Med 2003;163:1337-42.<br />
28. Heyers TM. Managem<strong>en</strong>t of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Past, pres<strong>en</strong>t and future. Arch Intern Med<br />
2003;163:759-68.<br />
8.4 Neurochirurgie<br />
Patiënt<strong>en</strong> die grote neurochirurgische ingrep<strong>en</strong> ondergaan hebb<strong>en</strong> minimaal e<strong>en</strong> matig<br />
verhoogd risico (“moderate risk”, i.e. 10 – 20% kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>trombose, 2 – 4% proximale trombose<br />
<strong>en</strong> 0,1 – 0,4% fatale longembolie, CHEST 2004) op postoperatieve VTE. Uit de gecontroleerde<br />
studies komt e<strong>en</strong> gepoolde incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> (asymptomatische) DVT naar vor<strong>en</strong> <strong>van</strong> 22%, met<br />
e<strong>en</strong> proximaal perc<strong>en</strong>tage <strong>van</strong> 5%, bij patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> tromboseprofylaxe krijg<strong>en</strong> (Marras<br />
2000, CHEST 2004). Risicofactor<strong>en</strong> zijn onder meer e<strong>en</strong> intracraniële ingreep (versus spinale<br />
operaties) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> operatie weg<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> maligniteit. Het risico is het hoogst bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
gliom<strong>en</strong>, waarbij één studie e<strong>en</strong> perc<strong>en</strong>tage <strong>van</strong> 31% symptomatische DVT liet zi<strong>en</strong> (Ruff<br />
1983). Het overall ernstig bloedingsrisico ligt op 1,1 %, met het hoogste risico bij operaties<br />
weg<strong>en</strong>s m<strong>en</strong>ingeom<strong>en</strong> (6,2%) (Palmer 1994, tabel1; Gerlach 2004 )<br />
Wat betreft spinale ingrep<strong>en</strong> wordt asymptomatische DVT tot 15% gerapporteerd,<br />
symptomatisch tot 0,75% (Audibert 2005) <strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> database-studie over 28.395 patiënt<strong>en</strong> die<br />
e<strong>en</strong> lumbale laminectomie hadd<strong>en</strong> ondergaan was het perc<strong>en</strong>tage, klinisch vastgestelde,<br />
longembolie<strong>en</strong> 0,11% (Ramirez 1989).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
276 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Mechanische method<strong>en</strong><br />
Mechanische tromboseprofylaxe is aantrekkelijk om toe te pass<strong>en</strong> <strong>van</strong>wege het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
e<strong>en</strong> bloedingsrisico. Zes methodologisch adequate trials met intermitter<strong>en</strong>de pneumatische<br />
compressie (IPC), al dan niet gecombineerd met elastische compressiekous<strong>en</strong>, liet<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
relatieve risicoreductie <strong>van</strong> (asymptomatische) DVT <strong>van</strong> 68% zi<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> absolute<br />
risicovermindering <strong>van</strong> 22% naar 7%. Deze studies betroff<strong>en</strong> met name patiënt<strong>en</strong> die<br />
intracraniële ingrep<strong>en</strong> onderging<strong>en</strong> (CHEST 2001, tabel 2).<br />
E<strong>en</strong> studie met elastische kous<strong>en</strong> (ES) alle<strong>en</strong> versus de combinatie IPC/ES versus ge<strong>en</strong><br />
profylaxe, bij in totaal 239 (voornamelijk craniotomie) patiënt<strong>en</strong>, liet vergelijkbare perc<strong>en</strong>tages<br />
in de ES <strong>en</strong> IPC/ES groep<strong>en</strong> zi<strong>en</strong>, respectievelijk 9,0% <strong>en</strong> 8,8% versus e<strong>en</strong> tweemaal zo hoog<br />
perc<strong>en</strong>tage (20%) in de ge<strong>en</strong> profylaxe groep (Turpie 1989). De resultat<strong>en</strong> uit meer rec<strong>en</strong>tere<br />
studies leid<strong>en</strong> echter tot twijfel omtr<strong>en</strong>t de effectiviteit <strong>van</strong> ES alle<strong>en</strong> als tromboseprofylacticum<br />
(CHEST 2004).<br />
Er zijn 3 studies verricht bij spinale ingrep<strong>en</strong> waarin ES vergelek<strong>en</strong> werd met IPC bij in totaal<br />
412 patiënt<strong>en</strong>. Bij de IPC-patiënt<strong>en</strong> werd ge<strong>en</strong> DVT gediagnosticeerd. Het perc<strong>en</strong>tage<br />
varieerde <strong>van</strong> 0 tot 5% bij de ES-patiënt<strong>en</strong> (Ferree 1994, Rokito 1996, Nelson 1996). E<strong>en</strong><br />
rec<strong>en</strong>t, niet-gecontroleerd, onderzoek bij 200 patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> anterieure cervicale spinale<br />
operatie onderging<strong>en</strong> <strong>en</strong> die IPC als VTE-profylaxe kreg<strong>en</strong>, was het perc<strong>en</strong>tage DVT 4%,<br />
waar<strong>van</strong> de helft symptomatisch (Epstein 2005).<br />
Het effect <strong>van</strong> de combinatie IPC/ES werd ook onderzocht in e<strong>en</strong> niet-gecontroleerde studie bij<br />
2643 neurochirurgische patiënt<strong>en</strong>, waar<strong>van</strong> 21% e<strong>en</strong> spinale ingreep onderging<strong>en</strong> (Flinn<br />
1996). E<strong>en</strong> DVT werd gediagnosticeerd bij 5,6% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong>, waar<strong>van</strong> 81%<br />
asymptomatisch was. Bij patiënt<strong>en</strong> bij wie e<strong>en</strong> craniotomie werd uitgevoerd was het<br />
perc<strong>en</strong>tage DVT significant hoger dan patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> spinale ingreep onderging<strong>en</strong><br />
(perc<strong>en</strong>tages DVT respectievelijk 7,7% <strong>en</strong> 1,5%).<br />
Medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe<br />
Bij e<strong>en</strong> gerandomiseerd onderzoek bij 110 patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> intracraniële ingreep onderging<strong>en</strong>,<br />
werd laag gedoseerde ongefractioneerde heparine vergelek<strong>en</strong> met ge<strong>en</strong> tromboseprofylaxe.<br />
(Asymptomatische) DVT werd bij 6% <strong>van</strong> de heparine-patiënt<strong>en</strong> vastgesteld versus 34% in de<br />
niet behandelde groep. Dit ging niet gepaard met e<strong>en</strong> toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> bloedingsrisico (Cerrato<br />
1978). E<strong>en</strong> ander gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek, bij 103 patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong><br />
craniotomie onderging<strong>en</strong>, liet ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s niet meer ernstige bloeding<strong>en</strong> in de heparinegroep<br />
zi<strong>en</strong> (Constantini 2001). In beide studies werd ongefractioneerde heparine preoperatief<br />
begonn<strong>en</strong>. Andere prospectieve niet-gecontroleerde studies, waarbij ongefractioneerde<br />
heparine preoperatief gestart werd, lat<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> verhoogde incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> intracraniële<br />
bloeding<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> (CHEST 2001).<br />
E<strong>en</strong> gerandomiseerd op<strong>en</strong> onderzoek <strong>van</strong> vlak voor de operatie gestart LMWH (<strong>en</strong>oxaparine)<br />
versus LMWH/IPC versus IPC liet 5 intracraniële bloeding<strong>en</strong> (10,9%) bij de 46 met LMWH<br />
behandelde patiënt<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> versus 0 bij de 19 met IPC behandelde patiënt<strong>en</strong> (Dickinson 1998).<br />
Bij e<strong>en</strong> retrospectief onderzoek met LMWH (certoparine de avond voor de operatie gestart)<br />
werd<strong>en</strong> intracraniële bloeding<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong> bij 1,1% bij de 294 patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> electieve<br />
neurochirurgische ingreep onderging<strong>en</strong> (Kleindi<strong>en</strong>st 2003). Bij e<strong>en</strong> prospectief op<strong>en</strong> onderzoek<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 277
ij 2823 intracraniële ingrep<strong>en</strong>, waarin LMWH (nadroparine) binn<strong>en</strong> 24 uur na de operatie<br />
gegev<strong>en</strong> werd, was het aantal ernstige bloeding<strong>en</strong> 43 (1,5%). Twee-<strong>en</strong>-veertig (3,2%) <strong>van</strong><br />
deze bloeding<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> op bij 1319 patiënt<strong>en</strong> die “grote” intracraniële ingrep<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong><br />
ondergaan, zoals verwijdering <strong>van</strong> e<strong>en</strong> tumor (Gerlach 2003). Alhoewel dit perc<strong>en</strong>tage niet<br />
significant lijkt te verschill<strong>en</strong> <strong>van</strong> het perc<strong>en</strong>tage ernstige bloeding<strong>en</strong> dat gerapporteerd bij ge<strong>en</strong><br />
medicam<strong>en</strong>teuze tromboseprofylaxe beperk<strong>en</strong> het op<strong>en</strong> karakter <strong>van</strong> dit onderzoek <strong>en</strong> het<br />
ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> controlegroep de waarde <strong>van</strong> deze conclusie.<br />
E<strong>en</strong> andere groep vermeldt op basis <strong>van</strong> e<strong>en</strong> case-series <strong>van</strong> 1012 “high risk”<br />
neurochirurgische ingrep<strong>en</strong> (d.w.z. e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>tumor of andere maligniteit, dan wel e<strong>en</strong> DVTrisicofactor),<br />
waarbij ongefractioneerde heparine (n = 675), dan wel LMWH (nadroparine; n =<br />
337) preoperatief gestart werd, intracraniële bloedingsperc<strong>en</strong>tages <strong>van</strong> respectievelijk 1,0% <strong>en</strong><br />
1,2% (B<strong>en</strong>v<strong>en</strong>uti 2004).<br />
Gepoolde data <strong>van</strong> drie prospectieve gerandomiseerde placebogecontroleerde studies (waarbij<br />
het mer<strong>en</strong>deel <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> geopereerd werd aan e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>tumor), waarbij LMWH<br />
postoperatief gestart werd, liet e<strong>en</strong> perc<strong>en</strong>tage ernstige bloeding<strong>en</strong> <strong>van</strong> 2,1% in de LMWH<br />
groep (n = 461) versus 1,1% in de controlegroep (n = 461) zi<strong>en</strong> (Chest 2004; tabel 2). LMWH<br />
resulteerde in e<strong>en</strong> RRR voor het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 29% - 48%, met absolute<br />
VTE perc<strong>en</strong>tages in de LMWH groep<strong>en</strong> variër<strong>en</strong>d <strong>van</strong> 17% - 19%. Wanneer alle bloeding<strong>en</strong><br />
beschouwd werd<strong>en</strong> gaf LMWH e<strong>en</strong> verdubbeling <strong>van</strong> het risico (6,1% versus 3,0%, p = 0,02;<br />
Iorio 2000). Daarnaast zijn er 2 studies bij craniotomieën geweest waarin LMWH<br />
(respectievelijk <strong>en</strong>oxaparine <strong>en</strong> dalteparine) vergelek<strong>en</strong> werd met ongefractioneerde heparine,<br />
die ge<strong>en</strong> significante verschill<strong>en</strong> m.b.t. tot tromboembolische <strong>en</strong> bloedingscomplicaties<br />
rapporter<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> LMWH <strong>en</strong> ongefractioneerde heparine groep<strong>en</strong> (Goldhaber 2002,<br />
MacDonald 2003, tabel 2).<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> gerandomiseerde studies verricht bij spinale operaties. Wel is er e<strong>en</strong> grootschalige<br />
cohort studie bij 1954 patiënt<strong>en</strong> geweest, waarbij LMWH (nadroparine) binn<strong>en</strong> 24 uur<br />
postoperatief gestart werd <strong>en</strong> er bij 8 (0,4%) patiënt<strong>en</strong> ernstige bloeding<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong><br />
nadat LMWH gestart was (Gerlach 2004).<br />
De conclusie is dat patiënt<strong>en</strong> die grote neurochirurgische ingrep<strong>en</strong> ondergaan minimaal e<strong>en</strong><br />
matig verhoogd risico op postoperatieve VTE hebb<strong>en</strong>. Tromboseprofylaxe met LMWH is<br />
effectief bij patiënt<strong>en</strong> die grote neurochirurgische ingrep<strong>en</strong> ondergaan ter voorkoming <strong>van</strong> DVT.<br />
IPC is e<strong>en</strong> effectieve <strong>en</strong> veilige tromboseprofylaxe methode bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd<br />
risico op DVT t<strong>en</strong>gevolge <strong>van</strong> grote neurochirurgische ingrep<strong>en</strong>. Perioperatief gegev<strong>en</strong><br />
ongefractioneerde heparine al dan niet gecombineerd met ES is effectief <strong>en</strong> lijkt niet tot meer<br />
ernstige bloedingscomplicaties te leid<strong>en</strong>. De combinatie <strong>van</strong> mechanische profylaxe (ES <strong>en</strong>/of<br />
IPC) <strong>en</strong> medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe (ongefractioneerde heparine of LMWH) is wellicht<br />
effectiever dan beide modaliteit<strong>en</strong> alle<strong>en</strong>. LMWH preoperatief gegev<strong>en</strong> leidt tot to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong><br />
ernstige bloeding<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Uit de klinische praktijk blijkt dat in Nederland medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe met LMWH veelal de<br />
avond voor de operatie of preoperatief op de dag <strong>van</strong> operatie gegev<strong>en</strong> wordt. Dit gebruik<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
278 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
wordt niet ondersteund door literatuur. Intermitter<strong>en</strong>de pneumatische compressie wordt weinig<br />
toegepast <strong>en</strong> is daarnaast omslachtig in gebruik.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Tromboseprofylaxe wordt aanbevol<strong>en</strong> bij alle patiënt<strong>en</strong> die grote neurochirurgische ingrep<strong>en</strong><br />
ondergaan (graad 1A).<br />
LMWH postoperatief gestart in combinatie met mechanische tromboseprofylaxe (graad 1A)<br />
of ongefractioneerde heparine preoperatief gestart (graad 2B) wordt aanbevol<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong><br />
die grote neurochirurgische ingrep<strong>en</strong> ondergaan.<br />
IPC alle<strong>en</strong> kan overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> als tromboseprophylaxemethode bij patiënt<strong>en</strong> die grote<br />
neurochirurgische ingrep<strong>en</strong> ondergaan <strong>en</strong> bij e<strong>en</strong> verhoogd bloedingsrisico (graad 2B).<br />
Literatuur<br />
1. Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, Severi P, Pini M, D'Angelo A, Beltrametti C, Damiani M,<br />
Andrioli GC, Pugliese R, Iorio A, Brambilla G. Enoxaparin plus compression stockings compared<br />
with compression stockings alone in the prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism after elective<br />
neurosurgery. N Engl J Med 1998 ;339:80-5<br />
2. Audibert G, Faillot T, Vergnes MC, Bosson JL, Bernard C, Pay<strong>en</strong> JF, Lesti<strong>en</strong>ne B, Bruder N.<br />
3. B<strong>en</strong>v<strong>en</strong>uti L, Gagliardi R. Risk of postoperative hemorrhage after intracranial surgery after early<br />
nadroparin administration: results of a prospective study. Neurosurgery 2004;55:1229-30<br />
4. Cerrato D, Ariano C, Fiacchino F. Deep vein thrombosis and low-dose heparin prophylaxis in<br />
neurosurgical pati<strong>en</strong>ts. J Neurosurg 1978;49:378-81<br />
5. Chest. 2002;122:1933-7.<br />
6. Constantini S, Kanner A, Friedman A, Shoshan Y, Israel Z, Ashk<strong>en</strong>azi E, Gertel M, Ev<strong>en</strong> A, Shevach<br />
Y, Shalit M, Umansky F, Rappaport ZH. Safety of perioperative minidose heparin in pati<strong>en</strong>ts<br />
undergoing brain tumor surgery: a prospective, randomized, double-blind study.<br />
7. Dickinson LD, Miller LD, Patel CP, Gupta SK. Enoxaparin increases the incid<strong>en</strong>ce of postoperative<br />
intracranial hemorrhage wh<strong>en</strong> initiated preoperatively for deep v<strong>en</strong>ous thrombosis prophylaxis in<br />
pati<strong>en</strong>ts with brain tumors. Neurosurgery 1998;43:1074-81.<br />
8. Epstein NE. Intermitt<strong>en</strong>t pneumatic compression stocking prophylaxis against deep v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis in anterior cervical spinal surgery: a prospective efficacy study in 200 pati<strong>en</strong>ts and<br />
literature review. Spine 2005;30:2538-43<br />
9. Ferree BA. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis following lumbar laminotomy and laminectomy.Orthopedics<br />
1994;17:35-8.<br />
10. Flinn WR, Sandager GP, Silva MB Jr, B<strong>en</strong>jamin ME, Cerullo LJ, Taylor M. Prospective surveillance<br />
for perioperative v<strong>en</strong>ous thrombosis. Experi<strong>en</strong>ce in 2643 pati<strong>en</strong>ts. Arch Surg. 1996;131:472-80.<br />
11. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA, Wheeler HB. Prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Chest 2001; 119 (Suppl): 132-75<br />
12. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, Ray JG. Prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.<br />
Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S.<br />
13. Gerlach R, Raabe A, Beck J, Woszczyk A, Seifert V. Postoperative nadroparin administration for<br />
prophylaxis of thromboembolic ev<strong>en</strong>ts is not associated with an increased risk of hemorrhage after<br />
spinal surgery. Eur Spine J 2004;13:9-13<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 279
14. Gerlach R, Raabe A, Scharrer I, Meix<strong>en</strong>sberger J, Seifert V. Related Articles, Books, LinkOut<br />
15. Goldhaber SZ, Dunn K, Gerhard-Herman M, Park JK, Black PM. Low rate of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism after craniotomy for brain tumor using multimodality prophylaxis.<br />
16. Iorio A, Agnelli G. Low-molecular-weight and unfractionated heparin for prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in neurosurgery: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2000;160:2327-32<br />
17. J Neurosurg 2001;94:918-21.<br />
18. Kleindi<strong>en</strong>st A, Harvey HB, Mater E, Bronst J, Flack J, Her<strong>en</strong>z K, Haupt WF, Schon R. Early<br />
antithrombotic prophylaxis with low molecular weight heparin in neurosurgery.Acta Neurochir (Wi<strong>en</strong>)<br />
2003;145:1085-90<br />
19. Macdonald RL, Amidei C, Baron J, Weir B, Brown F, Erickson RK, Hekmatpanah J, Frim D.<br />
Randomized, pilot study of intermitt<strong>en</strong>t pneumatic compression devices plus dalteparin versus<br />
intermitt<strong>en</strong>t pneumatic compression devices plus heparin for prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
in pati<strong>en</strong>ts undergoing craniotomy. Surg Neurol. 2003;59:363-72<br />
20. Marras LC, Geerts WH, Perry JR. The risk of v<strong>en</strong>ous thromboembolism is increased throughout the<br />
course of malignant gliomas: an evid<strong>en</strong>ce-based review. Cancer 2000;89:640-6<br />
21. Nelson LD Jr, Montgomery SP, Dameron TB Jr, Nelson RB. Deep vein thrombosis in lumbar spinal<br />
fusion: a prospective study of antiembolic and pneumatic compression stockings. J South Orthop<br />
Assoc. 1996;5:181-4<br />
22. Nurmohamed MT, <strong>van</strong> Riel AM, H<strong>en</strong>k<strong>en</strong>s CM, Koopman MM, Que GT, d'Azemar P, Buller HR, t<strong>en</strong><br />
Cate JW, Hoek JA, <strong>van</strong> der Meer J, <strong>van</strong> der Heul C, Turpie AG, Haley S, Sicurella A, G<strong>en</strong>t M. Low<br />
molecular weight heparin and compression stockings in the prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
in neurosurgery. Thromb Haemost. 1996;75:233-8.<br />
23. Palmer JD, Sparrow OC, Ianotti F. Postoperative hematoma: a 5-year survey and id<strong>en</strong>tification of<br />
avoidable risk factors. Neurosurgery 1994;35: 1061-4<br />
24. Post-operative hematoma after surgery for intracranial m<strong>en</strong>ingiomas: causes, avoidable risk factors<br />
and clinical outcome. Neurol Res 2004;26:61-6<br />
25. Ramirez LF, Thisted R.Complications and demographic characteristics of pati<strong>en</strong>ts undergoing<br />
lumbar discectomy in community hospitals. Neurosurgery 1989;25:226-31<br />
26. Rokito SE, Schwartz MC, Neuwirth MG. Deep vein thrombosis after major reconstructive spinal<br />
surgery. Spine 1996;21:853-8<br />
27. Ruff RL, Posner JB. Incid<strong>en</strong>ce and treatm<strong>en</strong>t of peripheral v<strong>en</strong>ous thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with<br />
glioma. Ann Neurol 1983;13:334-6<br />
28. Thromboprophylaxis in elective spinal surgery and spinal cord injury. Ann Fr Anesth Reanim.<br />
2005;24:928-34<br />
Tabel 1. titel<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
280 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 281
Artikel<br />
Mate <strong>van</strong> bewijs Therapie<br />
Chest 2001 B IPC Ge<strong>en</strong><br />
profylaxe<br />
Turpie 1985 B ES of ES/IPC<br />
Ge<strong>en</strong><br />
profylaxe<br />
Cerrato 1978 B UFH, 3dd 5000 E, 2 uur<br />
preoperatief gestart<br />
Constantini 2001 B Heparine 2 dd 5000, 2 uur<br />
preoperatief gestart<br />
Nurmohamed, 1996 A Nadroparine 1 dd 2850 IE 18 –<br />
24 h po gestart+ ES<br />
Agnelli, 1998 A Enoxaparine 1 dd 40 mg 12 –<br />
24 h po gestart + ES<br />
Goldhaber 2002 B Enoxaparine 1 dd 40, po<br />
gestart + IPC + ES<br />
Macdonald, 2003 B Dalteparine 1 dd 2500 aXaU<br />
perioperatief; + IPC<br />
Controle Aantal<br />
patiënt<strong>en</strong><br />
Ge<strong>en</strong><br />
profylaxe<br />
Geslacht<br />
(% vrouw)/<br />
leeftijd (jr)<br />
Duur<br />
interv<strong>en</strong><br />
tie<br />
Duur<br />
followup<br />
434/415 FUT 7%<br />
versus 22%<br />
80/78/81 50%/50 ES: 14 d<br />
IPC: 7 d<br />
50/50 49% /52 Minimaal<br />
7 dag<strong>en</strong><br />
Effectmaat Ernstige Bloeding<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
282 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose<br />
Tot 14<br />
d<br />
FUT&IPG/ve<br />
no<br />
8,8% versus<br />
9,0% versus<br />
19,8%<br />
> 8 d FUT 3/50<br />
(6%) versus<br />
17/50 (17/50)<br />
34%<br />
2 versus 1<br />
Placebo 55/48 58% /56 7 d 10 d - 2 versus 1 GE bloeding<br />
2 versus 1 intracranieel<br />
waarvoor OK<br />
Placebo+<br />
ES<br />
Placebo +<br />
ES<br />
UFH<br />
2 dd 5000<br />
po gestart +<br />
IPC + ES<br />
UFH 2 dd<br />
5000<br />
Perioperati<br />
ef; + IPC<br />
241/244 46%/52 10 d 56 d V<strong>en</strong>o 26%<br />
versus 19%<br />
154/153 50%/56 8 d 60 d V<strong>en</strong>o 33<br />
versus 13%<br />
75/75 46%/48 Tijd<strong>en</strong>s<br />
ziek<strong>en</strong>hu<br />
is<br />
opname<br />
51/49 54%/50 7 dag<strong>en</strong> 1<br />
maand<br />
30 d Echo 12%<br />
versus 7%<br />
Echo 4%<br />
versus 0%<br />
6 (2,5%; all<strong>en</strong><br />
intracranieel) versus 2<br />
(0,8%, 1 intracranieel)<br />
4(3%, 4 intracranieel)<br />
versus 4(3%<br />
intracranieel)<br />
2 waar<strong>van</strong> 1 intracranieel<br />
versus 1<br />
2 intracranieel versus 1<br />
intracranieel
8.6 Profylaxe <strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose bij pediatrische patiënt<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
V<strong>en</strong>euze trombose (VTE) komt op de kinderleeftijd veel minder voor dan bij volwass<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
(omdat…). De incid<strong>en</strong>tie is ongeveer 1:100.000 (1;2) . De hoogste incid<strong>en</strong>tie ligt in de neonatale<br />
periode, e<strong>en</strong> tweede piek wordt gezi<strong>en</strong> in de adolesc<strong>en</strong>tie. V<strong>en</strong>euze trombose op de<br />
kinderleeftijd treedt meestal op als complicatie <strong>van</strong> onderligg<strong>en</strong>de aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> zoals<br />
maligniteit<strong>en</strong>, nierziekt<strong>en</strong> <strong>en</strong> orgaanfal<strong>en</strong> waarvoor int<strong>en</strong>sive care opname is geïndiceerd. De<br />
belangrijkste risicofactor voor het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombose op de kinderleeftijd is e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal<br />
v<strong>en</strong>euze catheter. Bij meer dan 90% <strong>van</strong> de neonat<strong>en</strong> <strong>en</strong> meer dan 50% <strong>van</strong> de oudere<br />
kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze trombose is deze catheter gerelateerd (1;3;4) . Idiopathische v<strong>en</strong>euze<br />
trombose bij kinder<strong>en</strong> komt voornamelijk tijd<strong>en</strong>s de adolesc<strong>en</strong>tie voor <strong>en</strong> is dan meestal de<br />
eerste uiting <strong>van</strong> de aanwezigheid <strong>van</strong> erfelijke trombofilie.<br />
C<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheters word<strong>en</strong> gebruikt voor de behandeling <strong>van</strong> ernstig zieke kinder<strong>en</strong>,<br />
zoals prematuur <strong>en</strong>/of dysmatuur gebor<strong>en</strong> neonat<strong>en</strong> op de neonatale int<strong>en</strong>sive care unit<br />
(NICU), kinder<strong>en</strong> met maligniteit<strong>en</strong>, kinder<strong>en</strong> die afhankelijk zijn <strong>van</strong> par<strong>en</strong>terale voeding <strong>en</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> op de int<strong>en</strong>sive care voor kinder<strong>en</strong>. De belangrijkste complicaties <strong>van</strong> c<strong>en</strong>traal<br />
v<strong>en</strong>euze catheters zijn infectie <strong>en</strong> VTE (5) . Factor<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> rol spel<strong>en</strong> bij het ontstaan <strong>van</strong><br />
catheter gerelateerde VTE zijn de intravasculaire aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lichaamsvreemd<br />
oppervlak, obstructie <strong>van</strong> de v<strong>en</strong>euze flow, trauma aan de v<strong>en</strong>euze vaatwand bij insertie <strong>van</strong><br />
de catheter <strong>en</strong> <strong>en</strong>dotheelschade t.g.v. de catheter of de infusievloeistof (met name totaal<br />
par<strong>en</strong>terale voeding (TPN)).<br />
Neonat<strong>en</strong><br />
Bij neonat<strong>en</strong> word<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheters meestal geplaatst via de navelv<strong>en</strong>e, of in het<br />
v<strong>en</strong>euze vaatsysteem <strong>van</strong> de bov<strong>en</strong>ste lichaamshelft (met de tip op de overgang v<strong>en</strong>a cava<br />
superior <strong>en</strong> rechter atrium) via perifere v<strong>en</strong><strong>en</strong> in de arm. In autopsie studies varieert de<br />
incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> navelv<strong>en</strong>e catheters gerelateerde v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> 20 tot 65%. E<strong>en</strong><br />
klinische studie meldt e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> catheter gerelateerde trombose <strong>van</strong> 13% (6) .<br />
E<strong>en</strong> Cochrane review, waarin slechts één gerandomiseerd gecontroleerde studie kon word<strong>en</strong><br />
geïncludeerd, laat zi<strong>en</strong> dat er ge<strong>en</strong> indicatie is voor continue ongefractioneerde heparine om<br />
trombotische complicaties te voorkom<strong>en</strong> bij perifeer geplaatste c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheters bij<br />
neonat<strong>en</strong> (RR 0.79, 95% CI 0.35 - 1.79) (Shah et al. 2005 (7) ).<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> antitrombotische profylaxe aan neonat<strong>en</strong> met c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheters<br />
wordt niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 1B).<br />
Indi<strong>en</strong> neonat<strong>en</strong> behandeld zijn met antistolling in verband met catheter trombose, kan<br />
profylactische dosering <strong>van</strong> LMWH word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> totdat de catheter wordt verwijderd<br />
(graad 2C+).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 283
Kinder<strong>en</strong><br />
Er is één RCT die in de pediatrische populatie het prev<strong>en</strong>tieve effect <strong>van</strong> antitrombotische<br />
therapie op catheter gerelateerde trombose heeft onderzocht. In de PROTEKT studie werd<strong>en</strong><br />
186 kinder<strong>en</strong> (3 mnd tot 18 jaar) met e<strong>en</strong> nieuwe c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheter (zowel<br />
ongetunnelde als getunneld) gerandomiseerd naar LMWH (Reviparine, 2x daags 30IU/kg) of<br />
standaard behandeling (met …??). Bij verwijdering <strong>van</strong> de catheter of na 30 dag<strong>en</strong> (als dit<br />
eerder voorkwam) werd e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>ogram verricht. De power <strong>van</strong> de studie was onvoldo<strong>en</strong>de om<br />
e<strong>en</strong> effect aan te ton<strong>en</strong>. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose was 14% in de LMWH groep <strong>en</strong><br />
13% in de controle groep (Massicotti et al 2003; (8) ). Indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> kind behandeld is met<br />
antistolling ivm catheter gerelateerde v<strong>en</strong>euze trombose <strong>en</strong> de catheter is na de behandeling<br />
nog steeds in situ, wordt profylactische dosering <strong>van</strong> LMWH of vitamine K antagonist<strong>en</strong> (INR<br />
1.5 – 2.0) geadviseerd totdat de catheter wordt verwijderd (9) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
In het algeme<strong>en</strong> wordt bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheter tromboseprofylaxe niet<br />
aanbevol<strong>en</strong> (graad 1B).<br />
Indi<strong>en</strong> kinder<strong>en</strong> behandeld zijn met antistolling voor catheter gerelateerde v<strong>en</strong>euze trombose,<br />
kan profylactische dosering <strong>van</strong> LMWH of vitamine K antagonist<strong>en</strong> word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> totdat<br />
de catheter wordt verwijderd (graad 2C+).<br />
Specifieke risicogroep<strong>en</strong><br />
Kinder<strong>en</strong> met totaal par<strong>en</strong>terale voeding<br />
Het toedi<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>van</strong> TPN via e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze catheter is e<strong>en</strong> belangrijke risicofactor voor catheter<br />
gerelateerde v<strong>en</strong>euze trombose bij kinder<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> cross-sectionele studie meldde e<strong>en</strong><br />
incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose bij kinder<strong>en</strong> met TPN thuisbehandeling <strong>van</strong> 65% (10) Slechts<br />
één kleine prospectieve cohort studie onderzocht de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> warfarine bij<br />
8 kinder<strong>en</strong> <strong>van</strong> 6 maand<strong>en</strong> tot 16 jaar met thuis TPN ivm darmziekt<strong>en</strong> (11) .Voor de start <strong>van</strong><br />
warfarine was de gemiddelde lev<strong>en</strong>sduur <strong>van</strong> e<strong>en</strong> catheter 160.9 dag<strong>en</strong>, na start <strong>van</strong> warfarine<br />
352 dag<strong>en</strong> (streef INR 1.3 – 2.0 indi<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> trombose in de voorgeschied<strong>en</strong>is [n=2 patiënt<strong>en</strong>],<br />
streef INR 2.0 – 3.0 indi<strong>en</strong> doorgemaakte trombose [n=6 patiënt<strong>en</strong>). Er trad<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> bloeding<strong>en</strong><br />
op. Bij kinder<strong>en</strong> met thuis TPN kunn<strong>en</strong> vitamine K antagonist<strong>en</strong> dus veilig word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d<br />
<strong>en</strong> lijk<strong>en</strong> ze de lev<strong>en</strong>sduur <strong>van</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheters te verl<strong>en</strong>g<strong>en</strong> (Monagle P et al,<br />
2003).<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Het gebruik <strong>van</strong> vitamine K antagonist<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong> die TPN krijg<strong>en</strong><br />
(graad 2C).<br />
Kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit<br />
De meeste kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit krijg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> getunnelde c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheter voor<br />
toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> o.a. chemotherapie. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> catheter gerelateerde v<strong>en</strong>euze trombose<br />
bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit varieert <strong>van</strong> 0 tot 50% (12;13) .De meeste v<strong>en</strong>euze trombi zijn<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
284 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
asymptomatisch. Belangrijke risicofactor<strong>en</strong> voor het ontwikkel<strong>en</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombi zijn het<br />
gebruik <strong>van</strong> asparaginase <strong>en</strong>/of prednison, het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> cathetersepsis <strong>en</strong> de lokalisatie<br />
<strong>van</strong> de catheter. Bij c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheters die in de linker lichaamshelft (OR 2.5 95% CI<br />
1.0-6.4) <strong>en</strong> in de v. subclavia (OR 3.1; 95% CI 1.2 – 8.5) zijn ingebracht, is het risico op<br />
v<strong>en</strong>euze trombose groter dan bij catheters die rechtszijdig <strong>en</strong> in de v. jugularis zijn<br />
ingebracht (14) . De rol <strong>van</strong> erfelijke risicofactor<strong>en</strong> is onduidelijk.<br />
Er is e<strong>en</strong> RCT verricht naar de effectiviteit <strong>van</strong> antitrombotische profylaxe bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
catheter <strong>en</strong> maligniteit (15) . De PARKAA studie was e<strong>en</strong> op<strong>en</strong> gerandomiseerde studie waarbij<br />
kinder<strong>en</strong> met ALL, die behandeld werd<strong>en</strong> met asparaginase, gerandomiseerd werd<strong>en</strong> voor<br />
behandeling met antitrombine of ge<strong>en</strong> antitrombine. De trombi werd<strong>en</strong> bevestigd middels<br />
v<strong>en</strong>ografie, echografie <strong>en</strong> MRI. Er werd ge<strong>en</strong> significant verschil gevond<strong>en</strong> in incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
trombose in de 2 groep<strong>en</strong>: 28% (95% CI 10-46%) <strong>en</strong> 37% (95% CI 24-49%) in respectievelijk<br />
de behandelde <strong>en</strong> onbehandelde groep.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboseprofylaxe bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligneit <strong>en</strong> e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze<br />
catheter wordt niet aanbevol<strong>en</strong> (graad 1B)<br />
C<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheters bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit word<strong>en</strong> bij voorkeur in de rechter<br />
bov<strong>en</strong>ste lichaamshelft ingebracht (graad 2C).<br />
Kinder<strong>en</strong> op de Int<strong>en</strong>sive Care Kinder<strong>en</strong><br />
Bij ernstig zieke kinder<strong>en</strong> op de int<strong>en</strong>sive care wordt de c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheter vooral<br />
ingebracht in de v<strong>en</strong>a femoralis. Er zijn <strong>en</strong>kele studies verricht naar de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> femoraal<br />
catheter gerelateerde v<strong>en</strong>euze trombose, welke e<strong>en</strong> incid<strong>en</strong>tie ton<strong>en</strong> <strong>van</strong> 0 tot 50% (16-19) . De<br />
meeste trombi zijn asymptomatisch. Er zijn twee studies verricht naar tromboseprofylaxe in de<br />
vorm <strong>van</strong> heparine gecoate catheters bij kinder<strong>en</strong> op de int<strong>en</strong>sive care (16;17) . In deze studies<br />
werd<strong>en</strong> trombi gediagnosticeerd met routine echografie. Pierce et al observeerde e<strong>en</strong><br />
significante reductie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose <strong>van</strong> 8% (8 <strong>van</strong> 103) naar 0% (0 <strong>van</strong> 97).( Pierce et<br />
al., 2000 (17) ) Ook Krafte-Jacobs et al. vond e<strong>en</strong> significante reductie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze catheter<br />
gerelateerde trombose <strong>van</strong> 44% (11 <strong>van</strong> 25) naar 8% (2 <strong>van</strong> 25) bij ernstig zieke kinder<strong>en</strong> op<br />
de int<strong>en</strong>sive care (Krafte-Jacobs et al., 1995 (16) ).<br />
Aanbeveling<br />
Heparine gecoate v<strong>en</strong>euze catheters word<strong>en</strong> geadviseerd bij ernstig zieke kinder<strong>en</strong> ter<br />
prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombose (graad 1A).<br />
Chirurgische ingrep<strong>en</strong>/immobilisatie bij adolesc<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
Bij adolesc<strong>en</strong>t<strong>en</strong> zijn ge<strong>en</strong> studies verricht naar de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong><br />
tromboseprofylaxe bij chirurgische ingrep<strong>en</strong> <strong>en</strong> immobiliteit.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 285
Daar v<strong>en</strong>euze trombose bij alle kinder<strong>en</strong> het resultaat is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> risicofactor<strong>en</strong><br />
zoals infectie, cor vitium, chirurgie, cong<strong>en</strong>itale stollingsdefect<strong>en</strong>, c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheter<br />
etc., kan tromboseprofylaxe overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> bij kinder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> combinatie <strong>van</strong> deze<br />
risicofactor<strong>en</strong>. De risk/b<strong>en</strong>efit ratio moet per patiënt bekek<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. Tabel 1 is e<strong>en</strong><br />
hulpmiddel om te bepal<strong>en</strong> of er e<strong>en</strong> indicatie is voor tromboseprofylaxe (1;20-23) .<br />
Aanbeveling<br />
Bij adolesc<strong>en</strong>t<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> per patiënt de risk b<strong>en</strong>efit ratio bekek<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> om de<br />
indicatie <strong>van</strong> tromboseprofylaxe te bepal<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
286 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Tabel 1<br />
RISICOFACTOREN PATIËNT RISICOFACTOREN CHIRURGIE<br />
Groep 1 Groep 2 Groep 3<br />
Cong<strong>en</strong>itale risicofactor<strong>en</strong> score Verworv<strong>en</strong> risicofactor<strong>en</strong> score score<br />
Leeftijd<br />
≥ 12 jaar 1 V<strong>en</strong>euze trombose in voorgeschied<strong>en</strong>is 3 Operaties met hoog risico Hart <strong>en</strong> long<strong>en</strong> 2<br />
Bek<strong>en</strong>de<br />
cong<strong>en</strong>itale<br />
trombofilie<br />
Totale score<br />
Groep 1 ………….. punt<strong>en</strong><br />
Groep 2 ………….. punt<strong>en</strong><br />
Groep 3 ………….. punt<strong>en</strong><br />
Totaal .………… punt<strong>en</strong><br />
< 12 jaar 0 Immobiliteit<br />
Coma 1 Buik 2<br />
Antitrombine deficiëntie 2 Paralyse / parese 1 Heup 3<br />
Proteïne C deficiëntie 2 Gips onderste extremiteit 1 Bekk<strong>en</strong> 3<br />
Proteïne S deficiëntie 2<br />
Verwachte immobiliteit ≥ 72 uur 1 Onderste extremiteit 3<br />
Factor V mutatie 1 Obesitas SDS voor gewicht > +2 1 Wervelkolom 3<br />
Factor II mutatie 1 Chronische ziekt<strong>en</strong> Sikkelcelanemie 1<br />
Nefrotisch syndroom 1 Operaties met laag risico KNO-gebied 1<br />
Chronische nierinsufficiëntie 1 Kaak 1<br />
Cardiomyopathie 1 Oog 1<br />
Cong<strong>en</strong>itale hartziekte 1 Urologie 2<br />
Ziekte <strong>van</strong> Crohn of colitis ulcerosa 1 Neurochirurgie 2<br />
Maligniteit < 6 maand<strong>en</strong> na diagnose 1 Gynaecologie 2<br />
Chronische longziekte 1<br />
Orthopedie 2<br />
Cong<strong>en</strong>itaal defect <strong>van</strong> glycosylering 1<br />
Acute ziekt<strong>en</strong> Ernstige infectie/sepsis 1 Traumata Fractur<strong>en</strong> bekk<strong>en</strong>, heup, 3<br />
Therapie<br />
Dehydratie of shock<br />
Hoge dosis oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> voor l<strong>en</strong>gte<br />
reductie<br />
1<br />
2<br />
onderste extremiteit<br />
(conservatief behandeld)<br />
Asparaginase 2<br />
Overig<br />
C<strong>en</strong>trale v<strong>en</strong>euze katheter 1<br />
Lupus anticoagulans 1<br />
Profylaxe therapie:<br />
< 4 punt<strong>en</strong>: ge<strong>en</strong> profylaxe<br />
≥ 4 punt<strong>en</strong>: wel profylaxe<br />
20-30 kg nadroparine 950 IE sc 1x daags<br />
30-50 kg nadroparine 1900 IE sc 1x daags<br />
> 50 kg nadroparine 2850 IE sc 1x daags<br />
(anti-factor Xa- spiegel: 0.1 – 0.3 kU/L)<br />
Consult hematoloog is geïndiceerd bij:<br />
• Actieve bloeding<br />
• Ernstige hypert<strong>en</strong>sie<br />
• Ernstige stollingsstoornis<br />
• Heparine- allergie<br />
• Therapeutische antitrombotische therapie<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze 287<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Literatuur<br />
1. Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. V<strong>en</strong>ous thromboembolic<br />
complications (VTE) in childr<strong>en</strong>: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994<br />
Mar 1;83(5):1251-7.<br />
2. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. V<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr<br />
2001 Nov;139(5):676-81.<br />
3. Nowak-Göttl U, von Kries R, Göbel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany:<br />
two year survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997 May;76(3):F163-F167.<br />
4. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. V<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr<br />
2001 Nov;139(5):676-81.<br />
5. Journeycake JM, Buchanan GR. Thrombotic complications of c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheters in<br />
childr<strong>en</strong>. Curr Opin Hematol 2003 Sep;10(5):369-74.<br />
6. Tanke RB, <strong>van</strong> Meg<strong>en</strong> R, Daniëls O. Thrombus detection on c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheters in the<br />
neonatal int<strong>en</strong>sive care unit. Angiology 1994 Jun;45(6):477-80.<br />
7. Shah P, Shah V. Continuous heparin infusion to prev<strong>en</strong>t thrombosis and catheter occlusion in<br />
neonates with peripherally placed percutaneous c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheters. Cochrane Database<br />
of Systematic Reviews 2005;(3).<br />
8. Massicotte P, Julian JA, G<strong>en</strong>t M, Shields K, Marzinotto V, Szechtman B, et al. An op<strong>en</strong>-label<br />
randomized controlled trial of low molecular weight heparin for the prev<strong>en</strong>tion of c<strong>en</strong>tral<br />
v<strong>en</strong>ous line-related thrombotic complications in childr<strong>en</strong>: the PROTEKT trial. Thromb Res<br />
2003 Jan 25;109(2-3):101-8.<br />
9. Monagle P, Chan A, Massicotte P, Chalmers E, Michelson AD. Antithrombotic therapy in<br />
childr<strong>en</strong>: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest<br />
2004 Sep;126(3 Suppl):645S-87S.<br />
10. Andrew M, Marzinotto V, P<strong>en</strong>charz P, Zlotkin S, Burrows P, Ingram J, et al. A cross-sectional<br />
study of catheter-related thrombosis in childr<strong>en</strong> receiving total par<strong>en</strong>teral nutrition at home. J<br />
Pediatr 1995 Mar;126(3):358-63.<br />
11. Newall F, Barnes C, Savoia H, Campbell J, Monagle P. Warfarin therapy in childr<strong>en</strong> who<br />
require long-term total par<strong>en</strong>teral nutrition. Pediatrics 2003 Nov 1;112(5):E386-E388.<br />
12. Kalmanti M, Germanakis J, Stiakaki E, Sfyridaki C, Christidou A, Tsetis D, et al. Prophylaxis<br />
with urokinase in pediatric oncology pati<strong>en</strong>ts with c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheters. Pediatric<br />
Hematology and Oncology 2002 Apr;19(3):173-9.<br />
13. Mitchell LG. A prospective cohort study determining the preval<strong>en</strong>ce of thrombotic ev<strong>en</strong>ts in<br />
childr<strong>en</strong> with acute lymphoblastic leukemia and a c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous line who are treated with Lasparaginase<br />
- Results of the Prophylactic Antithrombin Replacem<strong>en</strong>t in Kids with Acute<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
288 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase (PARKAA) study. Cancer 2003 Jan<br />
15;97(2):508-16.<br />
14. Male C, Chait P, Andrew M, Hanna K, Julian J, Mitchell L. C<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous line-related<br />
thrombosis in childr<strong>en</strong>: association with c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous line location and insertion technique.<br />
Blood 2003 Jun 1;101(11):4273-8.<br />
15. Mitchell L, Andrew M, Hanna K, Abshire T, Halton J, Wu J, et al. Tr<strong>en</strong>d to efficacy and safety<br />
using antithrombin conc<strong>en</strong>trate in prev<strong>en</strong>tion of thrombosis in childr<strong>en</strong> receiving lasparaginase<br />
for acute lymphoblastic leukemia - Results of the PARKAA study. Thrombosis<br />
and Haemostasis 2003 Aug;90(2):235-44.<br />
16. Krafte-Jacobs B, Sivit CJ, Mejia R, Pollack MM. Catheter-related thrombosis in critically ill<br />
childr<strong>en</strong>: comparison of catheters with and without heparin bonding. J Pediatr 1995<br />
Jan;126(1):50-4.<br />
17. Pierce CM, Wade A, Mok Q. Heparin-bonded c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous lines reduce thrombotic and<br />
infective complications in critically ill childr<strong>en</strong>. Int<strong>en</strong>sive Care Med 2000 Jul;26(7):967-72.<br />
18. Talbott GA, Winters WD, Bratton SL, O'Rourke PP. A prospective study of femoral catheterrelated<br />
thrombosis in childr<strong>en</strong>. Arch Pediatr Adolesc Med 1995 Mar;149(3):288-91.<br />
19. Worly JM, Fort<strong>en</strong>berry JD, Hans<strong>en</strong> I, Chambliss CR, Stockwell J. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in<br />
childr<strong>en</strong> with diabetic ketoacidosis and femoral c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheters. Pediatrics 2004<br />
Jan;113(1 Pt 1):e57-e60.<br />
20. Nowak-Göttl U, von Kries R, Göbel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany:<br />
two year survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997 May;76(3):F163-F167.<br />
21. Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and<br />
international registry. Pediatrics 1995 Nov;96(5 Pt 1):939-43.<br />
22. <strong>van</strong> Omm<strong>en</strong> CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. V<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr<br />
2001 Nov;139(5):676-81.<br />
23. Azu MC, McCormack JE, Scriv<strong>en</strong> RJ, Brebbia JS, Shapiro MJ, Lee TK. V<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolic ev<strong>en</strong>ts in pediatric trauma pati<strong>en</strong>ts: Is prophylaxis necessary? Journal of<br />
Trauma-Injury Infection and Critical Care 2005 Dec;59(6):1345-9.<br />
Nieuw 8.7 prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE) in de verloskunde <strong>en</strong> de<br />
gynaecologie<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> v<strong>en</strong>euze tromboemboliën in de zwangerschap <strong>en</strong> het kraambed<br />
Fatale longemboliën zijn e<strong>en</strong> belangrijke oorzaak <strong>van</strong> maternale sterfte in de westerse<br />
wereld. Dit perc<strong>en</strong>tage kan gereduceerd word<strong>en</strong> door bij zwangere vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 289
klinische verd<strong>en</strong>king op PE (longembolie) of DVT (diepe v<strong>en</strong>euze trombose) de diagnose<br />
aan te ton<strong>en</strong> <strong>en</strong> lege artis te behandel<strong>en</strong>. Daarnaast kan gerichte profylaxe <strong>van</strong> VTE bij<br />
vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk risico de maternale mortaliteit <strong>en</strong> morbiditeit als gevolg <strong>van</strong><br />
deze aando<strong>en</strong>ing verminder<strong>en</strong>. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE in de zwangerschap wordt geschat<br />
op 0,5 tot 1 per 1000 zwangerschapp<strong>en</strong> (1) , <strong>en</strong> is ongeveer 5-voudig verhoogd vergelek<strong>en</strong><br />
met niet-zwangere vrouw<strong>en</strong> <strong>van</strong> dezelfde leeftijd (2) . Het VTE risico is in elk trimester ev<strong>en</strong><br />
hoog; ongeveer 90% <strong>van</strong> de v<strong>en</strong>euze tromboses komt in het linker be<strong>en</strong> voor (3) .<br />
Postpartum is er e<strong>en</strong> hoger risico, <strong>van</strong> ongeveer 1-2 per 1000, het hoogst na e<strong>en</strong><br />
secundaire sectio caesarea (4) .<br />
Welke zwangere vrouw<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogd risico op VTE tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap <strong>en</strong> het kraambed?<br />
1. Draagsters <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombofilie defect zonder VTE in de voorgeschied<strong>en</strong>is<br />
Trombofilie is e<strong>en</strong> term die gebruikt wordt om e<strong>en</strong> neiging tot v<strong>en</strong>euze tromboembolie<br />
te omschrijv<strong>en</strong>. Er zijn inmiddels vele erfelijke <strong>en</strong> verworv<strong>en</strong> variaties <strong>en</strong><br />
afwijking<strong>en</strong> in de bloedstolling (trombofilie defect<strong>en</strong>) beschrev<strong>en</strong> die geassocieerd zijn<br />
met e<strong>en</strong> verhoogd risico op met name e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> VTE (tabel<br />
1) (5) . . Draagsters <strong>van</strong> e<strong>en</strong> trombofilie defect hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogd risico op VTE<br />
tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap <strong>en</strong> het kraambed, ook indi<strong>en</strong> zij nooit e<strong>en</strong> VTE<br />
doormaakt<strong>en</strong>. De absolute risico’s <strong>van</strong> VTE gerelateerd aan zwangerschap <strong>en</strong><br />
kraambed word<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gevat in Tabel 3. Ongeveer 75% <strong>van</strong> het geschatte totale<br />
risico komt voor rek<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> het kraambed, in de meeste studies gedefinieerd als 6<br />
wek<strong>en</strong> postpartum. Het is belangrijk om de red<strong>en</strong> <strong>van</strong> test<strong>en</strong> te k<strong>en</strong>n<strong>en</strong> (6) ; bij het<br />
inschatt<strong>en</strong> <strong>van</strong> het risico is met name e<strong>en</strong> belaste familiegeschied<strong>en</strong>is voor VTE <strong>van</strong><br />
belang (tabel 3).<br />
2. Vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> VTE, al dan niet met e<strong>en</strong> trombofilie defect<br />
Sommige trombofilie defect<strong>en</strong> zijn geassocieerd met e<strong>en</strong> significant verhoogd risico<br />
op recidief VTE (tabel 2) (5) . E<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> VTE is e<strong>en</strong> belangrijke<br />
risicofactor voor het krijg<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> recidief. Het risico op recidief VTE tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap zonder tromboseprofylaxe bedroeg 2.4% (95%BI 0.2-6.9%) bij 125<br />
vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>malige episode <strong>van</strong> VTE zonder<br />
bek<strong>en</strong>de trombofilie bij inclusie in de studie (7) . In eerdere studies varieerde deze<br />
incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 0 tot 13% (8) . In e<strong>en</strong> methodologisch goede prospectieve studie bleek bij<br />
subgroep analyse <strong>van</strong> 95 vrouw<strong>en</strong> die later alsnog trombofilie test<strong>en</strong> onderging<strong>en</strong>, het<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
290 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
isico 0% (95%BI 0.0-8.0%) te bedrag<strong>en</strong> bij h<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> uitlokk<strong>en</strong>d mom<strong>en</strong>t hadd<strong>en</strong><br />
t<strong>en</strong> tijde <strong>van</strong> hun eerste VTE. Bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> trombofilie defect <strong>en</strong>/of e<strong>en</strong><br />
idiopathische (spontane) eerste VTE (7) , bedroeg het risico tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap<br />
5.9% (95%BI 1.2-16%). In e<strong>en</strong> grote retrospectieve studie was het cumulatieve risico<br />
op recidief tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap wat hoger (6.2%, 95%BI 1.6-10.6%) (9) . In deze<br />
studie werd e<strong>en</strong> relatief groot aantal zwangerschapp<strong>en</strong> die voortijdig eindigd<strong>en</strong> in e<strong>en</strong><br />
miskraam geanalyseerd. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> war<strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> bek<strong>en</strong>de trombofilie niet<br />
uitgeslot<strong>en</strong>. Het overgrote deel <strong>van</strong> de vrouw<strong>en</strong> had e<strong>en</strong> pil-gerelateerde VTE in de<br />
voorgeschied<strong>en</strong>is. Er was ge<strong>en</strong> prognoseverschil tuss<strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
idiopathische of e<strong>en</strong> uitgelokte eerste VTE episode; postpartum bedroeg het risico op<br />
VTE zonder tromboseprofylaxe 5.3%, terwijl met tromboseprofylaxe met lage dosis<br />
heparine of LMWH het risico op postpartum VTE 5.7% was.<br />
3. Vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> belaste familiegeschied<strong>en</strong>is voor VTE<br />
E<strong>en</strong> sterk belaste familiegeschied<strong>en</strong>is met t<strong>en</strong>minste 1 symptomatisch eerstegraads<br />
familielid is e<strong>en</strong> risicofactor voor VTE (10) , ook indi<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> trombofiliedefect bij het<br />
familielid met VTE kan word<strong>en</strong> aangetoond. Het relatieve risico op VTE tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap bedroeg in e<strong>en</strong> groot patiënt-controle onderzoek 8.5 (95%BI 3.2-<br />
21.9%). In e<strong>en</strong> grote populatiestudie onder zwangere vrouw<strong>en</strong> bleek e<strong>en</strong> positieve<br />
familiegeschied<strong>en</strong>is (1 e graads) voor VTE het risico 3.7 (0.4-32.1%)-voudig te<br />
verhog<strong>en</strong>, <strong>en</strong> bleek het absolute risico op e<strong>en</strong> zwangerschapsgerelateerde VTE 0.8%<br />
te bedrag<strong>en</strong> (1/126) (11) . De absolute risico’s <strong>van</strong> VTE gerelateerd aan zwangerschap<br />
<strong>en</strong> kraambed bij e<strong>en</strong> positieve familieanamnese word<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>gevat in tabel 3.<br />
4. Overige risicofactor<strong>en</strong> voor VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap<br />
E<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> oppervlakkige tromboflebitis is e<strong>en</strong> risicofactor voor het<br />
krijg<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap (odds ratio 3.7 (95%BI 1.2-11.1%) (10) .<br />
Het is aannemelijk dat aanwezigheid <strong>van</strong> bij herhaling vastgestelde antifosfolipid<strong>en</strong><br />
antistoff<strong>en</strong> (lupus anticoagulans <strong>en</strong> /of anticardiolipine antistoff<strong>en</strong>) bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
zwangerschapsgerelateerde complicaties (herhaalde miskram<strong>en</strong>, ernstige foetale<br />
groeivertraging, foetale sterfte) (antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom) e<strong>en</strong> risicofactor is voor het<br />
krijg<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s of na de zwangerschap, hoewel ge<strong>en</strong> schatting<strong>en</strong> aanwezig<br />
zijn <strong>van</strong> het risico (8) .<br />
Obesitas is e<strong>en</strong> risicofactor voor VTE, <strong>en</strong> geeft <strong>van</strong>af e<strong>en</strong> body mass index <strong>van</strong><br />
t<strong>en</strong>minste 29.0 kg/m 2 e<strong>en</strong> 2 tot 3-voudig verhoogd risico op longembolie <strong>en</strong> diepe<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 291
v<strong>en</strong>euze trombose (12,13) . De impact <strong>van</strong> obesitas was het grootst in de jongere (jonger<br />
dan 40 jaar) pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> (RR 5.2). Het is onbek<strong>en</strong>d of er e<strong>en</strong> interactie bestaat tuss<strong>en</strong><br />
obesitas <strong>en</strong> zwangerschap, of dat de risicostijging<strong>en</strong> e<strong>en</strong>voudig additief zijn.<br />
5. Overige risicofactor<strong>en</strong> voor VTE tijd<strong>en</strong>s kraambed<br />
Het risico op VTE na sectio caesarea is hoger dan na vaginale partus Na e<strong>en</strong> spoed<br />
sectio is risico op VTE hoger dan na primaire sectio (8) . Additionele risicofactor<strong>en</strong> zoals<br />
eerdere VTE, bek<strong>en</strong>de trombofilie, leeftijd> 35 jaar <strong>en</strong> adipositas vergrot<strong>en</strong> dit risico.<br />
Dosering <strong>en</strong> aard <strong>van</strong> anticoagulantia ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap<br />
<strong>en</strong> post partum<br />
Er zijn nauwelijks gecontroleerde interv<strong>en</strong>tiestudies voorhand<strong>en</strong> bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
verhoogd risico op VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap. De onderzoek<strong>en</strong> die zijn verricht zijn te<br />
klein om klinisch rele<strong>van</strong>te uitkomst<strong>en</strong> te beoordel<strong>en</strong> (14) . In vele observationele studies<br />
word<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong>de dosering<strong>en</strong> LMWH gebruikt, die variër<strong>en</strong> <strong>van</strong> profylactische e<strong>en</strong>maal<br />
daagse dosering tot doses LMWH gericht op e<strong>en</strong> topspiegel anti-X-a <strong>van</strong> 0.2 tot 0.6<br />
U/mL (8) . Deze studies rapporteerd<strong>en</strong> lage recidief risico’s, waarbij het recidief risico zonder<br />
profylaxe grot<strong>en</strong>deels onbek<strong>en</strong>d is.<br />
Het gebrek aan evid<strong>en</strong>ce geldt ook voor de optimale dosering <strong>en</strong> aard <strong>van</strong> anticoagulantia<br />
in de post partum periode. Bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> VTE werd in de<br />
eerderg<strong>en</strong>oemde retrospectieve studie <strong>van</strong> Pabinger e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong> hoog risico op recidief VTE<br />
post partum gevond<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong> lage dosis LMWH werd gebruikt, t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> ge<strong>en</strong><br />
profylaxe (9) . Gebruik <strong>van</strong> vitamine K antagonist<strong>en</strong> in het kraambed werd ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s geregeld<br />
gecompliceerd door e<strong>en</strong> recidief VTE, maar hierbij was altijd sprake <strong>van</strong> onderbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
de medicatie in verband met medische red<strong>en</strong><strong>en</strong> (7) .<br />
Voor aspirine als tromboseprofylaxe is in de zwangerschap ge<strong>en</strong> plaats (15) .<br />
Gebruik <strong>van</strong> anticoagulantia peripartum<br />
Tijd<strong>en</strong>s gebruik <strong>van</strong> hogere doses LMWH is er e<strong>en</strong> verhoogd risico op peripartaal<br />
bloedverlies. Er bestaat ge<strong>en</strong> evid<strong>en</strong>ce over de optimale peripartum strategie, zodat<br />
aanbeveling<strong>en</strong> hierover gebaseerd zijn op ervaring<strong>en</strong> <strong>van</strong> deskundig<strong>en</strong>. Hierbij di<strong>en</strong>t<br />
uiteraard het bloedingsrisico te word<strong>en</strong> ingeschat <strong>van</strong> ev<strong>en</strong>tuele ingrep<strong>en</strong> <strong>en</strong> het verloop<br />
<strong>van</strong> de partus, <strong>en</strong> afgewog<strong>en</strong> te word<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> de risico's <strong>van</strong> onderbreking. Deze laatste<br />
zijn mede afhankelijk <strong>van</strong> de indicatie voor de tromboseprofylaxe.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
292 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> heparines op de moeder<br />
Het risico op ernstig bloedverlies tijd<strong>en</strong>s het gebruik <strong>van</strong> heparine was 2%, ev<strong>en</strong> hoog als<br />
bij niet-zwanger<strong>en</strong> die met anticoagulantia word<strong>en</strong> behandeld. Uit diverse cohort studies<br />
lijkt het risico op bloeding<strong>en</strong> door LMWH tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap laag (8) . Huidreacties<br />
(jeuk, pijn, infiltraatvorming) tijd<strong>en</strong>s het gebruik <strong>van</strong> LMWH (dat subcutaan wordt gegev<strong>en</strong>)<br />
kom<strong>en</strong> bij zwanger<strong>en</strong> frequ<strong>en</strong>t voor. E<strong>en</strong> Nederlandse cohortstudie rapporteerde e<strong>en</strong><br />
incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> 29% bij vrouw<strong>en</strong> die voornamelijk met therapeutische dosering<strong>en</strong> LMWH<br />
werd<strong>en</strong> behandeld (16) . In andere studies bij zwangere vrouw<strong>en</strong> wordt de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
huidreacties veel lager geschat (17) .<br />
Heparine-geinduceerde-thrombocytop<strong>en</strong>ie (HIT), e<strong>en</strong> zeldzame bijwerking door<br />
antistofvorming teg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> complex <strong>van</strong> heparine of LMWH met PF4 (plaatjesfactor 4) die<br />
gepaard kan gaan met zowel arteriële als v<strong>en</strong>euze trombose, kan optred<strong>en</strong> bij langdurig<br />
gebruik <strong>van</strong> heparines. Het risico op HIT is hoger bij ongefractioneerde heparine dan bij<br />
LMWH. De incid<strong>en</strong>tie bij zwangere vrouw<strong>en</strong> die word<strong>en</strong> behandeld met LMWH wordt<br />
geschat op minder dan 0,1% (6) . De kans op HIT bij zwanger<strong>en</strong> die word<strong>en</strong> behandeld met<br />
LMWH <strong>en</strong> die in het verled<strong>en</strong> zijn blootgesteld aan ongefractioneerde heparine is iets<br />
hoger (geschat tuss<strong>en</strong> 0.1-1%).<br />
Osteoporose is beschrev<strong>en</strong> bij langdurig gebruik <strong>van</strong> ongefractioneerde heparine; het risico<br />
op vertebrale fractur<strong>en</strong> wordt geschat op 2 tot 3%. LMWH heeft e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk lager risico<br />
op osteoporose dan heparine. Bij e<strong>en</strong> vergelijk<strong>en</strong>de studie tuss<strong>en</strong> dalteparine <strong>en</strong><br />
ongefractioneerde heparine, verschilde de botd<strong>en</strong>siteit niet tuss<strong>en</strong> de zwanger<strong>en</strong> die met<br />
dalteparine war<strong>en</strong> behandeld <strong>en</strong> de gezonde zwanger<strong>en</strong>, terwijl de botdichtheid bij<br />
ongefractioneerde heparine wel significant was afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (8) .<br />
Effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> anticoagulantia op het (ongebor<strong>en</strong>) kind<br />
De twee pot<strong>en</strong>tiële foetale complicaties <strong>van</strong> anticoagulantia therapie door de zwangere<br />
vrouw zijn teratog<strong>en</strong>iciteit <strong>en</strong> bloeding<strong>en</strong>. UFH <strong>en</strong> LMWH passer<strong>en</strong> de plac<strong>en</strong>ta niet, dus<br />
zijn teratog<strong>en</strong>e of foetale complicaties uitgeslot<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> uteroplac<strong>en</strong>taire bloeding kan<br />
theoretisch wel optred<strong>en</strong>. Coumarinederivat<strong>en</strong> passer<strong>en</strong> de plac<strong>en</strong>ta <strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
typische embryopathie veroorzak<strong>en</strong> (coumarine embryopathie). Deze treedt vrijwel zeker<br />
uitsluit<strong>en</strong>d op bij blootstelling tuss<strong>en</strong> de 6 e <strong>en</strong> 9 e week <strong>van</strong> de zwangerschap <strong>en</strong> bestaat uit<br />
neus hypoplasie <strong>en</strong> botafwijking<strong>en</strong> (8) . Het gebruik <strong>van</strong> coumarine in de rest <strong>van</strong> de<br />
zwangerschap is waarschijnlijk veilig, Mijn voorstel is de formulering als volgt te wijzig<strong>en</strong>:<br />
"Over de veiligheid <strong>van</strong> coumarine in de rest <strong>van</strong> de zwangerschap bestaat <strong>en</strong>ige<br />
onzekerheid.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 293
Rec<strong>en</strong>t werd in het Nederlandse LEPEC onderzoek gevond<strong>en</strong> dat blootstelling aan<br />
coumarine tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap niet leidt tot grote afwijking<strong>en</strong>. Het geeft echter wel<br />
e<strong>en</strong> groter risico op e<strong>en</strong> lagere intellig<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> op lichte neurologische stoorniss<strong>en</strong> of<br />
onhandige motoriek bij kinder<strong>en</strong> in de lagere schoolleeftijd, ook na blootstelling buit<strong>en</strong> het<br />
eerste trimester <strong>van</strong> de zwangerschap (19) . CZS afwijking<strong>en</strong> zijn zeld<strong>en</strong> beschrev<strong>en</strong>.<br />
Coumarinederivat<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> ook bij de foetus bloeding<strong>en</strong> veroorzak<strong>en</strong>.<br />
Effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> aspirine tijd<strong>en</strong>s zwangerschap voor moeder <strong>en</strong> kind<br />
Pot<strong>en</strong>tiële complicaties <strong>van</strong> aspirine zijn bloeding<strong>en</strong> zowel bij de neonaat als bij de moeder.<br />
De veiligheid <strong>van</strong> het gebruik in het 1 e trimester is aannemelijk (20;21) . In het 2 e <strong>en</strong> 3 e<br />
trimester is e<strong>en</strong> lage dosis (60-150 mg) veilig geblek<strong>en</strong> <strong>en</strong> mogelijk effectief ter verbetering<br />
<strong>van</strong> de zwangerschapsuitkomst bij vrouw<strong>en</strong> met preëclampsie in de voorgeschied<strong>en</strong>is (8;22) .<br />
Zie verder hoofdstuk primaire <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose bij<br />
vrouw<strong>en</strong>ziekt<strong>en</strong>.<br />
Anticoagulantia bij vrouw<strong>en</strong> die borstvoeding gev<strong>en</strong><br />
Heparine, coumarinederivat<strong>en</strong> <strong>en</strong> LMWH word<strong>en</strong> niet uitgescheid<strong>en</strong> in de borstvoeding.<br />
Borstvoeding kan derhalve tijd<strong>en</strong>s gebruik <strong>van</strong> deze middel<strong>en</strong> veilig gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong> (8) .<br />
Hoewel aspirine in extreem hoge dosering wordt uitgescheid<strong>en</strong> in de moedermelk, kan bij<br />
gebruik <strong>van</strong> therapeutische doses borstvoeding gegev<strong>en</strong> word<strong>en</strong> (ref<br />
Farmacotherapeutisch Kompas).<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij asymptomatische draagsters <strong>van</strong> trombofilie wordt in de zwangerschap géén<br />
tromboseprofylaxe geadviseerd. Dit is afhankelijk <strong>van</strong> het ingeschatte risico op basis <strong>van</strong><br />
soort defect of combinatie <strong>van</strong> defect<strong>en</strong> <strong>en</strong> de (familie)geschied<strong>en</strong>is voor VTE <strong>en</strong> de w<strong>en</strong>s<br />
<strong>van</strong> de patiënte (graad 2C). Defect<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> relatief hoog risico zijn: deficiënties <strong>van</strong><br />
antitrombine, proteïne C <strong>en</strong> proteïne S, gecombineerde heterozygotie voor factor V Leid<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> de protrombine mutatie <strong>en</strong> homozygotie voor de factor V Leid<strong>en</strong> of protrombine mutatie.<br />
Gedur<strong>en</strong>de 6 wek<strong>en</strong> post partum kan tromboseprofylaxe word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>. Dit is<br />
afhankelijk <strong>van</strong> het ingeschatte risico (tabel 3) op basis <strong>van</strong> soort defect of combinatie <strong>van</strong><br />
defect<strong>en</strong> <strong>en</strong> de (familie)geschied<strong>en</strong>is m.b.t. VTE, als de w<strong>en</strong>s <strong>van</strong> de patiënte (graad 2C)<br />
Aan patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>malige episode <strong>van</strong> VTE in de voorgeschied<strong>en</strong>is geassocieerd<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
294 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
met e<strong>en</strong> tijdelijke risicofactor wordt in de zwangerschap ge<strong>en</strong> tromboseprofylaxe<br />
geadviseerd. Gedur<strong>en</strong>de 6 wek<strong>en</strong> post partum wordt wel tromboseprofylaxe geadviseerd<br />
(graad 1C).<br />
Indi<strong>en</strong> de eerste VTE tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap optrad, of oestroge<strong>en</strong> gerelateerd was of<br />
indi<strong>en</strong> additionele risicofactor<strong>en</strong> aanwezig zijn (bijvoorbeeld obesitas) kan profylaxe in de<br />
zwangerschap word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>malige idiopathische periode <strong>van</strong> VTE die niet meer behandeld<br />
word<strong>en</strong> met anticoagulantia kan tromboseprofylaxe word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de gehele<br />
zwangerschap of e<strong>en</strong> afwacht<strong>en</strong>d beleid met laagdrempelige objectieve diagnostiek bij<br />
klacht<strong>en</strong> die pass<strong>en</strong> bij VTE. Dit kan afhang<strong>en</strong> <strong>van</strong> de w<strong>en</strong>s <strong>van</strong> patiënte (graad 2C).<br />
Gedur<strong>en</strong>de 6 wek<strong>en</strong> post partum kan tromboseprofylaxe met intermediaire of hoge dosis<br />
LMWH of vitamine K antagonist<strong>en</strong> word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> met streef INR 2.5 (2.0-3.0) (graad<br />
2C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>malige episode <strong>van</strong> VTE <strong>en</strong> trombofilie of met sterk belaste<br />
familieanamnese die niet meer behandeld word<strong>en</strong> met anticoagulantia, kan in de<br />
zwangerschap tromboseprofylaxe met LMWH word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Gedur<strong>en</strong>de 6 wek<strong>en</strong> post partum kan tromboseprofylaxe met intermediaire of hoge dosis<br />
LMWH of vitamine K antagonist<strong>en</strong> word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> met streef INR 2.5 (2.0-3.0) (graad<br />
2C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met 2 of meer VTE in de voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>en</strong>/of vrouw<strong>en</strong> die langdurig<br />
anticoagulantia gebruik<strong>en</strong>, kan gedur<strong>en</strong>de de gehele zwangerschap therapeutische dosering<br />
LMWH word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> (graad 2C). Postpartum kan word<strong>en</strong> overgegaan naar vitamine K<br />
antagonist<strong>en</strong>; de LMWH kan word<strong>en</strong> gestaakt indi<strong>en</strong> de INR gedur<strong>en</strong>de 2<br />
achtere<strong>en</strong>volg<strong>en</strong>de dag<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de 2.0 is geweest.<br />
Geadviseerd wordt LMWH te onderbrek<strong>en</strong> zodra de partus zich aandi<strong>en</strong>t, t<strong>en</strong>einde het risico<br />
op bloedingcomplicaties rondom de partus te verminder<strong>en</strong>. LMWH kan de dag <strong>van</strong> de<br />
bevalling zelf word<strong>en</strong> herstart, indi<strong>en</strong> het bloedingrisico acceptabel wordt geacht op basis<br />
<strong>van</strong> het verloop <strong>van</strong> de bevalling.<br />
Gebruik <strong>van</strong> epiduraal of spinaal anesthesie: bij e<strong>en</strong> profylactische dosering LMWH is er<br />
ge<strong>en</strong> bezwaar teg<strong>en</strong> epiduraal of spinaal anesthesie. LMWH in therapeutische dosering<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 295
vorm<strong>en</strong> e<strong>en</strong> contra-indicatie voor epidurale of spinale anesthesie <strong>en</strong> verg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> tijdsinterval<br />
<strong>van</strong> minimaal 24 uur tuss<strong>en</strong> de laatste toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> LMWH <strong>en</strong> de punctie. Het tijdsinterval<br />
tuss<strong>en</strong> de punctie <strong>en</strong> de volg<strong>en</strong>de toedi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> LMWH in therapeutische dosering is 24 uur<br />
(zie v<strong>en</strong>euze tromboseprofylaxe <strong>en</strong> neuraxisblokkade) (graad 1C).<br />
Bij alle patiënt<strong>en</strong> met eerdere DVT, zowel in de zwangerschap als post partum, kan word<strong>en</strong><br />
overwog<strong>en</strong> om elastische kous<strong>en</strong> voor te schrijv<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Sam<strong>en</strong>vatting risicostratificatie<br />
Laag risico (0.5%-2%) Intermediair risico (2-5%) Hoog risico (> 5%)<br />
Asymptomatische vrouw<strong>en</strong> met Asymptomatische vrouw<strong>en</strong> met Vrouw<strong>en</strong> met 1 eerdere<br />
bek<strong>en</strong>d dragerschap <strong>van</strong> factor deficiënties <strong>van</strong> antitrombine, proteine episode <strong>van</strong> VTE <strong>en</strong><br />
V Leid<strong>en</strong>, protrombine mutatie, C, proteine S, gecombineerde of bek<strong>en</strong>de erfelijke of<br />
milde hyperhomocysteinemie,<br />
hoog factor VIII<br />
homozygote defect<strong>en</strong>;<br />
verworv<strong>en</strong> trombofilie<br />
Vrouw<strong>en</strong> met 1 eerdere Vrouw<strong>en</strong> met 1 eerdere episode <strong>van</strong> Vrouw<strong>en</strong> met recidiver<strong>en</strong>de<br />
episode <strong>van</strong> uitgelokte VTE<br />
inclusief OAC)<br />
idiopathische VTE<br />
Vrouw<strong>en</strong> met antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom<br />
episodes <strong>van</strong> VTE<br />
obv niet-VTE (bv herhaalde<br />
miskram<strong>en</strong>)<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> VTE rondom de zwangerschap bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd risico<br />
Beleid antepartum<br />
• Laag <strong>en</strong> intermediair risico: counsel<strong>en</strong>, in principe "watchfull waiting"<br />
• Hoog risico: LMWH tijd<strong>en</strong>s de gehele zwangerschap<br />
Beleid postpartum<br />
• Laag risico: counsel<strong>en</strong>, in principe ge<strong>en</strong> profylaxe, t<strong>en</strong>zij persoonlijke<br />
•<br />
voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> VTE<br />
Intermediair risico: counsel<strong>en</strong>, in principe profylaxe met LMWH<br />
• Hoog risico: doorgaan met LMWH of switch<strong>en</strong> naar coumarines postpartum<br />
Trombofilie <strong>en</strong> zwangerschapscomplicaties<br />
Er is e<strong>en</strong> associatie tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> belaste obstetrische voorgeschied<strong>en</strong>is (intra-uteri<strong>en</strong>e<br />
vruchtdood, ernstige intra-uteri<strong>en</strong>e groeivertraging, herhaalde miskram<strong>en</strong>, vroege<br />
preëclampsie) <strong>en</strong> diverse trombofilie-factor<strong>en</strong> zoals het lupus anticoagulans, positieve<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
296 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
anticardiolipine antistoff<strong>en</strong> (antifosfolipid<strong>en</strong> syndroom), APC resist<strong>en</strong>tie, factor V Leid<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
factor II mutatie (8;23) . Er is ge<strong>en</strong> bewijs dat anticoagulante behandeling (heparine, LMWH)<br />
tijd<strong>en</strong>s de zwangerschap de zwangerschapsuitkomst verbetert (8;24) . Er lop<strong>en</strong> thans diverse<br />
onderzoek<strong>en</strong> naar het nut <strong>en</strong> de veiligheid hier<strong>van</strong>.<br />
Het gebruik <strong>van</strong> multivitamines die foliumzuur bevatt<strong>en</strong> lijkt de kans op ernstige intrauteri<strong>en</strong>e<br />
groeivertraging bij vrouw<strong>en</strong> met hyperhomocysteïnemie te verklein<strong>en</strong> (8) .<br />
Bij meer dan de helft <strong>van</strong> de par<strong>en</strong> met herhaalde miskram<strong>en</strong> kan ge<strong>en</strong> oorzaak word<strong>en</strong><br />
aangetoond. Verworv<strong>en</strong> <strong>en</strong> erfelijke risicofactor<strong>en</strong> voor v<strong>en</strong>euze trombose, trombofilie<br />
g<strong>en</strong>oemd, vorm<strong>en</strong> e<strong>en</strong> etiologische factor bij e<strong>en</strong> klein deel <strong>van</strong> de vrouw<strong>en</strong> met herhaalde<br />
miskram<strong>en</strong>. Voor het antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom (APS) is op basis <strong>van</strong> één valide<br />
gerandomiseerd onderzoek aangetoond dat e<strong>en</strong> behandeling met e<strong>en</strong> lage dosis aspirine<br />
<strong>en</strong> ongefractioneerde heparine de uitkomst <strong>van</strong> e<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>de zwangerschap verbetert (25) ,<br />
terwijl het effect <strong>van</strong> LMWH in andere studies niet kon word<strong>en</strong> aangetoond (26;27) . Voor de<br />
diagnose APS is de aanwezigheid vereist <strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste één klinisch verschijnsel (<br />
trombose, herhaalde miskram<strong>en</strong> of intra-uteri<strong>en</strong>e vruchtdood) <strong>en</strong> het bij herhaling (interval<br />
minst<strong>en</strong>s 12 wek<strong>en</strong>) aanwezig zijn <strong>van</strong> lupus anticoagulans (LAC) <strong>en</strong>/of matig tot hoge<br />
spiegels anticardiolipine-antistoff<strong>en</strong> (ACA’s) of ß2-glycoproteine-antistoff<strong>en</strong> (28) . De NVOGrichtlijn<br />
beveelt aan om vrouw<strong>en</strong> met het antifosfolipid<strong>en</strong> syndroom met herhaalde<br />
miskram<strong>en</strong> / vruchtdood in de obstetrische voorgeschied<strong>en</strong>is te behandel<strong>en</strong> met lage dosis<br />
aspirine in combinatie met e<strong>en</strong> lage dosis LMWH. Daar<strong>en</strong>teg<strong>en</strong> staat niet vast dat deze<br />
behandeling bij vrouw<strong>en</strong> met herhaalde miskram<strong>en</strong> <strong>en</strong> erfelijke trombofilie factor<strong>en</strong> leidt tot<br />
e<strong>en</strong> gunstig effect in e<strong>en</strong> volg<strong>en</strong>de zwangerschap (29) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> ernstige, vroege preëclampsie in de voorgeschied<strong>en</strong>is, onafhankelijk <strong>van</strong><br />
het hebb<strong>en</strong> <strong>van</strong> trombofilie of antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom wordt e<strong>en</strong> lage dosis aspirine<br />
aanbevol<strong>en</strong> ter verbetering <strong>van</strong> de zwangerschapsuitkomst (graad 1C).<br />
Bij vrouw<strong>en</strong> met herhaalde miskram<strong>en</strong> (t<strong>en</strong>minste 3) in de voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong> met<br />
ernstige preëclampsie, groeivertraging of IUVD in de voorgeschied<strong>en</strong>is, kan word<strong>en</strong><br />
overwog<strong>en</strong> te test<strong>en</strong> op LAC, ACA’s <strong>en</strong> ß2-glycoproteine-antistoff<strong>en</strong> (graad 2C). Indi<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> deze test<strong>en</strong> positief is di<strong>en</strong>t dit met e<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong>poos <strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste 12 wek<strong>en</strong> herhaald te<br />
word<strong>en</strong> om de diagnose antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom te stell<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 297
Bij zwanger<strong>en</strong> met het antifosfolipid<strong>en</strong>syndroom <strong>en</strong> e<strong>en</strong> voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste 3<br />
vroege zwangerschapsverliez<strong>en</strong> kan e<strong>en</strong> lage dosis aspirine <strong>en</strong> profylactische dosering<br />
LMWH overwog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> ter verbetering <strong>van</strong> de zwangerschapsuitkomst (graad 2B).<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> v<strong>en</strong>euze tromboemboliën in de gynaecologie<br />
Het soort <strong>en</strong> de duur <strong>van</strong> de operatie beïnvloed<strong>en</strong> het risico op VTE. Additionele factor<strong>en</strong><br />
die het risico op VTE beïnvloed<strong>en</strong> zijn: traditionele risicofactor<strong>en</strong> zoals e<strong>en</strong> maligniteit<br />
eerdere VTE, adipositas, varices <strong>en</strong> het gebruik <strong>van</strong> oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong>. Oudere leeftijd > 40 jaar<br />
is e<strong>en</strong> onafhankelijke risicofactor. Er is e<strong>en</strong> lager VTE risico bij spinaal/epiduraal<br />
anesthesie dan bij algehele narcose indi<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> profylaxe wordt gegev<strong>en</strong> (15) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> kleine ( < 30 min) procedure ondergaan voor b<strong>en</strong>igne aando<strong>en</strong>ing<br />
word<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> aanvull<strong>en</strong>de maatregel<strong>en</strong> geadviseerd, behoud<strong>en</strong>s snel mobiliser<strong>en</strong> (graad<br />
1C+).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> laparoscopische ingreep ondergaan met additionele risicofactor<strong>en</strong><br />
wordt profylaxe met LMWH geadviseerd (graad 1C).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> grote gynaecologische ingreep ondergaan wordt geadviseerd altijd<br />
trombose profylaxe te gev<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> grote gynaecologische ingreep ondergaan voor maligniteit - alsmede<br />
patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> grote ingreep ondergaan voor b<strong>en</strong>igne red<strong>en</strong> - met additionele VTE<br />
risicofactor<strong>en</strong>, wordt trombose profylaxe (graad 1A) of hogere dosis geadviseerd.<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> grote gynaecologische ingreep ondergaan wordt profylaxe tot ontslag<br />
geadviseerd (graad 1C). Bij patiënt<strong>en</strong> met verhoogd risico door additionele risicofactor<strong>en</strong>,<br />
patiënt<strong>en</strong> met grote kankerchirurgie: kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> om profylaxe 4-6 wek<strong>en</strong> na<br />
ontslag te continuer<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
298 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij fertiliteitsbevorder<strong>en</strong>de behandeling<strong>en</strong><br />
De absolute incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s ovulatie inductie is onbek<strong>en</strong>d. Hoewel in de<br />
literatuur e<strong>en</strong> aantal case reports is beschrev<strong>en</strong>, wordt dit niet voldo<strong>en</strong>de geacht om<br />
routinematig VTE profylaxe te gev<strong>en</strong> bij ovulatie inductie (30) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Tromboseprofylaxe is uitsluit<strong>en</strong>d geïndiceerd bij patiënt<strong>en</strong> die al antistolling gebruik<strong>en</strong>: Bij<br />
zwangerschapsw<strong>en</strong>s di<strong>en</strong>t gebruik <strong>van</strong> f<strong>en</strong>procoumon te word<strong>en</strong> omgezet in ac<strong>en</strong>ocoumarol.<br />
Conceptie kan plaatsvind<strong>en</strong> onder gebruik <strong>van</strong> ac<strong>en</strong>ocoumarol. Direct bij vaststelling <strong>van</strong><br />
zwangerschap di<strong>en</strong>t de ac<strong>en</strong>ocoumarol (Sintrom mitis®) te word<strong>en</strong> gestopt <strong>en</strong> di<strong>en</strong>t vitamine<br />
K te word<strong>en</strong> toegedi<strong>en</strong>d. Tev<strong>en</strong>s di<strong>en</strong>t gestart te word<strong>en</strong> met therapeutische dosis LMWH<br />
(graad 1C).<br />
Patiënt<strong>en</strong> met DVT in voorgeschied<strong>en</strong>is die ge<strong>en</strong> anticoagulantia meer gebruik<strong>en</strong>: overweeg<br />
om gedur<strong>en</strong>de de ovulatie inductie profylaxe met lage dosis LMWH te gev<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Asymptomatische patiënt<strong>en</strong> met erfelijke trombofilie, met name die defect<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> relatief<br />
hoog risico (antitrombine, proteïne C of proteïne S deficiëntie, dubbel heterozygot<strong>en</strong> of<br />
homozygot<strong>en</strong>: overweeg om gedur<strong>en</strong>de de ovulatie inductie profylaxe met lage dosis LMWH<br />
te gev<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Tabel 1. Geschat relatief risico op e<strong>en</strong> eerste episode <strong>van</strong> VTE bij person<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
trombofilie factor vergelek<strong>en</strong> met person<strong>en</strong> zonder deze defect<strong>en</strong># (5)<br />
Trombofilie factor Geschat relatief risico Refer<strong>en</strong>ties<br />
Antithrombine defici<strong>en</strong>tie 8 - 10 (31;32;32)<br />
Protein C defici<strong>en</strong>tie 7-10 (31;32;32)<br />
Protein S defici<strong>en</strong>tie 8-10 (31;32;32)<br />
Factor V Leid<strong>en</strong>/APC resist<strong>en</strong>tie, heterozygoot 3-7 (33;33;34)<br />
Factor V Leid<strong>en</strong>, homozygoot 14* - 80 (35)(36)<br />
Prothrombine 20210A mutatie, heterozygoot 3 (37)<br />
Prothrombine 20210A mutatie, homozygoot onbek<strong>en</strong>d<br />
Gecombineerd factor V Leid<strong>en</strong> <strong>en</strong> protrombine ca 7*<br />
20210A mutatie<br />
(36)<br />
Verhoogd FVIII:c (dosis-afhankelijk) 2 - 11 (38;39;39)<br />
Milde hyperhomocysteinemie 2.5 - 2.6 (40)<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 299
(nuchter – na methionine belasting)<br />
anticardiolipine antistoff<strong>en</strong><br />
(totaal – hoge titers)<br />
1.6 - 3.2 (41;42)<br />
Lupus anticoagulans 11 (41;42)<br />
Verhoogd FIX:c 2 - 3 (43)<br />
Verhoogd FXI:c (>90 th perc<strong>en</strong>tile)<br />
# verkreg<strong>en</strong> uit familie <strong>en</strong> patiënt-controle onderzoek<strong>en</strong><br />
2 (44)<br />
* OR tov alle<strong>en</strong> factor V Leid<strong>en</strong> dragers, 3,9 (1.7-8.8) (homozygoot FVL) <strong>en</strong> 1.5 (0.5-4.3) (protrombine<br />
mutatie) (36)<br />
Tabel 2. Geschat relatief risico op e<strong>en</strong> recidief episode <strong>van</strong> VTE bij person<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
trombofilie factor vergelek<strong>en</strong> met person<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> eerdere VTE zonder deze defect<strong>en</strong># (5)<br />
Trombofilie factor geschatte odd’s ratio Refer<strong>en</strong>ties<br />
Antithrombine, proteine C, of proteine S defici<strong>en</strong>tie 2.5 (45-47;47;48)<br />
Factor V Leid<strong>en</strong> mutatie 1.4* (49;50;50;51;51-<br />
55)<br />
Prothrombin 20210A mutatie 1.4* (49;50;56-58)<br />
Verhoogde spiegels FVIII:c 6 - 11 (39;59;59;60;60)<br />
Mild hyperhomocysteinemie 2.6 - 3.1 (61;62;62)<br />
Anticardiolipine antilstoff<strong>en</strong> 2 -9 (63;64;64;65;65)<br />
# verkreg<strong>en</strong> uit familie <strong>en</strong> patiënt-controle onderzoek<strong>en</strong><br />
* gepooled met Mantel-Ha<strong>en</strong>szel methode<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
300 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Tabel 3. Geschatte absolute incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> kraambed zonder tromboseprofylaxe bij asymptomatische<br />
vrouw<strong>en</strong> zonder voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> VTE (incid<strong>en</strong>tie per zwangerschap)<br />
Trombofilie defect Incid<strong>en</strong>tie tijd<strong>en</strong>s de Postpartum (%) Zwangerschap +<br />
zwangerschap (%)<br />
postpartum* (%)<br />
onbek<strong>en</strong>d<br />
Gezonde populatie 0,01-0,1 0,06-0,16<br />
0,11-1,8 postpartum na<br />
sectio caesaria<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
301 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose<br />
Refer<strong>en</strong>ties<br />
Met belaste familie anamnese voor VTE ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s 0,79 (11)<br />
factor V Leid<strong>en</strong> heterozygoot<br />
Gezonde populatie ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s 1,1 (11)<br />
Met belaste familie anamnese voor VTE 0,4-0,8 1,7 (34;69;70)<br />
factor V Leid<strong>en</strong> homozygoot<br />
Gezonde populatie ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s 0,0 (11)<br />
Met belaste familie anamnese voor VTE 4,3-8,3 0,0-11,8 (70-73)<br />
prothrombine 20210A mutatie<br />
Met belaste familie anamnese voor VTE 0,5 1,9 (69;74)<br />
antitrombine defici<strong>en</strong>tie<br />
Met belaste familie anamnese voor VTE 3,0-14,0 0,0-28,2 (75;76)<br />
proteine C defici<strong>en</strong>tie<br />
Met belaste familie anamnese voor VTE 1,7-4,1 0,0-17,7 (75;76)<br />
proteine S defici<strong>en</strong>tie<br />
Met belaste familie anamnese voor VTE 0,0 6,6-17,2 (75;76)<br />
combinatie heterozygote factor V Leid<strong>en</strong> <strong>en</strong> protrombine<br />
mutatie<br />
Met belaste familie anamnese voor VTE 0,0 4,0-7,1 (70;73)<br />
verhoogd FVIII:c (>150%)<br />
Met belaste familie anamnese voor VTE 0,3 1,0 (77)<br />
Milde hyperhomocysteinemie<br />
Met belaste familie anamnese voor VTE 0,0 0,5 (78)<br />
Antifosfolipid<strong>en</strong> syndroom ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s<br />
Verhoogd FIX:c, FXI:c, ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s<br />
* wordt alle<strong>en</strong> vermeld indi<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s per zwangerschap <strong>en</strong> postpartum apart niet voorhand<strong>en</strong> zijn.<br />
(66-68)
Tabel 4. Geschatte absolute incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE tijd<strong>en</strong>s zwangerschap <strong>en</strong> kraambed bij vrouw<strong>en</strong> met VTE in VG al dan niet met<br />
trombofilie<br />
Refer<strong>en</strong>tie Trombofilie<br />
defect<br />
Brill-Edwards<br />
2000 (7)<br />
Brill-Edwards<br />
2000 (7)<br />
Simioni<br />
2001 (79)<br />
Pabinger<br />
2005 (9)<br />
ge<strong>en</strong> trombofilie<br />
n=100; diverse<br />
trombofilie n=25<br />
diverse w.o.<br />
combinaties*<br />
diverse w.o.<br />
homozygoot<br />
factor V Leid<strong>en</strong><br />
diverse<br />
(62%/101<br />
geteste<br />
vrouw<strong>en</strong><br />
t<strong>en</strong>minste 1<br />
defect)<br />
Studie-opzet <strong>en</strong><br />
cohortgrootte<br />
prospectief cohort n=125;<br />
wel profylaxe postpartum<br />
subgroep analyse <strong>van</strong><br />
prospectief cohort<br />
n=25;<br />
incid<strong>en</strong>tie per<br />
zwangerschap(%)<br />
[95% BI]<br />
2,40 tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap<br />
[0,82-6,82]<br />
2,46 postpartum<br />
[0,84-6,98]<br />
8,00 tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap<br />
[2,22-24,97]<br />
wel profylaxe postpartum 8,70 postpartum<br />
[2,42-26,80]<br />
retrospectief cohort n=23;<br />
n zwangerschapp<strong>en</strong>= 28;<br />
ge<strong>en</strong> data over profylaxe<br />
postpartum<br />
retrospectief cohort<br />
n=109; n<br />
zwangerschapp<strong>en</strong>=197<br />
21,43 tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap<br />
[10,21-39,54]<br />
4,55 postpartum<br />
[0,81-21,80]<br />
4,06 tijd<strong>en</strong>s de<br />
zwangerschap<br />
[2,07-7,81]<br />
6,67 postpartum<br />
[2,88-14,68]<br />
onderzochte<br />
uitkomst<br />
objectief<br />
bevestigde<br />
recidief VTE<br />
objectief<br />
bevestigde<br />
recidief VTE<br />
objectief<br />
bevestigde<br />
recidief VTE<br />
objectief<br />
bevestigde<br />
recidief VTE<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
302 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose<br />
Setting Opmerking<strong>en</strong><br />
vrouw<strong>en</strong> met 1 VTE in<br />
de VG <strong>en</strong> < 20 wek<strong>en</strong><br />
zwanger;<br />
internationaal multic<strong>en</strong>ter<br />
1994-1998<br />
onderzoek<br />
vrouw<strong>en</strong> met 1 VTE in<br />
de VG <strong>en</strong> < 20 wek<strong>en</strong><br />
zwanger;<br />
internationaal multic<strong>en</strong>ter<br />
1994-1998<br />
onderzoek<br />
vrouwelijke patiënt<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> familieled<strong>en</strong> met<br />
erfelijke trombofilie <strong>en</strong><br />
t<strong>en</strong>minste 1 episode<br />
<strong>van</strong> VTE <strong>en</strong><br />
daaropvolg<strong>en</strong>de<br />
zwangerschap in Italie<br />
1990-2000<br />
vrouw<strong>en</strong> met VG <strong>van</strong><br />
VTE bek<strong>en</strong>d in<br />
trombose verwijskliniek<br />
voor analyse<br />
trombofilie in<br />
Oost<strong>en</strong>rijk 1985-1998<br />
*bek<strong>en</strong>de trombofilie<br />
geexcludeerd; later 96<br />
vrouw<strong>en</strong> getest wv 25<br />
alsnog trombofilie<br />
*bek<strong>en</strong>de trombofilie<br />
geexcludeerd; later 95<br />
vrouw<strong>en</strong> getest wv 25<br />
alsnog trombofilie<br />
inclusief afgebrok<strong>en</strong><br />
zwangerschapp<strong>en</strong>,<br />
miskram<strong>en</strong> <strong>en</strong> IUVD<br />
*n=75 zwangerschapp<strong>en</strong><br />
eindig<strong>en</strong>d in<br />
lev<strong>en</strong>dgebor<strong>en</strong>e zonder<br />
pp profylaxe
Literatuur<br />
1. de Boer K, Buller HR, t<strong>en</strong> Cate JW, We<strong>en</strong>ink GH, Treffers PE. Diep v<strong>en</strong>euze trombose in de<br />
zwangerschap: diagnostiek, behandeling <strong>en</strong> prev<strong>en</strong>tie. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eeskd<br />
1990;134(28):1349-52.<br />
2. Melis F, Vand<strong>en</strong>brouke JP, Buller HR, Colly LP, Bloem<strong>en</strong>kamp KW. Estimates of risk of v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis during pregnancy and puerperium are not influ<strong>en</strong>ced by diagnostic suspicion and<br />
referral basis. Am J Obstet Gynecol 2004 Sep;191(3):825-9.<br />
3. Ginsberg JS, Brill-Edwards P, Burrows RF, Bona R, Prandoni P, Buller, et al. V<strong>en</strong>ous thrombosis<br />
during pregnancy: leg and trimester of pres<strong>en</strong>tation. Thromb Haemost 1992;67(5):519-20.<br />
4. Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999 Apr<br />
10;353(9160):1258-65.<br />
5. Weitz JI, Middeldorp S, Geerts W, Heit JA. Thrombophilia and new anticoagulant drugs.<br />
Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2004;2004:424-38.<br />
6. L<strong>en</strong>s<strong>en</strong> RPM, Ros<strong>en</strong>daal FR, Koster T, Allaart CF, Deronde H, Vand<strong>en</strong>broucke JP, et al. Appar<strong>en</strong>t<br />
differ<strong>en</strong>t thrombotic t<strong>en</strong>d<strong>en</strong>cy in pati<strong>en</strong>ts with factor V Leid<strong>en</strong> and protein C defici<strong>en</strong>cy due to<br />
selection of pati<strong>en</strong>ts. Blood 1996;88(11):4205-8.<br />
7. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, G<strong>en</strong>t M, Hirsh J, Burrows R, Kearon C, et al. Safety of withholding<br />
heparin in pregnant wom<strong>en</strong> with a history of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. N Eng J Med 2000<br />
Nov;343(20):1439-44.<br />
8. Bates S, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic ag<strong>en</strong>ts during pregnancy. The<br />
sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest<br />
2004;126(Suppl):627S-44S.<br />
9. Pabinger I, Graf<strong>en</strong>hofer H, Kaider A, Kyrle PA, Queh<strong>en</strong>berger P, Mannhalter C, et al. Risk of<br />
pregnancy-associated recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in wom<strong>en</strong> with a history of v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis. J Thromb Haemost 2005 May;3(5):949-54.<br />
10. Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. Preval<strong>en</strong>ce and risk factors of non-fatal v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in the active population of the VITA Project. J Thromb Haemost 2003<br />
Aug;1(8):1724-9.<br />
11. Lindqvist PG, Sv<strong>en</strong>sson PJ, Marsaal K, Gr<strong>en</strong>nert L, Luterkort M, Dahlback B. Activated protein C<br />
resistance (FV:Q506) and pregnancy. Thromb Haemost 1999 Apr;81(4):532-7.<br />
12. Goldhaber SZ, Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, et al. A<br />
prospective study of risk factors for pulmonary embolism in wom<strong>en</strong>. JAMA 1997 Feb<br />
26;277(8):642-5.<br />
13. Stein PD, Beemath A, Olson RE. Obesity as a risk factor in v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Am J Med<br />
2005 Sep;118(9):978-80.<br />
14. Gates S, Brocklehurst P, Davis LJ. Prophylaxis for v<strong>en</strong>ous thromboembolic disease in pregnancy<br />
and the early postnatal period. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD001689.<br />
15. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, et al. Prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.<br />
Chest 2004 Sep;126(3 Suppl):338S-400S.<br />
16. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, <strong>van</strong> der Meer J, Buller HR. High rate of skin complications due<br />
to low-molecular-weight heparins in pregnant wom<strong>en</strong>. J Thromb Haemost 2003 Apr;1(4):859-61.<br />
17. Sanson BJ, L<strong>en</strong>sing AWA, Prins MH, Ginsberg JS, Barkagan ZS, Lav<strong>en</strong>ne E, et al. Safety of lowmolecular-weight<br />
heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost 1999;81:668-72.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
303 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
18. Wark<strong>en</strong>tin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytop<strong>en</strong>ia: recognition, treatm<strong>en</strong>t, and<br />
prev<strong>en</strong>tion: the Sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest<br />
2004 Sep;126(3 Suppl):311S-37S.<br />
19. Wesseling J, <strong>van</strong> Driel D, Heymans HSA, Ros<strong>en</strong>daal FR, Gev<strong>en</strong>-Boere LM,<br />
Smrkovsky M, Touw<strong>en</strong> BCL, Sauer PJJ, <strong>van</strong> der Veer E. Coumarins during Pregnancy: Long-term<br />
Effects on Growth and Developm<strong>en</strong>t of School-age Childr<strong>en</strong>. Thromb Haemost 2001; 85(4): 609-<br />
13.<br />
20. Kozer E, Nikfar S, Costei A, Boskovic R, Nulman I, Kor<strong>en</strong> G. Aspirin consumption during the first<br />
trimester of pregnancy and cong<strong>en</strong>ital anomalies: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2002<br />
Dec;187(6):1623-30.<br />
21. Norgard B, Puho E, Czeizel AE, Skriver MV, Sor<strong>en</strong>s<strong>en</strong> HT. Aspirin use during early pregnancy and<br />
the risk of cong<strong>en</strong>ital abnormalities: A population-based case-control study. American Journal of<br />
Obstetrics and Gynecology 2005 Mar;192(3):922-3.<br />
22. Duley L, H<strong>en</strong>derson-Smart DJ, Knight M, King JF. Antiplatelet ag<strong>en</strong>ts for prev<strong>en</strong>ting and treating<br />
pre-eclampsia (Cochrane Review). The Cochrane Library 2003;(4).<br />
23. Pabinger I, Vormittag R. Thrombophilia and pregnancy outcomes. J Thromb Haemost 2005<br />
Aug;3(8):1603-10.<br />
24. DiNisio M, Peters LW, Middeldorp S. Anticoagulants for the treatm<strong>en</strong>t of recurr<strong>en</strong>t pregnancy loss<br />
in wom<strong>en</strong> without antiphospholipid syndrome. The Cochrane Database of Systematic Reviews<br />
2005;(2).<br />
25. Rai R, Coh<strong>en</strong> H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin<br />
in pregnant wom<strong>en</strong> with recurr<strong>en</strong>t miscarriage associated with phospholipid antibodies (or<br />
antiphospholipid antibodies) [see comm<strong>en</strong>ts]. BMJ 1997 Jan 25;314(7076):253-7.<br />
26 Farquharson RG, Qu<strong>en</strong>by S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized,<br />
controlled trial of treatm<strong>en</strong>t. Obstetrics & Gynecology 2002 Sep;100(3):408-13.<br />
27. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Prev<strong>en</strong>tion of recurr<strong>en</strong>t miscarriage for wom<strong>en</strong> with<br />
antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. The Cochrane Database of Systematic Reviews<br />
2005;(2).<br />
28. MIYAKIS S, Lockshin MD, ATSUMI T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International<br />
cons<strong>en</strong>sus statem<strong>en</strong>t on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid<br />
syndrome (APS). Journal of Thrombosis and Haemostasis 2006;4(2):295-306.<br />
29. Middeldorp S, Goddijn M. Recurr<strong>en</strong>t miscarriage and thrombophilia [Herhaalde miskram<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
trombofilie]. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eeskd 2006 Jan 28;150(4):189-93.<br />
30. Bloem<strong>en</strong>kamp KWM, Helmerhorst FM, Ros<strong>en</strong>daal FR, Vand<strong>en</strong>broucke JP. Thrombophilias and<br />
gynaecology. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 2003 Jun;17(3):509-28.<br />
31. Martinelli I, Mannucci PM, De Stefano V, Taioli E, Rossi V, Crosti F, et al. Differ<strong>en</strong>t risks of<br />
thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150<br />
families. Blood 1998 Oct 1;92(7):2353-8.<br />
32. Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P, Torm<strong>en</strong>e D, Friederich PW, Girolami B, et al. The incid<strong>en</strong>ce of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Thromb Haemost 1999<br />
Feb;81(2):198-202.<br />
33. Koster T, Ros<strong>en</strong>daal FR, de Ronde H, Briet E, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Bertina RM. V<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leid<strong>en</strong> Thrombophilia<br />
Study. Lancet 1993;342(8886-8887):1503-6.<br />
34. Middeldorp S, H<strong>en</strong>k<strong>en</strong>s CMA, Koopman MMW, <strong>van</strong> Pampus ECM, <strong>van</strong> der Meer J, Hamulyak K,<br />
et al. The incid<strong>en</strong>ce of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in family members of pati<strong>en</strong>ts with factor V<br />
Leid<strong>en</strong> mutation and v<strong>en</strong>ous thrombosis. Ann Int Med 1998 Jan;128(1):15-20.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
304 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
35. Ros<strong>en</strong>daal FR, Koster T, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in pati<strong>en</strong>ts<br />
homozygous for factor V Leid<strong>en</strong> (activated protein C resistance). Blood 1995;85(6):1504-8.<br />
36. Meinardi JR, Middeldorp S, de Kam PJ, Koopman MMW, <strong>van</strong> Pampus ECM, Hamulyak K, et al.<br />
Risk of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in carriers of factor V Leid<strong>en</strong> with a concomitant inherited<br />
thrombophilic defect. Blood Coagul Fibrinolysis 2001 Dec;12(8):713-20.<br />
37. Poort SR, Ros<strong>en</strong>daal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common g<strong>en</strong>etic variation in the 3'untranslated<br />
region of the prothrombin g<strong>en</strong>e is associated with elevated plasma prothrombin levels<br />
and an increase in v<strong>en</strong>ous thrombosis. Blood 1996;88(10):3698-703.<br />
38. Koster T, Blann AD, Briet E, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Ros<strong>en</strong>daal FR. Role of clotting factor VIII in effect<br />
of von Willebrand factor on occurr<strong>en</strong>ce of deep-vein thrombosis [see comm<strong>en</strong>ts]. Lancet<br />
1995;345(8943):152-5.<br />
39. Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, in 't Anker PS, Koopman MMW, Reitsma PH, Prins MH, Buller HR. High<br />
plasma conc<strong>en</strong>tration of factor VIIIc: a major risk factor for v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Thromb<br />
Haemost 2000 Jan;83(1):5-9.<br />
40. d<strong>en</strong> Heijer M, Ros<strong>en</strong>daal FR, Blom HJ, Gerrits WB, Bos GM. Hyperhomocysteinemia and v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis: a meta-analysis. Thromb Haemost 1998 Dec;80:874-7.<br />
41. Wahl DG, Guillemin F, de Maistre E, Perret-Guillaume C, Lecompte T, Thibaut G. Meta-analysis of<br />
the risk of v<strong>en</strong>ous thrombosis in individuals with antiphospholipid antibodies without underlying<br />
autoimmune disease or previous thrombosis. Lupus 1998;7:15-22.<br />
42. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for<br />
thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of<br />
the literature. Blood 2003 Mar 1;101(5):1827-32.<br />
43. <strong>van</strong> Hylckama Vlieg A, <strong>van</strong> der Lind<strong>en</strong> IK, Bertina RM, Ros<strong>en</strong>daal FR. High levels of factor IX<br />
increase the risk of v<strong>en</strong>ous thrombosis. Blood 2000 Jun 15;95(12):3678-82.<br />
44. Meijers JCM, Tekel<strong>en</strong>burg W, Bouma BN, Bertina RM, Ros<strong>en</strong>daal FR. High levels of coagulation<br />
factor XI as a risk factor for v<strong>en</strong>ous thrombosis. N Eng J Med 2000 Mar 9;342:696-701.<br />
45. De Stefano V, Leone G, Mastrangelo S, Tripodi A, Rodeghiero F, Castaman G, et al. Clinical<br />
manifestations and managem<strong>en</strong>t of inherited thrombophilia: retrospective analysis and follow-up<br />
after diagnosis of 238 pati<strong>en</strong>ts with cong<strong>en</strong>ital defici<strong>en</strong>cy of antithrombin III, protein C, protein S.<br />
Thromb Haemost 1994;72(3):352-8.<br />
46. <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Belt AGM, Sanson BJ, Simioni P, Prandoni P, Buller HR, Girolami A, et al. Recurr<strong>en</strong>ce of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pati<strong>en</strong>ts with familial thrombophilia. Arch Int Med 1997;157:2227-32.<br />
47. Margaglione M, D'Andrea G, Colaizzo D, Cappucci G, del Popolo A, Brancaccio V, et al.<br />
Coexist<strong>en</strong>ce of factor V Leid<strong>en</strong> and Factor II A20210 mutations and recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism [see comm<strong>en</strong>ts]. Thromb Haemost 1999 Dec;82(6):1583-7.<br />
48. <strong>van</strong> d<strong>en</strong> Belt AGM, Prins MH, Huisman MV, Hirsh J. Familial Thrombophilia: A Review Analysis.<br />
Clin Appl Thromb Hemost 1996;2(4):227-36.<br />
49. Vink R, Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Levi M, Buller HR. Individualised duration of oral anticoagulant therapy<br />
for deep vein thrombosis based on a decision model. J Thromb Haemost 2003 Dec;1(12):2523-30.<br />
50. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incid<strong>en</strong>ce of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in<br />
relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003 Aug<br />
16;362:523-6.<br />
51 Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdre L, Lunghi B, Bernardi F, et al. Predictive value of D-dimer<br />
test for recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects with a<br />
previous idiopathic ev<strong>en</strong>t and in carriers of cong<strong>en</strong>ital thrombophilia. Circulation 2003 Jul<br />
22;108:313-8.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 305
52 Simioni P, Prandoni P, L<strong>en</strong>sing AW, Scudeller A, Sardella C, Prins MH, et al. The risk of recurr<strong>en</strong>t<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pati<strong>en</strong>ts with an Arg506/Gln mutation in the g<strong>en</strong>e for factor V (Factor<br />
V Leid<strong>en</strong>). N Eng J Med 1997;336(6):399-403.<br />
53 Ridker PM, Miletich JP, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Lindpaintner K, H<strong>en</strong>nek<strong>en</strong>s CH. Factor V<br />
Leid<strong>en</strong> and risks of recurr<strong>en</strong>t idiopathic v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Circulation 1995;92(10):2800-2.<br />
54. Eichinger S, Weltermann A, Mannhalter C, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, et al. The risk of<br />
recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism in heterozygous carriers of factor V Leid<strong>en</strong> and a first<br />
spontaneous v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Arch Intern Med 2002 Nov 11;162:2357-60.<br />
55. Rintel<strong>en</strong> C, Pabinger I, Knobl P, Lechner K, Mannhalter C. Probability of recurr<strong>en</strong>ce of thrombosis<br />
in pati<strong>en</strong>ts with and without factor V Leid<strong>en</strong>. Thromb Haemost 1996;75(2):229-32.<br />
56. Eichinger S, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Mannhalter C, et al. The risk of early<br />
recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism after oral anticoagulant therapy in pati<strong>en</strong>ts with the G20210A<br />
transition in the prothrombin g<strong>en</strong>e. Thromb Haemost 1999 Jan;81:14-7.<br />
57. De Stefano V, Martinelli I, Mannucci PM, Paciaroni K, Rossi E, Chiusolo P. The risk of recurr<strong>en</strong>t<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism among heterozygous carriers of the G20210A prothrombin g<strong>en</strong>e<br />
mutation. Br J Haematol 2001;113(3):630-5.<br />
58. Miles JS, Miletich JP, Goldhaber SZ, H<strong>en</strong>nek<strong>en</strong>s CH, Ridker PM. G20210A mutation in the<br />
prothrombin g<strong>en</strong>e and the risk of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Journal of the American<br />
College of Cardiology 2001 Jan;37(1):215-8.<br />
59. Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Schneider B, et al. High plasma levels of<br />
factor VIII and the risk of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. N Eng J Med 2000;343(7):457-62.<br />
60. Legnani C, Cosmi B, Cini M, Frascaro M, Guazzaloca G, Palareti G. High plasma levels of factor<br />
VIII and risk of recurr<strong>en</strong>ce of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Br J Haematol 2004 Feb;124:504-10.<br />
61. d<strong>en</strong> Heijer M, Blom HJ, Gerrits WB, Ros<strong>en</strong>daal FR, Haak HL, Wijermans, et al. Is<br />
hyperhomocysteinaemia a risk factor for recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thrombosis? Lancet<br />
1995;345(8954):882-5.<br />
62. Eichinger S, Stumpfl<strong>en</strong> A, Hirschl M, Bialonczyk C, Herkner K, Stain M, et al. Hyperhomocysteinemia<br />
is a risk factor of recurr<strong>en</strong>t v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Thromb Haemost 1998<br />
Oct;80(4):566-9.<br />
63. Prandoni P, Simioni P, Girolami A. Antiphospholipid antibodies, recurr<strong>en</strong>t thromboembolism, and<br />
int<strong>en</strong>sity of warfarin anticoagulation. Thromb Haemost 1996 May;75:859.<br />
64. Rance A, Emmerich J, Fiessinger JN. Anticardiolipin antibodies and recurr<strong>en</strong>t thromboembolism.<br />
Thromb Haemost 1997 Jan;77:221-2.<br />
65. Schulman S, Sv<strong>en</strong>ungsson E, Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurr<strong>en</strong>ce of<br />
thromboembolism and death among pati<strong>en</strong>ts with v<strong>en</strong>ous thromboembolism following<br />
anticoagulant therapy. Am J Med 1998;104(4):332-8.<br />
66. Bergqvist A, Bergqvist D, Hallbook T. Acute deep vein thrombosis (DVT) after cesarean section.<br />
Acta Obstet Gynecol Scand 1979;58(5):473-6.<br />
67. Kierkegaard A. Incid<strong>en</strong>ce and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy. Acta<br />
Obstet Gynecol Scand 1983;62(3):239-43.<br />
68. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ, III. Tr<strong>en</strong>ds in the<br />
incid<strong>en</strong>ce of v<strong>en</strong>ous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year populationbased<br />
study. Ann Intern Med 2005 Nov 15;143(10):697-706.<br />
69. Martinelli I, Bucciarelli P, Margaglione M, De Stefano V, Castaman G, Mannucci PM. The risk of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism in family members with mutations in the g<strong>en</strong>es of factor V or<br />
prothrombin or both. Br J Haematol 2000 Dec;111(4):1223-9.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
306 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
70. Torm<strong>en</strong>e D, Simioni P, Prandoni P, Luni S, Zerbinati P, Sartor D, et al. Factor V Leid<strong>en</strong> mutation<br />
and the risk of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in pregnant wom<strong>en</strong>. Haematologica 2001 Dec;86:1305-9.<br />
71. Pabinger I, Nemes L, Rintel<strong>en</strong> C, Koder S, Lechner E, Loreth RM, et al. Pregnancy-associated risk<br />
for v<strong>en</strong>ous thromboembolism and pregnancy outcome in wom<strong>en</strong> homozygous for factor V Leid<strong>en</strong>.<br />
The Hematology Journal 2000 Jan;1(1):37-41.<br />
72. Middeldorp S, Libourel EJ, Hamulyak K, <strong>van</strong> der MJ, Buller HR. The risk of pregnancy-related<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism in wom<strong>en</strong> who are homozygous for factor V Leid<strong>en</strong>. Br J Haematol 2001<br />
May;113(2):553-5.<br />
73. Martinelli I, Legnani C, Bucciarelli P, Grandone E, De Stefano V, Mannucci PM. Risk of<br />
pregnancy-related v<strong>en</strong>ous thrombosis in carriers of severe inherited thrombophilia. Thromb<br />
Haemost 2001 Sep;86(3):800-3.<br />
74. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, <strong>van</strong> Pampus ECM, Koopman MMW, Hamulyak K, et al.<br />
Prothrombin 20210A mutation: a mild risk factor for v<strong>en</strong>ous thromboembolism but not for arterial<br />
thrombotic disease and pregnancy-related complications in a family study. Arch Int Med 2004 Sep<br />
27;164(17):1932-7.<br />
75. Conard J, Horellou MH, <strong>van</strong> Dred<strong>en</strong> P, Lecompte T, Samama M. Thrombosis and pregnancy in<br />
cong<strong>en</strong>ital defici<strong>en</strong>cies in AT III, protein C or protein S: study of 78 wom<strong>en</strong>. Thromb Haemost<br />
1990;63(2):319-20.<br />
76. Friederich PW, Sanson BJ, Simioni P, Zanardi S, Huisman MV, Kindt I, et al. Frequ<strong>en</strong>cy of<br />
pregnancy-related v<strong>en</strong>ous thromboembolism in anticoagulant factor-defici<strong>en</strong>t wom<strong>en</strong>: implications<br />
for prophylaxis. Ann Int Med 1996;125:955-60.<br />
77. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, Hamulyak K, <strong>van</strong> Pampus ECM, Koopman MMW, et al.<br />
Elevated levels of FVIII:c within families are associated with an increased risk for v<strong>en</strong>ous and<br />
arterial thrombosis. J Thromb Haemost 2005 Jan;3(1):79-84.<br />
78. Van de Poel MH, Copp<strong>en</strong>s M, Middeldorp S, Hamulyak K, Veeger NJ, Prins MH, et al. Absolute<br />
Risk of V<strong>en</strong>ous and Arterial Thromboembolism Associated with Mild Hyperhomocysteinemia.<br />
Results from a Retrospective Family Cohort Study. J Thromb Haemost 2005;3 (Suppl.1):P0481.<br />
79. Simioni P, Torm<strong>en</strong>e D, Prandoni P, Girolami A. Pregnancy-related recurr<strong>en</strong>t ev<strong>en</strong>ts in<br />
thrombophilic wom<strong>en</strong> with previous v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Thromb Haemost 2001<br />
Sep;86:929.<br />
8.8 De invloed <strong>van</strong> de keuze <strong>van</strong> hormonale anticonceptie op de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
v<strong>en</strong>euze trombo-embolie. Is primaire prev<strong>en</strong>tie zinvol?<br />
Inleiding<br />
De to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> de kans op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE) door ‘de pil’, e<strong>en</strong> anticonceptieve<br />
combinatie <strong>van</strong> oestroge<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong> progestage<strong>en</strong>, is bek<strong>en</strong>d sinds 1961, zes jaar na de<br />
experim<strong>en</strong>tele introductie in Puerto Rico. De dosering <strong>van</strong> het oestroge<strong>en</strong>, de belangrijkste<br />
factor voor dit VTE-risico, werd al sterk teruggebracht, via 50, naar circa 30 mcg<br />
ethinylestradiol in de moderne 2e-g<strong>en</strong>eratie combinatiepill<strong>en</strong>. In de tachtiger jar<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
vorige eeuw werd<strong>en</strong> 3e-g<strong>en</strong>eratiepill<strong>en</strong> geïntroduceerd in de hoop op minder arteriële<br />
complicaties; deze bevatt<strong>en</strong> als progestativum desogestrel of gestode<strong>en</strong> in plaats <strong>van</strong> het<br />
norethisteron of lynestr<strong>en</strong>ol. (Voor nadere informatie over indeling 2 e -3 e g<strong>en</strong>eratie:<br />
http://www.cvzkompass<strong>en</strong>.nl/fk/).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 307
Het anticonceptie-effect wordt vooral bereikt door het progestage<strong>en</strong> als prikpil, subcutaan<br />
implantaat, minipil of progestage<strong>en</strong>houd<strong>en</strong>d spiraal zonder oestroge<strong>en</strong>wordt toegepast.<br />
Oestroge<strong>en</strong> di<strong>en</strong>t vooral ter cycluscontrole.<br />
Waar de 7de ACCP het risico <strong>van</strong> de anticonceptiepil slechts vernoemt <strong>en</strong> ge<strong>en</strong> inhoudelijke<br />
onderbouwing geeft, levert de 2e NHG-Standaard Hormonale anticonceptie uit 1989, herzi<strong>en</strong> in<br />
2003, de wet<strong>en</strong>schappelijke onderlegger voor dit stuk. Doordat aan meer dan e<strong>en</strong> miljo<strong>en</strong><br />
Nederlandse vrouw<strong>en</strong> anticonceptie, meestal de combinatiepil, wordt voorgeschrev<strong>en</strong>, vertal<strong>en</strong><br />
geringe risicoverschill<strong>en</strong> zich in medische problem<strong>en</strong>, waar<strong>van</strong> de om<strong>van</strong>g in dit artikel<br />
gekwantificeerd wordt.<br />
Risico op trombose<br />
Sinds het Britse “Committee on the Safety of Medicines” in 1995 waarschuwde over het hogere<br />
tromboserisico <strong>van</strong> pill<strong>en</strong> <strong>van</strong> de derde g<strong>en</strong>eratie, is er veel onderzoek <strong>en</strong> discussie geweest<br />
over de relatie <strong>van</strong> het soort progestage<strong>en</strong> op het risico voor trombose <strong>en</strong> over de oorzaak<br />
hier<strong>van</strong>. In 2 meta-analyses <strong>van</strong> de vergelijk<strong>en</strong>de cohort- <strong>en</strong> case-control-onderzoek<strong>en</strong> blijkt<br />
het relatieve risico <strong>van</strong> de 3e-g<strong>en</strong>eratiepil op VTE 1,7x verhoogd t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> de 2eg<strong>en</strong>eratiepil,<br />
met e<strong>en</strong> 95% betrouwbaarheidsinterval (1,4 - 2,0) <strong>en</strong> (1,3 - 2,1) (2,3). In de metaanalyse<br />
<strong>van</strong> Kemmer<strong>en</strong> (2) was er e<strong>en</strong> subgroep met e<strong>en</strong> lagere relatief risico 1,3 (1,0-1,7) in de<br />
door de industrie gesponsorde studies vergelek<strong>en</strong> met 2,3 (1,7-3,2) bij de niet door de industrie<br />
gesponsorde studies. E<strong>en</strong> dergelijk geringe verhoging lijkt rele<strong>van</strong>t gezi<strong>en</strong> de geringe<br />
heterog<strong>en</strong>iteit p=0.09 <strong>van</strong> de studies (3) <strong>en</strong> de plausibele biologische gegev<strong>en</strong>s (4) . E<strong>en</strong><br />
gerandomiseerd, gekruist hemostase onderzoek laat zi<strong>en</strong> dat naast verhoging <strong>van</strong><br />
procoagulante factor<strong>en</strong>, vooral de remming <strong>van</strong> anticoagulante system<strong>en</strong> belangrijk is: 3eg<strong>en</strong>eratiepill<strong>en</strong><br />
blijk<strong>en</strong> e<strong>en</strong> sterkere mate <strong>van</strong> verworv<strong>en</strong> geactiveerde-proteïne-C(APC)resist<strong>en</strong>tie<br />
dan 2e-g<strong>en</strong>eratiepill<strong>en</strong> te gev<strong>en</strong> <strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> duidelijke daling <strong>van</strong> proteine S (5) .<br />
Blijk<strong>en</strong>s gezaghebb<strong>en</strong>de comm<strong>en</strong>tar<strong>en</strong> (6) <strong>en</strong> richtlijn<strong>en</strong> (7,8) lijkt bov<strong>en</strong>g<strong>en</strong>oemde discussie<br />
inmiddels beslecht.<br />
Kwantificering <strong>van</strong> het risico op trombose door de verschill<strong>en</strong>d sam<strong>en</strong>gestelde pill<strong>en</strong>:<br />
2e-g<strong>en</strong>eratie-, 3e-g<strong>en</strong>eratie-, <strong>en</strong> cyproteron/ethinylestradiolpill<strong>en</strong>.<br />
Gebruik <strong>van</strong> e<strong>en</strong> 2e-g<strong>en</strong>eratie pil geeft e<strong>en</strong> bijna 4-voudige verhoging <strong>van</strong> het relatieve risico<br />
(RR) op VTE, e<strong>en</strong> 3e-g<strong>en</strong>eratiepil e<strong>en</strong> 7-voudig <strong>en</strong> cyproteronpil e<strong>en</strong> 14-voudige verhoging t<strong>en</strong><br />
opzichte <strong>van</strong> géén combinatiepil. Het absolute risico (AR) op VTE zonder pilgebruik is bij<br />
gezonde vrouw in de geslachtsrijpe leeftijd circa 0,5-1 per 10.000 per jaar, met de 2e-g<strong>en</strong>eratie<br />
pil is dit circa 2 per 10.000 per jaar, met de 3e-g<strong>en</strong>eratiepil 3-4 per 10.000 per jaar (9) <strong>en</strong> bij de<br />
cyproteronpil circa 7 per 10.000 per jaar (10) . E<strong>en</strong> internationale multic<strong>en</strong>ter case-controle studie<br />
naar de invloed <strong>van</strong> de progestage<strong>en</strong>pil of -injectie op het risico voor VTE toont e<strong>en</strong> kleine niet<br />
significante to<strong>en</strong>ame (11) . Ook voor postm<strong>en</strong>opauzale hormoonsuppletie is duidelijk dat dit het<br />
risico op trombose verhoogt, alsmede het totale risico op arteriële vaatziekt<strong>en</strong>, naast het al<br />
langer bek<strong>en</strong>de risico voor met name borstkanker. Het gaat het bij deze hogere<br />
leeftijdcategorie om meer dan ti<strong>en</strong> maal zo hoge absolute VTE-risico’s dan in de groep die<br />
anticonceptie gebruikt (12,13) . Vooral bij starters is het RR <strong>van</strong> de 3e-g<strong>en</strong>eratie pil 3x (2,0-4,6) zo<br />
hoog als bij start <strong>van</strong> de 2e-g<strong>en</strong>eratiepil. Het AR bij starters is 6.6 per 10.000 vrouw jaar (3) .<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
308 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Mogelijk komt dit door het extra effect <strong>van</strong> trombofilie. Bijvoorbeeld bij factor-V-Leid<strong>en</strong>-mutatie<br />
met de erfelijke APC-resist<strong>en</strong>tie vormt de combinatie met de hogere mate <strong>van</strong> verworv<strong>en</strong> APCresist<strong>en</strong>tie<br />
door de 3 e -g<strong>en</strong>eratiepil e<strong>en</strong> sterkere vermindering <strong>van</strong> de gevoeligheid voor de<br />
stollingsremm<strong>en</strong>de werking <strong>van</strong> het proteïne-C.<br />
Hoeveel vrouw<strong>en</strong> gebruik<strong>en</strong> welke pill<strong>en</strong>?<br />
Van de 4,2 miljo<strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong> in de leeftijd <strong>van</strong> 10-59 jaar gebruikt in Nederland 33% hormonale<br />
anticonceptie. In e<strong>en</strong> Noord-Oost-Nederlands onderzoek over tr<strong>en</strong>ds in de jar<strong>en</strong> 1994-2002<br />
bleef dit perc<strong>en</strong>tage constant. In die jar<strong>en</strong> halveerde het aandeel <strong>van</strong> 3e-g<strong>en</strong>eratiepil <strong>van</strong> 46%<br />
naar 23 %, het aandeel <strong>van</strong> de cyproteron pil steeg echter <strong>van</strong> 5,8% naar 8,3%. De 3eg<strong>en</strong>eratiepil<br />
werd hoofdzakelijk gebruikt door h<strong>en</strong> die dit al langer gebruikt<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of in mindere<br />
mate door deg<strong>en</strong><strong>en</strong> die dit startt<strong>en</strong>. Zo was het perc<strong>en</strong>tage <strong>van</strong> 60% bij jonge starters naar<br />
3,5% gezakt in de jar<strong>en</strong> <strong>van</strong> 1995 - 2002. Het aandeel <strong>van</strong> spiraal gebruik steeg <strong>van</strong> 1% naar<br />
bijna 3%; dat <strong>van</strong> progestag<strong>en</strong>e depotpreparat<strong>en</strong> zoals de prikpil <strong>en</strong> etonogestrelimplantatiestaafje<br />
daalde naar ver b<strong>en</strong>ed<strong>en</strong> de 1% (14) . Het gebruik <strong>van</strong> de levonorgestrel<br />
bevatt<strong>en</strong>de Mir<strong>en</strong>a® spiraal neemt de laatste jar<strong>en</strong> snel toe: <strong>van</strong> circa 6.000 voorschrift<strong>en</strong> per<br />
jaar in 2000 tot 16.000 in 2004, terwijl deze 5 jaar mag blijv<strong>en</strong> zitt<strong>en</strong>.<br />
Invloed trombofilie op risico door pil<br />
Stijging <strong>van</strong> pro-coagulante factor<strong>en</strong> <strong>en</strong> gebrek<strong>en</strong> in anti-coagulante factor<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong>,<br />
g<strong>en</strong>etisch, verworv<strong>en</strong>, alle<strong>en</strong> of in combinatie met ‘de pil’, de balans in het stollingssysteem<br />
verstor<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong> verhoogde kans op VTE gev<strong>en</strong> (15) (zie ook het stuk zwangerschap/kraambed<br />
in deze CBO richtlijn prev<strong>en</strong>tie VTE). Het multiplicatieve karakter <strong>van</strong> de relatieve risico stijging<br />
is goed uitgezocht bij vrouw<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> APC-resist<strong>en</strong>tie door factor-V-Leid<strong>en</strong> mutatie. Waar de<br />
pil e<strong>en</strong> 4.0 per 10.000 risico op trombose gaf <strong>en</strong> dragers <strong>van</strong> factor-V-Leid<strong>en</strong> mutatie e<strong>en</strong> VTE<br />
incid<strong>en</strong>tie 4-7 per 10.000 vrouw<strong>en</strong> per jaar hadd<strong>en</strong>, zorgde de combinatie <strong>van</strong> de pil èn<br />
g<strong>en</strong>etische APC-resist<strong>en</strong>tie voor e<strong>en</strong> AR <strong>van</strong> 28,5 per 10.000 per jaar. Dit is e<strong>en</strong> ruime<br />
multiplicatie <strong>van</strong> de afzonderlijke risico’s, maar blijft e<strong>en</strong> klein risico (16) . Om één trombose per<br />
jaar te voorkom<strong>en</strong> zoud<strong>en</strong> 350 vrouw<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> pil mog<strong>en</strong> gebruik<strong>en</strong>. In families met proteïne-C-,<br />
proteïne-S-, of antitrombinedeficiënties ligg<strong>en</strong> de riscio’s nog 2 maal zo hoog. In combinatie<br />
met anamnestisch veel trombose in de familie is de combinatiepil te ontrad<strong>en</strong>.<br />
Het WHO MEC advies 2004 is bij bek<strong>en</strong>de trombofilie ge<strong>en</strong> combinatiepil te gebruik<strong>en</strong>, wel<br />
ev<strong>en</strong>tueel e<strong>en</strong> progesteron-alle<strong>en</strong> methode. Scre<strong>en</strong>ing op trombofilie voor dit doel wordt niet<br />
aanbevol<strong>en</strong> (17) . Bij e<strong>en</strong> geringe absolute risico (AR) verlaging, ter voorkóming <strong>van</strong> e<strong>en</strong> eerste<br />
manifestatie <strong>van</strong> ziekte (primaire prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE), is voor het individu weinig profijt te<br />
verwacht<strong>en</strong>, maar in e<strong>en</strong> grote populatie kan zich toch e<strong>en</strong> flinke daling <strong>van</strong> het aantal ziek<strong>en</strong><br />
voordo<strong>en</strong>. Dit is de zog<strong>en</strong>aamde prev<strong>en</strong>tieparadox <strong>van</strong> Rose (18).<br />
Overige belangrijke risico’s voor trombose bij pilgebruik<br />
Leeftijd bov<strong>en</strong> de 35 jaar, kraamperiode, overgewicht/BMI bov<strong>en</strong> 30, kunn<strong>en</strong> in combinatie met<br />
acute medische gebeurt<strong>en</strong>iss<strong>en</strong> als operatie of e<strong>en</strong> fractuur, etc. het individueel risico dusdanig<br />
verhog<strong>en</strong> dat bij pilgebruiksters medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe ter verlaging <strong>van</strong> het VTE-risico<br />
aangewez<strong>en</strong> is. Zie hiervoor het betreff<strong>en</strong>de artikel in dit hoofdstuk.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 309
Welke anticonceptie na doorgemaakte trombose?<br />
Door hogere zwangerschapscijfers met het bijkom<strong>en</strong>de hogere risico op VTE zou het<br />
adviser<strong>en</strong> <strong>van</strong> onveiliger anticonceptiemethodes als condoom uiteindelijk meer gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
trombose tot gevolg kunn<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> (19) . Dit geldt waarschijnlijk niet voor vrouw<strong>en</strong> met<br />
doorgemaakte idiopathische trombose bij trombofilie, vegelek<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> veiliger<br />
anticonceptiemethode zoals de spiraal. Hoewel het niet zeker is dat progesteron-alle<strong>en</strong> ge<strong>en</strong><br />
VTE veroorzaakt, is de progesteron-houd<strong>en</strong>de spiraal ev<strong>en</strong> betrouwbaar qua zwangerschap<br />
voorkóm<strong>en</strong>, maar minder risicovol voor trombose <strong>en</strong> andere HVZ, dan de orale combinatiepil<br />
(20) . Hemostase-onderzoek toont bij progestage<strong>en</strong>-alle<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> daling <strong>van</strong> de<br />
anticoagulantiaproteïne-S <strong>en</strong> de verworv<strong>en</strong> APC-resist<strong>en</strong>tie (zoals bij combinatie- <strong>en</strong> 3eg<strong>en</strong>eratiepill<strong>en</strong>).<br />
Tabel 1: Geschatte aantall<strong>en</strong> VTE door ‘de pil’ per jaar<br />
vrouw<strong>en</strong> 10-59 jaar ge<strong>en</strong><br />
anticonceptie<br />
2e- g<strong>en</strong>eratiepil 3e- g<strong>en</strong>eratiepil<br />
cyproteronpil<br />
aantal gebruikers 280 x 10.000 95 x 10.000 32 x 10.000 12 x 10.000<br />
absoluut risico (AR) op VTE per0,8<br />
10.000 per jaar<br />
2,0 3,5<br />
7,0<br />
exces AR op VTE door ‘de pil’ per-<br />
10.000 per jaar<br />
1,2 2,7<br />
6,2<br />
attributief aantal VTE patiënt<strong>en</strong> per-<br />
jaar door de pil<br />
114 86<br />
74<br />
exces aantal VTE per jaar<br />
t.o.v. de 2e-g<strong>en</strong>eratiepil<br />
- - 48<br />
60<br />
In dit rek<strong>en</strong>model zou jaarlijks bij 274 vrouw<strong>en</strong> trombose <strong>en</strong> /of longembolie optred<strong>en</strong> door het<br />
pilgebruik <strong>van</strong> 1,4 miljo<strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong> in Nederland. Het jaarlijks aantal VTE zou volg<strong>en</strong>s dit<br />
rek<strong>en</strong>model 108 lager kunn<strong>en</strong> zijn in het theoretische geval dat géén 3e-g<strong>en</strong>eratiepil èn géén<br />
cyproteronpil meer werd voorgeschrev<strong>en</strong>. De cyproteronpil zou, ondanks het veel lagere aantal<br />
voorschrift<strong>en</strong>, door het hogere risico meer gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE veroorzak<strong>en</strong> dan de 3eg<strong>en</strong>eratiepil.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
De cyproteronpil heeft als indicatie ernstige acné <strong>en</strong>/of hirsutisme. Ze heeft e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong> goede<br />
anticonceptieve werking als andere combinatiepill<strong>en</strong>, die ook gunstig op acné werk<strong>en</strong> (21) . De<br />
preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> acné in de leeftijdsgroep vrouw<strong>en</strong> <strong>van</strong> 15-24 jaar is 4,3%, dal<strong>en</strong>d tot 1,0% in de<br />
groep <strong>van</strong> 25-44 jaar (22) . Dit verklaart het stijg<strong>en</strong>d marktaandeel <strong>van</strong> de cyproteronpil <strong>van</strong> 5,8%<br />
naar 8,3% bij de pilgebruiksters niet. Mogelijk dat marketing door de farmaceutische firma’s,<br />
bezorgdheid over het uiterlijk, in combinatie met onvoldo<strong>en</strong>de aandacht voor populatie-risico’s<br />
bij de voorschrijv<strong>en</strong>de (huis)arts bijdrag<strong>en</strong> aan deze to<strong>en</strong>ame. In teg<strong>en</strong>stelling tot 2e- <strong>en</strong> 3eg<strong>en</strong>eratiepill<strong>en</strong><br />
wordt de cyproteronpil wél volledig in het basispakket vergoed. Dit is e<strong>en</strong><br />
financiële prikkel die bijdraagt tot oneig<strong>en</strong>lijk gebruik buit<strong>en</strong> de officiële indicatie. Voor de<br />
hogere prijs <strong>van</strong> 3 e -g<strong>en</strong>eratiepill<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> eig<strong>en</strong> bijdrage verschuldigd. Met deze prijsstelling<br />
zoud<strong>en</strong> Qualy berek<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> soort ‘negatieve’ uitkomst leid<strong>en</strong>: “Én lagere kost<strong>en</strong> èn<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
310 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
minder gezondheidsschade”. Publieksvoorlichting bleek bij veranderde medische inzicht<strong>en</strong><br />
over de bat<strong>en</strong> <strong>en</strong> last<strong>en</strong> <strong>van</strong> hormonale-suppletie-therapie in de postm<strong>en</strong>opauze e<strong>en</strong><br />
belangrijker invloed te hebb<strong>en</strong> op het medicatiegebruik dan de herzi<strong>en</strong>ing <strong>van</strong> medisch<br />
professionele richtlijn<strong>en</strong> (23) .<br />
Tabel 2. Eerste keus orale anticonceptiva. Bron: Farmacotherapeutisch Kompas<br />
Preparaatnaam Oestroge<strong>en</strong> Progestage<strong>en</strong><br />
Microgynon ’30’,<br />
Stederil ’30’<br />
30 mcg ethinylestradiol 150 mcg levonorgestrel<br />
Modicon,<br />
35 mcg ethinylestradiol 500 mcg resp.<br />
Neocon<br />
1 mg norethisteron<br />
Ministat 37,5 mcg ethinylestradiol 750 microg lynestr<strong>en</strong>ol<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Als eerste keus word<strong>en</strong> de 2e-g<strong>en</strong>eratiepill<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> als gebruikster <strong>en</strong> dokter de<br />
voorkeur voor e<strong>en</strong> combinatiepil hebb<strong>en</strong>. 3 e -g<strong>en</strong>eratiepill<strong>en</strong> zoud<strong>en</strong> slechts bij uitzondering,<br />
na toelichting <strong>van</strong> de verhoogde VTE-risico‘s, geïnitieerd mog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
Aktief overzett<strong>en</strong> <strong>van</strong> huidige 3e-g<strong>en</strong>eratiepil gebruikers zonder klacht<strong>en</strong> wordt niet<br />
aanbevol<strong>en</strong> (graad 2C+).<br />
Uitsluit<strong>en</strong>d bij ernstige acné, welke onvoldo<strong>en</strong>de reageert op de standaardbehandeling <strong>en</strong> op<br />
e<strong>en</strong> 2 e -g<strong>en</strong>eratiepil, wordt aanbevol<strong>en</strong> de cyproteron pil tijdelijk voor te schrijv<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt om bij vrouw<strong>en</strong> met meerdere VTE-risicofactor<strong>en</strong> (vrouw<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de 35<br />
jaar <strong>en</strong>/of met BMI bov<strong>en</strong> de 30, te sprek<strong>en</strong>) over maatregel<strong>en</strong> om de risico’s te verklein<strong>en</strong><br />
(graad 1C). Daarnaast wod<strong>en</strong> andere anticonceptiemethod<strong>en</strong> zoals spiraal, progestativum<br />
(graad 2C), of bij definitieve anticonceptiew<strong>en</strong>s sterilisatie, ter overweging gegev<strong>en</strong>.<br />
Na e<strong>en</strong> eerder doorgemaakte trombose kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> spiraal anticonceptie,<br />
progesteron-houd<strong>en</strong>de spiraal of progestage<strong>en</strong>-alle<strong>en</strong> anticonceptie te gebruik<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
De combinatiepil wordt ontrad<strong>en</strong> in deze situatie (Graad 1C+).<br />
Bij bek<strong>en</strong>de trombofilie zonder doorgemaakte trombose wordt aanbevol<strong>en</strong> e<strong>en</strong> goede risicoafweging<br />
te mak<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
Literatuur<br />
1. Beijderwell<strong>en</strong> L, Van der Does FEE, Kardolus GJ, Lobo C, Van Sluisveld ILL, Boukes FS. NHG-<br />
Standaard Hormonale anticonceptie (tweede herzi<strong>en</strong>ing) Huisarts&Wet<strong>en</strong>schap 2003; 46(10):<br />
552-563.<br />
2. Kemmer<strong>en</strong> JM, Algra A, Grobbee DE. Third g<strong>en</strong>eration oral contraceptives and risk of v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis: meta-analysis. BMJ 2001; 323: 1-9.<br />
3. H<strong>en</strong>nessy S, Berlin JA, Kinman JL, Margolis DJ, Marcus SM, Strom BL. Risk of v<strong>en</strong>ous<br />
thrombosis from oral contraceptives containing gestod<strong>en</strong>e and desogestrel versus levonorgestrel:<br />
a meta-analysis and formal s<strong>en</strong>sitivity analysis. Contraception 2001; 64(2): 125-133.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 311
4. Vand<strong>en</strong>broucke JP, Bloem<strong>en</strong>kamp KWM, Helmerhorst FM, Ros<strong>en</strong>daal FR. Omgaan met kleine<br />
relatieve risico’s in wet<strong>en</strong>schap <strong>en</strong> beleid: de 3e-g<strong>en</strong>eratiepil. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eesk 2000; 144(6):<br />
254-258.<br />
5. Middeldorp S, Rosing J, Bouma BN, Büller HR. Effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> orale anticonceptie <strong>van</strong> de tweede <strong>en</strong><br />
derde g<strong>en</strong>eratie op de hemostase. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eesk 2001; 145(6): 252-256.<br />
6. Geijer RMM. Onrust rond de pil: einde <strong>van</strong> de controverse. Add<strong>en</strong>dum NHG-standaard<strong>en</strong><br />
anticonceptie. Huisarts&Wet<strong>en</strong>schap 2001; 44(8): 356-358.<br />
7. WHO Medical Eligibility Criteria for Starting Contraceptive Methods. App<strong>en</strong>dix 1-8; 2004 3rd<br />
petition.<br />
8. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. V<strong>en</strong>ous thromboembolism and hormonal<br />
contraception. RCOG Guideline 2004; 40: 1-13.<br />
9. EMEA Committee for proprietory medicinal produduct (CPMP) Public assessm<strong>en</strong>t report.<br />
Combined oral contraceptives and v<strong>en</strong>ous thromboembolism. 28 september 2001.<br />
10. Wooltorton E. Diane 35 (cyproterone acetate): safety concerns. CMAJ 2003; 168(4) 455-456.<br />
11. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception.<br />
Cardiovascular disease and Use of Oral and Injectable Progestog<strong>en</strong>-Only Contraceptives and<br />
Combined Injectable Contraceptives. Contraception 1998; 57 315-324.<br />
12. Middeldorp S, Büller HR, Vand<strong>en</strong>broucke JP, Helmerhorst FM, Ros<strong>en</strong>daal FR. Nadelige<br />
cardiovasculaire effect<strong>en</strong> <strong>van</strong> postm<strong>en</strong>opauzale hormonale suppletie. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eesk 2002;<br />
146(45): 2123-2127.<br />
13. Hamerlynck JVThH, Middeldorp S, Scholt<strong>en</strong> RJPM. Uit de Cochrane Library: met<br />
postm<strong>en</strong>opauzale hormonale substitutietherapie ge<strong>en</strong> bescherming teg<strong>en</strong> hart-vaatziekte, wel<br />
meer kans op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eesk 2006; 150(10): 546-548.<br />
14. Vroom F, Jong PH de, Berg PB <strong>van</strong> d<strong>en</strong>, Tobi H, Jong-<strong>van</strong> d<strong>en</strong> Berg LTW de. Gebruik <strong>van</strong> orale<br />
anticonceptiva in de jar<strong>en</strong> 1994-2002: wel anders, niet minder. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eesk 2005;<br />
149(1): 23-28.<br />
15. Middeldorp S, Prins MH, Büller HR. Ge<strong>en</strong> indicatie voor trombofilieonderzoek bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> met<br />
idiopathische v<strong>en</strong>euze trombo-embolie <strong>en</strong> hun familieled<strong>en</strong>. Ned Tijdschr G<strong>en</strong>eesk 2001; 145(22):<br />
1047-1051.<br />
16. Middeldorp S. Trombofilie: risicofactor<strong>en</strong> voor v<strong>en</strong>euze trombo-embolie. Bijblijv<strong>en</strong> 2004; 20(10):<br />
12-22.<br />
17. Vand<strong>en</strong>broucke JP, Meer JM <strong>van</strong> der, Helmerhorst FM, Ros<strong>en</strong>daal FR. Factor V Leid<strong>en</strong>: should<br />
we scre<strong>en</strong> oral contraceptive users and pregnant wom<strong>en</strong>? BMJ 1996; 313: 1127-1130.<br />
18. Rose, G. Sick individuals and sick populations. Int. Journal of Epidemiology 2001;30: 427-432.<br />
19. Koster T, Small RA, Ros<strong>en</strong>daal FR, Helmerhorst FM. Oral contraceptives and v<strong>en</strong>ous<br />
tromboembolism: a quantitative discussion of uncertainties. Journal of Internal Medicine 1995;<br />
238: 31-37.<br />
20. Middeldorp S. Is Mir<strong>en</strong>a® verantwoord bij e<strong>en</strong> patiënte met e<strong>en</strong> stollingsstoornis. Vademecum<br />
2006; 1(24).<br />
21. Arowojolu AO, Gallo MF, Grimes DA, Garner SE. Combined oral contraceptive pills for treatm<strong>en</strong>t<br />
of acne (Cochrane Review). Cochrane library, 2006 (1).<br />
22. Lind<strong>en</strong> MW <strong>van</strong> der, Westert GP, Bakker DH de, Schellevis FG. Tweede nationale studie naar<br />
ziekt<strong>en</strong> <strong>en</strong> verrichting<strong>en</strong> in de huisartspraktijk. Klacht<strong>en</strong> <strong>en</strong> aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> in de bevolking <strong>en</strong> in de<br />
huisartspraktijk. Nivel 2004 1.<br />
23. Bron: Stichting Farmaceutische K<strong>en</strong>getall<strong>en</strong>. Gebruik overgangshormon<strong>en</strong> gehalveerd.<br />
Pharmaceutisch Weekblad 2004; 139(25).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
312 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
8.9 V<strong>en</strong>euze tromboseprofylaxe <strong>en</strong> neuraxisblokkade<br />
Inleiding<br />
Neuraxisblokkades (o.a. spinale, epidurale <strong>en</strong> continue epidurale analgesie) zijn veilige<br />
techniek<strong>en</strong> die in bepaalde gevall<strong>en</strong> voordel<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong>, zoals<br />
• betere postoperatieve pijnbestrijding (Dolin 2002, Rigg 2002, Block 2003)<br />
• minder pulmonale complicaties (Ballantyne 1998 ,Rigg 2002)<br />
• sneller herstel postoperatieve darmmotiliteit (Carli 2002, Holte 2002 )<br />
• minder opioid gerelateerde bijwerking<strong>en</strong> zoals hallucinaties <strong>en</strong> verwardheid (Rudin 2005)<br />
Bezorgdheid is ontstaan over het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> neuraxiale hematom<strong>en</strong> bij gelijktijdige<br />
toepassing <strong>van</strong> neuraxiale blokkades <strong>en</strong> antitrombotica. De to<strong>en</strong>ame aan ‘Med Watch’<br />
melding<strong>en</strong> na de introductie <strong>van</strong> laagmoleculaire heparines in de Ver<strong>en</strong>igde Stat<strong>en</strong> leidde tot<br />
e<strong>en</strong> ‘Black box warning’ <strong>en</strong> het opstell<strong>en</strong> <strong>van</strong> richtlijn<strong>en</strong> (Lumpkin 1998, Wysowski 1998,<br />
Horlocker 1997; Horlocker 1998). Ook in Nederland is e<strong>en</strong> richtlijn ontwikkeld (CBO richtlijn:<br />
neuraxisblokkade <strong>en</strong> antistolling 2004, www.cbo.nl onder publicaties). Deze richtlijn is actueel.<br />
Het beslisschema <strong>van</strong> verantwoorde toepassing <strong>van</strong> neuraxisblokkade bij profylactisch gebruik<br />
<strong>van</strong> LMWH ‘s is hieronder als tabel opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Andere richtlijn<strong>en</strong> zijn te vind<strong>en</strong> op<br />
www.asra.com; www.dgai.de <strong>en</strong> www.bara2001.be. Nieuwe gegev<strong>en</strong>s zijn beschikbaar<br />
gekom<strong>en</strong> over de p<strong>en</strong>tasacharide <strong>en</strong> al dan niet stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> acetylsalicylzuur.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 313
P<strong>en</strong>tasacharide<br />
De p<strong>en</strong>tasacharide fondaparinux (Arixtra ® ) is e<strong>en</strong> selectieve synthetische factor Xa-remmer.<br />
Voor het op de Nederlandse markt geregistreerde fondaparinux is ge<strong>en</strong> goed onderbouwde<br />
uitspraak over de veiligheid voor neuraxiale hematom<strong>en</strong> na neuraxisblokkade. In teg<strong>en</strong>stelling<br />
tot de meeste laagmoleculaire heparines heeft fondaparinux e<strong>en</strong> lange halfwaarde tijd <strong>van</strong><br />
ongeveer 17 uur. (Meyer-Michel Samama 2003). Fondaparinux wordt 6 tot 8 uur postoperatief<br />
toegedi<strong>en</strong>d, zodat er ge<strong>en</strong> speciale voorzorg<strong>en</strong> nodig zijn bij de spinale of epidurale punctie <strong>en</strong><br />
het inbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> epidurale catheter. De eerste injectie <strong>van</strong> Fondaparinux kan word<strong>en</strong><br />
uitgesteld, wanneer er t<strong>en</strong> tijde <strong>van</strong> de eerste injectie nog e<strong>en</strong> motorische blokkade aanwezig<br />
is, waardoor e<strong>en</strong> adequate beoordeling <strong>van</strong> e<strong>en</strong> neuraxiaal hematoom niet mogelijk is (Colwell<br />
2006). Voor het verwijder<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> epidurale catheter wordt aangerad<strong>en</strong> de richtlijn<strong>en</strong> te<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
314 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
volg<strong>en</strong> die gebruikt werd<strong>en</strong> in twee klinische studies waarbij het gebruik <strong>van</strong> epidurale<br />
anesthesie met catheter toegestaan was. Het betreft de Pegasus (Agnelli 2005) <strong>en</strong> de Expert<br />
study (Singelyn 2005). De richtlijn in de Expert trial lijkt de beste optie. De catheter wordt<br />
verwijderd 36 uur na de laatste dosis fondaparinux. De volg<strong>en</strong>de dosis wordt 12 uur na<br />
verwijdering <strong>van</strong> de catheter gegev<strong>en</strong>. In de Expert trial kreg<strong>en</strong> meer dan 1500 patiënt<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
epidurale catheter, er werd ge<strong>en</strong> neuraxiaal hematoom <strong>en</strong> ook niet meer DVT's of<br />
longemboli<strong>en</strong> gezi<strong>en</strong>. In de Pegasus study werd de epiduraal catheter verwijderd twee uur voor<br />
de volg<strong>en</strong>de dosis fondaparinux of dalteparine. Ook hier werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> neuraxiale hematom<strong>en</strong><br />
gezi<strong>en</strong>. Wanneer preoperatief fondaparinux is gebruikt di<strong>en</strong><strong>en</strong> dezelfde voorzorg<strong>en</strong> te word<strong>en</strong><br />
g<strong>en</strong>om<strong>en</strong> alvor<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> neuraxiaal blok te prikk<strong>en</strong>. Waarschuwing: Bov<strong>en</strong>staande geldt voor<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> creatinineklaring >50 ml/min <strong>en</strong> e<strong>en</strong> gewicht <strong>van</strong> meer dan 50 kg. Bij<br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> creatinineklaring
LMWH ’s gelijk. De voordel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> epiduraal catheter di<strong>en</strong><strong>en</strong> te word<strong>en</strong> afgewog<strong>en</strong> teg<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> verhoogde kans op e<strong>en</strong> epiduraal hematoom.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> creatinineklaring < dan 30 ml/min wordt e<strong>en</strong> dosisaanpassing<br />
aangerad<strong>en</strong>: niet voor patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> creatinineklaring tuss<strong>en</strong> de 30 <strong>en</strong> 50 ml/min <strong>en</strong> 50<br />
tot 80 ml/min (graad 2C).<br />
Bij m<strong>en</strong>s<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> laag lichaamsgewicht wordt aangerad<strong>en</strong> deze goed te observer<strong>en</strong> op<br />
tek<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> symptom<strong>en</strong> <strong>van</strong> bloeding. Mogelijk kan e<strong>en</strong> anti Xa bepaling bij person<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> laag lichaamsgewicht ook nuttig zijn, t<strong>en</strong> tijde <strong>van</strong> het verwijder<strong>en</strong> <strong>van</strong> de epidurale<br />
catheter (graad 2C)<br />
Combinaties <strong>van</strong> Antithrombotica<br />
Combinaties <strong>van</strong> anticoagulantia kunn<strong>en</strong> het risico op bloeding<strong>en</strong> verhog<strong>en</strong>. In de studie <strong>van</strong><br />
Gasse wordt aangetoond dat de Odds ratio 4,5 is voor warfarine <strong>en</strong> aspirine versus Warfarine<br />
(Gasse 2005). Combinatietherapieën kunn<strong>en</strong> het risico op het ontstaan <strong>van</strong> neuraxiale<br />
hematom<strong>en</strong> verhog<strong>en</strong> (CBO richtlijn 2004). Er zijn echter steeds meer aanwijzing<strong>en</strong> dat het<br />
preoperatief stak<strong>en</strong> <strong>van</strong> acetylsalicylzuur de kans op ernstige tromboembolische process<strong>en</strong><br />
verhoogt (Mc Fadd<strong>en</strong> 2004, Neilipovitz 2001, Maulaz 2005, Albaladejo 2004, Ferrari 2005 <strong>en</strong><br />
Sibon 2004). De Nederlandse richtlijn stelt dat e<strong>en</strong> uitzondering kan word<strong>en</strong> gemaakt voor<br />
patiënt<strong>en</strong> die preoperatief acetylsalicylzuur of clopidogrel gebruik<strong>en</strong> weg<strong>en</strong>s prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
ernstige arteriële tromboembolischeprocess<strong>en</strong> <strong>en</strong> bij wie e<strong>en</strong> neuraxisblokkade geïndiceerd<br />
wordt geacht. De metaanalyse <strong>van</strong> Strebel (2002) bij orthopedische patiënt<strong>en</strong> laat ge<strong>en</strong><br />
duidelijk verschil zi<strong>en</strong> in de effectiviteit tuss<strong>en</strong> pre <strong>en</strong> postoperatief start<strong>en</strong> <strong>van</strong> de LMWH's<br />
terwijl het perioperatief start<strong>en</strong> leidde tot e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> het bloedingsrisico. (zie ook Raskob<br />
2003, Hull 2001). Bij e<strong>en</strong> gecombineerd gebruik <strong>van</strong> acetylsalicylzuur <strong>en</strong> clopidogrel (Plavix ®<br />
Iscover ® ) blijkt het beloedingsrisico verhoogd te zijn (Payne 2002).<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Als ge<strong>en</strong> verhoogde bloedingsneiging bestaat, zijn er ge<strong>en</strong> red<strong>en</strong><strong>en</strong> om het gecombineerd<br />
gebruik <strong>van</strong> acetylsalicylzuur <strong>en</strong> LMWH bij die patiënt<strong>en</strong>categorie af te rad<strong>en</strong> <strong>en</strong> wordt<br />
aanbevol<strong>en</strong> de voor- <strong>en</strong> nadel<strong>en</strong> in ieder individueel geval teg<strong>en</strong> elkaar af te weg<strong>en</strong>. Bij deze<br />
patiënt<strong>en</strong>categorie is het raadzaam de v<strong>en</strong>euze profylaxe postoperatief te start<strong>en</strong> (graad<br />
2C).<br />
Bij e<strong>en</strong> gecombineerd gebruik <strong>van</strong> acetylsalicylzuur <strong>en</strong> clopidogrel (Plavix ® Iscover ® ) wordt<br />
e<strong>en</strong> neuraxiaal blok niet aanbevol<strong>en</strong> (Payne 2002) (graad 2C)<br />
Patiënt<strong>en</strong>instructie <strong>en</strong> monitoring postoperatief<br />
Daar veel patiënt<strong>en</strong> in dagbehandeling geholp<strong>en</strong> word<strong>en</strong> verdi<strong>en</strong>t het aanbeveling de patiënt<br />
goed te instruer<strong>en</strong> t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> monitoring thuis <strong>en</strong> e<strong>en</strong> folder mee te gev<strong>en</strong> waarin de<br />
instructies zijn sam<strong>en</strong>gevat. Het behandel<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> neuraxiaalhematoom heeft e<strong>en</strong> redelijke<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
316 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
prognose indi<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> de eerste 8 uur na het optred<strong>en</strong> <strong>van</strong> de eerste duidelijke symptom<strong>en</strong><br />
gestart wordt met de behandeling. Gezi<strong>en</strong> de zeldzaamheid <strong>van</strong> voorkom<strong>en</strong> <strong>en</strong> de lastige<br />
diagnose verdi<strong>en</strong>t het aanbeveling e<strong>en</strong> ziek<strong>en</strong>huisprotocol op te stell<strong>en</strong> <strong>en</strong> dit <strong>en</strong>kele ker<strong>en</strong> per<br />
jaar te oef<strong>en</strong><strong>en</strong>. Tev<strong>en</strong>s zoud<strong>en</strong> afsprak<strong>en</strong> met derd<strong>en</strong> vastgelegd di<strong>en</strong><strong>en</strong> te zijn.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt de patiënt goed te instruer<strong>en</strong> t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> monitoring thuis <strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
folder mee te gev<strong>en</strong> waarin de instructies zijn sam<strong>en</strong>gevat (1C+).<br />
Literatuur<br />
1. Agnelli G, Bergqvist D, Coh<strong>en</strong> AT, Gallus AS, G<strong>en</strong>t M; PEGASUS investigators. Randomized clinical<br />
trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg. 2005 Oct;92(10):1212-20.<br />
2. Albaladejo P, Geeraerts T, Francis F, Castier Y, Leseche G, Marty J. Aspirin withdrawal and acute<br />
lower limb ischemia. Anesth Analg. 2004 Aug;99(2):440-3<br />
3. Ballantyne JC, Carr DB, deFerranti S, Suarez T, Lau J, Chalmers TC, Angelillo IF, Mosteller F. The<br />
comparative effects of postoperative analgesic therapies on pulmonary outcome: cumulative metaanalyses<br />
of randomized, controlled trials. Anesth Analg. 1998 Mar;86(3):598-612.<br />
4. Block BM, Liu SS, Rowlingson AJ, Cowan AR, Cowan JA Jr, Wu CL. Efficacy of postoperative<br />
epidural analgesia: a meta-analysis. JAMA. 2003 Nov 12;290(18):2455-63.<br />
5. Carli F, Mayo N, Klubi<strong>en</strong> K, Schricker T, Trudel J, Belliveau P. Epidural analgesia <strong>en</strong>hances<br />
functional exercise capacity and health-related quality of life after colonic surgery: results of a<br />
randomized trial. Anesthesiology. 2002 Sep;97(3):540-9.<br />
6. CBO Richtlijn Neuraxisblokkade <strong>en</strong> antistolling. 2004. www.cbo.nl. ISBN 90-8523-006-3<br />
7. Chow SL, Zammit K, West K, Dann<strong>en</strong>hoffer M, Lopez-Candales A. Correlation of antifactor Xa<br />
conc<strong>en</strong>trations with r<strong>en</strong>al function in pati<strong>en</strong>ts on <strong>en</strong>oxaparin.J Clin Pharmacol. 2003 Jun;43(6):586-<br />
90.<br />
8. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron.<br />
1976;16(1):31-41.<br />
9. Collet JP, Montalescot G, Fine E, Golmard JL, Dalby M, Choussat R, Ankri A, Dumaine R, Lesty C,<br />
Vignolles N, Thomas D. Enoxaparin in unstable angina pati<strong>en</strong>ts who would have be<strong>en</strong> excluded from<br />
randomized pivotal trials. J Am Coll Cardiol. 2003 Jan 1;41(1):8-14.<br />
10. Colwell CW Jr, Kwong LM, Turpie AG, Davidson BL. Flexibility in administration of fondaparinux for<br />
prev<strong>en</strong>tion of symptomatic v<strong>en</strong>ous thromboembolism in orthopaedic surgery. J Arthroplasty. 2006<br />
Jan;21(1):36-45.<br />
11. Ferrari E, B<strong>en</strong>hamou M, Cerboni P, Marcel B. Coronary syndromes following aspirin withdrawal: a<br />
special risk for late st<strong>en</strong>t thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2005 Feb 1;45(3):456-9.<br />
12. Gasse C, Hollowell J, Meier CR, Haefeli WE. Drug interactions and risk of acute bleeding leading to<br />
hospitalisation or death in pati<strong>en</strong>ts with chronic atrial fibrillation treated with warfarin. Thromb<br />
Haemost. 2005 Sep;94(3):537-43.<br />
13. Holte K, Kehlet H. Epidural anaesthesia and analgesia - effects on surgical stress responses and<br />
implications for postoperative nutrition. Clin Nutr. 2002 Jun;21(3):199-206.<br />
14. Horlocker TT, Heit JA. Low molecular weight heparin: biochemistry, pharmacology, perioperative<br />
prophylaxis regim<strong>en</strong>s, and guidelines for regional anesthetic managem<strong>en</strong>t. Anesth Analg. 1997<br />
Oct;85(4):874-85.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 317
15. Horlocker TT, Wedel DJ. Neuraxial block and low-molecular-weight heparin: balancing perioperative<br />
analgesia and thromboprophylaxis. Reg Anesth Pain Med. 1998 Nov-Dec;23(6 Suppl 2):164-77..<br />
16. Hull RD, Pineo GF, Stein PD, Mah AF, MacIsaac SM, Dahl OE, Ghali WA, Butcher MS, Brant RF,<br />
Bergqvist D, Hamulyak K, Francis CW, Marder VJ, Raskob GE. Timing of initial administration of<br />
low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep vein thrombosis in pati<strong>en</strong>ts following elective<br />
hip arthroplasty: a systematic review. Arch Intern Med. 2001 Sep 10;161(16):1952-60.<br />
17. Hulot JS, Montalescot G, Lechat P, Collet JP, Ankri A, Uri<strong>en</strong> S. Dosing strategy in pati<strong>en</strong>ts with r<strong>en</strong>al<br />
failure receiving <strong>en</strong>oxaparin for the treatm<strong>en</strong>t of non-ST-segm<strong>en</strong>t elevation acute coronary<br />
syndrome. Clin Pharmacol Ther. 2005 Jun;77(6):542-52.<br />
18. Lumpkin MM. FDA public health advisory. Anesthesiology. 1998 Feb;88(2):27A-28A.<br />
19. Maulaz AB, Bezerra DC, Michel P, Bogousslavsky J. Effect of discontinuing aspirin therapy on the<br />
risk of brain ischemic stroke. Arch Neurol. 2005 Aug;62(8):1217-20.<br />
20. McFadd<strong>en</strong> EP, Stabile E, Regar E, Ch<strong>en</strong>eau E, Ong AT, Kinnaird T, Suddath WO, Weissman NJ,<br />
Torguson R, K<strong>en</strong>t KM, Pichard AD, Satler LF, Waksman R, Serruys PW. Late thrombosis in drugeluting<br />
coronary st<strong>en</strong>ts after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet. 2004 Oct 23-<br />
29;364(9444):1519-21.<br />
21. Mismetti P, Laporte-Simitsidis S, Navarro C, Sie P, d'Azemar P, Necciari J, Duret JP, Gaud C,<br />
Decousus H, Boneu B. Aging and v<strong>en</strong>ous thromboembolism influ<strong>en</strong>ce the pharmacodynamics of the<br />
anti-factor Xa and anti-thrombin activities of a low molecular weight heparin (nadroparin). Thromb<br />
Haemost. 1998 Jun;79(6):1162-5.<br />
22. Nagge J, Crowther M, Hirsh J. Is impaired r<strong>en</strong>al function a contraindication to the use of lowmolecular-weight<br />
heparin? Arch Intern Med. 2002 Dec 9-23;162(22):2605-9.<br />
23. Neilipovitz DT, Bryson GL, Nichol G. The effect of perioperative aspirin therapy in peripheral<br />
vascular surgery: a decision analysis. Anesth Analg. 2001 Sep;93(3):573-80.<br />
24. Pautas E, Gouin I, Bellot O, Andreux JP, Siguret V. Safety profile of tinzaparin administered once<br />
daily at a standard curative dose in two hundred very elderly pati<strong>en</strong>ts. Drug Saf. 2002;25(10):725-33.<br />
25. Payne DA, Hayes PD, Jones CI, Belham P, Naylor AR, Goodall AH. Combined therapy with<br />
clopidogrel and aspirin significantly increases the bleeding time through a synergistic antiplatelet<br />
action. J Vasc Surg. 2002 Jun;35(6):1204-9.<br />
26. Raskob GE, Hirsh J. Controversies in timing of the first dose of anticoagulant prophylaxis against<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism after major orthopedic surgery. Chest. 2003 Dec;124(6 Suppl):379S-<br />
385S.<br />
27. Rigg JR, Jamrozik K, Myles PS, Silbert BS, Peyton PJ, Parsons RW, Collins KS; MASTER<br />
Anaethesia Trial Study Group. Epidural anaesthesia and analgesia and outcome of major surgery: a<br />
randomised trial. Lancet. 2002 Apr 13;359(9314):1276-82.<br />
28. Rudin A, Flisberg P, Johansson J, Walther B, Lundberg CJ. Thoracic epidural analgesia or<br />
intrav<strong>en</strong>ous morphine analgesia after thoracoabdominal esophagectomy: a prospective follow-up of<br />
201 pati<strong>en</strong>ts. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2005 Jun;19(3):350-7.<br />
29. S J Dolin, J N Cashman, and J M Bland. Br J Anaesth. Effectiv<strong>en</strong>ess of acute postoperative pain<br />
managem<strong>en</strong>t: I. Evid<strong>en</strong>ce from published data. 2002 September; 89(3): 409–423<br />
30. Samama MM, Gerotziafas GT. Evaluation of the pharmacological properties and clinical results of<br />
the synthetic p<strong>en</strong>tasaccharide (fondaparinux). Thromb Res. 2003 Jan 1;109(1):1-11.<br />
31. Sanderink GJ, Guimart CG, Ozoux ML, Jariwala NU, Shukla UA, Boutouyrie BX. Pharmacokinetics<br />
and pharmacodynamics of the prophylactic dose of <strong>en</strong>oxaparin once daily over 4 days in pati<strong>en</strong>ts<br />
with r<strong>en</strong>al impairm<strong>en</strong>t. Thromb Res. 2002 Feb 1;105(3):225-31<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
318 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
32. Shprecher AR, Ch<strong>en</strong>g-Lai A, Mads<strong>en</strong> EM, Coh<strong>en</strong> HW, Sinnett MJ, Wong ST, Billett HH. Peak<br />
antifactor xa activity produced by dalteparin treatm<strong>en</strong>t in pati<strong>en</strong>ts with r<strong>en</strong>al impairm<strong>en</strong>t compared<br />
with controls. Pharmacotherapy. 2005 Jun;25(6):817-22.<br />
33. Sibon I, Orgogozo JM. Antiplatelet drug discontinuation is a risk factor for ischemic stroke.<br />
Neurology. 2004 Apr 13;62(7):1187-9.<br />
34. Siguret V, Pautas E, Fevrier M, Wipff C, Durand-Gasselin B, Laur<strong>en</strong>t M, Andreux JP, d'Urso M,<br />
Gaussem P. Elderly pati<strong>en</strong>ts treated with tinzaparin (Innohep) administered once daily (175 anti-Xa<br />
IU/kg): anti-Xa and anti-IIa activities over 10 days. Thromb Haemost. 2000 Nov;84(5):800-4.<br />
35. Siguret V, Pautas E, Gouin I. Low molecular weight heparin treatm<strong>en</strong>t in elderly subjects with or<br />
without r<strong>en</strong>al insuffici<strong>en</strong>cy: new insights betwe<strong>en</strong> June 2002 and March 2004. Curr Opin Pulm Med.<br />
2004 Sep;10(5):366-70.<br />
36. Singelyn FJ., Felicissimo P., Piovella F., Ros<strong>en</strong>cher N., Verhey<strong>en</strong> K.. Ext<strong>en</strong>ded Thromboprophylaxis<br />
With Fondaparinux (Arixtra®) After Major Orthopedic Lower Limb Surgery: The EXPERT Study.<br />
Submitted for publication. Data pres<strong>en</strong>ted at EFORT congress Lissabon 2005.<br />
37. Strebel N, Prins M, Agnelli G, Buller HR. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism with low-molecular-weight heparin in elective hip surgery? Arch Intern<br />
Med. 2002 Jul 8;162(13):1451-6..<br />
38. Wysowski DK, Talarico L, Bacsanyi J, Botstein P. Spinal and epidural hematoma and low-molecularweight<br />
heparin. N Engl J Med. 1998 Jun 11;338(24):1774-5.<br />
Nieuw 8.10 V<strong>en</strong>euze prev<strong>en</strong>tie bij niet chirurgische patiënt<strong>en</strong>: g<strong>en</strong>eral medical<br />
pati<strong>en</strong>ts, exclusief stroke <strong>en</strong> myocardinfarct.<br />
Inleiding<br />
Ziek<strong>en</strong>huisopname voor e<strong>en</strong> acute medische aando<strong>en</strong>ing is onafhankelijk geassocieerd met<br />
e<strong>en</strong> 8-voudig verhoogd relatief risico op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE). De preval<strong>en</strong>tie voor<br />
asymptomatische VTE bij niet chirurgische ziek<strong>en</strong>huis patiënt<strong>en</strong> ligt tuss<strong>en</strong> de 10 <strong>en</strong> 15%.<br />
Symptomatische VTE in deze populatie is ongewoon. In e<strong>en</strong> retrospectieve review werd dit<br />
vastgesteld bij 239 <strong>van</strong> 6332 patiënt<strong>en</strong> (0.6%). Bij niet chirurgische patiënt<strong>en</strong> vindt 50-70% <strong>van</strong><br />
symptomatische VTE plaats, voor fatale longembolie geldt dat 70-80% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> plaats<br />
vindt bij niet chirurgische patiënt<strong>en</strong> (1) .<br />
Bij veel patiënt<strong>en</strong> is sprake <strong>van</strong> multipele risicofactor<strong>en</strong>. Veel voorkom<strong>en</strong>de belangrijke<br />
risicofactor<strong>en</strong> zijn klasse III <strong>en</strong> IV hartfal<strong>en</strong>, ernstige respiratoire aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> <strong>en</strong> ernstige<br />
acute infecties (sepsis). Bij deze patiënt<strong>en</strong> is vrijwel altijd bedrust als additionele risicofactor<br />
aanwezig. Als andere additionele risicofactor<strong>en</strong> geld<strong>en</strong>: ernstige obesitas, voorgeschied<strong>en</strong>is<br />
<strong>van</strong> VTE, actieve maligniteit<strong>en</strong>, acute neurologische aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> zoals CVA <strong>en</strong><br />
inflammatoire darmziekt<strong>en</strong>, maar ook de aanwezigheid <strong>van</strong> aangebor<strong>en</strong> of verworv<strong>en</strong><br />
trombofilie, waaronder bijv. lupus anticoagulans/antifosfolipid antistoff<strong>en</strong>. Ook neemt het risico<br />
toe bij hogere leeftijd. Bij het toepass<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboprofylaxe moet naast het inschatt<strong>en</strong> <strong>van</strong> het<br />
VTE risico, rek<strong>en</strong>ing word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong> met het bloedingrisico <strong>van</strong> medicam<strong>en</strong>teuze<br />
tromboprofylaxe.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 319
Tromboprofylaxe trials: lage dosis standaard heparine of LMWH versus placebo bij<br />
g<strong>en</strong>eral medical pati<strong>en</strong>ts<br />
Tuss<strong>en</strong> 1973 <strong>en</strong> 1986 werd<strong>en</strong> 4 kleine studies gepubliceerd met als actieve medicatie: 3 dd<br />
5000 E standaard heparine (2x), 2 dd 5000 E standaard heparine (1x) <strong>en</strong> 1 dd 60 mg<br />
<strong>en</strong>oxaparine (1x). In deze studies werd de fibrinoge<strong>en</strong> uptake test (FUT) gebruikt als methode<br />
om DVT te detecter<strong>en</strong>. Sam<strong>en</strong>gevat werd vergelek<strong>en</strong> met ge<strong>en</strong> profylaxe of placebo e<strong>en</strong><br />
reductie <strong>van</strong> DVT vastgesteld <strong>van</strong> circa 70% zonder verhoogd bloedingrisico (1) . In 1999 werd<br />
de MEDENOX trial gepubliceerd waarin 1 dd 20 mg of 40 mg <strong>en</strong>oxaparine werd vergelek<strong>en</strong><br />
met placebo bij 1102 in het ziek<strong>en</strong>huis opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> g<strong>en</strong>eral medical pati<strong>en</strong>ts (mer<strong>en</strong>deels<br />
hartfal<strong>en</strong>, acuut respiratoir fal<strong>en</strong> of acute infecties). Voor detectie <strong>van</strong> DVT werd v<strong>en</strong>ografie of<br />
ultrasound gebruikt tuss<strong>en</strong> dag 6 <strong>en</strong> 14. Er bleek ge<strong>en</strong> verschil te zijn tuss<strong>en</strong> placebo (14,9%)<br />
<strong>en</strong> 1 dd 20 mg <strong>en</strong>oxaparine (15%). Bij 1 dd 40 mg <strong>en</strong>oxaparine werd wel e<strong>en</strong> significante<br />
afname (5,5%, ρ< 0.001) vastgesteld. Majeure bloeding<strong>en</strong>: 1,1% (placebo), 0,3% (1 dd 20 mg<br />
<strong>en</strong>oxaparine) <strong>en</strong> 1,7% (1 dd 40 mg <strong>en</strong>oxaparine). Er was ge<strong>en</strong> verschil in mortaliteit<br />
aantoonbaar (1) .<br />
E<strong>en</strong> tweede grote studie, de PREVENT studie werd in 2003 gepubliceerd: 1 dd 5000 E<br />
dalteparine versus placebo bij 3706 ziek<strong>en</strong>huis g<strong>en</strong>eral medical pati<strong>en</strong>ts met als DVT detectie<br />
methode ultrasound vóór dag 21. Het primaire eindpunt was symptomatisch VTE, plotse dood<br />
<strong>en</strong>/of door ultrasound vastgesteld proximale DVT. In de dalteparine groep was dit 2,8%, in de<br />
placebo groep 5,0%, e<strong>en</strong> significant relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 45% met e<strong>en</strong> 95% C1 <strong>van</strong> 20-<br />
62%, ρ=0.001 <strong>en</strong> NNT <strong>van</strong> 46. Majeure bloeding 0,5% (dalteparine) resp. 0,2% (placebo) (1) .<br />
Tromboprofylaxe trial: 1 dd 2,5 mg fondaparinux s.c. versus placebo bij acuut zieke<br />
medical pati<strong>en</strong>ts<br />
De ARTEMIS studie (2006) onderzocht 849 patiënt<strong>en</strong> ouder dan 60 jaar met e<strong>en</strong> acute<br />
medische aando<strong>en</strong>ing <strong>en</strong> verwachte bedrust <strong>van</strong> t<strong>en</strong>minste 4 dag<strong>en</strong>. Als diagnosticum werd<br />
e<strong>en</strong> bilateraal v<strong>en</strong>ogram <strong>van</strong> de b<strong>en</strong><strong>en</strong> verricht. Het primaire eindpunt was VTE tot dag 15<br />
(symptomatische <strong>en</strong> asymptomatisch). Bij de groep fondaparinux werd dit primaire eindpunt<br />
bereikt bij 5,6%, bij de placebogroep was dit 10.5%, e<strong>en</strong> relatieve risicoreductie <strong>van</strong> 46,7%<br />
(95% C1 7.7 – 69.3%). Symptomatische VTE trad op bij 5 placebopatiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong> bij ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
fondaparinux patiënt<strong>en</strong>. In zowel de placebogroep als in de fondaparinux groep was sprake<br />
<strong>van</strong> één belangrijke bloeding. Er zijn ge<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s over e<strong>en</strong> vergelijk tuss<strong>en</strong> fondaparinux <strong>en</strong><br />
LMWH in deze setting (1) .<br />
Tromboprofylaxe trials: directe vergelijking <strong>van</strong> lage dosis standaard heparine versus<br />
LMWH<br />
Tuss<strong>en</strong> 1993 <strong>en</strong> 2003 werd<strong>en</strong> 5 randomised clinical trials gepubliceerd met als standaard<br />
heparine 2 dd 5000 E (2x), resp. 3 dd 5000 E (2x) <strong>en</strong> als LMWH 1 dd 20 mg <strong>en</strong>oxaparine (1x),<br />
1 dd 0,3 ml nadroparine (1x) <strong>en</strong> 1 dd 40 mg <strong>en</strong>oxaparine (3x). Bij 4 <strong>van</strong> deze studies werd<strong>en</strong><br />
ge<strong>en</strong> significante verschill<strong>en</strong> in incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT of bloeding gevond<strong>en</strong>. In de studie <strong>van</strong><br />
Har<strong>en</strong>berg (1999, N=877, v<strong>en</strong>ografie als DVT diagnostiektest, 3 dd standaard therapie versus<br />
1 dd 40 mg <strong>en</strong>oxaparine) werd wel e<strong>en</strong> significante (ρ=0.04) afname gezi<strong>en</strong> in het voordeel<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
320 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
<strong>van</strong> LMWH <strong>van</strong> het gecombineerde eindpunt VTE of dood (15% versus 22%). Majeure<br />
bloeding<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> in deze studie op bij 3 <strong>van</strong> de 877 patiënt<strong>en</strong> (1) .<br />
Tromboprofylaxe trials <strong>en</strong> mortaliteit<br />
In 2 randomised clinical trials werd 2 dd 5000 E standaard heparine therapie vergelek<strong>en</strong> met<br />
ge<strong>en</strong> profylaxe op het eindpunt mortaliteit. In e<strong>en</strong> studie met 927 patiënt<strong>en</strong> was de overall<br />
mortaliteit 7,8% bij de heparinegroep versus 10,9% in de controle groep (ρ
Het gebruik <strong>van</strong> fondaparinux is e<strong>en</strong> alternatief, vergelijk<strong>en</strong>de studies met LMWH ontbrek<strong>en</strong>.<br />
Bij belangrijke contra-indicaties <strong>van</strong> medicam<strong>en</strong>teuze tromboprofylaxe wordt mechanische<br />
profylaxe aanbevol<strong>en</strong> met graduele drukkous<strong>en</strong> (t<strong>en</strong>minste klasse I) of IPC in geval <strong>van</strong><br />
patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog VTE risico (graad 1C+).<br />
Maligniteit<strong>en</strong><br />
Het risico op VTE is 6 maal verhoogd bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> maligniteit vergelek<strong>en</strong> met<br />
patiënt<strong>en</strong> zonder maligniteit. Specifieke risicoschatting<strong>en</strong> per type maligniteit, stadium <strong>en</strong><br />
behandeling zijn grot<strong>en</strong>deels onbek<strong>en</strong>d (1) .<br />
Kankerpatiënt<strong>en</strong> die chirurgie ondergaan hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> twee keer verhoogd risico op<br />
postoperatieve DVT <strong>en</strong> meer dan driemaal verhoogd risico op fatale PE dan niet<br />
kankerpatiënt<strong>en</strong>. Tromboprofylaxe is bij kankerchirurgie effectief mits e<strong>en</strong> voldo<strong>en</strong>de hoge<br />
dosering wordt gegev<strong>en</strong> (zie de betreff<strong>en</strong>de sectie). In 2 klinische trials werd aangetoond dat<br />
verl<strong>en</strong>gde LMWH profylaxe (3 wek<strong>en</strong>) het risico op late v<strong>en</strong>ografische DVT met 60%<br />
vermindert (1) .<br />
Ook niet chirurgische behandeling<strong>en</strong> voor kanker verhog<strong>en</strong> het risico op VTE. Er zijn gegev<strong>en</strong>s<br />
gepubliceerd bij patiënt<strong>en</strong> met mammacarcinoom die werd<strong>en</strong> behandeld met hormonale<br />
therapie <strong>en</strong>/of chemotherapie. Er is één studie gepubliceerd (1994) waarin 311 vrouw<strong>en</strong> met<br />
gemetastaseerd mammacarcinoom werd<strong>en</strong> gerandomiseerd tijd<strong>en</strong>s chemotherapie voor very<br />
low dose warfarin (INR 1,3 – 1,9) versus placebo. In de warfarine groep was e<strong>en</strong> significante<br />
<strong>en</strong> kost<strong>en</strong> effectieve reductie <strong>van</strong> VTE zonder to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> majeure bloeding<strong>en</strong>. Additionele<br />
studies zijn noodzakelijk om e<strong>en</strong> aanbeveling te kunn<strong>en</strong> do<strong>en</strong>.<br />
Bij gebruik <strong>van</strong> tamoxif<strong>en</strong> bij mammacarcinoom is het risico op VTE 2-5x hoger, het hoogste<br />
risico bij postm<strong>en</strong>opauzale vrouw<strong>en</strong> <strong>en</strong> indi<strong>en</strong> tamoxif<strong>en</strong> werd gecombineerd met<br />
chemotherapie. Er zijn ook gegev<strong>en</strong>s beschikbaar over het risico <strong>van</strong> de aromatase inhibitor<br />
anastrozole. Het risico op VTE bleek hierbij ongeveer de helft <strong>van</strong> dat bij het gebruik <strong>van</strong><br />
tamoxif<strong>en</strong>. De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij patiënt<strong>en</strong> met multipel myeloom is toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> sinds de<br />
introductie <strong>van</strong> thalidomide bij de behandeling. Het risico is het hoogste bij patiënt<strong>en</strong> die de<br />
combinatie thalidomide, dexamethason <strong>en</strong> chemotherapie krijg<strong>en</strong> (16-28%). In Nederland is in<br />
de HOVON 50 studie bij 412 patiënt<strong>en</strong> het gebruik <strong>van</strong> fraxiparine onderzocht (1 dd 0.3 ml bij<br />
e<strong>en</strong> lichaamsgewricht onder de 90 kg, 1 dd 0.6 ml bij e<strong>en</strong> lichaamsgewicht bov<strong>en</strong> de 90 kg)<br />
tijd<strong>en</strong>s de inductie behandeling. Hiermee werd e<strong>en</strong> reductie <strong>van</strong> de VTE incid<strong>en</strong>tie gevond<strong>en</strong><br />
naar 7% (8) .<br />
C<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze lijn<strong>en</strong>: de aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>trale v<strong>en</strong>euze lijn (meer dan 21 dag<strong>en</strong>)<br />
is e<strong>en</strong> duidelijke onafhankelijke risicofactor voor arm DVT met name bij kankerpatiënt<strong>en</strong>,<br />
waarbij het risico verder wordt verhoogd door andere risicofactor<strong>en</strong> (6) . Voor de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
c<strong>en</strong>trale lijn geassocieerde VTE zijn de effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid onderzocht <strong>van</strong> e<strong>en</strong> gefixeerde<br />
lage dosis (1 mg/dag) warfarine <strong>en</strong> LMWH. In éên studie met 1 mg. warfarine per dag werd<br />
met v<strong>en</strong>ografie op dag 90 e<strong>en</strong> reductie <strong>van</strong> DVT gevond<strong>en</strong> <strong>van</strong> 37,5% naar 9,5% . In twee<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
322 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
andere studies kon ge<strong>en</strong> gunstig effect word<strong>en</strong> aangetoond. Ook is twijfel geuit over de<br />
veiligheid, bloeding<strong>en</strong> trad<strong>en</strong> op bij hoge INR waard<strong>en</strong> <strong>en</strong> indi<strong>en</strong> tev<strong>en</strong>s sprake was <strong>van</strong><br />
trombop<strong>en</strong>ie. In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te studie bij 228 kankerpatiënt<strong>en</strong> die werd<strong>en</strong> behandeld met hoge<br />
dosis chemotherapie gevolgd door stamceltransplantatie bleek de mini dose warfarine effectief<br />
<strong>en</strong> veilig (3) . Hierbij werd de profylaxe onderbrok<strong>en</strong> indi<strong>en</strong> het trombocyt<strong>en</strong> aantal kleiner dan 50<br />
maal 10 9 /l was. Ook het gebruik <strong>van</strong> LMWH is in deze setting onderzocht. E<strong>en</strong> eerste studie<br />
met 1 dd 2500 E Dalteparine versus placebo werd voortijdig gestopt omdat 8 <strong>van</strong> de 13<br />
controle patiënt<strong>en</strong> trombose kreg<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> 1 patiënt in de LMWH groep. In twee andere grotere<br />
studies met 1 dd 5000 E dalteparine versus placebo, respectievelijk 1 dd 40 mg. <strong>en</strong>oxaparine<br />
versus placebo werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> in de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> klinisch rele<strong>van</strong>te VTE<br />
tuss<strong>en</strong> de LMWH <strong>en</strong> placebogroep (5,7) .<br />
Op grond <strong>van</strong> de beschikbare gegev<strong>en</strong>s kan ge<strong>en</strong> routine tromboprofylaxe word<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> zijn betere studies met meer power nodig om vast te stell<strong>en</strong> of specifieke subgroep<strong>en</strong> <strong>van</strong><br />
kankerpatiënt<strong>en</strong> baat hebb<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboprofylaxe (4) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong> bij kankerpatiënt<strong>en</strong><br />
Kankerpatiënt<strong>en</strong> die e<strong>en</strong> chirurgische procedure ondergaan di<strong>en</strong><strong>en</strong> adequate tromboprofylaxe te<br />
krijg<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
In het ziek<strong>en</strong>huis opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> kankerpatiënt<strong>en</strong> die bedlegerig zijn met e<strong>en</strong> acute<br />
intercurr<strong>en</strong>te medische aando<strong>en</strong>ing di<strong>en</strong><strong>en</strong> adequate tromboprofylaxe te krijg<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Het advies is om kankerpatiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> long term controle v<strong>en</strong>euze lijn niet routinematig<br />
tromboprofylaxe te gev<strong>en</strong> (graad 2B).<br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met multiple myeloma die word<strong>en</strong> behandeld met thalidomide <strong>en</strong><br />
chemotherapie di<strong>en</strong>t tromboprofylaxe met LMWH te word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
Tromboprofylaxe op de int<strong>en</strong>sive care<br />
Bij de meeste patiënt<strong>en</strong> is sprake <strong>van</strong> multipele risicofactor<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE, deels reeds aanwezig<br />
bij opname: rec<strong>en</strong>te chirurgie, trauma, sepsis, maligniteit, immobilisatie, stroke, hoge leeftijd,<br />
cardiaal of respiratoir fal<strong>en</strong>, voorgeschied<strong>en</strong>is <strong>van</strong> VTE <strong>en</strong> zwangerschap. Andere factor<strong>en</strong><br />
drag<strong>en</strong> bij tijd<strong>en</strong>s de IC opname: immobilisatie, pharmacologische paralyse of sedatie, c<strong>en</strong>traal<br />
v<strong>en</strong>euze lijn<strong>en</strong>, chirurgische procedures, sepsis, mechanische v<strong>en</strong>tilatie, gebruik <strong>van</strong><br />
vasopressor<strong>en</strong>, hartfal<strong>en</strong>, nierdialyse <strong>en</strong> depletie <strong>van</strong> <strong>en</strong>dog<strong>en</strong>e anticoagulantia. De<br />
gerapporteerde incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT bij IC patiënt<strong>en</strong> varieert <strong>van</strong> ca 10% tot bijna 100%. In 5<br />
studies werd<strong>en</strong> IC patiënt<strong>en</strong> die ge<strong>en</strong> tromboprofylaxe kreg<strong>en</strong> gescre<strong>en</strong>d op asymptomatische<br />
objectief bevestigde DVT. De preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT in deze studies lag tuss<strong>en</strong> de 13 <strong>en</strong> 31%. Er<br />
is e<strong>en</strong> beperkt aantal gerandomiseerde klinische trials gepubliceerd in deze setting naar de<br />
effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid <strong>van</strong> tromboprofylaxe. In 2 studies werd 2 dd 5000 E standaard<br />
heparine vergelek<strong>en</strong> met placebo met objectieve DVT scre<strong>en</strong>ing, waarbij e<strong>en</strong> significante<br />
reductie <strong>van</strong> DVT werd vastgesteld zonder significante to<strong>en</strong>ame <strong>van</strong> bloedingcomplicaties. In<br />
één studie werd Nadroparine (65U/kg) vergelek<strong>en</strong> met placebo met vergelijkbare bevinding<strong>en</strong>.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 323
In e<strong>en</strong> vergelijk<strong>en</strong>d onderzoek tuss<strong>en</strong> 2 dd 5000 E standaard heparine <strong>en</strong> 2 dd 30 mg.<br />
<strong>en</strong>oxaparine werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> significante verschill<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> in het perc<strong>en</strong>tage proximale DVT<br />
of bloeding. In de IC setting moet er rek<strong>en</strong>ing mee word<strong>en</strong> gehoud<strong>en</strong> dat de<br />
farmacokinetische/dynamische respons op heparine <strong>en</strong> LMWH anders kan zijn bij het gebruik<br />
<strong>van</strong> vasopressor<strong>en</strong>, geg<strong>en</strong>eraliseerd oedeem, shock, nierinsuffici<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> extreem onder- of<br />
overgewicht, die invloed hebb<strong>en</strong> op effectiviteit <strong>en</strong> veiligheid. Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hoog VTE<br />
risico zoals na e<strong>en</strong> groot trauma of e<strong>en</strong> orthopedische chirurgie biedt LMWH e<strong>en</strong> betere<br />
protectie dan standaard heparine. Het beleid wordt bepaald door regelmatige assessm<strong>en</strong>t <strong>van</strong><br />
het VTE-risico <strong>en</strong> het bloedingrisico (1) .<br />
De ACCP doet ge<strong>en</strong> uitspraak over individuele middel<strong>en</strong> <strong>en</strong> de gew<strong>en</strong>ste dosering.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Aanbevol<strong>en</strong> wordt om alle IC-patiënt<strong>en</strong> te beordel<strong>en</strong> op VTE <strong>en</strong> bloedingrisico, waarna in de<br />
meeste gevall<strong>en</strong> tromboprofylaxe is aangewez<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Bij hoog bloedingrisico wordt mechanische profylaxe aanbevol<strong>en</strong> met graduele<br />
compressiekous<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of IPC tot afname <strong>van</strong> het bloedingrisico ( graad 1C+).<br />
Bij matig hoog VTE risico wordt standaard heparine of LMWH als profylaxe aanbevol<strong>en</strong><br />
(graad 1A)<br />
Bij hoog VTE risico wordt LMWH aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Literatuur<br />
1. Sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antitrhombolic and tromboembolic therapy: evid<strong>en</strong>ce based<br />
guidelines. Prev<strong>en</strong>tion of V<strong>en</strong>ous Thromboembolium. Chest 2004 Sep;126(3 suppl)3385-4005,<br />
2. Coh<strong>en</strong> AT, Davidson BL, Callus AS, Lass<strong>en</strong> MR, Prins MH, Tomkowski W, Turpie AG, Egberts JF,<br />
L<strong>en</strong>sing AW; ARTEMIS Investigators. Efficacy and safety of fondaparinux for the prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism in older acute medical pati<strong>en</strong>ts: randomised placebo controlled trial.<br />
BMJ. 2006 Feb 11;332(7537):325-9. Epub 2006 Jan 26.<br />
3. Magagnoli M, Masci G, Castagna L, Pedicine V, Poretti D, Mor<strong>en</strong>ghi E, Brambilla G, Santoro<br />
A.Prophylaxis of c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheter-related thrombosis with minidose warfarin in pati<strong>en</strong>ts<br />
treated with high-dose chemotherapy and peripheral-blood stem-cell transplantation: retrospective<br />
analysis of 228 cancer pati<strong>en</strong>ts. Am J Hematol. 2006 Jan;81(1):1-4.<br />
4. Cunningham MS, White B, Hollywood D, O’Donnell J. Primary thromboprophylaxis for cancer<br />
pati<strong>en</strong>ts with c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheters –a reapppraisal of the evid<strong>en</strong>ce. Br J Cancer. 2006 Jan<br />
30;94(2):189-94.<br />
5. Verso M, Agnelli G, Bertoglio S, Di Somma FC, Paoletti F, Ag<strong>en</strong>o W, Bazzan M, Parise P,<br />
Quintavalla R, Naglieri E, Santoro A, Omberti D, Soraru M, Mosca S. Enoxaparin for the<br />
prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism associated with c<strong>en</strong>tral vein catheter: a double-blind,<br />
placebo-controlled, randomised study in cancer pati<strong>en</strong>ts. J Clin Oncol. 2005 Jun 20;23(18):4057-<br />
62.<br />
6. Blom JW, Dogg<strong>en</strong> CJ, Osanto S, Ros<strong>en</strong>daal FR. Old and new risk factors for upper extremity deep<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis. J Thromb Haemost. 2005 Nov;3(11):2471-8.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
324 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
7. Karthaus M, Kretzschmar A, Kroning H, Biakhov M, Irwin D, Marschner N, Slabber C, Fountzilas<br />
G, Garin A, Abecasis NG, Baronius W, Steger GG, Sudhoff T, Giorgetti C, Reichardt P. Dalteparin<br />
for prev<strong>en</strong>tion of catheter-related complications in cancer pati<strong>en</strong>ts with c<strong>en</strong>tral v<strong>en</strong>ous catheters:<br />
final results of double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Oncol. 2006 Feb;17(2):289-96.<br />
8. Minnema MC, Breitkreuz I, Auwerda JJ, <strong>van</strong> der Holt B, Cremer FW, <strong>van</strong> Marion AM, Westveer<br />
PH, Sonneveld P, Goldschmidt H, Lokhorst HM. Prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism with<br />
LMWH ins pati<strong>en</strong>ts with multiple myeloma treated with thalidomide and chemotherapy. Leukaemia<br />
2004 Dec;18(12)2044-46.<br />
Nieuw 8.11 <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie in de neurologie<br />
Inleiding<br />
De neuroloog wordt vooral geconfronteerd met v<strong>en</strong>euze trombo-embolische complicaties bij de<br />
behandeling <strong>van</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> beroerte (hers<strong>en</strong>bloeding of hers<strong>en</strong>infarct). Vaak zijn bij de<br />
individuele patiënt met e<strong>en</strong> beroerte diverse risicofactor<strong>en</strong> voor v<strong>en</strong>euze trombo-embolie<br />
aanwezig, zoals immobilisatie, parese, hoge leeftijd, infectie, dehydratie, obesitas, rok<strong>en</strong> of<br />
hartfal<strong>en</strong>. Er zijn zorg<strong>en</strong> over de veiligheid <strong>van</strong> medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> beroerte, <strong>van</strong>wege de kans op (het vererger<strong>en</strong> <strong>van</strong>) e<strong>en</strong> intracraniele bloeding. Hier<br />
word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>s besprok<strong>en</strong> voor deze patiënt<strong>en</strong>groep <strong>en</strong> voorts wordt ingegaan op <strong>en</strong>kele<br />
andere neurologische aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> verhoogd v<strong>en</strong>euze trombose risico: dwarslaesie<br />
<strong>en</strong> het syndroom <strong>van</strong> Guillain-Barré.<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie na hers<strong>en</strong>infarct<br />
Zonder profylaxe hebb<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct e<strong>en</strong> kans tot 50% op het ontwikkel<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> diepe v<strong>en</strong>euze trombose (DVT), hoewel e<strong>en</strong> klinische DVT maar bij 5% wordt<br />
waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (1,2) . DVT bij hemiparese komt 7-8 maal vaker voor aan de aangedane zijde (2).<br />
Longembolie (PE) werd klinisch gediagnosticeeerd bij 1-16% <strong>van</strong> de onbehandelde patiënt<strong>en</strong>,<br />
<strong>en</strong> werd bij obductie gevond<strong>en</strong> bij 50%, hoewel niet altijd duidelijk was of de longembolie de<br />
doodsoorzaak was (2) . Tot halverwege de jar<strong>en</strong> neg<strong>en</strong>tig droeg therapeutisch bedoelde bedrust<br />
waarschijnlijk bij aan dit probleem. Sinds de opkomst <strong>van</strong> stroke-units word<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct actiever b<strong>en</strong>aderd, sneller gemobiliseerd <strong>en</strong> beter gehydreerd. Hiermee<br />
wordt e<strong>en</strong> betere uitkomst bereikt in term<strong>en</strong> <strong>van</strong> overleving <strong>en</strong> zelfstandig functioner<strong>en</strong> (3) . Het is<br />
aannemelijk maar nooit in e<strong>en</strong> RCT onderzocht, dat door vroeg mobiliser<strong>en</strong> de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong><br />
DVT <strong>en</strong> PE is afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>. Vergelek<strong>en</strong> met andere hoogrisicogroep<strong>en</strong> zijn er bij patiënt<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct minder trials verricht naar het effect <strong>van</strong> antithrombotische medicatie.<br />
Heparine versus controle<br />
E<strong>en</strong> review (1) uit 1993 <strong>van</strong> 10 trials met 1047 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct behandeld met<br />
lage dosis heparine vond e<strong>en</strong> relatieve risico reductie <strong>van</strong> 80% voor DVT <strong>en</strong> 58% voor PE. In<br />
de International Stroke Trial (4) werd<strong>en</strong> 19435 patiënt<strong>en</strong> behandeld met ongefractioneerde<br />
heparine (2 dd 5000 E of 2 dd 12500 E), aspirine, beide of ge<strong>en</strong> <strong>van</strong> beide, <strong>en</strong> bleek de<br />
heparinegroep e<strong>en</strong> lagere kans op longembolie te hebb<strong>en</strong> (0,5% in de heparinegroep <strong>en</strong> 0,8%<br />
in de groep zonder heparine, p=0,02) t<strong>en</strong> koste <strong>van</strong> e<strong>en</strong> hoger bloedingsrisico, zowel<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 325
intracranieel (1,2% versus. 0,4%, p
Op grond <strong>van</strong> de beschikbare literatuur is de risk/b<strong>en</strong>efit afweging niet e<strong>en</strong>voudig, omdat<br />
<strong>en</strong>erzijds vaak niet is aangegev<strong>en</strong> hoe ernstig e<strong>en</strong> bloedingscomplicatie is <strong>en</strong> omdat anderzijds<br />
niet altijd is aangegev<strong>en</strong> of het om symptomatische VTE gaat. E<strong>en</strong> “ernstige<br />
bloedingscomplicatie” hoeft voor de patiënt niet altijd ernstige gevolg<strong>en</strong> te hebb<strong>en</strong>: in veel<br />
studies gold e<strong>en</strong> noodzaak tot het gev<strong>en</strong> <strong>van</strong> 2 packed cells al als ernstige complicatie. Ook<br />
hemorrhagische transformatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct geeft lang niet altijd klinische<br />
verschijnsel<strong>en</strong>. In de hierbov<strong>en</strong> aangehaalde richtlijn<strong>en</strong> <strong>van</strong> AAN/ASA <strong>en</strong> ACCP lijkt meer<br />
gewicht gegev<strong>en</strong> te zijn aan het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> DVT of PE, die beide met aanzi<strong>en</strong>lijke<br />
morbiditeit <strong>en</strong> mortaliteit gepaard gaan.<br />
Bij postoperatieve patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> vergelijkbaar risicoprofiel voor tromboembolische<br />
complicaties als patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct is er wel degelijk e<strong>en</strong> significante afname <strong>van</strong><br />
DVT door elastische kous<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> (12) .<br />
Bij hers<strong>en</strong>infarctpatiënt<strong>en</strong> met geg<strong>en</strong>eraliseerd vaatlijd<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> elastische kous<strong>en</strong><br />
huidproblem<strong>en</strong> gev<strong>en</strong> in geval <strong>van</strong> arteriele insuffici<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> de b<strong>en</strong><strong>en</strong>, diabetische of s<strong>en</strong>sore<br />
polyneuropathie.<br />
Naast vroeg mobiliser<strong>en</strong> zijn waarschijnlijk ook andere elem<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>van</strong> de stroke-unit<br />
behandeling (adequate hydratie, prev<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> vroege behandeling <strong>van</strong> infecties) waardevol om<br />
de kans op VTE te verklein<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE wordt aanbevol<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct vroeg te<br />
mobiliser<strong>en</strong> (graad 1C+)<br />
Bij beperkte mobiliteit <strong>en</strong> ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> verhoogd bloedingsrisico wordt start<strong>en</strong> met e<strong>en</strong><br />
LMWH aanbovel<strong>en</strong> (graad 1A), behalve in de eerste 24 uur na trombolyse.<br />
Bij contraindicaties voor antistollingsmiddel<strong>en</strong> gaat de voorkeur uit naar elastische kous<strong>en</strong><br />
(graad 1C).<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie na hers<strong>en</strong>bloeding<br />
Er is slechts e<strong>en</strong> kleine studie beschikbaar waarin vroege heparinebehandeling is onderzocht<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> intracerebrale bloeding (13) . In deze studie kreg<strong>en</strong> 22 patiënt<strong>en</strong> op de<br />
tweede dag na de hers<strong>en</strong>bloeding 3 dd 5000 E ongefractioneerde heparine, waarna t<strong>en</strong><br />
opzichte <strong>van</strong> historische controles de kans op PE significant afnam, terwijl ge<strong>en</strong> recidief<br />
bloeding optrad. Dit resultaat suggereert dat vroege behandeling met e<strong>en</strong> lage dosis heparine<br />
veilig <strong>en</strong> effectief is bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>bloeding. E<strong>en</strong> Franse studie (14) randomiseerde<br />
150 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> intracerebrale bloeding tuss<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> elastische kous<strong>en</strong> <strong>en</strong> elastische<br />
kous<strong>en</strong> gecombineerd met intermitter<strong>en</strong>de pneumatische compressie. De combinatie gaf<br />
minder DVT (RR 0,29, 95%CI 0,08-1,00). Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>bloeding adviseert de<br />
ACCP (11) te start<strong>en</strong> met intermitter<strong>en</strong>de pneumatische compressie <strong>en</strong> geeft in overweging om<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 327
ij neurologisch stabiele patiënt<strong>en</strong> die nog niet mobiel zijn, vroeg te start<strong>en</strong> (op de tweede dag<br />
na de bloeding) met e<strong>en</strong> lage dosis heparine.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>bloeding wordt ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT in het acute stadium het<br />
gebruik <strong>van</strong> elastische kous<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
Bij stabiele maar immobiele patiënt<strong>en</strong> kan start<strong>en</strong> met heparine word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong>, echter<br />
op z’n vroegst <strong>van</strong>af de tweede dag na de bloeding (graad 2C).<br />
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie na dwarslaesie<br />
De incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT bij patiënt<strong>en</strong> met rugg<strong>en</strong>mergletsel ligt tuss<strong>en</strong> 60 <strong>en</strong> 100 %, afhankelijk<br />
<strong>van</strong> gebruikte diagnostische methode <strong>en</strong> tijdsinterval na de dwarslaesie. DVT met klinische<br />
verschijnsel<strong>en</strong> komt voor bij 15%, terwijl zich bij 5% <strong>van</strong> h<strong>en</strong> e<strong>en</strong> PE ontwikkelt. De kans op<br />
DVT is het hoogst in de eerste 2 wek<strong>en</strong> na het ontstaan <strong>van</strong> de dwarslaesie; na 3 maand<strong>en</strong> is<br />
het optred<strong>en</strong> zeldzaam. E<strong>en</strong> studie (15) vond ge<strong>en</strong> verschil tuss<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met complete of<br />
incomplete motorische uitval, tetraplegie of paraplegie, <strong>en</strong> traumatische of non-traumatische<br />
(bv. wervelmetastas<strong>en</strong> met myelumcompressie) oorzaak. Alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> dwarslaesie<br />
zijn dus at risk <strong>en</strong> kom<strong>en</strong> in aanmerking voor tromboseprofylaxe.<br />
In geval <strong>van</strong> traumatische dwarslaesie met perispinaal hematoom of intracraniele bloeding<br />
adviseert de ACCP te start<strong>en</strong> met mechanische profylaxe, <strong>en</strong> pas medicam<strong>en</strong>teuze profylaxe<br />
te start<strong>en</strong> als het bloedingsrisico is afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (16) . De ACCP adviseert bij overige patiënt<strong>en</strong> al<br />
in de acute fase na dwarslaesie te start<strong>en</strong> met LMWH, of LMWH met IPC, of laaggedoseerde<br />
ongefractioneerde heparine met IPC (16) . Tijd<strong>en</strong>s de revalidatie in de eerste drie maand<strong>en</strong> na<br />
het letsel di<strong>en</strong>t deze profylaxe gecontinueerd te word<strong>en</strong>, ev<strong>en</strong>tueel ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door VKA (INR<br />
range 2,0 – 3,0) (16) .<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij alle patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> dwarslaesie wordt tromboseprofylaxe aanbevol<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Bij verhoogd bloedingsrisico (ter plaatse <strong>van</strong> het letsel, of intracranieel) vroeg na het trauma<br />
gaat de voorkeur uit naar IPC <strong>en</strong>/of elastische kous<strong>en</strong> (graad 1C+).<br />
In overige gevall<strong>en</strong> kan word<strong>en</strong> overwog<strong>en</strong> te start<strong>en</strong> met LMWH (graad 1B), of LMWH met<br />
IPC (graad 2C) of LDUH met IPC (graad 2B).<br />
In de revalidatiefase na dwarslaesie (de eerste 3 maand<strong>en</strong> na het letsel) kan gekoz<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> voor LMWH of ev<strong>en</strong>tueel omzetting op VKA (graad 1C), daarna neemt de incid<strong>en</strong>tie<br />
<strong>van</strong> VTE sterk af.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
328 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
<strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij acute neuromusculaire aando<strong>en</strong>ing (bijv<br />
syndroom <strong>van</strong> Guillain Barre)<br />
Er zijn ge<strong>en</strong> RCT’s verricht naar de beste handelwijze ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze tromboembolie<br />
bij patiënt<strong>en</strong> die door e<strong>en</strong> acute neuromusculaire aando<strong>en</strong>ing bedlegerig rak<strong>en</strong>. Als<br />
meest voorkom<strong>en</strong>de oorzaak geldt het syndroom <strong>van</strong> Guillain Barre. In 2005 versche<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
review <strong>van</strong> de Multidisciplinary Cons<strong>en</strong>sus Group (17) waarin aanbeveling<strong>en</strong> zijn gegev<strong>en</strong> op<br />
basis <strong>van</strong> observationele studies <strong>en</strong> expert opinion. In de acute fase wordt voor bedlegerige<br />
patiënt<strong>en</strong> aanbevol<strong>en</strong> te start<strong>en</strong> met LMWH’s <strong>en</strong> elastische kous<strong>en</strong>.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie wordt bij bedlegerige patiënt<strong>en</strong> in het acute<br />
stadium <strong>van</strong> Guillain-Barre syndroom aanbevol<strong>en</strong> te start<strong>en</strong> met LMWH <strong>en</strong> elastische<br />
kous<strong>en</strong> (graad 1C+)<br />
Literatuur<br />
1. Sandercock PA, Van d<strong>en</strong> Belt AG, Lindley RI, et al. Antithrombotic therapy in acute stroke: an<br />
overview of the completed randomised trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:17-25.<br />
2. Warlow CP, Ogston D, Douglas AS. Deep v<strong>en</strong>ous thrombosis in the legs after strokes. Part I.<br />
Incid<strong>en</strong>ce and predisposing factors. BMJ 1976;1:1178-81<br />
3. Ronning OM, Guldvog B. Stroke units versus g<strong>en</strong>eral medical wards, I: twelve- and eighte<strong>en</strong> month<br />
survival: a randomised, controlled trial. Stroke 1998, 29:58-62.<br />
4. International Stroke Trial Collaboration Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised<br />
trial of aspirin, subcutaneous heparin, both or neither among 19435 pati<strong>en</strong>ts with acute ischemic<br />
stroke. Lancet 1997;349:1569-81<br />
5. Bath PMW, Idd<strong>en</strong>d<strong>en</strong> R, Bath FJ. Low-molecular-weight heparins and heparinoids in acute ischemic<br />
stroke: a meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Stroke 2000;31:1770-78.<br />
6. Di<strong>en</strong>er HC, Ringelstein EB, Von Kummer R, et al. Prophylaxis of thrombotic and embolic ev<strong>en</strong>ts in<br />
acute ischemic stroke with the low-molecular-weight heparin Certoparin. Results of the PROTECT<br />
trial. Stroke 2006;37:139-144.<br />
7. Hillbom M, Erila T, Sotaniemi K, et al. Enoxaparin versus heparin for prev<strong>en</strong>tion of deep-vein<br />
thrombosis in acute ischemic stroke: a randomised, double-blind study. Acta Neurol Scan<br />
2002;106:84-92<br />
8. Sandercock P, Counsell C, Stobbs SL. Low-molecular-weight heparins or hepainoids versus<br />
standard unfractionated heparin for acute ischemic stroke. The Cochrane Database of Systematic<br />
Reviews 2005 Issue 4.<br />
9. Mazzone C, Chiodo GF, Sandercock P. Physical Methods for prev<strong>en</strong>ting deep vein thrombosis in<br />
stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004 Issue 4.<br />
10. Coull BM, Williams LS, Goldstein LB et al. Anticoagulants and antiplatelet ag<strong>en</strong>ts in acute ischemic<br />
stroke. Report of the Joint Stroke Guideline Developm<strong>en</strong>t Committee of the American Academy of<br />
Neurology and the American Stroke Association (a Division of the American heart Association).<br />
Stroke 2002;33:1934-42.<br />
11. Albers GW, Amar<strong>en</strong>co P, Easton JD, et al. Antithrombotic an thrombolytic therapy for ischemic<br />
stroke. The sev<strong>en</strong>th ACCP Confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest<br />
2004;126:483S-512S.<br />
12. Wells PS, L<strong>en</strong>sing AW, Hirsh J. Graduated compression stockings in the prev<strong>en</strong>tion of postoperative<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. A meta-analysis. Arch Intern med 1994;154:67-72.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 329
13. Boeer A., Voth E, H<strong>en</strong>ze T et al. Early heparin therapy in pati<strong>en</strong>ts with spontaneous intracerebral<br />
haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:466-7.<br />
14. Lacut K, Bressollette L, PE Gal G, et al. Prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thrombosis in pati<strong>en</strong>ts with acute<br />
intracerebral haemorrhage. Neurology 2005;27:865-9.<br />
15. Powell M, Kirshblum S, O'Connor KC. Duplex ultrasound scre<strong>en</strong>ing for deep vein thrombosis in<br />
spinal cord injured pati<strong>en</strong>ts at rehabilitation admission. Arch Phys Med Rehabil 1999; 80(9): 1044-6.<br />
16. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prev<strong>en</strong>tion of V<strong>en</strong>ous Thromboembolism. The Sev<strong>en</strong>th ACCP<br />
Confer<strong>en</strong>ce on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:338S-400S.<br />
17. Hughes RA, Wijdicks EF, B<strong>en</strong>son E, et al; Multidisciplinary Cons<strong>en</strong>sus Group. Supportive care for<br />
pati<strong>en</strong>ts with Guillain-Barre Syndrome. Arch Neurol 2005;62:1194-8.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
330 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
HOOFDSTUK 9. BIJZONDERE SITUATIES VENEUZE PREVENTIE VTE<br />
9.1 Primaire <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie v<strong>en</strong>euze trombose bij reiz<strong>en</strong><br />
Inleiding<br />
Casuïstiek suggeert dat reiz<strong>en</strong>, in het bijzonder vliegreiz<strong>en</strong>, het risico zoud<strong>en</strong> verhog<strong>en</strong> op<br />
v<strong>en</strong>euze trombose (VTE), die zich klinisch pres<strong>en</strong>teert als diep v<strong>en</strong>euze trombose (DVT) of<br />
longembolie (PE). De blootstelling aan risicofactor<strong>en</strong> als immobilisatie in zitt<strong>en</strong>de houding,<br />
dehydratie (versterkt door het gebruik <strong>van</strong> alcohol <strong>en</strong> koffie), lage luchtdruk <strong>en</strong> hypoxie drag<strong>en</strong><br />
bij aan deze suggestie (1,2) . Door het grote <strong>en</strong> to<strong>en</strong>em<strong>en</strong>de aantal m<strong>en</strong>s<strong>en</strong> dat lange reiz<strong>en</strong><br />
maakt wordt het belang om te kunn<strong>en</strong> bepal<strong>en</strong> bij wie <strong>en</strong> wanneer het zinvol is om prev<strong>en</strong>tieve<br />
maatregel<strong>en</strong> toe te pass<strong>en</strong>.<br />
Relatie tuss<strong>en</strong> reiz<strong>en</strong> <strong>en</strong> symptomatische VTE<br />
Er zijn 2 systematische reviews die het verband bekek<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> reiz<strong>en</strong> <strong>en</strong> symptomatische<br />
VTE (3,4) . Eén bestond uit 3 case control studies met 1947 patiënt<strong>en</strong> met klinische verd<strong>en</strong>king<br />
op VTE. Bij h<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> gedetailleerde reisanamnese afg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> <strong>en</strong> verdere diagnostiek<br />
verricht. Voor de associatie <strong>van</strong> symptomatische VTE met reiz<strong>en</strong> werd bij e<strong>en</strong> gemiddelde<br />
reisduur <strong>van</strong> 7 uur e<strong>en</strong> odds ratio <strong>van</strong> 0,9 (95% Cl: 0,6-1,4) gevond<strong>en</strong>. Dit risico was voor alle<br />
manier<strong>en</strong> <strong>van</strong> reiz<strong>en</strong> (vliegtuig, auto, trein of bus) vrijwel gelijk. Bij analyse <strong>van</strong> de reisduur<br />
werd voor e<strong>en</strong> reisduur <strong>van</strong> 10-15 uur e<strong>en</strong> odds ratio <strong>van</strong> 2,5 (95% Cl: 1,0-6,2) gevond<strong>en</strong> (3) . In<br />
de tweede systematische review werd<strong>en</strong> 4 andere case controle studies geincludeerd met e<strong>en</strong><br />
totaal <strong>van</strong> 1025 patiënt<strong>en</strong> waarbij na klinische verd<strong>en</strong>king DVT of PE was gediagnosticeerd. Bij<br />
analyse <strong>van</strong> data uit 2 <strong>van</strong> deze studies werd voor vliegreiz<strong>en</strong> langer dan 3 uur e<strong>en</strong> associatie<br />
<strong>van</strong> VTE met reiz<strong>en</strong> berek<strong>en</strong>d (odds ratio <strong>van</strong> 1,1 (0,6–1,9)). Voor alle manier<strong>en</strong> <strong>van</strong> reiz<strong>en</strong><br />
werd e<strong>en</strong> odds ratio <strong>van</strong> 1,7 (0,8-2,5) berek<strong>en</strong>d (4) .<br />
Bij bestudering <strong>van</strong> de afzonderlijke case controle studies blijkt e<strong>en</strong> meerderheid <strong>van</strong> de<br />
patiënt<strong>en</strong> waarbij VTE werd gediagnosticeerd één of meerdere preëxist<strong>en</strong>te risicofactor<strong>en</strong> voor<br />
VTE te hebb<strong>en</strong>, zoals eerder doorgemaakte VTE, rec<strong>en</strong>te chirurgie, zwangerschap/bevalling,<br />
trombofilie, gebruik <strong>van</strong> orale anticonceptiva, overgewicht <strong>en</strong> e<strong>en</strong> leeftijd > 50 jaar (5-8).<br />
Er zijn nog twee case controle studies die niet in de bov<strong>en</strong>vermelde systematische reviews<br />
war<strong>en</strong> geïncludeerd. In één studie werd<strong>en</strong> bij aankomst na e<strong>en</strong> vliegreis langer dan 8 uur 964<br />
passagiers die ge<strong>en</strong> steunkous<strong>en</strong> droeg<strong>en</strong> of antistolling gebruikt<strong>en</strong> <strong>en</strong> 1213 niet-reiz<strong>en</strong>de<br />
controleperson<strong>en</strong> door middel <strong>van</strong> compressie echografie onderzocht op DVT <strong>en</strong> vervolg<strong>en</strong>s 4<br />
wek<strong>en</strong> vervolgd. Het relatieve risico bij reizigers op distale (kuitv<strong>en</strong>e) DVT bedroeg 2,5 (1,2-<br />
5,3), op proximale DVT 4,4 (1,0-18,6) <strong>en</strong> er werd bij één passagier met DVT e<strong>en</strong><br />
symptomatische longembolie gediagnosticeerd. Er werd<strong>en</strong> voornamelijk asymptomatische<br />
distale DVT’s waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> <strong>en</strong> alle passagiers met DVT hadd<strong>en</strong> minimaal één bestaande<br />
risicofactor op VTE, bij e<strong>en</strong> ruime meerderheid bestaande uit e<strong>en</strong> leeftijd > 45 jaar <strong>en</strong><br />
overgewicht. Alle VTE’s werd<strong>en</strong> direct na de vlucht gediagnosticeerd. Tijd<strong>en</strong>s de follow up <strong>van</strong><br />
4 wek<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> nieuwe gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE waarg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> (9) .<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 331
Bij de andere studie werd bij 210 patiënt<strong>en</strong> met symptomatische VTE <strong>en</strong> 210 controleperson<strong>en</strong><br />
het risico op VTE door vliegreiz<strong>en</strong> in combinatie met trombofilie <strong>en</strong> gebruik <strong>van</strong> orale<br />
anticonceptiva onderzocht. Voor vliegreiz<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> werd e<strong>en</strong> OR <strong>van</strong> 2,1 (1,1-4,0) gevond<strong>en</strong><br />
doch bij gelijktijdige aanwezigheid <strong>van</strong> trombofilie of gebruik <strong>van</strong> orale anticonceptiva nam de<br />
OR toe tot 16,1 (3,6-70,9) respectievelijk 13,9 (1,7-117,5) (10) . Deze resultat<strong>en</strong> roep<strong>en</strong> de vraag<br />
op of reiz<strong>en</strong> het risico op VTE verhoogd of <strong>en</strong>kel e<strong>en</strong> multiplicatieve rol speelt bij de<br />
aanwezigheid <strong>van</strong> risicofactor<strong>en</strong> op VTE. (7,9,10,15,16) . Het risico op VTE lijkt het grootst te zijn tot<br />
2 wek<strong>en</strong> na e<strong>en</strong> lange vliegreis (11) <strong>en</strong> toe te nem<strong>en</strong> met de duur <strong>van</strong> de reis (12,13,14) .<br />
Relatie vliegreiz<strong>en</strong> <strong>en</strong> asymptomatische VTE<br />
Er zijn 8 prospectieve studies die de relatie tuss<strong>en</strong> alle<strong>en</strong> vliegreiz<strong>en</strong> <strong>en</strong> asymptomatische VTE<br />
beschrijv<strong>en</strong>. In deze studies werd<strong>en</strong> reizigers voor <strong>en</strong> na e<strong>en</strong> vliegreis <strong>van</strong> langer dan 4 uur<br />
door middel <strong>van</strong> compressie echografie gescre<strong>en</strong>d op de aan- of afwezigheid <strong>van</strong><br />
kuit/be<strong>en</strong>v<strong>en</strong>etrombose. Van in totaal 3051 reizigers had 2,2% direct na de reis<br />
asymptomatische DVT. Bij reizigers met e<strong>en</strong> vooraf bestaand verhoogd risico ontwikkelde 4%<br />
e<strong>en</strong> asymptomatische DVT teg<strong>en</strong>over 1,4 % bij reizigers zonder vooraf bestaand verhoogd<br />
risico. Bij e<strong>en</strong> ruime meerderheid <strong>van</strong> de m<strong>en</strong>s<strong>en</strong> met asymptomatische DVT werd <strong>en</strong>kel e<strong>en</strong><br />
distale (in de kuitv<strong>en</strong><strong>en</strong>) trombose gediagnosticeerd (17) .<br />
Studies naar profylaxe <strong>van</strong> VTE bij vliegreiz<strong>en</strong><br />
Er zijn 7 RCT’s waarbij vliegreizigers gerandomiseerd tromboseprofylaxe kreg<strong>en</strong>. Bij zes<br />
studies bestond deze profylaxe uit aangemet<strong>en</strong> <strong>en</strong> goed pass<strong>en</strong>de onderbe<strong>en</strong>steunkous<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> gemiddelde druk <strong>van</strong> 12-30 mm Hg rond de <strong>en</strong>kel (17-23) . Bij één studie werd ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s het<br />
effect <strong>van</strong> LMWH, toegedi<strong>en</strong>d vlak voor aan<strong>van</strong>g <strong>van</strong> de vlucht, onderzocht (24) . E<strong>en</strong> 7 e studie<br />
onderzocht het effect <strong>van</strong> acetylsalicylzuur <strong>en</strong> LMWH op de prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> DVT (25) . De studies<br />
zijn sam<strong>en</strong>gevat in tabel 1.<br />
Alle studies bevatt<strong>en</strong> kleine aantall<strong>en</strong> reizigers, verschill<strong>en</strong> <strong>van</strong> elkaar wat betreft de reisduur<br />
<strong>en</strong> vooraf bestaande risicofactor<strong>en</strong> voor DVT <strong>en</strong> het drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> steunkous<strong>en</strong> is niet<br />
geblindeerd. Het risico op asymptomatische DVT blijkt door het drag<strong>en</strong> <strong>van</strong> steunkous<strong>en</strong> te<br />
dal<strong>en</strong> <strong>van</strong> 3,7% (controlegroep<strong>en</strong>) tot 0,2% <strong>en</strong> met LMWH geheel te verdwijn<strong>en</strong>. Het gebruik<br />
<strong>van</strong> acetylsalicylzuur verlaagt het risico op asymptomatische DVT niet (18) .<br />
E<strong>en</strong> causale relatie tuss<strong>en</strong> DVT <strong>en</strong> reiz<strong>en</strong> lijkt niet aangetoond. Wel lijkt reiz<strong>en</strong>, in het bijzonder<br />
vliegreiz<strong>en</strong>, e<strong>en</strong> versterking <strong>van</strong> andere risicofactor<strong>en</strong> te gev<strong>en</strong> in de ontwikkeling <strong>van</strong> VTE. Bij<br />
het vooraf bestaan <strong>van</strong> andere risicofactor<strong>en</strong>, zoals eerder doorgemaakte symptomatische<br />
DVT, voorafgaande operatie of trauma, gebruik OAC of HST, zwangerschap of kraamperiode,<br />
trombofilie, overgewicht <strong>en</strong> e<strong>en</strong> leeftijd > 50 jaar moet rek<strong>en</strong>ing houd<strong>en</strong> met het additieve risico<br />
<strong>van</strong> reiz<strong>en</strong> op het ontstaan <strong>van</strong> symptomatische DVT. Tev<strong>en</strong>s is het waarschijnlijk dat met het<br />
to<strong>en</strong>em<strong>en</strong> <strong>van</strong> de reisduur het risico op symptomatische VTE to<strong>en</strong>eemt.<br />
Er is onvoldo<strong>en</strong>de bewijs voor e<strong>en</strong> algem<strong>en</strong>e toepassing <strong>van</strong> tromboseprofylaxe bij reizigers.<br />
Het lijkt echter zinvol bij bestaande risicofactor<strong>en</strong> op VTE, op individuele basis, e<strong>en</strong> afweging te<br />
mak<strong>en</strong> voor het toepass<strong>en</strong> <strong>van</strong> tromboseprofylaxe bij reiz<strong>en</strong> (17,25,27,28) . Voor de profylaxe <strong>van</strong><br />
VTE bij reiz<strong>en</strong> zijn zowel onderbe<strong>en</strong>kous<strong>en</strong> klasse I-II als e<strong>en</strong> e<strong>en</strong>malige injectie met LMWH<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
332 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
geschikt (19,20,24) . De W.H.O. Wright project on Air Travel and V<strong>en</strong>eus Thromboembolism doet<br />
mom<strong>en</strong>teel uitgebreid onderzoek naar epidemiologie, pathofysiologie <strong>en</strong> prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij<br />
vliegreiz<strong>en</strong> <strong>en</strong> hoopt in 2006 met haar rapport te kom<strong>en</strong>. Mogelijk br<strong>en</strong>g<strong>en</strong> deze studies ons<br />
meer duidelijkheid over de relatie tuss<strong>en</strong> asymptomatische <strong>en</strong> symptomatische DVT na reiz<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuele risico’s <strong>van</strong> tromboseprofylaxe, zoals bloeding<strong>en</strong> (28) .<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
Door het ontbrek<strong>en</strong> <strong>van</strong> prospectieve studies naar het risico op symptomatische VTE door<br />
reiz<strong>en</strong>, of het versterk<strong>en</strong>de effect <strong>van</strong> reiz<strong>en</strong> op het risico voor VTE bij de aanwezigheid <strong>van</strong><br />
andere risicofactor<strong>en</strong> op VTE, is het moeilijk e<strong>en</strong> evid<strong>en</strong>ce based advies t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE bij reiz<strong>en</strong> te gev<strong>en</strong>. Bij de beslissing om prev<strong>en</strong>tieve maatregel<strong>en</strong> te<br />
adviser<strong>en</strong> aan reizigers met bek<strong>en</strong>de risicofactor<strong>en</strong> spel<strong>en</strong> afweging<strong>en</strong> <strong>van</strong> zowel arts als<br />
reiziger <strong>en</strong> de beschikbaarheid <strong>en</strong> toepasbaarheid <strong>van</strong> middel<strong>en</strong> e<strong>en</strong> belangrijke rol.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Alle reizigers die langer dan 4 uur reiz<strong>en</strong>, in het bijzonder vlieg<strong>en</strong>, kunn<strong>en</strong> overweg<strong>en</strong> goed<br />
te drink<strong>en</strong>, alcohol- <strong>en</strong> koffiegebruik te beperk<strong>en</strong> <strong>en</strong> elke 2-3 uur rekoef<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> <strong>van</strong> de<br />
kuitspier<strong>en</strong> te do<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of e<strong>en</strong> stukje te lop<strong>en</strong> (graad 2C).<br />
Bij alle reizigers met één of meer bek<strong>en</strong>de risicofactor<strong>en</strong> voor VTE die langer dan 4 uur gaan<br />
reiz<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> e<strong>en</strong> individuele risicoafweging te mak<strong>en</strong> over de toepassing <strong>van</strong><br />
tromboseprofylaxe. Bij deze afweging wordt aanbevol<strong>en</strong> de aard <strong>van</strong> de bestaande<br />
risicofactor<strong>en</strong> <strong>en</strong> de duur <strong>van</strong> de geplande reis mee te weg<strong>en</strong> (graad 1C).<br />
Alle reizigers aan wie tromboseprofylaxe wordt geadviseerd, wordt aanbevol<strong>en</strong> om óf tijd<strong>en</strong>s<br />
de reis vooraf aangemet<strong>en</strong> onderbe<strong>en</strong>steunkous<strong>en</strong> klasse I-II te drag<strong>en</strong>, óf vlak voor<br />
aan<strong>van</strong>g <strong>van</strong> de reis e<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele profylactische dosis LMWH te nem<strong>en</strong> (graad 1B).<br />
Profylactisch gebruik <strong>van</strong> acetylsalicylzuur wordt afgerad<strong>en</strong> (graad 1B).<br />
Alle reizigers die al tromboseprofylaxe gebruik<strong>en</strong> wordt aanbevol<strong>en</strong> uiterlijk 3 dag<strong>en</strong> vóór<br />
aan<strong>van</strong>g <strong>van</strong> e<strong>en</strong> reis langer dan 4 uur hun stollingsstatus te lat<strong>en</strong> controler<strong>en</strong>. Bij e<strong>en</strong> over<br />
het algeme<strong>en</strong> goede instelling <strong>van</strong> de antistolling is dit niet nodig. (graad 2C).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 333
Tabel 1. Tromboseprofylaxe RCT’s bij vliegreizigers waarbij compressie echografie werd verricht na<br />
vliegreiz<strong>en</strong> (17) .<br />
Artikel<br />
Belcaro<br />
2001 (18)<br />
Scurr 2001<br />
(19)<br />
Belcaro<br />
2002 (20)<br />
Belcaro<br />
2002 (23)<br />
Cesarone<br />
2002 (24)<br />
Cesarone<br />
2003 (21)<br />
Cesarone<br />
2003 (22)<br />
Risico<br />
groep<br />
Hoog<br />
Laag<br />
Laag-<br />
middel<br />
Gem vliegduur<br />
in ur<strong>en</strong><br />
(variantie)<br />
12,4<br />
(10-15)<br />
23 (18-36<br />
binn<strong>en</strong> 6 wek<strong>en</strong><br />
Interv<strong>en</strong>tie<br />
controle<br />
Ge<strong>en</strong><br />
Ge<strong>en</strong><br />
7-12 Ge<strong>en</strong><br />
Hoog 10-13 Ge<strong>en</strong><br />
Hoog >10 Ge<strong>en</strong><br />
Laag-<br />
middel<br />
Laag-<br />
middel<br />
7-12 Ge<strong>en</strong><br />
7-12 Ge<strong>en</strong><br />
Interv<strong>en</strong>tie<br />
experim<strong>en</strong>t<br />
Onderbe<strong>en</strong>-<br />
kous<strong>en</strong><br />
Onderbe<strong>en</strong>-<br />
kous<strong>en</strong><br />
Onderbe<strong>en</strong>-<br />
kous<strong>en</strong><br />
Onderbe<strong>en</strong>-<br />
Kous<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong>oxaparin<br />
4000 IE<br />
ASA<br />
3dd400 mg<br />
<strong>en</strong>oxaparin<br />
100 IE/kg<br />
Onderbe<strong>en</strong>-<br />
kous<strong>en</strong><br />
Onderbe<strong>en</strong>-<br />
kous<strong>en</strong><br />
DVT,<br />
n/N (%)<br />
controlegroe<br />
p<br />
19/422<br />
(4.5)<br />
12/116<br />
(10,3)<br />
DVT,<br />
n/N (%)<br />
experim<strong>en</strong>t-<br />
groep<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
334 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose<br />
7/314<br />
(2,2)<br />
6/101<br />
(5,9)<br />
4/83<br />
(4,8)<br />
1/411<br />
(0,2)<br />
0/115<br />
0/315<br />
1/104<br />
(1,0)<br />
0/102<br />
3/84<br />
(3,6)<br />
0/82<br />
0/169 0/172<br />
Literatuur<br />
1. MacGillavry MR, Glas AS, Bossuyt PM, Prins MH. Fright of flight-related v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism: evid<strong>en</strong>ce or emotion based? Thromb Haemost 2001; 86: 1336-8<br />
2. B<strong>en</strong>dz B, Rostrup M, Sevre K, Anders<strong>en</strong> TO, Sandset PM. Association betwe<strong>en</strong> acute hypobaric<br />
hypoxia and activation of coagulation in human beings. Lancet 2000; 356(9242):1657-8<br />
3. T<strong>en</strong> Wolde M, Kraaij<strong>en</strong>hag<strong>en</strong> RA, Schiereck J, et al. Travel and the risk of symptomatic v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism. Thromb Haemost 2003; 89:499-505<br />
4. Adi Y, Bayliss S, Rouse A, Taylor RS. The association betwe<strong>en</strong> air travel and deep vein<br />
thrombosis: systemic review & meta-analysis. BMC.Cardiovasc.Dosord. 4[1], 7<br />
5. Samama MMftSSG. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical<br />
outpati<strong>en</strong>ts: the Sirius study. Arch Intern Med 2000; 160:3415-3420<br />
6. Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, et al. Travel as a risk factor for v<strong>en</strong>ous thromboembolic<br />
disease: a case-control study. Chest 1999; 115:440-444<br />
7. Arya R, Barnes JA, Hossain U, et al. Long-haul flights and deep vein thrombosis: a significant risk<br />
only wh<strong>en</strong> additional factors are also pres<strong>en</strong>t. Br J Haematol 2002; 116:653-654<br />
8. Kestev<strong>en</strong> P, Robinson B. Incid<strong>en</strong>ce of symptomatic thrombosis in a stable population of 650,000:<br />
travel another risk factors. Aviat Space Environ Med 2002; 73:593-596<br />
9. Schwarz T, Siegert G, Oettler W, et al. V<strong>en</strong>ous Thrombosis After Long-haul Flights. Arch Intern<br />
Med. 2003;163:2759-2764<br />
10. Martinelli I, Taioli E, Battaglioli T, et al. Risk of V<strong>en</strong>ous Thromboembolism After Air Travel. Arch<br />
Intern Med. 2003;163:2771-2774<br />
11. Kelman CW, Kortt MA, Becker NG, et al. Deep vein thrombosis and air travel: record linkage<br />
study. BMJ 2003; 327:1072-1075<br />
2/138<br />
(1,4)<br />
0/138
12. Lapostolle FK, Surget V, Borron SW, et al. Severe pulmonary embolism associated with air travel.<br />
N Engl J Med 2001; 345:779-783<br />
13. Hughes BJ, Hopkins RJ, Hill S, et al. Frequ<strong>en</strong>cy of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in low to moderate<br />
risk long distance travellers: the New Zealand Air Traveller's Thrombosis (NZATT) study. Lancet<br />
2003; 362:2039-204<br />
14. Perez-Rodriguez E, Jim<strong>en</strong>ez D, Diaz G, et al. Incid<strong>en</strong>ce of air travel-related pulmonary embolism<br />
at the Madrid-Barajas Airport. Arch Interm Med 2003; 163:2766-2770<br />
15. Ansell JA. Air travel and v<strong>en</strong>ous thromboembolism - is the evid<strong>en</strong>ce in? N Engl J Med 2001;<br />
345:828-829<br />
16. Egermayer P. The "economy class syndrome": problems with the assessm<strong>en</strong>t of risk factors for<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Chest 2001; 120:1047-1048<br />
17. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist MD, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, Ray JG. Prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. The sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and throbolytic<br />
therapy. Chest 2004;126:338-400.<br />
18. Belcaro G, Geroulakos G, Nicolaides AN, et al. V<strong>en</strong>ous thromboembolism from air travel: the<br />
LONFLIT Study. Angiology 2001; 52:369-374<br />
19. Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, et al. Frequ<strong>en</strong>cy and prev<strong>en</strong>tion of symptomless deep-vein<br />
thrombosis in long-haul flights: a randomised trial. Lancet 2001; 357:1485-1489<br />
20. Belcaro G, Cesarone MR, Shah SSG, et al. Prev<strong>en</strong>tion of edema, flight microangiopathy and<br />
v<strong>en</strong>ous thrombosis in long flights with elastic stockings. A randomized trial: the LONFLIT 4<br />
Concorde Edema-SSL Study. Angiology 2002; 53:635-645<br />
21. Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, et al. The LONFLIT4-Concorde - Sigvaris Trav<strong>en</strong>o<br />
Stockings in Long Flights (EcoTraS) Study: a randomized trial. Angiology 2003; 54:1-9<br />
22. Cesarone MR, Belcaro G, Errichi BM, et al. The LONFLIT4-Concorde Deep V<strong>en</strong>ous Thrombosis<br />
and Edema Study: prev<strong>en</strong>tion with travel stockings. Angiology 2003; 54:143-154<br />
23. Belcaro GV, Cesarone MR, Nicolaides A, et al. Prev<strong>en</strong>tion of flight v<strong>en</strong>ous thrombosis in high risk<br />
subjects with stockings or one-dose <strong>en</strong>oxaparin. Circulation 2002; 106(suppl 2):II-721<br />
24. Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, et al. V<strong>en</strong>ous thrombosis from air travel: the LONFLIT3<br />
study. Prev<strong>en</strong>tion with aspirin versus low-molecular-weight heparin (LMWH) in high-risk subjects:<br />
a randomized trial. Angiology 2002; 53:1-6<br />
25. Aerospace Medical Association, Medical Guidelines Task Force, Medical guidelines for airline<br />
travel, 2 nd edition, 2003,http://www.asma.org<br />
26. Britisch Medical Association, Board of Sci<strong>en</strong>ce and Education. The impact of flying on pass<strong>en</strong>ger<br />
health: 1 guide for healthcare professionals, 2004, http://www.bma.org<br />
27. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Prophylaxis of v<strong>en</strong>ous thromboembolism: a<br />
national clinical guideline. Edinburgh. 2002 (SIGN Publication No. 62). 2002; Available from<br />
http://www.sign.ac.uk<br />
28. World Health Organization; WRIGHT project on Air Travel and V<strong>en</strong>ous Thromboembolism;<br />
http://www.who.int/cardiovascular_diseases/wright_project/<strong>en</strong><br />
9.2 <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong> <strong>van</strong> v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij ouder<strong>en</strong> met complexe problematiek<br />
Het risico op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie bij ouder<strong>en</strong><br />
Het risico op v<strong>en</strong>euze trombo-embolie (VTE) stijgt met de leeftijd. In meerdere studies is<br />
aangetoond dat de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> eerste VTE expon<strong>en</strong>tieel stijgt met de leeftijd, <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
verwaarloosbare incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> minder dan 5 per 100.000 per jaar bij kinder<strong>en</strong> jonger dan 15<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 335
jaar naar 450-600 per 100.000 per jaar bij ouder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> leeftijd bov<strong>en</strong> de 80 jaar. De<br />
incid<strong>en</strong>tie stijgt dramatisch <strong>van</strong>af de leeftijd <strong>van</strong> 60 jaar (1,2) .<br />
(invoeg<strong>en</strong>: figure 1 uit Circulation 17-06-2003).<br />
Het is niet duidelijk of leeftijd e<strong>en</strong> onafhankelijke risicofactor is. Het is de vraag of de to<strong>en</strong>ame<br />
<strong>van</strong> het risico op VTE kan word<strong>en</strong> toegeschrev<strong>en</strong> aan leeftijdsgerelateerde fysiologische<br />
verandering<strong>en</strong>, zoals bijvoorbeeld verhoogde spiegels <strong>van</strong> sommige stollingsfactor<strong>en</strong> (VII, VIII<br />
<strong>en</strong> fibrinoge<strong>en</strong>) of e<strong>en</strong> hyperhomocysteïnemie t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> e<strong>en</strong> deficiëntie <strong>van</strong> foliumzuur,<br />
vitamine B6 <strong>en</strong>/of vitamine B12, of aan verworv<strong>en</strong> condities bij ouder<strong>en</strong> die in verband word<strong>en</strong><br />
gebracht met e<strong>en</strong> verhoogde stollingsneiging (3) . Het gesteg<strong>en</strong> risico op VTE wordt<br />
geassocieerd met talrijke leeftijdsgerelateerde medische condities (tabel 1) <strong>en</strong> met<br />
verschill<strong>en</strong>de iatrog<strong>en</strong>e factor<strong>en</strong> (tabel 2) (3,4) . Deze risicofactor<strong>en</strong> zijn over het algeme<strong>en</strong><br />
cumulatief (5) .<br />
Tabel 1<br />
Leeftijdsgeletateerde medische condities die in verband word<strong>en</strong> gebracht met de stijging <strong>van</strong><br />
het risico op e<strong>en</strong> VTE<br />
VTE in de voorgeschied<strong>en</strong>is<br />
Verhoogde stollingsneiging (cong<strong>en</strong>itaal of verworv<strong>en</strong>)<br />
Parese of paralyse <strong>van</strong> de onderste ledemat<strong>en</strong><br />
Neurologische ziektebeeld<strong>en</strong> die gepaard gaan met vermindering <strong>van</strong> de mobiliteit<br />
Maligniteit, met name in maag, long<strong>en</strong> of pancreas<br />
E<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t myocardinfarct<br />
Hartfal<strong>en</strong><br />
COPD<br />
Trauma<br />
Varicosis<br />
Superficiale v<strong>en</strong>euze trombose<br />
Ernstige infecties<br />
Inflammatoire darmziekt<strong>en</strong><br />
Obesitas<br />
Tabel 2<br />
Iatrog<strong>en</strong>e factor<strong>en</strong> die in verband word<strong>en</strong> gebracht met de stijging <strong>van</strong> het risico op e<strong>en</strong> VTE<br />
Opname in ziek<strong>en</strong>huis of verpleeghuis<br />
Operatie<br />
Plaatsing <strong>en</strong> aanwezigheid <strong>van</strong> e<strong>en</strong> c<strong>en</strong>traal v<strong>en</strong>euze catheter of pacemaker<br />
Chemotherapie<br />
Hormonale substitutie<br />
Bij ouder<strong>en</strong> is ook de mortaliteit bij e<strong>en</strong> acute VTE gesteg<strong>en</strong>: 16% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de<br />
80 jaar overleed binn<strong>en</strong> <strong>en</strong>kele ur<strong>en</strong> na het stell<strong>en</strong> <strong>van</strong> de diagnose VTE in vergelijking met 2%<br />
<strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> onder de 40 jaar (6) . Daarnaast is er e<strong>en</strong> tr<strong>en</strong>d dat het aandeel<br />
symptomatische longembolieën groter is dan bij jonger<strong>en</strong>: bij patiënt<strong>en</strong> bov<strong>en</strong> de 70 jaar<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
336 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
manifesteerde e<strong>en</strong> VTE zich in 70% <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong> als e<strong>en</strong> longembolie, in vergelijking met<br />
55% bij patiënt<strong>en</strong> onder de 70 jaar (7) .<br />
Het bloedingsrisico bij farmacologische antistollingsbehandeling bij ouder<strong>en</strong><br />
De voornaamste complicatie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> farmacologische antistollingsbehandeling is het optred<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> bloeding.<br />
Orale anticoagulantia (coumarinederivat<strong>en</strong>, ofwel de vitamine K antagonist<strong>en</strong>)<br />
Het risico op e<strong>en</strong> ernstige bloeding tijd<strong>en</strong>s behandeling met orale anticoagulantia (OAC) stijgt<br />
met de leeftijd (3,4,8) . In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t Nederlands onderzoek (9) werd <strong>van</strong> e<strong>en</strong> groep patiënt<strong>en</strong>, die<br />
behandeld werd<strong>en</strong> met OAC <strong>van</strong>wege e<strong>en</strong> mechanische hartklep, atriumfibriller<strong>en</strong> of e<strong>en</strong><br />
rec<strong>en</strong>t hartinfarct, per leeftijdsgroep de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> ernstige bloeding berek<strong>en</strong>d. Deze<br />
incid<strong>en</strong>tie steeg <strong>van</strong> 1,5 (95% CI 1,0-2,2) per 100 patiëntjar<strong>en</strong> in de groep jonger dan 60 jaar,<br />
tot 4,2 (95% CI 3,1-5,5) per 100 patiëntjar<strong>en</strong> in de groep ouder dan 80 jaar. P<strong>en</strong>go et al<br />
evalueerd<strong>en</strong> de relatie tuss<strong>en</strong> leeftijd <strong>en</strong> andere risicofactor<strong>en</strong> voor het ontstaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong><br />
ernstige bloeding. Ernstige bloeding<strong>en</strong> kwam<strong>en</strong> vaker voor bij patiënt<strong>en</strong> > 75 jaar (5,1%/jaar)<br />
dan bij jongere patiënt<strong>en</strong> (1%/jaar).<br />
Multivariate analyses liet<strong>en</strong> zi<strong>en</strong> dat leeftijd > 75 jaar de <strong>en</strong>ige onafhankelijke variabele was,<br />
gerelateerd aan e<strong>en</strong> primaire bloeding (e<strong>en</strong> bloeding die niet gerelateerd is aan e<strong>en</strong><br />
orgaanlaesie). Ook het risico op e<strong>en</strong> intracraniële bloeding steeg bij oudere patiënt<strong>en</strong>, vooral<br />
bij patiënt<strong>en</strong> > 75 jaar <strong>en</strong> e<strong>en</strong> INR bov<strong>en</strong> de therapeutische spiegel (8) .<br />
Bij ouder<strong>en</strong> is het <strong>van</strong> belang om de oorzak<strong>en</strong> te k<strong>en</strong>n<strong>en</strong> die de werking <strong>van</strong> OAC versterk<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> de dosering OAC zodanig aan te pass<strong>en</strong> dat de INR binn<strong>en</strong> de therapeutische gr<strong>en</strong>z<strong>en</strong> blijft<br />
(tuss<strong>en</strong> 2,0 <strong>en</strong> 3,0). Zo stijgt het risico op e<strong>en</strong> dodelijk intracraniële bloeding expon<strong>en</strong>tieel bij<br />
e<strong>en</strong> INR bov<strong>en</strong> de 4,0 (10) . E<strong>en</strong> frequ<strong>en</strong>te controle <strong>van</strong> de INR is noodzakelijk om het aantal<br />
bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s het gebruik <strong>van</strong> OAC te beperk<strong>en</strong> (1) . Het risico op e<strong>en</strong> ernstige bloeding bij<br />
het gebruik <strong>van</strong> orale anticoagulantia stijgt met de leeftijd (graad 1A).<br />
Tabel 3<br />
Risicofactor<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> bloeding tijd<strong>en</strong>s het gebruik <strong>van</strong> orale anticoagulantia<br />
Hogere INR<br />
Leeftijd bov<strong>en</strong> 65 jaar [3, 9]<br />
Bloeding in de voorgeschied<strong>en</strong>is (met name gastrointestinale bloeding<strong>en</strong>)<br />
(Behandelde) hypert<strong>en</strong>sie<br />
Cerebrovasculaire aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> (incl e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct <strong>en</strong> vaatschade bij diabetes mellitus)<br />
Ernstige hartziekt<strong>en</strong><br />
Leverfunctiestoorniss<strong>en</strong><br />
Nierfunctiestoorniss<strong>en</strong><br />
Maligniteit<br />
Ernstige infecties<br />
Vall<strong>en</strong><br />
Laag lichaamsgewicht<br />
Gebruik <strong>van</strong> medicatie die interactie geeft met anticoagulantia<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 337
Heparines<br />
Bij het gebruik <strong>van</strong> heparines bestaat bij ouder<strong>en</strong> e<strong>en</strong> toeg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> risico op bloeding<strong>en</strong> als de<br />
creatinine klaring is verminderd. Het risico op e<strong>en</strong> bloeding bij medical pati<strong>en</strong>ts is waarschijnlijk<br />
kleiner bij de laagmoleculaire heparines (LMWH) dan bij het gebruik <strong>van</strong> e<strong>en</strong> lage dosis<br />
unfractionated heparin (UFH) of orale anticoagulantia. Twee meta-analyses lat<strong>en</strong> zi<strong>en</strong>, dat het<br />
risico op e<strong>en</strong> ernstige bloeding 52-58% lager was bij het gebruik <strong>van</strong> LMWH dan bij het gebruik<br />
<strong>van</strong> e<strong>en</strong> lage dosis UFH (3,4) . In e<strong>en</strong> andere meta-analyse werd ge<strong>en</strong> overtuig<strong>en</strong>d bewijs<br />
gevond<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> verminderd bloedingsrisico bij het gebruik <strong>van</strong> LMWH vergelek<strong>en</strong> met het<br />
gebruik <strong>van</strong> UFH (3)<br />
Immobiliteit bij ouder<strong>en</strong><br />
Bij oudere patiënt<strong>en</strong> die geopereerd word<strong>en</strong>, is immobilitiet één <strong>van</strong> de risicofactor<strong>en</strong> voor het<br />
ontstaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong> VTE. Doordat er bij deze ouder<strong>en</strong> altijd sprake is <strong>van</strong> meerdere<br />
risicofactor<strong>en</strong>, wordt de groep patiënt<strong>en</strong> > 65 jaar aangemerkt als e<strong>en</strong> ‘hoog-risico’ groep,<br />
waarvoor profylaxe met anticoagulantia geïndiceerd is (5) . De adviez<strong>en</strong> t<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong> <strong>van</strong> het<br />
gebruik <strong>van</strong> anticoagulantia bij verschill<strong>en</strong>de chirurgische ingrep<strong>en</strong> zoals die in deze richtlijn<br />
word<strong>en</strong> gegev<strong>en</strong>, geld<strong>en</strong> onverkort voor oudere patiënt<strong>en</strong>, waarbij uiteraard individueel de<br />
risicofactor<strong>en</strong> voor ernstige bloeding<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong> meegewog<strong>en</strong>.<br />
Veel minder duidelijkheid bestaat er met betrekking tot immobiliteit als risicofactor voor VTE bij<br />
oudere medical pati<strong>en</strong>ts: 50-70% <strong>van</strong> de VTE <strong>en</strong> 70-80% <strong>van</strong> de fatale longembolieën wordt<br />
aangetroff<strong>en</strong> bij niet-chirurgische patiënt<strong>en</strong>. Opname in e<strong>en</strong> ziek<strong>en</strong>huis voor e<strong>en</strong> acute<br />
aando<strong>en</strong>ing is onafhankelijk geassocieerd met e<strong>en</strong> ongeveer achtvoudige stijging <strong>van</strong> het<br />
relatieve risico op e<strong>en</strong> VTE <strong>en</strong> is verantwoordelijk voor ongeveer e<strong>en</strong> kwart <strong>van</strong> alle VTE in de<br />
algem<strong>en</strong>e bevolking (5) .<br />
Epidemiologische studies in de algem<strong>en</strong>e bevolking bevestig<strong>en</strong> het idee dat immobiliteit e<strong>en</strong><br />
risicofactor is voor het ontstaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong> VTE met e<strong>en</strong> odds ratio (OR) <strong>van</strong> 3-5 <strong>en</strong> zelfs e<strong>en</strong> OR<br />
<strong>van</strong> 17,6 bij immobiele patiënt<strong>en</strong> die zijn opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> ter revalidatie na e<strong>en</strong> CVA (11) . Eén studie<br />
vermeldt dat opname in e<strong>en</strong> verpleeghuis e<strong>en</strong> risicofactor is (OR <strong>van</strong> 10) (12) .<br />
Er<strong>van</strong> uitgaande dat medical pati<strong>en</strong>ts al <strong>en</strong>kele dag<strong>en</strong> ziek zijn voordat zij in het ziek<strong>en</strong>huis<br />
word<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, is in het TADEUS project (13) de preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> asymptomatische VTE bij<br />
binn<strong>en</strong>komst in het ziek<strong>en</strong>huis onderzocht. Tev<strong>en</strong>s is de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE gedur<strong>en</strong>de de<br />
ziek<strong>en</strong>huisopname onderzocht. Hoewel niet bek<strong>en</strong>d was hoeveel asymptomatische distale<br />
v<strong>en</strong>euze tromboses symptomatisch word<strong>en</strong> of zich uitbreid<strong>en</strong> naar proximaal, is de<br />
leeftijdsverdeling <strong>van</strong> de resultat<strong>en</strong> wel veelzegg<strong>en</strong>d. In e<strong>en</strong> periode <strong>van</strong> 10 maand<strong>en</strong> werd<strong>en</strong><br />
234 patiënt<strong>en</strong> geincludeerd. De gemiddelde leeftijd was 66 jaar (SD=16). 13 patiënt<strong>en</strong> hadd<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> asymptomatische DVT (vastgesteld middels e<strong>en</strong> v<strong>en</strong>euze compressie ultasonografie) bij<br />
binn<strong>en</strong>komst in het ziek<strong>en</strong>huis. De preval<strong>en</strong>tie in verschill<strong>en</strong>de leeftijdscategoriën is als volgt<br />
verdeeld:<br />
Preval<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> asymptomatische DVT bij binn<strong>en</strong>komst in het ziek<strong>en</strong>huis in verschill<strong>en</strong>de<br />
leeftijdscategorieën<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
338 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Leeftijdsgroep Aantal Preval<strong>en</strong>tie (95% CI)<br />
< 55 jaar 56 0<br />
55-69 jaar 60 3,3 (0,6-12,5)<br />
70-80 jaar 73 4,1 (1,1-12,3)<br />
> 80 jaar 45 17,8 (8,5-32,6)<br />
Totaal 234 5,5 (3,1-9,5)<br />
De 211 patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> negatieve v<strong>en</strong>euze compressie ultrasonografie bij binn<strong>en</strong>komst in<br />
het ziek<strong>en</strong>huis, werd<strong>en</strong> in totaal 1515 patiënt-dag<strong>en</strong> gevolgd (6 dag<strong>en</strong> mediaan). In totaal was<br />
de incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> asymptomatische DVT gedur<strong>en</strong>de de ziek<strong>en</strong>huisopname 2,6 per 1000<br />
patiënt-dag<strong>en</strong> (95% CI: 0,0-5,2). De incid<strong>en</strong>tie bij patiënt<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> de 70 <strong>en</strong> 80 jaar <strong>en</strong> bov<strong>en</strong><br />
de 80 jaar war<strong>en</strong> respectivelijk 3,7 per 1000 patiënt-dag<strong>en</strong> (95% CI: 0,0-10,9) <strong>en</strong> 6,0 per 1000<br />
patiënt-dag<strong>en</strong> (95% CI: 0,0-12,7).<br />
De ACCP (5) geeft adviez<strong>en</strong> voor acuut zieke medical pati<strong>en</strong>ts, die word<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> in het<br />
ziek<strong>en</strong>huis. In Nederland word<strong>en</strong> veel verpleeghuispatiënt<strong>en</strong>, die acuut ziek word<strong>en</strong>, niet<br />
ingestuurd naar het ziek<strong>en</strong>huis, maar behandeld in het verpleeghuis.<br />
Duur<br />
Profylaxe bij chronische immobiliteit is nooit onderzocht in gecontroleerde studies (11) . De<br />
optimale duur <strong>van</strong> de tromboprofylaxe bij medical pati<strong>en</strong>ts is onbek<strong>en</strong>d (5) . Ook de duur <strong>van</strong><br />
tromboprofylaxe bij langdurige immobiliteit, zoals bijvoorbeeld bij ouder<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> trauma, e<strong>en</strong><br />
CVA of gevorderde dem<strong>en</strong>tie, is nooit vastgelegd. In Frankrijk is het gebruikelijk LWMH voor te<br />
schrijv<strong>en</strong> aan bedlegerige oudere patiënt<strong>en</strong>, zoals is aangerad<strong>en</strong> in één studie (11,14) . In<br />
Jerusalem, Israel, is e<strong>en</strong> studie gedaan in e<strong>en</strong> verpleeghuis met 200 plaats<strong>en</strong> (11) . Alle dossiers<br />
<strong>van</strong> verpleeghuispatiënt<strong>en</strong> die langer dan 3 maand<strong>en</strong> war<strong>en</strong> opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong>, werd<strong>en</strong> bestudeerd<br />
op het voorkom<strong>en</strong> <strong>van</strong> e<strong>en</strong> eerste VTE, gediagnosticeerd in de periode <strong>van</strong> januari 1991 tot<br />
november 2001. In dit onderzoek werd ge<strong>en</strong> verband gevond<strong>en</strong> tuss<strong>en</strong> langdurige immobiliteit<br />
(langer dan 3 maand<strong>en</strong>) <strong>en</strong> VTE wanneer dit wordt vergelek<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> vergelijkbare groep<br />
mobiele patiënt<strong>en</strong> uit hetzelfde verpleeghuis. Deze bevinding was onafhankelijk <strong>van</strong> de duur<br />
<strong>van</strong> de immobiliteit, risicofactor<strong>en</strong> voor VTE of het gebruik <strong>van</strong> trombocyt<strong>en</strong>aggegatieremmers.<br />
De gerapporteerde incid<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> VTE met 13,9 per 1000 patiënt-jar<strong>en</strong> is niet hoog, maar dit is<br />
wel in overe<strong>en</strong>stemming met eerdere epidemiologische studies naar VTE gerelateerd aan de<br />
leeftijd. Wanneer langdurige immobiliteit e<strong>en</strong> onafhankelijke risicofactor voor VTE zou zijn, was<br />
de incid<strong>en</strong>tie waarschijnlijk veel hoger geweest.<br />
Hoewel dit onderzoek methodologische beperking<strong>en</strong> heeft (met name het feit dat de resultat<strong>en</strong><br />
alle<strong>en</strong> gebaseerd zijn op klinisch vastgestelde VTE) lijkt het op basis <strong>van</strong> dit onderzoek te<br />
rechtvaardig<strong>en</strong> de primaire profylaxe voor VTE bij immobiliteit na 3 maand<strong>en</strong> te stopp<strong>en</strong> <strong>en</strong> bij<br />
chronische bedlegerigheid farmacologische tromboseprofylaxe niet te adviser<strong>en</strong>. Verdere<br />
prospectieve studies zijn nodig om de invloed <strong>van</strong> chronische immobiliteit als e<strong>en</strong> risicofactor<br />
voor VTE vast te stell<strong>en</strong>.<br />
Overige overweging<strong>en</strong><br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 339
De beslissing om bij ouder<strong>en</strong> te start<strong>en</strong> met anticoagulantia kan bijzonder moeilijk zijn,<br />
<strong>van</strong>wege het gelijktijdig bestaan <strong>van</strong> e<strong>en</strong> hoog risico op VTE maar ook <strong>van</strong> e<strong>en</strong> verhoogd<br />
bloedingsrisico bij het gebruik <strong>van</strong> anticoagulantia. Er bestaan ge<strong>en</strong> gevalideerde modell<strong>en</strong>,<br />
waarin de verschill<strong>en</strong>de risicofactor<strong>en</strong> t<strong>en</strong> opzichte <strong>van</strong> elkaar gewog<strong>en</strong> word<strong>en</strong> (5) . Deze<br />
afweging zal per patiënt moet<strong>en</strong> plaatsvind<strong>en</strong> op basis <strong>van</strong> epidemiologische studies met<br />
betrekking tot het risico op VTE <strong>en</strong> het risico op e<strong>en</strong> bloeding in de specifieke populatie. Helaas<br />
zijn in veel studies oudere patiënt<strong>en</strong> <strong>en</strong>/of patiënt<strong>en</strong> met nierfunctiestoorniss<strong>en</strong> uitgeslot<strong>en</strong> (3) .<br />
Er is aangetoond dat er in de Ver<strong>en</strong>igde Stat<strong>en</strong> sprake is <strong>van</strong> onderbehandeling <strong>van</strong> ouder<strong>en</strong><br />
met anticoagulantia ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> VTE (4) In e<strong>en</strong> historische cohort-studie in Montreal (15) ,<br />
werd<strong>en</strong> alle objectief gediagnosticeerde gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE in de periode <strong>van</strong> oktober 1996 tot<br />
oktober 1997 onderzocht. Hoewel deze studie zich niet specifiek op ouder<strong>en</strong> richtte, was de<br />
gemiddelde leeftijd <strong>van</strong> de onderzoekspopulatie 70,1 jaar (SD=15,5 jaar).<br />
Uit dit onderzoek bleek dat één op de zes gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> alle VTE <strong>en</strong> tweederde <strong>van</strong> de gevall<strong>en</strong><br />
<strong>van</strong> VTE waarvoor tromboprofylaxe geïndiceerd was, mogelijk te voorkom<strong>en</strong> war<strong>en</strong> geweest,<br />
als de arts de ACCP richtlijn<strong>en</strong> gevolgd had. In de gevall<strong>en</strong> waarin de geadviseerde profylaxe<br />
niet werd gegev<strong>en</strong>, was meestal sprake <strong>van</strong> e<strong>en</strong> niet-orthopedische operatie, e<strong>en</strong> pneumonie<br />
of e<strong>en</strong> CVA. Risicofactor<strong>en</strong> voor e<strong>en</strong> VTE die vaak voorkwam<strong>en</strong> bij de mogelijk te voorkom<strong>en</strong><br />
gevall<strong>en</strong> <strong>van</strong> VTE war<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te immobiliteit, kanker <strong>en</strong> obesitas.<br />
Het lijkt niet onwaarschijnlijk dat er ook in Nederland sprake is <strong>van</strong> onderbehandeling <strong>van</strong><br />
ouder<strong>en</strong> met anticoagulantia ter prev<strong>en</strong>tie <strong>van</strong> e<strong>en</strong> VTE.<br />
Aanbeveling<strong>en</strong><br />
Bij patiënt<strong>en</strong> > 75 jaar <strong>en</strong> e<strong>en</strong> INR bov<strong>en</strong> de therapeutische spiegel wordt geadviseerd om de<br />
oorzak<strong>en</strong> die de werking <strong>van</strong> OAC versterk<strong>en</strong> in kaart te br<strong>en</strong>g<strong>en</strong> <strong>en</strong> de dosering OAC aan te<br />
pass<strong>en</strong> totdat de INR binn<strong>en</strong> de therapeutische gr<strong>en</strong>z<strong>en</strong> komt (tuss<strong>en</strong> de 2,0 <strong>en</strong> de 3,0).<br />
E<strong>en</strong> frequ<strong>en</strong>te controle <strong>van</strong> de INR is dan ook noodzakelijk om het aantal bloeding<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s<br />
het gebruik <strong>van</strong> OAC te beperk<strong>en</strong> (graad 1A)<br />
Als e<strong>en</strong> verpleeghuispatiënt door e<strong>en</strong> acute aando<strong>en</strong>ing plotseling immobiel wordt, di<strong>en</strong>t m<strong>en</strong><br />
te overweg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> profylactisch e<strong>en</strong> lage dosis LMWH te gev<strong>en</strong> (graad 1A).<br />
Overwog<strong>en</strong> moet word<strong>en</strong> de primaire profylaxe voor VTE bij immobiliteit na 3 maand<strong>en</strong> te<br />
stopp<strong>en</strong> <strong>en</strong> bij chronische bedlegerigheid ge<strong>en</strong> farmacologische profylaxe te gev<strong>en</strong> (graad<br />
2C ).<br />
Literatuur<br />
1. Di Minno G, Tufano A. Chall<strong>en</strong>ges in the prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in the elderly.<br />
Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2004; 2: 1292-1298. Review.<br />
2. White RH. The epidemiology of v<strong>en</strong>ous thromboembolism. Circulation 2003; 107: 4-8. Review.<br />
3. Couturaud F, Lacut K, Leroyer C, Mottier D. Assessm<strong>en</strong>t of the risk and prophylactic treatm<strong>en</strong>t of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism in the elderly. Pathophysiol Haemost Thromb 2003/2004; 33: 362-365.<br />
Review.<br />
4. Jacobs LG. Prophylactic anticoagulation for v<strong>en</strong>ous thromboembolic disease in geriatric pati<strong>en</strong>ts. J<br />
Am Geriatr Soc. 2003; 51 (10): 1472-8. Review.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
340 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
5. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist MD, Lass<strong>en</strong> MR, Colwell CW, Ray JG. Prev<strong>en</strong>tion of<br />
v<strong>en</strong>ous thromboembolism. The sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and throbolytic<br />
therapy. Chest 2004;126:338-400.<br />
6. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population based perspective of the hospital<br />
incid<strong>en</strong>ce and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The<br />
Worcester DVT Study. Arch Intern Med 1991; 151: 933-938.<br />
7. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. The epidemiology of v<strong>en</strong>ous thromboembolism in the<br />
community. Thromb haemost 2001; 86: 452-463.<br />
8. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, Kearon C, Schulman S. Hemorrhagic complications of<br />
anticoagulant treatm<strong>en</strong>t: the sev<strong>en</strong>th ACCP confer<strong>en</strong>ce on antithrombotic and thrombolytic<br />
therapy. Chest 2004;126:287-310.<br />
9. Torn M, Boll<strong>en</strong> WLEM, Meer FJM <strong>van</strong> der, Wall EE <strong>van</strong> der, Ros<strong>en</strong>daal FR. Risks of oral<br />
anticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Med. 2005;165:1527-1532.<br />
10. H<strong>en</strong>derson MC, White RH. Anticoagulation in the elderly. Curr Opin Pulm Med 2001; 7:365-70.<br />
Review.<br />
11. Gatt ME, Paltiel O, Bursztyn M. Is prolonged immobilization a risk factor for symptomatic v<strong>en</strong>ous<br />
thromboembolism in elderly bedridd<strong>en</strong> pati<strong>en</strong>ts? Results of a historical-cohort study. Thromb<br />
Haemost 2004; 91: 538-43.<br />
12. Samama MM, et al. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical<br />
outpati<strong>en</strong>ts. The Sirius Study. Arch Intern Med 2000; 160: 3415-20.<br />
13. Oger E, Bressollette L, Non<strong>en</strong>t M, Lacut K, Guias B, Couturaud F, Leroyer C, Mottier D. High<br />
preval<strong>en</strong>ce of asymptomatic deep vein thrombosis on admission in a medical unit among elderly<br />
pati<strong>en</strong>ts. The TADEUS project. Thromb Haemost 2002; 88: 592-7.<br />
14. Trivalle C. Long-term use of low molecular weight heparin for v<strong>en</strong>ous thromboembolism<br />
prophylaxis in Fr<strong>en</strong>ch geriatric settings. J Gerontol 2001;56A:M463-M464.<br />
15. Arnold DM, Kahn SR, Shrier I. Missed opportunuties for prev<strong>en</strong>tion of v<strong>en</strong>ous thromboembolism.<br />
An evaluation of the use of thromboprophylaxis guidelines. Chest 2001; 120: 1964-71.<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 341
BIJLAGE 1. DEFINITIES EN AFKORTINGEN PREVENTIE ARTERIEEL<br />
Afkorting<strong>en</strong><br />
NNT: number needed to treat<br />
VKA: vitamine K antagonist<br />
TIA: transi<strong>en</strong>t ischemic attack<br />
CAD: coroanary artery disease<br />
RRR: relatieve risicoreductie<br />
CABG: coronary artery bypass grafting<br />
Definities<br />
Duale antistolling: simultaan gestarte heparine <strong>en</strong> VKA bij pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> die onmiddelijke ontstolling<br />
nodig hebb<strong>en</strong>. Heparine wordt gestopt zodra INR stabiel in de therapeutische range is.<br />
Ernstige bloeding: dodelijke bloeding of bloeding waarvoor ziek<strong>en</strong>huisopname noodzakelijk is,<br />
of intracraniële bloeding als ook bloeding met transfusiebehoefte.<br />
Hers<strong>en</strong>infarct:<br />
Hers<strong>en</strong>bloeding:<br />
E<strong>en</strong> transi<strong>en</strong>t ischaemic attack (TIA) is e<strong>en</strong> voorbijgaande focale cerebrale<br />
doorbloedingsstoornis, waarbij de symptom<strong>en</strong> na <strong>en</strong>ige tijd zijn verdw<strong>en</strong><strong>en</strong>. In de officiële<br />
definitie <strong>van</strong> TIA wordt e<strong>en</strong> tijdsduur <strong>van</strong> 24 uur aangehoud<strong>en</strong>, zonder duidelijke onderbouwing<br />
<strong>van</strong> deze tijdsgr<strong>en</strong>s. Mom<strong>en</strong>teel wordt in de dagelijkse praktijk <strong>van</strong> e<strong>en</strong> TIA gesprok<strong>en</strong> als de<br />
uitvalsverschijnsel<strong>en</strong> verdw<strong>en</strong><strong>en</strong> zijn op het mom<strong>en</strong>t dat de patiënt door de arts wordt gezi<strong>en</strong><br />
(ref 0)<br />
Het begrip cerebrovasculair accid<strong>en</strong>t (CVA) is e<strong>en</strong> verzamelnaam voor plotseling optred<strong>en</strong>de<br />
neurologische uitvalsverschijnsel<strong>en</strong> t<strong>en</strong> gevolge <strong>van</strong> vasculaire pathologie. Van e<strong>en</strong> CVA wordt<br />
gesprok<strong>en</strong> als er nog neurologische uitval bestaat op het mom<strong>en</strong>t dat de patiënt door de arts<br />
wordt onderzocht. Bij 85% <strong>van</strong> de patiënt<strong>en</strong> is er sprake <strong>van</strong> e<strong>en</strong> doorbloedingsstoornis met als<br />
gevolg e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct <strong>en</strong> bij 15% gaat het om e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>bloeding. Onderscheid tuss<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct <strong>en</strong> bloeding is <strong>van</strong> belang <strong>van</strong>wege het te volg<strong>en</strong> beleid. Op klinische<br />
grond<strong>en</strong> is niet met 100% zekerheid e<strong>en</strong> onderscheid tuss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> infarct <strong>en</strong> bloeding te mak<strong>en</strong><br />
zodat beeldvorming noodzakelijk is (ref 0)<br />
De CBO-richtlijn uit 1999 hanteert voor TIA <strong>en</strong> CVA de overkoepel<strong>en</strong>de term beroerte.<br />
Infarct subtype naar etiologie:<br />
Atherothrombotisch hers<strong>en</strong>infarct (20%): infarct als gevolg <strong>van</strong> atherotrombose of embolie <strong>van</strong><br />
de grote vat<strong>en</strong> zoals aortaboog, craniocervicale vat<strong>en</strong> <strong>en</strong> grote hers<strong>en</strong>vat<strong>en</strong> (a.cerebri media,<br />
anterior <strong>en</strong> posterior).<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
342 trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose
Lacunair hers<strong>en</strong>infarct (25%): infarct als gevolg <strong>van</strong> cerebrale micro-angiopathie cq small<br />
vessel disease.<br />
Cardio-embolisch hers<strong>en</strong>infarct (20%): infarct als gevolg <strong>van</strong> cardiale embolie, voornamelijk als<br />
gevolg <strong>van</strong> atruimfibriller<strong>en</strong>.<br />
Bijzondere oorzaak (5%): hers<strong>en</strong>infarct als gevolg <strong>van</strong> e<strong>en</strong> bijzondere oorzaak zoals vasculitis,<br />
dissectie,thrombofilie. Treedt voornamelijk op jongere leeftijd (< 50 jaar) op.<br />
Cryptoge<strong>en</strong> hers<strong>en</strong>infarct (30%)<br />
Valsalva manoeuvre<br />
echografie/Duplex echografie/echo-doppler/compressieechografie/Duplex word<strong>en</strong> door elkaar<br />
gebruikt. Het zou aanbeveling verdi<strong>en</strong><strong>en</strong> als we ook hier e<strong>en</strong>duidigheid in zoud<strong>en</strong> verwerv<strong>en</strong>.Ik<br />
heb e<strong>en</strong> voorkeur voor echo-doppler of duplex.<br />
ik vraag aandacht voor <strong>en</strong>gelse term<strong>en</strong> waar nederlandse veel beter zijn <strong>en</strong> daardoor<br />
ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> moet<strong>en</strong> word<strong>en</strong>, bijv. 'g<strong>en</strong>eral medical pati<strong>en</strong>ts', kan in dat voorbeeld weggelat<strong>en</strong><br />
word<strong>en</strong> want er staat al 'niet-chirurgische patiënt<strong>en</strong>', <strong>en</strong> daar waar nodig ver<strong>van</strong>g<strong>en</strong> door 'nietchirurgische<br />
patiënt<strong>en</strong>' of 'bedlegerige patiënt<strong>en</strong>' of opg<strong>en</strong>om<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong>'<br />
<strong>Conceptrichtlijn</strong> <strong>Diagnostiek</strong>, <strong>Prev<strong>en</strong>tie</strong>, <strong>Behandeling</strong> v<strong>en</strong>euze<br />
trombo-embolie <strong>en</strong> secundaire prev<strong>en</strong>tie arteriële trombose 343