Vrouwen, schizofrenie en oestrogeen - Tijdschrift voor Psychiatrie
Vrouwen, schizofrenie en oestrogeen - Tijdschrift voor Psychiatrie
Vrouwen, schizofrenie en oestrogeen - Tijdschrift voor Psychiatrie
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
overzichtsartikel<br />
<strong>Vrouw<strong>en</strong></strong>, <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> <strong>en</strong> oestroge<strong>en</strong>;<br />
neurobiologische hypothes<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
interv<strong>en</strong>tiestudies<br />
m.a.m. boerma, j.c. van der stel, th. van amels<strong>voor</strong>t, d.h.<br />
linsz<strong>en</strong>, l. de haan<br />
achtergrond Sekseverschill<strong>en</strong> spel<strong>en</strong> e<strong>en</strong> rol bij het ontstaan <strong>en</strong> het beloop van<br />
<strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong>. Oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> zijn mogelijk e<strong>en</strong> bescherm<strong>en</strong>de factor bij het ontstaan van bepaalde<br />
vorm<strong>en</strong> van <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong>.<br />
doel Besprek<strong>en</strong> van neurobiologische hypothes<strong>en</strong> omtr<strong>en</strong>t de rol van oestroge<strong>en</strong> bij het<br />
ontstaan <strong>en</strong> beloop van <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong>.<br />
methode Literatuuronderzoek met behulp van PubMed, handboek<strong>en</strong> <strong>en</strong> refer<strong>en</strong>ties met<br />
als zoekterm<strong>en</strong> ‘oestrog<strong>en</strong>’, ‘schizophr<strong>en</strong>ia’, ‘g<strong>en</strong>der’, ‘epig<strong>en</strong>etics’, ‘psychosis’, ‘wom<strong>en</strong>’ <strong>en</strong> ‘brain’,<br />
zonder beperking van tijdsperiode.<br />
resultat<strong>en</strong> Uit beeldvorm<strong>en</strong>d onderzoek, dieronderzoek <strong>en</strong> interv<strong>en</strong>tiestudies kom<strong>en</strong><br />
verschill<strong>en</strong>de effect<strong>en</strong> van oestroge<strong>en</strong> naar vor<strong>en</strong> op het gebied van morfologische aspect<strong>en</strong> van het<br />
brein, interactie met neurotransmitters <strong>en</strong> neuroprotectie.<br />
conclusie Oestroge<strong>en</strong> is e<strong>en</strong> belangrijke schakel in e<strong>en</strong> complex van factor<strong>en</strong> dat<br />
het ontstaan <strong>en</strong> beloop van sekseverschill<strong>en</strong> bij <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> beïnvloedt. Er zijn onvoldo<strong>en</strong>de<br />
aanwijzing<strong>en</strong> <strong>voor</strong> e<strong>en</strong> specifiek werkingsmechanisme dat e<strong>en</strong> mogelijk bescherm<strong>en</strong>d effect van<br />
oestroge<strong>en</strong> bij <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> verklaart.<br />
[tijdschrift <strong>voor</strong> psychiatrie 52(2010)4, 235-244]<br />
trefwoord<strong>en</strong> epig<strong>en</strong>etica, g<strong>en</strong>der, oestroge<strong>en</strong>, psychose, <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong><br />
Bij vrouw<strong>en</strong> met <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> stelt m<strong>en</strong> betrekkelijk<br />
vaak t<strong>en</strong> onrechte e<strong>en</strong> andere diagnose. Wan<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
hallucinaties word<strong>en</strong> dan gezi<strong>en</strong> in het kader van<br />
e<strong>en</strong> persoonlijkheidsstoornis, depressie, bipolaire<br />
stoornis of e<strong>en</strong> posttraumatische stressstoornis<br />
(McGlashan & Bard<strong>en</strong>st<strong>en</strong> 1990). De diagnose <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong><br />
stelt m<strong>en</strong> dan niet omdat er, naar de<br />
m<strong>en</strong>ing van de diagnosticus, onvoldo<strong>en</strong>de sprake is<br />
van negatieve symptom<strong>en</strong> of van e<strong>en</strong> ernstige verslechtering<br />
van het algeme<strong>en</strong> functioner<strong>en</strong>. Het<br />
beloop van <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> is bij vrouw<strong>en</strong> vaak anders<br />
dan bij mann<strong>en</strong> (Castle e.a. 1995; Häfner e.a. 1993).<br />
De expressie van <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> hangt sam<strong>en</strong> met<br />
e<strong>en</strong> complexe multifactorieel bepaalde neuroontwikkelingsstoornis<br />
(De Haan & Bakker 2004).<br />
Sekseverschill<strong>en</strong> bij <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> word<strong>en</strong> ook multifactorieel<br />
bepaald; het is aannemelijk dat<br />
geslachtshormon<strong>en</strong> hierin in e<strong>en</strong> belangrijke rol<br />
spel<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> vaak gesuggereerde hypothese stelt<br />
dat vrouw<strong>en</strong> door oestroge<strong>en</strong> beschermd word<strong>en</strong><br />
teg<strong>en</strong> e<strong>en</strong> vroeg begin <strong>en</strong> ernstig beloop van de<br />
ziekte. Volg<strong>en</strong>s deze hypothese heeft oestroge<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> zodanig effect op de rijping van het brein dat<br />
de kwetsbaarheid <strong>voor</strong> deze ziekte wordt verlaagd<br />
tijdschrift <strong>voor</strong> psychiatrie 52 (2010) 4 235
m.a.m. boerma/j.c. van der stel/th. van amels<strong>voor</strong>t e.a.<br />
<strong>en</strong> e<strong>en</strong> eerste schizofr<strong>en</strong>e psychose wordt uitgesteld.<br />
Na de puberteit zoud<strong>en</strong> de hogere oestroge<strong>en</strong>spiegels<br />
tijd<strong>en</strong>s de vruchtbare lev<strong>en</strong>sfase het<br />
risico op <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong> ernstig beloop daarvan<br />
verlag<strong>en</strong>. Daar<strong>en</strong>teg<strong>en</strong> zou na de m<strong>en</strong>opauze de<br />
kwetsbaarheid to<strong>en</strong>em<strong>en</strong> door de dal<strong>en</strong>de oestroge<strong>en</strong>spiegels;<br />
daardoor kan zich bij vrouw<strong>en</strong> die tot<br />
dan toe werd<strong>en</strong> beschermd, laat ontstane <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong><br />
ontwikkel<strong>en</strong> (Lindamer e.a. 1997; 1999).<br />
In dit artikel gev<strong>en</strong> wij e<strong>en</strong> beknopt antwoord<br />
op de vrag<strong>en</strong>: welke sekseverschill<strong>en</strong> zijn er bij <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong><br />
<strong>en</strong> wat zijn de fysiologische effect<strong>en</strong> van<br />
oestroge<strong>en</strong>? Verder beschrijv<strong>en</strong> wij de neurobiologische<br />
hypothes<strong>en</strong> betreff<strong>en</strong>de de rol van oestroge<strong>en</strong><br />
bij <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> <strong>en</strong> t<strong>en</strong> slotte besprek<strong>en</strong> we<br />
uitkomst<strong>en</strong> van interv<strong>en</strong>tiestudies met oestroge<strong>en</strong>.<br />
methode<br />
Wij verrichtt<strong>en</strong> e<strong>en</strong> literatuuronderzoek in<br />
PubMed met verschill<strong>en</strong>de combinaties van de<br />
zoekwoord<strong>en</strong>: ‘brain’, ‘epig<strong>en</strong>etics’, ‘g<strong>en</strong>der’, ‘heredity’,<br />
‘wom<strong>en</strong>’, ‘psychosis’, ‘oestrog<strong>en</strong>/estrog<strong>en</strong>’ <strong>en</strong> ‘schizophr<strong>en</strong>ia’.<br />
Dit leverde meer dan 10.000 artikel<strong>en</strong><br />
op, waarvan wij <strong>voor</strong>namelijk de ruim 1000 overzichtsartikel<strong>en</strong><br />
hebb<strong>en</strong> geraadpleegd. Wij maakt<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> selectie op hoofdonderwerp vanuit de<br />
titels <strong>en</strong> van de overblijv<strong>en</strong>de 750 artikel<strong>en</strong> selecteerd<strong>en</strong><br />
wij op basis van relevantie van de sam<strong>en</strong>vatting<br />
er 290. Daarnaast onderzocht<strong>en</strong> wij refer<strong>en</strong>ties<br />
van de gevond<strong>en</strong> artikel<strong>en</strong> <strong>en</strong> resultat<strong>en</strong><br />
van e<strong>en</strong> doorlop<strong>en</strong>de zoekvraag op PubMed met de<br />
g<strong>en</strong>oemde zoekwoord<strong>en</strong>. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> bestudeerd<strong>en</strong><br />
wij nog artikel<strong>en</strong> op aanrad<strong>en</strong> van collega’s.<br />
Hieruit koz<strong>en</strong> wij uiteindelijk 60 artikel<strong>en</strong>,<br />
op basis van oorspronkelijke bevinding of heldere<br />
<strong>en</strong> zorgvuldige sam<strong>en</strong>vatting van <strong>voor</strong>gaand<br />
onderzoek.<br />
resultat<strong>en</strong><br />
Sekseverschill<strong>en</strong> bij <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong><br />
Epidemiologie In e<strong>en</strong> meta-analyse vond<strong>en</strong><br />
Aleman e.a. (2003) e<strong>en</strong> hogere incid<strong>en</strong>tie van schi-<br />
236 tijdschrift <strong>voor</strong> psychiatrie 52 (2010) 4<br />
zofr<strong>en</strong>ie bij mann<strong>en</strong> dan bij vrouw<strong>en</strong> (ongeveer<br />
1,4:1), maar zij merk<strong>en</strong> daarbij op dat dit beeld<br />
vertek<strong>en</strong>d kan zijn door het niet-herk<strong>en</strong>n<strong>en</strong> van<br />
de diagnose bij vrouw<strong>en</strong>. Zij concluder<strong>en</strong> dat het<br />
mannelijk geslacht e<strong>en</strong> grote risicofactor is <strong>voor</strong><br />
e<strong>en</strong> ernstiger <strong>en</strong> derhalve makkelijker herk<strong>en</strong>bare<br />
vorm van <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong>. Maric e.a. (2003) <strong>en</strong> Navarro<br />
e.a. (1996) toond<strong>en</strong> aan dat positieve symptom<strong>en</strong><br />
vaker <strong>voor</strong>kom<strong>en</strong> bij vrouw<strong>en</strong> in de algem<strong>en</strong>e<br />
bevolking, maar dat de striktere diagnose<br />
<strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> vaker wordt gesteld bij mann<strong>en</strong>.<br />
Of <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> vaker <strong>voor</strong>komt bij mann<strong>en</strong><br />
dan bij vrouw<strong>en</strong> blijft <strong>voor</strong>alsnog controversieel,<br />
maar vast staat wel dat er e<strong>en</strong> aantal verschill<strong>en</strong><br />
bestaat in de uiting van <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> bij vrouw<strong>en</strong>,<br />
vergelek<strong>en</strong> met mann<strong>en</strong>. Allereerst is de leeftijd<br />
t<strong>en</strong> tijde van e<strong>en</strong> eerste psychose bij vrouw<strong>en</strong><br />
gemiddeld 3-4 jaar hoger dan bij mann<strong>en</strong> (Häfner<br />
e.a. 1993). Naast e<strong>en</strong> latere start is er ook e<strong>en</strong><br />
tweede, kleinere, incid<strong>en</strong>tiepiek bij vrouw<strong>en</strong> in de<br />
perim<strong>en</strong>opauzale fase (Grigoriadis & Seeman 2002;<br />
Seeman 2004). Verder zijn er verschill<strong>en</strong> in de<br />
symptom<strong>en</strong>: vrouw<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> vaker affectieve <strong>en</strong><br />
positieve symptom<strong>en</strong> dan mann<strong>en</strong>. Mann<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong><br />
vaker <strong>en</strong> ernstiger negatieve symptom<strong>en</strong><br />
(Peters & De Haan 2001). Bij vrouw<strong>en</strong> met <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong><br />
is er vaker sprake van e<strong>en</strong> familiaire belasting<br />
(Castle e.a. 1995), terwijl mann<strong>en</strong> frequ<strong>en</strong>ter<br />
obstetrische complicaties in de <strong>voor</strong>geschied<strong>en</strong>is<br />
hebb<strong>en</strong> (McGlashan & Bard<strong>en</strong>st<strong>en</strong> 1990). Vrouwelijke<br />
patiënt<strong>en</strong> functioner<strong>en</strong> premorbide <strong>en</strong> sociaal<br />
meestal beter dan mann<strong>en</strong> met <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong><br />
(Goldstein e.a.1998; Lindamer e.a. 1997).<br />
Cognitieve functie <strong>Vrouw<strong>en</strong></strong> met <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong><br />
blijk<strong>en</strong> minder last te hebb<strong>en</strong> van cognitieve<br />
functiestoorniss<strong>en</strong> dan mannelijke patiënt<strong>en</strong><br />
(Seeman 2004). Uit onderzoek van Scholt<strong>en</strong> e.a.<br />
(2005) blijkt dat, alhoewel alle patiënt<strong>en</strong> minder<br />
goed presteerd<strong>en</strong> dan de controlegroep, de mannelijke<br />
patiënt<strong>en</strong> duidelijk veel minder goed<br />
emoties herk<strong>en</strong>d<strong>en</strong> dan de vrouwelijke patiënt<strong>en</strong>.<br />
Verder bleek dat vrouwelijke controleperson<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> het beter ded<strong>en</strong> op emotioneel-verbale<br />
tak<strong>en</strong> dan respectievelijk de mannelijke. Op
vrouw<strong>en</strong>, <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> <strong>en</strong> oestroge<strong>en</strong>; neurobiologische hypothes<strong>en</strong> <strong>en</strong> interv<strong>en</strong>tiestudies<br />
e<strong>en</strong> ruimtelijk-inzichttaak verschild<strong>en</strong> mannelijke<br />
patiënt<strong>en</strong> wel van controleperson<strong>en</strong>, maar<br />
vrouwelijke patiënt<strong>en</strong> niet (Scholt<strong>en</strong> e.a. 2007).<br />
Fiszdon e.a. (2003) onderzocht<strong>en</strong> mannelijke <strong>en</strong><br />
vrouwelijke patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> test <strong>voor</strong> verbaal<br />
geheug<strong>en</strong>, die zij 5 maal afnam<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> interval<br />
van 3 maand<strong>en</strong>. Niet alle<strong>en</strong> presteerd<strong>en</strong> de<br />
vrouw<strong>en</strong> beter dan de mann<strong>en</strong>, maar de vrouwelijke<br />
patiënt<strong>en</strong> vertoond<strong>en</strong> ook e<strong>en</strong> groter leereffect<br />
dan de mannelijke patiënt<strong>en</strong>. Silverstein e.a.<br />
(1998) <strong>en</strong> Gre<strong>en</strong> (1996) beschrijv<strong>en</strong> dat het verbaal<br />
geheug<strong>en</strong> e<strong>en</strong> belangrijke <strong>voor</strong>speller is van het<br />
functioner<strong>en</strong>.<br />
Structuur van het brein<br />
In het algeme<strong>en</strong> zijn er seksespecifieke verschill<strong>en</strong><br />
in de structuur van het brein: mann<strong>en</strong><br />
hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong> groter hers<strong>en</strong>volume dan vrouw<strong>en</strong>,<br />
terwijl vrouw<strong>en</strong> meer grijze dan witte stof hebb<strong>en</strong>.<br />
Bij vrouw<strong>en</strong> zijn er meer winding<strong>en</strong>, waardoor<br />
het totale oppervlak to<strong>en</strong>eemt. Verder is er bij<br />
mann<strong>en</strong> (meer) lateralisatie van het brein (Usall i<br />
Rodié 2002). Uit mri-studies is geblek<strong>en</strong> dat <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong><br />
gepaard gaat met kleinere volumes van<br />
bepaalde hers<strong>en</strong>gebied<strong>en</strong>. Deze kleinere volumes<br />
zijn al aanwezig aan het begin van de ziekte bij<br />
patiënt<strong>en</strong> die nog niet eerder met neuroleptica<br />
behandeld werd<strong>en</strong> <strong>en</strong> correler<strong>en</strong> met het niveau<br />
van cognitief functioner<strong>en</strong> (Klumpers & Nagtegaal<br />
2007). Deze afwijking<strong>en</strong>, waarbij e<strong>en</strong> verdere<br />
afname van grijze stof optreedt, zijn progressief<br />
van aard (Van Har<strong>en</strong> e.a. 2003).<br />
Volumeverschill<strong>en</strong> bij <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> zijn met<br />
name gevond<strong>en</strong> bij de v<strong>en</strong>trikels, de temporaalkwab,<br />
de thalamus <strong>en</strong> de amygdala (Rapoport e.a.<br />
2005). Aangezi<strong>en</strong> de hers<strong>en</strong><strong>en</strong> van mann<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
vrouw<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong> in vorm <strong>en</strong> tempo van ontwikkeling,<br />
<strong>en</strong> de hers<strong>en</strong>afwijking<strong>en</strong> bij <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong><br />
het gevolg zijn van e<strong>en</strong> ontwikkelingsstoornis,<br />
lijk<strong>en</strong> sekseverschill<strong>en</strong> in deze afwijking<strong>en</strong> aannemelijk.<br />
De resultat<strong>en</strong> uit onderzoek hiernaar zijn<br />
echter niet e<strong>en</strong>duidig. In het algeme<strong>en</strong> lijk<strong>en</strong><br />
mannelijke patiënt<strong>en</strong> gelijksoortige structurele<br />
hers<strong>en</strong>afwijking<strong>en</strong> te hebb<strong>en</strong> als vrouwelijke<br />
patiënt<strong>en</strong>, maar de ernst van de afwijking<strong>en</strong> bij<br />
mann<strong>en</strong> is groter (Nopoulos e.a. 1997). In hoeverre<br />
dit ook met de ernst van de ziekte sam<strong>en</strong>hangt, is<br />
nog niet duidelijk.<br />
Oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong>, fysiologische effect<strong>en</strong> <strong>en</strong> neurobiologische<br />
hypothes<strong>en</strong><br />
Algeme<strong>en</strong> Oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> zijn e<strong>en</strong> groep steroïd<strong>en</strong><br />
die functioner<strong>en</strong> als primair vrouwelijk<br />
geslachtshormoon. De biosynthese van dit hormoon<br />
vindt <strong>voor</strong>namelijk plaats in de ovaria, het<br />
corpus luteum <strong>en</strong> de plac<strong>en</strong>ta, maar ook in extragonadale<br />
plaats<strong>en</strong> door het hele lichaam van<br />
vrouw<strong>en</strong> én mann<strong>en</strong>. Die extragonadale plaats<strong>en</strong><br />
zijn te vind<strong>en</strong> in mes<strong>en</strong>chymale cell<strong>en</strong> van vetweefsel<br />
<strong>en</strong> huid, osteoblast<strong>en</strong>, mogelijk ook in<br />
vaatweefsel <strong>en</strong> op e<strong>en</strong> aantal plaats<strong>en</strong> in de hers<strong>en</strong><strong>en</strong>,<br />
waaronder gebied<strong>en</strong> in de hypothalamus, de<br />
hippocampus <strong>en</strong> de amygdala (Mukai e.a. 2006).<br />
De totale hoeveelheid oestroge<strong>en</strong> die daar gevormd<br />
wordt, kan klein zijn, maar de conc<strong>en</strong>traties<br />
op lokaal weefselniveau zijn waarschijnlijk<br />
hoog <strong>en</strong> biologisch effectief (Simpson e.a. 1999).<br />
De drie natuurlijk <strong>voor</strong>kom<strong>en</strong>de oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
zijn oestradiol, oestriol <strong>en</strong> oestron. Oestradiol heeft<br />
in de prem<strong>en</strong>opauze de hoogste spiegels <strong>en</strong> heeft<br />
e<strong>en</strong> drie keer zo sterke werking als oestron, dat na<br />
de m<strong>en</strong>opauze de belangrijkste vorm van oestroge<strong>en</strong><br />
is. Oestriol wordt geproduceerd door de plac<strong>en</strong>ta,<br />
in de zwangerschap. Bij bloedonderzoek<br />
word<strong>en</strong> plasmaspiegels vastgesteld van 17-b-oestradiol<br />
die fluctuer<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de m<strong>en</strong>struatiecyclus,<br />
met e<strong>en</strong> topspiegel bij de ovulatie <strong>en</strong> e<strong>en</strong> dalspiegel<br />
bij de m<strong>en</strong>struatie (Ros<strong>en</strong> & Cedars 2004).<br />
Oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> inducer<strong>en</strong> cellulaire verandering<strong>en</strong><br />
middels verschill<strong>en</strong>de mechanism<strong>en</strong>. Het<br />
klassieke mechanisme van oestroge<strong>en</strong>actie verloopt<br />
doordat oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> de cel in diffunder<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
zich bind<strong>en</strong> aan de oestroge<strong>en</strong>receptor die op de<br />
nucleus is gelokaliseerd. Dit leidt uiteindelijk tot<br />
e<strong>en</strong> toe- of afname van mrna <strong>en</strong> de daarmee<br />
sam<strong>en</strong>hang<strong>en</strong>de eiwitproductie, met de bijbehor<strong>en</strong>de<br />
fysiologische respons. Dit klassieke of g<strong>en</strong>omische<br />
mechanisme duurt e<strong>en</strong> aantal ur<strong>en</strong>.<br />
tijdschrift <strong>voor</strong> psychiatrie 52 (2010) 4 237
m.a.m. boerma/j.c. van der stel/th. van amels<strong>voor</strong>t e.a.<br />
Er is echter ook e<strong>en</strong> sneller, niet-g<strong>en</strong>omisch<br />
mechanisme. Dit verloopt via oestroge<strong>en</strong>receptor<strong>en</strong><br />
die in of aan het plasmamembraan zitt<strong>en</strong>, of<br />
via eiwitt<strong>en</strong> die niet specifiek oestroge<strong>en</strong>receptor<strong>en</strong><br />
zijn, maar die wel e<strong>en</strong> cellulaire respons kunn<strong>en</strong><br />
gev<strong>en</strong> bij binding aan e<strong>en</strong> oestroge<strong>en</strong>.<br />
Neuroprotectieve effect<strong>en</strong> De invloed van<br />
oestroge<strong>en</strong> op het brein is velerlei: oestroge<strong>en</strong><br />
moduleert de bloed-hers<strong>en</strong>barrière, veroorzaakt<br />
e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame van de bloedstroom in de hers<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> vergroot de glucose- <strong>en</strong> zuurstoftoevoer naar<br />
de neuron<strong>en</strong>. Voorts heeft het effect<strong>en</strong> op gliacell<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> stimuleert het de groei van d<strong>en</strong>driet<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> de synaptog<strong>en</strong>ese. Ook reguleert oestroge<strong>en</strong><br />
de membraankanal<strong>en</strong> <strong>voor</strong> de elektrolyt<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
verhoogt het de prikkelgevoeligheid. T<strong>en</strong> slotte<br />
interacteert oestroge<strong>en</strong> met verscheid<strong>en</strong>e neurotransmitters<br />
<strong>en</strong> moduleert het de signaaltransductie<br />
in de neuron<strong>en</strong> (McEw<strong>en</strong> & Alves 1999).<br />
Uit dierexperim<strong>en</strong>t<strong>en</strong> <strong>en</strong> celonderzoek is<br />
m<strong>en</strong> de laatste dec<strong>en</strong>nia veel te wet<strong>en</strong> gekom<strong>en</strong><br />
over de neuroprotectieve mechanism<strong>en</strong> van oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong><br />
(Manthey & Behl 2006). Via de g<strong>en</strong>omische<br />
weg beïnvloedt oestroge<strong>en</strong> de expressie van<br />
g<strong>en</strong><strong>en</strong> die zorg<strong>en</strong> <strong>voor</strong> de transcriptie van neurotrofe<br />
factor<strong>en</strong> <strong>en</strong> receptor<strong>en</strong>. Uit onderzoek<br />
(Amantea e.a. 2005) blijkt dat oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> e<strong>en</strong> to<strong>en</strong>ame<br />
van verschill<strong>en</strong>de neurotrofe factor<strong>en</strong><br />
teweegbr<strong>en</strong>g<strong>en</strong>, zoals brain-derived neurotrophic factor<br />
(bdnf), nerve growth factor (ngf) <strong>en</strong> insulineachtige<br />
groeifactor (igf-1). Deze stoff<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
positief effect op neuronale differ<strong>en</strong>tiatie, synaptische<br />
plasticiteit, neuro-<strong>en</strong>docri<strong>en</strong>e regulatie <strong>en</strong><br />
neuroprotectie. Ook remt oestroge<strong>en</strong> de geprogrammeerde<br />
celdood, door effect op pro- <strong>en</strong> antiapoptotische<br />
g<strong>en</strong><strong>en</strong> (Behl e.a. 2002). De niet-g<strong>en</strong>omische<br />
weg, waarbij oestroge<strong>en</strong> e<strong>en</strong> snel,<br />
kortdur<strong>en</strong>d effect kan hebb<strong>en</strong>, wordt gemedieerd<br />
door second mess<strong>en</strong>gers (Rønnekleiv e.a. 2007). Ook<br />
blijkt oestroge<strong>en</strong> e<strong>en</strong> anti-inflammatoire werking<br />
te hebb<strong>en</strong>. Daarnaast werkt oestroge<strong>en</strong> als antioxidant<br />
<strong>en</strong> vermindert daarmee de pot<strong>en</strong>tieel schadelijke<br />
effect<strong>en</strong> van oxidatieve stress (Amantea e.a.<br />
2005).<br />
238 tijdschrift <strong>voor</strong> psychiatrie 52 (2010) 4<br />
Oestroge<strong>en</strong> <strong>en</strong> dopamine Dierexperim<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> preklinische studies gev<strong>en</strong> aanwijzing<strong>en</strong> <strong>voor</strong><br />
verschill<strong>en</strong>de effect<strong>en</strong> van oestroge<strong>en</strong> op dopaminerge<br />
neuron<strong>en</strong> <strong>en</strong> receptor<strong>en</strong> op korte <strong>en</strong><br />
lange termijn.<br />
In de eerste plaats zijn er aanwijzing<strong>en</strong> dat<br />
oestroge<strong>en</strong> van invloed is op het behoud van dopamin<strong>en</strong>euron<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> -receptor<strong>en</strong>. Dit blijkt onder<br />
andere uit e<strong>en</strong> studie van Bossé <strong>en</strong> DiPaolo (1996),<br />
die het effect van oestroge<strong>en</strong> op dopaminereceptor<strong>en</strong><br />
in de hers<strong>en</strong><strong>en</strong> van ratt<strong>en</strong> onderzocht<strong>en</strong>. Na<br />
ovariëctomie nam het aantal receptor<strong>en</strong> af, maar<br />
na suppletie van oestroge<strong>en</strong> bleek de receptordichtheid<br />
zich gedeeltelijk te herstell<strong>en</strong>. Leranth<br />
e.a. (2000) ded<strong>en</strong> postmortaal hers<strong>en</strong>onderzoek bij<br />
primat<strong>en</strong> die kort of langer tevor<strong>en</strong> e<strong>en</strong> ovariëctomie<br />
hadd<strong>en</strong> ondergaan, al dan niet met e<strong>en</strong> korte<br />
of lange periode van oestroge<strong>en</strong>suppletie na de<br />
ovariëctomie. Zij steld<strong>en</strong> vast dat bij e<strong>en</strong> langer<br />
dur<strong>en</strong>de depletie van oestroge<strong>en</strong> steeds meer<br />
dopaminerge neuron<strong>en</strong> afsterv<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> langer<br />
dur<strong>en</strong>de oestroge<strong>en</strong>suppletie bleek hierteg<strong>en</strong> te<br />
bescherm<strong>en</strong>. Craig e.a. (2004) vergelek<strong>en</strong> twee<br />
groep<strong>en</strong> postm<strong>en</strong>opauzale vrouw<strong>en</strong> met elkaar,<br />
waarvan e<strong>en</strong> groep oestroge<strong>en</strong>suppletietherapie<br />
had gekreg<strong>en</strong> <strong>en</strong> de andere groep niet. Door<br />
meting van groeihormoonspiegels na toedi<strong>en</strong>ing<br />
van apomorfine (deze respons wordt gemedieerd<br />
door het dopaminesysteem) vond<strong>en</strong> zij in de oestroge<strong>en</strong>suppletiegroep<br />
e<strong>en</strong> grotere dopaminerge<br />
respons dan bij de oestroge<strong>en</strong>naïeve, niet eerder<br />
met oestrog<strong>en</strong><strong>en</strong> behandelde groep. Dit verschil in<br />
respons komt <strong>voor</strong>t uit het feit dat oestroge<strong>en</strong>suppletie<br />
bijdraagt aan het behoud van dopamin<strong>en</strong>euron<strong>en</strong>,<br />
die verlor<strong>en</strong> gaan bij langdurige depletie,<br />
zoals bij de oestroge<strong>en</strong>naïeve groep het geval<br />
was.<br />
In de tweede plaats lijkt oestroge<strong>en</strong> e<strong>en</strong> licht<br />
antidopaminerge werking te hebb<strong>en</strong>. Aanwijzing<strong>en</strong><br />
hier<strong>voor</strong> werd<strong>en</strong> gevond<strong>en</strong> in verscheid<strong>en</strong>e<br />
diergedragexperim<strong>en</strong>t<strong>en</strong>. Bédard e.a. (1982) be -<br />
schrev<strong>en</strong> dat oestroge<strong>en</strong> het effect van apomorfine<br />
op het gedrag verlaagt <strong>en</strong> in het brein van ratt<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> werking heeft die lijkt op die van e<strong>en</strong> zwak<br />
antipsychoticum. Häfner e.a. (1991) onderzocht<strong>en</strong>
vrouw<strong>en</strong>, <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> <strong>en</strong> oestroge<strong>en</strong>; neurobiologische hypothes<strong>en</strong> <strong>en</strong> interv<strong>en</strong>tiestudies<br />
het effect van oestroge<strong>en</strong>suppletie bij ratt<strong>en</strong> die<br />
ovariëctomie hadd<strong>en</strong> ondergaan. Zij vergelek<strong>en</strong><br />
het effect van oestroge<strong>en</strong>suppletie op de werking<br />
van haloperidol bij neonatale <strong>en</strong> volwass<strong>en</strong> ratt<strong>en</strong>.<br />
Oestroge<strong>en</strong> bleek het effect van haloperidol te versterk<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> dit effect was groter bij neonatale dan<br />
bij volwass<strong>en</strong> ratt<strong>en</strong>. Door vervolg<strong>en</strong>s in het ratt<strong>en</strong>brein<br />
postmortaal de striatale binding van e<strong>en</strong><br />
dopamineantagonist te onderzoek<strong>en</strong>, werd duidelijk<br />
dat de D 2 -receptoraffiniteit bij de neonatale<br />
ratt<strong>en</strong> groter was dan bij de volwass<strong>en</strong> ratt<strong>en</strong>. De<br />
auteurs concludeerd<strong>en</strong> hieruit niet alle<strong>en</strong> dat het<br />
effect van oestroge<strong>en</strong> op D 2 -receptor<strong>en</strong> sterker is<br />
<strong>voor</strong>dat de rijping van het brein is voltooid, maar<br />
suggereerd<strong>en</strong> bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> dat langdurige aanwezigheid<br />
van oestroge<strong>en</strong> e<strong>en</strong> afname van de<br />
D 2 -receptorgevoeligheid in het brein teweegbr<strong>en</strong>gt.<br />
Verder kom<strong>en</strong> uit onderzoek aanwijzing<strong>en</strong><br />
dat <strong>en</strong>zym<strong>en</strong> zoals catechol-O-methyltransferase<br />
(comt) e<strong>en</strong> rol spel<strong>en</strong> bij de interactie tuss<strong>en</strong> oestroge<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> dopamine (Harrison & Turnbridge<br />
2008; Martorell e.a. 2008). De expressie van comt,<br />
dat dopamine afbreekt, wordt gereguleerd door<br />
oestroge<strong>en</strong>.<br />
Sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>d: oestroge<strong>en</strong> lijkt dopaminerge<br />
neuron<strong>en</strong> te bescherm<strong>en</strong> teg<strong>en</strong> afsterv<strong>en</strong> <strong>en</strong> tegelijkertijd<br />
op de langere termijn de dopaminerge<br />
responsiviteit te verlag<strong>en</strong>. Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> blijkt uit<br />
dieronderzoek dat oestroge<strong>en</strong> e<strong>en</strong> licht antidopaminerge<br />
werking heeft. Daarnaast heeft oestroge<strong>en</strong><br />
invloed op de afbraak van dopamine via <strong>en</strong>zym<strong>en</strong><br />
zoals comt.<br />
Oestroge<strong>en</strong> <strong>en</strong> cognitie In de algem<strong>en</strong>e populatie<br />
is er e<strong>en</strong> sekseverschil in de prestatie op<br />
cognitieve tak<strong>en</strong>: zo hebb<strong>en</strong> vrouw<strong>en</strong> sterkere<br />
verbale vaardighed<strong>en</strong> <strong>en</strong> perceptievaardighed<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> zijn mann<strong>en</strong> juist beter in ruimtelijk inzicht<br />
<strong>en</strong> mathematisch red<strong>en</strong>er<strong>en</strong> (Halpern 2000). Bij<br />
gezonde vrouw<strong>en</strong> leid<strong>en</strong> de hormoonschommeling<strong>en</strong><br />
van de m<strong>en</strong>struele cyclus tot variaties in<br />
cognitieve vaardighed<strong>en</strong>. Hampson (1990) constateerde<br />
e<strong>en</strong> cyclische variatie in de prestatie op<br />
ruimtelijk inzicht <strong>en</strong> op verbale tak<strong>en</strong>. Ros<strong>en</strong>-<br />
berg <strong>en</strong> Park (2002) vond<strong>en</strong> wel e<strong>en</strong> cyclisch verschil<br />
op verbale tak<strong>en</strong>, maar niet op ruimtelijk<br />
inzicht. Gordon <strong>en</strong> Lee (1993) vond<strong>en</strong> ge<strong>en</strong> verschill<strong>en</strong><br />
in cognitief functioner<strong>en</strong> gedur<strong>en</strong>de de<br />
m<strong>en</strong>struatiecyclus. Sherwin (1994) stelde vast dat<br />
oestroge<strong>en</strong> e<strong>en</strong> positieve invloed heeft op verbale<br />
tak<strong>en</strong> <strong>en</strong> e<strong>en</strong> negatieve invloed op ruimtelijk-inzichttak<strong>en</strong>.<br />
Maki <strong>en</strong> Resnick (2001) beschrev<strong>en</strong> in<br />
e<strong>en</strong> overzichtsartikel van beeldvorm<strong>en</strong>d onderzoek<br />
e<strong>en</strong> met de m<strong>en</strong>struele cyclus sam<strong>en</strong>hang<strong>en</strong>de<br />
verandering van het activatiepatroon van<br />
de hers<strong>en</strong><strong>en</strong> bij de uitvoering van verschill<strong>en</strong>de<br />
cognitieve tak<strong>en</strong>.<br />
In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>t overzichtsartikel concludeerd<strong>en</strong><br />
Craig <strong>en</strong> Murphy (2007) dat er steeds meer aanwijzing<strong>en</strong><br />
zijn dat oestroge<strong>en</strong> het cognitief functioner<strong>en</strong><br />
moduleert. Meer specifiek beschrijv<strong>en</strong> zij<br />
dat in e<strong>en</strong> fase met e<strong>en</strong> hoge oestroge<strong>en</strong>conc<strong>en</strong>tratie<br />
hers<strong>en</strong>gebied<strong>en</strong> die sam<strong>en</strong>hang<strong>en</strong> met de uitvoering<br />
van bepaalde neuropsychologische tak<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> grotere activiteit verton<strong>en</strong> (bij functioneel<br />
mri-onderzoek). Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> beschrijv<strong>en</strong> zij e<strong>en</strong><br />
positronemissietomografie(pet)-studie waaruit<br />
blijkt dat bij onderdrukking van oestroge<strong>en</strong>productie<br />
e<strong>en</strong> significante afname van de bloedstroom<br />
in bepaalde hers<strong>en</strong>gebied<strong>en</strong> optreedt<br />
(opnieuw gekoppeld aan specifieke cognitieve<br />
functies) <strong>en</strong> dat deze herstelt wanneer oestroge<strong>en</strong><br />
weer wordt toegevoegd.<br />
Oestroge<strong>en</strong> <strong>en</strong> structuur van het brein In de<br />
adolesc<strong>en</strong>tie vindt e<strong>en</strong> grondige reorganisatie<br />
plaats van corticale verbinding<strong>en</strong>. E<strong>en</strong> defect in<br />
deze pruning kan t<strong>en</strong> grondslag ligg<strong>en</strong> aan bepaalde<br />
vorm<strong>en</strong> van <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> (Feinberg 1982-<br />
1983). In e<strong>en</strong> dwarsdoorsnede-mri-onderzoek is<br />
vastgesteld dat er geslachtsverschill<strong>en</strong> zijn in de<br />
rijping van het brein (De Bellis e.a. 2001). Deze<br />
auteurs opper<strong>en</strong> dat de vroegere rijping van het<br />
vrouwelijk brein leidt tot e<strong>en</strong> oestroge<strong>en</strong>gemedieerd<br />
uitstel van d<strong>en</strong>drietpruning. Amateau<br />
<strong>en</strong> McCarthy (2002) toond<strong>en</strong> aan dat oestroge<strong>en</strong><br />
de d<strong>en</strong>drietgroei (<strong>voor</strong>al in de hippocampus) <strong>en</strong><br />
astrocyt<strong>en</strong> stimuleert, wat kan leid<strong>en</strong> tot betere<br />
signaaloverdracht.<br />
tijdschrift <strong>voor</strong> psychiatrie 52 (2010) 4 239
m.a.m. boerma/j.c. van der stel/th. van amels<strong>voor</strong>t e.a.<br />
Wanneer we uitgaan van de hypothese dat <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong><br />
(mede) wordt veroorzaakt door e<strong>en</strong> overmatige<br />
eliminatie van synaps<strong>en</strong>, zou uitstel van pruning<br />
het risico <strong>voor</strong> het vrouwelijk brein op de<br />
ontwikkeling van <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> kunn<strong>en</strong> verklein<strong>en</strong>.<br />
Oestroge<strong>en</strong> <strong>en</strong> epig<strong>en</strong>etica Met epig<strong>en</strong>etica<br />
wordt gedoeld op de regulatie van g<strong>en</strong>expressie.<br />
Dit gebeurt door reversibele verandering<strong>en</strong> in de<br />
chromatinestructuur van het dna of in het patroon<br />
van g<strong>en</strong>methylatie (Jablonka 2004; Petronis<br />
e.a. 1999). Deze verandering<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> erfelijk zijn.<br />
Volg<strong>en</strong>s het epig<strong>en</strong>etisch model van complexe<br />
ziekt<strong>en</strong> kom<strong>en</strong> f<strong>en</strong>otypische verschill<strong>en</strong> bij<br />
monozygote tweeling<strong>en</strong> o.a. <strong>voor</strong>t uit hun epig<strong>en</strong>etische<br />
verschill<strong>en</strong>. Er word<strong>en</strong> steeds meer omgevingsfactor<strong>en</strong><br />
geïd<strong>en</strong>tificeerd die impact kunn<strong>en</strong><br />
hebb<strong>en</strong> op de epig<strong>en</strong>etische status van het g<strong>en</strong>oom<br />
<strong>en</strong> individuele g<strong>en</strong><strong>en</strong> (Sutherland & Costa 2003). Zo<br />
blijkt dat voeding e<strong>en</strong> belangrijke rol kan spel<strong>en</strong>.<br />
Drugs, zoals metamfetamine, kunn<strong>en</strong> de expressie<br />
van g<strong>en</strong><strong>en</strong> beïnvloed<strong>en</strong> in gebied<strong>en</strong> van het brein<br />
die van belang zijn bij <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong>. Ook blijkt dat<br />
verschill<strong>en</strong>de hormon<strong>en</strong>, waaronder geslachtshormon<strong>en</strong>,<br />
effect hebb<strong>en</strong> op de epig<strong>en</strong>etische<br />
regulatie. Bij de depressieve stoornis zijn seksespecifieke<br />
effect<strong>en</strong> in verband gebracht met geslachtshormoonspecifieke<br />
epig<strong>en</strong>etische modificaties.<br />
Sam<strong>en</strong>vatt<strong>en</strong>d: epig<strong>en</strong>etische mechanism<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong><br />
e<strong>en</strong> grote invloed op het f<strong>en</strong>otype van het individu<br />
<strong>en</strong> op de g<strong>en</strong>expressie van de daaropvolg<strong>en</strong>de<br />
g<strong>en</strong>eraties.<br />
Interv<strong>en</strong>tiestudies met oestroge<strong>en</strong><br />
Naast casuïstische beschrijving<strong>en</strong> zijn er ook<br />
gerandomiseerde klinische onderzoek<strong>en</strong> gepubliceerd<br />
naar het effect van oestroge<strong>en</strong> bij psychotische<br />
stoorniss<strong>en</strong>. Ahokas e.a. (2000) gav<strong>en</strong> 10 vrouw<strong>en</strong><br />
met e<strong>en</strong> postpartumpsychose sublinguaal<br />
17-bèta-estradiol <strong>en</strong> zag<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> 1 week e<strong>en</strong> significante<br />
afname van psychotische symptom<strong>en</strong>.<br />
Akhonzadeh e.a. (2003) onderzocht<strong>en</strong> 32 vrouw<strong>en</strong><br />
met <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> in de vruchtbare lev<strong>en</strong>sfase in<br />
e<strong>en</strong> dubbelblind, placebogecontroleerd onder-<br />
240 tijdschrift <strong>voor</strong> psychiatrie 52 (2010) 4<br />
zoek. Zij vergelek<strong>en</strong> twee groep<strong>en</strong> van 16 vrouw<strong>en</strong><br />
die gedur<strong>en</strong>de 8 wek<strong>en</strong> werd<strong>en</strong> behandeld met<br />
haloperidol 15 mg per dag <strong>en</strong> placebo of ethinylestradiol<br />
(oraal). Daarbij constateerd<strong>en</strong> zij e<strong>en</strong> significante<br />
verbetering in psychotische symptom<strong>en</strong><br />
bij de groep met hormoonsuppletie.<br />
De groep van Kulkarni (2005; 2006) voerde verscheid<strong>en</strong>e<br />
gerandomiseerde klinische studies uit<br />
met estradioladditie in verschill<strong>en</strong>de doses <strong>en</strong> toedi<strong>en</strong>ingsvorm<strong>en</strong>,<br />
naast behandeling met antipsychotica.<br />
In eerste instantie verrichtt<strong>en</strong> zij e<strong>en</strong><br />
pilotstudie waarbij zij 2 mg estradiol oraal toevoegd<strong>en</strong><br />
aan antipsychotica. De vrouw<strong>en</strong> die estradiol<br />
kreg<strong>en</strong>, hersteld<strong>en</strong> sneller van acute psychotische<br />
symptom<strong>en</strong> dan de groep zonder<br />
estradioladditie. Vervolg<strong>en</strong>s verrichtt<strong>en</strong> deze<br />
onderzoekers e<strong>en</strong> dubbelblinde, placebogecontroleerde<br />
studie met transdermale estradioltoedi<strong>en</strong>ing,<br />
waarbij zij in e<strong>en</strong> cohort van 36 vrouw<strong>en</strong> met<br />
<strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> additie van 50 <strong>en</strong> 100 µg met elkaar<br />
vergelek<strong>en</strong>. De 12 deelneemsters die 100 µg kreg<strong>en</strong>,<br />
toond<strong>en</strong> e<strong>en</strong> significante verbetering in psychotische<br />
symptom<strong>en</strong> t<strong>en</strong> opzichte van deg<strong>en</strong><strong>en</strong> die 50<br />
µg kreg<strong>en</strong> <strong>en</strong> de placebogroep.<br />
Deze studies gev<strong>en</strong> aanwijzing<strong>en</strong> dat estradiol,<br />
toegevoegd aan antipsychotica, e<strong>en</strong> antipsychotische<br />
werking heeft. In e<strong>en</strong> cochranereview<br />
concluder<strong>en</strong> Chua e.a. (2005) ev<strong>en</strong>wel dat er nog<br />
onvoldo<strong>en</strong>de bewijs is dat toedi<strong>en</strong>ing van oestroge<strong>en</strong><br />
zinvol kan zijn in de behandeling van <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong>.<br />
Zij b<strong>en</strong>adrukk<strong>en</strong> dat veel data, waaronder<br />
die uit de additiestudies van Kulkarni e.a., (nog)<br />
niet zijn gepubliceerd of van onvoldo<strong>en</strong>de kwaliteit<br />
war<strong>en</strong> om te word<strong>en</strong> meegewog<strong>en</strong> (Chua e.a.<br />
2005).<br />
In e<strong>en</strong> rec<strong>en</strong>te dubbelblinde, placebogecontroleerde<br />
studie van de groep van Kulkarni e.a.<br />
(2008) kreg<strong>en</strong> 56 vrouw<strong>en</strong> met <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong>, schizoaffectieve<br />
stoornis of schizofr<strong>en</strong>iforme stoornis<br />
100 µg transdermaal estradiol als toevoeging aan<br />
de antipsychotische medicatie. Alle 102 patiënt<strong>en</strong><br />
(inclusief 46 vrouw<strong>en</strong> in de placebogroep) war<strong>en</strong> in<br />
de vruchtbare lev<strong>en</strong>sfase <strong>en</strong> in e<strong>en</strong> acute of chronische<br />
fase van de ziekte, waarbij e<strong>en</strong> aanzi<strong>en</strong>lijk<br />
deel therapieresist<strong>en</strong>t was. <strong>Vrouw<strong>en</strong></strong> die orale anti-
vrouw<strong>en</strong>, <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> <strong>en</strong> oestroge<strong>en</strong>; neurobiologische hypothes<strong>en</strong> <strong>en</strong> interv<strong>en</strong>tiestudies<br />
conceptie of hormoontherapie kreg<strong>en</strong>, werd<strong>en</strong><br />
geëxcludeerd. Andere exclusiecriteria betroff<strong>en</strong><br />
o.a. zwangerschap, lactatie <strong>en</strong> (peri)m<strong>en</strong>opauze.<br />
De belangrijkste bevinding in deze studie is dat<br />
toevoeging van 100 µg transdermaal estradiol, vergelek<strong>en</strong><br />
met behandeling met alle<strong>en</strong> antipsychotica,<br />
e<strong>en</strong> significant grotere afname van positieve<br />
<strong>en</strong> algem<strong>en</strong>e psychiatrische symptom<strong>en</strong> teweegbracht<br />
(gemet<strong>en</strong> op de Positive and Negative Syndrome<br />
Scale; panss) tijd<strong>en</strong>s e<strong>en</strong> 28 dag<strong>en</strong> dur<strong>en</strong>de onderzoeksperiode.<br />
Er zijn echter ook nadel<strong>en</strong> aan oestroge<strong>en</strong>additie<br />
verbond<strong>en</strong>, zoals e<strong>en</strong> verhoogd risico op<br />
mamma- <strong>en</strong> <strong>en</strong>dometriumcarcinoom. In de<br />
gynaecologie word<strong>en</strong> hormon<strong>en</strong> slechts <strong>voor</strong>geschrev<strong>en</strong><br />
volg<strong>en</strong>s strikte richtlijn<strong>en</strong> (Van de Weyer<br />
& Bar<strong>en</strong>ts<strong>en</strong> 2001), <strong>voor</strong>al gericht op het verminder<strong>en</strong><br />
van overgangsklacht<strong>en</strong> die interferer<strong>en</strong> met de<br />
kwaliteit van lev<strong>en</strong>. De <strong>voor</strong>keur gaat daarbij uit<br />
naar e<strong>en</strong> zo kort mogelijke duur, tot maximaal 5<br />
jaar na het 50ste lev<strong>en</strong>sjaar (Van der Moor<strong>en</strong> 2004).<br />
discussie<br />
Uit dit overzicht blijkt dat oestroge<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
stof is met velerlei invloed, die in de complexe<br />
pathog<strong>en</strong>ese van <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> e<strong>en</strong> rol speelt. In de<br />
gezonde populatie heeft oestroge<strong>en</strong> vele effect<strong>en</strong><br />
die relevant zijn <strong>voor</strong> neurale functie <strong>en</strong> het speelt<br />
e<strong>en</strong> belangrijke rol in de bescherming van neuron<strong>en</strong>.<br />
Het is mede bepal<strong>en</strong>d <strong>voor</strong> de micro- <strong>en</strong><br />
macroscopische ontwikkeling van het brein,<br />
moduleert dopaminerge (<strong>en</strong> serotonerge <strong>en</strong> cholinerge)<br />
neurotransmissie, cognitieve functie <strong>en</strong><br />
hers<strong>en</strong>structuur <strong>en</strong> -vorm. Uit interv<strong>en</strong>tiestudies<br />
bij patiënt<strong>en</strong> met <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> blijkt dat toevoeging<br />
van oestroge<strong>en</strong> aan behandeling met antipsychotica<br />
bij vrouw<strong>en</strong> e<strong>en</strong> sneller <strong>en</strong> beter herstel<br />
van psychotische symptom<strong>en</strong> teweegbr<strong>en</strong>gt.<br />
Morfologische verschill<strong>en</strong> in de hers<strong>en</strong><strong>en</strong> van<br />
man <strong>en</strong> vrouw, mede bepaald door de seksespecifieke<br />
differ<strong>en</strong>tiatie <strong>en</strong> effect<strong>en</strong> op de rijping, zijn<br />
wellicht van belang in de kwetsbaarheid <strong>voor</strong> de<br />
ontwikkeling van <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong>. Epig<strong>en</strong>etische<br />
effect<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>zeer e<strong>en</strong> belangrijke rol spe-<br />
l<strong>en</strong>: oestroge<strong>en</strong> blijkt van invloed op de expressie<br />
van verscheid<strong>en</strong>e g<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong> kan daarmee bijdrag<strong>en</strong><br />
aan kwetsbaarheid <strong>voor</strong> of juist bescherming<br />
teg<strong>en</strong> de aando<strong>en</strong>ing. Mede door preklinisch<br />
onderzoek is er veel bek<strong>en</strong>d over effect<strong>en</strong> van oestroge<strong>en</strong><br />
op neuron<strong>en</strong>, waardoor e<strong>en</strong> neuroprotectieve<br />
werking van oestroge<strong>en</strong> aannemelijk is. Het<br />
is ook duidelijk dat het in de rol van oestroge<strong>en</strong> bij<br />
<strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> niet gaat om één afgebak<strong>en</strong>d mechanisme,<br />
maar om e<strong>en</strong> sam<strong>en</strong>spel van deze effect<strong>en</strong>,<br />
waarbij in specifieke, kritieke period<strong>en</strong> het <strong>en</strong>e<br />
mechanisme zwaarder zal weg<strong>en</strong> dan het andere.<br />
Bij het opstell<strong>en</strong> van pathofysiologische theorieën<br />
moet<strong>en</strong> we rek<strong>en</strong>ing houd<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> grote<br />
complexiteit <strong>en</strong> word<strong>en</strong> we gehinderd door onze<br />
beperkte k<strong>en</strong>nis over de interactie tuss<strong>en</strong> g<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
omgeving wat betreft <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong>; ook is het e<strong>en</strong><br />
beperking dat het psychiatrisch classificatiesysteem<br />
is gebaseerd op symptom<strong>en</strong> <strong>en</strong> niet op<br />
omschrev<strong>en</strong> neurobiologische process<strong>en</strong> (Keshavan<br />
e.a. 2007). Bov<strong>en</strong>di<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> sekseverschill<strong>en</strong><br />
in de pres<strong>en</strong>tatie van schizofr<strong>en</strong>e symptom<strong>en</strong> e<strong>en</strong><br />
weergave zijn van e<strong>en</strong> breder klinisch f<strong>en</strong>otype<br />
dan de expressie van <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> alle<strong>en</strong>.<br />
Gepostuleerde hypothes<strong>en</strong>, zoals die over e<strong>en</strong><br />
apart oestroge<strong>en</strong>afhankelijk subtype van <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong>,<br />
dat pas tot uiting komt in de perim<strong>en</strong>opauze<br />
(Lindamer e.a. 1999) of juist e<strong>en</strong> ‘dem<strong>en</strong>tia<br />
praecox-achtig’ subtype dat meer bij mann<strong>en</strong><br />
<strong>voor</strong>komt (Castle e.a. 1995), zijn prematuur. De<br />
sprong van klinische waarneming<strong>en</strong> naar verklaring<strong>en</strong><br />
op cellulair <strong>en</strong> moleculair niveau is nog<br />
onmogelijk; er is nog te weinig k<strong>en</strong>nis over verklar<strong>en</strong>de<br />
mechanism<strong>en</strong> om deze niveaus te overbrugg<strong>en</strong>.<br />
Dat neemt niet weg dat onderzoek naar deze<br />
verschill<strong>en</strong> wel belangrijk is. Enerzijds is het relevant<br />
dat clinici op de hoogte zijn van sekseverschill<strong>en</strong><br />
in uiting<strong>en</strong> van de aando<strong>en</strong>ing <strong>en</strong> beloop.<br />
Anderzijds biedt onderzoek mogelijk aanknopingspunt<strong>en</strong><br />
<strong>voor</strong> nieuwe behandelmethod<strong>en</strong>.<br />
Hierbij is van belang te beseff<strong>en</strong> dat oestroge<strong>en</strong><br />
slechts e<strong>en</strong> van vele factor<strong>en</strong> is. Bij e<strong>en</strong> complexe<br />
aando<strong>en</strong>ing als <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> is het echter van groot<br />
belang om iedere mogelijke factor grondig te<br />
tijdschrift <strong>voor</strong> psychiatrie 52 (2010) 4 241
m.a.m. boerma/j.c. van der stel/th. van amels<strong>voor</strong>t e.a.<br />
onderzoek<strong>en</strong>. Volg<strong>en</strong>s ons is het onderzoek naar<br />
sekseverschill<strong>en</strong> <strong>en</strong> verklaring<strong>en</strong> daar<strong>voor</strong> nog te<br />
weinig <strong>voor</strong> het voetlicht gebracht.<br />
Toekomstig onderzoek moet zich richt<strong>en</strong> op<br />
e<strong>en</strong> verdere onderbouwing <strong>en</strong> specificatie van de<br />
sekseverschill<strong>en</strong>, waarbij wat betreft de rol van oestroge<strong>en</strong><br />
meting van hormoonspiegels <strong>en</strong> psychotische<br />
symptom<strong>en</strong> op specifieke mom<strong>en</strong>t<strong>en</strong> van de<br />
m<strong>en</strong>struatiecyclus van belang is. Interv<strong>en</strong>tiestudies<br />
met oestroge<strong>en</strong> zijn van belang om de <strong>voor</strong>- <strong>en</strong><br />
nadel<strong>en</strong> van interv<strong>en</strong>tie in kaart te br<strong>en</strong>g<strong>en</strong>.<br />
literatuur<br />
Ahokas, A., Aito, M., & Rimón, R. (2000). Positive treatm<strong>en</strong>t effect of<br />
estradiol in postpartum psychosis: a pilot study. The Journal of<br />
clinical psychiatry, 61, 166-169.<br />
Akhonzadeh, S., Nejatisafa, A.A., Amini, H., e.a. (2003). Adjunctive<br />
estrog<strong>en</strong> treatm<strong>en</strong>t in wom<strong>en</strong> with chronic schizophr<strong>en</strong>ia:<br />
a double-blind, randomized, and placebo-controlled trial.<br />
Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry, 27,<br />
1007-1012.<br />
Aleman, A., Kahn, R.S., & Selt<strong>en</strong>, J.P. (2003). Sex differ<strong>en</strong>ces in the risk of<br />
schizophr<strong>en</strong>ia. Archives of g<strong>en</strong>eral psychiatry, 60, 565-571.<br />
Amantea, D., Russo, R., Bagetta, G., e.a. (2005). From clinical evid<strong>en</strong>ce<br />
to molecular mechanisms underlying neuroprotection afforded<br />
by estrog<strong>en</strong>s. Pharmacological Research, 52, 119-132.<br />
Amateau, S.K., & McCarthy, M.M. (2002). A novel mechanism of d<strong>en</strong>dritic<br />
spine plasticity involving estradiol induction of prostaglandin-E2.<br />
Journal of neurosci<strong>en</strong>ce, 22, 8586-8596.<br />
Bédard, P.J., Malouin, F., Dipaolo, T., e.a. (1982). Estradiol, TRH and<br />
striatal dopaminergic mechanisms. Progress in neuropsychopharmacology<br />
& biological psychiatry, 6, 555-561.<br />
Behl, C. (2002). Oestrog<strong>en</strong> as a neuroprotective hormone. Nature Reviews<br />
Neurosci<strong>en</strong>ce, 3, 433-442.<br />
Bossé, R., & DiPaolo, T. (1996). The modulation of brain dopamine and<br />
GABAA receptors by estradiol: a clue for CNS changes occurring<br />
at m<strong>en</strong>opause. Cellular and molecular neurobiology, 16, 199-212.<br />
Castle, D.J., Abel K., Takei, N., e.a. (1995). G<strong>en</strong>der differ<strong>en</strong>ces in schizophr<strong>en</strong>ia:<br />
hormonal effect or subtypes? Schizophr<strong>en</strong>ia Bulletin,<br />
21, 1-12.<br />
Craig, M.C., Cutter, W.J., Wickham, H., e.a. (2004). Effect of long-term<br />
estrog<strong>en</strong> therapy on dopaminergic responsivity in post-m<strong>en</strong>opausal<br />
wom<strong>en</strong> - a preliminary study. Psychoneuro<strong>en</strong>docrinology,<br />
29, 1309-1316.<br />
242 tijdschrift <strong>voor</strong> psychiatrie 52 (2010) 4<br />
Craig, M.C., & Murphy, D.G. (2007). Estrog<strong>en</strong>: effects on normal brain<br />
function and neuropsychiatric disorders. Climacteric, 10 (Suppl<br />
2), 97-104.<br />
Chua, W.L., Izquierdo de Santiago, A., Kulkarni, J., e.a. (2005). Estrog<strong>en</strong><br />
for schizophr<strong>en</strong>ia. The Cochrane Database of Systematic Reviews,<br />
4, CD004719..<br />
De Bellis, M.D., Keshavan, M.S., Beers, S.R. e.a. (2001). Sex differ<strong>en</strong>ces in<br />
brain maturation during childhood and adolesc<strong>en</strong>ce. Cerebral<br />
Cortex, 11, 552-557.<br />
Deroo, B.J., & Korach, K.S. (2006). Oestrog<strong>en</strong> receptors and human disease.<br />
The Journal of clinical investigation, 116, 561-570.<br />
Feinberg, I. (1982-1983). Schizophr<strong>en</strong>ia: caused by a fault in programmed<br />
synaptic elimination during adolesc<strong>en</strong>ce? Journal of<br />
psychiatric research, 17, 319-334.<br />
Fiszdon, J.M., Silverstein, S.M., Buchwald, J., e.a. (2003). Verbal memory<br />
in schizophr<strong>en</strong>ia: sex differ<strong>en</strong>ces over repeated assessm<strong>en</strong>ts.<br />
Schizophr<strong>en</strong>ia Research, 61, 235-243.<br />
Goldstein, J.M., Seidman, L.J., Goodman, J.M., e.a. (1998). Are there sex<br />
differ<strong>en</strong>ces in neuropsychological functions among pati<strong>en</strong>ts<br />
with schizophr<strong>en</strong>ia? The American journal of psychiatry, 155, 1358-<br />
1364.<br />
Gordon, H.W., & Lee, P.A. (1993). No differ<strong>en</strong>ce in cognitive performance<br />
betwe<strong>en</strong> phases of the m<strong>en</strong>strual cycle. Psychoneuro<strong>en</strong>docrinology,<br />
18, 521-531.<br />
Gre<strong>en</strong>, M.F. (1996). What are the functional consequ<strong>en</strong>ces of neurocognitive<br />
deficits in schizophr<strong>en</strong>ia? The American journal of psychiatry,<br />
153, 321-330.<br />
Grigoriadis, S., & Seeman, M.V. (2002). The role of estrog<strong>en</strong> in schizophr<strong>en</strong>ia:<br />
implications for schizophr<strong>en</strong>ia practice guidelines for<br />
wom<strong>en</strong>. Canadian journal of psychiatry, 47, 437-42.<br />
Haan, L. de, & Bakker, J.M. (2004). Overview of pathog<strong>en</strong>etic theories of<br />
schizophr<strong>en</strong>ia: from deg<strong>en</strong>eration to progressive developm<strong>en</strong>tal<br />
disorder. Psychopathology, 37, 1-7.<br />
Häfner, H., Behr<strong>en</strong>s, S., De Vry, J., e.a. (1991) An animal model for the<br />
effects of estradiol on dopamine-mediated behavior: implications<br />
for sex differ<strong>en</strong>ces in schizophr<strong>en</strong>ia. Psychiatry Research,<br />
38, 125-34.<br />
Häfner, H., Riecher-Rössler, A., An Der Heid<strong>en</strong>, W., e.a. (1993). G<strong>en</strong>erating<br />
and testing a causal explanation of the g<strong>en</strong>der differ<strong>en</strong>ce<br />
in age at first onset of schizophr<strong>en</strong>ia. Psychological Medicine, 23,<br />
925-940.<br />
Halpern, D.F. (2000). Sex differ<strong>en</strong>ces in cognitive abilities. (3de druk). Mahwah:<br />
Lawr<strong>en</strong>ce Erlbaum.<br />
Hampson, E. (1990). Variations in sex-related cognitive abilities across<br />
the m<strong>en</strong>strual cycle. Brain and cognition, 14, 26-43.
vrouw<strong>en</strong>, <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong> <strong>en</strong> oestroge<strong>en</strong>; neurobiologische hypothes<strong>en</strong> <strong>en</strong> interv<strong>en</strong>tiestudies<br />
Har<strong>en</strong>, N.E. van, Cahn, W., Hulshoff Pol, H.E. e.a. (2003). Brain vol-<br />
umes as predictor of outcome in rec<strong>en</strong>t-onset schizophr<strong>en</strong>ia: a<br />
multi-c<strong>en</strong>ter MRI study. Schizophr<strong>en</strong>ia Research, 64, 41-52.<br />
Harrison, P.J., & Turnbridge, E.M. (2008). Catechol-O-methyltransfease<br />
(COMT): a g<strong>en</strong>e contributing to sex differ<strong>en</strong>ces in brain<br />
function, and to sexual dimorphism in the predisposition to<br />
psychiatric disorders. Neuropsychopharmacology, 33, 3037-3045.<br />
Jablonka, E. (2004). Epig<strong>en</strong>etic epidemiology. International Journal of<br />
Epidemiology, 33, 929-35.<br />
Keshavan, M.S., Prasad, K.M., & Pearlson, G. (2007). Are brain structural<br />
abnormalities useful as <strong>en</strong>doph<strong>en</strong>otypes in schizophr<strong>en</strong>ia?<br />
International Review of Psychiatry, 19, 397-406.<br />
Klumpers, U.M.H., & Nagtegaal, F.J.A. (2007). Neuro-anatomie. In<br />
D.C. Cath, C.M.T. Gijsbers van Wijk & U.M.H. Klumpers (Red.),<br />
Sekseverschill<strong>en</strong> in de psychiatrie (pp. 19-39). Ass<strong>en</strong>: Van Gorcum.<br />
Kulkarni, J., & de Castella, A. (2005). Oestrog<strong>en</strong> treatm<strong>en</strong>t in wom<strong>en</strong><br />
with schizophr<strong>en</strong>ia. Schizophr<strong>en</strong>ia Research, 31, 512-513.<br />
Kulkarni, J., Bartholomeusz, C. Gurvich, C., e.a. (2006). The effects of<br />
adjunctive estradiol on cognitive performance in wom<strong>en</strong> with<br />
schizophr<strong>en</strong>ia. Acta Neuropsychiatrica,.18, 257-258.<br />
Kulkarni, J., de Castella, A., Fitzgerald, P.B., e.a. (2008). Estrog<strong>en</strong> in<br />
severe m<strong>en</strong>tal illness. Archives of G<strong>en</strong>eral Psychiatry, 65, 955-960.<br />
Leranth, C., Roth, R.H., Elsworth, J.D. e.a. (2000). Estrog<strong>en</strong> is ess<strong>en</strong>tial<br />
for maintaining nigrostriatal dopamine neurons in primates:<br />
implications for Parkinson’s disease and memory. The journal<br />
of neurosci<strong>en</strong>ce, 20, 8604-8609.<br />
Lindamer, L.A., Lohr, J.B., Harris, M.J., e.a. (1997). G<strong>en</strong>der, estrog<strong>en</strong>,<br />
and schizophr<strong>en</strong>ia. Psychopharmacology Bulletin, 33, 221-228.<br />
Lindamer, L.A., Lohr, J.B., Harris, M.J., e.a. (1999). G<strong>en</strong>der-related clinical<br />
differ<strong>en</strong>ces in older pati<strong>en</strong>ts with schizophr<strong>en</strong>ia. The Journal<br />
of clinical psychiatry, 60, 61-67.<br />
Maki, P.M., & Resnick, S.M. (2001). Effects of estrog<strong>en</strong> on patterns of<br />
brain acitivity at rest and during cognitive activity: a review of<br />
neuroimaging studies. Neuroimage, 14, 789-801.<br />
Manthey, D., & Behl, C. (2006). From structural biochemistry to expression<br />
profiling: neuroprotective activities of estrog<strong>en</strong>. Neurosci<strong>en</strong>ce,<br />
138, 845-850.<br />
Maric, N., Krabb<strong>en</strong>dam, L., Vollebergh, W., e.a. (2003). Sex differ<strong>en</strong>ces<br />
in symptoms ofpsyhosis in a non-selected, g<strong>en</strong>eral population<br />
sample. Schizophr<strong>en</strong>ia research, 63, 89-95.<br />
Martorell, L., Costas, J., Valero, J., e.a. (2008). Analyses of variants located<br />
in estrog<strong>en</strong> metabolism g<strong>en</strong>es (ESR1, ESR2, COMT and<br />
APOE) and schizophr<strong>en</strong>ia. Schizophr<strong>en</strong>ia Research, 100, 308-315.<br />
McEw<strong>en</strong>, B.S., & Alves, S.E. (1999). Estrog<strong>en</strong> actions in the c<strong>en</strong>tral nervous<br />
system. Endocrine Reviews, 20, 279-307.<br />
McGlashan, T.H., & Bard<strong>en</strong>st<strong>en</strong>, K.K. (1990). G<strong>en</strong>der differ<strong>en</strong>ces in affective,<br />
schizoaffective and schizophr<strong>en</strong>ic disorders. Schizophr<strong>en</strong>ia<br />
Bulletin, 16, 319-329.<br />
Moor<strong>en</strong>, M.J. van der. (2004). Langetermijneffect<strong>en</strong> van postm<strong>en</strong>opauzale<br />
hormoontherapie. Pharmaceutisch Weekblad, 139, 482-487.<br />
Mukai, H., Tsurugizawa, T., Ogiue-Ikeda, M., e.a. (2006). Local neurosteroid<br />
production in the hippocampus: influ<strong>en</strong>ce on synaptic<br />
plasticity of memory. Neuro<strong>en</strong>docrinology, 84, 255-263.<br />
Navarro, F., van Os, J., Jones, P., e.a. (1996). Explaining sex differ<strong>en</strong>ces<br />
in course and outcome in the functional psychoses. Schizophr<strong>en</strong>ia<br />
Research, 21, 161-170.<br />
Nopoulos, P., Flaum, M., & Andreas<strong>en</strong>, N.D. (1997). Sex differ<strong>en</strong>ces in<br />
brain morphology in schizophr<strong>en</strong>ia. The American journal of psychiatry,<br />
154, 1648-1654.<br />
Peters, E., & de Haan, L. (2001). <strong>Vrouw<strong>en</strong></strong> met <strong>schizofr<strong>en</strong>ie</strong>: onderzoeksbevinding<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong> implicaties <strong>voor</strong> de behandeling. <strong>Tijdschrift</strong><br />
<strong>voor</strong> <strong>Psychiatrie</strong>, 43, 639-644.<br />
Petronis, A., Paterson, A.D., & K<strong>en</strong>nedy, J.L. (1999). Schizophr<strong>en</strong>ia: an<br />
epig<strong>en</strong>etic puzzle? Schizophr<strong>en</strong>ia Bulletin, 25, 639-655.<br />
Rapoport, J.L., Addington, A.M., Frangou, S., e.a. (2005). The neurodevelopm<strong>en</strong>tal<br />
model of schizophr<strong>en</strong>ia: update 2005. Molecular<br />
Psychiatry, 10, 434-449.<br />
Rønnekleiv, O.K., Malyala, A., & Kelly, M.J. (2007). Membrane-initiated<br />
signaling of estrog<strong>en</strong> in the brain. Seminars in Reproductive<br />
Medicin, 25, 165-177.<br />
Ros<strong>en</strong>, M., & Cedars, M.I. (2004). Female reproductive <strong>en</strong>docrinology<br />
& infertility. In F.S Gre<strong>en</strong>span & D.G. Gardner (Red.). Basic and<br />
clinical <strong>en</strong>docrinology, 511-564. New York: Lange Medical Books/<br />
McGraw-Hill.<br />
Ros<strong>en</strong>berg, L., & Park, S. (2002). Verbal and spatial functions across the<br />
m<strong>en</strong>strual cycle in healthy young wom<strong>en</strong>. Psychoneuro<strong>en</strong>docrinology,<br />
27, 835-841.<br />
Scholt<strong>en</strong>, M.R., Aleman, A., & Kahn, R.S. (2007). The processing of emotional<br />
prosocy and semantics in schizophr<strong>en</strong>ia: relationship to<br />
g<strong>en</strong>der and IQ. Psychological Medicine, 22, 1-12.<br />
Scholt<strong>en</strong>, M.R., Aleman, A., Montagne, B., e.a. (2005). Schizophr<strong>en</strong>ia<br />
and processing of facial emotions: sex matters. Schizophr<strong>en</strong>ia<br />
Research, 78, 61-67.<br />
Seeman, M.V. (2004). G<strong>en</strong>der differ<strong>en</strong>ces in the prescribing of antipsychotic<br />
drugs. The American journal of psychiatry, 161, 1324-1333.<br />
Sherwin, B.B. (1994). Estrog<strong>en</strong>ic effects on memory in wom<strong>en</strong>. Annals<br />
New York Academy of Sci<strong>en</strong>ces, 14, 213-230.<br />
Silverstein, S.M., Sch<strong>en</strong>kel, L.S., Valone, C., e.a. (1998). Cognitive deficits<br />
and psychiatric rehabilitation outcomes in schizophr<strong>en</strong>ia. Psychiatric<br />
quarterly, 69, 169-191.<br />
tijdschrift <strong>voor</strong> psychiatrie 52 (2010) 4 243
m.a.m. boerma/j.c. van der stel/th. van amels<strong>voor</strong>t e.a.<br />
Simpson, E., Rubin, G., Clyne, C., e.a. (1999). Local oestrog<strong>en</strong> biosyntheses<br />
in males and females. Endocrine-Related Cancer, 6, 131-<br />
137.<br />
Sutherland, J.E., & Costa, M. (2003). Epig<strong>en</strong>etics and the <strong>en</strong>vironm<strong>en</strong>t.<br />
Annals of the New York Academy of Sci<strong>en</strong>ces, 983, 151-160.<br />
Usall i Rodié, J. (2002). Sex and brain: morphological and functional<br />
differ<strong>en</strong>ces betwe<strong>en</strong> wom<strong>en</strong> and m<strong>en</strong>. Actas Españolas de Psiquiatría,<br />
30, 189-194.<br />
Weyer, P.H.M. van de, & Bar<strong>en</strong>ts<strong>en</strong>, R. (2001). De overgang; tuss<strong>en</strong><br />
medicalisering <strong>en</strong> ontk<strong>en</strong>ning. Pharmaceutisch Weekblad, 136,<br />
1640-1644.<br />
auteurs<br />
m.a.m. boerma is psychiater, werkzaam bij ggz inGeest,<br />
locatie de Amstelmere, Amstelve<strong>en</strong> <strong>en</strong> onderzoeker binn<strong>en</strong> het<br />
‘G<strong>en</strong>etic Risk and Outcome of Psychosis’(group)-project.<br />
summary<br />
Wom<strong>en</strong>, schizophr<strong>en</strong>ia and oestrog<strong>en</strong>; neurobiological hypotheses and hormonetherapy<br />
studies – M.A.M. Boerma, J.C. van der Stel, Th. van Amels<strong>voor</strong>t, D.H. Linsz<strong>en</strong>,<br />
L. de Haan –<br />
background G<strong>en</strong>der differ<strong>en</strong>ces play a role in the origin and course of schizophr<strong>en</strong>ia. It<br />
has be<strong>en</strong> hypothesised that the gonadal hormone, oestrog<strong>en</strong>, may possibly perform a protective<br />
function in the developm<strong>en</strong>t of certain forms of schizophr<strong>en</strong>ia.<br />
aim To review neurobiological hypotheses concerning the role of oestrog<strong>en</strong> in the developm<strong>en</strong>t<br />
and course of schizophr<strong>en</strong>ia.<br />
method The relevant literature was consulted with the help of PubMed, textbooks<br />
and bibliographic refer<strong>en</strong>ces; the search terms used were ‘oestrog<strong>en</strong>’, ‘schizophr<strong>en</strong>ia’, ‘g<strong>en</strong>der’,<br />
‘epig<strong>en</strong>etics’, ‘psychosis’, ‘wom<strong>en</strong>’ and ‘brain’. There were no restrictions with regards to the timeperiod.<br />
results Neuro-imaging, animal experim<strong>en</strong>ts and hormone-therapy studies showed<br />
several effects of oestrog<strong>en</strong> in the field of epig<strong>en</strong>etics, morphology of the brain, interaction with<br />
neurotransmitters and neuroprotection.<br />
conclusion Oestrog<strong>en</strong> is an important link in a complex of factors that clearly play<br />
a role in the varying developm<strong>en</strong>t of schizophr<strong>en</strong>ia in m<strong>en</strong> and wom<strong>en</strong>. So far, however, there<br />
is insuffici<strong>en</strong>t evid<strong>en</strong>ce to support the exist<strong>en</strong>ce of a specific mechanism that would explain why<br />
oestrog<strong>en</strong> may perform a protective function in schizophr<strong>en</strong>ia.<br />
[tijdschrift <strong>voor</strong> psychiatrie 52(2010)4, 235-244]<br />
key words epig<strong>en</strong>etics, g<strong>en</strong>der, oestrog<strong>en</strong>, psychosis, schizophr<strong>en</strong>ia<br />
244 tijdschrift <strong>voor</strong> psychiatrie 52 (2010) 4<br />
j.c. van der stel is s<strong>en</strong>ior onderzoeker bij ggz inGeest <strong>en</strong><br />
associate lector bij de Hogeschool Leid<strong>en</strong>.<br />
th. van amels<strong>voor</strong>t is psychiater, werkzaam bij amc/<br />
Arkin, Amsterdam.<br />
d.h. linsz<strong>en</strong> is hoogleraar <strong>Psychiatrie</strong> aan de Academisch<br />
Medisch C<strong>en</strong>trum/Universiteit van Amsterdam (amc-UvA)<br />
<strong>en</strong> lid van de stuurgroep van het group-project.<br />
l. de haan is psychiater, werkzaam bij het amc-UvA <strong>en</strong><br />
coördinator van het group-project in de regio Amsterdam.<br />
Correspond<strong>en</strong>tieadres: M.A.M. Boerma, ggz inGeest, locatie de<br />
Amstelmere, Laan van de Hel<strong>en</strong>de Meesters 433, 1186 DL<br />
Amstelve<strong>en</strong>.<br />
E-mail: m.boerma@ggzingeest.nl.<br />
Ge<strong>en</strong> strijdige belang<strong>en</strong> meegedeeld.<br />
Het artikel werd <strong>voor</strong> publicatie geaccepteerd op 31-8-2009.