De klinisch-chemische diagnostiek van mitochondriële ... - NVKC

urine. When an abnormal oligosaccharide pattern is found or
the glycosaminoglycan excretion is increased the concerning
lysosomal enzymes are measured in leukocytes, isolated from
a blood sample to confirm or exclude the defect. Screening in
urine is not possible for most of the sphingolipidoses and for
the neuronal ceroid lipofuscinoses. For the sphingolipidoses
and some of the neuronal ceroid lipofuscinoses diagnosis can
Ned Tijdschr Klin Chem 2000; 25: 27-30
Ned Tijdschr Klin Chem 2000, vol. 25, no. 1
be made by direct measurement of the various enzymes in
leukocytes and/or fibroblasts.
Keywords: lysosomal disease; sphingolipidosis; oligosaccharidosis;
mucopolysaccharidosis; neuronal ceroid lipofuscinosis;
sphingolipid; oligosaccharide; glycosaminoglycan; screening;
urine; lysosomal enzymes
De klinisch-chemische diagnostiek van mitochondriële encephalomyopathieën
L.P. van den HEUVEL, J.M.F. TRIJBELS, A.J.M. JANSSEN en J.A.M. SMEITINK
Mitochondriële encephalomyopathieën zijn ziekten
veroorzaakt door structurele en/of functionele afwijkingen
van de mitochondriën. Classificatie vindt
onder andere plaats op basis van het biochemisch
defect. Er bestaat een grote variabiliteit in klinische
expressie en structurele en functionele mitochondriële
afwijkingen. Een nauwkeurige diagnose is
noodzakelijk voor het verstrekken van behandelingsen
erfelijkheidsadviezen. De waarde van de bepaling
van lactaat en van andere metabolieten voor de diagnostiek
van mitochondriële encephalomyopathieën
wordt besproken.
Trefwoorden: mitochondriocytopathie; lactaat; bloed;
urine; liquor
Mitochondriën spelen als productie-eenheden van
energie een zeer belangrijke rol bij het functioneren
van cellen. De energie is nodig voor een uitgebreid
scala van processen, zoals warmteproductie, synthese-
en transportprocessen. In de spiercellen vereist
de contractie veel energie. Deze energie wordt in de
vorm van ATP via twee routes in de spiercel aangemaakt:
via de glycolyse in het cytoplasma van de cel
en via de oxydatieve fosforylering in de mitochondriën.
Gedurende de laatste decennia zijn veel patiënten
beschreven met een stoornis in de mitochondriële
energievoorziening van de cel (1,2). Deze defecten
werden met name aangetoond bij patiënten lijdend
aan een zogenaamde mitochondriële myopathie, een
ziekte welke gedefinieerd wordt als spierziekte, gekarakteriseerd
door structureel afwijkende mitochondriën
en/of abnormaal functionerende mitochondriën.
Daar mitochondriën in alle lichaamscellen behalve
erytrocyten voorkomen kan in principe ieder orgaan
Laboratorium voor Kindergeneeskunde & Neurologie,
Centrum voor Mitochondriële Ziekten, Academisch Ziekenhuis
Nijmegen
Correspondentie: Dr. L.P. van den Heuvel, Laboratorium Kindergeneeskunde
& Neurologie (424), Academisch Ziekenhuis
Nijmegen, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.
E-mail: B. vandeheuvel@ckslkn.azn.nl
of weefsel zijn aangedaan. Frequent voorkomende
klinische symptomen zijn: spierzwakte, inspanningsintolerantie,
hypotonie, cardiomyopathie en aandoeningen
van het centrale zenuwstelsel. Uit deze opsomming
kan worden afgeleid dat de spierziekte
geïsoleerd maar ook als deel van een “multisystem
disorder” kan voorkomen. Biochemisch worden mitochondriële
myopathieën gekarakteriseerd door stoornissen
in de mitochondriële energievoorziening. Deze
stoornissen kunnen worden onderverdeeld in:
- Defecten in het transport over het mitochondriële
membraan. Als voorbeeld zij genoemd deficiëntie
van het carnitine transportsysteem, waardoor langketen
vetzuren intramitochondriëel niet geoxideerd
kunnen worden, alsmede deficiënties van de adenine
nucleotide translocator (ANT) en “voltage dependent
anion channel” (VDAC) (3).
- Defecten in de mitochondriële substraatoxidatie.
Als voorbeeld kan genoemd worden deficiëntie
van één van de enzymen van het pyruvaat-dehydrogenase-complex,
waardoor de oxidatie van
pyruvaat gestoord is.
- Defecten in één of meer complexen van de mitochondriële
ademhalingsketen. Inmiddels zijn defecten
in alle complexen beschreven.
- Defecten gepaard gaande met een stoornis in de
energieconservering. Het meest bekende voorbeeld
in deze categorie is de “Luft disease”, waarbij
sprake is van losse koppeling van oxidatie en fosforylering
(4).
De oxidatieve fosforylering
Mitochondriën zijn subcellulaire organellen die voorkomen
in alle kernhoudende cellen. Ze bestaan uit
een glad buitenmembraan, een intermembraan ruimte,
een geplooid binnenmembraan en een matrix. Het
buitenmembraan heeft poriën waardoor kleine moleculen
vrij kunnen diffunderen. Het binnenmembraan
is ondoorlaatbaar voor de meeste moleculen. Het bevat
translocatoren voor transport van onder andere
ionen en eiwitten. Een belangrijke functie van mitochondriën
is de oxidatieve fosforylering (OXFOS).
Hieronder wordt verstaan de oxidatie van brandstoffen
en de productie van energie in de vorm van ade-
27

nosine-triphosphaat (ATP). De elektronentransportketen
(complex I-IV, coenzym Q en cytochroom c) en
het ATP-synthase (complex V), gelegen in de dubbele
lipidelaag van de mitochondriële binnenmembraan,
vormen gezamenlijk het OXFOS-systeem (Figuur 1).
Het via de citroenzuurcyclus gevormde NADH en
FADH2 wordt gedehydrogeneerd via respectievelijk
complex I en II van de elektronentransportketen tot
NAD + en FAD. De hierbij vrijkomende elektronen
worden via de diverse elektronentransportketen complexen
en de beide elektronencarriers (coenzym Q en
cytochroom c) getransporteerd en reduceren uiteindelijk
zuurstof tot water. Dit elektronentransport bevordert
tevens de uitstoot van protonen uit de matrix
door het binnenmembraan naar de intermembraanruimte.
Deze protonen keren terug via complex V, bestaande
uit een protonenkanaal en het ATP-synthase,
het enzym dat de synthese van ATP uit adenosine-difosfaat
(ADP) en anorganisch fosfaat (Pi) katalyseert
(Figuur 2).
Metabool onderzoek van lichaamsvloeistoffen
De leeftijd waarop de eerste symptomen van OXFOSdefecten
duidelijk worden en het beloop van deze
aandoeningen is buitengewoon heterogeen. Dit wordt
ten dele verklaard door de verschillen in de genetische
oorzaak. Daar mitochondriën in alle kernhoudende
cellen voorkomen kan in principe ieder weefsel
of orgaan zijn aangedaan. De meest frequent
aangedane weefsels en organen zijn die welke een
hoge energie-behoefte hebben zoals hersenen, hartspier
en skeletspier. Vandaar dat deze groep van
ziekten ook wel als mitochondriële encephalomyopathieën
omschreven wordt. Bij verdenking op mitochondriële
(encephalo)myopathie moet in ieder geval
gestart worden met uitgebreid klinisch-chemisch onderzoek
van lichaamsvloeistoffen alvorens weefsel
wordt onderzocht. De meest relevante parameter hierbij
vormt lactaat. Bij een storing in het OXFOS
neemt zowel de cytosolische NADH/NAD + - als mitochondriële
NADH/NAD + ratio toe. Aangezien het
pyruvaat dehydrogenase complex feed-back remming
ondervindt onder invloed van een verhoogde NADH/
NAD + ratio, zal de concentratie van pyruvaat dientengevolge
toenemen en tevens van lactaat dat in het
cytosol uit pyruvaat wordt gevormd via lactaat dehydrogenase.
Tevens kan de cytosolische lactaat/pyruvaat
ratio toenemen. De theoretische verklaring kan
uit onderstaande vergelijking worden afgeleid. De
evenwichtsconstante (K) voor de omzetting van pyruvaat
naar lactaat is:
K = [Lactaat] [NAD+]/[Pyruvaat][NADH][H + ]
Figuur 2. De ademhalingsketen complexen en complex V in de mitochondriële binnenmembraan.
Figuur 1. De synthese van ATP via de oxidatie van pyruvaat.
Daar de evenwichtsconstante (K) van deze reactie
constant blijft, kan bij een stoornis in de OXFOS,
waarbij de NADH/NAD+ ratio verhoogd is, de even-
28 Ned Tijdschr Klin Chem 2000, vol. 25, no. 1

wichtsligging in de richting van lactaat verschoven
worden. Hierdoor ontstaat een verhoogde ratio van
lactaat/pyruvaat. De lactaat/pyruvaat ratio is met
name verhoogd bij ernstige stoornissen in één of
meer complexen van de mitochondriële ademhalingsketen.
Bij een deficiëntie van het pyruvaat dehydrogenase
complex wordt een normale lactaat/pyruvaat
ratio gevormd (normaalwaarde < 20). Bepaling
van de veelal gepropageerde ratio 3-hydroxybutyraat/acetoacetaat
heeft geen toegevoegde waarde in
de klinisch-chemische vóórscreening naast de lactaat/pyruvaat
ratio. Indien de lactaatconcentratie in
plasma de nierdrempel (5-7 mM) overschrijdt, zal de
lactaatconcentratie in de urine eveneens toenemen.
Biochemische screening procedures omvatten analysen
van de volgende metabolieten in lichaamsvloeistoffen:
L-lactaat (bloed, urine en eventueel liquor),
aminozuren (serum, urine), vrij en totaal carnitine
(bloed) en organische zuren (urine). Indien het centrale
zenuwstelsel klinisch betrokken is bij de pathologie,
moet ook het lactaatgehalte in de liquor geanalyseerd
worden. L-lactaat is de meest informatieve
metaboliet om te testen. Het kan verhoogd zijn in lichaamsvloeistoffen
van patiënten met pyruvaat dehydrogenase
complex deficiëntie of een defect in de
oxidatieve fosforylering. In welke lichaamsvloeistof
moet lactaat bepaald worden? Bloed lactaatgehalten
kunnen sterk variëren bij een patiënt en reflecteren
vaak de ernst van het ziektebeeld. Het lactaatgehalte
in het bloed wordt beïnvloed door fysieke inspanning,
voeding en stress. Het verdient de voorkeur om
in het bloed lactaatgehalten meerdere malen vóór en
na de voeding te analyseren. Ervaring van de eigen
groep heeft aangetoond dat verzet tegen een vena
punctie, met name bij kinderen, kan resulteren in een
vijfvoudig verhoogd lactaatgehalte in het bloed. Om
betrouwbare lactaatgehalten in het bloed te meten bij
kinderen wordt geadviseerd een intraveneuze cannula
in te brengen. Na 45 minuten bedrust kan het bloedmonster
voor analyse afgenomen worden. Het verdient
aanbeveling de bepaling van lactaat zowel in
bloed als urine (verzameld tussen 08.00 en 17.00 uur)
te verrichten. Wanneer echte lactaatacidurie waargenomen
wordt, moet ook lactaat in het bloed bepaald
worden aangezien verhoogde excretie van lactaat in
de urine ook veroorzaakt kan worden door een verminderde
tubulaire reabsorptie. Patiënten (waarbij
uiteindelijk een mitochondriopathie is vastgesteld)
met een lactaatacidurie en normale lactaatgehalten in
het bloed zijn bekend. Ook de omgekeerde situatie
(dat wil zeggen normaal lactaatgehalte in urine ondanks
lactaatacidemie) is beschreven. Zelfs patiënten
met noch lactaatverhoging in het bloed noch in de
urine zijn bekend. Deze patiënten zijn dan gebiopteerd
op klinische gronden alleen, hetgeen eens te
meer duidt op het belang van een integraal onderzoek.
De ervaring van de eigen groep bij patiënten met een
enzymatisch bewezen defect in het pyruvaat dehydrogenase
complex en/of in de complexen van de
mitochondriële ademhalingsketen is als volgt: bij
25% van deze patiënten werd alleen het lactaatgehalte
in het bloed gemeten. In 85% van deze patiën-
Ned Tijdschr Klin Chem 2000, vol. 25, no. 1
ten was lactaat verhoogd. In 75% van de patiënten
werd zowel het lactaatgehalte in het bloed als in de
urine gemeten: 40% van deze patiënten vertoonden
verhoogde gehalten in zowel bloed als urine, 10%
alleen in het bloed, 20% van de patiënten alleen in de
urine en 30% van de patiënten vertoonde noch in het
bloed noch in de urine verhoogde lactaatgehalten. Bij
sommige patiënten met verhoogd lactaatgehalte in
het bloed werden waarden waargenomen variërend
van normaal tot duidelijk verhoogd, hetgeen eens te
meer de noodzaak toont van herhaalde analysen. Lactaatgehalten
in urine zijn leeftijdsafhankelijk (tabel 1)
(5). Lamers et al. (6) vonden echter geen leeftijdsafhankelijk
effect voor bloed lactaatgehalten bij twee
leeftijdsgroepen (3-5 jaar en 6-15 jaar) na 14 uur vasten.
De eerder genoemde data tonen duidelijk aan dat
bepaling van bloed en/of urine lactaatgehalten geen
volledig betrouwbare screeningsprocedure vormt.
Echter de liquor lactaatconcentratie bij de bovenstaande
patiëntengroep bleek bij meer dan 90% van
de patiënten verhoogd te zijn. Dit betekent dat de lactaatbepaling
in liquor de meest betrouwbare diagnostische
procedure vormt, met name bij patiënten met
neurologische symptomen. Gegevens over leeftijdsafhankelijkheid
van lactaatgehalten in liquor zijn
momenteel niet voorhanden. Veelal wordt gelijktijdig
lactaat en pyruvaat gemeten, aangezien defecten in
OXFOS vaak geassociëerd zijn met verhoogde lactaat/pyruvaat
ratio in bloed en CSF. Echter onze ervaring
is dat een normale lactaat/pyruvaat ratio een
stoornis in de electronentransportketen niet uitsluit.
Bepaling van alanine in bloed en liquor is eveneens
aan te bevelen bij de screening van patiënten met een
mitochondriopathie aangezien hyperalaninemie kan
duiden op lactaatacidemie. Deze toename in het
alaninegehalte in het bloed wordt veroorzaakt door
transaminering van geaccumuleerd pyruvaat naar alanine.
Echter patiënten met duidelijk verhoogd lactaat
in het bloed kunnen normale alanine concentraties in
het bloed vertonen. Bepaling van aminozuren en organische
zuren in urine van verdachte patiënten is
eveneens zinvol, aangezien soms een gegeneraliseerde
aminoacidurie en/of verhoogde excretie van
organische zuren wordt vastgesteld.
Ten aanzien van de metabole vóórscreening van verdachte
patiënten kan derhalve gesteld worden dat
bepaling van lactaat, pyruvaat en alanine in bloed en
liquor (dit laatste uiteraard alleen bij patiënten met
een encephalopathie) en van lactaat, aminozuren en
organische zuren in urine een goede basis vormt voor
selectie van patiënten waarbij nadere biochemische
diagnostiek geïndiceerd is. Deze biochemische diagnostiek
bestaat uit meting van de oxidatieve capaci-
Tabel 1. Leeftijdsafhankelijkheid van lactaatgehalten in urine
Leeftijd Urine
(mmol/mmol creatinine)
0 - 2 maanden

teit van de mitochondriële ademhalingsketen en bepaling
van de activiteit van enzymen van de ademhalingsketen.
In vivo functie testen
Sommige patiënten, die op grond van klinische
symptomen verdacht worden van een mitochondriële
encephalomyopathie, vertonen geen of slechts geringe
lactaatacidemie en/of lactaatacidurie. Lactaatconcentraties
in liquor zijn eveneens niet altijd duidelijk
afwijkend. In deze patiënten kan een in vivo
functie test (met name de glucose tolerantie test) uitkomst
bieden. Het gebruik van de pyruvaat belastingstest
(7) wordt ontraden gezien een bijna fatale
afloop van deze diagnostische test in de eigen kliniek.
De orale glucose tolerantie test wordt uitgevoerd volgens
een vast protocol. Normaal wordt geen of
slechts een geringe stijging van het bloed lactaatgehalte
waargenomen na belasting, terwijl bij patiënten
met een defect in de pyruvaat oxidatie duidelijk een
toename (tweemaal de uitgangswaarde!) wordt waargenomen.
Het dient echter benadrukt te worden dat
een normale glucose tolerantie test een mitochondrieel
defect niet geheel uitsluit.
Tenslotte
Vele valkuilen kunnen leiden tot een vals-positieve of
vals-negatieve diagnose bij mitochondriële myopathieën.
Vaak moeten klinische, biochemische en
morfologische aspecten in combinatie beoordeeld
worden om diagnostische fouten te voorkomen. Lactaat
aanwezig in lichaamsvloeistoffen is de meest informatieve
metaboliet om te testen bij verdenking op
een mitochondriële myopathie. Bij voorkeur vindt de
lactaatbepaling gelijktijdig plaats in bloed, urine en
liquor. In bloed en liquor wordt tevens pyruvaat bepaald,
aangezien een verhoogde lactaat/pyruvaat ratio
een extra indicatie vormt voor een defect in de ademhalingsketen.
De lactaatbepaling in de liquor vormt
de meest betrouwbare diagnostische procedure. Normale
lactaatgehalten sluiten een mitochondriële myopathie
echter niet uit. Onderzoek noodzakelijk voor
een juiste diagnose is complex en dient bij voorkeur
plaats te vinden in een centrum met de benodigde expertise.
Op basis van de klinische gegevens en van
het klinisch-chemisch vóóronderzoek vindt aanslui-
tend geavanceerde biochemische en moleculair genetische
diagnostiek plaats, bij voorkeur in spierweefsel,
om een eventueel defect op enzym- en/of DNAniveau
te localiseren.
Literatuur
1. Shoffner JM. Maternal inheritance and the evaluation of
oxidative phosphorylation diseases. Lancet 1996; 348:
1283-1288.
2. Smeitink J, Van den Heuvel L. Human complex I in health
and disease. Am J Hum Genet 1999; 64: 1501-1510.
3. Huizing M, Ruitenbeek W, Thinnes FP, DePinto V, Wendel
U, Trijbels FJM, Smit LME, Ter Laak HJ, Van den Heuvel
LP. Deficiency of the Voltage-Dependent Anion Channel: A
novel cause of mitochondriocytopathy. Pediatr Res 1996;
39: 760-765.
4. Luft R, Ikkos D, Palmieri G, Ernster L, Afzelius B. A case
of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a
defect in the maintenance of mitochondrial respiratory control:
correlated clinical, biochemical, and morphological
study. J Clin Invest 1962; 41: 1776-1780.
5. Trijbels JMF, Scholte HR, Ruitenbeek W, Sengers RCA,
Janssen AJM, Busch HFM. Problems with the biochemical
diagnosis in mitochondrial (encephalo-)myopathies. Eur J
Pediatr 1993; 152: 178-184.
6. Lamers KJB, Doesburg WH, Gabreëls FJM, Lemmens
WAJG, Romsom AC, Wevers RA, Reinier WO. The concentration
of blood components related to fuel metabolism
during prolonged fasting in children. Clin Chim Acta 1985;
152: 155-163.
7. Erven PMM, Gabreëls FJM, Wevers RA, Doesburg WH,
Ruitenbeek W, Reinier WO, Lamers KJB. Intravenous
pyruvate loading test in Leigh syndrome. J Neurol Sci
1987; 77: 217-227.
Summary
The clinical chemical diagnosis of mitochondrial encephalomyopathies.
Heuvel LP van den, Trijbels JMF, Janssen AJM
and Smeitink JAM. Ned Tijdschr Klin Chem 2000; 25: 27-30.
Mitochondrial encephalomyopathies are characterized by
structural and/or functional abnormalities of the mitochondria.
The diseases are best classified according to the underlying
biochemical defect. A large variability of clinical expression
and mitochondrial abnormalities is present. An exact diagnosis
is a prerequisite for a rational therapy and genetic counseling.
The contribution of determination of lactate and other metabolites
in body fluids for diagnosis of mitochondrial encephalomyopathies
is discussed.
Keywords: mitochondriocytopathy; lactate; blood; urine;
liquor
30 Ned Tijdschr Klin Chem 2000, vol. 25, no. 1

Ned Tijdschr Klin Chem 2000; 25: 31-37
Kritische evaluatie van de chemische diagnostiek van erfelijke stofwisselingsziekten
Erfelijke stofwisselingsziekten vertonen een zeer
heterogeen beeld zowel qua klinische als (bio-)chemische
aspecten. De arts zal een voorselectie van verdachte
patiënten maken, waarna het metabole laboratorium
de chemische diagnostiek zo adequaat
mogelijk dient uit te voeren. Een belangrijke factor
daarbij is dat de juiste lichaamsvloeistoffen worden
aangeboden, in combinatie met alle beschikbare relevante
klinische informatie. De keuze van de uit te
voeren onderzoeken hangt af van de medische vraagstelling.
Ook oriënterend klinisch-chemisch onderzoek
speelt in een vroege fase in de diagnostische
procedure een voorname rol. De meest bekende metabole
stoornissen worden genoemd met vermelding
van richtinggevend vooronderzoek en juiste onderzoeksmateriaal.
In het merendeel van de gevallen zal
urine en serum noodzakelijk zijn voor een verantwoorde
screening. Naast het geven van aanwijzingen
over deze aspecten wordt ook het belang benadrukt
van uitwisseling van informatie tussen de diverse
aanvragende en uitvoerende specialisten. Deze verschillende
aspecten zijn belangrijk bij het verhogen
van de kwaliteit en de efficiëntie van het chemisch
onderzoek voor het opsporen en vervolgen van patiënten
met een erfelijke stofwisselingsziekte.
Trefwoorden: stofwisselingsziekten; metabole diagnostiek;
aminoacidemieën; organoacidurieën; lichaamsvloeistoffen;
informatie uitwisseling
Het opsporen van erfelijke stofwisselingsziekten vindt
plaats in diverse stadia. En er zijn verscheidene disciplines
bij betrokken. De eerste fase is nagenoeg altijd
klinisch georiënteerd. Op basis van de symptomen en
familieanamnese zal de betrokken kinderarts, internist,
neuroloog of huisarts op de gedachte gebracht
kunnen worden, dat er bij de patiënt een metabole
route onvoldoende functioneert. Op een centraal klinisch-chemisch
laboratorium zullen dan de eerste
routinematige bepalingen gedaan worden. Veelal zal
die fase gevolgd worden door metabolietenonderzoek
(aminozuren, organische zuren, enz.) op een laboratorium
dat gespecialiseerd is in het vaststellen van erfelijke
stoornissen in de stofwisseling. Soms is de dia-
Ned Tijdschr Klin Chem 2000, vol. 25, no. 1
W. RUITENBEEK, J. de JONG, W. M.J. HEIJS en J.M.F. TRIJBELS
Laboratorium voor Kindergeneeskunde & Neurologie,
Academisch Ziekenhuis Nijmegen St Radboud, Postbus
9101, 6500 HB Nijmegen
Correspondentie: Dr. W. Ruitenbeek, Academisch Ziekenhuis
Nijmegen St. Radboud, 424 Laboratorium voor Kindergeneeskunde
& Neurologie, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.
E-mail: w.ruitenbeek@ckslkn.azn.nl
gnose na het metabolieten-onderzoek al nagenoeg definitief
te stellen, bijvoorbeeld bij fenylketonurie en
methylmalonacidurie. In andere gevallen is metabolieten-onderzoek
richtinggevend voor vervolgonderzoek
op enzym- en/of DNA-niveau. Of deze logische
volgorde in de praktijk moet worden gevolgd, hangt
af van onder andere de specificiteit van de symptomen
en van de complexiteit van de in aanmerking
komende laboratoriumtechnieken. Een meer directe
weg kan uiteraard bewandeld worden als het type
stofwisselingsziekte al bekend is binnen de familie
van de verdachte patiënt.
Medische indicatie
De eerste aanwijzingen voor een eventuele stofwisselingsstoornis
zullen verkregen worden via de symptomen
en klachten bij de indexpatiënt, mogelijk ook via
familieanamnese. Bij welke symptomen de (behandelend)
arts aan een metabool defect moet denken komt
hier niet uitvoerig aan de orde. Bij een uitgebreid
scala aan symptomen en klachten kan een metabole
stoornis de oorzaak zijn. Frequent bij stofwisselingsziekten
voorkomende symptomen en klachten zijn:
mentale en motorische retardatie, convulsies, lethargie,
braken, hypoglycemie, absences, (sub-)coma, sudden
infant death, failure to thrive, groeiretardatie, dysmorfieën,
hypo/hypertonie, cardiomyopathie, nierstenen,
knik in de ontwikkeling, myalgie, spraakstoornis,
diarrhee, afwijkend EEG-patroon en vele andere.
Een groot probleem is dat patiënten dikwijls een
combinatie van symptomen vertonen, die niet in alle
details voldoet aan het in de literatuur beschreven
beeld. Het is niet verwonderlijk dat de fenotypen van
stofwisselingsziekten zo verschillend zijn. Immers de
aard en locatie van metabole defecten zijn zeer divers.
Het betreft enzymatische en transportdefecten in
bepaalde celorganellen (lysosomen, mitochondriën,
peroxisomen), die systemisch van aard kunnen zijn.
Maar ook weefselspecifieke defecten, waarbij één of
enkele organen (o.a. hersenen, lever, nier, spier) zijn
aangedaan, zijn bekend. Momenteel zijn meer dan
vijfhonderd verschillende erfelijke stoornissen in de
stofwisseling bekend.
Het is uiteraard geen eenvoudige zaak om bij de
juiste patiënt het juiste metabool defect te overwegen.
De mate van ervarenheid van de arts speelt een grote
rol bij het combineren van de klinische signalen tot
een werkzame en juiste differentiaal diagnose. In de
literatuur is veel informatie te vinden over de medische
indicatiestelling bij zowel metabole ziekten in
het algemeen (1-3) als over meer specifieke ziektebeelden
(4-11). Het nut van klinische informatie als
onderdeel van het totale proces om tot een metabole
31