Symptomatic Cambodia veterans: Somatic aspects - Máxima ...

Proefschrift
Lichamelijk onverklaarde klachten bij
Nederlandse militairen die deelgenomen
hebben aan een vredesmissie naar Cambodja
Een samenvatting van het proefschrift:
‘Symptomatic Cambodia veterans: Somatic aspects’
dr. P.M.M.B. Soetekouw, internist i.o.
Doel van het onderzoek
Dit proefschrift 1 handelt over verschillende aspecten
van lichamelijk onverklaarde klachten van Nederlandse
veteranen* die deelgenomen hebben aan de
vredesmissie naar Cambodja (UNTAC, United Nations
Transitional Authority for Cambodia). Deze lichamelijk
onverklaarde klachten zijn o.a. moeheid,
concentratieproblemen, geheugenverlies en slaapstoornissen.
Deze klachten vertonen overeenkomsten
met die van het chronisch vermoeidheidssyndroom
(CVS). Het doel van de onderzoeken die in dit proefschrift
1 beschreven staan, is het verkrijgen van meer
inzicht in de ontstaanswijze van de klachten van deze
veteranen en van CVS patiënten. Wij hebben dan ook
onderzocht of er bij deze patiënten afwijkingen bestonden
op klinisch (inclusief neurologisch), microbiologisch
en immunologisch gebied. Hieronder vindt
u een samenvatting van de belangrijkste resultaten van
de onderzoeken verricht bij Nederlands militairen; een
samenvatting van het onderzoek verricht bij CVS patiënten
wordt in dit overzichtsartikel niet gegeven.
Inleiding
Tussen april 1992 en oktober 1993 participeerden
2616 Nederlandse militairen in UNTAC (United Nations
Transitional Authority for Cambodia). Na afloop
van deze vredesmissie meldde een aantal militairen
dat ze sinds de uitzending last had van o.a. vermoeidheid,
geheugenproblemen en concentratieproblemen.
Een deel van deze militairen vormde de
zogenaamde ‘groep van 27’. Internisten van het Reinier
de Graaf Gasthuis te Delft en psychologen van
de Afdeling Individuele Hulpverlening van de Koninklijke
Landmacht konden geen eenduidige verklaring
vinden voor de klachten van de ‘groep van 27’.
De toenmalige staatssecretaris van Defensie gaf de
toezegging dat er een onafhankelijk wetenschappelijk
onderzoek uitgevoerd zou worden door de afdelingen
Algemeen Interne Geneeskunde en Medische Psychologie
van het Universitair Medisch Centrum
(UMC) St. Radboud te Nijmegen en de afdeling Me-
dische Psychologie van de Vrije Universiteit van
Amsterdam. Er werd een Begeleidingscommissie
geïnstalleerd onder leiding van een onafhankelijk
voorzitter mevr. J.L.E.M.W.R.R. Tiesinga-Autsema.
Op basis van de gegevens van het Post-Cambodja
Klachten Onderzoek (PCKO) Fase I 2 werd, op advies
van de Begeleidingscommissie, door staatssecretaris
H.A.L. van Hoof besloten tot een vervolgonderzoek
door het UMC St Radboud (Post-Cambodja Klachten
Onderzoek Fase II). 3 Dit onafhankelijk onderzoek
vond wederom plaats met een Begeleidingscommissie
onder leiding van de voorzitter mevr.
J.L.E.M.W.R.R. Tiesinga-Autsema.
De in dit proefschrift beschreven onderzoeken
Bij aanvang van onze onderzoeken hebben we een
overzicht gemaakt van de internationale literatuur
met betrekking tot de geschiedenis van oorlogssyndromen
en de somatische hypothesen met betrekking
tot de etiologie van deze syndromen 4,5 . In dit overzicht
wordt vastgesteld dat onverklaarde klachten na
een oorlog of een vredesmissie in het verleden regelmatig
beschreven zijn en dat deze oorlogssyndromen
grote overeenkomsten vertonen (tabel 1). Vandaar dat
wij een universele naam voorstellen om deze oorlogssyndromen
te identificeren, bijvoorbeeld ‘veterans
syndrome’ of ’post-deployment syndrome’. De
pathogenetische hypothesen ter verklaring van ‘veterans
syndrome’ kunnen onderscheiden worden in pathogenetische
factoren die de klachten initiëren (bijvoorbeeld
infecties, vaccinaties, traumatische ervaringen)
en in die factoren die de klachten in stand
houden (bijvoorbeeld psychologische factoren).
Een transversaal vragenlijstonderzoek werd uitgevoerd
om de gezondheidsklachten van Nederlandse
Cambodja veteranen en vier relevante controlegroepen
(Rwanda, Bosnië, notice, nooit uitgezonden) te
onderzoeken 6 . Van de Cambodja veteranen hebben
1731 mannelijke veteranen de vragenlijst geretourneerd
(68% van de onderzoekspopulatie). Vergeetachtigheid,
concentratieproblemen en moeheid wer-
* Veteranen zijn volgens Van Dale Groot Woordenboek der Nederlands Taal ‘soldaten die de dienstplicht vervuld hadden maar nog wel vrijwillig
dienst verrichtten; vandaar: oud, beproefd soldaten’. In het jargon binnen de krijgsmacht in Nederland worden onder veteranen verstaan militairen
die de dienst hebben verlaten. In de Angelsaksische nomenclatuur, volgens The Concise Oxford Dictionary, zijn veteranen ‘persons who has grown
old in or had long experience of service or occupation’. In deze tekst zullen we de term veteranen gebruiken voor de (ex-)militairen die uitgezonden
zijn in verband met een oorlog of een vredesmissie.
Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2 82

Tabel 1. Samenvatting van de klachten die regelmatig gerapporteerd worden (gedeeltelijk ontleend aan Hyams et al. 53 ) en de somatische verklaringen
van de verschillende oorlogssyndromen
Oorlog Symptom Somatische hypothesen
oorlogssyndroom M Dy Pa PP H SGP D Pe Dz F Sl V C
Amerikaanse Burgeroorlog (1861-1865) +* + + + + + + + + + ‘irritable heart’ t.g.v.
irritable heart, Da Costa syndrome,
soldier’s heart
militair beroep en/of infectie
Wereld Oorlog I (1914-1918) + + + + + + + + + + + hersenschade (exploderende grashell-shock,
effort syndrome, soldier’s heart, naten), ‘milk spots’ op het hart
neurocirculatory asthenia, (‘marching pack compressing
trench-/war-/Kriegs-/Schreck-neurosis, the chest or forceful impact of
buried alive neurosis a hypertrophied heart’)
Wereld Oorlog II (1939-1945)
effort syndrome, battle fatigue,
combat exhaustion, operational fatigue,
old sergeant heart, lone survivor syndrome
Amerikaanse interventie in Vietnam
(1964-1973)
+ + + + + + + + + + slaaptekort, fysieke uitputting
Agent Orange (dioxine) + + + + + + + + Agent Orange (dioxin)
post-Vietnam syndrome, acute combat stress
reaction, post-traumatic stress disorder
+ + + + + + + + + + +
Golfoorlog (1990-91) + + + + + + + + + infecties, abnormaal immuun-
Gulf War syndrome respons, vaccinaties,
malariaprofylaxe, neurologische
UNTAC (1992-93) afwijkingen, blootstelling aan
Veterans syndrome, post-deployment + + + + + + + + + + toxische stoffen, omgevingssyndrome,
jungle disease factoren en andere levensomstandigheden
M, moeheid; Dy, dyspnoe; Pa, palpitaties; PP, precordiale pijn; H, hoofdpijn; SGP, spier- of gewrichtspijn; D, diarree; Pe, perspiratie; Dz, duizeligheid;
F, flauwvallen; Sl, slaapstoornissen; V, vergeetachtigheid; C, concentratieproblemen; UNTAC, United Nations Transitional Authority for
Cambodia; +, klacht aanwezig; *, Da Costa gebruikte niet de term ‘moeheid’, behalve waar hij spreekt over herstel: the patient is again able to bear
fatigue and undergo exertio.
den het meest frequent gemeld. Deze klachten worden
ook frequent vermeld door Golfoorlog veteranen
en CVS patiënten (tabel 2). Aangezien er geen geaccepteerde
definitie bestaat voor klachten van veteranen
en moeheid de belangrijkste klacht was, werden
met behulp van de CIS-fatigue score 7 de klachten van
de Cambodja veteranen geoperationaliseerd. Respondenten
met een CIS-fatigue scores ≥37 werden gedefinieerd
als symptomatische veteranen. Deze score
van 37 kwam tot stand door uit te gaan van de gemiddelde
score van gezonde volwassenen en vervolgens
hierbij twee standaarddeviaties op te tellen. Zeventien
procent van de Cambodja veteranen voldeed
aan dit criterium van ≥37. Symptomatische veteranen
waren niet alleen aanwezig onder Cambodja veteranen:
28% van de Rwanda en 11% van de Bosnië veteranen
hadden eveneens deze duidelijk verhoogde
score. Vredesmissies leiden dus klaarblijkelijk tot
ernstige klachten in een aanzienlijk deel van de militairen.
De ernst van de moeheid werd door verschillende
factoren voorspeld 6,8 , onder andere minder tevredenheid
over de voorbereiding op de uitzending aangeboden
door het Ministerie van Defensie, meer herinnerde
bijwerkingen van vaccinaties, meer zorgen
over de gezondheidstoestand tijdens de uitzending,
meer problemen in de thuissituatie tijdens en na de
uitzending, mindere mate van ervaren controle over
de klachten, in sterkere mate toeschrijven van de
klachten aan het antimalariamiddel mefloquine, vaccinaties
en ziekte verkregen in Cambodja.
In een andere studie hebben we getracht een antwoord
te vinden op de vraag of morbiditeit tijdens
UNTAC, malaria chemoprofylaxe en multipele vacci-
83
naties bijgedragen kunnen hebben aan de klachten
van Cambodja veteranen. Het voorkomen van ziektes
zoals amoebiasis, worminfectie, dysenterie, malaria,
tuberculose en mononucleosa infectiosa tijdens
UNTAC was niet significant verschillend tussen de
symptomatische en asymptomatische Cambodja veteranen.
Symptomatische Cambodja veteranen die hun
klachten toeschreven aan de uitzending naar Cambodja
rapporteerden het vaakst dat zij bijwerkingen
hadden gehad van mefloquine en vaccinaties, terwijl
het percentage Cambodja veteranen met deze bijwerkingen
lager was in de groep die geen verband zag
tussen de huidige klachten en de uitzending en in de
groep zonder klachten. Er bestond geen significant
verschil in het aantal Rwanda en Cambodja veteranen
Tabel 2. Klachten die regelmatig gerapporteerd worden door
symptomatische Cambodja veteranen, veteranen met Golfoorlog
gerelateerde klachten en patiënten met het chronische vermoeidheidssyndroom
(CVS)
Klacht Symptomatische Veteranen met CVS
Cambodja Golfoorlog Patiënten
veteranen gerelateerde
klachten
Moeheid + + +
Concentratieproblemen + + +
Vergeetachtigheid + + +
Slaapproblemen + + +
Kortademigheid + +
Hoofdpijn + + +
Spier- of gewrichtsklachten + + +
Diarree + + +
Perspiratie + +
Duizeligheid + +
Pijn op de borst +
Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2

dat bijwerkingen van mefloquinegebruik en van vaccinaties
rapporteerden, terwijl een aanzienlijk deel
van beide groepen uit symptomatische veteranen bestond.
Volgens regressie analyse werd het voldoen
aan de definitie van symptomatische veteraan voorspeld
door gerapporteerde bijwerkingen van mefloquine
en vaccinaties en het behoren tot de Koninklijke
Marine (vloot en korps mariniers).
In dit onderzoek werden dus enige argumenten vóór,
maar meer argumenten tegen, een rol van mefloquine
bij het initiëren van de klachten gevonden. Een
tweede conclusie van dit hoofdstuk was dat er geen
overtuigende argumenten voor een verband tussen
huidige klachten en mefloquine bestaat.
Volgens voorgaand onderzoek bestaat er een associatie
tussen veelvuldige vaccinaties (met name die gericht
zijn tegen biologische oorlogvoering) en aan de
Golfoorlog gerelateerde klachten 4,9,10 . Aangezien een
vergelijkbaar percentage van de Cambodja, Rwanda
en notice groep bijwerkingen van vaccinaties rapporteert,
bestaat er echter geen sterke relatie tussen de
huidige klachten en gerapporteerde bijwerkingen van
vaccinaties. Gebaseerd op de resultaten van de
regressie analyse kan het echter niet uitgesloten worden
dat vaccinaties de klachten geïnitieerd hebben.
Concluderend konden wij geen sterke argumenten vinden
voor een rol van de hierboven vermelde factoren
(mefloquinegebruik, bijwerkingen van vaccinaties en
morbiditeit tijdens uitzending) op de huidige klachten.
Vanwege het retrospectieve karakter van het onderzoek
(met mogelijk vertekening door selectieve rapportage
en herinnering) konden wij niet uitsluiten dat mefloquine
en/of vaccinaties de huidige klachten geïnitieerd
hebben. Het onderzoek kan tevens gekleurd zijn door
beïnvloeding van de onderzochte groepen door de media.
Als gevolg hiervan is men geneigd de klachten aan
bepaalde factoren toe te schrijven.
Tevens hebben wij een onderzoek verricht naar het nut
van laboratoriumtesten en neurologisch onderzoek bij
de evaluatie van zelfgeselecteerde Cambodja veteranen
met onverklaarde klachten (de zogenaamde ‘groep
van 27’) en Cambodja veteranen die voldeden aan de
definitie voor symptomatische veteranen. Bij lichamelijk
onderzoek werd in de groep van veteranen met
klachten geen tot dan toe onbekende somatische aandoening
gevonden die hun klachten verklaarden. Deze
resultaten komen overeen met die verkregen zijn bij
veteranen met Golfoorlog gerelateerde klachten en bij
CVS patiënten, waarbij ook geen onverwachte somatische
ziekten werden gevonden tijdens uitgebreid somatisch
onderzoek 11-18 .
Volgens voorgaande studies heeft 10-67% van de veteranen
met Golfoorlog gerelateerde klachten neurologische
afwijkingen 11,12,19-21 . Bij neurologisch onderzoek
van de Cambodja veteranen werden verschillende
neurologische afwijkingen geconstateerd bij
42% van de zelfgeselecteerde groep en bij 23% van
de symptomatische groep; deze neurologische afwijkingen
waren uiteenlopend van aard en bij slechts
vier Cambodja veteranen werd vermoed dat de neurologische
afwijking verkregen was in relatie tot de
uitzending UNTAC aangezien er een tijdsrelatie bestond.
Deze afwijkingen betroffen postinfectieuze
encefalopathie, mogelijk myasthenie, doorgemaakte
polyradiculopathie en spierspanningshoofdpijn.
Afwijkingen van de perfusie en metabolisme van de
hersenen zijn beschreven na blootstelling aan neurotoxische
chemicaliën en bij CVS patiënten 22-29 .
Vandaar dat wij in 19 zelfgeselecteerde mannelijke
Cambodja veteranen beeldvorming hebben verricht
met behulp van Tc-99m-HMPAO Single-Photon
Emission Computed Tomography (SPECT). De zelfgeselecteerde
groep kon worden onderverdeeld in
twee subgroepen: 13 (68%) Cambodja veteranen met
een homogene distributie van de radiofarmaceutische
stof Tc-99m-HMPAO in de grijze stof, en zes (32%)
Cambodja veteranen met een perfusiedefect (n=1) of
met een irregulaire opname van Tc-99m-HMPAO in
de cortex (n=5). Degenen met een abnormale SPECT
van de hersenen hadden geen ernstigere klachten
(totaal aantal klachten, ernst van de moeheid, beperkingen
in het dagelijks leven, depressie en psychisch
onwelbevinden). Vandaar dat wij grote twijfels hebben
of deze bevindingen wel klinisch relevant zijn. In
slechts één onderzoek verricht bij veteranen met
Golfoorlog gerelateerde klachten werd perfusie-
SPECT van de hersenen verricht 20 . Volgens dit onderzoek
bestaan er geen additionele afwijkingen op
de SPECT beelden ten opzichte van MRI onderzoek
van de hersenen, waarbij zij bij evenveel veteranen
met klachten als bij controles aspecifieke afwijkingen
vonden in verschillende hersenregio’s. Een precieze
beschrijving of een kwantitatieve analyse van de
SPECT beelden werd door deze onderzoekers echter
niet gegeven. Beeldvorming door middel van SPECT
verschaft dus geen objectieve maat voor de ernst van
de klachten van Cambodja veteranen.
Infecties tijdens oorlogshandelingen waren voorheen
een belangrijke oorzaak voor morbiditeit van militair
personeel. Dit heeft geleid tot de hypothese dat een
voorbijgaande of persisterende infectie de oorzaak van
‘veterans syndrome’ is. Aangezien moeheid, diarree en
koorts vaak voorkomen bij infecties en vaak gerapporteerd
worden door degenen die lijden aan ‘veterans
syndrome’, wordt een infectieuze etiologie van deze
syndromen vaak verondersteld. Een infectieuze etiologie
is ook bij Golfoorlog gerelateerde klachten vaak
geopperd 30-35 . Daarom werd door ons een studie verricht
naar de rol van Hantavirus, Lymphocyte choriomeningitis
virus (LCMV), Borna disease virus (BDV),
Dengue virus, Borrelia (B.) burgdorferi, Mycoplasma
species, Rickettsiae species en hepatitis C virus (HCV)
op de klachten van Cambodja veteranen. Niemand van
de zelfgeselecteerde Cambodja veteranen en hun controles
had een infectie doorgemaakt met LCMV, BDV,
Mycoplasma species en hepatitis C virus. Het percentage
met IgG antistoffen tegen B. burgdorferi, tegen
Dengue virus en tegen tenminste één van de onderzochte
Rickettsiae species (Rickettsia (R.) conorii, R.
prowazekii, R. tutsugamushi) was niet significant verschillend
van het percentage bij militaire controles. In
de grotere groep van symptomatische Nederlandse
Cambodja veteranen had een lager percentage - niet
significant verschillend van de militaire controles -
IgG antistoffen tegen één van deze drie micro-organismen.
Indien een Cambodja veteraan IgG antistoffen
heeft tegen één van deze micro-organismen, wil dat
niet zeggen dat die infectie de huidige klachten geïnitieerd
heeft. Dit wordt ondersteund door het feit dat
volgens de ziektegeschiedenis slechts bij 21% van de
Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2 84

zelfgeselecteerde Cambodja veteranen en bij 11% van
de symptomatische veteranen een infectie waarschijnlijk
het beginpunt van de klachten was. Ook in voorgaand
onderzoek werd een infectie niet als de enige
verklaring voor aan de Golfoorlog gerelateerde klachten
gevonden 15,36-38 .
Rook & Zumla hebben de hypothese geponeerd dat
de klachten van Golfoorlog veteranen het gevolg zijn
van een verschuiving in de cytokinenbalans naar een
T-helper 2 (Th2) lymfocyten profiel 39 . Deze verschuiving
zou leiden tot stemmingsveranderingen, depressie,
toegenomen allergische reacties en een hogere
concentratie aan antistoffen tegen Epstein-Barr virus.
Volgens de auteurs zijn deze kenmerken aanwezig bij
CVS patiënten. Zij beschouwen Golfoorlog gerelateerde
klachten als een speciale vorm van CVS, waarbij
meerdere Th2-inducerende vaccinaties gegeven
zijn onder stressvolle omstandigheden. Wij hebben de
cytokinenbalans, maar ook de lymfocytensubpopulaties
en pro-inflammatoire cytokinen (IL-1β, IL-1ra,
TNF-α) van 21 zelfgeselecteerde Cambodja veteranen
onderzocht 40 . Zoals bekend uit voorgaand immunologisch
onderzoek bij CVS 41 , is de selectie van de
controlegroep erg belangrijk om de bevindingen op
waarde te kunnen schatten. Vandaar dat wij hebben
gekozen voor controles bij 21 gezonde militairen die
overeenkwamen qua leeftijd, geslacht, rang en krijgsmachtdeel
tijdens UNTAC en zo mogelijk woonomgeving
in Nederland. Er bestond geen significant verschil
in IL-4 and IFN-γ producerende Th cellen en
circulerende concentratie alsmede productie na PHAstimulatie
van IL-10 and IFN-γ. Tevens was er geen
verschil tussen beide groepen wat betreft de lymfocytensubpopulaties
en concentratie pro-inflammatoire
cytokinen.
Wij konden dus bij de zelfgeselecteerde veteranen
geen verschuiving in de cytokinenbalans naar een
Th2 profiel vinden; zo ook vonden wij deze verschuiving
niet bij Cambodja veteranen die voldeden
aan de criteria voor symptomatische veteraan 3 . Dit is
dus een weerlegging van de hypothese van Rook &
Zumla 39 . In een recent Amerikaans onderzoek werd
een dergelijke Th2 profiel ook niet gevonden bij
Golfoorlog veteranen met CVS 42 . Cambodja veteranen
waren echter meer dan vijf jaar voorafgaande aan
de testen uitgezonden geweest naar Cambodja. Het is
dus mogelijk dat een verschuiving in de cytokinenbalans
een rol heeft gespeeld bij het ontstaan van de
klachten. Immunologisch onderzoek voorafgaande en
na een uitzending of een oorlog is aangewezen. Niettemin,
de huidige klachten kunnen niet worden verklaard
door een veranderde Th-respons.
Inspanningsonderzoek van symptomatische militairen
is relatief zeldzaam en is niet uitgevoerd in een gecontroleerde
opzet. Alleen geselecteerde Golfoorlog
veteranen met pulmonale klachten zijn onderzocht 43,44 .
Wij bestudeerden de lichamelijke conditie en het bereiken
van de fysiologische criteria voor maximale inspanning
tijdens een maximale inspanningstest bij 30
symptomatische Cambodja veteranen en 30 militaire
controles 3,45 . De lichamelijke conditie van de symptomatische
Cambodja veteranen was significant lager
dan die van de controles, maar met een grote spreiding
en aanzienlijke overlap van de lichamelijke conditie.
Symptomatische Cambodja veteranen hadden
85
een significant hogere hartfrequentie in de dagen voor
en na het inspanningsonderzoek dan de militaire controles.
Cardiovasculaire deconditionering, veroorzaakt
door lichamelijke inactiviteit, kan een verklaring zijn
voor de hoger hartfrequentie. Dit wordt ondersteund
door het feit dat symptomatische Cambodja veteranen
een lagere conditie hadden met een negatieve correlatie
tussen de lichamelijke conditie en de hartfrequentie
in rust. Daarnaast hadden symptomatische
Cambodja veteranen een lager geregistreerde lichamelijke
activiteit dan gezonde Cambodja veteranen, hoewel
ze niet lichamelijk inactief waren 45 . Concluderend,
symptomatische Cambodja veteranen hebben een significant
lagere lichamelijke conditie en een hogere
hartfrequentie, welke veroorzaakt kan zijn door cardiovasculaire
deconditionering. Meer onderzoeken zijn
nodig om het exacte mechanisme op te helderen.
Epiloog
Militairen zullen in de toekomst uitgezonden worden
en een aanzienlijk deel van hen zal met onverklaarde
klachten terugkeren. De meest frequent aanwezige
klacht is chronische moeheid. ‘Veterans syndrome’
vertoont grote overeenkomsten met CVS. Wij denken
echter dat deze syndromen niet hetzelfde zijn, met
name vanwege het geslachtsverschil tussen de twee
groepen: CVS patiënten zijn vooral vrouwen, symptomatische
veteranen vooral mannen. Bij het wetenschappelijk
onderzoek naar de etiologie van ‘veterans
syndromes’ is het echter zeer nuttig om een parallel
tussen CVS en ‘veterans syndromes’ te trekken. In
figuur 1 staat een model over de mogelijke pathogenese
van ‘veterans syndromes’. Zoals in CVS worden
de pathogenetische factoren onderverdeeld in die factoren
die de huidige klachten initiëren en die factoren
die de klachten in stand houden. De initiërende factoren
kunnen somatische en psychologische factoren
zijn. Het is waarschijnlijk dat een combinatie van zulke
factoren een rol speelt. Het is zelfs mogelijk dat
dergelijke factoren variëren, zelfs binnen een groep
van symptomatische veteranen. Een dergelijke mogelijkheid
maakt onderzoek in dit gebied moeilijker.
Een overzicht van de psychologische initiërende factoren
vindt u in het proefschrift van De Vries 46 . Somatische
initiërende factoren kunnen zijn: meerdere
vaccinaties (toegediend onder stressvolle omstandig-
Infectie
Vaccinatie
Toxine
Medicatie
Klimaat & omgeving
Traumatische ervaring
Stress
INITIATIE VAN KLACHTEN
[ontregeling van homeostase]
Somatische factoren
PERSISTEREN VAN KLACHTEN
Cardiovasculaire deconditionering
Psychologische factoren
Figuur 1. Model voor de pathogenese van ‘veterans syndrome’.
Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2

heden), geneesmiddelengebruik (bijvoorbeeld mefloquine),
infecties, toxische stoffen, klimaat en omgevingsfactoren.
In ons onderzoek werden geen argumenten
gevonden voor een belangrijke rol voor
mefloquinegebruik en vaccinaties bij de huidige
klachten van Nederlandse Cambodja veteranen. Vanwege
het retrospectieve opzet van de studie is het
echter moeilijk om dit betrouwbaar te onderzoeken
en het kan niet worden uitgesloten dat mefloquine en
vaccinaties bijgedragen hebben aan het ontstaan van
de klachten. Op eenzelfde manier vonden wij geen
bewijs dat een infectie een rol speelt in de pathogenese
van klachten van de meeste Cambodja veteranen.
Bij sommigen lijkt een infectie echter wel het
startpunt van hun klachten geweest te zijn. Blijkens
een niet in dit proefschrift opgenomen door ons uitgevoerd
onderzoek kan ook het insectenbestrijdingsmiddel
DEET een dergelijke rol spelen.
De hierboven genoemde factoren kunnen een verandering
veroorzaken (bijvoorbeeld op neurotransmitterniveau)
en vervolgens blijft deze verandering bestaan
onder invloed van instandhoudende factoren. In dit
proefschrift waren wij niet in staat om somatische instandhoudende
factoren te vinden, maar dat wil niet
zeggen dat ze niet bestaan. Bij onderzoek naar CVS
zijn verschillende psychologische instandhoudende
factoren gevonden welke momenteel worden onderzocht.
Een beschrijving van deze factoren ligt buiten
het kader van dit proefschrift, maar worden wel beschreven
in het proefschrift van De Vries 46 .
De onderzoeken beschreven in dit proefschrift waren
alle retrospectief en daarom onderhevig aan beperkingen.
Men is als onderzoeker aangewezen op subjectieve
herinneringen van de te onderzoeken personen.
De resultaten kunnen daarbij vertekend zijn door
de neiging klachten aan bepaalde factoren toe te
schrijven gevoed door de publiciteit. Tevens is het van
belang dat er een tijdspanne van meer dan vijf jaar
bestond tussen UNTAC en de door ons verrichte
onderzoeken.
In de toekomst zou prospectief longitudinaal onderzoek
voor, tijdens en na een uitzending verricht moeten
worden. Deze onderzoeken zouden gericht moeten
zijn op de hierboven vermelde factoren die de
huidige klachten initiëren en op het ontdekken van tot
nu toe onbekende etiologische mechanismen bij
symptomatische veteranen. Noodzakelijke onderwerpen
voor prospectief gecontroleerd onderzoek zouden
moeten zijn de invloed van mefloquine, vaccinaties,
infecties op het initiëren van de klachten bij veteranen.
Het is een uitdaging om op te helderen of vaccinaties
toegediend onder stressvolle omstandigheden
leiden tot een verschuiving van het T-helper profiel
tijdens of na een uitzending. Of verschillende vaccins
verschillen in de mogelijkheid om dit te bewerkstelligen
is een volgend belangrijke vraag. Ook is het belangrijk
te onderzoeken of een oorlog of uitzending
leidt tot een afname van de lichamelijke conditie en
toename van de hartfrequentie. Een alternatief is dat
degenen die klachten ontwikkelen na de uitzending al
een minder goede lichamelijke conditie hebben voorafgaande
aan de uitzending.
Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2
De selectie van patiënten en het aanwenden van een
goed gematchte controlegroep is erg belangrijk. Volgens
Gray et al. 47 bestaan er verschillen in de kenmerken
van zelfgeselecteerde en andere Golfoorlog veteranen.
Wij vonden ook verschillen: de zelfgeselecteerde
groep had meer neurologische afwijkingen en een
grotere prevalentie van seropositiviteit voor een aantal
micro-organismen. De zelfgeselecteerde Cambodja veteranen
waren veteranen die leden aan onverklaarde
klachten en die zich georganiseerd hadden tot een
actiegroep (‘groep van 27’). Dit kan betekenen dat ze
meer aangedaan waren en dat ze meer actie ondernamen.
De niet-zelfgeselecteerde symptomatische Nederlandse
Cambodja veteranen moesten voldoen aan
de strikte criteria beschreven door De Vries et al. 6
waarbij gebruik gemaakt werd van de gevalideerde
vragenlijst CIS. 7 De laatste groep werd initieel door
ons benaderd voor deelname aan het onderzoek.
Zoals in voorgaand onderzoek van onze onderzoeksgroep
7,18,48-50 hebben we de controlegroep zorgvuldig
gekozen: gezonde veteranen die ook deelgenomen
hadden aan de vredesmissie naar Cambodja en gematcht
waren voor leeftijd, geslacht, rang en krijgsmachtdeel
tijdens de uitzending en zo mogelijk woonomgeving
in Nederland. Door dit te doen hebben wij
gecorrigeerd voor storende effecten zoals duur en
stress van het reizen naar ons ziekenhuis, infecties in
de woonomgeving en onbekende effecten (bijvoorbeeld
vervuiling in de leefomgeving). Het belang van
zorgvuldig gematchte controles wordt ondersteund
door de observatie dat militairen een betere lichamelijke
conditie blijken te hebben dan burgers 51,52 .
Een belangrijke vraag is wat de beste medische benadering
is van militairen met klachten na een oorlog
of een vredesmissie. Indien een (ex-)militair zich
presenteert met persisterende klachten (zoals moeheid,
hoofdpijn, kortademigheid, concentratieverlies,
vergeetachtigheid en slaapproblemen) dienen door
middel van lichamelijke onderzoek en laboratoriumonderzoek
andere ziekten uitgesloten worden. Ongericht
serologisch onderzoek heeft daarbij weinig nut.
Als een infectie als initiërende factor vermoed wordt,
dient gericht serologisch onderzoek te worden uitgevoerd.
Hoewel wij vonden dat symptomatische veteranen
als groep een lagere lichamelijke conditie hebben,
dient inspanningsonderzoek niet als diagnosticum
gebruikt te worden aangezien er wat betreft deze
conditie een wijde interindividuele spreiding en aanzienlijke
overlap bestond tussen symptomatische en
gezonde veteranen.
Aandacht dient geschonken te worden aan factoren
die gerelateerd zijn aan een hogere mate van moeheid
bij symptomatische veteranen 6 en aan factoren die
predisponeren aan het instandhouden van de klachten
8,46 . Ook dient aandacht geschonken te worden aan
de psychologische factoren (bijvoorbeeld self-efficacy
of gevoel controle over de klachten te hebben) die geassocieerd
zijn met het instandhouden van klachten
bij symptomatische veteranen 8,46 .
Bij deze samenvatting behoort een literatuurlijst die op aanvraag bij de
auteur verkrijgbaar is.
86

Publicaties
Sint Joseph onderzoek in andere tijdschriften
Deze rubriek is samengesteld uit artikelen die aan de redactie zijn toegezonden door medewerkers van het Sint
Joseph Ziekenhuis. Deze artikelen verschenen in andere tijdschriften dan het Medisch Journaal. De redactie behoudt
zich het recht voor om per artikel steeds een kleine samenvatting van de inhoud te vermelden. Onderstaand
overzicht betreft artikelen verschenen in de tweede helft van 2001.
Organisatie van cursorisch fellowonderwijs in de Nederlandse
opleidingsklinieken voor Intensive Care
Geneeskunde
van Akkeren JP, Wester JPJ, Girbes ARJ, Thijs LG.
NVIC Monitor 2001; 5: 20-23
Middels diverse interviews en een landelijke enquête gericht
aan alle specialisten dan wel bijna-specialisten in opleiding tot
intensivist (fellows), hun opleiders en de op de afdelingen
werkzame stafleden, werd geïnventariseerd hoe lokaal in de 6
opleidingsziekenhuizen de theoretische scholing tot intensivist
gestalte heeft gekregen en hoe de kwaliteit daarvan werd ervaren.
Bedoeling hiervan was te komen tot een uitwisseling
van ervaringen met cursorisch onderwijs voor intensivisten in
spé, om zodoende elkaar de mogelijkheden te bieden dit onderwijs
waar nodig te verbeteren. Er (b)leken verschillende
methodes gehanteerd te worden die in het artikel worden beschreven.
Meest opvallend was dat in sommige (d.w.z. 2-3)
klinieken de kwaliteit en zelfs het bestaan van dergelijk onderwijs
door de fellows en opleiders zéér verschillend werd
ervaren. Dit fenomeen werd met de desbetreffende opleiders
besproken. Van publicatie van deze laatste gegevens werd afgezien
om deze ziekenhuizen geen slechte naam te bezorgen
en de mogelijkheden te bieden voor verbetering.
Randomized study comparing cardiac response in
endovascular and open abdominal aortic aneurysm
repair
Cuypers PW, Gardien M, Buth J, Peels CH, Charbon
JA, Hop WC.
Br J Surg 2001; 88:1059-1065
Het doel van het onderzoek was in een gerandomiseerde studie
cardiale respons en ongewenste cardiale events te vergelijken,
gedurende en na endovasculair en open herstel van het abdominale
aneurysma aorta.
METHODE: 76 patiënten, die geschikt waren voor endovasculaire
stentplaatsing en in voldoende conditie waren om open
chirurgie te ondergaan, werden gerandomiseerd voor een
stentgraft (57 patiënten) of voor een open herstel (19 patiënten).
Hemodynamische parameters werden interoperatief bepaald
voor, gedurende en na afsluiten van de aorta (klem of
ballon). Cardiale ischemie werd geïdentificeerd met behulp
van ECG en transoesofageale echocardiografie (TEE). Na de
operatie werden de cardiale complicaties gediagnostiseerd
d.m.v. klinische observatie, ECG op verschillende tijdstippen,
echocardiografie en cardiale enzymen. RESULTATEN: na
aorta-afsluiting werd een grotere daling in de systemische vasculaire
weerstand gezien bij open chirurgie dan bij het plaatsen
van een stentgraft. De stroke work index, als een directe
maat van de hartspierfunctie, liet een daling zien t.o.v. de uitgangswaarde
gedurende open herstel en een toename t.o.v. de
uitgangswaarde bij aorta-stentplaatsing gedurende afsluiting
van de aorta en erna. Het vòòrkomen van postoperatieve klinische
cardiale complicaties was vergelijkbaar binnen de twee
studiegroepen. Echter, myocardiale ischemie gemeten aan de
hand van ECG en TEE werd vaker gezien in de open groep
(10 van de 19 versus 15 van 57 patiënten; P=0.05).
87
CONCLUSIE: De hemodynamische veranderingen waren
minder ernstig en er was een lagere incidentie van hartspierischemie
gedurende aorta-stentplaatsing dan gedurende open
herstel. Verder onderzoek is noodzakelijk om aan te tonen of
dit de operatiemortaliteit zal doen dalen.
Supraventricular escape rhythms during transient
episodes of bradycardia in preterm infants
Andriessen P, Koolen AMP, Bastin FH, Lafeber HN,
Meijler FL
Cardiol Young 2001; 11: 626-631
In een observationele studie bij 19 spontaan ademende preterm
geboren kinderen (gemiddelde zwangerschapsduur 29.2
+ 1.9 weken en geboortegewicht 1154 + 264 gram) werd tijdens
perioden van apneus en bradycardieën (een veel voorkomend
verschijnsel bij preterm geboren kinderen) het vóórkomen
van supraventriculair escape ritme (sinusbradycardie;
atriaal ritme; atrioventriculair nodaal ritme) bestudeerd. Escape
ritmen werden geclassificeerd op basis van de P-golf configuratie,
P-as en P-QRS relatie. Een bradycardie werd gedefinieerd
als een daling in hartfrequentie van 25% of meer t.o.v.
de baseline met een duur van tenminste 3 R-R intervallen.
Bij 11 van de 19 kinderen werden 60 kortdurende perioden
(mediaan 14 R-R intervallen; spreiding 3-77) van bradycardieën
geconstateerd tijdens de totale observatieperiode van 48
uur. In eenderde van de gevallen ontstonden tijdens deze perioden
escape ritmen (atriaal ritme 22% en atrioventriculair
ritme 10%). In tweederde deel van de gevallen bleef het sinusritme
behouden.
Het ontstaan van diverse escape ritmen is dus een veel voorkomend
verschijnsel en hangt mogelijk samen met de onrijpheid
van het prikkelvormend en geleidend systeem van het
hart bij preterm geboren kinderen.
MRI laesies door perinatale cerebrale hypoxie-ischemie
bij de a terme pasgeborene
Buijs J, Derksen OS, van Pul C
Tijdschrift voor Kindergeneeskunde 2001; 69 suppl 2: 2-3
Met MRI kan hypoxisch-ischemische hersenschade beter aangetoond
worden dan met CT of ultrageluid onderzoek. Bij 23
pasgeborenen met perinatale hypoxie-ischemie werd mogelijke
hersenschade (hypoxisch-ischemische encefalopathie (HIE))
met MRI onderzocht. Er werd onderscheid gemaakt tussen
milde en matig-ernstige hypoxie-ischemie. Specifiek werd
gekeken naar schade in de hersenschors, de witte stof en de
basale kernen en thalamus. Resultaten: er waren 16 pasgeborenen
met milde HIE, hiervan hadden 10 een afwijkende MRI
met vooral hemorragisch-ischemische infarcten van de witte
stof. Bij 7 pasgeborenen bestond matig-ernstige HIE. Hiervan
hadden 5 een afwijkende MRI met vooral beschadiging van
hersenschors en basale kernen.
Conclusie: hemorragische en ischemische witte stof laesies
komen relatief frequent voor bij milde HIE. Bij matig-ernstige
HIE zijn vooral de oppervlakkige en diepe grijze stof en kernen
aangedaan.
Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2

Diffusion-weighted MRI in perinatal hypoxic ischemic
cerebral lesions
Buijs J, Derksen OS, van Pul C
J Perinat Med 2001; 29 suppl 1: 476-477
Diffusie-gewogen MRI geeft informatie over de vrije moleculaire
beweging van water. Deze beweging is afhankelijk van
de weefselstructuur en verandert o.a. bij ischemie. Ook bloed
kan veranderingen van de diffusie veroorzaken door lokale
magneetveldveranderingen door het hemoglobine. De Apparent
Diffusion Coefficient (ADC) is een kwantitatieve maat
voor de diffusie. Bij 7 pasgeborenen met cerebrale (hemorragisch)-ischemische
infarcten t.g.v. perinatale hypoxie-ischemie
werd de diffusie in de infarcten van de witte stof en de basale
kernen onderzocht en vergeleken met contralaterale normale
hersengebieden.
Conclusie: de ADC was in de infarcten significant verlaagd
t.o.v. de ADC in het contralaterale normale weefsel (verlaging
van 20 – 51%), waarschijnlijk op basis van cytotoxisch oedeem.
Er was geen verschil in ADC verlaging tussen ischemische
en hemorragische infarcten. De invloed van bloed op de
ADC meting kan met deze methode niet zichtbaar gemaakt
worden.
Editorial commentary on ‘Tolerance to high dose
transdermal fentanyl in a patient with neuropathic
pain, a case report. ‘
Dellemijn P.L.I.
European Journal of Pain 2001; 5: 329-330
Toediening van hoge doseringen fentanyl kan na eliminatie
van de pijn als complicatie van een invasieve anesthesiologische
procedure, i.e. percutane chordotomie, leiden tot een
acute ademstilstand. De ineffectiviteit van een hoge dosis fentanyl
bij een maligne plexopathie impliceert niet alleen ineffectiviteit
bij neuropathische pijn, doch ook bij nociceptieve
pijn. De conclusies over de ineffectiviteit van opioïden houdt
in dat er een individuele dosistitratie heeft plaatsgevonden tot
maximale pijnstilling of het optreden van ongewenste bijwerkingen.
Dit suggereert dat het opioïd de receptor heeft bereikt.
Tolerantie impliceert een initieel analgetisch effect, waarna
verhoging van de dosering tot hetzelfde analgetisch effect
leidt, zonder dat er sprake is van klinische progressie van de
aandoening. Tolerantie voor het analgetisch effect van opioïden
bij de behandeling van pijn door kanker is geen relevant
klinisch probleem.
Opioids in non-cancer pain: a life-time sentence?
P.L.I. Dellemijn
European Journal of Pain 2001: 5; 333-339
Terughoudendheid in de toediening van sterke opioïden bij
chronische benigne pijn komt voort uit angst voor bijwerkingen,
lichamelijke afhankelijkheid, verslaving en tolerantie.
Gerandomiseerde onderzoeken hebben aangetoond dat opioïden
effectief zijn bij nociceptieve en neuropathische pijn. De
aanzienlijke variabiliteit in respons op opioïden is afhankelijk
van het type pijn, type opioïd, de toedieningsweg, follow-up
periode, therapietrouw en tolerantie voor bijwerkingen. Vijf
patiënten met nociceptieve pijn (diabetisch ulcus, osteoporotische
wervelfractuur, spondylitis ankylopoëtica) en neuropathische
pijn met een nociceptieve component (radiculaire pijn bij
een hernia nuclei pulposi, herpes zoster) werden gedurende 6
weken tot 6 maanden behandeld met een sterk opioïd. Na afbouwen
van de dosis en staken van de behandeling werden
geen onthoudingsymptomen of verslavingsgedrag waargenomen.
Concluderend kunnen sterke opioïden effectieve pijnstilling
geven bij geselecteerde patiënten met nociceptieve en
neuropathische niet-kanker pijn. De behandeling kan vaak tijdelijk
zijn en gemakkelijk gestopt worden na spontane pijnvermindering
zonder onthoudingssymptomen of verslavingsgedrag.
Decreased immunoglobulin class switching in Nijmegen
breakage syndrome due to the DNA repair defect
van Engelen BGM, Hiel JAP, Gabreels FJM, van den
Heuvel LPWJ, van Gent DC, Weemaes CMR
Hum Immunol 2001; 62:1324-1327
Nijmegen breuk syndroom (NBS) is een zeldzame autosomaal
recessieve DNA repair ziekte gekenmerkt door microcefalie,
humorale en cellulaire immuunstoornissen, overgevoeligheid
voor röntgenstraling, chromosomale instabiliteit en predispositie
voor kanker.
Het gen, NBS1, verantwoordelijk voor de ziekte is gelegen op
chromosoom 8q21.
We deden immunologisch onderzoek bij 74 NBS patiënten en
vonden relatief normale IgM concentraties bij verlaagde IgG
en IgA concentraties. Bovendien was er een significante relatie
tussen lage IgA en lage IgG concentraties.
Deze gegevens zijn compatibel met een gestoorde ‘class switching’
in NBS en kunnen mogelijk worden verklaard door een
rol van het NBS1 eiwit in DNA repair, signaal transductie,
celcyclus regulatie of apoptosis.
Paraneoplastic cerebellar degeneration: neurological
symptoms pointing to occult ovarian cancer
Geomini PM, Dellemijn PL, Bremer GL
Gynecol Obstet Invest. 2001; 52: 145-146
Paraneoplastische cerebellaire degeneratie met de aanwezigheid
van Anti-Yo antilichamen is een zeldzame, invaliderende ziekte
die kan duiden op de aanwezigheid van een occult ovariumcarcinoom.
De symptomen zijn ataxie van romp en ledematen,
dysartrie, dysfagie, nystagmus, vertigo en diplopie. De pathogenese
van paraneoplastische neurologische syndromen is onbekend.
De behandelingsresultaten van het neurologisch ziektebeeld
zijn teleurstellend en dit bepaald grotendeels de prognose.
Deze casus illustreert hoe neurologische symptomen kunnen leiden
tot het ontdekken van een occult ovariumcarcinoom.
Endometriose en subfertiliteit
Chirurgische laparoscopie: believers en non-believers
Koks C.A.M., Hoek A
Fertiliteit in de praktijk 2001; 3: 4-5
Endometriose wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van
functionerend endometrium buiten de baarmoeder, bijvoorbeeld
in de buikholte. Welke effecten minimale en milde vormen
van endometriose kunnen hebben voor de fertiliteit is nog
steeds een onderwerp van wetenschappelijk debat. Daarom is
de vraag gerechtvaardigd of minimale endometriotische laesies
die bij laparoscopisch onderzoek worden ontdekt wel of
niet moeten worden verwijderd. Chirurgisch verwijderen zou,
volgens gedegen onderzoek, te vertalen zijn in een verhoogde
kans op zwangerschap, aldus A.Hoeks. C.Koks daarentegen
stelt dat geen direct causaal verband bestaat tussen minimale
en milde endometriose en verminderde vruchtbaarheid. Bovendien
is de aandoening slecht te herkennen. Dan is chirurgisch
behandelen toch overbodig.
Thyroid peroxidase antibodies during gestation are a
marker for subsequent depression postpartum
Kuijpens JL, Vader HL, Drexhage HA, Wiersinga WM,
van Son MJ, Pop VJ
Eur J Endocrinol 2001; 145: 579-584
Daar depressie vaak niet adequaat gediagnosticeerd wordt,
zijn de auteurs op zoek naar merkstoffen voor depressie. Ze
onderzochten of de aanwezigheid van thyroperoxidase antistoffen
(TPO-Ab) in de zwangerschap beschouwd kan worden
als een marker voor het optreden van depressie in het eerste
jaar postpartum. Een cohort van 310 vrouwen werd onderzocht.
Geconcludeerd werd, dat de aanwezigheid van TPO-Ab
in het serum van de zwangere geassocieerd is met het optreden
van een depressie in de postpartale periode.
Medisch Journaal, jaargang 31, no. 2 88