Bestand (1.6 MB) - VVOG

Inflammatoire darmziekten en de foetus
Gegevens over de veiligheid van geneesmiddelen tijdens
de zwangerschap berusten vaak op vrijwillige meldingen
van bijwerkingen en ongecontroleerde observationele studies.
Dit maakt deze gegevens gevoelig voor allerhande
biases.
Tabel 1 geeft de FDA-klasse van veiligheid tijdens de
zwangerschap weer van conventionele immunomodulerende
middelen. De FDA-indeling in vijf klassen werd
eerder door Mieke Hazes aangehaald. Methotrexaat en
thalidomide vallen onder klasse X en moeten vermeden
worden bij zwangerschapswens.
Azathioprine en thiopurines
Azathioprine valt onder klasse D van de FDA-beoordeling.
Tabletten met azathioprine zijn teratogeen bij konijnen en
muizen in doses die equivalent zijn met die gebruikt bij de
mens (5mg/kg/dag). Zowel skelet- als orgaanafwijkingen
worden er vastgesteld.
Daartegenover staat dat in meerdere reeksen van transplantatiepatiënten
(29) of van patiënten met inflammatoire
darmziekten (30-33) er geen toename van congenitale
misvormingen is vastgesteld.
In een Deense cohortstudie van het gehele bevolkingsregister
werden 76 zwangerschappen met blootstelling
aan azathioprine of mercaptopurine bij 69 vrouwen teruggevonden.
De waarnemingen suggereerden dat problemen
bij de geboorte (preterme geboorte, laag geboortegewicht,
congenitale afwijkingen) eerder veroorzaakt werden
door de onderliggende ziekte dan door het gebruikte
medicijn (34).
Wel is het nodig om bij een behandeling met azathioprine
tijdens de zwangerschap ten minste éénmaal de concentratie
van de 6-TGN-metabolieten (6-thioguaninenucleotiden)
te bepalen. Hoge concentraties houden namelijk
een risico in van myelosuppressie bij moeder en kind (35).
In Frankrijk is in de CESAME-studie de zwangerschap opgevolgd
van vrouwen met inflammatoire darmziekten die
met thiopurines behandeld werden. Aan de studie participeerden
215 vrouwen, die in drie groepen verdeeld werden.
De eerste groep van 86 vrouwen gebruikte thiopurines
al dan niet in combinatie met een andere behandeling
(5-ASA, corticosteroïden, TNF-remmers), de tweede groep
van 84 vrouwen kregen andere geneesmiddelen dan thiopurines
en de derde groep van 45 vrouwen nam geen
medicijnen gedurende de zwangerschap. Er bleken geen
significante verschillen tussen de groepen te bestaan qua
levend geborenen, prematuriteit, geboortegewicht en
congenitale afwijkingen. Ook was er geen patroon te herkennen
in de zes gevallen van congenitale afwijkingen, of
de complicaties tijdens en kort na de zwangerschap (36).
TNF-remmers
Drie studies beoordeelden de veiligheid van infliximab bij
10, 36 en 96 zwangere patiënten.
In de Amerikaanse prospectieve TREAT-studie vielen er 36
zwangerschappen op te tekenen bij vrouwen die voordien
met infliximab waren behandeld. Er waren geen foetale
misvormingen vast te stellen. Het aantal miskramen en
neonatale verwikkelingen was niet wezenlijk verschillend
tussen de al dan niet met infliximab behandelde vrouwen
uit deze studie (37).
In de veiligheidsdatabase van infliximab waren 96 zwangerschappen
terug te vinden met blootstelling aan infliximab,
vanaf drie maanden voor conceptie tot het eerste
trimester. Van deze vrouwen leden er 82 aan Crohn en één
aan colitis ulcerosa. De gegevens suggereren dat er geen
verschil is qua prognose van de zwangerschap tussen niet
en wel aan infliximab blootgestelde vrouwen (38).
Waarnemingen in een kleinere studie bij tien zwangere
vrouwen die bewust tijdens de zwangerschap infliximab
gebruikten, als onderhoudsbehandeling of ter behandeling
van een nieuwe ziekte-episode, suggereren dat de voordelen
van infliximab kunnen opwegen tegen de risico’s voor
de foetus. Alle zwangerschappen resulteerden in de geboorte
van gezonde kinderen (39).
Concentraties van infliximab zijn ook in het bloed van de
zuigelingen te meten, tot verschillende maanden na de
geboorte. Bij acht zuigelingen waren de concentraties
van IgG’s en IgA’s normaal, de IgM’s waren bij vier van
zes zuigelingen vrij laag (gemiddeld 47mg/dl). Er leek weinig
invloed te zijn op de bescherming die de neonatale
vaccinaties bieden (40, 41).
In 2009 ontstond er na de publicatie van een review van
de veiligheidsgegevens betreffende de TNF-remmers infliximab,
adalimumab en etanercept een controverse
over het risico van congenitale VACTERL-afwijkingen bij
kinderen na gebruik van die TNF-remmers door de moeder.
De VACTERL-associatie bestaat uit de combinatie van
minstens drie misvormingen uit vertebrale defecten, anale
atresie, cardiale afwijkingen, tracheo-esofagale fistel,
oeso fagusatresie, renale afwijkingen en afwijkingen van
de ledematen (42).
De melding van het hogere risico op VACTERL-misvormingen
kon echter sterk gerelativeerd worden, omdat in de
geciteerde publicatie heel wat onnauwkeurigheden bleken
geslopen te zijn. De aangewende gegevens waren onder
meer onderhevig aan selectiebias, de gemelde misvormingen
waren ook frequent in de algemene populatie aanwezig
en vaak waren er minder dan de drie vereiste afwijkingen
van de VACTERL-associatie terug te vinden (43).
Lactatie
Volgens een review van de American Gastroenterological
Association is 5-ASA veilig tijdens borstvoeding. Ook
prednison en prednisolon worden als veilig beoordeeld.
GUNAIKEIA ■ VOL 15 Nr 7 ■ 2010 251