De waarde van het steroidprofiel in urine bij de diagnostiek ... - NVKC
De waarde van het steroidprofiel in urine bij de diagnostiek ... - NVKC
De waarde van het steroidprofiel in urine bij de diagnostiek ... - NVKC
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Introduction and review of cl<strong>in</strong>ical and laboratory <strong>in</strong>dications.<br />
J Inher Metab Dis 1997; 20: 214-226.<br />
9. Baumgartner MR, Poll-The BT, Verhoeven NM, Jakobs<br />
C, Espeel M, Roels F, Rabier D et al. Cl<strong>in</strong>ical approach to<br />
<strong>in</strong>herited peroxisomal disor<strong>de</strong>rs: a series of 27 patients.<br />
Ann Neurol 1998; 44: 720-730.<br />
10. R<strong>in</strong>aldo P, Raymond K, Al-Odaib A, Bennett MJ. Cl<strong>in</strong>ical<br />
and biochemical features of fatty acid oxidation disor<strong>de</strong>rs.<br />
Current Op<strong>in</strong>ion <strong>in</strong> Pediatrics 1998; 10: 615-621.<br />
11. Verrotti A, Fuselli P, Pallotta R, Chiarelli F. Hypoglycemia<br />
<strong>in</strong> childhood: a cl<strong>in</strong>ical approach. J Pediatr Endocr<strong>in</strong>ol<br />
Metab 1998; 11(suppl.1): 147-152.<br />
12. Holtrop S, <strong>van</strong> Gennip AH, Trijbels JMF, Duran M.<br />
Metabole ziekten. Ned Tijdschr Kl<strong>in</strong> Chem 1998; 23: 284-<br />
286.<br />
13. Blau N, Blaskovics ME, Duran M. Simple tests <strong>in</strong> ur<strong>in</strong>e and<br />
blood. In: Physician’s Gui<strong>de</strong> to the Laboratory Diagnos<strong>in</strong>g<br />
of Metabolic Diseases (Blau N, Blaskovics ME, Duran M,<br />
eds.). London. Chapman & Hall Medical. 1996; 3-11.<br />
14. <strong>De</strong> Jong JGN, Wevers RA, <strong>van</strong> <strong>de</strong>n Berg CJM, Liebrand<strong>van</strong><br />
Sambeek MLF, <strong>van</strong> Rens AAET, Roelofs HGM.<br />
Diagnostiek <strong>van</strong> lysosomale stapel<strong>in</strong>gsziekten. Ned Tijdschr<br />
Kl<strong>in</strong> Chem 2000 ; 25: 13-27.<br />
15. Wevers RA, Grünewald S, Huijben K, Smeit<strong>in</strong>k JAM, <strong>de</strong><br />
Rijk-<strong>van</strong> An<strong>de</strong>l JF. Congenitale <strong>de</strong>fecten <strong>in</strong> <strong>de</strong> glycosyler<strong>in</strong>g:<br />
<strong>het</strong> CDG-syndroom. Ned Tijdschr Kl<strong>in</strong> Chem<br />
2000; 25: 4-13.<br />
16. Hyland K. Neurochemistry and <strong>de</strong>fects of biogenic am<strong>in</strong>e<br />
neurotransmitter metabolism. J Inher Metab Dis 1999; 22:<br />
353-363.<br />
17. Braütigam C, Wevers RA, Jansen RJT, Smeit<strong>in</strong>k JAM, <strong>de</strong><br />
Rijk-<strong>van</strong> An<strong>de</strong>l JF, Gabreëls FJM, Hoffmann GF. Bio-<br />
Ned Tijdschr Kl<strong>in</strong> Chem 2000; 25: 37-43<br />
Aan <strong>de</strong> hand <strong>van</strong> enkele illustratieve voorbeel<strong>de</strong>n uit<br />
<strong>de</strong> Nijmeegse Universitaire K<strong>in</strong><strong>de</strong>rkl<strong>in</strong>iek gaat dit artikel<br />
<strong>in</strong> op <strong>de</strong> <strong>in</strong>terpretatie die <strong>de</strong>ze kl<strong>in</strong>iek geeft aan<br />
<strong>het</strong> ur<strong>in</strong>aire <strong>steroidprofiel</strong> <strong>bij</strong> <strong>de</strong> <strong>diagnostiek</strong> en behan<strong>de</strong>l<strong>in</strong>g<br />
<strong>van</strong> k<strong>in</strong><strong>de</strong>ren met endocriene stoornissen<br />
<strong>van</strong> gona<strong>de</strong>n en <strong>bij</strong>nier. Bepal<strong>in</strong>g <strong>van</strong> <strong>in</strong>dividuele steroi<strong>de</strong>n<br />
behorend tot <strong>de</strong> 17-ketogene steroi<strong>de</strong>n en 17hydroxycorticoi<strong>de</strong>n<br />
levert een <strong>in</strong>formatief ur<strong>in</strong>air<br />
<strong>steroidprofiel</strong> op, waar<strong>van</strong> <strong>de</strong> diagnostische <strong>waar<strong>de</strong></strong><br />
echter sterk afhangt <strong>van</strong> een a<strong>de</strong>quate <strong>in</strong>dicatie voor<br />
dit on<strong>de</strong>rzoek. <strong>De</strong> belangrijkste <strong>in</strong>dicatie is <strong>de</strong> kl<strong>in</strong>ische<br />
ver<strong>de</strong>nk<strong>in</strong>g op overproductie <strong>van</strong> androgenen<br />
afkomstig uit <strong>de</strong> <strong>bij</strong>nieren zich uitend <strong>in</strong> pseudo-pubertas<br />
praecox op k<strong>in</strong><strong>de</strong>rleeftijd en <strong>in</strong> onregelmatige<br />
cyclus, hirsutisme of <strong>in</strong>fertiliteit <strong>bij</strong> ou<strong>de</strong>re adolescen-<br />
Ned Tijdschr Kl<strong>in</strong> Chem 2000, vol. 25, no. 1<br />
chemical hallmarks of tyros<strong>in</strong>e hydrolase <strong>de</strong>ficiency. Cl<strong>in</strong><br />
Chem 1998; 44: 1897-1904.<br />
18. Hoffmann GF, Surtees RAH, Wevers RA. Cerebrosp<strong>in</strong>al<br />
fluid <strong>in</strong>vestigations for neurometabolic disor<strong>de</strong>rs. Neuropediatrics<br />
1998; 29: 59-71.<br />
Summary<br />
Critical evaluation of diagnos<strong>in</strong>g <strong>in</strong>born errors of metabolism.<br />
Ruitenbeek W, Jong J <strong>de</strong>, Heijs WMJ and Trijbels JMF. Ned<br />
Tijdschr Kl<strong>in</strong> Chem 2000; 25: 31-37.<br />
Both the cl<strong>in</strong>ical and (bio)chemical picture of <strong>in</strong>born errors of<br />
metabolism is very <strong>het</strong>erogeneous. The physician will preselect<br />
the patients, suspected to suffer from a metabolic disease,<br />
and the metabolic laboratory has to perform the chemical diagnostics<br />
<strong>in</strong> an a<strong>de</strong>quate way. Important is that the correct body<br />
fluids are offered, comb<strong>in</strong>ed with all available a<strong>de</strong>quate cl<strong>in</strong>ical<br />
<strong>in</strong>formation. Which analyses have to be performed<br />
<strong>de</strong>pends on the cl<strong>in</strong>ical context. Cl<strong>in</strong>ical-chemical analyses<br />
also play an important role <strong>in</strong> the start<strong>in</strong>g phase of the diagnostic<br />
procedure. Several <strong>in</strong>born errors of metabolism have<br />
been <strong>in</strong>clu<strong>de</strong>d, and the <strong>in</strong>formative cl<strong>in</strong>ical-chemical studies<br />
and correct type of body fluid(s) are mentioned. In the<br />
majority of patients a ur<strong>in</strong>e and serum sample will be required<br />
for a<strong>de</strong>quate screen<strong>in</strong>g. Besi<strong>de</strong>s giv<strong>in</strong>g <strong>in</strong>dications about these<br />
aspects the importance of exchange of <strong>in</strong>formation between<br />
the various applicat<strong>in</strong>g and execut<strong>in</strong>g specialists is un<strong>de</strong>rl<strong>in</strong>ed.<br />
These various aspects are important for improv<strong>in</strong>g the quality<br />
and efficiency of the chemical analyses for <strong>de</strong>tection and<br />
follow-up of patients suffer<strong>in</strong>g from an <strong>in</strong>born error of metabolism.<br />
Keywords: <strong>in</strong>born errors of metabolism; metabolic diagnos-<br />
<strong>De</strong> <strong>waar<strong>de</strong></strong> <strong>van</strong> <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong> <strong>in</strong> ur<strong>in</strong>e <strong>bij</strong> <strong>de</strong> <strong>diagnostiek</strong> en behan<strong>de</strong>l<strong>in</strong>g <strong>van</strong><br />
endocriene stoornissen <strong>van</strong> gona<strong>de</strong>n en <strong>bij</strong>nier<br />
Af<strong>de</strong>l<strong>in</strong>g Obstetrie-Gynaecologie en Af<strong>de</strong>l<strong>in</strong>g Chemische<br />
Endocr<strong>in</strong>ologie 1 en Af<strong>de</strong>l<strong>in</strong>g K<strong>in</strong><strong>de</strong>rgeneeskun<strong>de</strong> 2 , Aca<strong>de</strong>misch<br />
Ziekenhuis Nijmegen, St.Radboud<br />
Correspon<strong>de</strong>ntie: Dr. C.M.G. Thomas, Aca<strong>de</strong>misch Ziekenhuis<br />
Nijmegen St.Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.<br />
C.M.G. THOMAS 1 en B.J. OTTEN 2<br />
ten. Het <strong>steroidprofiel</strong> kan ook specifieke enzym<strong>de</strong>ficiënties<br />
<strong>in</strong> <strong>de</strong> synthese <strong>van</strong> <strong>bij</strong>niersteroi<strong>de</strong>n helpen<br />
<strong>de</strong>tecteren, maar heeft beperkte <strong>waar<strong>de</strong></strong> voor <strong>de</strong> diagnose<br />
syndroom <strong>van</strong> Cush<strong>in</strong>g (omdat <strong>de</strong> karakteristieke<br />
verhoog<strong>de</strong> uitscheid<strong>in</strong>g <strong>van</strong> cortisol- en cortison<strong>de</strong>rivaten<br />
ook voorkomt <strong>bij</strong> patiënten met<br />
alimentaire adipositas), evenals voor <strong>het</strong> aantonen<br />
<strong>van</strong> een verlaag<strong>de</strong> androgeenexcretie op k<strong>in</strong><strong>de</strong>rleeftijd<br />
(altijd laag).<br />
Trefwoor<strong>de</strong>n: ur<strong>in</strong>air <strong>steroidprofiel</strong>; overproductie <strong>van</strong><br />
androgenen; enzym<strong>de</strong>ficiëntie; congenitale adrenale<br />
hyperplasie; syndroom <strong>van</strong> Cush<strong>in</strong>g; polycysteus ovariumsyndroom<br />
Zowel <strong>in</strong>ternist, gynaecoloog als k<strong>in</strong><strong>de</strong>rarts wor<strong>de</strong>n <strong>in</strong><br />
<strong>de</strong> dagelijkse praktijk geregeld geconfronteerd met<br />
kl<strong>in</strong>ische problemen die mogelijk wijzen op een endocriene<br />
stoornis <strong>in</strong> <strong>de</strong> productie <strong>van</strong> steroidhormonen<br />
(1,2,3). Dit betreft meestal <strong>de</strong> ver<strong>de</strong>nk<strong>in</strong>g op een<br />
te vroege of overmatige productie <strong>van</strong> androgenen, al<br />
dan niet gebaseerd op aantoonbare specifieke enzym-<br />
37
Tabel 1. <strong>De</strong> synthese <strong>van</strong> steroi<strong>de</strong>n <strong>in</strong> <strong>de</strong> <strong>bij</strong>nier en gona<strong>de</strong>n en ver<strong>de</strong>l<strong>in</strong>g over serum en ur<strong>in</strong>e<br />
Tabel 1. Betekenis <strong>van</strong> <strong>de</strong> <strong>in</strong> tabel 1 gehanteer<strong>de</strong> afkort<strong>in</strong>gen<br />
17-kgs 17-ketogene steroi<strong>de</strong>n <strong>in</strong> ur<strong>in</strong>e<br />
A androsteron<br />
E etiocholanolon<br />
D <strong>de</strong>hydroepiandrosteron<br />
KA 11-ketoandrosteron<br />
KE 11-ketoetiocholanolon<br />
HA 11-hydroxyandrosteron<br />
HE 11-hydroxyetiocholanolon<br />
17-OHCS 17-hydroxycorticoi<strong>de</strong>n <strong>in</strong> ur<strong>in</strong>e<br />
THS tetrahydrometaboliet <strong>van</strong> 11-<strong>de</strong>oxycortisol<br />
THF tetrahydrometaboliet <strong>van</strong> cortisol<br />
allo-THF allo-tetrahydrometaboliet <strong>van</strong> cortisol<br />
THE tetrahydrometaboliet <strong>van</strong> cortison<br />
P3 pregnaantriol<br />
(S) 11-<strong>de</strong>oxycortisol (compound-S)<br />
(F) cortisol (compound-F)<br />
(E) cortison (compound-E)<br />
P2 pregnaandiol<br />
3ß-OHSD 3ß-hydroxysteroid<strong>de</strong>hydrogenase<br />
11-OH 11-hydroxylase<br />
21-OH 21-hydroxylase<br />
<strong>de</strong>ficiënties als oorzaak <strong>van</strong> <strong>de</strong> afwijk<strong>in</strong>g. Uitsluitend<br />
afgaand op kl<strong>in</strong>ische waarnem<strong>in</strong>gen is <strong>het</strong> niet mogelijk<br />
te differentiëren tussen <strong>de</strong> diverse mogelijkhe<strong>de</strong>n.<br />
Gericht laboratoriumon<strong>de</strong>rzoek is dan ook noodzakelijk<br />
om <strong>de</strong> differentiële diagnose te kunnen uitwerken.<br />
Zowel door <strong>de</strong> gona<strong>de</strong>n als <strong>de</strong> <strong>bij</strong>nier wor<strong>de</strong>n een<br />
groot aantal androgene steroi<strong>de</strong>n geproduceerd. Glo-<br />
baal wor<strong>de</strong>n ze on<strong>de</strong>rver<strong>de</strong>eld <strong>in</strong> 17-ketogene steroi<strong>de</strong>n<br />
en 17-hydroxycorticoi<strong>de</strong>n. Bei<strong>de</strong> groepen kunnen<br />
<strong>in</strong> <strong>de</strong> ur<strong>in</strong>e door mid<strong>de</strong>l <strong>van</strong> een groepsreactie wor<strong>de</strong>n<br />
bepaald. Daarnaast is <strong>het</strong> ook mogelijk <strong>in</strong> <strong>de</strong> ur<strong>in</strong>e <strong>de</strong><br />
<strong>in</strong>dividuele steroidconcentraties te meten. Een an<strong>de</strong>re<br />
optie is bepal<strong>in</strong>g <strong>van</strong> <strong>de</strong> afzon<strong>de</strong>rlijke steroi<strong>de</strong>n <strong>in</strong><br />
bloed (plasma, serum) of speeksel met behulp <strong>van</strong><br />
specifieke radioimmunochemische metho<strong>de</strong>n na chromatografische<br />
voorzuiver<strong>in</strong>g <strong>van</strong> <strong>het</strong> specimen. <strong>De</strong>ze<br />
met<strong>in</strong>gen geven een nauwkeurig beeld <strong>van</strong> <strong>de</strong> concentratie<br />
<strong>van</strong> één hormoon voor <strong>het</strong> tijdstip waarop<br />
<strong>het</strong> specimen werd verkregen. Bij <strong>het</strong> zoeken naar<br />
een antwoord op een enkelvoudige, goed ge<strong>de</strong>f<strong>in</strong>ieer<strong>de</strong><br />
vraagstell<strong>in</strong>g is <strong>de</strong>ze bena<strong>de</strong>r<strong>in</strong>gswijze zeer<br />
bruikbaar. Dikwijls zijn echter <strong>de</strong> kl<strong>in</strong>ische vraagstell<strong>in</strong>gen<br />
aanzienlijk complexer en zal <strong>de</strong> on<strong>de</strong>rzoeker<br />
<strong>in</strong>formatie moeten hebben over meer dan één steroidconcentratie.<br />
Bovendien vertonen <strong>de</strong> meeste steroi<strong>de</strong>n<br />
uit <strong>de</strong> <strong>bij</strong>nier een aanzienlijk dagnachtritme. Het<br />
kan dan ook z<strong>in</strong>voller zijn <strong>de</strong> laboratorium<strong>diagnostiek</strong><br />
niet te beperken tot <strong>het</strong> meten <strong>van</strong> één of meer<br />
steroi<strong>de</strong>n op enkele tijdstippen <strong>van</strong> <strong>de</strong> dag, maar <strong>het</strong><br />
totale spectrum aan steroi<strong>de</strong>n <strong>in</strong> <strong>de</strong> 24-uursur<strong>in</strong>e te<br />
bepalen. Het volgen<strong>de</strong> overzicht bespreekt aan <strong>de</strong><br />
hand <strong>van</strong> enkele voorbeel<strong>de</strong>n uit <strong>de</strong> Nijmeegse Universitaire<br />
K<strong>in</strong><strong>de</strong>rkl<strong>in</strong>iek <strong>de</strong> specifieke <strong>in</strong>dicaties en<br />
beperk<strong>in</strong>gen <strong>van</strong> dit zogenaam<strong>de</strong> <strong>steroidprofiel</strong>, zoals<br />
dit aldaar wordt gehanteerd en geïnterpreteerd.<br />
Het <strong>steroidprofiel</strong> <strong>in</strong> <strong>de</strong> ur<strong>in</strong>e<br />
<strong>De</strong> bepal<strong>in</strong>g <strong>van</strong> <strong>het</strong> ur<strong>in</strong>aire <strong>steroidprofiel</strong> is gebaseerd<br />
op capillaire gaschromatografie met vlam-ionisatie-<br />
38 Ned Tijdschr Kl<strong>in</strong> Chem 2000, vol. 25, no. 1
Tabel 2. Symptomatologie <strong>van</strong> 21-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie<br />
Leeftijd Geslacht Kl<strong>in</strong>ische symptomatologie Steroidprofiel<br />
Neonataal V Intersex (+ M. Addison) Specifiek neonataal patroon;<br />
soms P3 niet verhoogd<br />
M M. Addison (+ pseudopylorusstenose) i<strong>de</strong>m<br />
Prepuberaal V Pseudopubertas praecox Mild klassiek 21 HD profiel (zie figuur 1)<br />
M Pseudopubertas praecox i<strong>de</strong>m<br />
Volwassen V Clitoromegalie, hirsutisme Mild klassiek 21 HD profiel<br />
cyclusstoornissen<br />
<strong>in</strong>fertiliteit, PCO-like syndroom PCO-<strong>in</strong><strong>de</strong>x > 3,0<br />
M Infertiliteit ? –<br />
21 HD: 21-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie<br />
<strong>de</strong>tectie (4,5) <strong>van</strong> een aantal 17-ketogene steroi<strong>de</strong>n (17kgs)<br />
en <strong>de</strong> 17-hydroxycorticoi<strong>de</strong>n (17-OHCS)*.<br />
Voorafgaand aan gaschromatografie en vlam-ionisatie<strong>de</strong>tectie<br />
wor<strong>de</strong>n <strong>de</strong> ur<strong>in</strong>emonsters met 3 M acetaat/<br />
boorzuurbuffer op pH 4,6 gebracht en gecentrifugeerd.<br />
Twee 5 ml porties <strong>van</strong> elk ur<strong>in</strong>emonster wor<strong>de</strong>n<br />
gebruikt voor bepal<strong>in</strong>g <strong>van</strong> <strong>de</strong> aanwezige steroi<strong>de</strong>n<br />
waar<strong>bij</strong> aan één <strong>van</strong> bei<strong>de</strong> samples 10 µg <strong>van</strong> elk<br />
te bepalen steroid als <strong>in</strong>terne standaard wordt toegevoegd.<br />
Dan wor<strong>de</strong>n <strong>de</strong> geglucuroni<strong>de</strong>er<strong>de</strong> en gesulfateer<strong>de</strong><br />
(=geconjugeer<strong>de</strong>) steroi<strong>de</strong>n <strong>in</strong> <strong>het</strong> ur<strong>in</strong>emonster<br />
enzymatisch gehydrolyseerd (20 uur <strong>bij</strong> 50°C) met<br />
Helix pomatia door <strong>het</strong> daar<strong>in</strong> aanwezige ß-glucuronidase<br />
en arylsulfatase en wor<strong>de</strong>n <strong>de</strong> aldus verkregen<br />
vrije (ge<strong>de</strong>conjugeer<strong>de</strong>) steroi<strong>de</strong>n tweemaal geëxtraheerd<br />
met dichloormethaan. Na wassen en drogen<br />
wordt <strong>het</strong> dichloormethaanextract on<strong>de</strong>r stikstof<br />
drooggedampt en wor<strong>de</strong>n <strong>de</strong> ketogroepen omgezet <strong>in</strong><br />
methoxime<strong>de</strong>rivaten met methoxam<strong>in</strong>e-hydrochlori<strong>de</strong><br />
<strong>in</strong> pyrid<strong>in</strong>e (2%-MOX, 2 uur <strong>bij</strong> 90°C). Daarna wordt<br />
<strong>het</strong> preparaat gesilyleerd met N-trimethylsilylimidazol<br />
(TSIM) on<strong>de</strong>r vorm<strong>in</strong>g <strong>van</strong> o-methyloxime-trimethylsilylether<br />
(MO-TMS). Na verwij<strong>de</strong>r<strong>in</strong>g <strong>van</strong> TSIM<br />
resten wor<strong>de</strong>n <strong>de</strong> samples <strong>in</strong> dichloormethaan opgenomen<br />
en <strong>in</strong> <strong>de</strong> autosampler <strong>van</strong> <strong>de</strong> gaschromatograaf<br />
gebracht.<br />
Tabel 1 geeft een overzicht <strong>van</strong> <strong>de</strong> <strong>de</strong>rtien steroidcomponenten<br />
die <strong>in</strong>dividueel wor<strong>de</strong>n bepaald, evenals<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> “groepsbepal<strong>in</strong>g” <strong>van</strong> 17-kgs en 17-OHCS<br />
welke wor<strong>de</strong>n verkregen door sommatie <strong>van</strong> <strong>de</strong> <strong>in</strong>dividueel<br />
bepaal<strong>de</strong> steroi<strong>de</strong>n behorend tot <strong>de</strong>ze groepen.<br />
Van <strong>de</strong> 17-kgs wor<strong>de</strong>n achtereenvolgens <strong>het</strong> androsteron<br />
(A), etiocholanolon (E), <strong>de</strong>hydroepiandrosteron<br />
(D), 11-ketoandrosteron (KA), 11-ketoetiocholanolon<br />
(KE), 11-hydroxyandrosteron (HA) en 11-hydroxyetiocholanolon<br />
(HE) bepaald. Daarnaast wor<strong>de</strong>n <strong>van</strong><br />
<strong>de</strong> 17-OHCS <strong>de</strong> ur<strong>in</strong>aire tetrahydro (TH)-metabolieten<br />
<strong>van</strong> 11-<strong>de</strong>oxycortisol (compound-S) en <strong>van</strong> cortisol<br />
(compound-F) en cortison (compound-E) bepaald;<br />
respectievelijk THS, THF, allo-THF en THE. Tot<br />
*: 17-OHCS omvatten alle steroi<strong>de</strong>n met een dihydroxyketongroep<br />
<strong>in</strong> <strong>de</strong> C20-21-zijketen, met name dus cortisol, cortison,<br />
11-<strong>de</strong>oxycortisol (compound-S) en hun metabolieten. <strong>De</strong> 17kgs<br />
omvatten niet alleen steroi<strong>de</strong>n met een dihydroxyketongroep<br />
<strong>in</strong> <strong>de</strong> zijketen, maar ook steroi<strong>de</strong>n met een glycerolgroep<br />
of een 17:20 glycolgroep.<br />
Ned Tijdschr Kl<strong>in</strong> Chem 2000, vol. 25, no. 1<br />
<strong>de</strong>ze groep behoort ook <strong>het</strong> pregnaantriol (P3), <strong>het</strong><br />
ur<strong>in</strong>aire uitscheid<strong>in</strong>gsproduct <strong>van</strong> 17α-hydroxyprogesteron<br />
(17OHP), echter niet <strong>het</strong> pregnaandiol (P2), <strong>de</strong><br />
ur<strong>in</strong>aire metaboliet <strong>van</strong> progesteron. <strong>De</strong> uitslag wordt<br />
vergeleken ten opzichte <strong>van</strong> referentie<strong>waar<strong>de</strong></strong>n welke<br />
wer<strong>de</strong>n vastgesteld door Weykamp et al. (5) <strong>in</strong> een <strong>in</strong><br />
24 laboratoria <strong>in</strong> Ne<strong>de</strong>rland uitgevoer<strong>de</strong> multicentrische<br />
studie. <strong>De</strong> referentie<strong>waar<strong>de</strong></strong>n wer<strong>de</strong>n vastgesteld<br />
voor bei<strong>de</strong> geslachten <strong>in</strong> zes leeftijdscategorieën: 0-3<br />
maan<strong>de</strong>n, 4 maan<strong>de</strong>n-12 jaar, 13-16 jaar, 17-50 jaar,<br />
51-70 jaar en ou<strong>de</strong>r dan 70 jaar.<br />
In <strong>het</strong> ur<strong>in</strong>aire <strong>steroidprofiel</strong> vormen <strong>de</strong> 17-kgs <strong>het</strong><br />
totaal aan uitgeschei<strong>de</strong>n androgenen. Enkele androgenen<br />
(waaron<strong>de</strong>r testosteron) wor<strong>de</strong>n niet mee gemeten<br />
omdat <strong>de</strong>ze lipofiele steroi<strong>de</strong>n niet <strong>in</strong> <strong>de</strong> ur<strong>in</strong>e<br />
wor<strong>de</strong>n uitgeschei<strong>de</strong>n. A en E zijn <strong>de</strong> belangrijkste<br />
metabolieten en vormen een maat voor <strong>de</strong> androgene<br />
status. Zij geven geen specifieke aanwijz<strong>in</strong>gen voor<br />
<strong>de</strong> aard <strong>van</strong> <strong>de</strong> aandoen<strong>in</strong>g, maar <strong>bij</strong> volwassenen<br />
kunnen zeer lage concentraties dui<strong>de</strong>n op een <strong>in</strong>sufficiëntie<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> <strong>bij</strong>nier (<strong>in</strong>dien dit samengaat met zeer<br />
lage 17-OHCS), of op een hypoandrogene status <strong>bij</strong><br />
<strong>de</strong> man.<br />
<strong>De</strong> groep <strong>van</strong> <strong>de</strong> 17-OHCS bevat <strong>de</strong> excretieproducten<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> volgen<strong>de</strong> componenten: Cortisol (compound-F),<br />
<strong>de</strong> voorstadia <strong>van</strong> cortisol (met name 17α-hydroxyprogesteron<br />
en 11-<strong>de</strong>oxycortisol, ofwel compound-<br />
S), en een metaboliet <strong>van</strong> cortisol (cortison, ofwel<br />
compound-E). Als maat voor <strong>de</strong> cortisolproductie<br />
wor<strong>de</strong>n <strong>in</strong> <strong>de</strong> ur<strong>in</strong>e <strong>de</strong> fracties THF + allo-THF en<br />
THE gemeten. Van <strong>de</strong> specifieke voorstadia <strong>van</strong> cortisol<br />
zijn met name <strong>de</strong> excretieproducten <strong>van</strong> 17αhydroxyprogesteron<br />
en 11-<strong>de</strong>oxycortisol (respectievelijk<br />
<strong>de</strong> fracties P3 en THS) <strong>van</strong> belang <strong>bij</strong> <strong>de</strong><br />
<strong>diagnostiek</strong> <strong>van</strong> <strong>het</strong> adrenogenitaal syndroom (AGS).<br />
Indicaties voor bepal<strong>in</strong>g <strong>van</strong> <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong><br />
Globale <strong>in</strong>dicaties<br />
- <strong>De</strong> zekerheid waarmee <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong> antwoord<br />
kan geven op een kl<strong>in</strong>ische vraagstell<strong>in</strong>g hangt af<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> aard <strong>van</strong> <strong>het</strong> te on<strong>de</strong>rzoeken ziektebeeld.<br />
- Bij een specifieke vraag naar <strong>het</strong> al dan niet bestaan<br />
<strong>van</strong> <strong>bij</strong>voorbeeld een 21-hydroxylase <strong>de</strong>ficiëntie<br />
<strong>bij</strong> een patiënt verdacht <strong>van</strong> <strong>het</strong> adrenogenitaal<br />
syndroom (AGS), kan met grote mate <strong>van</strong><br />
zekerheid <strong>de</strong> diagnose gesteld wor<strong>de</strong>n op gelei<strong>de</strong><br />
39
Figuur 1. Voorbeeld <strong>van</strong> een <strong>steroidprofiel</strong> <strong>bij</strong> een 5-jarige<br />
jongen met pseudo-pubertas praecox wegens een 21-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie.<br />
<strong>van</strong> een verhog<strong>in</strong>g <strong>van</strong> specifieke steroi<strong>de</strong>n <strong>in</strong> <strong>het</strong><br />
profiel. In tegenstell<strong>in</strong>g hiermee kan een <strong>steroidprofiel</strong><br />
<strong>bij</strong> vrouwen met een op <strong>het</strong> polycysteus<br />
ovariumsyndroom gelijkend beeld en ver<strong>de</strong>nk<strong>in</strong>g<br />
op overproductie <strong>van</strong> androgenen weliswaar karakteristieke<br />
<strong>in</strong>formatie opleveren zon<strong>de</strong>r dat dit leidt<br />
tot een oorzakelijke e<strong>in</strong>dconclusie, noch <strong>in</strong>formeert<br />
over <strong>de</strong> precieze herkomst <strong>van</strong> <strong>de</strong> overmaat<br />
aan androgenen.<br />
- Een <strong>de</strong>r<strong>de</strong> categorie wordt gevormd door excretiepatronen<br />
die slechts <strong>in</strong>dicatief zijn voor een bepaal<strong>de</strong><br />
diagnose. Een voorbeeld hier<strong>van</strong> is <strong>het</strong><br />
vaststellen <strong>van</strong> een totale lage excretie <strong>van</strong> steroi<strong>de</strong>n.<br />
Bij volwassenen kunnen extreem lage excreties<br />
<strong>bij</strong>dragen aan <strong>de</strong> on<strong>de</strong>rsteun<strong>in</strong>g <strong>van</strong> <strong>de</strong> kl<strong>in</strong>ische<br />
<strong>diagnostiek</strong> <strong>van</strong> een aanwezige hypofunctie.<br />
In tegenstell<strong>in</strong>g tot <strong>de</strong> situatie <strong>bij</strong> volwassenen behoort<br />
<strong>het</strong> op <strong>de</strong>ze wijze aantonen <strong>van</strong> een hypofunctie<br />
<strong>bij</strong> k<strong>in</strong><strong>de</strong>ren nagenoeg tot <strong>de</strong> onmogelijkhe<strong>de</strong>n<br />
wegens <strong>het</strong> op <strong>de</strong>ze leeftijd fysiologisch<br />
Tabel 3. Samenvatt<strong>in</strong>g <strong>van</strong> <strong>de</strong> resultaten <strong>van</strong> <strong>de</strong> ur<strong>in</strong>aire <strong>steroidprofiel</strong>en <strong>van</strong> <strong>de</strong> figuren 1-4<br />
vóórkomen <strong>van</strong> lage steroi<strong>de</strong>xcreties. Omgekeerd<br />
is <strong>bij</strong> <strong>de</strong> <strong>diagnostiek</strong> <strong>van</strong> <strong>het</strong> syndroom <strong>van</strong> Cush<strong>in</strong>g<br />
<strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong> slechts een matig conclusief<br />
hulpmid<strong>de</strong>l, aangezien ook patiënten met alimentaire<br />
adipositas een verhoog<strong>de</strong> excretie <strong>van</strong> glucocorticoi<strong>de</strong>n<br />
kunnen vertonen (6).<br />
Congenitale Adrenale Hyperplasie (CAH)<br />
21-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie. <strong>De</strong> belangrijkste <strong>in</strong>dicatie<br />
voor <strong>het</strong> bepalen <strong>van</strong> een ur<strong>in</strong>air <strong>steroidprofiel</strong> is <strong>de</strong><br />
ver<strong>de</strong>nk<strong>in</strong>g op <strong>bij</strong>nierhyperplasie. Bij <strong>de</strong> congenitale<br />
vorm leidt dit tot <strong>het</strong> kl<strong>in</strong>isch beeld <strong>van</strong> <strong>het</strong> adrenogenitaal<br />
syndroom (AGS). Een <strong>de</strong>rgelijke enzym<strong>de</strong>ficiëntie<br />
kan zich op diverse manieren presenteren, afhankelijk<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> ernst <strong>van</strong> <strong>het</strong> <strong>de</strong>fect en <strong>de</strong> leeftijd<br />
<strong>van</strong> presentatie. Tabel 2 geeft een overzicht <strong>van</strong> <strong>de</strong><br />
voorkomen<strong>de</strong> vormen, die meestal wor<strong>de</strong>n veroorzaakt<br />
door een steroid 21-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie.<br />
Kl<strong>in</strong>isch presenteren <strong>de</strong>ze beel<strong>de</strong>n zich zeer divers,<br />
afhankelijk <strong>van</strong> <strong>de</strong> ernst <strong>van</strong> <strong>de</strong> aandoen<strong>in</strong>g en <strong>de</strong><br />
leeftijd <strong>van</strong> <strong>de</strong> patiënt. Op neonatale leeftijd betreft<br />
<strong>het</strong> k<strong>in</strong><strong>de</strong>ren met ambigue genitalia externa (“<strong>in</strong>tersex”),<br />
waar<strong>bij</strong> 90% <strong>van</strong> <strong>de</strong> vrouwelijke neonaten een<br />
aantoonbare 21-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie heeft. Bij ou<strong>de</strong>re<br />
k<strong>in</strong><strong>de</strong>ren is sprake <strong>van</strong> pseudo-pubertas praecox,<br />
zich uitend <strong>in</strong> een versnel<strong>de</strong> groei, een voorsprong <strong>in</strong><br />
skeletleeftijd en <strong>in</strong>complete ontwikkel<strong>in</strong>g <strong>van</strong> <strong>de</strong> secundaire<br />
geslachtskenmerken. <strong>De</strong> symptomatologie<br />
<strong>in</strong> <strong>de</strong> puberteit en <strong>de</strong> volwassen leeftijd betreft met<br />
name vrouwen met een overmaat aan androgenenproductie,<br />
zich uitend <strong>in</strong> hirsutisme en cyclusafwijk<strong>in</strong>gen.<br />
Figuur 1 en tabel 3 geeft een voorbeeld <strong>van</strong> een <strong>steroidprofiel</strong><br />
<strong>bij</strong> een 5-jarige jongen met pseudo-pubertas<br />
praecox wegens een 21-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie.<br />
Het meest specifieke kenmerk is <strong>de</strong> verhog<strong>in</strong>g <strong>van</strong><br />
P3, <strong>de</strong> metaboliet <strong>van</strong> 17OHP, dat zelf <strong>in</strong> <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong><br />
wordt teruggevon<strong>de</strong>n op <strong>de</strong> plaats <strong>van</strong> “HA”.<br />
Symbool Excretie, Excretie, Excretie, Referentie Excretie, Referentie<br />
Zie tabel 1 µmol/24 uur µmol/24 uur µmol/24 uur 3 mnd–12 jaar µmol/24 uur 13–16 jaar<br />
Figuur 1 Figuur 2 Figuur 3 (Figuren 1–3) Figuur 4 Figuur 4<br />
17-ketosteroi<strong>de</strong>n<br />
A 6,3 + 0,7 16,3 ++ 0,2 – 4,5 21,8 ++ 1,9 – 11,8<br />
E 1,5 0,4 1,0 0,2 – 5,0 13,2 + 1,7 – 10,3<br />
D 0,2 0,2
(HA en 17OHP zijn <strong>in</strong> onze analytische procedure<br />
niet te on<strong>de</strong>rschei<strong>de</strong>n <strong>van</strong>wege hun gelijke retentietij<strong>de</strong>n.<br />
Dit probleem kan echter on<strong>de</strong>r<strong>van</strong>gen wor<strong>de</strong>n<br />
door gecomb<strong>in</strong>eer<strong>de</strong> toepass<strong>in</strong>g <strong>van</strong> gaschromatografie<br />
en massaspectrometrie (1,3).) <strong>De</strong> overmatige<br />
productie <strong>van</strong> androgenen, verantwoor<strong>de</strong>lijk voor <strong>het</strong><br />
kl<strong>in</strong>isch beeld, wordt weerspiegeld door <strong>de</strong> voor <strong>de</strong><br />
leeftijd relatief verhoog<strong>de</strong> excretie <strong>van</strong> A en soms <strong>van</strong><br />
E (met A <strong>in</strong> <strong>de</strong> regel hoger dan E). Als maatstaf voor<br />
<strong>de</strong> overproductie <strong>van</strong> androgenen geldt <strong>de</strong> totale excretie<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> 17-kgs die <strong>in</strong> dit voorbeeld buitensporig<br />
hoog is (35,8 µmol/24 uur). Dit wordt veroorzaakt<br />
door <strong>de</strong> daar<strong>bij</strong> ten onrechte meegereken<strong>de</strong> hoge <strong>bij</strong>drage<br />
die <strong>het</strong> 17OHP (25,3 µmol/24 uur) daar<strong>in</strong> levert<br />
wegens <strong>het</strong> samenvallen <strong>van</strong> 17OHP en <strong>het</strong> androgeen<br />
HA. Correctie voor <strong>de</strong>ze vals-positieve verhog<strong>in</strong>g<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> 17-kgs levert een voor <strong>de</strong> leeftijd tè hoge<br />
totale excretie op <strong>van</strong> 10,5 µmol/24 uur. Ook is <strong>de</strong>ze<br />
totale excretie <strong>van</strong> 17-kgs meer <strong>in</strong> overeenstemm<strong>in</strong>g<br />
met <strong>de</strong> excreties <strong>van</strong> <strong>de</strong> <strong>in</strong>dividuele androgenen,<br />
me<strong>de</strong> gelet op <strong>de</strong> leeftijd <strong>van</strong> vijf jaar <strong>bij</strong> een gehanteerd<br />
referentiebereik gel<strong>de</strong>nd voor jongens <strong>van</strong> 3<br />
maan<strong>de</strong>n tot 12 jaar (5).<br />
<strong>De</strong> relatief lage concentraties <strong>van</strong> THF en THE zijn<br />
<strong>in</strong>dicatief voor <strong>de</strong> verm<strong>in</strong><strong>de</strong>r<strong>de</strong> cortisolexcretie en<br />
completeren <strong>het</strong> beeld. Het totaal aan 17-OHCS als<br />
maat voor <strong>de</strong> glucocorticoï<strong>de</strong>n bedraagt na correctie<br />
voor P3 slechts (44,5 – 37,4 =) 7,1 µmol/24 uur, en is<br />
daarmee laagnormaal voor <strong>de</strong> gehele leeftijdscategorie<br />
<strong>van</strong> <strong>het</strong> gehanteer<strong>de</strong> referentiebereik.<br />
Bij lichtere vormen <strong>van</strong> 21-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie is<br />
<strong>het</strong> mogelijk dat <strong>de</strong> P3 excretie niet of nauwelijks<br />
verhoogd is omdat <strong>de</strong> 17OHP concentratie <strong>in</strong> <strong>het</strong> serum<br />
slechts geduren<strong>de</strong> een ge<strong>de</strong>elte <strong>van</strong> <strong>de</strong> dag verhoogd<br />
is. In dat geval kan <strong>in</strong> <strong>de</strong> ochtendur<strong>in</strong>e een bepal<strong>in</strong>g<br />
<strong>van</strong> 17OHP wor<strong>de</strong>n uitgevoerd.<br />
Bij neonaten is beschreven dat ondanks hoge <strong>waar<strong>de</strong></strong>n<br />
<strong>van</strong> 17OHP <strong>de</strong> excretie <strong>van</strong> P3 niet verhoogd hoeft te<br />
zijn, <strong>het</strong>geen waarschijnlijk wordt veroorzaakt door<br />
een onvoldoen<strong>de</strong> omzett<strong>in</strong>gsvermogen <strong>van</strong> <strong>de</strong> lever. In<br />
die gevallen kan ondanks een aanwezige 21-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie<br />
toch een normale P3 excretie gevon<strong>de</strong>n<br />
wor<strong>de</strong>n.<br />
Controle <strong>van</strong> behan<strong>de</strong>l<strong>in</strong>g <strong>bij</strong> CAH. Het <strong>steroidprofiel</strong><br />
kan ook een <strong>bij</strong>drage leveren aan monitoren <strong>van</strong> <strong>de</strong><br />
behan<strong>de</strong>l<strong>in</strong>g <strong>van</strong> CAH met hydrocortison. Bij <strong>het</strong> gebruik<br />
hier<strong>van</strong> dient echter <strong>het</strong> biochemisch na te streven<br />
doel goed te zijn ge<strong>de</strong>f<strong>in</strong>ieerd. Volledige normalisatie<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> excretie <strong>van</strong> P3 leidt <strong>in</strong> <strong>het</strong> algemeen tot<br />
overbehan<strong>de</strong>l<strong>in</strong>g en dient dan ook te wor<strong>de</strong>n verme<strong>de</strong>n.<br />
Het primaire doel is normalisatie -op k<strong>in</strong><strong>de</strong>rleeftijd<br />
is dat on<strong>de</strong>rdrukk<strong>in</strong>g- <strong>van</strong> <strong>de</strong> androgeenproductie.<br />
Daar<strong>bij</strong> dient <strong>de</strong> P3-excretie (licht) verhoogd te wor<strong>de</strong>n<br />
gelaten als teken <strong>van</strong> een niet totaal on<strong>de</strong>rdrukte<br />
<strong>bij</strong>nier. Een voorbeeld <strong>van</strong> een <strong>de</strong>rgelijke situatie is<br />
weergegeven <strong>in</strong> figuur 2 en tabel 3, waar<strong>bij</strong> <strong>de</strong> uitscheid<strong>in</strong>g<br />
<strong>van</strong> THF en THE <strong>het</strong> gevolg is <strong>van</strong> uitscheid<strong>in</strong>g<br />
<strong>van</strong> <strong>het</strong> toegedien<strong>de</strong> hydrocortison, eventueel<br />
na omzett<strong>in</strong>g <strong>in</strong> E.<br />
An<strong>de</strong>re vormen <strong>van</strong> <strong>bij</strong>nierhyperplasie. Twee an<strong>de</strong>re<br />
specifieke stoornissen <strong>in</strong> <strong>de</strong> cortisolsynthese betreffen<br />
Ned Tijdschr Kl<strong>in</strong> Chem 2000, vol. 25, no. 1<br />
<strong>de</strong> 11-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie en <strong>de</strong> 3ß-hydroxysteroid<strong>de</strong>hydrogenase<strong>de</strong>ficiëntie.<br />
Meestal is <strong>het</strong> beloop<br />
veel mil<strong>de</strong>r en <strong>de</strong> frequentie <strong>van</strong> voorkomen is slechts<br />
een paar procent <strong>van</strong> <strong>de</strong> 21-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie.<br />
Bij <strong>de</strong> 11-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie (figuur 3 en tabel 3)<br />
v<strong>in</strong>dt men specifiek een verhog<strong>in</strong>g <strong>van</strong> THS en verlaag<strong>de</strong><br />
<strong>waar<strong>de</strong></strong>n voor THF en THE. Correctie <strong>van</strong> <strong>de</strong><br />
totale excretie <strong>van</strong> 17-OHCS (36,9 µmol/24 uur) met<br />
<strong>de</strong> overmatige excretie <strong>van</strong> THS (34,1 µmol/24 uur)<br />
resulteert <strong>in</strong><strong>de</strong>rdaad <strong>in</strong> een uitermate lage totale excretie<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> cortisol<strong>de</strong>rivaten (2,8 µmol/24 uur).<br />
Analoog aan <strong>de</strong> 21-hydroxylase vorm zijn ook <strong>de</strong><br />
concentraties <strong>van</strong> A en soms <strong>van</strong> E verhoogd, <strong>het</strong>geen<br />
resulteert <strong>in</strong> een sterk verhoog<strong>de</strong> excretie <strong>van</strong> <strong>de</strong> 17kgs,<br />
<strong>de</strong> maatstaf voor <strong>de</strong> hyperandrogene status.<br />
Bij <strong>de</strong> 3ß-hydroxysteroid<strong>de</strong>hydrogenase<strong>de</strong>ficiëntie is<br />
vooral <strong>de</strong> excretie <strong>van</strong> DHEA (D) verhoogd. Ook<br />
hier<strong>bij</strong> kunnen vooral op jonge leeftijd problemen <strong>in</strong><br />
<strong>de</strong> <strong>diagnostiek</strong> optre<strong>de</strong>n. Bij onvoldoen<strong>de</strong> sulfater<strong>in</strong>g<br />
<strong>van</strong> D hoeft een sterk verhoog<strong>de</strong> serumconcentratie<br />
Figuur 2. Voorbeeld <strong>van</strong> een <strong>steroidprofiel</strong> <strong>bij</strong> <strong>de</strong> patiënt uit figuur<br />
1 met een 21-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie on<strong>de</strong>r behan<strong>de</strong>l<strong>in</strong>g<br />
met hydrocortison. <strong>De</strong> metabolieten hier<strong>van</strong> wor<strong>de</strong>n teruggevon<strong>de</strong>n<br />
<strong>in</strong> <strong>de</strong> THE en THF excreties. <strong>De</strong> on<strong>de</strong>rdrukte androgeenexcretie<br />
met nog licht verhoog<strong>de</strong> P3-excretie duidt op een<br />
optimale <strong>in</strong>stell<strong>in</strong>g.<br />
Figuur 3. Voorbeeld <strong>van</strong> een <strong>steroidprofiel</strong> <strong>bij</strong> een 3-jarige<br />
jongen met hyperplasie <strong>van</strong> <strong>de</strong> <strong>bij</strong>nieren wegens een 11-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie.<br />
41
<strong>van</strong> D niet altijd te lei<strong>de</strong>n tot een extreme excretie<br />
<strong>van</strong> D, waardoor <strong>de</strong> diagnose niet kan wor<strong>de</strong>n gesteld<br />
met behulp <strong>van</strong> <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong>.<br />
Stoornissen <strong>in</strong> <strong>de</strong> secretie <strong>van</strong> cortisol<br />
Verhoog<strong>de</strong> excreties <strong>van</strong> THE en THF dui<strong>de</strong>n op een<br />
toegenomen uitscheid<strong>in</strong>g <strong>van</strong> metabolieten <strong>van</strong> cortisol<br />
en kunnen daarmee een <strong>in</strong>dicatie zijn voor hypercortisolisme<br />
(Morbus Cush<strong>in</strong>g). Patiënten met adipositas<br />
blijken echter ook dikwijls verhoog<strong>de</strong> THE en<br />
THF excreties te vertonen, zodat dan <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong><br />
<strong>in</strong> <strong>de</strong> differentiële diagnose geen uitsluitsel kan<br />
geven. Aanvullend on<strong>de</strong>rzoek dient te bestaan uit <strong>het</strong><br />
aantonen <strong>van</strong> een mogelijk ontbrekend cortisolritme<br />
en/of <strong>de</strong> onvoldoen<strong>de</strong> mogelijkheid tot suppressie<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> <strong>bij</strong>nier met <strong>de</strong>xamethason.<br />
Een lage excretie <strong>van</strong> alle <strong>bij</strong>niersteroi<strong>de</strong>n (zowel 17kgs<br />
als 17-OHCS) is suggestief voor een aanwezige<br />
hypofunctie <strong>van</strong> <strong>de</strong> <strong>bij</strong>nier. Op k<strong>in</strong><strong>de</strong>rleeftijd is <strong>de</strong><br />
normale excretie <strong>van</strong> <strong>de</strong> androgenen en <strong>de</strong> cortisolmetabolieten<br />
zeer laag of zelfs nauwelijks aantoonbaar,<br />
zodat <strong>de</strong> <strong>waar<strong>de</strong></strong> <strong>van</strong> <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong> zeer beperkt<br />
is voor <strong>de</strong> diagnose Morbus Addison. Hetzelf<strong>de</strong><br />
geldt ook voor <strong>de</strong> <strong>diagnostiek</strong> <strong>van</strong> androgeen<strong>de</strong>ficiëntie<br />
<strong>in</strong> <strong>de</strong> puberale leeftijdscategorie, waar<strong>bij</strong> <strong>bij</strong>voorbeeld<br />
een jongen <strong>van</strong> ruim 14 jaar die nog geheel prepuberaal<br />
is, als uit<strong>in</strong>g daar<strong>van</strong> een uitermate vlakke<br />
excretie <strong>van</strong> ketogene steroi<strong>de</strong>n kan vertonen zon<strong>de</strong>r<br />
dat er sprake is <strong>van</strong> <strong>bij</strong>nierpathologie. In <strong>de</strong>ze leeftijdscategorie<br />
dient <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong>, ter vermijd<strong>in</strong>g<br />
<strong>van</strong> een foutieve beoor<strong>de</strong>l<strong>in</strong>g, dan ook <strong>in</strong> nauwe relatie<br />
tot <strong>de</strong> kl<strong>in</strong>ische situatie geïnterpreteerd te wor<strong>de</strong>n.<br />
Op volwassen leeftijd ligt dit m<strong>in</strong><strong>de</strong>r str<strong>in</strong>gent, aangezien<br />
<strong>de</strong> excretie <strong>van</strong> <strong>de</strong> androgenen A en E en <strong>van</strong><br />
THE en THF veel hoger is, waardoor <strong>het</strong> mogelijk is<br />
<strong>bij</strong> lage <strong>waar<strong>de</strong></strong>n <strong>van</strong> <strong>de</strong>ze ur<strong>in</strong>aire metabolieten <strong>de</strong><br />
aanwezigheid <strong>van</strong> een <strong>bij</strong>nier<strong>in</strong>sufficiëntie te overwegen.<br />
Aanvullend on<strong>de</strong>rzoek <strong>van</strong> een cortisoldagritme<br />
met een bepal<strong>in</strong>g <strong>van</strong> ACTH <strong>in</strong> <strong>het</strong> plasma en eventueel<br />
nog een synacthentest moet dan lei<strong>de</strong>n tot <strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>f<strong>in</strong>itieve diagnose.<br />
Hyperandrogene status <strong>bij</strong> <strong>de</strong> vrouw<br />
Het klassieke voorbeeld <strong>van</strong> een hyperandrogene status<br />
<strong>bij</strong> <strong>de</strong> vrouw is <strong>het</strong> syndroom <strong>van</strong> Ste<strong>in</strong>-Leventhal<br />
(polycysteus ovariumsyndroom) met adipositas, hirsutisme,<br />
amenorroe en polycysteuze ovaria. Dit syndroom<br />
wordt veroorzaakt door <strong>de</strong> verhoog<strong>de</strong> productie<br />
en omzett<strong>in</strong>g <strong>van</strong> androgenen, <strong>het</strong>geen echter ook<br />
tot uit<strong>in</strong>g kan komen <strong>in</strong> m<strong>in</strong><strong>de</strong>r klassieke symptomen.<br />
Ongewenste <strong>in</strong>fertiliteit gepaard gaand met een onregelmatige<br />
cyclus en hirsutisme is een <strong>in</strong>dicatie voor<br />
<strong>het</strong> verrichten <strong>van</strong> na<strong>de</strong>r on<strong>de</strong>rzoek naar een mogelijke<br />
overproductie <strong>van</strong> androgenen, waar<strong>bij</strong> <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong><br />
een goed hulpmid<strong>de</strong>l kan zijn. Dikwijls<br />
openbaart een <strong>de</strong>rgelijk beeld zich reeds <strong>in</strong> <strong>de</strong> puberteit,<br />
vooral <strong>bij</strong> meisjes die relatief vroeg menarche<br />
hebben. Daarna ontwikkelt zich al spoedig een blijven<strong>de</strong><br />
oligo- tot amenorroe en gelei<strong>de</strong>lijk ontstaat dan<br />
ook hirsutisme. Uite<strong>in</strong><strong>de</strong>lijk mondt dit uit <strong>in</strong> <strong>het</strong> complete<br />
beeld <strong>van</strong> <strong>het</strong> Ste<strong>in</strong>-Leventhal syndroom. Een<br />
klassiek voorbeeld <strong>van</strong> een <strong>steroidprofiel</strong> <strong>bij</strong> een <strong>de</strong>rgelijke<br />
patiënt is weergegeven <strong>in</strong> figuur 4. Opvallend<br />
Figuur 4. Voorbeeld <strong>van</strong> een <strong>steroidprofiel</strong> <strong>bij</strong> een 13-jarig<br />
meisje met <strong>het</strong> complete beeld <strong>van</strong> <strong>het</strong> syndroom <strong>van</strong> Ste<strong>in</strong>-<br />
Leventhal.<br />
zijn <strong>de</strong> hoge excreties <strong>van</strong> <strong>de</strong> androgenen A, E en<br />
HA, evenals <strong>de</strong> verhoog<strong>de</strong> excretie <strong>van</strong> <strong>de</strong> cortisolmetabolieten<br />
THE en THF, waarschijnlijk als gevolg<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> meestal bestaan<strong>de</strong> adipositas. Geen <strong>van</strong> <strong>de</strong> genoem<strong>de</strong><br />
androgenen vertoont specifieke excretiepatronen.<br />
<strong>De</strong>ze parameters zijn ook vervat <strong>in</strong> <strong>de</strong> zogenaam<strong>de</strong><br />
PCO-<strong>in</strong><strong>de</strong>x (= 0,09 [A + E + HA] + A/E)<br />
die een maat is voor <strong>de</strong> hyperandrogene status (2,4).<br />
Voor <strong>waar<strong>de</strong></strong>n groter dan 3 (<strong>in</strong> figuur 4 is <strong>de</strong> PCO-<strong>in</strong><strong>de</strong>x<br />
gelijk aan 6,2) kan een hyperandrogene status als<br />
zeer waarschijnlijk beschouwd wor<strong>de</strong>n en dient <strong>de</strong><br />
oorzaak na<strong>de</strong>r on<strong>de</strong>rzocht te wor<strong>de</strong>n. Het kl<strong>in</strong>isch<br />
beeld <strong>van</strong> PCO moet gedifferentieerd wor<strong>de</strong>n <strong>van</strong> <strong>de</strong><br />
volwassen vorm <strong>van</strong> een 21-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie<br />
(of eventueel een 11-hydroxylase- of een 3ß-hydroxysteroid<strong>de</strong>hydrogenase<strong>de</strong>ficiëntie).<br />
Bij vergelijk<strong>in</strong>g<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> <strong>steroidprofiel</strong>en <strong>van</strong> figuur 4 en tabel 3 (PCO,<br />
waar<strong>bij</strong> <strong>het</strong> aangegeven referentiebereik <strong>van</strong> <strong>de</strong> leeftijdscategorie<br />
13-16 jaar nauwelijks afwijkt <strong>van</strong> <strong>het</strong><br />
bereik gel<strong>de</strong>nd voor normale volwassen vrouwen)<br />
wordt dui<strong>de</strong>lijk dat <strong>de</strong> differentiatie geen problemen<br />
zal opleveren, gelet op <strong>de</strong> niet sterk verhoog<strong>de</strong> <strong>waar<strong>de</strong></strong>n<br />
<strong>van</strong> THS en P3. Als er geen specifieke steroi<strong>de</strong>n<br />
<strong>in</strong> <strong>het</strong> profiel verhoogd zijn, geeft dit <strong>bij</strong> <strong>de</strong>ze hyperandrogene<br />
status geen uitsluitsel over <strong>de</strong> herkomst<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> overproductie <strong>van</strong> <strong>de</strong> androgenen. Dit dient<br />
na<strong>de</strong>r on<strong>de</strong>rzocht te wor<strong>de</strong>n, waar<strong>bij</strong> meestal zal blijken<br />
dat <strong>de</strong> overproductie <strong>van</strong> ovariële herkomst is.<br />
Discussie<br />
In <strong>de</strong> dagelijkse praktijk <strong>van</strong> <strong>de</strong> endocriene <strong>diagnostiek</strong><br />
wordt <strong>de</strong> bepal<strong>in</strong>g <strong>van</strong> <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong> <strong>in</strong> ur<strong>in</strong>e<br />
wisselend ge<strong>waar<strong>de</strong></strong>erd. Ondanks <strong>de</strong> veelheid aan <strong>in</strong>formatie<br />
over nogal wat steroi<strong>de</strong>n blijkt <strong>het</strong> diagnostische<br />
ren<strong>de</strong>ment <strong>van</strong> <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong> <strong>in</strong> <strong>de</strong> ur<strong>in</strong>e <strong>in</strong><br />
hoge mate te wor<strong>de</strong>n bepaald door <strong>de</strong> nauwkeurigheid<br />
<strong>van</strong> <strong>de</strong> <strong>in</strong>dicatie waarvoor <strong>het</strong> wordt aangevraagd.<br />
Meestal betreft <strong>de</strong> enig juiste <strong>in</strong>dicatie <strong>de</strong><br />
vraag of er sprake is <strong>van</strong> een overmatige productie<br />
<strong>van</strong> androgenen en welke oorzaak hieraan ten grondslag<br />
ligt. In <strong>de</strong> dagelijkse praktijk gaat <strong>het</strong> vooral om<br />
twee afzon<strong>de</strong>rlijke groepen <strong>van</strong> patiënten.<br />
<strong>De</strong> eerste categorie betreft k<strong>in</strong><strong>de</strong>ren waar<strong>bij</strong> op basis<br />
<strong>van</strong> kl<strong>in</strong>ische symptomen zoals <strong>de</strong> aanwezigheid <strong>van</strong><br />
42 Ned Tijdschr Kl<strong>in</strong> Chem 2000, vol. 25, no. 1
pubesbehar<strong>in</strong>g, acne of an<strong>de</strong>re tekenen <strong>van</strong> overmatige<br />
androgeenactiviteit, ver<strong>de</strong>nk<strong>in</strong>g bestaat op een voor<br />
<strong>de</strong> leeftijd overmatige androgeenproductie, waar<strong>van</strong><br />
<strong>de</strong> herkomst niet reeds door eenvoudig kl<strong>in</strong>isch on<strong>de</strong>rzoek<br />
kan wor<strong>de</strong>n verklaard. Zo is er <strong>in</strong> pr<strong>in</strong>cipe<br />
geen <strong>in</strong>dicatie voor <strong>het</strong> bepalen <strong>van</strong> een <strong>steroidprofiel</strong><br />
<strong>bij</strong> een meisje met pubertas praecox, waar<strong>bij</strong> borstontwikkel<strong>in</strong>g<br />
op <strong>de</strong> voorgrond staat en <strong>de</strong> pubesbehar<strong>in</strong>g<br />
een begelei<strong>de</strong>nd verschijnsel is. Hetzelf<strong>de</strong> geldt<br />
voor een te vroeg <strong>in</strong>tre<strong>de</strong>n<strong>de</strong> puberteit <strong>bij</strong> een jongen,<br />
waar<strong>van</strong> op basis <strong>van</strong> <strong>de</strong> grootte <strong>van</strong> <strong>de</strong> testikels al<br />
dui<strong>de</strong>lijk is dat <strong>de</strong> oorsprong <strong>van</strong> <strong>de</strong> androgenen primair<br />
daar<strong>in</strong> gezocht dient te wor<strong>de</strong>n. In bei<strong>de</strong> gevallen<br />
ligt <strong>de</strong> nadruk op een vroegtijdige activer<strong>in</strong>g <strong>van</strong><br />
<strong>de</strong> hypothalame-hypofysaire-gonadale as, zodat <strong>het</strong><br />
on<strong>de</strong>rzoek primair daarop gericht zal dienen te zijn.<br />
Dui<strong>de</strong>lijke <strong>in</strong>dicaties voor <strong>het</strong> ur<strong>in</strong>aire <strong>steroidprofiel</strong><br />
zijn dus k<strong>in</strong><strong>de</strong>ren met vroegtijdige pubesbehar<strong>in</strong>g<br />
zon<strong>de</strong>r borstontwikkel<strong>in</strong>g <strong>bij</strong> meisjes of testikelvergrot<strong>in</strong>g<br />
<strong>bij</strong> jongens. Een <strong>de</strong>rgelijke kl<strong>in</strong>ische situatie<br />
pleit voor een geïsoleer<strong>de</strong> overproductie <strong>van</strong> androgenen<br />
<strong>van</strong> niet-gonadale oorsprong en vormt <strong>bij</strong> uitstek<br />
een <strong>in</strong>dicatie voor <strong>het</strong> ur<strong>in</strong>aire <strong>steroidprofiel</strong>.<br />
Een twee<strong>de</strong> categorie wordt gevormd door volwassen<br />
vrouwen waar<strong>bij</strong> op basis <strong>van</strong> kl<strong>in</strong>ische verschijnselen,<br />
zoals onregelmatige cyclus, <strong>in</strong>fertiliteit, abnormale<br />
vetver<strong>de</strong>l<strong>in</strong>g, overmatige behar<strong>in</strong>gpatronen et<br />
cetera, <strong>de</strong> ver<strong>de</strong>nk<strong>in</strong>g bestaat op een overmatige productie<br />
<strong>van</strong> androgenen <strong>in</strong> <strong>het</strong> ka<strong>de</strong>r <strong>van</strong> een ziektebeeld<br />
gelijkend op <strong>het</strong> polycysteus ovariumsyndroom.<br />
In <strong>het</strong> meren<strong>de</strong>el <strong>van</strong> <strong>de</strong>ze gevallen zal <strong>het</strong><br />
<strong>steroidprofiel</strong> slechts aan kunnen dui<strong>de</strong>n dat er sprake<br />
is <strong>van</strong> een overmatige productie <strong>van</strong> androgenen. Het<br />
<strong>steroidprofiel</strong> zal geen dui<strong>de</strong>lijkheid kunnen verschaffen<br />
over <strong>de</strong> herkomst (ovarium, <strong>bij</strong>nier) <strong>van</strong> <strong>de</strong><br />
androgenen, zodat na<strong>de</strong>r on<strong>de</strong>rzoek is geïndiceerd.<br />
(Een uitzon<strong>de</strong>r<strong>in</strong>g hierop vormt <strong>de</strong> groep <strong>van</strong> patiënten<br />
met een zogenaam<strong>de</strong> “late onset” 21-hydroxylase<strong>de</strong>ficiëntie,<br />
naast an<strong>de</strong>re vormen <strong>van</strong> <strong>bij</strong>nierhyperplasie,<br />
die alle op basis <strong>van</strong> een specifiek patroon <strong>van</strong><br />
steroi<strong>de</strong>xcretie herkenbaar zijn.) Bij <strong>de</strong> <strong>in</strong>dicatie PCO<br />
zijn slechts op één tijdstip uitgevoer<strong>de</strong> bepal<strong>in</strong>gen<br />
<strong>van</strong> androgenen <strong>in</strong> bloed <strong>in</strong> eerste <strong>in</strong>stantie zeker niet<br />
superieur aan <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong>. Immers, <strong>bij</strong> <strong>de</strong>ze<br />
ziektebeel<strong>de</strong>n dient <strong>in</strong> <strong>het</strong> algemeen een on<strong>de</strong>rscheid<br />
gemaakt te wor<strong>de</strong>n tussen <strong>de</strong> vrije hormoonspiegels<br />
en aan specifiek-b<strong>in</strong><strong>de</strong>n<strong>de</strong> eiwitten gebon<strong>de</strong>n steroidconcentraties,<br />
waar<strong>van</strong> slechts <strong>de</strong> vrije concentratie<br />
een actieve hormoonwerk<strong>in</strong>g heeft. Dit vormt een beperk<strong>in</strong>g<br />
voor <strong>de</strong> bepal<strong>in</strong>g <strong>van</strong> <strong>de</strong> totale steroidconcentraties<br />
<strong>in</strong> plasma of serum, nog afgezien <strong>van</strong> <strong>het</strong><br />
vóórkomen <strong>van</strong> een dagnachtritme voor een aantal<br />
hormonen, <strong>het</strong>geen eveneens <strong>de</strong> toepass<strong>in</strong>g <strong>van</strong> serumbepal<strong>in</strong>gen<br />
bemoeilijkt.<br />
Een an<strong>de</strong>re <strong>in</strong>dicatie voor <strong>het</strong> ur<strong>in</strong>aire <strong>steroidprofiel</strong><br />
is mogelijk <strong>de</strong> <strong>diagnostiek</strong> <strong>van</strong> <strong>het</strong> syndroom <strong>van</strong><br />
Cush<strong>in</strong>g. Daar<strong>bij</strong> moet wor<strong>de</strong>n bedacht dat <strong>de</strong> uitscheid<strong>in</strong>g<br />
<strong>van</strong> metabolieten <strong>van</strong> cortisol en cortison<br />
ook verhoogd zijn <strong>bij</strong> patiënten met een (eenvoudige)<br />
adipositas. In <strong>het</strong> algemeen zal <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong> dan<br />
ook geen on<strong>de</strong>rscheid kunnen aanbrengen tussen<br />
bei<strong>de</strong> ziektebeel<strong>de</strong>n.<br />
Als diagnosticum voor een te lage steroidproductie<br />
Ned Tijdschr Kl<strong>in</strong> Chem 2000, vol. 25, no. 1<br />
heeft <strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong> dui<strong>de</strong>lijk beperk<strong>in</strong>gen. Op k<strong>in</strong><strong>de</strong>rleeftijd<br />
zijn <strong>de</strong> meeste excreties <strong>van</strong> steroi<strong>de</strong>n te<br />
laag om verlaag<strong>de</strong> concentraties op <strong>de</strong>ze wijze aan te<br />
kunnen tonen. Bij volwassen mannen met een aanwijz<strong>in</strong>g<br />
<strong>in</strong> <strong>de</strong> richt<strong>in</strong>g <strong>van</strong> hypogonadisme verdient <strong>de</strong> bepal<strong>in</strong>g<br />
<strong>van</strong> testosteron <strong>in</strong> <strong>het</strong> serum veruit <strong>de</strong> voorkeur.<br />
Bij vrouwen met ver<strong>de</strong>nk<strong>in</strong>g op onvoldoen<strong>de</strong> ovariële<br />
of adrenale androgeenproductie kan toepass<strong>in</strong>g <strong>van</strong><br />
<strong>het</strong> ur<strong>in</strong>aire <strong>steroidprofiel</strong> wor<strong>de</strong>n overwogen.<br />
Samenvattend kan wor<strong>de</strong>n geconclu<strong>de</strong>erd dat, ofschoon<br />
<strong>het</strong> <strong>steroidprofiel</strong> <strong>in</strong> ur<strong>in</strong>e zeker zijn beperk<strong>in</strong>gen<br />
heeft, <strong>het</strong> <strong>in</strong> <strong>de</strong> endocr<strong>in</strong>ologische praktijk reeds<br />
geduren<strong>de</strong> lange tijd een uitstekend hulpmid<strong>de</strong>l is <strong>in</strong><br />
<strong>de</strong> <strong>diagnostiek</strong> <strong>van</strong> geïsoleer<strong>de</strong> overproductie <strong>van</strong> androgenen<br />
<strong>van</strong> niet-gonadale oorsprong.<br />
Literatuur<br />
1. Wolthers BJ, Kraan GPB, <strong>van</strong> <strong>de</strong>r Molen JC, Nagel GT,<br />
Rouwe CW, Lent<strong>in</strong>g F, Boersma ER. Ur<strong>in</strong>ary steroid profile<br />
of a newborn suffer<strong>in</strong>g from pseudohypoaldosteronism.<br />
Cl<strong>in</strong> Chim Acta 1995; 236: 33-43.<br />
2. Malunowicz EM, G<strong>in</strong>alska-Mal<strong>in</strong>owska M, Romer TE,<br />
Ruszczynska-Wolska A, Dura M. Heterogeneity of ur<strong>in</strong>ary<br />
steroid profiles <strong>in</strong> children with adrenocortical tumors.<br />
Horm Res 1995; 44: 182-188.<br />
3. Honour JW, Brook CGD. Cl<strong>in</strong>ical <strong>in</strong>dications for the use of<br />
ur<strong>in</strong>ary steroid profiles <strong>in</strong> neonates and children. Ann Cl<strong>in</strong><br />
Biochem 1997; 34: 45-54.<br />
4. Shackleton CHL, Taylor NF, Honour JW. An atlas of gas<br />
chromatographic profiles of neutral ur<strong>in</strong>ary steroids <strong>in</strong><br />
health and disease. Packard-Becker publication number<br />
AR/GC/1.80/E, <strong>De</strong>lft, The Netherlands: Packard-Becker<br />
BV, 1980, 84 pp.<br />
5. Weykamp CW, Pen<strong>de</strong>rs TJ, Schmidt NA, Borburgh AJ, <strong>van</strong><br />
<strong>de</strong> Calsey<strong>de</strong> JF, Wolthers BJ. Steroid profile for ur<strong>in</strong>e: Reference<br />
values. Cl<strong>in</strong> Chem 1989; 35: 2281-2284.<br />
6. Honour JW. The <strong>in</strong>vestigation of adrenocortical disor<strong>de</strong>rs. J<br />
Intern Fed Cl<strong>in</strong> Chem 1994; 6: 154-158.<br />
7. <strong>De</strong>clerq JA, <strong>van</strong> <strong>de</strong> Calsey<strong>de</strong> JF. Polycystic ovarian disease:<br />
Diagnosis, frequency and symptoms <strong>in</strong> a general gynaecological<br />
practice. Br J Obstet Gynaecol 1977; 84: 380-385.<br />
Summary<br />
The value of the ur<strong>in</strong>ary steroid profile <strong>in</strong> the diagnosis and<br />
treatment of children with endocr<strong>in</strong>e disor<strong>de</strong>rs of gonads and<br />
andrenal orig<strong>in</strong>. Thomas CMG and Otten BJ. Ned Tijdschr<br />
Kl<strong>in</strong> Chem 2000; 25: 37-43.<br />
Based on some illustrative cases from the Nijmegen Universitary<br />
Paediatric Cl<strong>in</strong>ic this paper <strong>de</strong>scribes our <strong>in</strong>terpretation of<br />
the ur<strong>in</strong>ary steroid profile, an appreciated method of <strong>in</strong>vestigation<br />
<strong>in</strong> the diagnosis and treatment of children with endocr<strong>in</strong>e<br />
disor<strong>de</strong>rs of gonads and adrenal orig<strong>in</strong>. The diagnostic success<br />
of the ur<strong>in</strong>ary steroid profile, however, ma<strong>in</strong>ly <strong>de</strong>pends on the<br />
strictness of its <strong>in</strong>dication, i.e., a cl<strong>in</strong>ical history of overproduction<br />
of androgens from adrenal orig<strong>in</strong>, as is the case with<br />
pseudo-pubertas praecox <strong>in</strong> childhood, and cycle irregularity,<br />
hirsutism and <strong>in</strong>fertility <strong>in</strong> ol<strong>de</strong>r adolescent girls.<br />
Steroid profil<strong>in</strong>g is also useful <strong>in</strong> <strong>de</strong>tect<strong>in</strong>g specific enzyme<br />
<strong>de</strong>ficiencies <strong>in</strong> the synthesis of adrenal steroids. However, the<br />
ur<strong>in</strong>ary steroid profile has limited value <strong>in</strong> diagnos<strong>in</strong>g<br />
Cush<strong>in</strong>g’s syndrome because its characteristic elevations of<br />
cortisol and cortisone metabolites can also be found <strong>in</strong> cases<br />
of alimentary obesity. It also cannot be used <strong>in</strong> <strong>de</strong>monstrat<strong>in</strong>g<br />
a <strong>de</strong>creased androgen production <strong>in</strong> childhood, because the<br />
ur<strong>in</strong>ary androgen excretion of children is generally low.<br />
Keywords: ur<strong>in</strong>ary steroid profile; overproduction of androgens;<br />
enzyme <strong>de</strong>ficiency; congenital adrenal hyperplasia;<br />
Cush<strong>in</strong>g’s syndrome; polycystic ovary syndrome.<br />
43