Phelan-McDermid syndroom

Phelan-McDermid syndroom
22q13 Deletiesyndroom
Phelan-McDermid syndroom
De ernst van de kenmerken van
deze aandoening kan van persoon
tot persoon variëren. Maar de meeste
kinderen hebben een matige tot
ernstige ontwikkelingsachterstand,
zowel lichamelijk als verstandelijk,
en ze hebben met name problemen
op het gebied van spraak en communicatie.
Alle kinderen hebben een erg lage
spierspanning en veel kinderen hebben
problemen met eten, slapen en
emotionele stabiliteit.Wereldwijd
zijn bijna 200 diagnoses gesteld.
Het 22q13 deletiesyndroom – ook bekend als
Phelan-McDermid syndroom naar de twee per-
sonen die het voor het eerst beschreven – wordt
veroorzaakt door de afwezigheid / het verlies
van genen aan het uiteinde van het 22e chro-
mosoom. Men veronderstelt dat het tekort aan
Shank3 / ProSAP2 gen de oorzaak is van de
kenmerken van deze aandoening. Dit gen speelt
een belangrijke rol in de ontwikkeling van het
zenuwstelsel – inclusief de hersenen – in het
vroege embryo.
Chromosomen bevatten de genen die het
lichaam instructies geven voor groei en ont-
wikkeling. Het breekpunt op chromosoom 22
ligt gewoonlijk bij bandje 22q13.31.
Meestal gaat het hierbij om nog jonge
kinderen, omdat pas in 1998 een
betrouwbare test (FISH) beschikbaar
kwam. Het werkelijke aantal mensen
met deze aandoening zal dus
beslist veel groter zijn.
Kenmerken
De meeste, maar niet alle, kinderen
hebben een aantal van de volgende
kenmerken:
• pasgeboren kinderen hebben gewoonlijk
een geringe spierspanning
(hypotonie)
• vertraagd rechtop zitten, omrollen,
kruipen, staan en lopen
• vertraagde of afwezige spraak
• normale groei of enigszins lang
voor hun leeftijd
• kenmerken in het gezicht zijn
tamelijk subtiel: lang gevormd
hoofd, dikke en soms overhangende
oogleden (ptosis), lange wimpers,
bolle wangen en grote oren
• lichamelijke kenmerken: grote,
vlezige handen, onderontwikkelde
teennagels die makkelijk afbreken
en onvoldoende of niet zweten,
waardoor het kind gemakkelijk
oververhit kan raken.
22q13 deletiesyndroom | februari 2011 1

2
22q13 deletie
De oorzaak is het ontbreken van
een stukje genetisch materiaal van
het uiteinde van de lange arm van
een van de twee chromosomen 22
(22q13.3).
Bij baby’s zijn de eerste signalen
een opvallende spierslapte, zwak
huilen en voedingsproblemen. De
trage motorische ontwikkeling (laat
rollen, zitten en kruipen) zijn reden
tot ongerustheid. De dokter zal vaak
niet meteen aan een chromosoomafwijking
denken, omdat de groei
goed is en de uiterlijke kenmerken
in het gezicht erg subtiel zijn.
Bovendien is het een erg zeldzame
en nog vrij onbekende aandoening
waar de meeste kinderartsen niet
eerder mee te maken hebben gehad.
Heel kenmerkend voor het Phelan-
McDermid syndroom is dat de
peuter meestal wel gaat brabbelen
en vaak ook enkele woordjes leert
zeggen, maar dat de spraak niet verder
doorzet en zelfs vaak helemaal
verdwijnt. Dit is natuurlijk een erg
alarmerend signaal.
De oorzaak van 22q13
deletie is het ontbreken
van een stukje genetisch
materiaal van het uiteinde
van de lange arm van een
van de twee chromosomen
22 (22q13.3)
Ziet het kind er anders uit?
Voor de ouders ziet hun baby er
niet anders uit dan andere baby’s
in hun familie. De meeste kinderen
met een 22q13 deletie hebben een
aantal subtiele kenmerken met elkaar
gemeen. Dit zijn grote en/of
ongewoon gevormde oren, een
puntige kin, een lang hoofd, volle
en/of overhangende oogleden, lange
wimpers, een brede neusbrug, vlak
middendeel van het gezicht en volle
wangen. De kinderen zijn vaak lang
en dun, al vallen ze wat lichaamsbouw
betreft niet uit de toon bij hun
leeftijdgenoten.
Hoe is het ontstaan?
De meeste chromosoomafwijkingen
ontstaan toevallig (de novo)
tijdens de vorming van eicellen of
zaadcellen. Er zijn verschillende
vormen van een 22q13.3 deletie.
Bij ongeveer 75% gaat het om een
‘eenvoudige’ deletie, waarbij het
uiteinde van het chromosoom verloren
is gegaan. Het kan ook zijn dat
het uiteinde wel aanwezig is, maar
dat alleen het gebied met het bandje
22q13.3 verloren is gegaan (dat
noemt men een interstitiële deletie).
Een andere vorm is een translocatie;
er is dan verlies van genetisch materiaal
van het einde van de lange arm
van chromosoom 22 en een stukje
extra genetisch materiaal van een
ander chromosoom.
De deletie wordt vastgesteld in
bloed van het kind. Onder de microscoop
kan men van elk van de 46
chromosomen – 23 paren – de korte
arm (p) en de lange arm (q) zien.
Bij mensen met een 22q13.3 deletie
is een van de chromosomen 22 compleet
en mist van het tweede chromosoom
22 het stukje met bandje
22q13.3. Vaak is het ontbrekende
stukje te klein om op te merken
met het standaard chromosomenonderzoek.
Met een gericht FISH
onderzoek kan men precies nagaan
of bandje 22q13.3 wel of niet in
tweevoud aanwezig is.
Is de 22q13 deletie erfelijk?
Een chromosoomonderzoek van
beide ouders kan uitwijzen of de deletie
al bij een van de ouders aanwezig
is. Bij 85 tot 90 procent van de
families wijst dit onderzoek uit dat
beide ouders normale chromosomen
hebben. In deze gevallen is de deletie
bij het kind spontaan (de novo)
ontstaan en is de kans dat dit bij een
eventueel volgende zwangerschap
weer het geval is verwaarloosbaar
klein.
Bij de overige 10 tot 15 procent van
de families blijkt uit het onderzoek
dat er bij een van de ouders sprake
is van een afwijkend chromosomen-
patroon. Meestal gaat het om een
gebalanceerde translocatie waarbij
delen van verschillende chromosomen
van plaats zijn gewisseld. En
soms is er sprake van een inversie,
dan is een deel van het chromosoom
180° gedraaid. Zowel bij een gebalanceerde
translocatie al bij een inversie
is er geen genetisch materiaal
verloren gegaan. Deze ouder is gewoon
gezond en er is niets waaruit
vooraf kan blijken dat er iets aan de
hand is. Wel maakt deze verandering
in het chromosomenpatroon
van de ouder de kans op herhaling
bij een volgende zwangerschap aanzienlijk.
Voor ouders die zich tijdens een
eventueel volgende zwangerschap
erg ongerust maken, is het goed om
te weten dat gerichte prenatale diagnostiek
mogelijk is. Bij standaard
prenatale diagnostiek wordt de deletie
lang niet altijd gevonden.
Voor alle ouders van een kind met
een 22q13 deletie is een onderzoek
van de chromosomen en een persoonlijke
uitleg van de uitkomsten
op zijn plaats, ongeacht hun verdere
kinderwens.
Het chromosoom met de deletie
kan afkomstig zijn van de vader of
van de moeder (dus uit de zaadcel
of uit de eicel, want bij de ouders
zelf is nog niets te merken). Bij een
recent onderzoek in de Verenigde
Staten onder 56 personen bleek dat
bij ongeveer tweederde van deze
mensen het chromosoom met de
deletie afkomstig was van de vader.
Dit geldt overigens voor veel meer
chromosoomafwijkingen die met
‘terminale’ deleties samenhangen.
De grootte van de deletie kan klein
zijn of juist heel groot, maar dit
heeft geen relatie met de kenmerken
van het Phelan-McDermid syndroom.
Kinderen die een klein deel
van dit chromosoom missen, hebben
dezelfde kenmerken als kinderen
met een grotere deletie. Het essentiële
gebied is het bandje 22q13.3.
Het Shank3 / ProSAP2 gen
Het Shank3 gen ligt bij het uiteinde
van chromosoom 22. Het gen bevat
de code voor een eiwit dat belang-
22q13 deletiesyndroom | februari 2011

ijk is bij de vorming van verbindingen
(synapsen) tussen de zenuwcellen.
Deze synapsen maken het mogelijk
dat prikkels van verschillende
zenuwcellen worden dóórgegeven.
In het bovengenoemde onderzoek
misten alle personen met een deletie
22q13 één kopie van dit Shank3
gen. Dit betekent dat er minder
eiwit wordt aangemaakt en dat de
verbindingen minder goed kunnen
worden aangelegd. Men veronderstelt
dat met name de langzame
ontwikkeling en de afwezigheid van
spraak hierdoor wordt veroorzaakt.
Ook een ander kenmerk van het
Phelan-McDermid syndroom kan
hiermee in verband worden gebracht.
Veel kinderen leren aanvankelijk
bijvoorbeeld enkele woordjes,
verliezen deze vaardigheid later
weer en leren na intensieve therapie
soms toch weer enkele woorden
spreken. Ook bij andere vaardigheden
ziet men dit patroon; zonder
herhaalde oefening gaat het geleerde
weer verloren. Dit verlies van geleerde
vaardigheden kan te maken
hebben met het tekort aan Shank3.
Wellicht dat verbindingen die wel
worden aangelegd toch minder efficiënt
zijn en gemakkelijker verloren
gaan.
Behandeling en advies van
een kinderrevalidatiecen-
trum is essentieel om hulp
op maat te bieden en het
kind de optimale onder-
steuning te geven.
Motorische ontwikkeling
De relatief geringe spierspanning
(hypotonie), met name in het bovenste
deel van het lichaam, de moeite
met houding en balans en bij sommige
kinderen de slappe gewrichten,
dragen bij aan de late mobiliteit. De
vroegste signalen zijn de ongewone
slapte op de babyleeftijd en de late
ontwikkeling van hoofdbalans. Ieder
kind is uniek, maar de meeste kin-
deren met 22q13 syndroom hebben
kinderfysiotherapie nodig om hen
te oefenen in het versterken van de
spieren in hun bovenlichaam. Naast
fysiotherapie worden vooral ergotherapie,
hydrotherapie, massage
en zwemmen genoemd. Sommige
kinderen maken met deze extra
ondersteuning goede voortgang; de
hypotonie wordt minder merkbaar
naarmate zij mobieler en sterker
worden. Maar de meeste kinderen
blijven extra ondersteuning nodig
hebben.
Dit varieert van een aangepaste
stoel, enkel en/of voet orthese, een
loophulp en dergelijke. Behandeling
en advies van een kinderrevalidatiecentrum
is essentieel om hulp op
maat te bieden en het kind de optimale
ondersteuning te geven.
Baby’s met 22q13 deletiesyndroom
bereiken de motorische mijlpalen
laat, maar ze komen wel. Een onderzoek
uit de Verenigde Staten laat
zien dat het kind gemiddeld met
16 maanden gaat kruipen (variatie
van 7 tot 36 maanden) en met 33
maanden gaat lopen (variatie: 13
maanden tot 8 jaar). De “Unique ervaring”
leert dat baby’s tussen 3 en
9 maanden gaan omrollen (gemiddeld
bij 6 maanden), tussen 8 en 17
maanden gaan zitten (gemiddeld met
11 maanden) en gaan lopen tussen
19 en 39 maanden (gemiddeld met
25 maanden). Veel kinderen ontwikkelen
alternatieve manieren van
voortbewegen (kikkergang, knielopen,
billenschuiven, enzovoort).
Wanneer kinderen lopen, blijven ze
lang onstabiel met een ongewoon
bewegingspatroon. Ze struikelen gemakkelijk
en hebben weinig gevoel
voor gevaar. Veel kinderen worden
snel moe en daarom is een rolstoel
vaak nodig bij uitjes en soms ook
binnenshuis. Dit is zeker het geval
bij kinderen die extra problemen
hebben zoals lymfe oedeem. Maar
er zijn ook kinderen die volledig
mobiel en actief worden, die traplopen,
klimmen, zwemmen en fietsen.
Verstandelijke ontwikkeling en
communicatie
Ook bij 22q13 deletiesyndroom is er
– net als bij andere, meer bekendere
aandoeningen – sprake van veel
individuele variatie in ernst van de
kenmerken.
Kinderen en volwassenen met
22q13 syndroom hebben matige tot
ernstige verstandelijke beperkingen.
Daarmee is de verstandelijke handicap
– gemiddeld gezien – ernstiger
dan bij bijvoorbeeld kinderen met
Down syndroom.
Het kind heeft doorgaans erg veel
stimulans nodig om basis vaardigheden
onder de knie te krijgen. En
eenmaal geleerde vaardigheden
moet men regelmatig blijven oefenen,
wil het kind ze niet ‘vergeten’.
Het kind is erg gemakkelijk af te
leiden, vooral bij taken die het niet
zelf heeft gekozen. In de klassensituatie
is individuele ondersteuning
en een sterk gestructureerde aanpak
noodzakelijk. De meeste kinderen
met 22q13 syndroom spreken niet.
Bij sommige kinderen komt de
spraak pas laat en na veel stimulans
op gang. En ook dan gaat het om
een beperkt repertoire. Het taalbegrip
is veel groter. Zo kennen oudere
kinderen van heel wat woorden
de betekenis en kunnen ze ook eenvoudige
instructies opvolgen.
Opvallend is dat veel kinderen als
baby wel zijn gaan brabbelen en
ook soms enige woordjes hebben
gebruikt, maar dat deze vaardigheid
in de loop van de peuter/kleutertijd
is verloren gegaan. Intensieve
spraaktraining kan soms succes hebben,
maar de spraak blijft – ook met
intensieve training – heel beperkt.
Veel meer effect – ook op langere
termijn – kan men verwachten van
alternatieve vormen van communicatie.
Daarbij gaat het om communicatie
via gebaren, plaatjes en pictogrammen.
Maar ook communicatie
met behulp van een spraakcomputer
lijkt bij sommige kinderen goed aan
te slaan.
Medische zorgen
Kinderen met 22q13 deleties zijn
doorgaans goed gezond. Hun
weerstand tegen vroegkinderlijke
infecties lijkt niet aangetast en de
meeste kinderen hebben geen ernstige
orgaanproblemen. Wel is een
22q13 deletiesyndroom | februari 2011 3

zorgvuldig kindergeneeskundig onderzoek
van belang, omdat over het
algemeen kinderen met een chromosoomafwijking
meer medische problemen
hebben dan gemiddeld.
• Nierproblemen kunnen voorkomen,
ofschoon deze meestal mild
zijn. Bij ongeveer 10 procent van
de kinderen in het Unique bestand
is er sprake van nierproblemen.
Het gaat dan om vergrote nieren
en veel voorkomende urineweg
infecties. Een echo van de nieren
om dit soort problemen op te
sporen of uit te sluiten is daarom
belangrijk.
• Epilepsie komt iets vaker voor dan
gemiddeld. De signalen hiervoor
kunnen heel duidelijk zijn of heel
subtiel. Soms lijkt een kind alleen
tijdelijk iets minder alert. Wanneer
verder onderzoek uitwijst dat er
sprake is van epileptische activiteit,
kan de kinderarts medicijnen
voorschrijven.
• Gehoor. De meeste kinderen hebben
een goed gehoor, maar ze kunnen
wel tijdelijk – als gevolg van
oorontstekingen en/of oorsmeer –
last hebben van slechthorendheid.
De gebruikelijke aanpak – antibiotica
en/of trommelvliesbuisjes – is
dan aangewezen.
Ook wanneer het gehoor goed
is, lijkt het kind langzamer te
reageren op auditieve signalen.
Ondersteuning met gebaren is
daarom eigenlijk altijd nuttig.
• Zien. Vertraagde visuele rijping
komt bij een deel van de baby’s
voor. Dit merkt men doordat het
kind niet goed kan focussen en
volgen. Met oefening gaat dit beter.
Van sommige kinderen wordt
gezegd dat ze moeite hebben met
3-D zien. Ook gebruiken veel kinderen
vooral hun perifere gezichtsveld.
Dit merkt men doordat het
kind eerst lijkt weg te kijken voor
het naar een voorwerp reikt om het
te pakken.
• Cyclisch braken. Bij sommige
kinderen komen elke paar maanden
perioden van braken voor, die
kunnen leiden tot overmatig vochtverlies,
lethargie en hoofdpijn.
Wanneer dit het geval is, is een
consult bij een gastro-enteroloog
4
of neurochirurg op zijn plaats.
• Lymfeoedeem en cellulitis kunnen
tijdens de tienerjaren en bij
sommige kinderen al eerder een
probleem gaan vormen. Met steunkousen
kan men dit onder controle
houden.
• Veel kinderen zweten niet genoeg
en raken daardoor snel oververhit.
Bij hogere temperaturen en veel
zon dient men hierop alert te zijn.
• Slaapproblemen komen veel
voor. Met name problemen met
inslapen en doorslapen. Een vast
slaapritueel – niet te lang – kan
helpen bij het inslapen. Wanneer
het kind rustig wakker is en ‘geen
kwaad kan’ in de slaapkamer,
bijvoorbeeld door gebruik van
een Zweedse band in bed, kan dit
probleem onder controle blijven.
Het is (nog) niet bekend of de
slaapproblemen samenhangen met
de melatonine huishouding en dus
of toedienen van melatonine kan
bijdragen aan een betere slaap.
• De teennagels hebben vaak een
afwijkende kleur, breken snel en
groeien gemakkelijk in. Om ontstekingen
te voorkomen is tijdige
behandeling hiervan nodig. Ook
bij de vingernagels kan dit worden
gezien. Wordt het kind ouder, dan
worden de nagels sterker.
• Pijn. De meeste kinderen hebben
een erg hoge pijndrempel. Het kan
lang duren voor ze laten merken
dat er iets niet in orde is. Met
name oorontstekingen en kiespijn
kunnen hierdoor lang onopgemerkt
blijven.
• Andere kenmerken
Individueel worden ook andere
kenmerken nog wel genoemd,
zoals: navelbreuk, niet ingedaalde
testikels, kleine penis bij een normaal
hormoonpatroon, neonataal
vergrote clitoris en arachnoïd
cysten. Bij sommige kinderen lijken
deze cysten samen te hangen
met perioden van ongecontroleerd
huilen, braken en ernstige hoofdpijn,
terwijl andere kinderen geen
klachten hebben van dezelfde soort
cysten.
Het gedrag
Ouders van kinderen met 22q13
syndroom geven aan dat hun kind
prettig in de omgang is, vriendelijk,
sociaal en aanhankelijk. Ze laten
zich aanmoedigen, belonen en straffen
als alle kinderen. Wel zijn er
natuurlijk beperkingen als gevolg
van de gebrekkige communicatie en
omdat het kind weinig geduld heeft
wanneer het iets graag wil. Dat is
vaak ook de oorzaak van driftbuien:
frustratie omdat het kind zich niet
duidelijk kan maken, of niet krijgt
wat het wil.
Het kind kan ook moeite hebben
met het uiten van affectie op een sociaal
aanvaardbare manier. Veel kinderen
zijn bijvoorbeeld overvriendelijk
(zelfs bij vreemden), ze hebben
weinig gevoel voor de ‘persoonlijke
ruimte’ van anderen en kunnen vrij
plotseling wisselen tussen affectief
en agressief gedrag. Een dikke zoen
kan plotseling uitmonden in bijten
of een wild spelletje wordt ineens
teveel en eindigt in bijten. Het kind
bijt ook zichzelf of kauwt op de vingers
wanneer het opgewonden raakt.
De meeste kinderen met
22q13 spreken niet.
Bij sommige kinderen komt
de spraak pas laat en na
veel stimulans op gang.
Veel kinderen kauwen of zuigen ook
aan hun kleren, speelgoed of meubels.
Dit soort gedrag is ‘normaal’
bij alle peuters, maar bij kinderen
met 22q13 syndroom kan het wel
aanhouden tot aan de puberteit.
Bij ongeveer een kwart van de kinderen
is er sprake van een stoornis
in het autismespectrum. Het kind
speelt dan bij voorkeur alleen, het
ontwikkelt geen symbolisch spel en
het heeft moeite met oogcontact.
Ook kunnen sommige kinderen vrij
obsessief worden in hun gedrag.
De (extra) diagnose van een autisme-spectrum
stoornis kan vooral
van belang zijn bij het toekennen
22q13 deletiesyndroom | februari 2011

van extra ondersteuning binnen het
onderwijs en/of thuis. Ook geeft
dit een handvat voor aanpak en behandeling
van dagelijkse situaties.
Vanwege het open en vriendelijke
karakter van het kind ‘denkt’ men
niet snel dat er ook sprake kan zijn
van een autismespectrum stoornis.
Voedsel en eten
Een pasgeboren baby met 22q13
syndroom heeft doorgaans moeite
met zuigen en slikken vanwege de
geringe spierspanning. Meestal zijn
deze problemen tijdelijk, maar er
zijn kinderen die enige tijd sondevoeding
nodig hebben.
Bij ongeveer eenderde van de
baby’s is sprake van reflux (terugvloeien
van maaginhoud in de slokdarm).
Het kan voldoende zijn om
de melk iets aan te dikken, kleinere
hoeveelheden per voeding te geven
en goed te letten op de houding
tijdens en vlak na de voeding. Bij
oudere kinderen kan reflux lang
onopgemerkt blijven, omdat ze pijn
en ongemak niet goed aangeven.
Ook dan kan het helpen om kleinere
hoeveelheden te geven, geen eten
te geven twee tot drie uur voor het
slapen gaan en scherp eten te vermijden.
Bij alle kinderen is het goed
www.22q13.org/home.html
om extra alert te zijn op mogelijke
reflux.
Een ander probleem bij jonge kinderen
kan zijn dat door de combinatie
van geringe spierspanning en een
vrij kleine onderkaak het leren kauwen
moeizaam gaat. Op latere leeftijd
lijkt de eetlust eerder te groot
dan te klein. Veel kinderen blijven
eten in hun mond proppen en hebben
weinig zin om goed te kauwen.
Het gebit
Vanwege de kleine onderkaak hebben
veel kinderen een overbeet en
ook staan de tanden vaak te dicht
opeen. De geringe spierspanning
en het vele sabbelen aan kleding
en speelgoed kunnen de tandstand
verder beïnvloeden. Bezoek aan een
speciale kindertandarts en/of advies
van een kinderorthodontist over de
mogelijkheid om het gebit te reguleren
is aan te raden.
Als gevolg van de veel voorkomende
reflux kan het tandglazuur
snel slijten en omdat het kind een
hoge pijndrempel heeft, zal het niet
snel klagen. Regelmatiger controle
van het gebit, ‘sealen’ van tanden en
kiezen en extra ondersteuning van
een mondhygiëniste is daarom extra
van belang.
Onafhankelijkheid
Over het algemeen blijven kinderen
met 22q13 deleties in alle dagelijkse
situaties afhankelijk van anderen.
Ze kunnen moeilijk aangeven wat
ze willen en hebben ook bij de
persoonlijke verzorging lang ondersteuning
nodig. De meeste kinderen
kunnen – met intensieve training
– wel leren om zindelijk te zijn.
Al blijft het voor hen moeilijk om
overdag ‘op tijd’ aan te geven dat ze
naar het toilet moeten. Een belangrijk
deel van de toilettraining bestaat
daarom uit timing en regelmaat.
Het kind werkt mee bij haren kammen,
tanden poetsen, wassen en
aan- en uitkleden, maar de meeste
kinderen missen het overzicht om
dit geheel zelfstandig te gaan doen.
Bij het aanleren van zelfredzaamheid
op het gebied van persoonlijke
verzorging en hygiëne kan het helpen
om met plaatjes of pictogrammen
te werken, zodat het kind vooraf
weet wat er gebeuren gaat en wat
er van hem/haar verwacht wordt.
Ook op de langere termijn zal toezicht
en ondersteuning nodig blijven,
maar daarmee kan het kind dan
wel degelijk een zelfstandig bestaan
opbouwen.
Startpagina van de
internationale
website over
22q13 syndroom
22q13 deletiesyndroom | februari 2011 5