Skyrius 8. Aplinkos ir Darbo saugos Medicina

1Skyrius 8. Aplinkos ir Darbo saugos Medicina(V. Kalcienė)Turinys:8.1. Žmogų įtakojantys aplinkos veiksniai……………........................................................................………........... 18.1.1. Pavienės cheminės medžiagos ir mišiniai……………………...............................................................…………...18.1.1.1. Pavienės medžiagos.....................................................................................................................................18.1.1.2. Cheminių medžiagų mišiniai.......................................................................................................................28.1.2. Aplinkos teršalai ir pesticidai………………….............................................……………………………... ...........48.1.3. Gamtiniai nuodai………………………......................………………………………………………..…............ 68.1.4. Maisto priedai ir maisto ruošimo metu susidarančios kancerogeninės medžiagos...................................................88.1.5.Vaistai, kaip nuodingos medžiagos..........................................................................................................................128.1.6. Nuodingos namų apyvokos medžiagos...................................................................................................................158.2. Duomenys apie efektus: Epidemiologija .............................................................................................…..…..…...168.2.1. Klasikiniai tyrimo dizainai ……………………………............................................................................…..….. 178.2.2. Tipiški darbo aplinkos toksinai ir galimos ligos................…………………………………..… ...........................198.3. Darbo aplinkos poveikis žmogui: Pramonės toksikologija......................................................................…….... 218.3.1. Poveikio ir dozės ryšys…………………………………………………………………………………….......... 218.3.1.1. Poveikio klasifikavimo schemos.............................................................…………………………………….. ..228.3.2. Profesinių ligų įvertinimo priemonės…………….................................…………………………………. …….. 228.3.3. Darbo aplinkos biostatistika.....................................................................……………………………………….. 23Literatūra…………………………………………………………………………………………………………….. .. .27xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx8.1. Žmogų įtakojantys aplinkos veiksniai8.1.1. Pavienės cheminės medžiagos ir mišiniai8.1.1.1. Pavienės medžiagosVertinant pavienių medžiagų toksiškumą, svarbu nustatyti NOAEL, kuriuo remiantis galima būtų vertinti toksiškumąžmogui. Gyvūnų toksiškumo duomenys ekstrapoliuojami žmogui remiantis doze ir saugumo faktoriumi. Manoma, kadsaugumo (neapibrėžtumo) faktorius apima ekstrapoliacijos neapibrėžtumus ir taip pat skirtumus tarp rūšių ir tarpžmonių. Saugumo faktorius 100 buvo įvestas Jungtinio maisto priedų ekspertų komiteto (angl. the Joint ExpertCommittee on Food Additives, JECFA), teigiant, kad 100 kartų mažesnės nei gyvūnų NOAEL dozės (vienetai/kg kūnosvorio) poveikis žmogui sudarys nulinę riziką (angl. a zero risk). Atrodytų, kad šie paskaičiavimai pasitvirtina, nes nėranustatyta, kad kas nors mirtų ar sirgtų dėl pagal šias taisykles, naudojamų medžiagų lygių poveikio. Tam tikroms maistomedžiagoms, maisto priedams ir maisto teršalams, galima nustatyti, tikrąjį suvartojimą ir saugumo ribas arba faktorius(angl. safety margins) , kurie egzistuoja tarp įsteigto žmogaus poveikio ir įsteigto (established) tiriamų gyvūnų NOAEL.Tokiu pat būdu, gali būti nustatytos saugumo ribos pesticidams remiantis pesticidų likučių maiste analize. Svarbukiekybiškai įvertinti ne karcinogeninių ir negenotoksinių medžiagų poveikį (ekspoziciją), jei jų poveikio lygis viršijaribą. Be to vertinant pavienių medžiagų saugumą svarbūs: poveikio įvertinimas (angl. exposure assessment),ekstrapoliavimo procedūra, saugumo faktoriaus vartojimas (Van Leeuwen, Hermens, 1996).Poveikio rizikos įvertinimo praeityje naudotas galimo suvartojimo skaičiavimas praktiškai nepasiteisino. Nesdažniausiai galimas suvartojimas nuo tikrojo suvartojimo skiriasi viena arba dviem eilėmis (orders of magnitude). Taigi,jei įmanoma saugumo ir rizikos įvertinime turėtų būti naudojami tikrieji poveikio duomenys. Ekstrapoliuojantduomenis svarbu žinoti, kad cheminių medžiagų toksiškumas priklauso nuo organizmo fiziologinių funkcijų. Opastarosios funkcijos labiau susijusios su kūno paviršiumi ar suvartojama energija, nei su kūno mase, todėlekstrapoliacija pagal kūno masę yra mažiau tinkama (Van Leeuwen, Hermens, 1996).Saugumo faktoriaus naudojimas. Saugumo faktorius naudojamas atsižvelgiant į neapibrėžtumus ekstrapoliuojantgyvūnų duomenis žmogui. Saugumo faktoriaus reikšmę apsprendžia tarprūšiniai, vidrūšiniai skirtumai, nenustatytasefektas gyvūnų tyrimuose, sujungimo toksiškumas, mažų dozių ekstrapoliacija pagal kūno svorį arba dozės- atsakokreivė. Teigiama, kad saugumo arba neapibrėžtumo faktorius 100 apima tarprūšinius skirtumus (10) ir vidrūšiniusskirtumus (10). Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad esant kelioms išimtims. Vidrūšinis ir tarprūšinis kintamumas išliekavienoje dydžio eilėje. Tačiau nėra įrodymų, kad tarprūšiniai ir vidrūšiniai skirtumai yra susiję. Tai reikštų, kad vietoj

2blogiausio priartinimo atvejo (a worst case approach), (10 ×10) tinkamesnis būdas būtų tarprūšinius ir vidrūšiniusskirtumus nagrinėti, kaip nepriklausomus veiksnius, kas leistų paskaičiuoti kitokį neapibrėžtumo faktorių.Saugumo faktoriaus reikšmę teoriškai taip pat gali įtakoti mišinių toksiškumas (Van Leeuwen, Hermens, 1996).8.1.1.2. Cheminių medžiagų mišiniaiPrieš daugiau nei penkiasdešimt metų mišinių toksikologijos pionierių Bliss , Plackett ir Hewlett buvo apibrėžti ir dabartebegaliojantys trys cheminių medžiagų mišinyje veikimo tipai (Bliss C. I., 1939; Plackett R. L., Hewlett, 1952).Paprastas panašus veikimas arba “panašus bendras veikimas” (Bliss, 1939) yra nesąveikaujantis, tai reiškia, kadcheminės medžiagos esančios mišinyje nekeičia viena kitos toksiškumo. Kiekviena mišinyje esanti cheminė medžiaga,priklausomai nuo dozės, sudaro mišinio toksiškumo dalį. Visų mišinyje esančių medžiagų veikimo būdai ir mechanizmaitokie patys, tik skiriasi jų stiprumas. Šia panašaus bendro veikimo forma yra paremtas “ toksiškumo ekvivalentofaktorių”, pavyzdžiui chlorintiems ir bromintiems dioksinams ir dibenzofuranams naudojimas (Mumtaz et al., 1994;EPA, 1989).Paprastas skirtingas veikimas (angl. simple dissimilar action) arba “paprastas nepriklausomas veikimas” (Finney,1942) taip pat yra nesąveikaujantis. Tačiau esančių mišinyje medžiagų veikimo pobūdžiai ir galimai, bet nebūtinai,toksinių efektų prigimtis ir vieta yra skirtingi. Šiuo atveju yra svarbu suprasti “susijusio jautrumo” (angl. correlatedsusceptibility) sąvoką. Kai jautriausia tam tikrai cheminei medžiagai mišinyje populiacija (arba gyvūnų grupė) yra taippat jautri visoms kitoms medžiagoms mišinyje, sakoma, kad jautrumas cheminėms medžiagoms mišinyje yra visiškai irneabejotinai susijęs (Mumtaz et al., 1994). Taigi paprasto skirtingo veikimo medžiagų su teigiama jautrumo koreliacijamišinio pavojų sudaro pavojingiausia mišinio sudedamoji dalis. Taigi čia visai nepadaugėja atsakų. Priešingai paprastasskirtingas veikimas su visiškai neigiama jautrumo koreliacija skatina atsako pridėjimą. Tuo tarpu paprasto skirtingoveikimo su daline jautrumo koreliacija sudaro sąlygas daliniam atsako pridėjimui (Mumtaz et al., 1994).Sąveikos. Mišiniuose esantys junginiai gali sąveikauti tarpusavyje, keisdami toksinio efekto dydį, o kartais net irprigimtį. Pavyzdžiui, cheminių junginių derinys gali sustiprinti /potencijuoti (potenciate) arba susilpninti /(veiktipriešingai (angl. antagonize) cheminių medžiagų toksinius efektus. Potencijavimas reiškia daugiau nei adityvumas, tuotarpu antagonizmas reiškia mažiau nei adityvumas. Sąveikos gali pasireikšti toksikodinaminėje fazėje, pvz., pavyzdžiuiagonisto ir antagonisto sąveika neuromediatoriaus receptoriui, arba toksikokinetinėje fazėje, pavyzdžiui, viena cheminėmedžiaga gali pakeisti kitą , jos prisijungimo su kraujo baltymu vietoje arba viena medžiaga gali sumažinti kitos efektą,palengvindama detoksikaciją arba ją potencijuoti padidindama bioaktyvinimą (Health Council of the Netherlands. 1985).Pastabos. Saugumo ir rizikos įvertinimui yra svarbios toksikodinaminės ir toksikokinetinės žinios. Jei galima nustatytividines dozes taikinio vietoje ir jei yra teisinga prielaida, kad skirtingų rūšių ląstelės yra vienodai jautrios ląsteliniamelygyje, tokią informaciją, galima būtų tiesiogiai panaudoti saugumo ir rizikos vertinime. Be saugių lygių nustatymo, taippat reikalingas kiekybinis poveikio įvertinimas (angl. quantative risk assessment, QRA), kuris įgalintų palyginti rizikassu kitomis dažnomis ir nedažnomis, priverstinėmis ir laisvanoriškomis rizikomis. Tai leistų prognozuoti rizikas, kaižmonės netyčia paveikiami cheminių medžiagų. Renwick ir Walker pasiūlė saugumo faktorių nustatymo sistemą(pav.8.1.). Sistemos pagrindu jie priėmė, kad tarprūšinio kintamumo saugumo faktorius yra 10 ir vidurūšinio kintamumosaugumo faktorius yra 10. Jie pasiūlė suskirstyti šiuos 10 faktorius į 2,5 toksikodinaminėms savybėms ir į 4toksikokinėtinėms junginio savybėms. Kai yra įrodymų, kad žmogaus jautrumas tam tikram efektui yra daug mažesnis,arba daug didesnis nei 2,5, šis faktorius gali būti atitinkamai pakeistas. Taip pat dėl toksikokinetinių savybių faktorius 4gali būti sumažinamas arba padidinamas (Renwick, Walker, 1993).Neapibrėžtumofaktorius100Tarprūšiniaiskirtumai10Skirtumaitarp individų10Toksikokinetika4,0Log 0,6Toksikodinamika2,5Log 0,4Toksikokinetika3,2Log 0,5Toksikodinamika3,2Log 0,5

3Pav. 8.1.Neapibrėžtumo (saugumo) faktoriaus nustatymo sistema (IPCS, 1994, Renwick, Walker, 1993).Jei žinomas medžiagos veikimo mechanizmas, susidarant kritiniams efektams ir žinomi tyrimo rūšių ir žmogausjautrumo skirtumai in vitro tyrimuose, tada šie duomenys galėtų padėti kiekybiškai įvertinti riziką, neapibrėžtumofaktorių reikšmes (pvz., 2,5 reikšmė pav.) pakeičiant apskaičiuotomis reikšmėmis, tačiau dalis faktoriaus 10 turi būtiišsaugota, dėl galimų toksikokinetinių skirtumų tarp tiriamų rūšių ir žmogaus.Toksiškumo pobūdis(NF=1-10)Duomenų pakankamumas(NF=1-10)Pagrindiniotyrimo ir kritinioefektopasirinkimasTarprūšinėtoksikokinetika(NF=4)Duomenysapie žmogųTarprūšinėtoksikodinamika(NF=2,5)Skirtumai tarp žmoniųtoksikokinetika(NF=3,2)Skirtumai tarp žmoniųtoksikodinamika(NF=3.2)Bendras neapibrėžtumofaktoriusPav. 8.2. Neapibrėžtumo faktorių išvedimo procedūra (Pagal IPCS, 1994).Kritinio slenkstinio efekto NOAELBendras neapibrėžtumo faktorius=Toliaruojamaspoveikis/vartojimasRekomenduojamosmaisto, geriamo vandensir oro poveikio ribinėsreikšmėsToliaruojamipoveikiai/suvartojimaiYpatingos rizikospoveikiai/suvartojimaiRekomenduojama reikšmė oreRekomenduojama reikšmė maisteRekomenduojama reikšmė geriamajamevandenyjePav. 8.3. Rekomenduojamų maisto, geriamo vandens ir oro poveikio ribinių reikšmių gavimo schemos (pagal Dybing,1997).Paveiksle 8.3. pateikiamos rekomenduojamų ribinių reikšmių gavimo schemos.Pasiūlytas ADI perskaičiavimas į MLK (maksimali leidžiama koncentracija; angl. Maximal allowable concentration,MAC), geriamajame vandenyje. Darant prielaidą, kad vienam, 60 kg sveriančiam asmeniui vidutiniškai suvartojant 2litrus geriamo vandens per dieną, poveikis per geriamą vandenį neturėtų būti įtakojamas daugiau nei 10 procentų ADIreikšmės (pagal Dybing, 1997):MLK = 0,1 x ADI mg/kg x 60kg/2 l

48.1.2. Aplinkos teršalai ir pesticidaiTarp pesticidų yra labai įvairių cheminių medžiagų tipų ir jų veikimo mechanizmai skiriasi. Tačiau pesticidųtoksiškumas daugiausia pasireiškia dėl jų pesticidinio veikimo. Anksčiau jau yra aprašytos pesticidų cheminės savybės,ir toksiškumas, tad čia paminėsim pagrindinius pesticidų sukeliamus efektus žmogui. Žinomas pesticidų pavyzdys DDTgali patekti į žmogaus organizmą, maistui vartojant DDT užterštas daržoves ir vaisius arba gyvūnų, kuriuose susikaupęspesticidas, kilmės maistą.. Kūdikiai gali būti veikiami DTT per mamos pieną. Pavyzdžiui, maitinančių moterų paveiktų0,0005 mg/kg per dieną piene rasta 0,08 ppm DDT, taigi naujagimiai veikti 0,082 mg/kg per dieną, tai yra apie dvidešimtkartų didesnė ekspozicija nei mamų. Kiti chlororganiniai pesticidai tokie kaip heptachloras, gama-HCH, dieldrina iraldrinas taip pat ilgai gamtoje išliekantys gamtoje. Kitaip nei DDT, fosforo organiniai junginiai yra daug toksiškesnižmogui. Priminsime, kad skirtingi fosforo organiniai insekticidai slopina acetilo cholinesterazės fermentą. Dėlpadidėjusio acetilcholino kiekio pasireiškia tokie simptomai: galvos skausmas, seilėtekis, padidėjusi ašarų gamyba,diarėja. Priklausomai nuo tam tikro fosforo organinio junginio cholinesterazė gali būti slopinama grįžtamai irnegrįžtamai.Pastarųjų junginių per didelė cholinerginė stimuliacija sukelia nervų raumeninį paralyžių ir centrinės nervųsistemos slopinimą, kurie baigiasi mirtimi. Kiti fosforo organiniai junginiai sukelia periferinę neuropatiją, kuri išsivysto įparalyžių. Triortokrezilfosfatas yra tirpiklis naudojamas lakų ir blizgiklių gamybai ir odos apdirbimui. Dėl šio tirpiklio,vartojimo kaip alkoholio 1930 metai JAV apsinuodijo daugiau nei 50 000 žmonių. Tarp svarbesnių žmogaus sveikataipesticidų paminėtinas parakvatas. Apsinuodijama parakvatu daugiausiai per burną, savižudybės arba žmogžudystėsatvejais, arba prarijus per apsirikimą. Dažniausiai parakvatas sukelia mirtį, arba sunkius plaučių ar inkstų pakenkimus.Tarp aplinkos teršalų žmogaus sveikatai ypač svarbūs ilgai išliekantys organiniai teršalai (angl. Persistant OrganicPollutants , POP):Dioksinai (teršalai): PCDD (polichlorinti dibenzo-p-dioksinai), PCDF (polichlorinti dibenzofuranai);Polichlorinti bifenilai, PCB (plačiai vartojami junginiai): į dioksinus panašūs PCB, į dioksinus nepanašūs PCB;DDT, dichloro difenilo trichloroetanas (insekticidas)Degūs brominti junginiai, pavyzdžiui polibrominti difenilo eteriai (PBDE), polibrominti bifenilaiDioksinų šaltiniai: deginimas, teršalai, (chloro balinimas), (mašinų išmetamosios dujos)ir kt.PCB šaltiniai: elektros prietaisai, pvz., transformeriai, statybinės medžiagos ir kt. Kadangi buvo reguliuojamasišleidimas į aplinka, polichlorintų organinių junginių lygis aplinkoje sumažėjo nuo 1970 m.Ilgai išliekančių aplinkoje organinių medžiagų savybės: išlieka aplinkoje ir organizme, bioakumuliuojami, randami didelikiekiai plėšrių žuvų, ruonių, žmonių organizmuose, lipofiliški, toksiški.Lentelė 8. 1. Dioksinų, išleistų į aplinką, randamų aplinkoje ir veikiančių per suvartojimą, kiekiai.TerpėIšleidimas į aplinką Koncentracijos Dioksinų poveikis,(Švedija, 1993), aplinkoje Suvartojimas, %TEQ*, gOras 2-6 pg/m 3 3-10Vanduo 22-89 0,1-0,2Geriamas vanduo>mg>>µg>>ng>>pg>>fgIš pateiktų duomenų matyti, kad aplinkoje randamos, labai nedidelės koncentracijos. Daugiausia žmonės paveikiamivartojant riebų maistą (žuvį, mėsą, pieno produktus, motinos pieną). Tai atspindi dioksinų lipofiliškumą ir išlikimąorganizme. Dioksinai randami mišiniuose kartu su į dioksinus panašiais ir į dioksinus nepanašiais junginiais, kurie turisavo toksiškumo lygį. 2,3,7,8-TCDD yra labiausiai toksiškas ir pagal susitarimą jo toksiškumas prilygintas 1,0 irvadinamas Toksiškumo Ekvivalento Faktoriumi ( angl. Toxicity Equivalent Factor, TEF). Likę 2,3,7,8 padėtyse turintyschlorą dariniai prilyginami mažesnėms TEF reikšmėms, pagal 2,3,7,8-TCDD toksiškumą. Įvairių PCDD ir PCDFmišinių toksiškumas, lyginant su 2,3,7,8-TCDD, gali būti išreikštas padauginus 2,3,7,8 chloro darinių koncentracijasmišinyje iš jų atitinkamų TEF. Tokiu būdu gaunami Toksiškumo Ekvivalentai (TEQ), ir jo dimensija atitinka darinio

95. trumpalaikiai ir in vitro mutageniškumo/klastogeniškumo tyrimai;6. chroniško toksiškumo tyrimai (ilgalaikės mitybos, pvz., žiurkės dvejus metus);7. Kancerogeniškumo tyrimai, normaliai su dviem graužikų rūšimis;8. Toksikologiniai tyrimai su struktūriniais analogais.Maisto papildų rizikos įvertinimui tyrimų reikšmė didėja sekančia tvarka: trumpalaikiai ir in vitro tyrimai, gyvūnųtyrimai, epidemiologija.Leidžiamo dienos suvartojimo skaičiavimo formulė:ADI =NOELSaugumo faktorius (100)Kur No Effect Level, NOEL- didžiausia eksperimentinių gyvūnų suvartota dozė, nesukėlusi neigiamos reakcijos.Skirtingi saugumo faktoriai taikomi priklausomai nuo toksikologinių tyrimų kokybės ir apimties:1000 Ekstrapoliuojama pagal gyvūnų duomenis, kai chroniško toksiškumo duomenys nėra prieinami. Žinomi tik sub -chroninio toksiškumo duomenys.100 Ekstrapoliuojama pagal gyvūnų duomenis, kai chroniško toksiškumo duomenys yra prieinami.10 Turimi geros kokybės žmonių tyrimų duomenys. Saugumo faktorius individualiais jautrumo skirtumais.Vertinant maisto priedų riziką svarbu nustatyti toksišką dozę ir ADI, naudojant tyrimų su gyvūnais, žmonėmis,alternatyvių metodų duomenis. Maisto priedų suvartojimo su maistu įvertinimas apima duomenų apie maistą ir cheminęanalizę, vartotojų tyrimus, nuolatinę biologinę stebėseną. Taip pat renkami visi duomenys apie parduodamus produktus.Pavyzdžiui, yra paskaičiuota, kad bendras saldiklių pardavimas Švedijoje per 1997 metus siekė apie 92 tūkstančiuskilogramų. Tuo metu šalyje gyveno apie 8,5 milijono gyventojų, tad paskaičiuota, kad kiekvienas gyventojas per metussuvartojo apie 8 gramų saldiklių. Be to remiantis įvairių vartojimo tyrimų rezultatais, paskaičiuota, kad saldikliusnaudoja 35 procentai visos Švedijos populiacijos. Remiantis visais šiais aukščiau pateiktais duomenimis paskaičiuota,kad kiekvienas Švedijos saldiklių vartotojas, per metus suvartoja 32 gramus saldiklių ir tai neviršija ADI. Tad nuspręsta,kad nuolatinė stebėsena saldikliams nebūtina.Reiktų pažymėti, kad maisto priedų naudojimas Europos sąjungos šalyse yra griežtai reguliuojamas. Tačiau daugiausiaivartojamiems maisto papildams yra svarbu, ar, yra išvystyti analitiniai metodai, ar atlikta naudojimo ir vartojimonuolatinė biologinė stebėsena, ar nustatytos potencialiai jautrios grupės ir individai, ar paskaičiuotas suvartojimasužtikrina, kad neviršijama ADI reikšmė.Europoje leidžiami naudoti maisto papildai žymimi E ženklu. Maisto papildai sudaro sąlygas gamintojui ‘pagerinti’kokybę, o vartotojui pirkti maistą pagal jo poreikius. Konservantai aiškiai apsaugo visuomenės sveikatą sumažindami pergrybais ar bakterijomis užteršto maisto infekcijų riziką. Geriausia žinoma bakterinė infekcija, kurią sukelia Salmonella.Konservantai sumažina biologinį ir cheminį maisto skaidomumą. Tačiau dažikliai ir kiti agentai svarbesni gerinantprekinę išvaizdą, nei tenkinant vartotojų poreikius.. Be to ne tik sintetiniai, bet ir natūralūs maisto priedai gali būtitoksiški, todėl kiekvienas maisto priedas turėtų būti įvertintas individualiai. Kai kurie maisto papildai, pavyzdžiuidirbtiniai saldikliai, vartojami mažinant cukraus vartojimą, kas aktualu sergantiems diabetu.Maisto priedai apima įvairias cheminių medžiagas nuo paprastų neorganinių iki kompleksinių organinių molekulių.Pirmiausia turi būti ištirtas maisto priedų toksiškumas gyvūnams, prieš leidžiant juos vartoti žmonių poreikiams. Tačiaubandymų su gyvūnais rezultatai gali būti nepatikimi, nes eksperimentinių gyvūnų elgesys, imunologinės reakcijos,absorbcija, pasiskirstymas, metabolizmas gali skirtis nuo žmogaus. Taip pat gyvūnų suvartojami palyginus didelimedžiagų kiekiai gali sukelti medžiagos kaupimąsi organizme, dėl metabolinio ar šalinimo kelių prisotinimo. Be to norsžmonės suvartoja nedidelius kiekius maisto papildų, tačiau vartodami juos visą gyvenimą gali sudaryti sąlygas chroniniųligų išsivystymui (Timbrell, 2002).Pastaruoju metu yra mažai patikimos informacijos apie maisto papildų toksiškumą. Maisto papildų netoleravimo atvejainėra aiškūs, dauguma duomenų aprašo, kad tokie pacientai turi simptomų, kaip urikarija. Taip pat gali būti sąveikų tarpmaisto papildų ir tarp natūraliai susidarančių maisto teršalų. Tačiau nustačius medžiagų toksiškumą gyvūnams, jospašalinamos iš leidžiamų vartoti maisto papildų sąrašo. Pavyzdžiui, sintetiniai saldikliai ciklamatas ir sacharinas, buvouždrausti JAV, remiantis toksiškumo gyvūnams duomenimis.Sacharinas, kaip dirbtinis saldiklis pradėtas vartoti devynioliktame amžiuje. Buvo nustatyta, kad sacharino LD 50eksperimentiniams gyvūnams yra tarp 5 ir 17,7 g/kg. Savanoriai vartojantys didelius sacharino kiekius nusiskundimųneturėjo. 1977 metais JAV ir Kanadoje sacharinas buvo uždraustas, nes atlikti bandymai, parodė, kad sacharinas galisukelti šlapimo pūslės auglių vystymąsi žiurkėms. Epidemiologiniai duomenys daugiausiai neparodė padažnėjusiųšlapimo pūslės vėžio pasireiškimo atvejų, tačiau keletas tyrimų nustatė padidėjusią šlapimo pūslės auglių susidarymo

11Tirštinimo medžiaga, stabilizatorius,pagalbinė medžiagaMaisto saldikliaiAromato sustiprinimo medžiagosEmulsikliai, stabilizatoriai, pagalbinės irizoliuojančios medžiagosPaprikos ekstraktas, kapsantinas (E160c); Burokėlio raudonasis, betaninas (E162);Antocianinai (E 163; Karamelės spalvos (E150a,b,c,d); I) Karotinų mišinys; II)Beta-karotinas (E 160a); Anato ekstraktai, biksinas, norbiksinas (E160b);Ksantan guma (E415); Arabik guma (E414); Guar guma (E412) ; Karob grūdųguma (E410); Karagenanas ir jo natrio, kalio, amonio druskos (E407); Agaras(E406); Algino rūgštis, jos natrio, kalio, amonio ir kalcio druskos (E400 - E404);Aspartamas (E 951); Ciklamo rūgštis, jos natrio ir kalcio druskos (E952);Sacharinas, jo natrio, kalio ir kalcio druskos (E954); Taumatinas (E 957);Ksilitolis(E 967) ; Acesulfamas K (E 950); Sorbitolis ir sorbitolio sirupas (E420);Manitolis (E421);Monokalio, kalcio, monoamonio, magnio gliutamatai (E622 - E625); Mononatrioglutamatas (E621); Glutamino rūgštis (E620);Lecitinas (E322); Acto, pieno, citrinos, diacetilvyno ir riebiųjų rūgščių gliceridai(E472a,b,c,e); Riebiųjų rūgščių mono- ir di-gliceridai (E471); Celiuliozė (E460);Pentanatrio, pentakalio trifosfatai (E 451a,b); Kalio, natrio, kalcio polifosfatai (E452a,b,c,d); Dikalio, tetrakalio difosfatai (E 450d,e); Dinatrio, trinatrio, tetranatriodifosfatai (E 450a,b,c); Sacharozės acetato izobutiratas (SAIB) (E 444): Acto,pieno, citrinos, diacetilvyno ir riebiųjų rūgščių gliceridai(E 472a,b,c,e); Riebiųjųrūgščių mono- ir di-gliceridai (E 471).Maisto produktuose be maisto priedų gali būti kitų toksinių savybių turinčių medžiagų. Tai gali būti bakterijų ar grybųtoksiniai produktai, maisto produktų sudedamųjų dalių degradacijos produktai. Tarp toksinių medžiagų ypatingaisvarbios kancerogeninės. Potencialių žmogui kancerogeninių medžiagų gali būti maisto produktuose arba gali susidarytiruošiant maistą. Tarp maisto produktų yra vėžio inicijatorių, pavyzdžiui aflatoksinų, pirolizidino alkaloidų, ir vėžiopromotorių, pavyzdžiui, kofeino. Ruošiant maistą gali susidaryti: nitrozaminai, amino rūgščių pirolizatai, aromatiniaiangliavandeniai, karbolinai, imidazolkvinolinai, kvinoksalinai ir riebalų oksidacijos produktai.Bakterinis toksinas – botulinas išskiriamas bakterijų Clostridium botulinum sukelia botulizmo sindromą. Anaerobinėsbakterijos užkrečia nepakankamai gerai konservuojamą maistą. Tačiau toksinas neatsparus karščiui. Pelėsis Aspergilliusflavus auga auga karštame, drėgname klimate ant grūdų ir žemės riešutų. Šis pelėsis gamina nuodą aflatoksiną (B 1 , B 2 ,G 1 , G 2 ). Yra epidemiologinių įrodymų, kad yra ryšys tarp aflatoksino ir žmonių kepenų vėžiu. Gyvūnams mintantiemspelėsiu užkrėstu maistu gali išsivystyti augliai. Aflatoksinas B 1 ir žmonių yra labai potencialus kepenų kancerogenas irhepatotoksinas. Kepenų augliui susidaryti gali pakakti 1 ppb lygis maisto dietoje. Tačiau kai kuriose šalyse, pavyzdžiuiAfrikoje aflatoksinų lygis dietoje siekia 1 ppm, ir tai paaiškina kodėl kai kuriose Afrikos dalyse yra didesnis kepenųvėžio pasireiškimų lygis. Žinoma, kad aflatoksinas B 1 sudaro reaktyvų tarpinį produktą, kuris kovalentiškai jungiasi subaltymu ir taip pat sąveikauja su nukleino rūgštimis. Manoma, kad tarpinis junginys gali būtis atsakingas tiek už kepenųnekrozę, tiek ir kepenų auglius (Reddy, Hayes, 2001).Toksiškos medžiagos gali susidaryti maisto produktams reaguojant su konservavimo, laikymo ar maisto ruošimo,pardavimo indais, pakuotėmis. Nacionalinis Mokslo Fondas (NSF) paskaičiavo, kad daugiau nei 300 cheminių medžiagųį maistą patenka netiesiogiai pakavimo metu. Aplinkos apsaugos agentūros (angl. Environmental Protection Agency,EPA) pasiūlė uždrausti: lipnius (adhezinius) Flektolį H, poliuretano dervas ir apdorojimo pakavimo agentus turinčius4,4-metilenebio (2-chloranalino) ir sintetinines chemines medžiagas, merkaptoimidazoliną ir 2-merkaptoimidazoliną(Hayes, Cambrell, 1986). JAV uždraudė pakavimui naudoti polivinilchloridą. Tarp dėl pakavimo susidariusių maistoteršalų, yra žinomų kancerogenų (pvz., benzenas, vinilo chloridas), tikėtinų (angl. probable) kancerogenų (akrilonitrilas,1,3-butadienas,formaldehidas, propileno oksidas, stireno oksidas) ir galimų (angl. posible) kancerogenų (pvz.,dietilheksilftalatai, dimetilformamidas, stirenas, 1,4-dioksanas) (Janssen, 1997).Toksinės medžiagos maisto produktuose gali susidaryti dėl šviesos, drėgmės, deguonies ir dėl katalizatorių esančiųmaiste. Pavyzdžiui kepant, skrudinant, džiovinant maistą galimos sąveikos tarp amino rūgščių ir redukuojančių cukrų(aldozių ir ketozių) susidarant mutageniniams reduktonams (angl. reductons) furanams, amino karbonilams ir kitomsantriniams amino dariniaims, kurie manoma inhibuoja augimą, kenkia kepenims, sukelia alergijs ir kt. (Janssen, 1997).Daug baltymų turintis maistas turi daugiau mutageninio aktyvumo nei turintis daug riebalų ar angliavandenių maistas.Baltymų ir amino rūgščių pirolizės aukštoje temperatūroje (daugiau 300° C) metu susidaro heterocikliniai junginiai,kurių metabolitai turi kancerogeninių savybių (Janssen, 1997). Pavyzdžiui, kepant daug nitritų turintį maistą (apdorotąkiaulieną) susidaro kancerogeniniai nitrozaminai. Nors policikliniai aromatiniai angliavandeniliai susidaro maistopirolizės metu, tačiau manoma, kad jų kancerogeniškumo efektai per mitybą nėra žymūs. Apdorojant riebalus karščiu,susidaro kancerogeniniai ir mutageniniai hidroperoksidai ir jų produktai (Hayes, 2001).

13pablogėja. Salicilio rūgštis dar veikia kaip Krebso ciklo inhibitorius. Metabolitas pagreitina glikolizę (trūkstamo ATPgaminimui), taip sukeldamas tolesnę acidozę.Toksiškumas taip pat priklauso nuo mažų ATP lygių ir acidozės biocheminių poveikių. Gydant apsinuodijimą aspirinu,mažinama acidozė didinant kraujo pH, duodant energijos šaltinį 9gliukozės) didinant salicilio rūgšties šalinimą. Visa taipasiekiama įpilant bikarbonato tirpalą turintį gliukozės.Bikarbonatas padidina kraujo pH, dėl to salicilio rūgštisdisocijuoja ir difunduoja iš audinių. Taip pat padidėja šlapimo pH, tai palengvina salicilio rūgšties išskyrimą į šlapimą irpašalinimą iš organizmo, kadangi šlapimas tampa šarminis ir salicilio rūgšties inkstų filtratas yra daugiau jonizuotas.Galiausiai mažiau metabolito yra reabsorbuojama atgal į kraują. Tokie kraujo ir šlapimo pH keitimo metodai naudojamipalengvinti cheminių medžiagų šalinimą gydant kitus apsinuodijimus, pavyzdžiui barbitūratais.Žinant salicilio rūgšties pK a įmanoma paskaičiuoti, kad šlapimo pH pakitęs nuo 6 iki 8 šimtą kartų padidina rūgštiesjonizaciją.[Salicilio rūgštis - ]Tai paskaičiuojama naudojant Henderson Hasselbach lygtį pH=pK a + Log[Salicilio rūgštis]Kai pH reikšmė lygi 6, o salicilio rūgšties pK a yra lygi 3, tai paskaičiavus gauname, kad tokiomis sąlygomis jonizuotossilicilio rūgšties yra tūkstanti kartų daugiau nei nejonizuotos (Timbrell, 2002).Hidralazinas. Kitas vaistų toksiškumo pavyzdys , kai naudojama normali gydymo vaisto dozė ryškiam pacientų skaičiuisukelia šalutinį poveikį. Hidralazinas yra naudojamas hipertenzijai gydyti. Šis vaistas sukelia vilko eritromatozę (lupuserythematosus), kuri panaši į reumatoidinį artritą. Kai 1951 m. atrado hidralaziną, buvo naudojamos santykinai didelėsdozės ir šalutinis poveikis pasireikšdavo apie 10 procentų pacientų. Sumažinus vaisto dozę pašalinių poveikių atvejųsumažėjo, tačiau nusiskundimų dar buvo apie 6,7 procento.Nustatyta, kad hidralazino šalutinį poveikį lemia: vaisto dozė, žmogaus acetilinimo fenotipas, HLA tipas, lytis, gydymotrukmė. Vaisto dozė. Šalutiniai poveikiai dažniau pasireiškė, kai buvo naudojamos apie 800 mg dienos dozės, lyginantsu mažesnėmis nei 200 mg dozėmis. Tyrimai įrodė, kad šalutinis poveikis priklausė nuo dozės, kadangi nebuvo neivieno nusiskundimo, kai buvo geriama 50 mg dienos dozė., ir 5,4 procento pacientų pasireiškė šalutinis poveikis, kaivartota 100 mg dienos dozė ir buvo 10,4 procento nusiskundimų atvejų, tarp vartojančiųjų 200 mg dienos dozę.Acetilinimo (angl. acetylator) fenotipas. Hidralazinas yra metabolizuojamas acetilinimo keliu, arba kitaip vadinamuksenobiotikų, turinčių amino, sulfonamino arba hidrazino grupę, antros fazės transformacijos reakcijos metu.Acetilinimo reakcija yra kontroliuojama genetiškai ir žmogaus populiacija galima padalinti į greito ir lėto acetilinimoindividus. Hidralazino šalutinis poveikis pasireiškia beveik išskirtinai tik lėto acetilinimo individams. Yra įrodymų, kadhidralazinas gali būti metabolizuojamas ne tik acetilinant, bet ir oksiduojant monooksigenazėms . ir leukocitųperoksidazėms, kur susidaro vienodi metabolitai (ftalazinas ir ftalazinonas). Tačiau neaišku ar nors vienas metabolitasatsakingas už vaisto šalutinį poveikį.HLA tipas. Buvo nustatyta, kad tie pacientai, kuriems pasireiškė vaisto šalutinis poveikis labiau panašu, kad turėjo HLAtipą (audinio tipas) DR4, nei tie, kuriems nebuvo sindromo. Šešiasdešimt pacientų su hidralazino indukuotu sindromuturėjo HLA DR4, o normalioje populiacijoje DR4 atvejai sudarė dvidešimt septynis procentus. HLA tipo įtaka sindromoišsivystymui nėra aiškiai žinoma, jis paprasčiausiai gali būti žymeniu turinčiu sąsajų su palinkimo ligai genu.Lytis. Nustatyta, kad hidralazino šalutinis poveikis pasireiškė dažniau moterims, nei vyrams, santykiu 2:1. Tačiau darneaišku, kodėl yra toks jautrumo tarp lyčių skirtumas.Gydymo trukmė. Manoma, kad sindromui išsivystyti reikia aštuoniolikos mėnesių gydymo trukmės.Hidralazino toksiškumo mechanizmas nežinomas, tačiau jis aiškiai turi alerginės reakcijos savybių. Ištikrųjų šalutinispoveikis dažnai pristatomas kaip trečio tipo imuninė reakcija.Haloetanas. Supažindinsime su labai retu vaistų šalutiniu poveikiu – idiosinkratine reakcija. Tokį poveikį sukelia plačiainaudojamas anestetikas haloetanas. Jis gali sukelti sunkią kepenų ligą nuo vieno iš 10000 iki vieno iš 100000 pacientų.Nors dažniau stebima lengva kepenų disfunkcija, tačiau čia galbūt dalyvauja kitas mechanizmas. Haloetanohepatotoksiškumą lemiantys veiksniai:1) daugybinis poveikis, kuris įjautrina pacientą poveikiams ateityje;2) lytis, moterys dažniau paveikiamos nei vyrai, santykiu 1,8:1;3) nutukimas 68 procentai tiriamų pacientų buvo nutukę;4) alergija, trečdalis pacientų anksčiau buvo turėję alergiją.Tai yra geras įrodymas, kad haloetanas sukelia kepenų pakenkimą per imunologinių reakcijų mechanizmą. Antikūniaiprisijungia prie pakeistos kepenų ląstelių membranos ir tada leukocitai žudikai prisitvirtina prie antikūnių. Limfocitaižudikai lizuoja ir suardo paciento kepenų ląsteles taip sukeltami kepenų hepatitą. Manoma, kad imunologinėje reakcijojedalyvauja haloetano reaktyvus metabolitas – baltymus acetilinantiss trifluoroacetilchloridas,. Imunologinė reakcijavyksta arti endoplazminio tinklo ir manoma, kad galiausiai tokie fermentai kaip citochromas P-450 yra acetilinami irtampa antigeniniais. Tokių antigenų aptinkama kepenyse.

Manoma, kad labiau paplitusi lengva kepenų disfunkcija tiesiogiai priklauso nuo vieno haloetano matabolito toksinioveikimo. Toksinio metabolito kilmė nėra aiški, nors yra keletas įrodymų, kad metabolitas gali būti tiek redukcinio, tiekoksidacinio metabolizmo produktas. Žinant, šalutinį poveikį lemiančius veiksnius, šiuo atveju daugybinį poveikį, leistųsumažinti šalutinių vaistų poveikių atvejų skaičių (Timbell, 2002).Debrisokvuinas. Debrisokvuinas yra kraujospūdį mažinantis vaistas, kurio veikimas tarp individų. Suvartojus normaliąrekomenduojamą gydymo dozę, vaistas gali sukelti exaggerated farmokologinį poveikį, per daug sumažindamas kraujospaudimą keliems individams turintiems genetinių panašumų. Buvo ištirta, kad apie 5- 10 procentų Europos ir ŠiaurėsAmerikos baltųjų populiacijos turi genetinę predisposition ir yra žinomi kaip silpnai metabolizuojantys debrisokvuiną.Tai priklauso nuo monoksigenazės sistemos, kuri katalizuoja debrisokvino hidroksilinimą, defekto, pagrindinėjemetabolinėje reakcijoje. Silpnai debrisokvuiną metabolizuojantys individai neturi citochromo P- 450 izofermentokatalizuojančio debrisokvuino hidroksilinimą. Kadangi ši metabolinė reakcija yra pagrindinis vaisto šalinimo išorganizmo būdas, todėl tokie pacientai suvartoję rekomenduojama dozę turi didesnę neturinčio krūvio vaistokoncentraciją plazmoje, nei normaliai metabolizuojantys pacientai..Kitas skirtingai metabolizuojamo vaisto pavyzdys - sukcinilcholinas Šis vaistas atpalaiduoja raumenis ir normaliaipašalinamas metabolinės hidrolizės būdu. Individai turintys atsakingos už hidrolizę cholinesterazės, defektų,sukcinilcholiną metabolizuoja lėtai, todėl raumenų atsipalaidavimas padidėja ir prailgėja.Talidomidas. Talidomidas dabar žinomas, kaip žmogaus teratogenas. Šis vaistas buvo vartojamas gydyti rytinįsilpnumą. Ilgą laiką buvo manoma, kad jis nėra toksiškas. Tačiau vėliau išaiškinta, kad talidomidas sukėlė naujagimiųapsigimimus (fokomelija), kai moterys vartojo šį vaistą 24-29 nėštumo dienomis. Nors vaisto tyrimai su gyvūnais tokiopoveikio neparodė. Talidomidas yra nestabili molekulė ir sudaro eilę poliarinių metabolitų, kurie yra glutamino irglutamininės rūgšties dariniai. Įdomu, kad vienas iš talidomido izomerų (S-enantiomeras) yra labiau embrio toksiškas neikiti. Tai patvirtina chirališkumo, kaip cheminio faktoriaus turinčio įtakos toksiškumui, svarbą. Talidomidas yraišskirtinai potencialus teratogenas, bet kadangi jis mažai toksiškas žmonėms ir eksperimentiniams gyvūnams, buvo leistašį vaistą vartoti nėščioms moterims. Tik vėliau nagrinėjant epidemiologinius duomenis buvo nustatyta apsigimimųpriežastis.Pakitęs atsakas. Retai vaistų toksiškumas pasireiškia dėl neįprasto jautrumo tam tikram vaistui (idiosinkratinė reakcija),to priežastimi gali būti fermento gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas.Gal būt geriausiai žinomas tokio efekto pavyzdys ūminė hemolitinė anemija, dėl gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės(G6PDH) trūkumo. Žinoma, kad G6PDH dalyvauja pentozių fosfatiniame kelyje, palaikydama NADPH koncentracijąeritrocituose. NADPH yra būtinas palaikyti redukuoto gliutationo lygį eritrocituose, kuris apsaugo ląsteles nuooksiduojančių agentų, pvz., vaistų metabolitų. Pacientai, kurie turi šį genetinį defektą, kenčia nuo ūmios hemolitinėsanemijos kai jie vartoja tokius vaistus kaip prieš maliarinį primakviną arba kai yra veikiami tam tikrų ksenobiotikų, tokiųkaip anilino dariniai. Fava pupos taip pat turi medžiagų, sukeliančių hemolitinę anemiją jautriems individams.Glikozės-6-fosfato dehidrogenazės aktyvumo trūkumas priklauso daugiau dėl fermentų variantų, nei dėl visiško fermentonebuvimo. Fermento variantai yra intrinsic eritrocitams ir todėl ligonių raudonieji kraujo kūneliai duos atsaką in vitro.Tačiau su vaistu eritrocitai lizuos ir tai gali parodyti, kad gliutationo lygis yra mažesnis nei turinčių G6PDH pacientų. Irištikrųjų gliutationo lygis parodo bimodalinį pasiskirstymą. Tai yra genetinis defektas lemiamas X chromosomos, taigiyra susijęs su lytimi. Daugiau nei 5-10 procentų juodaodžių vyrų turi šį defektą. Yra daug junginių sukeliančiųhemolitinę anemiją jautriems individams, vieniems reikalingas metabolizmas aktyvuoti metabolitus, kitiems ne.Taip pat piktnaudžiaujant vaistais, gali išsivystyti priklausomybė. Piktnaudžiavimas vaistais sukelia ir netiesioginįpoveikį žmogaus sveikatai, kaip nelaimingus atvejus vairuojant apsvaigus nuo vaistų, be to narkomanai užsikrečia AIDSnaudodami tuos pačius švirkštus (Timbrell, 2002).Vaistų sąveika. Vaistų sąveika vyksta tada, kai vienas vaistas pakeičia kito vaisto veikimą. Sąveika gali būti ir tarpvaistų ir kitų cheminių medžiagų. Sąveika gali vykti, kai vieno cheminio agento prienamumą pakeičia kitas aktyvuscheminis junginys, arba kai kita cheminė medžiaga pakeičia jo reaktingumą pačioje veikimo vietoje. Vaistų sąveikaapima farmakodinaminius arba farmakokinetinius mechanizmus. Farmakodinaminės sąveikos yra labiausiai paplitę irdažnai turi paprastą mechanizmą. Tuo būdu panašaus veikimo vaistai (arba cheminės medžiagos) pavyzdžiui,benzodiazepinai ir alkoholis sudaro adityvinį efektą ir gali sukelti stiprų centrinės nervų sistemos slopinimą. Atvirkščiai,vaistai gali sukelti priešingą poveikį, pavyzdžiui, astma sergantiems ligoniams beta blokatoriai veikia priešingai betaagonistams ( ir teofilinui) ir gali sukelti ūmią ar net mirtiną astmą. Farmakokinetinės sąveikos apima vaistų absorbcijos,pasiskirstymo, metabolizmo ir šalinimo mechanizmus. Absorbcija. Vaistai (arba cheminiai agentai) sukeliantys (pvz.,metoklopramidas) ar sumažinantys (pvz., atropinas) žarnyno pralaidumą gali veikti absorbciją. Geriamų kontraceptikų(ypač mažų dozių estrogenų) įsisavinimą gali keisti antibiotikai taip sudarydami sąlygas nepageidaujamam nėštumui.Keičiantys skrandžio pH, gali taip pat keisti vaistų absorbciją. Pavyzdžiui, agentai, didinantys skrandžio pH, sumažinaaspirino absorbciją. Pasiskirstymas. Vaistai gali konkuruoti dėl prisijungimo prie to paties plazmos baltymo. Yra geraižinomas šio mechanizmo pavyzdys, kai antikoaguliantas varfarinas, prisijungęs prie plazmos baltymo yra pakeičiamas14

15priešuždegiminiu vaistu fenilbutazonu. Dėl to padidėja laisvo farmakologiškai aktyvaus varfarino koncentracija, opadidėjęs antikoagulianto aktyvumas sukelia kraujavimą. Metabolizmas. Kepenų fermentų indukcija kitu vaistu (pvz.:fenitoinu, fenobarbitaliu, karbamazepinu, rifampicinu) gali sumažinti tuo pačiu fermentu metabolizuojamų vaistų (pvz.,varfarino) veikimo efektyvumą. Fermentų inhibitoriai (pvz., cimetidinas) padidina varfarino poveikį ir gali sukeltifenitoino ir teofilino toksiškumą. Šalinimas.Vaistai gali būti šalinami ta pačia šalinimo sistema, per proksimalinį inkstųkanalėlį. Todėl konkurentingumas sumažina penicilino šalinimą. Tiazidas ir kilpos diuretikai sumažina natrioreabsorbciją, sukeldamas kompensacinę vienvalenčių jonų reabsorbciją proksimaliniame kanalėlyje. Tai gali vykti , kaiakumuliuojasi litis ir taikant ličio terapiją, gydant sunkiai apsinuodijusius pacientus. Kalį taupantys diuretikai su kaliopapildais ir /arba angiotensiną skaidančio fermento inhibitoriais sukelia hiperkalėmiją (Neal M.J. 2002). Reiktų pabrėžti,kad aukščiau minėtos sąveikos gali vykti ir tarp kitų cheminių medžiagų.8.1.6. Nuodingos namų apyvokos medžiagosŠi galimų nuodų grupė apima daugelį medžiagų, taip pat pesticidus, vaistus, kuriuos jau aptarėme. Dažniausiai namųūkio produktais apsinuodijama atitiktinai suvalgius arba savižudybių atvejais. Dauguma vyresnių nei penkių metų vaikųapsinuodijimai susiję su nemedicininiais, daugiausia namų ūkio produktais ar toksinėmis medžiagomis, kurios galiveikti žmones namuose. Keletas galimai toksiškų medžiagų yra korozinės ir keletas tyčia praryjamos. Chlorkalkės,stiprūs detergentai, tokie kaip indų plovimo milteliai, virdulių nuovirų šalintojai yra koroziniai t.y. graužiantys.Patekusios į burną balinančios medžiagos sukelia deginimą gerklėje, burnoje, stemplėje. Tai sukelia gerklų ir ryklėsedemą. Skrandyje esanti druskos rūgštis gamina hipochloritinę rūgštį, kuri yra dirginančioji medžiaga ir chloro dujas,kurios pažeidžia plaučius. Tačiau sunkių pažeidimų, dėl baliklių prarijimo pasitaiko retai, nes tam reikalingi palyginusdideli kiekiai. Angliavandenilių tirpikliai, pavyzdžiui terpenteno pakaitalas ir vait spiritas, dažnai naudojami dažymoteptukų valymui, gali sukelti pneumonitį. Mažo klampumo ir lakus tirpiklis lengvai pasklinda plaučiuose ir gali pakenktididelį plaučių plotą. Plačiau aptarsime keletą dažnesnius apsinuodijimus sukeliančias chemines medžiagas.Didžiąją dalį(70 proc.) Lietuvoje ištirtų apsinuodijimų 2004 metais sudarė vaikų apsinuodijimai. Daugiausiai vaikų apsinuodijomedikamentais, antroje vietoje – apsinuodijimai alkoholiniais gėrimais. Didesnė vaikų apsinuodijimų dalis yraatsitiktiniai apsinuodijimai, tuo tarpu dauguma suaugusiųjų apsinuodijimų atvejų yra apgalvoti – piktnaudžiavimasalkoholiu ir tyčiniai apsinuodijimai medikamentais (http://vasc.sam.lt/).Etanolis. Etanolis yra greitai absorbuojamas iš žarnyno ir pasklinda organizme. Apie 90 procentų etanolio yrametabolizuojama iki acetilo aldehido, acto rūgšties ir galiausiai anglies dvideginio ir vandens 10-20ml per valandągreičiu. Pagrindinis etanolio ūminis efektas yra centrinės nervų sistemos slopinimas. Farmokologiniai efektai galipasireikšti suvartojus mažą dozę, bet jei suvartojama didesnė dozė, etanolio toksiškumas pasireiškia regos susilpnėjimu,raumenų nekoordinavimu, sulėtėjusia reakcija , o didelė dozė sukelia sąmonės praradimą ir mirtį. Letali dozė suaugusiamyra tarp 300 ir 500 ml, jei suvartojama greičiau nei per valandą. Didelės dozės gali sukelti kepenų pažeidimus taipvadinamas “riebias kepenis”, trigliceridams susikaupus hepatocituose. Etanolio efektai gali būti susiję su jo koncentracijakraujo plazmoje, Kai etanolio koncentracija yra tarp 500 ir 1500mg/l kraujo plazmos, stebima silpnas apsinuodijimas, okai daugiau nei 5000 mg/l - koma ir mirtis. Stipriai apsinuodijus etanoliu pasunkėja kvėpavimas, sumažėja kraujospūdis,sumažėja cukraus kiekis kraujyje. Cukraus kiekio sumažėjimas labiausiai priklauso nuo gliukoneogenezės procesoinhibavimo etanoliu.Chroniško etanolio poveikio pagrindinis taikinys yra kepenys, nors gali veikti ir smegenis. Nuolat piktnaudžiaujantalkoholiu normalus kepenų audinys pakeičiamas ne taip veiksmingu kolagenu, susidaro taip vadinama kepenų cirozė.Pagal žmogaus epidemiologinius tyrimus etanolis šiuo metu yra klasifikuojamas kaip kancerogenas (Timbrell. 2002).Anglies monoksidas. Aprašytas prie atmosferos teršalų.Etileno glikolis daugiausiai naudojamas antifrizuose. Etileno glikolis yra dihidroalkoholis. Etileno glikolio metabolitaitoksinės rūgštys ir aldehidai sukelia acidozę, kepenų ir smegenų pažeidimus. Cianidas. Medžiaga randama namuose,augaluose (Cassava), gamyklose ir laboratorijose. Cianidas gali susidaryti degant tam tikroms medžiagoms (pvz.,plasmasei), jo daug naudojama metalo pramonėje. Vandenilio cianido garų įkvėpimas sukelia staigią mirtį, tuo tarpunatrio arba kalio cianidas peroraliai veikia lėčiau. Cianidas prisijungia prie mitochondrijų citochromo aa 3 , taipsustabdydamas elektronų srovę ir sumažindamas ATP. Dėl ATP trūkumo veikiami širdis ir smegenys. Širdis turi ATPpaskutinėms trims minutėms ir taigi cianidas sukelia mirtį dėl širdies ar kvėpavimo pakenkimo. Tirpikliai ir kitos lakiosmedžiagos gali būti įkvėpiamos “klijų uostytojų”. Klijuose randamas toluenas pagrinde sukelia narkozę. Tirpiklių yraįvairiausiuose namų apyvokos daiktuose: klijuose, dažuose, aerozoliuose, valymo skysčiuose. Tirpiklių chroniniai efektaidaugeliu atvejų nežinomi, tačiau bendrai sukelia asmenybės pokyčius ir bendrą liguistumą. Tirpiklių ūminiai efektaidaugiausia: anestezija, narkozė ir rimtesnis širdies sujaudinimus.Apsinuodijimai gali būti skirstomi į ūmų ir chroninį apsinuodijimą.

16Ūmaus apsinuodijimo bruožai: 1)didelė dozė, 2) trumpas poveikio laikas, 3) tuoj pat (daugiau ar mažiau) atsirandantyssimptomai. Chroninio apsinuodijimo bruožai: 1) didelė dozė, 2) ilgas poveikio laikas, 3) vėlyvi simptomai.Ūmaus apsinuodijimo aplinkybės. 1. Atsitiktinis apsinuodijimas namuose, darbo vietoje, gydymo klaida, autoįvykis,aplinkos tarša. 2. Tyčinis apsinuodijimas: savižudybės, para-savižudybės, piktnaudžiavimas, kriminalinis įvykis.Apsinuodijama: vaistais(psichiką veikiančiais, raminančiais, analgetikais, chlorokvinu, geležimi, širdies ligas gydytiskirtais vaistais ir kitais), cheminėmis medžiagomis (nuodingais alkoholiais, glikoliais, benzino distiliatais, angliesmonoksidu, išmetomosiomis dujomis, sunkiaisiais metalais, rūgštimis, šarmais), natūraliais toksinais( grybais, augalais,įgėlus gyvatėms ar vabzdžiams).Apsinuodijimas diagnozuojamas remiantis: istorija, klinikiniais požymiais, chemine analize ir kitais klinikiniais tyrimais(rentgeno spindulių, endoskopijos ir kt. pagalba). Diagnozuojant apsinuodijimą, atliekami bendrieji tyrimai:analizuojami kraujo parametrai, elektrolitai, gliukozės lygis,rūgščių šarmų balansas, tikrinama inkstų ir kepenų funkciją,atliekami koaguliacijos testai, tiriami raumenų fermentai.Taip pat atliekami specifiniai (toksikologiniai) tyrimai,trunkantys apie valandą, kurių metu nustatoma, koks tai toksinas (digoksinas, etanolis, etileno glikolis, litis,metanolis,paracetamolis, salicilio rūgštis, tiofilinas), koks šio toksino lygis kraujyje ir kt.Bendrieji apsinuodijimo gydymo metodai. Vienas iš paprasčiausių apsinuodijimo gydymo metodų yra tam tikrosmedžiagos naudojimas nuodo pašalinimui iš virškinimo trakto. Tai galima būtų padaryti keliais būdais: 1. naudojantvimdomuosius, sukeliančius vėmimą ir taip iš žarnyno pašalinant nuodą. 2. naudojant absorbentus, pavyzdžiui aktyvuotąanglį, kurie stipriai absorbuoja ir suriša nuodus. Šis gydymas efektyvus įvairių apsinuodijimų atvejais.Kitas gydymo metodas yra nuodo pašalinimo iš organizmo skatinimas. Šalinimas gali būti skatinamas keičiant šlapimorūgštingumą, arba padidinti šlapimo išskyrimą. Šlapimo išskyrimas padidinamas, duodant pacientui daug vandens arbaįleidžiant skysčio į veną. Tai taip vadinama priverstinė diurezė. Nuodų šalinimo skatinimas, keičiant šlapimorūgštingumą, yra efektyvus turintiems krūvį vaistams, cheminėms medžiagoms ir jų metabolitams (t.y. rūgštims arbašarmams). Viso to esmė yra ta, kad rūgštys tampa tirpesnės esant šarminiam pH ir atvirkščiai bazės geriau tirpstarūgščiame šlapime. Šlapimo pH gali padidinti natrio bikarbonatas, kuris naudojamas apsinuodijimui aspirinu arbabarbitūratais gydyti. Šlapimą gali parūgštinti amonio chloridas, kuris gali būti naudojamas gydant apsinuodijimusamfetaminu. Kraujo plazmos pH pakeitimas gali padidinti vaisto perėjimą iš audinių į kraują. Tai vyksta fenobarbitūratųir salicilio rūgšties atveju, kai pakyla pH rūgštinis junginys plazmoje tampa daugiau jonizuotas. Šių vaistų jonizuotaforma sunkiau prasiskverbia į audinius, ypač į smegenis, tuo būdu sumažėja toksiškumas.Priešnuodžiai:Surišančios medžiagos. Tokios medžiagos reaguoja su junginiu. Susidaro vandenyje tirpus kompleksas, kurį galimalengvai pašalinti. Iš organizmo. Pavyzdžiui cianido apsinuodijimo atveju naudojamas dikobalto edetatas, penicilinasnaudojamas apsinuodijus švinu.Priešnuodžiai padidinantys reaktyvaus metabolito detoksikaciją. Pavyzdžiui, N-acetilcisteinas naudojamasparacetamolio perdozavimo atveju, nes padidina glutationo produkciją.Metabolizmo inhibitoriai. Naudojami tokie priešnuodžiai, kurie stabdo toksinių metabolitų susidarymą. Pavyzdžiuietileno glikolio toksinio metabolito - oksalo rūgšties susidarymo pirmą etapą katalizuoja alkoholdehidrogenazė, kuriąkonkurentiškai inhibuoja etanolis, sustabdydamas etileno glikolio metabolizmą.Priešnuodžiai veikiantys receptorių. Pavyzdžiui apsinuodijimas morfinu gali būti gydomas blokuojant receptorių vaistunaloksonu.Grįžtama receptoriaus inhibicija. Pavyzdžiu galėtų būti anglies monoksido gydymas deguonimi. Kadangi angliesmonoksidas yra grįžtamai prisijungęs prie hemoglobino todėl esant pakankamai deguonies jis laisvai pakeičiamas.Antikūnų arba antikūnų dalių naudojimas. Toks gydymas taikomas įgėlus gyvatei.8.2. Duomenys apie efektus: EpidemiologijaEpidemiologijos mokslas nustato ligą ir jos paplitimą žmonių populiacijose. Epidemiologijos mokslas siekia: suprastiligos istoriją, įvertinti ligos reikšmę bendruomenėje, jos pavojų individui, įvertinti sveikatos priežiūros paslaugųefektyvumą, sudaryti ligos paveikslą, surasti ligų priežastis, įvertinti faktų suderinamumą su laboratorinėmishipotezėmis. Geresnis šių faktorių supratimas sudaro galimybę sumažinti riziką arba apsaugoti nuo ligos.Vieni svarbiausių pasiekimų epidemiologijos istorijoje: atrastas ryšys tarp pagrindinio vandens šaltinio ir choleros irvidurių šiltinės pernešimo (1849-1856); išaiškinti daugelio ligų, pavyzdžiui: maliarijos, miegligės, geltonosios karštligės,šiltinės užkratų pernešėjai (1895-1909); išaiškinti besimptomių difterijos, vidurių šiltinės, poliomielito nešiotojų, užkratopernešėjai (1893-1905). Po pusšimčio metų sekė eilė kitų epidemiologijos pasiekimų: išaiškinta, kad rūkymas yrapagrindinė plaučių vėžio, emfizemos, kraujagyslių ligų priežastis (1951-1963); išnaikinti raupai (1978); išaiškinta, kadperinatalinio hepatito B infekcija yra svarbi hepatocitų karcinomos priežastis (1970); išaiškintas AIDS sindromas,

17prognozuota, kad virusas plinta lytiškai, imtasi atsargumo priemonių dar nenustačius viruso (1981-1983).Epidemiologijos mokslas reikalauja įvairiapusių žinių, todėl susijęs su daugeliu mokslo šakų: visuomenės sveikata(akcentuoja ligų prevenciją), klinikinė medicina (akcentuoja ligų klasifikaciją ir diagnozę), patofiziologija (pagrindiniųligos biologinių mechanizmų supratimui), statistika (ligos dažnumo ir sąryšių įvertinimui), socialiniai mokslai (ligųsocialinio fono supratimui) (Bingefors, 2003). Apžvelgsime epidemiologijoje naudojamus klasikinius tyrimo dizainus.Atvejo be kontrolės, vienmomentiniai, dalinio mirtingumo ir ekologiniai tyrimai dažniausiai naudojami patikrintigalimus darbo vietos pavojus arba iškeliant sudėtingesnio patikrinimo reikalaujančią hipotezę. Tuo tarpu kohortos iratvejo ir kontrolės tyrimai yra labiau informatyvūs tyrimai naudojami patikrinti specifines etiologines hipotezes irpatvirtinti ir kiekybiškai įvertinti su poveikiu susijusios sveikatos rizikos laipsnį.8.2.1. Klasikiniai tyrimo dizainaiAprašomoji epidemiologija aprašo tris esmines ligos savybes: laiką (kada?), vietą (kur?), asmenį (kam?). Aprašantlaiką svarbu ar ligų pasireiškimo laikas pastovus ar kintantis, kokią įtaką turi sezoninė kaita, ar liga epideminė arvienodai pasiskirsčiusi (endeminė), ar liga turi taškinį šaltinį ar ji yra platinama. Aprašant vietą svarbu ar ligageografiškai apribota ar plačiai paplitusi (pandeminė), ar ja serga viena ar daug grupių, taip pat svarbios ligos sąsajos sumaisto ir vandens ištekliais. Aprašant asmenį, akcentuojamas: amžius, socialinė-ekonominė padėtis, lytis, priklausymasetninėms grupėms, elgesys (Bingefors, 2003).Aprašomosios epidemiologijos tyrimų dizainas apima: pranešimus apie ligų atvejus (pavojaus signalus), tipiškųpavyzdžių analizavimą (ligos vyravimą, duotuoju laiku), ekologinius tyrimus, naudojant sukauptus grupės duomenisvietoj individų duomenų, tačiau šie duomenys negali būti naudojami vertinant riziką individui. Nors aprašomosiosepidemiologijos duomenys nėra patikimi rizikos vertinimui, jie būtini analitinei epidemiologijai, jie padeda: nustatytikuria kryptimi toliau tirti, kokius veiksnius kontroliuoti, formuluoti hipotezes, lyginant su laboratoriniais įrodymais(Bingefors, 2003).Pagrindinę analitinės epidemiologijos triadą sudaro: veiksnys, aplinka ir šeimininkas (užkrėstasis). Ligą ar sindromągali sukelti šie veiksniai: maisto medžiagos, nuodai, alergenai, radiacija, fizinė trauma, mikroorganizmai, psichologinisišgyvenimas. Skirtingą šeimininko jautrumą apsprendžia genetika (skirtingas metabolizmas), imuniteto būvis (genetinioveiksnio pasekmė), amžius, asmeninis elgesys. Tiriant aplinką, svarbu ar ji tankiai apgyvendinta, kokia supa atmosfera,kokie yra perdavimo būdai, sujungiantys veiksnį ir šeimininką: užkrato pernešėjas, transportas (perteikėjas), šaltinis(Bingefors, 2003).Vienas iš analitinės epidemiologijos tyrimų yra kohortų tyrimas (tais taip pat paveikta individų grupė). Pastarasistyrimas stebi ir lygina tam tikros vienodu rizikos veiksniu paveiktos žmonių grupės sveikatos būklę (pvz., ligųdažnumus) su tyrimo metu nepaveiktos žmonių grupės būkle (http://servers.medlib.hscbklyn.edu/ebm/2400.htm).Kohortų tyrimas turi daug trūkumų. Laikui bėgant gali susirgti ir nepaveikti individai, o paveiktiems individams liga galiir nepasireikšti. Todėl svarbu atkreipti dėmesį į pačią ligą, nes keletas ligų pasireiškia dažniau nei kitos. Be to yra tokiosligos, kurios turi latentinį periodą (vėžys), jos gali pasireikšti ne tuoj pat po poveikio. Tokį tyrimą sunku kontroliuoti, nesviena ligą gali sukelti keletas poveikių, o vienas poveikis gali sukelti keletą ligų (Bingefors, 2003). Be to šis tyrimas yrailgalaikis, nes reikia daug laiko, kad susidarytų efektai, todėl tyrimo metu tyriamųjų būklė gali kisti dėl kitų veiksnių.Tačiau kohortos tyrimai turi mažiau statistinių problemų ir patikimesnius rezultatus, nei atvejo ir kontrolės tyrimai(angl. case control study) , (http://servers.medlib.hscbklyn.edu/ebm/2400.htm). Pastarųjų analitinės epidemiologijostyrimų kryptis yra priešinga kohortų tyrimams. Šiuo atveju nagrinėjam turimos ligos praeitis. Čia lyginami poveikiopobūdžiai tarp tiriama liga sergančių žmonų ir tariamai ta liga nesirgusių žmonių. Tai yra lyginama ar sergantys irnesergantys žmonės, buvo ar nebuvo paveikti praeityje (Bingefors, 2003).Kiekvienam tyriamajam pildoma susijusių požymių lentelė (žr. lentelė 8.3.). Lentelėje (a+c) suma reiškia susirgimodažnumą (incidence), o (a+b) - poveikio dažnumą.Lentelė 8. 3. Susijusių požymių lentelė (pagal Heneken-Buring paskaitos “Epidemiology in Medicine” konspektą)Veiksnio Veiksnio Sumaveikimas neveikimasSusirgo a c a+c(serga)Sveikas b d b+d(nesusirgo)Suma a+b c+d a+b+c+d

18Kohortų tyrimų atveju, vertinant susijusių požymių lentelių duomenis: 1) pradedama nuo veiksnio pobūdžio, įvertintisusirgimą, 2) tada apskaičiuojamas dažnumas, 3) apskaičiuojama santykinė rizika (rizikos santykis) (angl. Risk Ratio),Dažnumas (paveiktų)RR = =Dažnumas (nepaveiktų)a/(a+b)c/(c+d)Vertinant atvejo ir kontrolės tyrimų rezultatus, kad įvertinti poveikį, pradedama nuo susirgimo statuso, tačiau tiriantpagal atvejį, negalima paskaičiuoti dažnumo. Todėl skaičiuojamas šansų santykis (angl. Odds-Ratio, OR), kuris lygusrizikos veiksnio veikiamų asmenų ir rizikos veiksnio neveikiamų asmenų šansų susirgti tam tikra liga santykiui(Ballantyne, 1985):a/cOR = =b/dadbcPagrindinis atvejo ir kontrolės tyrimo trūkumas yra tas, kad gali būti įvertinta tik viena sveikatos baigtis. Taigi šistyrimas negali būti toks naudingas kaip kohortų tyrimas, norint tirti tam tikros toksinės medžiagos sukeliamus sveikatosefektus. Tačiau atvejo ir kontrolės tyrimai yra gerai pritaikyti specifinių retų ligų etiologinių hipotezių tikrinimui. Taippat tyrimai gali įvertinti su liga susijusių poveikių diapazoną. (Marsh, 1998).Atvejo be kontrolės tyrimas nėra formalus tyrimas, bet paprastas neįprasto ligos ar pažeidimo pasireiškimo nustatymasir pranešimas. Paprastai, jei pasireiškimai ir efektai vertinami kokybiškai,neatliekami jokie skaičiavimai. Ataskaitos apietokius pasireiškimus gali būti užbaigtos, jei susirgimai nežinomi arba sunkiai suprantamos jų priežastys. Klasikinis tokiotyrimo pavyzdys yra pranešimai apie tarp kaminkrėčių paplitusį kapšelio vėžį. Tačiau kartais ligų klasteriai gali būtiklaidinantys, ir gali atspindėti tik paprasčiausiai chroninių ligų pasireiškimą (Marsh, 1998).Vienmomentinis tyrimas atliekamas nustatyti ir palyginti ligos ar sveikatos būklės paplitimą tarp paveiktų darbininkųgrupių. Tyrimas gali būti atliekamas vieną kartą arba periodiškai.Sveikatos įvertinimai gali apimti klinikinius tyrimus,simptomų tyrimus arba tiesioginius biologinius ir fiziologinius įvertinimus. Pagrindinis vienmomentinio tyrimoprivalumas yra tas, kad jis tinkamas tirti kiekybiškai pamatuojamas ir laike kintančias sąlygas (pvz., kraujospūdis) arbasantykinai dažnas nemirtinas ligas. Yra du šio tyrimo neigiami aspektai, nes tyrimai matuoja paplitimą, o ne atvejus irtai, kad jie tyria tik dalį sutikusių dalyvauti tyrime darbininkų. Be to vienmomentiniai tyrimai nepakankamai įvertinaligos paplitimą ar sunkumą (Marsh, 1998).Proporcinio mirtingumo tyrimas apima mirčių tyrimus, kai nėra galimų detalių duomenų apie mirštančią populiaciją.Pagrindinis tyrimų tikslas yra palyginti bendrą mirčių dėl tiriamos ligos dalį tarp skirtingų subgrupių. .Šio tyrimo pagalbagalima patikrinti tiriamo poveikio ir atsako ryšį, jei galima būtų daryti prielaidą, kad poveikis nesusijęs su likusiomisligomis.Šie lengvai paruošiami ir nebrangūs tyrimai naudojami su darbu susijusių ligų nustatymui.Ekologinis tyrimas kitaip vadinamas aprašomasis tyrimas apimantis grupių tyrimus.Grupės gali būti gamyklų,kompanijų, miestų, šalių ar tautybių populiacijos susijusios su poveikiu ar liga. Ekologinis tyrimas analizuoja atvejus,paplitimą, mirtingumo duomenis (Marsh, 1998).Metodologinės problemos. Epidemiologijos tyrimų klaidos gali atsirasti dėl:atsitiktinių paklaidų, kurių pirminė priežastis – atrankos paklaida, kuri rodo skirtumus tarp matavimų, jei panašustyrimas būtų atliekamas daug kartų;sisteminių paklaidų (angl. sytematic error); kurių atsiranda, kai yra skirtumų tarp to ką tyrimas vertina ir tarp to kąketina vertinti;atrankos klaidų (angl. selection bias), kurios atsiranda dėl tyrimo temų arba eigos pasirinkimo būdo;informacinių klaidų (angl. information bias), susijusių su informacijos apie: poveikį, sveikatos baigtis ar kitussusijusius veiksnius, rinkimo priemonėmis ir metodais;dėl iškraipymo klaidų (angl. counfounding bias) kurios susidaro, neteisingai aiškinant kitų susijusių su poveikiu irsveikatos baigtimi veiksnių efektus;nediferencinių informacijos klaidų (angl nondifferential bias), klaidingo susirgimo arba poveikio klasifikavimotikimybė yra vienoda abiems lyginamoms grupėms;diferencinių klaidų (angl. differential), dėl skirtingų klaidingo klasifikavimo galimybių kiekvienai lyginamai grupei(Marsh, 1998).Epidemiologijoje yra išskirti kriterijai, nustatantys ar ryšys tarp poveikio ir sveikatos baigties (angl. health outcome) yrapriežastinis (Hill, 1965):1. Stiprumas, pvz., kuo stipresnis ryšys tarp poveikio ir sveikatos baigties, tuo didesnė rizika;2. Neprieštaringumas (nuoseklumas) (angl. consistency), ar yra ryšys tarp skirtingų grupių tyrimų rezultatų;

193. Specifiškumas, ar vienas poveikio veiksnys sukelia vieną efektą;4. Ryšys su laiku, ar efektas yra po poveikio;5. Biologinis gradientas, ar yra dozės atsako ryšys;6. Patikimumas, ar aiški ryšio biologinė prasmė;7. Darnumas, ar ryšys neprieštarauja ligos žinomai ligos istorijai ir biologijai;8. Eksperimentiniai įrodymai, ar eksperimentiniai įrodymai paremia ryšio hipotezę;9. Analogija, ar yra pavyzdžių, kad panašūs rizikos veiksniai sukeltų panašias sveikatos būkles.Tačiau reiktų pabrėžti, kad nustatant ligos priežastį nebūtina taikyti visų kriterijų.8.2.2. Tipiški darbo aplinkos toksinai ir galimos ligosProfesinės ligos turi ekonominę, socialinę ir medicininę reikšmę.Tam tikros profesijos žmonės rizikuoja susirgti tamtikra liga ar grupe ligų.Kalnakasyba visais laikais buvo viena iš pavojingiausių darbų. Kalnakasiai serga silikoze, tuo tarpu asbesto darbininkaiserga asbestoze ir mezotelioma, o dirbantys popieriaus pramonėje kenčia nuo odos susirgimų. Žmogus darbe praleidžiaapie trečdalį savo gyvenimo, todėl darbovietės aplinka gali būti didžiausias jo sveikatą įtakojantis veiksnys. Lietuvojepagal ekonominės veiklos rūšis kiekvienais metais daugiausia profesinių ligų nustatoma žemės ūkio, medžioklės irmiškininkystės darbuotojams. 2003 metais nustatyta 37 proc. visų tais metais nustatytų profesinių ligų. Ženkliaipadaugėjo profesinių ligų atvejų, nustatytų apdirbamojoje pramonėje - 23,6 proc. (2002 m. -17,2 proc.). Dirbantiemsstatyboje nustatytos 20,2 proc. (2002 m. 26 proc.), transporto įmonėse nustatyti 5,8 proc. (2002 m. - 8,7 proc.). Bendrojeprofesinių ligų struktūroje vyrauja trys ligų grupės: ausies ligos - 41,3 proc., vibracinė liga - 34,7 proc., jungiamojoaudinio ir skeleto raumenų sistemos ligos - 17,8 proc. Tarp vyrų vyrauja ausies ligos (44,3 proc.) bei vibracinė liga (39,7proc.), tarp moterų - jungiamojo audinio ir skeleto raumenų sistemos ligos (42,3 proc.) ir ausies ligos (20,6 proc.) (VDI,2003). Lietuvoje per 1997-2002 metus užregistruoti tokie ūmūs profesiniai apsinuodijimai: anglies monoksidu (27,8 %),nepatikslinta chemine medžiaga ( 16,8 %), freonu ( 8,2 %), cinku ir jo junginiais (7,2 %), švinu ir jo junginiais (7,2 %),korozinėmis medžiagomis (5,2 %), dezinfekcinėmis medžiagomis (5,2 %) ir laku (7,2 %), (Einikienė ir kt., 2003).Poveikio būdai. Kaip ir gamtoje, taip ir darbo vietoje cheminės medžiagos žmogų gali veikti trimis pagrindiniais keliais:per virškinamąjį traktą, įkvėpus ir absorbuojantis per odą. Dažniausiai paveikiama įkvėpus ar sąlyčio su oda metu. Taipveikia dujos, garai, aerozoliai, lakūs tirpikliai ir kiti skysčiai, taip pat dulkės ir pluoštai. Visi šie medžiagų būviai galiveikti odą ir plaučius, absorbuodamiesi arba sukeldami vietinius efektus.Toksiniai efektai. Pramonės cheminės medžiagos gali sukelti ūminius ir chroninius efektus. Įkvėpus dideles tirpikliokoncentracijas, ūminis apsinuodijimas, pavyzdžiui, gali sukelti sąmonės praradimą arba mirtį. Stipriai ardančiosmedžiagos, pavyzdžiui metilo izocianato, įkvėpimas tuoj pat gali sukelti bronchų susitraukimus arba mirtiną plaučiųedemą. Šie efektai yra vietiniai. Darbo aplinkoje chroniniai profesiniai susirgimai yra dažnesni nei atsitiktiniai ūminiaiefektai. Tam tikrų cheminių medžiagų, pavyzdžiui pramoninių dujų, metalo dulkių arba organinių tirpiklių, įkvėpimasgali sukelti ūminį arba chroninį kvėpavimo takų pažeidimą. Darbuotojų, į kurių kvėpavimo organus ir plaučius darbovietose patenka įvairių medžiagų ir dalelių, reakcija skirstoma į tris pagrindines kategorijas:1. Į kvėpavimo organus patenkantys plaušeliai ir dalelės sukelia daugelį žinomų ligų, pvz., asbestozę;2.Kai kurios darbo vietose naudojamos medžiagos gali sukelti alergines kvėpavimo takų ligas, profesinės kilmėsastmą,nosies gleivinės uždegimą arba alveolitą;3.Kvėpavimo organus jautrinančios medžiagos, pvz., aplinkoje esantys tabako dūmai, chloras, dulkės ir šaltas oras galisukelti astmos paūmėjimus (http://osha.vdi.lt/PDF/Topics/chemija/faktai40.pdf).Ilgalaikis poveikis gali būti vėžio ar sunkių kvėpavimo takų ligų priežastimi. Ūminis apsinuodijimas gali sukeltipažeidimą arba alergines reakcijas. Greita medžiagų absorbcija plaučiuose gali sukelti tokius sisteminius efektus kaipnarkozė (jei įkvėpiama tirpiklio) arba kepenų pakenkimas (jei įkvėpiama metalų druskų, pvz., urano dioksido). Tam tikrųmedžiagų poveikis odai gali sukelti vietinį suerzinimą, arba chronines odos ligas, kaip kontaktinį dermatitą. Kitijunginiai absorbuoti per odą junginiai gali sukelti toksinius efektus kitose organizmo vietose, pavyzdžiui insekticidasparationas absorbavęs per odą sukelia mirtiną apsinuodijimą. Pramonės cheminės medžiagos daugiausia sukeliakvėpavimo takų ir odos ligas. Tarp odos ligų labiausiai paplitęs dermatitas, ji sukelia tiek organiniai, tiek neorganiniaijunginiai Cheminės medžiagos gali dirginti arba įjautrinti (sensitizers). Skirtingi dirgintojai apima įvairaus tipo junginius,tai rūgštis, šarmus, metalus ir tirpiklius, kietas organines ir neorganines medžiagas. Dauguma jų odą veikia skirtingai:tirpikliai nuriebalina (degrease) odą, o rūgštys ir šarmai denatūruoja odos baltymus.Odą jautrinantys (sensitizers) veikia per imunologines reakcijas, sukeldami kontaktinį dermatitą. Medžiagos gali praeitiper epidermį ir reaguoti su baltymais, susidarant antigenui. Šis svetimas antigeninis baltymas inicijuoja antikūnųgamybą. Tada pakartotinis poveikis medžiaga sukelia alerginę reakciją. Vienas gerai žinomas kontaktinio dermatito

sukėlėjų yra nikelis ir jos druskos. Taip pat yra ir plaučių sensitizatorių, pavyzdžiui tolueno diizocianatas, kurie galisukelti sisteminius efektus.Asbestas yra pluoštinė medžiaga. Dažniausios asbesto formos yra baltasis asbestas (chrizotilas), mėlynasis asbestas(krokidolitas), rudasis asbestas (amozitas). Žmogui pavojingiausias mėlynasis asbestas. Ši medžiaga atspari ugniai,bloga šilumos ir garso laidininkė, todėl naudojama garso ir šilumos izoliacijai ir apsaugai nuo gaisro. Asbesto pramonėpradėjo plėtotis XIX a. Pabaigoje. Asbestas naudotas statant namus ir laivus, gaminant įvairiausius produktus,įrenginius,izoliacines medžiagas, stogų ir fasadų dangą, grindų, sienų ir lubų plokštes, trinties medžiagas (sankabas ir stabdžiųdangas), filtrus, pakuotes, vidinius bei kitokius vamzdžius (http://osha.vdi.lt/PDF/G_P/asbest.pdf).Asbesto įkvėpimas gali sukelti: asbestozę arba plaučių fibrozę; gėrybines krūtinplėvės ligas, bronchinę karcinomą,piktybinę mezoteliomą. Asbesto poveikis priklauso nuo asbesto plaušelių dydžio, plaušelių koncentracijos įkvėpiameore. Taip pat manoma, kad rūkymo ir asbesto derinys svarbus vėžio išsivystimui. Žinoma, kad asbestas nėrametabolizuojamas ar aktyvuojamas in vivo, jis pasilieka audinyje, ir iš kvėpavimo takų migruoja į krūtinkpėvę.Asbestozė – palučių liga priklausomai nuo įkvėpiamo plaušelių kiekio gali pasireiškti per kelis mėnesius arba po 5-30metų. Pastaroji liga išsivysto, kai asbesto makrofagai plaušelių pašalinti neįstengia, plaušelius apgaubia geležį turintisbaltymas ir susiformuoja jungiamasis audinys. Plaučiuose susidaro vis daugiau standaus jungiamojo audinio, todėlpasunkėja kvėpavimas ir širdies darbas. Liga nepagydoma. Kai užkalkėja arba sustorėja krūtinplėvė pasireiškiakrūtinplėvės asbestozė. Didžiausią tikimybę susirgti mezotelioma turi žmonės tiesiogiai dirbę su asbestu. Be kvėpavimoligų, asbesto plaušeliai gali sukelti inkstų, skrandžio, storosios žarnos vėžį (http://osha.vdi.lt/PDF/G_P/asbest.pdf) .Pastaraisiais metasi beveik visuose Europos šalyse uždrausta naudoti gaminius turinčius asbesto, įgyvendinamosprevencinės priemonės, apsaugančios žmones nuo kenksmingo asbesto poveikio. Atsižvelgiama į Europos Sąjungosdirektyvų reikalavimus, Lietuvos Respublikos Vyriausybė priėmė nutarimą “Dėl asbesto ir jo turinčių gaminių importo,gamybos ir naudojimo ribojimo” (Žin., 1998, Nr.88-2424; Žin., 200, Nr. 37-1035)(http://osha.vdi.lt/PDF/G_P/asbest.pdf).Vinilo chloridas naudojamas polivinilo chlorido (pvc) plastmasių ir vinilo produktų gamyboje, mažesni kiekiainaudojami balduose, sienų dangose, namų ūkio apyvokos daiktuose, taip pat kaip aušinamoji medžiaga. Kadangi vinilochloridas yra dujos, jis daugiausiai sukelia efektus įkvėpus, taip pat jis gerai absorbuojasi per odą. Ūminė (trumpalaikė)didelių vinilo chlorido koncentracijų ekspozicija ore sukelia centrinės nervų sistemos efektus, pavyzdžiui, galvosskausmą, mieguistumą, apsvaigimą, taip pat medžiaga silpnai dirgina akis ir virškinimo traktą. Ilgalaikis vinilo chloridopoveikis gali sudaryti sveikatos efektus tiek įkvėpus, tiek prarijus medžiagos, vienas tokių efektų vinilo chlorido liga. Šiliga charakterizuojama odos sustorėjimu, rankų kaulų pokyčiais, kepenų pakenkimu, poveikiu plaučiams, kraujopokyčiais. Ilgalaikė vinilo chlorido ekspozicija įkvėpiant, sukelia kepenų pakenkimą arba vėžį (hemangiosarkoma)(ATSDR, 1990; ATSDR, 1997). Manoma, kad vinilo chlorido toksiškumas priklauso nuo jo metabolizmo tarpiniųproduktų. Katalizuojant citochromui P450 susidaro reaktyvūs tarpiniai junginiai: chloretileno oksidas arba chloroacetilaldehidas, alkilinantis DNR, ir tai galintis sukelti kepenų vėžį (Timbell, 2002).Amoniakas – aštraus kvapo, lengvesnės už orą dujos, saugojamos ir transportuojamos suskystintos. Naudojamaschemijos, tekstilės, naftos, popieriaus pramonės reikmėms, šaldytuvų agregatuose, kosmetikai, laboratorijose. Gali būtivartojamas, kaip valiklių ir baliklių komponentas. Didžiausia leistina koncentracija aplinkoje iki 30 mg/m 3 . Žmoguipavojingas įkvėpus arba prie jo prisilietus. Ūminis apsinuodijimas gali sukelti įvairius efektus pradedant nuo gleiviniųsudirginimo iki staigios mirties. Kvėpavimo takų pažeidimas prasideda nosies, gerklės, trachėjos gleivinės dirginimu,todėl atsiranda sausas kosulys, dusulys, rėmuo. Amoniakas apsunkina kvėpavimą, prarandama sąmonė, prasidedatraukuliai, svaigimas, sukelia dusulį, stiprų kosulį, gleivinės erzinimą, akių perštėjimą, ašarojimą, pilvo skausmus,pykinimą, vėmimą. Didelės koncentracijos dirgina centrinę nervų sistemą, sukelią širdies ir kvėpavimo veiklossutrikimus, dėl kurių žmogus gali mirti. Oda dažniausiai pažeidžiama skystu amoniaku (amonio hidroksidu). Atsirandaodos uždegimo simptomų: skausmingos eritemos, cheminiai nudegimai, įvairaus dydžio pūslelės (Kajokas ir kt., 2002).Sieros dioksidas. Sieros dioksido leistina koncentracija yra iki 15 mg/m 3 . Sieros dioksido dujos , kvėpavimo metusukelia viršutinių kvėpavimo takų gleivines, o didesnės koncentracijos gali pažeisti ir gilesnius kvėpavimo takus.Daugiausiai apsinuodijama inhaliaciniu būdu. Sieros dioksidas metabolizuojamas į sulfatus, kurie pašalinami su šlapimu.Nedidelės koncentracijos dirgina akių ir kvėpavimo takų gleivinę. Audiniuose sukelia metabolinę acidozę, baltymų irangliavandenių apykaitos sutrikimus, mažina C ir B vitaminų kiekį, slopina oksidacinius fermentus.. Didelės dozėsslopina hemopoezę, sukelia methemoglobinemiją (Kajokas ir kt., 2002).Azoto oksidai. Azoto oksidų mišinys susidaro procesų, kurių metu naudojama azoto rūgštis. Šių dujų susidaro deginantfoto juostas, rentgeno filmus, atliekant elektrinio suvirinimo darbus, jungiantis oro deguoniui su azotu, silosofermentacijos metu. Azoto oksidų yra superfosfatų gamyklose, sprogdinimų, gaisrų vietose. Azoto oksidai kraujyje virstanitritais, kurie gali mažinti arterinį kraujospūdį, sukelti methemoglobinemiją. Priklausomai nuo azoto oksidųkoncentracijos, ūminio apsinuodijimo simptomai gali būti: kvėpavimo takų dirginimas, kosulys, silpnumas, galvos20

21skausmas ir svaigimas, sunkių apsinuodijimų metu, atsiranda deginantis skausmas kūtinėje, sujaudinimas, tachikardija,dusulys, traukuliai, koma plaučių edema, methenoglobinemija (Kajokas ir kt., 2002).8.3. Darbo aplinkos poveikis žmogui: Pramonės toksikologijaDarbo epidemiologija aprašoma, kaip atskira subdisciplina, glaudžiai susijusi su epidemiologija ir darbo medicina. Jitiekia metodus epidemiologijai ir darbo medicinai apsprendžiant dirbančios populiacijos sveikatą. Darbo epidemiologijospagrindinis tikslas yra apibrėžti darbo aplinkos poveikį sveikatai. Kitas tikslas yra tiekti naudingą informaciją sudarantdarbuotojų apsaugos standartus, bendresnis tikslas prognozuoti didesnės populiacijos, kuri mažiau veikiama (ne darbovietose), riziką. Darbo epidemiologijai taip pat galima priskirti toksiškumo mechanizmo išaiškinimo ir dozės atsakosantykių problemas.11.3.1. Poveikio ir dozės ryšysPirminis darbo epidemiologijos tikslas yra nustatyti kokie specifiniai darbo aplinkos faktoriai sukelia ligą ar sužeidimą.Tam tikslui pasiekti yra įvertinamas dozės atsako ryšys, kuris naudojamas pranašauti efektus kitose nei tiriamojepopuliacijose, sudarant darbo ir nedarbo aplinkos poveikio rekomendacijų pagrindą. Dozės atsako santykio skaičiavimogalimybės daugiausiai priklauso nuo prieinamų istorinių duomenų kokybės ir kiekybės. Dažniausiai tikslių istoriniųduomenų nėra arba jie nėra prieinami (Marsh, 1998). Vertinant poveikį paskaičiuojami ir išmatuojami istoriniai poveikiolygiai individualiam darbininkui. Poveikio vertinimas apima: darbo epidemiologiją, biostatistiką, darbo mediciną,pramonės higieną,toksikologiją, darbo saugą. Keletas kokybinio ir kiekybinio poveikio vertinimų galimybių yraišvystyta, tačiau nei vienas nėra pripažintas standartu (Smith, 1991). Pateiksime pagrindines sąvokas, metodus irproblemas kylančias charakterizuojant darbo aplinkos poveikį.Dozės atsako ryšys parodo, kad biologinis efektas pasireiškia dėl specifinio taikinio (organo, audinio ar ląstelės)pažeidimo. Pranašaujant efektų tikimybę reikia paskaičiuoti dozę, tai yra medžiagos kiekį , kuris pasiekia biologinįtaikinį per tam tikrą laiko tarpą. Šis kiekis yra susijęs su taikinio apkrova–medžiagos koncentracija taikinyje ir arti jo irpriklauso nuo laiko periodo. Išnešiojimo greitis yra apibrėžiamas kaip dozės dažnis (angl. doze rate) arba dozėsintensyvumas. Biologiškai aktyvios dozės sąvoka naudojama kai tik tam tikra apkrovos dalis gali sudaryti efektą.Daugumoje atvejų dozės ir dozės greičių tiesiogiai negalima pamatuoti, todėl pagal nustatytų poveikių darbininkamsišorinėje aplinkoje duomenis, naudojami dozių ir dozės greičių pakaitalai. Dozės greičio pakaitalu naudojami poveikiokoncentracija ar intensyvumas. Dozės pakaitalu dažniausiai naudojamas sukauptas poveikis, kuris apjungiakoncentraciją ir trukmę. Kadangi dozės greitis gali kisti laikui bėgant, jis dažnai naudingas epidemiologijos analizėms,analizuojant tam tikrus suvestinius rodiklius, pavyzdžiui, vidurkį arba maksimalų dozės dažnį.Poveikio koncentracija ir sukauptas poveikis galioja tada, kai jie yra tiesiogiai proporcingi atitinkamai dozės greičiui irdozei. Sukurti biomatematiniai (farmakokinetiniai) modeliai apskaičiuoti aplinkos medžiagų dozes, kai poveikio dozėssantykis, dėl kompleksinės absorbcijos, išlaikymo ir detoksifikacijos, nėra linijinis, (Smith, 1987).Apskritai, dozės pakaitalo parinkimas priklauso nuo 1)poveikio prigimties, 2) paveikto audinio, 3) veikimo mechanizmopasireiškimo ir 4) nuo veikimo mechanizmo susidarymo laiko (Smith, 1991).Poveikio duomenų grupės ir šaltiniai. Analizuojant darbo aplinką pirmiausiai nustatomi galimi toksiniai agentai irsvarbiausi poveikio keliai. Šis procesas gali būti labai paprastas tiems agentams, kurių toksiškumas žinomas (pvz.,asbesto, asbesto tekstilės fabrike), bet sudėtingas ir sunkiai suprantamas pramonėje, kur labai skiriasi medžiagų (vienų armišiniuose) toksiškumas, poveikių tipai ir intensyvumas (Ballantyne, 1985).Tam tikras atvejais darbuotojų pranešimai apie simptomus ir ligas gali padėti išsiaiškinti potencialių toksinių poveikiųgrupes (pvz., odos bėrimas ar dermatitas rodo, kad reikia nustatyti dirginančius cheminius junginius). Priklausomai nuoepidemiologijos tyrimo dizaino ir tiriamų efektų reikalingi tam tikri poveikio duomenų tipai. Pavyzdžiui, tiriantmirtingumą nuo chroninių ligų dažniausiai yra reikalingi detalūs istoriniai poveikio duomenys, tuo tarpu sužeidimųtyrimams kartai pakanka tik pareigų pavadinimo. Checkoway su bendradarbiais paruošė poveikio klasifikaciją, kurinurodo, kiek tikslūs yra skirtingų tipų duomenys paskaičiuotai dozei (Checkoway et al., 1976). Pradedant geriausiupriartėjimu prie dozės, duomenys įvertinami asmeniniais matavimais, kiekybiškai vertinant ploto, arba specifinius darbuiduomenis, paskirstytus darbus ar užduotis ir paprastai dichotomiškai suskirstant pagal darbą (niekada/kada nors dirbęspramonėje). Pramonės higienos ir sveikatos medicinos stebėsenos tyrimų duomenys gali klaidingai pristatyti teisingasvidutines koncentracijas, kai tyrimai atlikti griežtai, atižvelgiant į visus reikalavimus (Marsh, 1998).

23Paplitimo matai nurodo ligų atvejų skaičių populiacijoje. Taškinis (momentinis) paplitimas apibrėžia paplitimą vienametaške ir dažniausiai išreiškiamas procentais arba dalimis. Taškinis paplitimas kreipia dėmesį į ligos būklę, Pavyzdžiui, jeitiriama 500 darbininkų grupė ir 75 praneša apie kvėpavimo trakto ligų simptomus, 125 turi odos ligų simptomų, taikvėpavimo ligų paplitimas yra 75/500 arba 15%, ir odos ligų paplitimas yra 125/500 arba 25%. Pabrėžtina, kad taškinispaplitimas, kaip ir rizika nenurodo ligos išsivystymo greičio (Marsh, 1998). .Laikotarpio paplitimas nurodo esančių atvejų skaičių per tam tikrą laiko tarpą. Laikotarpio paplitimą yea sunkiauinterpretuoti, kadangi jis jungia pradinį taškinį paplitimą su vėlesnių įvykių dažnumais.Paplitimo matai retai naudojami darbo epidemiologijos tyrimuose, kadangi skirtumai tarp paplitimo laiko ar grupių, galibūti atvejų ar ligos trukmės, arba abiejų skirtumų rezultatas. Tai vyksta, kadangi paplitimas (P) yra apytiksliai lygusnaujų atvejų dažnio ir (I) ir ligos trukmės (D) sandaugai, kai P yra mažas ir I laikui bėgant nekinta, tai (Marsh, 1998):P≈ IDPaplitimo matavimai yra ypatingai naudingi analizuojant ligų klases su nepamatuojamais arba neapibrėžtais požymiais(pvz., nemirtinos degeneruojančios ligos) .Efektų matai. Darbo aplinkos tyrime efekto sąvoka apibrėžia ligos pasireiškimo skirtumą tarp skirtingai veiktų dviejųdarbininkų grupių. Darbo epidemiologijoje naudojami dviejų tipų efektų matai: absoliutūs efektai ir santykiniai efektai.Absoliutus efektas yra išreikštas kaip rizikų, dažnumų ir paplitimo tarp paveiktos ir nepaveiktos (tačiau priešingoslyginamajai grupei ) grupių skirtumai. Santykinis efektas paremtas absoliutaus efekto su pradiniu dažniu santykiu..Pavyzdžiui, jei I 1 ir I 0 atitinkamai yra pasireiškimo dažniai tarp rizikos veiksnio paveiktų ir nepaveiktų darbininkų, taiabsoliutus efektas lygus I 1 - I 0 ir santykinis efektas yra (I 1 - I 0 )/I 0 = I 1 /I 0 – (0.1). Darbo epidemiologai dažniausiai aprašotik santykį I 1 /I 0 , kuris vadinamas santykine rizika, santykiniu dažnumu arba dažnumo santykiu (angl. rate ratio).Absoliutaus efekto matas dažnai naudingesnis apskaičiuojant poveikio sudaromos sveikatos problemos dydį. Absoliutausefekto, kitaip nei santykinio efekto neveikia pradinio ligos pasireiškimo dažnumo pokyčiai. Tuo tarpu santykinis efektasnaudingas tiriant priežastingumą. Aukščiau aprašyti ligos pasireiškimo matai , gali būti išreikšti kaip grupės suvestiniaimatai ir kaip suskirstytų pagal tam tikrą požymį subgrupių matai. Tačiau tokie matai nėra pakankamai naudingi, nes jųnegalima lyginti tarp grupių, besiskiriančių požymiais susijusiais su ligos/atvejo pasireiškimu (pvz., amžiumi, lytimi,rase ir kt.). Pavyzdžiui, jei liga susijusi su amžiumi, o amžiaus pasiskirstymas skiriasi tarp paveiktų ir nepaveiktų grupių,tai sakoma, kad amžius yra iškraipantis požymis. Iškraipančius požymius turinčių grupių matus, pavyzdžiui dažnumą,galima apibendrinti arba apskaičiuojant standartizuotus dažnius arba sujungtus dažnumus (angl. pool rates).Standartizuotas dažnumas yra subgrupei specifinių dažnumų svorinis vidurkis, jis gali būti išreikštas:SR=∑ W i R i / ∑ W iiiKur i žymi subgrupes, W yra subgrupei specifiniai svoriai, o R i yra subgrupei specifiniai atvejų dažnumai. Svoriusgalima gauti pagal iškraipančiojo požymio pasiskirstymą paveiktoje grupėje arba nepaveiktoje grupėje. Taip pat yraišvestos formulės ir apskaičiuojami: dažnumų santykiai (angl. rate ratio, RR s ), standartizuotas mirtingumo santykis(angl. standardized mortality ratio, SMR), netiesiogiai standartizuotas dažnumas (angl. indirectly standardized rate ,ISR), standartizuotas dažnumo santykis (angl. standartized rate ratio, SRR), standartizuotas proporcinis mirtingumosantykis (angl. standartized proportional mortality ratio) ir kt. Taip pat yra sukurtos kompiuterinės programos,pavyzdžiui Darbo kohortos mirtingumo analizės programa (angl. Occupational Cohort Mortality Analysis Program,OCMAP),yra tinkama darbo aplinkos tyrimų analizėms, OCMAP-PLUS programa, įgalinanti analizuoti darbo aplinkosduomenis santykyje su skirtinga darbo istorija ir įvairiais poveikio matais (Marsh, 1998).8.3.3. Darbo aplinkos biostatistikaStatistika aprašo, apjungia ir interpretuoja duomenis, taip pat kuria šiuos veiksmus lydinčias procedūras. Statistinėsprocedūros naudojamos daugelyje tyrimo sričių. Darbo aplinkos biostatistika, yra statistikos šaka, kuri apima žmoniųsergamumo ir mirtingumo, susijusio su darbo aplinkos poveikiu, tyrimus. Statistinių procedūrų panaudojimas reikalaujatam tikrų pagrindinių statistikos sąvokų supratimo. Pristatysime pagrindines statistines sąvokas.Atsitiktinė imtis (angl. random sample). Dydžio n imtis iš didesnės populiacijos yra atitiktinė, jei kiekvienapopuliacijoje esanti n dydžio subpopuliacija turi vienodą tikimybę būti išrinka. Kai imtis nėra atsitiktinė tiriamų savybiųpasireiškimas gali būti susijęs su tikimybe, kad individas bus imtyje. Be to būtina rūpestingai įvertinti klaidas irpasirinkimo faktorius, prieš pradedant apibendrinti neatsitiktinės atranka paremtų tyrimų rezultatus (Rockette, 1998).Atsitiktinis tiriamų grupių sudarymas. Daug tyrimų lygina tiriamos grupės atsaką su kontrolinės grupės atsaku. Daugstatistinių procedūrų reikalauja, kad kiekvienas individas turėtų vienodą galimybę būti abiejose grupėse. Poveikiotyrimuose naudojant gyvūno modelį, tai pasiekiama atsitiktinai gyvūnus priskiriant gydymo grupėms. Darbo aplinkojestengiamasi susieti poveikį su atsaku ir retai galimas atsitiktinių tyrimo grupių sudarymas. Parinkta procedūra gali duoti

24nevienodą faktorių susijusių su atsaku pasiskirstymą tarp paveiktų ir nepaveiktų grupių. Tokiu pavyzdžiu gali būtidažnas reiškinys paprastai vadinamas sveiko darbuotojo efektu (Fox, Collier, 1976; Vinni, Hakama, 1980). Lyginantdirbančios grupės ir bendros populiacijos grupės mirtingumo rodiklius nustatyta, kad bendras mirštamumo dažnumasdirbančiai populiacijai dažniausiai yra mažesnis nei kontrolinės grupės. Analizuojant tokį rezultatą iškeliama hipotezė,kad prieš priimant į darbą tikrinama sveikata ir todėl į darbą atrenkami pakankamai sveiki žmonės. Žinoma darbuotojųatranka priklauso nuo tam tikro darbo. Daugelio tyrimų rezultatų interpretaciją pasunkina susidariusios klaidos ir tai kadžmonių negalima suskirstyti į atsitiktinio poveikio grupes (Rockette, 1998).Santykinio dažnio pasiskirstymas. Reikšmių , kurios patenka į tam tikrą intervalą, dalis yra reikšmių pasireiškimo tameintervale santykinis dažnis. Santykinio dažnio pasiskirstymas gali būti pavaizduotas grafike, histogramos forma. Jeiparinktas pavyzdys didelis ir intervalai yra pakankamai maži, histograma priartina populiacijos santykinio dažniopasiskirstymą tiriamajam požymui. Gautasis skirstinio tipas apsprendžia kurį statistinį testą naudoti. Dažniausiainaudojamas normalusis skirstinys (normal distribution). Normalusis skirstinys apima kreivių šeimą, kurios nariainustatomi pagal du parametrus, dažniausiai žymint µ ir δ. Kitas dažnai naudojamas darbo aplinkos biostatistikojeskirstinys yra lognormalinis skirstinys. Esant lognormaliniam pasiskirstymui, daroma prielaida, kad požymio logoritmasyra normaliai pasiskirstęs. Pavyzdžiui, lognormalinis pasiskirstymas yra dažnai naudojamas aprašyti, tam tikrų oroteršalų ir tam tikrų dydžių matavimų, pasiskirstymą (Rockette, 1998).StatistikaTurint eilę tyrimų rezultatų X 1 , X 2 ................. X i , juos galima apdoroti statistiškai. Statistika padeda apibendrintiduomenis ir kai duomenys atspindi populiacijos atsitiktinę atranką, ji įvertina populiacijos parametrą.Aritmetinis vidurkis apskaičiuojamas pagal formulę:Jei vykdoma atsitiktinė atranka iš didesnės populiacijos , populiacijos aritmetinis vidurkis žymimas µ..Standartinis nuokrypis, nurodo, kaip duomenys ‘išsibarstę’ aplink aritmetinį vidurkį, apskaičiuojamas pagal formulę(Rockette, 1998):Standartinio nuokrypio kvadratas yra laisvės laipsnis (angl. variance). Populiacijos standartinis nuokrypis ir jokvadratas atitinkamai žymimi σ ir σ 2 . Standartinis nuokrypio kvadratas išreiškiamas(http://www-unix.oit.umass.edu/~biep540w/pdf/Estimation.pdf):Nukrypimo koeficientas (angl. Coefficient of Variation, CV) kartais naudojamas palyginti duomenų su skirtingaisvidurkiais kintamumą.Standartinė paklaida. Jei imamos kelios pastovaus tūrio n imtys ir kiekvienai imčiai paskaičiuojamas aritmetinisvidurkis, aritmetinio vidurkio kintamumas tarp imčių, gaunamas apskaičiuojant standartinį aritmetinio vidurkionuokrypį. Tai dar vadinama standartine paklaida, kuri apskaičiuojama pagal formulę (čia S yra X-o standartinis):

25Geometrinis vidurkis. Statistikoje naudojamas ne tik aritmetinis vidurkis, bet ir geometrinis vidurkis. Vidurkiopasirinkimas priklauso nuo populiacijos, iš kurios pasirinkta imtis, savybių. Poveikio duomenims statistiškai apdorotidažniausiai labiau tinkamas geometrinis vidurkis. Geometrinis vidurkis apskaičiuojamas naudojant formulę:Šios formulės naudojimo pavyzdys. Policiklinių aromatinių angliavandenilių poveikis susijęs su kvėpavimo takų vėžiu.Kokso krosnių darbininkų grupei buvo paimti benzeno tirpumo svorinis vidurkiai (angl. ime weighted average) (mg/m 3 ).Gauti tokie parodymai: 0,1; 0,2; 0,05; 0,4; 0,2; 0,05. Manant, kad duomenų pasiskirstymas lognormalinis, gautas 0,12geometrinis vidurkis aprašo matavimų vidurkį (Rockette, 1998).Pasikliaustinis intervalas. Vertinant rodiklio reikšmę pagal imties statistiką, galima nustatyti to rodiklio reikšmėspriklausomybę pasikliautiniam intervalui. Šiam tikslui naudojama pasikliautinio intervalo formulė:čia k apsprendžiamas specifinio pasikliautinumo lygio. Šis specifinis pasikliautinumo (angl. confidence) lygis, nors irsutartinis, dažnai siekia (often set) 90 arba 95 procentus. Jei imtis parenkama iš populiacijos su normaliu skirstiniu, esant95 procentų pasikliautiniam intervalui, k reikšmė lygi 1,96. Tačiau pasikliautinį intervalą gali būti sunku paskaičiuoti jeiimtis neimamas iš populiacijos su normaliu skirstiniu. Tokiu atveju dažnai naudojamas asimptotinis pasikliautinisintervalas. Tai apitikris (approximate) pasikliautinis intervalas, kurio pagalba gaunami priartinimai (approximation).Pastarasis pasikliautinis intervalas taikomas didelėms imtims, tačiau mažoms imtims taikomas apytikslis pasikliautinisintervalas gali labai stipriai skirtis nuo tikslaus pasikliautinio intervalo.Hipotezės tikrinimas. Naudojamas praktiškai panaudojant statistines procedūras. Hipotezės tikrinimas turi penkisetapus (Rockette, 1998).1) Nulinės hipotezės patikslinimas (specification). Dažniausiai tyrėjas iškelia nulinę hipotezę (H 0 ) taip, kad teigiamirezultatai atitiktų jos atmetimą. Pavyzdžiui, norint susieti poveikį su sveikatos atsaku, nulinė hipotezė galėtų būti:paveiktos ir nepaveiktos grupės turi tokias pačias apibrėžtas sąlygas.2) Alternatyvios hipotezės patikslinimas. Alternatyvios hipotezės iškeliamos, kai atmetama nulinė hipotezė. Pavyzdžiui,gali būti iškelta hipotezė, kad H 1 : µ 1 > µ 2 (t.y.. kad darbo 1 poveikio darbininkui vidurkis yra didesnis nei darbo 2poveikio vidurkis). Tai vadinamas nelygiavertis (vienšalis) pasirinkimas, jam priešingas yra dvišalis pasirinkimas: H 1 :µ 1 ≠ µ 2 . Prieš pradedant tikrinti duomenis tyrėjas turi pasirinkti alternatyvios hipotezės formą.3) Atitinkamo tikrinimo statistinio fakto pasirinkimas (selection of an appropriate test statistic). Šiam atitinkamostatistinio fakto pasirinkimui reikalingos smulkios žinios apie galimas statistines procedūras, taip pat apie problemosbiologinę pusę.4) Tikimybės (P) reikšmės apskaičiavimas. P reikšmė rodo tikimybę, kad nustatytos reikšmės galėtų būtiatsitiktinumo rezultatas. Pavyzdžiui, P=0,1 reiškia, kad nulinė hipotezė yra teisinga, rezultato pasireiškimogalimybė yra lygi 10 iš 100 bandymų. Pirmiausia paskaičiuojamas statistinis faktorius (statistic), o po topaskaičiuojama tikimybė. Maža P reikšmė naudojama, kaip įrodymas, kad nulinė hipotezė yra neteisinga. Jeinaudojamas dvišalis pasirinkimas, kraštutinės reikšmės tikrinamos dviem kryptimis.5) Sprendimas atmesti nulinę hipotezę. Pabrėžtina, kad tikrinant hipotezę galimos dvi klaidos. Gali būti atmestateisinga nulinė hipotezė (I arba α tipo klaida) arba priimta klaidinga H 0 (II arba β tipo klaida).Statistinė galia (statistical power). II tipo klaida priklauso nuo imties dydžio, apibrėžtos I tipo klaidos, alternatyvioshipotezės formos ir teigiamos alternatyvios hipotezės reikšmės. Tikimybė, kad nulinė hipotezė yra atmesta dėl tamtikros alternatyvios hipotezės reikšmės šiuo atveju yra vadinama hipotezės patikrinimo galia (test power), kuri lygi (1 -β). Neteisingos hipotezės priėmimas, gali priklausyti nuo nepakankamo imties tūrio ir per mažos atitinkamos statistinėsgalios, kad parodytų skirtumą. Idealiu atveju statistinė galia turėtų būti įvertinta, prieš pradedant patikrinimą. Pavyzdys.Buvo aprašyta 1016 darbininkų, paveiktų metileno chloridu, kohortos mirčių pavyzdžiai.Buvo iškelta hipotezė, kad šispoveikis susijęs su plaučių ir kepenų vėžiu ir išėmine širdies liga. Nei viena iš šių priežasčių neparodė aiškaus eksceso.Autoriai paskaičiavo 0,90 galia nustatant 1,7plaučių vėžio santykinę riziką ir nepakankamą galią nustatant kepenų vėžį.Taigi tyrimo dydis buvo nepakankamai didelis, kad patikrinti kepenų vėžio ekscesą arba 50 procentų plaučių vėžioekscesą.. Pabrėžtina, kad dauguma tyrimų apribojimai susiję su statistine galia. Statistinės galios paskaičiavimas įvertinašiuos apribojimus (Rockette, 1998).Beparametrės procedūros. Baigiant aptarti hipotezių patikrinimą, reiktų pabrėžti, kad parametrines procedūras dabarkeičia beparametrės. Parametrinės procedūros, pavyzdžiui paremtos normaliu skirstiniu, tariant, kad statistinis faktas yra

iš tam tikros skirstinių šeimos ir patikrinimu ar nežinomi parametrai lygūs specifinei reikšmei. Neparametrinės atlikimoprocedūros nereikalauja tiksliai apibrėžti skirstinių šeimą. Patikrinimo procedūra (angl. test procedure) dažniausiai yraparemta susijusių dydžių klasifikavimu, nei tiksliais matavimais. Dauguma parametrinių procedūrų turi neparametriniusatitikmenis, kuriuos galima naudoti, kai pasiskirstymo forma yra nežinoma. Tarp neparametrinių testų paminėtini:Spearman-rho neparametrinė alternatyva Pearson’o koreliacijos koeficientui, Friedman’o dvišalės kintamumo analizėstestas, Kruskal-Wallis vienšalio kintamumo analizės testas, Wilcoxon’ų suporuotas (paired) t-testasModelis. Čia modelio sąvoka naudojama apibrėžti tas statistines procedūras, kurios reikalauja sudėtingesniųmatematinių prielaidų (assumptions) prieš panaudojant testą. Pristatysime keturis skirtingų tipų modelius.1. Paprastas tiesinis modelis (angl. simple linear model) teigia, kad priklausomo kintamojo y laukiama reikšmė turilinijinę (tiesinę) priklausomybę nuo nepriklausomo kintamojo x. Kadangi E (y)= α + β x, hipotezės H 0 : β= 0 testasgali būti peržiūrėtas, kaip patikrinimas ar žinoma x reikšmė įneša informacijos apie E (y).2. ??Daugiakintamieji (multivariate) tiesiniai modeliai teigia, kad priklausomas kintamasis y yra linijinėnepriklausomų kintamųjų (x i , i=1,..., n) derinio funkcija: E (y)= β 0 + β 1 x 1 + β 2 x 2 +....... + β n x n . Nors metodasnereikalauja dažnai priimama sąlyga, kad kintamasis y yra normaliai pasiskirstęs su nuokrypiu σ 2 kiekvienamgalimam x i kintamųjų deriniui.3. Dauginamieji modeliai (angl. Multiplicative models) yra iš dalies naudingi tiriant darbo aplinkos poveikio riziką.Jei atsako požymio kintamasis y yra besąlygiškas (pvz., miręs ar gyvas ) , tada gali būti naudojama logistinėregresija, tirti aibės nepriklausomų kintamųjų poveikį įvykio pasireiškimui. Logistinio modelio formulė (Gordon,1987):ln (p/(1-p))= β 0 + β 1 x 1 + β 2 x 2 +....... + β n x nkur p – įvykio tikimybė ir (p/(1-p)) dydis vadinamas šansų santykiu. Logistinė regresija gali būti naudojama baigties(angl. outcome) ir x i ryšiui tirti, kol nustatoma kitiems kintamiesiems. Ypatingai paprasta modelio forma, apibrėžia, kadjei žmogus yra paveiktas, tai kintamasis x i =1, o jei nepaveiktas tai x i =0. Tada β 1 =0 patikrinimas apspres ar baigtis yrasusijusi su poveikiu, ir e β 1dydis nusakys, santykinius šansus, kad susirgs paveiktos ir nepaveiktos rizikos veiksniugrupės. Logistinės regresijos modeliai sudaro karkasą analizuojant susijusių požymių lenteles (angl. contingency tables)kontrolės ir atvejo tyrimuose. Proporcingų pavojų modelis (angl. proportional hazards) yra analogiškas logistineiregresijai. Čia vietoj šansų santykio logoritmo, naudojamas pavojų funkcijų santykis (angl. the ratio of the hazardfunctions). Pavojaus funkcija yra susijusi su sąlygine tikimybe , kad atvejis pasireikš ir darbo aplinkos tyrime gali rodytitiek mirtingumą tiek naujų atvejų dažnumą (angl. incidence rate). Proporcingų pavojų modelis išreiškiamas (Walter,1977):(λ 1 (t) /λ 0 (t)) = β 1 x 1i + β 2 x 2i +....... + β n x niŠiame modelyje teigiama, kad i-ojo individo pavojaus santykis, bet kuriuo laiko momentu yra n apibrėžtų požymiųtiesinis suderinimas (angl. linear combination). Kadangi gali būti daug nepriklausomų požymių, todėl kartais naudingapasirinkti šių požymių poaibę, kuri turėtų daugiausia informacijos susijusios su priklausomu kintamuoju. Pavyzdžiui yrataip vadinama ‘step up’ procedūra, kuri pradedama nuo nepriklausomo požymio, kuris labiausiai susietas su priklausomupožymiu ir baigiama, kai požymių pridėjimas neturi aiškios įtakos priklausomo požymio prognozavimui (Rockette,1998).4. Biologiniai modeliai. Daro prielaidas susijusias su biologiniais mechanizmais. Daugiapakopis modelis ir jopakeitimai, paremti prielaida, kad ląstelės tampa piktybinėmis po k perėjimų.kadangi modelis išvystytas, perėjimųgreičiai tarp sėkmingų etapų gali būti nelygūs, ir galiausiai daroma prielaida, kad vienas etapas yra tiesiškai priklausomasnuo dozės. Šis modelis yra dažnai kritikuojamas, nes neturi biologinio pagrindo, nes eksperimentiškai neįrodyta, kadvėžio ląstelės turi daugiau nei du perėjimo etapus. Manoma, kad pasiūlytas dviejų etapų modelis yra labiau biologiškaipagristas. Jis suformuluotas kaip gimimo-mirties (birth-death ) procesas. Šis modelis pristato kancerogenezę kaipnegrįžtamo dviejų etapų proceso galutinį rezultatą. Daroma prielaida, kad jautrių kamieninių ląstelių tapimaspiktybiškomis nepriklauso nuo kitų kamieninių ląstelių pasikeitimo. Šis modelis apima mutacijų dažnumus, kurieapibendrina tikimybę, kad dalijantis normaliai ląstelei susidarys tarpinė ląstelė ir antrą mutacijos dažnį išreiškiantįtikimybę, kad pasidalijus tarpinei ląstelei, susidarys piktybinė.Statistiniai modeliai sudaro naudingą karkasą patikrinti statistines hipotezes, taisant galimus iškraipančius požymius,padidinant statistinę galią, ir tiriant biologinius mechanizmus.Statistiniai paketai. Socialinių mokslų statistinis paketas (angl. The statistical package for social sciences, SPSS),statistinio pritaikymo programinė įranga (angl. statistical application software, SAS) ir MINITAB siūlo daugiausiaistatistinių procedūrų tinkančių darbo ir aplinkos tyrimams šie statistiniai paketai turi tinkančias Windowsversijas.Daugiau specializuoti statistiniai paketai skaičiuoja logistinę regresiją (EGRET), mirtingumo dažnį (OCMAP) irkt.26

27Metaanalizė. Tai ivairių tyrimų metu gautų rezultatų apibendrinimas. Metanalizės padeda tiksliau apskaičiuoti riziką, irlengviau atrasti įvairių tyrimų rezultatų nuoseklumą (angl. consistency). Tačiau darbo aplinkos tyrimuose metaanalizęatlikti sudėtinga, dėl didelių tyrimų dizainų skirtumų (pavyzdžiui, atvejo ir kontrolės kartu su kohortos tyrimais)., dėlgalimai iškraipančiųjų požymių nustatymo metodų ir kitų skirtumų. Taigi kol neatsiranda apribojimų, metaanalizėnaudojama apibendrinti darbo ir aplinkos poveikį.Statistinių procedūrų atitikimas. Parenkant statistinę procedūrą svarbu, kad tyrėjas atkreiptų dėmesį į galimybes, kad galibūti neteisingai atmesta nulinė hipotezė, kad didelis hipotezių skaičius gali neduoti tikslios informacijos, kad gali būtiatrankos klaidų. Be to svarbu ar gauti statistiniai rezultatai turi biologinę prasmę(Rockette, 1998).LiteratūraAgency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). Case Studies in Environmental Medicine. VinylChloride Toxicity. Public Health Service, U.S. Department of Health and Human Services, Atlanta, GA. 1990.Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). Toxicological Profile for Vinyl Chloride (Update).Public Health Service, U.S. Department of Health and Human Services, Atlanta, GA. 1997.Bailor J. C. III, Elderer F. Significance factors for ratio of Poisson variable to its expectation. Biometrics 1964; 20:639-643.Ballantyne B. 1985. Evaluation of hazards from mixtures of chemicals in the occupational environment. J Occup Med.27: 85-94.Bingefors C. 2003. Paskaita: Epidemiology, BTox C1kursai, Uppsala, 07-04-2003.Blair A., Stewart P., O’Berg m., et al. Mortality among industrial workers exposed to formaldehyde. J natl cancer Inst1986; 76:1071-1084.Bliss C. I., 1939. The toxicity of poisons applied jointly. Ann appl Biol. 26, 585-615.Checkoway H., Pearce N. V., Crowford-Brown D. J. 1976. Reseach methods in occupational epidemiology. NewYork: Oxford University Press.Dybing Erik. Guidelance Values for General Population Exposure limits. Eurotox education Course: Principles of RiskAssessment. State Public Health Centre, Vilnius, Lithuania, October 19-26, 1997.Finney, D. J. 1942. Analysis of toxicity tests on mixtures of poisons. Ann appl Biol. 29: 82-94.Fox A.J., Collier P. F. Low mortality in industrial cohort studies due to selection for work and survival in the industry.Br J Prev Soc Med. 1976; 30: 225-230.Gamble J. F., Spirtas R. 1976. Job classification and utilization of complete works histories in occupationalepidemiology. J Occup Med, 18: 399-404.Gordon I. Sample size estimation in occupational mortality studies with the confidence interval theory. Am JEpidemiol. 1987; 125: 158 –162.Hanberg A. 2004. Btox B kursų paskaita: Toxicity of Persistent organic pollutants (POP) and Endocrine DisruptingChemicals (EAC)Hayes, A. W. ed. 2001. Principles and methods of toxicology. Fouth edition. Taylor and Francis, Philadelphia. pp.1887.Reddy Ch., Hayes A. W. 2001. Food-Borne toxicants In: Principles and methods of toxicology. Hayes, A. W. ed.2001. Fouth edition. Taylor and Francis, Philadelphia. pp. 1887.Hayes, J. R., Cambrell, T. C. 1986. Food additives and contaminants. In: Casarett and Doull’s Toxicology , the BasicScience of Poisons, 3nd., edited by Klaassen C. D., Amdur M. O., Doull J., Macmillan publishing Co., New York, pp.771 –800.Health Council of the Netherlands. 1985. Combined exposure to variuos chemicals in the environment. Establishmentof health-based recommendations for setting standards for carcinogenic substances. Health Council of The Netherlands,The Hague, The Netherlands, pp. 55-73IARC Monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans. Polinuclear aromaticcompounds, part 3, industrial exposures in aluminium production, coal gasification, coke production, and iron and steelfoundry. LYON, France: IARC, 1984; 34: 1-299.IPCS, 1994. INTERNATIONAL PROGRAMME ON CHEMICAL SAFETY. Environmental Health criteria 170.Assessing human health risks of chemicals: derivation of guidelance values for health-based exposure limits. WorldHealth Organization, Geneva, Switzer.(http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc170.htm)Janssen M. M. T. 1997. Antinutritives; Food contaminants; Food additives; Nutrients. In: Food Safety and toxicity,edited by De Vries J. CRC Press, Boca Raton, Florida. pp. 7-38.Marsh G. M., 1987. A strategy for merging and analyzing work history data in industry wide occupationalepidemiology studies. Am Ind Hyg Assoc J, 48: 414-419.

Marsh G. M., 1998. Epidemiology of Occupational Diseases in: Environmental and Occupational Medicine, ThirdEdition, edited by Rom W. N. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia p. 39-56Mumtaz M. M., DeRoza C. T., Durkin P. R. 1994. Approaches and challenges in risk assessments of chemicalmixtures. In R.S.H. Yang, ed., Toxicology of Chemical Mixtures. Academic Press, San Diego, CA, pp. 565-598.Neal M.J. 2002. Medical Pharmacology at a Glance// Fourth edition Blackwell Science Blackwell publishing companyp.96-97.Plackett R. L., Hewlett P. S. 1952. Quantal responses to mixtures of poisons. J R Stat SocRenwick A. G., Walker R. 1993. An analysis of the risk of exceeding the acceptable or tolerable daily intake. RegulToxicol Pharmacol. 18: 463-480Rockette H. E. 1998. Occupational Biostatisticsin: Environmental and Occupational Medicine, Third Edition, editedby Rom W. N. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia p. 39-56.Smith T. 1991. Introduction. In: Smith T.J., Rappaport S.M., eds. Exposure assessment for epidemiology and hazardcontrol. Chealsea, MI: Lewis Publishers, 1991;ix-xiv.Smith T.J. 1987. Exposure assessment for occupational epidemiology. Am J IND Med, 12: 249-268/Timbrell J. 2002. Introduction to toxicology. Third edition. Taylor and Francis, London. p. 215Toxic Equivalency Factors (TEFs) for PCBs, PCDDs, PCDFs for Humans and Wildlife//Environmental HealthPerspectives, Vol. 106, No 12, p: 775-792 (http://ehpnet1.niehs.nih.gov/docs/1998/106p775-792vandenberg/abstract.html )U.S. Environmental Protection Agency. 1989. Interim procedures for estimating risks associated with exposure tomixtures of chlorinated dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans (CCDs and CDFs): a 1989 update. EPA/625/3-89/016. U.S. Government Printing Office, Washington, DC.Van Der Berg M., Birnbaum L., Bosveld A.T.C., Brunström B., Cook Ph., Feeley M., Giesy J. P., Hanberg A.,Hasegawa R., Kennedy S. W., Kubiak T., Larsen J. Ch., Rolaf vanLeeuwen F.X, Djien Liem A.K., Nolt C., Peterson R.E., Poellinger L., Safe S., Schrenk D., Tillitt D., Tysklind, M., Younes M., Wærn F., Zacharewski T. 1998.Verhagen H. 1997. Adverse effects of food additives. In :Food Safety and Toxicity, edited by DeVries J. CRC Press,Boca Raton, Florida. pp. 121-132.Einikienė A., Krisiulevicienė D., Jankauskas R., Peciulka S. 2003. Ūmios profesinės ligos ir apsinuodijimai Lietuvojeper 1997-2002 m. Valstybinė darbo inspekcija, Higienos instituto Darbo medicines centras.Vinni K., Hakama M., Healthy worker effect in the total Finnish population. Br J Industr Med. 1980; 37: 180-184.Walter S. D. Determination of significant relative risks and optimal sampling procedures in prospective andretrospective comperative studies of variuos sizes. Am J Epidemiology. 1977. 105: 387-397.Van Leeuwen C. J., Hermens J. L. M. (eds.) 1996. Risk Assessment of Chemicals: An Introduction. Kluwer AcademicPublishers, Dordrecht /Boston/London. p. 169-171.VDI, Valstybinė darbo inspekcija. 2003. Metinė ataskaita. http://www.vdi.lt/Kajokas T. V., Šurkus J., Stonys A., Badaras R., Purvaneckas R., Kuzminskis V., Jovaiša T., Mačiulaitis R., VaitkaitisD., Žilinskaitė V., Grėbelienė J. 2002. Klinikinė toksikologija. Naujasis lankas. Kaunas. p. 501www.aai.lt/alergija/alergenai/maist/maist_priedai.htmhttp://servers.medlib.hscbklyn.edu/ebm/2400.htmwww.food.gov.uk/multimedia/pdfs/naturaltoxinshttp://www.wholibdoc.who.inthttp://fugu.hgmp.mrc.ac.uk/PFW/Toxins/tetrodotoxin.html.channelshttp://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/f?./temp/~ss1qWr:1http://www-unix.oit.umass.edu/~biep540w/pdf/Estimation.pdfhttp://osha.vdi.lt/PDF/Topics/chemija/faktai40.pdf28