Gili j ven tromboz s gydymas bei profilaktika mašos ... - Medicina - kmu

352
Giliøjø venø trombozës gydymas bei profilaktika maþos
molekulinës masës heparinais
(klinikiniø studijø metaanalizë)
Laimutë Valiukienë, Albinas Naudþiûnas, Alvydas Unikauskas
Kauno medicinos universiteto Vidaus ligø klinika
Raktaþodþiai: giliøjø venø trombozë, plauèiø arterijos tromboembolija, nefrakcionuotas
heparinas, maþos molekulinës masës heparinai.
Santrauka. Giliøjø venø trombozë – aktuali ðiuolaikinës medicinos problema, nes rizika per
gyvenimà susirgti ðia patologija – 2–5 proc.; ji didëja vyresnio amþiaus þmonëms. Veninëms
trombozëms gydyti ir jø prevencijai vartojami tiesioginio ir netiesioginio veikimo antikoaguliantai.
Nors klinikinëmis studijomis árodytas naujøjø antikoaguliantø (ypaè Xa faktoriaus inhibitoriø)
veiksmingumas ir saugumas, iki ðiol plaèiausiai klinikinëje praktikoje vartojami nefrakcionuotas
heparinas ir ypaè maþos molekulinës masës heparinai.
Maþos molekulinës masës heparinai gaunami depolimerizuojant heparinà, jo molekulinæ
masæ sumaþinus iki 3–7 kDa, t. y. 18–20 monosacharidø. Maþos molekulinës masës heparinai
stipriai slopina Xa, bet silpnai IIa kreðëjimo faktorius, todël jø anti-Xa/anti-IIa santykis daugiau
uþ vienetà (nefrakcionuotas heparinas=1), didþiausiu santykiu pasiþymi enoksaparinas ir
nadroparinas. Maþa molekulinë ðiø heparinø masë lemia geras jø farmakodinamines savybes:
puikø pasisavinimà ið poodþio, ilgà cirkuliacijà plazmoje, retesnes nepageidaujamas reakcijas.
Dël ðiø savybiø juos patogu, saugu ir ekonomiðka naudoti (poodinës injekcijos, skiriama tik
vienà du kartus per parà, nereikalinga kreðumo rodmenø kontrolë, gydytis galima namie), todël
maþos molekulinës masës heparinai vis plaèiau taikomi giliøjø venø trombozei gydyti bei pirminei
ir antrinei prevencijai. Jie vieni veiksmingiausiø ðiuolaikiniø antikoaguliantø, be to, juos vartojant,
sumaþëja giliøjø venø trombozës gydymo ir prevencijos kaðtai. Straipsnyje pateikiami literatûros
duomenys apie maþos molekulinës masës heparinus, jø vartojimà giliøjø venø trombozei gydyti
ir jos profilaktikai.
Ávadas
Veninë tromboembolija – aktuali ðiuolaikinës
medicinos problema. Ekonomiðkai stipriose pasaulio
ðalyse kasmet giliøjø venø tromboze (GVT) suserga
160 ið 100 tûkstanèiø gyventojø, 60 ir 100 tûkstanèiø
plauèiø arterijos tromboembolija (PATE) mirtina, tokiø
PATE daþnis po chirurginiø intervencijø penkis kartus
daþnesnis. GVT (kojø ir (ar) dubens) nulemia 4–7 proc.
mirtinø ir iki 50 proc. lengvesniø PATE atvejø, nes
15–20 proc. visø veniniø trombø embolizuoja. Nepaisant
adekvataus gydymo antikoaguliantais, 40–60
proc. GVT atvejø nulemia potrombotiná sindromà,
kuris dar labiau padidina ðios patologijos gydymo kaðtus,
sukelia laikinà ar pastovø nedarbingumà, pablogina
gyvenimo kokybæ (1, 2). Rizika per gyvenimà susirgti
GVT – 2–5 proc., ji didëja vyresnio amþiaus þmonëms,
todël GVT (PATE) pirminë ir antrinë profilaktika yra
labai svarbi.
Veniniø tromboziø profilaktikos apimtá nulemia
rizikos susirgti ðia patologija daþnis. 1847 m. Virchovo
MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 4
apraðyta GVT sukelianti triada (stazë venose, venø
intimos paþeidimas ir hiperkoaguliacija) daugelá metø
buvo tikslinama ir tobulinama. Svarbiausi trombozæ
nulemiantys veiksniai ðiuolaikinës medicinos mokslo
poþiûriu: 1) endotelio paþeidimas, atsiradæs dël uþdegiminiø
pakitimø, navikø kompresijos ar jø invazijos,
fiziniø ir mechaniniø arba cheminiø ir toksiniø veiksniø
poveikio; 2) cirkuliaciniai, t. y. kraujo sàstovis ir (ar)
sûkuriai, atsiradæ dël lëtinio ðirdies nepakankamumo,
maþo fizinio aktyvumo, galûniø paralyþiaus, imobilizavimo,
potrombozinio sindromo, venø varikozës,
navikø, nutukimo, nëðtumo, senyvo amþiaus; 3) humoraliniai,
t. y. kraujo hiperkoaguliabiliðkumas, atsiradæs
dël pirminës ar antrinës koaguliopatijos (3–4).
Venø trombozës patogenezei svarbiausi cirkuliaciniai
ir humoraliniai faktoriai.
Rizikos faktorius pagal GVT tikimybæ ávertinus
balais, ligonius galima suskirstyti á maþos, vidutinës
ir didelës rizikos grupes (5–7). Vienu balu vertinamas
amþius tarp 40–50 metø, trumpos (maþiau 30 min.)
Adresas susiraðinëjimui: A. Naudþiûnas, KMU Vidaus ligø klinika, Josvainiø 2, 3021 Kaunas

Giliøjø venø trombozës gydymas bei profilaktika maþos molekulinës masës heparinais
neonkologinës operacijos, geriamøjø kontraceptikø,
diuretikø vartojimas, kûno masës indeksas (KMI) tarp
25–30, venø varikozë, lovos reþimas (ilgiau 4 parø),
trombocitozë, chemoterapija; dviem balais – amþius
tarp 50–60 metø, didþiosios bendrosios chirurgijos operacijos,
trauma, nejudrumas po operacijos, imobilizavimas
(gipsas), KMI didesnis uþ 30, pogimdinis
laikotarpis, ankstesnës GVT ar PATE, ðirdies nepakankamumas
(III funkcinës klasës), sepsis, miokardo
infarktas, neiðplitæs vëþys; trimis balais – amþius
daugiau kaip 60 metø, pakartotinës operacijos (per
laikotarpá iki mënesio), dubens ir pilvo organø karcinomø
operacijos, klubo ir kelio sànario ortopedinës
operacijos, operacijos dël traumø, dubens ir apatiniø
galûniø lûþiai, stuburo trauma, trombofilija, potrombozinis
sindromas, ðirdies nepakankamumas (IV
funkcinës klasës), hemiplegija, iðplitæs vëþys, epilepsija.
Jei yra daugiau kaip vienas rizikos veiksnys,
GVT tikimybë didëja.
Jei rizika vidutinë ar didelë, bûtina medikamentinë
tromboembolijø profilaktika.
Antikoaguliantai
Veninëms trombozëms gydyti ir jø profilaktikai jau
yra keletas grupiø antikoaguliantø: 1) tiesioginio (he-
353
parinas, maþos molekulinës masës heparinai (MMMH),
tiesioginiai trombino inhibitoriai, Xa faktoriaus inhibitoriai,
vadinamieji pentasacharidai); 2) netiesioginio
(acenokumarolis, varfarinas) veikimo. Nors
klinikinës studijos jau árodë naujøjø antikoaguliantø
puikø veiksmingumà ir saugumà (ypaè sëkmingai
klinikinëje praktikoje pradëtas taikyti fondaparinux
sodium – arixta), nefrakcionuoto heparino, ypaè
MMMH, svarba minëtajai patologijai gydyti ir jos
profilaktikai në kiek nesumaþëjo (8–10).
Heparinas, kurá 1916 m. JAV medicinos studentas
J. McLean iðskyrë ið kepenø audinio, klinikoje
tromboembolijoms gydyti ir jø profilaktikai vartojamas
nuo 1935–1937 m. E. Jorpes, Charles, Scott, C.
Crafoord, D. W. G. Murray dëka. Ðá tik ðiltakraujø
gyvûnø organizme sintetinamà glikozaminoglikanà
sudaro nevienodos molekulinës masës (3–30 kDa)
polimeriniai junginiai (11). Antikoaguliacinis heparino
poveikis pasireiðkia, kai jo molekulës specifinis pentasacharidas,
kuris sudaro tik 1/3 heparino molekulinës
masës, prisijungia plazmoje cirkuliuojantá natûralø antikoaguliantà-antitrombinà
III ir iki tûkstanèio kartø
pagreitina jo nulemiamà serino proteaziø inaktyvavimà.
Taip slopinami visi aktyvûs kreðëjimo faktoriai. Kitos
didelës heparino molekulës vietos nulemia jo atliekamø
1 lentelë. Maþos molekulinës masës heparinø (MMMH) palyginimas pagal molekulinæ masæ
ir anti-Xa/anti-IIa santyká
Generinis Patentinis Molek. Anti- Anti-Xa Anti-IIa
Ðalis pavadinimas pavadinimas masë Xa/anti-IIa TV/mg TV/mg
(kDa) santykis
Dauguma Nefrakcionuotas 12–16 1,0 193 193
ðaliø heparinas
Vokietija Certoparin Mono-Embolex 4,2–6,2 1,9 80–120
natrium Sandoparine
Vokietija, Danija, Tinzaparin Innohep 5,6–7,0 1,5–1,9 70–120 53
JAV sodium Logiparine
Vokietija, Japonija, Dalteparin Fragmin 5,6–6,4 2,0–2,8 110–210 58
JAV, Anglija sodium
Kanada, Vokietija Reviparin
sodium
Clivarin ≈3,9 3,5 110–130
Prancûzija, Nadroparin Fraxiparin 3,2–6,4 3,6 90–130 27
Vokietija Calcium
Nadroparin
sodium
Vokietija, JAV, Enoxaparin Clexane 3,5–5,5 3,8–4,0 90–135 25
Ispanija sodium Lovenox
JAV Ardeparin
sodium
Normiflo 5,5–6,5 2,0 95–145
Italija Parnaparin
sodium
Fluxum 4,0–6,0 75–110
MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 4

354
Laimutë Valiukienë, Albinas Naudþiûnas, Alvydas Unikauskas
funkcijø organizme ávairovæ bei ðalutinius poveikius.
Nuo 1970 m. pramoniniu bûdu depolimerizuojant
heparinà, jo molekulinæ masæ sumaþinus iki 3–7 kDa,
gauti ðiuo metu gerai vertinami MMMH (12–14).
MMMH molekulæ sudaro tik 18–20 monosacharidø ir
palikta vieta antitrombino III prisijungimui, neturi
trombino prijungimo centro, todël yra kaip ðablonas
tik Xa faktoriaus inaktyvinimui. Siekiant iðplësti
antikoaguliantinio veikimo spektrà, MMMH molekulë
pailginama selektyviai sàveikai ir su trombinu, taip
preparatas ágauna anti-IIa aktyvumà. Atskiri MMMH
pagal jø anti-Xa ir anti-IIa aktyvumus bei jø santyká,
kurie priklauso nuo jø molekulinës masës ir nulemia
vaisto farmakologiná spektrà, tarpusavyje skiriasi.
Pirmos lentelës duomenimis, nefrakcionuotas heparinas
(NFH) vienodai aktyviai slopina Xa ir IIa faktorius,
todël jo anti-Xa/anti-IIa santykis lygus vienetui.
MMMH labiau slopina Xa ir maþiau IIa kreðëjimo
faktoriø, todël pasiþymi didesniu antitromboziniu poveikiu.
Didþiausias anti-Xa/anti-IIa santykis enoksaparino
ir nadroparino, todël ðie MMMH yra veiksmingiausi
(15–20).
Skirtingi MMMH anti-Xa/anti-IIa aktyvumø santykiai
rodo, kad atskiruose preparatuose MMMH molekulinës
masës dydis skiriasi, o tai nulemia nevienodà
jø anti-Xa ir anti-IIa aktyvumà, todël gydymo eigoje
klinikiniam poveikiui palaikyti vienas preparatas negali
bûti keièiamas kitu (21).
Maþa frakcionuotø heparinø molekulinë masë,
lyginant su nefrakcionuotu heparinu, nulemia ne tik
minëtus abiejø heparinø antikoaguliantinio veikimo
skirtumus, bet ir skirtingà jø farmakokinetikà, metabolizmà
bei silpnesnes lydinèias ðalutines reakcijas
(kraujavimà, neimuninæ trombocitopenijà, imuninæ
trombogeninæ trombocitopenijà, alergijà, anafilaksijà,
skausmingumà, dirginimà, infiltracijà, odos nekrozæ,
hematomà injekcijos vietoje, laikinà kepenø transaminaziø
koncentracijos padidëjimà, hiperkalemijà,
ilgai vartojant – osteoporozæ). Studijø duomenys, rodantys
geresná MMMH veiksmingumà, lyginant su
NFH, pateikiami antroje lentelëje (10, 14, 22, 23).
Giliøjø venø trombozës gydymas
Pirmasis svarbiausias uþdavinys, gydant GVT –
pavojingos PATE prevencija. Tolesnis uþdavinys –
trombozës atkryèiø prevencija. Jai skiriama netiesioginio
veikimo koaguliantø (NVA). Jei yra kontraindikacijø
jø vartojimui – maþos heparino dozës arba
dar geriau – MMMH.
Per pastaràjá deðimtmetá GVT gydyti ir jø profilaktikai
vis plaèiau vartojami MMMH. Dël geresniø
farmakokinetiniø savybiø, geras jø antitrombozinio
poveikio veiksmingumas dera su patogiu vartojimo
bûdu (maþesnis injekcijø skaièius per parà, nereikalingas
laboratorinis monitoravimas) ir saugumu
(retesnës heparinui bûdingos komplikacijos), todël
MMMH þymiai sumaþino nefrakcionuoto heparino
vartojimà.
Daugelio klinikiniø studijø metaanalizës rodo, kad
MMMH veiksmingumas gydant GVT be (su) PATE,
prilygsta nefrakcionuoto heparino poveikiui, nes veiksmingai
stabdo trombo didëjimà, yra statistiðkai reikðmingai
veiksmingesni ir saugesni, t. y. reèiau sukelia
pavojingà kraujavimà, trombocitopenijà, maþina mirtingumà,
GVT atkryèiø daþná (22, 24–28). Van den
Belt su bendraaut. (29), apibendrinæ 4354 pacientø,
serganèiø ûmine GVT, gydymà, nustatë, kad, skiriant
jiems MMMH, trombozës atkryèiø sumaþëjo 38,5
2 lentelë. Maþos molekulinës masës heparinø (MMMH) ir nefrakcionuoto heparino (NFH)
savybiø palyginimas
1. Ið poodþio pasisavinama 90–100 proc. (NFH – tik 20–30 proc.), todël gydomajam poveikiui pasiekti
nereikalingos injekcijos i/v.
2. Ilgesnis gyvavimo pusperiodis cirkuliacijoje (2–4 k.), nes plazmoje neturi specialaus baltymo-neðiklio,
nesijungia su làsteliø (trombocitø, makrofagø, endotelio) pavirðiais, todël iðlieka pastoviai veiksminga
koncentracija plazmoje ir vaistà galima skirti 1–2 kartus per parà.
3. Anti-Xa aktyvumas panaðus á NFH, o anti-IIa tik – 25–50 proc., tai ir nulemia pasiekti tokio paties
antitrombotinio poveikio esant maþesnei kraujavimo rizikai, todël daug saugesni GVT profilaktikai, kai
taikoma spinalinë/epidurinë anestezija, akiø, neurochirurginiø operacijø metu.
4. Reèiau sukelia ir kitø komplikacijø: trombocitopenijà, osteoporozæ, sensibilizacijà, odos nekrozæ.
5. Tinkamesni ilgalaikei GVT profilaktikai nëðtumo laikotarpiu.
6. Gydymas standartinëmis MMMH dozëmis yra saugus, todël nereikalinga laboratorinë kreðumo kontrolë
(iðskyrus nëðèiàsias).
7. Patogesni vartoti ligoniui. Gydytis galima namuose.
8. Maþesni GVT gydymo ir prevencijos kaðtai.
MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 4

Giliøjø venø trombozës gydymas bei profilaktika maþos molekulinës masës heparinais
proc., intensyvaus kraujavimo – 45,1 proc., mirtingumas
– 24,7 proc. Enoksaparino klinikinëje studijoje
nustatyta, kad GVT gydymo veiksmingumas nesiskiria
injekuojant MMMH vienà du kartus per parà, bet
pastebëta, kad, enoksaparino gydomàjà paros dozæ
padalijus á dvi dalis, pavojingø kraujavimø daþnis
þymiai sumaþëjo (30). Yra duomenø, kad, GVT gydant
nadroparinu, skiriant jo vienà kartà per parà, yra taip
pat veiksminga ir saugu, kaip ir jà dalijant á dvi dalis
(31). GVT su (be) PATE gydyti MMMH skiriama kas
12 val., o tinzaparino (innohep) – vienà kartà per parà.
Dozë priklauso nuo ligonio kûno masës.
GVT su (be) PATE gydymo kaðtai dideli. Iki 75
proc. jø sudaro stacionarinio gydymo laikotarpio
iðlaidos. MMMH, lyginant su heparinu, þymiai sutrumpina
ðá laikotarpá ir, nesant laboratorinio monitoravimo
bûtinybës, 34–57 proc. sumaþina gydymo
kaðtus (32, 33). R. D. Hull (18) nurodo, kad, gydant
tûkstantá serganèiøjø GVT MMMH namuose, sutaupoma
daugiau kaip 6 mln. doleriø lyginant su
gydymu paprastu heparinu arba beveik 2 mln. lyginant
su gydymu MMMH ligoninëje.
MMMH nemaþiau veiksmingi, bet daþnai saugesni
uþ paprastà heparinà gydant ûminæ PATE (24). Atlikta
daug studijø, kur buvo palygintas GVT ir (ar) PATE
gydymas ambulatorinëmis sàlygomis su MMMH ar
heparinu stacionare (33–36). Gydymo rezultatai
nesiskiria. Tokiø klinikiniø tyrimø duomenimis grindþiama
rekomendacija GVT daþniau, ypaè esant
maþesnei PATE rizikai (GVT pirmà kartà gyvenime,
nëra ágimtø ar ágytø trombofiliniø bûkliø, sunkiø
gretutiniø ligø fono) gydyti namuose.
Giliøjø venø trombozës pirminë ir antrinë
profilaktika
MMMH nauda GVT pirminei ir antrinei prevencijai
jau neabejojama. Jie vis plaèiau vartojami ávairiose
medicinos srityse, nes ligoniams, kuriems nustatyta
vidutinë ar didelë GVT rizika, turi bûti vykdoma medikamentinë
PATE profilaktika, o veiksmingesni,
saugesni, paprastesni vartoti bei pigesni yra MMMH
(26, 37–39).
Ilgalaikei antrinei GVT ir PATE profilaktikai,
kuomet NVA vartojimas yra kontraindikuotinas,
anksèiau maþomis dozëmis buvo vartojamas NFH, bet
taip padidëja osteoporozës ir kaulø lûþiø rizika, todël
rekomenduotina vartoti þymiai saugesnius MMMH
(22, 40–42). Jeigu yra kraujavimo rizika, ilgalaikei
GVT ir PATE profilaktikai MMMH yra statistiðkai
reikðmingai saugesni uþ NVA (43).
Yra klinikiniø bûkliø, kuriø metu MMMH GVT
prevencijai yra daug veiksmingesni, o ypaè svarbu –
MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 4
355
saugesni uþ nefrakcionuotà heparinà, todël jie rekomenduotini
ir daþnai bûtini darant operacijas, kuomet
taikoma spinalinë (epidurinë) anestezija, neurochirurginiø,
akiø operacijø, nëðtumo metu (t.y. esant
trombofilijos, antifosfolipidinio sindromo, ankstesnio
nëðtumo metu buvusios GVT ir (ar) PATE fonui).
Daþniausiai naudojama (78 proc. visø atvejø) 2850
anti-Xa UI (0,3 ml) fraksiparino po oda – tai veiksminga
ir saugu, nes tokiais atvejais GVT prevencijos
trukmë ilga – visas nëðtumo laikotarpis ir ðeðios
savaitës po gimdymo. Taip iðvengiama NVA embriopatijos
bei ilgalaikio nefrakcionuoto heparino vartojimo
sukeliamo kraujavimo, ypaè osteoporozës rizikos
(10, 47). Yra duomenø, kad po ortopediniø intervencijø
GVT prevencijai MMMH veiksmingesni ir saugesni
ne tik uþ NFH, bet ir uþ NVA (44–46).
GVT profilaktikà pradëjus prieðoperaciniu laikotarpiu,
taikant spinalinæ (epidurinæ) anestezijà, kyla
kraujavimo pavojus, be to, árodyta, kad GVT nustatoma
þymiai reèiau negu jà pradëjus per pirmàsias 24
val. po operacijos (48).
GVT ir PATE profilaktikos intensyvumà, jos trukmæ
visada reikia individualizuoti pagal ðios patologijos
rizikos laipsná, paciento kûno masæ, atliekamø medicininiø
intervencijø pobûdá. Visais atvejais jà bûtina
tæsti tol, kol iðlieka GVT (PATE) rizika, pvz., po
ortopediniø operacijø praëjus trims savaitëms po
stacionarinio gydymo, t. y. kol pacientas tampa pakankamai
aktyvus. Tai ágalina þymiai, t. y. net iki 80
proc., sumaþinti GVT ir (ar) PATE atvejø skaièiø.
Dabar vykdoma daug studijø klinikiniams MMMH
skirtumams ávertinti. Palyginus enoksaparino kalcio
druskà su natrio druska, pirmenybë teikiama pirmajam,
nes jo injekcijos maþiau skausmingos, o tai svarbu,
nes injekcijos daromos kasdien, neretai keletà savaièiø.
H. Bounameaux su bendraaut. (49) nedidelëje studijoje
palyginæ nadroparino ir dalteparino veiksmingumà
GVT prevencijai, nustatë, kad tromboziø þymiai maþiau
rasta nadroparinu gydytiems ligoniams. A. Planes
su bendraaut. (50), palyginæ nadroparinà su dalteparinu,
reviparinà su enoksaparinu, esminiø klinikiniø
skirtumø nepastebejo – visi jie GVT prevencijai buvo
pakankamai veiksmingi ir saugûs.
Ieðkant MMMH tarpusavio skirtumø, intensyviai
dirbama ávairiuose medicinos centruose, todël galima
tikëtis pakeitimø ðiø svarbiø antikoaguliantø vartojimo
instrukcijose.
Iðvados
1. MMMH – vieni veiksmingiausiø naujausiø antikoaguliantø.
2. MMMH reèiau negu NFH sukelia pavojingà

356
Laimutë Valiukienë, Albinas Naudþiûnas, Alvydas Unikauskas
kraujavimà, trombocitopenijà, osteoporozæ, alergijà,
todël yra pakankamai saugûs vartoti spinalinës
(epidurinës) anestezijos, akiø, neurochirurginiø bei
ortopediniø operacijø metu.
3. MMMH nepatenka pro placentos barjerà, todël
tinkami ilgalaikei GVT profilaktikai nëðtumo laikotarpiu.
4. MMMH labai gerai pasisavinami ið poodþio (iki
90–100 proc.), todël vartojamos tik poodinës jø
injekcijos.
5. Veiksminga koncentracija plazmoje iðlieka skiriant
jø tik 1–2 kartus per parà.
6. Vartojant standartines MMMH dozes, nereikalinga
kreðumo rodmenø kontrolë.
7. GVT gydyti MMMH galima ambulatorinëmis
sàlygomis.
8. MMMH vartojimas – efektyvus GVT gydymo
ir prevencijos kaðtø maþinimo bûdas.
The treatment and prophylaxis of deep venous thrombosis with low molecular
weight heparins
Laimutë Valiukienë, Albinas Naudþiûnas, Alvydas Unikauskas
Clinic of Internal Medicine, Kaunas University of Medicine, Lithuania
Key words: deep-vein thrombosis, pulmonary thromboembolia, unfractionated heparin, low molecular
weight heparins.
Summary. Deep-vein thrombosis is a relevant problem of today’s medicine, because the risk to fall ill with
this pathology is 2–5%; it increases in senior age. Direct and indirect acting thrombin inhibitors are used for
treatment and prevention of vein thrombosis. Though great efficiency and safety of new anticoagulants (especially
factor Xa inhibitors) were proven in clinical studies, unfractionated heparin and low molecular weight heparins
are still most widely used in clinical practice.
Low molecular weight heparins are obtained by depolymerizing heparin: its molecular weight is being decreased
to 3–7 kDa, or 18–20 monosaccharides. Low molecular weight heparins strongly inhibit Xa coagulation factor
and faintly – IIa, that’s why their anti-Xa/anti-IIa proportion is >1 (unfractionated heparin = 1); enoxaparine
and nadroparine show up the highest proportion. The low weight of these heparins determines good
pharmacodynamic characteristics: excellent assimilation from subcutaneous layer, long circulation in plasma,
infrequent side effects. Due to these characteristics they are convenient, safe and economically worth using
(used by subcutaneous injections, prescribed only 1–2 times per day, coagulation control not required, possibility
for patient to be treated at home); therefore low molecular weight heparins are more and more often used in
treatment of deep-vein thrombosis and also in primary and secondary prevention. They are one of the most
efficacious contemporary anticoagulants, which allow to decrease the deep-vein thrombosis treatment and
prevention costs.
This article presents literature review about low molecular weight heparins, their appliance in treatment and
prophylaxis of deep-vein thrombosis.
Correspondence to A. Naudþiûnas, Clinic of Internal Medicine, Kaunas University of Medicine, Josvainiø 2,
3021 Kaunas, Lithuania
Literatûra
1. Grybauskas P, Lukoðevièiûtë A, Reingardienë D. MMMH ir
jø vartojimas klinikinëje praktikoje. (Low molecular weight
heparins in clinical practice.) Kaunas; 1999.
2. Naudþiûnas A. Plauèiø arterijos trombinë embolija. (Pulmonary
thromboembolism.) Vilnius; 1998.
3. Lutz LL. Thrombophilie und niedermolekulare Heparin:
Enoxaparin in Theorie und Praxis Munchen: Urban und Vogel
2001. p. 42-3.
4. Blann AD, Landray MJ, Lip GYH. An overview of antithrombotic
therapy. BMJ 2002;325:762-5.
5. Turpie AGG, Chin BSP, Lip GYH.Venous thromboembolism:
pa-thophysiology, clinical features, and prevention. BMJ
2002;325:887-90.
6. Lutz LL. Thrombophilie und niedermolekulare Heparine:
Enoxaparin in Theorie und Praxis Munchen: Urban und
Vogel; 2001. p. 77-83.
7. Thromboembolic Risk Factors (THRIFT) Consensus Group.
Risk of and prophylaxis for ve-nous thromboembolism in
hospital patients. Br Med J 1992;305:567-74.
8. Eriksson BI, Wille-Jorgensen P, et al. A comparison of
recombinant hirudin with a low molecular weight heparin to
prevent thromboembolic complications after total hip
MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 4

Giliøjø venø trombozës gydymas bei profilaktika maþos molekulinës masës heparinais
replacement. N Engl J Med 1997;337:1329-35.
9. Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG. Postoperative
fondaparinux versus preoperative enoxaparin for
prevention of venous thromboembolism in elective hipreplacement
surgery: a randomised double-blind comparison.
Lancet 2002;359:1715-20.
10. Turpie AGG, Chin BSP, Lip GYH. Venous thromboembolism:
treatment strategies. BMJ 2002; 325:948-50.
11. Agnelli G. Pharmacological activities or heparin chains:
schould our past knowledge be revised? Haemostasis 1996;
26(Suppl 2):2-9.
12. Linhardt RJ, PH D, Gu S. Production and chemical processing
of low molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost
1999;25(Suppl 3):5-16.
13. Casu B, PH D, Torri G, PH D. Structural chracterization of
low molecular weight heparins seminar thromb hemost
1999;25(Suppl 3):17-25.
14. Blann AD, Landray MJ, Lip GYH. An overview of antithrombotic
therapy BMJ 2002;325:762-5.
15. Danayce CE. Current use of low molecular weight heparins.
Semin Vascul Surg 1996;9:362-71.
16. Hunt D. Low molecular weight heparins in clinical practice.
Southern Medical J 1998;91:2-10.
17. Frydman A. Low molecular weight heparin: an overview of
their pharmacolodynamics, pharmacokinetics and metabolism
in humans. Haemostasis 1996;26(Suppl 2):24-38.
18. Hull RD, Pineo GF, Valentine KA. Treatment and prevention
of venous thromboembolism. Semin Thromb Hemost 1998;
24(Suppl 1):21-31.
19. Cornelli U, MD, et al. Human pharmacokinetics of low
molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost 1999;25
(Suppl 3):57-61.
20. Fareed J, Hoppensteadt DA, Jecke WP, et al. The available
low molecular weight heparin preparations are not the same.
J Clin Appl Thromb Hemost 1997;3(Suppl 1):38-52.
21. Mammen EF, MD, et al. Clinical differentiation of low molecular
weight heparins. Seminars in Thrombosis and Hemostasis
1999;25(Suppl 3):135-44.
22. Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med
1997;337:688-98.
23. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin-induced
thrombocytopenia in patients with low-molecular-weightheparin
or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995;
332:1330-5.
24. The Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin
in the treatment of patients with venous thromboembolism.
N Engl J Med 1997;37:657-62.
25. Hirsh J. Comparison of the relative efficacy and safety of
low molecular weight heparin and unfractionated heparin
for the treatment of deep venous thrombosis. Semin Hematol
1999;34:20-5.
26. Lensing AW, Prins MH, Davidson BL, et al. Treatment of
deep venous thrombosis with low-molecular-weight heparins.
A meta-analysis. Arch Intern Med 1995;155:601-7.
27. Davidson BL. A differentiation of low moleculare weight
heparins in treatment of acute deep vein thrombosis. Semin
Thromb Hemost 1999;25(Suppl 3):16.
28. Fiessinger IN, Lopez-Fernandez M, Gatterer E, et al. Oncedaily
subcutaneous dalteparin, low molecular weight heparin,
for the initial treatment of acute deep vein thrombosis.
Thromb Haemostas 1996;76:195-9.
29. Van den Belt AGM, Bossuyt PMM, Prins MH, Buller HR,
et al. Replacing inpatient care by outpatient care in the
treatment of deep venous thrombosis. An economic eva-
MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 4
357
luation. Thromb Haemost 1998;97:259-63.
30. The Enoxaparin Clinical Trial Group. A multicenter clinical
trial comparing once-and twice-daily subcutaneous enoxaparin
and intravenous heparin in the treatment of acute deep
vein thrombosis. 39th annual meeting and exposition of the
American Society of Hematology; San Diego, CA, USA; 1997
December 5-9, Abstract 1305.
31. Charbonnier BA, Fiessinger JN, et al. Comparison of a once
daily with twice daily subcutaneous low molecular weight
heparin regimen in the treatment of deep vein thrombosis.
Thromb Haemost 1998;79:897-901.
32. Levesque H, et al. Evaluation of hospital cost of six days of
treatment of deep venous trombosis. Comparison of subcutaneous
nadroparin and intravenous heparin in 40 patients.
Therapie (French) 1999;49(2):101-5.
33. O’Brien B, Levine M, Willan A, et al. Economic evaluation
of outpatient treatment with low-molecular-weight heparin
for proximal vein thrombosis. Arch Intern Med 1999;159:
2298-304.
34. Boccalon H, Elias A, Chale JJ, et al. For the Vascular Midi-
Pyrenees Network Group. Clinical outcome and cost of
hospital vs home treatment of proximal deep vein thrombosis
with a low-molecular-weight heparin. Arch Intern Med
2000;160:1769-73.
35. Kovacs MJ, Anderson D, Morrow B, et al. Outpatient treatment
of pulmonary embolism with dalteparin. Thromb
Haemost 2000; 83:209-11.
36. Grau E, Real E, Pastor E, et al. Home treatment of deep vein
thrombosis: a two-year experience of a single institution.
Haematologica 1998;83:438-41.
37. EFS Group (European Fraxiparine Study Group). Comparisonof
a low molecular weight heparin and unfractionated
heparin for the prevention of deep vein thrombosis in patients
undergoing abdominal surgery. Br J Surg 1998;75:1058-63.
38. Gould MK, Dembitzer AD, et al. Low-molecular-weight
heparins compared with unfractionated heparin for treatment
of acute deep venous thrombosis. A meta-analysis of randomized,
controlled trials. Ann Intern Med 1999;130:800-9.
39. Dolovich LR, Ginsberg JS, et al. A meta-analysis comparing
low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin
in the treatment of venous thromboembolism. Arch Intern
Med 2000;160:181-8.
40. Lopaciuk S, Bielska-Falda H, et al. Low molecular weight
heparin versus acenocoumarol in the secundary prophylaxis
of deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1999;81:26-31.
41. Gonzales-Fajardo JA, Arreba E, Castrodeza J, et al. Venographic
comparison of subcutaneous low-molecular-weight
heparin with oral anticoagulant therapy in the long-term
treatment of deep venous thrombosis. J Vasc Surg 1999;
30:283-92.
42. Veiga F, Escriba A, et al. Low molecular weight heparin
(enoxaparin) versus oral anticoagulant therapy (acenocoumarol)
in the long-term treatment of deep venous thrombosis
in the elderly: a randomized trial. Thromb Haemost
2000;84:559-64.
43. Monreal M. Long-term treatment of venous thromboembolism
with low-molecular–weight heparin. Curr Opin Pulm
Med 2000;6:326-9.
44. Howard AW, Aaron SD. Low molecular weight heparin
decreases proximal and distal deep venous thrombosis following
total knee arthroplasty. A meta-analysis of randomized
trials. Thromb Haemost 1998;79:902-6.
45. Hawkins DW, Langley PC, Krueger KP. Pharmacoeconomic
model of enoxaparin versus heparin for prevention of deep-

358
Laimutë Valiukienë, Albinas Naudþiûnas, Alvydas Unikauskas
vein thrombosis after total hip replacement. Am J Health
Syst Pharm 1997;54:1185-90.
46. Hull RD, PineoGF, Francis C, et al. Low-molecular-weight
heparin prophylaxis ussing dalteparin in close proximity to
surgery vs warfarin in hip arthroplasty patients: a doubleblind,
randomized comparison. The North American Fragmin
Trial Investigators. Arch Intern Med 2000;160:2199-207.
47. Sanson BJ, et al. Safety of low-molecular-weight heparin in
pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost 1999;81(5):
668-72.
48. Hull RD, Brant RF, Pineo GF, et al. Preoperative vs. postoperative
initiation of low molecular weight heparin pro-
Straipsnis gautas 2003 01 22, priimtas 2003 04 04
Received 22 January 2003, accepted 4 April 2003
phylaxis against venous thromboembolism in patients undergoing
elective hip replacement. Arch Intern Med 1999;
159:137-41.
49. Bounameaux H, Huber O, Khabiri E, et al. Unexpectedly
high rate of phlebographic deep venous thrombosis following
elective general abdominal surgery among patients given
prophylaxis mith low molecular weight heparin. Arch Surg
1993;128:326-8.
50. Planes A, Samama MM, Lensing AWA, et al. Prevention of
deep vein thrombosis after hip replacement. Comparison
between two low-molecular-weight heparins, tinzaparin and
enoxaparin. Thromb Haemost 1999;81:22-5.
MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 4