transplantatas prieš šeimininką - Medicina

148 Medicina (Kaunas) 2007; 43 Suppl 1
Lëtinës ligos „transplantatas prieð ðeimininkà“ pasireiðkimas
nefroziniu sindromu po kraujo kamieniniø làsteliø persodinimo
Janina Priluckienë, Indrë Kriukelytë 1 , Mindaugas Jurgutis 1 , Igoris Trociukas 1
Klaipëdos jûrininkø ligoninës Nefrologijos ir dializiø skyrius, 1 Hematologijos skyrius
Raktaþodþiai: „transplantatas prieð ðeimininkà“ liga, nefrozinis sindromas, kraujo kamieniniø
làsteliø persodinimas.
Santrauka. Alogeniniø kraujo kamieniniø làsteliø persodinimo komplikacijos pagal jø radimosi
laikà skirstomos á ankstyvàsias (jei randasi per 100 dienø po persodinimo) ir vëlyvàsias (jei
randasi daugiau kaip per 100 dienø po persodinimo). Vëlyvoji komplikacija daþniausiai yra
lëtinë liga „transplantatas prieð ðeimininkà“, kuria suserga 60–80 proc. recipientø. Gerai þinoma,
jog liga paþeidþia odos audinius, gleivines, virðkinamojo kanalo ar kepenø làsteles. Inkstai nëra
organas-taikinys sergant lëtine liga „transplantatas prieð ðeimininkà“. Taèiau literatûroje
apraðyta atvejø, kai pacientams po alogeniniø persodinimo operacijø, inkstø paþeidimas pasireiðkë
nefroziniu sindromu. Straipsnyje apraðomas lëtinës mieloleukemijos atvejis, kai, atlikus kraujo
kamieniniø làsteliø persodinimà, pasireiðkë nefrozinis sindromas. Atlikus inkstø biopsijà, nustatyta
membraninë nefropatija. Gydymas ciklosporinu ir metilprednizolonu þymiai sumaþino albuminurijà.
Ávadas
Alogeniniø kraujo kamieniniø làsteliø persodinimas
komplikuojasi lëtine liga „transplantatas prieð
ðeimininkà“ 60–80 proc. atvejø ir lemia didelá sergamumà
bei mirtingumà. Gerai þinomi odos, kepenø,
plauèiø paþeidimai, sergant lëtine liga „transplantatas
prieð ðeimininkà“, taèiau apraðyta atvejø, kai organu–
taikiniu tampa inkstai ir liga pasireiðkia nefroziniu
sindromu.
Klinikinis atvejis
24 metø vyras 2006 m. rugpjûèio 8 d. hospitalizuotas
á Klaipëdos jûrininkø ligoninës Hematologijos
skyriø tyrimui ir nefrozinio sindromo prieþasties patikslinimui.
Ið anamnezës suþinota, kad 2003 m. ligoniui
diagnozuota lëtinë mieloleukemija, gydyta hidroksikarbamidu.
2004 m. geguþës 31 d. pacientas hospitalizuotas
á Vilniaus universiteto ligoninës Santariðkiø
klinikø Kaulø èiulpø transplantacijos ir chemoterapijos
skyriø alogeniniam kamieniniø kaulo làsteliø
persodinimui. Donore tapo sesuo, kurios kraujo grupë
buvo ARhD+, o recipiento 0RhD+. Antikûnø prieð
citomegalo virusà (CMV) rasta tik recipiento kraujyje
(CMV IgG titras 250 AV/ml). Mielablacija atlikta
pagal BUTSI protokolà: busulfanas, ciklofosfanas,
mesna. 2004 m. birþelio 10 d. atliktas kamieniniø kraujodaros
làsteliø persodinimas. Recipientui á venà suleistos
dvi dozës donorës làsteliø (3,43 mln. CD34+/kg
ir 0,76 mln. CD34+/kg). Pradëtas imunosupresinis
gydymas ciklosporinu A (250 mg per parà, vëliau –
180 mg per parà, dar vëliau – 75 mg du kartus per
parà). Praëjus vienai savaitei po persodinimo (2004 m.
birþelio 17 d.), prasidëjo septicemijos epizodas, antrojo
laipsnio mukozitas. 2004 m. liepos 14 d. pasireiðkë
pancitopenija. Jos prieþastis – CMV reaktyvacija
(rasta 300 kopijø CMV DNR). Skirta gancikloviro
po 5 mg/kg du kartus per dienà, vëliau – foskarneto.
2004 m. liepos 23 d. ávyko antrasis ðaltkrëèio epizodas.
Diagnozuotas sepsis, kurio sukëlëjas – auksinis stafilokokas.
Skirtas gydymas antibakteriniais preparatais.
2004 m. liepos 29 d. atlikti molekuliniai genetiniai
tyrimai. Translokacija q(9;22)(q34;q11) BCR-ABL
nenustatyta. Praëjus 89 dienoms po kamieniniø kaulo
làsteliø persodinimo, ligonis iðraðytas ið ligoninës.
2004 m. rugsëjo 21 d. buvo nutrauktas ciklosporino
A vartojimas. Po aðtuoniø dienø (2004 m. rugsëjo
29 d.) pacientas hospitalizuotas atsiradus dusuliui.
Atlikus tyrimus, rasta maþakraujystë (Hb 49 g/l),
padidëjæ kepenø fermentai, alanininë aminotransferazë
(ALAT) 160 u/l ir asparagininë aminotransaminazë
(ASAT) 64 u/l. CMV DNR kopijø nerasta.
Diagnozuota eritroblastoftizë po alogeninio kamieniniø
kraujo làsteliø persodinimo. Pacientui skirtos penkios
didelio tûrio plazmaferezës, eritrocitø masës
transfuzijos. Bûklë pagerëjo.
2004 m. lapkrièio 2 d. ligonis vël hospitalizuotas
Adresas susiraðinëti: J. Priluckienë, Klaipëdos jûrininkø ligoninës Nefrologijos ir dializës skyrius, Liepojos 45,
92288 Klaipëda. El. paðtas: nefrologija@junet.lt, janina_priluckiene@yahoo.com

Lëtinës ligos „transplantatas prieð ðeimininkà“ pasireiðkimas nefroziniu sindromu
dël karðèiavimo, didelio bendrojo silpnumo, sauso varginanèio
kosulio. Atlikti tyrimai: krûtinës làstos rentgenograma
be patologijos, kraujyje bilirubino 51,8
μmol/l, alanininë aminotransferazë – 343 u/l, asparagininë
aminotransferazë – 793 u/l, ðarminë fosfatazë
– 443 u/l, gama glutamiltranspeptidazë – 306 u/l,
glikemija – 8,87 mmol/l. Infekciniø ligø þymenys buvo
neigiami. Atlikus kepenø biopsijà, diagnozuota kepenø
siderozë, „transplantato prieð ðeimininkà“ liga.
Atnaujintas gydymas ciklosporinu A, metilprednizolonu,
valtreksu, skirtos penkios eritrocitø masës
transfuzijos. Iðvykstant ið stacionaro paciento Hb buvo
116 g/l, ciklosporino A koncentracija kraujyje – 88,6
ng/ml, inkstø funkcija nesutrikusi.
2005 m. geguþës 17 d. nustatyta visiðka ligos remisija
ir gydymas ciklosporinu A vël nutrauktas.
2005 m. birþelio 14 d. pacientui pasireiðkë abiejø
pusiø pneumonija, þymiai padidëjo kepenø fermentai,
todël pacientas vël buvo hospitalizuotas á kaulø èiulpø
transplantacijos ir chemoterapijos skyriø.
2006 m. birþelio 17 d. pakartota kepenø biopsija,
diagnozuota kepenø siderozë, II° kepenø fibrozë,
diagnozuota lëtinë liga „transplantatas prieð ðeimininkà“.
Lyginant su ankstesne biopsija, rasta daugiau
laiptiniø nekroziø, porto-portiniø pertvarø, paþeisti tulþies
latakai.
Ligonis blogos bûklës 2006 m. liepos 26 d. vël
hospitalizuotas iðsamesniam tyrimui. Tyrimø rodmenys:
alanininë aminotransferazë – 175 u/l, asparagininë
aminotransferazë – 117 u/l, baltymo kraujyje
– 40,3 g/l, albumino – 36,7 proc. Pirmà kartà atsirado
didelë paros proteinurija – 7,43 g. 2006 m. rugpjûèio
8 d. atlikta inkstø biopsija. Diagnozë: histologiniai
ir imunofluorescenciniai pokyèiai bûdingi
ankstyvajai membraninei nefropatijai. Ði glomerulopatija
vertintina kaip „transplantato prieð ðeimininkà“
reakcijos pasekmë. Gydymui vël skirta ciklosporino
A 400 mg/d, metilprednizolono 64 mg/d, angiotenzinà
konvertuojanèio fermento inhibitoriaus, heparino, vëliau
fraksiparino.
Po trijø mënesiø gydymo baltymo ðlapime nerasta.
2007 m. sausio mën. vël atsirado proteinurija daugiau
kaip 1 g/l. Kartu nustatyta didelë ciklosporino A koncentracija
kraujyje (156,5 ng/ml), todël ðio medikamento
dozë sumaþinta. Jeigu iðliks proteinurija, esant
normaliai ciklosporino A koncentracijai kraujyje, bus
svarstomos indikacijos skirti retuksimabà.
Aptarimas
Alogeniniø kraujo kamieniniø làsteliø persodinimo
komplikacijos pagal jø radimosi laikà skirstomos á
ankstyvàsias (jei randasi per 100 dienø po persodini-
Medicina (Kaunas) 2007; 43 Suppl 1
149
mo) ir vëlyvàsias (jei randasi daugiau kaip per 100
dienø po persodinimo). Ankstyvosios komplikacijos
yra ûminë atmetimo reakcija bei ûminë liga „transplantatas
prieð ðeimininkà“. Atmetimo reakcija randasi
maþiau nei 5 proc. recipientø ir pasireiðkia persistuojanèia
pancitopenija ar negráþtamuoju kraujo làsteliø
kiekio maþëjimu. Ûminë liga ,,transplantatas prieð ðeimininkà“
pasireiðkia 40 proc. atvejø, kai donorà ir recipientà
sieja giminystës ryðiai, ir 80 proc. atvejø, kai
HLA suderintas donoras yra ne giminë. Ði liga gali
sukelti karðèiavimà, bërimus, hepatità, hiperbilirubinemijà,
vëmimà, pykinimà, viduriavimà, pilvo skausmus
bei svorio maþëjimà.
Daþniausia vëlyvoji komplikacija yra lëtinë liga
„transplantatas prieð ðeimininkà“, kuri lemia didelá
pacientø sergamumà bei mirtingumà. Liga gali pasireikðti
naujai (de novo), pasveikus po ûminës ligos
„transplantatas prieð ðeimininkà“ arba progresuojant
ðiai ûminei ligai. Lëtinë liga paþeidþia daug daugiau
organø nei ûminë. Lëtine liga „transplantatas prieð ðeimininkà“
daþniau suserga vyresnio amþiaus pacientai
ir tie, kuriems kamieniniø kaulo làsteliø persodinimui
perpilamas recipiento periferinis kraujas, o ne kaulø
èiulpø audinys. Didëjanti trombocitopenija ar hiperbilirubinemija
yra blogos prognozës þymuo. Ligos paþeistø
organø paþeidimo laipsnis (pvz., odos, kepenø)
tiesiogiai koreliuoja su ligos prognoze (1).
Mièigano medicinos centras paskelbë tyrimø, kuriuos
atliko 1994–2002 m., duomenis. Per ðá laikotarpá
atlikti 889 kamieniniø kaulo làsteliø persodinimai. Në
vienam pacientui iki kamieniniø kaulo làsteliø persodinimo
nerasta pokyèiø ðlapime. Visi pacientai profilaktiðkai
buvo gydyti nuo ligos „transplantatas prieð
ðeimininkà“ takrolimu ir metotreksatu. Takrolimo skirta
0,03 μg/kg á venà. Nuo 57 dienos po persodinimo
operacijos ligos grësmë sumaþëja, todël takrolimo
dozë buvo maþinama po 20 proc. kas keturias savaites
ir visiðkai vaisto vartojimas nutrauktas po 180 dienø.
Metotreksato buvo skiriama po 5 mg/m 2 (atitinkamai
1, 3, 6, 11 dienomis). Recipientai, kuriems pasireiðkë
ûminës ligos „transplantatas prieð ðeimininkà“ epizodas,
pradþioje buvo gydyti prednizolonu ir takrolimu.
Papildoma imunosupresija (mikofenolatas, sirolimus,
hidroksichlorochinas) buvo taikyta tiems, kuriems
nebuvo atsako á pradiná gydymà. Ekstrakorporinë
fotoferezë atlikta pasirinktinai tik tiems, kuriems
buvo suformuota arterinë-veninë jungtis. Devyniems
recipientams nustatyta nefrozinio lygio proteinurija.
Recipientø amþiaus vidurkis – 54 metai. Septyniø pacientø
donorai buvo HLA suderinti giminaièiai ir tik
du – HLA suderinti donorai be giminystës ryðiø. Visiems
devyniems, taip pat ir mûsø apraðytajam

150
Lentelë. Pacientø, kuriems atliktas kraujo kamieniniø làsteliø persodinimas Mièigano medicinos centre (N.1-9) ir Klaipëdos jûrininkø
ligoninëje (N.10), charakteristika, klinikinis gydymas ir rezultatai
Nr. Amþius/ Paruoðimo Transplan- ÛTPÐL LTPÐL Proteinurija Inkstø Albuminurija Albuminurija
lytis Diagnozë reþimas tatas histologija (g/24 val.) Gydymas po gydymo
Dienø skaièius (g/l)
Janina Priluckienë, Indrë Kriukelytë, Mindaugas Jurgutis, Igoris Trociukas
1 57/V Mielofib- BAC GRT Nëra +576 +1278 Membraninis 18 MP ir 0,5
rozë GN MMF
2 57/V Mieloma Bu/Cy GRT Nëra +318 +487 Membraninis 5,7 MP ir 0,2
/TMI GN MMF
3 39/M LLL CVB GRT +30 +342 +738 Membraninis 9,1 CsA, MP, 0,3
GN MMF, Cy
4 49/V Mieloma Bu/Cy/ GRT +21 +185 +400 Membraninis 22 MP, MMF, 2,1
TMI GN sirolimas
5 54/M DDBLL CVB GRT Nëra +572 +663 Nedaryta 27 MP 1,4
6 37/V Mieloma Bu/Cy/ GRT Nëra Nëra +735 Nedaryta 3,6 Nëra/ 0,1
TMI rituksanas
7 56/V MDS Bu/Cy-2 GRT Nëra Nëra +385 Membraninis 8 MP/ 0,3
GN rituksanas
8 53/M Esminë SIR GRN Nëra +438 +739 Minimalûs 13,4 MP 0,3
trombo- pokyèiai
citemija
9 58/V Folikulinë SIR GRN Nëra +315 +979 Nedaryta 11,8 MP 1,9
limfoma
10 24/V Lëtinë Bu/Cy/ GRT Nëra +130 +765 Membra- 7,4 MP/CsA 1
mieloleu- TMI ninis GN
kemija
ÛTPÐL – ûminë „transplantatas prieð ðeimininkà“ liga; LTPÐL – lëtinë „transplantatas prieð ðeimininkà“ liga; LLL – lëtinë limfocitinë leukemija;
Cy – ciklofosfamidas; DDBLL – difuzinë dideliø B làsteliø limfoma; GN – glomerulonefritas; MMF – mikofenolato mofetilis; MP – metilprednizolonas;
GRT – giminystës ryðiø turintis donoras; GRN – giminystës ryðiø neturintis donoras; BAC – reþimas, kurá sudaro busulfanas, Ara-C ir ciklofosfamidas;
Bu/Cy/TMI – reþimas, kurá sudaro busulfanas, ciklofosfamidas, visiðka kaulø èiulpø iradiacija; Bu/Cy – busulfanas ir ciklofosfamidas;
CVB – ciklofosfamidas, VP-16 ir BCNU; SIR – sumaþëjusio intensyvumo reþimas, kurá sudaro fludarabinas, busulfanas ir visiðka limfoidinë iradiacija;
CsA – ciklosporinas A.
Medicina (Kaunas) 2007; 43 Suppl 1

Lëtinës ligos „transplantatas prieð ðeimininkà“ pasireiðkimas nefroziniu sindromu
(lentelë), gydymo citostatikais eigoje radosi streptokokinë
infekcija arba sepsis. Su proteinurija atsirado
hipercholesterolemija, hiperkoaguliacijos epizodai,
hipoalbuminemija (1,1–2,4 g/dl).
Anglø literatûroje apraðyta 15 atvejø, kai nefrozinis
sindromas pasireiðkë po kamieniniø kaulø làsteliø
persodinimo. Visiems ligoniams buvo diagnozuota lëtinë
liga „transplantatas prieð ðeimininkà“. Daugumai
jø inkstø biopsijoje rasta membraninei glomerulopatijai
bûdingø poþymiø, þymiai reèiau – minimaliø pokyèiø
liga. Visi kamieniniø kaulø làsteliø transplantatai
buvo ið HLA suderintø ir turinèiø giminystës ryðiø
donorø. Devyniems donorams kamieninës kaulø
làstelës buvo paimtos ið kaulø èiulpø, keturiems – ið
periferinio kraujo. Be to, visi pacientai buvo profilaktiðkai
gydyti dël ligos „transplantatas prieð ðeimininkà“
ciklosporinu, skirtingai nei Mièigano medicinos
centre, kuriame skirta takrolimo. Abiejø centrø duomenimis,
inkstø paþeidimas pasireiðkë vëlai (7–24
mënesiai po persodinimo), o mûsø apraðytu atveju –
po 25,5 mënesio.
Inkstø paþeidimà po kamieniniø kaulø làsteliø persodinimo
gali sukelti ciklosporinas ar takrolimas (dël
jø nefrotoksinio poveikio), taèiau tokiu atveju vyrauja
inkstø kanaliukø paþeidimas ir nebûna nefrozinio sindromo.
Lytis, rasë ar gretutinës ligos neturi átakos ligos
„transplantatas prieð ðeimininkà“ pasireiðkimui. Manoma,
kad Th2 limfocitø skaièius ir CD14+ làsteliø
kiekis maþina ûminës ðios ligos rizikà, bet didina lëtinës
ligos „transplantatas prieð ðeimininkà“ tikimybæ.
Lëtinës ligos „transplantatas prieð ðeimininkà“ patofiziologija
nëra pakankamai iðtirta. Ðia liga serganèiø
pacientø organizme buvo aptikta autoantikûnø. Nustatytas
B làsteliø reguliacijos sutrikimas vyraujant
autoantikûnams prieð làstelës viduje ir pavirðiuje iðsidësèiusius
antigenus. Vis dëlto tiksliai neþinoma antikûnø
reikðmë ðios ligos patogenezëje.
151
Ði patologija siejama su aloreaktyviø T làsteliø atsaku
á ðeimininko audiniø maþesnio suderinamumo
antigenus (angl. minor histocompatibility antigens,
miHA). Atlikus histologinius tyrimus, pacientui, kuriam
pasireiðkë nefrozinis sindromas, po skirtingos
lyties HLA suderinto kamieniniø kaulo làsteliø persodinimo
buvo rasta T làsteliø infiltracija inkstø audinyje.
Taip pat apraðyta padidëjusi TNF-α ir IFN-γ ekspresija
donoro T làstelëse bei nefrozinio sindromo
atsiradimas nutraukus imunosupresijà po kamieniniø
kaulø làsteliø persodinimo (2). Tai patvirtina T làsteliø
átakà nefrozinio sindromo pasireiðkimui. Lieka neaiðku,
ar vien T làsteliø aloreaktyvumas gali sukelti nefroziná
sindromà. Tiriamas tarpusavio sàveikos tarp
aloreaktyviø T làsteliø, profilaktinio gydymo imunosupresantais,
B làsteliø disreguliacijos ir net gretutiniø
ligø vaidmuo nefrozinio sindromo patogenezëje.
Esant sunkiai ligai „transplantatas prieð ðeimininkà“,
nefrozinio sindromo pasireiðkimas gali bûti nepastebëtas.
Já bûtina laiku átarti, atlikti inkstø biopsijà,
kurios duomenimis remiantis, bûtø nustatyta nefrozinio
sindromo prieþastis. Reikia iðsamesniø tyrimø,
kuriais remiantis, galima nustatyti tikslø nefrozinio
sindromo pasireiðkimo po kamieniniø kaulø làsteliø
persodinimo daþná ir jo ryðá su „transplantatas prieð
ðeimininkà“ liga.
Ávertinæ mûsø paciento ligos eigà ir bûklæ po kamieniniø
kaulo làsteliø persodinimo, manome, jog
nefroziniam sindromui pasireikðti átakos turëjo veiksniai,
apraðyti anglø ir amerikieèiø straipsnyje (2):
• CD 14+ làsteliø suleidimas recipientui (tai didina
lëtinës ligos „transplantatas prieð ðeimininkà“ tikimybæ);
• imunosupresinio gydymo nutraukimas (mûsø pacientui
visada sutapdavo su ligos „transplantatas
prieð ðeimininkà“ paûmëjimu: pneumonitu, hepatitu,
nefroziniu sindromu).
Chronic graft-versus-host disease presenting as nephrotic syndrome after allogenic
hematopoietic stem cell transplantation
Janina Priluckienë, Indrë Kriukelytë 1 , Mindaugas Jurgutis 1 , Igoris Trociukas 1
Department of Nephrology and Dialysis,
1 Department of Hematology, Seamen’s Hospital of Klaipëda, Lithuania
Key words: graft-versus-host disease; nephrotic syndrome; allogenic hematopoietic stem cell transplantation.
Summary. Complications of allogenic hematopoietic stem cell transplantation that occur in the first 100
days are considered early and those that begin 100 days after are considered late complications. Chronic graftversus-host
disease is the most common late complication of allogenic hematopoietic cell transplantation,
which occurs in 60–80% of long-term survivors and causes significant morbidity and mortality. It is well
Medicina (Kaunas) 2007; 43 Suppl 1

152
Janina Priluckienë, Indrë Kriukelytë, Mindaugas Jurgutis, Igoris Trociukas
known that it affects primarily the skin, mucous membranes, cells in the gastrointestinal tract and liver. The
kidneys are not considered a target organ for chronic graft-versus-host disease in humans, although renal
involvement in patients with chronic graft-versus-host disease, presenting as nephrotic syndrome, has been
reported in patients who underwent allogenic transplantation. We present a case of chronic graft-versus-host
disease that manifested as nephrotic syndrome after hematopoietic cell transplantation performed 3 years ago.
Kidney biopsy revealed membrane nephropathy. Treatment with cyclosporine and methylprednisolone
significantly reduced albuminuria.
Correspondence to J. Priluckienë, Department of Nephrology and Dialysis, Seamen’s Hospital of Klaipëda, Liepojos
45, 92288 Klaipëda, Lithuania. E-mail: nefrologija@junet.lt, janina_priluckiene@yahoo.com
Literatûra
1. Beers MH. Hematopoietic stem cell transplantation. In: Beers
MH. The Merck Manual. 18th ed. New Jersey: Merc & Co.,
Inc.; 2006. p. 1372.
Straipsnis gautas 2007 03 23, priimtas 2007 05 09
Received 23 March 2007, accepted 9 May 2007
2. Reddy P, Johnson K, Uberti JP, Reynolds C, Silver S, Ayash
L, et al. Nephrotic syndrome associated with chronic graftversus-host
disease after allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;38(5):357-7.
Medicina (Kaunas) 2007; 43 Suppl 1