第十六章临床遗传Chapter 16． Clinical Genetics

第 十 六 章 临 床 遗 传Chapter 16. Clinical GeneticsClinieal genetics 的 主 要 内 容 :Diagnosis, Therapy, PreventionBasis: medical genetics; pedigree investigation; clinical examination一 、The diagnosis of inheritance disorders临 床 诊 断 : 症 状 前 诊 断 , 产 前 诊 断临 床 上 常 规 的 诊 断 技 术 均 能 应 用 ( 体 检 、 物 理 诊 断 、 临 床 检 验 诊 断 等 )特 殊 诊 断 : 家 系 调 查 、 分 析 ; 染 色 体 核 型 分 析 ; 酶 及 特 殊 蛋 白 质 的 生 化 分 析 ;DNA 诊 断 。1、Prenatal diagnosis产 前 诊 断 是 遗 传 病 预 防 的 重 要 手 段 之 一 。* genetic register, * genetic follow-up and * prenatal diagnosis* genetic counseling 构 成 遗 传 病 预 防 的 重 要 内 容 。遗 传 病 的 特 殊 性 , 治 疗 的 困 难 , 更 显 预 防 之 重 要 。产 前 诊 断 的 适 应 范 围 : 见 p.344.※ The methods of prenatal diagnosis (Slide: 自 ,⑴ 羊 膜 穿 刺 . 流 产 率 2.5%, 时 间 : 孕 16~20 周 ( 晚 !) p.344 图 16-1)1) 核 性 别 及 核 型 分 析 ; 2) 酶 及 蛋 白 质 的 量 及 质 的 分 析 ; 3)α-FP; 4) 羊 水细 胞 DNA 分 析 。⑵ 绒 毛 取 样 . 流 产 率 7%, 时 间 : 孕 7~9 周 (Slide:F15-8, p.344 图 16-2)凡 羊 水 ( 细 胞 ) 可 作 的 分 析 , 绒 毛 细 胞 均 可 作 。优 点 :( 与 羊 膜 穿 刺 比 较 ):1) 时 间 早 、 效 果 好 。2) 简 便 、 不 需 培 养 、 细 胞 质 量 好 。3) 功 能 旺 盛 、 生 化 分 析 更 佳 。⑶ 脐 带 穿 刺 . 时 间 : 孕 18 周 左 右 ( 晚 ), 流 产 率 1%, 取 血 样 分 析 。⑷ 胎 儿 镜 . 孕 15~18 周 , 并 发 症 多 , 可 作 宫 内 治 疗 。

⑸ 超 声 波 . 辅 助 手 段 。⑹X 线 照 相 . 方 法 缺 陷 , 损 害 胎 儿 健 康 。2、 基 因 诊 断DNA 分 析 的 方 法 :⑴Restriction Fragment Length Polymorphism 技 术 (RFLP)Principle: 由 放 射 性 同 位 素 ( 32 P、 14 C、 3 H 等 ) 标 记 致 病 基 因 或 与 其 连 锁 的 遗 传标 记 序 列 的 cDNA 作 为 探 针 , 待 测 DNA 经 酶 切 后 与 probe 杂 交 , 经 放 射 自 显 影 技 术分 析 检 测 致 病 基 因 或 其 连 锁 标 记 。Proceeding of RFLP:A、preparation of probe:( 合 成 cDNA 并 标 记 同 位 素 )PKU 的 PAH gene (phenylalanine hydroxylase)转 录 扩 增 分 离PAH gene or──→cDNA + plasmid───→E.coli───→plasmid──PAH mRNA R.T. E.CoRI 提 取 * plasmid 为──→Nick translation───→Probe细 菌 的 环 状 DNA( 32 P-dcTP labelling) 能 自 主 复 制 , 借 助 细 菌B、Hybridization 扩 增 .分 离 提 取 待 测 DNA↓ 酶 切 碱 处 理 ( 升 温 时 DNA 变 性 )Genomy──→ 凝 胶 ──→annealling──→Southern blotting+probeDNA 电 泳 ( 降 温 ) ( 硝 酸 纤 维 薄 膜 )──→hybridization──→ 放 射 自 显 影⑵Allele-Specific Oligonucleotide/ Polymerase Chain Reaction即 :PCR/ASO 技 术 , 原 理 同 RFLP, 区 别 于 ASO 及 PCR。这 里 ASO 作 probe, 样 本 DNA 经 PCR 扩 增 , 有 利 于 分 析 。PCR 扩 增 基 本 要 素 ,⑴ 特 定 的 引 物 ;⑵ 热 稳 定 DNA 聚 合 酶 ;⑶ 温 度 变 化 , 使DNA 变 性 - 复 性 循 环 , 完 成 扩 增 。※ 基 因 诊 断 实 例 : 例 一 ~ 例 三例 一 、 血 友 病 A(Slide:F15-1)Ⅷ 因 子 基 因 位 于 Xq28 长 186kb, 含 26 exons。

F15-1 显 示 :Ⅲ 1 患 者 Ⅷ 因 子 基 因 部 分 缺 失 , 缺 失 3' 14~25 exons。两 种 内 切 酶 和 probe 组 合 :⑴Bcl. probe B(4.4/1.2kb cDNA) 14~25 及 部 分 26 exon⑵Sst I probe A(14.5kb cDNA) 1~12 exon例 二 、 镰 状 细 胞 贫 血 的 产 前 诊 断 (p.349 图 16-5)enzyme-probe 组 合 : Mst Ⅱ;1.15kb 片 段结 果 :⑴ 由 Ⅱ-1 看 出 1.15kb 片 段 是 正 常 HbA⑵ 胎 儿 Ⅱ-3 1.35kb 纯 合 子 是 患 者 。例 三 、PKU (Slide:F15-2,p.349 图 16-6),结 果 : ⑴ 先 证 者 为 4.0kb homozygote 提 示 : 致 病 基 因 多 态 性 。⑵The parents both are 4.2 and 4.0kb heterozygote⑶Ⅱ-1 为 4.2kb homozygote.normalⅡ-3 为 heterozygote酶 - 探 针 组 合 : HindⅢ、PAH 基 因 的 cDNA 为 probe例 四 、 MELAS 综 合 征 (mtDNA 病 ) (Slide:F15-3,p.352 图 16-10)mtDNA tRNA-leu 3243A→GWild ASO probe/ Mutant ASO probe(3243bp A→G) ( 彼 此 互 补 )待 测 DNA 经 扩 增 后 与 probe 杂 交 , 半 定 量 分 析 。结 果 :⑴Ⅲ-3 mutant gene >> wild genePatient⑵Ⅱ-4、Ⅱ-5、Ⅲ-1、Ⅲ-2 均 为 杂 质 CarrierP.354 表 16-4 列 举 基 因 诊 断 的 策 略 。二 、The therapy of inheritance disorders 原 则 : 禁 其 所 忌1、 常 规 治 疗 : 注 要 是 对 症 治 疗 : 药 物 、 手 术 、 食 疗 去 其 所 余Restriction补 其 所 缺常 规 治 疗 的 三 R 方 法 :Replacement 如 骨 髓 移 植 、 凝 血 因 子 补 充 等Remove2、Gene therapy P.356~361基 因 工 程 技 术 在 临 床 医 学 中 的 应 用 , 通 过 分 子 生 物 学 的 方 法 更 换 , 校 正 或 增补 缺 陷 基 因 , 达 到 治 疗 目 的 。 是 治 本 的 方 法 , 但 不 易 !! 难 ! 尤 其 是 更 换 或 校 正 突变 基 因 目 前 只 能 是 理 论 的 探 讨 。 目 前 可 行 的 是 通 过 输 入 正 常 基 因 来 弥 补 缺 陷 。

A、 关 键 步 骤 :⑴ 目 的 基 因 的 转 移 : p.357, 体 外 or 体 内 。Vector(Vehicle): Retrovirus、 Adenovirus、 Plasmid。使 目 的 基 因 整 合 于 宿 主 DNA, 细 菌 在 体 内 无 法 增 殖 !!( 质 粒 对 细 菌 有 效 )⑵ 目 的 基 因 的 表 达 :promotor or enhancer⑶ 安 全 措 施 : 病 毒 的 灭 活 , 即 只 完 成 整 合 和 正 常 表 达 而 不 造 成 感 染 , 不 致 癌 。B、 以 T 淋 巴 细 胞 、 成 纤 维 细 胞 为 靶 细 胞 的 体 外 基 因 治 疗 方 案 。优 点 : 相 对 容 易 , 可 靠 安 全 ; 缺 点 : 表 达 效 率 及 时 效 的 局 限基 因 治 疗 成 功 的 尝 试 : ⑴ 90 年 9 月 , 美 NIH.ADA 基 因 借 逆 病 毒 转 染 T 细 胞治 疗 严 重 联 合 免 疫 缺 乏 症 (AR)⑵ 国 内 复 旦 遗 传 所 Ⅸ 因 子 基 因 治 疗 hemophilia B。C、Til (Tumor-infiltrating lymphocyte) 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 有 效 方 案(94.12.14 解 放 日 报 载 ), 瑞 金 医 院 林 言 箴 教 授 、 微 生 物 陆 德 源 教 授 合 作 ,消 化 道 肿 瘤 的 Til 治 疗 , 缓 解 率 67%。Til 基 因 治 疗 , 利 用 Til 细 胞 , 转 导 TNF 或 白 介 -2, 然 后 再 返 输 入 病 人 体内 , 达 到 治 疗 杀 伤 Tumor 的 目 的 。D、 障 碍 及 局 限 性⑴ 目 的 基 因 的 转 导 : 体 外 转 导 : 细 胞 移 植 ? 外 周 血 细 胞 作 用 有 限 。体 内 转 导 : 血 液 系 疾 病 尚 可 , 组 织 器 官 较 难 , 且 外 源 基 因 的 存 在 与 表 达 均有 时 限 ---- 不 稳 定 。⑵ 合 适 的 载 体 : 目 前 主 要 用 逆 转 录 病 毒 与 腺 病 毒 , 但 有 一 定 的 危 险 性 。 关 键在 于 既 要 能 整 合 于 宿 主 DNA, 且 能 正 常 表 达 又 没 有 什 么 付 反 应 , 再 就 是 较 稳 定 。⑶ 局 限 性 : 由 于 上 述 技 术 上 的 障 碍 及 部 分 细 胞 与 组 织 器 官 之 间 的 不 可 替 代性 , 均 使 基 因 治 疗 的 作 用 受 到 影 响 与 限 制 。⑷ 昂 贵 的 治 疗 费 用 , 复 杂 的 技 术 。三 、The prevention of inheritance disorders预 防 是 主 动 、 积 极 及 有 效 的 控 制 遗 传 病 的 重 要 手 段 , 其 重 要 内 容 有 :geneticregister; genetic follow-up; genetic counseling; genetic screening(Prenatal diagnosis)㈠、Grentic Screening 目 前 最 前 沿 的 方 法 是 基 因 芯 片 技 术 (P.351), 信 息 量大 、 自 动 化 程 度 高 。

1、Prenatal screening主 要 是 有 选 择 的 对 一 些 常 见 遗 传 病 作 群 体 监 测 。 面 广 、 普 查 性 质 。而 产 前 诊 断 针 对 性 较 明 确 , 限 于 可 疑 对 象 。 产 前 诊 断 的 各 种 方 法 均 可 用 于 产前 筛 查 , 限 于 条 件 , 目 前 主 要 作 α-FP 分 析 和 高 龄 产 妇 的 染 色 体 核 型 分 析 。⑴AFP 分 析 (α-Fetus protein) 主 要 用 于 无 脑 儿 、 脊 柱 裂 等 开 放 性 N 管 畸 形的 筛 查 .( 肝 Ca 患 者 也 有 AFP 升 高 )。 母 亲 血 清 AFP 和 羊 水 AFP 分 析 。AFP 系 胎 肝 与 卵 黄 囊 合 成 , 故 系 胎 儿 独 有 , 胎 令 6 周 时 开 始 合 成 ,12~16 周时 含 量 最 高 , 达 21μg/ml±1.2, 此 后 逐 渐 下 降 , 足 月 出 生 时 仅 1μg/ml 左 右 。故 测 定 时 间 以 16~20 周 为 宜 。 血 清 AFP 正 常 人

⑴ 核 型 分 析 ( 细 胞 水 平 ) 染 色 体 病⑵ 基 因 水 平 检 测 (RFLP 及 ASO)⑶ 生 化 分 析a. 蛋 白 质 分 析 : Hb 电 泳 、耐 量 试 验 : 基 因 剂 量 效 应 反 映 为 杂 合 子 的 表 现 型 介 于 正常 纯 合 子 及 患 者 之 间 , 利 用 代 谢 底 物 负 荷 试 验 检 测 携 带 者 。苯 丙 氨 酸 耐 量 试 验 : 服 用 苯 丙 氨 酸 后 测 血 浆 中 含 量 变 化 。(Slide:F15-13,p.364 图 16-15)组 氨 酸 血 症 也 可 由 组 氨 酸 耐 量 试 验 分 析 。b. 酶 活 性 分 析 : 常 用 、 有 效 。* 黑 朦 性 白 痴 (Tay-Sachs disease) 又 称 婴 儿 型 大 脑 黄 斑 变 性 (AR) 系 氨 基己 糖 苷 酶 A 缺 乏 引 起 脂 类 代 谢 障 碍 。Gm2(N 节 苷 脂 的 一 种 ) 蓄 积 于 脑 及 中 枢 N 系 导致 进 行 性 智 力 、 视 力 障 碍 、 致 盲 ), 氨 基 己 糖 苷 酶 活 性 呈 基 因 剂 量 效 应 。 (Slide:自 )* 半 乳 糖 血 症 杂 合 子 红 细 胞 的 α-1- 磷 酸 尿 苷 转 移 酶 活 性 介 于 正 常 人 与 患 者之 间 ( 挂 图 : 咨 6)* DMD(Duchenne Muscular Dystrophy) 杂 合 子 的 血 清 磷 酸 肌 酸 激 酶 (CPK) 活性 升 高 , 高 于 正 常 人 。 但 不 用 于 产 前 诊 断 , 因 孕 期 可 有 自 然 升 高 , 胎 儿 CPK 则不 稳 定 。⑷ 临 床 分 析 :根 据 临 床 症 状 表 现 度 及 致 病 基 因 的 连 锁 标 记 检 出 杂 合 子 , 如 :hemophilia: 轻度 皮 下 出 血 (♀);Hb 病 : 轻 度 贫 血㈡、Genetic Counseling p.300遗 传 咨 询 是 现 阶 段 临 床 遗 传 学 的 重 要 内 容 , 因 为 大 多 数 遗 传 病 目 前 尚 无 有 效的 治 疗 方 法 。 因 此 , 预 防 遗 传 病 的 发 生 显 得 格 外 重 要 。 而 遗 传 咨 询 就 是 遗 传 病 预防 的 有 效 手 段 之 一 。 它 是 医 生 与 病 家 之 间 关 于 遗 传 病 发 生 、 治 疗 、 预 后 、 复 发 风险 及 预 防 等 一 系 列 问 题 的 讨 论 与 商 谈 。 目 的 是 要 应 用 现 代 医 学 技 术 降 低 遗 传病 的 发 生 率 , 减 少 家 庭 与 社 会 的 负 担 。遗 传 咨 询 的 对 象 及 类 型 ( 参 见 P:365~367)遗 传 咨 询 的 步 骤 : 科 学 的 实 事 求 是 的 态 度 、 语 言 文 明 。

1、 明 确 的 诊 断 : 遗 传 病 的 确 认 是 咨 询 成 功 的 前 提 。需 充 分 考 虑 : 遗 传 病 的 性 质 、 遗 传 方 式 、 疾 病 分 型 ; 实 验 诊 断 、 外 显 率 、 发 病年 龄 、 遗 传 异 质 性 , 拟 表 型 等 因 素 。可 参 考 Mckusick 著 《Mendelian Inheritance in Man》2、 详 细 、 认 真 的 家 系 调 查 :( 病 史 、 家 族 史 等 ), 重 点 是 患 者 及 其 一 级 亲 属 ,并 由 此 适 当 扩 展 。3、 准 确 的 分 析 复 发 风 险 ( 再 显 危 险 率 ), 并 作 出 必 要 的 解 释 , 并 提 供 全 面 的 可选 择 的 对 策 。一 般 而 言 , 再 显 危 险 率 的 评 估 如 下 :≥10% 高 危 ,

⑴ Direct estimation: p.368~369根 据 家 系 资 料 与 遗 传 方 式 , 有 关 人 员 的 基 因 型 已 能 推 定 的 情 况 下 , 再 发 风 险可 由 亲 缘 系 数 及 遗 传 比 率 直 接 估 计 。AD: Aa× Aa AR: Aa× Aa XD: X H X h × X h Y↓ ↓ ↓Aa(1/2) aa(1/4) ♀: X H X h ♂: X H YComplete penetrance Among normal sibs X h X h X h Ycarrier is 2/3 (Slide:F15-15;F15-16)XR: X H X h× X H Y↓注 意 : 概 率 无 记 忆 ! 每 胎 机 会 均 等♀: X H X H ♂: X H Y 1/2 in boysX H X h X h Y 1/4 in total sibs⑵ Indirect estimation当 由 家 系 资 料 无 法 推 定 双 亲 基 因 型 时 , 再 发 风 险 以 间 接 法 估 计 。此 方 法 是 根 据 Bayes 逆 概 率 定 理 分 析 各 种 可 能 影 响 基 因 型 的 因 素 , 综 合 理 论概 率 与 条 件 概 率 对 再 发 风 险 作 出 科 学 、 可 靠 的 推 算 。Bayes 逆 概 率 分 析 中 几 个 基 本 概 率 的 分 析 :Prior probability: 按 照 Mendel 遗 传 定 律 及 家 系 资 料 的 已 知 条 件 分 析 的 理论 概 率 ,( 各 前 概 率 之 和 =1)。Conditional Probability: Bayes 分 析 中 最 为 关 键 的 一 步 。定 义 : 事 件 X 概 率 与 事 件 Y 相 关 , 那 么 在 发 生 Y 的 条 件 下 , 发 生 X 的 概 率就 是 X 事 件 的 条 件 概 率 。 实 际 应 用 中 主 要 根 据 发 病 年 龄 、 外 显 率 、 健康 同 胞 与 患 者 的 分 布 特 点 , 实 验 诊 断 结 果 等 因 素 分 析 有 条 件 的 前 提 下出 现 某 种 基 因 型 的 概 率 。Joint probability: 前 概 率 与 条 件 概 率 的 乘 积Post probability: 各 假 设 基 因 型 的 联 合 概 率 的 相 对 概 率 。 即 : 单 项 联 合 概率 除 以 各 联 合 概 率 之 和 。 各 后 概 率 之 和 =1Bayes 分 析 的 基 本 要 点 :⑴ 准 确 的 家 系 分 析 , 确 定 遗 传 方 式 ( 前 提 )⑵ 准 确 计 算 条 件 概 率 , 即 : 是 否 要 计 算 条 件 概 率 及 怎 样 计 算 。

判 定 是 否 要 计 算 取 决 于 二 个 基 本 前 提 : A、 基 因 型 不 能 确 定 的 个 体 (100% 肯 定为 某 基 因 型 时 才 算 能 确 定 )。 B、 基 因 型 不 确 定 的 个 体 具 有 作 基 因 型 分 析 的 影 响 因素 ( 如 : 全 部 健 康 子 女 , 发 病 年 龄 、 外 显 率 、 实 验 诊 断 指 标 等 )。Bayes 分 析 举 例 :例 1 Hemophilia(XR) (Slide: hem.1~5,p.370, 图 16-19, 表 16-14)Question: Ⅲ-1 与 Ⅲ-2 婚 配 后 , 子 代 的 再发 风 险 是 多 少 ?分 析 要 点 :⑴Ⅱ-5 与 Ⅲ-2 与 问 题 有 关 , 均 属 基 因 型 未 确 定 者 , 但 Ⅲ-2 没 有 辅 助因 素 说 明 基 基 因 型 倾 向 , 故 不 能 , 也 不 必 计 算 条 件 概 率 , 但 Ⅱ-5 的 四个 正 常 儿 子 的 X chr. 均 来 自 Ⅱ-5, 说 明 其 带 致 病 基 因 的 可 能 较 小 ,Ⅱ-2 应 计 算 条 件 概 率 。⑵ 分 析 中 , 注 意 正 常 女 儿 不 能 用 于 计 算 条 件 概 率 。 Why?设 :Ⅱ-5 为 Hh Ⅱ-5 为 HH Ⅱ-5 是 杂 合 子 的 可 能 1/17前 : 1/2 1/2 Σ=1 Ⅲ-2 也 是 杂 合 子 =1/17×1/2=1/34条 件 :(1/2) 4 =1/16 1 4则 Ⅲ-1×Ⅲ-2 子 代 中 再 显 风 险 为联 合 :1/2×1/16 16/32 1/34×1/4=1/136 或 : 儿 子 中后 : 1/17 16/17 Σ=1 再 显 风 险 1/34×1/2=1/68例 2 Huntington chorea (AD) (Slide:F15-18,15-19,p.371 图 16-20、21)20y 发 病 8% 未 发 病 92%43y 发 病 64% 未 发 病 36%; 此 年 龄 因 素即 为 分 析 基 因 型 必 需 考 虑 的 因 素 。Question:Ⅲ-1 的 再 发 风 险 有 多 大 ?Analysis:Ⅱ-1 与 Ⅲ-1 均 不 能 确 定 基 因 型 , 各 自 年 龄 是 需 分 析 的 因 素 , 故 该 两人 均 应 分 析 条 件 概 率 。设 : Ⅱ-2 为 Uu or uu 设 : Ⅲ-1 为 Uu or uu前 0.5 0.5 0.26×0.5=0.13 1-0.13=0.87条 件 1-0.64=0.36 1 1-0.08=0.92 1联 合 0.18 0.5 0.12 0.87

后 0.26 0.74 0.12 0.88 Σ=1即 :Ⅱ-2Uu 的 可 能 为 0.26; 结 论 :Ⅲ-1 为 患 者 的 可 能 为 12%。例 3 Tyrosinemia (AR) (Slide: 酪 1~5, p.373 图 16-22)Question:Ⅳ-1×Ⅳ-2, No.3 birth 的 再 发 风 险 有 多少 ?Analysis: Ⅲ-1 100% 为 Tt,Ⅲ-2 Ⅳ-2 则 基 因 型 均不 能 肯 定 ,Ⅳ-2 表 型 虽 正 常 , 但 不 能否 定 Ⅲ-2 为 致 病 基 因 carrier, 因 此 ,Ⅲ-2 不 必 计算 条 件 概 率 。Ⅴ-1 和 Ⅴ-2 表 现 型 正 常 , 但 均 为carrier, 他 们 的 正 常 基 因 来 自 于 Ⅳ-2(Ⅳ-1 为 tt纯 合 ) , 因 而 增 加 了 Ⅳ -2 不 带 致 病 基 因 的 可 能性 , 所 以 ,Ⅳ-2 需 分 析 条 件 概 率 , 同 时 , 不 能 忽 略 Ⅲ-2 的 基 因 型 。Ⅲ-2 为 TT Ⅲ-2 为 TtⅣ-2 为 TT Ⅳ-2 为 TT Ⅳ-2 为 Tt前 1/2×1=1/2 1/2×1/2=1/4 1/2×1/2=1/4 Σ=1条 件 1 1 (1/2) 2 =1/4联 合 8/16 4/16 1/16后 8/13 4/13 1/13 Σ=1Ⅳ-2 为 Carrier 的 可 能 是 1/13, 第 三 胎 再 发 风 险 1/13×1/2=1/26, 约 为 4%,1/13×1/2 Why?例 4 Hurler syndrome (AR) (Slide: 粘 1~5, p.373 图 16-23)Question:Ⅲ-3 的 再 发 风 险 是 多 少 ?Analysis:1Ⅰ-1,Ⅱ-2,Ⅲ-3 三 者 的 基 因 型均 不 明 确 ;Ⅱ-3 的 正 常 表 现 型 不能 证 明 Ⅰ-1 不 带 致 病 基 因 , 故 Ⅰ-1 不 能 分析 条 件 概 率 。2Ⅲ-1 与 Ⅲ-2 表 现 都 正 常 , 但 不 能 据 此 单独 否 定 Ⅱ-2 或 Ⅱ-3 带 致 病 基 因 ( 与 前 述 例 ⑶不 同 , 例 ⑶ 中 Ⅳ-1 genotype 已 定 ), 但 Ⅲ-1 与 Ⅲ-2 的 正 常 表 现 能 说 明 Ⅲ-2×Ⅲ-3 是 杂 合 子 婚 配 的 可 能 较 小 ,( 正 常 子 女 越 多 , 杂 合 子 × 杂 合 子 可 能 越 小 )。 因 此 ,

这 里 需 分 析 Ⅱ-2 与 Ⅱ-3 为 杂 合 子 婚 配 的 条 件 概 率 。Ⅱ-2 和 Ⅱ-3 均 为 杂 合 子 Ⅱ-2Ⅱ-3 均 为 正 常 纯 合 子 或 其 中 一 方为 纯 合 子 , 另 一 方 是 杂 合 子前 1/3×2/3=2/9 1-2/9=7/9 Σ=1条 件 (3/4) 2 =9/16 1联 合 2/9×9/16=9/722/9=56/72后 9/65 56/65 Σ=1Conclusion:Ⅱ-2×Ⅱ-3 是 Aa×Aa 的 可 能 是 9/65, 则 : 第 三 胎 再 发 风 险 为9/65×1/4=9/260, 约 3.5%。附 加 例 :Hemophilia A(XR)Question: B×D 的 子 代 中 再 发 风 险 是 多 少 ?Analysis: 家 系 中 C、A、B 的 基 因 型 均 不 能确 认 ,C、A 各 自 的 表 现 型 正 常的 儿 子 可 作 为 否 定 他 们 带 致 病 基 因 的 依 据 ,因 而 对 其 母 亲 的 基 因 型 分 析 有 效 ,B 无 正 常男 性 后 代 , 不 必 计 算 条 件 概 率 ,C、A 则 必 需算 。B 的 genotype 根 据 其 母 直 接 估 计 。C 为 杂 合 子 的 可 能 :A 为 杂 合 子 的 可 能C 为 HH C 为 Hh A 为 Hh A 为 HH前 1/2 1/2 1/5×1/2=1/10 9/10 Σ=1条 件 1 (1/2) 2 =1/4 (1/2) 2 =1/4 1 2联 合 1/2=4/8 1/8 1/40 36/40后 4/5 1/5 1/37 36/37 Σ=1C 为 杂 合 子 的 可 能 1/5 A 为 杂 合 子 的 可 能 1/37Conclusion: B 为 carrier 的 可 能 性 是 1/37×1/2=1/74则 :B×D 子 代 的 再 发 风 险 , 儿 子 为 1/74×1/2=1/148; 女 儿 无 再 发 可 能 。此 处 需 注 意 :1 C 的 子 代 中 有 一 对 同 卵 双 生 子 , 条 件 概 率 只 视 作 一 个 儿 子 , 因 其 遗 传 学 上

只 相 当 于 一 次 受 精 。 2B×D 的 子 代 中 主 要 分 析 儿 子 的 再 发 风 险 , 如 不 分 性 别 则子 代 的 再 显 率 为 1/74×1/4=1/296。* 上 述 例 子 表 明 正 常 孩 子 越 多 , 父 母 携 带 致 病 基 因 的 可 能 性 越 小 , 一 旦 有 患儿 出 生 , 双 亲 的 基 因 型 就 确 定 了 。 此 后 的 再 发 风 险 每 胎 不 变 。* 单 基 因 遗 传 病 中 有 些 有 异 质 性 或 拟 表 型 , 故 遗 传 方 式 的 判 断 极 为 重 要 , 而对 外 显 不 全 的 疾 病 , 则 还 需 考 虑 到 外 显 率 。设 : 外 显 率 为 W *(K)AD 是 遗 传 中 双 亲 之 一 是 患 者 的 婚 配 (Aa×aa) 中 , 子 代 再 发 风 险 为 1/2W, 而 不外 显 的 可 能 ( 携 带 者 ) 是 1/2(1-W)。3. 多 基 因 遗 传 病 再 发 风 险 的 估 计 :多 基 因 遗 传 病 由 遗 传 因 素 与 环 境 因 素 共 同 决 定 , 易 患 性 是 在 群 体 分 析 基 础 上对 发 病 风 险 的 估 计 。 因 而 再 发 风 险 的 估 计 也 只 能 是 由 群 体 资 料 与 家 系 调 查 综 合 后的 经 验 危 险 率 (empiric recurrent risk)。如 Edwards formula:当 q g =0.1%~1% h 2 =70~80% 时 , q r =√ q g而 一 般 情 况 下 ,q r 在 10% 左 右 。必 须 注 意 的 是 : 多 基 因 遗 传 病 的 再 发 风 险 还 与 家 系 中 患 者 的 数 量 、 亲 缘 关 系 、 疾 病严 重 程 度 , 是 否 近 亲 婚 配 及 发 病 率 的 性 别 差 异 等 因 素 相 关 。即 : 发 病 率 低 的 性 别 中 患 者 子 女 的 再 发 风 险 高 于 发 病 率 高 的 性 别 的 患 者 子 代的 再 发 风 险 。如 : incidence of female 〈 male则 : 女 性 患 者 子 代 的 再 发 风 险 , 高 于 男 性 患 者 的 子 代 。 但 , 女 患 者 儿 子 的风 险 高 于 女 儿 。( 参 见 p.376, 表 16-21、22)