PEROXISOMER - Institutet för biomedicinsk laboratorievetenskap, IBL

är fullständig, alltså β-oxidationen fortskriderända till acetyl-CoA som sedankan fortsätta in i citronsyracykeln förproduktion av ATP i andningskedjan.Peroxisomal β-oxidation kedjeförkortaristället endast fettsyrorna vilka sedanantingen kan β-oxideras vidare i mitokondriernaeller utsöndras från kroppenvia urinen. Om fettsyran utsöndras ellermetaboliseras vidare är beroende avden kedjeförkortade fettsyrans natur,där de som nu är bra substrat för mitokondriellβ-oxidation transporteras tillmitokondrierna för vidare oxidation.Medan de som fortfarande inte är substratför mitokondriell β-oxidation mentack vare kedjeförkortningen har blivitmer vattenlösliga istället utsöndras iurinen.En tredje stor skillnad mellan peroxisomaloch mitokondriell lipidmetabolismär skillnaden i energikonservation.Mitokondriernas primära funktion förkatabolism av fettsyror genom β-oxidationär just energikonservation i form avATP, medan fettsyraoxidationen iperoxisomerna mer fungerar som ettdetoxifieringssystem där de fettsyrorsom inte kan brytas ned i mitokondriernaistället bryts ned i peroxisomerna.Detta gör att peroxisomal lipidmetabolisminte är lika optimerad för energikonservationi form av ATP, vilketresulterar i att mindre än hälften såmycket energi i form av ATP bildas vidperoxisomal β-oxidation. En stor del avenergin som bildas genom peroxisomallipid metabolism avges istället i formav värme.En fjärde väsentlig skillnad mellanperoxisomal och mitokondriell lipidmetabolismär att peroxisomerna har flerkompletterande enzymer, där peroxisomerbland annat har förmågan att intebara bryta ned fettsyror genom β-oxidationutan även genom så kallad α-oxidation. Fettsyror som har en metylgrupppå kol 3 (β-kolet) såsom fytansyrakan inte genomgå β-oxidation direktutan måste först genomgå α-oxidationdär fettsyran kortas med ett kol, vilketgör att metylgruppen istället hamnar påkol 2 (α-kolet) som hos pristansyra ochinte längre blockerar fettsyran för β-oxidation.HUR VIKTIGA ÄR DÅ PEROXISOMER ochperoxisomal lipidmetabolism? Ett sättatt besvara den frågan är att se hur individersom har mindre eller större defekteri peroxisomfunktionen påverkas.Peroxisomala sjukdomar är en gruppgenetiska sjukdomar som är mycketovanliga, men som oftast är mycket allvarligaoch därför innebär en stor bördaför de drabbade och deras familjer.Zellweger syndrom är typexemplet fören peroxisomal sjukdom där de drabbadehelt saknar funktionella peroxisomer.Dessa barn är svårt sjuka redanfrån födseln, där de lider av kramper,hypotoni och har svårt att både suga ochsvälja. De har också allvarliga utvecklingsstörningar,en kraftig påverkan pålevern samt även påverkan på njurarnaoch Zellweger syndrom kallas därförockså för cerebro-hepato-renalt syndrom.Det finns ingen behandling förZellweger syndrom och dessa barnöverlever sällan det första levnadsåret.Ett annat exempel är Refums sjukdomdär de drabbade endast saknar ettav de peroxisomala enzymerna som ärinvolverat i nedbrytningen av grenadefettsyror genom α-oxidation. Inte hellerför denna sjukdom finns det någon botmen de drabbade kan istället behandlasgenom en strikt diet som utesluter justgrenade fettsyror. Om kostrestriktionernainte följs leder det till en ackumuleringav grenade fettsyror både i blodetoch olika organ vilket leder till uppkomstenav en rad olika symtom. Dessainkluderar bland annat synnedsättningsom oftast börjar med nattblindhet ochsom med tiden kan utvecklas till totaltsynbortfall, men även nedsättning avhörsel, lukt- och smaksinne. Andrasymtom orsakas av skador i periferanerver som bland annat leder till känselbortfalloch svårigheter att samordnarörelser vilket leder till balansproblem.FORSKNING KRING PEROXISOMER ochperoxisomala sjukdomar pågår i forskargrupperspridda över hela världen,men ett antal forskargrupper från olikaländer i Europa har samlats i ett gemensamtforskningsprojekt kring justperoxisomer kallat ”Peroxisomes inhealth and disease” vilket ingår i EU: ssjätte ramprogram för forskning. Dettaprojekt är väldigt brett och spänner frånidentifiering och karakterisering av nyaperoxisomala proteiner till vilken rollperoxisomer har i sjukdomar av ett merkomplext ursprung såsom ateroskleros,cancer, och Alzheimers sjukdom.Mitt doktorandprojekt har varit enliten del av detta stora EU projekt ochhandlar om identifieringen och karaktäriseringenav fyra nya peroxisomalaproteiner som finns hos möss. Dessafyra proteiner är så kallade acyl-CoAtioesteraser, det vill säga enzymer somkan katalysera hydrolysen av acyl-CoAtill fria fettsyror och fritt coenzym A.För att olika fettsyror ska kunnagenomgå β-oxidation i mitokondriersåväl som i peroxisomer måste deförst aktiveras, vilket sker genom attde kopplas till en coenzym A molekyloch därigenom bildar en acyl-CoAsom sedan kan metaboliseras. β-oxidationenkan sedan termineras på flera”Peroxisomala sjukdomar är en gruppgenetiska sjukdomar som är mycket ovanliga,men som oftast är mycket allvarliga”olika sätt, men till exempel genom aktivitetenfrån en acyl-CoA tioesteras.Detta gör att aktiviteten hos dessa fyranyidentifierade enzymer kan vara en avanledningarna till att peroxisomal β-oxidation endast har en kedjeförkortandefunktion. Den fria fettsyran sombildats av en acyl-CoA tioesteras ärockså mycket mindre än acyl-CoAmolekylen och kan därför troligtvis lättpassera över det peroxisomala membranetför att antingen transporteras vidaretill mitokondrierna för fullständig nedbrytningeller för att utsöndras i urinenberoende på vad det är för typ av fettsyra.Skillnaden mellan dessa fyra nyidentifieradeacyl-CoA tioesteraser äratt de är aktiva på olika typer av fettsyror,där de är aktiva på CoA estrar avantingen grenade fettsyror, medellångafettsyror, långa fettsyror, eller kortadikarboxylsyror.Eftersom peroxisomal β-oxidationkedjeförkortar så många olika typer avfettsyror så är det också finurligt att detfinns ett flertal enzymer som har förmåganatt hydrolysera alla dessa produkterför att de sedan ska kunna transporterasut ur peroxisomerna för vidare nedbrytningeller utsöndring. Vi människor hardock förmodligen endast en fungerandeperoxisomal acyl-CoA tioesteras av denhär typen, men det verkar som att dettaenzym istället har ett bredare substratspektrumoch ensamt har större delenav funktionerna som de fyra enzymernai mus har tillsammans.LABORATORIET 5/2007 11