Erreaktibo organolitikoak sintesi asimetrikoan, aminen ...

Jakintza-arloa: Kimika 

Erreaktibo organolitikoak sintesi 

asimetrikoan, aminen 

aminoalkoholen eta 

pirroloisokinolonen sintesia 

Egilea: SONIA ARRASATE GIL 

Urtea: 2003 

Zuzendariak: ESTHER LETE EXPOSITO, NURIA SOTOMAYOR ANDUIZA 

Unibertsitatea: UPV/EHU 

ISBN: 978-84-8438-102-0

Hitzaurrea 

Doktore-Tesi hau, kimikari organiko batek farmako berrien ikerkuntzan egin 

dezakeen ekarpena da. Osasun arloan, kimika, sendagaien bilakaerako oinarria 

da. Era horretan, industria farmazeutikoaren inguruko ikerkuntzan aurki 

ditzakegun garaipen aipagarrien artean honako hauek ditugu: infekziogaixotasun 

askoren kontrola hasieran sulfofarmakoak erabiliz eta geroxeago 

beste eratako antibiotikoak erabiliz, minbizi mota batzuen kimioterapian 

lortutako aurrerapena, diabetearen kontrola edo mina arintzeko analgesikoak 

eta abar. Hala, Kimika arloan gertatzen diren zientzia aurrerapenengatik, biziitxaropena 

gero eta altuagoa da. 

Naturak erraz sintetizatzen ditu azido nukleikoak, karbohidratoak, proteinak eta 

landareen bigarren mailako metabolismotik sortzen diren produktu naturalak. 

Gainera, bizidunetan zehaztasun miresgarriaz erabiltzen ditu. Naturak 

eskaintzen dizkigun eta laborategian egiten den molekulen sintesiari, sintesi 

totala deritzogu. 

Naturan dauden molekula gehienak bata bestearekiko ispilu-irudiak dira. 

Molekula horiek kiralak dira eta horiei enantiomeroak deritzegu. Orokorrean, 

biologikoki eraginkorrak diren molekulen, hala nola, botiken, perfumeen, 

feromonen, uxagarrien, elikadura-gehigarrien, esentzien, gozagarrien eta 

abarren, bi enantiomeroetatik, soilik bat da interesgarria. 

Beraz, funtsezkoa da enantiomero bakarra sintetizatzea edo enantiomeriagaindikin 

altuak ematen dituzten sintesiak egitea, hots, sintesi asimetrikoa 

burutzea. Hori da, hain zuzen ere, Doktorego-Tesi honetan lortu dugun 

helburua: sintesi asimetrikoa burutzeko bideak garatu ditugu, tartekari 

organolitikoak erabiliz karbono-karbono loturak estereoselektibitate altuaz lortu 

baititugu.

ZIENTZI FAKULTATEA 

KIMIKA ORGANIKOA II SAILA 

Erreaktibo organolitikoak sintesi asimetrikoan. 

Aminen, aminoalkoholen eta pirroloisokinolonen 

sintesia 

izena duen Txostena 

Zientzi Kimikotan Doktore-Maila eskuratzeko 

Sonia Arrasate Gil 

Leioa, 2003

Aurkibidea 

AURKIBIDEA 

1. KAPITULUA. SARRERA 1 

1.1 JUSTIFIKAZIOA ETA HELBURUAK 1 

2. KAPITULUA. AMINEN SINTESI ASIMETRIKOA 17 

2.1. ASPEKTU OROKORRAK 18 

2.2. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN 

GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZKO BENTZILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA. 33 

2.2.1. Organolitikoen N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizioa. 34 

2.2.2. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen 

N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 35 

2.2.3. N-bentzilideno-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo 

organolitikoen adizioa. 38 

2.2.4. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako N-bentzilideno-arilen, -bentzilen 

eta -tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa asimetrikoa. 40 

2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean 

gauzatutako N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko erreaktibo 

organolitikoen adizio asimetrikoa. 41 

2.3. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO 3-FENILPROPILAMINEN 

SINTESI ASIMETRIKOA IMINEN GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZ. 47 

2.3.1. Estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo 

organolitikoen N-3-fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 47 


ALKILAZIOAREN BIDEZKO FENETILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA. 49 

2.4.1. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-fenetilideno-p-anisidinaren 

gaineko adizio asimetrikoa. 49 

I

Aurkibidea 

2.4.2. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-bentzilideno-p-anisidinaren eta 

N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidinaren gaineko bentzil-litioaren adizioa. 52 

2.4.2.1. Bentzil-litio eratorrien iminen gaineko adizioa. 52 

2.4.2.2. Bentzil-litio eratorrien N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko 

adizio asimetrikoa. 57 

2.5. AMINEN KONFIGURAZIO-ESLEIPENA 58 

3. KAPITULUA. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI 

ASIMETRIKOA 65 


3.2. (–)-ESPARTEINAREN AURREAN GAUZATUTAKO BENTZIL KARBAMATOEN 

LITIAZIOAREN ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOAREN BIDEZKO 

β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI ASIMETRIKOA 83 

3.2.1. O-bentzil karbamatoen N-bentzilideno-p-anisidinaren 

gaineko adizio diastereoselektiboa. 84 

3.2.2. O-bentzil karbamato litiodunen N-bentzilideno-p-anisidinaren 

gaineko adizio enantioselektiboa 89 

4. KAPITULUA. ENANTIOMERIKOKI PURUAK 

DIREN TETRAHIDROPIRROLOISOKINOLONEN 

SINTESI DIASTEREOSELEKTIBOA 99 


4.1.1. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea 100 

4.1.2. Parham ziklazio estereoselektiboa 116 

4.2. ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO 

NUKLEOZALEA–N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA 

METALAZIOA–PARHAM ZIKLAZIOA. 129 

II

Aurkibidea 

4.2.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3- (3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il] 

sukzinimida eta 44 3-(2-iodo-4,5-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren 

sintesi enantioselektiboa. 130 

4.2.2. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea 

Enantiomerikoki puruak diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia 135 

4.2.3. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea 

Enantiomerikoki puruak diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia 144 

5. KAPITULUA. ATAL ESPERIMENTALA 151 

5.1 TEKNIKA ESPERIMENTALAK 154 

5.2. BENTZILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA 156 

5.2.1. Erreaktibo organolitikoen 1a N-bentzilideno-p-anisidinaren gaineko adizioa 156 

5.2.1.1. 1a N-bentzilideno-p-anisidinaren sintesia 156 

5.2.1.2. (R)-2a (+)-(R)-N-[(1-metil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 157 

5.2.1.3. (R)-2b (+)-(R)-N-[(1-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 159 

5.2.1.4. (R)-2d (+)-(R)-N-[(1-t-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 160 

5.2.1.5. 2c N-[(1-s-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 161 

5.2.1.6. 2e N-[(1-fenil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia 162 

5.2.2. Erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizioa. 163 

5.2.2.1. 1b N-bentzilideno-2-metil-p-anisidinaren sintesia 163 

5.2.2.2. 1c N-bentzilideno-1-naftalenaminaren sintesia 164 

5.2.2.3. 1d N-bentzilideno-bentzilaminaren sintesia 165 

5.2.2.4. 1e N-bentzilideno-p-toluensulfonamidaren sintesia 166 

5.2.2.5. 1f N-bentzilideno-1-naftalenmetilaminaren sintesia 167 

5.2.2.6. (R)-3a (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-2-metil-p-anisidinaren sintesia 168 

5.2.2.7. (R)-3b (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenaminaren sintesia 169 

5.2.2.8. 3c N-[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia 170 

5.2.2.9. 3d N-[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia 171 

5.2.2.10. 3e N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenmetilaminaren sintesia 173 

III

Aurkibidea 

5.2.3. Beste estakatzaile kiralen aurrean gauzatutako 1a iminaren 

gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa. 174 

5.2.3.1. 9 (1R,2S)-(–)-N,O-dimetilefedrinaren sintesia 174 

5.2.4. Erreaktibo organolitikoen 10 iminaren gaineko adizioa. 175 

5.2.4.1. 10 N-(3-fenilpropilideno)-p-anisidinaren sintesia. 175 

5.2.4.2. (R)-11 (R)-(–)-N-[(1-metil-3-fenil)propil]-p-anisidinaren sintesia. 175 

5.2.5. Erreaktibo organolitikoen 12 iminaren gaineko adizioa. 177 

5.2.5.1. 12 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etilideno)-p-anisidinaren sintesia. 177 

5.2.5.2. (R)-13a (R)-(–)-N-[1-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p- 

anisidinaren sintesia 178 

5.2.5.3. (R)-13b N-[1-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia 179 

5.3. FENETILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA 180 

5.3.1. Aitzindarien sintesia 180 

5.3.1.1. 15 N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidinaren sintesia 180 

5.3.1.2. 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroaren sintesia 181 

5.3.2. Bentzil-litioaren eraketa eta elektroizaleekiko erreakzioa 182 

5.3.2.1. 18a 1,2-difenil-etanolaren sintesia 182 

5.3.2.2. 18b N-(1-t-butil-2-fenil)etil-p-anisidinaren sintesia 183 

5.3.2.3. 19a 1-fenil-2-[3,4-(dimetoxifenil)]-etanolaren sintesia 184 

5.3.2.4. 19b N-[1-t-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia 185 

5.3.3. 20 (R)-(–)-N-[1-fenil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia 186 

5.4. p-METOXIFENIL TALDEAREN ELIMINAZIOA 187 

5.4.1. (R)-21a (R)-(+)-N-(1-feniletil)-azetamidaren sintesia 187 

5.4.2. 23 N-(1-fenilpentil)sukzinimidaren sintesia 188 

5.5. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESIA. BENTZIL 

KARBAMATOEN LITIAZIO ASIMETRIKOA ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOA 189 

IV 

5.5.1. 26a-c eta 33 karbamatoen sintesia 189 

5.5.1.1. 26a 3,4-dimetoxibentzil N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia 189 

5.5.1.2. 26b Bentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia 190 

5.5.1.3. 26c 3-Metoxibentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia 191 

5.5.1.4. 33 3,4-Dimetoxibentzil N,N-dietilkarbamatoaren sintesia 193

Aurkibidea 

5.5.2. TMEDA-ren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko 

α-oxibentzil-litioen adizioa 194 

5.5.2.1. (1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren sintesia 194 

28a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)- 

N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 195 

29a (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)- 

N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 196 

5.5.2.2. (1RS,2RS)-28b –ren eta (1RS,2SR)-29b ren sintesia 196 

28b (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)- 

N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanola 197 

29b (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)- 

N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanola 198 

5.5.2.3. (1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren sintesia 199 

28c (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)- 

N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 199 

29c (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)- 

N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola 200 

5.5.2.4. 35 (1RS,2RS)-O-(N,N-dietilkarbamoil- 

N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 201 

5.5.3. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko 

α-oxibentzil-litioen adizioa 202 

5.5.3.1. 28a (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)- 


5.5.3.2. 28b (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)- 

N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2-aminoetanolaren sintesia 203 

5.5.3.3. 28c (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)- 

N-(p-metoxifenil)-1-(3-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 204 

5.5.3.4. 35 (1R,2R)-(−)-O-(N,N-dietilkarbamoil)- 


5.5.4. p-Metoxifenil taldearen eliminazioa 205 

5.5.4.1. 30a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)- 

V

Aurkibidea 

N,N-(bentziloxikarbonil-p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil) 

-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia 205 

5.6. N-FENETILSUKZINIMIDEN ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN 

ADIZIO NUKLEOZALEA−N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO 

ZIKLAZIOA ETA N-FENETILSUKZINIMIDEN METALAZIOA−ZIKLAZIOA 206 

VI 

5.6.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il] 

sukzinimidaren sintesi enantioselektiboa 206 

5.6.1.1. 38 (S)-(+)-metil-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil) 

propanoatoaren sintesia 206 

5.6.1.2. 39 (S)-(–)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil) 

-1-propanolaren sintesia 208 

5.6.1.3. 40 (S)-(–)-O-(t-butildifenilsilil)-N-(t-butoxikarbonilamino) 

-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-propanolaren sintesia 209 

5.6.1.4. 41 (S)-(–)-1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil) 

-propan-2-aminaren sintesia 211 

5.6.1.5. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil) 

-prop-2-il] sukzinimidaren sintesia 212 

(42) Azido (S)-(–)-4-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil) 

-prop-2-ilamino]-4-oxobutan-2-oikoa 212 

5.6.1.6. 44 (S)-(–)-N-[3-(4,5-dimetoxi-2-iodofenil)-1-hidroxiprop-2-il] 

sukzinimidaren sintesia 214 

5.6.2. 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa. 215 

5.6.2.1. 45a (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil) 

-prop-2-il]-4-oxopentanamidaren sintesia 215 

5.6.2.2. 47a (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-metil-8,9-dimetoxi- 

1,5,6,10b-tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia 216 

5.6.2.3. 47b (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-butil-8,9-dimetoxi- 

1,5,6,10b-tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia 218 

5.6.3. 49 (5S,10bR)-(+)-5-(hidroximetil)-8,9-dimetoxi- 

1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3-onaren sintesia 220 

ONDORIOAK 223

1. Kapitulua Sarrera 

1.1 JUSTIFIKAZIOA ETA HELBURUAK 

1.1 JUSTIFIKAZIOA ETA HELBURUAK 

1. KAPITULUA 

SARRERA 

Erreaktibo organolitikoak, kimika organiko sintetikoan dauden erabilera 

anitzeko tartekariak dira. 1 Hauek, elektroizale karbonatuekin erreakzionatzen dute 

karbono-karbono loturak eratzeko, molekulan funtzionalitate berriak sartzea 

ahalbidetzen dutelarik. 

Erreaktibo organolitikoak prestatzeko metodo orokorrena, alkil haluroen eta litio 

metalaren arteko erreakzioa da. Prozesu honetan elektroi bat askatzen da erradikal bat 

eratzeko eta bigarren etapa batean, erredukzioa gertatu ondoren, eskuratu nahi den 

anioia lortzen da. Litiazio erreduktiboa ere, erradikal aromatiko anionikoak eta karbono- 

heteroatomo lotura egokia duten beste substratuak erabiliz egin daiteke. Haustura hau 

1 a) Wakefield, B. J. The Chemistry of Organolithium Compounds; 2. ed., Pergamon Press, Nueva York, 

1990. b) Gray, M.; Tinkl, M.; Snieckus, V. en Comprehensive Organometallic Chemistry II; Eds. Abel, 

E. W.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G.; Pergamon, Exeter, 1995, lib. 11, orr. 2. c) Wakefield, B. J. 

Organolithium Methods, 2. ed., Academic Press, London, 1994. d) Hegedus, L.; Lipshutz, B.; Marshall, 

J.; Nakamura, E.; Negishi, E.; Reetz, M.; Semmelhack, M.; Smith, K.; Yamamoto, H. en Organometallics 

1

S. Arrasate Doktorego-Tesia 

jasan dezaketen konposatuen artean, eterrak, sulfuroak, fosfinak eta haluroak aurki 

ditzakegu. Prozesua eragiten duten erredukzio-eragileei dagokienez, 4,4’-di-tert- 

butilbifeniloa 2 (DBB) eta 1-dimetilaminonaftalenoa 3 (DMAN) dira, erradikal anioniko 

aromatikoen aitzindari erabilienak. Konposatu aromatiko hauek litio metalaz tratatu 

ondoren, litio 4,4’-di-tert-butilbifeniluro (LDBB) eta litio 1-dimetilaminonaftalenuro 

(LDMAN) erradikal-anioiak eratzen dute. Hauek, hautatutako substratua erreduzituz, 

lortu nahi den eratorri organolitiko bihurtzen dute. Litiazio erreduktiboak dituen 

abantailen artean garrantzitsuena da, molekulan beste funtzio-taldeak dituzten 

substratuetan aplika daitekeela. Zentzu honetan aipatzekoa da, azkenengo urteotan Yus- 

ek 4 eta Cohen-ek 5 garatutako lanak, non funtzionalizatutako konposatu organolitikoak 

prestatzeko eta hauen erabilera sintetikoetarako bide egokia dela frogatzen den. 

Haluro mota batzuen arteko akoplamendu-erreakzioak, aliliko eta bentziliko 

bezalakoen arteko akoplamenduak, ez du ahalbidetzen konposatu organolitikoen lorpen 

zuzena dagozkien haluroetatik abiatuta. Hau dela eta, orokorrean, era honetako 

eratorriak, metal astunen (eztainu, merkurio, beruna etab.) eratorri organikoekin 

burututako transmetalazio-erreakzioen 6 bidez presta daitezke. 

in Synthesis; Ed. Schlosser, M.; John Wiley & Sons, Chichester, 2002. e) Clayden, J. Organolithiums: 

Selectivity for Synthesis; Pergamon, Oxford, 2002. 

2 a) Stork, G.; Rychnovsky, S. D. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1565. b) Rychnovsky, S. D.; Daniel, E. 

Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3011. c) Rychnovsky, S. D.; Plzak, K.; Pickering, D. Tetrahedron Lett. 1994, 

35, 6799. d) Buckmelter, A. J.; Kim, A. I.; Rychnovsky, S. D. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9386. 

3 a) Cohen, T.; Matz, J. R. Synth. Commun. 1980, 10, 311. b) Cohen, T.; Matz, J. R.; J. Am. Chem. Soc. 

1980, 102, 6900. c) Cohen, T.; Lin, M. T. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1130. 

4 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Yus, M.; Ramón, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 398. b) 

Yus, M. Chem. Soc. Rev. 1996, 155. c) Alonso, F.; Yus, M. Rec. Res. Develop. Org. Chem. 1999, 3 (Pt. 

1), 9. d) Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2000, 225. e) Yus, M. Synlett 2001, 8, 1197. 

5 a) Cohen, T.; Guo, B. S. Tetrahedron 1986, 42, 2803. b) Cohen, T.; Bhupathy, M. Acc. Chem. Res. 

1989, 22, 152. c) Mudryk, B.; Cohen, T. J. Org. Chem. 1989, 54, 5657. d) Cohen, T.; Jeong, I. H.; 

Mudryk, B.; Bhupathy, M.; Awad, M. M. A. J. Org. Chem. 1990, 55, 1528. e) Mudryk, B.; Cohen, T. J. 

Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1866. f) Cohen, T.; Kreethadumrongdat, T.; Liu, X.; Kulkarni, V. J. Am. 

Chem. Soc. 2001, 123, 3478. 

6 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) 1b eta 1d erref. b) Snieckus, V. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 2155. 

Geroko zenbait adibide kontsultatzeko, ikusi: c) Kiefl, C.; Mannschreck, A. Synthesis 1995, 1033. d) 

Klement, I.; Stadmüller, H.; Knochel, P.; Cahiez, G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1927. e) Jensen, J.; 

2


Bestalde, litio-halogeno edota litio-hidrogeno (metalazio zuzena) trukea 

gertatzen direneko erreakzioak, konposatu aromatikoei dagozkien konposatu 

organolitikoak sintetizatzeko erabilgarriak dira, alkil-litioetatik abiatuz. Izan ere, litio- 

halogeno trukea gertatzen den erreakzioetan, oreka karga negatiboa hobeto egokitzen 

duen konposatu organolitikorantz desplazatzen da. Litio-hidrogeno trukea gertatzen 

denean aldiz, erreakzioan protoi transferentzia bat dagoenez, oreka azido ahulerantz 

desplazatuta dago. 

Izatez, Wittig-en 7 eta Gilmann-en 8 aurkikuntzak, hots, anisolaren litiazioa orto 

gunean gertatzen dela, zuzendutako metalazioan 1,9 oinarritzen den ordezkapen 

aromatikozko kimika berriaren garapena ahalbidetu du. Prozedura hau ordezkapen 

elektroizale aromatikoa burutzeko metodoen osagarria da, beste bide batzuetatik 

abiatuta lortzeko zailak diren ordezkapen-patroien lorpena ahalbidetzen baitu. 

Karboxilo, N,N-dialkilkarboxamida, epoxido eta aldimino bezalako talde elektroizaleak, 

geldo mantentzen dira metalazio erreakzioen aurrean, baina geroko anelazio 

prozesuetan parte hartzeko beste erreaktiboak dira. Honela, orto-litiazio–ziklazio izenaz 

ezaguna den metodologia garatu da, zein karboziklo eta heteroziklo 9,10 konposatuen 

sintesirako hedatuta dagoen. Gainera, aipatzekoa da, litio-halogeno trukea, litio- 

Skjærbæk, N.; VedsØ, P. Synthesis 2001, 128. f) Amat, M.; Seffar, F.; Llor, N.; Bosch, J. Synthesis 2001, 

267. 

7 Wittig, G.; Fuhrmann, G. Chem. Ber. 1940, 73, 1197. 

8 Gilman, H.; Bebb, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 109. 

9 a) Gschwend, H. W.; Rodríguez, H. R. Org. React. 1979, 26, 1. b) Beak, P.; Snieckus, V. Acc. Chem. 

Res. 1982, 15, 306. c) Narasimhan, N. S.; Mali, R. S. Synthesis 1983, 957. d) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. 

Chem. Res. 1986, 19, 356. e) Snieckus, V. Bull. Soc. Chim. France 1988, 67. f) Snieckus, V. Chem. Rev. 

1990, 90, 879. g) ref. 6b. h) Schlosser, M. Eur. J. Org. Chem. 2001, 3975. 

10 Adibide adierazgarrientzako, ikusi: karbozikloak: a) Sibi, M. P.; Dankwardt, J. W.; Snieckus, J. Org. 

Chem. 1986, 51, 273. b) Fu, J. M.; Zhao, B.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1991, 56, 1683. 

isokromanonak: c) Narasimhan, N. S.; Mali, R. S.; Kulkarni, B. K. Tetrahedron 1983, 39, 1975. 

tetrahidroisokinolinak: d) Lamas, C.; Castedo, L.; Domínguez, D. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3865. 

dioxoindolak: e) Smith, K.; Pritchard, G. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 282. xantonak: f) 

Familoni, O. B.; Ionica, I.; Bower, J. F.; Snieckus, V. Synlett 1997, 1081. akridonak, oxindolak, 

dibentzo[b,f]azepinak: g) Mac Neil, S. L.; Gray, M.; Briggs, L. E.; Li, J. J.; Snieckus, Synlett 1998, 419. 

laktonak: h) Mongin, F.; Trécourt, F.; Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5483. 

3


hidrogeno trukea baino askoz ere azkarragoa 11 dela. Era honetan, zetona edo imida 

bezalako talde erreaktiboen aurrean ere, litiazioak egin daitezke. 12 Hori dela eta, 

metalazio aromatikoari garrantzi handia eman zaio azkeneko urteotan, produktu natural 

askoren sintesien etapa nagusia delarik. 

Gure ikerkuntz-taldean erreaktibo organolitikoen prestakuntzan eta hauen 

erabilera sintetikoetan oinarritutako ikerkuntz-ildoa aztertzen dugu. Zentzu honetan, N- 

fenetilsukzinimiden litio-hidrogeno zein litio-halogeno trukearen bidezko metalazioa 

aztertu dugu. Era honetan frogatu da, mota honetako substratuetan lehenago gertatzen 

dela karboniloaren gaineko alkil-litioaren adizio nukleozalea, litio-hidrogeno edo litio- 

bromo trukea baino, N-aziliminio ioien aitzindariak diren α-hidroxilaktamak eratuz. 

Beraz, estrategia honek, 10b-alkil ordezkatutako pirroloisokinolonen sintesirako bide 

berria garatzea ahalbidetu du. Hala eta guztiz ere, sukzinimida iodatuek litio-iodo trukea 

jasaten dute imido taldearen aurrean eta sortutako aril-litioen molekulabarneko 

zizklazioak ere, pirroloisokinolina hezurdura eratzea posible egiten du. 

11 a) Beak, P.; Musick, T. J.; Chen, C.-W. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3538. b) Gallager, D. J.; Beak, P. 

J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7984. c) Narasimhan, N. S.; Sunder, N. M.; Ammanamanchi, R.; Bonde, B. 

D. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4431. d) Beak, P.; Liu, C. Tetrahedron 1994, 50, 5999. 

12 Zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Rec. Res. Devel. Org. Chem. 

1999, 3 (Pt 2), 465. b) Ardeo, A.; Collado, M. I.; Osante, I.; Ruiz, J.; Sotomayor, N.; Lete, E. Targets in 

Heterocyclic Systems, Eds. Attanasi, O. A.; Spinelli, D.; Italian Society of Chemistry, Roma, 2001, 5. lib., 

orr. 393. c) Sotomayor, N.; Lete, E. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 275. 

4


X 

H3CO CH3O O 

N 

1. n-BuLi/-78 o C 

2. TFA , i.t. 

X = H, Br 

O 

1. n-BuLi/-78 o C 

2. H 2O, i.t. 

X = I 

H3CO N O 

CH3O Bu 

Li 

H3CO CH3O O N O 

1.1 Eskema 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

Bu 

N O 

N O 

Beraz, metalazioaren eta karboniloaren gaineko adizio nukleozalearen arteko 

lehia kontrolatzea lortu da. Era honetan, adizio nukleozalea−N-aziliminio ioien bidezko 

ziklazioa eta litiazioa−ziklazioa (edo Parham motako ziklazioa) segidak, heteroziklo 

nitrogenodun mota ezberdinen 13 (bentzo[a]kinolizidonak eta hauen 2-oxa analogoak, 

isoindoloisokinolonak, dibentzo[a,h]kinolizidonak, tiazolo- eta oxazolo[4,3- 

a]isokinolonak) sintesirako egokitu dira. Hauek, berez konposatu garrantzitsuak izateaz 

aparte, farmakologikoki interesgarriak diren produktu naturalen sintesirako tartekariak 

izan daitezke (1.1 Irudia). 

13 a) Lete, E.; Egiarte, A.; Sotomayor, N.; Vicente, T.; Villa, M. J. Synlett, 1993, 41. b) Collado, M. I.; 

Lete, E.; Sotomayor, N.; Villa, M. J. Tetrahedron 1995, 51, 4701. c) Collado, I.; Sotomayor, N.; Villa, M. 

J.; Lete, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6193. d) Collado, M. I.; Manteca, I.; Sotomayor, N.; Villa, M. J.; 

Lete, E. J. Org. Chem. 1997, 62, 2080. 

5


H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

N O 

H 

R 

3CO 

R 

H 3CO 

H 3CO 

Bentzo[a]kinolizidona 2-oxabentzo[a]kinolizidona Isoindoloisokinolona 

H 3CO 

H 3CO 

R 

N 

O 

H 3CO 

H 3CO 

R 

N 

O 

S 

O 

N O 

H 3CO 

H 3CO 

R 

R 

N O 

N O 

Dibentzo[a,h]kinolizidona Tiazolo[4,3-a]isokinolona Oxazolo[4,3-a]isokinolona 

R = alkiloa, OH 

1.1 Irudia 

Bestalde, litiazio erreduktiboan oinarritzen den metodologia, tioeterrei aplikatu 

diegu, funtzionalizatutako erreaktibo organolitikoak prestatzeko; hala nola, 1,4-dianioi 

baten baliokidea den 2-(3-litiopropil)-2-trimetilsilil-1,3-ditianoa. 14 Erreaktibo honen 

erabilerak, adizioa−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa segidan, C-10b gunean 

funtzionalizatuta dauden eta Eritrina alkaloideen aitzindariak diren pirroloisokinolinona 

α,β−asegabetuen prestaketa ahalbidetu du (1.2 Eskema). 15 

14 a) Manteca, I., Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7841. b) Manteca, I., 

Etxarri, B., Ardeo, A.; Arrasate, S., Osante, I.; Sotomayor, N., Lete, E. Tetrahedron 1998, 54, 12361. 

15 a) Tsuda, Y.; Sano, T. en The Alkaloids. Chemistry and Pharmacology; Ed. Cordell, G. A.; Academic 

Press, San Diego, 1996, vol. 48, cap. 4, p. 249. b) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 1998, 15, 341. c) 

Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 1999, 16, 367. d) Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 247. e) 

Bentley, K. W. Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 341. 

6 

O


H 3CO 

H 3CO O 

RLi = 

H 3CO 

H 3CO 

S 

S 

H 

S S 

TMS 

N O 

I 

Li 

H 

N O 

1. RLi, -78 o C 

2. TBAF 

S 

S 

SPh 

TMS 

∆ , 1 mmHg 

SPh 

H 3CO 

S 

TMS 

S 

Li 

H 3CO O 

H 3CO 

H 3CO 

1.2 Eskema 

S S 

OH 

N 

H H S 

TFA 

N O 

Azkenaldian, konposatu mota hauen sintesi estereokontrolatuan jarri dugu 

arreta. Zentzu honetan, hasierako imidan karbonil taldearekiko α posizioan gune 

estereogeniko bat baldin badago, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioak eta Parham 

ziklazioak diastereoselektiboki gertatzen direla frogatu dugu. Honela, alde batetik, 

1,10b-cis eta 1,10b-trans tiazoloisokinolinonak 16 lortzeko diastereokonplementarioak 

diren bi bide garatu dira. Bestalde, 5,6-dihidropirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa 

burutzeko metodoa egokitu da, non etapa nagusia N-aziliminio ioien bidezko ziklazio 

bat den, 2-exo-hidroxi-10-bornilsulfinil taldea laguntzaile kiral bezala erabiltzen delarik 

16 Osante, I., Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Synlett 2000, 101. b) Osante, I.; Collado, M. I.; Lete, 

E.; Sotomayor, N. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1267. 

S 

7


(1.3 Eskema). 17 Nitrogenoarekiko α posizioan kokatuta dagoen gune estereogenikoak 

ziklazio hauen estereoselektibitatean duen eragina aztertzeak, Doktorego-Tesi honen 

atal bat osatzen du. 

X 

H3CO N O 

S 

R1 R2 H3CO O 

N O 

H3CO S 

R1 R2 O 

H3CO R1 = Bn, R2 = CH3 R1 = CH3, R2 R 

= H 

1 = Bn, R2 = CH3 R1 = CH3, R2 = H 

R1 = Bn, R2 R = H 

1 = Bn, R2 = H 

H H3CO 3CO 

H H3CO 3CO O 

R1 R = 1 = 

R2 R = Me, Bu 

2 = Me, Bu 

H 

OH 

N O 

S 

O 

R1 R1 1. NaBH 4 

2. BF 3 Et Et2O 2O 

X = H 

1. t-BuLi 

2. NaBH NaBH4, 4, TFA 

X = I 

1. R2 1. R Li 2Li 2. TFA 

3. SmI 2 

4.∆, 4.∆, 1 mm Hg 

1.3 Eskema 

H H3CO 3CO 

H H3CO 3CO 

H H3CO 3CO 

H H3CO 3CO 

H H3CO 3CO 

H H3CO 3CO 

17 González-Temprano, I., Sotomayor, N., Lete, E. Synlett 2002, 593. 

8 

N O 

H S 

R1 R2 H S 

R1 R2 1S*,10bR* 

N O 

H S 

R1 R2 H S 

R1 R2 1S*,10bS* 

R2 R2 es > %99 

N O


Horretaz aparte, erreaktibo organolitikoak tartekari garrantzitsuak izan daitezke 

sintesi asimetrikoan eta horregatik hauen erabilerak zabalduz doaz. Izatez, estekatzaile 

kiral bati konplexatutako erreaktibo organolitiko errazemikoaren adizioa iminen 

gainean, nitrogenoarekiko α posizioan gune estereogeniko bat duten aminen sintesi 

asimetrikoa burutzeko bide interesgarria da, ezaugarri hau, biologikoki eraginkorrak 

diren konposatu ugarik erakusten duelarik. Era honetan, Doktorego-Tesi hau hasi 

orduko, bihortzeko eta trihortzeko estekatzaile ezberdinak erabili ziren lotura bikoitzen 

gaineko erreaktibo organolitikoen adizio enantioselektiboa eragiteko: O,O’- 

dialkildihidrobentzoinak, 18 fenilalanina eta fenilglizina 18,19 edo (S)-prolina eta (S)- 

valina 20 bezalako aminoazido eratorrien β-aminoeterrak, (–)-esparteina 21 eta 

bis(oxazolidinak). 21 Geroago, estekatzaile hauen erabilera zabaldu egin da 22 eta beste 

batzuen erabilera azaldu da, hala nola, bis(aziridinak) 23 eta oxazolinen eratorriak. 24 

Erreakzioak estekatzaileen kantitate estekiometrikoak eta katalitikoak erabiliz egin dira, 

iminen eta estekatzaileen egituren arabera enantioselektibitatearen aldaketak aztertu 

direlarik. Era honetan, Tomioka-k eta Snieckus-ek prozedura honek sintesi asimetrikoan 

duen garrantzia frogatu dute, β-laktamen 25 eta tetrahidroisokinolinen, 26 zein 

18 a) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron 1994, 50, 4429. b) Inoue, I.; Shindo, M.; 

Koga, K.; Kanai, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2527. 

19 a) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681. b) Tomioka, K.; 

Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3095. c) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; 

Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603. 

20 Jones, C. A.; Jones, I. G.; North, M.; Pool, C. R. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7885. 

21 Denmark, S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797. 

22 a) Jones, C. A.; Jones, I. G.; Mulla, M.; North, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 2891. b) 

Hasegawa, M.; Taniyama, D.; Tomioka, K. Tetrahedron 2000, 56, 10158. c) Denmark, S. E.; Stiff, C. M. 

J. Org. Chem. 2000, 65, 5875. 

23 a) Anderson, P. G.; Guijarro, D.; Tanner, D. J. Org. Chem. 1997, 62, 7364. b) Anderson, P. G.; 

Johanson, F.; Tanner, D. Tetrahedron 1998, 54, 11549. 

24 a) Brózola, D.; Chranowska, M.; Ghuszynska, A.; Rozwadowska, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 

1999, 10, 4791. b) Zhang, X.; Lin, W.; Gong, L.; Mi, A.; Cui, X.; Jiang, Y.; Choi, M. C. K.; Chan, A. S. 

C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1535. 

25 a) Fujieda, H.; Kanai, M.; Kambara, T.; Iida, A.; Tomioka, K. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2060. b) 

Kambara, T.; Hussein, M. A.; Fujieda, H.; Iida, A.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9055. c) 

Hussein, M. A.; Iida, A.; Tomioka, K. Tetrahedron 1999, 55, 11219. 

9


tetrahidroisokinolin-1-onen 27 prestankuntzetan aplikatuz. β-Laktamen sintesia, 

estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako ester baten enolatoaren eta N-bentziliden-p- 

anisidinaren arteko kondentsazio asimetrikoa dela medio egin da (1.4 Eskema). 

O 

OLi 

L* 

LDA 

L*: 

Ph 

MeO 

N 

PMP 

Ph 

OMe 

1.4 Eskema 

Ph 

O 

Ph 

N 

PMP 

%80, %87 es 

Tomioka-k 26 (+)-salsolidina prestatzeko metodoa deskribatu du. Metodo hau, 

MeLi-aren N-bentziliden-p-metoxinaftilaminaren gaineko adizio zeharo selektiboan, 

ziklazioan eta N-naftalenilo taldearen ezabapen oxidatiboan datza (1.5 Eskema). 

Prozedura hau, beste tetrahidroisokinolinei eta erlazionatutako alkaloide naturalei aplika 

dakieke. 

26 a) Taniyama, D.; Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 221. b) Taniyama, 

D.; Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5533. 

27 Derdan, V.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 2001, 66, 1992. 

10


H 3CO 

H 3CO 

L*: 

Ph 

Me 2N 

O 

H 3CO 

N 

L* 

MeLi 

OCH 3 

H 3CO 

H 3CO 

1.5 Eskema 

N 

H 

Me 

%99, es %93 

OCH 3 

H 3CO 

H 3CO 

CH 3 

(+)-salsolidina 

Snieckus-ek 27 tetrahidroisokinolin-1-onen sintesia deskribatu du, albo- 

metalazioa–(–)-esparteina aurrean gauzatutako iminen gaineko adizioa segidaz baliatuz, 

non %81-ko soberakin enantiomerikoa erakusten duten 3-feniltetrahidroisokinolinonak 

lortzen diren (1.6 Eskema). 

O 

N 

CH 3 

X = O, N-Me 

X 

n-BuLi/(-)-esparteina 

Ph 

N 

Me 

1.6 Eskema 

O 

N 

Me 

Ph 

%19-22, es %77-81 

Bestalde, (–)-esparteina oso erabilia izan da estekatzaile gisa alkil edo bentzil 

anioien alkilazio edo azilazio asimetrikoa egiteko. Honela, (–)-esparteina 

estekatzailearekin konplexatutako erreaktibo organolitikoak, β-aminoalkoholen 

sintesietan erabili dira, desprotonazioa–ordezkapen asimetrikoa segida aplikatuz. 

Hoppe-ek 28 frogatu du, β edo γ posizioetan ordezkatzaile bezala heteroatomo bat duten 

karbamato kiralak s-BuLi/TMEDA-z desprotonatzen direla, diastereotopikoak diren 

NH 

11


protoi α-metilenikoen arteko selektibitatea handia delarik. s-BuLi/(–)-esparteina 

erabiltzen bada, estereoselektibitate hau igo daiteke, horrela pro-S protoiak ateratzeko 

lehentasuna erakusten baitu. Zentzu honetan, s-BuLi/(–)-esparteina-z burututako (R)-2- 

(N,N-dibentzilamino)alkil karbamatoen desprotonazioa–ordezkapena segidak, 

enantioselektibitate maila altuaz gertatzen da eta elektroizeleekin erreakzionatu 

ondoren, dagozkien aminoalkoholak (es >%95) eratzen dira. Hidrolisiaren ondoren β- 

aminoalkoholak eratzeko, erreaktibo organolitiko gisa, α−aminokarbanioiak ere erabil 

daitezke aldehido edo zetona prokiralen gaineko adizio-erreakzioan. Honela, Beak-ek 29 

(–)-esparteinaren aurrean gauzatutako litiazioa–ordezkapen asimetrikoa segida aplikatu 

du, β-aminoalkoholen sintesi asimetriko kontrolatua egiteko, N-Boc-N-(p- 

metoxifenil)bentzilaminatik eta bentzaldehidotik hasita. Prozedura hau, elektroizale 

bezala N-bentziliden-p-metoxianilina imina erabilita, diamina bizinalen sintesira 

zabaldu da. Era berean, Martens-ek 30 imina biziklikoen gaineko s-BuLi/(−)-esparteina 

konplexuaz eratutako N-Boc-pirrolidin-2-litioaren erreakzioa aztertu du. Hala ere, 

aipatzekoa da, imina prokiralen gaineko α-oxikarbanioien adizioaren bidezko β- 

aminoalkoholen sintesi asimetrikoak deskribatzen dituen metodorik ez dagoela. 

Batez ere, sintesi asimetrikorako bideak garatzea da Doktorego-Tesi honen 

helburu orokorra, zeinetan, tartekari organolitikoak erabilita, karbono-karbono loturak 

estereoselektibitate altuaz lor daitezkeen. Alde batetik, estekatzaile kiralen aurrean 

gauzatutako iminen gaineko adizio asimetrikoetan oinarritzen diren aminen eta β- 

aminoalkoholen sintesirako metodo berriak garatzea nahi da. Bestalde, N-aziliminio 

ioien bidezko eta Parham ziklazio estereoselektiboetan oinarritzen diren heteroziklo 

28 a) Schwerdtfeger, J.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1505. b) Guarnieri, W.; Grehl, 

M.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1734. c) Hense, T.; Hoppe, D. Synthesis 1997, 176. 

d) Hense, T.; Hoppe, D. Synthesis 1997, 1394. e) Hense, T.; Hoppe, D. Synthesis 1998, 1287. 

29 Park, Y. S.; Boys, M. L.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3757. 

30 Keyserlingk, N. G. V.; Martens, J. Eur. J. Org. Chem. 2002, 301. 

12


nitrogenodunak prestatzeko metodo berriak egokitzea nahi da. Honela, ikerkuntz-lan 

honen helburu nagusiak ondoko hauek dira: 

1. Estekatzaile kiralen bidez burututako iminen gaineko erreaktibo organolitikoen 

adizio-erreakzioaren azterketa. Aminen sintesi asimetrikoa. 

Azterketa honen bidez, enantiomerikoki aberastutako bentzilamina eta eratorriak 

prestatzeko metodo berriak egokitzea nahi da. Hau, estekatzaile kiralen aurrean 

gauzatutako imina prokiral ezberdinen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio- 

erreakzioetan oinarritutako metodoak erabiliz egingo da. Horretarako, imino taldearen 

gaineko adizio prozesu hauetan, imina eta estekatzailearen egiturak erreaktibitatean eta 

estereoselektibitatean duten eragina aztertzea beharrezkoa da (1.7 Eskema). Erreakzio 

hauek, p-metoxifenil taldearen eliminazioa egin ondoren, nitrogenoarekiko α posizioan 

gune estereogeniko bat edukiko zuketen aminak lortzeko baliagarriak izango litzateke. 

R 

N 

2 

R 1 H 

R 3 Li/L* 

R 

HN 

2 

R 1 R 3 

R1 = Ph, PhCH2CH2, 3,4-(OMe) 2PhCH2 R2 = 4-(OMe)Ph, 2-Me-4-(OMe)Ph, 1-naftil, Ts 

R3 = Me, n-Bu, t-Bu 

eta/edo 

R 

HN 

2 

R 1 R 3 

(R) (S) 

L*: (−)-esparteina, bis(oxazolinak), efedrina eta eratorriak 

1.7 Eskema 

13


2. O-Bentzilkarbamatoen litiazio asimetrikoa−iminen gaineko adizioa segidaren 

azterketa. β-aminoalkoholen sintesi asimetrikoa. 

Hurrengo helburua, imina prokiralen gaineko, O-bentzil karbamatoen 

desprotonazio asimetrikoaren bidez eratutako α-oxikarbanioien adizio-erreakzioa 

aztertzea da. Era honetan, β-aminoalkoholak lortzen dira, bi gune estereogenikoen 

estereokimika kontrolatzen delarik. Horretarako, zenbait estekatzaileen aurrean, 1.8 

eskeman azaltzen diren substratuen portaera aztertuko da, enantiomeria-soberakina eta 

etekin altuak lortzeko erreakzio-baldintzak bilatuko direlarik. 

R 1 

R 2 

O 

O NR3 2 1. s-BuLi/L* 

2. 

a R 1 = R 2 = OCH 3, R 3 = iPr 

b R 1 = R 2 = H, R 3 = iPr 

c R 1 = OCH 3, R 2 = H, R 3 = iPr 

d R 1 = R 2 = OCH 3, R 3 = Et 

R 1 

R 2 

OCONR 3 2 

Ph 

NHPMP 

L*: (-)-esparteina, (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina eta eratorriak 

N 

Ph H 

PMP 

1.8 Eskema 

eta/edo 

R 1 

R 2 

(1R,2R) (1S,2S) 

OCONR 3 2 

Ph 

NHPMP 

3. N-Aziliminio ioien bidezko ziklazioen eta Parham ziklazioen estereoselektibitatearen 

azterketa. Enantiomerikoki puruak diren pirrolo[2,1-a]isokinolonen sintesia. 

Azkenik, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioen eta Parham ziklazioen 

diastereoselektibitatearen azterketa egingo dugu, pirroloisokinolonaren hezurdura 

eraikitzeko. Nitrogenoarekiko α posizioan kokaturiko gune estereogeniko batek sortzen 

14


duen indukzio asimetrikoaren azterketa egingo dugu, aitzindari bezala L-DOPA amina 

kirala aukeratu dugularik (1.9 Eskema). 

HO 

HO 

H 3CO 

X 

O 

OCH 3 

NH 2 

N 

CO 2H 

OTBDPS 

O 

1. RLi 

2. Azidoa 

X = H 

X = I 

1. RLi 

2. H 2O 

1.9 Eskema 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

R 

R = alkilo 

HO 

N 

N 

OH 

O 

OH 

O 

15

2. Kapitulua Aminak 

2.1. ASPEKTU OROKORRAK 

2. KAPITULUA 

AMINEN SINTESI ASIMETRIKOA 

2.2. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN GAINEKO 

ALKILAZIOAREN BIDEZKO BENTZILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA. 

2.2.1. Organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa. 

2.2.2. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-bentziliden-p- 

anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 

adizioa. 

2.2.3. N-Bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen 

2.2.4. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako N-bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen 

gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa. 

2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean gauzatutako N- 

bentziliden-p-anisidinaren gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa. 

2.3. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO 3-FENILPROPILAMINEN SINTESI 

ASIMETRIKOA IMINEN GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZ. 

2.3.1. Estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-3- 

fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 

2.4. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN ALKILAZIOAREN 

BIDEZKO FENETILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA. 

asimetrikoa. 

2.4.1. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-fenetilideno-p-anisidinaren gaineko adizio 

2.4.2. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-bentziliden-p-anisidinaren eta N-(2,2- 

dimetilpropilideno)-p-anisidinaren gaineko bentzil-litioaren adizioa. 

2.4.2.1. Bentzil-litio eratorrien iminen gaineko adizioa. 

2.4.2.2. Beltzil-litio eratorrien N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 

2.5. AMINEN KONFIGURAZIO-ESLEIPENA 

17



Erreaktibo organolitikoen iminen gaineko 1,2 adizio asimetrikoa, 1 metodorik 

garrantzitsuenetarikoa da nitrogeno atomoarekiko α posizioan gune estereogeniko 

berria duten eta optikoki aktiboak diren aminak prestatzeko. Ezaugarri hau biologikoki 

eraginkorrak diren konposatu anitzek erakusten dute. Gainera, mota honetako aminak 

garrantzi handiko konposatuak dira, bai sintesi organikoan erakusten duten 

erabilerengatik (erresoluzio-eragileak, laguntzaile kiralak edo konposatu natural eta 

sintetiko asko prestatzeko tartekariak) eta bai euren propietate farmakologikoengatik. 2 

Lotura bikoitz azometinikoen gaineko nukleozale karbonatuen adizioz 

gauzatutako aminen sintesia, bereziki interesgarria da, karbono-karbono loturak eratzen 

direlako. Gainera, aldi berean posible da molekula organikoetan funtzio-talde berriak 

sartzea. Hala ere, C=N loturaren elektroizaletasun baxua eta iminek α posizioan 

desprotonatzeko duten joera (azaenolatoak eratzen direlarik) edo iminen joera 

dimerizazio erreduktibozko erreakzioak emateko, irtenbide zaileko arazoak izan 

daitezke. Kasu batzuetan arazo hauek gainditzea lortu da, imino taldea nitrona edo 

sulfonimina bezala aktibatuz edo selektiboagoak diren erreaktiboak erabiliz, hain zuzen 

1 a) Klein, J. The Chemistry of Double-bonded Functional Groups: Supplement A; Ed. Patai, S.,Wiley, 

Chichester, 1989, 2. lib., 1. part, 10. kap. b) Volkmann, R. A. Comprehensive Organic Synthesis; Ed. 

Schreiber, S. L., Pergamon Press, Oxford, 1991, 1. lib., 1.12. kap. c) Kleinman, E. F.; Volkmann, R. A. 

Comprehensive Organic Synthesis; Ed. Heathcock, C. H., Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 4.3. kap. 

d) Berrisford, D. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 178. e) Risch, N.; Arend, M. Methods of 

Organic Chemistry. Stereoselective Synthesis [Houben-Weyl]; Eds. Helmchen, G.; Hoffmann, R.W.; 

Mulzer, J.; Schanmann, E.; Thieme, Stuttgart, 1996, Workbench Edition E21, 3. lib., 1.4. kap. f) North, 

M. Contemp. Org. Synth. 1996, 3, 323. g) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Chem. Commun. 1996, 999. 

h) Enders, D.; Reinhold, U. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895. i) Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 

1407. j) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Eds. Jacobsen, E. N.; 

Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Springer-Verlag, Berlin, 1999, 2. lib., 26.2 kap. 

2 a) Jacques, J.; Collet, A.; Wilen, S. H. Enantiomers, Racemates, and Resolution; Wiley, New York, 

1981. b) Moser, H.; Rihs, G.; Santer, H. Z. Naturforsch. 1982, 37B, 451. c) Ariëns, E. J.; Soudijin, W.; 

Timmermans, P. B. M-W. M. Stereochemistry and Biological Activity of Drugs; Blackwell Scientific, 

Oxford, 1983. d) Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Mander, L. N. Stereochemistry of Organic Compounds; 

Wiley, New York, 1994. e) Seyden-Penne, J. Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis; 

Wiley, New York, 1995. 

18


ere. Talde aktibatzaile hauen erabilera ordea, ez da irtenbide egokiena iminen arazo 

orokorrena gainditzeko, zenbait kasutan eliminatzeko zaila delako. Horregatik, 

aktibazioa eragiteko, BF3.OEt2 bezalako Lewis azidoa, zein TMSOTf-z in situ eratutako 

iminio gatzak erabili dira. 1 

Lotura azometinikoen gaineko adizio nukleozaleetan eratzen den produktuaren 

estereokimika kontrola dezakeen metodo praktikoaren diseinua, oraindik aurkitzeke 

dago. Zenbait metodo deskribatu da, informazio kirala eskaintzen duen gunearen 

arabera, adizio nukleozale hauek selektiboki egiteko. Informazio hau, bai nukleozalean 

bai substratuaren alde karbonilikoan edo alde aminikoan egon daiteke, kanpo- 

estekatzaile kiralen bidez ere sar daitekeelarik. 

N 

R 2 

R 1 H 

R 3 ML 

1,2-adizio asimetrikoa 

R 1 = R 3 = alkil, aril, alil, binil, eta abar. 

R 2 = alkil, aril, -SiR3, -NR2, POR2, -OR, -BR2, eta abar. 

M = Li, Mg, Ba, B, Sn, Si, Ce, Yb, Cd, Cu, Zn, Zr, eta abar. 

→ = informazio kirala sartzeko aukera desberdinak. 

2.1 Irudia 

NH 2 

R1 R3 * 

Optikoki eraginkorrak diren aminak prestatzeko metodo egokia, iminen edo 

beren eratorrien gaineko adizio nukleozalea da, informazio kirala nitrogeno-atomoan 

kokatzen delarik. 3 Iminetan eta beren eratorrietan, nitrogenoak, ordezkatuta egoteko 

aukera eskaintzen du. Honek, aldehido eta zetonetan posible ez den laguntzaile 

kiraleetan oinarritutako estereokimikaren kontrola eskaintzen du. Hala eta guztiz ere, 

iminetan E/Z isomerizazioa gerta daiteke, sarritan Lewis azidoen bidez katalizatuta. 

3 a) Alvaro, G.; Savoia, D. Synlett 2002, 651. b) Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. Acc. Chem. Res. 

2002, 35, 984. 

19


Askotan azido hauen erabilera beharrezkoa izaten da eraso nukleozalearen aurretik. 

Horregatik zaila izaten da estereokimika aurresatea. 

Erreakzio hauetan gehien erabiltzen diren laguntzaileak (2.2. Irudia), α- 

aminoazidoen eratorriak dira, batez ere, β-aminoalkoholak, 4,5 β-alkoxiaminak 6 eta 

prolinatik 7 eratorritako hidrazinak. Hauek alkilazioetan erabiltzen diren moduan, α- 

aminoesterrak 8 eta α-ariletilaminak, 9 Barbier motatako alilazioak egiteko erabili dira. 

Azukre-eratorriek ere, arrakasta handia erakutsi dute erreakzio mota hauetan 10 . 

4 Laguntzaile kiral bezala erabilitako 1,2-aminoalkoholeei eta hoien eratorriei buruzko berrikuspenak 

egiteko, ikusi: a) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 402. b) Higashiyama, K.; Inoue, H.; 

Yamauchi, T.; Takahashi, H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1995, 111. c) Enders, D.; Schankat, J. Helv. 

Chim. Acta 1995, 78, 970. d) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R. Chem. Rev. 1996, 96, 835. e) Liao, 

L.-X.; Wang, Z.-M.; Zhou, W.-S. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1951. f) Ager, D. J.; Prakash, I.; 

Schaad, D. R. Aldrichimica Acta 1997, 30, 3. g) Delorme, D.; Berthelette, C.; Lavoie, R.; Roberts, E. 

Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3963. h) Alvaro, G.; Martelli, G.; Savoia, D. J. Chem. Soc., Perkin 1 

1998, 775. i) Yanada, R.; Negoro, N.; Okaniwa, M.; Ibuka, T. Tetrahedron 1999, 55, 13947. j) Agami, 

C.; Couty, F.; Evano, G. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4639. k) Velázquez, F.; Oliva, H. F. Curr. 

Org. Chem. 2002, 6, 303. 

5 Zenbait adibide adierazgarri kontsultatzeko, ikusi: a) Wu, M.-J.; Pridgen, L. N. Synlett 1990, 636. b) 

Wu, M.-J.; Pridgen, L. N. J. Org. Chem. 1991, 56, 1340. c) Pridgen, L. D.; Mokhallalati, M. K.; Wu, M.- 

J. J. Org. Chem. 1992, 57, 1237. d) Higashiyama, K.; Inoue, H.; Takahashi, H. Tetrahedron Lett. 1992, 

33, 235. e) Mokhallalati, M. K.; Pridgen, L. N. Synth. Commun. 1993, 23, 2055. f) Bocoum, A.; Savoia, 

D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1542. g) Muralidharan, K. R.; Mokhallati, 

M. K.; Pridgen, L. N. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7489. h) Higashiyama, K.; Inoue, H.; Takahashi, H. 

Tetrahedron 1994, 50, 1083. i) Scialdone, M. A.; Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7533. j) 

Pridgen, L. D.; Mokhallalati, M. K.; McGuire, M. A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1275. k) Carrillo, L.; 

Badía, D.; Domínguez, E.; Vicario, J. L.; Tellitu, I. J. Org. Chem. 1997, 62, 6716. l) Agami, C.; Comesse, 

S.; Kadouri-Puchot, C.; Lusinchi, M. Synlett 1999, 1094. m) Agami, C.; Comesse, S.; Kadouri-Puchot, 

C.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6059. 

6 a) Ukaji, Y.; Watai, T.; Sumi, T.; Fujisawa, T. Chem. Lett. 1991, 1555. b) Betz, J.; Heuschmann, M. 

Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4043. c) Hashimoto, Y.; Takaoki, K.; Sudo, A.; Ogasawara, T.; Saigo, K. 

Chem. Lett. 1995, 235. d) Fukuda, T.; Takehara, A.; Haniu, N.; Iwao, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 

11, 4083. 

7 a) Enders, D.; Schubert, H.; Nübling, C. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 1109. b) Weber, T.; 

Edwards, J. P.; Denmark, S. E. Synlett 1989, 20. c) Denmark, S. E.; Edwards, J. P.; Nicaise, O. J. Org. 

Chem. 1993, 58, 569. 

8 a) Bocoum, A.; Basile, T.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1367. b) 

Waldmann, H.; Braun, M. J. Org. Chem. 1992, 57, 4444. c) Dembélé, Y. A.; Belaud, C.; Hitchcock, P.; 

Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 351. d) Uno, H.; Okada, S.; Ono, T.; Shiraishi, Y.; Suzuki, 

H. J. Org. Chem. 1992, 57, 1504. e) Dembélé, Y. A.; Belaud, C.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 

1992, 3, 511. f) Bocoum, A.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1542. 

g) Giammaruco, M.; Taddei, M.; Ulivi, P. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3635. h) Basile, T.; Bocoum, A.; 

20


H 2N 

H 2N 

R 1 

OH 

CH(CH 3) 2 

CO 2R 3 

H 2N 

Ph 

Ph 

OR 2 

R 1 = CH(CH 3) 2, Ph R 2 = alkil 

H 2N 

CH 3 

R 4 

R 3 = alkil R 4 = H, OCH 3 

2.2 Irudia 

N 

NH 2 

O 

OPiv OPiv 

PivO 

H 3CO 

O 

OPiv NH 2 

Era honetan, laguntzaile erabilienetarikoak, enantiomerikoki puruak diren 1- 

ariletilaminak dira. Alde batetik, bi enantiomeroak eskuragarri daudelako eta bestalde, 

eliminazio erreduktiboaren bidez 1-ariletil taldea erraz ken daitekeelako. 9m Alkil-litio 

Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Org. Chem. 1994, 59, 7766. i) Bellucci, C.; Cozzi, P. G.; Umani-Ronchi, 

A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7289. j) Alvaro, G.; Savoia, T. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2083. k) 

Nyzam, V.; Belaud, B.; Zammattio, F.; Villiéras, J. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 1835. l) Loh, T.-P.; 

Ho, D. S.-C.; Xu, K.-C.; Sim, K.-Y. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 865. m) Alvaro, G.; Pacioni, P.; Savoia, 

D. Chem.-Eur. J. 1997, 3, 726. n) El-Shehawy, A. A.; Omara, M. A.; Ito, K.; Itsuno, S. Synlett 1998, 367. 

o) Itsuno, S.; El-Shehawy, A. A.; Abdelaal, M. Y.; Ito, K. New J. Chem. 1998, 775. 

9 a) Yamamoto, Y.; Nishii, S.; Maruyama, K.; Komatsu, T.; Ito, W. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7778. 

b) Boga, C.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 291. c) Beresford, K. J. M.; 

Howe, G. P.; Procter, G. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3355. d) Hashimoto, Y.; Kobayashi, N.; Kai, A.; 

Saigo, K. Synlett 1995, 961. e) Gao, Y.; Sato, F. J. Org. Chem. 1995, 60, 8136. f) Hallet, D. J.; Thomas, 

E. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 657. g) Wang, D.-K.; Dai, L.-X.; Hou, X.-L.; Zhang, Y. 

Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4188. h) Alvaro, G.; Boga, C.; Savoia, D.; Umani-Ronchi, A. J. Chem. Soc., 

Perkin Trans. 1 1996, 875. i) Alvaro, G.; Savoia, D.; Valentinetti, M. R. Tetrahedron 1996, 52, 12571. j) 

Kawate, T.; Yamada, H.; Yamaguchi, K.; Nishida, A.; Nakagawa, M. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 

1776. k) Rijnberg, E.; Boersma, J.; Jastrzebski, J. T. B. H.; Lakin, M. T.; Spek, A. L.; van Koten, G. 

Organometallics 1997, 16, 3158. l) Park, J.-Y.; Park, C.-H.; Kadota, I.; Yamamoto, Y. Tetrahedron Lett. 

1998, 39, 1791. m) Yamada, H.; Kawate, T.; Nishida, A.; Nakagawa, M. J. Org. Chem. 1999, 64, 8821. 

n) Kohara, T.; Hashimoto, Y.; Saigo, K. Tetrahedron 1999, 55, 6453. ñ) Roland, S.; Mangeney, P.; 

Alexakis, A. Synthesis 1999, 228. o) Bandini, M.; Cozzi, P. G.; Umani-Ronchi, A.; Villa, M. Tetrahedron 

1999, 55, 8103. p) Saudan, L. A.; Bernardinelli, G.; Kündig, E. P. Synlett 2000, 483. q) Roland, S.; 

Mangeney, P. Eur. J. Org. Chem. 2000, 611. r) Alvaro, G.; Grepioni, F.; Grilli, S.; Maini, L.; Martelli, G.; 

Savoia, D. Synthesis 2000, 581. s) Martelli, G.; Morri, S.; Savoia, D. Tetrahedron 2000, 56, 8367. 

21


eta alil-litio erreaktiboen iminen gaineko adizio-erreakzioan, Saigo-k 9d lortutako 

emaitzak 2.1 eskeman azaltzen dira. Imina hauek orto posizioan metoxi ordezkatzaile 

bat duten 1-feniletilaminen eratorriak dira. Erasoa Si aurpegitik gertatzen da, sei 

kideetako eraztun baten kelatoan oinarritzen den trantsizio-egoera zurruneko eredua 

aplikatuz azal daitekeelarik. Kelato honetan, metoxi taldeak eta imino taldearen 

nitrogenoak, zubi bat eratzen dute, metala erdian kokatzen delarik (2.1 Eskema). 

N CH 3 

R 1 H 

(S) 

OCH 3 

R 2 Li (+LiBr), Et 2O, 0 o C edo 

R 2 MgCl, THF, -78 o C 

R 1 = Ph, 4-ClPh, 1-naftil, (E)-PhCH=CH 

R 2 = Me, n-Bu, (CH 3) 2C=CHCH 2, aliloa 

2.1 Eskema 

HN CH 3 

R 1 R 2 

(S, S) 

OCH 3 

% 56-85, ds % 86-96 

Bestalde, esan dugun moduan, informazio kirala, imina edo imina eratorrien alde 

karbonilikoan ere aurki daiteke. Era honetan, hainbat prozedura garatu dira 

enantiomerikoki puruak diren aminak lortzeko. Sintesi hauek zuzenean egin daitezke, 

iminak alboko karbonoan gune estereogeniko bat baldin badauka. Bestela, laguntzaileak 

ere erabil daitezke, substratuan dauden funtzio-talderen baten babesle modura joka 

dezaketeelarik. 

Zentzu honetan, aipatzekoa da, aldehidoen eta zetonen gaineko nukleozaleen 

adizioa sakonki aztertu dela, konposatu karboniliko hauek gune estereogeniko bat 

10 a) Laschat, S.; Kunz, H. Synlett 1990, 51. b) Laschat, S.; Kunz, H. J. Org. Chem. 1991, 56, 5883. c) 

Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 402. d) Enders, D.; Schankat, J. Helv. Chim. Acta 

1995, 78, 970. 

22


alboan dutenean. 11 Kasu hauetan bi estrategia dira nagusi produktuaren estereokimika 

kontrolatzeko, aurkako selektibitate diastereofazialak erakusten dutelarik. Alde batetik, 

kontrola faktore esterikoek edo/eta elektronikoek eragiten dute. Kasu hauetan, 

selektibitatea, Cram eta Felkin-Ahn ereduez baliatuz aurresan daiteke. Beste aukera 

kelazioaren bidezko kontrolean oinarritzen da. Kasu honetan, Lewis azidoek kelato 

motatako tartekariak eratzen dituzte, eraso nukleozalea gerta dadin (Cram-en eredu 

ziklikoa) karboniloaren alde bat libreago uzten dutelarik. 

Eredu hauek ez dira ongi frogatu, nukleozaleen iminen gaineko edo egitura 

antzekoak dituzten eratorri aziklikoen gaineko adizioetan. Alilorganometalikoen eta 

enolatoen esterren gaineko adizioetan ez bezala, 1c,12 kelatorik gabeko (Felkin-Ahn) 

kontrola erakusten duten adibide gutxi argitaratu dira, erreaktibo organolitikoen 

aldimina kiralen gaineko adizioetan. 3a,13 Alboko karbonoan gune estereogenikoa duten 

aldiminen edo hauen eratorrien gaineko karbanioi ezegonkorren adizioari buruzko 

azterketak eskasak dira. Honen arrazoiak lehen aipatu dugun bezala, ondoko hauek dira: 

imina aziklikoek isomerizatzeko duten joera, kelatoak era dezakeen beste heteroatomo 

bat egotea (hidrazonetan adibidez) eta iminen erreaktibitate eskasa. 

Estrainekoz, Solladié-Cavallo-k, aminen sintesi asimetrikoa burutzeko estrategia 

interesgarria garatu zuen, optikoki aktiboa den trikarbonilkromozko konplexu bat 

11 a) Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Taber, T. R. Top. Stereochem. 1982, 13, 1. b) Roush, W. R. 

Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Heathcock, C. H.; Pergamon Press, 

Oxford, 1991, 2. lib., 1.1. kap., 1 orr. c) Gennari, C. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; 

Fleming, I.; Heathcock, C. H.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 2.4. kap., 629 orr. d) Huryn, D. M. 

Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Schreiber, S. L.; Pergamon Press, 

Oxford, 1991, 1. lib., 1.2. kap., 49 orr. 

12 Kleinman, E. Comprehensive Organic Synthesis; Eds. Trost, B. M.; Fleming, I.; Heathcock, C. H., 

Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 4.1. kap. 893 orr.. 

13 a) Yamamoto, Y.; Komatsu, T.; Maruyama, K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 5031. b) Uno, H.; 

Shiraishi, Y.; Shimokawa, K.; Suzuki, H. Chem. Lett. 1988, 729. 

23


erabiliz, geroxeago beste egile batzuek hasierako lan hori zabalduz dutelarik. 14 Era 

honetan, areno-trikarbonilkromo konplexuaren irradiazioak, kelato bat eratzen du eta 

metil-litioaren adizioak dagokion amina sortzen du, enantiomeria-soberakina % 94-koa 

izanik. Areno-trikarbonilkromo konplexua zuzenean alkil-litio erreaktiboekin tratatzen 

bada, amina errazemikoa lortzen da. Horrek, indukzio asimetriko altua lortzeko, imino 

taldearen kelazioak duen garrantzia erakusten du. 

CH 3 

Cr 

OC 

CO 

CO 

N Ph 

hυ, bentzenoa 

Ph 

OC 

Cr 

CO 

CH 3 

N 

Ph 

2.2 Eskema 

1. MeLi, 20 o C 

2. NH 4Cl ur. 

Ph 

CH 3 

H 

N 

Ph 

Ph CH3 % 78, % 94 es 

Informazio kirala nukleozaleetan dagoeneko prozedurei dagokienez, aipatzekoa 

da, α-sulfoxido kiral eratorrien karbanioien, 15 iminen 16 eta nitronen 17 gaineko adizio- 

erreakzioa. Erreakzio honen bidez hainbat produktu interesgarri prestatu dira, hala nola, 

(R)-karnegina, 16b (R)-tetrahidropalmatina 16c edo (R)-salsolidina. 17c Kagan-ek 16b eta 

Pyne-k 18 frogatu dute amina aromatikoetatik eratorritako iminen gaineko (R)-p- 

tolilsulfinilmetil-litioaren adizioak diastereoselektibitate ona erakusten duela baldintza 

14 a) Solladié-Cavallo, A.; Suffert, J.; Haesslein, J.-L. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1980, 19, 1005. b) 

Maiorana, S.; Baldoli, C.; Del Buttero, P.; Licandro, E.; Papagni, A.; Lanfranchi, B.; Tiripicchio, A. J. 

Organomet. Chem. 2000, 593. 

15 Sintesi organikoan erabiltzen diren sulfoxido kiralen erabilera berrikusteko, ikusi: a) Posner, G. H. en 

The Chemistry of Sulfones and Sulfoxides; Eds. Patai, S.; Rapoport, Z.; Sirling, C. J. M.; Wiley, New 

York, 1988, p. 828. b) Allin, S. M.; Shuttleworth, S. J.; Page, P. C. B. Organosulfur Chemistry 1998, 2, 

97. 

16 a) Pyne, S. G.; Chapman, S. L. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 1688. b) Ronan, B.; Marchalin, 

S.; Samuel, O.; Kagan, H. B. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6101. c) Pyne, S. G.; Dikic, B. J. Org. Chem. 

1990, 55, 1932. 

17 a) Annunziata, R.; Cinquini, M. Synthesis 1992, 929. b) Murahashi, S.-I.; Suda, J.; Tsuda, T. 

Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2645. c) Murahashi, S.-I. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2443. 

18 a) Pyne, S. G.; Dikic, B. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 826. b) 16c erref. 

24


zinetikopetan. Egileek, erreakzioaren bide-estereokimikoa azaltzeko, 2.3 eskeman 

agertzen den aulki erako trantsizio-egoera proposatzen dute. 

N R2 

R1 + 

H 

LiCH 2 

O 

S 

R 1 = aril eta R 2 = aril, alkil 

ó R 1 = aril, alkil eta R 2 = aril 

CH 3 

H 

R 1 

R 2 

N 

Li 

H2C S 

O 

Tol 

2.3 Eskema 

R 2 

R 1 

NH 

O 

S 

CH 3 

% 21-99, % 52-90 ds (% >98 es) a 

a kristaldu eta gero 

Beste nukleozale mota batzuk ere, erabili dira iminen edo imina eratorrien 

gaineko adizio hauek egiteko. Hauen artean, gune estereogenikoa alde azetaliko batean 

duten aril-litioak, 19 enolato kiralak 20 edo alilborano kiralak 21 aurki daitezke. 

Bestalde, erabat interesgarria da, estekatzaile kiralen erabileran oinarritzen den 

aminen sintesi asimetrikoa, laguntzaile kirala lotzeko eta eliminatzeko pausuak ekiditen 

baititu. Gainera, erabilitako estekatzaileak erraz berreskura daitezke eta 

enantioselektibitatea galtzen ez denez berriro erabil daitezke. Estrategia honen beste 

ezaugarri interesgarri bat da, gehigarri kiralen kantitate katalitikoak erabil daitezkeela. 1 

Erreaktibo organometalikoen iminen gaineko adizio asimetrikoa Tomioka-k 

aztertu zuen 1990. urtean lehenengo aldiz, estekatzaile modura β-aminoeter eratorri 

kiral baten kantitate estekeometrikoa erabiliz. 22 Egile hauek p-anisidinatik eratorritako 

N-arilimina enolizagaitzen gaineko zenbait konposatu organolitikoen RLi (R = Me, Bu, 

19 Wünsch, B.; Nerdinger, S. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8003. 

20 Ma, Z.; Zhao, Y.; Jiang, N.; Jin, X.; Wang, J. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3209. 

21 a) Watanabe, K.; Ito, K.; Itsuno, S. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1531. b) Itsuno, S.; Watanabe, 

K.; Ito, K.; El-Shehawy, A. A.; Sarhan, A. A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 109. c) Chataigner, 

I.; Zammattio, F.; Lebreton, J.; Villieras, J. Synlett 1998, 275. d) Itsuno, S.; Watanabe, K.; El-Shehawy, 

A. A. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 89. 

25


Ph, vinilo) erreakzioa aztertu dute. Honela, % 42-77 tarteko enantiomeria-soberakina 

erakusten duten 1,2 adizio-produktuak eratzen dira (2.4 Eskema). Enantioselektibitatea, 

baldintza experimentalen (tenperaturaren, disolbatzailearen), iminaren egituraren eta 

estekatzailearen egituraren menpekoa da. Emaitza onenak, aldehido aromatikoetatik (R 1 

= Ph, 1- y 2-naftiloa) eratorritako iminak erabiliz, disolbatzaile modura toluenoa erabiliz 

eta –100 o C-ko tenperaturan lan eginez lortzen dira. Era berean, efektu esterikoek 

enantioselektibitatean duten eragina aztertu dute. p-Anisidina eraztunaren 2 gunean 

ordezkatzaile alkilikoak daudenean, enantiomeria-soberakin altuagoak lortzen dira 

(%90). 23 Hiruhortzeko aminoeter kiralen ordez bihortzeko estekatzaileak erabiltzen 

direnean, kontrako efektua behatzen da. 24 

N 

R 1 H 

OCH 3 

R 1 = Ph, (E)-PhCH=CH, 1- y 2-naftil 

R 2 = Me, n-Bu, Ph, binil 

L*: 

PhCH 2 

Me 2N 

O 

H 3CO 

L*/R 2 Li, toluenoa edo Et 2O 

-78 o C edo -100 o C 

2.4 Eskema 

HN 

R 1 R 2 

OCH 3 

% 52-98, es % 42-77 

22 Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681. 

23 Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603. 

24 a) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron 1994, 50, 4429. b) Inoue, I.; Shindo, M.; 

Koga, K.; Kanai, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2527. 

26


Tomioka-k 24,25 frogatu du, estekatzaile kiralak ere katalizatzaile modura joka 

dezaketeela, organolitikoen iminen gaineko adizio enantioselektiboetan oinarritutako 

erreakzioan. Hala eta guztiz ere, estekatzaile kiralaren kantitate subestekiometrikoa 

erabiltzen denean, aminak etekin altuaz lortzen dira, baina enantiomeria-soberakinak 

jeitsiz doaz erabilitako estekatzailearen kantitatearekiko. Egileek 2.5 eskeman azaltzen 

den ziklo katalitikoa proposatzen dute. Lortutako selektibitate baxuak azaltzeko, 

katalizatutako eta katalizatu gabeko prozesuak batera gerta daitezkeela aipatzen dute. 

R 

R 

R 

CH 3 

R 

N 

H 

CH 3 

S 

N 

H 

N 

CH 3 

Errazematoa 

CH 3 

CH 3 

OCH 3 

R = Ph, (E)-PhCH=CH, naftil 

MeLi 

H3O + 

OCH3 OCH 3 

R 

R 

CH 3 

N 

R 

Me 

N 

Li 

konplexu ez 

hain erreaktiboa 

N 

Li 

CH 3 

CH 3 

OCH 3 

CH 3 

PhCH 2 

OCH 3 

Me2N O 

Li 

Me H3CO OCH 3 

MeLi 

MeLi 

R 

2.5 Eskema 

L* 

MeLi 

CH 3 

N 

Li 

CH 3 

R 

R 

N 

CH 3 

Me Li L* 

OCH 3 

konplexu erreaktiboena 

CH 3 

N 

OCH 3 

Agregatu mistoa 

Li L* 

MeLi 

25 Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3095. 

CH 3 

OCH 3 

27


Egile hauek, aurreko metodologia α posizioan tamaina handiko ordezkatzaileak 

dituzten α-aminoazido eratorrien sintesi asimetrikoan aplikatu dute. Sintesi hauek 

burutzeko hiru pausuez osatutako segida sintetikoa jarraitu dute. Segida honen etapa 

klabea, anisidinatik eratorritako iminen gaineko fenil-litioaren adizio asimetrikoa da 

(2.6 Eskema). 26 

R 

N 

PMP 

PhLi 

Ph Ph 

H 3CO OCH 3 

R Ph CAN 

toluenoa HN PMP 

R = t-Bu, c-C 5H 9, c-C 6H 11, 1-adamantil 

2.6 Eskema 

R Ph RuCl 3 

Ac 2O HN Ac 

R CO 2H 

HIO 4 HN Ac 

Denmark-ek 27 , C2 simetria 28 erakusten duten bihortzeko estekatzaileak, aldimina 

aromatikoen, olefinikoen eta alifatikoen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio 

enantioselektibo bai estekiometrikoa eta bai katalitikoa burutzeko egokiak direla 

deskribatu du. Denmark-ek bis(oxazolina) 29 ezberdinak prestatu ditu, estekatzaile hauen 

egiturak prozesu hauen aktibazioan eta estereoselekzioan garrantzia handia duela 

frogatuz. Era berean, C-4 gunean kokatuta dagoen ordezkatzailea zenbat eta handiagoa 

izan, estereoselektibitatea ere handiagoa dela ondorioztatu du (2.7. Eskema). 30 

26 

Hasegawa, M.; Taniyama, D.; Tomioka, K. Tetrahedron 2000, 56, 10153. 

27 

Denmark, S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797. 

28 

a) Bolm, C. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 542. b) Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 1993, 26, 339. c) 

Reiser, O. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 547. d) Ghosh, A. K.; Mathivanan, P.; Cappiello, J. 

Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1. 

29 

Denmark, S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C.; Faucher, A.-M; Edwards, J. P. J. Org. Chem. 1995, 

60, 4884. 

30 

Denmark, S. E.; Stiff, C. M. J. Org. Chem. 2000, 65, 5875. 

28


N 

R 1 H 

O 

4 N 

OCH 3 

R 1 = Ph, 1-naftil, (E)-PhCH=CH, PhCH 2CH 2 

L*: 

R 2 R 2 

N O 

4 

R 3 R 3 

R 2 = Et, i-Bu, Me, i-Pr 

L* (0.1-1.0 bal.) 

MeLi (2 bal.), toluenoa 

R 3 = CH 2Ph, i-Pr, t-Bu, CMe 2Ph, CMePh 2, CPh 3 

bis(oxazolinak) 

2.7 Eskema 

HN 

R 1 Me 

OCH 3 

% 71-99, es %39-91 

O 

4 N 

t-Bu 

(CH 2) n-3 

N O 

n = 3,4,5,6 

t-Bu 

espiro-bis(oxazolinak) 

Erreaktibo organolitikoen N-ariliminen gaineko adizio asimetrikoa egiteko, 

aminoazidoetatik eratorritako estekatzaile kiralak ere erabili dira, hala nola, (S)-balina 

eta (S)-prolina. 31 Aurreko estekatzaileek dagozkien aminak enantiomeria-soberakin 

baxuaz eratzen dituzten arren, bakoitzak aminen enantiomero bat lortzea ahalbidetzen 

du. Biak hiruhortzeko estekatzaileak dira baina, estekatzaile biziklikoak, konformazio 

mugatua dauka pirrolidina eraztunaren eraginez. Beraz, litio katioiaren inguruan era 

ezberdinean antolatzen dira eta horregatik kontrako indukzio asimetrikoa erakusten dute 

(2.8 Eskema). 

31 a) Jones, C. A.; Jones, I. G.; North, M.; Pool, C. R. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7885. b) Jones, C. A.; 

Jones, I. G.; Mulla, M.; North, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1997, 2891. 

29


N 

R 1 H 

R 1 = Ph, PhCH=CH 

R 2 = Me, Bu, Ph. 

L*: 

OCH 3 

CHMe 2 

Me 

N 

O 

Me 

H3CO R 2 Li 

L* 

2.8 Eskema 

%33-60, %10-25 es 

N 

Me 

R 1 

HN 

O 

H 3CO 

R 2 

OCH 3 

Horretaz gain, erreaktibo organolitikoen iminen gaineko adizio 

enantioselektiboan, C2-simetria erakusten duten bis(aziridinak) ere estekatzaile gisa 

erabili dira. Era honetan, binil-litioaren N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio- 

erreakzioan Tanner-ek, 32 2.9 eskeman agertzen den bis(aziridina) erabiliz enantiomeria- 

soberakin altuak lortzen direla frogatu du. Prozesu honen enantioselektibitateak faktore 

anitzen menpekotasuna dauka. Hots, alkil-litioaren egituraren, estekiometriaren, 

tenperaturaren eta substratuaren egituraren araberakoa da. 

32 a) Andersson, P. G.; Guijarro, D.; Tanner D. J. Org. Chem. 1997, 62, 7364. b) Andersson, P. G.; 

Johansson, F.; Tanner D. Tetrahedron 1998, 54, 11549. 

30


Ph 

N 

H 

OCH 3 

R = Me, Bu, biniloa 

L*: 

Ph 

N 

Ph 

N 

Ph 

L*, RLi 

Ph 

2.9 Eskema 

Ph 

HN 

R 

OCH 3 

% 44-90, es % 67-89 

Bestalde, Rozwadowska-k, 33 (+)-tiomikaminatik eratorritako oxazolina bat 

erabili du estekatzaile kiral bezala, MeLi-aren imina ezberdinen gaineko adizio- 

erreakzioan. Hala eta guztiz ere, kasu honetan, enantiomeria-soberakin baxuak lortzen 

dira. Honen arrazoia, estekatzaile-molekulan, oxazolidina eta aminoeter zatiak batera 

egotea izan liteke (2.10 Eskema). 

L*, MeLi 

R1 , R2 = CH2CH2 %60-90, es %2-41 

R1 = H, R2 = CH2CH(OCH3) 2, (p-OCH3)C6H5 L*: 

H 3CO 

H 3CO 

Ph 

O 

N 

R 1 

R 2 

N 

C 6H 4SCH 3 

O 

H 3CO 

2.10 Eskema 

H 3CO 

H 3CO 

R 1 

R 2 

33 a) Brózda, D.; Chranowska, M.; Ghuszynska, A.; Rozwadowska, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 

1999, 10, 11549. 

CH 3 

NH 

31


3-Fenilpropionaldehidotik eratorritako N-ariliminen gaineko n-BuLi-aren eta 

PhLi-ren adizio-erreakzioa egiteko, (−)-esparteina da estekatzaile egokia. Erreakzio hau, 

beste iminei zabaldu ez bada ere, baldintza estekiometrikoan zein katalitikoan frogatu 

da (2.11 Eskema). 27 Era berean, (−)-esparteina ere, bentzaldehidotik eratorritako N- 

metaloiminen gaineko n-BuLi-ren adizioan erabili da. Kasu honetan, eratutako 

aminaren konfigurazio absolutua disolbatzailearen eta erreaktiboen adizio-ordenaren 

araberakoa da. 34 

N 

OCH 3 

Ph H 

RLi (2 bal.) 

Ph 

L*: 

H 

N 

N 

H 

(−)-esparteina 

L* (0.1-1.0 bal.) 

2.11 Eskema 

HN 

R 

OCH 3 

R = n-Bu, %85-90, es %79-91 

R = Ph, %97-99, es %39-82 

Erreaktibo organolitikoen iminen gaineko adizio asimetrikoa, optikoki aktiboak 

diren aminak sintetizatzeko modu interesgarria bada ere, ikerlan honekin hasterakoan 

(−)-esparteinaren eta bis(oxazolidinen) erabileran oinarritzen ziren azterketa gutxi 

zeuden. Horregatik 1. kapituluan adierazi dugun moduan, imino taldearen gaineko 

adizio-prozesu hauetan, estekatzaileek eragiten duten enantioselektibitatea aztertzea 

erabaki genuen. 

34 Itsuno, S.; Sasaki, M.; Kuroda, S.; Ito, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1507. 

32


2.2. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO IMINEN GAINEKO 

ALKILAZIOAREN BIDEZKO BENTZILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA. 

Erreaktibo organolitikoen iminen gaineko adizio asimetrikoak ikertzeko, N- 

bentziliden-p-anisidina aukeratu genuen substratu modura. Printzipioz p-metoxifenil 35 

taldearen eliminazio oxidatiboa erraz egin daiteke, dagozkien amina primarioak 

epimerizazio gabe lortzeko. 

(−)-Esparteina alkaloide naturala eta merkea izateagatik, eta kantitate handietan 

eskuragarri izateagatik, estekatzaile kiral egokia izan zitekeela pentsatu genuen. 

Gainera, pare karbanionikoetan katioien kiralitatea aldatzeko bihortzeko estekatzaile 

modura joka dezake. 36 Hala ere, organolitikoen iminen gaineko adizio-erreakzioan, 

estekatzaile kiral honen eragina aztertzen duten adibide gutxi aurki daitezke 

bibliografian. Era honetan, (−)-esparteina emaitza onak eman ditu, 2.1 atalan azaldu 

dugun bezala, 3-fenilpropionaldehidotik 27 

eratorritako N-ariliminen eta N- 

(metalo)iminen 37 gaineko erreaktibo organolitikoen adizio-erreakzioetan. 

Hau dela eta, (−)-esparteinaren erabileraren azterketa sakona egitea pentsatu 

genuen. Azterketa honetan, organolitikoen iminen gaineko adizioetara murriztuko gara. 

Iminaren egitura zein erreakzio-baldintzak (disolbatzailea, estekatzaile kantitatea, 

tenperatura, etab.) aztertuko ditugu, faktore hauek prozesu hauen estereoselektibitatea 

baldintzatzen baitute. 

35 a) 24b erref. b) Taniyama, D., Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 221. c) 

Taniyama, D., Hasegawa, M.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5533. 

36 Hoppe, D.; Hense, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2282. 

37 Itsuno, S.; Sasaki, M.; Kuroda, S.; Ito, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1507. 

33


2.2.1. Organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa. 

Aminen sintesi enantioselektiboa burutu baino lehen, zenbait erreaktibo 

organolitikoen aurrean 1 N-bentziliden-p-anisidinak erakusten zuen erreaktibitatea 

aztertu genuen. Horretarako, metodoa egokitzearren baldintza-experimentalen ekorketa 

zabala burutu genuen. 1 Iminari, erreaktibo organolitikoa (2.2 baliokide) –78 o C-tan 

gehitu zitzaionean eta ondoren, erreakzio-nahastea ordubetez –42 o C-tan irabiatuz 

mantendu zenean, emaitza onenak lortu ziren. Era honetan, kasu gehienetan 2a-e 

aminen etekin kuantitatiboak eskuratu ziren (2.12 Eskema, 2.1 Taula). 

s-BuLi erreaktibo organolitikoa erabili zenean, dagokion 2c amina bi 

diastereoisomero-nahaste bezala lortu genuen, bi albo-gune estereogeniko eratzeagatik. 

Erlazio diastereomerikoa erreakzioan erabilitako disolbatzailearen araberakoa da, Et2O- 

tan erlazioa 2:1-ekoa eta toluenotan 1:1.2-koa izanik. 

34 

N 

Ph H 

OCH 3 

a 

HN 

Ph R 

1a 2a, R = Me 

2b, R = n-Bu 

2c, R = s-Bu 

2d, R = t-Bu 

2e, R = Ph 

OCH 3 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) 2.2 bal. RLi, -78 o C, Ar; –78 o C→ -42 o C, 1 o; H2O, 

-42 o C. 

2.12 Eskema


2.1. Taula Erreaktibo organolitikoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa. 

Sarrera RLi Disolbatzailea Produktua Etek. (%) 

1 MeLi Et2O 2a 97 

2 MeLi toluenoa 2a 97 

3 n-BuLi Et2O 2b 97 

4 n-BuLi toluenoa 2b 99 

5 s-BuLi Et2O 2c 97 

6 s-BuLi toluenoa 2c 99 

7 t-BuLi Et2O 2d 99 

8 t-BuLi toluenoa 2d 98 

9 PhLi toluenoa 2e 32 

2.2.2. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N- 

bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 

Ondoren, (−)-esparteinaren aurrean egindako erreaktibo organolitikoen N- 

bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa burutu genuen. Erreakzio hau, kantitate 

estekiometrikoetan zein kantitate katalitikoetan egin genuen dagozkien amina 

enantiomerikoki puruak lortzeko asmoz (2.13 Eskema, 2.2 Taula). 

N 

Ph H 

1a 

OCH 3 

RLi 

(-)-esparteina 

2.13 Eskema 

HN 

Ph R 

(R)-2a R = Me 

(R)-2b R = n-Bu 

(R)-2d R = t-Bu 

OCH 3 

35


2.2. Taula (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen Nbentziliden-p-anisidinaren 

gaineko adizioa. 

# R Produktua Disolb. (−)-esparteina (bal.) Etek. (%) es (%) a 

1 Me (R)-2a Et2O 0.5 97 11 

2 Me (R)-2a Et2O 1 85 3 

3 Me b (R)-2a Et2O 2.6 79 32 

4 Me b (R)-2a Et2O 2.6 89 32 

5 Me b (R)-2a toluenoa 2.6 80 31 

6 Me b (R)-2a hexanoa 2.6 99 34 

7 n-Bu (R)-2b Et2O 0.6 99 25 

8 n-Bu (R)-2b Et2O 1 85 25 

9 n-Bu (R)-2b Et2O 1 95 32 

10 n-Bu (R)-2b i-Pr2O 2.6 85 29 

11 n-Bu (R)-2b Et2O 2.6 99 29 

12 n-Bu (R)-2b Et2O 2.6 86 28 

13 t-Bu (R)-2d Et2O 2.6 90 19 

a Chiralcel OD zutabea eta hexano/i-PrOH %2-6-ko eluitzaile-nahasteak erabiliz, HPLC-tik ateratako 

tontorren integrazioz neurtuta daude. b Imina eta estekatzailearen disoluzioari organolitikoa gehitu zitzaion 

–78 o C-tan, gero, –42 o C-tan mantenduz. c Saiakuntzak haluro portzentai oso txikia zuen MeLi-az egin 

ziren. d Iminaren organolitiko/estekatzaile konplexuaren gaineko adizioa –78 o C-tan, gero –42 o C-tan 

mantenduz. e Iminaren organolitiko/estekatzaile konplexuaren gaineko adizioa –94 o C-tan. f Iminaren 

organolitiko/estekatzaile konplexuaren gaineko adizio oso geldoa –94 o C-tan. g Imina eta estekatzaile 

disoluzioari organolitikoa gehitu zitzaion –78 o C-tan. 

2.2 Taulan laburbilduz azaltzen diren emaitzetatik, erreaktibo organolitiko 

ezberdinak (MeLi-a, n-BuLi-a eta t-BuLi-a) erabil daitezkeela ondoriozta daiteke, 

emaitza onenak, MeLi-z eta n-BuLi-z lortzen direlarik. Adizio-erreakzio hauek egiteko, 

koordinatzeko gaitasun baxua erakusten duten disolbatzaileak erabili genituen. Hauen 

artean, toluenoa, dietil eterra, hexanoa eta diisopropil eterra aukeratu genituen, 

erreaktibo organolitikoaren eta estekatzaile kiralaren arteko koordinazioa errazteko. 

36


Hala ere, disolbatzailea aldatuz, etekinetan eta enantiomeria-soberakinetan ez ziren 

aldaketa handirik behatu (5, 9 eta 10 sarrerak). 

Estekatzaile kiralari dagokionez, kantitate katalitikoak zein estekiometrikoak 

erabili genituen. MeLi-a erabili genuenean, (−)-esparteinaren kantitate katalitikoak edo 

baliokide bat erabiltzerakoan lortu ziren enantiomeria-soberakinak hobetzeko, 

estekatzailearen 2.6 baliokide erabiltzea beharrezkoa izan zen (1-5 sarrerak). Bestalde, 

iminaren organolitiko/(−)-esparteina konplexuaren gaineko adizioak (4, 8, 9, 10 

sarrerak), zein organolitikoaren imina eta estekatzaile kiralaren gaineko adizioak (1-3, 

5, 7, 11-13 sarrerak) antzeko emaitzak erakusten dituzte, lehenengo prozedura 

bidezkoena dela pentsa daitekeen arren. Tenperatura aldatuz, ondorio berdinera hel 

gaitezke. Adizioa, kasu guztietan –78 o C-tan egin zen, gero, ordubetez –42 o C-tan 

irabiatzen mantendu zelarik; 8 eta 9 sarreretako saizkuntzak eta 12 sarrerako saiakuntza 

izan ezik, hauek, –94 o C-tan eta –78 o C-tan mantendu baiziren, hurrenez hurren. Hala 

ere, enantiomeria-soberakinean igoera txikia behatu genuen, iminaren adizio oso geldoa 

burutu genuenean (9 sarrera). Saiakuntza guztietan, etekin kuantitatiboak, baina 

enantiomeria-soberakin ertainak lortu genituen. 

Zentzu honetan, Denmark-ek 27 antzeko emaitzak lortu ditu (−)-esparteinaren 

aurrean gauzatutako N-ariliminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioetan. Kasu 

gehienetan, estekatzailearen kantitate estekiometrikoak edo katalitikoak erabilita, N- 

arilamina kiralen enantiomeria-soberakinak antzekoak direla ondorioztatu du. Erreakzio 

hauetan, oxoaminak 24 edo (S)-prolinatik 31 eratorritako eta etekin altuak erakusten 

dituzten estekatzaile kiralak ere, erabili dira. 

37


2.2.3. N-bentziliden-arilen, -bentzilen eta -tosilaminen gaineko erreaktibo 

organolitikoen adizioa. 

Egile batzuk frogatu dute, zelan iminaren nitrogeno atomoaren ordezkatzailearen 

natura aldatuz, enantioselektibitatea asko aldatzen den. Horregatik, iminaren egiturak 

enantioindukzioan duen eragina aztertzea erabaki genuen. Horretarako, 

bentzaldehidoaren eta zenbait aminen arteko kondentsazioz, 1b-f iminak prestatu 

genituen. Aukeratutako aminak, 4-metoxi-2-metilanilina, 1-aminonaftalenoa, 

tosilamina, bentzilamina eta 1-naftalenometilamina izan ziren. Erreakzioa, dietil eter 

disolbatzailea eta 3Å-ko bahe molekularra erabiliz, birfluxuan mantendu zen 12 orduz. 

Kasu guztietan etekin kuantitatiboak lortu genituen. 

38 

PhCHO RNH 2 

R: 

SO 2 

OCH 3 

CH 3 

b c d 

CH 3 

e f 

a 

N 

R 

Ph H 

1b-f %98-99 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) Et2O, birfluxua, 3Å-ko bahe molekularra. 

2.14 Eskema


Ondoren, erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizio-erreakzioa 

aztertu genuen (2.15 Eskema, 2.3 Taula). 

N R 

Ph H 

a 

HN R 

Ph R 1 

1b-f 3a-e 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) 2.2 bal. RLi, -78 o C, Ar; –78 o C→ -42 o C, 1 o; H2O. 

2.15 Eskema 

2.3. Taula Erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizioa. 

# Substratua R R 1 Disolb. Produktua Etek. 

(%) 

1 1b 2-Me-4(OMe)Ph Me Et2O 3a 99 

2 1c 1-naftiloa Me Et2O 3b 97 

3 1d bentziloa Me Et2O - - 

4 1e Ts Me Et2O 3c 96 

5 1e Ts n-Bu Et2O 3d 89 

6 1f 1-naftilmetilenoa Me Et2O 3e 8 

Enolizatzeko gaitasuna duten iminen kasuan izan ezik (3, 6 sarrerak), beste kasu 

guztietan, dagozkien aminen etekin kuantitatiboak lortu genituen. Horregatik, (−)- 

esparteinaren aurrean, organolitikoekiko beste iminen portaera aztertzea erabaki genuen. 

39


2.2.4. (−)-Esparteina aurrean gauzatutako N-bentziliden-arilen, -bentzilen eta 

-tosilaminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoa. 

Erreaktibo organolitikoen adizio asimetrikoan, nitrogenoan dagoen 

ordezkatzailea duen eragina aztertzeko asmoz, 1b,c,e,f iminen gaineko MeLi-aren eta n- 

BuLi-aren adizioak egin genituen (2.16 Eskema, 2.3 Taula). 

N R1 

Ph H 

a 

HN R1 

Ph R 2 

1b, c, e, f (R)-3a-d 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) R 2 Li/estekatzailea, 20 min., -78 o C→-42 o C, 1o, H2O. 

2.16 Eskema 

2.4. Taula (−)-esparteina aurrean gauzatutako, 1b, c, e, f iminen gaineko erreaktibo 


# Substratua R R 1 Disolb. Produktua Etek. (%) es (%) 

1 1b 2-Me-4(OMe)Ph Me Et2O a 3a 95 9 

2 1c 1-naftiloa Me Et2O b 3b 99 19 

3 1c 1-naftiloa Me hexanoa b 

3b 92 23 

4 1e Ts Me Et2O 3c 80 0 

5 1e Ts n-Bu Et2O 3d 62 0 

6 1f 1-naftilmetiloa Me Et2O 3e 7 _ c 

a Behin RLi/L* konplexuari imina gehitu zitzaionean, 3 orduz mantendu zen –85 o C-tan. b Behin RLi/L* 

konplexuari imina gehitu zitzaionean, 2 orduz mantendu zen –42 o C-tan. c Ez zen lortu enantiomeroak 

HPLC-z banatzea. 

Tomioka-k, 1b imina MeLi–z alkilatzeko eta estekatzaile kiral bezala 

aminoeterrak erabili zituenean, enantiomeria-soberakina handiagotzen zela (90 vs. 58%) 

40


ikusi zuen. 24,23 (−)-Esparteina soberakinaren aurrean ordea, MeLi-aren, 1b iminaren 

gaineko adizioak, kontrako portaera erakusten du, (R)-3a amina %9-ko enantiomeria- 

soberakinaz lortu zelarik (1 sarrera). Era berean, 1c 1-aminonaftalenotik eratorritako 

iminak, enantioselektibitate ertainak erakusten ditu (2,3 sarrerak). 1d Tosiliminaren 

erabilerak nahaste errazemikoak eratzen ditu. Tamaina handiagoko edo 

elektroizaleagoak diren iminen erabilerek, prozesuaren enantioselektibitatea jeisten 

dute. Beraz, (−)-esparteina aurrean egiten diren 1 N-feniliminen gaineko organolitikoen 

adizioak burutzeko, p-metoxifenil taldea dirudi zati aminikoaren ordezkatzailerik 

egokiena. 

2.2.5. Bis(oxazolidina) kiralen eta aminoalkohol eratorri kiralen aurrean 

gauzatutako, N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko, erreaktibo organolitikoen adizio 

asimetrikoa. 

(−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen iminen gaineko 

adizio-erreakzioetan lortutako enantioselektibitatea hobetzeko asmoz, estekatzailearen 

egituraren eragina aztertzea pentsatu genuen. Era honetan, kapitulu honen sarreran 

azaldu dugun moduan, bis(oxazolinak) eta aminoeterrak gure helburua lortzeko 

estekatzaile egokiak zirelakoan geunden. 

Aldiminek, nagusiki E konfigurazioa erakusten dutenez, bis(oxazolina)-RLi 

konplexuaren C2 simetriak erasoa aurpegi enantiotopiko batetik gertatzea eragin 

dezake. 28b Honela, bi oxazolidina eraztunen arteko egitura ezberdineko bis(oxazolina) 

desberdinak aukeratu genituen. Hauek tamaina ezberdineko ordezkatzaileak dituzte (Ph, 

t-Bu). Bestalde, erabilitako erreaktibo organolitikoak, base eta nukleozale sendoak 

direnez, bi oxazolidina eraztunak diordezkatutako karbono bategatik elkartuta daude, 

enolizazioa eta imino eter funtzioaren gaineko adizioa ekiditeko. Horretaz gain, 4 eta 6 

41


estekatzaileak ere aztertu ziren, prozesuen enantioselektibitatean bite angle-aren eragina 

ikertzeko. 

Azterketa, MeLi-aren eta n-BuLi-aren N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko 

adizioan oinarritu genuen (2.17 Eskema). Erreakzio hauetan, (−)-esparteinaren aurrean 

gauzatutako adizioetan erabilitako baldintza antzekoak erabili genituen. Disolbatzaile 

koordinatzaileak eta ez koordinatzaileak erabili genituen, erreaktiboen adizio-ordena, 

tenperatura eta erreakzio-denbora aldatu genituelarik. 

Aipatzekoa da, Denmark-ek, 27 bis(oxazolina) kiralen aurrean gauzatutako MeLi- 

aren iminen gaineko adizioari buruzko ikerketak kaleratu zituela, guk erreakzio hoien 

azterketa egiten ari ginen bitartean. Ikerketa honen ondorioa ondokoa izan zen, alegia, 

erreakzioaren enantioselektibitatean bite angle delakoak eragin handia ez duen arren, 

zubiko ordezkatzaileen tamaina kontutan hartu behar dela. 

42 

N 

Ph H 

L* : 

OCH 3 

N N 

Bn Bn 

O 

O 

N 

N N 

O 

RLi 

L* 

H3C O 

HN 

Ph R 

(R)-2a R = Me 

(R)-2b R = n-Bu 

N N 

CH 3 

O 

Ph Ph 

OCH 3 

edo 

H3C O 

HN 

Ph R 

(S)-2a R = Me 

(S)-2b R = n-Bu 

N N 

CH 3 

O 

R R 

4 5a (4R) 5b R = t-Bu (4S) 

5c R = Ph (4S) 

O 

Ph CH 3 

HO NHCH 3 

Ph CH 3 

6 7 8 

2.17 Eskema 

HO NHCH 3 

Ph CH 3 

OCH 3 

H 3CO N(CH 3) 2 

9


Era honetan, ariliminen alkilazioak enantiomeria-soberakin hobeak sortzen ditu 

tamaina handiko taldeak erabiltzen direnean. 30 Datu hauek guk lortutako eta 2.5 Taulan 

azaltzen diren emaitzekin bat datoz. 

2.5. Taula Bis(oxazolidina) eta aminoeter kiralen aurrean gauzatutako, 1a iminaren 

gaineko organolitikoen adizioa. 

# R T Disolb. L* Etek. (%) es (%) Konf. 

1 n-Bu -80 ºC a Et2O 4 98 5 R 

2 n-Bu -80 o C b toluenoa 4 95 3 R 

3 n-Bu -94 o C b toluenoa 5a 95 14 S 

4 n-Bu -80 o C a toluenoa 5b 96 29 R 

5 n-Bu -80 o C a toluenoa 5c 74 5 R 

6 n-Bu -80 o C c toluenoa 5c 76 1 R 

7 n-Bu -80 o C→ -42 o C c toluenoa 6 78 3 R 

8 Me -80 o C b toluenoa 4 39 1 R 

9 Me -80 o C→ -42 o C c Et2O 5a 86 7 S 

10 Me -80 o C→ -42 o C c toluenoa 5a 91 19 S 

11 Me -80 o C b toluenoa 5b 93 74 R 

12 Me -80 o C b toluenoa 5c 93 44 R 

13 Me -80 o C a Et2O 6 92 2 R 

14 Me -80 o C→ -42 o C b Et2O 7 96 0 - 

15 Me -80 o C b Et2O 7 d 72 0 - 

16 Me -80 o C b Et2O 8 86 0 - 

17 n-Bu -80 o C→ -42 o C b Et2O 8 99 6 

18 Me -80 o C→ -42 o C b hexanoa 9 99 34 S 

19 Me -80 o C a hexanoa 9 84 20 S 

a Iminaren eta estekatzailearen gaineko organolitikoaren adizioa. b RLi/estekatzaile konplexuaren gaineko 

iminaren adizioa. c RLi/estekatzaile konplexuaren iminaren gaineko adizioa. d Estekatzailearen 2.6 

baliokide erabili ziren. 

43


2.5 Taulan laburbilduz azaltzen diren emaitzeetatik, aipatzekoa da, 

organolitiko/estekatzaile konplexuaren iminaren gaineko adizioan konbertsioa ez zela 

%100-koa izan erreakzio-abiadura txikiagoa izateagatik. Iminaren eta estekatzaile 

kiralaren disoluzioari, organolitikoa gehitu zitzaionean aldiz, erabateko konbertsioa 

lortu genuen. 

C-4 karbonoan t-butil taldeak eta karbono zubian metil taldeak dituen 5b 

bis(oxazolina), MeLi-arekin batera erabili genuenean, (R)-2a amina enantiomeria- 

soberakin altuaz (74%) lortu genuen, n-BuLi-z egindako erreakzioan 

enantioselektibitate baxuagoa (29%) lortu genuen arren (11, 4 sarrerak). C-4 guneko 

ordezkatzailearen natura kontutan hartu behar dugu. C-4 gunean fenil taldeak dituen 5c 

estekatzailea erabili genuenean, enantioselektibitate baxuagoak lortu genituen MeLi- 

aren eta n-BuLi-aren adizioetan, 5b estekatzailearekin konparatuz (5, 12 sarrerak). 5a 

estekatzailearen aurrean egindako MeLi-aren eta n-BuLi-aren adizioetan, enantiomeria- 

soberakin baxuak, baina S konfigurazioko aminak erdietsi genituen (3, 9, 10 sarrerak). 

Bi eraztunen artean zubirik ez duen 4 bis(oxazolina) erabiliz, produktu ia errazemikoak 

lortu genituen MeLi-aren eta n-BuLi-aren adizioetan (1, 2, 8 sarrerak). Honen arrazoia 

da, 4 estekatzaileko nitrogeno atomoak planokide izateko zailtasuna erakusten duela, 

litioarekin konplexatzeko aukera ez duelarik. 6 Estekatzailea erabili genuenean antzeko 

emaitzak lortu genituen, koplanaritate falta erakusteaz aparte, piridina eraztunak 

nitrogeno atomoak bata bestearekiko urrunegi kokatzen dituelako (7, 13 sarrerak). Kasu 

guztietan estekatzaile kiralak berreskura daitezke eta enantioselektibitatea galtzen ez 

denez, berriro erabil daitezke. Honela, 1, 4, 9 sarrerei dagozkien saiakuntzetan, 

estekatzailearen %80-a, %52-a eta %63-a berreskuratu zen hurrenez hurren. 

Bestalde, aminoeterrak p-anisidinatik eratorritako iminen gaineko organolitikoen 

adizio asimetrikoetan erabiltzen diren beste estekatzaile mota dira. Zentzu honetan, 

Tomioka-k 24,26 zenbait aminoeter aztertu du, emaitza onenak, hiruhortzeko 

estekatzaileekin lortzen direla ondorioztatu duelarik. Arlo honetan prolinatik 

44


eratorritako estekatzaileak ere arrakasta handia izan dute, substratu gisa N-metaloiminak 

erabili direnean. 37 Horregatik, efedrina, pseudoefedrina eta 9 estekatzaile moduko 

aminoalkoholen portaera ikertzea erabaki genuen. 9 Estekatzailea sintetizatzeko, 

(1R,2S)-(-)-efedrinatik abiatu ginen eta base bezala K2CO3-a azetonitrilotan, NaH-a 

THF-tan edo KOH-a DMSO-tan erabili genituen, MeI-a metilazioa burutzeko erreaktibo 

modura aukeratu genuelarik. Baina egindako saikuntza batean ere, ez genuen lortu 

produktu metilatua. Hau dela eta, substratutzat (1R,2S)-(–)-N-metilefedrina hartu 

genuen. Hau, THF-tan NaH-z desprotonatu genuen 2 orduz eta segidan, MeI-a gehitu 

genuen inguruneko tenperaturan 16 orduz mantenduz (2.18 Eskema). Honela, zutabe 

kromatografiaz purifikatu ondoren, 9 aminoalkohola etekin altuaz lortu genuen (%93). 

Ph 

CH 3 

HO N(CH 3) 2 

a, b 

Ph 

CH 3 

H 3CO N(CH 3) 2 

9 %93 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) NaH, THF, 2o; b) MeI, i.t., 16o. 

2.18 Eskema 

Hexanotan disolbatutako 9 estekatzaileaz eta MeLi-z osatutako disoluzioari, 1a 

iminaren disoluzioa –78 o C-tan gehitu zitzaionean, (S)-2a amina lortu genuen. 

Konfigurazioa oraingo honetan, (–)-esparteina edo bis(oxazolinak) erabiltzerakoan 

lortzen denaren kontrakoa da, enantioselektibitateak ertainak izanik (%34-ko es, 2.5 

Taula 18 sarrera). Alderantzizko adizioak, hots, iminaz eta estekatzaileaz osatutako 

disoluzioaren gaineko organolitikoaren adizioak, enantiomeria-soberakin baxuagoa 

eman zuen (19 sarrera). 

2.3 Irudian azaltzen den moduan, dagozkien trantsizio-egoeren egituren arabera, 

iminaren bi aurpegi enantiomerikoak ezberdintzen dira. Horretan oinarrituz, azal daiteke 

9 estekatzaile kirala erabiltzen denean, aminaren konfigurazioa S izatea. Estekatzaile 

45


kiralak bost kideetako kelatoa eratzen du erreaktibo organolitikoarekin. Kelato honetan, 

metoxiloaren metilo taldea, kelatoaren goiko aldean kokatzen da, estekatzailearen fenilo 

taldearekin eduki lezakeen aldarapen esterikoak ekiditeko. Erreakzioa gerta dadin, 

iminaren nitrogenoa litioarekin koordinatu behar da. Posibleak diren trantsizio-egoerak 

aztertuz, organolitikoaren erasoa Re aurpegitik errazago gertatuko dela ikus dezakegu, S 

konfigurazioa duen amina eratuko delarik. Beste trantsizio-egoeran, R konfigurazioa 

eratuko lukeena hain zuzen ere, aldarapen handiak sor daitezke iminaren fenilo taldea 

eta estekatzaile kiralaren metoxilo taldearen artean (2.3. Irudia). Tomioka-k 26 antzeko 

hausnarketa erabili du, dimetoxifeniletano estekatzaile kiralaren aurrean gauzatutako eta 

p-anisidinatik eratorritako iminen gaineko PhLi-aren adizioan gertatzen den aurpegi 

enantiomerikoen ezberdinketa azaltzeko. 

46 

erasoa Re 

aurpegitik 

Ph 

Me 

O Li 

R 

N 

CH 3 

Ph 

Me 

Me 

L*/RLi konplexua 

Me 

O N 

Li 

Ph 

R 

PMP 

N 

CH 3 

Me 

Me 

PMP 

Me 

Ph Me 

erasoa Si 

aurpegitik 

O NN 

Li 

Me 

Me 

R = Me, n-BuLi 

R 

Ph 

Me Ph 

Ph 

R 

O 

Li 

N 

Me 

Me 

N 

PMP 

Me 

Ph 

Me Ph 

N 

O 

Li 

N 

Me 

Me 

R 

PMP 

2.3 Irudia 

Me 

HN 

Ph R 

(S) 

HN 

Ph R 

(R) 

OCH 3 

OCH 3


Era berean, C-4 gunean R konfigurazioa erakusten duen 5a estekatzaile kirala 

erabiltzen denean ere, erasoa Re aurpegitik gertatzen da. (−)-Esparteina eta 4, 5d,c eta 6 

bis(oxazolidinak) erabiltzerakoan ordea, organolitikoaren erasoa iminaren Si aurpegitik 

gertatzen da, R konfigurazioko aminak lortzen direlarik. 

2.3. ESTEKATZAILE KIRALEN AURREAN GAUZATUTAKO, IMINEN 

GAINEKO ALKILAZIOAREN BIDEZKO 3-FENILPROPILAMINEN SINTESI 

ASIMETRIKOA. 

2.3.1. Estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen N-3- 

fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizio asimetrikoa. 

Estekatzaile kiral egokiak aukeratu ondoren, metodologia hau imina ezberdinei 

aplikatzea erabaki genuen. Denmark-ek argitaratu du, hidrozinamaldehidotik 

eratorritako 10 iminaren gaineko organolitikoen adizioan, enantioselektibitate altuenak 

(–)-esparteina aurrean lortzen direla. 27,1g Hala ere, oxazolidinek indukzio 

enantioselektibo altua erakusten dute MeLi-aren adizioan. 30 

Hau ikusita, MeLi-ren 10 iminaren gaineko adizioa ikertzea erabaki genuen. 

Hainbat saiakuntza egin ziren 3-fenilpropionaldehidoaren eta p-anisidinaren arteko 

kondentsazioz, 10 imina prestatzeko. Lehenengo saiakuntzan, eter dietilikotan eta 3Å- 

ko bahe molekularra erabiliz birfluxuan mantendu genuen, baina produktu-nahaste bat 

lortu genuen. Hurrengo saiakuntzetan, erreakzio-nahastea berotu ez genuen arren eta 

erreakzio-denbora murriztu genuen arren, antzeko emaitzak lortu genituen. Honela 

egiaztatu genuen α posizioan protoiak dituzten imina enolizagarriak prestatzea, arras 

zaila dela. Azkenean, erreakzioan eratzen den ura hartzen duen agentea aldatzea erabaki 

genuen, bahe molekularra erabili beharrean sulfato sodikoa erabili genuelarik. Honela p- 

anisidina eta 3-fenilpropionaldehidoaren arteko erreakzioa egin genuen sulfato 

sodikoaren aurrean. Aldehidoaren adizioa bukatu bezain pronto, iragazi eta ondoren, 

47


disolbatzailea lurrundu zen. 1 H-RMN-ak imina etekin onez eratu zela erakutsi zuen, 

baina espektrua nahiko garbia izan arren, denbora aurrera zihoan ahala produktuaren 

deskonposaketa behatu zen. Beraz, 10 iminaren ezegonkortasuna dela eta, 

organolitikoaren adizioa segituan burutzea erabaki genuen. Era honetan –80 o C-tan 

egindako MeLi-aren N-3-fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizioak, 11 amina 

sortu zuen %45-ko etekinaz. Amina era errazemikoan lortu ondoren, (-)-(1R, 2S)-N-O- 

dimetilefedrina eta (–)-esparteinaren aurrean gauzatutako MeLi-aren adizioa aztertu 

genuen. Honela, (R)-11 amina lortu genuen (2.19 Eskema). 

Ph 

L*: 

CHO 

H 

NH 2 

OCH 3 

N 

N 

H 


a 

N 

b 

HN 

L* 

Ph H 

Ph CH3 10 (R)-11 

Ph CH 3 

H 3CO N(CH 3) 2 

9 

OCH 3 

L*: 9: %52, es %23 

OCH 3 

(−)-esparteina: %61, es %73 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) Na2SO4, i. t. b) L*/MeLi, 20 min., -90 o C; Imina, -90 o C, 

1 o; H2O. 

2.19 Eskema 

MeLi-aren 10 iminaren gaineko adizioa egiteko 9 (-)-(1R, 2S)-N-O- 

dimetilefedrina estekatzailea erabili genuenean, (–)-esparteina erabiltzerakoan baino 

enantiomeria-soberakin baxuagoa lortu genuen (%23 vs. %73). 

48



ALKILAZIOAREN BIDEZKO FENETILAMINEN SINTESI ASIMETRIKOA. 

2.4.1. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-fenetilideno-p-anisidinaren gaineko 

adizio asimetrikoa. 

Hurrengo helburua, enantiomerikoki aberastutako eta 1 posizioan ordezkatutako 

fenetilaminen sintesia izan zen. Konposatu hauek, sintetikoki oso interesgarriak dira 

aitzindari gisa erabil daitezkeelako, adibidez, alkaloide isokinoliniko fusionatuak 

eratzeko. 38 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etiliden)-p-anisidina, homoberatraldehidoaren 39 eta 

p-anisidinaren arteko kondentsazioz prestatu genuen. Lehenengo saikuntza batean, 

aldehidoa eta amina toluenotan berotu genituen, erreakzioan eratzen den ura kentzeko 

3Å-eko bahe molekularra erabili genuelarik. Erreakzioa bukatu zenean, 1 H-RMN-ko 

espektruan azaltzen ziren protoi aromatiko eta metoxilikoen seinaleek, produktu- 

nahastea zegoela adierazi ziguten. Beraz, aurreko saiakuntza inguruneko tenperaturan 

eta 0 o C-tan errepikatzea erabaki genuen, antzeko emaitzak lortu genituelarik. 

Hau dela eta, baldintza esperimentalak aldatzea eta imina enolizagarriak 

prestatzeko bibliografian 40 deskribatuta dagoen prozedura bat aplikatzea erabaki 

genuen. Honela, eter dietilikotan disolbaturiko p-anisidinari homoberatraldehidozko 

disoluzio bat gehitu zitzaion inguruneko tenperaturatan. 10 Minutu igaro ondoren, 

polimerizazioak gertatzen zirela ondorioztatu genuen 1 H-RMN-ko espektrua aztertuz. 

Seguraski, polimerizazio hauek imina-enamina orekak eraginda sortzen dira, baina 

erreakzioa aurreko kasuetan baino garbiagoa zen. 

Azkenean, eter dietilikotan dagoen p-anisidinaren disoluzioari, 

homoberatraldehidozko disoluzio bat gehitu eta berehala disolbatzailea lurrundu 

38 a) García, E.; Arrasate, S.; Ardeo, A.; Lete, E.; Sotomayor, N. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1511. b) 

Allin, S. M.; James, S. L.; Martin, W. P.; Smith, T. A. D. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3943. 

39 Stephen, G. D. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 33. 

40 Takahasi, H.; Suzuki, Y.; Inagaki, H. Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 9, 3160. 

49


genuenean, 12 imina lortu genuen. Lortutako produktua, berehala identifikatu genuen 

1 H-RMN-z baliatuz, zeharo ezegonkorra baitzen. Espektruko seinaleek, iminaren 

eraketa garbia adierazi zuten. Seinale adierazgarriena protoi iminikoari dagokion 7.89 

ppm-ko hirukotea izan zen. 

Imina eratzeko baldintza egokiak bilatu ondoren, MeLi-arekiko eta n-BuLi- 

arekiko portaera aztertzea erabaki genuen (2.20 Eskema, 2.6 Taula). 

H 3CO 

H 3CO 

CHO 

NH 2 

OCH 3 

a H 3CO 

H 3CO 

N 

OCH 3 

b 

H 3CO 

H 3CO 

NH 

R 

OCH 3 

12 13a R = n-Bu 

13b R = Me 

Errektiboak eta baldintzak: a) Et2O, bahe molekularra, i. t. b) 2.2 bal. RLi, Et2O; H2O. 

2.20 Eskema 

Kasu guztietan, 12 imina, erreaktibo organolitikoaren erasoaren aurretik eratu 

genuen. Hasieran, bentzilaminen kasuan erabilitako prozedura berdina erabili genuen. 

Hots, –78 o C-tan dagoen organolitikoaren iminaren gaineko adizioa eta ordubetez –42 

o C-tan irabiatzen mantentzea. Baina etekin baxuak lortu genituenez, kelatoak eratzeko 

gai den N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina (TMEDA) erabiltzea pentsatu genuen, 

erreaktibo organolitikoen erreaktibitatea handiagotzearren. Hala ere, antzeko emaitzak 

lortu genituen. C=N Loturaren elektroizaletasuna handitzeko asmoz, BF3•OEt2-a 

gehigarri moduan erabili genuen, enolizazio erreakzioa era honetan txikiagotuz, baina 

ez genuen lortu etekina hobetzea. 

50


2.6. Taula Erreaktibo organolitikoen 12 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etilideno)-panisidinaren 

gaineko adizioa. 

# R Produktua T Gehigarria Etek. (%) 

1 n-Bu 13a -78 o C→ -42 o C - 12 

2 n-Bu 13a -78 o C - 5 

3 n-Bu 13a -78 o C→ i.t. - 6 

4 n-Bu 13a -78 o C→ -42 o C TMEDA 13 

5 n-Bu 13a -100 o C→ -78 o C BF3•OEt2 5 

6 n-Bu 13a -78 o C→ -42 o C TMEDA 15 

7 Me 13b -78 o C→ -42 o C TMEDA 5 

2.6 Taulan adierazitako etekinak baxuak izan arren, 12 imina, MeLi-z eta n- 

BuLi-z alkilatzea erabaki genuen (–)-esparteina aurrean. Honela, 13a eta 13b aminak 

%67-ko eta %66-ko enantiomeria-soberakinaz lortu ziren hurrenez hurren (2.21 

Eskema). 12 Imina ezegonkorra da, erraz deskonposatzen da eta berehala, purifikatu 

gabe, erabili behar da. Horregatik lortzen dira etekin hain baxuak. 

H 3CO 

H 3CO 

N 

OCH 3 

a 

H 3CO 

H 3CO 

R 

H 

N 

OCH 3 

12 (R)-13a R = n-Bu, %12, es %67 

(R)-13b R = Me, %8, es %66 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) 2.6 bal. (–)-esparteina, -78 o C; 2.2 bal. RLi, -78 o C, 5 

min. Adizioa;–78 o C→ -42 o C, 1 o; H2O. 

2.21 Eskema 

51


2.4.2. (–)-Esparteinaren aurrean gauzatutako N-bentziliden-p-anisidinaren eta N- 

(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidinaren gaineko bentzil-litioaren adizioa. 

Homoberatraldehidotik eratorritako imina enolizagarriaren gaineko alkil-litioen 

adizioetan lortutako etekin baxuak ikusita, beste metodo bat aplikatzea erabaki genuen. 

Honela, bentzil-litioaren, 14a-b imina enolizagaitzen gaineko adizioan pentsatu genuen, 

N-fenetilaminak lortzeko. Era honetan, (–)-esparteinaren aurrean gauzatutako N- 

fenetilaminen sintesi asimetrikoa egin daiteke (2.22 Eskema). 

R 

R 

14a R = H 

14b R = OMe 

Li 

R 2 

NR 1 

15 R 2 = t-Bu 

1a R 2 =Ph 


2.22 Eskema 

2.4.2.1. Bentzil-litio eratorrien iminen gaineko adizioa. 

R 

R 

R2 H 

NHR 1 

R = H, OMe; R 1 = PMP; R 2 = t-Bu 

R=H,OMe;R 1 =PMP; R 2 = Ph 

14 Bentzil-litioen prestaketa THF-tan, –78 o C-tan t-BuLi-z eta bentzil 

haluroetatik abiatuz egiten bada, nagusiki, dagokion Wurtz akoplamendu konposatua 

lortuko zen, (R = H) denean 1,2-difeniletanoa lortuko zelarik. 41 Arazo hau sahiesteko 

zenbait irtenbide dago: (a) toluenoa zuzenean desprotonatu. Kasu honetan, alkoxido edo 

amina bezalako koerreaktiboak erabili behar dira, dagozkien karbanioi misto edo 

organolitiko-amina konplexua hurrenez hurren eratzen direlarik; 41,42 (b) merkurio-litio 

41 Wakefield, B. J. Organolithium Methods; 2ª ed. Academic Press, London, 1994. 

42 Akiyama, S.; Hooz, J. Tetrahedron Lett. 1973, 4115. 

52


transmetalazioa; 43 (c) mesilato bentzilikoen litiazioa. 44 Beste aukera bat, Barbier erako 

prozedura 45 da, kasu guztietan 1,2-difeniletanoa eratzen den arren. 

Bestalde, lehenengo kapituluan adierazi dugun moduan, azkenengo urteotan 

beste metodologia bat garatu da. Honetan, litiazio prozesuan areno bat erabiltzen da 

[orokorrean naftalenoa edo 4,4’-di-terk-butilbifeniloa (DTBB)] katalizatzaile modura. 46 

Litiazio erreduktibozko prozedura hau egokia da beste bideetatik lortzeko zailak diren 

anioiak prestatzeko. Zenbait karbono-heteroatomo loturak, haustura erreduktiboa 

jasaten du, metal alkalinoen, disoluziotan dauden metalen edo erradikal aromatiko 

anionikoen aurrean. Lehenengo etapa batean, elektroi bat askatzen da eta bigarren 

etapan, erredukzioa gertatzen da, nahi den anioia lortzen delarik (3.1 Ekuazioa, 2.23 

Eskema). 

R 1 XR 2 

e - 

(R 1 XR 2 ) R 1 X - R 

3.1 Ekuazioa 

e - 

R 1 X - R - 

43 Schlenk, W.; Holtz, J. J. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1917, 50, 262; Chem. Abstr. 1917, 11, 2796. 

44 Guijarro, D.; Mancheño, B.; Yus. M. Tetrahedron 1992, 48, 4593. 

45 Blonberg, C., The Barbier and Related One-Step Process; Springer-Verlag, Berlin, 1993. 

46 Erreferentzi adierazgarriak kontsultatzeko, ikusi: a) Yus, M.; Ramón, D. J. J. Chem. Soc., Chem. 

Commun. 1991, 398. b) Yus, M. Chem. Soc. Rev. 1996, 155. c) Warren, S.; Wyatt, M.; Mc Partlin, P.; 

Woodroffe, T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5609. d) Alonso, F.; Yus, M. Recents Research Developments 

in Organic Chemistry, 1999, 3 (Pt. 1), 9-59. e) Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2000, 225. f) 

Yus, M. Synlett 2001, 8 1197. g) Cohen, T.; Kreethadumrongdat, T.; Liu, X.; Kulkarni, V. J. Am. Chem. 

Soc. 2001, 123, 3478. 

53


DBB 

N 

Li 

Li 

LDBB 

DMAN LDMAN 

2.23 Eskema 

N 

Li 

RX 

Li RX 

DBB 

DMAN 

Prozedura hau aplikatuz, konposatu organolitikoak lortzeko era berriak garatu 

dira, substratu halogenogabeetatik 47 edo substratu heteroziklikoetatik abiatuz. 48 

Horretaz gain, oso erreaktiboak diren konposatu organolitiko funtzionalizatuak era 

daitezke, 49,50 bi etapetan (litiazioa eta ondoren elektroizalearekiko erreakzio eginez) edo 

Barbier motatako baldintzak erabiliz (litiazioa elektroizalearen aurrean). 51 Metodologia 

hau erabiliz, posible da ere, polilitio-sintoiak 52 eratzea eta beste metal batzuk 

aktibatzea 53 , batez ere nikela. 54 

Hasteko eta erreakzio-baldintzak egokitzearren, 16 eta 17 kloruroetatik abiatuz, 

bentzil-litio eratorrien prestaketa aztertzea erabaki genuen. Era berean, bentzaldehido, 

47 a) Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2997. b) Guijarro, D.; Yus, M. 

Recent Res. Devel. Org. Chem. 1998, 2, 713. c) Yus, M.; Foubelo, F.; Ferrández, J. V. Eur. J. Org. Chem. 

2001, 2809. 

48 a) Almeno, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1996, 52, 8545. b) Yus, M.; Foubelo, F.; Ferrández, J. 

V.; Bachki, A. Tetrahedron 2002, 58, 4907. 

49 a) Nájera, C.; Yus, M. Trends Org. Chem. 1991, 2, 155. b) Nájera, C.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. 

Chem. 1997, 1, 67. c) Yus, M.; Foubelo, F. Rev. Heteroatom Chem. 1997, 17, 73. 

50 a) Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1996, 52, 13739. b) Yus, M.; Soler, T.; Foubelo, F. J. Org. 

Chem. 2001, 66, 6207. 

51 a) Gómez, C.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 687. b) Yus, M.; Ortiz, R.; Huerta, F. 

F. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2957. 

52 a) Foubelo, F.; Yus, M. Trends Org. Chem. 1998, 7, 1. b) Yus, M.; Martínez, P.; Guijarro, D. 

Tetrahedron 2001, 57, 10119. 

53 Guijarro, A.; Gómez, C.; Yus, M. Trends Org. Chem. 2000, 8, 65. 

54 Radivoy, G.; Alonso, F.; Yus, M. Synthesis 2001, 427. 

54 

RLi


N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidina eta N-bentziliden-p-anisidina bezalako 

elektroizaleekiko erreaktibitatea ere aztertzea erabaki genuen (2.24 Eskema, 2.7 Taula). 

R 

R 

Cl Li, DTBB 

R 

E 

E + 

16 R = H 18a-b R = H 

17 R = OCH3 19a-c R = OCH3 2.24 Eskema 

2.7. Taula Elektroizaleekiko bentzil-litioen erreakzioa. 

# Substratua T E + Produktua Etek. (%) 

1 16 -50 o C PhCHO a 18a 90 

2 16 -50 o C PhCHO b 18a - c 

3 16 t.a.→0 o C→- 

95 o C→t.a. 

PhCHO b 

4 17 -78 o C PhCHO a 

R 

CH3O 

CH 3O 

OH 

Ph 

OH 

Ph 

18a 21 

19a 34 

5 16 -50 o C t-BuCHNHPMP a t-Bu 18b 21 

6 16 -50 o C t-BuCHNHPMP b 

NHPMP 

18b - c 

7 17 -50 o C t-BuCHNHPMP a 19b 22 

CH 3O 

8 17 -78 o C t-BuCHNHPMP a NHPMP 

CH 3O 

t-Bu 

19b 7 

9 17 -50 o C PhCHNHPMP a CH3O Ph 19c 52 

10 17 -50 o C PhCHNHPMP b 

NHPMP 

CH3O 19c - 

a THF-tan dagoen 16 edo 17 kloruroaren eta elektroizalearen disoluzioa, aurretik eratutako LiDTBB-zko 

disoluzio urdinari gehitu zitzaion –50 °C-tan. b Lehenengo, THF-tan dagoen 16 edo 17 kloruroen 

disoluzioa eta gero, THF-tan dagoen elektroizalearen disoluzioa gehituz joan zitzaion, aurretik eratutako 

LiDTBB-zko disoluzio urdinari –50 °C-tan. c 1,2-difeniletanoa nagusiki lortu zen. 

55


LiDTBB-zko suspentsio urdina eratu eta segituan, suspentsio horri, THF-tan 

dagoen kloruroaren eta elektroizalearen disoluzioa gehitu zitzaion –50 o C-tan. 

Erreakzio-baldintza hoiek erabiliz, hau da, Barbier baldintzak erabiliz, non litiazioa 

elektroizalearen aurrean gertatzen den (1, 4, 5, 7, 9 sarrerak), emaitza onenak lortu 

ziren. Lehenengo kloruroa eta gero elektroizalea adizionatu genuenean ordea, dagokion 

Wurtz akoplamendu-konposatua lortu genuen nagusiki (2, 6 sarrerak). Hala ere, 

tenperaturak, kloruroaren adizio-abiadurak edo disolbatzaileak, akoplamendu 

produktuaren eraketan eragiten dute. Honela, 16 kloruroaren kasuan, tenperatura 

baxuagoetan (-78 o C edo –95 o C), bentzil kloruroaren LiDTBB-aren gaineko adizio 

mantsoa eginez eta disolbatzaile bezala dietileter/THF/n-pentano (4:3:1) nahastea 55 

erabiliz, produktua lortu genuen, Barbier baldintzak erabili ez genituen arren (3 sarrera). 

Kasu gehienetan dagozkien erredukzio-produktuak lortu genituen, erreakzioa ingurune 

erreduzitzailean egiten baita. Beraz, kasu hauetan, imina erreduzitu ondoren amina, eta 

bentzaldehidoa erreduzitu ondoren alkohola, lortu genituen. 

Era berean, 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroa 56 erabili genuenean, emaitza onenak 

lortu genituen, LiDTBB-ari –50 o C-tan THF-tan dauden 3,4-dimetoxibentzil kloruroa 

eta elektroizalea gehitu zitzaionean, hots, Barbier baldintzak erabiliz (7,9 sarrerak). 

Lehenengo kloruroa eta segituan elektroizalea gehitu zirenean, ez zen eratu dagokion 

amina, baizik eta 1,2-bis(3,4-dimetoxifenil)etanoa (%39) (Wurtz akoplamendu 

konposatua) eta hasierako imina (10 sarrera). Elektroizale gisa N-(2,2- 

dimetilpropiliden)-p-anisidina erabili genuenean, dagokion erredukzio-produktua albo- 

produktu bezala lortu genuen, N-(2-trimetiletilen)-p-anisidina, hain zuzen ere (7 sarrera, 

%17; 8, %10). 

55 Smith, K.; Duanjle, H. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1995, 185. 

56 3,4-Dimetoxibentzil klorurotik abiatuta prestatu genuen, tionil kloruroz birfluxuan 4 orduz mantenduz. 

56


2.4.2.2. Bentzil-litio eratorrien N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio 

asimetrikoa. 

Lortutako emaitzetan oinarrituz, (–)-esparteinaren aurrean gauzatutako N- 

bentziliden-p-anisidinaren gaineko, 17 bentzil-litio eratorriaren adizioa egitea erabaki 

genuen. 

H 3CO 

H 3CO 

Cl 

a, b 

H 3CO 

H 3CO 

17 20 

H 

%19, %14 es 

Ph 

NH 

PMP 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) Li (14 bal.)/DTBB (0.15 bal.), THF, -50 o C, Et2O, n- 

pentanoa; b) 1a imina (1 bal.), (–)-esparteina (2.6 bal.), H2O, -50 o C → i.t. 

2.25 Eskema 

Lehenengo saikuntzan, LDTBB-a ordurarte prestatu genuen modura sintetizatu 

genuen, baina ahalik eta THF kantitate minimoa erabili genuen, ondoren Et2O/n- 

pentanotan diluitu genuelarik. Suspentsio urdin honi, –50 o C-tan eta ordubetez, 17 

kloruroaren, N-bentziliden-p-anisidinaren eta (–)-esparteinaren disoluzioa gehitu 

zitzaion. Erreakzio-nahastea 15 minutuz mantendu zen irabiatzen tenperatura horretan 

eta urez hidrolizatu zen. 20 Amina, %19-ko etekinaz eta %14-ko enantiomeria- 

soberakinaz lortu zen. 

Erreakzioaren enantioselektibitatea hobetzeko asmoz, THF disolbatzaile modura 

ez erabiltzea eta koordinatzeko gaitasun txikiagoa duten disolbatzaileak erabiltzea 

pentsatu genuen. Baina ez genituen emaitza onak lortu, LiDTBB-a, toluenotan, DME- 

tan edo Et2O-tan sintetizatzen saiatu genuenean. 

57


Beraz, lehenengo etapa batean beharrezkoa zen THF-a erabiltzea LiDTBB-a 

eratzeko. Baina, elektroizalea, kloruroa eta estekatzaile kirala parte hartzen duten 

bigarren etapa batean, hain koordinatzailea ez den disolbatzaile bat erabiltzea 

beharrezkoa da. Horregatik, LiDTBB-a THF-tan eratu genuen eta ondoren, Et2O-tan 

diluitu genuen. Hala ere, baldintza hauetan hasierako 3,4-dimetoxibentzil kloruroa eta 

N-bentziliden-p-anisidina errekuperatu genituen. 

Beraz, frogatu dugu, posible dela fenetilaminak sintetizatzea, litiazio 

erreduktiboaren bidez prestatutako bentzil-litioen iminen gaineko adizioan oinarrituz eta 

Barbier baldintzak erabiliz. Hala ere, erreakzioa (–)-esparteinaren aurrean egiten 

denean, lortzen den enantiomeria-soberakina baxua da (%14). 

2.5. AMINEN KONFIGURAZIO-ESLEIPENA 

Kasu guztietan, enantiomeria-soberakinak, Chiralcel OD zutabea, %2-10 

hexano/ i PrOH-ko eluitzaile nahastea eta 0.5-1 mL/min-ko fluxua erabiliz, HPLC-tik 

ateratako tontorren integrazioz kalkulatu genituen. 

2a,b,d aminen konfigurazio absolutua esleitzeko, Denmark-ek 27 eta Tomioka-k 24 

deskribatutako errotazio espezifikozko datuekin konparatu genituen. Egile hauek, [α] 20 D 

= +2.74 (c = 1.02, CHCl3) balio positiboa deskribatu dute R konfigurazioa duen 2a 

aminarentzat (es %85). Hau, guk lortutako datuekin bat dator, [α] 20 D = +1.4 (c = 2.3, 

CHCl3), %34 enantiomeria-soberakinarako. 2a eta 2b aminen S konfigurazioa, fase 

kiralean egindako HPLC-ko kromatogramak eta errotazio espezifikozko datuak 

aurrekoekin konparatuz ondorioztatu genuen (2.4 Irudia). 

Denmark-ek 27 [α] 20 D = -4.0 (c = 2.06, CHCl3) balio negatiboak deskribatu ditu R 

konfigurazioa duen 11 aminarentzat (es %91). Datu hauek guk lortutakoekin bat datoz, 

[α] 20 D = -4.1 (c = 1.34, CHCl3), %73 enantiomeria-soberakinarako. Era honetan, (−)- 

58


esparteinaren edo 9 estekatzailearen aurrean gauzatutako 10 iminaren gaineko MeLi- 

aren adizioan eratutako aminen konfigurazioa, R dela ondorioztatu dugu. 

Era berean, Tomioka-k 23,24a errotazio espezifiko negatiboak deskribatu ditu R 

konfigurazioa duen 3a aminarentzat, [α] 20 D = -45.5 (c = 1.23, CHCl3) %90-ko 

enantiomeria-soberakina lortu zeneko kasuan. Balio hau ere, guk lortutakoarekin bat 

dator, [α] 20 D = -3.7 (c = 2.9, CH2Cl2) %9-ko enantiomeria-soberakinarako. 

HN 

Ph R 

(R)-2a R = Me 

(R)-2b R = n-Bu 

(R)-2d R = t-Bu 

Ph 

OCH 3 

H 

N 

CH 3 

(R)-11 

HN 

Ph R 

(S)-2a R = Me 

(S)-2b R = n-Bu 

OCH 3 

OCH 3 

H 3CO 

H 3CO 

2.4 Irudia 

H 3C 

HN 

Ph Me 

OCH 3 

HN 

(R)-3a (R)-3b 

R 

H 

N 

(R)-13a R = n-Bu 

(R)-13b R= Me 

CH 3 

OCH 3 

Esleitutako konfigurazioak kimikoki berresteko asmoz eta nitrogeno 

atomoarekiko α posizioan gune estereogenikoa duten amina primarioak sintetizatzeko 

asmoz, p-metoxifenil taldearen eliminazioa egin genuen. 

Tomioka-k, 26 α posizioan tamaina handiko ordezkatzaileak dituzten eta optikoki 

puruak diren aminoazido eratorrien sintesirako metodologia bat egokitu du. Sintesi 

honetan, lehenengo, estekatzaile kiralen aurrean gauzatutako fenil-litioaren iminen 

gaineko adizio asimetrikoa egiten du. Segidan, p-metoxifenil taldearen eliminazio 

59


oxidatiboa eta azkenik, fenilo taldea karboxil talde bihurtzeko prozedura oxidatiboa 

egiten dute (2.26 Eskema). 

R 

N 

PMP 

Ph 

PhLi MeO 

Ph 

OMe 

toluenoa 

R 

HN 

R = t-Bu, c-C5H9, c-C6H11, 1-adamantiloa 

Ph 

PMP 

2.26 Eskema 

1. CAN 

2. Ac 2O 

R 

HN 

Ph RuCl3 

Ac 

HIO 4 

R 

HN 

CO 2H 

p-Metoxifenil taldea eliminatzeko aminaren nitrogenoa azilatu beharra dago 

bibliografiaren arabera. Era honetan, oxidazio produktu modura eratzen den kinonaren 

eliminazio hidrolitikoa errazten da. 24 Hala ere, geroko ikerketek frogatu dute, amina 

zuzenean oxidatzen denean, hidrolizatzen denean eta azkenik, 1,4 adizio konjugatuzko 

produktua eratuko zukeen aminaren kinonaren gaineko erasoa ekiditeko, azilatzen 

denean, etekina handiagotzen dela (2.27 Eskema). 

60 

R 

Ac 

N 

Ph 

R Ph 

HN 

OCH 3 

OCH 3 

CAN 

CAN 

R 

Ac 

N 

Ph 

R Ph 

N 

O 

O 

2.27 Eskema 

H 3O 

Ac 2O 

R 

Ac 

NH 

29% 

Ph 

78% 

O 

O 

Ac


Ikerlari batzuk, Parkinson gaixotasunerako aktiboak diren tetrahidroisokinolinen 

sintesia aztertu dute. Sintesi hau, estekatzaileen aurrean gauzatutako erreaktibo 

organolitikoen iminen gaineko adizioaren bidez egin dute. 57,58 Era honetan Tomioka-k 

1-metil eta 1-fenil tetrahidroisokinolinen sintesi asimetrikoa ikertu du, estekatzaile 

kiralen aurrean gauzatutako erreaktibo organolitikoen, N-p-metoxifenil iminen gaineko 

adizio asimetrikoaren bidez. 28a Hala eta guztiz ere, metodo hau salsolidina 

sintetizatzeko aplikatzen denean, arazoak sortzen ditu p-metoxifenil taldea eliminatzeko 

orduan. 59 Hau dela eta, prozedura berri bat egokitu da p-metoxifenil taldearen 

eliminazio oxidatiboa egiteko. 35c Lehenengo, p-anisidinatik eratorritako amina 

sekundarioak amonio zerio nitratoarekin (CAN-rekin) azetonitrilotan eta baldintza 

estandarretan erreakzionatzen du. 28 ª Ondoren, sodio borohidruroarekin eta anhidrido 

azetikoarekin erreakzionatuz, amina primarioz eta dagokion amidaz osatutako nahastea 

%89-ko etekinaz eratzen da. Erreakzioan 1,4-bentzenodiol diazetatoa isolatzen da, 

beraz, erreakzioan sodio borohidruroak, kinona 1,4-bentzenodiol emateko erreduzitzen 

du. Ondoren, anhidrido azetikoz tratatuz, azetilatutako diola lortzen da, gerta ziteken 

amina primarioaren eta bentzokinonaren arteko Michael adizioa ekidituz (2.28 Eskema). 

H3CO H3CO H 

N 

a,b,c 

H3CO H3CO NHR 

Me 

OCH3 Me 

R = H %33 

R = Ac %56 

AcO 

%67 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) CAN, CH3CN. b) NaBH4. c) Ac2O, Na2CO3. 

2.28 Eskema 

57 a) Nagatsu, T. Neurosci. Res. 1997, 29, 99. b) Sano, T. J. Synth. Org. Chem. Jpn. 1999, 57, 136. 

58 a) Kohno, M.; Ohta, S.; Hirobe, M. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1986, 140, 448. b) Charifson, P. 

S.; Wyrick, S. D.; Hoffman, A. J.; Simmons, R. M. A.; Bowen, J. P.; McDougald, D. L.; Mailman, R. B. 

J. Med. Chem. 1988, 31, 1941. c) Gray, N. M.; Cheng, B. K.; Mick, S. J.; Lair, C. M.; Contreras, P. C. J. 

Med. Chem. 1989, 32, 1242. d) Thull, U.; Knenbühler, S.; Gaillard, P.; Carrupt, P.-A.; Testa, B.; 

Altomare, C.; Caroti, A.; Jenner, P.; McNaught, K. St. P. Biochem. Pharmacol. 1995, 50, 869. e) 

Yamakawa, T.; Ohta, S. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 236, 676. 

OAc 

61


Hau kontutan hartuz, (R)-2a konposatua, amonio zerio nitratoz tratatu genuen 

azetonitrilo urtsuan, 0 o C-tan 30 minutuz eta gero, inguruneko tenperaturatan 2 orduz. 

%10 NaOH urtsua den disoluzioa eta anhidrido azetikoa 0 o C-tan gehitu genion eta 

tenperatura horretan ordubetez irabiatzen eduki ondoren, dagokion azetilamida %88-ko 

etekinaz eta enantioselektibitatea mantenduz lortu genuen (2.29 Eskema). 

21a azetamida hau, bibliografian deskribatuta dago 60 eta R konfigurazio 

absolutuak errotazio espezifikozko balio positiboari dagokio. Guk lortutako balioa, 

enantiomeria-soberakina %32 deneko kasurako [α] 19 D = +33.2 (c= 0.3, CHCl3)-koa izan 

zen. Beraz, 2a aminaren R konfigurazioa egiaztatu dugu. 

CH 3 

(R)-2a 

es %32 

N 

H 

OCH 3 

a 

(R)-21a 

es %32 

CH 3 

NHCOCH 3 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) CAN, CH3CN, H2O, 0 o C, 30 min; 2 o, i.t; NaOH 

%10 ur., (CH3CO)2O, 0 o C, 1 o. 

2.29 Eskema 

22 Amina primarioa erdiesteko asmoz, 2b N-[(1-butil)-bentzil]-p-anisidina 

azetonitrilotan disolbatutako CAN disoluzioarekin tratatu genuen 0 o C-tan. Gero 

inguruneko tenperaturan irabiatzen mantendu zen ordubetez eta CAN-eko bigarren 

59 Gittins, C. A.; North, M. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3789. 

60 a) Tang, W.; Zhang, X. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 1612. b) Dahmen, S.; Braese, S. J. 

Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5940. c) Lee, S.-G.; Zhang, Y.-J.; Song, C.-E.; Lee, J.-K.; Choi, J.-H. Angew. 

Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 847. d) Al-Sehemi, A. G.; Atkinson, R. S.; Fawcett, J. J. Chem. Soc., 

Perkin Trans 1 2002, 2, 257. e) Choi, Y. K.; Kim, M. J.; Ahn, Y.; Kim, M.-J. Org. Letters 2001, 3, 4099. 

f) Maezaki, N.; Furusawa, A.; Uchida, S.; Tanaka, T. Tetrahedron 2001, 57, 9309. 

62


disoluzioa gehitu genuen. Azkenik, eratutako amina primarioaren eta bentzokinonaren 

artean gerta litekeen Michael adizioa ekiditeko, sodio borohidruroa gehitu genuen. 

Honela, 22 butil bentzilamina %90-ko etekinaz lortu genuen. Produktu hau, azido 

azetikoz eta anhidrido sukzinikoz, birfluxuan gau osoan zehar mantenduz, 23 butil 

bentzilsukzinimida lortu genuen %98-ko etekinaz. Lortutako enantiomeria-soberakina 

hasierako aminaren antzekoa izan zen (2.30 Eskema). 

Bu 

N 

H 

OCH 3 

Bu 

a NH 2 

b 

Bu O 

(R)-2b es %29 22 23 es %29 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) CAN, CH3CN, 0 o C, 1 o, i.t; CAN, 1 o; NaBH4. 

b) CH3COOH, anhidrido sukzinikoa, birfluxua, 16 o. 

2.30 Eskema 

Beraz, estekatzaile kiralen aurrean egindako bentzilaminen sintesia burutu dugu. 

Sintesi hau, p-anisidinaren, 4-metoxi-2-metilanilinaren, 1-aminonaftalenoren edo 

tosilaminaren eratorriak diren iminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioz burutu 

dugu. Estekatzaile gisa, (−)-esparteinaren erabilerak, bentzilaminak erdiestea ahalbidetu 

du, etekinak kuantitatiboak eta enantiomeria-soberakinak ertainak izanik. 

3-Fenilpropilaminak ere sintetizatu ditugu, (−)-esparteina aurrean gauzatutako 

MeLi-aren N-3-fenilpropilideno-p-anisidinaren gaineko adizioz, enantiomeria-soberakin 

onak lortu ditugularik. 

Azkenik, enantiomeria-soberakin altuak erakusten dituzten eta 1 posizioan 

ordezkatuta dauden fenetilaminak sintetizatu ditugu, n-BuLi-aren eta MeLi-aren N-(3,4- 

dimetoxifenil-2-etilideno)-p-anisidinaren gaineko adizioz. Era berean, (−)-esparteina 

N 

O 

63


aurrean gauzatutako imina enolizagaitzen gaineko bentzil-litio eratorrien adizioa egin 

dugu N-fenetilaminak erdiesteko. 

64

3. Kapitulua β-aminoalkoholak 


3. KAPITULUA 

β-AMINOALKOHOLAK 

3.2. (−)-ESPARTEINA AURREAN GAUZATUTAKO BENTZIL KARBAMATOEN LITIAZIOAREN 

ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOAREN BIDEZKO β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI 

ASIMETRIKOA 

3.2.1. O-bentzil karbamatoen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio diastereoselektiboa 

3.2.2. O-bentzil karbamato litiodunen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio 

enantioselektiboa 


Optikoki aktiboak diren β-aminoalkoholak eta hoien eratorriak, garrantzia 

handiko konposatuak dira kimikan duten erabilgarritasunagatik, adibidez, kimika 

farmazeutikoan 1 eta batez ere, sintesi estereoselektiboan, 2 kasu honetan, bloke sintetiko, 

katalizatzaile kiral eta auxiliar modura. Era honetan, konposatu hauek lortzeko bide 

1 Zenbait azterketarako, ikusi: a) Rich, D. H. Comprehensive Medicinal Chemistry; Eds. Hansch, C.; 

Sammes, P. G.; Taylor, J. B., Pergamon Press, New York, 1990, orr. 391. b) Gante, J. Angew. Chem., Int. 

Ed. Engl. 1994, 33, 1669. 

2 Zenbait azterketarako, ikusi: a) Reetz, M. T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1531. b) Noyori, R. 

Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Wiley: New York, 1994. b) Seyden-Penne, J. Chiral 

Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis, Wiley, Wiley: New York, 1995. c) Ager, D. J.; Prakash, 

I.; Schaad, D. R. Chem. Rev. 1996, 96, 835. d) Soai, K.; Shibata, T. Comprehensive Asymmetric 

Catalysis; Eds. Jacobsen, E. N.; Pealtz, A.; Yamamoto, H.; Springer, Berlin, 1999, 2. lib., 26.1 kap. 

65


ezberdinak garatu dira. 3 Zentzu honetan, interesgarriak dira, (–)-esparteina bezalako 

estekatzaile kiralekin konplexatuta dauden erreaktibo organolitikoen bidez gertatzen 

diren desprotonazio asimetrikoa−ordezkapena segidetan oinarritutako estrategiak. 

Ondoren, desprotonazio asimetrikoan oinarritzen diren erreakzio hauen mekanismoaren 

eta aplikazio sintetikoen ezaugarriak aztertuko ditugu. 

Erreaktibo karbanionikoen erreaktibitatea eta selektibitatea, aurkako ioiaren 

naturaren eta dagokion agregatuaren egituraren araberakoa da. 4 Disolbatzaile ez 

polarretan, karbanioien litio-gatzak, dimero, tetramero eta batzuetan agregatu 

handiagoko eran dauden pare ionikoak eratzen dituzte. 4,5 Litio katioia, normalean, 

tetrakoordinatuta azaltzen da, posizio tetraedrikoan. Era honetan, katioia, 

enantiomerikoki puruak diren estekatzaileekin koordina daiteke, substratu ez kiral 

proestereogenikoak parte hartzen duten erreakzioetan, estereoselektibitatea eragiteko. 

(–)-Esparteina, 6 kantitate estekiometrikoetan erabili da estekatzaile kiral modura, 

bai alkil anioien eta bai bentzil anioien alkilazio edo azilazio asimetrikoa egiteko. Alkil 

anioi hauek, O-alkilkarbamatoen, 7 S-alkiltiokarbamatoen 8 edo N-Boc-pirrolidinen 9 

3 

β-aminoalkoholei buruzko zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Bergmeier, S. C. Tetrahedron 2000, 56, 

2561. Geroko zenbait adibideentzako, ikusi: b) Reddy, K. S.; Solá, L.; Moyano, A.; Pericás, M. A.; Riera, 

A. J. Org. Chem. 1999, 64, 3969. c) Cho, G. Y.; Ko, S. Y. J. Org. Chem. 1999, 64, 8745. d) List, B.; 

Pojarliev, P.; Biller, W. T.; Martín, H. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 827. 

4 

a) Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1320. b) Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 

1988, 27, 1624. 

5 

Konposatu organilitikoen egiturei buruzko zenbait azterketa egiteko, ikusi: a) Schleyer, P. Von R. Pure 

Appl. Chem. 1984, 56, 151. b) Boche, G.; Haller, F.; Harms, K.; Hoppe, D.; Koch, W.; Lorenz, J.; 

Marsch, M.; Opel, A.; Tümmler, C.; Zschage, O. New Aspects of Organic Chemistry II; Eds. Yoshida, Z.; 

Ohshiro, Y.; Kodansha, Tokyo, 1992, orr. 159. c) Weiss, E. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1501. 

d) Lambert, C.; Schleyer, P. Von R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1129. 

6 

Zenbait azterketarako, ikusi: a) Beak, P.; Basu, A.; Gallager, D. J.; Park, Y. S.; Thayimanaban, S. Acc. 

Chem. Res. 1996, 29, 552. b) Hoppe, D.; Hintze, F.; Tebben, P.; Paetow, M.; Ahrens, H.; Schwerdtfeger, 

J.; Sommerfeld, P.; Haller, J.; Guarnieri, W.; Kolczeswski, S.; Hense, T.; Hoppe, D. Pure & Appl. Chem. 

1994, 66, 1479. c) Hoppe, D.; Guarnieri, W.; Helmke, H.; Kolczewski, S.; Hense, T.; Hoppe, I. Pure & 

Appl. Chem. 1996, 68, 613. d) Hoppe, D.; Hense, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2282. 

7 

a) Hoppe, D.; Hintze, F.; Tebben, P. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1422. b) Sommerfeld, P.; 

Hoppe, D. Synlett 1992, 764. c) Boie, C.; Hoppe, D. Synthesis 1997, 176. 

8 

Kaiser, B.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 323. 

9 

Beak, P.; Kerrik, S. T.; Wu, S.; Chu, J. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3231. 

66


desprotonazioz sor daitezke. Era berean, bentzil anioiak, N-metil-3- 

fenilpropionamiden, 10 N,N-diisopropil-2-etil-bentzamiden, 11 N-Boc-bentzilaminen 12 edo 

N-pibaloil-o-etilanilinen 13 desprotonazioz era daitezke. 

Erreakzio hauen estereoselektibitateak hiru faktore hauekiko menpekotasuna du: 

a) estekatzaile kiralarekin konplexatuta dauden tartekari organolitikoen 

formazioaren selektibitatea; 

b) tartekari hauen epimerizazio-abiadura, elektroizaleen erreakzio-abiadurarekiko; 

c) ordezkapen elektroizalearen bide estereokimikoa (konfigurazioa mantenduz edo 

aldatuz). 

H H 

X Y 

Desprotonazio 

asimetrikoa 

L* = estekatzaile kirala 

H Li L* 

X Y 

H Li L* 

X Y 

H Li L* 

X Y 

3.1 Eskema 

E 

Ordezkapen 

asimetrikoa 

E 

H E 

X Y 

10 a) Beak, P.; Du, H. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2516. b) Gallagher, D. J.; Du, H.; Long, S. A.; Beak, 

P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11391. c) Lutz, G. P.; Du, H.; Gallagher, D. J.; Beak, P. J. Org. Chem. 

1996, 61, 4542. 

11 Thayumanavan, S.; Lee, S.; Lin, C.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9755. 

12 a) Voyer, N.; Roby, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6627. b) Schlosser, M.; Limat, D. J. Am. Chem. Soc. 

1995, 118, 12342. c) Park, I. S.; Boys, M. L.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3757. d) Wu, S.; 

Lee, S.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 715. 

13 a) Basu, A.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1575. b) Basu, A.; Gallagher, D. J.; Beak, P. J. Org. 

Chem. 1996, 61, 5718. 

67


Ezaugarri hauek kontuan izanda, litiazioa−ordezkapena segida erabiliz, 

enantiomerikoki aberastutako produktuen formazioa azaltzeko, bi mekanismo proposa 

daitezke (3.1. Eskema). 6a,10b,14 

a) Desprotonazio asimetrikoa: enantiomerikoki aberastutako eta konfigurazionalki 

egonkorrak diren [(R)- edo (S)-RLi-L*] organolitikoen eraketa selektiboa da. Hauek 

elektroizaleekin estereoespezifikoki erreakzionatzen dute, konfigurazioa mantenduz 

edo alderanztuz. 

b) Ordezkapen asimetrikoa: desprotonazioak bi tartekari organolitikoak eratzen ditu. 

Hauek ez dira zertan konfigurazionalki egonkorrak izan behar. Beraz, 

enantioselektibitatea desprotonazioa gertatu ondoren eragiten da. Elektroizalearekin 

erreakzionatzeko abiadurarekin konparatuz, organolitikoaren epimerizazioa bizkor 

edo motel gertatzen bada, bi egoera desberdin bereiz ditzakegu: 

b.1) Emaitza dinamiko-termodinamikoa: kasu honetan, bi konplexuak eratzen 

dira (R)- eta (S)-RLi-L*; hauen arteko oreka gerta daiteke, baina 

elektroizalearekin erreakzionatzeko abiadurarekin konparatuz, konfigurazionalki 

egonkorrak dira. 15 

b.2) Emaitza dinamiko-zinetikoa: bi konplexuak, (R)- y (S)-RLi-L*, 

konfigurazionalki labilak dira, baina bietatik batak, elektroizalearen aurrean 

erreakzionatzeko lehentasuna dauka. 

Zentzu honetan, enantiomerikoki aberastutako zenbait konposatu α litiodunak, 

hala nola, O-alkil karbamatoen, 16,7a N-alkilkarbamatoen 17 eta erlazionatutako 

eratorrien, 18 alkil aril sulfoxidoen 19,20 edo alkil trifluorometil sulfonen, 20,21 

14 Beherens, K.; Frölich, R.; Meyer, O.; Hoppe, D. Eur. J. Org. Chem. 1998, 2397 

15 Mekanismo hauek eztabaidatzeko, ikusi: a) 6a erref. b) Beak, P.; Anderson, D. R.; Curtis, M. D.; 

Laumer, J. M.; Pippel, D. J. Weisenburger, G. A. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 715. c) Basu, A.; 

Thayumanavan, S. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 716. 

16 a) Cartens, A.; Hoppe, D. Tetrahedron 1994, 50, 6097. b) Helmke H.; Hoppe, D. Synlett 1995, 978. 

17 Pearson, W. H.; Lindbeck, A. C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8546. 

18 Pearson, W. H.; Lindbeck, A. C.; Kampf, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622. 

68


desprotonaziozko eratorriak, sintetikoki erabat erabilgarriak dira, tenperatura baxuetan 

eta eterretan disolbatuta daudenean konfigurazionalki egonkorrak direlako. 

Ikerkuntz-talde askok erreakzio mota hauek garatu dituzten arren, Hoppe-n eta 

Beak-en taldeen lanak aitzindariak izan dira arlo honetan. Honela, deskribatutako 

aurrenetariko adibideen artean, Hoppe-k, dietil eterretan edo hidrokarburotan eta (–)- 

esparteinaren aurrean gertatzen den alkil karbamato primario ez kiralen 7 ª 

desprotonazioan, pro-S protoiak lehentasuna duela frogatu du. Honek, S konfigurazioko 

konplexua sortzen du eta ondoren, konfigurazioa mantenduz, elektroizale 

ezberdinengatik ordezkatzen da (3.2. Eskema). 

O 

O N OCH2R1 R 1 = CH 3, (CH 2) 2CH 3, (CH 2) 5CH 3 

Cbx = 

O 

N 

O 

L* = (-)-esparteina 

s-BuLi/L* 

Et 2O, -78 o C 

ClSnMe 3 

O 

O N O 

N 

Li 

N 

H 

R 1 

Me 3Sn HO 2C 

H 

CbxO R 1 

CbxO R 1 

(+)-(S) (-)-(R) 

3.2. Eskema 

es >%95 

1. CO 2 

2. HCl/H 2O 

19 Nakamura, K.; Higaki, M.; Adachi, S.; Oka, S.; Ohno, A. J. Org. Chem. 1987, 52, 1414. 

20 Boche, G. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1989, 28, 277. 

21 a) Gais, H.-J.; Hellmann, G.; Lindner, H. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 100. b) Gais, H.-J.; 

Hellmann, G. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4439. 

H 

69


Halaber, N-(tert-butoxikarbonil)pirrolidinak eta piperidinak erraz desprotonatzen 

direla frogatu du Beak-ek, dagozkien litiodun pare-ionikoak eratzeko. 22,9 N-Boc- 

pirrolidinak, s-BuLi/(–)-esparteina konplexuarekin erreakzionatzen duenean, hidrogeno 

pro-S-a desprotonatzen da. Gero, zenbait elektroizaleekin erreakzionatzen du 

konfigurazioa mantenduz, egonkorra den tartekaria eratzen delarik (3.3 Eskema). 

N 

BOC 

H R 

H S 


s-BuLi/L* 

Et 2O, -78 o C 

N 

BOC 

Li/L* 

3.3 Eskema 

EX 

N 

BOC 

E 

EX Etek. (%) es (%) 

SO 4Me 2 

CO 2 

Ph 2CO 

Bu 3SnCl 

88 94 

55 88 

75 90 

83 96 

N-Metil-3-fenilpropionamidei buruzko ikerketetan aldiz, (–)-esparteinari 

konplexatuta dauden bentzil anioiak ez direla konfigurazionalki egonkorrak eta 

erreakzioaren enantioselektibitatea desprotonazio osteko etapan eragiten dela frogatu du 

Beak-ek 10 (3.4 Esquema). 10c Tenperatura ezberdinetan egindako saiakuntzetan, bentzil 

anioiaren epimerizazioa –100 o C-tan, –78 o C-tan baino motelagoa dela frogatu da. 

Tenperatura honetan, errazemizazio-abiadura behar bezain motela da, elektroizaleekiko 

abiadurarekin konparatuz. Egoera hau, emaitza dinamiko-termodinamikoa izango 

litzateke. 

22 a) Beak, P.; Zajdel, W. J. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1010. b) Kerrick, S. T.; Beak, P. J. Am. Chem. 

Soc. 1991, 113, 9708. 

70


O 

N 

H 


CH 3 

s-BuLi/L*, -78 o C 

THF/MTBE 

EX Etek. (%) es (%) 

TMSCl 86 94 

MeI 84 78 

n-BuI 77 88 

PhCH2Br 78 80 

Ph2CO 84 73 

Bu3SnCl 84 60 

3.4 Eskema 

N 

N 

Li H 

H E 

O 

EX 

H 2O 

O 

N CH 3 

Hala ere, N,N-diisopropil-2-etil-bentzamideetatik eratorritako bentzil 

anioiak, 11,23 konfigurazionalki egonkorrak dira –78 °C-tan. Hauek tosilatoekin 

erreakzionatu ondoren lortutako emaitzak adierazten duten legez, mekanismo hau, 

emaitza dinamiko-zinetikoarekin bat dator. Tosilatoekin erreakzionatu ondoren lortzen 

den produktuaren konfigurazioa, beste elektroizaleekin (alkil haluroekin) 

erreakzionatzerakoan lortzen denaren kontrakoa da. Beraz, tosilatoek, sulfonilo taldeko 

oxigenoaren eta litio katioiaren arteko koordinazioa dela medio, konfigurazioa 

mantenduz erreakzionatzen dute; alkil haluroek ordea, konfigurazioa alderanztuz 

erreakzionatzen dute (3.5 Eskema). 

23 Thayumanavan, S.; Basu, A.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8209. 

Li 

N 

H 

CH 3 

71


iPr 2N O 

iPr2N O 

s-BuLi/L* 

-78 o C 

L* = (-)esparteina 

Li L* 

ROTs 

iPr 2N O Li L* 

RCl 

3.5 Eskema 

iPr 2N O 

iPr 2N O 

R 

R 

R Etek. (%) es (%) 

Bu 

Bn 

aliloa 

Bu 

Bn 

aliloa 

52 

26 

46 

95 

52 

89 

97 

77 

88 

R Etek. (%) es (%) 

Bibliografian, era honetako desprotonazio asimetrikozko aplikazio sintetikoei 6 

eta mekanismoaren ezaugarriei 15 buruzko lan bilduma bikainak agertzen dira. Ikerlan 

honetan karbamatoen α-oxianioi eratorrien erreakzioetara mugatuko garenez, eratorri 

hauen aplikazio sintetikoetan jarriko dugu arreta. 

Alkohol baten babespenak, karbamato eragotzi 24,25 gisa, α posizioko protoien 

azidotasuna handiagotzeaz aparte, litiodun eratorriak egonkortzen ditu, kelato bat 

eratuz. Lehen adierazi dugun moduan, alkil alkohol primarioetatik eratorritako 

karbamatoak, selektiboki desprotonatu egiten dira (–)-esparteinaren aurrean 

organolitikoak erabiliz. Era honetan, konfigurazionalki egonkorrak diren eta 

konfigurazioa mantenduz erreakzionatzen duten organolitikoak eratzen dira (3.2 7a eta 

3.6 eskemak 26 ). 

24 

a) Hoffmann, R. W.; Lanz, J.; Metternich, R.; Tarara, G.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 

1987, 26, 1145. 

25 

a) Beak, P.; Mckinney, B. G. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5213. b) Hoppe, D.; Brönneke, A. 

Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1687. c) Hoppe, D.; Brönneke, A. Synthesis 1982, 1045. 

26 

Hoppe, D.; Paetow, M.; Hintze, F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 394. 

72 

80 

68 

92


Desprotonazioak efektu isotopiko zinetiko handia erakusten du. Honek, 

produktuaren bi enantiomeroak lortzea ahalbidetu du talde babesle modura deuterioa 

erabiliz. 

H H s-BuLi/L* 

OCby 


Cby = 

O 

N 

H 

Li L* 

Et 2O, -78 o C OCby 

O 

H 

MeOD 

D 

OCby 

TMSCl 

s-BuLi 

TMEDA 

3.6 Eskema 

Li 

H 

TMS 

OCby 

es %95 

D 

OCby 

TMSCl 

TMS 

D 

OCby 

es ≥%95 

α-Oxianioi aliliko primarioei dagokienez, s-BuLi/(–)-esparteina aurrean 

gertatzen den (E)-2-butenil N,N-diisopropilkarbamatoaren 27 desprotonazio-erreakzioan, 

(R) eta (S) epimero litiodunak konfigurazionalki labilak dira eta disoluzioan orekan 

agertzen dira. Hala ere, bi diastereoisomeroetatik batak, (S) epimeroak, kristalizatu 

egiten du. Prosezu honetan, emaitza dinamiko-zinetikoa gertatzen da kristaltze 

bilakabidean. Metodo hau, 3.7 eskeman azaltzen den (+)-eldanolida 28 bezalako γ- 

laktonen 27 sintesi enantioselektiboan aplika daiteke. Adibide honetan, litio-titanio trukea 

gertatu ondoren, enantioselektiboa den erreakzio homoaldolikoa gertatzen da. 

27 

a) Zschage, O.; Hoppe, D. Tetrahedron 1992, 48, 5657. b) Hoppe, D.; Zschage, O. Angew. Chem. Int. 

Ed. Engl. 1989, 28, 69. 

28 

Paulsen, H.; Hoppe, D. Tetrahedron 1992, 48, 5667. 

73


H 3C 

O 

H R 

H S 

O 

N i Pr 2 

OCb 


s-BuLi/L* 

pentanoa, 

ziklohexanoa 

-70 o C 

S 

H 3C 

H 3C 

R 

O 

(R) 

(S) 

(+)-eldanolida 

O 

N 

N 

Li 

HS OCb 

H R 

OCb 

N 

Li 

3.7 Eskema 

kristalizazioa 

N 

3 etapa 

Ti(O i Pr) 4 

O 

H 

OCb 

OH 

Ti(O i Pr) 3 

OCb 

Hala ere, 3.1 Irudian adierazten diren α-oxianioi aliliko sekundarioak 29 

konfigurazionalki egonkorrak dira, dagozkien eratorri kiraleetatik eta TMEDA-zko 

baliokide baten aurrean, –70 o C-tik behera eratzen direnean. 

29 a) Hoppe, D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 160. b) Krämer, T.; Hoppe, D. Tetrahedron Lett. 

1987, 28, 5149. c) Hoppe, D.; Krämer, T.; Schwark, J.-R.; Zschge, O. Pure Appl. Chem. 1990, 62, 1999. 

74


Me 

R 

H 

s-BuLi/TMEDA 

O 

O 

NiPr 2 

3.1 Irudia 

Me 

R 

Li 

O 

N 

O 

NiPr 2 

Era berean, (–)-esparteina/n-BuLi-aren bidezko karbamato propargilikoen 

desprotonazioak, konfigurazionalki labilak diren pare ionikoak eratzen ditu. 

ClTi(O i Pr)3-az gertatzen den transmetalazioak eta aldehidoekin gertatzen den 

ondorengo ordezkapenak, enantiomerikoki aberastutako 4-hidroxialenil karbamatoak 

sortzen dituzte. 30 Kristalketa selektiboaren bidez gertatzen den litio/(–)-esparteina 

konplexuen emaitza dinamiko-zinetikoak, erreakzioaren estereoselektibitatea ezartzen 

du (3.8 Eskema). 

TMS 

H R H S 


TMS 

R 2 

• 

OH 

R 2 = i-Pr, Me, Ph 

OCONiPr 2 

OCONiPr2 H 

n-BuLi/L* 

-78 o C, pentanoa 

R 2 CHO 

TMS 

H Li/L* 

(S) 

(iPrO) 3Ti H 

TMS 

(R,R) (R) 

73-86%, ds >95:5, es >96:4 

3.8 Eskema 

OCONiPr 2 

ClTi(OiPr) 3 

inbertsioa 

OCONiPr 2 

TMS 

N 

*L/Li H 

30 Schultz-Fademrecht, C.; Wibbeling, B.; Fröhlich, R.; Hoppe, D. Org. Lett. 2001, 3, 1221. 

(R) 

OCONiPr 2 

75


Eratorri alilikoak bezala, anioi propargiliko sekundarioak ere, 31 

konfigurazionalki egonkorrak dira. Hauek, 3.2 Irudian azaltzen den legez, dagozkien 

aitzindari kiraleetatik abiatuz eratzen dira. 

Me s-BuLi/TMEDA 

H 

O 

O 

NiPr 2 

3.2 Irudia 

Me 

Li 

O 

N 

O 

NiPr 2 

Karbanioiarekiko α posizioan fenil talde bat kokatzerakoan, karbanioia 

erresonantziaz egonkortzen da. Honela, gune karbanionikoaren planaritatea 32,33 eta 

disolbatzailearen bidez banatutako pare ionikoak eratzeko joera ere handiagotzen da. 

Faktore hauek, molekula arteko edo molekula barneko prozesuen bidez gerta daitekeen 

litio katioiaren migrazioa aurpegi enantiotopiko batetik bestera erraz ditzakete, 

ondorioz, errazemizazioa bultzatuko zelarik. Honela, bentzil N,N-dialkilkarbamato 

primarioak, dagozkien ester alilikoak 25b bezain erraz desprotonatzen dira, 

konfigurazionalki labilak direlarik. 34 Adibidez, 3.9 eskeman azaltzen den bentzil N,N- 

diisopropilkarbamatoa s-BuLi/(–)-esparteinaren bidez desprotonatu zen eta pare 

ionikoen nahaste epimerikoa karbono dioxidoz harrapatu zen. Diazometanoz 

esterifikatu eta gero, azido mandelikoaren (+)-(S) eta (–)-(R) eratorriak isolatu ziren, 

(S)-ren aldeko %14-ko enantiomeria-soberakinaz. Baldintza berdinak erabiliz, baina 

31 Dreller, S.; Dyrbusch, M.; Hoppe, D. Synlett 1991, 397. 

32 Zarges, W.; Marsch, M.; Harms, K.; Koch, W.; Freking, G. Boche, G. Chem. Ber. 1991, 124, 543. 

33 a) Rein, K.; Goicoechea-Pappas, M.; Anklekar, T. V.; Hart, G. C.; Smith, G. A.; Gawley, R. E. J. Am. 

Chem. Soc. 1989, 111, 2211. b) Meyers, A. I.; Guiles, J.; Warmus, J. S.; González, M. A. Tetrahedron 

Lett. 1991, 32, 5505. 

34 a) Hoppe, D.; Hense, T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2282. b) Tomooka, K.; Shimizu, H.; 

Inoue, T.; Shibata, H.; Nakai, T. Chem. Lett. 1999, 759. 

76 

N


disolbatzaile gisa hexanoa hartuta, produktuaren kristalketa gertatu zen eta (+)-(S)-a 

eratu zen %82-ko enantiomeria-soberakinaz. Hirugarren saiakuntza batean, disoluzioa 

eta masa kristalinoa banandu ziren eta bakoitza bere aldetik aztertu ziren, %38 eta %90- 

ko enantiomeria-soberakinak hurrenez hurren lortu zirelarik (3.9 Eskema). 6d 

Kasu hauetan, litekeena da, konplexu litiodunak –70 o C-tan ere orekatzea eta 

epimero baten kristalketak emaitza dinamiko termodinamikoa eragitea. Oraingoz, 

ezinezkoa izan da ziur jakitea pare ioniko nagusiaren konfigurazioa zein den, baina 

antzeko konplexuen karboxilazioa inbertsioz gertatzen denez, 16 ª ,35 konfigurazioa (S) 36 

dela pentsa daiteke. 

H H O 

Ph O NiPr 2 


s-BuLi/L* 

N N 

H Li O 

-70oC Ph S O NiPr2 MeO 2C H O 

Ph O NiPr 2 

N 

N 

H Li O 

Ph R O NiPr2 1. CO 2 

2. CH 2N 2 

MeO 2C H O 

Ph O NiPr 2 

(S) (R) 

Disolbatzailea Etek (%) es (%) 

Et 2O 

hexanoa 

hexanoa (solidoa) 

hexanoa (disoluzioa) 

3.9 Eskema 

35 Derwing, C.; Hoppe, D. Synthesis 1996, 149. 

36 Zhang, P.; Gawley, R. E. J. Org. Chem. 1993, 58, 3223 

91 

77 

50 

18 

14 

82 

90 

38 

Konf. 

(+)-S 

(+)-S 

(+)-S 

(+)-S 

77


Bentzil karbamato sekundarioetatik eratorritako anioiak ordea, konfigurazionalki 

egonkorrak dira. 16a Adibidez, disolbatzaile apolarretan (hexanotan edo dietil eterretan) 

eta –78 o C-tan, s-BuLi/TMEDA-az gertatzen den (R)- edo (S)-1-fenetil N,N- 

diisopropilkarbamatoen desprotonazioak, konfigurazionalki egonkorrak diren eta 

elektroizale ezberdinengatik ordezkatzen diren pare ionikoak eratzen ditu (3.10 

Eskema). 

Me 

O 

Ph H 

i 

Pr2N O 

(R) 

(S) 

O 

N i Pr 2 

O 

Me 

Ph H 

EX 

EX 

Me 

O 

Ph E 

(R) 

N i Pr 2 

O 

ó 

i 

Pr2N O 

O 

Me 

Ph E 

Substratua EX Etek (%) es (%) Konf. 

(R) 

(R) 

(R) 

(R) 

(S) 

(S) 

MeOCO2Me MeOCOCl 

CO 2 

CH 3CH 2CH 2Br 

MeCOCN 

MeCO 2Me 

85 

90 

84 

77 

43 

60 

3.10 Eskema 

94 

85 

84 

85 

92 

≥95 

(S) 

(-)-(R) Erret. 

(+)-(S) Inber. 

(+)-(S) Inber. 

(-)-(S) Erret. 

(-)-(R) Erret. 

(-)-(S) Erret. 

Erreakzio hauek aminoalkohol eratorrien sintesian duten aplikazioen artean 

aipatzekoa da, 3-(N,N-dimetilamino)propil karbamatoaren desprotonazio-erreakzioa eta 

ondorengo elektroizaleekiko ordezkapen-erreakzioa. Lehen adierazi dugun legez, 

desprotonazio-erreakzioan estereoselektibitate altua erdiesteko, alkil karbamato baten s- 

BuLi-aren eta (–)-esparteinaren arteko konplexu gogorra eratzea beharrezkoa da. Hala 

78


eta guztiz ere, alkilo taldeak elektroi-emaile sendoa den ordezkatzaileren bat baldin 

badauka, honek desprotonazio-erreakzioan parte har dezake, (–)-esparteinaren papera 

baztertuz. Era honetan, 3-(N,N-dimetilamino)propil karbamatoaren desprotonazio- 

erreakzioak, konfigurazionalki egonkorra den anioia era dezakeela pentsa daitekeen 

arren, ia errazemikoa den produktua lortzen da, elektroizaleen aurrean erreakzionatu 

ondoren (3.11 Eskema). 7b,37 N,N-Dibentzilamino talde bezalako tamaina handiagoko 38,39 

taldeak sartzeak ordea, ez du erreakzio-bidean eragozten eta ordezkapen elektroizalea 

egin ondoren, %95 baino enantiomeria-soberakin altuagoak lortzen dira (3.11 

Eskema). 7b,39 

R 2 R 1 N O N 

HR HS O 


Bn 2N 

Cby 

O 

OCby 

1. s-BuLi/L* 

2. EX 

R 1 R 2 

CH 3 

CH3 PhCH2 R 2 R 1 N O N 

CH 3 

PhCH2 PhCH2 E 

O 

O 

EX Etek (%) es (%) 

CH 3I 92 %95 

erref. 7b 

erref. 41 

37 Konposatu organometalikoetan γ-Me2N taldeek konplexuak eratzeko joera dituzte. Horri buruzko 

azterketarako, ikusi: Klumpp, G. W.; Vos, M.; Kanter, F. J. J.; Slob, C.; Krabbendam, H.; Speck, A. L. J. 

Am. Chem. Soc. 1985, 107, 8292. 

38 Paetow, M.; Ahrens, H.; Hoppe, D. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5323. 

39 Schwerdtfeger, J.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1505. 

79


Substratu kiraleetatik abiatuta eta enantiomerikoki aberastutako anioiak eratuz, 

β-aminoalkohol eratorriak ere sintetiza daitezke. Honela, Hoppe-k, 39 β-aminoalkoholen 

sintesia deskribatu du, (S)-N,N-dibentzileuzinoletik eratorritako karbamatotik hasita. 

Karbamato hau ezin da s-BuLi/(–)-esparteinaz desprotonatu eta konplexatzaile gisa 

TMEDA erabiltzen bada, ordezkatzen den hidrogenoa pro-R-a da. Estekatzaile kiralaz 

eratutako konplexua erabiltzekotan kontrako beste hidrogenoa ordezkatuko litzateke 

(3.12 Eskema). 

NBn 2 

H S H R 

OCby 

NBn2 CH3 OH 

s-BuLi/TMEDA 

HCl 

3.12 Eskema 

NBn 2 

OCby 

H Li TMEDA 

NBn2 OCby 

CH 3 

CH 3I 

Era berean, TMEDA-ren aurrean, s-BuLi-az burututako 2-[N- 

(difenilmetilenamino)]alkil karbamatoen 7c desprotonazioak pare ioniko 

diastereomerikoak eratzen ditu, gehien bat, anti β-aminoalkohol-eratorriak sortzen 

direlarik (3.13 Eskema). 

80 

Ph 

Ph 

N 

O N 

O 

Ph 

1. s-BuLi/TMEDA Ph N 

O 

2. EX 

E 

3.13 Eskema 

nagusia 

Ph 

O 

NH 

OCby 

OH 

E 

Ph 

Ph 

N 

NH 

E 

1. HCl OCby 

2. NaOH 

3. PhCOCl 

O 

Ph 

80:20 

OH 

E


β-Aminoalkohol eratorriak sintetizatzeko beste aukera bat, α-amino 

karbanioien 40 erabilpenean eta hauen aldehido edo zetonen gaineko adizioan datza. 

Jadanik, α-amino karbanioien zenbait adibide aipatu ditugu (3.3 Eskema). 

Era honetan, Schlosser-ek eta Limat-ek 12b frogatu dute, N-Boc-N- 

metilbentzilamina erraz desprotonatzen dela s-BuLi/(–)-esparteinaren aurrean. Beak- 

ek 12c,41 mono eta diordezkatuta dauden N-Boc-bentzilaminen sintesi asimetrikoa 

deskribatu du, N-Boc-N-(p-metilfenil)-bentzilaminatik abiatuta eta (–)-esparteinaren 

aurrean gauzatutako litiazioa–ordezkapena segida jarraituz. Metil triflatoen eta alkil 

triflato primarioen adizioak, ia guztiz aberastutako produktuak sortzen ditu. Gainera, 

elektroizaletzat N-bentziliden-p-metoxianilina erabiltzen denean, hurbilketa hau, amina 

bizinalen sintesian aplika daiteke. 

H R H S 

N O t Bu 

Ar 

O 

L = (-)-esparteina 

H R H S O 

N O t Bu 

OCH 3 

n-BuLi/L* 

ROTf 

n-BuLi/L* 

H 

Ph 

NPh 

R 

N O t Bu 

Ar 

R = CH 3, C 2H 5, CH 2=CHCH 2, C 6H 5CH 2 

H 3CO 

3.14 Eskema 

40 Weisenburger, G. A.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12218. 

41 Park, Y. S.; Beak, P. J. Org. Chem. 1997, 62, 1574. 

O 

%69-81, es %93-96 

Ph 

N 

O 

N 

Ph 

Ph 

(R,R) %78, es %73 

81


α-Oxibentzil karbamatoak ez bezala, tartekari α-aminokarbanioi litiodun hauek, 

konfigurazionalki egonkorrak dira (–)-esparteinaren aurrean eta labilak TMEDA-ren 

aurrean edo diamina kelante bat aurrean ez dagoenean 42,12c (3.14 Eskema). 

α-Aminokarbanioi hauen aldehidoen edo zetona prokiralen gaineko adizioari 

dagokionez, Beak-ek, 12c N-Boc-N-(p-metoxifenil)bentzilamina eta bentzaldehidoaren 

litiazio asimetrikoa−ordezkapena segida deskribatu du (–)-esparteinaren aurrean. 

Erreakzioa metanol urtsuaz pausatzen denean, β-aminoalkoholaren eta oxazolidinonaren 

3:1 erlazioko nahastea lortzen da, non, β-aminoalkohola (R,S) isomero bakarra den eta 

oxazolidinona 6:1 erlazioko (R,R) eta (R,S) bi isomeroen nahastea den (3.15 Eskema). 

H 3CO 

N 

Boc 

1. n-BuLi/L* 

2. C 6H 5CHO 

H 3CO 

HO 

N 

Boc 

L* = (-)-esparteina (R,S) %73, es %93 

3.15 Eskema 

H 

Ph 

Ph 

H 3CO 

N 

O 

O 

Ph Ph 

(R,R) %18, es %83 

Azkenik, duela gutxi, Martens-ek 43 optikoki aktiboak diren imina biziklikoen 

gaineko N-Boc-pirrolidin-2-litio kiralaren adizio diastereoselektiboa deskribatu du. s- 

BuLi/(–)-esparteinaren aurrean gertatzen den N-Boc-pirrolidinaren desprotonazioak, 

elektroizalearekin erreakzionatu ondoren, 2 posizioan ordezkatuta dauden N-Boc- 

pirrolidinak eratzen ditu, enantiomeria-soberakinak altuak direlarik (%95). Eratutako 

gune estereogeniko berriek, R konfigurazioa erakusten dute; horrek, C=N lotura 

bikoitza erasotzen duen eta dipoloz egonkortuta dagoen α-aminokarbanioiaren 

konfigurazioa, S izan behar duela adierazten du. Eraso nukleozale hau, molekula 

biziklikoaren eragozpen gutxiagoko aldetik gertatzen da. Beraz, erasoa ez dirudi 

42 Fabish, N. C.; Park, Y. S.; Lee, S.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11561. 

43 Keyserlingk, N. G. V.; Martens, J. Eur. J. Org. Chem. 2002, 301. 

82


zetimina biziklikoaren atzekaldetik gertatuko denik, bost kidetako bigarren eraztuna 

gertuegi egongo baizen (3.16 Eskema). 

H 

H 

N 

Ph 


N 

Boc 

s-BuLi/L* 

-78 o C 

3.16 Eskema 

Aurreko ikerketak kontuan izanda, α-oxikarbanioien imina prokiralen gaineko 

adizioa aztertzea erabaki genuen, hauxe bi gune estereogenikoak kontrolatuz β- 

aminoalkoholak eratzeko bidea izan arren, 44 ez baita bibliografian deskribatu. 

3.2. (−)-ESPARTEINA AURREAN GAUZATUTAKO BENTZIL KARBAMATOEN 

LITIAZIOAREN ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOAREN BIDEZKO β- 

AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESI ASIMETRIKOA. 

Bentzil karbamatoen desprotonazioa−iminen gaineko adizioa segidaren azterketa 

egiteko, zenbait karbamato prestatu zen, bentzil alkoholak dagozkien karbamoil 

kloruroekin tratatuz (3.17 Eskema). Karbamoil taldeak desprotonazioa laguntzen du, 

44 Iminen gaineko alkil litio erreaktiboen adizioak aztertzeko, ikusi: a) Klein, J. The Chemistry of Doublebonded 

Functional Groups: Supplement A; Ed. Patai, S.; Wiley, Chichester, 1989, 2. lib., 1. Partea, 10. 

kap. b) Volkmann, R. A. Comprehensive Organic Synthesis; Ed. Schreiber, S. L.; Pergamon Press, 

Oxford, 1991, 1. lib., 1.12. kap. c) Kleinman, E. F.; Volkmann, R. A. Comprehensive Organic Synthesis; 

Ed. Hcathcock, C. H.; Pergamon Press, Oxford, 1991, 2. lib., 4.3. kap. d) Berrisford, D. J. Angew. Chem., 

Int. Ed. Engl. 1995, 34, 178. e) Risch, N.; Arend, M. Methods of Organic Chemistry. Stereoselective 

Synthesis [Houben-Weyl]; Eds. Helmchen, G.; Hoffmann, R. W.; Mulzer, J.; Schaumann, E.; Thieme, 

Stuttgart, 1996, Workbench Edition E21, 3. lib., 1.4. kap. f) North, M. Contemp. Org. Synth. 1996, 3, 323. 

g) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C- Chem. Commun. 1996, 999. h) Enders, D.; Reinhold, U. 

Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895. i) Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407. j) Kobayashi, S.; 

Ishitani, H. Chem. Rev. 1999, 99, 1069. k) Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Comprehensive Asymmetric 

Catalysis; Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Eds.; Springer-Verlag: Berlin, 1999, 26.2. lib. 

H 

H 

N 

O 

Ph 

N 

83


talde honek TMEDA-ren aurrean α posizioan dauden protoien azidotasun zinetikoa 

handitzeaz aparte, litio-eratorriak kelazioz egonkortzen baititu. 7 ª ,45 

R 1 

R 2 

25a-c 

OH 

a 

R 1 

R 2 

O 

O 

NR 2 3 

26a R 1 = R 2 = OMe, R 3 = iPr %59 

b R 1 = R 2 = H, R 3 = iPr % 73 

c R 1 =OMe, R 2 =H,R 3 = iPr %77 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) ClCONR 3 2, Et3N, 0 o C, CH2Cl; 0 o C→ i.t., 16 o. 

3.17 Eskema 

3.2.1. O-Bentzilkarbamato litiodunen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio 

diastereoselektiboa. 

Estrainekoz, bentzilkarbamato litiodunen iminen gaineko adizioaren 

diastereoselektibitatea aztertu genuen. Era honetan, –78 o C-tan eta 5 minututan s-BuLi-z 

burututako 26a-c karbamatoen desprotonazioak, TMEDA-z konplexatuta dauden 27 

organolitiko errazemikoak eratu zituen. Ondoren, N-bentziliden-p-anisidinaz egindako 

alkilazio-erreakzioak, 28 eta 29 N,O-babesturiko treo eta eritro β-aminoalkoholen 

nahastea sortu zuen (3.18 Eskema, 3.1 Taula). 

45 Hoppe, D.; Carstens, A.; Krämer, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1424. 

84


R 1 

R 2 

26a-c 

O 

O NiPr 2 

a R 1 = R 2 = OCH 3, R 3 = iPr 

b R 1 = R 2 = H, R 3 = iPr 

c R 1 = OCH 3, R 2 = H, R 3 = iPr 

R 1 

R 2 

a 

R 1 

R 2 

OCONiPr 2 

Ph 

NHPMP 

O 

NiPr 2 

Li 

N 

27 TMEDA 

eta/edo 

N 

O 

N 

Ph H 

R 1 

R 2 

28a-c (treo) 29a-c (eritro) 

(1RS,2RS) (1RS,2SR) 

3.18 Eskema 

OCH 3 

OCONiPr 2 

3.1. Taula α-oxibentzil litioen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa. 

Ph 

NHPMP 

# R 1 R 2 Bald. Etek (%) treo/eritro 

1 OCH3 OCH3 Et2O, -78 o C, 2 o, -78 o C→i.t. 67 33:67 

2 OCH3 OCH3 Et2O, -78 o C, 48 o 33 >95:5 

3 OCH3 OCH3 Et2O, -78 o C, 72 o 64 >95:5 

4 H H Et2O, -78 o C, 2 o, -78 o C→i.t. 97 27:73 

5 H H Et2O, -78 o C, 48 o 41 59:41 

6 OCH3 H Et2O, -78 o C, 2 o, -78 o C→i.t. 73 28:72 

85


Erreakzioaren estereoselektibitateak alkilazio-baldintzen menpekotasun 

nabarmena erakutsi zuen. Zentzu honetan, erreakzio-nahastea –78 o C-tan 2 orduz 

mantendu zenean eta ondoren, inguruneko tenperaturara ailegatzen utzi zenean, eritro 

29b-c β-aminoalkohol-eratorriak lortu ziren, baina diastereoselektibitate baxuekin (3.1 

Taula, 1, 4, 6 sarrerak). 

Bestalde, 27a α-oxibentzil-litioa, –78 o C –tan eta 2 egunez N-bentziliden-p- 

anisidinaz tratatu zenean, kontrako estereokimika erdietsi zen. Kasu honetan, 28a treo 

β-aminoalkohol-eratorria eratu zen, diastereoisomero bakar bat bezala eta erdi-mailako 

etekinaz (2 sarrera). Erreakzio-denbora luzatuz, etekin altuagoa lortu zen (3 sarrera). 

Estereoselektibitate alderanzketa hau 26b karbamatoaren erreakzioan ere azaldu zen, 

non produktu nagusi bezala, 28b β-aminoalkohol eratorria eratu zen (5 sarrera). 

Aipatzekoa da, N-(2,2-dimetilpropilideno)-p-anisidina eta N-tosilbentzilamina 

ere elektroizaletzat hautatu zirela. Baina lehenengo kasuan, produktu-nahasteak lortu 

ziren eta bigarrenean, desiratutako produktua etekin baxuan lortu zen (%21-36). 

28 Eta 29 N,O-babestutako treo eta eritro β-aminoalkoholen estereokimika 

erlatiboa, H1-H2 protoien akoplamendu-konstanteak aztertuz zehaztu zen, 

erlazionaturiko konposatuetarako deskribatuta baitaude. 46 Era honetan, 28a-c treo 

konposatuen akoplamendu-konstanteak (9.5 Hz), dagozkien 29a-c eritro 

konposatuarenak baino altuagoak dira (5.1-5.9 Hz). Hau, faboratuta dagoen 

konformazioan, angelu diedro handiago batekin bat dator. 47 

Estereokimika erlatiboa baieztatzeko asmoz, 28 β-aminoalkohol-eratorriak 

intramolekularki ziklatzeko aukeran pentsatu genuen. Honek, lortuko ziren produktu 

ziklatuen NOE saioak burutzea ahalbidetuko zigun. Honela, hezurdura isokinolinikoa 

46 Babestutako eta babestu gabeko erlazionaturiko 1,2-diaril-2-aminoetanolen sintesia eta datu fisiko eta 

espektroskopikoak berrikusteko, ikusi: a) Shimizu, M.; Tsukamoto, K.; Matsutani, T.; Fujisawa, T. 

Tetrahedron 1998, 54, 10265. b) Lou, R.; Mi, A.; Jiang, Y.; Qin, Y.; Li, Z.; Fu, F.; Chan, A. S. C. 

Tetrahedron 2000, 56, 5857. 

47 Gunderson, K. G.; Shapiro, M. J.; Doti, R. A.; Skiles, J. W. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3263. 

86


eratzeko intentzioz, 28 β-aminoalkohol-eratorria, Pictet-Spengler ziklazio baldintzapean 

jarri zen, hots, 1M HCl-z eta formaldehidoz 60 o C-tan 4 egunez, baina saiakuntza 

guztietan hasierako produktua berreskuratu zen. Beste saiakuntza batean, formaldehidoa 

gehitu zen eta metanoletan birfluxuan jarri zen ordubetez, segidan TiCl4-a gehitu zen 

–83 o C-tan, baina oraingoan ere, ez zen lortu nahi genuen produktu ziklatua. Emaitza 

hauek ikusita, karbamato taldea kentzea erabaki genuen, honela eratuko litzatekeen β- 

aminoalkohola, formaldehidoarekin erreakzionatuz, oxazolidina bihur zitekeen. Era 

honetan, 28a β-aminoalkohol-eratorria, diklorometanotan, inguruneko tenperaturatan 

eta 5 egunez azido trifluoroazetikoz tratatu zenean, babesturik gabeko β-aminoalkohola 

lortu zen. Erreakzioaren bilakaera geruza fineko kromatografiaren bidez jarraitu zen eta 

1 H-RMN-az baliatuz egiaztatu zen. Ondoren, diklorometanotan, inguruneko 

tenperaturatan eta 6 egunetan zehar, formaldehidoz tratatu zen tamiz molekularraren 

presentzian, baina ez zen eratu dagokion oxazolidina. Erreakzio honen lehenengo 

pausua egokia zela kontuan izanda, baina bigarren pausuan ez zela ziklazioa gertatzen 

ikusita, dibromoetanoa erabiltzea pentsatu genuen dagokion produktu zizklatua 

lortzeko. Era honetan, babestuta ez dagoen β-aminoalkohola, potasio karbonatoz tratatu 

zen eta jarraian dibromoetanoa gehitu zen, baina oraingoan ere, ez zen produktu ziklatua 

azaldu. 

Adizio-erreakzioarentzat faboratuta dagoen trantsizio-egoerak erreakzioaren 

estereokimika ezartzen du. 27 α-Oxibentzilkarbanioia egonkortuta dago, litioa 

karboniloaren oxigenoarekin koordinatuz. Beraz, imina 27 anioiari hurbiltzen bazaio eta 

nitrogeno-atomoa litioarekin koordinatzen bada, Si aurpegitik hurbiltzea errezagoa 

izango litzateke, trantsizio-egoeran bi feniloen arteko aldarapenak txikiagotzen direlarik 

(3.19 Eskema). Bibliografian agertzen diren beste zenbait adibideetan ere, antzeko 

87


diastereoselektibitatea behatu da, α-aminobentzil litioen N-bentziliden-p-anisidinaren 

gaineko adizioan. 48 

iPr2N O H 

N 

R 1 

R 2 

O 

Li 

N 

R 1 

R 2 

iPr2N O H 

N H 

OCH 3 

O Li 

Si 

N N 

Re 

R 1 

R 2 

iPr2N O H 

N 

O 

Li 

N 

TE-1 TE-2 

OCONiPr 2 

Ph 

NHPMP 

27 TMEDA 

R 1 

R 2 

28a-d (treo) 29a-c (eritro) 

(1RS,2RS) (1RS,2SR) 

3.19 Eskema 

R 1 

OCH 3 

N 

R 2 

Ph 

H 

OCONiPr 2 

NHPMP 

27 α-Oxibentzilkarbanioiaren kasuan, imina Si aurpegitik hurbiltzea errezagoa 

litzeteke, Re aurpegitik gerturatzekotan, TE-2-an bi feniloen arteko aldarapen handia 

sortuko litzatekeelako. 26a Karbamatoa erabiltzen denean (R 1 = R 2 = OCH3), 

48 Kise, N.; Kashiwagi, K.; Watanabe, M.;Yoshida, J. J. Org, Chem. 1996, 61, 428. 

88


aldarapena beste kasuetan (R 1 = R 2 = H edo R 1 = OCH3, R 2 = H) baino handiagoa da. 

Erreakzio-tenperatura jaisten denean, erreakzioa TE-1-etik pasatzen da, treo produktua 

lortzen delarik, non imina Si aurpegitik hurbiltzen den. Hala eta guztiz ere, tenperatura 

igotzen denean produktu egonkorrena lortzen da. 

3.2.2. O-Bentzil karbamato litiodunen N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizio 

enantioselectiva. 

27 α-Litiodun karbamatoen p-anisidinatik eratorritako iminaren gaineko adizioa, 

diastereoselektiboki gertatzen zela frogatu ondoren, erreakzioaren enantioselektibitatea 

aztertzeari ekin genion. 

R 1 

R 2 

O 

O NiPr 2 

26a R 1 = R 2 = OCH 3 

b R 1 = R 2 = H 

c R 1 = OCH 3, R 2 = H 

L*: 

H H 

N 

N 

H H 


L* 

R 1 

R 2 

R 1 

R 2 

N 

H 

S 

OCONiPr 2 

Ph 

N 

Li O 

NHPMP 

O NiPr 2 

eta/edo 

N 

Ph H 

R 1 

R 2 

H Li O 

OCH 3 

OCONiPr 2 

(1R,2R)-28a-c (1S,2S)-28a-c 

nagusia gutxiengoa 

R 1 

R 2 

N 

R 

N 

O NiPr 2 

(S)-27 estekatzailea (R)-27 estekatzailea 

3.20 Eskema 

Ph 

NHPMP 

89


Sarreran adierazi den moduan, bentzil N,N-dialkilkarbamato sekundarioak –70 

o C-tan konfigurazionalki egonkorrak diren arren, ez da gauza bera gertatzen litiodun 

bentzil karbamato primarioekin. 34a 27b Karbamatoaren eratorri litioduna, Hoffmann-en 

testa 49 aplikatuz, konfigurazionalki ez egonkorra dela frogatu den arren, Hoppe-k [(S)- 

27b•(–)-esparteina eta (R)-27b•(–)-esparteina] litiodun konplexu epimerikoak, –70 o C- 

tan ere oreka daitezkeela jakinarazi digu. 

Aurrekoa kontuan izanda, 26a-c karbamatoen desprotonazioa egin genuen –78 

o C-tan, 5 minutuz eta s-BuLi/(–)-esparteina erabiliz. Honela, dagozkien 27 bentzil 

litiodun eratorriak lortu genituen eta hauek, N-bentziliden-p-anisidinarekin 

erreakzionatu zuten baldintza experimental ezberdinenpean (3.20 Eskema, 3.2 Taula). 

3.2 Taulan adierazitako emaitzen artean, aipatzekoa da, errakzioa 2 orduz –78 

o C-tan egin zenean eta gero inguruneko tenperaturara ailegatzen utzi zenean, baldintza 

berdinetan baina TMEDA erabiliz lortzen diren kontrako emaitzak lortu zirela. Kasu 

guztietan 28a-c treo isomeroak lortu ziren (1, 6, 9 sarrerak), baina erdi mailako 

emantiomeria-soberakinekin. Emaitza hau ez dator bat Nakai-k 50 deskribatutakoarekin, 

non, bis(oxazolina) kiralen aurrean gauzatutako α-bentziloxiorganolitikoen aldehidoen 

gaineko adizioak, eritro edo anti isomeroak eratzen dituen. 

Erreakzioa –78 o C-tan 6 orduz mantendu zenean, diastereoselektibitatea 

nabarmenki hobetu zen, treo (R,R) eratorriak diastereoisomero bakar modura lortu 

zirelarik. Oraingoan ere, erdi mailako enantiomeria-soberakinak lortu ziren (3, 11 

sarrerak). Diastereoselektibitate eta enantioselektibitate onenak, s-BuLi/(−)-esparteina 

konplexuaren soberakina erabiliz (2.2 baliokide) eta erreakzioa tenperatura baxuan 

geldituz, lortu ziren (5, 12 sarrerak). Honela, 28a eta 28c treo konposatuak 

diastereoisomero bakar modura erdietsi ziren, %56 y %76-ko enantiomeria-soberakinaz, 

49 a) Hoffmann, R. V.; Rhül, T.; Harbach, J. Liebigs. Ann. Chem. 1992, 725. b) Ruhland, T.; Dress, R.; 

Hoffmann, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1467. 

50 Tomooka, K.; Wang, L-F.; Komine, N.; Nakai, T. Tetrahedron Letters 1999, 40, 6813. 

90


hurrenez hurren. Kasu bietan, produktuak kristalizatu ondoren (hexano/2-propanol) 

enantioselektibitatea handitzea lortu genuen, %96 y %91-ko enantiomeria soberakinak 

lortu zirelarik, hurrenez hurren. Koordinatzeko ahalmen baxuagoa duten disolbatzaileak 

erabiliz, hala nola, toluenoa (2, 7, 10 sarrerak) eta hexanoa (4 sarrera), enantiomeria- 

soberakin baxuagoak lortu ziren. Aipatzekoa da, 26b karbamatoa erabili zenean, 

enantiomeria-soberakin nahiko baxuak eskuratu zirela erreakzio-baldintza guztietan (6- 

8 sarrerak). 51 Bibliografian azaldutako datuek, berresten dute konfigurazionalki labila 

den 26b karbamatoarekin erdietsitako enantiomeria-soberakin baxuak. 52 

3.2. Taula α-Oxibentzil litiodunen N-bentziliden-p-anisidina gaineko adizioa (−)esperteinaren 

aurrean. 

# R 1 R 2 Disolbatzailea Tenperatura Etek (%) treo/eritro es 

1 OCH3 OCH3 Et2O -78 o C→i.t. 38 72:28 46 

2 OCH3 OCH3 Toluenoa -78 o C→i.t. 72 >95:5 46 

3 OCH3 OCH3 Et2O -78 o C 79 >95:5 35 

4 OCH3 OCH3 Hexanoa -78 o C 37 >95:5 8 

5 OCH3 OCH3 Et2O -78 o C a 84 >95:5 56 (96) b 

6 H H Et2O -78 o C→i.t. 56 77:23 9 

7 H H Toluenoa -78 o C→i.t. 39 71:29 10 

8 H H Et2O -78 o C a 13 >95:5 15 

9 OCH3 H Et2O -78 o C→i.t. 31 >95:5 30 

10 OCH3 H Toluenoa -78 o C→i.t. 32 67:33 7 

11 OCH3 H Et2O -78 o C 45 >95:5 33 

12 OCH3 H Et2O -78 o C a 67 >95:5 76 (91) b 

a Estekatzaile-soberakina erabili zen (2.2 eq.). 

b Kristaldu ondoren kalkulatutako enantiomeria-soberakina. 

51 Konfigurazioa erlazionaturiko konposatuekin konparatuz determinatu genuen. a) 46. erref. b) Hussein, 

M. A.; Iida, A.; Tomioka, K. Tetrahedron 1999, 55, 11219. 

52 a) 34. erref. b) Tomooka, K.; Shimizu, H.; Nakai, T. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 364. 

91


Kasu guztietan enantiomeria-soberakinak, Chiralcel OD zutabea, %8-10-eko 

hexano/i-PrOH eluitzaile-nahastea eta 0.6-0.8 mL/min-ko fluxua erabiliz, HPLC-tik 

lortutako tontorren integrazioz kalkulatu genituen. 

(1R,2R)-28 treo Produktuen konfigurazioa egiaztatzeko asmoz, p-metoxifenil 

taldea eliminatu ondoren lortuko liratekeen β-aminoalkoholak prestatzea erabaki 

genuen. 2. kapituluan azaldu dugun moduan (2.5 atala), Tomioka-k, zenbait prozedura 

egokitu ditu p-metoxilfenil taldearen eliminazio oxidatiboa egiteko. Kasu honetan, bi 

pausutan gertatzen den sekuentzia aplikatu genuen. 53 Lehenengo, 28a eta 29a-b β- 

aminoalkohol eratorrien amino taldea, bentziloxikarbonil kloruroz azilatu genuen (3.21 

Eskema, 3.3 Taula), segidan CAN erreaktiboz tratatzeko. 

R 1 

R 2 

OCONiPr 2 

Ph 

NHPMP 

28a (treo) R 1 , R 2 = OCH 3 

29a (eritro) R 1 , R 2 = OCH 3 

29b (eritro) R 1 , R 2 = H 

a,b 

R 1 

R 2 

OCONiPr 2 

Ph 

NCOOCH 2Ph 

PMP 

30a (treo) R 1 , R 2 = OCH 3 

31a (eritro) R 1 , R 2 = OCH 3 

31b (eritro) R 1 , R 2 = H 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) n-BuLi, THF, -78 o C, 10 min. b) PhCH2OCOCl, -78 o C, 

1 o → i.t.; H2O, CH2Cl2, NaOH %10 ur. 

3.21 Eskema 

Era honetan, 28a eta 29a-b β-aminoalkohol eratorriak, THF-tan, n-BuLi-z eta – 

78 o C-tan, 10 minutuz desprotonatu genituen. Ondoren, tenperatura berdinean 

bentziloxikarbonil kloruroa gehitu genuen eta 2 orduz irabiatzen mantenduz, dagozkien 

30a eta 31a-b produktu N-azilatuak lortu genituen. 28a Eta 29a eratorrien isomeroek, 

53 a) Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681. b) Tomioka, K.; 

Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3095. c) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; 

Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603. d) Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Kanai, M.; 

Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2527. 

92


bai treo eta bai eritro isomeroek, azilatutako eratorriak etekin kuantitatiboz eratu 

zituzten (1,2 sarrerak). 29b Eratorria erabili genuenean ordea, babestutako produktuaren 

etekin ertaina lortu genuen (3 sarrera). 

3.3. Taula 28a eta 29a-b β-aminoalkohol eratorrien azilazioa. 

# R 1 R 2 Substratua Produktua Etek. (%) 

1 OCH3 OCH3 28a (treo) 30a 86 

2 OCH3 OCH3 29a (eritro) 31a 74 

3 H H 29b (eritro) 31b 28 

Hurrengo pausua, azetonitrilo urtsuan eta amonio zerio nitratoz, (CAN)-z, 

egindako p-metoxifenil taldearen eliminazioa izan zen (3.22 Eskema). 

H 3CO 

H 3CO 

30a 

OCONiPr 2 

Ph 

NCOOCH 2Ph 

PMP 

a 

H 3CO 

H 3CO 

OCONiPr 2 

Ph 

32 %15-18 

NHCOOCH 2Ph 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) CAN, 0 o C, CH3CN; 1 o, i.t.; CAN, 1 o, i.t.; H2O 

3.22 Eskema 

30a β-Aminoalkohol eratorria, azetonitrilotan eta 0 o C-tan amonio zerio 

nitratozko disoluzioarekin tratatu genuen. Gero, aurreko erreaktiboaren bigarren 

disoluzio bat gehitu genuen inguruneko tenperaturan eta ordubetez irabiatzen mantendu 

ondoren, produktu-nahaste bat lortu genuen. Zutabe-kromatografia egin eta gero, 

dagokion eliminazio oxidatibozko produktua, etekin baxuaz (%18) lortu genuen. 

Ondoren, dagokion β-aminoalkohola eratzen saiatu ginen. Saiakuntza hau, inguruneko 

tenperaturatan, diklorometanotan eta azido trifluoroazetikoz egin genuen, karbamato 

taldearen eta bentziloxikarbonil taldearen desbabespena lortzeko. Baina baldintza 

93


hauetan, ez zen eratu nahi genuen produktua. Emaitza hauek ikusita, Tomioka-k, aminei 

aplikatutako beste metodologia jarraitzea erabaki genuen. 54 Era honetan, amina 

zuzenean oxidatu, hidrolizatu eta azkenik, sortutako aminak eratutako kinonari eraso ez 

ziezaion, azilatu genuen. Hala ere, metodo honek, ez zuen eratu nahi genuen produktua. 

Sarreran laburki azaldu dugun legez, desprotonazio asimetrikoa−ordezkapena 

segidan, estereoselektibitatearen erantzulea den etapan, ondoren adierazten diren hiru 

mekanismo ezberdin parte har dezakete (3. 23 Eskema). 

H S H R s-BuLi/L* 

A B 

A 

k HS 

k HR 

L* Li H R 

A B 

B 

H S Li L* 

A B 

epi-B 

desprotonazio 

asimetrikoa oreka 

k epi 

3.23 Eskema 

E 

k SS 

E 

k SR 

E H R 

A B 

C 

H S E 

A B 

ent-C 

ordezkapen 

estereoselektiboa 

a) Desprotonazio asimetrikoa. Alkilitio/(−)-esparteina base kiralak, HS eta HR 

protoi enantiotopikoen artean ezberdintzen du eta suertatzen diren B eta epi-B pare 

ionikoak, ez dira orekatzen erreakzio-baldintzetan. C eta ent-C enantiomeroen erlazioak 

kHR/kHS erlazioa erakutsiko zuen. 

b) Emaitza dinamiko termodinamikoa. Bigarren kasuan, bi konplexuak eratzen 

dira, B eta epi-B, baina epimerizazioa astiro gertatzen da elektroizalearekiko erreakzio- 

abiadurarekin konparatuz (kSS y kSR >> kepi). Hots, konplexu diastereomerikoak 

konfigurazionalki egonkorrak dira elektroizalearen erreakzio-abiadurarekiko. Kasu 

54 Hasegawa, M.; Taniyama, D.; Tomioka, K. Tetrahedron 2000, 56, 10158. 

94


honetan, konplexu diastereomerikoen erlazioak enantioselektibitatea ezartzen du, 

ordezkapen aurretik gertatzen delarik eta bien arteko ∆G adierazten duelarik (3.3a 

Irudia). 

c) Emaitza dinamiko zinetikoa. 55,56 Hirugarren kasuan, bi konplexu 

diastereomerikoak existitzen dira. Hauen oreka bizkorra da ordezkapen elektroizalearen 

erreakzio-denborarekiko (kSS > kSR > K SS, K RR K SS > K RR


(1R,2R) izango litzateke, 1,2-difenil-2-aminoetanoletatik eratorritako eta erlazionaturiko 

konposatuekin konparatuz. 57 Oraindik ez dago argi, kiralak diren bentzil litiodun 

konposatuen ordezkapen elektroizalearen bilakaera estereokimikoa. Hala eta guztiz ere, 

lehen adierazi dugunez, elektroizale batzuk estereoinbertsioz erreakzionatzen dute (alkil 

eta azil haluroak, CO2-a, karbono disulfuroa, silil eta estanil kloruroa) eta beste batzuk 

ordea, konfigurazioa mantenduz erreakzionatzen dute (alkoholez edo azidoz protonatuz, 

aldehido edo esterrekin erreakzionatuz). 34a Azkenengo kasuan, erreaktiboa eta katioia 

aurretik elkartzen dira. 16a Momentuz, imina prokiralen gaineko α-oxikarbanioi kiralen 

adizioa argitaratu ez den arren, Beak-ek frogatu du, N-Boc-N-(p- 

metoxifenil)bentzilaminatik sortutako α-amino bentzil litioak, konfigurazioa mantenduz 

erreakzionatzen duela N-bentziliden-p-anisidinarekin. 12c 

Era berean, zenbait saiakuntza egin genituen, diisopropil taldea dietil taldeagatik 

aldatuz. Honela, adizio-erreakzioan, iminen gaineko 26 o-bentzil karbamatoen 

egituraren eragina aztertu genuen (3.24 Eskema). 

Kasu honetan ere, treo β-aminoalkohol eratorria, diastereoisomero bakar bat 

bezala lortu genuen. Etekina erdi-mailakoa izan zen, (−)-esparteina erabili genuenean, 

etekina handitzea lortu genuen arren, enantiomeria-soberakina oso baxua izan zen. 

57 a) 46. erref. b) 51. erref. c) Aoyagi, Y.; Agata, N.; Shibata, N.; Horiguchi, M.; Williams, R. M. 

Tetrehedron Lett. 2000, 41, 10159. d) Yaozhong, J.; Guilan, L.; Jingen, D. Synth. Comm. 1988, 18 1291. 

e) Davis, F. A.; Haque, S.; Przeslawski, R. M. J. Org. Chem. 1989, 54, 2021. f) Jackson, W. R.; Jacobs, 

A.; Matthews, B. R.; Jayatilake, G. S. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1447. g) Chang, H. T.; Sharpless, B. 

Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3219. h) Burton, R. D.; Bartberger, M. D.; Zhang, Y.; Eyler, J. R.; Schanze, 

K. S. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5655. i) Shimizu, M.; Tsukamoto, K.; Fujisawa, T. Tetrahedron Lett. 

1997, 38, 5193. j) Gunderson, K. G.; Shapiro, M. J.; Doti, R. A.; Skiles, J. W. Tetrahedron: Asymmetry 

1999, 10, 3263. k) Cho, G. Y.; Ko, S. Y. J. Org. Chem. 1999, 64, 8745. 

96


H 3CO 

H 3CO 

33 

O 

O NEt 2 

s-BuLi/L* 

L* Baldintzak Etek (%) de es 

TMEDA -78 o C, 48o 37 ≥95:5 - 

(-)-esparteina -78 o C, 6o 57 ≥95:5 2 

3.24 Eskema 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

O 

35 

(1RS,2RS) 

NEt 2 

Li 

34 Gehigarria 

O 

gehigarria 

PMP 

N 

Ph H 

OCONEt 2 

Ph 

NHPMP 

Emaitza hauek kontuan izanda, isopropil karbamatoen azterketarekin jarraitzea 

erabaki genuen, 8 (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina eta 9 (1R,2S)-(-)-N,O-dimetilefedrina 

bezalako β-aminoalkoholak estekatzaile gisa erabiliz (3.25 Eskema). 

Saiakuntza hauetan, 8 estekatzailea erabili genuenean, (−)-esparteinarekin 

lortutako kontrako enantiomeroa lortu genuen, enantiomeria-soberakina baxua izan 

zelarik. Bestalde, 9 estekatzailea erabili genuenean eta erreakzioa tenperatura baxuetan 

mantendu genuenean, diastereoselektibitate altua lortu genuen arren, ez zen posible izan 

enantiomeria-soberakina kalkulatzea etekina baxuegia izateagatik. 

97


R 1 

R 2 

L*: 

O 

O NiPr 2 

26a R 1 = R 2 = OCH 3 

26c R 1 = OCH 3, R 2 = H 

Ph CH 3 

HO NHCH3 8 

Ph CH 3 

H3CO N(CH3) 2 

9 

a, b 

R 1 

OCH 3 OCH 3 

OCH 3 

R 1 

R 2 

OCONiPr 2 

(1S,2S)-28a-c 

Ph 

NHPMP 

R 2 L* T Etek (%) ed (%) es (%) 

H 

8 

9 

-78 o C i.t. 64 63:37 10 

-78 o C 5 ≥95:5 − a 

a Etekin baxua edukitzeagatik ezin izan genuen kalkulatu 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) s-BuLi•estekatzailea, Et2O, -78 o C, 20 min; karbamatoa, 

-78 o C, 5 min. b) PhCH=NPMP, -78 o C, 2-6 o. 

3.25 Eskema 

Beraz, N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko O-bentzil karbamatoetatik datozen 

α-oxibentzil litio eratorrien adizioa, diastereoselektiboki gertatzen da –78 o C-tan 

TMEDA-ren aurrean, erasoa Si aurpegitik gertatzen delarik. s-BuLi/(−)-esparteina 

konplexua erabiliz, ez da aldatzen erreakzioaren diastereoselektibitatea, erreakzioa 

enantioselektiboki ere bidera daitekeelarik. Honela, posible da treo β-aminoalkohol 

eratorri enantiomerikoak erdiestea, enantiomeria-soberakinak erdi-mailakoak eta arras 

onak izanik. 

98

4. Kapitulua Tetrahidropirroloisokinolonak 

4. KAPITULUA 

ENANTIOMERIKOKI PURUAK DIREN 

TETRAHIDROPIRROLOISOKINOLONEN SINTESI DIASTEREOSELEKTIBOA 


4.1.1. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea. 

4.1.2. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea. 

4.2. ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO NUKLEOZALEA−N-AZILIMINIO IOIEN 

BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA METALAZIOA−PARHAM ZIKLAZIOA. 

4.2.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren eta 

44 3-(2-iodo-4,5-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren sintesi enantioselektiboa. 

4.2.2. N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea. Enantiomerikoki puruak 

diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia. 

4.2.3. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea. Enantiomerikoki puruak diren 

tetrahidropirroloisokinolonen sintesia. 


N-Aziliminio 1 ioien bidezko ziklazioa eta Parham ziklazioa, 2 substratu 

heteroziklikoak lortzeko metodo egokiak dira. Produktu hauek erabat erabilgarriak dira 

1 N-Aziliminio ioiei buruzko azterketa egiteko, ikusi: a) Speckamp, W. N.; Hiemstra, H. Tetrahedron 

1985, 41, 4367.b) Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. The Alkaloids, Academic Press, Nueva York, 1988, 32. 

lib., 271. orr. c) Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press, 

Oxford, 1991, vol.2, 1047. d) Speckamp, W.N.; Moolenaar, M. J. Tetrahedron 2000, 56, 3817. 

99


produktu naturalen sintesian, horregatik interesgarria da euren estereoselektibitatea 

aztertzea. 

4.1.1. N-aziliminio ioien bidezko ziklazio estereoselektiboa. 

N-aziliminio ioiak, sintesi organikoan erabilera asko dituzten tartekariak dira eta 

hauen erabilgarritasuna aplikazio sintetiko askotan isladatzen da. 1 

Orokorrean, N-aziliminio ioiak in situ eratzen dira, egonkortasun txikia eta 

erreaktibotasun handia baitute. Metodo asko daude N-aziliminio ioiak sortzeko, hauen 

artean, iminen N-azilazioa, amiden N-protonazioa eta oxidazioa eta enamiden adizioak 

aurki ditzakegu. Hala eta guztiz ere, gehien erabiltzen den prozedura, α posizioan 

ordezkatuta dauden amiden heterolisia da, non kantitate katalitikoetan dagoen azido 

gogorrekin erreakzionatuz, N-aziliminio tartekaria lortzen den. Jarraian, N-aziliminio 

ioiak prozesu itzulezinan erreakzionatzen du π nukleozalearekin, hau, aromatikoa edo 

ez aromatikoa izan daitekeelarik (enol eterrak, alkenilsilanoak, organometalikoeratorriak, 

alkenoak, alkinoak, binil kloruroak, alilsilanoak, alilestannanoak, tioazetal 

zetenikoak, binilsilanoak, propargilsilanoak, etab.) (4.1 Eskema). 

100 

O OR 

N 

katalisi azidoa 

O 

N 

4.1 Eskema 

Nu 

O Nu 

2 Parham ziklazioei buruzko azterketa egiteko, ikusi: a) Parham, W. E.; Bradsher, C. K. Acc. Chem. Res. 

1982, 15, 300. b) Gray, M.; Tinkl, M.; Snieckus, V. Comprehensive Organometallic Chemistry II; Eds. 

Abel, E. W.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G.; Pergamon Press, Oxford, 1995, 11. lib., 66. orr. c) Ardeo, 

A.; Osante, I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Targets in Heterocyclic Systems; Eds. Attanasi, O. A.; Spinelli, D.; 

Italian Society of Chemistry, Roma, 2001, vol. 5, p. 393. d) Sotomayor, N.; Lete, E. Curr. Org. Chem. 

2003, 7, 275. 

N


N-aziliminio ioien bidezko erreakzioetan gertatzen den mekanismoa, SN1 

ordezkapen nukleozalearen antzekoa da. Bi egoera zinetiko desberdin daitezke, segun 

etapa mugatzailea N-aziliminio ioiaren eraketa edo nukleozalearekiko erreakzioa den. 

Lehenengo kasuan, zenbat eta N-aziliminio ioia egonkorragoa izan, erreakzioa gero eta 

bizkorragoa da. Bigarren kasuan ordea, kontrakoa gertatuko litzateke. Beraz, 

mekanismo honek ez du estereokimikaren kontrola baimentzen, Speckamp-en 3 lanetan 

adierazten den moduan. Egile hauek, enantiomerikoki puruak diren α- 

metoxiglizinamidak Lewis azidoekin erreakzionatuz, dagozkien N-aziliminio ioiak lortu 

zituzten. Ioi hauek, nukleozale mota ezberdinekin erreakzionatu ondoren, dagozkien α- 

aminoazido errazemikoen eratorriak eratzen dituzte kasu guztietan (4.2 Eskema). 

H 3CO 

R = 

O 

(+) 

OCH 3 

BF3 OEt2 * 

NH 

CO2R H 2C 

HC CH 2 

H 3CO 

O 

HN 

OR 

O 

4.2 Eskema 

TMS 

Ph 

H2C C 

OTMS 

O 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

NH 

O CO2R (±) 

Ph 

O 

NH 

O CO2R (±) 

O 

NH 

O CO2R (±) 

3 Roos, E. C.; Mooiweer, H. M.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N.; Kaptein, B.; Boesten, W. H. J.; 

Kamphuis, J. J. Org. Chem. 1992, 57, 6769. 

101


N-aziliminio ioiak parte hartzen duten erreakzio gehienak, molekula arteko 

erreakzioak dira, baina alkaloideen sintesian 4 askoz ere interesgarriagoak dira molekula 

barneko erreakzioak. Era honetan, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa metodo egokia 

da heteroziklo nitrogenodunak sintetizatzeko. 

Prazyquantel-aren sintesiak, 5 metodologia honen aplikazio interesgarrienetariko 

bat da, zenbait infekzioen tratamenduan adibidez zestodiasis gaixotasunean, farmako 

honek duen garrantziagatik (4.3 Eskema). 

H2SO4 HN O 

H3CO H3CO N 

H 

102 

N 

N 

H 

O 

4.3 Eskema 

N 

N 

H 

O 

O 

Cl 

Na 2CO 3 

CH 2Cl 2 

O 

N 

N 

O 

Praziquantrel-a 

Era berean, aipatzekoa da, N-aziliminio ioien ziklazioaren bidezko eta 

ondorengo eraztun isokinolinikoaren hedapenaren bidezko, Lennoxamina eta Chilenina 

bezalako alkaloide isoindolobentzazepinikoen sintesia 6 (4.4 Eskema) 

4 Zenbait adibide adierazgarri kontsultatzeko, ikusi: erref. 1. Berriki agertutako adibideak aztertzeko, 

ikusi: a) Heaney, H.; Shuhaibar, K. F. Synlett, 1995, 47. b) Lee, Y. S.; Kang, D. W.; Lee, S, J.; Park, H. J. 

Org. Chem. 1995, 60, 7149. c) Li, W. H.; Hanau, C. E.; Davignon, A.; Moeller, K. D. J. Org. Chem. 

1995, 60, 8155 d) Logers, M.; Overman, L. E.; Welmalker, G. S. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9139. e) 

Marson, C. M.; Pink, J. H.; Smith, C. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8107. f) Rigo, B.; Elghammarti, S.; 

Couturier, D. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 485. g) Yamada, H.; Aoyagi, S.; Kibayashi, C. J. Am. Chem. 

Soc. 1996, 118, 1054. h) Othman, M.; Pigeon, P.; Decroix, B. Tetrahedron 1997, 53, 2495. i) Hucher, N.; 

Decroix, B.; Daïch, A. J. Org. Chem. 2001, 66, 4695. j) Klitzke, C. F.; Pilli, R. A. Tetrahedron Lett. 

2001, 42, 5605. k) Peroche, S.; Remuson, R.; Gelas-Mialhe, Y.; Gramain, J.-C. Tetrahedron Lett. 2001, 

42, 4617. 

5 Kim, J. H.; Lee, Y. S.; Park, H.; Kim, C. S. Tetrahedron 1998, 54, 7395.


H 3CO 

OCH 3 

O 

N 

HO OH 

H 3CO 

OCH 3 

O 

N 

X 

Y 

Y 

O 

O 

O 

BF 3 OEt 2 

CH 2Cl 2 

O 

X = Y = H; Lennoxamina 

X = OH, Y-Y = O; Chilenina 

4.4 Eskema 

H 3CO 

OCH 3 

H 3CO 

O 

N 

OH 

OCH 3 

HO 

O 

N 

O O 

Erreakzio mota hauetan lortzen den estereoselektibitatea 1,7 bi gauzen ondorio 

izan daiteke: (a) diastereoselekzio bakuna, era daitezkeen bi diastereoisomeroetatik bat 

eratzen denean (sin edo anti); (b) substratoak ezarritako kontrol esterikoa, non 

nukleozalea eta nitrogeno atomoa elkartzen dituen katean zehar dauden gune 

estereogenikoek, edo ioia ziklikoa den kasuetan eraztunean dauden gune 

estereogenikoek kontrola ezartzen duten. 

Gainera, frogatu da, ziklikoak diren N-aziliminio tartekariekin gertatzen den π 

nukleozaleen ziklazio bidezko karbono-karbono loturak, estereoselektibitate altuagoz 

6 a) Kosaki, Y.; Kusano, S.; Sakata, H.; Nagasaka, T. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2169. b) Koseki, Y.; 

Sato, H.; Watanabe, Y.; Nagasaka, T. Org. Lett. 2002, 4, 885. 

7 Koning, H.; Speckamp, W. N. Methods of Organic Chemistry. Stereoselective Synthesis [Houben- 

Weyl], Eds. Helmchen, G.; Hoffmann, R. W.; Muzler, J.; Schaumann, E.; Thieme, Stuttgart, 1996, 

Workbench Edition E21, 3. lib., 1952. orr. 

O 

O 

103


eratzen direla. Aziklikoen kasuan beraz, estereoselektibitate baxuagoa lortzen da, 

trantsizio-egoera nagusian dauden eragozpen estereokimikoak direla eta. Beraz, Naziliminio 

ioien bidezko erreakzioak zeharo diastereoselektiboak izan daitezke eta 

enantiomerikoki aberastutako heteroziklo nitrogenodunen sintesian aplikatu dira. Kasu 

honetan, substratuan dauden gune estereogenikoak edo laguntzaile kiralen erabilera, 

erreakzioaren enantioselektibitatearen erantzuleak dira. 

Lochead-ek 8 burututako endo-1-azetilpirrolo[2,1-a]isoindol eratorrien sintesia 

erakusten duen adibide honetan, diastereoselekzio sinplez gertatzen den N-aziliminio 

ioien bidezko ziklazioen selektibitatea adierazten da. Azidoen bidez katalizaturiko 

ftalimidaren deribatuak diren hidroxilaktamen erreakzioa burutzeko, kloroalkenoak 

erabili dituzte π nukleozaletzat (4.5 Eskema). 

104 

R 

O 

N 

OH 

Cl 

H 2SO 4, 0 o C 

4.5 Eskema 

O 

N 

R 

Ac 

R = H 

R = CH 3 

Era berean, alilestannanoak erabili dira barne-nukleozale bezala, molekula 

barneko α-amidoalkilazio erreakzioak egiteko. Honela, binil taldea ordezkatzailetzat 

duten pirrolizidina eratorriak eratu dira. 9 Kasu honetan, hidroxilaktama, metanosulfonil 

kloruroz eta trietilaminaz tratatuz, N-aziliminio ioia eratzen da. Honen ziklazioa bizkor 

8 Lochead, A. W.; Proctor, G. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1984, 2477. 

9 Keck, G. E.; Cressman, E. N. K.; Enholm, E. J. J. Org. Chem. 1989, 54, 4345.


gertatzen da, estereoselektibitate oso altua erakusten duen trans konposatua eratzeko 

(4.6 Eskema). 

OH 

O 

N 

SnBu 3 

CH 3SO 2Cl/Et 3N 

CH 2Cl 2, i.t. 

4.6 Eskema 

Nitrogeno atomoa eta π nukleozalea elkartzen dituen katean dauden gune 

estereogenikoak, molekula barneko N-aziliminio ioien ziklazioen 

diastereoselektibitatean duten eragina aztertu da, barne-nukleozale ezberdinentzako 10,11 , 

bereziki, Maryanoff-ek, 12 aromatikoentzako aztertu du. Honela, etoxipirrolidin-2onetatik 

abiatuz, hexahidropirrolo[2,1-a]isokinolinak lortu dira, katean dagoen 

ordezkatzailearen arabera diastereoselektibitatea aldatzen delarik. 12d Emaitza hauek 

trantsizio-egoeran sor daitezkeen syn-1,3-diaxial eta A (1,3) elkarekintzen arteko 

balantzean oinarrituz azal daitezke (4.7 Eskema). 

10 

a) Speckamp, W. N. Rec. Trav. Chim. Payss-Bas 1981, 345. b) Kano, S.; Yuasa, Y.; Yokomatsu, T.; 

Shibuya, S. J. Org. Chem. 1983, 48, 3835. 

11 

Ent, H.; Koning, H.; Speckamp, W. N. Heterocycles 1988, 27, 237. 

12 

a) Maryanoff, B. E.; McComsey, D. F.; Duhl-Emswiler, B. A. J. Org. Chem. 1983, 48, 5062. b) 

Maryanoff, B. E.; McComsey, D. F.; Almond, Jr., H. R.; Mutter, M. S.; Bemis, G. W.; Whittle, R. R.; 

Olofson, R. A. J. Org. Chem. 1986, 51, 1341. 

O 

H 

N 

105


106 

H5C2 O 

O 

N 

R 

PPA, 100 o C 

O 

H 

N 

H 

N 

R 

O 

cis trans 

R = CH 3 72 28 

R = C(CH 3) 3 15 85 

R = C 6H 5 93 7 

4.7 Eskema 

Halaber, diastereoselektibitate altuak lortu dira C-3 edo C-4 posizioetan 

ordezkatuta dauden tetrahidroisokinolinak eratzeko egin den N-fenetil-N-(1alkoxialkil)laktamen 

ziklazio erreakzioan. Ondoren, tetrahidroisokinolina hauek, 

eritrina 12a bezalako egiturak era ditzakete (4.8 Eskema). 

O 

Ph Ph 

N 

OH 

PPA, H 2O 

O 

N 

4.8 Eskema 

R 

R 1 

R 2 

N 

H 

a R 1 = Ph; R 2 = H 

b R 1 = H; R 2 = Ph 

a:b = 95:5


Vernon-ek 13 antzeko emaitzak lortu ditu, piridin-2,3-dikarboximiden eratorriak 

diren hidroxi laktama aitzindarien N-aziliminio ioien bidezko ziklazioen 

estereoselektibitatea aztertzerakoan. Erreakzio hauen bidez, pirido[2’,3’:3,4]pirrolo[2,1a]isoindolo, 

isokinolinak eta bentzo[c]azepinak lor daitezke (4.9 Eskema). 

Y 

n 

HO 

Ph 

N 

O 

Me 

X 

PPA, 100 o C 

Ph 

n = 0 X = N, Y = OMe 80 

n = 0 X = CH, Y = OMe 80 

n = 0 X = CH, Y = H 80 

n = 1 X = N, Y = H 75 

n = 2 X = N, Y = H 60 

Y 

4.9 Eskema 

X 

Me 

n 

N 

O 

Y 

cis trans 

Me 

n 

N 

O 

Ph 

X 

Allin-ek, 14 diastereoselektibitate altuak erakusten dituzten isoindoloisokinolinak 

eratu ditu. Hau, (S)-fenilalaninolen eratorriak diren biziklo laktametatik eratzen diren Naziliminio 

ioien molekula barneko ziklazioaren bidez burutu du. SnCl4, TiCl4, BF3•OEt2 

edo H2SO4 bezalako Lewis azidoak erabiliz lortzen den diastereoisomeroen erlazioa, 

TMSOTf-a (≥49:1) erabiltzen denean baino txikiagoa da (4.10 Eskema). 

Egile hauek, duela gutxi eta ikerkuntz-lan honen ostean, prozedura hau optikoki 

puruak diren pirroloisokinolonen sintesira zabaldu dute. 15 

13 Bahajaj, A. A.; Vernon, J. M.; Wilson, G. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 1446. 

14 Allin, S. M.; Northfield, C. J.; Page, M. I.; Slawin, M. Z. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4905. 

15 a) Allin, S. M.; James, S. L.; Martin, W. P.; Smith, A. D. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2219. b) Allin, S. 

M.; James, S. L.; Martin, W. P.; Smith, A. D.; Elsegood, M. R. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 

3029. 

20 

20 

20 

25 

40 

107


108 

H 

O 

N 

O 

H 

Ph 

TMSOTf 

CH 2Cl 2, -10 o C 

4.10 Eskema 

H 

O 

N 

rd 98:2 

Aurreko adibideetan adierazi den moduan, N-aziliminio ioien bidez gertatzen 

diren molekula barneko endo ziklazioak, guztiz aplikagarriak dira konposatu 

heteroziklikoen sintesian. 

Cl 

HN Me 

o 

Cl 

HCl 

Cl 

Cl 

(±)-sertralina 

NHCO2Me 1. DIBAL 

2. TiCl4 4.11 Eskema 

HN OMe 

Cl 

O 

Cl 

Cl 

Cl 

NHCO 2Me 

2 : 1 

Cl 

O 

OH 

HN OMe 

Cl


Orain dela gutxi, ziklazio hauen bidez baina era exozikliko batean, 1aminotetralinak 

sintetizatzeko metodo berria egokitu da. Era honetan, ez ziklikoak diren 

N-azil karbamatoak, DIBAL-ez erreduzitzen direnean, dagozkien N-azilhemiaminalak 

lortzen dira. Hauek, Lewis azidoen bidezko molekula barneko adizio erreakzioak paira 

ditzakete. Aziliminio ioia eta nukleozalea elkartzen dituen katean kokaturiko 

ordezkatzaileek, ziklazioa erdi-mailako diastereoselektibitateekin burutzea ahalbidetzen 

dute. 16 Metodologia hau, depresioaren kontrako tratamenduetan erabiltzen den (±)- 

sertralina konposatuaren sintesian aplikatu da (4.11 eskema). 

Imina karbonoaren ondoan ordezkatzaileak dituen N-aziliminio ioi ziklikoen 

gaineko π nukleozale aromatikoen adizio estereokontrolatuei buruzko hamaika adibide 

aurki daitezke. 17 Molekula barneko amidoalkilazio mota hauek, sistema heterozikliko 

ezberdinen sintesian erabili dira. 18 Kasu hauetan, eratzen den lotura, oztopo gutxien 

dagoen aldetik gertatzen da, hots, ordezkatzailea dagoen kontrako aldetik. Honela, 

Hiemstra eta Speckamp bentzo[g]indol-2-onak sintetizatu dituzte, N-aziliminio 

aitzindari gisa, 4 posizioan ordezkatutako 5-alkoxipirrolidin-2-onak erabiliz (4.12 

Eskema). 17a 

16 DeNinno, M. P.; Eller, C.; Etienne, J. B. J. Org. Chem. 2001, 66, 6988. 

17 a) Luker, T.; Koot, W-J.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. J. Org. Chem. 1998, 63, 220. b) Padwa, A.; 

Heidelbaugh, T. M.; Kuete, J. T.; McClure, M. S. J. Org. Chem. 1998, 63, 6778. c) Lee, J. Y.; Kim, D. 

W.; Park, H. Tetrahedron 1999, 55, 4631. d) Lee, Y. S.; Cho, D. J.; Kim, S. N.; Choi, J. H. ; Park, H. J. 

Org. Chem. 1999, 64, 9727. e) Ducrot, P.; Thal, C. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 9037. 

18 Zenbait adibide adierazgarri kontsultatzeko, ikusi: a) Oxazolo[4,3-a]isokinolin-3-onak: erref. 10b. b) 

Oxazolo[3,4-a]tieno[3,2-c]piridin-3-onak: Kano, S.; Yuasa, Y.; Yokomatsu, T.; Shibuya, S. Heterocycles 

1984, 22, 1411. c) 4-Tiabentzo[g]indol-2-onak: Koot, W.-J.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. 

Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1941. d) Pirrolo[2,1-a]isokinolonak: erref. 17b. e) Indolo[2,3a]kinolizidinak: 

erref. 17e. f) Azepino[5,4,3-cd]indolak: Lee, Y. S.; Min, B. J.; Park, Y. K.; Lee, S. J.; 

Park, H. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5569. 

109


110 

CO2Me CO2Me i PrO 

N 

H 

O 

TiCl 4 

CH 2Cl 2 

4.12 Eskema 

MeO 2C 

CO2Me H 

H 

N H 

ed ≥ 95:5 

Mono- eta di-oxigenatutako α-hidroxilaktama eratorrien ziklazioak, produktu 

natural askoren sintesia burutzeko erabili dira. Bost kideetako laktametan, karbono 

imidikoaren ondoan dagoen ordezkatzaile oxigenatuak, barne-nukleozalearen erasoa, 

oztopo gutxien dagoen aldetik zuzentzen du, hau da, ordezkatzailea dagoen kontrako 

aldetik 9,19,20 (4.13 Eskema). 

H 3CO 

AcO 

O 

H 3CO 

O 

O 

O 

O 

N 

N 

OH 

OH 

N 

OAc 

SnBu 3 

Br 

CH 3SO 2Cl / Et 3N 


TMS CF 3COOH, birfluxua 

TMS 

BF 3 O(C 2H 5) 2 


4.13 Eskema 

19 Flann, C. J.; Overman, L. E. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6115. 

20 Heitz, M.-P.; Overman, L. E. J. Org. Chem. 1989, 54, 2591. 

AcO 

O 

H 

N 

O 

9. Erref. 

H3CO H 

Br 

H3CO N 

19. Erref. 

O 

O 

O 

O 

H 

N 

20. Erref.


Aurreko erreakzioan diastereoselektibitate altuak lortzen dira. Ordezkatu gabeko 

buteno-eratorriaren kasuan ordea, diastereoselektibitate eskasa lortzen da (R = H). Hala 

eta guztiz ere, alkenoan etilo talde bat kokatzerakoan (R = C2H5), isomero bakar bat 

lortzen da. Hau, ziur aski, beste diastereoisomerora eroango zuen trantsizio-egoeran, C- 

4 posizioan dagoen metoxilo ordezkatzaileagatik legokeen elkarrekintza esterikoagatik 

gertatzen da. 21 Metoxi taldeak bentziloxi taldeengatik 22 edo bere azufre 

analogoengatik 18c ordezkatzerakoan, antzeko emaitzak lortzen dira (4.14 Eskema). 

H 3CO 

H 3CO 

O 

N 

OH 

R 

HCOOH 

18 h, t. a. 

H3CO R 

H 

OCHO 

H3CO R 

H 

H3CO N 

H3CO N 

O 

O 

R = H 2 : 1 

R = C2H5 100 : 0 

4.14 Eskema 

OCHO 

Padwa-k 23 antzeko diastereoselektibitateak lortu zituen Eritrina motako 

alkaloideak sintetizatu zituenean. Kasu honetan, eraztun aromatikoa aktibatuta badago 

eta N-aziliminio ioiak, ordezkatzailetzat talde karbometoxi bat badauka, ioi horrek, 

espiroziklazio estereoselektiboa pairatzen du. Era honetan, cis-3,4-bentzoeritrinanoen 

edo homoeritrinanoen eratorriak, etekin altuaz erdiesten dira (4.15 Eskema). 

21 Wijnberg, B. P.; Speckamp, W. N. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1987. 

22 Ohwada, J.; Inouye, Y.; Kimura, M.; Kakisawa, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 287. 

23 Padwa, A.; Henning, R.; Kappe, C. O.; Reger, T. S. J. Org. Chem. 1998, 63, 1144. 

111


H 3CO 

H 3CO 

112 

MeO 

O 

Et 

S 

TFAA, Et3N BF3 OEt2 N 

O CO 2Me 

H 3CO N 

H 3CO 

EtS 

4.15 Eskema 

O 

O 

CO 2Me 

H 3CO 

H 3CO 

EtS 

O 

N 

CO 2Me 

Zentzu honetan, gure ikerkuntz-taldean, karboniloarekiko α posizioan 

ordezkatzaile karbonatuak dituzten N-fenetiltiazolidindionetatik eratorritako Naziliminio 

ioien bidezko ziklazioen estereoselektibitatea aztertu dugu. Kasu honetan ere, 

eraztun aromatikoak N-aziliminioaren oztopo gutxieneko aurpegitik erasotzen du. 

H 3CO 

H 3CO 

R 3 Li, -78 o C 

O 

S 

N 

NaBH 4 

CH 2Cl 2/MeOH 

-40 o C -20 o C 

O 

R1 R2 H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

O 

O 

S 

S 

N 

R1 R2 N 

OH 

R 3 

TFA, CH 2Cl 2 

birfluxua 

0o BF3 Et2O, CH2Cl2 C i.t. 

OH 

H 

R1 R2 4.16 Eskema 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

R 3 

N 

S 

R1 R2 R 1 = Bn, R 2 = CH 3, R 3 = Bu > 95:5 

R 1 = Bn, R 2 = CH 3, R 3 = CH 3 60:40 

N 

ed 

H S 

R1 R2 R1 = Bn, R2 = CH3 ≥ 95:5 

R1 = CH3, R2 = H ≥ 95:5 

R1 = Bn, R2 ed 

= H ≥ 95:5 

O 

O 

O


Horrela, 1,10b-cis estereokimika erlatiboa duten 10b ordezkaturiko 

tiazoloisokinolinak lor daitezke. 24 10b posizioan butil ordezkatzailea duen 

tiazoloisokinolinaren kasuan, ziklazioa guztiz estereoselektiboa izan zen, baina metil 

ordezkatzailearen kasuan, estereoselektibitate baxuagoa lortu zen (4.16 Eskema). 

Ziklazio hauek enantiomerikoki aberastutako produktuen sintesian ere aplikatu 

dira. 25,17c,d Adibidez, trans-1-aminoindolo[2,3-a]kinolizidinak eta trans-1aminobentzo[a]kinolizidinak 

sintetizatu dira, azido L-piroglutamiko bezalako 

aminoazido naturaleetatik abiatuta lortzen diren substratu kiralak erabiliz. 17d 3,4dimetoxifenil 

eraztunaren eraso diastereoselektiboa, libreago dagoen aurpegitik 

gertatzen da; hots, NHCbz taldea dagoen aurkako aldetik, ziklazioak diatereoisomero 

bakarra eratzen duelarik (4.17 Eskema). 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

O 

H 3CO 

H 

H2N N 

H 

O 

NHCbz 

N O 

DIBALH 

THF, -78 o C 0 o C 

4.17 Eskema 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

HO 

CbzHN 

H 

CbzHN 

N O 

BF 3.Et 2O 

CH 2Cl 2, -78 o C 

es ≥ %95 

N O 

24 a) Osante, I.; Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Synlett 2000, 101. b) Osante, I.; Collado, M. I.; 

Lete, E.; Sotomayor, N. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1267. 

113


Lee-k, 17c azido L-malikotik eratorritako enamideetatik datozen N-aziliminio 

ioien bidezko ziklazio estereoselektiboan oinarrituz, furoindolizinen sintesia burutu du. 

Furanoindolizina hauek, tartekari moduan joka dezakete funtzionalizatutako indolizinen 

sintesian (4.18 Eskema). 

114 

O 

O 

O 

N 

HCO 2H 

50 o C 

4.18 Eskema 

O 

O 

O 

N 

es ≥ %99 

OCHO 

Duela gutxi, hiru ziklodun lupina alkaloideetan agertzen den dekahidro- 

1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazozina hezurdura sintetizatzeko metodologia egokitu 

da. 25c Muturreko alkinoekin edo binilsilanoekin gertatzen den N-aziliminio ioien 

bidezko molekula barneko ziklazioak, 3,7-diazabiziklo[3.3.1]nonanoak eratzen ditu. 

Honek, piperidino-kinolizidina eraztun-sistemaren sintesi guztiz estereoselektiboa 

ahalbidetzen du (4.19 Eskema). Metodologia hau, neuronen endekapenezko 

tratamenduetan erabil daitezkeen birgilidona moduko alkaloide kinolizidinikoen 

sintesian aplika daiteke. 25c 

25 a)Yamada, H.; Aoyagi, S.; Kibayashi, C. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1054. b) Ostendorf, M.; Van der 

Neut, S. Rutjes, F. P. J. T.; Hiemstra, H. Eur. J. Org. Chem. 2000, 1, 105. c) Consonni, A.; Danieli, B.; 

Lesma, G.; Passarella, D.; Piacenti, P.; Silvani, A. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1377.


HOH2C CH2OAc H H 

N 

CBz 

4 etapa 

4 etapa 

O 

N 

H H 

N 

Cbz 

N 

Cbz 

OH 

TMS 

TFA, 0 o C 

O N OH 

HCO2H, 85 

H H 

oC 4.19 Eskema 

O N 

H 

H H 

N 

Cbz 

es ≥ %95 

O N 

H 

H H 

N 

Cbz 

es ≥ %95 

Bestalde, laguntzaile kiralak erabiliz, posible da N-aziliminio ioien bidezko 

ziklazioetan oinarritutako sintesi asimetrikoak burutzea. 26 Era honetan, gure ikerkuntztaldean, 

C-10b posizioan ordezkaturiko 5,6-dihidropirrolo[2,1-a]isokinolinen sintesi 

enantioselektiboa burutu dugu, enantiomerikoki purua den N-fenetilnorborn-5-en-endo- 

2,3-dikarboximidatik abiatuz. 27 Imida honetan, Arai-k 28 antzeko erreakzioetan 

erabilitako 2-exo-hidroxi-10-bornilsulfinil taldeak, laguntzaile kiraltzat jokatzen du. 

Erreaktibo organometalikoen imidaren gaineko adizioak, dagozkien hidroxilaktamak 

eratzen ditu. Hauek, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa diastereoselektibitate altuaz 

jasaten dute. Ondorengo laguntzaile kiralaren ezabapenak eta retro-Diels-Alder 

26 a) Miller, S. A.; Chamberlin, A. R. J. Org. Chem. 1989, 54, 2502. b) Chiesa, M. V.; Mazoni, L.; 

Scolastico, C. Synlett, 1996, 441. c) Wanner, K. T.; Beer, H.; Hoefner, G.; Ludwig, M. Eur. J. Org. 

Chem. 1998, 9, 2019. d) Christoffers, J. Helv. Chim. Acta 1998, 81, 845. 

27 González-Temprano, I.; Sotomayor, N; Lete, E. Synlett 2002, 593. 

28 a) Arai, Y.; Matsui, M.; Koizumi, T.; Shiro, M. J. Org. Chem. 1991, 56, 1983. b) Arai, Y.; Matsui, M.; 

Fujii, A.; Kontani, T.; Ohno, T.; Koizumi, T.; Shiro, M. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1994, 25. c) 

Aversa, M. C.; Barattucci, A.; Bonaccorsi, P.; Gianneto, P. J. Org. Chem. 1997, 62, 4376. 

O 

115


erreakzioak, isokinolina eratorriak eratzen ditu, etekinak eta enantiomeria-soberakinak 

onak izanik (>%99) 27 (4.20 Eskema). 

116 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

R 1 = 

O 

N O 

S 

H O 

R 1 

R 2 Li, -78 o C 

N O 

H S R 

O 

1 

R2 OH 

THF 

4.1.2. Parham ziklazio estereoselektiboa. 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

R 2 = Me, Bu 

N O 

R 

H 

S 

O 

2 

HO 

R 1 

TFA, CH 2Cl 2 

i.t. 

N O 

H S R 

O 

3 

R2 SmI2, HMPA 

t-BuOH, THF 

R 

N O 

H H 

2 

560oC H3CO 1 mmHg 

H3CO R 

N O 

2 

es ≥ %99 

4.20 Eskema 

R 3 = 

OCOCF 3 

Metalazio aromatikoa−ziklazioa segida, karbozikloak eta heterozikloak 

erregioespezifikoki lortzeko metodo egokiak dira. 2,29 Litiazio aromatikoa litio-halogeno 

29 a) Gschwend, H. W.; Rodríguez, H. R. Org. React. 1979, 26, 1. b) Beak, P.; Snieckus, V. Acc. Chem. 

Res. 1982, 15, 306. c) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. d) Snieckus, V. Bull. Soc.


trukearen bidez edo litio-hidrogeno trukearen bidez gerta daiteke. Azkenengo 

prozeduran, eraztun aromatikoan dauden ordezkatzaileek, metalazioaren posizioa 

zehazten dute (zuzendutako litiazioa edo orto-litiazioa). Era honetan, litiazio 

aromatikoak, ordezkapen elektroizalearen bidez lortzeko zailak diren sistema 

poliordezkaturiko eraztunen sintesi erregioselektiboa ahalbidetzen du. Bestalde, litiohalogeno 

trukearen bidez gertatzen den erreakzioa, metodo egokiena da aktibatuta ez 

dagoen posizio batean litio atomo bat kokatzeko. Litio-halogeno trukea, litio-hidrogeno 

trukea baino bizkorragoa den arren, azkeneko hau, erregioselektiboki egin daiteke, 

basetzat litiodun N,N-dialkilamiduroak erabiliz. Behin eratuta, aril litioak, ziklazio 

erreakzioen bidez, kanpo eta barne elektroizaleekin erreakziona dezake. Litio-halogeno 

trukearen bidez eratutako aril litioa parte hartzen duen molekula barneko ziklazioei, 

Parham zikazioak deritze (4.21 Eskema). 

R 1 

R 

Li-H 

R 

R 

1 

R 

R1 R1 R = DMG (metalazioaren 

talde zuzentzailea). 

Li 

R = E 

Li-X 

X 

4.21 Eskema 

E 

R 1 

R 

E 

E=Elektroizalea 

Beste alde batetik, litiazio aromatikoak, molekulan funtzio-talde berria sartzea 

ahalbidetzen duenez, produktu naturalen sintesian, arras garrantzitsua den prozedura da. 

Azkeneko urteotan, litiodun konposatu aromatikoen aplikapen arloa zabaldu egin da, 

Chim. France 1988, 67. e) Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879. f) Snieckus, V. Pure, Appl. Chem. 

1994, 66, 2155. g) Schlosser, M. Eur. J. Org. Chem. 2001, 3975. 

117


eratorri hauek, transmetalazio prozesuen bidez, 30 beste organometaliko eratorrien 

lorpenean eta beraz, trantsizio metalen bidez katalizaturiko gurutzatutako akoplamendu 

erreakzioetan, 31 parte har dezaketeelako. 

N-aziliminio ioien bidezko molekula barneko erreakzioak, heteroziklo 

nitrogenodunen sintesian asko erabili diren arren (ikusi 4.1.1. atala), aril-litioen 

molekula barneko ziklazio estereoselektibozko prozedura gutxi agertu dira 

bibliografian. 

Litio-hidrogeno trukearen bidez gertatzen diren litiazio aromatiko erreakzioen 

barnean, bentzofuranoen fusio diastereoselektiboa lortu da, epoxi zikloalkilazioaren 

bidez emandako orto-metalazioa eginez (4.22 Eskema). 32 

118 

Et 2N O 

O 

O 

s-BuLi 

4.22 Eskema 

Et 2N O 

H 2O O 

30 

Zenbait berrikuspen egiteko, ikusi: a) erref. 2b. b) Schlosser, M. Organometallics in Synthesis; Wiley, 

Chichester, 1994. Geroko zenbait adibideak kontsultatzearren, ikusi: c) Kiefl, C.; Mannschreck, A. 

Synthesis 1995, 1033. d) Klement, I.; Stadtmüller, H.; Knochel, P.; Cahiez, G. Tetrahedron Lett. 1997, 

38, 1927. e) Jensen, J.; Skjærbæk, N.; VedsØ, P. Synthesis 2001, 128. f) Amat, M.; Seffar, F.; Llor, N.; 

Bosch, J. Synthesis 2001, 267. 

31 

Metalazio-gurutzatutako akoplamendu loturei buruzko berrikuspenak egiteko, ikusi: a) erref. 29f. b) 

Driederich, F.; Stang, P. J. Metal-Catalyzed Cross- Coupling Reactions; Wiley, Chichester, 1997. c) 

Chauder, B.; Green, L.; Snieckus, V. Pure Appl. Chem. 1999, 8, 1521. d) Li, J. J. ; Gribble, G. W. 

Palladium Heterocyclic Chemistry. A Guide for the Synthetic Chemist, Pergamon: Amsterdam, 2000. 

Adibide adierazgarriagoak kontsultatzeko, ikusi: e) Quesnelle, C. A.; Familoni, O. B.; Snieckus, V. 

Synlett 1994, 349. f) Guillier, F.; Nivoliers, F.; Godard, A.; Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 

6489. g) James, C. A.; Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8149. h) Mohri, S.; Stefinovic, M.; 

Snieckus, V. J. Org. Chem. 1997, 62, 7072. i) Claridge, T. D. W.; Long, J. M.; Brown, J. M. Tetrahedron 

1997, 53, 4035. j) Mac Neil, S. L.; Gray, M.; Briggs, L. E.; Li, J. J.; Snieckus, V. Synlett 1998, 419. k) 

Bower, J. F.; Guillaneux, D.; Nguyen, T.; Wong, P. L.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1998, 63, 1514. l) 

H 

H 

OH


Metalazio ziklazio erreakzioa dela medio, funtzionalizatutako 

bentzo[e]isoindolinonen eratorriak ere sintetizatu dira, N-bentzilnaftamideetatik 

abiatuta. 33 Honela, N-bentzil-N-t-butil-1-naftamida, t-BuLi-z eta DMPU-z tratatuz, 

elektroizale desberdinak estereoselektiboki atrapa dezaketen enolato triziklikoa eratzen 

da (4.23 Eskema). 

t-Bu 

O N Ph 

E + = MeI, EtI, TMSCl 

1. t-BuLi, -78 o C 

2. DMPU, -78 o C 

LiO 

4.23 Eskema 

t-Bu 

N 

Ph 

H 

E 

O 

E 

t-Bu 

N 

Ph 

H 

Bestalde, Durst-ek 34 2-bromo-α-metilestirenoaren oxidoa, trans-2- 

metilbentzoziklobutenol bihurtu du, erdi mailako etekinaz (%40) eta 

diastereoselektibitate altuaz (ed > 80:20). Hala eta guztiz ere, prozedura hau ezin da 

Parham ziklaziotzat hartu, hasieran litio-halogeno trukea, gero, MgBr2-z emandako 

epoxidoaren transposizioa metaldun fenilazetaldehidoa eratzeko, eta azkenik, 

arilmagnesio eratorriaren molekula barneko ziklazioa suposatzen baitu (4.24 Eskema). 

H 3C 

Br 

O 

CH 3 

1. n-BuLi, THF, -78oC CHO 

2. MgBr2 MgBr 

OH OH 

CH 3 

ed 80 20 

Chauder, B. A.; Kalinin, A. V.; Taylor, N. J.; Snieckus, V. Angew. Chem. Int., Ed. Engl. 1999, 38, 1435. 

m) Kalinin, A. V.; Bower, J. F.; Riebel, P.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1999, 64, 2986. 

32 Shankaran, K.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1984, 49, 5022. 

33 a) Ahmed, A.; Clayden, J.; Rowley, M. Chem. Commun. 1998, 297. b) Ahmed, A.; Clayden, J.; 

Rowley, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6103. 

CH 3 

119


120 

4.24 Eskema 

Orain arte, Parham ziklazio diastereoselektiboari buruzko adibide gutxi 

argitaratu dira. Kasu guztietan tartekari organolitikoaren erasoa, gutxien oztopatuta 

dagoen elektroizalearen aurpegitik gertatzen da. Era honetan, Kihara-k 35 frogatu du, N- 

(2-iodobentzil)fenazilaminetan gertatzen den litio-halogeno trukearen bidezko aril litio 

eratorrien molekula barneko ziklazioak, tetrahidroisoquinolin-4-ol trans-3,4diordezkatuak 

eratzen dituela (4.25 Eskema). 

I 

CH 3 

N 

R 

O 

Ph 

1. n-BuLi, -78oC 2. H2O 4.25 Eskema 

Ph 

OH 

R 

N 

CH 3 

R = Me, Et, i-Pr, Ph 

ed > 95:5 

Zentzu honetan, gure ikerkuntz-taldean, 24 C-5 gunean ordezkatzaile ezberdinak 

dituzten N-fenetiltiazolidin-2,4-diona iodatuei, Parham ziklazioa aplikatu zaie. Honek, 

(1RS, 10bSR) 1,10-cis tiazoloisokinolinak etekin altuaz lortzea ahalbidetu du (4.26 

Eskema). Heterofusionatutako isokinolina hauek ez egonkorrak direnez, 10b-hidroxilo 

taldearen erredukzioa burutu genuen NaBH4-TFA erreaktiboz 36 tratatuz. Era honetan, 

dagozkien 1,10b-trans tiazoloisokinolonak lortu genituen, etekin kuantitatiboa eta C- 

34 

Akgün, E.; Glinski, M. B.M Dhawan, K. L.; Durst, T. J. Org. Chem. 1981, 46, 2730. 

35 

Kihara, M.; Ikeuchi, M.; Jinno, K.; Kashimoto, M.; Kobayashi, Y.; Nago, Y. Tetrahedron 1993, 49, 

1017. 

36 

Erreaktibo honekin egindako alkaloideen eta beste funtzio-taldeen erredukzioak berrikusteko, ikusi: 

Gribble, G. W. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 395. Alkoholak erreduzitzeko erabilitako beste erreaktiboak 

kontsultatzeko, ikusi: a) Bu3SnH/AIBN: Lee, Y. S.; Kang, D. W.; Lee, J. L.; Park, H. J. Org. Chem. 1995, 

50, 7149. b) BH3/TFA: Sorgi, K. L.; Maryanoff, C. A.; McComsey, D. F.; Graden, D. W.; Maryanoff, B. 

E. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3567. c) Et3SiH/TFA/NH4F: Olah, G. A.; Wang, Q.; Prakash, G. K. S. 

Synlett, 1992, 647.


10b gunean, konfigurazio aldaranzketa behatu genuelarik. Parham ziklazioa−hidroxilo 

erredukzioa segidaren bidez burututako 1,10b-trans isokinolina heterofusionatuen 

sintesi estereoselektiboa, erredukzioa−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa 

tandemarekin konparatuz, diastereokonplementarioa da (ikusi 4.16 Eskema). 

H 3CO 

I 

O 

N 

OCH3 R1 R2 S 

t-BuLi 

H 3CO 

-78 

O 

oC H3CO R1 HO 

R 2 

N 

S 

R1 = Bn; R2 = CH3 > 95:5 

R1 = CH3; R2 = H > 95:5 

R1 = Bn; R2 ed 

=H >95:5 

4.26 Eskema 

NaBH4/TFA H3CO 0 

O 

H3CO oC i.t. 

ed 

R1 H 

> 95:5 

88:12 

> 95:5 

Harrowven-ek, 37 5-exo-trig molekula barneko karbolitiaziozko prozeduran 

oinarritzen den ordezkatutako indanoen sintesia deskribatu du. Segida honetan, aril 

bromuroaren eta 2-litio-2-binil-1,3-ditianoaren arteko erreakzioa gertatzen da, 

bromatutako zetenoditioazetala lortzeko. Honek, bromo-litio trukearen bidez eratutako 

aril-litioa sortu ondoren, indanoaren eratorria den organolitikoa eratzen du. Tartekari 

honen ondorengo alkil bromuroz (metalazioaren ondorioz sortua) egindako alkilazioa, 

dagozkien indanoak sortzen ditu etekin altuaz eta diastereoisomero bakar modura (4.27 

Eskema). 

37 Harrowven, D. C. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2879. 

R 2 

N 

S 

O 

121


122 

OH 

Br 

S 

S 

RLi 

OLi 

Li 

S S 

4.27 Eskema 

OLi 

R 

R = Bu 

R = Me 

ed > 95:5 

Pedrosak 38 frogatu du, 2-(o-bromofenil) ordezkaturiko perhidro-1,3bentzoxazina 

kiraletan gertatzen den bromo-litio trukearen ondoren sortutako aril 

litioek, 6-exo molekula barneko karbolitiazio erreakzioan parte hartzen dutela. 

Erreakzio hau, heterozikloaren nitrogenozko ordezkatzailearekin lotuta dauden aktibatu 

gabeko lotura bikoitzekin gertatzen da. Erreakzio-denbora luzatzen denean edo TMEDA 

erabiltzen ez denean, litiodun tartekari ziklatuak, N,O-azetal sistemarekin molekula 

barneko erreakzioa jasaten dute, 2-azabentzonorbornano eratorriak eratzen direlarik. 

Erreakzio hau, zeharo estereoselektiboa da eta enantiomerikoki puruak diren, 4 gunean 

ordezkatutako tetrahidroisokinolinak edo 7 gunean ordezkatutako 2azabentzonorbornanoak 

lortzea ahalbidetzen du (4.28 Eskema). 

38 Pedrosa, R.; Andrés, C.; Iglesias, J. M.; Pérez-Encabo, A. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1817. 

S S


R 2 R 1 

O 

N 

R 3 

Br 

R 1 = R 2 = R 3 = H 

R 1 = CH2OBn; R 2 = R 3 = H 

R 1 = Ph; R 2 = Ph; R 3 = H 

OH 

R 3 

1. t-BuLi, Et2O, -90 o C 

2.TMEDA, -90oC i.t. 

1. t-BuLi, Et 2O, -90 o C 

2. -90 o C i.t. 

R 1 

N 

2 

R 

1. PCC 

2. KOH 

3. TsCl 

Ts 

N 

R 3 

R 1 

R 3 

R 2 

es > %99 

R 2 

O 

N 

4.28 Eskema 

R 1 

1.LiAlH 4 

2.PCC 

HN 

H 

KOH 

O 

N 

es > %99 

Bestalde, bibliografian, erreakzio diastereoselektiboak ez izan arren, 

enantiomerikoki puruak diren konposatuen sintesira aplika daitezkeen Parham 

ziklazioari buruzko beste adibideak biltzen dira. Honela, Parham zikloalkilazioa, 

enantiomerikoki puruak diren kromano naturalen eta sintetikoen sintesian erabili da. 39 

Tephrosia Watsoniana-tik isolatu den Teprowastina E kromano naturala eta 

rinobirusaren erreplikazioaren inhibitzailea den (R)-4,6-dikloroflavanoa, sintetizatu dira 


39 Hodgetts, K. J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8655. 

123


124 

H 3CO 

Cl 

OCH 3 

Br 

O 

Br 

O 

Cl 

Ph 

Cl 

n-BuLi, THF 

-50 o C i.t. 

n-BuLi, THF 

-50 o C i.t. 

Cl 

4.29 Eskema 

OCH 3 

H 3CO O Ph 

Cl 

es > %99 

Teprowastina E 

O 

es > %99 

Cl 

(R)-4,6-dikloroflabanoa 

Prozedura hau beste bentzofuranoen sintesian aplikatu da, enantiomerikoki 

puruak diren dagozkien aril bromuroetatik abiatuz. Hauek, erraz lor daitezke 

komertzialak diren halopropanolekin emandako 2-bromofenolen Mitsunobu 

erreakzioaren bidez edo zetona prokiralen erredukzio asimetrikoa dela medio (4.30 

Eskema). 40,39 

R 1 

Br 

X 

n-BuLi, THF 

R2 O R 

-50oC i.t. 

O 

R3 R3 R2 R1 = H; R2 = H; R3 = H; R = Ph; X = Cl 

R1 = H; R2 = H; R3 = H; R = Me; X = Br 

R1 = Me; R2 = H; R3 = H; R = Ph; X = Cl 

R1 =Cl; R2 = H; R3 = H; R = Ph; X = Cl 

es > %99 

4. 30 Eskema 

R 1 

R


Trost-ek, 41 (+)-pankratistatinaren sintesi total asimetrikoa deskribatu du, 

zeinetan etapa klabea, Parham zikloazilazioaren bidez gertatzen den laktama 

eraztunaren formazioa den. Hasierako azida, isotiozianato bihurtzen da eta ondoren, 

organolitikoaz tratatuz metal-halogeno trukea gertatzen da. Sortutako aril-litioak, nahi 

den laktama eratzeko esponteneoki gertatzen den molekula barneko adizioa pairatzen 

du, isozianato bihurtuz (4.31 Eskema). 

O 

O 

O 

O 

TESO 

HO 

OCH 3 

HO 

Br 

O 

OTES 

N 3 

OH 

NH 

O 

O 

OH 

OH 

(CH 3) 3P 

COCl 2, NEt 3 

O 

O 

O 

O 

TESO 

CH 3O 

OCH 3 

TESO 

(+)-pankratistatina es > %99 

4.31 Eskema 

Br 

OTES 

N 

C 

O 

t-BuLi 

-78 o C 

O 

NH 

O 

O 

OTES 

Era berean, Quallich-ek, 42 enantiomerikoki puruak diren azatetralonak 

sintetizatu ditu, 3-bromopiridinen Parham zikloazilazioaren bidez. 3-bromopiridina 

40 

a) Bradsher, C. K.; Reames, D. C. J. Org. Chem. 1981, 46, 1384. b) Plotkin, M.; Chen, S.; Spoors, P. 

G. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2269. 

41 

Trost, B. M.; Pulley, S. R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10143. 

42 

Quallich, G. J.; Fox, D. E.; Friedman, R. C.; Murtiashaw, C. W. J. Org. Chem. 1992, 57, 761. 

O 

O 

125


hauek, C-2 gunean, N,N-dialkilaminokarbonilpropil ordezkatzaileak dituzte, non albokatean 

gune estereogeniko bat dagoen (4.32 Eskema). 

126 

Cl Br 

R O 1. t-BuLi, -70oC N 

NMe 2 

Cl 

2. HCl N 

4.32 Eskema 

O 

R = H 

R = CH 3 

es > %99 

Friedel-Crafts erreakzioaren baliokide anioniko honen beste aplikazio sintetiko 

interesgarria, Comins-ek burututako 8-oxoberbina baten sintesi enantioselektiboa da. 

Hau, (–)-xilopinina alkaloide protoberberinikoaren sintesian, gertueneko aitzindaria 

da. 43 Bromobentzilisokinolina batetik abiatuta, litio-halogeno trukearen bidez eratutako 

aril-litioaren molekula barneko ziklazioan, karbamato talde bat erabiltzen da barne 

elektroizale gisa. Erreakzio mota hau ez da erraz gertatzen. –78 o C-tan THF-tan dagoen 

t-BuLi-a gehitu zenean eta ondoren, potasio t-amilatoa 0 o C-tan gehitu zenean, emaitza 

onenak lortu ziren (4.33 Eskema). 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO Br 

N 

CO 2R* 

1. t-BuLi, -78oC 2. 0o H3CO H3CO C, K t-amilato 

4.33 Eskema 

N 

es > %99 

O 

OCH 3 

R* = 

OCH 3 

R 

Ph


Hala ere, estekatzaile kiralak erabiliz, substratu akiraleetatik abiatuta, optikoki 

aktiboak diren heterozikloen edo karbozikloen lorpena interesgarriagoa da. Orain dela 

gutxi, Bailey-ek, karbolitiazio erreakzioak aplikatu ditu estekatzaile kiralak erabiliz 

egiten den indolinen sintesi enantioselektiboan. 44 Honela, Parham ziklazio 

enantioselektiboari buruzko ikerlana zabaltzea posible izan da. Era honetan, N,N-dialil- 

2-bromoanilina, –78 o C-tan, n-pentano-dietil eterretan dagoen t-BuLi-z tratatuz, aril- 

litioa eratu zen.Honek, –40 o C-tan eta (−)-esparteinaren aurrean, ziklazioa pairatu zuen. 

Azkenik, (R)-(–)-1-alil-3-metilindolina, etekin eta enantiomeria-soberakin altuez eratu 

zelarik. N-alil-N-metil-2-bromoanilinaren ziklazioan, enantioselektibitate baxuagoa 

lortu zen konposatu alilikoarekin konparatuta (%79 vs. %86), prosezuaren 

enantioselektibitatean, alilo talde baliokideek duten eragina adierazten duelarik (4.34 

Eskema). Ziklazio anioniko hauen bilakabide estereokimikoa trantsizio-egoera zurrun 

baten ondorioa da, non, litio atomoa urrutien dagoen π loturari koordinatzen zaion. 45 

Koordinatuta dagoen organolitikoari, lotzeko beste bi gune geratzen zaizkiola kontuan 

izanda, erreakzioa (−)-esparteina bezalako estekatzaile kiral baten aurrean egiten bada, 

organolitiko olefiniko akiralaren zikloisomerizazioa gerta daiteke. 

Br 

N 

R 

t-BuLi 

-78oC Li 

N 

R 

4.34 Eskema 


-40oC MeOH 

R = aliloa 

R = CH 3 

H 

CH 3 

N 

R 

es %86 

es %70 

43 

Comins, D. L.; Thakker, P. M.; Baevsky, M. F. Tetrahedron 1997, 53, 16327. 

44 

Bailey, W. F.; Mealy, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6787. 

45 

Bailey, W. F.; Khanolkar, A. D.; Gavaskar, K.; Ovaska, T. V.; Rossi, K.; Thiel, Y.; Wiberg, K. B. J. 

Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5720. 

127


128 

Aldi berean, Groth-ek, 46 t-BuLi –z, disolbatzaile bezala toluenoa erabiliz eta (−)- 

esparteinaz baliatuz, N-bentzil-N-alil-2-bromoanilinen karbolitiazio enantioselektiboa 

argitaratu du. Eratutako indolilmetilitio tartekariak, protonatzen dira edo dibromoetanoz 

atrapatzen dira, dagozkien indolinak etekin eta enantiomeria-soberakin altuz lortzeko 


Br 

1. t-BuLi/(−)-esparteina 

toluenoa, -78 o C 

R 

N 

Bn 

2. MeOH edo Br(CH2) 2Br 

R 

N 

Bn 

R = H, 4-OBn, 5-OBn, 4-Me, 4-F E = H, Br 

es %82-90 

4.35 Eskema 

Aipatzekoa da, olefinaren estereokimikak ez duela inolako eragina 

karbolitiazioaren enantioselektibitatean. 4.36 Eskeman adierazten den moduan, E eta Z 

bromoanilinek, indolina berdina sortzen dute erdi mailako enantiomeria-soberakinaz. 

Br 

N 

Bn 


toluenoa, -50oC 2. MeOH 

N 

Bn 

E es %60 

Ph 

4.36 Eskema 

46 Sanz, G.; Groth, V. M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6789. 


toluenoa, -50 o C 

2. MeOH 

H 

Z 

E 

Br 

N 

Bn 

Ph


4.2. ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO NUKLEOZALEA−N- 

AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA METALAZIOA−PARHAM 

ZIKLAZIOA. 

Lehenengo kapituluan adierazi den moduan, N-aziliminio ioien bidezko 

ziklazioen eta Parham ziklazioaren estereoselektibitatearen azterketa egiteko, N- 

fenetilsukzinimidak aukeratu ziren aitzindari gisa, non nitrogeno atomoaren α 

posizioarekiko, gune estereogenikoa duten. Imiden sintesirako, gune estereogenikoaren 

epimerizazioa gerta ez zedin, bide erretrosintetiko egokia diseinatu zen L-DOPA 

aminoazidotik abiatuz eta talde-funtzionalen aldaketa estandarrak suposatzen duen 

segidaz baliatuz (4.37 Eskema). 

HO CO 2H 

NH 2 

HO H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

R 

N O 

R = H, alkiloa, OH 

OH 

H 3CO OTBDPS 

H 3CO 

4.37 Eskema 

X 

O 

OCH 3 

NH 2 

N 

X = H, I 

R = H, OTBDPS 

OR 

O 

129


4.2.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2il]sukzinimidaren 

eta 44 3-(2-iodo-4,5-dimetoxifenil)-prop-2-il]sukzinimidaren sintesi 

enantioselektiboa. 

Estrainekoz, L-DOPA-ko amino taldea babestu genuen, horretarako tbutoxikarbonil 

(Boc) taldea aukeratu genuelarik. Talde hau, amino taldea babesteko 

talde erabilgarriena da, 47 tirosina edo fenilalanina bezalako aminoazidoen talde-babesle 

moduan erabili delarik. 48 Bestalde, talde hau erraz ken daiteke baldintza leunak erabiliz. 

Honek, molekulan dauden beste talde-funtzionalen aurrean, selektiboki kentzea 

ahalbidetzen du, geroko etapetan erabiliko diren baldintzetan egonkorra delarik. 

L-DOPA trietilaminaz eta diterbutil dikarbonatoz %50 dioxano/ura den 

disoluzio batekin tratatuz, 49 37 N-azil L-DOPA lortu genuen. 37 imida purifikatu gabe, 

fenol hidroxilo taldeen eta karboxiloaren metilazioa egin genuen. 

Fenolak metilatzeko erabiltzen diren agenteen artean, aipatzekoak dira, 

diazometanoa, 50 MeI-a eta Me2SO4-a. 51 Azkeneko biak erabiliz, emaitza bikainak lortu 

dira alkil aril eterren sintesian. 52 Aminoazidoaren karboxilo taldea esterifikatzea biekin 

posible den arren, Me2SO4-a eraginkorragotzat hartzen da. Beraz, 37 amida, K2CO3-z 

eta Me2SO4-z, 48 orduz, 51 azetonatan birfluxuan mantendu genuenean, 38 (3,4dimetoxifenil)alaninaren 

ester metilikoa etekin global bikainez lortu genuen (%92) 


47 a) Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley, New York, 1981. b) Kocienski, P. J. 

Protecting Groups; Eds. Enders, D.; Noyori, R.; Trost, B. M. Thieme G.; Verlag Suttgart New York, 

1994. 

48 Jung, M. E.; Lazarova, T. I. J. Org. Chem. 1997, 62, 1553. 

49 Jung, M. E.; Lazarova, T. I. J. Org. Chem. 1999, 64, 2976. 

50 Sinda, J. F. J. Org. Chem. 1975, 40, 3611. 

51 Fieser, L. F.; Fieser, M. Reagentes for Organic Synthesis; vol. 1, Wiley, New York 1967. 

52 McKillop, A.; Fiand, J. C.; Hug, R. P. Tetrahedron 1974, 30, 1379. 

130


H 3CO 

H 3CO 

HO 

HO 

36 

NH 2 

NH 2 

41 %86 

COOH 

OTBDPS 

a, b 

e 

d 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

CO 2CH 3 

NHBoc 

38 %92, es %99 

c 

39 R = H %87 

OH 

NHBoc 

40 R=TBDPS %95, es %99 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) %50 Dioxano/H2O, Et3N, 0 o C; (Boc)2O, 0 o C, 30 min; 0 

o C→ i.t., 18 o. b) Azetona, K2CO3, Me2SO4, birfluxua, 48 o. c) LiAlH4, %50 Et2O/THF, 

birfluxua, 30 min; i. t.→ -10 o C, NaOH. d) Imidazola, CH2Cl2, TBDPSCl, i. t., 18 o. e) 

TFA, CH2Cl2, i. t., 1 o. 

4.38 Eskema 

Ondoren, 41 aminaren sintesia burutu genuen hiru etapaz osoturiko segida baten 

bidez: ester metilikoaren erredukzioa, eratutako hidroxilo taldearen babespena eta 

amino taldearen babeslearen ezabapena. 

Ester baten karbonilo taldea erreduzitzeko gai diren hainbat erreaktibo existitzen 

dira 53 , hala nola, litio eta aluminiozko hidruroa, litio eta borozko hidruroa, 54 litio trietil 

borohidruroa, BH3-SMe2-a eta HSi(OEt)3-a. 55 Borohidruro sodikoa, esterrak 56 

53 Brown, H. C.; Krishnamurthy, S. Tetrahedron 1979, 35, 567. 

54 a) Brown, H. C.; Narashiman, S. J. Org. Chem. 1982, 47, 1604. b) Brown, H. C.; Choi, Y. M.; 

Narashiman, S. J. Org. Chem. 1982, 47, 3153. 

55 Boyer, J.; Corrin, R. J. P.; Perz, R.; Poirier, M.; Reye, C. Synthesis 1981, 558. 

56 Brown, H. C.; Rapaport, H. J. Org. Chem. 1963, 28, 3261. 

131


erreduzitzeko gai da, baina soilik Lewis azidoen aurrean. 57 Guk, LiAlH4-a aukeratu 

genuen. Honela, 38 esterra %50 THF/eter 58 disoluziotan LiAlH4-z tratatuz, 39 alaninola 

etekin altuaz lortu genuen (%87). 

Alkoholak babesteko ere, hainbat talde-babesle daude, 47 geroko erreakziobaldintzak 

jasateko gai omen den TBDPS 59 talde-babeslea, aukeratu genuelarik. Era 

honetan, 39 alkohola, diklorometanotan eta inguruneko tenperaturatan 16 orduz 

imidazolaz eta TBDPSCl-z tratatuz, 40 alkohol O-sililatua sortu zen etekin altuaz 

(95%). TFA-z egindako amino taldearen talde-babeslearen ezabapenak, 41 amina eman 

zuen %86-ko etekinaz, eter sililatuaren hidrolisia gertatu ez zelarik (4.38 Eskema). 

Amidak eratzeko prozedura erabilgarriena, amoniakoz edo amina primarioekin 

burututako diazido edo haluro azidoen erreakzioan datza. Azilazioa emateko agente 

modura anhidrido zikliko bat erabiltzen denean, hasieran azido amikoa eratzen da, 

zeinek, amidaren nitrogenoaren karbono karboxilikoaren gaineko molekula barneko 

erasoa pairatzen duen. Ziklazioa termikoa edo katalitikoa izan daiteke, katalizatzaile 

arruntenak, azetil kloruroa, fosforo pentoxidoa edo anhidrido azetikoa izanik. 60 

Gure kasuan, 43 konposatuaren sintesia bi pausutan egin genuen. Lehenengo, 41 

amina eterretan dagoen anhidrido sukzinikoz birfluxuan berotu ondoren, dagokion 42 

azido amikoa lortu genuen. Jarraian, purifikatu gabe, azido horren molekula barneko 

ziklazioa NaAcO-z eta Ac2O-z egin genuen, 43 imida (%90) lortu genuelarik (4.39 

Eskema). 

57 

a) Santaniello, E.; Ferraboshi, P.; Sozzani, P. J. Org. Chem. 1981, 46, 3153. b) Brown, H. C.; 

Narashiman, S.; Choi, Y. M. J. Org. Chem. 1982, 47, 4702. 

58 

Malcom, X.; Berry, B.; Donald, H. Synlett 1992, 41. 

59 

a) Hanessian, S.; Lavalle, P. Can. J. Chem. 1975, 53, 2975. b) Hanessian, S.; Lavalle, P. Can. J. Chem. 

1977, 55, 562. 

60 

Barton, D.; Ollis, W. D. Comprehensive Organic Chemistry 2 lib., Sutherland, I. O. Eds, Pergamon 

Press, Oxford, 1979. 

132


H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

41 

I 

O 

OCH 3 

NH 2 

N 

OTBDPS 

OH 

O 

44 %75, es %99 

c 

a 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

H 3CO 

NH 

42 %79 

O 

b 

N 

OTBDPS 

O 

OTBDPS 

O 

43 %90, es %99 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) anhidrido sukzinikoa, Et2O, birfluxua, 17 o. b) 

Ac2O/NaAcO, 85 o C, 45 min. a) ICl, CHCl3, i. t., 15 o. 

4.39 Eskema 

Azkenik, Parham ziklaziorako aitzindari egokia lortzeko asmoz, 43 imidaren 

iodazioa burutu genuen. 

Konposatu aromatiko iodatuak lortzeko hamaika metodo daude, horien artean 

aipatzekoak dira: (a) iodoz egindako iodazio zuzena, termodinamikoki ez faboratuta 

dagoen eta itzulgarria den erreakzioa, zeinek oxidatzaile baten, metal-gatz baten edo 

aluminaren laguntza behar duen, 61 (b) ioduroz eta oxidatzaile batez egindako iodazioa, 62 

(c) iododesmerkurazioa 63 eta iododestalazioa. 64 Erreakzio elektrokimikoak, 65 

61 Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1994, 50, 5139, eta hor adierazitako erreferentziak. 

62 a) Sugiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1981, 54, 2847. (C.A. 1981, 95, 219816r.). b) Suzuki, H.; 

Kondo, A.; Inouye, M.; Ogawa, T. Synthesis 1986, 121. 

63 a) Hart, H.; Shamouilian, S.; Takehira, Y. J. Org. Chem. 1981, 46, 4427. b) Hine, J.; Soonkap, H.; 

Miles, D. E.; Ahn, K. J. Org. Chem. 1985, 50, 5092. 

64 a) Taylor, E. C.; Kienzle, F.; Robey, R. L.; Mckillop, A.; Hunt, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 4845. 

b) Carruthers, W.; Pooranamoorthy, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1974, 2405. 

O 

OH 

133


iodoamidak, 66 transiodazioa 67 eta iodonio gatzak erabiliz, emaitza bikainak lortu dira 

konposatu aromatikoen iodazio erreakzioetan. Iodonio gatzen barnean, Barluenga-k 68 

bis(piridinia)iodonio tetrafluoroboratoa (Ipy2BF4), iodazio aromatikorako erabilera 

anitzeko erreaktiboa dela adierazi du. 

Bentzeno eratorrien 69 iodazio erreakzioan, iodo monokloruroa, gehien erabiltzen 

den erreaktiboa da. Erreaktibo hau, bakarrik 70 edo ZnCl2-ren, 71 bentziltrimetilamonio 

kloruroaren, 72 edo piridinaren 73 aurrean erabili da. Erreaktibo hau erabiliz, 

(poli)metilbentzenoak, 74 anilinak, 69,75 

fenolak, haloaromatikoak eta 

polimetoxibentzenoak 76 bezalako konposatu aromatikoak iodatu dira. Hala eta guztiz 

ere, konposatu polizikliko aromatuei aplikatzen zaienean, klorazio erreakzioa da 

nagusi. 77 

Mota hauetako erreakzio gehienetan, azido azetikoa bezalako disolbatzaile 

polarrak erabiltzen dira. Proposatutako mekanismoa, iodo monokloruroaren hauste 

heterolitikoan eta ondorengo iodonio katioiaren substratu aromatikoaren gaineko eraso 

65 a) Miller, L. L.; Watkins, B. F. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1515. b) Shono, T.; Matsumura, Y.; Katoh, 

S.; Ikeda, K.; Kamada, T. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1649. 

66 Fish, R. W.; Rosenblum, M. J. Org. Chem. 1965, 30, 1253. 

67 a) Tashiro, M.; Yamato, T. J. Org. Chem. 1979, 44, 3037. b) Tashiro, M.; Makishima, T.; Horie, S. J. 

Chem. Res. (S) 1987, 342. 

68 a) Barluenga, J.; González, J. M.; García Martín, M. A.; Campos, P. J.; Asensio, G. J. Chem. Soc., 

Chem. Commun. 1992, 1016. b) Barluenga, J.; González, J. M.; García Martín, M. A.; Campos, P. J.; 

Asensio, G. J. Org. Chem. 1993, 58, 2058. c) Barluenga, J.; González, J. M.; García Martín, M. A.; 

Campos, P. J.; Asensio, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3893. 

69 Berliner, E. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 3632, eta hor adierazitako erreferentziak. 

70 Woollet, G. H.; Johnson, W. W. Org. Synth. 1943, Collect. Vol. II, 343. 

71 Keefer, R. M.; Andrews, L. J. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 5623. 

72 Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.; Yamasaki, H.; Fujisaki, S.; Okamoto, T. Bull, Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 

600. 

73 Muathen, H. A. J. Chem. Res (S) 1994, 405. 

74 a) Lambourne, L. J.; Robertson, P. W. J. Chem. Soc. 1947, 1167. b) Keefer, R. M.; Andrews, L. J. J. 

Chem. Soc. 1950, 72, 5170. c) Andrews, L. J.; Keefer, R. M. J. Chem. Soc. 1957, 79, 1412. 

75 Sandin, R. B.; Drake, W. V.; Leger, F. Org. Synth. 1943, Collet. Vol. 2, 196. 

76 Jones, B.; Richardson, E. N. J. Chem. Soc. 1953, 713. 

77 Turner, D. E.; O’Malley, R. F.; Sardella, D. J.; Barinelli, L. S.; Kaul, P. J. Org. Chem. 1994, 59, 7335. 

134


elektroizalean oinarritzen da. 78 Hain polarrak ez diren disolbatzaileak erabiltzen 

direnean, produktu kloratua albo-produktu bezala agertzen da. 79 

Beste alde batetik, eraztun aromatikoan dauden oxigenodun edo nitrogenodun 

ordezkatzaileek, erasoaren erregiokimika para gunerantz bideratzen dute. Gune hori 

okupatuta badago, orto-iodazioa 80 gerta daiteke. Sarritan poliiodatutako konposatuak 

eratzen dira, batzuetan erregiokimika ez baitago hain zehaztuta. 68b,81 

Imidaren iodazioa egiteko, iodo monokloruroa erabiltzea erabaki genuen, gure 

ikerkuntz-taldean emaitza bikainak lortu baiziren. Era honetan, 43 sukzinimida, CHCl3tan 

disolbatutako ICl-ko 2 baliokideekin inguruneko tenperaturatan eta 15 orduz 

tratatuz, 44 iodatutako produktua lortu zen (%75), aldi berean, eter sililatuaren 

ezabapena gertatu zelarik. 

Era honetan, enantiomerikoki puruak diren 43 eta 44 N-fenetilsukzinimidak 

prestatu genituen. Enantiomeria-soberakinak, fase kiralean egindako HPLC-z baliatuz 

(Chiralcel OD/OJ, %5-10 hexano/i-PrOH, 0.8-1 mL/min) kalkulatu genituen. Gune 

estereogenikoaren epimerizazioa ez zela gertatu baieztatu genuen. Beraz, lortutako 

enantiomeria-soberakinak hasierako L-DOPA-ren parekoa izan ziren (%99). 

4.2.2. N-Aziliminio ioien bidezko ziklazioaren estereoselektibitatea. Enantiomerikoki 

puruak diren tetrahidropirroloisokinolonen sintesia. 

Behin 43 N-fenetilimida sintetizatuta, N-aziliminio ioien bidezko ziklazioaren 

estereoselektibitatearen azterketa egin genuen. Lehenengo, N-aziliminio ioien aitzindari 

gertuenak diren hidroxilaktamak eratzea beharrezkoa zen. Horretarako, gure ikerkuntz- 

78 Bennett, F. W.; Sharpe, A. G. J. Chem. Soc. 1950, 1383. 

79 Hubig, S. M.; Jung, W.; Kochi, J. K. J. Org. Chem. 1994, 59, 6233. 

80 Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1994, 50, 5139. 

81 Orito, K.; Hatakeyama, T.; Takeo, M.; Suginome, H. Synthesis 1995, 1273. 

135


taldean 82 erabili den imiden gaineko erreaktibo organolitikoen adizioan oinarritzen den 

metodologia jarraitu genuen. 

Aurrekoa kontuan izanda, erreaktibo organolitikoen 43 N-fenetilsukzinimidaren 

gaineko adizio nukleozalearen erreakzioa aztertu genuen. 83 Lehendik egokitutako 

baldintzak aplikatu ziren (RLi 2 baliokide, THF, -78 o C, 6 o), baina 43 imidak, 

dagozkien 45 oxoamidak etekin baxuaz eman zituen. Hau dela eta, hainbat saikuntza 

egin ziren baldintza ezberdinetan, emaitza onenak organolitikoaren 4 baliokideekin, –78 

o 

C-tan eta 6 ordutan zehar lortu zirelarik (4.40 Eskema). Argitaratutako ikerlanen 

arabera, era honetako erreakzioetan etekina hobetzen dela adierazi da, bai Grignard bai 

organolitikoaren, 84 oro har, erreaktibo organometalikoaren soberakina erabiliz. Hala ere, 

ez da aurkitu erreaktibo organometalikoaren soberakina erabiltzearen beharra argitzen 

duen azalpenik. 

136 

H 3CO 

H 3CO 

O 

N 

OTBDPS 

O 

a, b 

H 3CO 

H 3CO 

HN 

OTBDPS 

43 45a R = Me %76 

45b R= n-Bu %54 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) RLi (4 bal.), -78 o C, THF, 6 o. b) H2O, -78 o C→ i. t. 

4.40 Eskema 

Gure kasuan, ikus daitekeenez, dagozkien tautomero ziklikoak, hots, 

hidroxilaktamak lortu beharrean, 45a eta 45b oxoamidak lortu genituen. 

82 a) Collado, M. I.; Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6193. b) Collado, 

M. I.; Manteca, I.; Sotomayor, N.; Villa, M. J.; Lete, E. J. Org. Chem. 1997, 62, 2080. 

83 García, E.; Ardeo, A.; Arrasate, S.; Lete, E.; Sotomayor, N. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1511. 

O 

O 

R


Chiron-ek eta Graff-ek frogatu dute, 85 α-hidroxilaktama-oxoamida oreka 

tautomerikoa, nitrogeno atomoaren R 1 ordezkatzailearen naturaren, gune kuaternarioan 

dagoen R 2 -ren, heterozikloan dagoen ordezkapenaren eta karbonilo taldeen arteko 

karbono atomo kopuruaren, araberakoa dela (4.1 Irudia). Ordezkatzaileek tautomero 

ziklikoaren eraketa errazten dute, katea luzatzen den heinean isomero linealaren eraketa 

nagusitzen delarik. 

R 1 

H 

N 

O 

O 

n 

R 2 

HO 

R 2 

R 1 

N 

(CH 2) n 

4.1. Irudia Oxoamida-α-hidroxilaktama tautomeria. 

Hala eta guztiz ere, tautomero ziklikoen eraketa erreza da, oreka, ingurune 

azidoan α-hidroxilaktamarantz desplazatzen baita. 

Ondoren, pirroloisokinolina hezurdura lortzeko eta prozeduraren 

estereoselektibitatea aztertzeko asmoz, 45a-b oxoamiden gaineko N-aziliminio ioien 

bidezko molekula barneko ziklazio erreakzioa burutu genuen. 

Orokorrean, N-aziliminio ioien eraketak katalizatzaile azido baten beharra 

dauka. Ioi hauen eraketan, Brönsted azidoak (azido sulfurikoa, azido 4metilbentzenosulfonikoa, 

azido metanosulfonikoa, azido trifluoroazetikoa, azido 

dikloroazetikoa, azido formikoa, azido azetikoa, azido polifosforikoa edo hidrogeno 

haluroak) zein Lewis azidoak (zink haluroak, aluminio trikloruroa, boro trifluoruroa, 

eztainu tetrakloruroa edo titanio tetrakloruroa) erabili dira. 1 Azido hauek hidroxilo 

taldearen irteera eragiten dute, honek, oxoamida eta/edo hidroxilaktama tautomeroen 

84 Dijkink, J.; Speckamp, W. N. Heterocycles 1979, 12, 1147. 

85 Chiron. R.; Graff, Y. Bull. Soc. Chem. Fr. 1971, 2145. 

O 

137


arteko oreka, N-aziliminio ioirantz desplazatzen du. Ioi honek, eratuz doan heinean 

eraztun aromatikoaren eraso nukleozalea pairatzen du. 

Gure ikerkuntz-taldean, hainbat isokinolonen sintesietan azido trifluoroazetikoa 

erabiliz emaitza onak lortu diren arren, 82,86 45a-b oxoamidak TFA-z tratatuz, produktu 

anitzez osoturiko nahasteak lortu genituen. Emaitza hauek kontuan izanda, boro 

trifluoruro dietil eterato konplexua bezalako azido bigunagoa erabiltzea erabaki genuen, 

tiazolo[4,3-a]isokinolinonen sintesian erabili ondoren emaitza bikainak lortu baitugu. 24 

Era honetan, purifikatu gabeko 45a-b oxoamidak, BF3•OEt2-z tratatuz eta 

CH2Cl2-tan birfluxuan 5 eta 7 egunetan berotuz, enantiomerikoki puruak diren 47 

tetrahidropirroloisokinolonen 5,10b-trans diastereoisomeroak soilik isolatu genituen 

zutabe-kromatografia egin ostean. Erreakzio honetan tert-butildifenilsililoximetilo talde 

babeslearen hidrolisia gertatu zen. Lortutako pirroloisokinolonen etekinak erdi 

mailakoak izan ziren (36%, 34% hurrenez hurren), ziur aski talde babeslearen 

hidrolisiagatik sor daitzkeen albo-erreakzioak direla eta (4.41 Eskema). 

H 3CO 

H 3CO 

138 

HN 

45a 

O 

R = Me 

45b R = n-Bu 

OTBDPS 

O 

a 

R 

H 3CO 

H 3CO 

R 

46 

N 

OTBDPS 

O 

H 3CO 

H 3CO 

R 

N 

OH 

O 

47a R = Me %36, es %99 

47b R = n-Bu %14, es %99 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) BF3•OEt2, CH2Cl2, 0 o C; 0 o C→ i. t., birfluxua, 5-7 e. 

4.41. Eskema 

86 a) Manteca, I.; Etxarri, B.; Ardeo, A.; Arrasate, S.; Osante, I.; Sotomayor, N.; Lete, E. Tetrahedron 

1998, 54, 12361. b) Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1999, 3, 465.


Fase kiralean egindako 47a eta 47b isokinolonen HPLC-ak (Chiralcel OJ, %10 

hexano/iPrOH) %99-ko enantiomeria-soberakina adierazi zigun, hasierako L-DOPA-ren 

parekoa hain zuzen ere. 

Adizio nukleozalea−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa segidaren bidez 

lortutako 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen estereokimikaren esleipena, 1 H-RMN 

espektroskopiaz baliatuz determinatu genuen. 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen H6 

protoi metilenikoak eta H5 protoi metinikoa osatzen duten ABX sistemaren 

akoplamendu-konstanteak aztertuz, H5 protoiaren antolamendua jakin genuen. Honela, 

47a tetrahidropirroloisokinolonaren kasuan, H6 protoiak bikote bikoitz modura agertzen 

ziren δ 2.59 ppm-tara (JAX = 3.6 Hz eta JAB = 16.2 Hz) eta δ 3.02 ppm-tara (JBX = 11.2 

Hz eta JAB = 16.2 Hz) hurrez hurren. Era berean, 47b tetrahidropirroloisokinolonaren 

kasuan, H6 protoiak bikote bikoitz modura agertzen ziren δ 2.61 ppm-tara (JAX = 4.0 Hz 

eta JAB = 16.3 Hz) eta δ 3.10 ppm-tara (JBX = 11.5 Hz eta JAB = 16.3 Hz). Beraz, kasu 

bietan, ondoan dauden protoien akoplamendu-konstanteen balioak, H5 protoi 

metinikoaren pseudo-axial posizioarekin bat datoz. 

C5 posizioko gune esteregenikoaren konfigurazio absolutua ezagutzen genuenez, 

(S), hurrengo pausua, NOE kendura esperimentuen bidez, ziklazioan eratutako gune 

estereogeniko berriaren konfigurazioa determinatzea zen (ikusi 4.1 Taula). 87 Emaitza 

aipagarrienak dira, H-5ax protoiaren eta C-10b guneko ordezkatzaileko protoi metilikoen 

arteko NOE-a azaltzen zela eta protoi metiliko hauen eta C-5 guneko hidroximetil 

taldearen protoi metilenikoen arteko NOE-a azaltzen ez zela. Beraz, 47a-b 

tetrahidropirroloisokinolonetan, C-10b eta C-5 posizioetan dauden ordezkatzaileak 

trans antolamendu erlatiboan kokatzen dira, C-10b guneko konfigurazioa S izanik (4.2 

Irudia). 

87 Hall, D. L.; Sanders, J. K. M. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5703. 

139


140 

noe 

H 3CO 

H 

OCH 3 

7 10 

CH3 10b 

6 

H 

47a 

H 

5 

N 

noe 

OH 

O 

J gem = 16.2 Hz 

J ax-ax = 11.2 Hz 

J ax-ec = 3.6 Hz 

1 

2 

noe 

H 3CO 

OCH 3 

H 

10b 

H 

6 5 N 

1 

noe-rik ez 

H 

OH 

O 

2 

noe-rik ez 

4.2 Irudia 

47b 

7 10 

noe 

J gem = 16.3 Hz 

J ax-ax = 11.5 Hz 

J ax-ec = 4.0 Hz 

4.1 Taula 47a-b tetrahidropirroloisokinolonen NOE kendura saioak. 

47a 

47b 

Irradiatutako protoia δ (ppm) Behatutako NOE-a 

H-5 

CH3 

CH2OH 

H-5 

CH2 

CH2OH 

3.55-3.67 (m) 

1.55 (s) 

3.98-4.03 (m) 

3.59-3.64 (m) 

1.70-1.93 (m) 

3.92-4.09 (m) 

CH3, H-6ek, CH2OH 

H-5, H-10, H-1a, H-2a, OH (negatiboa) 

H-5, H-6ax, H-6ek, OH 

CH2, H-6ek, CH2OH 

H-5, H-10, H-1a, H-2a, OH (negatiboa) 

H-5, H-6ax, H-6ek, OH 

Adizio nukleozalea−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa segidaren bilakaera 

estereokimikoa, trantsizio-egoeran agertzen diren konformazio kontuetan oinarrituz azal 

daiteke. Erreakzioaren etapa mugatzailea N-aziliminioaren gaineko eraztun 

aromatikoaren erasoa dela onartzen delarik (4.42 Eskema).


46a-b 

H 3CO 

H 3CO 

H3CO 

OCH 3 

N 

R 1 

R 1 

OH 

O 

47a (5S, 10bS) R 1 = Me 

47b (5S, 10bS) 

N 

OR 2 

O 

R 1 = n-Bu 

4.42 Eskema 

H3CO 

H3CO 

OCH 3 

N 

R 1 

OR 2 

TE-1 

H 

OCH 3 

N 

O 

R 1 

OR 2 

O 

arenio ioia 

R2 =TBDPS ó H 

Lortutako emaitza estereokimikoak, berandu gertatzen den semiaulki erako 

trantsizio-egoera batekin bat datoz, non C-5 guneko ordezkatzailea posizio pseudoekuatorialan 

kokatzen den. N-aziliminio ioiaren Re aurpegitik gertatzen den eraztun 

aromatikoaren erasoak, behatutako estereokimikara eramango zuen, non 10b gunean 

kokatuta dagoen Me-a edo n-Bu-a posizio pseudo-axialan kokatuko zen (4.3 Irudia). 

Emaitza hau ez dator bat argitaratutako zenbait adibidekin. Hart 88 ereduaren arabera, 

eratuko litzatekeen trantsizio-egoera faboratuena, A 1,3 tentsio minimoak dituen 

trantsizio-egoera izango litzateke. Beraz, nitrogeno atomoaren ondoan ordezkatzaileak 

dituzten N-aziliminio ioien gaineko π nukleozaleen molekula barneko ziklazioetan, 

ordezkatzaile hauek, ardatz eran kokatu behar dira, ordezkatzailearen eta laktonaren 

karboniloaren arteko A 1,3 tentsioa ekiditeko. 89 5-feniltetrahidro[2,1-a]isokinolonen, 10 ª 5- 

88 Hart, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 397. 

89 Mooiweer, H. H.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. Tetrahedron 1989, 45, 4627. 

141


aril-10b-butiltetrahidro[2,1-a]isokinolonen, 90 indolizidinen, 91 β-karbolina eratorrien 92 

edo isoindolinona polizikliko eratorrien 14 ª kasuetan, cis diastereoisomeroa lortzen da. 

Gure kasuan ordea, A 1,3 tentsioen eta cis diastereisomerora eramango zuen TE-2-an 

egongo liratekeen 1,3 syn-axial elkarrekintza sendoen arteko balatzea dela eta, TE-1ean, 

C-5 guneko ordezkatzailea posizio pseudo-ekuatorialean kokatzen da, 47a-b 

konposatuak eratzen direlarik (4.3 Irudia). 

142 

H 3CO 

H 3CO 

R 1 

TE-1 (Re erasoa) 

47a,b (5S, 10bS) 

N + 

OR 

O 

4.3 Irudia 

RO 

R 1 

N + 

O 

OCH 3 

TE-2 (Si erasoa) 

47a,b (5S, 10bR) 

OCH 3 

Emaitza hauek, Allin-ek 14b duela gutxi argitaratutako fenilalanina eratorrien N– 

aziliminio ioien bidezko antzeko ziklazioetan lortutako emaitzekin bat datoz (4.43 

Eskema). 

90 

Collado, M. I.; Lete, E.; Sotomayor, N.; Villa, M. J. Tetrahedron 1995, 51, 4701. 

91 

Chalard, P.; Remuson, R.; Gelas-Mialhe, Y.; Gramain, J.-C.; Canet, I. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 

1661. 

92 

Heaney, H.; Taha, M. O. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1993.


O 

R 

Ph 

N 

H 

R = H, Me 

O 

Lewis azidoa 

CH 2Cl 2/-10 o C 

R 

4.43 Eskema 

Metilo ordezkatzailea duen eratorriaren kasuan, diastereoselektibitate baxuagoak 

lortu dira, lortzen den diastereoisomero nagusiena, ordezkatu gabeko eratorriarekin 

lortzen denaren kontrakoa izanik. 

O 

R 

N 

H 

O AL H O AL 

Ph 

R 

A 

H 

O 

O AL 

O 

R 

B 

Ph 

4.4 Irudia 

N 

OH 

H 

H 

O 

N 

N 

OH 

O 

OH 

O 

ó 

ó 

H 

Me 

Me 

Me 

N 

N 

OH 

O 

OH 

N 

N 

O 

OH 

O 

OH 

O 

143


Ziklazio hauen bilakaera estereokimikoa azaltzeko, Allin, konformazioereduetaz 

93 baliatzen da, non substratua, hots, Lewis azidoaren bidez aktibatutako 

laktama biziklikoa, N-aziliminio tartekarira eramaten duen. 

R = H denean, produktu nagusira eroaten duen A konformazioan, karbonil taldea 

aminoalkoholaren gune estereogenikoaren hidrogeno atomoagatik eklipsatuta dago. 

Iminio ondoko karbonoaren hidrogeno-atomo angularrak (R = H), ez du oztopo esteriko 

handirik jartzen bentziloarekin edo Lewis azidoarekin konplexatuta dauden metiloxi 

taldeekin elkarrekintza izateko. Eredu honetan Lewis azidoarekin konplexatuta dagoen 

metiloxi taldea ordezkatzaile handitzat hartzen da. Nagusia ez den diastereoisomerora 

eroango zuen B konformazioan, bentzil taldea da ordezkatzaile handiena. Kasu honetan, 

karbonil taldearen eta Lewis azidoarekin konplexatuta dagoen metiloxi taldearen artean 

1,3 elkarrekintza sortuko litzateke. 

R = Me denean, A konformazioan dagoen metilo ordezkatzaile angularraren (R 

= Me) eraginagatik, kontrako estereokimika erlatiboa duen diastereoisomeroa da nagusi. 

C-N loturaren biraketa eginez, txandakatutako B konformazioa eratuko litzateke, non 

iminio karbonoko ordezkatzailearen elkarrekintza esterikoa txikiagotuko zen. Era 

honetan, estereokimika mantenduz diastereoisomero nagusia lortuko zen, hots, trans 

diastereoisomeroa. 

4.2.3. Parham ziklazioaren estereoselektibitatea. Enantiomerikoki puruak diren 

tetrahidropirroloisokinolonen sintesia. 

144 

Adizio nukleozalea−N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa, tetrahidropirrolo[2,1- 

a]isokinolonen sintesi asimetrikoei aplika dakiekeela frogatu ondoren, planteatu genuen 

93 a) Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley, NewYork, 1994, p. 876. b) 

Cherest, M.; Felkin, H.; Prudent, N. Tetrahedron Lett. 1968, 2199. c) Ahn, N. T.; Eisenstein, O. Nouv. J. 

Chim. 1977, 1, 61.


hurrengo helburua, Parham ziklazioaren estereoselektibitatea aztertzea zen. Iodatutako 

N-fenetilimidaren sintesian eter sililatuaren hidrolisia gertatu zenez, 44 imida iodatuaren 

Parham ziklazioa egin genuen, metalazio−ziklazio prozesuan, hidroxilo taldearen 

eraginik ez baizen espero. 

Lehenengo saiakuntzan, 44 imida, prozedura orokorraren arabera (2 bal., -78 o C, 

6 ordu), t-BuLi-z tratatu genuen. Erreakzio-nahastearen 1 H-RMN-ak, ziklazio produktua 

eratu zela adierazi zigun. Hala ere, ez genuen lortu konposatua purifikatzea 

kromatografia-tekniken bidez, erabat ezegonkorra baizen. Erreakzio-nahastea 

deskonposatuz zihoan heinean, kolore urdin bizia agertuz zihoan. Gure ikerkuntztaldean 

egindako aurreko ikerlanetan emaitza antzekoak lortu genituen. 90 Parham 

ziklazio hauen produktuak, hots, α-hidroxilaktamak, ura erraz gal dezakete dagozkien 

enamidak eratzeko. Enamida hauek, erradikalen bidezko prozesuaren bidez auto 

oxidazioa paira dezakete, dimero-egitura duten pigmentu urdinak eratzen direlarik. 94 

Horregatik, α-hidroxilaktamaren deshidratazioa ekiditeko, Parham ziklazioaren ostean 

hidroxilo taldea erreduzitzea pentsatu genuen. Metodo hau, emaitza bikainak eskeini 

ditu antzeko substratuei aplikatu zaienean. 24 

Zentzu honetan, borohidruro sodikoa azido karboxiliko bati lotzen zaionean, 

aziloxiborohidrurozko espezieak eratzen dira, zeintzuk, beste konposatuak 

erreduzitzeko ahalmena duten. Aziloxiborohidruro sodikoaren eraketan, azido 

karboxilikoaren hiru baliokide edo gehiago erabiliz, hain erreaktiboa ez den 

triaziloxiborohidruro sodiko espeziea sortzen da. Erreaktiboagoa den aziloxiborohidruro 

sodikoa, azido karboxilikoaren baliokide bat erabiliz eratzen da (4.44 Eskema). 95 

94 Irikawa, H.; Ooe, S.; Okumura, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn 1988, 61, 3365. 

95 a) Aziloxiborohidruroei buruzko azterketarako, ikusi: Gribble, G. W.; Nutaitis, C. F. Org. Prep.. Int. 

1985, 17, 317. Berriki argitaratutako aziloxiborohidruroen erabilgarritasunari buruzko berrikuspenak 

egiteko, ikusi: b) Gribble, G. W. ACS Symp. Ser. 1996, 641, 167. c) Gribble, G. W. Chemtech. 1996, 26, 

26. 

145


146 

NaBH 4 3RCO 2H NaBH(OCOR) 3 3H 2 

NaBH4 RCO2H NaBH3OCOR H2 4.44 Eskema 

Aziloxiborohidruroak, indolak, kinolinak, isokinolinak eta erlazionaturiko 

heterozikloak, iminak, enaminak, oximak, enamidak eta antzeko funtzio-taldeak 

erreduzitzeko gai dira. Era berean, amidak eta nitriloak, aril alkoholak eta zetonak, 

aldehidoak zetonen aurrean eta β-hidroxizetonak 1,3-dioletara, estereoselektiboki 

erreduzi ditzakete. 

Hurrengo adibidean, alkoholak hidrokarburoetara erreduzitzeko, 

NaBH4−CF3CO2H sistema erabil daitekeela adierazten da. Ikus daitekeenez, metodo 

hau gainera, guztiz diastereoselektiboa da (4.45 Eskema). 

Ph OH 

N 

NaBH 4 

CF 3CO 2H 

4.45 Eskema 

Aurreko emaitzetan oinarrituz, 44 iodatutako N-fenetilsukzinimidaren Parham 

ziklazioa eta ondorengo hidroxilo taldearen erredukzioa NaBH4−CF3CO2H sistema 

erabiliz, egin genuen (4.46 Eskema). 

Ph 

N


H 3CO 

I 

O 

OCH 3 

N 

OH a 

O 

H 3CO 

H 3CO 

HO 

N O 

OH 

b 

H 3CO 

H 3CO 

50 54 55 (%98) 

H 

N O 

Erreaktiboak eta baldintzak: a) t-BuLi, THF, -78 o C, 2 o. b) TFA, NaBH4, 0 o C; 0 o C→ 

i. t., 15 o. 

4.46 Eskema 

Parham ziklaziorako baldintzak egokitzearren, saikuntza ezberdinak egin ziren 

erreaktibo organolitikoaren estekiometria, erreakzio-denbora eta erreakzio- tenperatura 

aldatuz. Emaitza onenak jarraian adierazten direnak dira. Lehenengo, 44 sukzinimida t- 

BuLi-ko 2.5 baliokideekin tratatu zen –78 o C-tan eta 2 ordutan zehar. Erreakzioa oso 

arin elaboratu ondoren, 0 o C-tan NaBH4–CF3CO2H-z tratatu zen erredukzioa gerta 

zedin. Azkenik, erreakzio-nahastea, 15 orduz inguruneko tenperaturatan irabiatuz 

mantendu zen, 55 tetrahidropirroloisokinolona etekin bikainaz (%98) eta %99-ko 

enantiomeria-soberakinaz lortu zelarik. 

49 tetrahidropirroloisokinolonaren estereokimika, NOE kendura saioen eta 1 H- 

1 

H nukleo-desakoplamendu saioen bidez baieztatu genuen. Emaitza aipagarrienak 

ondoko hauek dira: H-10b protoiaren eta C-5 guneko talde hidroxiloaren metilen 

protoien arteko NOE-a ikusten zela eta H-5 protoiaren eta H-10b protoiaren arteko 

NOE-a ez zela existitzen. Datu hauetan oinarrituz esan dezakegu, 6 kideetako eraztunak 

semiaulki moduko konformazioa duela, non C-5 guneko ordezkatzailea pseudoaxial 

posizioan dagoen. Beraz, H-5 eta H-10b protoien trans antolamendu erlatiboa dela eta, 

C-10b guneko konfigurazioa R dela esan dezakegu (4.5 Irudia). 

OH 

147


148 

H 3CO OCH 3 

H 6 

H 5 

H 6 

noe 

N 

OH 

O 

49 

4.5 Irudia 

Konposatu honen datu espektroskopikoak, Allin-ek 14b konposatu 

berdinarentzako argitaratutako datuekin bat datoz, Allin-ek, erredukzioa eta ondorengo 

N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa jarraituz lortu duen arren. 

Estereokimika aldetik, litio-iodo trukearen ondorioz eratzen den aril-litio 

tartekariak, karbonilo imidikoari, Si aurpegitik erasotzen diola kontuan hartuta, aurreko 

emaitzak azal daitezke. Honela, dagokion α-hidroxilaktama, 5,10b-trans estereokimika 

erlatiboa duen diastereoisomero bakar bat moduan eratzen da. Jarraian, NaBH4−TFA 

sistema erabiliz egindako hidroxilo taldearen erredukzioa, konfigurazioa aldaranztuz 

gertatuko litzateke, sistema ezberdinetarako frogatu den legez. 96 

Emaitza hauetan oinarrituz, printzipioz, SN2 motako mekanismoa proposatuko 

genukeen arren, kasu askotan tartekari karbokationikoa eratzen dela frogatu da. Hala eta 

guztiz ere, mekanismoa SN1 motakoa izan arren, nukleozalearen erasoak oso bizkorra 

izan beharko du, ioien arteko banaketa eman aurretik gertatu behar delarik. Honek, 

konfigurazio aldaranzketa azalduko luke. Gure kasuan gainera, C-10b guneko 

hidroxiloa galtzerakoan sortzen den tartekari kationikoa, N-aziliminio ioi biziklikoa 

H


izango litzateke. Hau, alkil karbokatioiekin konparatuz, oso egonkorra izango litzateke, 

erredukzio hori faboratuta egongo litzatekeelarik, C-5 guneko hidroxilo taldearen 

erredukzioarekin konparatuz (4.47 Eskema). 

I 

H3CO CH3O O 

44 

OH 

Parham 

N O 

ziklazioa 

H 3CO 

N 

OH 

O 

49 

OCH 3 

H 

H 3CO 

4.47 Eskema 

OCH 3 

O 

Li 

N 

OH 

O 

H 3CO 

48 

OCH 3 

H 3CO OCH 3 

N 

OH 

O 

OH 

N 

O 

OH 

erredukzioa 

Bestalde, tiazoisokinolina batzuen erredukzio erreakzioetan gertatzen diren 

transposizioek, teoria hau indartzen dute. 24b 

Beraz, Parham ziklazioa−erredukzioa segidan oinarritzen den prozedura, 

tetrahidropirroloisokinolonen sintesirako egokitu dugu. Allin-ek 15 deskribatutako 

metodoarekin konparatuz, aurreko bide sintetikoak, zenbait abantaila erakusten du era 

honetako alkaloideak prestatzeko. Metodo biek, etapa kopuru berdina suposatzen dute, 

etekin orokorrak antzekoak izanik. Hala ere, guk aplikatutako metodologiak, C-10b 

96 Gribble, G. W.; Leese, R. M.; Evans, B. E. Synthesis 1977, 172. 

149


guneko ordezkatzailea aldatzea baimentzen du. Hau, bigarren etapan erabilitako 

nukleozalea soilik aldatuz lor daiteke, antzeko substratuentzako frogatu den legez. 97 

97 Osante, I. The 12th European Symposium on Organic Chemistry, Commun., Groningen, 2001. 

150

5. Kapitulua Atal Esperimentala 

5.1 TEKNIKA ESPERIMENTALAK. 

5. KAPITULUA 

ATAL ESPERIMENTALA 

5.2. BENTZILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA. 

5.2.1. Erreaktibo organolitikoen 1a N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko adizioa. 

5.2.1.1. 1a N-bentziliden-p-anisidinaren sintesia. 

5.2.1.2. (R)-2a (R)-(+)-N-[(1-metil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 

5.2.1.3. (R)-2b (R)-(+)-N-[(1-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 

5.2.1.4. (R)-2d (R)-(+)-N-[(1-t-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 

5.2.1.5. 2c N-[(1-s-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 

5.2.1.6. 2e N-[(1-fenil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 

5.2.2. Erreaktibo organolitikoen 1b-f iminen gaineko adizioa. 

5.2.2.1. 1b N-bentziliden-2-metil-p-anisidinaren sintesia 

5.2.2.2. 1c N-bentziliden-1-naftalenaminaren sintesia 

5.2.2.3. 1d N-bentziliden-bentzilaminaren sintesia 

5.2.2.4. 1e N-bentziliden-p-toluensulfonamidaren sintesia 

5.2.2.5. 1f N-bentziliden-1-naftalenmetilaminaren sintesia 

5.2.2.6. (R)-3a (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-2-metil-p-anisidinaren sintesia 

5.2.2.7. (R)-3b (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenaminaren sintesia 

5.2.2.8. 3c N-[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia 

5.2.2.9. 3d N-[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia 

5.2.2.10. 3e N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenmetilaminaren sintesia 

5.2.3. Beste estakatzaile kiralen aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko erreaktibo 


5.2.3.1. 9 (1R,2S)-(–)-N,O-dimetilefedrinaren sintesia 

5.2.4. Erreaktibo organolitikoen 10 iminaren gaineko adizioa. 

5.2.4.1. 10 N-(3-fenilpropiliden)-p-anisidinaren sintesia. 

5.2.4.2. (R)-11 (R)-(–)-N-[(1-metil-3-fenil)propil]-p-anisidinaren sintesia. 

151



5.2.5.1. 12 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etiliden)-p-anisidinaren sintesia. 

5.2.5.2. (R)-13a (R)-(–)-N-[1-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia. 

5.2.5.3. (R)-13b N-[1-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia. 

5.3. FENETILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA. 

5.3.1. Aitzindarien sintesia. 

5.3.1.1. 15 N-(2,2-dimetilpropiliden)-p-anisidinaren sintesia. 

5.3.1.2. 17 3,4-Dimetoxibentzil kloruroaren sintesia. 

5.3.2. Bentzil-litioaren eraketa eta elektroizaleekiko erreakzioa. 

5.3.2.1. 18a 1,2-Difenil-etanolaren sintesia. 

5.3.2.2. 18b N-(1-t-butil-2-fenil)etil-p-anisidinaren sintesia. 

5.3.2.3. 19a 1-Fenil-2-[3,4-(dimetoxifenil)]-etanolaren sintesia. 

5.3.2.4. 19b N-[1-t-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia. 

5.3.3. 20 (R)-(–)-N-[1-fenil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia. 

5.4. p-METOXIFENIL TALDEAREN ELIMINAZIOA. 

5.4.1. (R)-21a (R)-(+)-N-(1-feniletil)-azetamidaren sintesia 

5.4.2. 23 N-(1-fenilpentil)sukzinimidaren sintesia 

5.5. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESIA. BENTZIL KARBAMATOEN LITIAZIO 

ASIMETRIKOA ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOA. 

152 

5.5.1. 26a-c eta 33 karbamatoen sintesia. 

5.5.1.1. 26a 3,4-Dimetoxibentzil N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia. 

5.5.1.2. 26b Bentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia. 

5.5.1.3. 26c 3-Metoxibentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia. 

5.5.1.4. 33 3,4-Dimetoxibentzil N,N-dietilkarbamatoaren sintesia. 

5.5.2. TMEDA-ren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil-litioen adizioa. 

5.5.2.1. (1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren sintesia 

28a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4- 

dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola. 

29a (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4- 

dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola.


adizioa. 

5.5.2.2. (1RS,2RS)-28b –ren eta (1RS,2SR)-29b ren sintesia. 

aminoetanola. 

aminoetanola. 

28b (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2- 

29b (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2- 

5.5.2.3. (1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren sintesia 

28c (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3- 

metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola. 

29c (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3- 

metoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanola. 

5.5.2.4. 35 (1RS,2RS)-O-(N,N-dietilkarbamoil-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)- 

2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia. 

5.5.3. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil-litioen 

5.5.3.1. 28a (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4- 

dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia. 

5.5.3.2. 28b (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2- 

aminoetanolaren sintesia. 

5.5.3.3. 28c (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3- 


5.5.3.4. 35 (1R,2R)-(−)-O-(N,N-dietilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4- 


5.5.4. p-Metoxifenil taldearen eliminazioa. 

5.5.4.1. 30a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N,N-(bentziloxikarbonil-p- 

metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia. 

5.6. N-FENETILSUKZINIMIDEN ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO 

NUKLEOZALEA−N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA N- 

FENETILSUKZINIMIDEN METALAZIOA−ZIKLAZIOA. 

5.6.1. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]su kzinimidaren 

sintesi enantioselektiboa. 

sintesia. 

5.6.1.1. 38 (S)-(+)-Metil-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanoatoaren 

153



5.6.1.2. 39 (S)-(–)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-propanolaren 

5.6.1.3. 40 (S)-(–)-O-(t-butildifenilsilil)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4- 

dimetoxifenil)-1-propanolaren sintesia. 


5.6.1.4. 41 (S)-(–)-1-(t-Butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propan-2-aminaren 

5.6.1.5. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il] 

sukzinimidaren sintesia. 


(42) Azido (S)-(–)-4-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2- 

ilamino]-4-oxobutan-2-oikoa. 

5.6.1.6. 44 (S)-(–)-N-[3-(4,5-Dimetoxi-2-iodofenil)-1-hidroxiprop-2-il]sukzinimidaren 

5.6.2. 47a-b Tetrahipirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa. 

5.6.2.1. 45a (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]-4- 

oxopentanamidaren sintesia. 

5.6.2.2. 47a (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-metil-8,9-dimetoxi-1,5,6,10b- 

tetrahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3(2H)-onaren sintesia. 

5.6.2.3. 47b (5S,10bS)-(–)-5-hidroximetil-10b-butil-8,9-dimetoxi-1,5,6,10b- 


5.6.3. 49 (5S,10bR)-(+)-5-(hidroximetil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- 

a]isokinolin-3-onaren sintesia. 

5.1 TEKNIKA ESPERIMENTALAK. 

Erresonantzi magnetiko nuklearreko espektruak ( 1 H-NMR eta 13 C-NMR) Bruker 

AC-250 espektrometroan burutu dira 20-25 o C-tan ( 1 H-rako 250 MHz-tan eta 13 C-rako 

62.8 MHz-tan) eta disolbatzaile eta barne-patroia bezala, kloroformo deuteratua erabili 

da: CDCl3, δ = 7.26 ( 1 H) eta 77.0 ppm ( 13 C). Lerrakuntza kimikoak δ (ppm)-tan 

154


adierazita daude eta akoplamendu-konstanteak (J) Hertzioetan (Hz). 1 H-NMR-zko 

espektruen seinaleak esleitzeko, beharrezkoa den kasuetan, 1H-1H-ko desakoplamendu 

homonuklearrezko esperimentuak burutu dira. NOE diferentzia-esperimentuak 

multiplete baten lerro guztiak irradiatuz egin dira. 1 13 C-NMR-zko espektruak protoizko 

desakoplamenduaz burutu dira, eta karbono mota bakoitza desberdintzeko, DEPT 

(Distortionless Enhancement by Polarization Transfer) esperimentuak erabili dira. 

Infragorri-espektruak, Perkin Elmer 1600 espektrometroan burutu dira, KBr-zko 

pastiletan (solidoak) edo KBr-zko lehioetan kloroformotan disolbatuta (olioak). Kasu 

bakoitzean absortzio-banda esanguratsuenak adierazten dira. 

Masa espektruak, 70 eV-tako elektroi-talkako baldintzetan (IE) edo ionizazio 

kimikoa erabiliz (IQ) (metanoa erreaktibo-gasa izanda), Hewlett Packard 5989B 

aparatuan neurtu dira. GC-MS analisiak, Hewlett Packard 5890II kromatografoan 

neurtu dira, TRB-1 (%100 metil polisiloxanoa, 30 m x 0.25 mm x 0.25 µm) zutabea 

erabiliz. Lorturiko datuak m/z ran adierazi dira eta parentesien arteko balioak oinarrizko 

pikuaren (%100) araberako intentsitateei dagozkie. 

Mikroanilisiak Perkin-Elmer 2400 CHN analizadore elementalean egin dira. 

Fusio-puntuak zabalik dauden kapilare-hodietan neurtu dira Gallenkamp 

aparatuan eta ez daude zuzenduta. 

Erreakzioak geruza fineko kromatografiaren bidez jarraitu dira, Merck 60 F254 

silize-gelezko kromatofolioak erabiliz, errebelatzaile gisa UV argia (λ=254 nm eta 360 

nm) edo Draggendorff 2 erreaktiboa erabiliz. Flash presiopeko zutabe-kromatografiarako 

60 silize-gela 230-400 mesh ATMS erabili dira. 3 Erresoluzio altuko kromatografia 

likidoa (HPLC), R401 errefrakzio indizea duen detektorea duen Waters 600A aparatuan 

neurtu da, LiChrosorb Si60 (7mm) zutabea erabili delarik. Fase kiralezko erresoluzio 

1 Kinss, M.; J. K. M. J. Mag. Res. 1984, 56, 518. 

2 Stahl, E. Thin Layer Chromatography; Springer-Verlag, Berlín, 1969. 

3 Still, W.C.; Kann, H. , Mitra, A.J. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923. 

155


altuko kromatografia likidoa (HPLC), fotodiodozko detektorea (Waters 996) duen 

Waters 600A kromatografoan egin da, 0.46 cm × 25 cm-ko Chiralcel OD eta 0.46 cm × 

25 cm-ko OJ zutabeak erabiliz. 

Disolbatzaileak, erabili aurretik purifikatu eta lehortu egin dira bibliografian 

deskribatutako prozedurak jarraituz. 4 

Erreaktibo organolitikoak azido difenilazetikoz baloratu dira erabili aurretik. 

Atmosfera geldoan burututako esperimentuetan erabilitako argona aurretik 

lehortu da P2O5-ko aurrezutabe batetik eta KOH-ko eta CaCl2-ko zutabetik pasatuz. 

Beirazko materiala 120 o C-tara dagoen labean lehortu da 12 orduz eta atmosfera 

geldoan hotzitu egin da. Erreakzionatzaile likido edo disoluzioen gehiketak xiringez edo 

kanulez egin dira. 5 

Errotazio-optiko balioak, Perkin-Elmer 241 polarimetroan neurtu dira 20 o C-tan, 

589 nm-tan sodiozko lanpara erabiliz, 1 dm-tako gelaxkan eta lagina kasu bakoitzean 

adierazten den disolbatzailean eta kontzentrazioan. 

5.2. BENTZILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA. 

5.2.1. 1a N-bentziliden-p-anisidinaren gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa. 

5.2.1.1. 1a N-bentziliden-p-anisidinaren sintesia. 

p-Anisidina (8.5 g, 69 mmol) eta bentzaldehidozko (6.4 mL, 63 mmol) disoluzio 

nahastea 1 orduz irabiatu zen 40°C-tan. Eter dietilikoz diluitu zen (123 mL) eta 

disoluzioa %5 uretan den AcOH-z (3 × 10 mL) eta NaCl aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen . 

4 Perrin, D.D.; Armarego, W.L.F. Purification of Laboratory Chemicals; Pergamon Press, Oxford, 1997. 

5 Kramer, G. W.; Levy, A. B.; Midland, M. M. Organic Synthesis vía Boranes, John Wiley & Sons: 

Nueva York, 1975. 

156


Fase organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu zen, iragazi egin zen eta hutsean kontzentratu 

zen, etanoletan kristaldu zen 1a (12.9 g. 61.1 mmol) solido marroi moduan lortu zelarik. 

N 

OCH 

3 

Etekina: %97 

U.p.: 69-71 o C (EtOH). 

Bib. 6 : 71-72 o C (EtOH). 

1 H-NMR (δ, ppm): 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.94 (d, 2H, J = 8.9 Hz, H3, H5), 7.25 (d, 2H, J 

= 8.9 Hz, H2, H6), 7.45-7.48 (m, 3H, H3’, H4’, H5’), 7.87-7.91 (m, 2H, H2’, H6’), 8.48 ( s, 

1H, HC=N). 

13 C-NMR (δ, ppm): 55.4 (OCH3), 114.4 (C3, C5), 122.1 (C2, C6), 128.5, 128.6 (C2’, C6’, 

C3’, C5’), 130.9 (C4’), 136.5 (C1), 144.9 (C1’), 158.1 (C=N), 158.3 (C4). 

IR (CHCl3):1625 (C=N) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 211 (M + , 87), 196 (100), 167 (22), 141 (10), 115 

(7). 

Analisi elementala: C14H13NO 

Kalkulatua: %C: 79.60 %H: 6.20 %N: 6.63 

Lortutakoa: %C: 79.59 %H: 6.22 %N: 6.59 

5.2.1.2. (R)-2a (R)-(+)-N-[(1-metil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 

(–)-Esparteinaren (0.3 mL, 1.3 mmol) disoluzioari MeLi-a (0.96M-eko disoluzio 

baten 1.2 mL, 1.1 mmol) gehitu zitzaion –78 °C-tan, 30 minutu irabiatuz mantendu 

zelarik. Hexanotan (10 mL) disolbatuta dagoen 1a N-bentziliden-p-anisidina (106.5 mg, 

0.5 mmol) atmosfera geldopean gehitu zitzaion eta erreakzio-nahastea –42 °C-tan 

ordubete mantendu zen irabiatuz. Erreakzioa ura gehituz (20 mL) gelditu zen eta 

6 Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron, 1994, 50, 4429. 

157


nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen. Ondoren, NaCl-ko disoluzio aseaz 

(3 × 10 mL) garbitu zen eta fase organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta 

kontzentratu zen, solido marroi bat bezala 2a lortu zelarik. Produktu hau Flash 

kromatografia dela medio purifikatu zen (silize-gela, hexano/AcOEt %20) 2a (115 mg, 

0.5 mmol) lortu zelarik. 

Ph 

HN 

Me 

OCH 

3 

Etekina: %99. 

[α]D 20 : +9.7 (c = 1.1, EtOH). 

Bib. 6 [α]D 20 : +27.1 (c = 1.2, EtOH). 

es: %34. 

U.p.: 64-65 o C (hexano). 

Bib. 7 61-62 o C 

es: %34 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %2, 0.5 mL/min, tr (R) = 21.8 min (%67.1); 

tr (S) = 24.3 (%32.9). 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 1H, 

NH), 4.59 (q, J = 6.7 Hz, 1H, -CH-NH), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H2, H6), 6.89 (d, J = 

8.9 Hz, 2H, H3, H5), 7.41-7.54 (m, 5H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 24.8 (CH3), 53.9 (CH-NH), 55.3 (OCH3), 114.3 (C2, C6), 114.5 

(C3,C5), 125.7 (C2’, C6’), 126.6 (C4’), 128.4 (C3’, C5’), 141.4 (C1), 145.3 (C1’), 151.6 

(C4). 

IR (CHCl3): 3389 (N-H), 1513 (C=C), 1237 (C-N) cm -1 . 


(66), 105 (100), 77 (32). 


158 



7 Denmark. S. E.; Nakajima, N.; Nicaise, O. J.-C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797.


5.2.1.3. (R)-2b (R)-(+)-N-[(1-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 

(–)-Esparteinazko (0.57 mL, 2.46 mmol) eta 1a N-bentziliden-p-anisidinazko 

(204.5 mg, 0.95 mmol) dietil eterran (20 mL) egindako disoluzioari, n-BuLi -a (0.62 M- 

eko disoluzio baten 3.5 mL, 2.46 mmol) gehitu zitzaion –78 °C-tan, 30 minutu irabiatuz 

mantendu zelarik. Erreakzio-nahastea –42 °C-tan ordubete mantendu zen irabiatuz. 

Erreakzioa ura gehituz (20 mL) gelditu zen eta nahastea inguruneko tenperaturara 

heltzen utzi zen eta eter etilikoz erauzi zen. Ondoren, NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 

mL) garbitu zen eta fase organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta kontzentratu 

zen, olio marroi bat bezala lortu zelarik. Produktu hau Flash kromatografiaren bitartez 

purifikatu zen (silize-gela, hexano/AcOEt %40) 2a (254 mg, 0.94 mmol) lortu zelarik. 

Ph 

HN 

OCH 3 

Etekina: %99. 

[α]D 20 : +6.2 (c = 0.87, CHCl3). 

U.p.: olioa. 

es: %29 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %6, 0.6 mL/min, tr (R) = 8.7 min (%64.4); tr 

(S) = 9.3 (%35.6). 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.05-1.11 (m, 3H, CH3), 1.43-1.53 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-CH3), 

1.93-1.96 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-CH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.08 (s, 1H, NH), 4.42 (t, J 

= 6.7 Hz, 1H, CH=N), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H2, H6), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H3, H5), 

7.3-7.5 (m, 5H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 13.8 (CH3), 22.4 (CH2-CH2-CH2-CH3), 28.3 (CH2-CH2-CH2-CH3), 

38.4 (CH2-CH2-CH2-CH3), 55.4 (OCH3), 58.9 (CH-NH), 114.4 (C2, C6). 114.6 (C3, C5), 

126.3 (C2’, C6’), 126.6 (C4’), 128.3 (C3’, C5’), 141.6 (C1), 144.4 (C1’), 151.7 (C4). 


159



(7), 108 (8), 91 (23). 




5.2.1.4. (R)-2d (R)-(+)-N-[(1-t-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 

(–)-Esparteinazko (0.04 mL, 0.17 mmol) eta 1a N-bentziliden-p-anisidinazko 

(70.6 mg, 0.33 mmol) dietil eterretan (10 mL) egindako disoluzioari, t-BuLi -a (1.17 M- 

eko disoluzio baten 0.57 mL, 0.67 mmol) gehitu zitzaion –78 °C-tan atmosfera 

geldopean, 30 minutu irabiatuz mantendu zelarik. Erreakzio-nahastea –42 °C-tan 

ordubete mantendu zen irabiatuz. Erreakzioa ura gehituz (20 mL) gelditu zen eta 

nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta eter etilikoz erauzi zen. Ondoren, 

NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen eta fase organikoa Na2SO4 anhidroz 

lehortu, iragazi eta kontzentratu zen, olio marroi bat bezala 2d lortu zelarik. Produktu 

hau Flash kromatografiaren bitartez purifikatu zen (silize-gela, hexano/AcOEt %10) 2d 

(85.6 mg, 0.31 mmol) lortu zelarik. 

Ph 

HN 

t Bu 

OCH 3 

Etekina: %95. 

[α]D 20 : +1.9 º (c = 1, CH2Cl2). 

U.p.: olioa. 


tr (S) = 11.1 (%35.8). 

160


1 H-NMR (δ, ppm): 1.18 [s, 9H, C(CH3)3], 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.18 (s, 1H, CH-NH), 

4.22 (sa, 1H, -NH), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H2, H6), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H3, H5), 

7.35-7.52 (m, 5H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 21.3 [C(CH3)3], 26.9 [C(CH3)3], 55.4 (OCH3), 67.4 (CH-NH), 

114.2 (C2, C6), 114.5 (C3, C5), 126.6 (C3’, C5’), 127.5 (C4’), 128.3 (C2’, C6’), 141.2 (C1), 

141.9 (C1’), 151.5 (C4). 

IR (CHCl3): 3412 (NH), 1507 (C=C), 1231 (C-N) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 269 (M + , 5), 212 (100), 213 (13), 168 (8). 

5.2.1.5. 2c N-[(1-s-butil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 

Dietil eterretan (10 mL) disolbatuta dagoen 1a N-bentziliden-p-anisidinari (500 

mg, 2.37 mmol), s-BuLi -a (0.5M-eko disoluzio baten 9 mL, 4.7 mmol) tantaz-tanta 

gehitu zitzaion –78 °C-tan atmosfera geldopean, 30 minutu irabiatuz mantendu zelarik. 

Erreakzio-nahastea –42 °C-tan ordubete mantendu zen irabiatuz. Erreakzioa ura gehituz 

(30 mL) gelditu zen eta nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta eter 

etilikoz erauzi zen. Ondoren, NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen eta fase 

organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta kontzentratu zen, olio marroi bat bezala 

2c lortu zelarik. Produktu hau Flash kromatografia erabiliz purifikatu zen (silize-gela, 

hexano/AcOEt %10) eta 2:1 erlazioko diastereoisomero nahaste modura 2c (615 mg, 

2.28 mmol) lortu zen, HPLC-ren bitartez isomero nagusia isolatu zelarik. 

H3C CH2CH3 CH 

N 

H 

OCH 3 

Etekina: %97. 

U.p.: olioa. 

1 H-NMR (δ, ppm): 0.83-0.95 (m, 6H, CH3CHCH2CH3), 1.13-1.25 (m, 1H, 

CHCHaHbCH3), 1.42-1.57 (m, 1H, CHCHaHbCH3), 1.77-1.79 (m, 1H, CH3CHCH2CH3), 

161


3.68 (s, 3H, OCH3), 3.86 (sz, 1H, CHNH), 4.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CHNH), 6.45 (d, J = 

8.7 Hz, 2H, H2, H6), 6.67 (d, J = 8.7, 2H, H3, H5), 7.19-7.29 (m, 5H, CHarom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 11.8 (CH3CHCH2CH3), 14.3 (CH3CHCH2CH3), 26.6 

(CH3CHCH2CH3), 41.7 (CH3CHCH2CH3), 55.4 (OCH3), 62.3 (CHNH), 114.1 (C2, C6), 

126.4 (C2’, C6’), 126.9 (C4’,), 128.0 (C3’, C5’), 141.9 (C1), 143.1 (C1’), 151.6 (C4). 

IR (CHCl3): 3412 (NH), 1514 (C=C), 1237 (CN) cm -1 . 


(8), 91 (10), 77 (5). 

5.2.1.6. 2e N-[(1-fenil)-bentzil]-p-anisidinaren sintesia. 

THF-tan disolbatuta dagoen bromobentzenozko (0.1 mL, 0.95 mmol) disoluzio 

bati, t-BuLi (0.86 M-eko disoluzio baten 2.4 mL, 2 mmol) tantaz-tanta gehitu zitzaion 

atmosfera geldopean eta –78 °C-tan, erreakzioa 2 orduz irabiatuz. Disoluzio honen 

gainean, toluenotan disolbatutako 1a N-bentziliden -p-anisidina (110 mg, 0.52 mmol) 

gehitu zen –78 °C-tan, ondorengo irabiaketa ordubetez mantendu zelarik –42 °C-tan. 

Erreakzioa ura gehituz (20 mL) gelditu zen, nahastea inguruneko tenperaturara heltzen 

utzi zen eta eter etilikoz erauzi zen. Ondoren, NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) 

garbitu zen eta fase organikoa Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta kontzentratu zen. 

Produktua Flash kromatografia erabiliz purifikatu zen (silize-gela, 

hexano/AcOEt %10) 2e (88 mg, 0.30 mmol) olio modura lortu zelarik. 

162 

Ph 

N 

H 

OCH 3 

Etekina: %32. 

U.p.: olioa.


1 H-NMR (δ, ppm): δ 3.72 (s, 3H, OCH3), 4.01 (sz, 1H, NH), 5.43 (s, 1H, CHNH), 6.51 

(dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 2H, H2, H6), 6.71 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 2H, H3, H5), 7.25-7.40 (m, 

10H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 55.7 (OCH3), 63.8 (CHNH), 114.6, 114.7 (Carom-H), 127.3 (Carom- 

H), 127.4 (Carom-H), 128.7 (Carom-H), 141.6 (C-Carom), 143.2 (C1), 152.1 (C4). 



(18), 122 (4), 77 (4). 

5.2.2. 1b-f Iminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioa. 

5.2.2.1. 1b N-Bentziliden-2-metil-p-anisidinaren sintesia. 

Bentzaldehidoa (1 mL, 10 mmol) gehitu zitzaion dietil eter lehorretan 

disolbaturiko 4-metoxi-2-metilanilinaren (1.2 mL, 9 mmol) disoluzioari. Erreakzio- 

matrazean bahe molekularra jarri zen eta erreakzio-nahastea 16 orduz birfluxuan 

mantendu zen. Ondoren iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen 1b N- 

bentziliden-2-metil-p-anisidina (2 g, 8.88 mmol) lortu zelarik. 

H3C 

N 

OCH 

3 

Etekina: %99. 

U.p.: olioa. 8 

1 H-NMR (δ, ppm): 2.42 (s, 3H, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 6.74-6.82 (m, 2H, H3, H5), 

6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H6), 7.47-7.49 (m, 3H, CHarom), 7.91-7.95 (m, 2H, CHarom), 8.39 

(s, 1H, CH=N). 

8 Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K.; Tomioka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1603. 

163


13 C-NMR (δ, ppm): 18.1 (CH3), 55.4 (OCH3), 111.6 (C5), 115.7 (C3), 118.1 (C6), 128.5, 

128.7 (4 × CaromH), 130.9 (CaromH), 134.2 (C2), 136.7 (C1), 144.0 (C1’), 157.7 (CH=N), 

157.9 (CaromOCH3). 

IR (CH2Cl2): 2929 (CaromH), 1623 (C=N), 1491 (Carom-C) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 226 (M +1 , 17), 225 (M + , 100), 224 (15), 211 

(13), 210 (74), 193 (8), 167 (13), 165 (17), 148 (17), 91 (10), 78 (10), 77 (14), 51 (8). 


5.2.2.2. 1c N-Bentziliden-1-naftalenaminaren sintesia. 

Kalkulatua: %C: 79.97 %H: 6.71 %N: 6.22. 

Lortutakoa: %C: 79.64 %H: 6.52 %N: 6.18. 

Bentzaldehidoa (1 mL, 10 mmol) gehitu zitzaion dietil eter lehorretan 

disolbaturiko 1-aminonaftalenoaren (143 mg, 10 mmol) disoluzioari. Erreakzio- 

matrazean bahe molekularra jarri zen eta erreakzio-nahastea 16 orduz birfluxuan 

mantendu zen. Ondoren iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen 1c N- 

bentziliden-1-naftalenamina (2.26 g, 9.78 mmol) lortu zelarik. 

N 

Etekina: %98. 

U.p.: olioa. 

1 H-NMR (δ, ppm): 7.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H, C-Harom), 7.55-7.69 (m, 6H, C-Harom), 7.86 

(d, J = 8.3 Hz, 1H, C-Harom), 7.96-8.01 (m, 1H, C-Harom), 8.12-8.16 (m, 2H, C-Harom), 

8.55-8.59 (m, 1H, C-Harom), 8.61 (s, 1H, CH=N). 

13 C-NMR (δ, ppm): 112.7 (C2), 123.9, 125.7, 125.8, 126.0, 126.4, 127.6, 128.8, 128.9, 

131.4 (9 × CaromH), 128.8 (C10), 133.8 (C1’), 136.3 (C5), 149.3 (C1), 160.4 (CH=N). 

IR (CH2Cl2): 3048 (Carom-H), 1625 (C=N), 1572 (Carom-C), 767 (Carom-H) cm -1 . 

164


E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 232 (M +1 , 19), 231 (M + , 100), 230 (66), 154 

(19), 143 (11), 128 (14), 127 (47), 123 (13), 115 (11), 101 (9), 85 (26), 83 (39), 77 (18), 

51 (11). 

Analisi elementala: C17H13N 

5.2.2.3. 1d N-Bentziliden-bentzilaminaren sintesia 



Bentzaldehidoa (0.4 ml, 3.6 mmol) gehitu zitzaion dietil eter lehorretan (80 mL) 

disolbaturiko bentzilaminaren (0.4 mL, 3.6 mmol) disoluzioari. Erreakzio-matrazean 

bahe molekularra (3Å) jarri zen eta erreakzio-nahastea 12 orduz birfluxuan mantendu 

zen. Ondoren iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen N-bentziliden- 

bentzilamina (688 mg, 3.5 mmol) lortu zelarik. 

N 

Etekina: 98%. 

U.p.: olioa. 

1 H-RMN (δ, ppm): 4.89 (s, 2H, CH2Ph), 7.33-7.50 (m, 8H, Carom-H), 7.86-7.89 (m, 2H, 

H2’, H6’), 8.45 (s, 1H, CH=N). 

13 C-NMR (δ, ppm): 64.9 (CH2Ph), 126.9, 127.8, 128.1, 128.4, 128.5, 130.6 (10 × Carom- 

H), 136.0 (C1’), 139.1 (Carom-C), 161.8 (CH=N). 

IR (CH2Cl2): 3061 (C-H), 1643 (C=N), 1449 (Carom-C), 750 (Carom-H), 691 (Carom-H) 

cm -1 . 

EM (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 195 (M + , 22), 194 (25), 117 (9), 106 (10), 105 

(34), 92 (38), 91 (100), 89 (11), 84 (12), 83 (18), 77 (33), 65 (29), 51 (22). 

165





5.2.2.4. 1e N-Bentziliden-p-toluensulfonamidaren sintesia. 

Bentzaldehidoa (204 mg, 2 mmol) gehitu zitzaion tolueno lehorretan (20 mL) 

disolbaturiko p-toluensulfonamidaren (445 mg, 2.6 mmol) disoluzioari azido p- 

toluensulfonikoa katalizatzaile modura erabiliz. Erreakzio-matrazean bahe molekularra 

(3Å) jarri zen eta erreakzio-nahastea 12 orduz birfluxuan mantendu zen. Ondoren 

grabitatez iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen 1e produktua (514 mg, 1.98 

mmol) solido zuri bezala lortu zelarik. 

NSO 2 

CH 3 

Etekina: %76 

U.p.: 104-106 o C (dietil eterra). 

1 H-NMR (δ, ppm): 2.43 (s, 3H, CH3), 7.28-7.36 (m, 2H, H2, H6), 7.45-7.51 (m, 2H, H3, 

H5), 7.58-7.62 (m, 1H, H4’), 7.87-7.94 (m, 4H, 2 × Carom-H), 9.03 (s, 1H, CH=NSO2). 

13 C-NMR (δ, ppm): 21.6 (CH3), 128.1, 129.1, 129.6, 129.8 (C2’, C6’, C3’, C5’, C4’, C2, 

C6), 131.3, 132.2, 134.9 (C1’, C1, C3, C5), 144.6 (C4), 170.1 (CH=NSO2). 

IR (CH2Cl2): 1597 (C=N), 1574 (Carom-C), 1321 (S=O) 1157 (S=O) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 260 (M +1 , 4), 259 (M + , 14), 195 (8), 155 (56), 

104 (17), 92 (14), 91 (100), 77 (17), 65 (30), 51 (17). 

166


5.2.2.5. 1f N-Bentziliden-1-naftalenmetilaminaren sintesia. 

Bentzaldehidoa (1 ml, 10 mmol) gehitu zitzaion dietil eter lehorretan (100 mL) 

eta bahe molekularraren (3Å) aurrean, disolbaturiko 1-naftalenometilaminaren (1.5 mg, 

10 mmol) disoluzioari. Erreakzio-nahastea 16 orduz birfluxuan mantendu zen. Ondoren 

grabitatez iragazi zen eta iragazia presiopean lurrundu zen, N-bentziliden-1- 

naftalenamina (2.4 g, 9.8 mmol) lortu zelarik. 

N 

Etekina: %99 

U.p.: 56-58 o C (etanola). 

1 H-RMN (δ, ppm): 5.32 (s, 2H, CH2N), 7.44-7.62 (m, 7H, Harom), 7.81-7.85 (m, 3H, H4, 

2 × Harom), 7.91-7.94 (m, 1H, H6), 8.17-8.21 (m, 1H, H9), 8.44 (s, 1H, CH=N). 

13 C-NMR (δ, ppm): 62.0 (CH2N), 123.8 (C9), 125.5, 125.6, 125.8, 126.0, 127.7, 128.2, 

128.5, 128.6 (8 × Carom-H), 130.7 (Carom-C), 131.5 (C10), 133.6 (C5), 135.2 (CaromCH2), 

136.1 (CaromCH=N), 162.0 (CH=N). 

IR (CH2Cl2): 3049 (CaromH), 2838 (CH2), 1643 (C=N), 1508 (Carom-C), 791, 756, 694 

(Carom-H) cm -1 . 

EM (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 245 (M + , 27), 244 (M-1, 22), 168 (23), 142 (22), 

141 (100), 138 (8), 117 (8), 115 (28), 89 (7), 51 (6). 




167


5.2.2.6. (R)-3a (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-(2-metil)-p-anisidinaren sintesia. 

MeLi-a (0.96 M-ko disoluzio baten 1.5 mL, 1.39 mmol), dietil eter lehorretan 

(13 mL) dagoen (–)-esparteinaren (0.4 mL, 1.65 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 

o C-tan, irabiaketa 30 minutuz mantendu zelarik. Jarraian dietil eter lehorretan (13 mL) 

disolbaturiko N-bentziliden-2-metil-p-anisidina (143 mg, 0.34 mmol) gehitu zen –78 

o C-tan. Erreakzio-nahastea –85 o C-tan 3 orduz irabiatu ondoren, ura gehitu zen eta fase 

organikoa NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Disoluzio organiko batuak 

Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. 

Flash zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, 

hexano/AcOEt %30) 3a N-[(1-metil)-bentzil]-(2-metoxi)-p-anisidina (165 mg, 0.68 

mmol) n-pentanotan kristaltzen den solido zuri bezala lortu zen. 

Me 

Me 

N 

H 

OCH 

3 

Etekina: %99. 

[α]D 20 : -3.7 (c = 2.9, CH2Cl2). 

Bib. 8 [α]D 20 : -45.5 (c = 1.2, CHCl3). 

U.p.: 84-86 o C (n-pentanotan). 

Bib. 8 87-88 o C (hexanotan). 

es: %9 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %2, 0.5 mL/min, tr (S) = 19.7 min (%45.5); tr 

(R) = 21.7 min (%54.5). 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.35 (s, 3H, Carom-CH3), 3.72 (s 

ancho, 1H, NH), 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.59 (q, J = 6.7 Hz, 1H, CHCH3), 6.44 (d, J = 8.7 

Hz, 1H, H6), 6.64-6.69 (m, 1H, H5), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H3), 7.34-7.51 (m, 5H, 

Carom-H). 

13 C-NMR (δ, ppm): 17.9 (CaromCH3), 25.3 (CHCH3), 53.8 (CHCH3), 55.6 (OCH3), 

111.3 (C5), 112.0 (C6), 116.7 (C3), 123.3 (C2), 125.7 (C2’, C6’), 126.7 (C3’, C5’), 128.5 

(C4’), 139.4 (C1), 145.5 (C1’), 151.3 (C4). 

168


IR (CH2Cl2): 2920 (CaromH), 2849 (OCH3), 1501 (C=C), 1226 (C-N) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 242 (M +1 , 18), 241 (M + , 96), 227 (15), 226 (71), 

167 (17), 149 (38), 141 (19), 137 (71), 136 (80), 122 (61), 105 (100), 93 (26), 91 (18), 

85 (42), 83 (69), 79 (34), 77 (43), 57 (48), 55 (28), 51 (20). 




5.2.2.7. (R)-3b (R)-(–)-N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenaminaren sintesia. 9 

MeLi-a (0.96 M-ko disoluzio baten 1.4 mL, 1.3 mmol), dietil eter lehorretan (12 

mL) dagoen (–)-esparteinaren (0.36 mL, 1.65 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 


disolbaturiko N-bentziliden-1-naftalenamina (137 mg, 0.59 mmol) gehitu zen –78 o C- 

tan. Erreakzio-nahastea –42 o C-tan 2 orduz irabiatu ondoren, ura gehitu zen eta fase 


Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Flash 

zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %15) 3b 

N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenamina (143 mg, 0.58 mmol), hexanotan kristaltzen den 

solido zuri bezala lortu zen. 

HN 

CH 

3 

9 Kawatsura, M.; Hartwing, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9546. 

Etekina: %98. 

[α]D 20 : -3.3 º (c = 2.8, CH2Cl2). 

U.p.: 94-96 o C (hexanotan). 

169


es: %19 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %3, 0.5 mL/min, tr (S) = 18.1 min (%40.7); 

tr (R) = 29.1 min (%59.3). 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.71 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 4.68-4.76 (m, 2H, NH, CHCH3), 

6.42-6.45 (m, 1H, C-Harom), 7.24-7.54 (m, 9H, C-Harom), 7.83-7.86 (m, 1H, C-Harom), 

7.97-8.00 (m, 1H, C-Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 25.2 (CH3), 53.5 (CHCH3), 105.9, 117.2, 119.7 (3 × Carom-H), 

123.1 (C10), 124.7, 125.6, 125.7, 126.5, 126.9, 128.3, 128.6, 128.7, 129.1 (9 × Carom-H), 

134.2 (C5), 141.9 (C1), 144.8 (C1’). 

IR (CH2Cl2): 2923 (CaromH), 1575 (Carom-C), 1526 (Carom-C) cm -1 . 

EM (IE) [m/z (abundancia relativa)]: 247 (M + , 44), 232 (16), 144 (12), 143 (100), 127 

(15), 115 (22), 106 (10), 105 (93), 103 (12), 97 (10), 85 (38), 83 (54), 81 (12), 79 (26), 

77 (27), 71 (28), 69 (25), 57 (55), 56 (12), 55 (29), 51 (11). 




5.2.2.8. 3c N-[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia. 


mL) dagoen (–)-esparteinaren (0.14 mL, 0.61 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 


disolbaturiko N-bentziliden-p-toluensulfonamida (61 mg, 0.24 mmol) gehitu zen –78 

o C-tan. Erreakzio-nahastea –78 o C-tan 2 orduz irabiatu ondoren, ura gehitu zen eta fase 


Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Flash 

zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %30) 3c 

N-[(1-metil)-bentzil]-p-toluensulfonamida (52 mg, 0.18 mmol), hexanotan kristaltzen 

den solido zuri bezala lortu zen. 

170


CH 

3 

NH SO CH 

2 3 

Etekina: %80. 

U.p.: 79-81 o C (hexanotan). 


tr (R) = 17.9 min (%50.2). 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3NH), 2.37 (s, 3H, CH3), 4.45 (dc, J 

= 7.1, 6.7 Hz, 1H, CHCH3NH), 5.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H, NH), 7.08-7.17 (m, 7H, Harom), 

7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H, H2, H6). 

13 C-NMR (δ, ppm): 21.4 (Carom-CH3), 23.5 (CHCH3), 53.6 (CHNH), 126.1, 127.0, 

127.3, 128.4, 129.3 (Carom-H), 137.5 (C1), 142.0 (C1’), 142.9 (C4). 

IR (CH2Cl2): 3269 (NH), 2914 (C-H), 1452 (CH3) 1153 (SO2) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 276 (M +1 , 5), 261 (11), 260 (64), 166 (7), 155 

(55), 143 (8), 120 (55), 111 (10), 105 (33), 104 (14), 99 (9), 97 (19), 95 (9) 92 (12), 91 

(100), 85 (26), 83 (33), 82 (11), 77 (26), 69 (28), 65 (31), 57 (66), 55 (41). 

Analisi elementala: C15H17NO2S 



5.2.2.9. 3d N-[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamidaren sintesia. 

n-BuLi-a (1.4 M-ko disoluzio baten 0.4 mL, 0.58 mmol), dietil eter lehorretan (5 

mL) dagoen (−)-esparteinaren (0.14 mL, 0.58 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 


disolbaturiko N-bentziliden-p-toluensulfonamida (69 mg, 0.27 mmol) kanulaz gehitu 

zen –78 o C-tan. Erreakzio-nahastea –42 o C-tan ordubetez irabiatu ondoren, ura gehitu 

zen eta fase organikoa NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Disoluzio 

171


organiko batuak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean 

kontzentratu zen. Flash zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, 

hexano/AcOEt %30) 3d N-[(1-butil)-bentzil]-p-toluensulfonamida (54 mg, 0.16 mmol), 

hexanotan kristaltzen den solido zuri bezala lortu zen. 

Bu 

NH SO2 CH3 

Etekina: %62. 

U.p.: 74-76 o C (hexano). 

es: %0 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %3, 0.7 mL/min, tr (S) = 18.5 min (%49.9); tr 

(R) = 28.9 min (%50.1). 

1 H-NMR (δ, ppm): 0.78 (t, J = 6.7 Hz, 3H, CH2CH2CH2CH3), 1.21-1.25 (m, 4H, 

CH2CH2CH2CH3), 1.69-1.72 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 2.34 (s, 3H, SO2PhCH3), 4.24 

(dt, J = 7.14, 14.67 Hz, 1H, CHNH), 5.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H, NH), 7.01-7.11 (m, 7H, 

Harom), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H, H2, H6). 

13 C-NMR (δ, ppm): 13.8 (CH2CH2CH2CH3) 21.4 (CH3), 22.1 (CH2CH2CH2CH3), 27.9 

(CH2CH2CH2CH3), 37.3 (CH2CH2CH2CH3), 58.3 (CHNH), 126.4, 127.0, 127.1, 128.3, 

129.2 (9 × Carom-H), 137.6 (C1), 141.0 (C1’), 142.8 (CaromCH3). 

IR (CH2Cl2): 3269 (NH), 2919 (C-H), 1595 (NH), 1454 (CH3) 1155 (SO2) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 262 (9), 261 (11), 261 (21), 260 (100), 155 (45), 

104 (11), 91 (60), 65 (12). 

Analisi elementala: C18H23NO2S 

172 


Lortutakoa: %C: 68.17 %H: 7.83 %N: 3.91.


5.2.2.10. 3e N-[(1-metil)-bentzil]-1-naftalenmetilaminaren sintesia 

MeLi-a (1.3 mL, 1.25 mmol) dietil eter lehorretan (11 mL) dagoen (−)- 

esparteinaren (0.3 mL, 1.48 mmol) disoluzioari gehitu zitzaion –78 o C-tan. Tenperatura 

horretan 20 minutuz irabiatzen mantendu ondoren, N-fenilmetileno-1-naftilmetilamina 

(139.5 mg, 0.57 mmol) gehitu zitzaion –78 o C-tan. Erreakzio nahastea –42 o C-tan 

irabiatzen mantendu zen ordubetez. Ura gehitu zen eta fase organikoa NaCl-ko 

disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Segidan, Na2SO4-z lehortu, iragazi eta 

disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu 

ondoren (silize-gela, hexano/ AcOEt %10), N-[(1-metil)-bentzil-1-naftalenmetilamina 

(10.4 mg, 0.04 mmol) olio modura lortu zen. 

H 

N 

CH 3 

Etekina: 7%. 

U.p.: olioa. 

1 H-RMN (δ, ppm): 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 3.94 (q, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H, 

CHCH3), 3.99-4.14 (m, 2H, CH2NH), 7.30-7.53 (m, 9H, Harom), 7.75-7.77 (m, 1H, H4), 

7.79-7.87 (m, 1H, H6), 7.98-8.02 (m, 1H, H9). 

13 C-NMR (δ, ppm): 24.5 (CH3), 49.5 (CH2), 58.4 (CHCH3), 123.7 (C9), 125.4, 125.5, 

125.9, 126.1, 126.8, 127.0, 127.7, 128.5, 128.6 (11 × Carom-H), 131.7 (C10), 133.8 (C5), 

136.0 (CaromCH2), 135.2 (CaromCH2), 145.4 (CaromCHCH3), 162.0 (CH=N). 

IR (CH2Cl2): 2917 (CaromH), 2849 (CH2), 1508 (Carom-C), 1452 (CH3), 1373 (CH3), 

1261 (C-N), 775, 736, 702 (Carom-H) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 261 (M+, 5), 259 (15), 246 (13), 156 (14), 155 

(27), 154 (15), 149 (24), 142 (22), 141 (62), 139 (10), 129 (10), 128 (10), 127 (23), 115 

173


(19), 111 (13), 106 (11), 105 (69), 97 (20), 95 (15), 91 (13), 85 (49), 83 (61), 79 (23), 77 

(27), 71 (48), 70 (14), 69 (39), 67 (16), 57 (100), 56 (21), 55 (50), 51 (15). 

5.2.3. Beste estekatzaile liralen aurrean gauzatutako 1a Iminaren gaineko erreaktibo 


5.2.3.1. 9 (1R,2S)-(–)-N,O-dimetilefedrinaren sintesia. 

THF (60 mL) lehorretan dagoen NaH (468 mg, 18.7 mmol) suspentsioari 

(1R,2S)-(–)-N-metilefedrina (841 mg, 4.7 mmol) gehitu zitzaion eta 2 orduz irabiatu zen 

inguruneko tenperaturara. Jarraian MeI-a (0.3 mL, 5.2 mmol) gehitu zen eta erreakzio- 

nahastea 4 egunez irabiatu zen inguruneko tenperaturara. Ondoren ura gehitu zen eta 

fase organikoa dietil eterraz (3 × 20 mL) erauzi zen. Disoluzio organiko batuak Na2SO4 

anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Zutabe- 

kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, AcOEt %100) 9 produktua (844 

mg, 4.37 mmol), olio bezala lortu zen. 

OCH 3 

CH 3 

N(CH 3) 2 

Etekina: %93. 

[α]D 20 : -60.0 (c = 7.7, CH2Cl2). 

U.p.: olioa. 

1 H-NMR (δ, ppm): 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.29 [s, 6H, N(CH3)2], 2.55-2.65 

(m, 1H, CHCH3), 3.17 (s, 3H, OCH3), 4.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H, CHOCH3), 7.13-7.29 (m, 

5H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 7.5 (CHCH3), 41.4 [N(CH3)2], 56.3 (OCH3), 64.8 (CHCH3), 83.9 

(CHOCH3), 126.3, 126.7, 127.8 (5 × Carom-H), 140.7 (Carom-C). 

174


IR (CH2Cl2): 2919 (CaromH), 2849 (OCH3), 1449 (CH3), 1372 (CH3), 1267 (Carom-H), 

1090 (C-N) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 149 (13), 97 (6), 91 (12), 87 (11), 85 (63), 83 

(100), 72 (47), 71 (12), 69 (12), 58 (9), 57 (9), 56 (9), 55 (17). 


5.2.4.1. 10 N-(3-fenilpropiliden)-p-anisidinaren sintesia. 

Dietil eterretan (11 mL) disolbaturiko p-anisidinaz (207 mg, 1.6 mmol) eta 

sulfato sodiko lehorraz osoturiko disoluzioari, 3-fenilpropionaldehidoa (0.2 mL, 1.6 

mmol) gehitu zitzaion. Grabitatez iragazi zen eta disolbatzailea hutsean lurrundu zen, 

desiratutako produktua (375 mg, 1.57 mmol) olio bezala lortu zelarik. Produktu hau 

ezegonkorra da eta denbora aurrera doan heinean deskonposatu egiten da. 10,7 

N 

OCH 3 

Etekina: %98. 

U.p.: olioa. 

1 H-NMR (δ, ppm): 2.68-2.83 (m, 2H, -CH2CH=N), 2.92-3.05 (m, 2H,-CH2CH2CH=N), 

3.78 (s, 3H, OCH3), 6.91 (d, J = 8.7 Hz 2H, H2, H6), 7.08 (d, J = 8.7 Hz 2H, H3, H5), 

7.19-7.39 (m, 5H, Harom), 7.91 (t, J = 4.7 Hz 1H, CH=N). 

5.2.4.2. (R)-11 (R)-(–)-N-[(1-metil-3-fenil)propil]-p-anisidinaren sintesia. 


mL) dagoen (–)-esparteina (0.4 mL, 1.6 mmol) ren gehitu zitzaion –90 o C -tan, 

irabiaketa 20 minutuz mantendu zelarik. Jarraian dietil eter lehorretan (10 mL) 3- 

10 Denmark, S. E.; Nicaise, O. J.-C. Chem. Commun. 1996, 999. 

175


fenilpropionaldehido (0.2 mL, 1.6 mmol) eta p-anisidina (209 mg, 1.6 mmol) 

erreaktiboetatik abiatuta momentuan sintetizaturiko imina kanulaz gehitu zen –90 o C- 

tan. Erreakzio-nahastea 2 orduz irabiatu ondoren, ura gehitu zen –90 o C-tan eta fase 


Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Zutabe- 

kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %20) 11 

produktua (251 mg, 0.98 mmol) sirupo bezala lortu zen. 

CH 

3 

N 

H 

OCH 

3 

Etekina: %61. 

[α]D 20 : -4.1 (c = 1.3, CH2Cl2). 

Bib. 7,10 [α]D 20 : -4.0 (c = 2.0, CHCl3). 

U.p.: olioa. 


tr (R) = 27.5 min (%13.6). 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 1.75-1.89 (m, 1H, -CHaHbCHNH), 

1.92-2.03 (m, 1H, -CHaHbCHNH), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH2CH2CHNH), 3.18 (s, 

1H, NH), 3.45-3.53 (m, 1H, CHCH3NH), 3.83 (s, 3H, OCH3), 6.61 (d, J = 9.1 Hz, 2H, 

H2, H6), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H, H3, H5), 7.27-7.38 (m, 5H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 20.7 (CH3), 32.4 (CH2CHCH3NH), 38.7 (CH2CH2CHCH3NH), 

48.7 (CHCH3), 55.6 (OCH3), 114.6 (C2, C6), 114.8 (C3, C5) 125.7 (Carom-H), 128.2 (C2’, 

C6’), 128.3 (C3’, C5’), 141.6 (Carom-C), 141.9 (CaromNH), 151.7 (CaromOCH3). 

IR (CH2Cl2): 1511 (CaromC), 1451 (CH2), 1234 (C-O-C), 1033 (CaromH), 816 

(CaromH),746 (CH2) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 257 (5), 256 (33), 255 (M + , 76), 240 (11), 150 

(100), 134 (5), 122 (6), 108 (7), 104 (28), 91 (25), 89 (8), 73 (59), 65 (5), 59 (48). 

176






5.2.5.1. 12 N-(3,4-dimetoxifenil-2-etiliden)-p-anisidinaren sintesia. 

Homoberatraldehidoa (117 mg, 0.65 mmol) inguruneko tenperaturara eta 

atmosfera geldopean gehitu zitzaion, dietil eter lehorretan (4 mL) disolbaturiko p- 

anisidinaren (87 mg, 0.7 mmol) disoluzioari. Erreakzio-matrazean bahe molekularra 

jarri zen eta behin adizioa bukatuta, grabitatez iragazi zen eta iragazia presiopean 

lurrundu zen 12 imina lortu zelarik. Produktu hau berehala karakterizatu zen NMR-ren 

bidez, erabat ezegonkorra baizen. 

H 3CO 

H3CO 

N 

OCH 3 

Etekina: kuantitatiboa. 

U.p.: olioa. 

1 H-NMR (δ, ppm): 3.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H, CH2CHN), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 6H, 

OCH3), 6.79-7.07 (m, 7H, Harom), 7.89 (t, J = 5.2 Hz, CH2CHN). 

13 C-NMR (δ, ppm): 42.7 (CH2CHN), 55.3 (OCH3), 55.8 (OCH3), 111.4, 112.2 (C2’, 

C5’), 114.1, 114.7 (C3, C5, C2, C6), 121.8 (C6’), 128.4 (C1’), 144.5 (C1), 147.9, 149.1 (C4’, 

C3’), 157.9 (C4), 162.3 (CH2CHN). 

177


5.2.5.2. (R)-13a (R)-(–)-N-[1-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia. 

Dietil eter lehorretan (4 mL) dagoen p-anisidina (71.9 mg, 0.58 mmol) 

dioluzioari homoveratraldehidoa (104 mg, 0.58 mmol) gehitu zitzaion atmosfera 

geldopean eta bahe molekularraren presentzian. Momentuan eratutako 12 iminari (–)- 

esparteina (0.33 mL, 1.44 mmol) gehitu zitzaion –78 o C-tan eta disoluzio horren 

gainean n-BuLi (1.07 M-ko disoluzio baten 1.19 mL, 1.27 mmol) tantaz-tanta 

adizionatu zen –78 o C-tan 5 minutuetan zehar. Erreakzio-nahastea ordubete mantendu 

zen irabiatuz –42 o C-tan. Ura (20 mL) gehitu zen eta nahastea inguruneko tenperaturara 

hel zedin utzi zen. Fase organikoa banatu zen eta NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) 

garbitu zen. Disoluzio organiko batuak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta 

disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu 

ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %70), 13a amina (24 mg, 0.07 mmol) olio bezala 

lortu zen. 

H3CO CH2CH2CH2CH3 

H3CO 

NH 

OCH 3 

Etekina: %12. 

[α]D 20 : -23.2 (c = 0.27, CHCl3). 

U.p.: olioa. 


tr (R) = 18.4 min (%16.7). 

1 H-NMR (δ, ppm): 0.88 (t, J = 6.9Hz, 3H, CH2CH2CH2CH3), 1.26-1.54 (m, 6H, 

CH2CH2CH2CH3), 2.75-2.78 (m, 2H, CH2CHN), 3.21 (sa, 1H, NH), 3.51-3.57 (m, 1H, 

CH2CHN), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.54-6.59 (m, 

2H, H2, H6), 6.64-6.67 (m, 2H, H3, H5), 6.71-6.80 (m, 3H, Harom). 

178


13 C-NMR (δ, ppm): 14.1 (CH2CH2CH2CH3), 22.7 (CH2CH2CH2CH3), 28.3 

(CH2CH2CH2CH3), 33.8 (CH2CH2CH2CH3), 39.3 (CH2CHN), 54.4 (CH2CHN), 55.8, 

55.8 ( 3 × OCH3), 111.0, 112.9 (C2’, C5’), 114.6 (C2, C6), 115.0 (C3, C5), 121.5 (C6’), 

131.1 (C1’), 141.9 (C1), 147.4, 148.6 (C4’, C3’), 151.7 (C4). 


E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 343 (M + ), 344 (M + +1), 193 (13), 192 (100), 149 

(8), 136 (11). 

5.2.5.3. (R)-13b (R)-(–)-N-[1-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia. 

Dietil eter lehorretan (16 mL) dagoen p-anisidina (70 mg, 0.57 mmol) 

dioluzioari homoveratraldehidoa (90 mg, 0.55 mmol) gehitu zitzaion atmosfera 

geldopean eta bahe molekularraren presentzian. Momentuan eratutako 12 imina, (−)- 

esparteinaz (0.94 mL, 4.1 mmol) eta MeLi-az (1.3 M-tako disoluzio baten 2.7 mL, 3.5 

mmol) osotutako disoluzioari tantaz-tanta gehitu zitzaion –80 o C-tan. Erreakzio- 

nahastea 2 ordu mantendu zen irabiatuz –80 o C-tan. Ura (20 mL) gehitu zen eta 

nahastea inguruneko tenperaturara hel zedin utzi zen. Fase organikoa banatu zen eta 

NaCl-ko disoluzio aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Disoluzio organiko batuak Na2SO4 

anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean kontzentratu zen. Flash zutabe- 

kromatografiaren bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %60) 13b amina 

(12 mg, 0.04 mmol), produktu-nahasketa konplexutik banatzea lortu zen. 

H3CO CH 

H3CO 

NH 

OCH 3 

3 

Etekina: %8, %34-ko konbertsioa. 

[α]D 20 : -3.5 (c = 0.35, CHCl3) 

U.p.: olioa. 

179


es: %66 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %4, 1 mL/min, tr (R) = 24.8 min (%83.1); tr 

(R) = 26.7 min (%16.9). 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 2.71 (dd, J = 9.2, 13 Hz, 1H, 

CHaHbCHN), 3.14 (dd, J = 6.6, 13 Hz, 1H, CHaHbCHN), 3.61-3.68 (m, 1H, CH2CHN), 

3.76 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3). 6.65-6.84 (m, 7H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 20.3 (CH3), 41.7 (CH2CHCH3N), 50.4 (CH2CHCH3N), 55.8, 55.9 

(3 × OCH3), 111.1, 112.8 (C2’, C5’ ), 114.9 (C2, C6), 115.2 (C3, C5), 121.5 (C6’), 131.0 

(C1’), 141.3 (C1), 147.5, 148.7 (C4’, C3’), 152.1 (C4). 


E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 301 (M + , 2), 302 (M +1 , 1), 151 (14), 150 (100), 

135 (5), 119 (3), 108 (4), 77 (4). 

5.3. FENETILAMINEN SINTESI ENANTIOSELEKTIBOA. 

5.3.1. Aitzindarien sintesia. 

5.3.1.1. 15 N-(2,2-dimetilpropiliden)-p-anisidinaren sintesia. 

Dietil eterretan dagoen p-anisidinaren (1.23 g, 10 mmol) disoluzioari, 

trimetilazetaldehidoa (0.98 mL, 9.1 mmol) gehitu zitzaion bahe molekularraren 

presentzian. Erreakzio-nahastea birfluxuan mantendu zen 16 orduz. Adierazitako 

denbora iragan ondoren, iragazi zen eta disolbatzailea hutsean lurrundu zen, 15 imina 

(1.82 mg, 9.5 mmol), n-pentanotan kristaldu zuen solido marroi bezala lortu zelarik. 

180 

CH C(CH3) 3 

N 

OCH 3 

Etekina: %95. 


Bib. 6 50-52 o C.


1 H-NMR (δ, ppm): 1.18 (s, 9H, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H3, 

H5), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H2, H 6), 7.69 (s, 1H, N=CH). 

13 C-NMR (δ, ppm): 26.7 (CH3), 36.6 [C(CH3)3], 55.4 (OCH3), 114.0 (C3, C5), 121.6 

(C2, C6), 145.5 (C1), 157.5 (C4), 171.8 (C=N). 

IR (CHCl3): 2955 (CH), 2837 (OCH3), 1649 (C=N), 1508 (Carom-C), 1360 (CH3), 1243 

(CH) cm -1 . 


(24), 77 (24), 148 (16). 


5.3.1.2. 17 3,4-Dimetoxibentzil kloruroaren sintesia. 



3,4-dimetoxibentzil alkoholez (13.45 g, 80 mmol) osoturiko disoluzio bat tionil 

kloruroz (6.6 mL, 90 mmol) tratatu zen eta 4 orduz birfluxuan mantendu zen. 

Disolbatzailea presiopean eliminatu zen eta eratutako olioari ura gehitu zitzaion (20 

mL). Nahastea CH2Cl2-z (3 × 30 mL) erauzi zen eta erauzkin organikoak Na2SO4 

anhidroz lehortu eta iragazi ziren, disolbatzailea presiopean lurrundu zelarik. 17 

kloruroa hexanotan kristaldu ondoren solido zuri modura lortu zen (12.7 g, 68.3 mmol). 

H3CO 

H 3CO 

11 Carrillo, M. L. Doktorego-Tesia, UPV/EHU, 1998. 

Cl 

Etekina: %85. 

U.p. (n-pentano): 85-87 o C. 11 

181


1 H-NMR (δ, ppm): 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.56 (s, 2H, CH2), 6.80- 

6.95 (m, 3H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 41.8 (CH2), 53.2 (OCH3), 61.5 (OCH3), 112.3, 121.2, 124.5 (Carom- 

H), 131.7 (Carom-C), 149.1, 151.3 (Carom-O). 

5.3.2. Bentzil-litioen eraketa eta elektroizaleekiko erreakzioa. 

5.3.2.1. 18a 1,2-Difenil-1-etanolaren sintesia. 

THF-tan (20 mL) dagoen bentzil kloruroa (0.115 mL, 1 mmol) eta 

bentzaldehidoa (0.4 mL, 4 mmol), –50 o C-tan eta ordubetez gehitu zitzaizkion kolore 

berde bizia duen Li-z (200 mg, 28.6 mmol) eta DTBB-z (80 mg, 0.3 mmol) osotutako 

THF-tan (15 mL) eta atmosfera geldopean dagoen suspentsioari. Erreakzio-nahastea 

tenperatura horretan mantendu zen ordubetez irabiatzen. Ura (10 mL) gehitu zen eta 

fase organikoa banatu zen. Fase urtsua etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin 

organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta lurrundu ziren. Zutabe-kromatografia 

egin ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %30) 18a (56 mg, 0.28 mmol) lortu zen solido 

zuri modura. 

OH 

Etekina: %28. 

U.p. (hexanoa): 64-66 o C 

1 H-NMR (δ, ppm): 2.09 (s, 1H, OH), 3.01-3.05 (m, 2H, CH2), 4.90 (dd, J = 5.5, 7.9 Hz, 

1H, CH), 7.20-7.38 (m, 10H, CHarom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 46.0 (CH2), 75.3 (CH), 125.8 (C2, C6), 126.5 (C4’), 127.5 (C4), 

128.3, 128.5 (C3’, C5’, C2’, C6’), 129.5 (C3, C5), 137.9 (C1’), 143.7 (C1). 

182


IR(CHCl3): 3378 (OH), 1450 (Carom-C), 764 (CH2) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 181 (M + -OH, 1), 178 (2), 107 (71), 92 (100), 91 

(32), 79 (55), 77 (32), 65 (11), 51 (10). 

5.3.2.2. 18b N-(1-t-butil-2-fenil)etil-p-anisidinaren sintesia. 

THF-tan (20 mL) dagoen bentzil kloruroa (0.12 mL, 1 mmol) eta N-(2,2- 

dimetilpropiliden)-p-anisidina 15 (380 mg, 2 mmol), –50 o C-tan eta ordubetez gehitu 

zitzaizkion kolore berde bizia duen Li-z (200 mg, 28.6 mmol) eta DTBB-z (80 mg, 0.3 

mmol) osotutako THF-tan (15 mL) eta atmosfera geldopean dagoen suspentsioari. 

Erreakzio-nahastea tenperatura horretan mantendu zen 3 orduz irabiatzen. Nahastea 

inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta ura (10 mL) gehitu zen, fase organikoa 

banatu zelarik. Fase urtsua etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak 

Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta lurrundu ziren. Flash zutabe-kromatografia egin 

ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %5) 18b (60 mg, 0.21 mmol) lortu zen. 

NH 

t -Bu 

OCH 3 

Etekina: %21. 

U.p.: olioa. 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.01 [s, 9H, C(CH3)3], 2.50 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H, CHaCHb), 

2.85 (s, 1H, NH), 3.06 (d, J = 13.1 Hz, 1H, CHaCHb), 3.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H, 

CH2CHNH), 3.75 (s, 3H, OCH3), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, H2, H 6), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, H3, H 

5), 7.09-7.18 (m, 5H, Harom). 

183


13 C-NMR (δ, ppm): 27.0 [C(CH3)3], 36.5 [C(CH3)3], 38.2 (CH2CH), 55.6 (OCH3), 65.8 

(CH2CHNH), 113.9 (C2, C 6), 114.5 (C3, C 5), 125.8 (C4’), 128.1 (C2’, C 6’), 129.14 (C3’, C 

5’), 140.4 (C1), 143.6 (C1’), 151.1 (C4). 

IR (CHCl3): 3425 (NH), 2943 (CH3), 1508 (Carom-C) cm -1 . 


(24), 77 (12), 65 (11). 

5.3.2.3. 19a 1-Fenil-2-[3,4-(dimetoxifenil)]-etanolaren sintesia. 

THF-tan (10 mL) dagoen 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroa (180 mg, 1 mmol) eta 

bentzaldehidoa (0.1 mL, 1 mmol), –78 o C-tan eta 2 orduz gehitu zitzaizkion kolore 

berde bizia duen Li-z (100 mg, 14 mmol) eta DTBB-z (40 mg, 0.15 mmol) osotutako 

THF-tan (15 mL) eta atmosfera geldopean dagoen suspentsioari. Erreakzio-nahastea 

tenperatura horretan mantendu zen 10 minutuz irabiatzen. Ura (10 mL) gehitu zen eta 

fase organikoa banatu zen. Fase urtsua etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin 

organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta lurrundu ziren. Flash zutabe- 

kromatografia egin ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %20) 19a (88 mg, 0.34 mmol) 

sirupo hori modura lortu zen. 

H3CO 

H 3CO 

OH 

Etekina: %34. 

U.p.: olioa. 

1 H-NMR (δ, ppm): 2.22 (sz, 1H, OH), 2.90-2.97 (m, 2H, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 

3.84 (s, 3H, OCH3), 4.84 (dd, J = 5.5, 7.5 Hz, 1H, CH), 6.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H, H2’), 

6.71-6.81 (m, 2H, H5’, H6’), 7.19-7.40 (m, 5H, Harom). 

184


13 C-NMR (δ, ppm): 45.5 (CH2), 55.6, 55.7 (2 × OCH3), 75.2 (CH2CHOH), 111.0 112.5 

(C2’, C5’), 121.3 (C6’), 125.8 (C2, C6), 127.4 (C4), 128.2 (C3, C5), 130.2 (C1’), 143.7 (C1), 

147.6 (C4’), 148.6 (C3’). 

IR (CHCl3): 3472 (OH), 2919 (CH2), 2837 (OCH3), 1513 (Carom-C) cm -1 . 


(38), 79 (41), 77 (36), 51 (16). 

5.3.2.4. 19b N-[1-t-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-p-anisidinaren sintesia. 

THF-tan (10 mL) dagoen 3,4-dimetoxibentzil kloruroa (93 mg, 0.5 mmol) eta N- 

(2,2-dimetilpropiliden)-p-anisidina 15 (382 mg, 2 mmol), –50 o C-tan eta ordubetez 

gehitu zitzaizkion kolore berde bizia duen Li-z (110 mg, 14 mmol) eta DTBB-z (40 mg, 

0.15 mmol) osotutako THF-tan (6 mL) eta atmosfera geldopean dagoen suspentsioari. 

Erreakzio-nahastea tenperatura horretan mantendu zen ordubetez irabiatzen. Nahastea 

inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta ura (10 mL) gehitu zen, fase organikoa 

banatu zelarik. Fase urtsua etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak 

Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta lurrundu ziren. Flash zutabe-kromatografiaren 

bidez purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %30) 19b (37 mg, 0.11 mmol) 

lortu zen olio marroi modura. 

H 3CO 

H3CO 

NH 

t -Bu 

OCH 3 

Etekina: %22. 

U.p.: olioa. 

185


1 H-NMR (δ, ppm): 1.01 (s, 9H, CH3), 2.43 (dd, J = 9.9, 14.3 Hz, 1H, CHaHb), 3.02 (dd, 

J = 2.9, 14.3 Hz, 1H, CHaHb), 3.23 (dd, J = 2.9, 9.9 Hz, 1H, CHNH), 3.65 (s, 3H, 

OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 1H, NH), 3.81 (s, 3H, OCH3), 6.30 (d, J = 9.0 Hz, 

2H, H2, H6), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H3, H5), 6.67-6.89 (m, 3H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 26.9 [C(CH3)3], 36.4 [C(CH3)3], 37.6 (CH2CH), 55.6 (2 × OCH3), 

55.8 (OCH3), 65.2 (CH2CHNH), 110.8 (C2’), 112.2 (C2, C6), 113.8 (C3, C5), 114.6 (C5’), 

121.1 (C6’), 132.9 (C1’), 143.9 (C1), 147.1 (C4’), 148.5 (C3’), 151.0 (C4). 

IR (CHCl3): 3400 (NH), 2955 (CH3), 2838 (OCH3), 1514 (Carom-C) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 343 (M + , 2), 286 (8), 192 (100), 151 (39), 77 (7). 

5.3.3. 20 (R)-(–)-N-[1-Fenil-2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-p-anisidinaren sintesia. 

THF-tan (3 mL) dietil eterretan (4 mL) eta n-pentanotan (1 mL) disolbatuta 

dagoen 17 3,4-dimetoxibentzil kloruroa (186 mg, 1 mmol), 1a N-bentziliden-p-anisidina 

(211 mg, 1 mmol), eta (−)-esparteina (0.6 mL, 2.6 mmol) –50 o C-tan eta ordubetez 

gehitu zitzaizkion kolore berde bizia duen Li-z (97 mg, 14 mmol) eta DTBB-z (40 mg, 

0.15 mmol) osotutako THF-tan (3 mL), dietil eterretan (4 mL) eta n-pentanotan (1 mL) 

atmosfera geldopean dagoen suspentsioari. Erreakzio-nahastea tenperatura horretan 

mantendu zen 15 minutuz irabiatzen. Ura (10 mL) gehitu zen eta nahastea inguruneko 

tenperaturara heltzen utzi zen, fase organikoa banatu zelarik. Fase urtsua etil azetatoz (3 

× 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta 

lurrundu ziren. Zutabe-kromatografia egin ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt %15) 20 

(37 mg, 0.11 mmol) lortu zen sirupo modura. 

186 

H3CO 

H 3CO 

NH 

OCH 3 

Etekina: %19, %64-ko konbertsioa. 

[α]D 20 : -3.2 (c = 0.8, CHCl3) 

U.p. : olioa.


es: %14 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %15, 1 mL/min, tr (R) = 13.5 min (%56.6); tr 

(S) = 14.5 min (%43.4). 

1 H-NMR (δ, ppm): 2.90-3.15 (m, 2H, CH2), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 

3.88 (s, 3H, OCH3), 4.50 (t, J = 6.7 Hz, 1H, CH2CHNH), 6.43-6.48 (m, 3H, H2, H6, H5’), 

6.66-6.82 (m, 4H, H2’, H6’, H 3, H5 ), 7.25-7.35 (m, 5H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 44.6 (CH2), 55.5, 55.7 (3 × OCH3), 59.9 (CH2CHNH), 110.9 (C2, 

C6), 112.3 (C2’), 114.8 (C3, C5), 114.8 (C5’), 121.2 (C6’), 126.6 (C2’’, C6’’), 126.9 (C4’’), 

128.4 (C3’’, C5’’), 129.9 (C1’), 141.1 (C1), 143.5 (C1’’), 147.6 (C3’), 148.6 (C4’), 151.9 

(C4). 

IR (CHCl3): 3387 (NH), 2934 (Carom-H), 2824 (OCH3), 1513 (Carom-C) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 363 (M + , 1), 213 (19), 212 (100), 134 (7), 77 (7). 

5.4. p-METOXIFENIL TALDEAREN EZABAPENA. 

5.4.1. (R)-21a (R)-(+)-N-(1-fenil-etil)-azetamidaren sintesia. 

Azetonitrilotan (1 mL) eta uretan (1 mL) dagoen (R)-2a N-[1-metil)-bentzil]-p- 

anisidinaren (63 mg, 0.27 mmol) disoluzio bati nitrato amoniko zerikoa (CAN) (304 

mg, 0.55 mmol) gehitu zitzaion 0 o C-tan. Erreakzio-nahastea irabiatzen mantendu zen 0 

o C-tan 30 minutuz eta inguruneko tenperaturatan 2 orduz. %10 Urtsua den NaOH (1 

mL) eta anhidrido azetikoa (0.3 mL, 2.7 mmol) elkarren segidan gehitu ziren 0 o C-tan 

eta ordubetez tenperatura horretan irabiatzen mantendu zen. Denbora hori igarota 

nahastea zelita bidez iragazi zen. Fase urtsua AcOEt-z (3 × 10 mL) erauzi zen eta fase 

organikoa NaHCO3-z (3 × 10 mL), %10 urtsua den Na2SO3-z (3 × 10 mL) eta NaCl-z (3 

× 10 mL) garbitu zen. Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta disolbatzailea hutsean 

lurrundu zen. Flash zutabe-kromatografia egin ondoren (silize-gela hexano/AcOEt %50- 

100) 21a produktua (40 mg, 0.24 mmol) lortu zen olio modura. 

187


CH O 

3 

N 

H 

CH 

3 

Etekina: %88. 

[α]D 20 : +33.2 (c = 0.3, CHCl3) 12 

P.f.: olioa. 


tr (R) = 7.7 min (%66.2). 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 1.98 (s, 3H,COCH3), 5.09-5.15 

(m, 1H, CHCH3), 5.76 (sa, 1H, NH), 7.27-7.32 (m, 5H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 21.6 (COCH3), 23.5 (CHCH3), 48.7 (CHCH3), 126.1, 127.4, 128.6 

(Carom-H), 143.0, (CaromC), 169.0 (CO). 

IR (CHCl3): 3280 (N-H), 1639 (C=O), 1278 (C-N) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 164 (M +1 , 6), 163 (M + ,55), 149 (7), 148 (27), 

120 (24), 107 (10), 106 (100), 105 (18), 104 (36), 103 (8), 83 (9), 79 (15), 78 (7), 77 

(14). 

5.4.2. 23 N-(1-fenilpentil)sukzinimidaren sintesia. 

Azido azetikotan (10 mL) egindako butilbentzilaminaren (167 mg, 1.0 mmol) 

disoluzioari [(R)-2b-ren hidrolisitik datorrena], anhidrido sukzinikoa (184 mg 1.8 

mmol) gehitu zitzaion, erreakzio-nahastea 16 orduz birfluxuan mantendu zelarik. 

Ondoren disolbatzailea hutsean lurrundu zen 23 produktua olio modura lortu zelarik 

(240 mg, 0.98 mmol). 

12 a) Tang, W.; Zhang, X. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 1612. b) Dahmen, S.; Braese, S. J. Am. 

Chem. Soc. 2002, 124, 5940. c) Lee, S.-G.; Zhang, Y.-J.; Song, C.-E.; Lee, J.-K.; Choi, J.-H. Angew. 

Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 847. d) Al-Sehemi, A. G.; Atkinson, R. S.; Fawcett, J. J. Chem. Soc., 

Perkin Trans 1 2002, 2, 257. e) Choi, Y. K.; Kim, M. J.; Ahn, Y.; Kim, M.-J. Org. Letters 2001, 3, 4099. 

f) Maezaki, N.; Furusawa, A.; Uchida, S.; Tanaka, T. Tetrahedron 2001, 57, 9309. 

188


O 

N 

O 

Etekina: %98. 

U.p.: olioa. 

1 H-NMR (δ, ppm): 0.85-0.91 (m, 3H, CH2CH3), 1.27-1.35 (m, 4H,CH2CH2CH3), 1.74- 

1.99 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 2.07 (s, 4H, COCH2CH2CO), 5.71-5.76 (m, 1H, CHN), 

7.28-7.49 (m, 5H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 13.9 (CH3), 22.4 (CH2CH3), 27.6 (CH2CH2CH3, 2 × COH2), 35.9 

(CH2CH2CH2CH3), 76.1 (CHN), 126.5, 127.7, 128.3 (Carom-H), 140.8, (CaromC), 170.3 

(CO). 

IR (CHCl3): 1733 (C=O), 1278 (C-N) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 164 (M, 6), 149 (12), 125, (14), 123 (8), 117 (8), 

111 (22), 109 (14), 107 (25), 105 (8), 99 (13), 97 (35), 96 (10), 95 (23), 91 (14), 85 (43), 

83 (54), 82 (12), 81 (29), 79 (10), 71 (56), 70 (16), 69 (50), 67 (19), 57 (100), 56 (20), 

55 (58). 

5.5. β-AMINOALKOHOL ERATORRIEN SINTESIA. BENTZIL KARBAMATOEN 

LITIAZIO ASIMETRIKOA ETA IMINEN GAINEKO ADIZIOA. 

5.5.1. 26a-c eta 31 karbamatoen sintesia. 

5.5.1.1. 26a 3,4-Dimetoxibentzil N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia. 

Diklorometanotan (60 mL) disolbatuta dagoen 25a 3,4-dimetoxibentzil 

alkoholaz (1.45 mL, 10 mmol), trietilaminaz (1.67 mL, 12 mmol) eta katalizatzaile 

moduan erabilitako 4-dimetilaminopiridinaz osotutako disoluzioari, 0 

o C-tan 

diklorometanotan (60 mL) disolbatutako diisopropilkarbamil kloruroa gehitu zitzaion 

189


(1.64 g, 10 mmol). Erreakzio-nahastea inguruneko tenperaturan irabiatuz mantendu zen 

24 orduz. Izotza gehitu zen eta fase organikoa diklorometanoz (3 × 10 mL) erauzi zen. 

Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta hutsean kontzentratu zen. Lortutako olioarekin 

Flash zutabe-kromatografia egin zen (silize-gela, hexano/AcOEt %30) eta 26a 3,4- 

dimetoxibentzil N,N-diisopropilkarbamatoa (1.74 g, 5.9 mmol) olio bezala lortu zen. 

H3CO 

H 3CO 

O 

O N 

i Pr2 

Etekina: %59. 

U.p.: olioa. 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.07 [d, J = 6.7 Hz, 12H, NCH(CH3)2], 3.72 (s, 3H, OCH3),3.73 (s, 

3H, OCH3), 3.90-4.02 [m, 2H, NCH(CH3)2], 4.94 (s, 2H, CH2O), 6.68-6.80 (m, 3H, 

Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 20.7 [2 × CH(CH3)2], 45.3 [2 × CH(CH3)2], 55.2 (2 × OCH3), 65.9 

(CH2O), 110.4 (C2), 110.8 (C5), 120.1 (C6), 129.2 (C1), 148.1 (C4), 148.3 (C3), 154.9 

(CO). 

IR (CH2Cl2): 2929 (CH3), 1654 (NHCOO) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 295 (M + , 8), 152 (13), 151 (100), 107 (6), 78 (3), 

65 (3). 

Analisi elementala: C16H25NO4 



5.5.1.2. 26b Bentzil-N,N-diisopropilkarbamatoaren sintesia. 

Diklorometanotan (12 mL) disolbatuta dagoen 25b bentzil alkoholaz (0.2 mL, 2 

mmol), trietilaminaz (0.4 mL, 2.4 mmol) eta katalizatzaile moduan erabilitako 4- 

dimetilaminopiridinaz osotutako disoluzioari, 0 o C-tan diklorometanotan (12 mL) 

190


disolbatutako diisopropilkarbamil kloruroa gehitu zitzaion (0.33 g, 2 mmol). Erreakzio- 

nahastea inguruneko tenperaturan irabiatuz mantendu zen 24 orduz. Izotza gehitu zen 

eta fase organikoa diklorometanoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Na2SO4 anhidroz lehortu, 

iragazi eta hutsean kontzentratu zen. Lortutako olioarekin Flash zutabe-kromatografia 

egin zen (silize-gela, hexano/AcOEt %10) eta 26b bentzil N,N-diisopropilkarbamatoa 

(343 mg, 1.46 mmol) olio bezala lortu zen. 

O 

i 

O NPr2 

Etekina: %73. 


1 H-NMR (δ, ppm): 1.18 [d, J = 7.1 Hz, 12H, NCH(CH3)2], 3.75-4.10 [m, 2H, 

NCH(CH3)2], 5.11 (s, 2H, CH2O), 7.23-7.35 (m, 5H, Harom) 

13 C-NMR (δ, ppm): 20.5 [2 × CH(CH3)2], 45.7 [2 × CH(CH3)2], 66.1 (CH2O), 127.4, 

127.5, 127.7, 127.8, 128.1 (Carom-H), 136.7 (Carom-C), 155.1 (CO). 

IR (CH2Cl2): 2966 (CH3), 1690 (NCOO) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 235 (M + , 1), 176 (5), 144 (8), 92 (8), 91(100), 65 

(9). 




5.5.1.3. 26c 3-Metoxibentzil-N,N-diisopropilkarbamato sintesia. 

Diklorometanotan (60 mL) disolbatuta dagoen 25c 3-metoxibentzil alkoholaz 

(1.24 mL, 10 mmol), trietilaminaz (1.67 mL, 12 mmol) eta katalizatzaile moduan 

13 a) Alonso, E.; Guijarro, D.; Martínez, P.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1999, 55, 11027. b) 

Tomooka, K.; Shimizu, H.; Inoue, T.; Shibata, H.; Nakai, T. Chem. Lett. 1999, 8, 759. c) Grana, P.; Paleo, 

M. R.; Sardina, F. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12511. 

191


erabilitako 4-dimetilaminopiridinaz osotutako disoluzioari, 0 o C-tan diklorometanotan 

(60 mL) disolbatutako diisopropilkarbamil kloruroa gehitu zitzaion (1.64 g, 10 mmol). 

Erreakzio-nahastea inguruneko tenperaturan irabiatuz mantendu zen 24 orduz. Izotza 

gehitu zen eta fase organikoa diklorometanoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Na2SO4 anhidroz 

lehortu, iragazi eta hutsean kontzentratu zen. Lortutako olioarekin Flash zutabe- 

kromatografia egin zen (silize-gela, hexano/AcOEt %40) eta 26c 3-metoxibentzil N,N- 

diisopropilkarbamatoa (2.03 g, 7.6 mmol) olio bezala lortu zen. 

H3CO 

O 

O N i Pr 2 

Etekina: %77. 

U.p.: olioa. 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.21 [d, J = 6.7 Hz, 12H, NCH(CH3)2], 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.95- 

4.07 [m, 2H, NCH(CH3)2], 5.10 (s, 2H, CH2O), 6.80-6.95 (m, 3H, H4, H5, H6), 7.22- 

7.28 (m, 1H, H2). 

13 C-NMR (δ, ppm): 20.7 [2 × CH(CH3)2], 45.4 [2 × CH(CH3)2], 55.0 (OCH3), 66.2 

(CH2O), 113.0 113.1 (C2,C4), 119.9 (C6), 129.3 (C5), 138.6 (C1), 155.3 (C3), 159.5 

(CO). 

IR (CH2Cl2): 2945 (CH3), 1686 (NHCOO) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 265 (M + , 1), 121 (13), 87 (11), 85 (65), 83 (100), 

57 (2). 


192 


Lortutakoa: %C: 67.62 %H: 9.08 %N: 5.22.


5.5.1.4. 33 3,4-Dimetoxibentzil N,N-dietilkarbamatoaren sintesia. 

Diklorometanotan (60 mL) disolbatuta dagoen 25a 3,4-dimetoxibentzil 

alkoholaz (1.45 mL, 10 mmol), trietilaminaz (1.67 mL, 12 mmol) eta katalizatzaile 

moduan erabilitako 4-dimetilaminopiridinaz osotutako disoluzioari, 0 

o C-tan 

diklorometanotan (60 mL) disolbatutako dietilkarbamil kloruroa gehitu zitzaion (1.3 

mL, 10 mmol). Erreakzio-nahastea inguruneko tenperaturan irabiatuz mantendu zen 24 

orduz. Izotza gehitu zen eta fase organikoa diklorometanoz (3 × 10 mL) erauzi zen. 

Na2SO4 anhidroz lehortu, iragazi eta hutsean kontzentratu zen. Lortutako olioa Flash 

zutabe-kromatografiaren bidez purifikatu zen (silize-gela, hexano/AcOEt %30) eta 33 

3,4-dimetoxibentzil N,N-dietilkarbamatoa (1.44 g, 5.4 mmol) olio bezala lortu zen. 

H3CO 

H 3CO 

O 

O NEt 2 

Etekina: %54. 


1 H-NMR (δ, ppm): 1.05-1.14 [m, 12H, N(CH2CH3)2], 3.24-3.39 [m, 4H, N(CH2CH3)2], 

3.75 (s, 3H, OCH3),3.77 (s, 3H, OCH3), 4.46 (s, 2H, CH2O), 6.69-6.83 (m, 3H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 13.5 (2 × CH2CH3), 39.0 (2 × CH2CH3), 55.4 (2 × OCH3), 66.4 

(CH2O), 110.5 (C2), 110.9 (C5), 120.3 (C6), 129.3 (C1), 148.3, 148.5 (C3, C4), 155.5 

(CO). 

IR (CH2Cl2): 2930 (CH3), 1691 (NCOO), 1511 (Carom-C) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 268 (M + +1, 2), 267 (M + , 13), 152 (11), 151 

(100), 107 (4) 72 (4). 


14 Zhang, P.; Gawley, R. E. J. Org. Chem. 1993, 58, 3223. 



193


5.5.2. TMEDA-ren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil-litioen 

adizioa. 

Prozedura orokorra: 

Dietil eterretan (10 mL) disolbatuta dagoen TMEDA-z (0.16 mL, 1.1 mmol) eta 

26a-c karbamatoz (1 mmol) osaturiko disoluzioari s-BuLi-a (1.1 mmol) gehitu zitzaion, 

nahastea –78 o C-tan 5 minutuz irabiatzen mantendu zelarik. Jarraian, eterretan 

disolbaturiko 1a iminaren (1 mmol) disoluzioa aurreko disoluazioari gehitu zitzaion eta 

erreakzio-nahastea –78 o C-tan 2 orduz irabiatzen mantendu zen. Ondoren inguruneko 

tenperaturara heltzen utzi zen eta HCl 2M (10 mL) gehitu zen. Faseak banandu ziren eta 

fase urtsua Et2O-z (3 × 10 mL) erauzi egin zen. Erauzkin organikoak batu, NaHCO3-z 

garbitu eta Na2SO4 anhidroz lehortu ziren. Disolbatzailea hutsean kontzentratu ondoren 

eta zutabe-kromatografiaz (silize-gela) purifikatu ondoren treo 28a-c eta eritro 29a-c 

konposatuen nahastea lortu zen. 

5.5.2.1. (1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren sintesia. 

Prozedura orokorraren arabera, dietil eterretan disolbatutako 26a karbamatoz 

(417 mg, 1.38 mmol) eta TMEDA-z (0.23 mL, 1.53 mmol) osatutako disoluzioari s- 

BuLi-a gehitu zitzaion (hexanotan dagoen 1.27 M-ko disoluzio baten 1.2 mL, 1.53 

mmol) –78 o C-tan. Erreakzio-nahastea 5 minutuz irabiatzen mantendu zen eta 1a N- 

bentziliden-p-anisidina (324 mg, 1.53 mmol) gehitu zen, –78 o C-tan 2 orduz eta 30 

minutuz mantendu zelarik. Elaborazio-prozedura burutu ondoren lortutako olioa Flash 

zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %35) purifikatu zen. Era honetan 

(1RS,2RS)-28a-ren eta (1RS,2SR)-29a-ren (468 mg, 0.92 mmol, %67) nahastea 33:67- 

ko erlazioan lortu zen, nahastearen 

1 H-RMN espektruak azaldutako seinale 

adierazgarrien integrazioz kalkulatu zelarik. Diastereoisomero biak zutabe- 

kromatografiaz banandu eta eterretan kristaldu ziren. 

194


28a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)- 

2-fenil-2-aminoetanola. 

H 3CO 

H 3CO 

i Pr2 

OCON 

Ph 

NH 

OCH 3 

Etekina: %35. 

U.p.: 130-132 o C (Et2O). 

1 H-NMR (δ, ppm): 0.85 (d, J = 5.5 Hz, 6H, 2 × CH3), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H, 2 × 

CH3), 3.48-3.59 [m, 2H, 2 × CH(CH3)2], 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.75 

(s, 3H, OCH3), 4.94 (dd, J = 5.5, 9.5 Hz, 1H, H2), 5.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H1), 6.56- 

6.61 (m, 2H, Harom), 6.71-6.77 (m, 5H, Harom), 7.06-7.16 (m, 5H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 19.8 [2 × CH(CH3)2], 21.2 [2 × CH(CH3)2], 55.2 (OCH3), 55.6 (2 × 

OCH3), 69.1 (C2), 73.6 (C1), 110.2 110.4, 113.7, 119.5, 127.2, 127.7, 129.6, 129.8 (12 × 

Carom-H), 135.1, 135.2, 138.7 (2 × Carom-C, Carom-N), 147.6, 148.2, 157.6 (3 × Carom-O), 

163.6 (CO). 

IR (CH2Cl2): 3236 (NH), 2966 (CH3), 2931 (OCH3), 1608 (NCOO), 1508 (NH) 1437 

(CH3) cm -1 . 


105 (20), 91 (22), 87 (15), 86 (72), 85 (73), 84 (10), 83 (100), 82 (8), 77 (15), 73 (9), 71 

(18), 70 (10), 69 (16), 58 (10), 57 (35), 55 (20). 

Analisi elementala: C30H38N2O5 



195


29a (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)- 

2-fenil-2-aminoetanola. 

OCON 

H3CO Ph 

H 3CO 

NH 

i Pr2 

OCH 3 

Etekina: %23. 

U.p.: 69-71 o C (Et2O). 



(s, 3H, OCH3), 4.87 (sz, 1H NH), 5.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H, H2), 5.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H, 

H1), 6.72-6.79 (m, 3H, Harom), 6.86-6.94 (m, 4H, Harom), 7.17-7.23 (m, 3H, Harom), 7.43- 

7.47 (m, 2H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 19.2 [2 × CH(CH3)2], 21.1 [2 × CH(CH3)2], 55.3, 55.6, 55.7 (3 × 

OCH3), 71.5 (C2), 73.6 (C1), 109.9 110.5, 114.3, 119.2, 127.1, 127.4, 127.6, 129.7 

(Carom-H), 134.6, 137.4, 138.2 (Carom-C, Carom-NH), 147.9, 148.6, 156.8 (Carom-O3), 

160.8 (CO). 

IR (CH2Cl2): 3236 (NH), 1608 (NHCOO), 1508 (NH), 1437 (CH3) cm -1 . 


139 (6), 129 (9), 128 (100), 91 (16), 86 (89), 58 (9). 

5.5.2.2. (1RS,2RS)-28b-ren eta (1RS,2SR)-29b ren sintesia. 

Prozedura orokorraren arabera, dietil eterretan disolbatutako 26b karbamatoz 


BuLi-a gehitu zitzaion (hexanotan dagoen 0.71 M-eko disoluzio baten 0.7 mL, 0.51 

196




minutuz mantendu zelarik. Elaborazio-prozedura burutu ondoren, lortutako olioa Flash 


(1RS,2RS)-28b-ren eta (1RS,2SR)-29b-ren (200 mg, 0.45 mmol) nahastea 27:73-ko 

erlazioan lortu zen, nahastearen 1 H-RMN espektruak azaldutako seinale adierazgarrien 

integrazioz kalkulatu zelarik. Diastereoisomero biak zutabe-kromatografiaz banandu eta 

eterretan kristaldu ziren. 

28b (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2- 

aminoetanola. 

OCON 

Ph 

iPr2 NH 

OCH 3 

Etekina: %24. 

U.p.: 117-119 o C (Et2O). 


CH3), 3.46-3.53 [m, 2H, 2 × CH(CH3)2], 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.99 (dd, J = 6.3, 9.5 Hz, 

1H, H2), 5.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H1), 6.67-6.72 (m, 4H, Harom), 7.03-7.29 (m, 10H, 

Harom). 


(C2), 73.9 (C1), 113.7 (4 × Carom-H), 126.9, 127.3, 127.8, 129.7, 129.9 (10 × Carom-H), 

135.4 (Carom-C), 138.6 (Carom-N), 142.7 (Carom-C), 157.6 (Carom-O), 163.8 (CO). 

IR (CH2Cl2): 3378 (NH), 2919 (OCH3), 1619 (NHCOO), 1502 (NH) 1449 (CH3) cm -1 . 

197



(34), 211 (9), 197 (7), 196 (11), 149 (12). 




29b (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2- 

aminoetanola. 

OCONiPr2 

Ph 

NH 

OCH 3 

Etekina: %73. 

U.p.: 139-141 o C (Et2O). 

1 H-NMR (δ, ppm): 0.79-0.94 [m, 12H, 2 × CH(CH3)2], 3.44-4.49 [m, 2H, 2 × 

CH(CH3)2], 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H2), 5.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H, 

H1), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H2, H6), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H3, H5), 7.18-7.50 (m, 

10H, Harom). 


(C2), 73.5 (C1), 114.4 (4 × Carom-H), 126.7, 127.0, 127.3, 127.6, 128.0, 129.7 (10 × 

Carom-H), 137.2 (Carom-C), 138.3 (Carom-N), 142.1 (Carom-C), 156.9 (Carom-O), 160.8 

(CO). 

IR (CH2Cl2): 3378 (NH), 2919 (OCH3), 1619 (NHCOO), 1502 (NH) cm -1 . 


196 (11), 149 (7), 129 (9), 128 (100), 105 (7), 91 (10), 86 (80) 79 (9), 77 (11), 58 (9). 

198


5.5.2.3. (1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren sintesia. 

Prozedura orokorraren arabera, dietil eterretan disolbatutako 26c karbamatoz 


BuLi-a gehitu zitzaion (hexanotan dagoen 0.96 M-eko disoluzio baten 0.53 mL, 0.51 



minutuz mantendu zelarik. Elaborazio-prozedura burutu ondoren, lortutako olioa Flash 


(1RS,2RS)-28c-ren eta (1RS,2SR)-29c-ren (161 mg, 0.34 mmol) nahastea 28:72-ko 

erlazioan lortu zen, nahastearen 1 H-RMN espektruak azaldutako seinale adierazgarrien 

integrazioz kalkulatu zelarik. Diastereoisomero biak zutabe-kromatografiaz banandu eta 

eterretan kristaldu ziren. 

28c (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2- 

fenil-2-aminoetanola. 

OCONiPr2 

Ph 

NH 

OCH 3 

Etekina: %31. 

U.p.: 148-150 o C (Et2O). 



(dd, J = 6.3, 9.5 Hz, 1H, H2), 5.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H1), 6.59-6.71 (m, 6H, Harom), 

6.81-6.87 (m, 2H, Harom), 7.00-7.19 (m, 5H, Harom). 

199



(OCH3), 69.3 (C2), 73.9 (C1), 112.5 112.9, 113.8, 119.7, 127.4, 127.9, 128.9, 129.7, 

129.8 (13 × Carom-H), 135.4, 138.7, 144.3 (2 × Carom-C, Carom-N), 157.6, 159.2 (2 × 

Carom-O), 163.7 (CO). 

IR (CH2Cl2): 2954 (CH3), 2919 (OCH3), 1602 (NHCOO), 1508 (NH) cm -1 . 


91 (12), 86 (94), 77 (9), 58 (10). 




29c (1RS,2SR)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3-metoxifenil)-2- 

fenil-2-aminoetanola. 

OCON 

Ph 

iPr2 NH 

OCH 3 

Etekina: %52. 

U.p.: 99-101 o C (Et2O). 



(d, J = 5.2, 9.5 Hz, 1H, H2), 5.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H, H1), 5.45 (sz, 1H, NH), 6.71-6.82 

(m, 4H, Harom), 6.92-6.98 (m, 3H, Harom), 7.14-7.19 (m, 4H, Harom), 7.46-7.50 (m, 2H, 

Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 19.2 [2 × CH(CH3)2], 21.1 [2 × CH(CH3)2], 55.0, 55.3 (2 × OCH3), 

72.1 (C2), 73.4 (C1), 112.0 112.8, 114.4, 119.1, 127.0, 127.6, 128.9, 129.6, 129.7 (13 × 

200


Carom-H), 137.2, 138.2, 143.8 (2 × Carom-C, Carom-N), 156.9, 159.3 (2 × Carom-O), 160.8 

(CO). 

IR (CH2Cl2): 2954 (CH3), 2919 (OCH3), 1602 (NCOO), 1508 (NH) cm -1 . 


91 (18), 87 (12), 86 (100), 83 (76), 77 (18), 58 (12). 

5.5.2.4. 35 (1RS,2RS)-O-(N,N-dietilkarbamoil-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)- 

2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia. 

Prozedura orokorraren arabera, dietil eterretan disolbatutako 33 karbamatoz (136 

mg, 0.51 mmol) eta TMEDA-z (0.09 mL, 0.56 mmol) osatutako disoluzioari s-BuLi-a 

gehitu zitzaion (hexanotan dagoen 1.3 M-ko disoluzio baten 0.43 mL, 0.56 mmol) –78 

o C-tan. Erreakzio-nahastea 5 minutuz irabiatzen mantendu zen eta 1a N-bentziliden-p- 

anisidina (118 mg, 0.56 mmol) gehitu zen, –78 o C-tan 2 orduz mantendu zelarik. HCl 2 

M gehitu zen eta elaborazio-prozedura burutu ondoren, lortutako olioa Flash zutabe- 

kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %50) purifikatu zen (1RS,2RS)-35 (90 mg, 

0.19 mmol) lortu zelarik. 

OCONEt 

H3CO Ph 

H 3CO 

NH 

OCH 3 

2 

Etekina: %37. 

U.p.: 101-103 o C (dietil eterra). 

1 H-NMR (δ, ppm): 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 6H, 2 × CH2CH3), 3.08 (q, J = 7.1, 14.7 Hz, 4H, 

2 × CH2CH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.98 (dd, J 

201


= 6.3, 9.5 Hz, 1H, H2), 5.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H1), 6.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H, NH), 6. 60- 

6.79 (m, 7H, Harom), 7.05-7.18 (m, 5H, Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 12.5 (2 × CH2CH3), 42.6 (2 × CH2CH3), 55.4 (OCH3), 55.7 (2 × 

OCH3), 69.4 (C2), 73.7 (C1), 110.1 110.5, 113.8, 119.6, 127.5, 127.8, 129.8, 130.0 (12 × 

Carom-H), 134.8, 135.1, 138.2 (2 × Carom-C, Carom-N), 147.8, 148.4, 157.8 (3 × Carom-O), 

164.4 (CO). 

IR (CH2Cl2): 2924 (OCH3), 1607 (NHCOO), 1508 (NH) cm -1 . 


(8), 150 (6), 135 (6), 101 (6), 100 (100), 91 (6), 77 (6), 72 (43). 




5.5.3. (−)-Esparteinaren aurrean gauzatutako 1a iminaren gaineko α-oxibentzil- 

litioen adizioa. 

Prozedura orokorra: 

Dietil eterretan (5 mL) dagoen (−)-esparteinako disoluzio bati s-BuLi-a (2.2 

mmol) gehitu zitzaion –78 o C-tan, eta nahastea –78 o C-tan 20 minutuz irabiatu zen. 

Ondoren dietil eterretan disolbatutako 26a-c karbamatoak (1 mmol) gehitu ziren eta 

erreakzio-nahastea –78 o C-tan 5 minutuz irabiatu zen. Jarraian, dietil eterretan 

disolbatutako 1a imina (1.1 mmol) gehitu zen eta erreakzio-nahastea –78 o C-tan 6 orduz 

irabiatu zen. Denbora hori igarota, HCl 2M (10 mL) gehitu zen, nahastea inguruneko 

tenperaturara eltzen utzi zelarik. Faseak banatu ziren eta fase urtsua Et2O-z (3 × 10 mL) 

erauzi zen. Batutako erauzkin organikoak NaHCO3-z garbitu eta Na2SO4 anhidroz 

lehortu ziren. Disolbatzailea hutsean kontzentratu ondoren eta zutabe-kromatografiaz 

purifikatu ondoren (silize-gela), enantiomerikoki aberastutako (1R,2R)-28a-c 

202


konposatuak lortu ziren, datu espektroskopikoak dagozkien errazematoen datuekin bat 

datozelarik. 

5.5.3.1. 28a (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4- 


Prozedura orokorra jarraituz 26a karbamatoa (128 mg, 0.43 mmol) s-BuLi-az 

(hexanotan dagoen 1.3 M-ko disoluzioaren 0.73 mL, 0.95 mmol), (−)-esparteinaz (0.2 

mL, 0.95 mmol) eta 1a iminaz (100 mg, 0.47 mmol) tratatu zen. Elaborazioa egin 

ondoren eta zutabe-kromatografiaz purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt 

%35), (1R,2R)-28a produktua solido zuri gisa lortu zen (183 mg, %84). 

Enantiomeria-soberakina %56-koa izan zen, CSP HPLC-az baliatuz neurtu 

zelarik (Chiralcel OD, hexano/2-propanola %10, 0.8 mL/min) tr(S,S) = 15.9 min (%22); 

tr(R,R) = 28.0 min (%77.8). Hexano/2-propanol %1 nahastean kristaldu ondoren 

enantiomeria-soberakina %96-koa izan zen (Chiralcel OD, hexano/2-propanola %10, 

0.8 mL/min) tr(S,S) = 15.9 min (%2.2); tr(R,R) = 28.0 min (%97.8). [α] 20 D = -19.1 (c = 

0.2, CHCl3). 

5.5.3.2. 28b (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1,2-difenil-2- 

aminoetanolaren sintesia. 

Prozedura orokorra jarraituz 26b karbamatoa (119 mg, 0.5 mmol) s-BuLi-az 



ondoren eta Flash zutabe-kromatografiaz purifikatu ondoren (silize-gela, hexano/AcOEt 

%35), (1R,2R)-28b produktua solido zuri gisa lortu zen (29 mg, %13). 

203



zelarik (Chiralcel OD, hexano/2-propanola %10, 0.7 mL/min) tr(R,R) = 8.6 min 

(%57.8); tr(S,S) = 21.9 min (%42.2). [α] 20 D = -26.5 (c = 0.1, CH2Cl2). 

5.5.3.3. 28c (1R,2R)-(−)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3- 


Prozedura orokorra jarraituz 26c karbamatoa (80 mg, 0.3 mmol) s-BuLi-az 

(hexanotan dagoen 0.98 M-eko disoluzioaren 0.67 mL, 0.66 mmol), (−)-esparteinaz 

(0.13 mL, 0.66 mmol) eta 1a iminaz (70 mg, 0.33 mmol) tratatu zen. Elaborazioa egin 


%30), (1R,2R)-28c produktua solido zuri gisa lortu zen (96 mg, %67). 


zelarik (Chiralcel OD, hexano/2-propanola %8, 0.6 mL/min) tr(R,R) = 15.6 min 

(%87.8); tr(S,S) = 21.3 min (%12.2). Hexano/2-propanol %2 nahastean kristaldu 

ondoren enantiomeria-soberakina %91-koa izan zen (Chiralcel OD, hexano/2-propanola 

%8, 0.6 mL/min) tr(R,R) = 15.6 min (%95.6); tr(S,S) = 21.3 min (%4.4). [α] 20 D = -102.2 

(c = 0.5, CHCl3). 

5.5.3.4. 35 (1R,2R)-(−)-O-(N,N-dietilkarbamoil)-N-(p-metoxifenil)-1-(3,4- 


Prozedura orokorra jarraituz 33 karbamatoa (118 mg, 0.44 mmol) s-BuLi-az 




%40), (1R,2R)-35 produktua solido zuri gisa lortu zen (120 mg, %57). 

204


Enantiomeria-soberakina %2-koa izan zen, CSP HPLC-az baliatuz neurtu zelarik 

(Chiralcel OD, hexano/2-propanola %15, 0.8 mL/min) tr(R,R) = 14.0 min (%50.9); 

tr(S,S) = 29.7 min (%49.1). 

5.5.4. p-Metoxifenil taldearen ezabapena. 

5.5.4.1. 30a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N,N-(bentziloxikarbonil-p- 

metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-2-aminoetanolaren sintesia. 

THF-tan (2 mL) disolbatutako 28a (1RS,2RS)-O-(N,N-diisopropilkarbamoil)-N- 

(p-metoxifenil)-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-aminoetanolari (76.5 mg, 0.15 mmol) n- 

BuLi-a (1 M-ko disoluzio baten 0.3 mL, 0.3 mmol) gehitu zitzaion –78 o C-tan, 10 

minutuz tenperatura horretan irabiatzen mantendu zelarik. Ondoren bentziloxikarbonil 

kloruroa (0.04 mL, 0.3 mmol) gehitu zen –78 o C-tan eta erreakzio-nahastea ordubetez 

mantendu zen irabiatzen. Inguruneko tenperaturara ailegatzen utzi zen eta ura (1 mL), 

CH2Cl2-a (16 mL) eta %10 urtsua den NaOH-a (3 mL) gehitu ziren. Fase organikoa 

banandu zen eta %10 urtsua den HCl-z (3 × 10 mL), NaHCO3-z (3 × 10 mL) eta NaCl-z 

(3 × 10 mL) garbitu zen. Batutako erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu eta 

iragazi egin ziren, disolbatzailea hutsean kontzentratu zelarik. 

Lortutako olioa Flash zutabe-kromatografiaren bidez (silize-gela, hexano/AcOEt 

%40) purifikatu zen 30a produktua (76 mg, 0.12mmol) olio modura lortu zelarik. 

H 3CO 

H 3CO 

i Pr2 

OCON 

Ph 

NCOOCH 2Ph 

OCH 3 

Etekina: %79. 

U.p.: olioa. 

205




(s, 3H, OCH3), 5.09 y 5.21 (sistema AB, J = 12.1 Hz, 2H, CH2Ph), 5.72 (d, J = 11.5 Hz, 

1H, H2), 6.26 (d, J = 11.5 Hz, 1H, H1), 6.59-6.69 (m, 3H, Harom), 6.75-6.79 (m, 2H, 

H ), 6.96-6.99 (m, 5H, NCOOCH2Ph), 7.29-7.36 (m, 7H, C2-Ph, 2 × CHarom-CN). 

arom 

13 C-NMR (δ, ppm): 19.5 [2 × CH(CH3)2], 21.4 [2 × CH(CH3)2], 55.2, 55.5, 55.7 (3 × 

OCH3), 65.1 (C2), 69.5 (CH2Ph), 80.2 (C1), 110.2 110.6, 113.9 (4 × Carom-H), 

120.9(CaromH-CaromCHO), 126.8, 127.3, 127.4, 128.3, 128.4, 129.6, 129.7, 129.9 (10 × 

Carom-H, CaromN, 2 × Carom-H), 135.2, 136.1, 136.3 (Carom-C1, Carom-O, CaromCH2), 148.3, 

148.6, (Carom-O, Carom-C2), 154.7 (Carom-O), 157.3 (NCOOCH2Ph), 161.6 (OCON i Pr2). 

IR (CH2Cl2): 2919 (CH3), 2849 (OCH2), 1637 (C=O), 1508 (N-C=O) cm -1 . 


(6), 149 (5), 129 (12), 128 (87), 108 (11), 97 (10), 91 (39), 87 (11), 86 (100), 85 (28), 83 

(38), 79 (17), 77 (15), 73 (13), 71 (20), 70 (11), 69 (20), 60 (13), 57 (40), 56 (11), 55 

(32), 51 (9). 

5.6. N-FENETILSUKZINIMIDEN ERREAKTIBO ORGANOLITIKOEN ADIZIO 

NUKLEOZALEA−N-AZILIMINIO IOIEN BIDEZKO ZIKLAZIOA ETA 

METALAZIOA−PARHAM ZIKLAZIOA. 

5.6.1. 43 (S)-(−)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2- 

il]sukzinimidaren sintesi enantioselektiboa. 

5.6.1.1. 38 Metil (S)-(+)-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanoatoren 


%50 Dioxano/uretan (80 mL) dagoen 36 L-DOPA-ren [3-(3,4-dimetoxifenil)-L- 

alanina] (5 g, 25.35 mmol) disoluzioari NEt3 (4.24 mL, 30.4 mmol) gehitu zitzaion. 

206


Nahastea 0 o C-tara hoztu zen eta di-t-butil dikarbonatoa (6.64 g, 30.4 mmol) gehitu zen, 

nahastea 30 minutuz irabiatuz mantendu zelarik. Nahastea inguruneko tenperaturara 

ailegatzen utzi zen eta 18 orduz irabiatzen mantendu zen. Denbora hori igarota, 

disolbatzailea hutsean kontzentratu eta H2O/AcOEt %50 nahastean (30 mL) disolbatu 

zen. Ondoren faseak banandu ziren eta fase urtsua lehenengo HCl 2M erabiliz azidotu 

zen pH = 1 lortu arte, eta gero, AcOEt-z (3 × 20 mL) erauzi zen. Fase organikoa eta 

batutako erauzkin organiko guztiak NaCl-z (3 × 20 mL) garbitu eta Na2SO4 anhidroz 

lehortu ziren disolbatzailea hutsean kontzentratu zelarik. Era honetan, 37 N-(t- 

butoxikarbonil)-L-fenilalanina olio marroi bezala lortu zen, purifikatu gabe hurrengo 

etapan erabili zelarik. 

Azetonatan (50 mL) dagoen aurreko produktuaren disoluzioari K2CO3-a (12.25 

g, 88 mmol) eta Me2SO4-a (8.15 mL, 86 mmol) gehitu zitzaizkion, nahastea 48 orduz 

birfluxuan mantendu zelarik. Ondoren, disolbatzailea hutsean kontzentratu zen eta 

lortutako solido zuria CH2Cl2-tan (30 mL) disolbatu zen. Disoluzio hau NaCl aseaz (3 × 

20 mL) garbitu zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu ziren eta iragazi 

ondoren, disolbatzailea hutsean lurrundu zen. Lortutako olioa Flash zutabe- 

kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %40) purifikatu zen. Honela, 38 N-(t- 

butoxikarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-L-alaninaren ester metilikoa (7.9 g, 23.3 mmol) 

lortu zen, n-pentanotan kristaldu zuen solido zuri modura. 

H 3CO 

H 3CO 

CO 2CH 3 

NHBoc 

Etekina: %92. 

[α]D 20 : +66 (c = 1, CH2Cl2). 


es: %99 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %5, 0.8 mL/min, tr (S) = 20.3 min (%100). 

207


1 H-NMR (δ, ppm): 1.32 [s, 9H, (CH3)3C], 2.85-2.98 (m, 2H, ArCH2), 3.61 (s, 3H, 

CO2CH3), 3.74 (s, 3H, CH3O), 3.75 (s, 3H, CH3O), 4.41-4.49 (m, 1H, CHN), 5.03 (d, J 

= 8.3 Hz, 1H, HNCO), 6.57-6.59 (m, 2H, Harom-2, Harom-6), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, Harom- 

5). 

13 C-NMR (δ, ppm): 27.8 [(CH3)3Cl], 37.2 (ArCH2), 51.6 (CO2CH3), 54.1 (CHN), 55.2 

(CH3O), 55.3 (CH3O), 79.2 [C(CH3)3], 110.7, 111.8, 120.9 (Carom-H), 128.1 (Carom-C), 

147.5 (Carom-O), 148.3 (Carom-O), 154.6 (NCO), 171.9 (CO2CH3). 

IR (KBr): 3370 (NH), 1761 (CO esterra), 1690 (CO karbamatoa) cm -1 . 


(100), 57 (24). 




5.6.1.2. 39 (S)-(–)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-propanolaren 


Dietil eterretan (15 mL) disolbaturiko LiAlH4-ari (100 mg, 2.6 mmol) %50 

Et2O-THF-tan (20 mL) disolbaturiko 38 (0.3 g, 0.88 mmol) produktua tantaz tanta 

gehitu zitzaion. Lortutako nahastea birfluxuan mantendu zen 20 minutuz, ondoren, 

inguruneko tenparaturara ailegatzen utzi zelarik. Jarraian, erreakzio-nahastea –10 o C-tara 

hoztu zen eta NaOH 1M (5 mL) gehitu zen. Eratutako suspentsioa zelitaren bidez 

iragazi zen, etil azetatoz garbitu zelarik. Iragazia pH = 5 lortu arte HCl 2M-az (8 mL) 

azidotu zen. Disoluzioa NaCl-z asetu ondoren etil azetatoz (3 × 10 mL) erauzi zen. Fase 

organikoa NaCl-zko (3 × 10 mL) disoluzio aseaz garbitu zen. Erauzkin organikoak, 

Na2SO4 anhidroz lehortu eta iragazi ziren, disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik. 

Lortutako hondakina Flash zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %60) 

208


purifikatu ondoren, n-pentanotan kristaldu zuen 39 alanilola lortu zen (240 mg, 0.77 

mmol) solido zuri modura. 

H 3CO 

H3CO 

OH 

NHBoc 

Etekina: %87. 

[α]D 20 : -26.7 (c = 1, CH2Cl2). 

U.p.: 65-67 o C (n-pentano). 

1 H-NMR (δ, ppm):1.40 [s, 9H, (CH3)3C], 2.70 (s ancho, 1H, OH), 2.77 (d, J = 7.1 Hz, 

2H, Ar-CH2), 3.51-3.59 (m, 1H, CHaCHb-OH), 3.63-3.71 (m, CHaCHb-OH), 3.86 (s, 

3H, CH3O)*, 3.87 (s, 3H, CH3O)*, 3.82-3.85 (m, 1H, CH)*, 4.76-4.92 (sz, 1H, HNCO), 

6.72-6.82 (m, 3H, Harom) (* gainezartutako seinaleak). 

13 C-NMR (δ, ppm): 28.2 [(CH3)3C], 36.8 (ArCH2), 53.5 (CHN), 55.6 (CH3O), 55.7 

(CH3O), 63.8 (CH2OH), 79.5 [(CH3)3C], 111.0, 112.1, 121.2 (Carom-H), 130.2 (Carom-C), 

147.4 (Carom-O), 148.6 (Carom-O), 156.1 (NCO). 

IR (KBr): 3550 (NH), 3450 (OH), 1695 (CO) cm -1 . 


(100), 137 (9), 104 (13), 60 (50), 57 (24). 




5.6.1.3. 40 (S)-(–)-O-(t-butildifenilsilil)-N-(t-butoxikarbonilamino)-3-(3,4- 

dimetoxifenil)-1-propanolaren sintesia. 

CH2Cl2-tan (15 mL) disolbaturiko imidazolari (242 mg, 3.5 mmol) eta 39 

dimetoxifenilalaninolari (849 mg, 2.73 mmol) t-butildifenilsilil kloruroa (975 mg, 3.5 

mol) tantaz tanta gehitu zitzaion inguruneko tenperaturan, 18 orduz irabiatzen mantendu 

zelarik. Denbora hori igarota erreakzio-nahastea HCl 1M-az neutralizatu eta CH2Cl2-z 

209


(3 × 10 mL) erauzi zen. Fase organikoa NaCl aseaz (3 × 10 mL) garbitu zen. Erauzkin 

organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu eta iragazi egin ziren, disolbatzailea hutsean 

lurrundu zelarik. 

Lortutako olioa Flash zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %30) 

purifikatu ondoren 40 alaninol sililatua lortu zen olio hori bezala (1.43 g, 2.6 mmol). 

H3CO 

H3CO 

OTBDPS 

NHBoc 

Etekina: %95. 

[α]D 20 : -164 (c = 0.014, CH2Cl2). 

P.f.: olioa. 

es: %99 (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %5, 1 mL/min, tr (S) = 6.1 min (%100). 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.12 [s, 9H, (CH3)3CSi], 1.44 [s, 9H, (CH3)3CO], 2.88 (d, J = 7.1 

Hz, 2H, ArCH2), 3.56-3.68 (m, 2H, CH2OSi), 3.80 (s, 3H, CH3O), 3.86 (s, 3H, CH3O), 

3.87-3.90 (m, 1H, CHN), 4.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H, NH), 6.74-6.77 (m, 3H, C-Harom), 

7.35-44 (m, 6H, C-Harom), 7.64-7.76 (m, 4H, C-Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 19.3 [(CH3)3CSi], 26.9 [(CH3)3CSi], 28.4 [(CH3)3CO], 37.0 

(ArCH2), 52.9 (CHN), 55.7, (CH3O), 55.8 (CH3O), 63.9 (CH2OSi), 79.1 [(CH3)3CO], 

110.9, 112.2, 121.4 (Carom-H), 127.7, 129.7 (Carom-H), 130.6, 133.2 (Carom-C, Carom-Si), 

135.5 (Carom-H), 147.3 (Carom-O), 148.6 (Carom-O), 155.3 (NCO2). 

IR (CHCl3): 3371 (NH), 1711 (CO) cm -1 . 


240 (21), 199 (29), 151 (58), 135 (18), 107 (10), 77 (7), 57 (100). 

Analisi elementala: C32H43NO5Si 

210 


Lortutakoa: %C: 70.04 %H: 8.07 %N: 2.43


5.6.1.4. 41 (S)-(–)-1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propan-2-aminaren 


CH2Cl2-tan disolbaturiko 40 alaninol sililatuari (300 mg, 0.54 mmol) TFA (3 

mL) gehitu zitzaion eta nahastea ordubetez mantendu zen inguruneko tenperaturan 

irabiatzen. Ondoren, erreakzio-nahastea NaHCO3-z (10 mL) neutralizatu zen eta fase 

organikoa banandu zen, NaCl (3 × 10 mL) disoluzio aseaz garbitu zelarik. Fase urtsua 

CH2Cl2-z (3 × 10 mL) erauzi egin zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu 

eta iragazi ziren, disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik. Lortutako olio horia zutabe- 

kromatografiaren bidez (silize-gela, AcOEt/MeOH %5) purifikatu zen, 41 amina lortu 

zelarik (212 mg, 0.47 mmol). 

H3CO 

H 3CO 

NH 

2 

OTBDPS 

Etekina: %87. 

[α]D 20 : -38 (c = 0.042, CH2Cl2). 

U.p.: olioa. 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.19 [s, 9H, (CH3)3C], 1.72 (sz, 2H,NH2), 2.48 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 

1H, ArCHaHb), 2.74 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H, ArCHaHb), 3.08-3.18 (m, 1H, CHN), 

3.54 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz, 1H, CHaHb-OSi), 3.64 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H, CHaHb- 

OSi), 3.82 (s, 3H, CH3O), 3.85 (s, 3H, CH3O), 6.69-6.79 (m, 3H, C-Harom), 7.34-7.46 

(m, 6H, C-Harom), 7.65-7.69 (m, 4H, C-Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 19.2 [(CH3)3CSi], 26.8 [(CH3)3CSi], 39.7 (ArCH2), 54.3 (CHN), 

55.7, (CH3O), 55.8 (CH3O), 68.1 (CH2OSi), 111.0, 112.1, 121.0 (Carom-H), 127.6, 129.6 

(Carom-H), 131.3 (Carom-Si), 133.3 (CaromC), 135.5 (Carom-H), 147.3 (Carom-O), 148.6 

(Carom-O). 

IR (CHCl3): 3425 (NH), 1695 (NH) cm -1 . 

211


E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 450 (M + +1, 3), 392 (24), 298 (100), 220 (74), 

198 (66), 178 (89), 151 (97), 135 (51), 107 (22), 74 (33), 57 (24). 

5.6.1.5. 43 (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il] 

sukzinimidaren sintesis. 

Dietil eterretan (40 mL) disolbaturiko 41 aminari (4.45 g, 9.9 mmol) anhidrido 

sukzinikoa (1.78 g, 17.8 mmol) gehitu zitzaion eta nahastea 17 orduz birfluxuan 

mantendu zen. Honela, 42 azido amikoa (4.3 g, 79%) solido zuri medura lortu zen. 

Solido hau hutsean iragazi eta n-pentanoz garbitu zen, purifikatu gabe ondorengo 

ziklazio erreakzioan erabili zelarik. 

Azido 42 (S)-(−)4-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-ilamino]-4- 

oxobutan-2-oikoaren sintesia. 

H 3CO 

H 3CO 

HN 

OTBDPS 

O 

COOH 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.11 [s, 9H, (CH3)3C], 2.25-2.41 (m, 2H, CH2CONH), 2.57-2.61 

(m, 2H, CH2CO2H), 2.85 (d, J = 7.1, Hz, 2H, ArCH2), 3.63-3.72 (m, 2H, CH2OSi), 3.79 

(s, 3H, CH3O), 3.85 (s, 3H, CH3O), 4.01-4.19 (m, 1H, CHN), 5.81 (d, J = 8.3, Hz, 1H, 

HNCO) 6.66-6.72 (m, 3H, C-Harom), 7.30-7.49 (m, 6H, C-Harom), 7.58-7.64 (m, 4H, C- 

Harom). 

42 Azido amikoari (3.4 g, 6.2 mmol) azetato sodiko anhidroa (300 mg, 3.6 

mmol) eta anhidrido azetikoa (2.4 mL, 25 mmol) gehitu zitzaizkion, nahastea 85 o C-tan 

212


45 minutuz mantendu zelarik. Denbora hori igarota, nahastea inguruneko tenperaturara 

ailegatzen utzi zen, ura (5 mL) gehitu zen eta etil azetatoz erauzi zen (3 × 15 mL). 

Erauzkin organikoak NaCl-zko (3 × 15 mL) disoluzioa aseaz garbitu, Na2SO4 anhidroz 

lehortu eta iragazi egin ziren, disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik. Lortutako 

hondakina Flash zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %50) purifikatu 

ondoren, 43 sukzinimida lortu zen olio modura. n-Pentanotan kristaldu eta gero, 

produktua, solido zuri bezala lortu zen (3.2 g, 6 mmol). 

H3CO 

H3CO O N O 

OTBDPS 

Etekina: %75. 

[α]D 20 : -23 (c = 0.24, CH2Cl2). 

U.p.: 100-102 o C (n-pentano). 

es: 99% (Chiralcel OD, hexano/2-propanol %7, 1 mL/min, tr (S) = 15.7 min (%100). 

1 H-NMR (δ, ppm): 0.09 [s, 9H, (CH3)3C], 2.43 (s, 4H,COCH2CH2CO), 2.89 (dd, J = 

13.9, 6.1 Hz, 1H, ArCHaHb), 3.08 (dd, J = 13.9, 10.7 Hz, 1H, ArCHaHb), 3.82 (s, 3H, 

CH3O)*, 3.83 (s, 3H, CH3O)*, 3.79-3.95 (m, 1H, CHaHbOSi)*, 4.20 (t, J = 9.7, Hz, 1H, 

CHaHb-OSi), 4.56-4.69 (m, 1H, CHN), 6.60-6.63 (m, 2H, C-Harom), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 

1H, C-Harom), 7.35-7.47 (m, 6H, C-Harom), 7.58-7.64 (m, 4H, C-Harom) (* partzialki 

gainezartutako seinaleak). 

13 C-NMR (δ, ppm): 18.4 [(CH3)3CSi], 26.1 [(CH3)3CSi], 27.8 (COCH2CH2CO), 32.4 

(ArCH2), 54.4 (CHN), 55.1, (CH3O), 55.2 (CH3O), 61.8 (CH2OSi), 110.4, 111.0, 120.2 

(Carom-H), 127.1, 129.1, 129.2 (Carom-H), 132.4 (Carom-Si), 132.6 (Carom-C), 134.9, 134.8 

(Carom-H), 146.8 (Carom-O), 148.0 (Carom-O), 176.7 (CO). 

IR (CHCl3): 1774, 1704 (CO) cm -1 . 

213


E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 531 (M + +1, 1), 506 (2), 474 (100), 432 (3), 396 

(13), 375 (5), 319 (22), 280 (34), 199 (7), 177 (50), 151 (54), 107 (10), 91 (9), 77 (9), 57 

(14). 




5.6.1.6. 44 (S)-(–)-N-[3-(4,5-Dimetoxi-2-iodofenil)-1-hidroxiprop-2-il]sukzinimidaren 


CHCl3 (10 mL) lehorretan disolbaturiko 43 sukzinimidari (0.21 g, 0.39 mmol) 

CHCl3-tan (5 mL) disolbaturiko ICl (0.13 g, 0.79 mmol) gehitu zitzaion inguruneko 

tenperaturan. Nahastea 15 orduz mantendu zen tenperatura horretan irabiatzen. 

Ondoren, Na2S2O3-zko (4 mL) disoluzio asea gehitu zen eta fase urtsua CH2Cl2-z (3 × 

10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu eta iragazi ziren, 

disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik. Hondakina Flash kromatografiaz (silize-gela, 

AcOEt) purifikatu ondoren, hexano/AcOEt %30 nahastean kristaldu zuen 44 

sukzinimida iodatua (122.5 mg, 0.29 mmol) lortu zen solido zuri bezala. 

I 

OH 

H3CO O N O 

OCH 3 

Etekina: %75. 

[α]D 20 : -86 (c = 0.042, CH2Cl2). 

U.p.: 130-132 o C. 

1 H-NMR (δ, ppm): 2.62 (s, 4H, COCH2CH2CO), 3.07 (sz, 1H, OH), 3.12-3.24 (m, 2H, 

ArCH2), 3.80 (s, 3H CH3O)*, 3.82 (s, 3H, CH3O)*, 3.80-3.84 (m, 1H, CHaCHb-OH)*, 

214


3.85-3.89 (m, 1H, CHN), 4.60-4.65 (m, 1H, CHaCHb-OH), 6.69 (s, 1H, H3arom), 7.17 (s, 

1H, H6arom) (* gainezartutako seinaleak). 

13 C-NMR (δ, ppm): 28.0 (COCH2CH2CO), 37.9 (Ar-CH2), 54.0 (CHN), 55.9 (CH3O), 

56.0 (CH3O), 62.4 (CH2OH), 88.3 (Carom-I), 112.7, 121.6 (Carom-H), 132.2 (Carom-C), 

148.2 (Carom-O), 149 (Carom-O), 178.0 (CO). 

IR (KBr): 3432 (OH), 1768, 1700 (CO), 669 (C-I) cm -1 . 


(28), 151 (48), 55 (33). 

5.6.2. 47a-b Tetrahipirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa. 

5.6.2.1. 45a (S)-(–)-N-[1-(t-butildifenilsililoxi)-3-(3,4-dimetoxifenil)-prop-2-il]-4- 

oxopentanamidaren sintesia. 

THF-tan (10 mL) disolbaturiko 43 sukzinimidari (270 mg, 52 mmol), MeLi-a 

(1M-eko disoluzio baten 2 mL, 2 mmol) tantaz tanta gehitu zitzaion –78 o C-tan 6 orduz 

irabiatzen mantendu zelarik. Jarraian, H2O (5 ml) gehitu zen eta nahastea inguruneko 

tenperaturara hel zedin utzi zen. Fase organikoa banandu zen eta fase urtsua dietil 

eterraz (3 × 10 mL) eta CH2Cl2-z (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 

anhidroz lehortu eta iragazi egin ziren, disolbatzailea hutsean lurrunduz olio horia lortu 

zelarik. Zutabe-kromatografiaz (silize-gela, hexano/AcOEt %50) purifikatu ondoren, n- 

pentanotan kristaldu zuen 45a oxoamida (229 mg, 0.4 mmol), solido zuri modura lortu 

zen. 

H3CO 

H3CO 

HN 

OTBDPS 

O 

O 

Etekina: %77. 

[α]D 20 : -34 (c = 0.07, CH2Cl2). 

U.p.: 78-80 o C (n-pentano). 

215


1 H-NMR (δ, ppm):1.11 [s, 9H, (CH3)3C], 2.14 (s, 3H, CH3CO), 2.22-2.38 (m, 2H, 

CH2COCH3), 2.67-2.74 (m, 2H, CH2CONH), 2.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H, ArCH2), 3.60-3.62 

(m, 2H, CH2OSi), 3.79 (s, 3H, CH3O), 3.84 (s, 3H, CH3O), 4.10-4.21 (m, 1H, CHN), 

5.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H, HNCO), 6.67-6.75 (m, 3H, C-Harom), 7.37-7.45 (m, 6H, C- 

Harom), 7.60-7.65 (m, 4H, C-Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 19.4 [(CH3)3CSi], 26.9 [(CH3)3CSi], 29.8 (CH3CO), 29.9 

(CH2COCH3), 36.6 (ArCH2), 38.5 (CH2CONH), 51.5 (CHN), 55.7 (CH3O), 55.8 

(CH3O), 63.4 (CH2OSi), 110.9, 112.2, 121.3 (Carom-H), 127.7, 127.8, 129.8 (Carom-H), 

130.4 (Carom-Si), 133.0 (Carom-C), 133.1, 135.5 (Carom-H), 147.4 (Carom-O), 148.7 (Carom- 

O), 171.1 (CONH), 207.5 (CH3CO). 

IR (KBr): 3340 (NH), 1720 (CO zetona), 1650 (CO amida) cm -1 . 


(8), 256 (29), 240 (9), 199 (93), 177 (76), 151 (100), 135 (33), 91 (37), 71 (20), 57 (47). 




5.6.2.2. 47a (5S,10bS)-(–)-5-Hidroximetil-10b-metil-8,9-dimetoxi-1,5,6,10b- 


CH2Cl2 lehorretan (10 mL) disolbaturiko 45a oxoamidari (142 mg, 0.26 mmol) 

BF3•O(C2H5)2 (0.38 mL, 3.11 mmol) gehitu zitzaion 0 o C-tan. Nahastea inguruneko 

tenperaturara heltzen utzi zen eta jarraian, birfluxuan berotu zen 2 egunez. Adierazitako 

denbora igaro ondoren, BF3•O(C2H5)2 (0.38 mL, 3.11 mmol) gehitu zitzaion bigarren 

aldiz eta nahastea birfluxutan mantendu zen 2 egunez. Nahastea inguruneko 

tenperaturara heltzen utzi zen, NaHCO3 (5 mL) gehitu zen eta CH2Cl2-z (3 × 10 mL) 

erauzi zen. Erauzkin organikoak NaCl-zko (3 × 10 mL) disoluzio aseaz garbitu ziren, 

Na2SO4 anhidroz lehortu ziren, iragazi ziren eta disolbatzailea hutsean lurrundu zen. 

216


Hondakina zutabe-kromatografiaz (silize-gela, AcOEt) purifikatu ondoren, n-pentanotan 

kristaltzen duen 47a isokinolina (27 mg, 0.09 mmol) lortu zen solido horixka modura. 

H3CO 

H3CO 

H 3C 

N 

OH 

O 

Etekina: %36. 

[α]D 20 : -203 º (c = 0.046, CH2Cl2). 

U.p.: 124-126 o C (n-pentano). 

es: %99 (Chiralcel OJ, hexano/2-propanol %10, 1 mL/min, tr (S) = 32.3 min (%100). 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.55 (s, 3H, CH3-C10b), 2.05-2.19 (m, 1H, H1a), 2.31-2.47 (m, 2H, 2 

× H2), 2.59 (dd, J = 16.2, 3.6 Hz, 1H, H6ec), 2.59-2.73 (m, 1H, H1b), 3.02 (dd, J = 16.2, 

11.2 Hz, 1H, H6ax), 3.55-3.67 (m, 1H, H5), 3.84 (s, 3H, CH3O), 3.86 (s, 3H, CH3O), 

3.98-4.03 (m, 2H, CH2OH), 4.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H, OH), 6.52 (s, 1H, H10), 6.69 (s, 

1H,H7). 

13 C-NMR (δ, ppm): 27.3 (CH3-C10b), 31.1, 31.3 (C1, C2), 34.9 (C6), 53.9 (C5), 55.8 

(CH3O), 56.1 (CH3O), 62.4 (CH2-OH), 64.4 (C10b), 107.4, 112.2, (C7, C10), 124.3 (C10a), 

133.9 (C6a), 147.8, 148.0 (C8, C9), 174.0 (CO). 

IR (KBr): 3392 (OH), 1654 (CO) cm -1 . 


(11), 143 (9), 130 (10), 71 (10), 57 (15). 




217


5.6.2.3. 47b (5S,10bS)-(–)-5-Hidroximetil-10b-butil-8,9-dimetoxi-1,5,6,10b- 


THF lehorretan (10 mL) disolbaturiko 43 sukzinimidari (227 mg, 0.4 mmol) n- 

BuLi-a (1.4M-eko disoluzioaren 1.2 mL, 1.71 mmol) tantaz tanta gehitu zitzaion –78 

o C-tan eta atmosfera geldopean, tenperatura horretan 6 orduz irabiatzen mantendu 

zelarik. Nahasteari H2O (5 ml) gehitu zitzaion eta inguruneko tenperaturara heltzen utzi 

zen. Fase organikoa banandu zen eta fase urtsua Et2O-z (10 mL) eta CH2Cl2-z (3 × 10 

mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu ziren, iragazi ziren eta 

disolbatzailea hutsean lurrundu zen, hurrengo etapan zuzenean erabili zen 45b 

produktua olio hori bezala lortu zelarik. 

H3CO 

H 3CO 

HN 

OTBDPS 

O 

O 

1 H-NMR (δ, ppm): 0.89 (t, J = 7.3 Hz, CH3CH2CH2CH2), 1.11 [s, 9H, (CH3)3C], 1.22- 

1.47 (m, 2H, CH3CH2CH2CH2), 1.49-1.61 (m, 2H, CH3CH2CH2CH2), 2.23-2.36 (m, 2H, 

CH3CH2CH2CH2), 2.38-2.44 (m, 2H, HNCOCH2CH2CO), 2.61-2.71 (m, 2H, 

HNCOCH2CH2CO), 2.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H, ArCH2), 3.60-3.61 (m, 2H, CH2OSi), 3.79 

(s, 3H, CH3O), 3.85 (s, 3H, CH3O), 4.16-4.20 (m, 1H, CHN), 5.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H, 

HNCO), 6.60-6.75 (m, 3H, C-Harom), 7.34-7.46 (m, 6H, C-Harom), 7.59-7.66 (m, 4H, C- 

Harom). 

13 C-NMR (δ, ppm): 13.8 (CH3CH2CH2CH2), 19.2 [(CH3)3CSi], 22.3 (CH3CH2CH2CH2), 

25.8 (CH3CH2CH2CH2), 26.8 [(CH3)3CSi], 29.9 (CH3CH2CH2CH2), 36.5 (ArCH2), 37.5 

(HNCOCH2CH2CO), 42.4 (HNCOCH2CH2CO), 51.5 (CHN), 55.6 (CH3O), 55.7 

218


(CH3O), 63.4 (CH2OSi), 110.8, 112.2, 121.3 (Carom-H), 127.6, 127.7, 129.7 (Carom-H), 

130.3 (Carom-Si), 132.9 (Carom-C), 133.1, 135.5 (Carom-H), 147.3 (Carom-O), 148.6 (Carom- 

O), 171.1 (CONH), 209.9 (COCH2CH2CH2CH3). 

45b Oxoamida ondo lehortu ondoren, CH2Cl2 lehorretan (15 mL) disolbatu zen. 

Disoluzioa 0 o C-tara hoztu zen eta BF3•O(C2H5)2-a (0.44 mL, 4.8 mmol) gehitu zen 

atmosfera geldopean. Nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen eta segituan 

birfluxutan berotu zen. Birfluxua 2 egunez mantendu ondoren, nahastea hoztu zen eta 

berriz BF3•O(C2H5)2-a (0.4 mL, 4.8 mmol) gehitu zen, birfluxua beste 5 egunetan luzatu 

zelarik. Ondoren, nahastea inguruneko tenperaturara heltzen utzi zen, NaHCO3-a (5 

mL) gehitu zen eta CH2Cl2-z (3 × 10 mL) erauzi zen. Erauzkin organikoak NaCl-zko (3 

× 10 mL) dioluzio aseaz garbitu, Na2SO4 anhidroz lehortu eta iragazi ziren, 

disolbatzailea hutsean lurrundu zelarik. Lortutako hondakina zutabe-kromatografiaz 

(silicagel, AcOEt) purifikatu ondoren, 47b isokinolona (45 mg, 0.136 mmol) erdietsi 

zen olio hori-berdexka modura. 

H 3CO 

H3CO 

N 

OH 

O 

Etekina: %34. 

[α]D 20 : -130 (c = 0.14, CH2Cl2). 

U.p.: olioa. 

es: %99 (Chiralcel OJ, hexano/2-propanol %10, 1 mL/min, tr (S) = 17.4 min (%100). 

1 H-NMR (δ, ppm): 0.9 (t, J = 7.3 Hz, CH3CH2CH2CH2), 1.08-1.42 (m, 4H, 

CH3CH2CH2CH2), 1.70-1.93 (m, 2H, CH3CH2CH2CH2), 2.15-2.28 (m, 1H, H1a), 2.34- 

2.50 (m, 2H, 2 × H2), 2.61 (dd, J = 16.3, 4 Hz, 1H, H6ec), 2.60-2.71 (m, 1H, H1b), 3.10 

219


(dd, J = 16.3, 11.5 Hz, 1H, H6ax), 3.59-3.64 (m, 1H, H5), 3.84 (s, 3H, CH3O), 3.86 (s, 

3H, CH3O), 3.92-4.09 (m, 2H, CH2OH), 5.00 (t, J = 6.7 Hz, 1H, OH), 6.51 (s, 1H, H10), 

6.56 (s, 1H, H7). 

13 C-NMR (δ, ppm): 14.0 (CH3CH2CH2CH2), 22.8 (CH3CH2CH2CH2), 26.2 

(CH3CH2CH2CH2), 29.7 (CH3CH2CH2CH2), 31.7, 31.8 (C1, C2), 41.5 (C6), 53.7 (C5), 

55.9 (CH3O), 56.1 (CH3O), 62.4 (CH2OH), 67.1 (C10b), 107.7, 111.2 (C7, C10), 124.4 

(C10a), 134.8 (C6a), 147.8 (C8, C9), 174.8 (CO). 

IR (KBr): 3363 (OH), 1662 (CO) cm -1 . 

E.M. (IE) [m/z (ugaritasun erlatiboa)]: 334 (M + +1, 2), 276 (100), 260 (4), 244 (11). 

5.6.3. 49 (5S,10bR)-(+)-5-(hidroximetil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,5,6,10b- 

hexahidropirrolo[2,1-a]isokinolin-3-onaren sintesia. 

THF lehorretan (8 mL) disolbaturiko 44 sukzinimidari (116.8 mg, 0.27 mmol) t- 

BuLi-a (1.15M disoluzioaren 0.6 mL, 0.69 mmol) tantaz tanta gehitu zitzaion 78 o C-tan, 

erreakzio-nahastea 2 orduz irabiatzen mantendu zelarik. Adierazitako denbora igarota, 

ura gehitu zen eta NH4Cl asea gehituz faseak banandu ziren. Fase urtsua CH2Cl2-z (3 × 

10 mL) erauzi zen eta erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu ziren, iragazi ziren 

eta disolbatzailea hutsean lurrundu zen. 

Ondoren, TFA-ri (0.3 mL, 3.3 mmol) NaBH4-a (42.2 mg, 1.1 mmol) gehitu 

zitzaion 0 o C-tan. Aurreko pausuan lortutako substratua CH2Cl2 lehorretan (20 mL) 

disolbatu zen eta [NaHBO4/CF3COOH] konplexuari gehitu zitzaion kanulaz eta 0 o C- 

tan. Erreakzio-nahastea 15 orduz mantendu zen inguruneko tenperaturan irabiatzen. 

Jarraian, NaHCO3 asea gehitu zen eta fase organikoa CH2Cl2-z (3 × 10 mL) erauzi zen. 

Erauzkin organikoak Na2SO4 anhidroz lehortu ziren, iragazi ziren eta disolbatzailea 

hutsean lurrundu zen. Zutabe-kromatografiaz purifikatu ondoren (silize-gela, AcOEt 

%100) 49 produktua (75 mg, 0.27 mmol) erdietsi zen solido zuri modura. 

220


H3CO 

H3CO 

H 

N 

OH 

O 

Etekina: %98. 

[α]D 20 : +53.2 (c = 0.136, CH2Cl2). 

Bib. 15 [α]D 20 : +111 (c= 0.25, CHCl3). 

U.p.: 176-178 o C. 

Bib. 15 177-179 o C (CH2Cl2/hexano). 

es: %99 (Chiralcel OJ, hexano/2-propanol %8, 1 mL/min, tr (R) = 26.3 min (%100). 

1 H-NMR (δ, ppm): 1.85-1.98 (m, 1H, CHaHbCH2CO), 2.18 (sa, 1H, OH), 2.41-2.51 (m, 

1H, CHaHbCO), 2.56-2.68 (m, 3H, CHaHbCH2CO, CHaHbCO, ArCHaxHecCHN), 2.98 

(dd, J = 16.2, 6.7 Hz, 1H, ArCHaxHecCHN), 3.57-3.78 (m, 2H, CH2OH), 3.85 (s, 3H, 

OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.48-4.5 (m, 1H, H5), 4.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H10b), 6.56 (s, 

1H, H10), 6.60 (s, 1H, H7). 

13 C-NMR (δ, ppm): 27.1 (CH2CH2CO), 28.9 (ArCH2CHN), 31.7 (CH2CO), 49.2 (C10b), 

54.1 (C5), 55.8 (OCH3), 56.0 (OCH3), 62.7 (CH2OH), 107.2 (C7), 111.6 (C10), 124.0 

(C10a), 128.3 (C6a), 147.9, 148.0 (C8, C9), 175.1 (CO). 

IR (KBr): 3414 (OH), 1648 (CO) cm -1 . 


(7), 214 (7), 190 (9), 169 (19), 167 (9), 135 (10), 125 (20), 111 (9), 99 (21), 98 (9), 97 

(27), 96 (11), 85 (33), 84 (17), 83 (19), 82 (18), 81 (10), 73 (13), 71 (57), 70 (25), 69 

(25), 58 (12), 57 (53), 55 (14). 




15 Allin, S. M.; James, S. L.; Martin, W. P.; Smith, T. A. D.; Elsegood, M. R. J. J. Chem. Soc., Perkin 

Trans. 1, 2001, 3029. 

221

Ondorioak 

Ondorioak 

1. (−)-Esparteinaren, bis(oxazolinen), efedrinaren eta bere eratorrien artean, 

lehenengoa izan da estekatzaile egokiena, p-anisidinatik, 4-metoxi-2-metilanilinatik edo 

1-aminonaftalenotik datozen iminen gaineko erreaktibo organolitikoen adizioak egiteko. 

Era honetan, bentzilaminak, 3-fenilpropilaminak eta N-fenetilaminak enantiomeria- 

soberakin altuaz lor daitezke. 

2. O-Bentzil karbamatoen eratorriak diren α-oxibentzil litiodunen N-bentziliden- 

p-anisidinaren gaineko adizioa, diastereoselektiboa da TMEDA-aren aurrean gertatzen 

denean. s-BuLi/(−)-esparteina konplexuaren erabilerak treo β-aminoalkohol eratorriak 

sortzen ditu diastereoselektiboki eta enantioselektiboki. 

3. Oxoamiden N-aziliminio ioien bidezko ziklazioa diastereoselektiboki 

gertatzen da, nitrogenoarekiko α posizioan dagoen gune estereogenikoaren 

eraginagatik. Aipatutako oxoamidak, L-DOPA-ren eratorria den N- 

fenetilsukzinimidaren gaineko erreaktibo organolitikoen adizio nukleozalearen bidez 

eratu dira, hauek, tetrahidropirroloisokinolonen sintesi enantioselektiboa baimentzen 

dutelarik. Produktuaren estereokimikak, ziklazio-etapan sortzen den eta berandu 

gertatzen den semiaulki erako trantsizio-egoerak ezartzen du. Trantsizio-egoera 

honetan, C-5 guneko ordezkatzailea posizio pseudo-ekuatorialean kokatzen da, 

nukleozalearen erasoa N-aziliminio ioiaren Re aurpegitik gertatzen delarik. 

4. Tetrahidropirroloisokinolonen sintesi asimetrikoa egin daiteke, aipatutako N- 

fenetilsukzinimida iodatuari Parham ziklazioa-erredukzioa segida aplikatuz. Parham 

ziklazioa diastereoselektiboki gertatzen da, imidaren gune estereogenikoak sortutako 1,3 

indukzioagatik, erreadukzioa ordea, konfigurazioa aldatuz gertatzen da.

Å Amstrong 

AcOEt Etil azetatoa 

Laburdurak eta Akronimoak 


AcOH Azido azetikoa 

AL Lewis azidoa 

Ax Axiala 

Bal. Baliokideak 

Bald. Baldintzak 

Bn Bentzil 

Boc t-Butoxikarbonil 

n-BuLi n-Butil-Litioa 

s-BuLi s-Butil-Litioa 

t-BuLi t-Butil-Litioa 

CAN Nitrato amoniko zerikoa 

Cb diisopropilkarbamil 

Cby 1,3,-Oxazolidin-3-ilkarbonil 

Carom Karbono aromatikoa 

Cbz Bentziloxikarbonil 

CG Gas-kromatografia 

CIPE Complex Induced Proximity Effects 

δ Lerrakuntza kimikoa 

d Bikotea 

DBB 4,4’-Di-tert-butilbifenil 

dd Bikote bikoitza 

ed Diastereomeria-soberakina


DEPT Distortionless Enhancement by polarization Transfer 

DIBALH Di-iso-butilaluminio hidruroa 

Disolb. Disolbatzaile 

DMAN 1-Dimetilaminonaftalenoa 

DME Dimetoxietanoa 

DMG Metalazioaren talde zuzentzailea 

DMPU 1,3-Dimetil-2-oxohexahidropirimidina 

DMSO Dimetilsulfoxidoa 

L-DOPA L-Dopamina 

E Elektroizalea 

ec Ekuatoriala 

ed Erlazio diastereomerikoa 

ee Erlazio enantiomerikoa 

es Enantiomeria-soberakina 

EM Masa-espektrometria 

Et Etiloa 

ET Estado de transición 

Etek. Etekina 

EtOH Etanola 

g Gramo(ak) 

gfk Geruza fineko kromatografia 

Harom Hidrogeno aromatikoa 

HMPA Hexametilfosforamida 

HPLC High Performance Liquid Chromatography 

Hz Hertzio(ak) 

IE Elektroi-talka 

Inber. Inbertsioa

IR Infragorria 


i.t. Inguruneko tenperatura 

J Akoplamendu-konstantea 

Konf. Konfigurazioa 

L* Estekatzaile kirala 

LDA Litio diisopropil amiduroa 

LDBB Litio 4,4’-di-tert-butilbifeniluroa 

LDMAN Litio 1-dimetilaminonaftalenuroa 

M Molaritatea 

m Multipletea 

MeLi Metil-Litioa 

MeOH Metanola 

mg Miligramo(ak) 

MHz Megahertzioak 

min. Minutu(ak) 

mL Mililitro(ak) 

mmHg Merkurio-milimetroak 

mmol Milimol(ak) 

NMR Erresonantzia Magnetiko Nuklearra 

MTBE Metil-t-butil eterra 

NOE Nuclear Overhauser Efektua 

Nu Nukleozalea 

o. Ordu(ak) 

PCC Piridinio klorokromatoa 

Ph Feniloa 

PhLi Fenil-Litioa 

PMP p-metoxifeniloa


PPA Azido Polifosforikoa 

ppm Miloiko zatiak 

i-Pr i-Propiloa 

i-PrOH iso-Propanola 

q Laukotea 

Erret. Erretentzioa 

s Singletea 

sz Singlete zabala 

T Temperatura 

t Hirukotea 

TBAF Tetrabutil amonio fluoruroa 

TBDPS tert-Butildifenilsililoa 

TES Trietilsililoa 

TFA Azido Trifluoroazetikoa 

TFAA Anhidrido Trifluoroazetikoa 

THF Tetrahidrofuranoa 

TMEDA Tetrametiletilendiamina 

TMS Trimetilsililoa 

TMSOTf Trimetilsilil triflatoa 

Ts Tosiloa = p-Toluensulfoniloa 

U.p. Urtze-puntua 

vs Versus

Erreaktibo organolitikoak sintesi asimetrikoan, aminen ...

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?