Ricordare il futuro - Universita' degli Studi "Magna Graecia"
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UNITÀ DI MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO Coordinatore dell’Unità: Rosario Maselli (Professore Straordinario di Malattie dell’Apparato Respiratorio, SSD MED/10) Componenti dell’Unità: G. Pelaia, T. Renda, M.T. Busceti Ruolo delle MAP chinasi (“mitogen activated protein kinases”) in varie patologie respiratorie. Lo studio dei meccanismi molecolari mediati dalle vie di trasduzione dei segnali MAP chinasi-dipendenti è stato approfondito in relazione alla patogenesi ed alla modulazione farmacologica dei fenomeni cellulari implicati nelle malattie respiratorie ostruttive (asma bronchiale e broncopneumopatia cronica ostruttiva), nelle interstiziopatie polmonari fibrosanti e nel carcinoma broncogeno. Malattie respiratorie ostruttive. Nell’ambito delle principali malattie respiratorie ostruttive (asma bronchiale e broncopneumopatia cronica ostruttiva), l’attivazione delle MAP chinasi svolge un ruolo centrale a livello delle cellule immuno-flogistiche e strutturali coinvolte nei processi infiammatori e di rimodellamento tessutale che caratterizzano queste affezioni. In particolare, abbiamo dimostrato in colture primarie di cellule epiteliali bronchiali che la fosforilazione delle MAP chinasi è responsabile dell’apoptosi indotta da TGF-β (“transforming growth factor”) e stress ossidativo; tali risultati assumono rilevante importanza nel contesto del danno epiteliale delle vie aeree, che rappresenta una delle peculiari caratteristiche fenotipiche dell’asma. Inoltre, il nostro gruppo ha documentato, utilizzando campioni bioptici polmonari e colture cellulari derivanti da pazienti affetti da BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva), un notevole incremento della fosforilazione del sottogruppo p38 delle MAP chinasi nei macrofagi alveolari e nei linfociti T CD8+ dei setti interalveolari. Ciò contribuisce a delineare le MAP chinasi come importanti “targets” molecolari ai fini della modulazione farmacologica dell’infiammazione e del rimodellamento strutturale bronco-polmonare, che sono gli eventi fondamentalmente implicati nella patogenesi e nella progressione dell’asma e della BPCO. Interstiziopatie polmonari fibrosanti. Utilizzando colture primarie di fibroblasti polmonari umani derivanti da pazienti affetti dal sottogruppo UIP (“usual interstitial pneumonia”) di IPF (“idiopathic pulmonary fibrosis”), abbiamo rilevato l’induzione, mediata dal TGF-β1, dall’endotelina-1 (ET-1) e dalla interleuchina-6 (IL-6), della proliferazione cellulare e dell’attivazione fosforilazione-dipendente delle MAP chinasi. Tali effetti sono stati efficacemente prevenuti dagli inibitori delle MAP chinasi, dai corticosteroidi e da un superantagonista recettoriale della IL-6 (SANT7). Questi nostri risultati aprono interessanti prospettive nel contesto delle nuove strategie terapeutiche finalizzate ad interferire sui meccanismi patogenetici responsabili delle interstiziopatie polmonari fibrosanti, nell’ambito dei quali un ruolo fondamentale è svolto dall’attivazione delle vie di trasduzione del segnale MAP chinasi-dipendenti indotta da TGF-β, ET-1 ed IL-6. Carcinoma broncogeno. Nell’attivazione delle vie di trasduzione del segnale coinvolte nei fenomeni di proliferazione cellulare responsabili del carcinoma broncogeno, un ruolo fondamentale è svolto da modificazioni post-traduzionali, ed in particolare dalla farneesilazione, che riguardano le proteine della
famiglia Ras. Pertanto, abbiamo valutato gli effetti relativi alla fosforilazione del sottogruppo ERK1/2 delle MAP chinasi, alla proliferazione ed all’apoptosi, conseguenti all’inibizione farmacologica della farnesilazione, attuata mediante incubazione con statine (simvastatina) o inibitori della farnesil-transferasi (R115777) di colture primarie di cellule epiteliali bronchiali umane derivanti da pazienti con carcinoma broncogeno non a piccole cellule. Entrambi i farmaci utilizzati hanno indotto una significativa riduzione della fosforilazione di ERK e della proliferazione cellulare, unitamente ad un incremento dell’apoptosi, evidenziata dall’aumentata espressione della forma attiva dell’enzima caspasi-3. Questi nostri risultati preliminari suggeriscono quindi l’opportunità di proseguire, nell’ambito delle nuove strategie farmacologiche impiegate nel trattamento del carcinoma broncogeno non a piccole cellule, gli studi concernenti l’eventuale attività terapeutica delle statine e di altri inibitori delle vie di trasduzione mediate dalla cascata Ras/Raf/MEK/ERK.
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famiglia Ras. Pertanto, abbiamo valutato gli effetti relativi alla fosfor<strong>il</strong>azione del sottogruppo ERK1/2<br />
delle MAP chinasi, alla proliferazione ed all’apoptosi, conseguenti all’inibizione farmacologica della<br />
farnes<strong>il</strong>azione, attuata mediante incubazione con statine (simvastatina) o inibitori della farnes<strong>il</strong>-transferasi<br />
(R115777) di colture primarie di cellule epiteliali bronchiali umane derivanti da pazienti con carcinoma<br />
broncogeno non a piccole cellule. Entrambi i farmaci ut<strong>il</strong>izzati hanno indotto una significativa riduzione<br />
della fosfor<strong>il</strong>azione di ERK e della proliferazione cellulare, unitamente ad un incremento dell’apoptosi,<br />
evidenziata dall’aumentata espressione della forma attiva dell’enzima caspasi-3. Questi nostri risultati<br />
preliminari suggeriscono quindi l’opportunità di proseguire, nell’ambito delle nuove strategie<br />
farmacologiche impiegate nel trattamento del carcinoma broncogeno non a piccole cellule, gli studi<br />
concernenti l’eventuale attività terapeutica delle statine e di altri inibitori delle vie di trasduzione mediate<br />
dalla cascata Ras/Raf/MEK/ERK.
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