Ricordare il futuro - Universita' degli Studi "Magna Graecia"
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UNITA’ DI CARDIOLOGIA Coordinatore dell’Unità: Ciro Indolfi (Professore Straordinario di Cardiologia, SSD MED/11) Componenti dell’Unità: Antonio Curcio, Cosimo Gasparri, Daniele Torella, Daniela De Serio, Carmen Spaccarotella, Annalisa Mongiardo, Ciro Indolfi 1) Meccanismi Molecolari delle Sindromi Coronariche Acute e Approccio alla Terapia Mediante Drug-Eluting Stents di Nuova Generazione Le sindromi coronariche acute (SCA) rappresentano la piu’ frequente causa di ospedalizzazione per adulti in Europa e la piu’ importante causa di mortalità e morbilità nel mondo occidentale. Il nostro laboratorio e’ impegnato attivamente nella descrizione dei meccanismi molecolari e cellulari coinvolti nella fisiopatologia delle SCA e del loro trattamento. Infatti, negli ultimi anni ci siamo occupati dell’identificazione di nuovi marcatori sierici per la diagnosi precoce delle SCA e di nuovi approcci terapeutici percutanei. A quest’ultimo riguardo, i lavori del nostro laboratorio hanno contribuito al recente sviluppo dei drug-eluting stents (DES). Inoltre, allo stato attuale, non esistono dei marker di instabilità della placca, prima che il danno miocardico si sia verificato. Recentemente, abbiamo iniziato un programma di analisi proteomica allo scopo di identificare nuovi biomarcatori diagnostici e prognostici per le SCA. Allo stesso tempo, sono in corso esperimenti di biologia molecolare per individuare pathways del segnale intracellulare e/o molecole che abbiano differenti ruoli nella crescita delle cellule muscolari lisce vascolari e delle cellule endoteliali dopo danno vascolare allo scopo di ridurre la restenosi/trombosi dopo impianto di DES. Risultati e rilevanza nel contesto specifico: In pazienti con SCA sono stati descritti per la prima volta nuovi marcatori molecolari di instabilità della placca. In particolare l’attivazione di p-ERK nei linfociti T circolanti di pazienti si è dimostrato essere un marcatore molecolare in pazienti con angina instabile. Abbiamo inoltre ottenuto una banca di campioni di siero di pazienti con SCA e questi sono processati mediante metodiche di spettrometria di massa per individuare un profilo proteomico di questi pazienti nella fase acuta. Ad oggi, abbiamo individuato incrementi della proteina legante la vitamina D (VDB protein) e della protrombina nel siero di pazienti con infarto acuto del miocardio. Abbiamo dimostrato inoltre che tali proteine sono presenti nel trombo che occlude l’arteria coronaria responsabile dell’infarto e sembrano avere un ruolo nella fisiopatologia della placca instabile. Questi dati sono i primi ad identificare un fingerprint basato sull’analisi del proteoma del siero e della risposta infiammatoria cellulare durante SCA che potrebbe aver una grande rilevanza per la loro diagnosi e prognosi. Dall’altro lato, in modelli in vitro e in vivo, abbiamo identificato p85α, la subunità regolatoria del fosfatidil-inositolo3’-Chinasi (PI3K), attivata dal complesso cAMP/PKA, come potenziale candidato per essere rilasciato da DES in nuovi protocolli clinici di rivascolarizzazione coronaria percutanea. Infatti, abbiamo dimostrato che la subunità p85α attivata dalla proteina kinasi A (PKA) ha effetti vascolari protettivi in quanto riduce la formazione neointimale senza interferire con il processo di re-endotelizzazione del segmento arterioso danneggiato. Questi dati forniscono informazioni rilevanti per la nuova generazione di DES.
Componenti dell’Unità: Daniele Torella, Georgina M. Ellison, Valentina Galuppo, Carla Vicinanza, Angelo Leone, F. Chiara Surace, Cosimo Gasparri, Antonio Curcio, Ciro Indolfi 2) Isolamento Delle Cellule Staminali Cardiache Umane e Caratterizzazione delle Loro Proprieta’ Biologiche e Rigenerative La terapia cellulare con cellule staminali per il trattamento di numerose patologie degenerative e da invecchiamento ha dato origine ad eccitanti e promettenti nuovi approcci per la medicina e la terapia medica. Infatti, la terapia cellulare per le malattie cardiovascolari è molto più che una speranza della moderna medicina e rappresenta l’avanguardia nella ricerca biomedica. Abbiamo dimostrato che cellule c-kit positive (c-kit pos ) derivate dal cuore adulto sono vere cellule staminali cardiache (CSC), poiché sono clonogeniche, self-renewing e multipotenti, i.e. possono dare origine a miociti, cellule muscolari lisce e cellule endoteliali in vitro e in vivo. La presenza nel miocardio delle CSC ha definitivamente annullato il concetto che il cuore sia un organo terminalmente differenziato privo di potenziale rigenerativo. Questi dati suggeriscono la possibilità che tale potenziale rigenerativo endogeno possa essere sfruttato per il trattamento di patologie cardiache quando vi sia una significativa perdita di miociti. Risultati e rilevanza nel contesto specifico: L’obiettivo attuale del nostro laboratorio è quello di raggiungere una migliore comprensione della biologia e del potenziale rigenerativo sia in vivo sia in vitro delle cellule staminali cardiache umane, al fine di designare protocolli migliori riguardanti la rigenerazione di miocardio contrattile dopo infarto mediante il trapianto autologo di CSC e/o attraverso l’attivazione in situ di queste cellule. In particolare, abbiamo dimostrato recentemente che CSC c-kit pos possono essere isolate e propagate da tutte e quattro le camere cardiache del cuore umano adulto. In particolare, a scopo rigenerativo queste cellule di derivazione diversa sembrano intercambiabili. Infatti, i dati del nostro laboratorio dimostrano che le CSC umane sono in grado di generare nuovo tessuto miocardio funzionale indipendentemente dalla camera d’origine in modelli di infarto miocardico in ratti immunodepressi. Sono in corso al momento ulteriori esperimenti per definire i meccanismi molecolari alla base della self-renewal e della selettiva differenziazione delle CSC umane. Nonostante i risultati fin ora ottenuti, sono ancora molti i punti oscuri riguardo le potenzialità rigenerative di queste cellule, che dovranno essere oggetto di intensa sperimentazione prima del loro trasferimento nell’uomo. Infatti, riuscire ad identificare i fattori che regolano il destino delle cellule staminali cardiache è un punto fondamentale per disegnare nuovi e più efficienti protocolli clinici sull’utilizzo di tali cellule nella rigenerazione miocardica per il trattamento dell’infarto miocardico e dello scompenso cardiaco nell’uomo.
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Componenti dell’Unità: Daniele Torella, Georgina M. Ellison, Valentina Galuppo, Carla Vicinanza,<br />
Angelo Leone, F. Chiara Surace, Cosimo Gasparri, Antonio Curcio, Ciro<br />
Indolfi<br />
2) Isolamento Delle Cellule Staminali Cardiache Umane e Caratterizzazione delle Loro Proprieta’<br />
Biologiche e Rigenerative<br />
La terapia cellulare con cellule staminali per <strong>il</strong> trattamento di numerose patologie degenerative e da<br />
invecchiamento ha dato origine ad eccitanti e promettenti nuovi approcci per la medicina e la terapia medica.<br />
Infatti, la terapia cellulare per le malattie cardiovascolari è molto più che una speranza della moderna<br />
medicina e rappresenta l’avanguardia nella ricerca biomedica. Abbiamo dimostrato che cellule c-kit positive<br />
(c-kit pos ) derivate dal cuore adulto sono vere cellule staminali cardiache (CSC), poiché sono clonogeniche,<br />
self-renewing e multipotenti, i.e. possono dare origine a miociti, cellule muscolari lisce e cellule endoteliali<br />
in vitro e in vivo. La presenza nel miocardio delle CSC ha definitivamente annullato <strong>il</strong> concetto che <strong>il</strong> cuore<br />
sia un organo terminalmente differenziato privo di potenziale rigenerativo. Questi dati suggeriscono la<br />
possib<strong>il</strong>ità che tale potenziale rigenerativo endogeno possa essere sfruttato per <strong>il</strong> trattamento di patologie<br />
cardiache quando vi sia una significativa perdita di miociti.<br />
Risultati e r<strong>il</strong>evanza nel contesto specifico:<br />
L’obiettivo attuale del nostro laboratorio è quello di raggiungere una migliore comprensione della biologia e<br />
del potenziale rigenerativo sia in vivo sia in vitro delle cellule staminali cardiache umane, al fine di designare<br />
protocolli migliori riguardanti la rigenerazione di miocardio contratt<strong>il</strong>e dopo infarto mediante <strong>il</strong> trapianto<br />
autologo di CSC e/o attraverso l’attivazione in situ di queste cellule. In particolare, abbiamo dimostrato<br />
recentemente che CSC c-kit pos possono essere isolate e propagate da tutte e quattro le camere cardiache del<br />
cuore umano adulto. In particolare, a scopo rigenerativo queste cellule di derivazione diversa sembrano<br />
intercambiab<strong>il</strong>i. Infatti, i dati del nostro laboratorio dimostrano che le CSC umane sono in grado di generare<br />
nuovo tessuto miocardio funzionale indipendentemente dalla camera d’origine in modelli di infarto<br />
miocardico in ratti immunodepressi. Sono in corso al momento ulteriori esperimenti per definire i<br />
meccanismi molecolari alla base della self-renewal e della selettiva differenziazione delle CSC umane.<br />
Nonostante i risultati fin ora ottenuti, sono ancora molti i punti oscuri riguardo le potenzialità rigenerative di<br />
queste cellule, che dovranno essere oggetto di intensa sperimentazione prima del loro trasferimento<br />
nell’uomo. Infatti, riuscire ad identificare i fattori che regolano <strong>il</strong> destino delle cellule staminali cardiache è<br />
un punto fondamentale per disegnare nuovi e più efficienti protocolli clinici sull’ut<strong>il</strong>izzo di tali cellule nella<br />
rigenerazione miocardica per <strong>il</strong> trattamento dell’infarto miocardico e dello scompenso cardiaco nell’uomo.