Ricordare il futuro - Universita' degli Studi "Magna Graecia"
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UNITÀ DI MALATTIE DEL METABOLISMO Coordinatore dell'Unità: Agostino Gnasso (Professore Associato di Medicina Interna. SSD MED/09) Componenti dell'Unità di Ricerca: Concetta Irace (Ricercatore di Medicina Interna. SSD MED/09). Faustina Scavelli (Dottorando). Claudio Carallo (Dirigente Medico di I Livello), Maria Serena De Franceschi. Collaborazioni: Claudio Cortese, Università di Tor Vergata, Roma Michael Tschakovsky, Kingston (Ontario), Canada Associazione tra forze emodinamiche e placche e/o ispessimento medio-intimale. L'aterosclerosi è più frequente, e più grave, nei soggetti con fattori di rischio cardiovascolare quali ipertensione arteriosa, diabete mellito, dislipidemia e fumo di sigarette. Tuttavia le placche ateromasiche si sviluppano in zone particolari dell'albero arterioso, nonostante i fattori di rischio considerati siano sistemici, ossia agiscano allo stesso modo su tutte le arterie. Ciò depone a favore della presenza di fattori locali, verosimilmente emodinamici, che favoriscono lo sviluppo delle lesioni. Lo studio di questi fattori emodinamici locali è stato a lungo trascurato, soprattutto a causa di difficoltà metodologiche relative alla loro valutazione. Valutazione della funzione endoteliale L'endotelio è in grado di sintetizzare numerose sostanze che agendo sulla muscolatura liscia del vaso possono indurre vasodilatazione (rilascio soprattutto di Ossido Nitrico) o vasocostrizione (rilascio soprattutto di Endotelina), in base alle esigenze metaboliche o in seguito a variazioni fisiche o chimiche locali. Oltre a queste sostanze l'endotelio produce anche fattori antiaterogeni che contrastano, in condizioni fisiologiche, la formazione di placche. Utilizzando gli ultrasuoni è possibile stimolare un'arteria, ed in particolare l'arteria brachiale, e verificare la risposta della stessa in termini di vasodilatazione. La metodica più utilizzata è quella della misurazione della FMD (Flow-Mediated- Vasodilation) attraverso la quale si valuta la percentuale di incremento del diametro dell'arteria brachiale. in seguito ad uno stimolo ischemico indotto all'avambraccio. L'entità della vasodilatazione è una misura della funzione endoteliale. Una ridotta vasodilatazione è indice di disfunzione endoteliale ritenuta, in base agli studi presenti in letteratura, una condizione di aterosclerosi iniziale. La vasodilatazione flusso mediata, oltre ad essere compromessa nei soggetti con fattori di rischio cardiovascolare, è anche associata alle forze emodinamiche locali quali lo shear stress.
Risultat È stata sviluppata una metodica per la misurazione in vivo dello shear stress di parete (ossia l'attrito esercitato dalla colonna di sangue sulla parete del vaso) principale fattore emodinamico responsabile della normale struttura e funzione dei vasi arteriosi. Utilizzando questa metodica è stato possibile dimostrare che lo shear stress di parete è in grado di influenzare localmente lo sviluppo di placche e l'ispessimento medio intimale delle arterie carotidi, sottolineando l'importanza di fattori locali che favoriscono, in alcuni distretti più che in altri, l'insorgenza di lesioni in presenza di fattori di rischio cardiovascolare sistemici. L'impatto dei fattori locali è maggiore nei soggetti considerati a basso rischio cardiovascolare, in base ai soli parametri metabolici, ma già con danno aterosclerotico iniziale. Per quanto attiene lo studio della funzione endoteliale dell'arteria brachiale, è stato valutato il ruolo di alcune sostanze, quali inibitori del TNF alfa e mezzi di contrasto iodati, sulle caratteristiche reologiche del sangue e sulle conseguenze emodinamiche. È stata dimostrata una significativa correlazione tra la funzione endoteliale valutata in modo non invasivo e quella misurata con metodiche più invasive (pletismografia). Infine, è stato valutato il ruolo fondamentale dello shear stress come stimolo per l'attivazione dell'endotelio al rilascio di Ossido Nitrico. In altre parole l'entità dell'ischemia e quindi la variazione percentuale dello shear stress possono meglio discriminare i soggetti con una funzione endoteliale normale o alterata. I risultati di questi studi hanno consentito di dimostrare come, nei soggetti con diabete di tipo 2, la riposta dell'endotelio all'ischemia sia differente rispetto a quella descritta in letteratura nel senso che vi è sia una risposta ritardata sia una maggiore compromissione della funzione endoteliale delle arterie periferiche di resistenza e delle arterie di grosso calibro di conduttanza. Rilevanza dei risultati La descrizione di una metodica relativamente semplice e riproducibile per la stima in vivo dello shear stress di parete ha dato l'avvio a numerosi studi sulla valutazione delle forze emodinamiche locali nel determinismo della malattia aterosclerotica. Allo stesso modo, la identificazione di molteplici meccanismi responsabili della disfunzione endoteliale nei soggetti diabetici ha aperto nuove strade nella valutazione del danno vascolare in questi pazienti. Le osservazioni sono state oggetto di pubblicazioni scientifiche su riviste nazionali ed internazionali.
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Risultat<br />
È stata sv<strong>il</strong>uppata una metodica per la misurazione in vivo dello shear stress di parete (ossia l'attrito<br />
esercitato dalla colonna di sangue sulla parete del vaso) principale fattore emodinamico responsab<strong>il</strong>e della<br />
normale struttura e funzione dei vasi arteriosi. Ut<strong>il</strong>izzando questa metodica è stato possib<strong>il</strong>e<br />
dimostrare che lo shear stress di parete è in grado di influenzare localmente lo sv<strong>il</strong>uppo di placche e<br />
l'ispessimento medio intimale delle arterie carotidi, sottolineando l'importanza di fattori locali che<br />
favoriscono, in alcuni distretti più che in altri, l'insorgenza di lesioni in presenza di fattori di rischio<br />
cardiovascolare sistemici. L'impatto dei fattori locali è maggiore nei soggetti considerati a basso rischio<br />
cardiovascolare, in base ai soli parametri metabolici, ma già con danno aterosclerotico iniziale.<br />
Per quanto attiene lo studio della funzione endoteliale dell'arteria brachiale, è stato valutato <strong>il</strong> ruolo di<br />
alcune sostanze, quali inibitori del TNF alfa e mezzi di contrasto iodati, sulle caratteristiche<br />
reologiche del sangue e sulle conseguenze emodinamiche. È stata dimostrata una significativa<br />
correlazione tra la funzione endoteliale valutata in modo non invasivo e quella misurata con metodiche<br />
più invasive (pletismografia). Infine, è stato valutato <strong>il</strong> ruolo fondamentale dello shear stress come<br />
stimolo per l'attivazione dell'endotelio al r<strong>il</strong>ascio di Ossido Nitrico. In altre parole l'entità dell'ischemia<br />
e quindi la variazione percentuale dello shear stress possono meglio discriminare i soggetti con una<br />
funzione endoteliale normale o alterata. I risultati di questi studi hanno consentito di dimostrare come,<br />
nei soggetti con diabete di tipo 2, la riposta dell'endotelio all'ischemia sia differente rispetto a quella<br />
descritta in letteratura nel senso che vi è sia una risposta ritardata sia una maggiore compromissione<br />
della funzione endoteliale delle arterie periferiche di resistenza e delle arterie di grosso calibro di<br />
conduttanza.<br />
R<strong>il</strong>evanza dei risultati<br />
La descrizione di una metodica relativamente semplice e riproducib<strong>il</strong>e per la stima in vivo dello shear<br />
stress di parete ha dato l'avvio a numerosi studi sulla valutazione delle forze emodinamiche locali nel<br />
determinismo della malattia aterosclerotica. Allo stesso modo, la identificazione di molteplici meccanismi<br />
responsab<strong>il</strong>i della disfunzione endoteliale nei soggetti diabetici ha aperto nuove strade nella<br />
valutazione del danno vascolare in questi pazienti. Le osservazioni sono state oggetto di<br />
pubblicazioni scientifiche su riviste nazionali ed internazionali.