Ricordare il futuro - Universita' degli Studi "Magna Graecia"

delle cellule linfoidi. Quest’ultima osservazione ha fornito le basi per ipotizzare un ruolo di IBtk come un
potenziale oncosopressore – l’idea da verificare nel futuro.
L’analisi del gene codificante per IBtk ha evidenziato che oltre all’IBtk inizialmente caratterizzata (28
kDa), esistono 2 isoforme alternative di IBtk - a di 150 kDa e b di 130 kDa, codificate dalla regione 5’
del gene. Le dimensioni delle proteine a e b, la presenza dei domini di interazione proteina- proteina
quali ankirine, BtB e RCC e assenti nella isoforma corta di 28 kDa (IBtkg), e infine la loro localizzazione
prevalentemente nucleare suggeriscono che queste proteine abbiano funzioni che vanno ben oltre la
regolazione di Btk. Nei prossimi anni, l’analisi dei modelli murini knock-out per isoforme a e b e
isoforma corta g, gia’ disponibili in forma eterozigote, dovrebbero verificare il ruolo IBtkg nello sviluppo
di linfociti B e nelle malattie del sistema immune, nonche’ potrebbero rivelare funzioni alternative di
altre isoforme IBtk. La linea di ricerca che riguarda lo studio di nuove strategie terapeutiche per le cellule
B neoplastiche si basa sulla identificazione e la validazione di peptidi specifici per i determinanti
idiotipici delle cellule B neoplastiche. In questi anni il gruppo di ricerca ha analizzato la specificità
epitopica di una coorte di soggetti con Mieloma Multiplo tramite l'utilizzo di librerie peptidiche
combinatoriali. L'analisi ha consentito di identificare un pool di peptidi comuni riconosciuti da una
percentuale consistente di sieri con la paraproteina IgG. Tali peptidi sono rappresentativi della specificità
antigenica del pool di cellule tumorali e sono in grado di riconoscere e legare con alta affinità e specificità
sia le IgG sieriche che le cellule mielomatose. Tali risultati rappresentano una solida base sperimentale
per una migliore comprensione della patogenesi del MM e per l'identificazione di possibili antigeni
naturali e/o ambientali coinvolti nell'eziopatogenesi di questa neoplasia.
Una linea di ricerca parallela riguarda lo studio preclinico per la valutazione delle potenzialità
diagnostiche e terapeutiche dei peptidi idiotipo-specifici. Sono stati identificati peptidi specifici per il
complesso recettoriale BCR di cellule di linfoma murino (A20, 5T33MM) e mieloma multiplo umano
(IM9). Questi peptidi (1) riconoscono le rispettive cellule tumorali bersaglio con un'alta specificità e
sensibilità, sia in vitro che in vivo; (2) sono internalizzati con un meccanismo di endocitosi mediata dal
BCR; (3) inducono l'apoptosi specifica delle cellule bersaglio dopo cross-linkin del BCR; (4) inibiscono
la crescita di tumori in topi singenici e immunocompetenti, contribuendo alla migliore sopravvivenza
degli animali. Questo studio ha dimostrato che l'apoptosi indotta in vivo dal trattamento con peptidi
idiotipo-specifici induce l'attivazione di una risposta antitumorale, mediata dai linfociti T CD8+, che
contribuisce ad inibire la crescita tumorale.