Ricordare il futuro - Universita' degli Studi "Magna Graecia"

UNITA’ DI IMMUNOLOGIA
Coordinatore dell’Unità: Giuseppe Scala (Professore Ordinario di Biologia Applicata, SSD BIO/13)
Componenti dell’Unità di ricerca: Cristina Falcone, Enrico Iaccino, Elzbieta Janda, Camillo Palmieri,
Maria Nevolo
Il complesso recettoriale B (B Cell Receptor, BCR): ruolo nella patogenesi delle neoplasie delle
cellule B e bersaglio di terapie antitumorali.
Il gruppo di ricerca diretto dal Prof. G. Scala è interessato alla migliore comprensione dei meccanismi
molecolari coinvolti nella tumorigenesi delle cellule B, quali linfomi Non-Hodkin's e Mieloma Multiplo.
In particolare, l'interesse è focalizzato sul complesso recettoriale B (B Cell Receptor, BCR) da cui
originano i segnali che contribuiscono allo sviluppo, alla proliferazione, alla differenziazione e alla
sopravvivenza dei linfociti B. La deregolazione di questi segnali generati dal BCR contribuisce alla
trasformazione neoplastica delle cellule B. Il BCR, inoltre, contiene dei determinanti strutturali, chiamati
idiotipo, che sono unici per ogni clone di cellule B neoplastiche e che rappresentano un valido bersaglio
di terapie antitumorali. In questi ultimi anni il nostro gruppo di ricerca ha esplorato questi due aspetti che
riguardano il BCR, sviluppando sia una linea di ricerca per lo studio della trasduzione del segnale che
origina dall'attivazione del BCR, sia una linea di ricerca per lo studio e la validazione di strategie
terapeutiche innovative dirette verso i determinanti idiotipici delle cellule B neoplastiche.
Il secondo progetto del laboratorio di immunologia e’ focalizzato su IBtk - una proteina potenzialmente
coinvolta nella patogenesi delle immunodeficienze ed altre malattie del sistema immune compreso
leucemie e linfomi. L’acronimo IBtk deriva da Inhibitor of Bruton Tyrosin Kinase, il nome dato alla
proteina grazie alla sua capacita’ di inibire l’attivita’di Bruton Tyrosin Kinase (Btk). Il laboratorio ha il
primato mondiale nella ricerca su IBtk in quanto e’ stato il primo ad identificarla e caratterizzarla dal
punto di vista funzionale (Nature Immunology, 2001). Lo studio di IBtk ha mantenuto negli ultimi anni
molti aspetti pionieristici concentrandosi sullo sviluppo di anticorpi contro IBtk, clonaggio di isoforme
nuove e infine sulla caratterizzazione del locus genico di IBtk e sulla comprensione dei meccanismi di
regolazione di IBtk nel contesto della stimolazione antigenica dei linfociti B. L’utilizzo di IBtk come esca
nell’approccio del doppio ibrido ha portato all’identificazione di un valido partner di interazione di IBtk –
una proteina di ancoraggio alle protein kinasi C (PKC) nota come RACK (Receptor for Activated
protein Kinase C). Questa scoperta ha permesso di ipotizzare un ruolo funzionale per la fosforilazione di
diverse serine consensus per PKC presenti nella sequenza di IBtk. La fosforilazione PKC- dipendente di
IBtk e’ stata dimostrata sia in vitro che in vivo in risposta all’attivazione del recettore dell’antigene BCR.
L’identificazione delle serine fosforilate, mediante la spettrometria di massa LC-MS/MS, ha permesso di
valutare l’importanza dei singoli siti attraverso l’analisi mutazionale. La comparazione di una serie di
mutanti in serina (Ser-Ala) ha indicato nella serina in posizione 90 il sito principalmente coinvolto nella
regolazione dell’interazione con Btk. La mutazione della serina 90 ha reso il complesso Btk-IBtk piu’
stabile e di conseguenza, piu’ efficace nell’inibizione sia dell’attivita’ di NfkB che della proliferazione