Ricordare il futuro - Universita' degli Studi "Magna Graecia"

UNITA’ DI BIOCHIMICA
Coordinatore dell’Unità: Francesco Saverio Costanzo (Professore Ordinario di Biochimica, SSD
BIO/10)
Componenti dell’Unità: Ricercatori: Dott.ssa M.C. Faniello, Dott.ssa B. Quaresima, Dott. F. Baudi.
Dottorandi: Maddalena Di Sanzo, Ahmad Nasar, Francesco Romeo
Analisi mutazionale e correlazione Genotipo-Fenotipo nei tumori ereditari del colon-retto e della
mammella-ovaio
Negli ultimi dieci anni sono stati scoperti numerosi geni che conferiscono suscettibilità ai tumori ereditari
e sono state identificate un grande numero di mutazioni.
La maggior parte delle mutazioni identificate in questi geni determinano la formazione di “stop codon” e
quindi la proteina espressa sarà tronca e non funzionante. Per molte mutazioni “missense”, invece, non
esiste ancora la dimostrazione di una chiara correlazione fra l’alterazione strutturale del DNA e l’alterata
attività della proteina corrispondente.
Già da alcuni anni il nostro gruppo si occupa dell’analisi strutturale e funzionale di alcuni geni coinvolti
nello sviluppo dei tumori ereditari del colon-retto non poliposico (MLH1, MSH2) e del carcinoma della
mammella-ovaio (BRCA1, BRCA2).
L’analisi mutazionale condotta nella popolazione calabrese, selezionando gruppi familiari con
caratteristiche di trasmissione ereditaria di tumori del colon-retto non poliposico (HNPCC) o di tumori
della mammella-ovaio, ha portato all’identificazione rispettivamente di nuove mutazioni sia nei geni
MLH1 ed MSH2 che nei geni BRCA1 e BRCA2. In particolare nel gene BRCA1 è stata identificata una
mutazione con effetto fondatore (5083del19), che ha contribuito alla caratterizzazione genetica della
popolazione calabrese.
La mutazione founder 5083del19 del gene BRCA1 è stata riprodotta in vitro per valutare il suo ruolo
biologico. Mediante analisi microarray, abbiamo identificato la periostina come potenziale marker
biologico specifico per un gruppo particolare di soggetti affetti da carcinoma ereditario della mammella-
ovaio. Inoltre, stiamo allestendo gli esperimenti per generare il modello murino knock-in che riproduce la
mutazione con effetto fondatore.
Un aspetto critico nell’esecuzione dei test di suscettibilità tumorale è rappresentato dal frequente riscontro
di mutazioni di significato clinico incerto, tali da rendere il risultato del test non informativo. Nella nostra
esperienza è frequente il riscontro di tali varianti spesso associate a quadri clinici di complessa
interpretazione, e per dare un contributo nella comprensione del loro ruolo sono stati messi a punto, dal
nostro gruppo di ricerca, dei saggi biochimici e genetici. Questi saggi prevedono l’utilizzo di tecniche di
biologia molecolare per mettere in evidenza come la presenza di una mutazione “missense” possa alterare
il corretto “folding” della proteina, rendendola incapace di interagire correttamente con i suoi “partners”
molecolari.