Ricordare il futuro - Universita' degli Studi "Magna Graecia"

UNITA’ DI ENDOCRINOLOGIA
Coordinatore dell’Unità: Antonio Brunetti (Ricercatore di Endocrinologia, SSD MED/13)
Componenti dell’Unità: Eusebio Chiefari, Francesco Paonessa, Ilaria Le Pera, Stefania Iiritano,
Giuseppina Covello, Aurora Nocera, Vanessa Costa, Giuseppe Brunetti, Frank Wu, Amy S. Lee,
Guidalberto Manfioletti, Monica Fedele, Alfredo Fusco, Elio Gulletta, Daniela Foti.
Genetica molecolare del diabete mellito di tipo 2 e ruolo dell’insulino-resistenza nella
trasformazione neoplastica
La resistenza insulinica è una caratteristica preminente del diabete mellito di tipo 2 e delle altre malattie
dismetaboliche, quali l’obesità e la sindrome plurimetabolica o sindrome X, nelle quali i livelli plasmatici
di insulina sono spesso elevati per un compensatorio aumento della secrezione insulinica da parte delle
beta-cellule pancreatiche. Il recettore dell’insulina (RI) gioca un ruolo chiave nella fisiopatologia
dell’azione insulinica. Anomalie a carico del RI, accompagnandosi ad alterazioni della trasduzione del
segnale ormonale, possono determinare insulino-resistenza e diabete mellito conclamato. La proteina
HMGA1 è un fattore nucleare architetturale importante nella trascrizione genica negli eucarioti. Un nesso
tra la proteina HMGA1 e il RI è stato stabilito in precedenza dal nostro gruppo, in seguito
all’osservazione che l’HMGA1 costituisce un fatto necessario nell’attivazione funzionale del gene che
codifica per il RI umano (J. Clin. Invest. 1996; FASEB J, 2001; Mol. Cell. Biol., 2003). A riprova che un
legame tra queste due proteine esiste in vivo, nell’organismo in toto, recentemente abbiamo identificato
un nuovo difetto genetico a carico di HMGA1 in alcuni pazienti diabetici con ridotta espressione del RI.
La riproduzione di tale difetto in modelli sperimentali animali (topi knockout per Hmga1) riduceva
significativamente l’espressione genica del RI nei tessuti bersaglio dell’insulina (tessuto muscolare,
fegato e tessuto adiposo), con conseguente insorgenza del fenotipo diabetico (Nat. Med., 2005).
Numerose evidenze epidemiologiche e cliniche mostrano una stretta associazione del diabete mellito di
tipo 2 e dell’obesità con il cancro del colon, fegato, pancreas, mammella e endometrio. I meccanismi
molecolari di questa associazione non sono noti; tuttavia, sembra plausibile che l’iperinsulinismo cronico
(vero e proprio marchio di resistenza insulinica) possa agire come fattore di stimolo alla proliferazione,
costituendo di fatto un importante fattore di rischio neoplastico nei pazienti affetti. In questo ambito,
un’iperespressione del RI sostenuta da HMGA1 e dai suoi partner molecolari è stata riportata dal nostro
gruppo nel tessuto tumorale mammario di alcune pazienti sottoposte ad intervento chirurgico per cancro
della mammella, affette contemporaneamente da resistenza insulinica e diabete mellito di tipo 2 (Cancer
Res., 2006).
Recentemente, impiegando modelli in vitro di cellule neoplastiche animali ed umane, abbiamo dimostrato
che i tiazolidinedioni (TZD), farmaci antidiabetici di nuova generazione, sono in grado di abbassare i
livelli di RI sulla membrana citoplasmatica di queste cellule attraverso meccanismi molecolari che
regolano negativamente l’attività trascrizionale di HMGA1, Sp1, C/EBPbeta e AP-2 nell’ambito del gene
che codifica per il RI (Endocr. Relat. Cancer, 2008). Tale riduzione, attenuando gli effetti indesiderati
dell’iperinsulinismo sulla crescita e sulla proliferazione cellulare potrebbe diminuire l’incidenza del