Ricordare il futuro - Universita' degli Studi "Magna Graecia"

UNITA’ DI ONCOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Coordinatore dell’Unità: Valter Agosti (Ricercatore di Oncologia Medica, SSD MED/06)
Componenti dell’Unità: Raghavendra Vasuveda Murthy (Dottorando), Lucia Palaia, (Tirocinante di
Ricerca, Regione Calabria)
Cooperazione oncogenetica tra AML1-ETO e mutantazioni attivanti c-Kit in Leucemie Mieloidi
Acute
Le leucemie mieloidi acute (Acute Myeloid Leukemia, AML) costituiscono un insieme eterogeneo di
neoplasie caratterizzate dall’espansione clonale di progenitori mieloidi. Solide evidenze sperimentali
suggeriscono un modello patogenetico basato sulla cooperazione di due distinti eventi genetici, ognuno
indispensabile allo sviluppo della malattia conclamata e che determinano 1) l’acquisizione di un
vantaggio proliferativo; 2) il blocco del processo di differenziazione cellulare. Nella maggior parte delle
cellule leucemiche infatti coesistono mutazioni attivanti geni regolatori della proliferazione e alterazioni
di fattori trascrizionali critici nel processo di differenziazione mieloide. La più frequente alterazione
genetica di quest’ultimo tipo coinvolge il core-binding factor (CBF), un fattore trascrizionale
eterodimerico essenziale per la formazione del sistema ematopoietico definitivo. In particolare,
l’alterazione di AML1, uno dei due elementi che costituiscono il CBF, è presente in circa il 15% di tutte
le AML (40% del sottotipo FAB M2). Nella maggior parte dei casi il difetto è determinato da una
traslocazione che coinvolgendo AML1 sul cromosoma 21 e il gene ETO sul cromosoma 8, t (8;21), porta
al costituirsi della proteina di fusione patologica AML1-ETO. Il potenziale oncogenetico di tale molecola
può però manifestarsi pienamente solo in presenza di un concomitante vantaggio proliferativo. In circa il
50% delle AML con t (8;21) tale secondo evento patogenetico è rappresentato da una mutazione attivante
il recettore tirosino-chinasico c-Kit (CD117). C-Kit risulta per altro iperespresso, in assenza di mutazioni,
in oltre il 70% di tutte le AML. C-KIT costituisce pertanto un promettente bersaglio per approcci
terapeutici di inibizione molecolare specifica. Tuttavia l’inibizione mediante imatinib, in casi selezionati
di AML, ha dato risultati controversi. Inoltre le più frequenti mutazioni attivanti c-Kit nelle AML (codone
816, dominio chinasico) sono per lo più insensibili all’azione dell’imatinib. Studi ulteriori sono quindi
indispensabili.
Stiamo pertanto generando modelli murini di AML KITmut/AML1-ETO utilizzando due diversi approcci:
1. trasduzione mediante lentivirus portatori di construtti per AML1-ETO e forme mutate di c-KIT di
cellule staminali/progenitrici e loro trapianto in ospiti condizionati;
2. generazione di topi doppi knock-in inducibili (utilizzando l’escissione mediata dalla ricombinasi CRE
la cui espressione è regolata da promotori tessuto specifici) per mutazioni attivati c-Kit (Kit ∆V558 e
Kit D814V ) e AML1-ETO.
Il knock-in Kit ∆V558 /AML1-ETO sono in stato avanzato di realizzazione, in collaborazione con il
laboratorio di Peter Besmer, al MSKCC.