Makinglife Pharmafuture&Health n5 ottobre 2023

makinglife | ottobre 2023 | numero cinque
PHARMA EVOLUTION
PharmaFuture & Health

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INDICE
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Pharma Novel
Commenti
Atmp tra la vita e la morte
Sinfonia cellulare
9
01 02 03
Un’opportunità di
sviluppo
14
Terapie avanzate tra
ruolo e normativa
18
Tra miraggio, miracolo
e mercato
16
La seconda morte delle
terapie avanzate
22
Farmacie ospedaliere
e Atmp
26
Produzione sostenibile
per le terapie avanzate
28
4

makinglife | ottobre 2023
Car-T evolution
The dark side of the Car-T
Education and legal
Pharmatelling
Tra entusiasmo
e realismo
32
Potenza e controllo, le
complicanze
48
04 05 06 07
Il futuro del farmacista
industriale
64
Cellule staminali “intra
moenia”
74
Valore, costo e
sostenibilità per Car-T
34
Farmacovigilanza e
Car-T
52
Crescita professionale
e formazione continua
66
Strada facendo, il
patient journey
38
Una app per gestire le
complicanze
56
Giovani leader a
confronto
70
Car-T ed evoluzione
della logistica
42
TCR gene editing, un
complemento per le
Car-T
60
Legal view: pubblicità
OTC e SOP
72
5

6
Fatti non foste a
viver come bruti…
Cristiana Bernini
Da dr. Google a dr. ChatGPT il
passo è breve ed è salito agli
onori della cronaca il caso di
una mamma statunitense che
si è affidata a ChatGPT per
cercare (e trovare) la corretta
diagnosi ai problemi di salute
di suo figlio. Il suo bambino
di quattro anni – racconta la
donna alla stampa – accusava
molteplici disturbi di cui,
dopo tre anni di accertamenti
e 17 pareri medici, gli
specialisti non erano riusciti
a capire la causa. In base
a dati relativi ai sintomi,
agli esiti dei controlli svolti,
alle terapie prescritte e ai
pareri ricevuti in precedenza,
ChatGPT ha emesso la sua
diagnosi: Tethered Spinal
Cord Syndrome, confermata
successivamente da un
neurochirurgo pediatrico
dell’Università del Michigan
che ha poi curato il bambino.
Al di là del caso specifico,
la via è tracciata e, anche in
campo medico, la potenza
delle intelligenze artificiali
generative è una risorsa
in rapidissima evoluzione
che è necessario imparare
a sfruttare e governare. Un
esempio per tutti, Med-PaLM,
modello LLM (Large language
model) di Google progettato
per fornire risposte a
domande mediche (in preprint
a fine 2022 e pubblicato su
Nature nel luglio 2023), è stato
il primo sistema di intelligenza
artificiale a superare il
punteggio minimo nelle
domande in stile US Medical
licensing examination (USMLE)
con la seconda versione che
raggiunge una precisione di
risposta dell’86,5%: l’IA impara
in fretta. D’altra parte, stando
a uno studio pubblicato a fine
agosto sul Journal
of Medical
Internet
Research,
sulla
valutazione
dell’utilità di ChatGPT nel
supportare le decisione
cliniche, l’accuratezza del
chatbot è impressionante.
Il test è stato effettuato
inserendo 36 vignette cliniche
pubblicate dal manuale MSD
in ChatGPT e confrontando
l’accuratezza di diagnosi
differenziali, test diagnostici,
diagnosi finale e gestione in
base a età, sesso e acuità del
caso del paziente.
L’accuratezza è stata misurata
in base alla percentuale di
risposte corrette alle domande
poste all’interno delle vignette
cliniche testate, calcolate da
valutatori umani ed è stata
condotta una regressione
lineare per valutare i fattori
che contribuiscono alle
prestazioni di ChatGPT nelle
attività cliniche. ChatGPT
ha ottenuto un’accuratezza
complessiva del 71,7%, con
prestazioni più elevate nella
formulazione di diagnosi finali
e inferiori nella generazione di
diagnosi differenziali iniziali,
a dimostrazione del fatto che
maggiori sono le informazioni
a disposizione, maggiore è
l’accuratezza raggiunta dal
chatbot nel processo clinico
decisionale.
Aggiungiamo a questi dati il
fatto che i chatbot possono

makinglife | ottobre 2023
far risparmiare tempo,
assolvendo a compiti ripetitivi
che contribuiscono al burnout
dei medici e arriviamo all’ovvia
conclusione che è giunto
il momento di prendere
coscienza del fatto che questi
strumenti esistono e sono
destinati a evolvere e che la
tecnologia – come sempre –
non deve essere demonizzata
ma governata perché può
rappresentare un importante
valore aggiunto sia per i medici
che per i pazienti.
Tuttavia, sono gli stessi
ricercatori a mettere in
guardia dal dr. ChatGPT: sarà
pure meglio di dr. Google,
ma fa comunque registrare
un deficit di consapevolezza
situazionale e apre tutta una
serie di problematiche legate
alla privacy, alla sicurezza,
ai pregiudizi che possono
essere trasmessi dai dati
di addestramento, alla
responsabilità, alla trasparenza
e all’attuale assenza di
controllo normativo.
Uno dei maggiori pericoli è che
gli interessi economici portino
allo sviluppo di interfacce
di intelligenza artificiale in
grado di indirizzare i pazienti
e i clinici all’uso di determinati
farmaci: il potenziale di
manipolazione delle persone e
di commercializzazione dei dati
non ha precedenti.
Ma come cambiano le
prospettive se ci riferiamo
ai Paesi a basso e medio
reddito? In un recente articolo
pubblicato su The Lancet,
ricercatori cinesi
hanno messo
in luce come
ChatGPT –
nonostante
i rischi
evidenziati – rappresenti
un potenziale strumento in
grado di aiutare ad affrontare
le sfide che ostacolano
l’accesso dei pazienti ai servizi
sanitari, abbracciando un
ampio spettro di ambiti che
vanno dall’alfabetizzazione
sanitaria, allo screening, al
triage, al supporto sanitario
remoto, al supporto per la
salute mentale, alle capacità
multilingue, alla comunicazione
e documentazione sanitaria,
alla formazione e sostegno
agli operatori sanitari. «Grazie
alla crescente disponibilità
di plugin per migliorare
le funzioni – concludono i
firmatari dell’articolo, – le
capacità di ChatGPT potrebbero
aumentare, incorporando
informazioni mediche più
aggiornate e specializzate.
Tuttavia, quando si contempla
la sua adozione nei Paesi
meno sviluppati, è essenziale
un approccio prudente,
che tenga conto di fattori
etici e culturali, dei vincoli
infrastrutturali esistenti, dei
bassi tassi di alfabetizzazione
e della limitata competenza
digitale. Per ottimizzare l’utilità
della ChatGPT in questi Paesi,
è fondamentale istituire
un adeguato onboarding
dell’utente e iniziative educative
pertinenti. Queste iniziative
possono aiutare a creare
aspettative realistiche riguardo
alle capacità di ChatGPT,
promuovendo al contempo un
uso responsabile ed etico di
questa tecnologia nei Paesi a
basso e medio reddito».
Torna prepotentemente, in
queste parole, il tema della
formazione che non può
ovviamente essere confinato
ai Paesi scarsamente
sviluppati e tantomeno a
problematiche legate all’utilizzo
dell’intelligenza artificiale.
Perché, se è vera la necessità
di approfondire rischi/benefici
dei chatbot in sanità – e non
solo – è pur vero che nella
“avanzata” Italia le necessità
formative sono enormi, in
tutti i settori. Non a caso i
numeri relativi ai morti sul
lavoro sono impressionanti
(si sono registrati oltre 800
decessi nei primi nove mesi di
quest’anno) – a dimostrazione
della quasi totale assenza di
consapevolezza dei rischi per
la salute in ambito lavorativo.
È lo stesso Sergio Mattarella a
lanciare il monito in occasione
della 73a giornata mondiale
per le vittime degli incidenti
sul lavoro: «Morire in fabbrica,
nei campi, in qualsiasi luogo
di lavoro – afferma il Capo
dello Stato – è uno scandalo
inaccettabile per un Paese
civile, un fardello insopportabile
per le nostre coscienze,
soprattutto quando dietro agli
incidenti si scopre la mancata o
la non corretta applicazione di
norme e procedure».
«La sicurezza non è un costo
– continua Mattarella – né
tantomeno un lusso: ma un
dovere cui corrisponde un
diritto inalienabile di ogni
persona. Occorre un impegno
corale di istituzioni, aziende,
sindacati, lavoratori, luoghi di
formazione affinché si diffonda
ovunque una vera cultura della
prevenzione».
L’ingresso di MakingLife nella
formazione, con il lancio della
piattaforma MakingEducation,
vuole rappresentare un tassello
di questa importante mission,
con l’ambizione di riuscire
a fare la propria parte per
aumentare consapevolezza e
conoscenza nei lavoratori delle
life sciences.
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info@makinglife.it

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PHARMA
NOVEL
Mario Addis
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14
UN’OPPORTUNITÀ
DI SVILUPPO
PER IL SISTEMA
FARMACEUTICO ITALIANO
Gabriele Costantino
Dipartimento di Scienze degli Alimenti e del Farmaco
Università di Parma
gabriele.costantino@unipr.it
I farmaci, e il loro impiego razionale
in campo clinico, costituiscono
una delle opere inventive – e poi di
traslazione industriale – che più hanno
impattato sulla qualità (oltre che sulla
durata) della vita dell’uomo.
Un limite dei farmaci “convenzionali”,
molecole di piccolo-medio peso
molecolare prodotte industrialmente
per sintesi chimica, è che agiscono
su funzioni attive ma disregolate
del substrato cellulare verso cui sono
diretti.
Un farmaco convenzionale potenzia
o modula una funzione recettoriale,
promuove o reprime la trascrizione
genica, inibisce una funzione
enzimatica o metabolica di un agente
patogeno esogeno. Quello che non
possono fare i farmaci convenzionali
è ristabilire una funzione assente –
per qualche motivo – nel substrato
cellulare. Se una patologia deriva
da una condizione genetica che
priva l’organismo di una data
funzione metabolica, trascrizionale
o enzimatica, l’unica possibilità
farmacologica è quella di agire
indirettamente sulla disponibilità
o meno di substrato, rimpiazzare
esogenamente la proteina o il
prodotto della proteina mancante,
oppure modificare geneticamente
il substrato cellulare aberrante.
Un esempio del primo approccio è
l’impiego di insulina ricombinante nel
diabete mellite di tipo 1 (disfunzione
delle cellule beta pancreatiche); un
esempio del secondo approccio è la
somministrazione di alfa-glucosidasi
acida nella malattia di Pompe;
infine, la terapia genica e la terapia
cellulare con cellule staminali sono
esempi del terzo approccio.
Terapia genica e terapia
cellulare sono tecniche descritte
collettivamente in ambito regolatorio
dalla sigla Atmp (Advanced
therapy medicinal products) o, più
semplicemente, terapie avanzate.
Con l’acronimo Atmp si intendono
approcci di terapia genica che hanno
l’obiettivo di trattare malattie causate
da geni difettosi, oppure approcci di
rimpiazzo cellulare che utilizzano
una preparazione contenente
cellule vive per ottenere un effetto
terapeutico, diagnostico o preventivo.
Nel primo caso il “farmaco” è Dna o
Rna, con cui si intende correggere
la disfunzione inserendo una copia
corretta del gene o modificandone
la sua funzione. Nelle terapie
geniche sono comprese anche le
tecniche di editing genomico, prima
tra tutte la tecnica del Crispr-
Cas9. Nel secondo caso si prevede
l’uso di cellule staminali adulte,

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cellule presenti nel nostro corpo
che sono in grado di differenziarsi
per formare diversi tessuti. Tra
le terapie cellulari, la tecnologia
denominata Car-T (Chimeric antigen
receptor T cell therapies) si basa
sull’ingegnerizzazione genetica
dei linfociti T in maniera tale da
potenziarli per combattere i tumori.
Sebbene la validazione preclinica e
clinica, e le piattaforme tecnologiche
per la produzione, siano state
raggiunte e messe a punto oramai
da oltre 15 anni, solo 25 Atmp sono
state approvate per l’uso clinico
in Europa da Ema (e un numero di
poco minore in Usa da Fda). Per
sette di queste, l’autorizzazione
all’immissione in commercio è
stata successivamente ritirata
o non rinnovata dal titolare
dell’autorizzazione.
Questi numeri riflettono le sfide
che le terapie avanzate pongono
all’industria farmaceutica. Sono
sfide che non riguardano solo la
validazione scientifica e le prove di
concetto, ma l’aderenza a norme
regolatorie in continuo divenire, la
complessa gestione produttiva e gli
aspetti relativi ai costi, ai ricavi e le
questioni di rimborsabilità.
Le Atmp sono prodotti medicinali
per uso umano. Da questo punto
di vista, quindi, sono soggette a
tutte le richieste regolatorie che
le agenzie pongono ai medicinali,
dalla sperimentazione clinica alla
produzione in Gmp, con particolare
accento sulla safety verso il paziente,
e all’impiego (in trial o in terapia) in
Gcp. Ma l’acronimo stesso definisce
questi prodotti come “avanzati”,
aggiungendo quindi complessità alle
richieste convenzionali. Questo vale
per tutta la vita di ricerca, sviluppo e
commercializzazione delle Atmp. Per
questo motivo le agenzie regolatorie,
Ema in particolare, hanno pubblicato
guideline specifiche – e in continuo
aggiornamento – relativamente
alle norme Gmp per la produzione
di Atmp che hanno ricevuto
l’autorizzazione all’immissione
in commercio o che iniziano la
sperimentazione clinica.
La produzione in Gmp di Atmp
incontra sfide completamente
diverse rispetto alla produzione in
Gmp di farmaci convenzionali, pur
essendo compresa nello stesso
corpus normativo e regolatorio.
Questo evidentemente determina
un particolare impegno da parte del
titolare dell’autorizzazione, sia in
termini economici-industriali che
di formazione del personale. Ad
esempio, le responsabilità in capo
alla Qualified person (QP), la cui
approvazione è indispensabile per
il rilascio del prodotto dall’officina,
sono identiche per officine di
produzione di farmaci convenzionali
e di produzione di Atmp ma le
richieste e le difficoltà tecniche
ben diverse. Punti di particolare
attenzione – che differenziano
fortemente le terapie avanzate
da quelle convenzionali – sono il
controllo della sterilità, la gestione di
lotti fuori specifica e l’importazione
extra-UE.
Le Atmp richiedono nella totalità
dei casi infusioni dirette, e il
controllo della sterilità è ovviamente
fondamentale. Tuttavia, a differenza
dei medicinali convenzionali, spesso
le metodologie di filtrazione o di
sterilizzazione terminale non sono
possibili in quanto interferiscono
con la struttura o la funzione del
prodotto oppure, semplicemente,
non sono applicabili (filtrazione per
terapie cellulari). È necessario quindi
validare, prima del rilascio del batch
di produzione, una serie di processi
asettici che vanno dall’impiego di
camere sterili al controllo costante
dei requisiti di vestizione e di
monitoraggio del personale.
Un secondo problema specifico
per le terapie avanzate riguarda
l’enorme variabilità del materiale
di partenza per le produzioni
e l’elevata probabilità di avere
batch fuori specifica (OoS, Out of
Specification). A differenza dei
farmaci convenzionali, nel caso
delle terapie avanzate è comunque
possibile, nell’ottica di salvaguardia
del paziente, su documentazione
del medico, per la QP autorizzare il
rilascio di un batch fuori specifica in
accordo con le linee guide previste
dal regolatore. Questo evidentemente
pone ulteriori responsabilità in capo
al senior management dell’officina di
produzione e alla QP in particolare.
Queste ulteriori responsabilità,
rispetto alla produzione di farmaci
convenzionali, si innestano in un
settore – profondamente risk-based
– in cui gli aspetti di sostenibilità
nel medio-lungo termine sono
costantemente messi alla prova.
Le Atmp vengono percepite, e
in effetti lo sono, come terapie
particolarmente costose, sia per i
notevoli investimenti che richiedono
in ricerca e sviluppo, sia per la
complessità di produzione e per il
fatto che per definizione si rivolgono
a popolazioni molto ridotte di
pazienti.
Il sistema farmaceutico italiano ha
un grande potenziale di impatto
nel campo delle Atmp ma, per
esprimersi, questo potenziale ha
bisogno del riconoscimento, in
termini di rimborsabilità, del valore
terapeutico nei confronti del pazienti
(una singola somministrazione
può risolvere una condizione
che potrebbe altrimenti gravare
direttamente o indirettamente sul
sistema sanitario per decine di anni)
ma anche una sorta di alleanza
strategica tra attori privati e pubblici
(università, centri di cura e ricerca)
che cooperino nella creazione di una
massa critica sufficiente a fungere
da volano da sviluppo. I progetti Pnrr,
uno dei quali espressamente dedicato
alle terapie avanzate – geniche e
a Rna – finanziato sulla missione
Istruzione e Ricerca, rappresentano
un’occasione di sviluppo ma anche
un banco di prova su cui valutare nei
prossimi anni la maturità del sistema
in questo campo.
15

Medicina
rigenerativa tra
miraggio, miracolo
e mercato
Antonio Maturo
Professore di Sociologia della Salute
Università di Bologna, Campus della Romagna
Più si riflette sociologicamente sulla medicina rigenerativa
e più lo stato d’animo tende a oscillare tra sensazioni differenti.
Ammirazione per le indubbie conquiste di questo
insieme di tecnologie e saperi, speranza per le potenzialità
non ancora del tutto dischiuse e messe in pratica, ansia
per una serie di problemi a cui si dovrà cercare di dare
risposte, anche nel breve termine. Va detto che la medicina
rigenerativa contiene differenti aree di sviluppo (ingegneria
dei tessuti, terapia cellulare e genica, dispositivi medici,
organi artificiali) sebbene, nel nostro immaginario, tendiamo
ad assimilarla all’utilizzo delle cellule staminali per la
rigenerazione dei tessuti. In più, un po’ dell’allure della medicina
rigenerativa deriva dalla sua terminologia: esosomi,
organoidi, materiali viventi biostampati… dove troviamo un
lessico più – mi si passi il termine – glamour? Non per nulla
c’è un fiorente genere fantascientifico detto “biopunk” (a
differenza del cyberpunk, che si focalizza sulle tecnologie
digitali, i romanzi biopunk generalmente contengono megamultinazionali
biotech, bio-hacker e apparati dello Stato
oppressivi e deviati che manipolano e commerciano Dna
umano).
Vi sono forti aspettative sulla medicina rigenerativa, soprattutto
nell’ambito dell’invecchiamento. Come recentemente
scrivono nel loro editoriale, su Regenerative Medicine,
Freya Leask del Future Science Group di Londra e
Andre Terzic della Mayo Clinic (Rochester, USA): “Sebbene
siamo ancora ai primordi nelle risposte alle sfide dell’invecchiamento
e delle malattie croniche, gli ultimi 15 anni
hanno certamente visto impressionanti progressi rispetto
all’orizzonte rigenerativo. Abbiamo l’opportunità di occuparci
non solo dell’invecchiamento, ma dell’invecchiamento
in salute. Questo mutamento di paradigma dall’assistenza
(care) agli anziani alla cura (cure) dell’invecchiamento
condurrà la società in una dimensione differente rispetto
al mero allungamento della vita (lifespan). La medicina rigenerativa
è pronta per combinare l’healthspan con il lifespan”.
In effetti, almeno per una parte del mondo, appare proprio
questa la sfida: più che aggiungere anni alla vita, aggiungere
salute agli anni di vita. Infatti, vivere nella disabilità è
arduo. Si soffre e spesso si rovina la vita dei propri familiari.
La non autosufficienza di un anziano può sconquassare
l’intera famiglia, basti pensare all’Alzheimer. È sotto gli
occhi di tutti anche lo stigma che accompagna l’invecchiamento.
Si chiamano “anziani” e non “vecchi”, ad esempio –
quando “vecchio” è una parola bellissima. Essere anziani è
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socialmente percepito come spreco di risorse a causa del
costo delle pensioni e come fase improduttiva, visto che,
appunto, si è fuori dal mercato del lavoro.
A livello scientifico, l’enfasi sull’invecchiamento in salute è
legittimata dalla nuova disciplina della biogerontologia e
dalla sua declinazione operativa rappresentata dalla “anti-ageing
medicine”. Per questa visione, l’invecchiamento
non è una fase inevitabile della vita che si accompagna a
una serie di probabili malattie, bensì è esso stesso una patologia.
Dunque, si deve cercare una cura per l’invecchiamento.
E la medicina rigenerativa sembra prometterla. Il
contesto teorico di supporto a questo orientamento è invece
fornito dal movimento filosofico dei “transumanisti”, un
gruppo di docenti particolarmente attivi a Oxford e presso
la Penn State University che insiste sulla necessità di
perseguire il potenziamento dell’essere umano attraverso
posizioni bioetiche piuttosto controverse. Potenzialmente,
un farmaco contro l’invecchiamento potrebbe renderci
immortali… Tornando su terreni più concreti, vi sono due
punti su cui la medicina rigenerativa deve fare attenzione.
Il primo aspetto riguarda il sistema delle cure. Negli studi
organizzativi di impronta STS (science technology & society),
a proposito delle nuove tecnologie, si parla di technology
readiness. Ovvero, la prontezza/disponibilità
dell’innovazione a essere immessa sul mercato. Banalmente,
la società è pronta per accettare questo prodotto?
Nel caso della medicina rigenerativa sembrerebbe proprio
di sì. Ma si dovrebbe riflettere anche sul concetto parallelo
di institutional readiness, ovvero la prontezza/disponibilità
istituzionale. In altri termini, posto che la medicina rigenerativa
funzioni, i contesti clinici, le assicurazioni sanitarie,
le piattaforme socio-tecniche, le infrastrutture digitali
sono pronte per accomodare e integrare al proprio interno
la medicine rigenerativa? E quindi di farla funzionare nella
pratica?
Su questa scia, potremmo anche coniare il nuovo termine
di skill readiness. La medicina rigenerativa richiede competenze
nuove, legate a biologia molecolare e all’ingegneria
genetica. I clinici di oggi sono in grado di padroneggiarle?
Per tacere del sistema formativo. Il corso di laurea in
Medicina non contiene neppure un corso su come comunicare
con il paziente, riuscirà ad aggiornarsi sul fronte delle
terapie mediche avanzate?
Certamente, acquisendo presto l’immortalità, a queste domande
troveremo risposta.
17

Terapie
avanzate
tra ruolo e
normativa
L’avvento delle
terapie avanzate
ha completamente
rivoluzionato il
settore farmaceutico
comportando una
riforma delle definizioni
e delle classificazioni dei
medicinali
Elena Botti
Le terapie avanzate, anche note come
Advanced therapy medicinal products
(Atmp), sono dei medicinali biologici
innovativi che stanno trasformando
l’approccio terapeutico ad alcune
patologie, come quelle rare od
oncologiche. Sono il frutto del continuo
progresso della ricerca scientifica e dal
momento che si stanno affermando
sempre più nella nostra realtà è stato
necessario riformare le classificazioni e
le normative che le regolano.
Per questo, MakingLife ha organizzato
un corso sull’argomento a cura di Paola
Minghetti, professore ordinario di
Tecnologia e legislazione farmaceutica
presso l’Università degli Studi di
Milano e membro del Segretariato
di valutazione e autorizzazione dei
medicinali di Aifa. Paola Minghetti ci
racconta come vengono classificate
queste terapie e come gli organi
competenti collaborino per regolarle a
livello europeo.
CLASSIFICAZIONE
DEI MEDICINALI
Riuscire a organizzare i diversi tipi di
medicinali all’interno di categorie è
fondamentale per tutelare la salute
pubblica, in quanto ciò richiede di
differenziare i requisiti e gli studi
necessari in base alla complessità dei
prodotti.
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makinglife | ottobre 2023
A livello europeo, quindi, sono state
definite quattro categorie:
medicinali con principi attivi di
natura chimica, ovvero i farmaci
tradizionali prodotti tramite sintesi
chimica che danno luogo a molecole
farmacologicamente attive;
medicinali biologici, che
comprendono prodotti già ben
consolidati come i farmaci
biotecnologici, ma anche più innovativi,
come le terapie avanzate;
medicinali complessi non-biologici
che, pur essendo di origine chimica,
sono complessi in quanto vengono
prodotti per sintesi di molecole più
grosse ed eterogenee;
medicinali combinati tra farmaci
e dispositivi medici, anch’essi
molto recenti e innovativi di cui
non si conoscono ancora tutte le
problematiche.
Per ciascuna di queste categorie, la
normativa europea prevede l’obbligo di
ottenere due autorizzazioni preventive.
La prima è un’autorizzazione alla
produzione (Ap) che garantisce
la qualità sia delle materie prime
farmaceutiche sia del medicinale
finito. La seconda, invece, riguarda
l’immissione in commercio (Aic) che
garantisce un adeguato rapporto
rischio-beneficio del prodotto.
DEFINIZIONE DI
TERAPIE AVANZATE
Le terapie avanzate ricadono dunque
nella categoria dei medicinali biologici
in quanto, come affermato da Aifa,
“contengono materiale genetico o
cellule staminali sottoposte a un
processo biotecnologico”.
Non sempre però il loro ruolo è stato
così chiaro. In un primo momento,
infatti, si è discusso se dovessero
essere considerate medicinali oppure
semplici trapianti. Si è arrivati alla
conclusione che se le cellule che
vengono prelevate da un corpo
umano subiscono una sostanziale
manipolazione, allora devono essere
trattate come dei medicinali e
necessitano di un controllo più ampio.
Una volta specificati questi primi limiti,
a livello europeo è stata proposta una
definizione per riuscire a effettuare
un’ulteriore classificazione all’interno di
questo gruppo di prodotti.
Per cui, per medicinale per terapia
avanzata si intende uno qualsiasi dei
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seguenti medicinali a uso umano:
medicinali di terapia genica:
di origine biologica, riguardano
una sostanza attiva che al suo
interno contiene un acido nucleico
ricombinante che va a modificare una
sequenza genica;
medicinali di terapia cellulare
somatica: di origine biologica,
riguardano cellule o tessuti che sono
stati sottoposti a una manipolazione
rilevante che altera le caratteristiche
biologiche di base al fine di trattare,
prevenire o diagnosticare una malattia;
medicinali di ingegneria tissutale:
riguardano cellule o tessuti che sono
stati sottoposti a una manipolazione
rilevante o che non sono destinati a
essere utilizzati per le stesse funzioni
originarie nell’organismo, al fine di
riparare, rigenerare o sostituire tessuti
umani;
medicinali per terapie avanzate
combinate: riguardano medicinali
che vengono accoppiati a uno a più
dispositivi medici e la cui azione
terapeutica deve essere primaria
rispetto a quella dei dispositivi in
questione.
APPROVAZIONE
DEGLI ATMP
Dato che i medicinali per le terapie
avanzate sono molto recenti, la
normativa che li regola è subito nata
a livello europeo con una procedura
centralizzata. I vantaggi di questo
tipo di organizzazione riguardano
principalmente il risparmio di
tempo, in quanto una sola e unica
agenzia, Ema, si occupa della loro
autorizzazione all’immissione in
commercio, effettuando le proprie
valutazioni tramite diversi comitati.
Nello specifico, per far fronte alla
complessità di queste terapie e al
rapido sviluppo delle conoscenze
scientifiche, è stato istituito in
seno all’Ema, il Comitato per le
terapie avanzate (Cat). Questo
particolare organo consiste in un
comitato multidisciplinare ad hoc
che riunisce i migliori esperti in
Europa nel settore delle terapie
avanzate ed è composto, oltre che
da un rappresentante per ogni Stato
membro, anche da alcuni membri
del Comitato per i medicinali per uso
umano (Chmp).
Per quanto riguarda il dossier da
presentare per l’approvazione
delle terapie avanzate, esso
rimane sempre lo stesso, ovvero
il Documento tecnico comune Ctd.
L’unica variazione consiste nella
possibile richiesta di requisiti
supplementari che permettano
il suo adattamento dal farmaco
chimico all’Atmp.
È importante notare come molti di
questi farmaci vengano rimossi dal
mercato per ragioni commerciali.
Ciò significa principalmente
difficoltà nella produzione, in
quanto non si ha un numero
sufficiente di stabilimenti in grado
di realizzare il medicinale, ma
soprattutto criticità dell’aspetto
economico dovuto agli elevati costi
di produzione.
Quindi, a volte è possibile che gli
ospedali preparino i loro prodotti.
Si tratta di prodotti senza Aic,
che prendono il nome di hospital
exemption e che vengono preparati
su base non ripetitiva quando
non si ha una valida alternativa
terapeutica o in caso di emergenza
e urgenza. Dal momento che sono
realizzati all’interno dell’ospedale,
questi medicinali sono regolati
da normative più restrittive. Ad
esempio, i controlli vengono
effettuati da parte di Aifa, sotto la
vigilanza di un comitato etico.
Per quanto riguarda la
rimborsabilità di questi farmaci,
molti sono in classe H e vengono
quindi rimborsati in ambito
ospedaliero. Questo aspetto è
promettente e indica quanto i
medicinali per le terapie avanzate
siano sempre più riconosciuti
all’interno del nostro sistema
sanitario, alimentando la speranza
che più persone riusciranno ad
accedervi nel prossimo futuro.
20

makinglife | ottobre 2023
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ONE FUTURE
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21

LA SECONDA MORTE DELLE
TERAPIE AVANZATE
Sebbene rappresentino un vero salto evolutivo per le strategie
terapeutiche, gli Atmp sono ancora frenati da numerose barriere,
tra le quali spicca quella economica
-5%
Simone Montonati
-30%
-18%
-45%
Nonostante i risultati clinici più che
lusinghieri, negli ultimi anni diversi
Atmp sono stati ritirati dal mercato per
ragioni economiche. Solo in Europa
sono state dismesse sette terapie
avanzate non remunerative, sulle 25
approvate finora da Ema. Un articolo
pubblicato a luglio di quest’anno su
Cell Stem Cell dà per certo che almeno
altri due Atmp seguiranno la stessa
sorte nei prossimi mesi, sempre per il
mancato ritorno economico, portando
il tasso di ritiro dal mercato europeo al
36%.
COSTI INSOSTENIBILI
Le ragioni di questa moria, che i
ricercatori Michele De Luca e Giulio
Cossu hanno battezzato “Seconda
morte” (la prima è quella che colpisce
il 95% delle terapie avanzate, che non
arriva alla commercializzazione), sono
da ricercarsi nei costi elevatissimi di
queste terapie, che coinvolgono tutte
le fasi, dallo sviluppo alla produzione
all’accesso al mercato. I costi di ricerca
e sviluppo, in particolare, sono colossali.
Molti progetti richiedono centinaia
di milioni di euro prima ancora di
approdare agli studi clinici. Elaborare
approcci pionieristici di ingegneria
cellulare e genetica per la produzione
e manipolazione di cellule e tessuti
viventi comporta investimenti enormi
anche solo per arrivare alla fase di
sperimentazione sugli uomini. Gli
studi clinici a loro volta aggiungono
considerevoli voci di spesa. A causa
della natura estremamente innovativa
di queste terapie, è necessario condurre
trial su pochi pazienti con protocolli
personalizzati e complessi da valutare.
Tutto ciò dilata i costi dei test, rendendoli
22

makinglife | ottobre 2023
tra i più dispendiosi in assoluto nel
panorama farmaceutico. Peraltro, molte
terapie sono indicate per malattie rare,
che presentano bacini ridotti di pazienti
e, di conseguenza, limitati potenziali di
vendita. I rischi di insuccesso in tema di
sicurezza ed efficacia a lungo termine
aggiungono altra incertezza. Infine, la
regolamentazione stringente e i processi
produttivi talvolta personalizzati
comportano costi fissi non trascurabili.
In questo contesto non stupisce che i
prezzi di queste terapie vengano fissati
a livelli stellari. Kymriah ad esempio, in
Italia costa 320.000 euro a trattamento,
Yescarta 540.000 euro e Zolgensma, per
la Sma, raggiunge i due milioni di euro.
Anche questi livelli di prezzo, comunque,
non sono sufficienti a mettere al riparo
le case farmaceutiche dal possibile
fallimento delle pipeline, soprattutto
quando sono indirizzate a malattie rare.
È il caso di Strimvelis, per l’Ada-Scid, il
primo prodotto di terapia genica ex vivo
approvato in Europa e nato nei laboratori
dall’Istituto San Raffaele-Telethon per
la terapia genica (SR-Tiget). Nonostante
il prezzo che sfiorava i 600.000 euro
(in Gazzetta ufficiale), il 30 marzo 2022
Orchard Therapeutics – detentrice dei
diritti di vendita – ha annunciato il suo
ritiro dall’investimento perché il ritorno
economico non era sufficiente a coprire
l’investimento.
Del resto, il calcolo è semplice.
Una ricerca pubblicata su Tissue
engineering and regenerative medicine
ha analizzato la situazione di Glybera,
ritirata dal mercato nel 2017: con circa
700 pazienti potenziali in Europa, a un
prezzo di circa un milione di dollari
per uno, il massimo ricavo possibile
sarebbe di 700 milioni di dollari.
“Anche stimando una penetrazione
del mercato del 100% – sottolineano i
ricercatori – questa cifra non potrebbe
coprire il costo attuale di sviluppo di
un Atmp pari a circa un miliardo di
dollari: l’uscita di Glybera dal mercato
europeo è stata più inevitabile che una
sorpresa”.
L’uscita di
Glybera dal
mercato è stata più
un destino
inevitabile che
una sorpresa
IL PROBLEMA
DEI RIMBORSI
A volte i produttori non arrivano
nemmeno a negoziare rimborsi
soddisfacenti con gli enti regolatori.
La ritrosia dei governi a concedere
gli importi richiesti dalle biotech pesa
anche sulle decisioni commerciali
delle aziende farmaceutiche. Uno
studio pubblicato quest’anno su
Front public health, ad esempio, ha
rilevato che servono in genere diversi
anni prima che le terapie avanzate in
commercio arrivino sul mercato della
Corea del Sud: “nella maggior parte
dei casi gli sviluppatori provano prima
il mercato statunitense o europeo, in
considerazione delle dimensioni, del
meccanismo dei prezzi e del sistema
normativo avanzato”. Kymriah, il primo
tipo di terapia Car-T, è stato approvato
dalla Food and drug administration
(FDA) nell’agosto 2017 ma ha ricevuto
l’approvazione (accelerata) in Corea
solo nel maggio 2022.
Ma non è solo un problema che
penalizza i Paesi in via di sviluppo:
anche tra i big ci sono significative
differenze. Rispetto agli Usa, ad
esempio, l’accesso al mercato
europeo è complicato dalla necessità
di negoziare il prezzo e le modalità
di rimborso con gli enti regolatori
di ogni singolo Paese membro,
con meccanismi di HTA che molti
osservatori giudicano inadatti a
cogliere tutte le peculiarità delle nuove
terapie. Inoltre, i governi in Europa
risultano spesso molto aggressivi nel
chiedere riduzioni di prezzo, sostenuti
anche dal fatto che i loro sistemi
sanitari gestiscono spesso i pagamenti
in modo centralizzato, mettendoli in
grado di negoziare sconti maggiori.
Se da un lato salvaguarda i conti dei
sistemi sanitari, questo approccio
rende anche meno attraente il
nostro mercato e induce le aziende
farmaceutiche a spostarsi verso terreni
più favorevoli. Il caso più emblematico
– e noto – è probabilmente quello di
Bluebird Bio, la biotech americana
che ha deciso di ritirare dal
mercato europeo due suoi prodotti
efficaci e approvati (Skysona per
l’adrenoleucodistrofia e Zynteglo per la
beta-talassemia) per concentrarsi sulle
vendite negli Stati Uniti. Alla base della
decisione ci sarebbero le difficoltà
nell’accordarsi con i pagatori europei
sui rimborsi. In particolare ha pesato
il mancato accordo con la Germania
sul prezzo di 1,8 milioni di dollari a
trattamento richiesto per Zynteglo (il
governo tedesco offriva 790.000 dollari
a paziente, disponibile a un aumento
fino a 950.000 se il beneficio fosse
durato “molti anni”).
IL MODELLO USA
Negli Stati Uniti la situazione è
tradizionalmente più favorevole per
le case farmaceutiche che, in genere,
riescono a strappare prezzi migliori.
Una ricerca pubblicata nel 2019 su
Embo molecular medicine rivelava
che il costo dei quattro Atmp approvati
fino a quel momento sia da Ema che
da Fda era sensibilmente più elevato
negli Usa: il tisagenlecleucel costava
23

24
il 15% in più, il sipuleucel-T il 27%, il
talimogene laherparepvec il 30% e i
condrociti autologhi oltre il 74% in più.
Questo gap nelle negoziazioni è anche
il risultato di una differente soglia
applicata dai diversi Paesi per ogni
Qaly guadagnato. Il “Quality-adjusted
life year” (un anno di vita corretto
per la qualità) è una misura utilizzata
in economia sanitaria per valutare
l’efficacia di un trattamento medico
o di una procedura. Per ogni Qaly
guadagnato grazie a una terapia,
i governi sono disposti a pagare
importi differenti, con valutazione
dei rimborsi conseguentemente
diverse. Il Regno Unito, ad esempio,
applica convenzionalmente una
soglia compresa tra 20.000 e 30.000
sterline per QALYmentre l’Icer (Institute
for clinical and economic review),
un’organizzazione indipendente Usa
che valuta l’efficacia e il valore dei
nuovi farmaci, utilizza spesso una
soglia di 100/150.000 dollari. Un
articolo pubblicato su Value in health
ipotizzava per Italia e Germania soglie
rispettivamente di 40.000 e 50.000
euro.
Oltre a migrare verso lidi più
promettenti, molte aziende del settore
stanno anche cambiando direzione
alle loro pipeline, abbandonando le
malattie rare per dedicarsi a patologie
con un bacino di pazienti più ampio.
Il target più gettonato al momento è
quello delle malattie oncologiche: è
stato calcolato che più del 50% dei
2.500 studi clinici attivi sugli Atmp
riguardano il trattamento del cancro.
LE POSSIBILI
SOLUZIONI
Per uscire da questa pericolosa
situazione e sciogliere il nodo
dell’insostenibilità economica, sono
state proposte diverse soluzioni a
partire da un diverso sistema di calcolo
dei rimborsi. Il modello chiamato
Per ogni Qaly
guadagnato,
Uk accetta una soglia di
30.000 £ mentre
quello Usa arriva
fino a 150.000 $
“Value-based pricing” prevede che
il prezzo venga stabilito in base al
miglioramento sullo stato di salute
piuttosto che sulla base dei costi
di ricerca e sviluppo, produzione o
distribuzione. La proposta prevede
di includere nel calcolo fattori come
la durata e la qualità della vita, la
riduzione del tasso di mortalità e i
costi sanitari risparmiati grazie al
trattamento, come i giorni di degenza
ospedaliera evitati o le riduzioni di altri
trattamenti. Le valutazioni economiche,
inoltre, dovrebbero essere avviate
già nelle fasi iniziali dello sviluppo di
una terapia, in modo che entrambe le
parti possano raccogliere da subito
informazioni cruciali per le loro
decisioni.
Per superare il collo di bottiglia dei
costi di produzione viene anche
invocato l’intervento pubblico,
finalizzato allo sviluppo di strutture
di livello Gmp sponsorizzate dal
governo o dal mondo accademico,
possibilmente in grado di portare
avanti approcci terapeutici su più
patologie contemporaneamente.
Per minimizzare i costi e garantire
la sicurezza, alcuni di questi centri
potrebbero essere qualificati
per produrre e somministrare
regolarmente prodotti cellulari o
genici, con il coinvolgimento delle
autorità regolatorie. In questo scenario,
i finanziamenti pubblici sosterrebbero
la ricerca nelle fasi iniziali mentre la
commercializzazione negli step finali
sarebbe affidata al capitale privato.
Per sostenere le patologie rare
e ultra-rare è stata auspicata
l’introduzione di un fondo europeo
destinato sia all’acquisto dei relativi
Atmp, sia ad agevolare i trasferimenti
transfrontalieri dei pazienti verso
i pochi centri specializzati per la
somministrazione.
Anche in caso di default di qualche
casa farmaceutica dovrebbero
intervenire le istituzioni. Quando
un’azienda interrompe lo sviluppo o
la commercializzazione di un prodotto
sicuro ed efficace, i governi o gli
organismi internazionali dovrebbero
sostenere il mondo accademico o le
associazioni di beneficenza affinché
ne prendano il posto. È quanto
accaduto, ad esempio, con Strimvelis.
Quando l’Atmp per Ada-Scid è stata
abbandonata da Orchard, Fondazione
Telethon ha intrapreso l’iter per
diventarne titolare.
Un’ulteriore proposta per migliorare
la sostenibilità economica degli Atmp
prevede accordi di condivisione del
rischio tra pagatori e sviluppatori, in
cui i livelli di rimborso siano legati agli
esiti clinici. Questo potrebbe mitigare
l’impatto finanziario per i sistemi
sanitari nel caso di una terapia che non
si confermi efficace come inizialmente
previsto. Inoltre, invece di puntare
subito su terapie rivoluzionarie,
sarebbe opportuno privilegiare uno
sviluppo incrementale con rendimenti
ridotti ma progressivi che possano
sostenere un’azienda nelle lunghe
fasi di sviluppo. Anche semplificare
i processi regolatori, investire in
nuove tecniche produttive, creare
collaborazioni globali per condividere
costi e dati potrebbero fornire un
contributo a ridurre i costi dando il via
libero definitivo alla rivoluzione delle
terapie avanzate.

makinglife | ottobre 2023
25

LE FARMACIE OSPEDALIERE
SONO PRONTE AGLI ATMP?
I prodotti per le terapie avanzate prevedono modalità
di approvvigionamento complesse e requisiti molto
impegnativi; il 40% dei farmacisti non si sente ancora in
grado di gestire le terapie geniche
Xhoajda Taci
26
I medicinali per terapie avanzate (Advanced therapy medicinal
products, Atmp) rappresentano la nuova frontiera dei farmaci
biologici. Questi prodotti sono definiti dal Regolamento CE n°
1394/2007, recante la modifica della Direttiva 2001/83/EC e
del Regolamento (EC) n. 726/2004 e così classificati:
Medicinali di terapia genica: contengono geni che portano a
un effetto terapeutico, profilattico o diagnostico. Funzionano
attraverso l’inserimento di Dna “ricombinante” nel corpo.
I campi di applicazione riguardano il trattamento di malattie
genetiche, tumorali e rigenerazione tissutale.
Medicinali di terapia cellulare somatica: contengono cellule o
tessuti manipolati o tessuti utilizzati per funzioni diverse dalle
originali in campi come il trattamento di malattie immunitarie,
malattia di Parkinson, SLA, Alzheimer, difetti della cartilagine,
riparazione cardiaca, rigenerazione della pelle, immunoterapia
del cancro.
Medicinali di ingegneria tissutale: contengono cellule o
tessuti modificati per riparare, rigenerare o sostituire tessuti
umani. I campi di applicazione riguardano il trattamento di
innesti vascolari di piccolo calibro, sostituzione della trachea,
esofago ingegnerizzato con i tessuti, impianto di fegato e reni,
rigenerazione neuronale.
Prodotti combinati: contengono dispositivi medici come parte
integrante del medicinale. Un esempio sono le cellule fatte
crescere su matrici biodegradabili o supporti sintetici.
LA SITUAZIONE IN ITALIA
Al momento in Europa hanno ricevuto l’autorizzazione al
commercio 14 medicinali di terapia genica, due di terapia
cellulare e due di ingegneria tissutale, mentre in Italia sono
disponibili rispettivamente sette medicinali di terapia genica,
uno per terapia cellulare e due di ingegneria tissutale. Fino
al 2020, risultavano autorizzati sul territorio nazionale 23
siti di produzione di Atmp di cui 16 strutture ospedaliere. Nel
2018 è stata pubblicata una sezione delle norme europee di
buona fabbricazione dei medicinali dedicata ai requisiti Gmp
dei prodotti medicinali per terapie avanzate disponibili in
Eudralex Part IV. L’Aifa garantisce e verifica l’osservanza dei
requisiti Gmp delle officine attraverso periodiche ispezioni.
Da queste ultime è emerso che i rischi di deviazione più
ricorrenti riguardano: processo di simulazione in asepsi
(media fill), monitoraggio ambientale, raw material, test
di sterilità, qualifiche e gestione delle attrezzature e delle
aree classificate, tracciabilità donatore/ricevente, flusso dei
materiali, documentazione.
IL RUOLO DEI FARMACISTI
OSPEDALIERI
Se per la fase di produzione sono coinvolti solo siti
specifici autorizzati, le fasi successive di gestione degli
Atmp interessano tutte le strutture ospedaliere nelle quali

makinglife | ottobre 2023
vengono somministrate queste terapie. A tale proposito, la
European association of hospital pharmacists (Eahp) nel
giugno del 2022, con la pubblicazione di un position paper
ha ribadito le responsabilità dei farmacisti ospedalieri nel
contesto delle terapie avanzate. In collaborazione con diversi
professionisti sanitari, il farmacista ospedaliero si dovrà
occupare della logistica (compresa la gestione dei processi e
degli ordini), della gestione dei contratti, della manipolazione
in ospedale, della ricostituzione, del controllo di qualità,
della pulizia, della gestione dei rifiuti, della farmacovigilanza,
del follow-up clinico e, se applicabile, delle trattative per i
rimborsi.
Gli Atmp prevedono modalità di approvvigionamento
complesse e requisiti di conservazione e tracciabilità molto
impegnativi. Inoltre, la preparazione asettica può richiedere
isolatori farmaceutici sterili dedicati o appropriati armadi di
sicurezza biologica.
I requisiti richiesti alle farmacie ospedaliere sono simili
a quelli già in vigore per la manipolazione di sostanze
pericolose come gli agenti citotossici, tuttavia alla luce
dell’aumento dell’uso di Atmp, per garantire uniformità tra
i sistemi sanitari le procedure dovrebbero essere condivise
tra i farmacisti ospedalieri di tutta Europa.
Da qui l’invito di Eahp alla rapida produzione di materiale
educativo e formativo, in collaborazione con le società
scientifiche, rivolto agli operatori sanitari coinvolti nella
gestione degli Atmp.
A questo proposito, la società europea ha istituito un Gruppo
di interesse speciale (Special interest Group-SIG) rivolto alla
formazione dei farmacisti ospedalieri sui prodotti di terapia
genica in vivo (Gtmp).
L’INDAGINE
SUI FARMACISTI EUROPEI
Il gruppo ha condotto dal gennaio 2022 al febbraio
2023 un’indagine rivolta alle farmacie ospedaliere del
territorio europeo. L’obiettivo dell’indagine era la raccolta
di informazioni riguardanti il grado di preparazione dei
farmacisti e delle farmacie ospedaliere per la fornitura
dei Gtmp ai pazienti. Le risposte al sondaggio sono state
216. La maggior parte di queste è stata inviata da tre
Paesi: Regno Unito (34%), Francia (31%) e Portogallo (28%).
Più di tre quarti degli intervistati lavora in un ospedale
universitario o pubblico. Il 37% dichiara che il proprio
ospedale gestisce Gtmp e di questi la quasi totalità (81%)
dispone di relative Standard operating procedures (Sop).
Il 37% delle strutture ha, inoltre, istituito un comitato di
biosicurezza che supervisiona la sicurezza biologica.
In tema di allestimenti, la maggior parte degli ospedali
(59%) dispone di una camera bianca centrale situata nella
farmacia dell’ospedale, la manipolazione dei Gtmp avviene
principalmente in cappe di sicurezza biologica di classe IIb
(35%) e IIa (34%). Relativamente al grado di preparazione del
personale, la maggior parte degli intervistati ha dichiarato
una conoscenza limitata dei farmaci per la terapia genica
in vivo, e il 40% dei farmacisti ha dichiarato di non sentirsi
adeguatamente pronto per la loro gestione.
L’indagine, nel complesso, ha rilevato un’ampia variabilità
sullo stato di preparazione delle farmacie ospedaliere per
quanto riguarda i Gtmp, tanto che in alcuni Paesi questi
non fanno parte della pratica clinica e non sono previsti
nell’immediato futuro. Altre realtà, invece, come quella del
Regno Unito si dimostrano più avanzate e già dispongono di
linee guida nazionali. Nonostante la richiesta di una gestione
specifica, nella maggior parte dei Paesi europei mancano
indicazioni sull’applicazione e manipolazione farmaceutica
dalle terapie avanzate. Dall’indagine emerge infatti che
i farmacisti ospedalieri europei condividono un bisogno
formativo inerente a gran parte degli aspetti riguardanti i
Gtmp.
Nel 2007 Eahp ha sviluppato il documento “Guidance on
the pharmacy handling of gene medicines” allo scopo di
fornire i requisiti minimi per la conservazione, il trasporto,
la preparazione e la dispensazione, la somministrazione,
lo smaltimento e la decontaminazione, sulla base
delle evidenze disponibili e dell’esperienza pratica.
L’aggiornamento di queste linee guida sarà pubblicato
nell’autunno del 2023.
La rapida diffusione degli Atmp potrebbe portare entro il
2025 all’approvazione di un numero di prodotti di terapia
cellulare e genica tra i 10 e i 20 all’anno, rendendoli così
parte della routine clinica ospedaliera. In questo contesto,
l’acquisizione delle nuove competenze necessarie per la loro
gestione non può più essere rimandata.
Riferimenti
Per consultare la bibliografia
27

Alla
ricerca di
una produzione
sostenibile per
le terapie
avanzate
CON LA DIFFUSIONE DEGLI ATMP
SORGE ANCHE IL PROBLEMA DELLA
SOSTENIBILITÀ AMBIENTALE DEI
LORO PROCESSI DI FABBRICAZIONE
Alberto Bobadilla
28

makinglife | ottobre 2023
Il progresso nella ricerca medica ha portato alla creazione
di nuove terapie avanzate e farmaci rivoluzionari, noti
come Medicinali per terapie avanzate (Atmp), che hanno
dimostrato un potenziale straordinario nel trattamento di
gravi malattie e condizioni mediche, aprendo nuove frontiere
nella medicina personalizzata.
Tuttavia, con l’aumento della produzione di queste terapie
innovative, sorge l’importante questione della sostenibilità
ambientale dei processi di fabbricazione. Se ne è parlato
lo scorso giugno in un workshop organizzato dall’azienda
specializzata BioAir all’interno del 62esimo Simposio Afi
(Associazione farmaceutici industria).
IL DIFFICILE PERCORSO
NORMATIVO
È dal 2007 che i prodotti cellulari vengono considerati
farmaci a tutti gli effetti, grazie all’entrata in vigore di un
decreto (1394/2007) che ha regolamentato, classificato ed
equiparato i prodotti medicinali di origine cellulare per uso
umano ai farmaci sterili, stabilendo quindi norme per la loro
produzione basate sulle regole precedentemente applicate a
questi ultimi.
Inizialmente, gli ambienti di produzione non avevano le
caratteristiche necessarie per essere considerati conformi
agli standard farmaceutici. L’adeguamento delle strutture e
dei processi alle normative ha comportato un rallentamento
nel loro percorso verso un utilizzo clinico regolare.
Nonostante queste difficoltà, i prodotti hanno continuato a
progredire e molti hanno raggiunto un livello tale da poter
essere sottoposti a studi clinici, essere utilizzati per terapie
compassionevoli, fino a ottenere l’approvazione dell’Agenzia
europea dei medicinali (Ema) per la commercializzazione in
tutta l’Unione Europea.
Contemporaneamente, le normative, in particolare le parti
che regolamentano le buone pratiche di fabbricazione (Gmp)
per gli Atmp, si sono dimostrate solo parzialmente adeguate
nel contesto di applicazione. Le norme sono state sottoposte
a un processo di revisione per adattarle alle nuove esigenze
e ai progressi tecnologici degli ultimi anni e questo ha reso
possibile un utilizzo più flessibile e appropriato. Nell’agosto
2022, dopo 14 anni di sviluppo, è stata pubblicata sul sito
EudraLex la tanto attesa revisione della Commissione
Europea delle linee guida dell’Annex 1: “Manufacture of
sterile medicinal products”.
LA CLASSIFICAZIONE DELLE
CAMERE DI PRODUZIONE
Il documento raccoglie le norme e i regolamenti che
disciplinano i medicinali nell’Unione europea, richiede
la conformità della produzione di Atmp ai principi delle
Buone pratiche di fabbricazione con un controllo che
parte dalla raccolta e manipolazione delle materie
prime e prosegue attraverso l’elaborazione dei prodotti
intermedi, ai controlli di qualità, allo stoccaggio,
all’etichettatura e all’imballaggio, fino al rilascio dei
prodotti.
L’Annex 1 fornisce dettagli importanti sulla classificazione
appropriata delle camere utilizzate nella produzione
farmaceutica, basata sul tipo di operazioni svolte.
Questa classificazione è organizzata in base a una
scala di criticità crescente, in cui le classi più alte
rappresentano ambienti ad alto rischio che richiedono
una maggiore asepsi e controllo. Le classi vanno dalla
D alla A, rappresentando un livello di pulizia e controllo
dell’ambiente sempre più rigoroso.
In sintesi, la classificazione delle camere di produzione
farmaceutica è fondamentale per garantire che le
operazioni siano condotte in condizioni di pulizia,
controllo dell’aria e qualità delle superfici appropriate
per ciascuna fase del processo, contribuendo così alla
produzione sicura e affidabile dei prodotti farmaceutici.
I COSTI DI PRODUZIONE ATMP
A causa della sua straordinaria complessità, la produzione
di Atmp comporta costi elevati. Principalmente si tratta
di costi diretti come reagenti, dispositivi medici, materiali
e prodotti, abbigliamento, personale e costi legati ai
controlli di qualità. Ma anche i costi indiretti sono ingenti
e sono legati alle qualifiche e alle validazioni, come prove
di riempimento, pulizia e controlli ambientali, e all’intera
struttura, compresi i costi energetici, di riscaldamento,
gli impianti integrati per la qualità dell’aria e il comfort
termico (Hvac) e la validazione ambientale.
Di fatto, gli elevati costi di produzione e dei processi
complessi in ambienti sterili sono un fattore che ne limita
la produzione.
29

COMPETENZE DI ALTO LIVELLO
Il personale addetto viene riconosciuto come la principale
forma di potenziale contaminazione dell’ambiente asettico
Per questa ragione si ritiene essenziale fornire al personale
una formazione adeguata, in particolare sulla microbiologia.
Gli operatori incaricati della produzione in ambienti sterili
devono ricevere un addestramento preventivo e acquisire
competenza nell’indossare indumenti sterili. La competenza
del personale nelle zone di Grado A e B deve essere valutata
annualmente.
Se durante un controllo post-produzione si rilevasse che
il personale non è idoneo, è necessario sottoporlo a una
riconferma delle competenze. Le attività all’interno dell’area
sterile devono essere ridotte al minimo per evitare la
dispersione eccessiva di possibili contaminanti.
Tuttavia, è possibile produrre Atmp anche in sistemi chiusi,
quali, ad esempio, isolatori, bioreattori e altri sistemi che,
come indicato nelle linee guida di Eudralex vol.4 parte 4,
possono essere installati e utilizzati in ambienti di classe D.
I COSTI ENERGETICI
DELLA CAMERA BIANCA
La valutazione del rischi considera la tipologia del prodotto
e del processo di fabbricazione, con particolare attenzione al
fatto che il processo avvenga in un sistema aperto o chiuso.
Il sistema aperto in camera bianca tradizionale è noto per
essere estremamente energivoro, consumando fino a otto
volte più energia rispetto ad altre strutture ospedaliere. Le
elevatissime esigenze di filtrazione dell’aria, il controllo della
temperatura e dell’umidità, e il funzionamento 24/7 per
evitare fluttuazioni ambientali, contribuiscono a questo alto
consumo energetico. Inoltre, la produzione su larga scala di
Atmp in ambienti aperti può portare a un maggiore consumo
di risorse, rifiuti e impatto sull’ambiente.
L’analisi sistematica e il confronto tra il carbon footprint di un
classico sistema aperto in camera bianca (AinB) rispetto a un
sistema chiuso con isolatori (AinD), dimostrano che i sistemi
chiusi , oltre ad essere garanzia di sicurezza, permettano di
migliorare l’impatto ambientale della produzione.
che le attività di produzione relative a diversi materiali
di partenza o prodotti finiti devono essere fisicamente o
temporalmente separate. La produzione concorrente di due
diversi lotti Atmp nella stessa area non è accettabile; tuttavia
i sistemi chiusi e contenuti possono essere utilizzati per
separare le attività. Nella linea guida si afferma che “l’uso
di più di un isolatore (o di altri sistemi chiusi) nella stessa
stanza allo stesso tempo è accettabile, a condizione che
siano adottate misure di mitigazione appropriate per evitare
la contaminazione incrociata o la confusione di materiali,
compresa l’espulsione separata dell’aria esausta dagli
isolatori e regolari controlli di integrità dell’isolatore”.
Nella parte che riguarda le apparecchiature, si espande
ulteriormente il concetto di asepsi, affermando che devono
essere posizionate e utilizzate in modo tale da ridurre
al minimo i rischi. Le connessioni tra le apparecchiature
devono essere effettuate in condizioni sterili oppure tramite
l’utilizzo di dispositivi che possono essere sterilizzati o che
conservano la sterilità della connessione.
Non c’è dubbio che, sebbene la sfida della produzione
di Atmp si giochi su diversi fronti, tra i più critici c’è
sicuramente il concetto di asepsi e di produzione in ambiente
asettico.
LE DIFFICOLTÀ DEGLI OSPEDALI
Un articolo pubblicato di recente su Bioengineering ricorda
che i Prodotti medicinali di terapia avanzata richiedono
considerevoli investimenti in tutte le fasi dello sviluppo, dalla
ricerca preclinica e gli studi clinici, alla produzione e alla
commercializzazione.
Gli ospedali spesso affrontano sfide significative nello
sviluppo clinico degli Atmp, con difficoltà in gran parte legate
alla mancanza di sostegno finanziario e alle complessità
logistiche o ingegneristiche. Tuttavia, le istituzioni
pubbliche svolgono un ruolo importante nell’innovazione e
nell’expertise scientifica per lo sviluppo di questi farmaci.
L’obiettivo è raggiungere un nuovo approccio alla salute,
in cui ricercatori e aziende private condividano esperienza
e risorse per l’applicazione delle terapie innovative e
personalizzate.
I VANTAGGI
DI UN SISTEMA CHIUSO
Il concetto di asepsi è strettamente legato a quello di
“sistema chiuso”, anche se quest’ultimo viene talvolta
interpretato in modi diversi. Siamo abituati all’idea che in una
sala pulita si lavori su un singolo prodotto alla volta, come
nel caso di terapie cellulari autologhe, dove occorre trattare
“un paziente per volta” ed effettivamente la norma afferma
Riferimenti
(1) EUR-Lex Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and
of the Council of 13 November 2007 on Advanced 443 Therapy Medicinal
Products and Amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No
726/2004.
(2) EudraLex – Annex 1. Produzione di prodotti medicinali sterili.
(3) Pinnetta, G. Adamini, A.; Severina, F.; Fagioli, F.; Zanini, C.; Ferrero, I.
Evaluating ecological impact and sustainability in the manufacturing of
advanced therapies: comparative analysis of greenhouse gas emissions in
the production of Atmp’s in open and closed systems. Bioengineering 2023,
10, 1047
30

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ESTREMAMENTE PROMETTENTI MA NUMEROSE
BARRIERE PRATICHE NE IMPEDISCONO ANCORA
LA PIENA APPLICAZIONE
Giulio Divo
32

makinglife | ottobre 2023
Quando parliamo di Car-T, ci
riferiamo a una delle terapie
innovative più promettenti per quanto
riguarda il trattamento dei tumori
ematologici. Il progresso tecnologico
avanza e, con esso, la necessità
di estendere quanto possibile la
possibilità di accedere a questa
risorsa per la più ampia platea
eleggibile per il trattamento.
Da un punto di vista prettamente
istituzionale, il ministro della
Sanità Orazio Schillaci, durante un
question time dello scorso luglio,
ha ribadito come nel nostro Paese
le possibilità di accesso alle Car-T
siano sovrapponibili a quelle degli
altri Paesi dell’Unione europea. Ha
anche garantito che non vi sono
differenze sostanziali di ricorso al
trattamento nelle varie Regioni del
Paese. Tuttavia, la situazione va
costantemente monitorata perché
si tratta di un percorso in rapida
evoluzione. E, nel suo complesso,
il mondo della ricerca, quello
dell’industria e quello della sanità
stanno lavorando al fine di migliorare
ulteriormente le performance
terapeutiche delle Car-T, ampliarne le
possibilità di utilizzo e, nel contempo,
ridurre quanto possibile le (ancora
ingenti) spese di messa a punto,
produzione, conservazione e persino
somministrazione.
GRANDI
POTENZIALITÀ,
GRANDI LIMITI
«Se dobbiamo impostare un
discorso corretto parlando di
Car-T, non possiamo prescindere
da un certo grado di complessità»
racconta Giuseppe Sconocchia,
direttore dell’Istituto di farmacologia
traslazionale di Roma, Laboratorio
“ Le Car-T rappresentano
una strada molto
promettente per
la lotta ai tumori
ematologici e ora
lavoriamo per
inaugurare l’utilizzo
di questa tecnologia
anche contro
i tumori solidi
di immunologia dei tumori e
immunoterapia. «Innanzi tutto,
questa stessa complessità è
determinata dal fatto che i dati delle
sperimentazioni sono eccellenti
ma, come spesso accade, la platea
di pazienti selezionata nelle
sperimentazioni è in assoluto la più
idonea. È quella da cui ci si attende
i risultati migliori. Se poi questi dati
possono essere trasferiti in real life,
è tutto da dimostrare».
Questo significa che dobbiamo
smorzare gli entusiasmi
relativamente alle Car-T?
«Tutt’altro, – risponde Sconocchia
– le Car-T rappresentano oggi una
strada molto promettente per la
lotta ai tumori ematologici e stiamo
lavorando per inaugurare la stagione
dell’utilizzo di questa tecnologia
anche per avere nuove opportunità di
cura contro i tumori solidi. Tuttavia
dobbiamo ricordare che attualmente
questa risorsa è gravata da alcune
limitazioni importanti, ragione per
cui non possiamo ancora pensare
a un loro utilizzo su larga scala. Ci
sono problemi complessi che devono
essere ben compresi se si vuole
avere un quadro generale e chiaro
della situazione».
L’AFFIDABILITÀ
DEI TRIAL
Cominciamo allora a parlare dei
soggetti chiave del nostro discorso:
i pazienti. Si tratta di coloro che,
attratti dalle notizie sulla stampa
generalista, spesso sono indotti
a pensare a questa innovazione
tecnologica e medica come a una
soluzione generalizzata. «Per
prima cosa – spiega Sconocchia – è
necessario chiarire che i numeri,
assolutamente lusinghieri, che
emergono dagli studi registrativi
si basano su dati estrapolati da
arruolamenti dei pazienti che devono
risponde a criteri estremamente
rigidi e selezionati. E non potrebbe
essere altrimenti: per valutare
l’efficacia di un approccio terapeutico
devo avere di fronte il caso di scuola.
Ma in quest’ultimo periodo ci si
interroga molto sul gap esistente
tra studi registrativi e i dati real
world. I pazienti che vivono nel
mondo reale possono essere più
giovani o anziani di quelli arruolabili,
avere comorbidità o anche solo
vivere un momento di stadiazione
della malattia che è differente
da quello degli endpoint. Come si
comporteranno le Car-T alla luce di
queste variabili? Perché dobbiamo
sempre pensare al fatto che le Car-T
non sono sul mercato da molti anni
e, dunque, soltanto adesso possiamo
vedere i dati real world di alcune di
esse e avere un quadro più chiaro
della situazione».
33

I PROBLEMI
DEI PAZIENTI
Quando parliamo di Car-T dobbiamo
sempre pensare a un approccio
terapeutico che deve forzatamente
tenere conto delle difficoltà a cui
può andare incontro il paziente
soggetto alla somministrazione. «Ciò
avviene soprattutto quando vengono
usate Car-T allogeniche. In questo
caso esiste sempre il problema
infiammatorio e immunomediato
della cascata di citochine. È un
fenomeno che si manifesta in tutti
i pazienti che affrontano questa
terapia ma la gravità della reazione
immunitaria non è, allo stato attuale,
prevedibile. Di conseguenza, se si
vuole operare nella direzione della
creazione di hub in grado di gestire
le terapie Car-T, non possiamo
non pensare a figure chiave
come l’anestesista rianimatore, il
neurologo e il nefrologo, dato che
gli effetti collaterali più comuni
sono quelli sistemici o di tipo
neurologico e renale». Ma è quindi
impossibile pensare di decentrare
le terapie Car-T sul territorio? «Non
è impossibile a livello teorico ma
bisogna prestare attenzione al fatto
che se la somministrazione avviene
a livello ambulatoriale, l’eventuale
emergenza medica deve essere
gestita come se si trattasse di una
emergenza di day hospital. Con la
differenza che è prudente rimanere
nell’arco di trenta minuti dal centro
specializzato di soccorso per circa
tre mesi, che è la durata standard
della terapia».
L’APPROPRIATEZZA
TERAPEUTICA
Un altro aspetto che deve esser
attentamente valutato quando
parliamo di Car-T è quello della
corretta evoluzione della malattia.
«Il processo di produzione delle
“ Avere un’organizzazione
maggiormente
capillare sul territorio
consentirebbe di
eliminare le differenze
regionali e migliorare
l’accesso alle terapie
Car-T, nella migliore delle ipotesi,
prevede circa tre settimane di
procedura.
È sempre possibile, per il paziente,
attendere questo tempo senza
avviare alcun trattamento? E se poi
il processo di produzione non va a
buon fine?
Sono variabili di cui bisogna sempre
tenere conto perché rischiamo di
trovarci di fronte a una scelta molto
importante: intervenire subito con
farmaci più tradizionali o assumersi la
responsabilità di estendere per portare
avanti la procedura più sofisticata?».
IL GRANDE TEMA
DELLA PRODUZIONE
In questo momento, fotografando la
situazione nel nostro Paese, i centri
che sono autorizzati alla produzione
di Car-T sono limitatissimi. In costante
aumento, invece, i centri autorizzati
per la somministrazione delle terapie.
«Ritengo che l’obiettivo ideale sia
quello di avere almeno un hub
regionale deputato a questo scopo. Si
tratta quindi di fare alcuni investimenti
soprattutto in termini di formazione e
di personale appositamente qualificato.
Questo capitale di competenze e
professionalità non è attualmente
sostituibile e rappresenta la gran
parte del costo della terapia. Avere
un’organizzazione maggiormente
capillare sul territorio consentirebbe
di eliminare le differenze regionali, che
tuttora esistono, e migliorare l’accesso
alle terapie, consentendo anche una
riduzione dei costi per ciò che riguarda
produzione, trasporto e conservazione
delle Car-T. È stato calcolato che,
creando degli hub studiati a questo
scopo, sarebbe possibile ridurre di un
20% i costi per il Sistema sanitario
nazionale».
GLI OBIETTIVI
PER IL FUTURO
Resta allora da capire quale sia lo
scenario ideale ipotizzabile per il
futuro, in modo da poter contare su un
utilizzo di più vasta scala delle Car-T
per avvicinare l’efficacia dei dati emersi
dagli studi registrativi alla real life.
«Quello che posso auspicare – conclude
Sconocchia – è che nel tempo si riesca
a capire sulla base di esami preventivi
quali siano i pazienti che possono
sopportare bene questa terapia e quali,
invece, no. Poi dobbiamo superare
la logica del centro specializzato,
aiutando quelli non specializzati a
usare le terapie e predisporre quelle
accortezze che consentono di prendersi
cura del paziente qualora vi sia un
evento avverso. Con il tempo possiamo
pensare che lo sviluppo scientifico
e tecnologico permetta la creazione
di Car-T a costi ridotti, lavorando
dapprima su reagenti e filiera, evitando
per esempio gli importanti costi di
conservazione. Dopodiché possiamo
anche pensare che, da un punto di
vista prettamente scientifico – per
così dire – si potrà superare l’uso
del vettore virale anche sulla base
dell’esperienza dei vaccini a mRNA che
sono stati sviluppati per contrastare il
Covid-19. Ciò dovrebbe permettere di
semplificare la produzione, diminuendo
i rischi connessi all’alto numero dei
passaggi produttivi».
34

LA PIATTAFORMA INTEGRATA DI COMUNICAZIONE
DEL COMPARTO HEALTHCARE
Innovation
Network
Healthcare
Pharma
Omnichannel
Multitarget
Lifescience
Community
è la community dell’innovazione
nell’healthcare e ne governa il cambiamento.

Valore, costo e
sostenibilità delle CAR-T
Caterina Lucchini
È evidente che il settore delle terapie
cellulari sta vivendo una rivoluzione
importante che comporta una serie di sfide
e opportunità per tutti gli attori coinvolti,
compresi i pazienti, i medici, le aziende
farmaceutiche e il sistema sanitario in
generale. Il progetto Cell therapy open
source, sviluppato in collaborazione con
l’Osservatorio terapie avanzate, sembra
essere un’iniziativa interessante per
tracciare il panorama attuale delle terapie
cellulari in Italia e per affrontare le
questioni chiave legate a queste terapie.
Questo progetto ha portato attualmente
alla pubblicazione del volume 1, scaricabile
gratuitamente online, che con grande
approfondimento e l’intervento di massimi
esperti, affronta il tema delle terapie Car-T,
dal laboratorio al paziente. In questo articolo
riassumiamo gli aspetti legati al valore, al
costo e alla sostenibilità delle Car-T.
ITER APPROVATIVO IN EUROPA E IN ITALIA
IL VALORE DELLE CAR-T
APPROVAZIONE E CONTRATTAZIONE DELLE TERAPIE
CELLULARI CAR-T IN EUROPA
Dopo l’approvazione centralizzata in Europa, l’introduzione
delle terapie avanzate nei sistemi sanitari locali è una
responsabilità dei singoli Stati membri.
L’Europa permette a ciascun Paese di quantificare il valore
della terapia, causando una mancanza di omogeneità nella
determinazione della rimborsabilità e dei prezzi.
EQUAZIONE PER LA VALUTAZIONE DEL VALORE DELLE
TERAPIE INNOVATIVE
La valutazione del valore clinico ed economico delle
terapie innovative considera il rapporto rischio/beneficio, il
risparmio in farmaci e visite ospedaliere, nonché i costi di
ospedalizzazione.
La definizione del costo e della rimborsabilità rimane di
competenza dei singoli governi nazionali.
APPROVAZIONE DELLE CAR-T IN ITALIA DA PARTE
DELL’AIFA
In Italia, le Car-T sono state approvate attraverso
contrattazioni con le aziende titolari come Gilead e Novartis,
seguite da negoziazioni con l’Agenzia italiana del farmaco
(Aifa).
L’Aifa stabilisce il prezzo e la politica di rimborso,
introducendo modelli di pagamento innovativi come
“payment at result.
PREZZI IN ITALIA
Sempre oltre i 300.000 euro.
MOTIVAZIONI PER IL PREZZO ELEVATO
Complessità nella produzione personalizzata.
Limitato numero di pazienti trattati.
Costi di produzione nel tempo ancora da
ottimizzare.
Prezzo coincidente con il costo terapia per
paziente
VALUTAZIONE DEL RAPPORTO COSTO-EFFICACIA
Necessità di valutare se il costo è giustificato dal
beneficio per il paziente.
Incertezza sugli effetti delle terapie Car-T.
Valutazione della coerenza tra costo e beneficio
rispetto alle alternative disponibili.
MODELLI DI PAGAMENTO
Italia: “Payment at results” legato al successo
clinico. Pagamento suddiviso, con saldo solo dopo
risposta clinica positiva.
Inghilterra: inclusione nel “Cancer drugs fund” con
raccolta di evidenze post marketing.
Germania: “Outcome-based agreement” con
pagamento parziale upfront e saldo a risposta del
paziente.
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makinglife | ottobre 2023
COSTI INDIRETTI: RETRIBUZIONE
DEI CENTRI PER LE CAR-T
MANCANZA DI RICONOSCIMENTO ECONOMICO PER IL
CENTRO HUB
Nessun pagamento specifico per l’assistenza clinica.
Mancanza di un sistema DRG per retribuzione ospedaliera.
COSTI DELL’ASSISTENZA CLINICA
Paziente ricoverato per 10-14 giorni in media.
Fino al 20% richiede il ricovero in terapia intensiva.
Formazione di un team multidisciplinare.
RIMBORSI NEI PAESI EUROPEI
Germania: rimborso basato su spese effettive.
Francia: applicazione di un DRG simile a un trapianto
allogenico.
Italia: assenza di un sistema simile a livello nazionale.
ANALISI DEI COSTI
Necessità di analisi dettagliata dei costi prima di avviare
l’attività.
Stima dei costi assistenziali per un numero previsto di
pazienti.
Esempio: Circa 1 milione di euro/anno per 40 pazienti.
ASPETTI PROCEDURALI
Necessità di spazi nelle terapie intensive.
Procedure aziendali per il trasferimento in terapia
intensiva.
Diagnostica necessaria per la sicurezza del paziente.
SOSTENIBILITÀ DELLE TERAPIE CAR-T
LE SFIDE IN ATTO
Sfide simili ai farmaci orfani.
Ristretta casistica, rischio-beneficio e prezzi
elevati.
L’aumento delle indicazioni terapeutiche e la
crescente domanda possono rappresentare una
sfida di sostenibilità economica.
La legislazione europea regola l’autorizzazione
alla produzione e alla commercializzazione delle
CAR-T, rendendo necessaria la conformità con le
regole europee.
Sviluppare approcci sostenibili per garantire
l’accesso ai pazienti.
APPROCCI POSSIBILI
Soluzioni come il finanziamento governativo per
la conversione delle officine ospedaliere in centri
manifatturieri per le Car-T sono state proposte per
affrontare problemi produttivi.
La collaborazione tra piccole aziende e
multinazionali può contribuire alla riduzione dei
costi delle terapie.
Le sfide di sostenibilità richiedono soluzioni
innovative e un equilibrio tra la competitività e il
finanziamento pubblico per la ricerca.
Potenziale riduzione dei prezzi con l’allargamento
della popolazione target.
Rateizzazione dei pagamenti in alcuni casi.
Modelli di finanziamento ad hoc per tecnologie
innovative a impatto organizzativo.
NOME
COMMERCIALE
NOME
TECNICO
INDICAZIONI
TERAPEUTICHE
COSTO NEGLI
USA
COSTO IN
ITALIA
Kymriah
tisagenlecleucel
(tisa-cel)
Trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di
età con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B, refrattaria, in
recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva. Trattamento
di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in
recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica
475.000 dollari
Oltre 300.000
euro
Yescarta
axicabtagene
ciloleucel (axicel)
Trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B
(DLBCL) e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL)
refrattari o recidivanti, dopo due o più linee di terapia sistemica
373.000 dollari
Oltre 300.000
euro
Tecartus
Brexucabtagene
autoleucel
Trattamento di pazienti con linfoma mantellare (ML) in recidiva o
refrattario alla terapia standard
360.000 euro
Zolgensma
Onasemnogene
abeparvovec
Terapia genica per l’atrofia muscolare spinale (SMA)
>2 milioni di
dollari
> 2 milioni di
euro
Nota: I dati sopra menzionati sono approssimativi e possono variare nel tempo e nelle diverse regioni.
Riferimento: Cell therapy open source. Le terapie Car-t, dal laboratorio al paziente. Rarelab Editore.
37

STRADA
FACENDO
La somministrazione di cellule Car nell’ambito
di un trattamento oncologico è da inquadrare
in un contesto articolato la cui armonia incide
significativamente sul successo della cura
Monica Torriani
Malgrado la relativa brevità della
procedura in sé, l’iter del paziente
sottoposto a trattamento con Car-T
può essere descritto come un
percorso lungo e tortuoso. In effetti,
si tratta di un intervento terapeutico
complesso che viene erogato
mediante la somministrazione di un
farmaco la cui produzione richiede
tempo, competenze dedicate e una
disponibilità non irrisoria di risorse
economiche.
Il processo inizia con l’identificazione
del paziente, che permette di
valutarne l’eleggibilità al trattamento,
e termina (auspicabilmente) con
l’ultimo dei controlli previsti,
snodandosi fra la raccolta delle
cellule da ingegnerizzare (aferesi),
l’allestimento del prodotto e la
reinfusione. In particolare, dal
momento in cui viene effettuata la
linfocitoaferesi a quello dell’infusione
trascorre un intervallo che dura
dai 17 ai 28 giorni, necessario al
manufacturing della terapia.
Ogni fase di questo percorso
possiede un valore specifico ai fini
del successo della terapia e della
minimizzazione delle complicanze
correlate e deve, pertanto, essere
realizzata secondo standard di
qualità elevatissimi.
Di estrema importanza, in
quest’ottica, anche il livello di
coordinamento fra ogni step e il
successivo, un aspetto che richiede
dialogo e interazione continui fra
38

makinglife | ottobre 2023
le diverse realtà che gestiscono la
terapia, struttura sanitaria da un lato
e cell factory dall’altro.
Il patient journey nel caso delle Car-T
e le criticità attorno cui si focalizza
lo sforzo degli specialisti che lo
seguono sono fra gli argomenti
trattati nel corso dell’evento
“Car-T: dall’ospedale al territorio”,
organizzato da MakingLife e
patrocinato da Fondazione Irccs
Istituto Nazionale dei Tumori (INT)
e Regione Lombardia e che ha
visto come direttore scientifico
Vito Ladisa, direttore SC Farmacia
dell’Irccs.
OGNI PAZIENTE
È UNICO
Gli interrogativi a cui si deve
trovare risposta nelle fasi precoci
del trattamento con cellule Car-T
sono apparentemente banali,
ma nella sostanza richiedono un
notevole impegno da parte del
team multidisciplinare coinvolto.
Lo sottolinea Anna Guidetti,
oncologa della Fondazione Irccs
Istituto Nazionale dei Tumori,
introducendo il suo intervento
con una consapevolezza appresa
dall’esperienza: i casi che si
presentano all’attenzione degli
specialisti sono più eterogenei
di quanto si pensi e l’approccio
al singolo paziente, considerato
nella sua integrità, deve essere
attentamente calibrato, valutato e
personalizzato.
Negli step iniziali occorre verificare
che, nel caso dello specifico soggetto,
le Car-T siano effettivamente indicate
e che quel determinato trattamento
soddisfi i criteri di rimborso previsti.
Inoltre, è necessario valutare la
“
L’approccio al
singolo paziente,
considerato nella
sua integrità, deve
essere attentamente
calibrato, valutato e
personalizzato
presenza di eventuali fattori di
rischio, a fronte dei quali il reale
beneficio per il paziente potrebbe
essere messo in seria discussione.
La selezione precoce dei pazienti
considerati eleggibili si basa
su screening scrupolosi che
comprendono la valutazione delle
funzioni d’organo di diversi organi,
fra cui reni, cuore e midollo osseo.
L’ottenimento di valori borderline
rispetto a quelli soglia previsti
comporta, a discrezione del team che
gestisce la terapia, la modifica della
dose a cui verranno somministrate le
cellule ingegnerizzate o l’adozione di
una tempistica di monitoraggio post
infusione più stringente.
I controlli iniziali hanno lo scopo
anche di verificare l’assenza di
infezioni in atto e la valutazione
delle caratteristiche intrinseche
del paziente, fra cui la presenza
di eventuali geni potenzialmente
interferenti con la risposta alla
cura e con l’insorgenza di reazioni
avverse.
LA QUALITÀ
DELLA RACCOLTA
Come evidenziato da diverse
ricerche, esistono fattori prognostici
che impattano sulla durata della
risposta.
Fra questi, spiccano le modalità
di esecuzione dell’aferesi, una
procedura di per sé semplice e
relativamente breve che deve
tuttavia essere realizzata secondo
precise indicazioni e sul paziente nel
miglior stato compatibile con la sua
malattia. Ai fini delle possibilità di
successo del trattamento, il prelievo
deve reperire il numero maggiore
di cellule possibili nella migliore
condizione possibile. Quest’ultimo
aspetto risulta problematico nei
pazienti in terapia con farmaci quali
corticosteroidi e alcuni antitumorali,
fra cui la bendamustina, che
deprimono l’attività linfocitaria. Per
tale ragione, la somministrazione
di questi medicinali viene sospesa
preventivamente in vista della
procedura di aferesi.
Dal trial ZUMA-1, che ha portato
all’approvazione di axicabtagene
ciloleucel contro il linfoma diffuso a
grandi cellule B (DLBCL) refrattario
alle terapie tradizionali, è emerso
che il prodotto Car-T ideale contiene
linfociti T in numero adeguato,
vitali, persistenti e capaci di
realizzare un’espansione cellulare
soddisfacente. L’espansione, in
particolare, è fortemente correlata
con la risposta al trattamento.
Dopo il prelievo dei linfociti T, nei
centri donazione, il paziente può fare
ritorno a casa: la sacca contenente
le sue cellule verrà consegnata al
laboratorio incaricato di effettuare il
manufacturing del trattamento.
39

Uno dei fenomeni che riduce
le possibilità di successo delle
terapie Car-T è rappresentato
dalla resistenza, condizione che
può essere acquisita dalle cellule
tumorali nei confronti dei linfociti
T ingegnerizzati. La resistenza può
verificarsi a causa di caratteristiche
intrinseche della malattia, ma anche
per aspetti legati alla raccolta
delle cellule in sede di aferesi
che possono compromettere la
capacità dei linfociti stessi di
espandersi, pregiudicandone l’azione
antitumorale.
Il meccanismo con cui ciò avviene
non è ancora chiaro, sebbene vi
siano evidenze che legano la corretta
esecuzione delle procedure a un
minore rischio di insorgenza di
fenomeni di resistenza.
“
Uno dei fenomeni che
riduce le possibilità
di successo delle
terapie Car-T è
rappresentato dalla
resistenza, condizione
che può essere
causata da aspetti
legati alla raccolta
delle cellule
in sede di aferesi
DA CELLULE
A FARMACO
La spedizione delle cellule dal centro
donazioni alla cell factory nella
quale verrà allestito il prodotto finale
da reinfondere nel paziente può
essere effettuata a fresco oppure
con il campione congelato. La prima
modalità, in particolare, implica
un coordinamento preciso fra le
strutture coinvolte, pena la perdita
delle cellule e, di conseguenza, il
mancato accesso del paziente alla
cura e lo spreco di preziose risorse
economiche pubbliche. Poiché
questo punto riveste un’importanza
strategica nell’ambito della
realizzazione del trattamento, oggi
si tende a promuovere la creazione
di officine cellulari all’interno degli
stessi ospedali nei quali avvengono
l’aferesi e la reinfusione.
Il manufacturing consiste
macroscopicamente nella
trasduzione ed espansione
linfocitaria e impegna dai 17 ai 28
giorni di tempo complessivamente.
Sotto questo profilo è importante
limitare i tempi, al fine di
minimizzare le possibilità di
crescita del tumore: ricordiamo, a
tal proposito, che patologie come
i linfomi di grado elevato possono
avere un’evoluzione molto rapida. Per
ridurre tale rischio, viene valutata
l’opportunità di somministrare al
paziente una bridging therapy che lo
porti fino alla reinfusione.
LA RISPOSTA
ARRIVA IN TEMPI
PIUTTOSTO BREVI
In attesa della reinfusione dei linfociti
ingegnerizzati, il paziente viene
sottoposto alla terapia linfodepletiva,
di solito con bendamustina, associata
a una profilassi antinfettiva.
All’ingresso in reparto, viene valutato
nuovamente e sottoposto alla
predisposizione degli accessi venosi
funzionali al trattamento di eventuali
emergenze mediche.
A seguito dell’infusione vengono
eseguiti monitoraggi con frequenza
inizialmente elevata e poi in graduale
riduzione. Se non compaiono sintomi
rilevanti, a distanza di 10 giorni
dalla procedura il paziente viene
dimesso, con l’impegno di tornare
per i controlli previsti e le successive
rivalutazioni della malattia. Il primo
controllo viene effettuato dopo un
mese e il secondo dopo tre.
La statistica evidenzia infatti come,
in genere, i pazienti che rispondono
alla terapia lo fanno in tempi
relativamente brevi: nella gran parte
dei casi, i soggetti che rispondono
entro 1-3 mesi continuano a
migliorare, tenuto conto del fatto
che le recidive tardive sono piuttosto
rare.
I monitoraggi post infusione
sono anche finalizzati a valutare
l’insorgenza di reazioni avverse
gravi, le più comuni delle quali sono
la sindrome da rilascio citochinico
(Crs, Cytokine Release Syndrome)
e la neurotossicità (Icans, Immune
effector cell-associated neurologic
syndrome). Come sottolineato per
tutti i passaggi precedenti, anche
nel caso delle valutazioni effettuate
in questa fase è indispensabile
procedere con la massima
attenzione. L’identificazione precoce
delle complicanze rappresenta infatti
un elemento essenziale, perché
correlata a una maggiore possibilità
di controllo della loro evoluzione.
40

LE CAR-T
E L’EVOLUZIONE
DELLA LOGISTICA
Anna Colacori
LE CAR-T RAPPRESENTANO UNA SFIDA
IMPEGNATIVA ANCHE PER LA LOGISTICA
CHE DEVE DIVENTARE SEMPRE PIÙ
VERSATILE ADATTANDOSI ALLE ESIGENZE
DEI SINGOLI PAZIENTI
42

makinglife | ottobre 2023
Nel 2012 Emily Whitehead è una
bambina di sette anni, al secondo anno
delle scuole elementari e alla seconda
ricaduta per leucemia linfoblastica
acuta. Si tratta del tumore più frequente
tra i bambini, che vede un tasso di
sopravvivenza molto alto, circa l’85%.
Il tumore di Emily, però, alla seconda
ricaduta è diventato più aggressivo,
non risponde più a nessuna terapia.
I genitori scoprono un trattamento
sperimentale al Children’s Hospital
di Philadelphia, mai provato prima su
un bambino. Così, il 17 aprile 2012
Emily Whitehead diventa la prima
piccola paziente al mondo a ricevere
la terapia Car-T, il trattamento ideato
dal team di Carl June dell’Università
della Pennsylvania. Tre settimane
dopo il tumore appare già in completa
remissione.
COME NASCE
LA TERAPIA
Il meccanismo alla base di questa
terapia appare tanto semplice quanto
rivoluzionario: fare in modo che il
sistema immunitario riconosca il
tumore come un agente estraneo,
armarlo e lasciare che combatta come
farebbe con qualunque infezione.
I linfociti T solitamente riconoscono
le cellule infettate o maligne perché
queste hanno sulla loro superficie
degli antigeni (nel caso dei tumori delle
proteine) non presenti sulle cellule
normali. Nelle terapie Car-T, i linfociti T
vengono modificati geneticamente con
un vettore virale che inserisce il gene di
un recettore (Chimeric antigen receptor)
che può riconoscere proteine specifiche
espresse sulla superficie delle cellule
del tumore. Queste cellule vengono
fatte moltiplicare in vitro e reinfuse nel
paziente per riconoscere, attaccare ed
eliminare il tumore.
Dopo il primo trattamento del 2012
alla piccola Emily Whitehead, nel 2017
la Food and drug administration ha
approvato le prime due terapie Car-T
negli USA. L’anno successivo l’Ema
ha raccomandato agli Stati membri
l’autorizzazione all’immissione in
commercio dei primi due farmaci Car:
Kymriah e Yescarta. Nel 2019, infine,
a seguito di un accordo con Novartis,
l’Agenzia italiana del farmaco dà il via
libera alla rimborsabilità della terapia
Kymriah (tisagenlecleucel), utilizzando
per la prima volta anche un nuovo
modello di rimborso, il pagamento al
risultato. Nel 2023 risultano autorizzate
da Ema sei terapie Car-T, tre delle quali
già rimborsate in Italia, dove sono
presenti 35 centri autorizzati a erogarle.
LA SUPPLY CHAIN
DELLE TERAPIE CAR-T
Quelle a base di farmaci Car-T
sono terapie personalizzate molto
complesse, non solo dal punto di vista
della produzione e della gestione del
paziente. Alla pari della terapia, infatti,
anche la soluzione logistica deve
essere individuale in termini di tempi
di trasporto, requisiti di stoccaggio,
controllo della temperatura e attività di
manipolazione.
Le diverse fasi che portano dalla
produzione alla somministrazione
al paziente richiedono una serrata
collaborazione tra gli anelli della
supply chain e un’accorta gestione del
prodotto, che può essere effettuata
solo attraverso la cieca osservanza
delle Buone pratiche di produzione e di
distribuzione. Infatti, in questo caso il
farmaco è un campione unico nel suo
genere, la cui manomissione porterebbe
al fallimento dell’intera terapia,
probabilmente in modo definitivo, in
quanto le condizioni dei pazienti che
accedono alla terapia non sempre
consentono una dilazione dei tempi di
produzione e somministrazione.
Le cinque fasi in cui potremmo
43

suddividere il ciclo di terapia vedono
centri autorizzati, produzione e
operatori sanitari interfacciarsi con
le aziende impegnate nella gestione
logistica del campione prima e del
farmaco dopo. La prima fase di questa
filiera personalizzata ha inizio con
il prelievo del campione di linfociti T
dal paziente. Il campione viene poi
preparato per il trasporto dal centro
alle strutture di produzione: viene
trasferito in sacche monouso e si
procede alla crioconservazione e al
trasporto tramite operatori specializzati
nella cold chain severa. In alcuni
casi, il centro ospedaliero dispone
di una propria officina farmaceutica
autorizzata dall’Aifa alla produzione
di un medicinale per terapie avanzate.
In questi casi è l’officina stessa a
procedere alla fase di ingegnerizzazione
genetica. È quanto avviene, ad esempio,
all’Ospedale pediatrico Bambino Gesù di
Roma.
La presa in carico e il trasporto, sia a
una struttura in house sia alla struttura
di produzione, implicano un’attenta
programmazione delle attività. Il
partner logistico e il sito produttivo
si coordinano con notevole anticipo
sul piano di viaggio e lo comunicano,
indicando esattamente itinerario,
numero della vettura (o del volo) e
date di pick up e di arrivo, così da
permettere al centro ospedaliero di
adempiere quanto prima agli obblighi
amministrativi.
Per comprendere a pieno l’effort
in termini di risorse temporali ed
economiche, è importante tenere a
mente che tutte queste attività vengono
messe in campo per il trasporto di un
singolo campione.
Una volta raggiunta l’azienda produttiva
o l’officina farmaceutica, il campione
viene riportato a temperatura e
geneticamente modificato, poi le cellule
Car-T ottenute vengono moltiplicate
per crearne milioni di copie. A questo
punto il farmaco, pronto per essere reinfuso
nel paziente, viene nuovamente
sottoposto a crioconservazione
e stoccato in attesa che il centro
“
Queste terapie
personalizzate
stanno reinventando
i flussi tradizionali,
imponendo una
logistica sempre
più versatile, ma
accurata.
ospedaliero sia pronto a riceverlo.
Tutti gli operatori coinvolti si coordinano
nuovamente sulla possibile data di
consegna e infusione, per programmare
itinerario e tempistiche del trasporto.
Si tratta di una fase molto delicata, che
può subire improvvise variazioni dettate
dallo stato di salute del paziente.
Infatti, prima dell’infusione, i pazienti
vengono anche sottoposti a un
trattamento chemioterapico volto a
favorire l’espansione e la proliferazione
delle cellule Car-T quando saranno
infuse.
LA SFIDA LOGISTICA
Queste terapie personalizzate stanno
reinventando i flussi tradizionali,
imponendo una logistica sempre più
versatile ma accurata. Quando il farmaco
che si trasporta è creato su misura di una
sola persona e a partire dal suo corredo
genetico, non può esistere alcun margine
d’errore, non solo nella gestione e nel
trasporto di quel prodotto, ma anche delle
informazioni a esso correlate.
Questo processo di logistica circolare,
che parte e ritorna al centro dove il
paziente è ricoverato, deve garantire: la
condivisione delle informazioni con gli
altri operatori, un’accurata pianificazione
che sia però flessibile in base allo stato di
salute del paziente, una solida esperienza
nella gestione e nel trasporto di prodotti
in cold chain severa, la tracciabilità e
la rintracciabilità del campione e del
farmaco in qualunque fase del percorso,
visti i costi e l’effort legato al prodotto.
Le Car-T rappresentano, dunque, una
grande sfida non solo per la ricerca, ma
per tutta la supply chain farmaceutica.
Mentre si moltiplicano anche in Italia gli
studi su nuovi ambiti di applicazione e
nuove strategie, i costi elevati di queste
terapie personalizzate impongono
sempre più una standardizzazione
nella catena di approvvigionamento per
consentirne la scalabilità.
44

makinglife | ottobre 2023
45

making
pharmaindustry
L’innovazione nella ricerca e
produzione del mondo farmaceutico
www.makingpharmaindustry.it
46

makinglife | ottobre 2023
makingconnect
Un network globale dove le aziende del
pharma incontrano i loro fornitori
www.makingconnect.it
47

POTENZA E
CONTROLLO
Le terapie con cellule Car
stanno mantenendo le
promesse di efficacia ma
proprio la straordinaria
capacità di stimolare
l’espansione cellulare è alla
base delle complicanze più
serie di questi trattamenti
48

makinglife | ottobre 2023
Monica Torriani
Il successo delle Car-T nel
soddisfare le aspettative di cura
per quanto riguarda le neoplasie
ematologiche ha rappresentato un
punto di partenza per l’estensione
dell’accesso a tali trattamenti
innovativi. Nel contempo, la
crescente diffusione del loro impiego
ha rafforzato la già viva attenzione
sugli aspetti inerenti la sicurezza.
Proprio al fine di garantire la
massima tutela del paziente nei
confronti delle reazioni avverse
correlate a questa tipologia di
trattamenti, la loro erogazione
avviene solo all’interno di centri
a elevata specializzazione, dotati
di reparti di terapie intensive
dedicati e nel contesto di un team
multidisciplinare composto da
specialisti formati in merito alla
gestione di tutte le fasi del percorso
terapeutico e delle complicanze
associate. Inoltre, sono allo studio
forme di Car-T equipaggiate
con dispositivi che possono
interrompere l’espansione cellulare
in caso di reazioni avverse gravi o
massimizzare la selettività delle
cellule ingegnerizzate per il tumore.
Oltre a ciò, risulta particolarmente
importante effettuare un’attenta
valutazione delle condizioni iniziali
del paziente, anche e soprattutto
allo scopo di verificarne l’eleggibilità
al trattamento e assicurare un
opportuno monitoraggio postinfusione.
Il tema delle reazioni avverse è stato
al centro degli interventi di molti
degli esperti che hanno partecipato
all’evento “Car-T: dall’ospedale al
territorio”, organizzato da MakingLife
a Milano con il patrocinio di
Fondazione Irccs Istituto nazionale
dei tumori e di Regione Lombardia.
DUE SINDROMI,
UN’UNICA ORIGINE
Le due manifestazioni più frequenti
e significative della tossicità
acuta legata alle Car-T sono la
sindrome da rilascio citochinico
(Crs, Cytokine release syndrome)
e la neurotossicità (Icans, Immune
effector cell-associated neurotoxicity
syndrome). Lo precisa Anna Guidetti,
oncologa della Fondazione Irccs
Istituto nazionale dei tumori, che
ricorda come tali trattamenti siano
correlati anche a conseguenze
tardive, prime fra tutte le citopenie
(che possono riguardare globuli
bianchi, globuli rossi e piastrine) e
l’ipogammaglobulinemia.
Tali sindromi hanno un’origine
comune, rappresentata
dall’espansione cellulare che
segue l’infusione e che è alla
base dell’innesco di uno stato di
infiammazione. Si ha in tal modo
un rilascio di citochine (il quale può
evolvere in Crs) e un conseguente
reclutamento di macrofagi che,
relativamente alle Car-T cell
che hanno superato la barriera
ematoencefalica, può dare luogo
a danno tissutale locale e alla
comparsa di sintomi neurologici
(Icans). Da ciò deriva che i pazienti
a maggior rischio sono quelli con
barriera ematoencefalica alterata o
lesa e quelli nei quali l’infiammazione
ha generato anomalie nei fattori della
coagulazione.
La Crs può produrre sintomi di
intensità estremamente variabile,
che vanno dalla febbre lieve
con spossatezza a condizioni
potenzialmente rischiose per la
vita, come la compromissione della
funzione respiratoria (ipossia),
la capillary leak syndrome e
l’ipotensione severa. Quest’ultima
in genere costituisce un segnale di
evoluzione rapida.
La Icans compare spesso con
una manifestazione aspecifica
e relativamente frequente
come la cefalea, per evolvere
successivamente in sintomi più
complessi che comprendono l’afasia
espressiva (in genere rappresenta
il segnale precoce) e possono (in
casi rari) arrivare fino al coma
causato da ipertensione endocranica.
Sintomi frequenti sono le convulsioni,
la compromissione motoria e la
riduzione del livello di coscienza.
I fattori di rischio per la tossicità
includono l’estensione della malattia,
il picco di espansione cellulare post
infusione, lo stato di infiammazione
basale attivato (che in genere
si esprime con livelli elevati di
ferritinemia) e l’impiego di Car-T
associate a dominio costimolatorio
CD28.
LE FASI CRITICHE
PRE E POST
INFUSIONE
Come introdotto da Annalisa
Chiappella, ematologa della
Fondazione Irccs Istituto nazionale
dei tumori, sono ormai noti alcuni
dei fattori predittivi non solo della
risposta del paziente alle Car-T
ma anche della tossicità a esse
correlata. L’impegno del team
multidisciplinare coinvolto nella
procedura, sottolinea Chiappella,
non può pertanto prescindere da
un’attenta valutazione del quadro
clinico, a seguito della quale i
soggetti che non esprimono uno
stato generale al di sopra di una
determinata soglia (performance
status ≥ 2) devono risultare non
49

eleggibili al trattamento.
Il paziente viene sottoposto a
screening iniziale per verificare
che non abbia in corso infezioni
attive e valutato per eventuali
coinvolgimenti del sistema nervoso
centrale nella patologia, aspetto che
impone l’esclusione dal trattamento
con le Car-T. Criteri di eleggibilità
aggiuntivi sono rappresentati dalle
caratteristiche del soggetto, ad
esempio dal fatto che sia già stato
sottoposto a terapie stressanti per
l’organismo, che in questo caso
tende a rispondere in maniera meno
efficace alle cure.
A valle del trattamento, il paziente
viene sottoposto a un monitoraggio
post infusivo, che impone
inizialmente una maggiore frequenza
nella valutazione dei parametri
ematici (due volte al giorno) e
neurologici (ogni otto ore).
L’assenza di reazioni ritenute
rilevanti permette la dimissione a
distanza di 10 giorni dall’infusione
ma anche dopo il ritorno a domicilio
è richiesto che il paziente permanga
in un luogo relativamente vicino
all’ospedale e che vi ritorni almeno
una volta alla settimana per i
controlli. A un mese e a tre mesi dal
trattamento vengono effettuate due
rivalutazioni della malattia.
La comparsa di sintomi, invece,
determina l’attivazione dello
specialista di competenza.
GESTIONE
DELLA TOSSICITÀ
Entrambe le sindromi, quando
presenti, vengono sottoposte a un
grading accurato basato su scale di
valutazione internazionali.
Al paziente con febbre dovuta al
rilascio citochinico deve sempre
essere somministrata una terapia
antibiotica; al contempo, i sintomi
vengono trattati primariamente
(in fase 1) con paracetamolo.
L’evoluzione in fase 2 impone di
allertare in via preventiva la terapia
intensiva (Icu) e di valutare la
somministrazione di tocilizumab; nei
casi più severi, viene considerata la
possibilità di trattare il paziente con
desametasone. L’ulteriore evoluzione
del quadro clinico comporta il
trasferimento in Icu e l’infusione di
dosi elevate di desametasone. Fra
gli altri farmaci impiegati, si citano
siltuximab e anakinra.
La neurotossicità lieve non
richiede un trattamento specifico,
malgrado in molti centri sia prassi
somministrare in via preventiva
una terapia antiepilettica. Sintomi
più intensi comportano invece
l’impiego di desametasone, mentre
il tocilizumab viene utilizzato solo
se è presente anche la Crs. A causa
del rischio estremo associato
(edema cerebrale), la Icans di grado
3 impone il trasferimento in Icu e la
conseguente intubazione.
Il paziente viene sottoposto a RM
all’encefalo al fine di valutare la
presenza di ipertensione endocranica
e a elettroencefalogramma per
verificare lo stato di sofferenza
cerebrale.
Una complicanza rara (si verifica
nell’1% dei casi) ma molto grave
è rappresentata dalla sindrome
di attivazione macrofagica, che
porta a infiltrazione multiorgano
con gravi alterazioni del quadro
clinico comprendenti uno stato di
infiammazione intensa, sofferenza
tissutale, transaminite (per
infiltrazione del fegato), alterazioni
della coagulazione, citopenia
(per infiltrazione del midollo) e
ipertrigliceridemia.
Il criterio diagnostico più importante
in questo caso è costituito dalla
ferritinemia, che può raggiungere
valori estremamente elevati. La
sindrome di attivazione macrofagica
viene trattata (con scarso successo)
con anakinra e desametasone e
destinata nella maggior parte dei
casi a un’evoluzione molto rapida.
LE TOSSICITÀ
TARDIVE
Le più frequenti complicanze
tardive del trattamento Car-T sono
rappresentate dalle citopenie,
che fanno la loro comparsa
generalmente a distanza di 3-6
mesi dall’infusione e producono un
impatto significativo sulla qualità
di vita del paziente. Tali condizioni
possono permanere per mesi e
richiedere trasfusioni.
L’ipogammaglobulinemia è dovuta
all’azione delle Car-T cell sulle
cellule B sane e comporta una
riduzione nella produzione di
anticorpi e, dunque, un rischio
infettivo aumentato.
Le cause precise delle citopenie e
dell’ipogammaglobulinemia non sono
a oggi note, ma il fattore di rischio
principale sembra essere costituito
dallo stato di infiammazione intensa
dell’organismo che, sommato
all’effetto prodotto dalle terapie
cui il paziente è stato sottoposto
in precedenza, conduce a una
compromissione della funzione
midollare. Un ulteriore aspetto
rilevante nella determinazione
del rischio è rappresentato dalle
caratteristiche genetiche del
paziente.
La presenza di Crs o Icans e la
somministrazione di desametasone
aumentano inevitabilmente il rischio
di infezioni, in particolare da funghi.
Poiché evenienze quali la candidemia
possono evolvere in sepsi, i pazienti
a rischio vengono sottoposti a
profilassi per la candida.
50

LONG LIFE CAP SEPARATOR SYSTEM
www.inge.it
www.inge-longlife.com

Farmacovigilanza
e Car-T
IN AMBITO DI SICUREZZA DELLE TERAPIE CON CELLULE CAR-T, LA FARMACOVIGILANZA
RAPPRESENTA UN SUPPORTO IMPORTANTE SIA PER COMPRENDERE I MECCANISMI DELLE
REAZIONI AVVERSE E DEI FENOMENI DI RESISTENZA, SIA PER DEFINIRE GLI OPPORTUNI
STRUMENTI REGOLATORI E LE PROCEDURE
Monica Torriani
52

makinglife | ottobre 2023
Le cellule Car-T sono linfociti T
ingegnerizzati per esprimere un
recettore chimerico antigenico,
funzionale al riconoscimento di
una cellula tumorale che esprime
tale antigene e alla sua distruzione.
Rappresentano, pertanto, una
combinazione di terapia genica e
terapia cellulare a elevatissimo
grado di personalizzazione, la cui
realizzazione coinvolge nutriti team
multidisciplinari, strutture sanitarie
e cell factory (officine farmaceutiche
specializzate per la produzione di
medicinali a base di cellule).
I successi derivanti dal loro impiego
nel trattamento di pazienti senza
alcuna alternativa terapeutica, e
pertanto altrimenti avviati verso un
destino infausto, sono alla base della
loro relativamente rapida diffusione
in clinica che, tuttavia, per la natura
stessa dei prodotti, ha posto non
poche problematiche in termini
di regolatorio e farmacovigilanza.
Malgrado le preoccupazioni, è tuttavia
doveroso sottolineare che i casi di
ritiro dal commercio dei farmaci a
base di Car-T finora registrati non
sono legati a questioni di sicurezza,
ma a motivazioni di carattere
economico-finanziario.
L’INQUADRAMENTO
REGOLATORIO
Le Car-T sono classificate come
terapie geniche e rientrano fra le
terapie avanzate, soluzioni di cura
che rappresentano l’estrema frontiera
dell’innovazione biotecnologica.
La normativa impone la richiesta
di una doppia autorizzazione: alla
produzione (che rappresenta una
garanzia di qualità del prodotto)
I CASI DI RITIRO DAL
COMMERCIO DEI
FARMACI A BASE
DI CAR-T FINORA
REGISTRATI NON SONO
LEGATI A QUESTIONI
DI SICUREZZA, MA
A MOTIVAZIONI
DI CARATTERE
ECONOMICO-
FINANZIARIO
e all’immissione in commercio
(garanzia di sicurezza ed efficacia).
Data la loro relativamente recente
introduzione, le Car-T sono soggette
alla procedura di autorizzazione
centralizzata, per ottenere la quale il
richiedente inoltra domanda a Ema,
nel cui Chmp (Committee on human
medicinal products) è stato creato un
comitato di esperti sui prodotti per
terapie avanzate (Atmp, Advanced
therapy medicinal products).
I dossier che le aziende sono tenute
a presentare all’Agenzia europea
sono tenuti a soddisfare requisiti
supplementari rispetto ai farmaci
tradizionali e le linee guida di
riferimento nel settore sono soggette
a un continuo aggiornamento.
Esiste poi la possibilità di utilizzo
secondo hospital exemption (HE),
una procedura che riguarda i
prodotti in attesa di autorizzazione e
applicabile in condizioni particolari
esclusivamente in pazienti trattati
nel setting ospedaliero con una
normativa molto restrittiva in
termini di tracciabilità, qualità e
farmacovigilanza. L’HE è concessa
prevalentemente ai centri accademici
che sviluppano Atmp da parte
dell’ente regolatore dello Stato
membro di appartenenza.
LE RIPERCUSSIONI
ECONOMICHE
La sicurezza post-marketing è un
aspetto fondamentale per terapie di
impiego sempre più diffuso ma che
non godono ancora di una statistica
nel mercato a prova di dubbio.
Ricordiamo, infatti, che la prima
approvazione di un trattamento
Car-T da parte di Fda risale al
2017, la prima in Europa al 2018
e in Italia al 2019. Non dobbiamo,
inoltre, dimenticare che nel corso
dei trial clinici pre-autorizzativi,
questi prodotti vengono valutati in
un numero estremamente limitato di
pazienti.
Tutto ciò ha una duplice valenza.
La valutazione degli aspetti di
sostenibilità economica, al centro
dell’attenzione degli addetti ai
lavori per le possibili ripercussioni
sull’accesso a tali cure, porta
altresì a considerazioni interessanti
relativamente alla distribuzione
dei costi. Emerge, di fatto, che
una percentuale non trascurabile
della spesa per l’allestimento e
l’erogazione delle terapie Car-T è
legata a procedure esterne rispetto
a quelle di raccolta cellulare,
manufacturing, linfodeplezione e
reinfusione. In particolare, una parte
delle risorse economiche viene spesa
nella gestione degli eventi avversi.
53

STUDIARE
LA TOSSICITÀ A
BREVE TERMINE
Lo scopo delle attività di monitoraggio
che seguono l’immissione in
commercio è quello di caratterizzare
meglio il profilo di sicurezza di
questi prodotti, al fine di identificare
strumenti di rilevazione tempestiva
delle reazioni avverse e aggiornare
puntualmente linee guida e strumenti
regolatori perché siano sempre più
funzionali alla minimizzazione del
rischio.
In particolare, il tema caldo è
rappresentato dalle due complicanze
più comuni che, secondo il Faers (Fda
adverse event reporting system), sono
la sindrome da rilascio di citochine
(Crs, Cytokine release syndrome),
che interessa fino al 90% dei
pazienti, sebbene di grado variabile,
e la neurotossicità (Icans, Immune
effector cell-associated neurotoxicity
syndrome). Le osservazioni in
farmacovigilanza mostrano che
spesso tali conseguenze indesiderate
compaiono precocemente
(nel 75% dei casi nei primi 10
giorni dall’infusione di cellule) e
contemporaneamente. Inoltre, le
evidenze mostrano che un intervento
farmacologico (tocilizumab,
corticosteroidi) tempestivo sui
pazienti colpiti da reazione avversa
consente di limitarne le conseguenze
e massimizzare le chance di successo
della terapia.
Mentre il focus è concentrato sulle
reazioni avverse più frequenti (oltre
alle già citate Crs e Icans vi sono
linfopenie, rischio infettivo…) non
mancano studi che suggeriscono che
l’incidenza di altre complicanze, ad
esempio polmonari (alterazioni della
membrana pleurica, insufficienza
respiratoria) e cardiovascolari
(cardiomiopatie, tachiaritmie,
fibrillazione e flutter atriale, aritmie
ventricolari, alterazioni pericardiche,
tromboembolismo venoso), potrebbe
essere sottostimata.
Nel suo complesso, lo studio
della tossicità a breve termine ha
permesso di definire e introdurre
una serie di interventi finalizzati alla
mitigazione del rischio. Fra questi,
una tempistica di monitoraggio più
stretta nel periodo immediatamente
a valle della reinfusione, l’obbligo
a una formazione specifica del
personale coinvolto nella gestione
del trattamento lungo tutto il suo iter
e requisiti specifici per i centri ai fini
dell’accreditamento.
UNA PERCENTUALE
NON TRASCURABILE
DELLA SPESA PER
L’ALLESTIMENTO
E L’EROGAZIONE
DELLE TERAPIE
CAR-T È LEGATA A
PROCEDURE ESTERNE,
IN PARTICOLARE
ALLA GESTIONE DEGLI
EVENTI AVVERSI
I DATI (PREZIOSI)
GENERATI NEL
MERCATO
In quest’ottica, l’utilizzo dei real world
data disponibili è stato di grande supporto
nella gestione dei prodotti già sul mercato
così come in fase di autorizzazione di
nuovi farmaci. Sembra un paradosso,
data la quantità di informazioni
potenzialmente ricavabili dall’impiego
dei farmaci, ma regolatori, fabbricanti e
tutti gli altri stakeholder coinvolti nella
articolata filiera devono ancora oggi fare
fronte a numerose sfide nell’uso dei dati,
prevalentemente a causa dell’assenza
di protocolli armonizzati e limitate
trasparenza, interoperabilità e capacità di
condivisione delle informazioni.
I registri di raccolta dei dati di real world
sono di estrema utilità anche ai fini dello
studio dei fenomeni di resistenza, sia
dal punto di vista delle caratteristiche
correlate della malattia che per quanto
riguarda le procedure da applicare
nell’iter che va dall’identificazione del
paziente al monitoraggio post infusione
per minimizzarne le possibilità di
insorgenza. In aggiunta a ciò, potrebbero
essere di supporto all’individuazione
di biomarker specifici per le reazioni
avverse e, in ultima analisi, alla
mitigazione del rischio correlato a
queste terapie. Sotto questo profilo, le
tecnologie digitali, intelligenza artificiale
in primis, potranno fornire nuovi e più
potenti strumenti di raccolta, analisi e
interpretazione.
Riferimenti
(1) Elisabetta Poluzzi et al. Post-Marketing
Surveillance of Car-T-Cell Therapies: Analysis of
the FDA Adverse Event Reporting System (Faers)
Database. Drug Safety. (2022)
(2) M.B. Funk et al. Regulatory Measures to
Improve the Safety of Car-T-Cell Treatment.
Transfusion Medicine and Hemotherapy. (2023)
(3) R.Shouval et al. Adverse Cardiovascular and
Pulmonary Events Associated With Chimeric
Antigen Receptor T-Cell Therapy. Journal of the
American College of Cardiology. (2021)
54

makinglife | ottobre 2023
55

UNA APP PER GESTIRE LE POSSIBILI
COMPLICANZE CON CAR-T
Valentina Guidi
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makinglife | ottobre 2023
MY T CELL È UNA APP
PER SMARTPHONE CHE
AIUTA IL PERSONALE
SANITARIO DALLE FASI DI
PRE-SOMMINISTRAZIONE
ALLA GESTIONE DELLE
TOSSICITÀ CHE POSSONO
EMERGERE DOPO
L’INFUSIONE DI TERAPIE
CAR-T O BITE
Unire tutte le informazioni che servono
al personale sanitario per una buona
gestione del paziente prima e dopo la
somministrazione delle terapie a base di
cellule Car-T e anticorpi monoclonali BiTE
e metterle in una app per smartphone.
Questa è l’idea messa a punto da un
gruppo di ricercatori di Monaco di
Baviera che, con la loro My T Cell, hanno
provato a dare una forma concreta al
concetto di digitalizzazione nel mondo
delle terapie avanzate e al contempo
a offrire un’alternativa per affrontare
la complessa sfida della gestione
delle immunoterapie e dei loro effetti
collaterali.
TERAPIE
RIVOLUZIONARIE.
E LA GESTIONE?
Dire che negli ultimi anni il mondo
delle terapie avanzate ha fatto
passi da gigante è dir poco. Sul
mercato si stanno infatti affacciando
sempre più prodotti farmaceutici
radicalmente diversi da quelli
comunemente definiti tali. Proprio
le loro caratteristiche innovative,
però, richiedono processi produttivi
particolari, competenze specifiche e
una logistica adeguata.
Nel caso delle terapie a base di
cellule Car-T, ad esempio, il processo
di produzione e somministrazione
prevede una logistica complessa
scandita da una serie di fasi che
devono concatenarsi in modo
preciso. Innanzitutto i linfociti T
devono essere prelevati dal paziente,
separati dal campione di sangue per
leucaferesi, congelati e trasportati
dove avrà luogo la seconda fase, cioè
l’ingegnerizzazione genetica. Nel
frattempo il paziente deve essere
sottoposto a una chemioterapia
linfodepletiva pre-trattamento che,
eliminando i linfociti T regolatori
che attaccherebbero le cellule Car-T,
permette di ottenere un ambiente
favorevole alla loro proliferazione.
Infine, arriva il momento della
somministrazione del prodotto finito:
in centri specializzati, le cellule Car-T
vengono infuse nel paziente.
Tutto questo richiede di rispettare
tempistiche ben precise e
di raggiungere una notevole
coordinazione tra le varie figure
sanitarie associate a queste terapie,
come medici di riferimento e centri
incaricati di eseguire il trattamento.
Un compito non facile da cui però
dipende la buona riuscita dell’intero
processo.
PROBLEMI
DI TOSSICITÀ
Tuttavia, a rappresentare una sfida
per i sanitari che si occupano di
immunoterapie non è solo l’aspetto
logistico ma anche il monitoraggio
degli effetti collaterali legati alla
loro somministrazione, che possono
discostarsi molto da quelli più
comunemente osservati.
Anche a causa del loro meccanismo
di azione, infatti, questo tipo di terapie
può causare diversi livelli di tossicità
a carico del sistema immunitario
e non solo, le cui conseguenze
possono essere molto gravi. Spesso
il meccanismo con cui insorge questo
genere di effetti collaterali, che a volte
si configurano come vere e proprie
patologie, non è ancora del tutto chiaro
e il loro trattamento può coinvolgere
la somministrazione di ulteriori
farmaci, che vanno a complicare il
regime farmacologico del paziente.
Monitorare attentamente le condizioni
di chi ha ricevuto il trattamento,
anche nel periodo successivo alla
sua somministrazione, risulta quindi
fondamentale ma allo stesso tempo
complesso, data la varietà di effetti
avversi possibili, le conoscenze ancora
in fase di acquisizione e gli aspetti
logistici.
Ecco perché un gruppo di ricercatori
di Monaco di Baviera ha deciso
di raccogliere la sfida posta dalla
gestione della logistica e delle tossicità
legate alle immunoterapie cercando
un modo per semplificare il lavoro
del personale sanitario dedicato. In
particolare, l’interesse del gruppo
di ricerca è ricaduto sui prodotti a
base di cellule Car-T anti CD19 e su
blinatumomab, il primo principio
attivo antitumorale appartenente al
nuovo gruppo di anticorpi monoclonali
bispecifici denominati BiTE.
57

CELLULE CAR-T ANTI-CD19
Per ottenere le cellule Car-T si modificano i linfociti T con l’aggiunta del recettore
artificiale Car (Chimeric antigen receptor). In questo modo le cellule manipolate
potranno riconoscere specifiche molecole di varia natura presenti sulla superficie
della cellula bersaglio. Una delle due tipologie di terapia a base di Car-T finora
approvate utilizza un recettore che riconosce la molecola CD19, presente sui
linfociti B sia sani sia cancerosi e quindi indicata per il trattamento di alcuni tipi di
tumore del sangue.
Le tossicità legate alle terapie con cellule Car-T possono manifestarsi a livello
di sistema nervoso e di sistema immunitario. In questo secondo caso le possibili
conseguenze variano dall’aplasia dei linfociti B, causata dal meccanismo di
azione della terapia che danneggia anche le cellule B sane, a una reazione troppo
aggressiva del sistema immunitario, che si può manifestare ad esempio con la
sindrome da rilascio citochinico o con la sindrome da attivazione macrofagica, in
cui i macrofagi rispondono in modo esagerato danneggiando anche i tessuti sani.
MY T CELL,
L’AIUTO IN UNA APP
Il gruppo di ricerca si è mosso con
l’obiettivo di ottenere una gestione del
paziente snella ed efficace attraverso
un’applicazione per smartphone
interattiva che, da un lato, contenga
informazioni utili per il personale
sanitario alle prese con la logistica
pre-somministrazione e, dall’altro,
fornisca linee guida sulla gestione delle
tossicità che possono insorgere durante
e dopo il trattamento. Il gruppo ha quindi
integrato in un’unica piattaforma digitale
le informazioni raccolte con un’estesa
ricerca bibliografica, sviluppando una
libreria di consigli diagnostici e terapeutici
e un algoritmo interattivo per ottenere
consigli idonei al livello di tossicità
sviluppato.
Nello specifico, l’applicazione include
linee guida per determinare l’idoneità
di un paziente alla terapia e per
effettuarne lo screening, valutazioni sulla
sicurezza del trattamento e regole per
interromperlo prima della leucaferesi o
dell’infusione. Per quanto riguarda invece
la tossicità, dopo aver inserito alcuni
dati rilevanti relativi ai disturbi insorti tra
cui la sindrome da rilascio citochinico,
la sindrome da attivazione macrofagica
e i disturbi legati alla neurotossicità,
l’applicazione restituisce informazioni utili
a una gestione specifica per il livello di
gravità manifestato. Inoltre, il programma
fornisce assistenza al personale sanitario
nella diagnosi e nel trattamento di altre
condizioni avverse, come le infezioni e
la pancitopenia. A concludere l’offerta
di supporto science-based, infine,
l’applicazione include una carrellata di
importanti pubblicazioni scientifiche con
link diretto agli abstract.
Il prototipo dell’applicazione è stato
validato da 38 medici impegnati nella
somministrazione di terapie Car-T o BiTE
per il trattamento del linfoma diffuso
ANTICORPI MONOCLONALI BISPECIFICI BITE
a grandi cellule B e della leucemia
linfoblastica acuta da precursori delle
cellule B in cinque centri tedeschi. La
maggior parte dei medici ha trovato
utile l’applicazione: il 95% di loro ha
infatti ritenuto che My T Cell migliori
effettivamente la gestione delle
tossicità, mentre l’82% ha dichiarato
che utilizzando l’app ha risparmiato
tempo durante la pratica clinica. In
particolare, gli aspetti più apprezzati
sono stati la velocità e la facilità di
utilizzo, che permettono di gestire queste
immunoterapie in modo più semplice.
A questo punto i ricercatori possono
pensare ai loro obiettivi a lungo termine:
utilizzare l’applicazione come mezzo per
accelerare la diffusione dei trattamenti
Car-T e BiTE, aumentandone la sicurezza
e migliorando l’aderenza alle linee guida.
Riferimenti
1) V.Blumenberg, L. Siegmund, L. Frölich, K. Rejeski,
F. Hildebrandt, C. Schmidt, M. von Bergwelt, V. L.
Buecklein, M. Subklewe, “My T Cell”: A Smartphone
Application for Guidance of Car T Logistics and
Management of Car T & BiTE Related Toxicities. 2021.
Blood: American Society of Haematology
2) S. Bertoli, M. Rivano, Car-T: trattamenti disponibili e
in corso di sperimentazione. 2021.
3) www.oncofarma.it
4) BLINCYTO 38,5 microgrammi polvere per
concentrato e soluzione per soluzione per infusione:
riassunto delle caratteristiche del prodotto. Aifa. 2023
5) www.mytcell.de
Gli anticorpi monoclonali BiTE (Bi-specific T-cell Engagers) sono molecole che
riescono a connettere come una sorta di ponte i linfociti T e i linfociti B, legando
contemporaneamente gli antigeni CD3 e CD19, presenti rispettivamente sul primo
e sul secondo tipo di cellule. La conseguenza di tale legame è un’attivazione del
sistema immunitario specifica, che viene impiegata nel trattamento di alcuni tipi
di tumore del sangue.
Il primo di questi anticorpi monoclonali autorizzati come agenti antitumorali è
blinatumomab, il cui utilizzo può causare effetti tossici anche di grave entità a
carico del sistema nervoso e di quello immunitario. Ad esempio, l’iperattivazione
di quest’ultimo può provocare la sindrome da rilascio citochinico, caratterizzata
da un’eccessiva emissione di citochine. Anche l’apparato circolatorio può venire
coinvolto, dato che il trattamento potrebbe causare lisi tumorale a seguito della
quale il contenuto delle cellule cancerose si riversa nel torrente circolatorio.
58

TCR gene
editing, la
terapia che
supera i limiti
delle Car-T
Valentina Guidi
La tecnica di ingegnerizzazione del
recettore Tcr dei linfociti T permette di
colpire molecole target anche all’interno
della cellula bersaglio, aprendo così la
strada al trattamento dei tumori solidi
Chiara Bonini, vicedirettrice della Divisione di ricerca di
immunologia, trapianti e malattie infettive dell’Istituto scientifico
Ospedale San Raffaele di Milano
Le terapie a base di cellule
Car-T si stanno sempre più
affermando nel panorama
dei trattamenti per i pazienti
oncologici, sia a livello di
diversificazione dei prodotti,
sia come avanzamento
nelle linee di trattamento.
Nonostante i risultati sempre
più incoraggianti, esistono
grossi limiti che al momento
confinano l’utilizzo di queste
terapie in un ambito molto
ristretto. Ma la ricerca serve
proprio a superare i limiti
ed è questa la direzione in
cui sta lavorando il gruppo
guidato da Chiara Bonini,
vicedirettrice della Divisione
di ricerca di immunologia,
trapianti e malattie infettive
dell’Istituto scientifico
Ospedale San Raffaele
di Milano e ordinaria di
ematologia presso la facoltà
di medicina e chirurgia
dell’Università Vita-Salute
San Raffaele. Le abbiamo
posto alcune domande così
da comprendere vantaggi,
ostacoli e prospettive
dell’approccio denominato
Tcr gene editing.
Il vostro laboratorio ha
messo a punto una tecnica
molto promettente per lo
sviluppo di terapie in campo
oncologico. Quali sono le
sue caratteristiche?
Il nostro gruppo ha elaborato
un approccio basato sulla
tecnica di Tcr gene editing
che punta ad andare dove le
60

makinglife | ottobre 2023
Car-T non vanno e che quindi
ha le potenzialità di inserirsi
in modo complementare a
questo genere di terapie.
Il punto di partenza è
l’ingegnerizzazione del
recettore Tcr dei linfociti
T che, in natura, viene
utilizzato da queste
cellule per riconoscere
gli antigeni. Si tratta di un
recettore molto specifico:
ogni linfocita T ha infatti
un solo Tcr che riconosce
uno specifico antigene.
Un individuo che sviluppa
un tumore avrà quindi
anche dei linfociti T che
lo riconoscono e hanno le
capacità di combatterlo. Il
problema è che il tumore
non è qualcosa di estraneo
all’organismo, è invece
formato da cellule che
ne fanno parte, quindi i
linfociti che lo riconoscono
normalmente vengono
in gran parte soppressi
dall’organismo. In condizioni
non patologiche, infatti,
il nostro corpo ha tutto
l’interesse a evitare che il
proprio sistema immunitario
combatta l’organismo da
cui proviene: violare questa
regola significa esporsi al
rischio di sviluppare una
malattia autoimmune. Nel
caso del tumore, però, è
nostro interesse forzare
questo fine bilanciamento
e fortificare i linfociti T che
naturalmente riconoscono il
tumore. Una volta prelevate
le cellule dal paziente,
quindi, si individuano
i geni responsabili di
questo riconoscimento e
si trasferiscono in molti
altri linfociti T, in modo da
aumentare il numero di
“
Il punto di
partenza è
l’ingegnerizzazione
del recettore Tcr
dei linfociti T
che, in natura,
viene utilizzato
da queste cellule
per riconoscere gli
antigeni
cellule pronte ad attaccare il
tumore.
La vostra linea
terapeutica si basa quindi
sull’ingegnerizzazione dei
linfociti T, proprio come
quelle che utilizzano le
cellule Car-T. Quali sono le
differenze?
Le tecniche basate sul
recettore Tcr e quelle che
utilizzano il Car partono
dallo stesso principio:
manipolare geneticamente
i linfociti T, una delle
sottopopolazioni di leucociti
presenti nel sangue. Le
somiglianze però si fermano
qui. Nel secondo caso,
infatti, le cellule vengono
equipaggiate con un
recettore artificiale, detto
appunto Car (Chimeric
antigen receptor), in grado
di riconoscere una molecola
proteica, glucidica o lipidica
di nostro interesse nella
sua forma naturale, intera
e funzionante, ed esposta
sulla superficie della
cellula bersaglio. Il nostro
approccio punta invece
a fortificare il recettore
naturale presente in questa
tipologia di cellule, chiamato
Tcr (T cell receptor). Il suo
funzionamento è differente
rispetto a quello del
recettore Car: da una parte
è più limitato, poiché può
riconoscere solo molecole
peptidiche, ma dall’altro
amplia sostanzialmente lo
spettro di molecole target
dato che può legarsi a
proteine presenti non solo
sulla superficie cellulare,
ma anche al suo interno.
Il recettore Tcr, infatti,
sfrutta il meccanismo di
risposta immunitaria basato
sul sistema dell’Hla (Human
leukocyte antigen). L’Hla
è in grado di presentare
sulla superficie delle cellule
“
Poiché l’Hla
presenta solo
parti della
sequenza
amminoacidica
della proteina, il
recettore Car non
può riconoscerla,
mentre il Tcr sì
dei frammenti di proteine
spezzettate a livello degli
organuli detti proteasomi.
Attraverso questo sistema
le proteine estranee
presenti in una cellula, ad
esempio quelle di un virus
che l’ha infettata, vengono
portate sotto forma di
frammenti sulla superficie
della cellula, in modo da
poter essere riconosciuti
come antigeni dai linfociti T.
Anche gli antigeni tumorali
sono processati da questo
sistema. Poiché però l’Hla
presenta solo parti della
sequenza amminoacidica
della proteina, il recettore
Car non può riconoscerla,
mentre il Tcr sì.
Al momento un grosso
limite delle Car-T è l’essere
efficaci solo in campo
ematologico. È così anche
per le tecniche di Tcr gene
editing?
Potenzialmente il Tcr
modificato può essere
efficace contro diversi tipi di
tumore del sangue e contro
i tumori solidi, proprio
grazie alla sua capacità
di riconoscere proteine
che si trovano all’interno
della cellula. Le molecole
espresse solo dal tumore –
qualunque esso sia – e non
dalle cellule sane, tendono
infatti a non trovarsi sulla
superficie cellulare, bensì al
suo interno.
Questo è anche il motivo
per cui le terapie a base di
Car-T al momento agiscono
solo su tumori del sangue.
Non potendo il recettore
chimerico riconoscere
61

proteine interne alla
cellula, le molecole su cui
basa il suo funzionamento
vengono espresse sia
dalle cellule tumorali sia
dalle omologhe sane. In
particolare le terapie finora
approvate agiscono sulle
molecole CD-19 e BCMA,
colpendo efficacemente i
linfociti B cancerosi, ma
anche quelli sani. In questo
modo, a fronte del beneficio
della terapia, il paziente si
trova però a dover vivere
senza queste cellule. La
loro mancanza può essere
sopperita da terapie
farmacologiche adeguate,
ma fuori dal confine dei
tumori del sangue colpire
anche il corrispettivo sano
della cellula tumorale
potrebbe portare a tossicità
troppo elevate.
Quali sono le maggiori
difficoltà che hanno
caratterizzato il percorso
di ricerca su Tcr fino a
oggi?
Uno dei passaggi complessi
è proprio la ricerca delle
proteine che differenziano
la cellula sana da quella
tumorale. Inoltre, una volta
individuata la molecola,
il trasferimento genico
attraverso vettore virale o
retrovirale, comunemente
utilizzato per ottenere le
Car-T, risulta problematico
quando a dover essere
ingegnerizzato è il
recettore Tcr. Il linfocita T
considerato, infatti, ha già
un proprio Tcr e aggiungere
quello modificato significa
ottenere cellule con due
recettori. Questa condizione
può facilmente dare luogo
a situazioni indesiderate:
“
Potenzialmente
il Tcr modificato
può essere efficace
contro diversi
tipi di tumore del
sangue e contro i
tumori solidi
ad esempio le due subunità
del Tcr naturale possono
reagire con quelle del
recettore modificato,
andando ad assemblarsi
in modo imprevisto e
formando molecole
disfunzionali o nocive.
Per questo la progressione
delle ricerche in questo
campo ha dovuto attendere
lo sviluppo delle tecniche
di editing genetico e in
particolare di Crispr/
Cas9. Questa strumento
ha totalmente cambiato le
carte in tavola, permettendo
di scegliere la regione
di genoma che vogliamo
distruggere, cioè quella
che codifica per il Tcr
naturale, e quella che
vogliamo inserire, che
contiene la sequenza del
nuovo recettore modificato:
stiamo parlando del Tcr
gene editing. L’avvento
di Crispr è stato davvero
rivoluzionario per lo studio
dei tumori e ha aperto
prospettive inimmaginabili
precedentemente.
Ad esempio si può pensare
di andare a modificare
a proprio vantaggio il
microambiente in cui vive
il tumore, che sempre
più ricerche identificano
come immunosoppressivo,
cioè capace di ostacolare
il riconoscimento delle
cellule cancerose da parte
del sistema immunitario.
Con la maturazione
delle tecnologie e delle
conoscenze attuali si
apriranno orizzonti
molto interessanti per il
trattamento delle patologie
oncologiche.
A che punto è la
sperimentazione?
Gli studi che coinvolgono
la tecnica di Tcr gene
editing al momento sono
in fase preclinica e stiamo
portando avanti diverse
linee terapeutiche per il
trattamento di differenti
tipologie di tumore, sia
ematico sia solido. Abbiamo
recentemente applicato
la strategia ai tumori del
colon-retto, osservando che
i linfociti T ingegnerizzati
per esprimere un Tcr antitumorale
e per resistere al
microambiente tumorale
attraverso l’eliminazione
della molecola
immunosoppressiva CD39
sono in grado di eliminare
cellule cancerose umane.
Grazie ai finanziamenti di
Airc (l’Associazione italiana
per la ricerca sul cancro)
abbiamo sviluppato diversi
approcci terapeutici e
stiamo verificando quale
strategia sia più efficace e
possa essere portata a uno
stadio di sperimentazione
successivo.
Quando i farmaci diventano
cellule, il denaro e il
tempo necessari per
ottenere il prodotto finito
sono molti. A partire dal
prelievo del campione
dal paziente, fino alla sua
manipolazione, al controllo
qualità e all’infusione
del farmaco ottenuto, le
competenze richieste sono
altamente specializzate
e le strutture necessarie
hanno caratteristiche molto
diverse da quelle adibite
alla produzione dei classici
farmaci. Anche la logistica
ha aspetti peculiari dovuti
alla natura del materiale
biologico. Le terapie a
base di Car-T attualmente
approvate, infatti, vengono
infuse nei centri dedicati
al trapianto di midollo
allogenico, proprio a causa
dell’elevata specializzazione
che richiede questa
procedura. Lo sviluppo delle
terapie avanzate dovrà
quindi certamente andare di
pari passo con un aumento
di sensibilità nei confronti di
queste esigenze.
Riferimenti
Potenza A, Balestrieri C, Spiga M,
Albarello L, Pedica F, Manfredi F,
Cianciotti BC, De Lalla C, Botrugno
OA, Faccani C, Stasi L, Tassi E,
Bonfiglio S, Scotti GM, Redegalli M,
Biancolini D, Camisa B, Tiziano E,
Sirini C, Casucci M, Iozzi C, Abbati
D, Simeoni F, Lazarevic D, Elmore
U, Fiorentini G, Di Lullo G, Casorati
G, Doglioni C, Tonon G, Dellabona P,
Rosati R, Aldrighetti L, Ruggiero E,
Bonini C. Revealing and harnessing
CD39 for the treatment of colorectal
cancer and liver metastases by
engineered T cells. Gut. 2023
Jun 30:gutjnl-2022-328042. doi:
10.1136/gutjnl-2022-328042.
Online ahead of print.PMID:
37399271
62

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EIPG
European Industrial
Pharmacists Group
IL FUTURO DEL FARMACISTA INDUSTRIALE
64
La rapidissima trasformazione
dell’industria farmaceutica sta
coinvolgendo anche il ruolo
dei farmacisti, che ora devono
acquisire un ampio ventaglio di
competenze per rimanere al passo
con gli sviluppi in corso
Per ricoprire con professionalità il ruolo di farmacista
nell’industria del pharma occorrono tre elementi: le
conoscenze teoriche (knowledge), le abilità pratiche
(skill) e le competenze per applicare la teoria alla pratica
(competence). Tutti questi fattori devono raggiungere il
massimo livello e devono essere mantenuti tali nel corso
di tutta la carriera del farmacista. Il compito non facile
perché il pharma è un settore in profonda evoluzione.
Come tutti i settori produttivi, si trova ad affrontare
sfide in costante mutamento. Eventi imprevedibili come
pandemie e instabilità geopolitiche, ma anche lo sviluppo
di nuove terapie personalizzate e l’adozione di tecnologie
produttive innovative, plasmano continuamente lo
scenario sanitario globale imponendo a questo settore
strategico di rispondere ai bisogni sanitari in rapida
evoluzione adattandosi costantemente alle mutevoli
condizioni per continuare a garantire l’accesso alle cure
in modo sostenibile. La sua capacità di innovare i processi
e i prodotti sarà determinante per rispondere alle
emergenti esigenze di salute e al contempo realizzare gli
ambiziosi obiettivi di sviluppo socio-economico del nostro
pianeta.
IL RUOLO CHIAVE DEI
FARMACISTI DELL’INDUSTRIA
I farmacisti attivi nell’industria devono essere consapevoli
delle mutevoli esigenze e delle nuove competenze che si
rendono man mano necessarie. È opinione condivisa che,
nonostante l’elevata preparazione accademica di base, gli
attuali programmi di studio non possano essere sufficienti
per rendersi conforme alle reali necessità del comparto
produttivo. I farmacisti impiegati nell’industria devono
sviluppare una consapevolezza critica delle dinamiche
di mercato e delle innovazioni in atto, al di là di quanto
appreso nel corso di studi. Solo mantenendosi flessibili
e aperti all’aggiornamento professionale continuo sarà
possibile rispondere adeguatamente alle sfide poste
dall’evoluzione del settore e dalle crescenti aspettative
dei pazienti. Un costante adattamento del profilo e delle
abilità richieste appare quindi indispensabile.
EIPG (European industrial pharmacists group) ha

makinglife | ottobre 2023
pubblicato un concept paper dal
Scarica il concept
titolo “Insights to the Industrial
paper
Pharmacist role for the future”
che mira a illustrare le mutevoli
esigenze del profilo professionale dei
farmacisti industriali. L’obiettivo del
documento – destinato ai farmacisti
a tutti gli stadi della loro carriera,
compresi coloro che lavorano in
settori diversi dall’industria farmaceutica – è valutare e
determinare i ruoli futuri in cui il farmacista industriale
lavorerà e quali conoscenze, competenze e abilità saranno
necessarie per soddisfare le esigenze in questi ruoli futuri.
NUOVE COMPETENZE
Secondo il documento, il farmacista che opera nell’industria
farmaceutica è chiamato ad adattarsi costantemente alle
trasformazioni dell’ambiente scientifico e di produzione. Se da
un lato i principi alla base dei processi per la sintesi di piccole
molecole sono consolidati da decenni, dall’altro l’innovazione
tecnologica procede a ritmo incessante implementando
progressivi miglioramenti nei processi produttivi e gestionali.
Compito chiave del farmacista industriale sarà dunque quello
di accompagnare l’azienda nel percorso di ammodernamento
e aggiornamento costante, per garantire qualità e sicurezza
anche grazie all’adozione delle migliori soluzioni disponibili.
Nel suo report, il gruppo consultivo di Eipg ha descritto i
principali ruoli che un farmacista può assumere nell’industria
del pharma e ha indicato le differenti competenze necessarie.
“I farmacisti – spiegano i ricercatori – dovrebbero impegnarsi
nell’apprendimento permanente rimanendo aggiornati con
gli ultimi progressi nelle scienze farmaceutiche, nelle linee
guida sulla pratica clinica e nei cambiamenti normativi.
Per raggiungere questo risultato possono partecipare a
conferenze, seminari, workshop e webinar, nonché perseguire
corsi di formazione post-laurea, certificazioni e programmi di
formazione specialistica”.
In questo, il profilo del farmacista industriale gode di
particolare versatilità: le sue competenze trasversali in
campo chimico-biologico gli consentono di spaziare tra
diverse mansioni aziendali. Specializzarsi in determinate aree
attraverso percorsi di certificazione e aggiornamento continuo
accresce ulteriormente sia le sua competenze che la sua
autorevolezza. Il background eclettico rappresenta un valore
aggiunto, grazie al quale può offrire un contributo qualificato a
molteplici attività dell’industria farmaceutica.
Ma non è solo questione di aggiornare le proprie conoscenze
teoriche. Anche la partecipazione attiva ad associazioni e
società scientifiche del settore rappresenta un’occasione
importante per ampliare la propria rete professionale e
rimanere aggiornati sulle evoluzioni del mondo farmaceutico.
Attraverso incontri, gruppi online e collaborazioni con i colleghi
è possibile condividere know-how, discutere di best practice e
tendenze emergenti. Altrettanto formativa risulta l’esperienza
sul campo, all’interno dell’industria, dove si ha la possibilità
di affiancare professionisti affermati o intraprendere tirocini
formativi. Queste opportunità pratiche permettono di acquisire
nuove competenze applicando le conoscenze teoriche in
diversi contesti aziendali, affinando la capacità di lavorare in
team e confrontandosi con realtà eterogenee. Networking e
formazione “sul campo” risultano strategici per mantenere il
passo con i mutamenti del settore.
LA FORZA DELLA COOPERAZIONE
Anche la ricerca rappresenta un’opportunità di crescita
e può portare il farmacista a sviluppare un approccio più
consapevole e aggiornato. Il coinvolgimento diretto consente
di approfondire la comprensione della pratica clinica basata
sull’evidenza e di affinare le capacità di valutazione critica della
letteratura scientifica. In questo modo, il farmacista acquisisce
competenze preziose che arricchiscono il suo bagaglio
professionale che potrà essere messo a frutto nell’attività
quotidiana a beneficio dei pazienti. Per sviluppare adeguate soft
skill è anche importante impegnarsi in attività che richiedono
l’interazione con gli altri. Ricoprire il ruolo di tutor per studenti
o colleghi meno esperti migliora le capacità di insegnamento,
leadership e comunicazione, collaborare con altri professionisti
sanitari rafforza il lavoro di squadra e la comunicazione, il
confronto interdisciplinare e iniziative congiunte per la cura
dei pazienti migliorano gli esiti e ampliano le conoscenze
dei farmacisti, sviluppare capacità di leadership permette
ai farmacisti di assumere ruoli manageriali, guidare team e
promuovere innovazione nell’industria farmaceutica.
Infine, è fondamentale rimanere aggiornati sulle ultime
tendenze tecnologiche nella pratica farmaceutica. La quarta
rivoluzione industriale è già qui e la quinta, focalizzata sulla
collaborazione tra intelligenza artificiale ed esseri umani, è
alle porte. Nel settore farmaceutico, la fabbrica del futuro sta
diventando realtà: digitalizzazione, intelligenza artificiale, big
data, robotica e metodi di produzione avanzati sono ormai la
regola, non più l’eccezione. Non solo: i farmacisti dovranno
anche familiarizzare con i sistemi di gestione delle farmacie,
le cartelle cliniche elettroniche, i software relativi ai farmaci
e gli strumenti sanitari digitali. Abbracciare la tecnologia,
comprendendone le implicazioni, permetterà di ottimizzare
flussi di lavoro, cura dei pazienti e sicurezza dei farmaci.
65

Crescita professionale e formazione
continua come chiave di volta del
sistema pharma
Attraverso i corsi di
formazione, MakingLife
accelera la crescita di
dirigenti, manager e middle
aiutandoli a definire e
realizzare i loro progetti
di crescita personale e
professionale con un’offerta
completa e innovativa.
Tramite la piattaforma
MakingEducation, i percorsi
di formazione continua in
area pharma si basano su
training progettati in modo
ben preciso da formatori e
mentori qualificati.
makingeducation
La conoscenza è da sempre
l’elemento fondante dell’economia
e delle società. Oggi in modo
particolare è la migliore bussola che
i professionisti e le imprese possono
trovare per navigare nel cambiamento
globale. Un cambiamento rapidissimo,
al quale è necessario adeguarsi per
sopravvivere professionalmente.
In questo quadro, la formazione
continua acquista un ruolo di primo
piano.
Da anni, del resto, la formazione
continua è emersa come valore in
un mondo del lavoro in costante
cambiamento. Tuttavia la pandemia,
la digitalizzazione e i nuovi scenari
socioeconomici hanno decisamente
aumentato l’urgenza di un
apprendimento che diventa parte del
modo stesso di vivere il lavoro. Se è
ovvio che l’apprendimento attraversa
tutto l’arco della vita dell’individuo,
un percorso formativo professionale
66

makinglife | ottobre 2023
specifico consente al lavoratore
di possedere competenze sempre
aggiornate che gli consentono di
portare avanti nel modo più efficace
ed efficiente il suo lavoro o ampliare
il campo di conoscenza e accedere
eventualmente a nuovi ruoli. Così,
l’apprendimento continuo permette
alle imprese di avere dipendenti e
collaboratori sempre al passo con
i mutamenti del mercato e delle
tecnologie in un più ampio contesto
culturale e sociale. Per conseguenza
assicura rilevanza e competitività
all’impresa, nonché capacità di
rispondere alle aspettative dei
clienti. In parallelo, la formazione
può essere intesa come un benefit
per il lavoratore, fornendo peraltro
alle imprese una potente leva di
attrazione e motivazione delle
persone.
Fare affidamento
su una forza lavoro
professionale e
competente è
essenziale per ottenere
simultaneamente la
compliance regolatoria
e sviluppare in
maniera adeguata gli
obiettivi di business
Ma la formazione non può essere
imposta o calata dall’alto: la
partecipazione a training di
aggiornamento riguardanti
procedure, buone pratiche e
processi produttivi in generale passa
attraverso la condivisione di progetti
formativi chiari, interessanti e
ragionevolmente flessibili.
Per chi opera in area pharma
in modalità “non organica” e
consulenziale, i corsi di formazione
sono un’ottima occasione per
connettersi con altri professionisti
del settore. Questo aiuta a costruire
relazioni importanti e a creare
opportunità di network che sono
messe in piena luce durante
esercitazioni, attività interattive di
gruppo, lettura critica e analisi di
case study di successo e insuccesso.
IL SISTEMA
MAKINGEDUCATION
MakingEducation si rivolge ai
professionisti interessati a un
aggiornamento professionale
e alle aziende lungimiranti che
sono pronte a investire nello
sviluppo delle risorse umane per
aggiornare e ampliare il bagaglio di
conoscenza e competenze presenti
in azienda. I progetti formativi di
MakingEducation, che si declinano in
corsi on demand – sempre disponibili
sulla piattaforma – e in corsi live,
interattivi e dinamici, sono anche
strumenti evoluti per abbattere
i silos di informazioni all’interno
delle aziende. Il che ha uno scopo
ben preciso: la consapevolezza
degli obiettivi generali di qualsiasi
processo produttivo o di ricerca
diventa la chiave di volta per la
costruzione di una cultura aziendale
comune. Per le organizzazioni si
tratta di un’occasione per rivalutare
le priorità e creare ambienti
di lavoro nei quali i dipendenti
possano sentirsi coinvolti, stimolati
e produttivi. La cultura è come
l’aria che si respira in azienda: se è
tossica, l’organizzazione muore.
Per rendere il processo di
apprendimento coinvolgente ed
efficace, i corsi di formazione di
MakingEducation sono caratterizzati
da alcuni elementi precisi e
irrinunciabili:
La formazione è
l’investimento più
importante che
un’azienda può fare.
È solo tramite un
training ben progettato
che le persone
acquisiscono le abilità
e le conoscenze
adeguate a svolgere il
proprio lavoro in modo
efficace, coerente e
sicuro
qualità e innovatività dei
contenuti
chiarezza di esposizione
connubio tra teoria e pratica
apprendimento e applicazione sul
campo
Il board scientifico,
di rilevanza
internazionale ci
consente di collaborare
con docenti di
estrazione aziendale, con esperienza
diretta del settore e approccio
pragmatico orientato al business,
che portano le loro testimonianze
di eccellenza, fondamentali
per garantire un alto livello di
coinvolgimento e aumentare il valore
aggiunto della proposta formativa.
Per le aziende interessate a una
formazione su misura, siamo in
grado di progettare piani formativi
in linea con gli obiettivi aziendali,
con progetti flessibili e ugualmente
autorevoli.
67

GOOD DISTRIBUTION
PRACTICES, COME GESTIRE LA
FILIERA DEL FARMACO
LUCA DE TORO
La catena distributiva è costituita da una serie
significativa di passaggi critici nel ciclo di
vita delle sostanze attive, degli intermedi di
produzione e dei farmaci finiti, impattando di
conseguenza sulla loro qualità e integrità, che
possono anche essere compromesse dalla
mancanza di un controllo adeguato. Per questo
motivo, a livello europeo sono state pubblicate
due linee guida specifiche, due “buone pratiche”, una nel 2013
dedicata ai prodotti finiti, e una nel 2015 dedicata ai produttori
di sostanze attive.
Il corso è focalizzato sulle “Good Distribution Practices”. Queste
pratiche sottolineano l’importanza di un sistema di gestione
della qualità efficace, che possa regolare non solo i processi
interni, ma anche quelli eseguiti dai vari partner e fornitori di
servizi lungo la catena di distribuzione. Verranno anche esaminati
gli aspetti più critici, come le condizioni di stoccaggio, la gestione
delle scorte, la reverse logistics, i piani di
richiamo dal mercato, la gestione delle
temperature nella “catena del freddo”.
IL QUALITY RISK MANAGEMENT
NELLA SUPPLY CHAIN
LUCA DE TORO
Il Quality Risk Management (QRM) è un processo
sistemico per la valutazione iniziale, il controllo, la
comunicazione e la revisione dei rischi che possono
inficiare la qualità del prodotto medicinale.
Il QRM deve garantire che la valutazione del
rischio sia basata sulla conoscenza scientifica,
sull’esperienza e sia finalizzata alla protezione del
paziente. Il livello di impegno (“effort”), di formalismo
e di documentazione dei processi deve essere
commisurato al livello dei rischi potenziali. Pertanto,
anche gli addetti ai lavori coinvolti nelle attività
logistiche e distributive delle filiere farmaceutiche
devono comprendere al meglio l’importanza del
QRM, approfondire le tecniche di applicazione
dell’analisi del rischio, raccogliere
elementi utili e suggerimenti per
implementare questo importante
strumento nella prassi gestionale.
OUTSOURCING NEL SETTORE
FARMACEUTICO
MASSIMILIANO DEL FRATE
CAR-T, FARMACI PERCHÉ?
PAOLA MINGHETTI
Un corso tenuto da Paola Minghetti,
professore ordinario di Tecnologia
e legislazione farmaceutica presso
l’Università degli Studi di Milano
e, dal 2012, parte del Segretariato
di valutazione e autorizzazione dei
medicinali di Aifa. Il corso è pensato
per chi vuole conoscere la normativa
relativa alle terapie avanzate: giovani ricercatori
nel campo della biomedicina, medici in formazione,
clinici, farmacisti e professionisti delle Pmi.
In particolare, verrà spiegato in modo chiaro ed
efficace che cosa sono le terapie
avanzate, come sono classificate, qual
è il loro iter di approvazione, con un
particolare focus sulle Car-T.
Da opportunità utilizzata per
esigenze tattiche a partner
con cui realizzare strategie
di marketing e vendita
funzionali a un mercato
sempre più complesso: questa
è la trasformazione in atto nel
ruolo dell’outsourcing in campo
farmaceutico. Un’evoluzione che può permettere alle
aziende farmaceutiche di uscire dalla spirale della
crisi abbattendo i costi. Il settore farmaceutico richiede
agli operatori specializzati servizi ad alto valore
aggiunto, a partire dai controlli sui materiali in ingresso
fino all’allestimento degli ordini con responsabilità
sociali enormi. Il corso, suddiviso in quattro moduli,
permette di acquisire le conoscenze necessarie per
gestire in maniera efficace e professionale i processi
di outsourcing che riguardano il settore
farmaceutico approfondendo vari
argomenti, dall’analisi del mercato italiano
al processo di selezione e valutazione sino
al technology transfer.
68

makinglife | ottobre 2023
GDPR E CODICI DI CONDOTTA
MONICA GOBBATO
Il corso illustra come le
autorità per la protezione dei
dati personali incoraggino
l’elaborazione di codici di
condotta per garantire la corretta
applicazione del Regolamento, in
base alle particolarità settoriali
e alle esigenze specifiche delle imprese. Inoltre,
spiega quali siano gli aspetti peculiari del “Codice
di condotta per l’utilizzo di dati
sulla salute a fini didattici e di
pubblicazione scientifica” già
approvato dalla Regione Veneto.
COMUNICARE IN SITUAZIONI
DI RISCHIO E DI CRISI
LAURA CAPPELLETTI
Il corso, che parte da
conoscenze generali relative
a situazioni di crisi, passa ad
approfondire aspetti specifici in
ambito healthcare. Conoscere
in modo approfondito i processi
legati allo sviluppo di una crisi,
il legame diretto con concetti come reputazione e
fiducia è un bisogno sempre più impellente, specie
per tutti coloro che si occupano direttamente o
indirettamente di tematiche relative alla salute.
Per gestire al meglio tutto il processo
e poter così governare in modo efficace
e preparato ogni situazione critica,
è pertanto necessario conoscere e
approfondire alcuni aspetti rilevanti.
IL POTERE DELL’IMMAGINE NEL
MARKETING DIGITALE
SIMONE ABBATINI
La comunicazione digitale sta
rivoluzionando il settore farmaceutico
ed healthcare, offrendo nuove
opportunità di divulgazione
scientifica. Questo corso si propone
di esplorare il potere dell’immagine
nella comunicazione visuale digitale all’interno di questo
universo.
Il corso è incentrato sul potere dell’immagine nella
comunicazione. Saranno introdotti i concetti fondamentali
della comunicazione visiva ed esplorati gli elementi di
design visivo, come la composizione e il layout visivo,
l’utilizzo di tipografia e testo nelle immagini. Verranno
presentati strumenti utili per creare e gestire contenuti
visivi efficaci. Inoltre, verranno forniti suggerimenti su
come costruire un messaggio visivo per i social media,
sfruttando le possibilità e i linguaggi per massimizzare
l’engagement del pubblico. Saranno
presentati anche casi di successo nel
settore farmaceutico ed healthcare che
hanno sfruttato al meglio il mondo digital
per branding e comunicazione.
DISPOSITIVI MEDICI, SFIDE E
SOLUZIONI ALLA LUCE DELLE
NUOVE SCADENZE NORMATIVE
Il corso affronta le
numerose problematiche
legate all’introduzione
del nuovo Regolamento
europeo per i dispositivi
medici MDR 2017/745, ma
anche le possibili strategie
e soluzioni per gestirne
l’impatto, specialmente da
parte delle Pmi italiane. I relatori – rappresentanti
del ministero della Salute, di Confindustria
Dispositivi Medici, di Deloitte Legal, di Certiquality
– analizzeranno e dibatteranno tutti
gli aspetti più critici e urgenti da
affrontare per le aziende produttrici
di dispositivi medici, anche attraverso
esempi, strategie e consigli operativi.
69

Giovani leader
a confronto
per l’innovazione
nel pharma
Carolina Martinelli
Alla conferenza annuale europea di Ispe un hackaton ha messo alla prova decine di
studenti e neo-laureati di tutta Europa sulle loro capacità di realizzare un progetto
innovativo e praticabile sulle terapie avanzate. Tra loro anche sette italiani
L’associazione Ispe (International society for
pharmaceutical engineering) si impegna a investire nel
futuro dell’industria farmaceutica anche attraverso un
programma per promuovere studenti ed emerging leader,
giovani laureati e professionisti già inseriti nel settore
farmaceutico; a coordinare il tutto, per l’Italia, Maria
Paravani responsabile del gruppo Emerging leaders &
students di Ispe Italy Affiliate.
Quest’anno sono state emesse 100 borse di studio
destinate a studenti e giovani laureati da non più di
cinque anni per prendere parte alla Conferenza annuale
europea Ispe, tenutasi a maggio ad Amsterdam; un grant
che ha permesso a sette giovani italiani di prendere
parte gratuitamente alla Conferenza e di partecipare,
eventualmente, all’evento Hackathon per emerging leader.
FOCUS SU PHARMA 4.0
I topic maggiormente trattati durante questo evento sono
stati quelli dell’automazione avanzata, del continuous
manufacturing e del ruolo dell’intelligenza artificiale,
considerati i tool più importanti per migliorare il settore
farmaceutico. Un altro argomento cui è stata posta
particolare enfasi è stato lo shortage di farmaci, grande
preoccupazione del sistema sanitario e per il quale la
digital transformation verrà in aiuto.
Abbiamo intervistato i ragazzi che hanno partecipato
all’evento grazie alla Fondazione Ispe, studenti e giovani
lavoratori del settore farmaceutico: Laura De Santis,
Armando Kolici, Enrico Laudadio, Adele Macrì Panarese,
Luca Ricciolino, Carlo Russo e Maria Luisa Lolito.
70

makinglife | ottobre 2023
Ispe è una realtà fortemente presente sul territorio che
si fa conoscere anche dai più giovani grazie alle sue
iniziative e al coinvolgimento delle aziende farmaceutiche.
Proprio grazie alla sua azienda, infatti, Luca Ricciolino
è venuto a conoscenza di Ispe ed è diventato socio come
Europe Emerging Leader rispettando i requisiti di neolaureato
e ottenendo così la possibilità di partecipare
all’evento di Amsterdam. La conferenza copriva
cinque macro argomenti particolarmente attenzionati
nell’ultimo periodo: digital transformation and pharma
4.0, manufacturing trends, good engineering practice,
supply chain resiliency e Gamp 5 (Good automated
manufacturing practice, è il documento pubblicato da
Ispe che fornisce le linee guida per la validazione di
sistemi informatici usati nell’industria farmaceutica e
biotecnologica). Ogni partecipante poteva scegliere quali
interventi seguire in base ai suoi interessi curricolari e
lavorativi.
IL NETWORK EUROPEO
Durante questo evento internazionale l’occasione di
creare un nuovo network è stata preziosa e tutti i
partecipanti ne hanno avvertito l’importanza.
«La Conferenza europea Ispe mi ha permesso di
conoscere nuove realtà aziendali che operano e
cooperano in tale settore in Italia come nel resto
dell’Europa e del mondo. È stata un’occasione di incontroconfronto
tra figure junior e senior e di spunto per la
nascita di future collaborazioni» ha detto Adele Macrì
durante la nostra intervista, a cui Laura De Santis ha
aggiunto che la stessa Ispe incentiva fortemente questi
momenti di aggregazione con diversi coffee break, pranzi
e cene ed eventi paralleli volti allo sviluppo di contatti
nuovi.
Un’esperienza in particolare ha messo alla prova studenti
ed emerging leader, facendo venir fuori il loro lato
collaborativo ma anche competitivo, ovvero l’Hackathon:
una competizione della durata di 24 ore incentrata sul
pharma 4.0, durante la quale le diverse squadre dovevano
realizzare un progetto sulle terapie avanzate che fosse
innovativo e praticabile, sotto molti punti di vista. Era
necessario mettere a frutto le competenze di ogni
membro della squadra e ognuno ha avuto qualcosa da
imparare dall’expertise degli altri.
L’italiano Enrico Laudadio ha mostrato spiccate capacità
di problem-solving portando, insieme ai compagni, la sua
squadra alla vittoria: ci racconta la sua esperienza in una
video intervista al seguente link.
Emerging leaders and students by ISPE
MakingPharmaIndustry
Scansiona per accedere
all’intervista
UN’ESPERIENZA PREZIOSA
PER GLI EMERGING LEADER
Risponde così Enrico alla domanda su quanto pensa che
questa esperienza possa essere utile alla sua carriera:
«Ho imparato a lavorare in team e a collaborare con
persone provenienti da diverse sfere, acquisendo così
competenze interpersonali preziose per me e per il mio
percorso di studi. Mantenere il contatto con persone
che condividono i miei interessi e che lavorano nel mio
stesso ambito può essere una risorsa inestimabile per
ricevere consigli e supporto nel percorso professionale
e soprattutto per capire dinamiche che altrimenti
non avrei concepito al di fuori dell’università. Ritengo
quest’esperienza fondamentale e la consiglierei
a qualsiasi studente che vuole mettersi in gioco e
affacciarsi al mondo del lavoro».
Digitalizzazione e sostenibilità sono stati due argomenti
di cui si è discusso in aula che si sono rivelati essere un
comune denominatore tra tanti giovani provenienti da
diverse realtà. Come ci ha raccontato Maria Luisa Lolito,
“la digitalizzazione è alla base degli obiettivi dell’azienda
per cui lavoro” e ha trovato d’accordo moltissimi suoi
colleghi, che confermano quanto le aziende farmaceutiche
stiano andando incontro a un processo di digitalizzazione
fortemente indirizzato verso la sostenibilità, in tutte le
fasi dalla produzione alla distribuzione.
Una risposta molto positiva è arrivata alla domanda se
tra i ragazzi italiani e gli emerging leader europei ci fosse
un gap significativo nella formazione. Indipendentemente
dalla provenienza, racconta Carlo Russo, le informazioni
sono state accolte ugualmente senza nessuna
disuguaglianza in termini di formazione universitaria.
Quello che ha riscontrato è, come previsto, una carenza
nella preparazione al mondo del lavoro; una mancanza
che rende i giovani italiani meno preparati ad affrontare
le sfide aziendali rispetto ai giovani provenienti da altri
Paesi, le cui Università sono più orientate all’inserimento
nel mondo del lavoro.
71

Pharma&LifeSciences
Legal view
Pubblicità dei medicinali di automedicazione (OTC)
e dei medicinali senza obbligo di prescrizione (SOP):
le nuove Linee Guida del Ministero della Salute
Josephine Romano, Ida Palombella, Giuseppe Speziale, Valentina Favero |
Deloitte Legal
La Direzione Generale dei dispositivi
medici e del servizio farmaceutico del
Ministero della Salute ha recentemente
aggiornato le “Linee guida sulla
pubblicità sanitaria dei medicinali di
automedicazione (OTC) e dei medicinali
senza obbligo di prescrizione (SOP)”.
Attraverso le Linee guida (la cui prima
versione è del 2010, seguita dai due
aggiornamenti pubblicati nel 2017 e
nel 2018) il Ministero ha inteso fornire
chiarimenti, ulteriori rispetto al dettato
normativo, sulle modalità consentite per
la diffusione di messaggi pubblicitari
di prodotti di interesse sanitario, con
l’obiettivo di agevolare l’azione degli
operatori del settore e tutelare la salute
dei consumatori.
Inquadramento
normativo
La pubblicità dei medicinali presso
il pubblico è disciplinata dal decreto
legislativo 24 aprile 2006 n. 219, di
“Attuazione della direttiva 2001/83/
CE (e successive direttive di modifica)
relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso
umano”. In particolare, al Titolo VIII,
articoli da 113 a 118, la legge chiarisce
cosa debba intendersi per pubblicità dei
medicinali e specifica, altresì, i principi
fondamentali e le caratteristiche, i limiti,
il contenuto minimo e i contenuti non
consentiti dei messaggi pubblicitari.
A parte qualche eccezione, la pubblicità
dei medicinali OTC e SOP è consentita
solo previa autorizzazione da parte del
Ministero. La procedura per il rilascio
dell’autorizzazione è regolamentata dal
predetto decreto legislativo 219/2006,
che stabilisce i termini e le modalità
attraverso cui è possibile diffondere
un messaggio pubblicitario relativo ai
medicinali. Le autorizzazioni hanno
validità di ventiquattro mesi, fatta
salva la possibilità per il Ministero di
stabilire, motivatamente, un periodo
di validità più breve, in relazione alle
caratteristiche del messaggio divulgato.
Le nuove Linee guida
In considerazione del crescente
utilizzo di nuovi mezzi di diffusione dei
messaggi pubblicitari e del costante
sviluppo di nuove tecniche di marketing
e di comunicazione, il Ministero della
Salute ha ritenuto opportuno aggiornare
e sostituire le linee guida esistenti, con
l’intenzione di fornire agli operatori del
settore ulteriori modalità di diffusione
dei messaggi pubblicitari di prodotti
di interesse sanitario, con un focus
particolare sull’utilizzo dei nuovi canali
di comunicazione digitale (internet,
e-mail e social media).
Tra i vari chiarimenti forniti, la versione
rivisitata delle Linee guida sottolinea la
possibilità di estendere l’autorizzazione
di un messaggio pubblicitario ad un
altro mezzo di diffusione, purché
il messaggio pubblicitario sia
identico a quello precedentemente
autorizzato: si tratta di un chiarimento
molto importante nell’ottica di una
comunicazione integrata.
Sono inoltre previste alcune indicazioni
specifiche che devono essere rispettate
in relazione alla tipologia del medicinale.
Ad esempio, per gli OTC i messaggi
pubblicitari dovranno riportare la
dicitura “leggere attentamente il
Foglio Illustrativo” o, per alcuni tipi
specifici di essi, la dicitura “può avere
effetti indesiderati anche gravi”; con
riferimento ai SOP dovrà essere invece
indicata la dicitura “è un medicinale
senza obbligo di prescrizione … che può
essere consegnato solo dal farmacista”
e non è ammesso l’utilizzo di espositori
o altri mezzi pubblicitari simili.
Altre indicazioni riguardano il tempo di
durata dei cortometraggi, i messaggi
pubblicitari contenenti riferimento
a siti web nonché a pagine e profili
social, la pubblicità sui siti internet e,
in particolare, su siti che effettuano la
vendita online di medicinali (farmacie
o parafarmacie on line), nonché la
diffusione di messaggi pubblicitari
autorizzati tramite mail, SMS e MMS.
Infine, a conferma dell’obiettivo
manifestato dal Ministero, sono
specificate le indicazioni sull’utilizzo
dei social network. L’utilizzo di tali
canali per la diffusione di messaggi
pubblicitari autorizzati è consentito
esclusivamente purché vengano
rispettate alcune condizioni e, in
particolare, che siano disabilitate tutte le
funzionalità riguardanti i “commenti”, le
reazioni (like pubblici, emoticon e simili)
e la possibilità di “condivisione”.
Al fine di renderne più semplice
l’utilizzo, le Linee guida contengono
specifiche schede di dettaglio
relative ai singoli canali social
(Facebook, Instagram, Tik Tok e You
Tube), che assumono una sempre
maggiore importanza nelle strategie
di comunicazione delle aziende
farmaceutiche e per i quali è consentito
presentare domanda di autorizzazione
per la diffusione dei messaggi
pubblicitari.

makinglife | ottobre 2023 | numero cinque
PRODUCTION
Pharma Telling & Industry

Cellule staminali
“intra moenia”
Una start-up italiana ha sviluppato
un dispositivo in grado di estrarre
cellule mesenchimali, fattori
di crescita e antinfiammatori
da tessuto adiposo in soli 90
secondi e con intervento minimo
dell’operatore
Simone Montonati
74
È stata riconosciuta
come una delle start-up
medtech più innovative
dal percorso Up2Stars di
Intesa San Paolo, è stata
ammessa al programma
Elite di borsa italiana e
parteciperà al BIAT, la
borsa dell’innovazione
e dell’alta tecnologia di
Napoli. Si tratta di Genlife,
società benefit che ha
realizzato un dispositivo
da banco per estrarre
cellule staminali, citochine
e fattori di crescita dal
tessuto adiposo senza dover
abbandonare la struttura in
cui l’estratto verrà utilizzato.
IstemRewind – questo è
il nome della macchina
– riesce a effettuare la
purificazione in soli 90
secondi, senza intervento
da parte dell’operatore. Le
cellule staminali derivate
dal tessuto adiposo (Adsc)
sono state oggetto di
numerosi studi per il loro
potenziale terapeutico in
medicina rigenerativa ma
il loro uso nelle cliniche è
al momento limitato dalla
durata del processo e dalla
necessità di attrezzature
specializzate e di personale
adeguatamente formato.
Nella sua versione standard,
infatti, l’isolamento delle
cellule dai lipoaspirati è
Andrea Raggi | Fondatore e Ceo di Genlife
un’operazione tutt’altro
che semplice. Uno dei
metodi più diffusi prevede
ad esempio le seguenti
operazioni: lavaggio ripetuto
del tessuto adiposo con pari
volume di tampone fosfato
salino, spezzettamento
prima della digestione
enzimatica a 37 °C per 30
minuti, centrifugazione
della sospensione per
10 minuti, eliminazione
del sopranatante, nuova
sospensione in cloruro
d’ammonio, incubazione a
temperatura ambiente per
10 minuti per rimuovere
gli eritrociti, nuova
centrifugazione, filtrazione
attraverso una rete da
100μm per rimuovere i
frammenti di tessuto non
digeriti, incubazione per

makinglife | ottobre 2023
una notte in terreno di
controllo e, finalmente,
isolamento delle cellule
mesenchimatiche.
Non stupisce, dunque, che
i ricercatori indaghino la
possibilità di individuare
metodi meno complessi
per l’estrazione di queste
promettenti cellule.
Il percorso che ha portato
allo sviluppo del nuovo
dispositivo ha preso il via
nel 2007 presso l’Istituto di
Ricerca e biobanca di cellule
staminali InScientiaFides.
«Inizialmente ci eravamo
concentrati sullo stoccaggio
e la caratterizzazione
di popolazioni cellulari
staminali pluripotenti
indotte – spiega Andrea
Raggi, fondatore e Ceo
della società – per poi
spostarci progressivamente
sulle cellule staminali
mesenchimali di derivazione
adiposa. Per anni abbiamo
ottimizzato i protocolli di
laboratorio di estrazione e
amplificazione, sviluppando
processi molto efficaci
ma ancora confinati al
laboratorio. Tuttavia, per
le applicazioni cliniche era
necessario ridurre i tempi
di processo: volevamo che
tutte le operazioni – dal
prelievo del tessuto adiposo
dal paziente, all’estrazione
delle cellule mesenchimali,
fino alla somministrazione
nello stesso paziente a
scopi rigenerativi – potesse
svolgersi all’interno di
un’unica unità operativa.
Per questo abbiamo
indirizzato le ricerche
verso la realizzazione di
“
Abbiamo
indirizzato le
ricerche verso la
realizzazione di
un dispositivo
medico in grado
di eseguire
l’intero protocollo
di isolamento
ed estrazione
delle cellule
staminali adipose
automaticamente
e in tempi molto
rapidi
un dispositivo medico in
grado di eseguire l’intero
protocollo di isolamento
ed estrazione delle
cellule staminali adipose
– e dei fattori correlati –
automaticamente e in tempi
molto rapidi, rendendo
possibile il loro immediato
utilizzo in chirurgia
rigenerativa.
Come siete riusciti
a ridurre i tempi di
estrazione?
Impiegando un sistema
di separazione basato su
meccanismi fluidodinamici.
Con questo processo
meccanico, che non
richiede l’utilizzo di enzimi
per separare le cellule, si
eliminano completamente
i tempi di attesa richiesti
ai composti enzimatici per
svolgere la loro azione e
la necessità del lavaggio
post-processo, operazione
indispensabile per evitare
problemi di tossicità.
Con questa soluzione il
dispositivo è in grado di
estrarre le componenti di
interesse in soli 90 secondi
da un micro-campione
di tessuto adiposo (la cui
quantità può variare tra i
15 e i 25 millilitri): un bel
vantaggio rispetto alle
molte ore necessarie in
una procedura standard.
Senza contare che, in molti
casi, per svolgere questa
procedura è necessario
affidarsi a laboratori esterni
specializzati.
“
Con questa
soluzione il
dispositivo è in
grado di estrarre
le componenti di
interesse in soli
90 secondi da un
micro-campione
di tessuto adiposo
Questo semplifica anche il
compito dell’operatore
Decisamente: uno dei plus
specifici di questa macchina
è proprio il processo
standardizzato non
dipendente dall’operatore.
Nella procedura standard
un aspetto critico è la
necessità di avere operatori
adeguatamente formati
per svolgere le operazioni
di estrazione. La macchina
è invece stata progettata
per agire in automatico ed
essere indipendente da chi
la aziona; teoricamente
anche l’attivazione
potrebbe avvenire in
modo completamente
autonomo. In sostanza,
è sufficiente inserire il
tessuto nel dispositivo per
ottenere l’estratto cellulare.
L’apparecchiatura è anche
dotata di un’elettronica
di bordo che gestisce il
processo e impedisce
il riutilizzo accidentale
dei consumabili, il tutto
ovviamente garantendo
la sterilità e la sicurezza
necessarie.
Cosa contiene l’estratto
cellulare fornito
dall’apparecchio?
Prevalentemente cellule
staminali, fattori di crescita
e fattori antinfiammatori.
Anche gli adipociti
della parte di risulta,
che fino a ora venivano
scartati, possono trovare
applicazione, ad esempio
nel campo della medicina
estetica come filler.
75

Perché vi siete
concentrati sulle cellule
mesenchimatiche adipose?
La principale criticità con
gli altri tipi di cellule, le
iPSC (Induced pluripotent
stem cells) è che queste
sono già differenziate
e devono essere
riprogrammate per tornare
a uno stato pluripotente
simile alle cellule staminali
embrionali. Questo
comporta non solo passaggi
supplementari con vettori
virali, ma anche diverse
problematiche sul lato della
sicurezza, compresa una
potenziale cancerogenicità.
Nel nostro lavoro ci siamo
orientati verso un approccio
autologo, utilizzando cellule
staminali mesenchimali
adipose estratte dallo
stesso paziente che deve
essere trattato. In questo
modo le cellule sono
riconosciute dal sistema
immunitario come “self”
senza i potenziali problemi
legati al rigetto o alla
trasmissione di agenti
patogeni.
Quali applicazioni potrà
avere questa soluzione?
Il progetto è iniziato con
in mente l’applicazione
in chirurgia ortopedica
umana, ad esempio nel
trattamento conservativo
di patologie degenerative
e post-traumatiche del
ginocchio. Il primo ingresso
sul mercato, però, avverrà
nel settore veterinario,
“
Il mercato
della medicina
rigenerativa
sta crescendo a
doppia cifra.
Globalmente nel
2022 ha registrato
un +13%, con
un aumento del
rendimento annuo
medio che ha
raggiunto quasi il
15%
applicazione per il quale
il dispositivo ha già
ottenuto l’autorizzazione
al commercio. In questo
campo può essere
impiegato per intervenire
su molte problematiche di
tipo ortopedico sui piccoli
animali domestici, sugli
animali da produzione
alimentare o su esemplari
con grande valore
economico, come alcuni
cavalli da corsa.
A quando l’ingresso anche
nel settore umano?
Per questo siamo in attesa
dell’autorizzazione UE al
commercio. La macchina
è già marcata CE per
uso da laboratorio e
veterinario, mentre è in
corso di autorizzazione per
quello umano. Qui ci sono
grandi aspettative perché
il mercato della medicina
rigenerativa sta crescendo
a doppia cifra. Globalmente
nel 2022 ha registrato un
+13%, con un aumento del
rendimento annuo medio
che ha raggiunto quasi il
15%. Non solo il mercato è
in crescita ma assistiamo a
una crescita della crescita.
Gli ambiti di applicazione si
stanno ampliando e dove la
metodologia è già presente
sta compiendo significativi
passi avanti. È chiaro che
“
Un caso
particolarmente
interessante è
l’utilizzo delle
staminali
in episodi
cardiologici acuti
come l’ischemia
cardiaca, quando
la rapidità di
intervento è
cruciale
al momento il mercato
più consolidato è quello
dell’ortopedia ma ci sono
moltissime prospettive
di notevole interesse
anche in altri campi. Un
caso particolarmente
interessante è l’utilizzo
delle cellule staminali in
caso di episodi cardiologici
acuti come l’ischemia
cardiaca. In queste
situazioni la rapidità di
intervento è cruciale e
la possibilità di ridurre
significativamente i tempi
di estrazione potrebbe
essere di grande aiuto.
Quale sarà il primo passo?
Sicuramente gli ambiti più
interessanti in prospettiva
sono quelli ortopedico
e odontoiatrico, per la
rigenerazione dei tessuti
periarticolari, ma abbiamo
in programma di entrare
anche nel mercato della
dermoestetica. Abbiamo
già avviato una partnership
con una grossa azienda
farmaceutica e siamo ora in
attesa del via libera dell’UE
per l’applicazione del
dispositivo a questo campo.
In questo settore l’utilizzo
varia dall’applicazione
come filler, in funzione
estetica, a situazioni più
complesse come il ripristino
dei danni dovuti agli
interventi chirurgici. Nel
caso del tumore al seno,
ad esempio, può avere sia
funzione ricostruttiva (per
la rigenerazione dei tessuti)
sia estetica.
76

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per
STERILIZZAZIONE
CON RAGGI GAMMA
Grazie a una tecnologia che permette l’irraggiamento su strati
sottili, Gammatom può sterilizzare un’ampia gamma di applicazioni
riducendo i rischi di sovradosaggio
Gammatom è la PMI d’eccellenza
italiana nel settore dei servizi di
irraggiamento attraverso raggi
gamma, un brand di alto profilo
europeo. Da oltre mezzo secolo la
realtà lombarda fornisce il mercato
nazionale e internazionale con
costante successo. L’apprezzamento
e il valore aggiunto derivano dalle
performances “tailor made” sul
prodotto, frutto di anni di ricerca ed
esperienza.
Gammatom, infatti, applica la
tecnologia dell’irraggiamento su
strati sottili di materiale, riducendo
così la possibilità di sovra dosaggio
con il fine di limitare il rischio
di alterazioni chimico fisiche
dei prodotti. Indubbiamente, la
sterilizzazione è un obiettivo cruciale
soprattutto nel settore dei prodotti
farmaceutici e dei dispositivi medici.
umani. Infatti diverse strutture
ospedaliere nazionali richiedono
che tessuti umani, soprattutto
opercoli cranici, vengano sterilizzati
prima di essere reimpiantati nel
paziente. Considerata l’importante
destinazione di questi prodotti, il
servizio offerto, oltre a garantire
la sterilizzazione richiesta,
rispetta delle tempistiche molto
brevi riservate esclusivamente
alle strutture ospedaliere. Le
operazioni chirurgiche vengono
infatti programmate proprio in
base alle tempistiche di riconsegna
del prodotto irraggiato e quindi
sterilizzato. Per questo motivo, il
livello di attenzione dedicato al
trattamento di questi prodotti è
particolarmente elevato. Gammatom,
a dimostrazione di questo, evidenzia
la costante ricezione di tessuti
umani da tutta Italia, con spedizioni
coordinate direttamente con le
strutture ospedaliere o con la Banca
dell’Osso regionale al fine di avere la
garanzia di un processo sempre sotto
controllo unitamente a un prodotto
in grado di soddisfare i requisiti
richiesti. Si tratta ancora una volta di
garantire l’eccellenza.
UN AMPIO
VENTAGLIO DI
APPLICAZIONI
Le applicazioni sono davvero
numerose e riguardano, come
abbiamo appena visto, prodotti
impensabili ma allo stesso tempo
prodotti di uso quotidiano. Infatti
i principali clienti sono produttori
di dispositivi medici, di protesi
ortopediche, di materie prime,
di eccipienti e prodotti del
farmaceutico, del veterinario e del
cosmetico, di materiali di laboratorio
e confezionamento.
L’irraggiamento dei farmaci e dei
principi attivi farmaceutici, ove
applicabile, è sempre più richiesto.
Va fatto presente che in questo
caso l’attenzione e la precisione
STERILIZZAZIONE
DI TESSUTI UMANI
Gammatom si distingue per
l’attenzione dedicata ai clienti
e alla personalizzazione del suo
servizio di irraggiamento con
raggi gamma. Questo servizio
è particolarmente apprezzato e
richiesto dal settore sanitario tanto
da essere applicato anche su tessuti
Sede Gammatom
78

makinglife | ottobre 2023
del trattamento sono fondamentali,
tant’è che molti impianti non sono in
grado di trattare in modo adeguato
questi prodotti.
Negli ultimi anni è cresciuta anche la
richiesta di irraggiamento da parte
del settore cosmetico dopo il divieto
di utilizzare alcuni conservanti,
per esempio i parabeni, ma
ugualmente grazie alla forte crescita
di prodotti biologici che utilizzano
ingredienti naturali e, quindi, spesso
microbiologicamente inquinati.
L’irraggiamento può essere applicato
sulla materia prima, sul semilavorato,
sul finito e anche solo sul packaging.
È necessario ricordare che per tutto
il processo il prodotto non viene
mai toccato, infatti viene manipolato
solo l’imballo finale esterno (scatole,
fusti, sacchi) che viene a sua volta
inserito nel sistema automatizzato di
convogliatori Gammatom.
Piace specificare che, in ogni caso,
qualsiasi materiale può essere
utilizzato in totale sicurezza subito
dopo il trattamento dal momento
non vi sono residui e nessun tipo di
attivazione dovuta alle radiazioni.
LA SINERGIA
CON IL CLIENTE
Perché tutto questo processo
avvenga al meglio servono sinergie,
infatti è importante ricevere dal
cliente le giuste informazioni legate
ai materiali, agli ingredienti e
all’inquinamento riscontrato affinché,
grazie al nostro know how, si riesca
a fornire un adeguato servizio di
consulenza che, in aggiunta al
trattamento, risulti tale da abbattere
la carica, senza però alterare il
prodotto o il packaging. Lo stupore
che accompagna chi non conosce
la materia si esaurisce con interesse
quando la nostra divulgazione
mette nelle condizioni l’utilizzatore
finale di comprendere i vantaggi
di un prodotto sicuro e sterilizzato
apprezzandone maggiormente il
brand di riferimento.
Gammatom opera seguendo
le normative di settore ed è in
possesso di diverse certificazioni,
anche internazionali, tra cui quella
rilasciata da AIFA per il trattamento
dei farmaci e dal Ministero della
Salute per il trattamento di farmaci
veterinari. Opera ovunque, anche
dove i requisiti sono tra i più
stringenti. Affidabilità e competenza
hanno reso l’azienda un riferimento
importante.
Un secondo punto di forza in termini
di identità commerciale e produttiva
è dato dal suo essere autonoma e
indipendente. Gammatom, infatti,
è una delle poche società al mondo
nel settore a coordinare in maniera
indipendente manutenzione,
implementazione, modifica e
gestione dell’impianto.
In termini di referenze, da anni
rifornisce in tutto il mondo importanti
gruppi industriali e multinazionali,
aziende farmaceutiche e legate al
mondo della cosmesi.
Se è vero che la sterilità per
alcuni prodotti è un requisito
imprescindibile per la tutela
della salute del paziente finale, è
altrettanto vero che la Pharmacopeia
– così come le linee guida tracciate
dall’EMA su come ottenerla nella
produzione di un medicinale –
sono piuttosto chiare e lasciano
poco spazio a interpretazioni.
In quest’ottica, l’assenza di
microrganismi su un prodotto
non può essere semplicemente
ottenuta da un test, una verifica a
posteriori, ma deve essere il risultato
di un processo sicuro, validato e
ripetibile, ma soprattutto deve
essere possibilmente il frutto di un
processo di sterilizzazione terminale.
In questo contesto la sterilizzazione
con radiazioni ionizzanti è una
delle possibili vie e nella flow chart
dell’EMA è anche una delle prime
opzioni da considerare.
L’ufficio tecnico-commerciale di
Gammatom, unitamente al customercare
è al servizio di ogni cliente per
informazioni o contatti. Gammatom
crea valore aggiunto ad ogni
prodotto tutelando il consumatore
finale.
Gammatom
Via XXIV Maggio, 14,
22070 Guanzate CO
Tel.: 39 031 976035
info@gammatom.it
79

per
L’UOMO NOBILITA IL LAVORO
Pilot Italia, società specializzata nella stampa di etichette, abbraccia una innovativa visione
aziendale che combina la performance con la qualità della vita dello staff, un sofisticato percorso
ESG e il sostegno a progetti culturali
L’uomo nobilita il lavoro. È con un
diverso ordine delle parole nella frase
“il lavoro nobilita l’uomo” di Charles
Darwin, esploratore di nuovi mondi
possibili, che si condensa il senso
dell’approccio innovativo di Pilot Italia.
Un’azienda leader nel settore della
stampa di etichette, che crede
nell’innovazione e lo fa rompendo
gli schemi, ripensando le stesse cose
intese come metodi e processi, in
modo diverso. E non è scontato per
un’azienda familiare che vede Giancarlo
Vimercati alla guida dal lontano 1968, e
oggi il figlio Andrea cinquantenne.
Un’azienda storica ma innovativa.
Una dicotomia vincente che affianca
consapevolmente un management
team giovane a quello più esperto di chi
è entrato in Pilot davvero molti anni fa.
Pilot Italia ha i piedi orgogliosamente
piantati nella brianza operosa, ma
gli occhi che guardano avanti senza
preconcetti. A broad minded vision
direbbe un inglese che ha la fortuna di
parlare una lingua in grado di esprimere
temi complessi in poche parole.
Andrea Vimercati parla di Pilot Italia
senza parlare di macchine da stampa o
qualità, piuttosto visione e idee.
Che cosa presenterete a CPHI
Barcellona?
Il prodotto di punta progettato dal
R&D team per il mercato del pharma
è l’etichetta con hanger, un nostro
brevetto. Un’innovazione non solo dal
punto di vista tecnico-funzionale, ma
anche e soprattutto un nuovo modo
di approcciare i processi di fornitura e
di consegna. Abbiamo infatti creato
una partnership con Schäefer Etiketten
in Germania che ci garantisce sia la
possibilità di raddoppiare la fornitura sia
di garantire la business continuity.
Questa collaborazione ci ha insegnato
una cosa fantastica: le dimensioni di
un’azienda possono aumentare anche
grazie alle collaborazioni con le altre.
Insieme invece che divisi è meglio.
E questa sembra una riflessione
scontata ma non lo è, dato che ogni
realtà industriale è solitamente molto
gelosa dei propri clienti, progetti e
innovazioni.
Da quanto tempo dura la vostra
collaborazione?
Abbiamo iniziato più di dieci anni
fa. Avevamo conosciuto il manager
e proprietario di allora in uno degli
incontri di networking condividendo da
subito gli stessi valori. Non volevamo
infilarci in una merge acquisition e così
è iniziata una collaborazione su singoli
progetti.
Noi potevamo offrire un’importante
esperienza grazie al bollino etico
farmaceutico e il nuovo brevetto
dell’etichetta con hanger, loro un forte
know-how nel settore del pharma.
Schäefer Etiketten ha la licenza di
stampare questo nostro brevetto
garantendo a noi (e noi a loro) sia la
business continuity che la peak business
continuity.
Una immagine della famiglia PILOT Italia
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makinglife | ottobre 2023
Pilot for People
Il progetto Pilot for People rappresenta il desiderio di condividere
qualcosa con gli altri e per gli altri supportando filantropicamente
progetti culturali. Nel 2023 sono stati finanziati sia il restauro
della Sala delle Asse di Leonardo da Vinci al Castello Sforzesco di
Milano che il restauro della cornice della Pala Trivulzio opera del
Mantegna. Pilot for People si pone l’obiettivo di creare valore per
le comunità sostenendo arte, musica cultura e ambiente.
È per questo che parteciperete ancora
insieme a CPHI?
Dopo l’edizione di Milano del 2021 e di
Francoforte del 2022, quest’anno siamo
a Barcellona in partnership con loro.
Nel 2024 ritorneremo a Milano perché
crediamo che il lavoro del reparto
R&D possa supportare molto bene le
esigenze di un mercato importante
come quello del pharma.
Come è nato il brevetto dell’etichetta
a maniglia?
Abbiamo un reparto di ricerca e
sviluppo che lavora sia sulla ricerca di
nuovi materiali che a livello creativo
sulle funzionalità e l’handling delle
etichette. Crediamo che un’etichetta
non debba solo descrivere il contenuto
di un prodotto, piuttosto semplificare
e velocizzarne la gestione per rendere
più semplice, veloce ed efficace il
lavoro del personale sanitario. La
nostra nuova etichetta con hanger è la
concretizzazione di questo approccio.
Dopo che è stata prototipata sono
arrivate la fase di sperimentazione
e quella di test previste dalla ISO
15137. Il mercato italiano ha risposto
positivamente e così è diventata un
prodotto di punta dell’offerta Pilot
per il pharma, anche grazie alla sua
economicità.
Etichette funzionali a un prezzo
competitivo?
Nel mercato di oggi c’è molta
concorrenza a prezzi competitivi.
A volte è difficile far capire ai clienti
che i livelli e i controlli necessari per
un’azienda certificata come la nostra
hanno costi alti. Il cliente spesso non
ha la disponibilità a riconoscere questo
parametro.
Che cosa è per voi la qualità?
Un concetto importante ma troppo
abusato. Cerchiamo di non usare quella
parola quando raccontiamo l’azienda.
Con tanti anni di storia alle spalle il
mercato ci avrebbe espulso se non
avessimo rispettato certi parametri.
Per questo non la consideriamo un
plus, piuttosto uno standard. La nostra
volontà è di concentrarci su altri valori
e idee che possono dare un reale
vantaggio competitivo e di supporto ai
clienti.
Prodotti a parte, qual è la sua visione
del futuro?
Stiamo dedicando tempo ed energie
per garantire al personale una qualità
di vita in azienda sempre più alta. Il
progetto più importante iniziato da
qualche anno è migliorare la nostra
scorecard di EcoVadis: da bronzo
aspiriamo all’argento. A ottobre
sapremo qual è il risultato di tutte le
politiche che abbiamo messo in atto in
tutti e tre gli ambiti dove siamo misurati:
Environment, Social e Governance.
A noi piace l’idea di associare progetti
ad ampio respiro, come la certificazione
EcoVadis, ad altri più piccoli, semplici e
concreti.
Per esempio?
Abbiamo realizzato una nuova
mensa con un sistema fotovoltaico di
autoproduzione di energia. In realtà è
stata progettata per diventare un punto
di ritrovo e confronto fra le persone
e non solo un luogo dove mangiare.
Organizziamo due eventi all’anno
che coinvolgono tutti gli oltre 150
dipendenti, che preferisco chiamare
persone, che lavorano con noi. Credo
che il successo di un’azienda dipenda
anche dalla relazione atipica che instaura
con i propri collaboratori, le persone
appunto. Per questo affiancheremo ai
corsi di formazione professionale anche
altri di gestione delle relazioni. Alcuni
di loro hanno iniziato a lavorare su una
macchina da stampa e oggi dirigono
intere squadre. Gestire le relazioni fra
colleghi è più difficile che gestire una
macchina tecnologicamente avanzata
come le nostre, per questo riteniamo
che abbiano bisogno di supporto.
Inoltre, abbiamo scritto un nuovo codice
etico e rivisto anche la parte burocratica
di governance. Cerchiamo di proiettarci
nel futuro seguendo le esigenze
del mercato e anche delle nuove
generazioni.
Sembra tutto così bello…
Certamente non è facile. Quando ci
sono 150 persone che lavorano insieme
non c’è sempre accordo, anzi. Per
questo cerchiamo di non ignorare questi
problemi relazionali. Questa è una delle
nostre priorità. Il ruolo dell’azienda
non è solo quello di fornire un lavoro
e chiedere un impegno. Lavorare è
una forma di fatica, nel nostro caso
sia psicologica che fisica, e quindi
l’atmosfera in azienda deve essere come
minimo piacevole.
Dalle parole di Andrea Vimercati la
frase icona di questa azienda “L’uomo
nobilita il lavoro” sembra già evoluta in
“L’azienda nobilita il lavoro”.
A dimostrazione di come Pilot Italia
viva nel presente ma guardi sempre e
costantemente al futuro...
Pilot Italia SpA
Via Lanzi, 42
20872 Cornate D’adda (MB)
Tel: +39.039.62887.1
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NUMERO 5 - OTTOBRE 2023
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Hanno collaborato
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Gabriele Costantino
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