RESPONSABILE SCIENTIFICO BETTATI STEFANO LINEA DI RICERCA Biofisica e Fisica Medica di sistemi complessi UNITA’ DI RICERCA INBB Parma COMPOSIZIONE DEL GRUPPO Aderenti INBB Bettati Stefano PO stefano.bettati@unipr.it Pedrazzi Giuseppe PA giuseppe.pedrazzi@unipr.it Croci Simonetta RU simonetta.croci@unipr.it Bruni Luca DR luca.bruni@nemo.unipr.it Vaccari Silvia PT vaccari.silvia@unipr.it SEDE UNITÀ DI RICERCA Unità di Biofisica e Fisica Medica, Dipartimento di Neuro<strong>scienze</strong>, Università degli Studi di Parma Indirizzo Via Volturno 39 Telefono 0521 905502 (responsabile scientifico) E-mail stefano.bettati@unipr.it SEZIONE INBB DI APPARTENENZA Milano RIASSUNTO DELL’ATTIVITÀ SVOLTA NEGLI ULTIMI TRE ANNI Obiettivi 1) Studio effetti antiprolifirativi e citostatici <strong>della</strong> soluzione acquosa di D-Ribosio e Bicarbonato di Potassio (K:D- Rib) su linee cellulari di carcinoma mammario umano (HTB 126) e linea cellulare metastatica (HT30); studio di eventuali effetti anche sulla linea di cellule epiteliali non tumorali HTB125. 2) Studio delle concentrazioni di K + extra/intra cellulare tramite DNAzyma. 3) Meccanismi di regolazione allosterica di enzimi dipendenti dalla <strong>vita</strong>mina B6 come cofattore: triptofano sintasi e O-acetilserina sulfidrilasi. 4) Processo di folding-unfolding, dinamiche e pathways di protonazione <strong>della</strong> green fluorescent protein in soluzione, che in gel nanoporosi di silice e in cristalli singoli di proteina. 5) Caratterizzazione strutturale e funzionale di proteine trasportatrici di ossigeno in soluzione, in cristallo e incapsulate in gel di silice, anche in funzione <strong>della</strong> progettazione e sviluppo di “blood substitutes”. Risultati ottenuti 1) Il K:D-Rib sulla linea HTB-126 ha mostrato un effetto citostatico; effetti ne citostatici ne citotossici sono stati evidenziati sulla linea non tumorale HTB 125. 2) Misure di K + extracellulare su cellule trattate con K:D-Rib hanno confermato la fattibilità di questa metodologia. 3) E'stata caratterizzata l'interazione dell'O-acetilserina sulfidrilasi con altre proteine coinvolte nella biosintesi di aminoacidi solforati, con un ruolo chiave nei meccanismi di assimilazione dello zolfo e nella sintesi di molecole ad attività antiossidativa. Sono stati progettati e testati inibitori specifici dell' O-acetilserina sulfidrilasi, base per lo sviluppo di molecole ad attività antibiotica. 4) E' stato caratterizzato il ruolo di singoli aminoacidi nella stabilità termodinamica e cinetica e nella fotodinamica <strong>della</strong> green fluorescent protein. PUBBLICAZIONI PIÙ SIGNIFICATIVE NEL PERIODO 2010-<strong>2012</strong> 1. Croci S, Bruni L., Bussolati S., Castaldo M.,et al.,: Potassium bicarbonate and D-ribose effects on A72 canine and HTB-126 human cancer cell line proliferation in vitro. Cancer Cell International 2011, 11:30. 2. S. Croci, I. Ortalli. Mössbauer Absorption Spectroscopy: Bio-medical applications. La Rivista Del Nuovo Cimento <strong>della</strong> Società Italiana di Fisica, 2011 vol. 34, N.2, p. 69-101. 3. Salsi, E., Guan, R., Campanini, B., Bettati, S., Lin, J., Cook, P. F. and Mozzarelli, A. Exploring O-acetylserine sulfhydrylase-B isoenzyme from Salmonella typhimurium by fluorescence spectroscopy. Archives of Biochemistry and Biophysics 505, 178–185 (2011). 4. Ronda, L., Bruno, S., Bettati, S. and Mozzarelli, A. Protein crystal microspectrophotometry. Biochimica et Biophysica Acta – Proteins and Proteomics 1814, 734-741 (2011). 74
5. Bettati, S., Pasqualetto, E., Lolli, G., Campanini, B. and Battistutta, R. Structure and single crystal spectroscopy of Green Fluorescent Proteins. Biochimica et Biophysica Acta – Proteins and Proteomics, 1814, 824-833 (2011). 6. Bosisio, C., Quercioli, V., Chirico, G., D'Alfonso, L., Bettati, S., Raboni, S., Campanini, B. and Collini, M. Effect of the point mutation H148G on GFPmut2 unfolding kinetics by fluorescence spectrocopy. Biophysical Chemistry, 157, 24-32 (2011). 7. Bettati, S., Luque, F. J. and Viappiani, C. Protein dynamics: Experimental and computational approaches. Biochimica et Biophysica Acta – Proteins and Proteomics, 1814, 913-915 (2011). 8. Mozzarelli, A., Bettati, S., Campanini, B., Salsi, E., Raboni, S., Singh, R., Spyrakis, F., Kumar, V. P. and Cook, P. F. The multifaceted pyridoxal 5′-phosphate-dependent O-acetylserine sulfhydrylase. Biochimica et Biophysica Acta – Proteins and Proteomics, 1814, 1497–1510 (2011). 9. Bruno, S., Ronda, L., Abbruzzetti, S., Viappiani, C., Bettati, S., Sanjoy Kumar Maji, S. and Mozzarelli, A. Protein Encapsulation, Conformations and Nanobiotools. In Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology, Nalwa, H. S., Ed., American Scientific Publishers, CA, USA, 2011, Vol. 21, pp. 481-517. 10. Mozzarelli, A. and Bettati, S. Chemistry and biochemistry of oxygen therapeutics: from transfusion to artificial blood. John Wiley and Sons Ltd., Chichester, UK, 2011. 11. Bettati S. and Mozzarelli, A. Hemoglobin reactivity and regulation. In Chemistry and biochemistry of oxygen therapeutics: from transfusion to artificial blood, Mozzarelli, A. and Bettati, S., Eds. John Wiley and Sons Ltd., Chichester, UK, 2011, pp. 11-19. 12. A. Filabozzi, A. Deriu, M.T. Di Bari, D. Russo, S. Croci, A. Di Venere. Elastic incoherent neutron scattering as a probe of high pressure induced changes in protein flexibility. Biochimica et Biophysica Acta-Proteins And Proteomics, 2010 vol. 1804, p. 63-67. 13. Salsi, E., Bayden, A. S., Spyrakis, F., Amadasi, A., Campanini, B., Bettati, S.,. Dodatko, T., Cozzini, P., Kellogg, G. E., Cook, P. F., Roderick, S. L. and Mozzarelli, A. Design of O-acetylserine sulfhydrylase inhibitors by mimicking nature. Journal of Medicinal Chemistry 53, 345-356 (2010). 14. Quercioli, V., Bosisio, C., Daglio, S., Rocca, F., D'Alfonso, L., Collini, M., Baldini, G., Chirico, G., Bettati, S., Raboni, S. and Campanini, B. Photo-induced millisecond switching kinetics in the GFPMUT2 E<strong>22</strong>2Q mutant. Journal of Physical Chemistry B 114, 4664-4677 (2010). 15. Salsi, E., Campanini, B., Bettati, S., Raboni, S., Roderick, S. L., Cook, P. F. and Mozzarelli, A. A two-step process controls the formation of the bienzyme Cysteine Synthase complex. Journal of Biological Chemistry 285, 12813-128<strong>22</strong> (2010). 16. Mozzarelli, A., Ronda, L., Faggiano, S., Bettati, S. and Bruno, S. Haemoglobin-based oxygen carriers: research and reality towards an alternative to blood transfusions. Blood Transfusion 8, Suppl. 3, s59-s68 (2010). 17. Tian, H., Guan, R., Salsi, E., Campanini, B., Bettati, S., Kumar, V. P., Karsten, W. E., Mozzarelli, A. and Cook, P. F. Identification of the structural determinants for the stability of substrate and aminoacrylate external Schiff bases in O-acetylserine sulfhydrylase-A. Biochemistry 49, 6093-6103 (2010). 18. Raboni, S., Contestabile, R., Spyrakis, F., Campanini, B., Amadasi, A., Bettati, S., Peracchi, A. and Mozzarelli, A. Pyridoxal 5’-Phosphate-Dependent Enzymes: Catalysis, Conformation and Genomics. In Comprehensive Natural Products II Chemistry and Biochemistry, Mander, L. and Lui, H.-W, Eds., Elsevier, Oxford, UK, 2010, Vol. 7, pp. 273-350. 19. Bruno, S., Ronda, L., Faggiano, S., Bettati, S. and Mozzarelli, A. Oxygen Delivery via Allosteric Effectors of Hemoglobin and Blood Substitutes. In Burger's Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development, Abraham, D. J. and Rotella, D. P., Eds., John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey, 2010, Vol. 4, pp. 609-659. PROSPETTIVE ED OBIETTIVI PER I PROSSIMI TRE ANNI 1) Nello studio degli effetti del K:D-Rib si valuterà: � la migrazione e motilità delle linee cellulari tumorali HTB-126 ed HTB-30 tramite wound healing assay; � l’effetto protettivo del K:D-Rib irraggiando con dosi da 2Gy di raggi-X la linea cellulare HTB-125 trattata in precedenza con K:D-Rib. I danni da radiazioni saranno rilevati con COMET assay. � la concentrazione di K + oltre che extracellulare anche intracellulare tramite DNAzyma, valutando inoltre l’effetto del K + sulla stabilizzazione dei G-quadruplex genomici. 3) Si proseguirà lo studio dell'interazione tra O-acetilserina sulfidrilasi e inibitori via via più specifici ed efficaci, mirando allo sviluppo di molecole ad attività antibiotica. 4) Lo studio delle proprietà funzionali dell'emoglobina in gel nanoporosi di silice continuerà allo scopo di perfezionare la comprensione dei meccanismi di regolazione allosterica e di validare i diversi modelli funzionali. Verranno inoltre studiati gli effetti di piccole molecole in grado di perturbare selettivamente una o più delle proprietà funzionali dell'emoglobina (affinità per l'ossigeno, velocità di autoossidazione, reattività col monossidi di azoto) per migliorare le caratteristiche terapeutiche di sostituti del sangue a base emoglobinica. 75
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5. A�(1-42) aggregates into non-t
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9. Cataldi M, Panuccio G, Cavaccini
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L. Vergani, C. Lanza, P. Rivaro, M.