scienze della vita roma, 22-23 ottobre 2012 - SIF

NUTRACEUTICI: DA COADIUVANTI A FARMACI.
L’importanza degli studi preclinici per la valutazione della tossicità e attività:
caso-studio della Berberina
Aldo Roda a , C. Colliva a , S. Spinozzi a , C. Camborata a , C. Ianni b , M. Roberti b
a
Dipartimento di Chimica “G. Ciamician”, Università di Bologna, Via F. Selmi 2, 40126, Bologna,
Italia
b
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università di Bologna, Via Belmeloro 6, 40126, Bologna,
Italia
La tendenza di questi ultimi anni nel settore della nutraceutica è quella di isolare dal pool di
sostanze contenute negli estratti naturali, singoli lead di composti e di somministrarli a dosi
giornaliere caratteristiche dei farmaci (0,5-2 grammi) che spesso non rispecchiano più la quantità
naturalmente presente nell’estratto di partenza.
Le autorità responsabili della sicurezza e della autorizzazione al commercio dei farmaci quali
EMEA ed FDA non richiedono ancora studi preclinici né requisiti di purezza delle materie prime
utilizzate prima della messa in commercio di queste sostanze. Tuttavia, pur trattandosi di derivati di
estratti naturali, la somministrazione a dose così elevate li rende a tutti gli effetti dei farmaci.
Occorre quindi valutare attentamente gli eventuali rischi riguardanti la stabilità della materia prima,
l’appropriata formulazione e l’individuazione della dose “potenzialmente efficace”, abbandonando
così a tutti gli effetti il campo della nutraceutica per addentrarsi nel campo della farmaceutica.
Sono stati recentemente documentati diversi effetti avversi dovuti non solo all’abuso, ma anche
all’utilizzo di sostanze naturali a dosi “consigliate”, in seguito ad un approccio superficiale legato al
concetto che “una sostanza naturale non è tossica”. Siamo quindi in presenza di un vuoto legislativo
grazie al quale è possibile mettere in commercio in poco tempo, con una documentazione
semplificata inviata al Ministero della Salute, un prodotto di dubbia origine: sostanze in cui il grado
di purezza è documentato da una certificazione approssimativa, ottenuta senza l’utilizzo di metodi
analitici validati e privi di studi di tossicità effettuati su modelli cellulari o animali. Tutto questo
rappresenta un notevole fattore di rischio per la salute pertanto è necessario condurre studi di
farmacocinetica e metabolismo per valutare l’eventuale tossicità diretta o mediata dai metaboliti ma
anche per verificare l’attività farmacologica degli stessi.
Un esempio di questo approccio è rappresentato da questo studio condotto sulla berberina (BBR).
La berberina è un alcaloide tetraidroisochinolinico appartenente alla categoria dei nutraceutici che
possiede molteplici attività terapeutiche, tra cui l’effetto ipolipidemizzante. Al fine di comprendere
la sua biodistribuzione in seguito a somministrazione orale, è stato studiato il metabolismo
primario, dapprima identificando e quantificando i principali metaboliti primari (Berberrubina M1,
Demetilenberberina M3 e Jatrorrhizina M4) nel plasma mediante HPLC-ES-MS/MS e
successivamente, determinando per ciascuno di essi le principali proprietà chimico-fisiche, tra cui
pKa, solubilità, lipofilia e affinità di binding con l’albumina sierica, proprietà che ne influenzano la
biodisponibilità. Dalla correlazione di tali proprietà con i livelli plasmatici derivati da studi di
farmacocinetica (Cmax a seguito di somministrazione acuta di 500 mg di berberina a 12 soggetti
sani: BBR 0.11±0.04 nM, M1 1.38±0.32 nM, M3 0.14±0.02 nM, M4 0.13±0.02 nM) e di
biodistribuzione (Csteady-state: somministrazione cronica di 15 mg/kg giorno di berberina a 12 pazienti
affetti da iperlipidemia BBR 4.0±2.0 nM, M1 6.5±1.9 nM, M3 1.75±1.0 nM, M4 5.6±2.0 nM) è
emerso che la berberina presenta un insolito metabolismo, responsabile della produzione di
metaboliti talvolta più lipofili del principio attivo stesso (con valori di LogPo/w rispettivamente di:
BBR -1.19, M1 1.67, M3 -1.27, M4 -1.29) suggerendo che queste molecole potrebbero essere
potenzialmente attive come o anche più del principio attivo stesso. In particolare, gli alti livelli
plasmatici suggeriscono che M1, rispetto agli altri metaboliti e alla BBR, potrebbe essere soggetto
ad un efficace assorbimento intestinale per diffusione passiva, in virtù della maggiore lipofilia
dovuta probabilmente ad un tautomerismo chetoenolico dovuto alla vicinanza del gruppo ossidrilico
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