scienze della vita roma, 22-23 ottobre 2012 - SIF

UVI5008: UN TRIPLO INIBITORE EPIGENETICO
CON ATTIVITÀ ANTI-CANCRO
Angela Nebbioso & Lucia Altucci
Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università degli Studi di Napoli, Vico L. De
Crecchio 7, 80138 Napoli.
L’epigenetica è lo studio delle modificazioni chimiche che regolano l’espressione dei geni senza
alterare la loro sequenza di DNA. Cambiamenti nell’azione degli enzimi epigenetici sembrano
avere un ruolo nel determinare molti tipi di cancro, attraverso l’espressione inappropriata di certi
geni. Il ripristino del corretto equilibrio tra le attività di tali enzimi si è rivelato un’efficace terapia
anti-cancro e ha portato allo sviluppo di una serie di famiglie di medicinali ad azione epigenetica,
chiamate epi-drugs, il cui meccanismo d’azione resta ancora non completamente chiarito.
Qui, descriviamo il meccanismo d’azione di UVI5008, un nuovo modificatore epigenetico, che
inibisce contemporaneamente tre distinte classi di enzimi: le istone deacetilasi, le sirtuine e le DNA
metiltransferasi. UVI5008, derivato di un prodotto naturale, risulta altamente efficiente ad indurre
morte tumore-selettiva in una varietà di linee cellulari tumorali (sia ematologici che solidi) nonchè
in modelli murini xenograft di tumore del colon umano ed in modelli murini genetici di carcinoma
mammario umano .
La sua attività anti-tumorale comporta l'attivazione dei recettori di morte e la produzione delle
specie reattive dell'ossigeno. Da sottolineare è che l’azione di UVI5008 non è dipendente da fattori
come p53, BMF e/o TRAIL, poiché esso è capace di indurre efficientemente la morte anche in linee
cellulari mutate o deficienti per questi fattori. Ciò limita il rischio di sviluppo della resistenza al
farmaco, massimizzando il suo spettro di applicazione. La modulazione simultanea di più enzimi
epigenetici offre una promettente alternativa ai trattamenti combinati usati nella terapia tumorale
mettendo in luce l’altissimo potenziale che una monoterapia a più bersagli può offrire.
Nebbioso A, Pereira R, Khanwalkar H, Matarese F, García-Rodríguez J, Miceli M, Logie C, Kedinger V, Ferrara F,
Stunnenberg HG, de Lera AR, Gronemeyer H, Altucci L. Death receptor pathway activation and increase of ROS
production by the triple epigenetic inhibitor UVI5008. Mol Cancer Ther. 2011 Dec;10(12):2394-404.
45