scienze della vita roma, 22-23 ottobre 2012 - SIF
scienze della vita roma, 22-23 ottobre 2012 - SIF
scienze della vita roma, 22-23 ottobre 2012 - SIF
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
EPIGENOMA, EDC ED ENDOCRINOLOGIA:<br />
UNA “TRIPLA E” PER UN DELICATO EQUILIBRIO<br />
Lavinia Casati 1 , R. Sendra 2 , M. Esteller 3 , Berdasco M. 3 , O. Mornati 1 , F. Celotti 1 , P. Negri-Cesi 1<br />
1 Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Sezione di Biomedicina ed<br />
Endocrinologia, Unità di Ricerca INBB, Università degli Studi di Milano,Via Balzaretti 9, Milano<br />
2 Departament de Bioquímica i Biologia Molecular Universitat de València, C/Dr Moliner 50,<br />
46100-Burjassot, València, Spain<br />
3 Cancer Epigenetic and Biology Program; Bellvitge Institute for Biomedical Research (IDIBELL)<br />
and Catalan Institute of Oncology (ICO) – Barcellona, Spagna<br />
L’epigenoma è considerato un bersaglio d’eccellenza per le influenze ambientali; è inoltre opinione<br />
comune che parte <strong>della</strong> suscettibilità individuale nei confronti dello sviluppo di numerose patologie,<br />
tra cui alcuni disordini neurologici, sia il risultato del rimo<strong>della</strong>mento dell’epigenoma operato<br />
dall'ambiente stesso (Lee et al., <strong>2012</strong>). L’epigenetica può essere considerata il trait d’union tra la<br />
genetica e l’ambiente, nesso che viene esplicato anche attraverso l'interazione con il sistema<br />
endocrino (Zhang et al., 2011). Dalla letteratura è noto infatti come numerosi enzimi, coinvolti in<br />
processi epigenetici chiave (fra cui gli enzimi che catalizzano le modificazioni post-traduzionali<br />
degli istoni), modulino e siano modulati dal sistema endocrino. Ad esempio, il recettore degli<br />
androgeni (AR) interagisce con demetilasi istoniche (come Jarid o LSD1) e la deacetilasi CBP<br />
agisce da cofattore per diversi recettori per ormoni steroidei (Xiang et al., 2007, Leader et al.,<br />
2006).<br />
E' ormai assodato che l'esposizione ad inquinanti ambientali, soprattutto a quelli con azione<br />
interferente endocrina (EDC), è in grado di modificare l’epigenoma. Innumerevoli studi in<br />
letteratura riportano questa sensibilità dell’epigenoma agli EDC; basti ricordare la modulazione del<br />
profilo di metilazione del DNA in seguito all’esposizione a vinclozolina (che si perpetua nelle<br />
generazioni), a genisteina, a bisfenolo A o a dietilstilbestrolo (Dolinoy et al., 2006 e 2007, Sato et<br />
al., 2006, Anway et al., 2005).<br />
Studi condotti nel nostro laboratorio hanno evidenziato che l'esposizione in utero a<br />
bifenilipoliclorurati (PCB) è in grado sia di modulare in modo dimorfico diversi parametri<br />
neuroendocrini (Colciago et al., 2006 e 2009), sia di modificare il profilo epigenetico nel tessuto<br />
epatico, un organo non solo sede di accumulo e di metabolismo dei PCB, ma anche bersaglio <strong>della</strong><br />
loro azione (Casati el., <strong>2012</strong>). In particolare, gli esperimenti più recenti hanno messo in luce come<br />
l'effetto dei PCB sull'epigenoma sia sesso specifico e, per alcuni parametri, alteri una situazione già<br />
dimorfica in partenza. Gli effetti più evidenti riguardano una riduzione <strong>della</strong> trimetilazione <strong>della</strong><br />
lisina 4 dell'istone H3 (H3K4me3), e dell'acetilazione <strong>della</strong> lisina 16 dell'istone H4 (H4K16Ac).<br />
Poichè H4K16Ac è correlabile positivamente con (e consegue alla) presenza <strong>della</strong> modificazione<br />
H3K4me3 (Wang et al., 2009), è possibile che la riduzione significativa di H4K16Ac osservata<br />
nelle femmine trattate sia conseguente alla riduzione di H3K4me3. Nello stesso lavoro è emerso<br />
come i PCB siano in grado di indurre in maniera sesso specifica l’espressione di Jarid1b, la<br />
demetilasi correlata proprio con H3K4me3 (Casati et al., <strong>2012</strong>).<br />
Come già detto, AR può interagire con le demetilasi; abbiamo quindi analizzato il profilo di<br />
espressione genica e proteica di AR nel fegato degli animali esposti. I risultati hanno evidenziato<br />
anche per AR un’espressione dimorfica nei controlli (F>M), che nelle femmine esposte viene<br />
ridotta fino ad annullare il dimorfismo. Dato che: 1) l'analisi delle isole CpG presenti nella sequenza<br />
promotrice del gene di AR non ha evidenziato alcuna alterazione del pattern di metilazione; 2)<br />
esperimenti di immunoprecipitazione <strong>della</strong> c<strong>roma</strong>tina non hanno rivelato alterazioni differenziali<br />
per la presenza di H3K4me3 a livello del promotore di AR fra gli animali di controllo e quelli<br />
esposti, si può ipotizzare che la diminuita espressione di AR non sia una diretta conseguenza<br />
42