scienze della vita roma, 22-23 ottobre 2012 - SIF

EPIGENOMA, EDC ED ENDOCRINOLOGIA:
UNA “TRIPLA E” PER UN DELICATO EQUILIBRIO
Lavinia Casati 1 , R. Sendra 2 , M. Esteller 3 , Berdasco M. 3 , O. Mornati 1 , F. Celotti 1 , P. Negri-Cesi 1
1 Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Sezione di Biomedicina ed
Endocrinologia, Unità di Ricerca INBB, Università degli Studi di Milano,Via Balzaretti 9, Milano
2 Departament de Bioquímica i Biologia Molecular Universitat de València, C/Dr Moliner 50,
46100-Burjassot, València, Spain
3 Cancer Epigenetic and Biology Program; Bellvitge Institute for Biomedical Research (IDIBELL)
and Catalan Institute of Oncology (ICO) – Barcellona, Spagna
L’epigenoma è considerato un bersaglio d’eccellenza per le influenze ambientali; è inoltre opinione
comune che parte della suscettibilità individuale nei confronti dello sviluppo di numerose patologie,
tra cui alcuni disordini neurologici, sia il risultato del rimodellamento dell’epigenoma operato
dall'ambiente stesso (Lee et al., 2012). L’epigenetica può essere considerata il trait d’union tra la
genetica e l’ambiente, nesso che viene esplicato anche attraverso l'interazione con il sistema
endocrino (Zhang et al., 2011). Dalla letteratura è noto infatti come numerosi enzimi, coinvolti in
processi epigenetici chiave (fra cui gli enzimi che catalizzano le modificazioni post-traduzionali
degli istoni), modulino e siano modulati dal sistema endocrino. Ad esempio, il recettore degli
androgeni (AR) interagisce con demetilasi istoniche (come Jarid o LSD1) e la deacetilasi CBP
agisce da cofattore per diversi recettori per ormoni steroidei (Xiang et al., 2007, Leader et al.,
2006).
E' ormai assodato che l'esposizione ad inquinanti ambientali, soprattutto a quelli con azione
interferente endocrina (EDC), è in grado di modificare l’epigenoma. Innumerevoli studi in
letteratura riportano questa sensibilità dell’epigenoma agli EDC; basti ricordare la modulazione del
profilo di metilazione del DNA in seguito all’esposizione a vinclozolina (che si perpetua nelle
generazioni), a genisteina, a bisfenolo A o a dietilstilbestrolo (Dolinoy et al., 2006 e 2007, Sato et
al., 2006, Anway et al., 2005).
Studi condotti nel nostro laboratorio hanno evidenziato che l'esposizione in utero a
bifenilipoliclorurati (PCB) è in grado sia di modulare in modo dimorfico diversi parametri
neuroendocrini (Colciago et al., 2006 e 2009), sia di modificare il profilo epigenetico nel tessuto
epatico, un organo non solo sede di accumulo e di metabolismo dei PCB, ma anche bersaglio della
loro azione (Casati el., 2012). In particolare, gli esperimenti più recenti hanno messo in luce come
l'effetto dei PCB sull'epigenoma sia sesso specifico e, per alcuni parametri, alteri una situazione già
dimorfica in partenza. Gli effetti più evidenti riguardano una riduzione della trimetilazione della
lisina 4 dell'istone H3 (H3K4me3), e dell'acetilazione della lisina 16 dell'istone H4 (H4K16Ac).
Poichè H4K16Ac è correlabile positivamente con (e consegue alla) presenza della modificazione
H3K4me3 (Wang et al., 2009), è possibile che la riduzione significativa di H4K16Ac osservata
nelle femmine trattate sia conseguente alla riduzione di H3K4me3. Nello stesso lavoro è emerso
come i PCB siano in grado di indurre in maniera sesso specifica l’espressione di Jarid1b, la
demetilasi correlata proprio con H3K4me3 (Casati et al., 2012).
Come già detto, AR può interagire con le demetilasi; abbiamo quindi analizzato il profilo di
espressione genica e proteica di AR nel fegato degli animali esposti. I risultati hanno evidenziato
anche per AR un’espressione dimorfica nei controlli (F>M), che nelle femmine esposte viene
ridotta fino ad annullare il dimorfismo. Dato che: 1) l'analisi delle isole CpG presenti nella sequenza
promotrice del gene di AR non ha evidenziato alcuna alterazione del pattern di metilazione; 2)
esperimenti di immunoprecipitazione della cromatina non hanno rivelato alterazioni differenziali
per la presenza di H3K4me3 a livello del promotore di AR fra gli animali di controllo e quelli
esposti, si può ipotizzare che la diminuita espressione di AR non sia una diretta conseguenza
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