scienze della vita roma, 22-23 ottobre 2012 - SIF

RESPONSABILE SCIENTIFICO
NEGRI CESI PAOLA
UNITA’ DI RICERCA INBB
Milano
LINEA DI RICERCA
Effetti epigenetici dei PCB su differenti modelli sperimentali
Effetti genetici ed epigenetici di EDC su parametri centrali e periferici coinvolti nel comportamento alimentare
COMPOSIZIONE DEL GRUPPO
Aderenti INBB
Negri Cesi Paola PA e-mail: paola.negricesi@unimi.it
Colciago Alessandra RU e-mail: alessandra.colciago@unimi.it
Celotti Fabio PO e-mail: fabio.celotti@unimi.it
Casati Lavinia A (assegnista di ricerca) e-mail: lavinia.casati@unimi.it
Non Aderenti INBB
Mornati Ornella PT e-mail: ornella.mornati@unimi.it
SEDE UNITÀ DI RICERCA
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari - Sezione di Biomedicina ed Endocrinologia
via Balzaretti 9, 20133 Milano
Telefono 02-50318243
Fax 02-50318204
E-mail endimi@unimi.it
SEZIONE INBB DI APPARTENENZA
Milano.
RIASSUNTO DELL’ATTIVITÀ SVOLTA NEGLI ULTIMI TRE ANNI
Obiettivi
Obiettivo globale di questa linea di ricerca è quello di continuare gli studi atti ad approfondire e ampliare le conoscenze
sugli effetti di alcuni fra gli EDC più abbondanti nell'ambiente su una serie di parametri sia a livello del SNC sia in
organi e tessuti periferici. Gli studi si sono (e saranno) focalizzati sui PCB e sul BPA, di cui si sono valutati e si
intendono determinare, nell'animale sperimentale, gli effetti di un'esposizione prenatale e durante l'allattamento a dosi
non tossiche. L'utilizzo di linee cellulari selezionate ad hoc permetterà inoltre di valutare a livello molecolare/cellulare i
parametri più interessanti evidenziati negli esperimenti ex-vivo.
Risultati ottenuti
Gli studi effettuati negli anni passati hanno mostrato che, se somministrati alla madre durante la gestazione e
l'allattamento, i PCB si accumulano nel SNC della prole e sono ancora presenti nel cervello dell’adulto. Inoltre,
l’esposizione prenatale causa, già nell’animale neonato, importanti modificazioni tempo- e sesso-specifiche
dell'espressione degli enzimi aromatasi e 5alfa-riduttasi nell'ipotalamo di ratto. Questi enzimi, che convertono il
testosterone circolante nei suoi mediatori attivi estradiolo e DHT, determinano di fatto i livelli intracellulari degli
steroidi sessuali e la possibilità di influenzare la differenziazione sesso-specifica del cervello. Tali modificazioni
permangono anche nell’animale adulto, in alcuni casi abolendo e in altri amplificando il loro normale profilo dimorfico
di espressione. Più di recente, in collaborazione con il Dr. Esteller del Cancer Epigenetics & Biology Program (PEBC)
sono stati condotti studi di epigenetica nel fegato di ratto, uno degli organi target degli xenobiotici. Tali studi (Casati et
al. 2012) hanno evidenziato che l'esposizione in utero ai PCB è in grado di influenzare il profilo trascrittomico epatico
alterando le modificazioni post-traduzionali degli istoni (H3K4me3/H4K16Ac); tale effetto è probabilmente dovuto
all'induzione dell'espressione degli enzimi di rimodellamento istonico Sirt1 e Jarid1b. Come già osservato nel SNC,
anche in questo caso sembra che l'azione più subdola dei PCB sia quella di agire sull’epigenoma in modo differente nel
maschio e nella femmina, annullandone il dimorfismo fisiologico. L'esposizione a PCB si è inoltre dimostrata in grado
di ridurre in modo significativo i livelli del recettore androgenico (AR). Poichè è noto che AR può agire anche come coregolatore
dell'attività di Jarid1b, e che questo enzima potenzia l'attività trascrizionale di AR, ci si è proposti di iniziare
a caratterizzare meglio il legame fra AR e le modificazioni istoniche. Gli esperimenti finora effettuati in vitro hanno
mostrato che i PCB modulano, in modo dose-dipendente, l'attività trascrizionale di AR, che risulta ancora più elevata in
presenza di Jarid1B (Casati et al. 2012).
PUBBLICAZIONI PIÙ SIGNIFICATIVE NEL PERIODO 2010-2012
- Casati L, Sendra R, Colciago A, Negri Cesi P, Berdasco M, Esteller M, Celotti F: Polychlorinated biphenyls (PBC)
affect the histone modification pattern in early development of rats: a possible role for androgen receptor-dependent
modulation. Epigenome 4(1):101-112, 2012 (affiliazione INBB)
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