Oncologia

Definizione di neoplasia (o tumore)Una neoplasia (o tumore) èuna massa anomala ditessuto, la cui crescitasupera in modo noncoordinato quella del tessutonormale…(proliferazioneincontrollata).

Principi di ClassificazioneLa massa tumorale ha due principali componenti:1) Parenchima (cellule neoplastiche proliferanti)2) Stroma (cellule e tessuto connettivo, vasi)La classificazione istogenetica dei tumori è basatasulla componente parenchimale.

TESSUTO D’ORIGINEMesenchima-Connettivo e derivati-Endotelio e correlatiVasi sanguigniVasi linfaticiSinoviaMesotelioMeningi-Cellule del sangue ecorrelatiCellule ematopoieticheTessuti linfatici-Tessuto muscolareM. lisciM. striatiBENIGNIFibromaLipomaCondromaOsteomaEmangiomaLinfangiomaMeningiomaLeiomiomaRabdomiomaFibrosarcomaLiposarcomaCondrosarcomaOsteosarcomaAngiosarcomaLinfangiosarcomaSarcoma sinovialeMesoteliomaMeningioma invasivoLeucemieLinfomiMALIGNILeiomiosarcomaRabdomiosarcoma

TESSUTO D’ORIGINEEpitelio-Squamoso stratificato-cellule basalidell’epidermide o annessiEpitelio di rivestimento-ghiandole e dotti-albero respiratorioNeuroectodermaEpitelio renaleEpatocitiEpitelio tratto urinarioTrofoblastoCellule germinali maschiliBENIGNIPapilloma a cell. squamoseAdenomaPapillomaCistoadenomaNevoAdenoma tubulare renaleAdenoma epaticoPap. a cell. transizioneMola idatiformeCa. epidermoideBasaliomaMALIGNIAdenocarcinomaCa. papillareCistoadenocarcinomaCa. broncogenoCarcinoide bronchialeMelanomaCarcinoma renaleCa. epatocellulareCa. a cell. transizioneCorioncarcinomaSeminomaCa. embrionario

TESSUTOD’ORIGINETUMORI MISTI,DERIVANTI DA UNUNICO FOGLIETTOGERMINATIVOGh. salivariMammellaReneTUMORI MISTI,DERIVANTI DA PIU’FOGLIETTIGERMINATIVICellule totipotentidelle gonadi o diresti embrionariBENIGNIAdenoma pleiomorficoFibroadenomaTeratoma (maturo)Cisti dermoideMALIGNITumore misto malignodelle gh. salivariCistosarcoma filloideTumore di WilmsTeratocarcinoma

La distinzione fra tumori benigni e maligni ha essenzialmentevalore clinico-prognostico, ed è basata sui seguenti parametri:Differenziazione eanaplasiaTasso di crescita(tempo diraddoppiamento dellamassa)Invasione *Metastasi *Tumore benignoCellule bendifferenziate, uguali allecellule normaliCrescita lenta; in generecorrela con ladifferenziazioneCrescita localizzata, noninvasiva, confini bendemarcati (capsula)NoTumore malignoCellule a vario grado didifferenziazione, finoall’anaplasiaCrescita rapida; possibilivariazioni della velocità;in genere correla con ladifferenziazioneCrescita infiltrativa,invasiva, con alterazionidel tessuto circostante,confini scarsamentedemarcati.Sì* Invasione e metastasi sono indici di malignità

Sistema circolatorio (a), e vie di diffusione linfatica ed ematogena (b)

Caratteristiche biologiche delle cellule tumorali:il fenotipo tumorale maligno1. Alterazioni nella progressione del ciclo cellulare e delladifferenziazione2. Alterazioni dell’apoptosi3. Aumento della durata della vita, e della capacità replicativa4. Aumento della capacità di mobilizzazione delle risorse5. Modificazioni delle interazioni tumore-stroma: invasione,angiogenesi6. Metastasi

1) Alterazioni nella progressione del ciclo cellulare e delladifferenziazioneNelle cellule normali proliferanti, i prodotti di protooncogenie geni soppressori dei tumori (TSG) innescano eguidano la progressione del ciclo cellulare e ladifferenziazione terminale.Le cellule tumorali hanno alterazioni delle funzioni dei geniche controllano tali processi, e mostrano alterazioni dellanormale progressione del ciclo (G0>G1-S-G2-M) e delprocesso di differenziazione.

Molte molecole regolano la progressione del ciclo. Un ruolo chiave è svolto dalle cicline, espresse edegradate in modo regolato in relazione agli stadi del ciclo. Le cicline si combinano con le chinasi ciclinodipendenti(cdk), così formando le chinasomplessi attivi capaci di fosforilare proteine bersaglio. Laprogressione è regolata in modo che i sistemi di controllo possano interrompere il ciclo in presenza didanno sul DNA. Le cellule tumorali presentano alterazioni in molte molecole che regolano il ciclo (p53,inibitori di cdk p15, p16, p18, p19, p21, p27, e Rb).

checkpoint G1/SCDK4/6-cyclin D e CDK2-cyclin E, e ilcomplesso di trascrizione che includeRb e E2F svolgono il ruolo centrale.In fase G1 iniziale, il complessorepressore Rb-HDAC si lega ai TFE2F-DP1, e inibisce la trascrizione. Lafosforilazione di Rb da parte diCDK4/6-cyclin D e CDK2-cyclin E fadissociare il complesso repressoreRb, determinando la trascrizione digeni che codificano prodotti per ilpassaggio G1-S e per la sintesi diDNA.Molti stimoli diversi possono influenzare il checkpoint: TGFβ, danno del DNA, inibizione da contatto,senescenza replicativa, allontanamento di fattori di crescita. I primi quattro agiscono inducendoinibitori di chinasi (famiglie INK4 o Kip/Cip); in più, TGFβ inibisce la trascrizione di Cdc25A, unafosfatasi che attiva le chinasi. L’allontanamento di GF attiva GSK3b, che fosforila cyclin D,determinando la sua ubiquitinazione e degradazione proteasomica. L’ubiquitinazione, l’allontanamento dalnucleo, e la degradazione sono meccanismi comunemente usati per ridurre la concentrazione delleproteine che controllano la progressione del ciclo.

Il fenotipo tumorale maligno2. ApoptosiLa crescita tumorale èdeterminata non solo da unaumento della quota di cellule inproliferazione, ma anche da unadiminuita perdita delle celluletumorali che acquisisconoresistenzaall’apoptosi(bloccando le vie proapoptotiche,e/o sovraregolandole vie antiapoptotiche).…nelle cellule tumorali sonostate identificate alterazionidell’apoptosi sia nella viaintrinseca che nellaestrinseca, ma la più comuneè l’inattivazione di p53AntiapoptoticiBcl-2Bcl- xLA1Bcl-wMcl1ProapoptoticiBaxBidBimBikBad

p53 è un fattore trascrizionalecontroregolato da MDM2. Quando èattivato, p53 regola anchel’espressione di geni pro-apoptotici;p53 ha anche probabilmente funzionipro-apoptotiche trascrizioneindipendenti,facendo rilasciarefattori pro-apoptotici dai mitocondri.ATM, ataxia telangiectasiamutated protein; ATR, ataxiatelangiectasia-related ; PML,promyelocytic leukaemiaprotein; ARF, alternativereading frame of p16 protein.Le più frequenti alterazionitumorali di p53 consistono inmutazioni nelle sequenze del DNAbinding domain (aa in giallo).

Il fenotipo tumorale maligno3) Durata della vita, e Capacità replicativaLe cellule tumorali hanno una illimitata potenzialitàreplicativa, attivando almeno due meccanismi dimantenimento del telomero (TERT, ALT).

Il fenotipo tumorale maligno4) Mobilizzazione delle risorseVengono attivati (in modo inappropriato) programmi genici e viemetaboliche capaci di conferire vantaggi specifici alle celluletumorali proliferanti.biosintesi dei ribosomibiosintesi di enzimi che regolano ilpotenziale ossidativo

Il fenotipo tumorale maligno5-6. Interazioni tumore-stroma: Invasione, Angiogenesi, Metastasi

I tumori sono malattie geniche multiple (di natura mutazionale ed epigenetica) dellecellule staminali, che acquisiscono alterazioni proliferative e differenziative, ecapacità di eludere l’apoptosi e la sorveglianza immunitaria.Poiché le alterazioni genetiche si stabiliscono in maniera progressiva, nel tumore sitrovano cloni cellulari geneticamente diversi (cellule tumorali progenitrici, cloneiniziale, cloni derivati). Tale diversità contribuisce a determinare le differenzecliniche (prognosi e risposta alla terapia) osservate in tumori dello stesso istotipo.

Le alterazioni genetiche responsabili dei tumori sono localizzate a livello dioncogeni, e di geni soppressori dei tumori. In generale, si tratta di eventisomatici anche se mutazioni germinali possono determinare unapredisposizione (ereditaria) alla malattia.Una singola alterazione genetica non è (in genere) sufficiente a determinarela malattia, che si sviluppa con un processo cronico multifasico durante ilquale le cellule tumorali acquisiscono numerose alterazioni genetiche.Come risultato, i tumori sono formati da cloni cellulari geneticamente diversi(cellule tumorali progenitrici, clone iniziale, cloni derivati). Tale diversitàcontribuisce a determinare la variabilità clinica (prognosi e risposta allaterapia) riscontrata anche in tumori dello stesso istotipo.

Cosa sono gli Oncogeni?Gli oncogeni sono forme mutate di geni che controllano positivamente lacrescita e la differenziazione cellulare (proto-oncogeni). Quando unproto-oncogene muta in oncogene (attivazione), funziona anche quando incondizioni normali non dovrebbe.Cosa sono i Geni soppressori dei tumori?I geni soppressori dei tumori sono geni normali la cui funzione è implicatanel controllo negativo della proliferazione, nel mantenimento dellastabilità genomica, e nell’apoptosi. Quando un gene soppressore dei tumorinon opera correttamente (inattivazione), la cellula può crescere fuoricontrollo, non riparare correttamente il DNA, non rispondere a segnali diapoptosi.In generale, l’attivazione di oncogeni è dovuta a mutazioni acquisite nelcorso della vita, mentre l’inattivazione di geni soppressori dei tumori puòessere sia acquisita che ereditaria.

OncogeniMeccanismi molecolari più frequenti di attivazione di oncogeni:- alterazioni strutturali risultanti da mutazioni o fusioni- traslocazioni con giustapposizione a elementi enhancer- amplificazione.Le traslocazioni e le mutazioni possono rappresentare un evento iniziante oun evento della progressione, mentre l’amplificazione è in genere un eventodella progressione.I prodotti degli oncogeni possono essere classificati in diversi gruppifunzionali:- fattori di crescita (PDGF, FGF, IGF-I, HGF…)- recettori per fattori di crescita (erb B, erb B-2…).- proteine di trasduzione del segnale (abl, ras …)- fattori di trascrizione (myc…)- regolatori dell’apoptosi (bcl-2…)

OncogeniClassificazione funzionaledegli oncogeni- fattori di crescita (PDGF,FGF, IGF-I, HGF)- recettori per fattori dicrescita (erb B, erb B-2).- proteine di trasduzione delsegnale (abl, ras )- fattori di trascrizione(myc)- regolatori dell’apoptosi(bcl-2)

Geni soppressori dei tumori(classificazionefunzionale)1. Geni che controllano (negativamente) la proliferazione1.1 Molecole di superficie: TGFβ-R: (gene per recettore di TGFβ, chedetermina un aumento dell’espressione di p16 con conseguente inibizione diD/cdk). Caderine: Glicoproteine di adesione intercellulare (cellule epiteliali).1.2 Trasduzione del segnale: APC (poliposi adenomatosa del colon; la proteinacodificata da APC è coinvolta nella trasduzione del segnale inibendo betacatenina; senza APC i livelli di beta catenina aumentano, la proteina trasloca nelnucleo e c’è un aumento della proliferazione). NF1 (neurofibromatosi tipo 1); èuna GTPase activating protein che converte ras da attivo in inattivo.1.3 Molecole di regolazione del ciclo e della trascrizione: Rb, p162. Riparazione del DNA: mutazioni ereditarie che diminuiscono la capacità diriparazione del DNA sono associate a rischio oncogeno: XP (Xerodermapigmentosum e NER); HNPCC (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer, riparomismatch); BRCA1 e BRCA2 (difetti multipli della riparazione, NHEJricombinazione omologa).3. Molecole di regolazione dell’apoptosi: p53

Geni soppressori dei tumoriMutazioni e delezioni dei genisoppressori dei tumoriPer contribuire allacancerogenesi, entrambi gli allelidi un gene soppressore dei tumoridevono essere inattivati. A questoscopo, nelle cellule somatichesono necessari due eventimutazionali, mentre nelle cellulegerminali ne basta uno che siaggiunge all’alterazione esistente(condizioni familiari, come lasindrome di Li Fraumeni)

Ad oggi, sono state identificate 367 alterazioni genetiche associate amalattie tumorali (http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/)Mutazioni somatiche: 330Mutazioni germinali: 68Meccanismi molecolaridi mutazioneTraslocazione (275)Missense (87)Frameshift (67)Nonsense (63)Splicing (42)Delezione (28)Amplificazione (7)Altre (10)

Le cause dei tumoriAgenti cancerogeni e lorointerazioni cellulari

Cancerogenesi chimica• Cenni storici:• J. Hill (polipi nasali nei consumatori di tabaccoda fiuto)• P. Pott (tumori epiteliali scrotali neglispazzacamini)• I modelli sperimentali di cancerogenesichimica hanno dimostrato la naturamultifasica del processo di cancerogenesi

Principali cancerogeni chimiciCancerogeni diretti1) agenti alchilanti (β-propriolattone,dimetilsolfato, diepossi-butano, ciclofosfamidee altri farmaci antitumorali).2) agenti acetilanti (1-acetilimidazolo).Si tratta di cancerogeni “deboli”, particolarmenteimportante il gruppo dei farmaci antitumorali.

tre meccanismi di danno sul DNA da agenti alchilantiCABA) Riparazione e frammentazione delDNAB) Legami intercatenariC) Errato accoppiamento

Cancerogeni indiretti(procancerogeni, richiedono attivazione metabolica)1. idrocarburi aromatici policiclici ed eterociclici(benzoantracene, benzopirene, dibenzoantracene, metilcolantrene,dimetil-benzantracene).2. ammine aromatiche, ammidi, azo-composti(naftilammina, benzidina, acetil-amminofloruene, dimetil amminoazobenzene)

Cancerogeni naturali• Aflatossina B1 (Aspergillus flavus), ca. epatocellulare(epidemico in Africa ed estremo Oriente), inassociazione sinergica con HBV.

Altri agentiAsbestoCloruro di vinileCromo, nickel, e altri metallipesantiInsetticidi (aldrina, dieldrina,clordano)

Gli agenti fisici: Radiazioni UVL’esposizione ai raggi UV aumenta l’incidenza del ca acellule squamose, del basalioma, e del melanoma.Il grado di rischio dipende da:1) Lunghezza d’onda, UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm), UVC(200-280 nm), e intensità di esposizione2) Quantità di melanina cutanea (caratteristiche razziali)3) Latitudine (maggiori rischi all’equatore)

Gli agenti fisici:Radiazioni ionizzantiLe radiazioni elettromagnetiche (x e γ) e corpuscolari (α, β, protonie neutroni) sono cancerogene.Principali evidenze epidemiologiche:1) tumori cutanei nel personale addetto ai raggi X nonadeguatamente protetto2) tumori polmonari di operai in miniere di materiale radioattivo3) Leucemie e tumori solidi nei sopravvissuti ai bombardamenti diHiroshima e Nagasaki4) tumori della tiroide e leucemie in pazienti esposti a irradiazioneterapeutica per spondilite anchilosante5) Fallout accidentale di esplosioni atomiche sperimentali

Principali tumori da radiazioni ionizzantiIn ordine decrescente,• Leucemie (eccetto LLC)• Cancro della tiroide (soprattutto in età giovanile)• Cancro della mammella, del polmone e tumori delle gh.salivari• Tumori della pelle, delle ossa, e del tratto gastrointestinale

I virus oncogeni, virus a DNAVirus a DNA implicati nella cancerogenesiumana1) Papillomavirus (ca cervice uterina)2) Virus di Epstein-Barr (linfomi)3) HBV (virus epatite B; tumori epatici)4) KSHV (virus erpetico del sarcoma diKaposi)

Caratteristiche patogenetiche generalidei virus oncogeni a DNA• Il genoma virale si associa stabilmente con ilgenoma dell’ospite; durante l’integrazione, genivirali per il completamento del cicloreplicativo vengono interrotti.• I geni virali trascritti nelle fasi inizialidell’infezione (early genes) sono importantiper la trasformazione tumorale.

I virus oncogeni, virus a RNASolo un retrovirus è implicato nella cancerogenesi umana:HTLV-1 (Human T cell leukemia virus), patologia endemicain Giappone.Come HIV, HTLV-1 ha tropismo per le cellule T CD4 + el’infezione si trasmette prevalentemente per via sessuale,oltre che con l’allattamento e con sangue.Dopo una latenza di 20-30 anni, nell’1% degli infetti sisviluppa la leucemia.La patogenesi è attribuita al gene virale tax che attiva latrascrizione di geni dell’ospite (vari GFs e GM-CFS,stimolando la proliferazione (in modo autocrino eparacrino).

Caratteristiche cliniche dei tumoriCon poche eccezioni (p.e. lipomi), tuttele masse richiedono una valutazionechirurgica e anatomo-patologica.

Conseguenze cliniche dei tumori1) localizzazione (compressione organi adiacenti)2) possono avere attività funzionale (per esempiosintesi di ormoni o sostanze ormono-simili)3) sanguinamento4) possono determinare infezioni secondarie (piùfrequenti quando vi siano ulcerazioni su superficinaturali adiacenti).5) possono dare sintomi da rottura o infarto.In tutte le circostanze sopra menzionate, ci può esseresintomatologia dolorosa più o meno accentuata.

La cachessia dei Tumori maligni• Cachessia tumorale: calo ponderale progressivo (massamuscolare e grasso corporeo), con astenia, anoressia eanemia.• Non dovuta alle richieste nutrizionali del tumore oall’anoressia del paziente, ma piuttosto all’azione difattori solubili (citochine) prodotti sia dalle celluletumorali che dalle cellule dell’ospite.• Nell’animale da esperimento, cachessia e anoressiapossono essere provocate somministranto TNF-α, inpossibile sinergia con IL-1 e IFN-γ.

Classificazione clinica•Grading e stadiazione dei tumoriil grading èla descrizione semiquantitativadella differenziazione di untumore maligno;la stadiazione è l’entità della diffusionedella malattia in un paziente.

GradingBasato sul grado di differenziazione delle celluletumorali e sul numero di mitosi.La classificazione è grado I-IV (in correlazione allacrescente anaplasia).Ogni forma di neoplasia ha parametri di gradingindividuali, ma in generale si giudica quanto una cellulatumorale assomigli (o non assomigli) alla contropartenormale.

StadiazioneI criteri si basano sulle dimensioni della lesione primaria, sulladiffusione verso i linfonodi regionali, sulla presenza o meno dimetastasi ematogene.TNMT = dimensioni del T. primario; T0 = in situ; T1-T4;N = linfonodi; N0 = nessun linfonodo; N1-N3 = coinvolgimento crescentedi linfonodi e stazioni linfonodaliM = metastasi; M0 = no metastasi ematogene; M1 ( a volte M2)metastasi ematogene (con eventuali giudizi sul numero.La stadiazione è al momento la migliore e più affidabile premessa per lascelta della miglior forma di terapia.

La prevenzione dei tumori• Prevenzione primaria: individuazione (eallontanamento) delle cause (indagini epidemiologichee di laboratorio)• Prevenzione secondaria: diagnosi precoce, ovverodiagnosi in assenza di sintomi (o con sintomi e segnigenerici), (indagini epidemiologiche, diagnosi dilaboratorio, e medico-chirurgiche)• Prevenzione terziaria: prevenzione e/o individuazionetempestiva della ripresa di malattia (diagnosi dilaboratorio, e medico-chirurgiche)

Prevenzione primaria• Indagini epidemiologiche (registri dimorbilità e mortalità per tumori)• Indagini di laboratorio: test dicancerogenesi e test di mutagenesi

Prevenzione secondariaTumori per i quali è possibile la diagnosiprecoce:•Tumori apparato genitale femminile(mammella, cervice uterina)•Tumori gastro-intestinali (anemiaipocromica da emorragia cronica)•Tumori cutanei