Dal concetto di antipsicotico a quello di

Articolo originale • Original articleDal concetto di antipsicotico a quello di “normostabilizzatoremultidimensionale”: il percorso clinico-terapeutico della schizofreniaFrom the concept of “antipsychotic” to that of “multidimensional normostabilizer”:the clinical-therapeutic itinerary of schizophreniaA.C. AltamuraClinica Psichiatrica,Università di Milano,Dipartimento Salute Mentale,IRCCS Cà Granda OspedaleMaggiore Policlinico,MilanoKey wordsSchizophrenia • Neurobiologicaltheories • Dopamine receptors •Glutamatergic system • Atypicalantipsychotics • Schizophrenia •Phase-related symptomatologySummaryThis paper reviews the roots of the clinicalcategorical concept of Schizophreniaand its biopathogenetic model (“dopaminergicmodel”) based on dopaminergicdysfunctioning in CNS as conceived in the60’s and 70’s. These clinical/biopathogeneticalconcepts have been challenged bythe new dimensional approach and by amore complex neurochemical model forSchizophrenia, arising mainly from the useof novel compounds which act on differentneurotransmitters in the CNS.Moreover, new compounds used in thetreatment of schizophrenia are effective notexclusively on the psychotic dimension butalso on other, as negative, depressive andcognitive ones.Therefore, the term “antipsychotic”, whichnamed a class of drugs acting mainly onacute psychotic symptoms, seems obsolete,and Schizophrenia is not anymore conceivableas an acute disorder, but as a chronicmultidimensional dysfunctioning.Consequently, novel compounds actingon different dimensions can better stabilizepatients, avoiding the shifts from positive tonegative symptoms, due to the D2 antagonism.Thus, a new denomination is needed consideringall these peculiarity of new compoundscompared to neuroleptics in orderto stabilize not just psychotic symptoms inthe acute phase, but also affective, negativeand anergic symptoms (which are integralpart of the disorder) even in the mediumlongterm: more appropriately they shouldbe considered as “multidimensional normostabilizers”,instead of antipsychotics.IntroduzioneIl termine antipsicotico, così come è stato concepito negli anni ’50, agliesordi dell’era psicofarmacologica, appare attualmente superato per indicarei nuovi composti che agiscono nel disturbo schizofrenico. Esso è,infatti, associato, da un canto, ad una visione clinica non più aggiornatacosì come ad un modello neurochimico della stessa obsoleto e risalenteagli anni ’60/’70, nonché ad una strategia terapeutica “semplicistica”,focalizzata essenzialmente sull’acuzie clinica.Negli anni ’60 i sintomi psicotici erano, infatti considerati i core symptomso “sintomi nucleari” della schizofrenia e la disfunzione dopaminergicaappariva il fondamentale “difetto” neurochimico (“modellodopaminergico”) 1 , privilegiando la lisi dell’episodio acuto rispetto allaterapia sul lungo periodo ed alla prevenzione.Pertanto, è necessario oggi riconsiderare l’utilizzo degli antipsicotici nellaschizofrenia alla luce di una serie di evidenze cliniche, psicobiologichee farmacoterapeutiche che non esistevano ai tempi in cui Delay eDeniker 2 definirono il primo composto “antipsicotico” attivo sui sintomischizofrenici acuti. In questo articolo, verranno considerati alcuni con-Corrispondenza:Alfredo Carlo Altamura, Dipartimento Salute Mentale, IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italia • Tel. 0255035982 • E-mail: carlo.altamura@unimi.itGiorn Ital Psicopat 2010;16:87-10387

A.C. Altamuracetti che appaiono qualificanti ed imprescindibiliper una ridefinizione terminologica e concettualein funzione dell’utilizzo e dello spettro di azioneclinica dei composti utilizzati attualmente nella terapiadella schizofrenia.In particolare si prenderanno in considerazione:• l’evoluzione delle teorie biopatogenetiche (inparticolare neurochimiche);• le dimensioni psicopatologiche;• il concetto di “atipicità”;• antipsicotici di terza generazione ed i nuovimodelli di gestione terapeutica (stabilizzazionee mantenimento).L’evoluzione delle teoriebiopatogeneticheL’attuale concezione del disturbo schizofrenicodifferisce enormemente da quella sviluppata piùdi 50 anni fa e, parallelamente, il trattamentofarmacologico è stato al centro di una evoluzioneteorico-pratica spesso scarsamente coltae grossolanamente applicata nella quotidianitàclinica.È indispensabile a questo proposito considerarelo sviluppo del concetto clinico di schizofrenia esuccessivamente le linee di trattamento farmacologicoche hanno seguito e sono state influenzatein doppio senso dalle diverse teorie nosografichee biopatogenetiche 3 .L’idea iniziale kraepeliniana, sviluppata alla Scuoladi Monaco all’inizio del XX secolo, definiva lamalattia come Dementia Praecox, grave patologiapsicotica ad insorgenza giovanile in grado di portareil paziente verso un importante deterioramentomentale, non dissimile da una demenza.La pubblicazione del trattato di Bleuler DementiaPraecox, or the Group of Schizophrenias (1911) 4segnò l’inizio della categorizzazione odierna, enfatizzandonella schizofrenia non tanto il decorsolongitudinale della malattia, così come aveva fattoKraepelin (definendola una patologia invariabilmentedementigena), ma concentrandosi anchesull’analisi trasversale della patologia e dei suoisintomi, utile a definire più precisamente un quadrosindromico tipico, negandone, d’altra parte,l’inevitabile esito in demenza.Da una visione puramente clinico-descrittiva, senzaimplicazioni patogenetiche che non fossero ditipo degenerativo-aspecifico (Kraepelin) o biopsicologico(Bleuler) o francamente psicologiche/psicosociali5-7 , si è giunti, in seguito all’avvento deineurolettici, ad un modello biopatogenetico chespiegava soprattutto i sintomi produttivi, così comeconcepiti da Schneider 8 , considerandoli comesintomi nucleari della patologia schizofrenica, determinatidal disfunzionamento delle vie dopaminergiche1 .Risale, infatti, al 1963 la prima fondamentaleteoria biopatogenetica che tentava di spiegareil nesso che sfuggiva tra effetto antipsicotico deineurolettici e difetto biochimico cerebrale. ArvidCarlsson intuì per primo il ruolo della dopamina(allora si riteneva fosse solo un precursore dellanoradrenalina senza un ruolo neurotrasmettitorialespecifico), attraverso l’associazione tra l’efficaciariscontrata nel trattamento dei sintomi acuti dipazienti schizofrenici ed antagonismo dei recettoridopaminergici post-sinaptici 1 .A rafforzare la consistenza della teoria dopaminergicadella schizofrenia fu, nel 1972, il gruppo diSolomon Snyder che verificò come la sintomatologiapsicotica potesse essere aggravata (o provocata)dall’utilizzo di amfetamine, potenti stimolantidei recettori dopaminergici centrali e bloccanti delreuptake della dopamina: si dimostrò, inoltre, comespecificamente il blocco dei recettori D2 postsinapticifosse correlato alla “potenza” dei varineurolettici 9-11 .D’altra parte, oggi si ipotizza che il blocco deirecettori D2/3 striatali renda ragione di quello chepuò essere considerato uno dei meccanismi psicopatologicifondamentali della schizofrenia, ovverol’alterazione della salience, intendendo con questotermine il processo di attribuzione di significatie rilevanza all’interno di un contesto di stimoli chel’encefalo opera, per poter gestire efficacementeil rapporto con il mondo esterno e interno, selezionandocioè gli stimoli rilevanti dal “rumore”.Gli antipsicotici potrebbero quindi indurre un miglioramentosintomatologico attraverso il bloccodi tali recettori, modificando la “salience” 12 . Riassumendo,disregolazione dopaminergica e alterataattribuzione di significati e rilevanza (salience),uniti a schemi cognitivi che tentano di organizzaree trovare un senso a tali input porterebbero allacomparsa di sintomatologia psicotica 13 .Inoltre, fino ad anni recenti, le strategie di trattamentocon gli antipsicotici della schizofrenia comedefinita dal DSM-III e -IV si erano concentratesoprattutto sulla lisi della sintomatologia acutapiuttosto che su di un intervento a lungo termine,88

Il percorso clinico-terapeutico della schizofreniasottovalutando il ruolo della stabilizzazione clinicae delle fasi intercritiche di mantenimento, ingrado di influire sulla prognosi 14 . Solo in anni recenti,con la pubblicazione delle linee guida APA,è stato stigmatizzato il ruolo essenziale del trattamentodi stabilizzazione e di mantenimento perimpedire le ricadute ed attualmente possiamosupporre come ciò significhi probabilmente agiresui meccanismi neurodegenerativi nel SNC 15 , inaccordo anche con le recenti linee guida WFSBP eWPA per il trattamento farmacologico dell’acuziee del lungo termine della schizofrenia 16 17 .Inoltre, con la riformulazione della dicotomia trasintomi positivi vs. sintomi negativi, gli aspetti clinicisono stati sempre più associati a specifichemodificazioni funzionali e strutturali del SNC conevidenti implicazioni sul trattamento. I sintomi positivirifletterebbero una condizione di iperattivitàdopaminergica a livello delle strutture sottocorticali(vie dopaminergiche mesolimbiche) e quellinegativi e cognitivi una condizione di ipofunzionamentodopaminergico in regioni corticali associativecome la corteccia prefrontale ed entorinale(vie dopaminergiche mesocorticali) 18 .È stata osservata, inoltre, una differente rispostadei sistemi dopaminergici mesolimbici e mesocoritcalialla somministrazione dei neurolettici, conuno scarso effetto di tali farmaci sul tono dopaminergicodella CPF (corteccia pre frontale) rispetto aquello delle strutture limbiche e striatali 19 .Questo dato potrebbe spiegare la limitata efficaciadegli antipsicotici tradizionali sui sintomi negativie sulle funzioni cognitive (nella misura in cui siha un miglioramento della funzionalità dopaminergicaprefrontale in confronto ad altre aree cerebrali).Per una corretta impostazione terapeutica sivedano le linee guida ECNP per il trattamento deisintomi negativi, depressivi e cognitivi nella schizofreniae l’importanza del loro riconoscimentoe discriminazione in funzione prognostica e terapeutica20 .Il significato clinico della modulazione, piuttostoche il semplice aumento o decremento funzionaledella trasmissione dopaminergica nella CPF,deriverebbe dal fatto che i livelli di dopamina intale area corticale devono essere mantenuti entroun range che consenta di evitare compromissionidelle funzioni cognitive, sintomi depressivi e/o negativisecondari.Affinché le funzioni cognitive superiori come lapianificazione e l’anticipazione, in parte basatesulla memoria semantica e di lavoro, venganoconservate, la trasmissione dopaminergica a livellodella CPF, particolarmente sensibile agli stressambientali, necessita di essere mantenuta in unpreciso ambito di funzionamento 21 .È importante però tenere presente come negli annisi siano acquisiti sia dati morfofunzionali, sia sulruolo di mediatori diversi dalla dopamina per megliospiegare i differenti aspetti psicopatologici (dimensionali)della schizofrenia, non evidentementericonducibile alla sola disfunzione dopaminergica.Altri neurotrasmettitori, infatti, quali la serotonina(5-HT), il glutammato, la glicina, l’aspartatoe l’acido gamma-amminobutirrico (GABA) sonostati implicati nella patogenesi del disturbo. L’ipotesiserotoninergica sostiene che vi sia un’ipoattivazionedel sistema serotoninergico a partire dall’evidenzadell’effetto allucinogenico dell’acidolisergico (LSD), antagonista dei recettori serotoninergici22 . L’interesse per il ruolo della serotoninanella patogenesi della schizofrenia è stato stimolatodall’introduzione degli antipiscotici atipici,antagonisti dei recettori 5-HT 2A, e dalla efficaciadella clozapina nelle forme resistenti 22 . Studi dibiologia molecolare indicano come polimorfismidei recettori 5-HT 1A, 5-HT 2A e 5-HT 2C sianocorrelati ai sintomi positivi e cognitivi della schizofrenia23 . La correlazione tra aminoacidi eccitatori(aspartato e glutammato) e schizofrenia è statadapprima suggerita dagli effetti biochimici e psicologicidella fenilciclidina (PCP) che può far insorgereuna sindrome che imita i sintomi, non solopositivi, ma anche negativi della schizofrenia 24 .Studi istologici post-mortem sul cervello di pazientischizofrenici hanno mostrato una riduzionedei livelli dei recettori per questi neurotrasmettitoriin particolare a livello dell’ippocampo e della cortecciaentorinale, ma un aumento degli stessi nellacorteccia frontale. Questi dati sono stati rafforzatidall’evidenza circa la riduzione delle regionilimbiche del livello di mRNA responsabile dellacodificazione di questi recettori 25 . Infine ridottistimoli eccitatori glutamatergici dall’ippocampo eda altre strutture limbiche verso lo striato ventralesembrano poter essere considerate uno dei fattorichiave nello sviluppo di sintomi della dimensionepsicotica e disorganizzata 19 . D’altro canto, studifunzionali hanno mostrato come il GABA moduliil rilascio di dopamina a livello corticale: in particolarealti livelli di GABA a livello subcorticaledeterminerebbero diminuzione del rilascio di do-89

A.C. Altamurapamina a livello frontale e sarebbero quindi implicatinella patogenesi dei sintomi cognitivi dellaschizofrenia 26 . Recenti studi hanno indagato lacapacità dei modulatori allosterici glicinergici diagire regolando l’attività dei recettori NMDA eglutamatergici, rivelando l’importanza di tali neuromediatorinella patogenesi dei sintomi della dimensionenegativa e, indirettamente, anche nellaregolazione della funzionalità dopaminergica 27 28 .Si è inoltre posta attenzione sul possibile ruolo deineuropeptidi (NT, NK1-3) nella patogenesi dellaschizofrenia, in virtù della loro capacità di regolazionea livello di altri sistemi neurotrasmettitorialicoinvolti nello sviluppo del disturbo 29 .Per quanto riguarda l’aspetto morfologico vi sonodelle alterazioni (rilevate con risonanza magneticaa diffusione di tensore) che sono state associate adifferenti aspetti psicopatologici: la passività, adesempio, è stata associata a diffuse anomalie cortico-sottocorticali,aumentata anisotropia a livellodel giro cingolato, della corteccia frontale e deigangli della base e diminuita anisotropia a livellotalamico, in rapporto a pazienti senza passività 30 .I sintomi negativi sono stati associati anche ad alterazionidiffuse (evidenziate alla RMN) a livelloorbito frontale prefrontale laterale, temporale bilaterale,così come a livello limbico e sottocorticale31 .Ricerche effettuate utilizzando S-MRI (RisonanzaMagnetica Strutturale) suggeriscono che la schizofreniapossa essere associata ad una riduzione dimateria grigia in un network di aree cerebrali, particolarmentequelle frontali, temporali, limbiche,talamiche e striatali 32 . In giovani pazienti definitiad alto rischio di malattia o con sintomatologiapsicotica sottosoglia, tale riduzione, in alcune diqueste aree (cingolato anteriore e posteriore, lobitemporali mediali e laterali e corteccia frontalelaterale), risulterebbe essere presente primadell’esordio psicotico e sembrerebbe peggiorarenel tempo nei pazienti che successivamente svilupperannouna schizofrenia conclamata 33 34 . Neiprimi anni di malattia successivi all’esordio acutosi noterebbero poi ulteriori riduzioni della materiagrigia nelle regioni prefrontali laterali e nel cingolatoanteriore 35-38 . La riduzione di sostanza grigiaevidente nei primi anni di malattia sembra inoltrefarmaco-sensibile: la terapia con aloperidolosembrerebbe portare ad una riduzione significativadella sostanza grigia (valutata alla RMN) a dueanni di follow-up, mentre i pazienti in terapia conolanzapina non mostrerebbero tale riduzione 39 .Recenti evidenze suggerirebbero, inoltre, unaprogressione della degenerazione cerebrale, dalleregioni frontali fino alle regioni cerebrali posterioridurante il decorso della malattia, avvalorandol’ipotesi di un processo neurodegenerativocronico 40 , piuttosto che privilegiare l’idea di unprocesso degenerativo neuroevolutivo (neurodevelopmentalhypothesis) 41 42 .L’introduzione della Tomografia ad Emissione diPositroni (PET) ha incrementato negli ultimi annile conoscenze riguardanti le anomalie funzionalisottostanti la schizofrenia. I sintomi positivi e inparticolare le allucinazioni uditive sono state correlatead un’attivazione delle aree frontali, dellacorteccia del cingolo anteriore, del lobo temporalesuperiore e del cervelletto 43 . Viceversa i sintominegativi sarebbero il risultato di un’ipoattivazionedella corteccia prefrontale dorsomediale comemostrato da un recentissimo studio 44 .Le dimensioni psicopatologicheLa classificazione della schizofrenia e delle psicosidel DSM-IV trova le proprie radici nelle osservazionicliniche di Bleuler, Kraepelin e Schneider; leloro teorie derivano direttamente dall’esperienzaclinica nei grandi manicomi europei 45 . Una talefonte ha sicuramente portato alla definizione dellaschizofrenia e delle psicosi in genere come condizionidiscrete, categoriali, nettamente distintedalla normalità.L’attuale teoria riguardo lo sviluppo della schizofreniae delle altre forme psicotiche insiste suun’etiologia multifattoriale nella quale sarebberocoinvolti numerosi geni, nessuno necessario osufficiente di per se nello sviluppo di una formafranca, che interagendo fra loro e con i fattori ambientalio epigenetici porterebbero a quadri clinicidifferenti, all’interno di un continuum fra la normalitàe la patologia 46 . L’analisi quantitativa è, invero,eminentemente dimensionale mentre quellaqualitativa appartiene alla sfera categoriale: nelDSM-V sarà dato spazio anche agli aspetti quantitativo-dimensionali,oltre che qualitatitivi, a finiclassificatori. La novità, pertanto, dovrebbe consisterenell’inserire una specificazione quantitativache mancava nelle precedenti Edizioni, e sarà contutta probabilità la dimensione cognitiva la primaad essere indagata.Tale approccio dimensionale che supporta il con-90

Il percorso clinico-terapeutico della schizofreniacetto di continuum nell’ambito psicotico appare inrelazione soprattutto a tre principali aspetti 47 :1) la prevalenza di sintomi psicotici e di personalitàpsicotiche sotto soglia nella popolazionegenerale;2) lo sviluppo nel tempo di stati psicotici franchi apartire da precedenti quadri sotto soglia;3) individuazione di fattori di rischio, genetici edepigenetici, in campioni di popolazione generalee in soggetti schizofrenici.I sintomi positivi delle psicosi sembrano, infatti,avere una distribuzione continua all’interno dellapopolazione generale 48-50 . La prevalenza di talisintomi in campioni non clinici varia dal 4 al17,5% a seconda del metodo utilizzato per effettuarel’analisi 48 49 .Il fenotipo psicotico sarebbe, quindi, molto piùdiffuso di quanto immaginato in passato, soprattuttoper quanto riguarda la prevalenza lifetime dellapatologia 51 .Il disturbo di personalità schizotipico, caratterizzatoda suscettibilità a esperienze sub-psicotiche,suggerisce l’esistenza di tratti quantitativi lungo uncontinuum tra la “normalità”, l’eccentricità, le diverseforme di disturbo schizotipico, fino alla schizofrenia.Un’analisi fattoriale su una coorte di pazientischizotipici ha individuato tre dimensioni psicopatologiche:1) credenze e percezioni bizzarre, 2)introversione e anedonia e 3) disorganizzazioneconcettuale 52 . Questa disposizione dimensionalericorda molto da vicino quella della schizofrenia.Studi longitudinali mostrano che stati psicotici dirilevanza clinica si sviluppano con frequenza moltopiù elevata all’interno del pool di pazienti schizotipicirispetto alla popolazione generale 53-55 .La dimensione psicotica in se non risulta specificadi schizofrenia; sintomi psicotici possonocomplicare quadri eminentemente neurologici(Alzheimer, morbo di Huntington, psicosi epilettiche,demenza vascolare ecc.) o da intossicazioneda sostanze o stati dismetabolici. Anche i sintomischneideriani di primo rango, che negli anni nehanno caratterizzato il quadro diagnostico, nonrisultano specifici di schizofrenia.I sintomi psicotici hanno l’aspecificità della febbrein ambito medico generale, nel senso che si trattadi fenomeni ubiquitari in tutto l’ambito delle psicosimaggiori e delle forme psico-organiche.Attualmente la schizofrenia si può considerare unapatologia neurodegenerativa a etiologia multifattoriale:la visione dimensionale ben si adatta all’ideadi eredità poligenica, la più plausibile nellospiegare la trasmissione eredo-familiare. L’assuntoper cui numerosi geni combinandosi secondo diversipatterns e interagendo a loro volta con fattoriambientali è intuitivamente compatibile con l’ideache, a seconda del differente profilo genetico, sipossa essere sottoposti a una “dose” di fattori di rischiolieve, moderata o grave. Un profilo geneticoe ambientale a basso rischio, secondo questa ipotesi,porterebbe quindi allo sviluppo di una condizionesimile al disturbo di personalità schizotipicoo a deficit focali in particolari aree (cognitiva, neuropsicologica,negativa).Il modello dimensionale, inoltre, risulterebbe ingrado di facilitare le analisi genetiche, diminuendoil grado di eterogeneità fra i diversi casi di schizofrenia;fenotipi più omogenei sono potenzialmentesotto il controllo di un set genico più ristretto, ingrado di facilitare la dissezione genetica della patologia56 .Già nel 1962 Meehl propose il termine “schizotaxia”57 per indicare una condizione premorbosadi tipo biologico (genetico/neurobiologico), predisponenteallo sviluppo della franca schizofrenia;quaranta anni dopo il concetto appare sempre valido,anche in termini biopatogenetici, nel sensoche la “vulnerabilità” ad ammalarsi sarebbe il primummovens del processo patologico.Questa condizione predisponente, substrato basaledella schizofrenia, è stata rinvenuta anche neifamiliari non psicotici, di pazienti schizofrenicinei termini di alterazioni neurobiologiche e neuropsicologiche.All’interno di questa cornice biopatogenetica,fattori ambientali di rischio come complicanzeostetriche o infezioni virali perinatali, agendo suun pattern genetico predisponente, porterebberoallo sviluppo della malattia 58 . Infine, il modellodimensionale sarebbe, inoltre, in grado di predirecon più accuratezza decorso, outcome e rispostaal trattamento 59 60 in relazione soprattutto allo specificopaziente.Quali dunque le dimensioni su cuiconcentrarsi?Le prime analisi fattoriali hanno evidenziato unprofilo sintomatologico organizzato attorno a3 dimensioni psicopatologiche: positiva, negativae disorganizzata 61-64 . Questa tridimensionalità è91

A.C. Altamurastata criticata per l’eccessiva semplificazione delquadro clinico.Altri hanno proposto, sempre basandosi su analisifattoriali di ampie popolazioni, un modello a 5 dimensioni(negativa, delirante, allucinatoria, disorganizzativa,depressiva) 65 .Un ulteriore modello si articola invece su 8 dimensioni:psicotica, disorganizzata, negativa,maniacale, depressiva, eccitatoria, catatonica e“mancanza di insight” 66 .Attualmente si è orientati verso un modello pentadimensionale,composto dalle dimensioni negativa,produttiva, depressiva, disorganizzata, impulsiva67 68 .Questo modello esclude l’ambito cognitivo, considerandolocondizionato o secondario alle altredimensioni psicopatolopatologiche più che riconoscerlocome dimensione autonoma. Ciò contraddicela realtà clinica che vede, come Kraepelinaveva ben descritto, il deficit cognitivo come spiaprecoce e non risultante dal disfunzionamento dialtri domini.In questa ottica si è cercato di correlare la dimensionecognitiva con le altre dimensioni sintomatologiche,al fine di comprendere quale patternsintomatologico fosse più strettamente legato aideficit cognitivi. I deficit cognitivi, evidenti in numerosiambiti (funzioni esecutive, pensiero astratto,memoria verbale, fluenza verbale, concentrazione,distraibilità), sembrano avere scarsa correlazione conla gravità delle disfunzioni nelle altre dimensioni.Il quadro discognitivo suggerirebbe l’esistenza diuna disfunzione corticale estesa a più di un circuitoneuronale, stabile nel tempo, quasi indipendentedal corso della malattia 69 .A tale proposito è opportuno citare il concetto dicognitive dysmetria 70 , sorta di teoria integrativadei quadri discognitivi presenti nella schizofrenia:il modello in questione prende in considerazionetre fondamentali regioni cerebrali, regioni prefrontali,nuclei talamici e cervelletto. Alterazionia livello di queste strutture o a livello delle interconnessionifra queste sarebbero in grado di produrrela cognitive dysmetria, ovvero difficoltà nelselezionare, processare, coordinare e rispondere astimoli interni ed esterni. Questa “scarsa coordinazionementale” sarebbe da considerare come il deficitfondamentale nella schizofrenia, responsabileprobabilmente di un ampio ventaglio di sintomi.In generale, l’interdipendenza tra disfunzioni cognitivee altre dimensioni è pertanto tuttora da verificare;in altre parole, se esse fossero direttamentecausate, o comunque secondarie, al resto delledimensioni psicopatologiche della schizofrenia,sarebbe logico curare semplicemente le dimensioniclassiche (psicotica, negativa ecc.), attendendoun miglioramento conseguente sul piano cognitivo.Ciò è solo in parte vero dal momento che i farmaci“tipici” pur migliorando alcune dimensionitendono a modificare marginalmente od addiritturaa peggiorare l’ambito cognitivo.L’altra possibilità ipotizza l’esistenza di un meccanismobiopatogenetico comune a causare ledisfunzioni dimensionali “classiche” oltre che suquella cognitiva.In realtà, la disfunzione cognitiva appare una sfidafondamentale per il trattamento della schizofreniae può considerarsi un marker di tratto, come megliosi dirà in seguito, dal momento che appareuno degli aspetti più specifici del decorso dellaschizofrenia, sia in funzione della gravità del quadroglobale che dell’outcome e sarà, come giàaccennato, probabilmente il primo aspetto dimensionaleinserito nel DSM-V.Da un’analisi di letteratura emerge come varieevidenze supportino l’idea che i due ambiti, discognitivoe di altre dimensioni psicopatologiche,siano indipendenti:1) diverso sviluppo nel tempo dei due ambiti;2) differente risposta alla terapia antipsicotica;3) scarsa correlazione fra i due ambiti;4) deficit cognitivi come fattori di rischio per lapatologia schizofrenica.Si è anzitutto evidenziata la presenza di disturbicognitivi fin dall’infanzia in pazienti che successivamentesvilupperanno schizofrenia 71-73 . Dati provenientida ampi campioni di reclute militari hannorilevato la presenza di funzioni intellettive compromesseben prima dell’“esordio psicotico” 74 75 .È inoltre evidente, anche nella pratica clinica, chele disfunzioni cognitive siano già presenti, quasidel tutto sviluppate, anche al momento dell’esordiodella malattia 76 .Da tale prospettiva sembra che la presenza di disfunzionicognitive sia un fattore di rischio per lafutura emergenza del resto della sintomatologia;tale disabilità influenza significativamente l’esitofunzionale dei pazienti discriminando, a secondadella gravità della stessa, fra pazienti in grado dimantenere un posto di lavoro da coloro non ingrado di organizzarsi una vita autonoma 77 .92

Il percorso clinico-terapeutico della schizofreniaSono numerose le evidenze che suggeriscono chele varie forme di discognitività, come l’apprendimentoe la memoria verbale, la vigilanza o le funzioniesecutive, risultino di uguale se non maggioreimportanza rispetto ai sintomi positivi/negativinel predire l’”outcome” funzionale socio/lavorativodei pazienti 78-82 .La risposta al trattamento della sintomatologia positivae impulsiva non modifica in alcun modo ilprofilo cognitivo dei pazienti: non è rintracciabilecorrelazione fra le due variabili. Appare, pertanto,evidente che la sintomatologia che apparepiù responsiva ai trattamenti farmacologici (quellapsicotica) non presenti alcuna correlazione con lasfera cognitiva 83 .La dimensione discognitiva, assimilata a quelladisorganizzata in numerosi studi, rimane assolutamenteinvariata col trattamento con i neuroletticidopamino-antagonisti. Alcuni studi hanno invecerintracciato una debole correlazione positiva fra ledimensioni negativa, depressiva e discognitiva 84 .Gli “atipici”, definiti operativamente come farmaciche provocano minimi EPS a dosaggi in grado diprodurre un’efficace azione antipsicotica 85 sembrerebberoinvece, secondo modalità differenti dacomposto a composto, potrebbero modificare ilquadro discognitivo, anche se ciò è tuttora controverso.Gli “atipici” sembrerebbero migliorarela capacità cognitiva 86 anche in virtù dell’assenzadi effetti collaterali extrapiramidali 87 , anche se irisultati non sono univoci 88 89 . Le altre dimensionipsicopatologiche sembrerebbero indipendenti daldeficit cognitivo, per quanto riguarda la rispostaterapeutica.Il concetto di “atipicità”La storia del trattamento farmacologico dellaschizofrenia riflette a suo modo quella della concezioneclinico-biopatogenetico della patologia.Dall’introduzione delle terapie antipsicotiche itrattamenti farmacologici si sono concentrati sullacura dei sintomi schizofrenici più acuti e floridie, anche al giorno d’oggi, sebbene esistano nuovicomposti in grado di agire anche sulla dimensionenegativa e cognitiva, il trattamento della schizofreniaviene considerato tuttora sintomatico eidentificato con lo spegnimento del quadro psicoticoacuto, poco focalizzato sulla prevenzionedelle ricadute e sui disfunzionamenti psicobiologicie di base 90 .L’azione terapeutica dei dopamino antagonisti,risulta confinata (in linea con la concezione dellamalattia degli anni ’60) alla dimensione psicotica91 , mentre l’azione sui sintomi negativi, sulladimensione depressiva, sulla impulsivo-aggressivae su quella discognitiva è invece molto scarsa senon addirittura peggiorativa.A livello teorico l’utilizzo degli antipsicotici tipici sibasava sull’assunto, eccessivamente semplicistico,che le psicosi fossero causate sostanzialmente daun’iperattività dopaminergica. Infatti l’ipoattività delladopamina nelle vie mesocorticali, specificamentequelle che proiettano ai lobi frontali, può spiegare isintomi negativi della schizofrenia 92 93 . Nello stessotempo, questa ipoattività del lobo frontale serve adisinibire l’attività dopaminergica mesolimbica tramiteuna circuito di feedback cortico-mesolimbico,come già riferito in precedenza.L’azione sui sistemi serotoninergico e dopaminergicoe sulle loro interazioni è certamente trai fattori responsabili della maggior efficacia degliantipsicotici “atipici”su un ventaglio sintomatologicoassai più ampio e composito. Questo doppioantagonismo è ritenuto essere il fattore di maggiorimportanza nello spiegare la maggior efficacia eil miglior profilo di tollerabilità degli antipsicoticiatipici 94 e d’altro canto l’antagonismo del recettoreserotoninergico 5-HT2 è in grado di modificareregionalmente i recettori D2.Gli antipsicotici “atipici” risultano accomunati dauna ridotta affinità per il recettore D2 e da unamaggiore potenza come antagonisti del recettoreserotoninergico 5HT2; l’attività nei confronti delsistema serotoninergico contribuirebbe a limitaregli effetti sul sistema extrapiramidali e a migliorarela sintomatologia negativa. In virtù di tale premesseè stato suggerito di considerare il rapporto fraaffinità per il recettore 5HT2A e il recettore D2 comeun indice di “atipicità” 85 .I neurolettici tradizionali hanno un legame conil recettore più stabile di quello della dopamina,mentre gli “atipici” mostrano un legame più debole,con una costante di dissociazione maggioredella dopamina stessa. A tal proposito è stato ancheipotizzato che l’azione bloccante su 5HT2 nonsarebbe necessaria per caratterizzare l’”atipicità”dell’antipsicotico, bensì sarebbe proprio la maggiorerapidità di dissociazione del legame con ilrecettore D2 a garantire tale proprietà 95 : infattigli “atipici” occupano i recettori D2 in manieratransitoria e se ne dissociano rapidamente, ripri-93

A.C. Altamurastinando nel breve periodo la fisiologica attività dineurotrasmissione.L’”atipicità” sarebbe caratterizzata dalle seguentipeculiarità:1) assenza di EPS;2) assenza di discinesia tardiva;3) assenza di iperprolattinemia;4) attività sui recettori serotoninergici.In realtà alcuni composti, come risperidone, olanzapina,amisulpride, sono da considerare parzialmente“atipici”, in quanto possibili responsabili dieffetti collaterali a dosaggi elevati (in particolarerisperidone) o di iperprolattinemia (amisulpride).Dunque, se la selettività farmacodinamica e gli effetticollaterali, non sono indicatori validi per definireil concetto di “atipicità” (anche perché non sipossono avere gli “atipici” degli “atipici”), cosa èvalido considerare per definire i nuovi composti?Innanzitutto, il fatto che essi siano in grado, inmolte condizioni, di stabilizzare il malato riducendole ricadute, non inducendo situazioni depressogeneo anergizzanti secondarie, senza peròstimolare la ripresa di condizioni psicotiche 96 , dinon interferire con la cognitività e di permettereconseguentemente terapie riabilitative integrate.Il primo farmaco antipsicotico “atipico” è stato laclozapina, composto fondamentale nel trattamentodella schizofrenia nelle forme resistenti 97 . Èstato, inoltre, il primo agente capace di attenuaresignificativamente i sintomi negativi della schizofrenia,ritiro sociale e apatia per esempio, permettendoai pazienti di essere reinseriti nel sociale 98 .Attualmente gli antipsicotici “atipici” disponibiliconsistono oltre alla clozapina, nella quetiapina,risperidone, olanzapina, amisulpride, aripiprazolo,ziprasidone e paliperidone.Alcuni di essi si sono mostrati efficaci anche nelmigliorare le funzioni cognitive dei pazienti schizofrenici99 100 che, secondo Green et al. pesa dal20 al 60% sui differenti “outcome” funzionali deipazienti 101 .L’ampio spettro d’azione recettoriale della clozapinaè stato l’ispiratore dei primi “atipici”. Essainfatti presenta alta affinità per i recettori D4, 5-H-T2, alfa1 adrenergici, muscarinici e istaminici H1ed un’affinità relativamente debole per i recettoriD1, D2, D3.Sembra che sia l’elevato rapporto 5-HT2/D2 il responsabiledei numerosi vantaggi della clozapinarispetto ai neurolettici: altri, invece, hanno evidenziatola chiave dell’efficacia sulla dimensioneanergico-depressiva della clozapina nella sua capacitàdi aumentare il rilascio di noradrenalina alivello frontale 102 .Parlando più in generale degli altri “atipici” possiamoevidenziare diversi pattern d’azione recettoriale:l’olanzapina agisce con una maggior efficaciasui recettori D2 e una più debole affinità sui D4e su gli alfa 1 adrenergici rispetto alla clozapina.La quetiapina mostra debole affinità per i recettori5-HT1a, 5-HT2, D1, D2, H1, alfa 1 e 2 e unelevato rapporto 5-HT2/D2. Il risperidone e il paliperidone(metabolita del risperidone di recenteintroduzione nella pratica clinica) presentano uneffetto antagonista D2 associato a un potente effettoantagonista su 5-HT2 in grado di agire sia suisintomi positivi che sui negativi.In definitiva, come già accennato il termine “atipico”come classe farmacologica appare fuorviantein quanto il profilo di effetti collaterali,così come il loro pattern d’azione, varia molto dacomposto a composto. Il risperidone provoca piùfrequentemente EPS (ad alte dosi) e può associarsia iperprolattinemia. La quetiapina invece nonprovoca EPS ma può causare sedazione eccessiva(effetto H1) e aumento di peso ed ha il limite diuna scarsa attività dopamino antagonista nel casodi prevalenti sintomi psicotici. L’olanzapina puòcomportare aumento di peso, sedazione e alterazionidel profilo lipidemico. È però da evidenziareil fatto che gli “atipici” siano responsabili dieffetti collaterali gravi quali EPS o iperprolattinemiain percentuale nettamente inferiore rispettoai precedenti composti 103 .Vari studi hanno evidenziato quello che uno deipunti di forza dal punto di vista clinico degli antipsicotici“atipici”, rappresentato dalla tollerabilitànel tempo e la conseguente migliore compliancerispetto ai “tipici” (ad eccezione delle forme dismetabolichepiù gravi).Il ruolo degli antipsicotici tipici può essere ancorariconosciuto nelle terapie di “contenimento” farmacologicodi pazienti acuti, dove la riduzionedella sintomatologia produttiva, della clamorositàe di comportamenti particolarmente violenti risultanol’obiettivo prevalente anche se solo temporaneo16 .Utilizzare, invece, tali composti nel lungo terminerisulta in genere controindicato, sia per la dimostrataminor compliance dei pazienti, sia per ilridotto tasso di tollerabilità, sia soprattutto per il94

Il percorso clinico-terapeutico della schizofreniaprofilo d’azione clinico limitato alla dimensioneproduttiva della schizofrenia. L’utilizzo dell’aloperidoload oggi può essere solo in funzione dell’acuziepsicotica ma non nella pianificazione sullungo termine dove, specie in soggetti particolarmentevulnerabili ad EPS, sarebbe da considerarsicome malpractice. A questo proposito, un recentestudio in doppio cieco, volto appunto a verificarela differente efficacia sul lungo termine di tipici eatipici (in particolare aloperidolo vs. ziprasidone),ha mostrato su 196 settimane un tasso di remissionesintomatologica statisticamente superiore perziprasidone 104 .Per quanto riguarda l’azione degli “atipici” su altredimensioni cliniche è importante quella sullacognitività.A seconda delle modalità con cui gli antipsicoticiregolano i siti corticali D1 in relazione al rangeottimale si possono quindi avere effetti cognitivipositivi, negativi o neutri. Studi condotti medianteSPECT suggeriscono che soggetti con disturboschizofrenico drug-naive abbiano una ridotta attivitàrecettoriale D1. La regolazione dell’attivitàdi stimolazione D1 sembra, pertanto, necessariaal miglioramento delle funzioni cognitive e potràessere utilizzato nella sintesi di nuove molecoleantipsicotiche. Altri studi focalizzano l’attenzionesul ruolo della 5HT1A nel mediare l’attività procognitivanella schizofrenia 105 e, di conseguenza,sull’ipotetica funzione terapeutica di farmaci atipiciattivi su tali recettori. Aripiprazolo, clozapina, olanzapina,quetiapina, risperidone e ziprasidone sonoesempi di antipsicotici agonisti diretti o indiretti delrecettore 5HT1A i cui effetti sulla cognitività nellaschizofrenia sono stati verificati in vari studi.Relativamente all’aripiprazolo, uno dei farmacipiù recenti e più interessanti dal punto di vista farmacodinamicograzie all’agonismo parziale sui recettoriD2 e 5-HT1A e l’antagonismo sui 5-HT2A,è stata provata una efficacia sulla sintomatologiacognitiva pari a quella di olanzapina 106 .Risperidone si è invece mostrato superiore in ogniambito, soprattutto relativamente alla cognitività,rispetto ad aloperidolo in un ampio studio sul lungotermine 107 .Sono stati valutati gli effetti di clozapina, risperidonee olanzapina sulle funzioni cognitive: clozapinarisultava in grado di migliorare attenzione, fluiditàverbale e, in parte, funzioni esecutive; risperidoneaveva effetti positivi su working memory, funzioniesecutive e attenzione; olanzapina migliorava inveceapprendimento, memoria, fluidità verbale efunzioni esecutive 108 .È stato rilevato beneficio sulle funzioni cognitiveda parte di risperidone e olanzapina piuttosto cheda parte di clozapina e aloperidolo 61 ; altri hanno,invece, paragonato quetiapina e aloperidolo riscontrandoun evidente miglioramento dei punteggi testalicognitivi nei pazienti trattati con la prima 109 .In generale, si può affermare che il concetto di“atipico” è tuttora vago e inconsistente se si eccettuail suo valore nel definire la capacità di agiresu dimensioni differenti, senza provocare effettiiatrogeni, quadri depressivi e/o anedonici comesi assiste con aloperidolo o con i classici dopamino-antagonisti.Inoltre, la minor frequenza dieffetti extrapiramidali dà un senso al concetto disalvaguardia della “qualità di vita” del soggetto,già duramente provata dalla patologia schizofrenica,che include ovviamente aspetti cognitivi.Il sistema serotoninergico, così come altri sistemi dineurotrasmissione, appaiono importanti nel mediareuna serie di caratteristiche di efficacia non rilevabilicon l’uso dei vecchi dopamino-antagonisti.Antipsicotici di terza generazionee i nuovi modelli di gestione terapeuticaComposti quali olanzapina, aripiprazolo, risperidone,ziprasidone, paliperidone e quetiapina hannoconsentito di ottimizzare il trattamento dei disturbischizofrenici, così come quello dei disturbibipolari 110 .Questa evoluzione terapeutica, che sarà più evidentenei prossimi anni considerando il relativamentebreve periodo di impiego di tali composti,presenta però alcuni problemi irrisolti,soprattutto in funzione della remissione clinica,dell’ottimizzazione delle terapie e nel ridurre glieffetti indesiderati dismetabolici e cardiovascolari.La farmacoingegneria, insieme alla clinica,dovrà affrontare la sintesi di nuove molecolecon meccanismi d’azione innovativi, ponendosidei target quali:1) maggiore capacità di stabilizzazione clinica eprevenzione;2) maggior efficacia sui sintomi negativi primari ediscognitivi;3) risoluzione delle problematiche relative aglieffetti collaterali di cui, sebbene in minor misurarispetto ai neurolettici tipici, gli antipsicoticiancora soffrono.95

A.C. AltamuraInterventi psicoeducazionali e supportivi si sonorivelati utili nel migliorare l’“insight” del pazientee quindi l’aderenza alla terapia antipsicotica,migliorando, dunque, indirettamente la prognosisul lungo periodo 111 : esso risulterebbe di primariaimportanza sia al momento dell’esordio schizofrenico112 , sia nel lungo termine nel prevenire le ricadutee nel migliorare la compliance terapeutica 113 .Relativamente a quest’ultimo punto, l’aderenzaterapeutica risulterebbe maggiormente rinforzatadall’utilizzo sinergico di terapia psicoeducazionale,supporto comportamentale e aiuti pratici miratialla soluzione di problemi concreti nel quotidianodel paziente 114 .Per garantire a diverse figure professionali (rieducatori,psicoterapeuti ecc.) la possibilità di intervenireefficacemente, risulta fondamentale l’impostazionedi una terapia antipsicotica adeguata e bentollerata dal paziente; lo psicofarmacologo clinicodovrà, dunque, ponderare l’efficacia clinica inrapporto agli effetti collaterali, al funzionamentosociale e all’outcome oggettivamente auspicabile.Sarebbe quindi l’alleanza terapeutica il fattoremaggiormente implicato nell’“outcome” a lungotermine del paziente schizofrenico: per garantirel’instaurarsi di tale relazione risulta di fondamentaleimportanza l’impostazione di una terapia farmacologicagravata dal minor numero di effetti collaterali115 , centrata sulla specificità sintomatologicae adeguata alle esigenze psicosociali del paziente.Nella Figura 1 è mostrato come il passaggio dallafase acuta a quella di stabilizzazione sia spessoimpossibile utilizzando i neurolettici a causa deglieffetti collaterali. Da ciò derivano le ricadute precocicausa di mancanza di stabilizzazione nell’arcodi 6 o più mesi dall’esordio del quadro di acuzie.Risulta quindi assolutamente insensato impostarela terapia a lungo termine della schizofreniasull’utilizzo di neurolettici, utili certamente nellefasi acute ma inadatti al processo di creazione dialleanza terapeutica medico-paziente, in quantosgraditi e mal tollerati dal paziente stesso 116 , oltreche non in grado di stabilizzare correttamentevista la possibilità di induzione di stati depressiviiatrogeni e/o di stati anergici secondari al loro uso(Fig. 1). Un esempio è dato dall’utilizzo clinicoambulatorialedella 2COM per migliorare appuntoil rapporto medico-paziente, l’alleanza terapeuticae l’aderenza farmacologica 117 118 .Per quanto riguarda possibili nuovi meccanismid’azione, l’attenzione si è focalizzata su recettoriFIGURA 1La figura mostra come sia difficile stabilizzare il pazienteschizofrenico con il trattamento con neurolettici.This picture shows how hard can be to reach clinicalstabilization in a schizophrenic patient, treated withneuroleptics (Altamura, 2003).nicotinici, glutamatergici e gabaergici per il trattamentodelle dimensioni discognitiva e negativadella schizofrenia: in un trial di fase 2, è stato riscontratoun miglioramento della sintomatologianegativa dopo somministrazione di agonisti nicotiniciin grado di stimolare i recettori alfa-7-nicotinici119 . Un altro studio sperimentale su un campioneristretto, ha evidenziato risultati a supporto dell’ipotesiper cui l’aumento dell’attività GABAergicaa livello della sub unità alfa-2 dei recettori GABAsarebbe in grado di migliorare gli aspetti comportamentalie l’attività cerebrale in sede prefrontalein pazienti schizofrenici 120 .Altri, invece, si sono concentrati su composti agonistiattivi su recettori muscarinici (M1 e M4), risultatiefficaci in un breve trial sperimentale vs. placebosu pazienti schizofrenici 121 . Studi versus placebohanno ottenuto risultati positivi con compostiantagonisti dei recettori NK3 e 5-HT2A/2C 122 .Un ruolo del glutammato nella fisiopatologia dellaschizofrenia è stato ipotizzato sulla scorta di datirelativi all’utilizzo di fenciclidina e ketamina e alleloro azioni psicotomimetiche: agendo, infatti, sulrecettore NMDA per il glutammato si possono elicitaresintomi positivi, negativi e cognitivi, sia involontari sani che in pazienti schizofrenici 123 124 .Studi biomolecolari in modelli animali di schizofreniae in campioni di tessuto cerebrale autopticoprovenienti da pazienti schizofrenici supportanol’ipotesi che una ridotta attività dei recettori postsinapticiNMDA possa essere legata alla schizofrenia125 126 .Relativamente al glutamato, citiamo qui un recen-96

Il percorso clinico-terapeutico della schizofreniate studio preclinico in vivo su modelli animali dipsicosi nel quale un nuovo composto (LY404039),agonista dei recettori mGlu2/3, avrebbe mostratoeffetti antipsicotici e ansiolitici interessanti 127 .L’agonismo glutamatergico può risultare peròscarsamente maneggevole per il rischio di possibileneurotossicità associata ad una sua iperstimolazione:in tal senso una stimolazione glutamatergicapiù facilmente gestibile potrebbe risultare daagonisti glicinergici, vista la presenza di recettoriglicinergici allosterici associati ai recettori glutamatergici.La stimolazione di tali siti porterebbe aduna modulazione glutamatergica senza una realeiperattivazione, evitando pertanto il rischio di eccitotossicità128 129 .Citiamo inoltre l’idazoxan, antagonista α2 non selettivo,risultato efficace nell’aumentare l’efficaciaantipsicotica di flufenazina 130 ; studi più recentiriguardanti la stessa molecola hanno riscontratoil medesimo effetto in modelli animali di psicositrattati con antipsicotico e idazoxan 131 .Attualmente vi sono numerosi nuovi composti ancoranella fase premarketing con profili di azionerecettoriale (o nuove formulazioni) interessanti:asenapina, bifeprunox, iloperidone, nemonapride,norclozapina (metabolita principale della clozapina),paliperidone palmitato (formulazione a lungorilascio) e olanzapina palmitato (formulazione alungo rilascio) 132 .ConclusioniÈ importante ribadire come sia giusto oggi considerarei sintomi psicotici come un aspetto dellaschizofrenia, così come la loro biopatogenesi riconducibileall’iperfunzionamento D2. Le altre dimensioni,altrettanto importanti per la definizione deldecorso, dell’esito e del trattamento sono problematichelegate ad altri neuromediatori (glutamato,istamina, recettori NK1-3, serotonina, glicina, altrisottotipi dopaminergici, aceticolinici, ecc.).Pertanto, il termine antipsicotico appare riduttivoed anacronistico perché si riferisce ad un modellosuperato, sia a livello clinico che biopatogenetico,in cui vi era unicamente attenzione sui recettoriD2 e l’azione terapeutica era essenzialmentesecondaria all’antagonismo di tali recettori: ciòrendeva anzitutto ragione degli effetti allucinoliticie deliriolitici che però non costituiscono, da soli,i core symptoms della schizofrenia. Ciò oggi puòessere ritenuto valido unicamente per la dimensionepsicotica ed in misura molto minore per le altredimensioni coinvolte.Attualmente, nella strategia terapeutica globale,il trattamento a lungo termine appare fondamentaleper una corretta impostazione clinica diversada quella degli anni ’60-’70, nella quale l’utilizzodell’antipsicotico era centrato sul periodo acuto emaggiore enfasi era posta sul trattamento dell’episodiopsicotico. La schizofrenia era, infatti, concepitacome la sommatoria di diversi episodi acuti,prescindendo dai periodi intercritici, fondamentaliper prevenire le ricadute. Visione questa attualmenteda ribaltare, ponendo la stabilizzazione ela profilassi delle ricadute (mantenimento) comeobiettivo terapeutico primario, attraverso l’azionesulle varie dimensioni psicopatologiche. In questaottica, i nuovi antipsicotici costituiscono un importantepasso avanti per la gestione cronica delpaziente rispetto ai neurolettici.I nuovi composti si possono definire degli “stabilizzatori”nel senso che riducono lo shift dellepolarità produttiva e negativo-anergica, tipica deineurolettici che bloccano la dopamina a livellopre-frontale 96 14 104 , rendendo il paziente più disponibileper integrare terapie non farmacologichedi tipo risocializzante, riabilitativo e psicologico.Pertanto, sulla base di queste considerazioni, iltermine antipsicotico, riferendosi unicamente alladimensione psicotica, appare confondente erisulta, quindi, necessario sostituirlo con un’altraterminologia che enfatizzi non l’attività sui solisintomi psicotici ma, più globalmente, sulle dimensioninegativa, disorganizzata, impulsivo-aggressiva,depressiva e cognitiva. Pertanto, la definizionedi questi farmaci potrebbe essere quelladi “normostabilizzatori multidimensionali” per laloro capacità di agire nella fase acuta e nella fasedi mantenimento, nonché sulle diverse dimensionipsicopatologiche.Ciò analogamente a quanto si è osservato nel disturbobipolare dove, in passato, il litio era il soloa ridurre le oscillazioni di polarità: attualmentelo possono fare gli stabilizzanti dell’umore e glistessi “atipici” 133 . Diversamente dagli stabilizzantidell’umore (vedi litio), che non agiscono primariamentesull’ideazione ma sulla componente affettivo-motoria,i nuovi composti agiscono primariamentesul disfunzionamento ideo-affettivo.Sostituendo il termine antipsicotico con quello di“normostabilizzatore multidimensionale” si enfatizzainoltre l’azione sul lungo periodo e, proba-97

A.C. Altamurabilmente, la capacità intrinseca di agire, forse, sulprocesso neurodegenerativo di base come evidenziatodagli studi di neuromorfologia che mostranocome tale processo sia progressivo 134 103 135 136 e chepotrebbe essere forse bloccato o rallentato dall’usodi questi nuovi composti.In conclusione, è nozione ormai acquisita che l’approccioal trattamento della schizofrenia non possapiù essere quello degli anni ’60 o ’70 137 ma chedebba essere realmente “olistico”, considerandol’interazione geni-ambiente ma anche le capacitàdei farmaci più recenti che agiscono non con modalitàunidimensionali (solo sugli aspetti psicotici) mamultidimensionali, agendo così sulle diverse dimensionidi disfunzionamento a cui sottostanno diversimeccanismi neurochimici a livello del SNC 14 .In futuro molecole mirate sugli aspetti dimensionalidella schizofrenia porteranno ad una terapia più razionale,mirata sui sintomi prevalenti, che possa sostituireil riduzionismo biopatogenetico e la relativaterapia dei decenni passati. Ciò nel senso di considerareche l’eterogeneità clinica e nosografica dellaschizofrenia sottende una multidisfunzionamentoneurochimico 138 che non può più essere ricondottoallo “storico” ed obsoleto “modello dopaminergico”1 ricollegabile fondamentalmente alla dimensionedelirante-allucinatoria 139 140 . Questi passiavanti nel trattamento significano e significherannosempre di più un reale discorso di integrazione deltrattamento, che non dovrà risultare in un puro esercizioculturale, ma dovrà essere calato nella realtàclinica, a partire da prerequisiti di miglior stabilizzazionee, in generale, di una miglior qualità di vitadel paziente affetto da schizofrenia 141 .RingraziamentoSi ringrazia il dott. Filippo Dragogna, il dott. MassimilianoBuoli e la dott.ssa Marta Serati per il prezioso contributoalla stesura di questo articolo.Bibliografia1Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine orhaloperidol on formation of 3-methoxytyramine andnormetanephrine in mouse brain. Acta PharmacolToxicol 1963;20:140-4.2Delay J, Deniker P, Harl J. Traitment des états d’excitationet d’agitation par une méthode medicamenteusederivée de l’hibernotherapie. Ann Med Psychol1952;110:267-73.3Altamura AC, Guercetti G, Invernizzi G. Eterogeneitàetiopatogenetica della schizofrenia: nuove evidenze,possibili modelli teorici ed ipotesi terapeutiche. Rivistadi Psichiatria 1987;22:1-21.4Bleuler E. Dementia praecox oder die Gruppe derSchizofrenien. In: Aschaffenburg G, editor. Handbuchder psychiatrie. Vienna: Leipzig 1911-1928.5Arieti S. Some aspects of the psychopathology ofschizophrenia. Am J Psychother 1954;8:396-414.6Cooper B. Social class and prognosis in schizophrenia.I. Br J Med Psychol 1961;34:157-62.7Cooper B. Social class and prognosis in schizophrenia.II. Br J Prev Soc Med 1961;15:31-41.8Schneider K. Klinische psychopathologie. Stuttgart:Thieme Verlag 1955.9Snyder SH, Aghajanian GK, Matthysse S. Prospectsfor research on schizophrenia. V. Pharmacologicalobservations, drug-induced psychoses. Neurosci ResProgram Bull 1972;10:430-45.10Snyder SH. Catecholamines in the brain as mediatorsof amphetamine psychosis. Arch Gen Psychiatry1972; 27:169-79.11Seeman P, Lee T, Chau-Wong M, Wong K. Antipsychoticdrug doses and neuroleptic/dopamine receptors.Nature 1976;261:717-9.12Howes OD, Egerton A, Allan V, McGuire P, StokesP, Kapur S. Mechanisms underlying psychosis andantipsychotic treatment response in schizophrenia:insights from PET and SPECT imaging. Curr PharmDes 2009;15:2550-9.13Van Os J, Kapur S. Schizophrenia. Lancet2009;374:635-45.14Altamura AC, Bobo WV, Meltzer HY. Factors affectingoutcome in schizophrenia and their relevance forpsychopharmacological treatment. Int Clin Psychopharmacol2007;22:249-67.15Baaré WF, van Oel CJ, Hulshoff Pol HE, SchnackHG, Durston S, et al. S. Volumes of brain structuresin twins discordant for schizophrenia. Arch Gen Psychiatry2001;58:33-40.16Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, Glenthoj B, GattazWF, Möller HJ. WFSBP Task Force on TreatmentGuidelines for Schizophrenia. World Federation ofSocieties of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelinesfor biological treatment of schizophrenia, Part1: acute treatment of schizophrenia. World J BiolPsychiatry 2005;6:132-91.17Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, Glenthoj B, GattazWF, Möller HJ. WFSBP Task Force on TreatmentGuidelines for Schizophrenia. World Federation ofSocieties of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelinesfor biological treatment of schizophrenia, part2: long-term treatment of schizophrenia. World JBiol Psychiatry 2006;7:5-40.98

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