Metabolismo - Università degli Studi di Bari

FASE FARMACOCINETICASi occupa del destino del farmaco nel momento in cui viene incontatto con l’organismo: ADMEal fine di ottimizzare il raggiungimento della concentrazioneopportuna del farmaco e il mantenimento per un tempoadeguato della stessa in corrispondenza della biofase(biodisponibilità).L’organismo è l’attore principale

FASE FARMACODINAMICASi occupa dell’interazione tra farmaco e recettore da un puntodi vista qualitativo e quantitativoal fine di ottimizzare l’attività (minima dose, massimo diselettività, minimo di effetti collaterali).L’attore principale è il farmaco.

METABOLISMO DEI FARMACI – Definizioni e Importanza dello Studio• Scoperta/ottimizzazione di nuovi farmacimetabolite switch (mexiletina e MHM)chiral switch (talidomide)racemic switch (propranololo, ibuprofene)RONH 2ONHONOONHOOHOHOR = H mexiletinaR = OH MHMtalidomidepropranololoibuprofene

METABOLISMO DEI FARMACI – Definizioni e Importanza dello Studio• Prevenzione degli effetti tossici a lungo termine• Prevenzione delle interazioni tossiche nei trattamentipolifarmacologici ...(es. cerivastatina e gemfibrozil)• Progettazione di soft drugs (es. decametonio e suxametonio)Br - Br -N +Br - ON + N +OBr - ON +Odecametoniosuxametonio

METABOLISMO DEI FARMACI – Definizioni e Importanza dello Studio• Progettazione di farmaci organospecificiOHOOOOO OPNH NClClNNNNOHNNOSNOFfluocortin butilestereciclofosfamidemetenaminaomeprazolo

METABOLISMO DEI FARMACI – Definizioni e Importanza dello Studio• Progettazione di profarmaciOOHNONNNHOHOOHNH 2HOOOOHOOOOOOOdexrazoxanomelevodopaac. acetilsalicilicoguacetisalNa +N - OSOONOOOOHNOONparecoxib sodiconabumetonepropacetamolo

METABOLISMO DEI FARMACI – Definizioni e Importanza dello Studio• Progettazione di farmaci ad azione protrattai. protezione sterica di un gruppo labileOHOOHN +Cl -RROOHOOHR = H, PGF 2α R = Me, analogoRR = H, AChR = Me, metacolina

METABOLISMO DEI FARMACI – Definizioni e Importanza dello Studio• Progettazione di farmaci ad azione protrattaii. Sostituzione di una funzione labileH 2NOXNX = O, procainaX = NH, procainamide

1.0910.833-0.668-0.628NOONH 2procaina procainamideH 2NHNON

METABOLISMO DEI FARMACI – Definizioni e Importanza dello Studio• Progettazione di farmaci ad azione protrattaii. Sostituzione di una funzione labileH 2NN +Cl -XNOOORX = O, procainaX = NH, procainamideR = Me, AChX = NH 2 , carbacoloNHOHNHOHNHOHOHOHHOOHOHOHisoprenalinaterbutalinasalbutamolo

METABOLISMO DEI FARMACI – Definizioni e Importanza dello Studio• Progettazione di farmaci ad azione protrattai + ii. Sostituzione e protezione di una funzione labileOOOOOHH 3COHOHOOHHOPGE 1misoprostolo • Progettazione di farmaci ad azione protrattaiii. Formazione di esteri lipofiliRONNNSFFFNHROOHORR = H, flufenazinaR = C 9 H 19 CO, flufenazina decanoatoR = H, AR = Bu t CO, dipivefrina

METABOLISMO DEI FARMACI – Definizioni e Importanza dello Studio• Progettazione di combinazioni di farmaciHOOHNH 2HOOHHONH 2OHNNHOHOHOHHOHOH 2NOHNOHlevodopa benserazide carbidopa O -OO -OO N+O N+NHOOHHOOHNtolcapone entacapone

METABOLISMO DEI FARMACI – Definizioni e Importanza dello Studio• Progettazione di antidotiOOSOOHHOHON H 2OONHSHOONHOGSHONHONHOvia N-idrossilazioneOHONHo ossidazione direttaONHOparacetamolo HOHOCO 2HOHOHOONHmacromolecolacellulareONH

METABOLISMO DEI FARMACI – Definizioni e Importanza dello Studio• Progettazione di antidotiOHOβ-ossidazioneCoAOGlnCoAHNOOOHN H 2O

“To generalize is to be an idiot”W. Blake“Tutti i farmaci sono trasformati nel fegato in metabolitimeno attivi, più idrosolubili e meno tossici”

• Differenze tra specie animaliMETABOLISMO DEI FARMACI – PrecisazioniOHOOOOOHNH 2OOOOOSPOSSPSOamfetamina NH 2malathionHO

METABOLISMO DEI FARMACI – Precisazioni• Differenze tra specie animali• Differenze, nella stessa specie, dipendentidal sessodal corredo geneticodall’etàdallo stato di nutrizionedalla contemporanea esposizione ad altri xenobiotici

Bioinattivazione(disintossicazione,detossificazione, sintesi protettiva,svelenamento intraorganico)Intossicazione(biotossificazione, sintesi letale,avvelenamento intraorganico)OHSG4benzopirene5OOHOHLipofiliaIdrofiliaEffetto TerapeuticoTossicità

BioattivazioneHOOORO -ON +XOPOONHX = S, parathionX = O, paraoxonR = Me, codeinaR = H, morfinaLipofiliaIdrofiliaEffetto TerapeuticoTossicità

LatenziamentoOHClOHClClcloralio idratoClOHClCltricloroetanoloLipofiliaIdrofiliaEffetto TerapeuticoTossicità

BioattivazioneLipofiliaIdrofiliaEffetto TerapeuticoTossicità

BiotossificazioneLipofiliaIdrofiliaEffetto TerapeuticoTossicità

METABOLISMO DEI FARMACI – PrecisazioniCaratteristicheMetabolismo(tipo di)Flusso-dipendente(Flow-limited)Capacità-dipendente(Capacity-limited)Rapporto diestrazione epatico alto bassoCapacità epatica alta bassaEliminazione non restrittiva restrittivaAttività nell’anziano ridotta inalterataEffetti di primopassaggio forti lieviDipendenzadall’interazione con leproteine plasmatichenullaforte

METABOLISMO DEI FARMACI – Stereo- e regioselettività(+)ω − 1ONHOOHONHO(-)5HOONHO

FARMACO

FARMACO

FARMACOidrofilopolare*FASE IIconiugazioneLIQUIDI EXTRACELLULARI

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase IIfarmaco+transferasimetabolitagr. funzionalecofattore1) Glucuronidazione (sintesi glucuronica, glucuronoconiugazione)fenolialcoliac. carbossilici-OH-OH-COOH+UDPGAUDPGTglucuronidi-O-GA-O-GA-COO-GAOHOHOUDPGAOHOOHOHOO PO P O OOHONOOH OHNHOOHOHOOHOHOEsempioO6NOHOH

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase IIfarmaco+transferasimetabolitagr. funzionalecofattore2) Sintesi ippurica ed altre condensazioni con AAac. carbossilici-COOHNH 2NNACS1. ATP2. HsCoANAT3. AApeptidi-CONHRAAATPHSCoAOONOHO OPO O OPOPOH HOOH OHHNONOHONHSHEsempioHNHOOOONH 2

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase IIfarmaco+transferasimetabolitagr. funzionalecofattore3) Solfatazione (solfo-coniugazione, coniugazione solforica)fenolialcoliammine-OH-OH-NH 2+PAPSSTsolfati-O-SO 3 H-O-SO 3 H-NH-SO 3 HHOSOOHOPOOOONNNH 2NNNHOHOOOSNH 2OPAPSHOOPOOHOHEsempioOH

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase IIfarmaco+transferasimetabolitagr. funzionalecofattore4) Sintesi di coniugati con GSH e sintesi mercapturicaOepossidiGSTalogenuri -X + HSG … ac. mercapturicienoniN-AcCys-SOROHHSGON H 2OHONHOHSOHNHOEsempioONHSOOHS-N-AcCysS-N-AcCysHORNHOHO

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase IIfarmaco+transferasimetabolitagr. funzionalecofattore5) Acetilazionesolfonammidiammine-SO 2 NH 2-NH 2+Ac~SCoANATammidi/immidi-SO 2 NH-Ac-NH-AcNH 2Ac~SCoAOONNOHO OPO O OPOPOH HOOH OHHNNNOHNHSOEsempioOHNSHNROOOO

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase IIfarmaco+transferasimetabolitagr. funzionalecofattore6) Metilazionefenolitioliammine-OH-SH-NR 2+SAMMT(tio)eteri/amminesali ammonici 4 i-OMe-SMe-NR 3+ON H 2OHNH 2SAMS +NNOOH OHNNEsempioN +N

FARMACOidrofilopolare*FASE IIconiugazioneLIQUIDI EXTRACELLULARI

FARMACOidrofilopolare* lipofilo *FASE Iossidazione, riduzione e idrolisiFASE IIconiugazioneLIQUIDI EXTRACELLULARI

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase II.idrolasiossidasireduttasimetabolita farmacogr. funzionale+II.+ossidasimetabolita farmacogr. funzionaleIII.ossidasireduttasimetabolita farmacogr. funzionale

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase Iidrolasi+ H 2 Ometabolita farmacogr. funzionale+Ia) Reazioni di idrolisi (microsomiali e non)estericarbammatiammidinitrilipeptidiepossidi-CO 2 R-OCONR 2-NRCOR’-CN-NHCORO+ H 2 O…-asiac. carbossilicialcoliammineac. carbossiliciAAdioli-CO 2 H-OH-NHR-CO 2 H-NH 2-OHOH+HOR alcoliHNR 2ammineHO 2 CR’ ac. carbossiliciNH 3ammoniacaHO 2 CR AA

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase Iossidasi+ [O]metabolita farmacogr. funzionale+Ib) Reazioni di C-ossidazione (microsomiali, Cit P450)ammineeteritioeterialogenuri-CH 2 NRR’-CH 2 OR(Ar)-CH 2 SR(Ar)-CHXRCit P450+ [O]aldeidialdeidialdeidichetoni-CHO-CHO-CHO-COR+HNRR’HOR(Ar)HSR(Ar)HXamminealcoli (fenoli)tioli (tiofenoli)ac. alogenidrici EsempioNRNR = Me, imipraminaR = H, desipramina

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase Ireduttasi+ [H 2 ]metabolita farmacogr. funzionale+Ic) Reazioni di riduzione (microsomiali)azobenzeninitrobenzenialogenuri-N=NAr-NO 2-XR+ [H 2 ]ammineamminealcani-NH 2-NH 2-H+++H 2 NArH 2 OHXammineac. alogenidrico EsempioProntosil rubrumsulfanilamide + 2,4-diamminoanilinaN H 2N H 2OSOONNS NH 2ON H 2H 2NNH 2H 2NNH 2

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase Iossidasi+ [O]metabolita farmacogr. funzionale+Id) Reazioni di ossidazione non microsomiali (AO)ammine -CHRNR’R’’AO+ [O]aldeidi e chetoni+ H 2 O-COR+HNRR’ammine EsempioR 1R 2R 1 = H, R 2 = NH 2 amfetaminaR 1 , R 2 = O, metabolita

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase I+ossidasi+ [O]metabolita farmacogr. funzionaleII) Reazioni di C-ossidazione (microsomiali, Cit P450)(ciclo)alcani(ciclo)alcheniareni-CHRR’-CR=CR’R’’-Cit P450+ [O]alcolidioliarenossidi-COHRR’-COHRCOHR’R’’-HHEsempioRONNR = H, imipraminaR = OH, metabolita

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase Iossidasi+ [O]metabolita farmacogr. funzionaleIIIa) Reazioni di S-ossidazione ed N-ossidazione (microsomiali, Cit P450)solfurisolfossiditioliammine 3 ie-SR-S(O)R-SH-NRR’Cit P450+ [O]solfossidisolfonidisolfuriN-ossidi-S(O)R-S(O) 2 R-SSR-N(O)RR’EsempioNNClXSXX = lone pair, clorpromazinaX = O, metabolita

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase Iossidasi+ [O]metabolita farmacogr. funzionaleIIIb) Reazioni di ossidazione non microsomiali (deidrogenasi, aromatasi)alcolialdeidicicloalcani-CHOHR-CHO-DH, A+ [O]aldeidi e chetoniac. carbossiliciareni-COR-COOH-EsempioH 5C 2C H 3C H 3OHCHOCOOH

METABOLISMO DEI FARMACI – Trasformazioni di fase Iossidasi+ [O]metabolita farmacogr. funzionaleIIIc) Reazioni di riduzione non microsomiali (reduttasi, idrogenasi)chetonialcheni-COR-CR=CR’R’’R, H+ [H 2 ]alcolialcani-CHOHR-CHRCHR’R’’EsempioHNR 1 R 2R 1 , R 2 = O, bupropioneR 1 = H, R 2 = OH, metabolitaCl

FARMACOidrofilopolare* lipofilo *FASE Iossidazione, riduzione e idrolisiFASE IIconiugazioneLIQUIDI EXTRACELLULARICyp

idrofilopolare*FARMACOmolto lipofilolipofilo * e metabolicamentestabile *SEQUESTROFI SICOaccumulo nelgrassoFASE Iossidazione, riduzione e idrolisiFASE IIconiugazioneLIQUIDI EXTRACELLULARI

idrofiloFARMACOmolto lipofilopolare* lipofilo * e metabolicamentestabile *SEQUESTROFI SICOaccumulo nelgrassoalchilanteSEQUESTROCHIMICOlegame covalenteai tessutiFASE Iossidazione, riduzione e idrolisiFASE IIconiugazioneLIQUIDI EXTRACELLULARI

FARMACO

idrofiloFASE Iossidazione, riduzione e idrolisiFASE IIconiugazioneLIQUIDI EXTRACELLULARIescrezionerenaleattivaultrafiltra zioneriassorbimentoURINE

idrofiloFASE Iossidazione, riduzione e idrolisiFASE IIconiugazioneLIQUIDI EXTRACELLULARIriassorbimentoescrezionebiliareattivaescrezionerenaleattivaultrafiltra zioneriassorbimentoidrolisiFECIURINE

idrofilopolare* lipofilo *molto lipofilo emetabolicamente stabile *SEQUESTROFISICOaccumulo ne lgrassoFASE Iossidazione, riduzione e idrolisiFASE IIconiugazioneLIQUIDI EXTRACELLULARIriassorbimentoescrezionebiliareattivaescrezionerenaleattivaultrafiltra zioneriassorbimentoidrolisiFECIURINE*: possibile induttore farmaco-metabolico

ROAra rena reni iFARMACOOArHOAr

ArOO OHHO 2COHHOOdAHOOdARO ArO ArHOHNGNAr2 GSHONHNOmam i nofienola renidA+RNRNO-ORNGS-SGO+-ni t r oder.am m i n eONHNH 2H +H +HO(HO) 2 POONH 2+Idrlf os fatieste ri(RO) 2 POO(RO) 2 PSOdSOeste riti ofosforiciFARMACOCO 2 RammidiCO NH RIdrlOCCSHSmTacc ȧ rboss.H dCCO 2 HdSSCc ad e r b r. on ti io liciOIppa l c ol iCH OSHCSCH 2 OHOdSCH OHOGOCOOCH 2OHHO 2COHHOGOOCHOHHO 2COHHOHN COHO 2C

ArOO OHHO 2COHHOOdANHOOdARO ArO ArHOHNGAr2 GSHONHNOmam i nofl ienoa renidA+RNRNO-ORNGS-SGO+-ni t r oder.am m i n eONH 2H +HO(HO) 2 POOH2O+NH NH 2H +Idrlf os fatieste riO(RO) 2 POO(RO) 2 PSOdSOeste riti ofosforiciFARMACOCO 2 Rammi diOCO NH RIdrlH dCOCCCO 2 HSHSmTacc ȧ rboss.dSSC SHc ad e r b r. o n ti io liciia l c olOIppCH OCH 2 OHOCSdSCH OHOGOCOOCH 2OHHO 2COHHOGOOCHOHHO 2COHHOHN COHO 2C

Fe 3+FADFMNNADPH + H +Fe 3+FADFMNFe 3+FADFMNNADP +Fe 3+FADFMNFe 2+FADFMN H .H +Fe 2+-FADFMNH 2 OH +