LA PROFILASSI TROMBOEMBOLICA - Università degli Studi del ...
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The cascade mo<strong>del</strong> of coagulationExtrinsicIntrinsic
Trombosi Venosa Profonda ed Embolia Polmonare(MA<strong>LA</strong>TTIA VENOSA <strong>TROMBOEMBOLICA</strong>)
TVP/EP: FISIOPATOLOGIA-1Formazione di un TROMBOall’interno di una vena, di solito agliarti inferiori (TVP), per effetto di unastasi o comunque di unrallentamento <strong>del</strong> flusso ematico.il TROMBO:• tende a propagarsi secondo ladirezione <strong>del</strong> flusso• può staccarsi (EMBOLO) e migrare→ vena cava inferiore → cuoredestro → occlusione arteriepolmonari → EMBOLIAPOLMONARE.
TEV: trombosi venosa profonda (TVP) edembolia polmonare (EP)EPMigrazioneEmboloTromboTVP
TEV: trombosi venosa profonda (TVP) edembolia polmonare (EP)Embolia polmonareL'embolia polmonare (EP) si verificaquando parte <strong>del</strong> trombo si stacca eviaggia nel circolo sanguigno fino aostruire i vasi polmonariMigrazioneEmboloPoiché il trombovenoso nella gambacresce, si esten<strong>del</strong>ungo la venaTrombo
Embolia polmonare fataleArco aorticoPolmone destroEmboloPolmone sinistroRadice aorticaValvola polmonare
PATOGENESI DEL<strong>LA</strong> TROMBOSITRIADE DI RUDOLF VIRCHOW (1856)• Anomalie di tre elementi costituenti<strong>del</strong>l’albero vascolare:a) elementi ematicib) flusso ematicoc) parete vascolare
FISIOPATOLOGIA - 2<strong>LA</strong> TRIADE DI VIRCHOWARTERIOSA1. DANNO PARETE VASALETROMBOSI2. IPERCOAGU<strong>LA</strong>BILITÀVENOSA3. STASITrombosi Venosa ProfondaEmbolia Polmonare
La triade di Virchow• Tumore• Gravidanza e peri-parto• Terapia estrogenica• Patologie infiammatorieintestinali• Sepsi• TrombofiliaStato di ipercoagulabilitàDanno endotelialeStasi circolatoria• Disfunzione ventricolare sinistra• Immobilità o paralisi• Insufficenza venosa o vene varicose• Traumi o chirurgia• Malattie osostituzione divalvole cardiache• Aterosclerosi• Cateteri inpermanenza• Ostruzione venosa da tumore, obesità o gravidanza
La chirurgia ortopedica riguarda tutte le trecomponenti <strong>del</strong>la triade di VirchowStato diipercoagulabilitàDannoendotelialeStasicircolatoria
La chirurgia ortopedica riguarda tutte le trecomponenti <strong>del</strong>la triade di VirchowDanno endotelialeStasi circolatoriaStato diipercoagulabilità• Associato alla posizioneoperatoria chirurgica e/omanipolazioni• Danno termico• Uso di cemento osseo• Uso di pinze emostatichenel corso <strong>del</strong>l'intervento Immobilità durante laprocedura chirurgica Posizionamento <strong>degli</strong> artidurante l'intervento Uso di pinze emostatichenel corso <strong>del</strong>l'intervento• Anestesia• Mobiltà ridotta durante ladegenza econvalescenza• Liberazione di fattoritissutali• Attivazione di enzimiprocoagulanti• Inibizione post chirurgia<strong>del</strong> sistema fibrinoliticoendogeno
Fattori di rischio per TEVFattori che espongono al rischio(patologie acute o traumi, chirurgia)Fattori di rischio predisponenti(caratteristiche <strong>del</strong> paziente)Interventi chirurgiciTraumiPatologie acuteScompenso cardiacoacuto*Scompenso respiratorioacutoCateterizzazioni venosecentraliCancroMalattieinfiammatorieintestinaliStoria di TEVScompenso cardiaco cronicoEtà avanzataVene varicoseObesitàImmobilità o paralisiPatologie mieloproliferativePeriodo di gravidanza/peripartoTrombofilia ereditaria oacquisitaTerapia estrogenica6. Geerts WH et al. Chest 2004;126:338S–400S.*New York Heart Association classi III e IV.
Rischio di TEV nei pazienti chirurgici:le 8 ° linee guida ACCPLivello <strong>del</strong>rischioBassoFattori di rischio• Chirurgia minore in pazienti mobili• Procedure mediche in pazienti completamentemobiliModerato• In generale, chirurgia aperta ginecologica o urologica• Procedure mediche in pazienti malati o allettati• THR (total hip replacement – artroprotesi d’anca) eTKR (total knee replacement – artroprotesi ginocchio)e chirurgia <strong>del</strong>la frattura <strong>del</strong>l'ancaAlto• Traumi maggiori• Lesioni al midollo spinale7. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381S–453S
La chirugia ortopedica maggiore è unimportante fattore di rischio per la TVPGruppo Prevalenza di TVP (%)Pazienti per interventi medici 10–20Chirurgia maggioreginecologica/urologica/genitale15–40Neurochirurgia 15–40Ictus 20–50Chirurgia per sostituzione <strong>del</strong>l'anca o<strong>del</strong> ginocchio, chirurgia per fratturafemore40–60Trauma maggiori 40–80Lesioni al midollo spinale 60–807. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381S–453S
TEV: trombosi venosa profonda ed emboliapolmonare• Il TEV è associato ad un aumento di mortalità, morbilità ecosti• Il TEV è la causa più frequente di ri-ammissioneospedaliera dopo una sostituzione totale <strong>del</strong>l'anca• La maggior parte <strong>del</strong> TEV sintomatico si verifica dopo ladimissione ospedalieraIncidenza <strong>del</strong> TEVProfilassi intraospedalieraDimissioneLa maggior parte di TVP e EP si verificanodopo la dimissione.Il rischio aumenta senza profilassiTempo7. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381S–453S; 8. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756–64.
Percentuale di TEV dopo THR (artroprotesid’anca) o TKR (artroprotesi ginocchio)Prevalenza (%)Trombosi venosaprofonda(TVP)Embolia polmonare(EP)THR 42–57 0,9–28,0TKR 41–85 1,5–10,07. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381S–453S, with permission from the American College of Chest Physicians.
Percentuali di TEV dopo THR (artroprotesid’anca)Evento %Qualsiasi TVP 42–57TVP prossimale 6 18–36Qualsiasi EP 6 0,9–28,0EP fatale 6 0,1–0,26. Geerts WH et al. Chest 2004;126:338–400S
Percentuali di TEV dopo TKR (artroprotesiginocchio)Evento %Qualsiasi TVP 41–85TVP prossimale 5–22Qualsiasi EP 1,5–10,0EP fatale 0,1–1,76. Geerts WH et al. Chest 2004;126:338–400S.
Incidenza di TEV clinicamente sintomaticodopo THR o TKRIncidenza di eventi tromboemboloci(%)3,53,02,52,01,51,00,5N = 43.645THRTKR0,00 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91Tempo dopo l'intervento (giorni)15. White RH et al. Arch Intern Med 1998;158:1525–31.
Incidenza cumulativa di TEV sintomaticodopo THR o TKR2,5Incidenza cumulativa di TEV (%)2,01,51,00,5TKR (n = 8.236)THR (n = 6.639)00 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Tempo dopo l'intervento (giorni)11. Warwick D et al. J Bone Joint Surg Br 2007;89:799–807
Decorso <strong>del</strong>la tromboprofilassi versusl'incidenza cumulativa di TEVPazienti sottoposti a profilassi (%)THR100 2,0908070Incidenza1,560cumulativa di TEV501,040302010Profilassi(ogni tipo)0,5000 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Tempo dopo l'intervento (giorni)Incidenza cumulativa di TE v (%)Pazienti sottoposti a profilassi (%)TKR100 2,59080Incidenza 2,070cumulativa di TEV60501,540301,02010Profilassi(ogni tipo)0.5000 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Tempo dopo l'intervento (giorni)Incidenza cumulativa di TEV (%)11. Warwick D et al. J Bone Joint Surg Br 2007;89:799–807
Tempo di insorgenza di eventi TEV dopoTHR o TKRTempo dopo l'intervento (giorni)5040302010Mediana <strong>del</strong> tempo alla dimissioneTempo medio all'evento0Sostituzione totale <strong>del</strong>l'ancaSostituzione totale <strong>del</strong> ginocchio11. Warwick D et al. J Bone Joint Surg Br 2007;89:799–807.
Conseguenze note <strong>del</strong> TEV• EP fatale• Aumento <strong>del</strong> rischio futuro di TEVricorrente• Sindrome post-trombotica cronica• Ipertensione polmonaretromboembolica cronica• Rischio fortemente aumentato diinvalidità e riduzione <strong>del</strong>la qualità divita per il paziente• Costi per esami clinici e terapie deipazienti sintomatici7. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381S–453S.
Conclusioni• I pazienti sottoposti a sostituzione elettiva<strong>del</strong>l'anca o <strong>del</strong> ginocchio sono a rischio elevato diTEV• Il rischio permane per parecchie settimane dopo ladimissione ospedaliera• Le complicanze a lungo termine <strong>del</strong> TEVaumentano la morbilità e riducono la qualità di vitaLa prevenzione primaria rappresenta la chiave<strong>del</strong>la gestione <strong>del</strong> TEV
Gli attuali metodi di profilassi antitromboticaMETODI– Meccanici– Farmacologici
Metodi meccanici di prevenzione <strong>del</strong> TEV• I metodi meccanici comprendono:– Calze elastiche a compressione graduata (CCG)– Compressione pneumatica intermittente (CIP)– Pompa plantare venosa a impulsi (PPV)1. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381–453S.
Metodi di compressione di tromboprofilassi comemonoterapia: effetti sulla TVP in differenti tipologie dipazientiCategoriaOrtopedia 8ChirurgiageneraleSpinale/neurochirurgia116Ginecologia 3Chirurgia mista 1Medica/ignota 1N. distudicon datiSubtotale 30Trombosi venosaprofonda14,3%(66/460)9,2%(60/654)7,6%(27/357)7,1%(19/267)3,2%(1/31)10,8%(7/65)9,8%(180/1834)99% o 95% intervalli di confidenza34,3%(172/502)22,3%(150/673)19,5%(69/354)12,6%(32/254)20,8%(5/24)21,9%(7/32)23,7%(435/1839)3. Roderick P et al. Health Technol Assess 2005;9:(49)32.StatistichestratificateCompressione Controllo O–E Varianza–49,3 38,9 72% (9)–44,7 40,7 67% (10)–21,1 20,8 64% (14)–6,8 11,0 46% (22)–2,4 1,3 84% (40)–2,4 2,7Odds ratio eIntervallo di confidenza(compressione:controllo)% probabiledi riduzione(SE)p < 0,00001–126,7 115,4 67% (6)0,0 0,5Compressione1,0 1,5 2,0Compressionemigliorepeggiore
Metodi di compressione di tromboprofilassi inmonoterapia: effetti sulla EPCategoriaGCS 3IPC 8PompaplantareN. distudi condati1Subtotale 120,0%(0/123)2,4%(14/590)0,0%(0/28)1,9%(14/741)Emboliapolmonare4,4%(4/90)2,9%(18/618)0,0%(0/32)3,0%(22/740)StatistichestratificateCompressione Controllo O–E Varianza–1,8 0,9–1,6 7,6Odds ratio eIntervallo di confidenza(compressione :controllo)% probabiledi riduzione(SE)p > 0.1–3,4 8,5 33% (28)0,0 0,5 1,0 1,5 2,0Compressione Compressionemigliorepeggiore99% o 95% intervalli di confidenza3. Roderick P et al. Health Technol Assess 2005;9:(49)32.CCG calze elastiche a compressione graduata;PPV compressione pneumatica intermittente
BENDAGGIO FISSO DEGLI ARTI INFERIORI ECALZE E<strong>LA</strong>STICHE ANTITROMBO Metodiche controindicate in caso di arteriopatia ostruttiva<strong>degli</strong> arti inferiori Presidi particolarmente indicati in caso di sindrome postflebitica,insufficienza venosa cronica di rilievo Opportuno sottolineare l'importanza <strong>del</strong>la giusta scelta<strong>del</strong>la taglia <strong>del</strong>la calza (piccola, media, grande; corta olunga)
Metodi di compressione di profilassiantitrombotica in monoterapia: limiti• Sebbene i metodi meccanici siano in grado di ridurre ilrischio di TVP in alcune tipologie di pazienti, non esisteprova che possano ridurre il rischio complessivo di morteo di EP• Non esistono standard definiti per quanto riguarda ladimensione, la pressione o le caratteristiche fisiologiche• Gli studi comparativi verso i metodi di tromboprofilassifarmacologica sono stati poco approfonditi– Molti metodi compressivi specifici non sono mai stati valutati instudi clinici– La maggior parte <strong>degli</strong> studi condotti non era in cieco1. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381–453S.
Anticoagulanti utilizzati• Anticoagulanti per via parenterale– Eparina non frazionata (ENF)– Eparina a basso peso molecolare (EBPM)– Inibitore indiretto <strong>del</strong> fattore Xa– Inibitore diretto <strong>del</strong> fattore Xa• Anticoagulanti orali– Antagonisti <strong>del</strong>la vitamina K1. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381–453S.
Evoluzione dei farmaci anticoagulanti1930sEparina1940sAntagonistivitamina K1980s1990sInibitoridiretti <strong>del</strong>laEparina a basso trombinapeso molecolare2002Inibitoreindiretto Xa2004Inibitoridiretti <strong>del</strong>latrombinaper viaorale2008InibitoreDiretto <strong>del</strong>fattore Xaper via oraleATIII + XaIIaXaII, VII, IX, X(Proteina C,S)ATIII + Xa + IIa(Rapporto 1:1 )ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa)IIa
ENF è un inibitore indiretto <strong>del</strong> fattore Xa e<strong>del</strong>la trombinaAttivazioneXTFVIIaVIIIXPropagazioneXaIXaFattore inattivoFattore attivoTrasformazioneCatalisiInibizioneindiretta daENF mediatada antitrombinaATIIaIIProtrombinaTrombinaFormazione <strong>del</strong> coaguloFibrinogenoFibrina
ENF a bassa dose riduce significativamentel’incidenza di EP fatali post intervento in pazientisottoposti a chirurgia maggioreENF salva 7 vite ogni 1000 pazienti operati• 4.121 pazienti randomizzatiper ENF o nessun trattamento– 100 morti nel gruppo controllo– 80 morti nel gruppo ENF• Morte da EP– 16/100 nel gruppo controllo– 2/80 nel gruppo ENFNumero di pazienti con EP fatale302520151050EP fatalep < 0,00516/1002/80Controllo ENF6. Kakkar VV et al. Lancet. 1975;2:45–51.
Complicanze di sanguinamento associate a ENF abassa dose in pazienti sottoposti a chirurgiamaggioreControllo ENF Valore di pN per analisi di tollerabilità 2076 2045Sanguinamento eccessivo, n. 126 182 ─Ematoma alla ferita, n. 117 158 < 0,01N. per analisi <strong>del</strong>sanguinamentoTrasfusioni medie necessarie(mL)Diminuzione media emoglobina(g /100 mL)744 7311285 1316 0,340,7 1,0 0,236. Kakkar VV et al. Lancet. 1975;2:45–51.Limite di significatività statistica p = 0.05.
Evoluzione dei farmaci anticoagulanti1930sEparina1940sAntagonistivitamina K1980s1990sInibitoridiretti <strong>del</strong>laEparina a basso trombinapeso molecolare2002Inibitoreindiretto Xa2004Inibitoridiretti <strong>del</strong>latrombinaper viaorale2008InibitoreDiretto <strong>del</strong>fattore Xaper via oraleATIII + XaIIaXaII, VII, IX, X(Proteina C,S)ATIII + Xa + IIa(Rapporto 1:1 )ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa)IIa
EBPM è un inibitore indiretto <strong>del</strong> Fattore Xae <strong>del</strong>la trombinaAttivazioneXTFVIIaVIIIXFattore inattivoFattore attivoPropagazioneInibizioneindiretta daEBPMattraversol’antitrombinaATXaIXaIIProtrombinaTrasformazioneCatalisiIIaTrombinaFormazione <strong>del</strong> coaguloFibrinogenoFibrina
EBPM è più efficace di ENF in pazientisottoposti a chirurgia ortopedicaEBPM ENF RRTVP, %(n/N)13,8(93/672)21,2(132/622)0,68EP, %(n/N)1,7(10/590)4,1(24/582)0,43Sanguinamenti maggiori, %(n/N)0,9(6/672)1,3(8/622)0,757. Nurmohamed MT et al. Lancet1992;340:152–6RR,rischio relativo in pazienti che ricevevano EBPMa confronto con quanti ricevevano eparina standard.
EBPM è più efficace di ENF in pazientisottoposti a chirurgia ortopedica25RR 0,68EBPMPercentuale di pazienti conconseguenze (%)20151050ENFRR 0,43RR 0,75TVP EP Sanguinamento maggiore7. Nurmohamed MT et al. Lancet 1992;340:152–6.RR, rischio relativo in pazienti che ricevevano EBPM a confrontocon quanti ricevevano eparina standard. La EP comprendeembolie polmonari fatali e non fatali.
La profilassi a durata prolungata con EBPM o ENF riducesignificativamente la frequenza di TEV sintomatiche<strong>Studi</strong>oEBPM/ENFPlacebo/nessun trattamentoOdds ratio e IC Odds ratio(eparina: controllo)95% ICPlanes et al. 1996 3,5% (3/85) 8,0% (7/88) 0,42 0,11–1,69Bergqvist et al. 1996 1,7% (2/117) 8,6% (10/116) 0,18 0,04–0,86Dahl et al. 1997 3,5% (4/114) 5,7% (6/106) 0,61 0,17–2,21NPHDO 1998 0,6% (1/115) 2,1% (3/141) 0,30 0,03–2,90Manganelli et al. 1998 0,0% (0/41) 1,6% (6/38) 0,06 0,10–1,11Lassen et al. 1998 1,8% (2/113) 2,9% (3/102) 0,59 0,10–3,63Hull et al. 2000 1,4% (4/291) 2,3% (3/133) 0,60 0,13–2,74Hull et al. 2000 1,2% (7/607) 1,7% (10/588) 0,67 0,26–1,78Comp et al. 2001 0,4% (2/441) 2,3% (10/432) 0,19 0,04–0,88Total 1,35% (25/1964) 3,3% (58/1744) 0,38 0,24–0,6199% o 95% intervalli di confidenza0,01 0,1 1 10 100A favore di eparina A favore <strong>del</strong> controllo8. Eikelboom JW et al. Lancet 2001;358:9–15
La profilassi a durata prolungata con EBPM o ENFdopo THR riduce significativamente la frequenza diTVP asintomaticheProfilassi a durata prolungata vs profilassi intraospedaliera + placeboPrevalenza <strong>del</strong>la TVP (%)2520151050OR = 0,39(0,28–0,54)18,67,7THR(NNT = 9)8. Eikelboom JW et al. Lancet 2001;358:9–15.OR = 0,82(0,49–1,40)24,020,5TKR(NNT = 29)Placebo/nessuntrattamentoEBPM / ENFNNT, numero di pazienti da trattareper evitare 1 evento; OR, odds ratio.
La profilassi a durata prolungata con EBPM o ENFdopo THR riduce significativamente la frequenza diTEV sintomaticheProfilassi a durata prolungata vs profilassi intraospedaliera + placeboPrevalenza <strong>del</strong>la TEV (%)5,04,03,02,01,00,04,3OR = 0,33(0,19–0,56)1,4THR(NNT = 34)8. Eikelboom JW et al. Lancet 2001;358:9–15.1,4OR = 0,74(0,26–2,15)1,0TKR(NNT = 250)Placebo/nessuntrattamentoEBPM / ENFNNT, numero di pazienti da trattareper evitare 1 evento; OR, odds ratio.
La profilassi a durata prolungata con EBPM o ENFnon è associata ad un aumento di sanguinamentimaggioriProfilassi a durata prolungata vs profilassi intraospedaliera + placeboEpisodiEBPM o ENF% (n/N)Placebo ocontrollo nontrattatto%(n/N)OR(IC 95% )NNHSanguinamentomaggiore0,1(2/2.114)0,35/1.8720,62(0,22-1,75) †Sanguinamentominore3,7(77/2.073)2,5(46/1.834)1,56(1,08-2,26)83Morte0,1(3/2.132)0,3(5/1.888)0,68(0,25-1,88) ‡*Eterogeneità: x 2 = 7,34 (df = 7), p = 0,39. † Eterogeneità: x 2 = 0,58 (df = 8), p = 1,00. ‡ Eterogeneità: x 2 = 1,39 (df = 8), p = 0,99.8. Eikelboom JW et al. Lancet; 2001;358:9–15 NNH, numero di pazienti necessari perchési manifesti 1 evento ; OR, odds ratio.
La riduzione <strong>del</strong>le TVP asintomatiche nei pazientisottoposti a interventi chirurgici è accompagnata inparallelo dalla riduzione di EP fataliPrevalenza <strong>del</strong>la TVP prossimale (%)302520151050OR = 68%26,711,1TVP asintomaticaFrequenza <strong>del</strong>la EP (%)1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,100,80,3EP fatalePazienti sottoposti a chirurgia generale, ortopedica o urologicaOR = 64%ControlloENF9. Collins R et al. N Engl J Med. 1988;318:1162–73. OR, % riduzione <strong>del</strong> rischio; ENF, eparina non frazionata
Tromboprofilassi con EBPM prolungata alla postdimissione in pazienti dopo THR elettiva: TEVsintomatico<strong>Studi</strong>oRischio relativo (95% IC fisso)A favore di4–5 settimane di EBPMValore di pBergqvist et al. 1996 0,035Planes et al. 1996 0,2Dahl et al. 1997 > 0,2Lassen et al. 1998 > 0,2Hull et al. 2000 > 0,2Comp et al. 2001 0,058RR 0,36Totale < 0,0010,001 0,01 0,1 1 10 1004–5 settimane EBPM1,4% TEVRRR 64%,p < 0,001A favore di1–2 settimanedi profilassi1–2 settimane di profilassi4,2% TEV99% o 95% intervalli di confidenza10. Hull RD et al. Ann Intern Med 2001;135:858–69.RRR riduzione <strong>del</strong> rischio relativo
Tollerabilità <strong>del</strong>la tromboprofilassi prolungata conEBPM (vs placebo): nessun aumento <strong>del</strong> rischio disanguinamentoProfilassi di durata prolungata vs profilassi intraospedaliera + placeboSanguinamento maggiore, % (n/N)Ematoma alla ferita, % (n/N)Mortalità, % (n/N)1–2 settimanedi profilassi +placebo0,12(1/862)1,57(8/510)0,34(3/862)4–5 settimaneEBPM0,0(0/1091)1,65(12/727)0,09(1/1091)10. Hull RD et al. Ann Intern Med 2001;135:858–69.
EPARINA A BASSO PESO MOLECO<strong>LA</strong>RE-Tempo d'inizio <strong>del</strong>la somministrazione rispetto al tempo<strong>del</strong>l'intervento1. 12 ore prima <strong>del</strong>l'intervento2. Negli interventi di chirurgia generale con previsione di un normalerischio di sanguinamento intraoperatorio, la somministrazione di LMWHpuò essere effettuata fino a due ore prima <strong>del</strong>l'inizio <strong>del</strong>l'interventochirurgico.3. In tutti gli interventi di chirurgia ortopedica e negli interventi dichirurgia generale con previsione di un rischio emorragicointraoperatorio elevato o molto elevato la somministrazione di LMWHpuò essere iniziata 12 ore e comunque non meno di 8 ore prima<strong>del</strong>l'intervento chirurgico, oppure direttamente nel post-operatorio dalle6 alle 12 ore dopo l'intervento stesso , eventualmente associata ad altremetodiche di profilassi.
EPARINA A BASSO PESO MOLECO<strong>LA</strong>RE-Numero di somministrazioni giornaliere1.Generalmente la dose giornaliera di LMWH , eseguita per la profilassitromboembolica, va praticata in un'unica somministrazione.2.Qualora il dosaggio giornaliero dovesse essere superiore alle 4000 UI(enoxaparina) oppure quando sia auspicabile un'azione costante <strong>del</strong>farmaco nel tempo (come in caso di cardiopatia ischemica o congestizia,nei portatori di protesi valvolari cardiache, nei pazienti con fibrillazioneatriale, nei pazienti ad elevatissimo rischio tromboembolico), può essereconsigliabile frazionare la dose giornaliera in due somministrazioni/die.
EPARINA A BASSO PESO MOLECO<strong>LA</strong>RE-Pazienti in terapia con inibitori <strong>del</strong>la funzione piastrinica(antiaggreganti)si sconsiglia l'associazione <strong>del</strong>l'eparina a basso pesomolecolare con :- acido acetilsalicilico od altri salicilati-FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei)-ticlopidina-altri antiaggreganti piastrinici (dipiridamolo, sulfinpirazone)Questi farmaci vanno sospesi alcuni giorni prima <strong>del</strong>l'intervento (dai 3 ai6 giorni secondo il tipo di farmaco) e sostituiti con l'eparina a basso pesomolecolare, in mono o bi-somministrazione giornaliera, secondo i casi.
EPARINA A BASSO PESO MOLECO<strong>LA</strong>RE-Pazienti in terapia con altri antiacoagulanti (antagonisti vitamina K)1.Sospendere il TAO almeno 3 giorni prima <strong>del</strong>l'intervento sostituendoli conLMWH fino a valori nell'INR (da eseguire al mattino prima <strong>del</strong>lasomministrazione <strong>del</strong>l'eparina) compatibili con l'intervento.2. Nel post-operatorio alla ripresa <strong>del</strong>la TAO sovrapporre la terapia conl'eparina controllando sempre giornalmente i valori <strong>del</strong>la coagulazione (INRo PT e PTT) fino al raggiungimento <strong>del</strong> valore terapeutico <strong>del</strong>l'INR (o <strong>del</strong>PT) per il paziente; successivamente sospendere l'eparina e continuare conla sola terapia aticoagulante per os.3. Riprendere la somministrazione dei dicumarolici con un dosaggio ugualea quello assunto dal paziente prima <strong>del</strong>l'intervento.4. Somministrare i dicumarolici alle ore 18.00 per essere a conoscenza <strong>del</strong>valore <strong>del</strong>l'INR <strong>del</strong> giorno stesso (in genere eseguito alle ore 6.00) e peravere un attendibile valore <strong>del</strong>la coagulazione <strong>del</strong>la mattina successiva
EPARINA A BASSO PESOMOLECO<strong>LA</strong>RE- Possibile insorgenza di una piastrinopenia iatrogena e controllo deiparametri <strong>del</strong>la coagulazionePer trattamenti prolungati con eparine (ad esempio protratta immobilità <strong>del</strong>paziente per complicanze locali o generali) e a dosaggi elevati, saràopportuno eseguire un monitoraggio biologico che consiste nel controllofrequente <strong>del</strong>la conta piastrinica. Ovviamente una conta piastrinica saràstata eseguita prima <strong>del</strong> trattamento. Sono stati descritti , infatti, rari casidi trombocitopenia iatrogena, talvolta gravi.- Precauzioni negli interventi in anestesia spinale o periduraleL'inserimento <strong>del</strong>l'ago a livello spinale dovrebbe essere effettuato almeno10-12 ore dopo la somministrazione <strong>del</strong>l‘LMWH, così come il cateterinoepidurale andrebbe rimosso non prima di 10 ore dalla precedentesomministrazione di eparina ed almeno 2 ore prima <strong>del</strong>la successivasomministrazione <strong>del</strong> farmaco (per esempio nel caso di unasomministrazione alle ore 6.00 ed alle ore 18.00, il cateterino può essererimosso alle ore 16.00)
EPARINA A BASSO PESO MOLECO<strong>LA</strong>RE- Modalità di somministrazionevia sottocutanea con ago sottile (siringhe già pronte perl'eparina a basso peso molecolare)alternare i punti di inoculo ad ogni somministrazione.in caso di chirurgia addominale, nell'immediato preoperatorioinoculazione all'esterno <strong>del</strong>la spina iliaca pernon interessare il campo operatorionel post-operatorio iniezioni lontano dai drenaggi edalla ferita chirurgica
Gli antagonisti <strong>del</strong>la vitamina K (AVK) hanno comebersaglio numerosi fattori <strong>del</strong> processo dicoagulazioneAttivazioneTFVIIaVIIAVKAVKXIXPropagazioneXaIXaFattore inattivoFattore attivoTrasformazioneCatalisiI AVK inibisconola sintesi deifattori dicoagulazione II,VII, IX, e XIIaIIVKAThrombinaFormazione <strong>del</strong> coagulo Fibrinogeno Fibrina
Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedicamaggiore, le EBPM sono più efficaci <strong>degli</strong> AVK nellaprevenzione <strong>del</strong>la TVP<strong>Studi</strong>oHull 1993Rd-heparin 1994Hamulyak 1994Leclerc 1995Francis 1997Rischio relativo <strong>del</strong> totale TVP (95% IC)Meglio AVKMeglio EBPMP-valuep > 0,05Heit 1997p < 0,05Colwell 1999Hull 2000Fitzgerald 2001SACRE study 20010 0,5 1 1,5 2 2,5 311. Mismetti P et al. J Thromb Haemost 2004;2:1058–70.RRR, riduzione rischio relativo.
AVK e EBPM nella chirurgia ortopedica maggiore:nessuna differenza significativa nelle emorragie maggioriAVKversus:Incidenza(%) ± SDRischio relativo di emorragie maggioriMeglio AVKMeglio EBPMnRischio relativo(IC 95%)Valoredi pControllo 3,4 ± 1,1 538 1,53 (0,68−3,45) 0,31Dextran 0,6 ± 0,6 327 2,38 (0,36−15,9) 0,37Farmaciantipiasinici3,0 ± 1,1 443 0,98 (0,04−25,0) 0,99CPI 0 559 1,77 (0,14−23,0) 0,66ENF *EBPM 3,2 ± 0,2*<strong>Studi</strong> insufficienti per unavalutazione11.4850 1 2 3 4 5 6 7 80,78 (0,49−1,26) 0,3111. Mismetti P et al. J Thromb Haemost 2004;2:1058–70.CIP, compressione pneumatica intermittente.
Anticoagulanti tradizionali: svantaggi• EBPM 4– Somministrazioneparenterale– Monitoraggio raccomandatonei pazienti con insufficienzarenale• AVK orali 5– Finestra terapeutica ristretta– Farmacologia non prevedibile– Interazioni con alimenti e farmaci• ENF 4– Necessità di monitoraggio frequentee aggiustamenti posologici– Somministrazione parenterale– Necessità di monitoraggio eaggiustamenti posologici– Rischio di trombocitopeniaeparino-indotta4. Hirsh et al. Chest 2004;126;188S–203S.5. Ansell et al. Chest 2004;126;204S–233S.
L’aspirina come monoterapia nella profilassiantitrombotica in chirurgia ortopedica maggioreN.<strong>Studi</strong>ArruolamentocombinatoTVP totaliPrevalenza, %TVP prossimaliPrevalenza, %(IC 95%) RRR, %(IC 95%) RRR, %THR 6 47340,2(35–45)2611,4(8–16)57TKR 6 44356,0(51–61)138,9(6–12)4212. Geerts WH et al. Chest 2001;119:132–75S.RRR, riduzione <strong>del</strong> rischio relativo nei pazienti trattati con aspirina
Fondaparinux è un inibitore indiretto <strong>del</strong>Fattore XaAttivazioneXTFVIIaVIIIXPropagazioneXaIXaFattore inattivoFattore attivoTrasformazioneCatalisiInibizioneindirettada fondaparinuxtramitel’antitrombinaATIIaIIThrombinaFormazione <strong>del</strong> coagulo Fibrinogeno Fibrina
Fondaparinux, l’inibitore indiretto <strong>del</strong> Fattore Xa• Pentasaccaride sintetico basato sulla frazionefunzionale <strong>del</strong>l’eparina• Aumenta selettivamente di circa 300 voltel’inibizione <strong>del</strong>l’antitrombina <strong>del</strong> Fattore Xa• Inibisce soltanto indirettamente il Fattore Xalibero13. Arixtra ® - Riassunto <strong>del</strong>le Caratteristiche <strong>del</strong> Prodotto
Incidenza di TEV: fondaparinux è più efficace dienoxaparina in pazienti sottoposti a chirurgiaortopedicaMeglio FondaparinuxMeglio EnoxaparinaIC 95%Sostituzione <strong>del</strong>l’anca(n = 3411)EPHESUS (n = 1827)PENTATHLON 2000(n = 1584)Frattura <strong>del</strong>l’ancaPENTHIFRA (n = 1250)–45,3%–58,3%–28,1%–61,6%–58,9 a 27,4–72,8 a–37,2–52,2 a –7,6–73,4 a –45,0Chirurgia maggioreginocchio PENTAMAKS(n = 724)–63,1%–75,5 a –44,8Probabilità comune dirIduzione (n=5385)–55,2%p = < 0,001–63,1 a –45,814. Turpie AGG et al. Arch Intern Med 2002;162:1833–40.–100 –80 –60 –40 –20 0 20 40 60 80 100% Probabilità di riduzione
Tollerabilità: fondaparinux a confronto conenoxaparina in pazienti sottoposti a chirurgiaortopedica*Eventi di sanguinamentoFondaparinux(n = 3.616)Enoxaparina(n = 3.621)Fatale, % (n) 0,0In un organo fondamentale, % (n) 0,0Che hanno condotto al ri-intervento, % (n) 0,3(0)(0)(12)0,0 (1)0,0 (1)0,2 (8)Evidenti con indice di sanguinamento ≥ 2,% (n)2,3 (84) 1,5 (53)* Dalla prima iniezione al giorno 11 – tutti i pazienti trattati.14. Turpie AGG et al. Arch Intern Med 2002;162:1833–40.
Tollerabilità: fondaparinux a confronto conenoxaparina in pazienti sottoposti a chirurgiaortopedica*Eventi di sanguinamentoFondaparinux(n = 3.616)Enoxaparina(n = 3.621)Fatale, % (n) 0,0In un organo fondamentale, % (n) 0,0Che hanno condotto al ri-intervento, % (n) 0,3(0)(0)(12)0,0 (1)0,0 (1)0,2 (8)Evidenti con indice di sanguinamento ≥ 2,% (n)2,3 (84) 1,5 (53)* Dalla prima iniezione al giorno 11 – tutti i pazienti trattati.14. Turpie AGG et al. Arch Intern Med 2002;162:1833–40.
Inibitori diretti <strong>del</strong>la trombinaAttivazioneTFVIIaVIIXIXPropagazioneXaIXaFattore inattivoFattore attivoTrasformazioneCatalisiFormazione <strong>del</strong> coaguloInibizionediretta <strong>del</strong>latrombina- Irudina- Argatroban- Bivalirudina- Dabigatran- XimelagatranFibrinogenoIIaIITrombinaFibrina
Dabigatran: studi di fase III per la prevenzione <strong>del</strong>TEV nell’artroplastica totale <strong>del</strong>l’anca o <strong>del</strong>ginocchioTEV totali e mortalità per tutte le cause (%)50403020100*150 mg 1/die220 mg 1/dieEnoxaparina*8,6 6,0 6,7RE-NOVATEAnca 17*non-inferiorità rispetto a enoxaparina*40,5*36,4 37,7 33,7 31,125,7RE-MODELGinocchio †18RE-MOBILZEGinocchio ††19†vs dosaggio EU di enoxaparina (40 mg 1/die); †† vs dosaggio US di enoxaparina (30 mg due volte al giorno).17. Eriksson BI et al. Lancet 2007;370:949–56;18. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007;5:2178–85;19. The RE-MOBILIZE Writing Committee. J Arthroplasty 2009;24:1–9.
Dabigatran: pool analisi <strong>degli</strong> studi di fase III per laprevenzione <strong>del</strong> TEV nell’ artroplastica totale<strong>del</strong>l’anca o <strong>del</strong> ginocchio• Pool analisi <strong>del</strong> programma di fase III di dabigatran etexilate– RE-MODEL: artroplastica totale ginocchio; 40 mg enoxaparina una volta/die– RE-MOBILIZE: artroplastica totale ginocchio ; enoxaparina 30 mg due volte/die– RE-NOVATE: artroplastica totale anca; 40 mg enoxaparina una volta/dieEnoxaparinaposologiaDabigatran(220 mg)Rischiorelativo*(95% IC)TEV totali, % 20,3 21,3 1,05(0,87−1,26)TEV maggiori, % 3,3 3,0 0,94(0,61−1,44)Sanguinamentimaggiori, % 1,4 1,4 0,94(0,51−1,75)* Analisi effetti random20. Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:77–85.
Inibitori diretti <strong>del</strong> fattore XaAttivazioneTFVIIaXIXPropagazioneXaIXaFattore inattivoFattore attivoTrasformazioneCatalisiInibizione diretta <strong>del</strong>fattore Xa- Rivaroxaban- Apixaban- DX-9065a- Du-176b- YM-150Formazione <strong>del</strong> coagulo Fibrinogeno Fibrina15. Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.IIaIITrombinaProtrombina
Inibitori diretti per via orale <strong>del</strong> fattore Xa• Rivaroxaban , il primo inibitore diretto per viaorale <strong>del</strong> fattore XA, è stato approvatodall’EMEA 21 , dalle autorità sanitarie di Canada,Australia, Messico ed altri– L’indicazione è la prevenzione <strong>del</strong>la TEV nei pazientiadulti sottoposti interventi di sostituzione elettiva totale<strong>del</strong>l’anca o <strong>del</strong> ginocchio• Sono in fase di sviluppo avanzato numerosiinibitori diretti <strong>del</strong> Fattore Xa; tra questi apixaban,YM150 and Du-176b 1521. Summary of Product Characteristics. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/xarelto/H-944-PI-en.pdf. Lastaccessed: 01/04/09; 15. Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.
RECORD: programma di studi di fase III perla prevenzione <strong>del</strong> TEV• Rivaroxaban 10 mg 1/die somministrato 6–8 ore dopol’intervento chirurgico confrontato con enoxaparina• Stesso outcome di efficacia e tollerabilità• Stesse commissioni di valutazione <strong>degli</strong> eventi,indipendenti e all’oscuro dei trattamentiSostituzione<strong>del</strong>l’ancaSostituzione<strong>del</strong>l’ancaSostituzione <strong>del</strong>ginocchioSostituzione <strong>del</strong>ginocchioRivaroxaban 10 mg 1/die35 ± 4 giorniRivaroxaban 10 mg 1/dieper 35 ± 4 giorniRivaroxaban 10 mg 1/dieper 12 ± 2 giorniRivaroxaban 10 mg 1/dieper 12 ± 2 giornivsVsvsvsEnoxaparina 40 mg 1/dieper 35 ± 4 giorniEnoxaparina 40 mg 1/dieper 12 ± 2 giorniseguita da placeboEnoxaparina 40 mg 1/dieper 12 ± 2 giorniEnoxaparina 30 mg b.i.d.per 12 ± 2 giorniN = 4.541N = 2.509N = 2.531N = 3.14822. Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75; 23. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9;24. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86; 25. Turpie AGG et al. Pathophysiol Haemost Thromb 2007/2008;36:A14.
RECORD1, 2 e 3: il disegno sperimentale<strong>degli</strong> studiGiorno 1Outcome primario di efficaciaGiorno 36 (± 6)Anca 22RivaroxabanEnoxaparinaFollow-upFollow-upRivaroxabanFollow-upAnca 23EnoxaparinaPlaceboFollow-upRivaroxabanFollow-upGinocchio 24EnoxaparinaFollow-upOutcome primario di efficaciaGiorno 13 (± 2)Follow-up 30–35 giornidopo l’ultima dose22. Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75; 23. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9;24. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86.
Endpoint di efficacia• Principale• TEV totale: qualsiasi TVP, EP non fatale emortalità per tutte le cause• Secondario• TEV maggiore: TVP prossimale, EP non fatale emorte correlata a TEV• TVP (qualsiasi, prossimale, distale)• TEV sintomatico22. Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75;23. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9;24. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86.Tutti gli outcome sono stati oggetto di valutazione in ciecoda parte di una commissione indipendente.
Endpoint di tollerabilitàPrincipale• Sanguinamento maggiore iniziato dopo la primadose in cieco e fino a 2 giorni dopo l’ultima doseALTRI• Qualsiasi sanguinamento in corso di trattamento*• Sanguinamento non maggiore*• Complicanze emorragiche <strong>del</strong>la ferita*• Eventi avversi cardiovascolari• Valori <strong>degli</strong> enzimi epatici22. Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75;23. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9;24. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86.* Fino a 2 giorni dopo l’ultima dose <strong>del</strong> farmaco in studio.Tutti gli outcome sono stati oggetto di valutazione in ciecoda parte di una commissione indipendente.
Endpoint principale di efficaciaTEV totaleTerapia conEnoxaparina(%)Terapia conRivaroxaban(%)Valore di p3,7 1,1 < 0,001*9,3 2,0 < 0,000118,9 9,6 < 0,001*RECORD2 ha confrontato la durata prolungata (35 ± 4 giorni) di rivaroxaban con la terapia breve (12 ± 2 giorni) di enoxaparina.22. Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75; 23. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9;24. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86.
TEV totale: sintesi dei risultatiIncidenza (%)201816141210864203,7%DAR −2,6%(−3,7 to −1,5)p < 0.001RRR = 70%EnoxaparinaRivaroxaban1,1%9,3%DAR −7,3%(−9,4 to −5,2)p < 0,0001RRR = 79%2,0%18,9%DAR − 9,2%(−12,4 to −5,9)p < 0,001RRR = 49%9,6%22 23* 24*RECORD2 haconfrontato la durataprolungata(35 ± 4 giorni) dirivaroxaban con ladurata breve 12 ± 2giorni) di enoxaparina.22. Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75; 23. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9;24. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86.
Endpoint secondari di efficaciaTEV maggioreTEV sintomanticoTerapia conenoxaparina(%)Terapia conrivaroxaban(%)Valore dipTerapia conenoxaparina(%)Terapia conrivaroxaban(%)Valore dip2,0 0,2 < 0,001 0,5 0,3 0,22*5,1 0,6 < 0,0001 1,2 0,2 0,0042,6 1,0 0,01 2,0 0,7 0,005*RECORD2 ha confrontato la durata prolungata (35 ± 4 giorni) di rivaroxaban con la terapia breve (12 ± 2 giorni) di enoxaparina.22. Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75; 23. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9;24. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86.
Tollerabilità: tipo di sanguinamentoSanguinamento maggioreSanguinamento non-maggioreTerapia conenoxaparina(%)Terapia c onrivaroxaban(%)Valore dipTerapia conenoxaparina(%)Terapia conrivaroxaban(%)Valore dip0,1 0,3 0,18 5,8 5,8 –*< 0,1 < 0,1 – 5,5 6,5 –0,5 0,6 0,77 4,4 4,3 –RECORD2 ha confrontato la durata prolungata (35 ± 4 giorni) di rivaroxaban con la terapia breve (12 ± 2 giorni) di enoxaparina.22. Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75; 23. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9;24. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86.
RECORD1: i risultati in sintesiEnoxaparina 40 mg 1/die4 RRR 70%Rivaroxaban 10 mg 1/die3,7%Incidenza (%)322,0%RRR 88%11,1%NSNS00,2% 0,5%0,1%0,3%0,3%TEV totalep < 0,001TEV maggiorep < 0,001TEV sintomaticop = 0,22Sanguinamentomaggiore p = 0,1822. Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75.
RECORD2*: i risultati in sintesi1089,3%RRR 79%Enoxaparina (40 mg 1/die) in terapia breve più placeboRivaroxaban (10 mg 1/die) terapia prolungataIncidenza (%)64202,0%5,1%RRR 88%0,6%1,2%RRR 80%0,2%< 0,1% < 0,1%TEV totale TEV maggiore TEV sintomatico Sanguinamentomaggiorep < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,00423. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9.*RECORD2 haconfrontato rivaroxabanin terapia prolungata(35 ± 4 giorni) conenoxaparina in terapiabreve (12 ± 2 giorni)
RECORD3: i risultati in sintesi2018,9%RRR 49%Enoxaparina 40 mg 1/dieRivaroxaban 10 mg 1/die15Incidenza (%)109,6%5RRR 62%RRR 66%NS02,6%2,0% 0,7%0,5%0,6%TEV totale TEV maggiore TEV sintomatico Sanguinamentop < 0,001 p = 0,020 p = 0,008 maggiore p = 0,7724. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86.1,0%
RECORD1, 2 e 3: conclusioni• In quasi 10.000 pazienti adulti sottoposti a sostituzione elettiva• <strong>del</strong>l’anca o <strong>del</strong> ginocchio rivaroxaban confrontato con• enoxaparina ha evidenziato• Superiore efficacia statisticamente significativa nel ridurre il TEV totalee il TEV maggiore nel confronto diretto con enoxaparina (RECORD1 e 3)– Confrontando la durata prolungata (35 ± 4 giorni) di rivaroxaban conla durata breve (12 ± 2 giorni) di enoxaparina (RECORD2)• Riduzione significativa <strong>del</strong> TEV sintomatico nel RECORD3• Significativa riduzione <strong>del</strong> TEV maggiore e sintomatico nel RECORD2• Percentuali basse e confrontabili di eventi di sanguinamento• Nessuna evidenza di danno epatico farmaco-indotto attribuibile arivaroxaban• Bassi livelli di eventi avversi cardiovascolari22. Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75; 23. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9;24. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86.
La prevenzione <strong>del</strong> TEV è raccomandatanella pratica clinicaLinee Guida per la pratica clinicabasate sull'evidenze di:• American College of ChestPhysicians (ACCP) 1• International ConsensusStatement 21. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381–453S; 2. Nicolaides AN et al. Int Angiol 2006;25:101−61.
ENDORSE: “VTE risk and prophylaxis in theacute hospital care setting – a multinationalcross-sectional study”32 Paesi – 358 ospedali68.183 pazienti arruolati9. Cohen AT et al. Lancet 2008;371:387–94.
L'aderenza alle linee guida varia da Paese aPaese10080604020Pazienti a rischiodi TEV (%)0100806040ColombiaCzech RepublicEgyptFranceGermanyGreeceHungry20AlgeriaAustraliaBangladeshBrazilBulgariaIndiaIrelandKuwaitMexicoPakistanPolandPortugalRomaniaRussiaSaudi ArabiaSlovakiaSpainSwitzerlandThailandTunisia0TurkeyUAEUKUSAPazienti a rischio chericevono la profilassiconsigliata (%)VenezuelaThe Lancet, 9. Cohen AT et al. Lancet 2008;371:387–94
I pazienti a rischio di TEV possono non ricevereun’efficace tromboprofilassi: Europa% di pazienti chirurgici a rischio di TEV % di pazienti chirurgici a rischio che ricevonola profilassi raccomandata da ACCPFranceSpainGermanyPortugalBulgariaSwitzerlandRomaniaTurkeyUKCzech RepublicSlovakiaIrelandHungaryGreecePolandRussia0 20 40 60 80 1009. Cohen AT et al. Lancet 2008;371:387–94.
I pazienti a rischio di TEV possono non ricevereun’efficace tromboprofilassi: paesi extraeuropei% di pazienti chirurgici a rischio di TEV % di pazienti chirurgici a rischio che ricevonola profilassi raccomandata da ACCPAustraliaThailand0.1%IndiaBangladesh0.1%PakistanUAESaudi ArabiaKuwaitAlgeriaEgyptTunisiaUSAVenezuelaColombiaBrazilMexico0 20 40 60 80 1009. Cohen AT et al. Lancet 2008;371:387–94.
Perchè le discrepanze fra le Linee Guida e lapratica clinica?• Possibili ragioni <strong>del</strong>la scarsa aderenza alle Linee Guida• Scarsa consapevolezza• Le Linee Guida sono considerate troppo complesse o difficili da applicare diroutine• Percezione che la profilassi antitrombotica sia inefficace• Percezione che il TEV non sia un problema importante– Il TEV sintomatico sovente si sviluppa solo dopo la dimissione ospedaliera• Timore per i rischi potenziali di sanguinamento con l'impiego di anticoagulanti• La terapia viene attuata solo in ospedale, sebbene il rischio di TEV si prolunghioltre la dimissione– Aggravata da ricoveri ospedalieri più ridotti– I pazienti non vogliono o non sono in grado di autosomministrarsi i farmacisomministrabili per via parenterale– I pazienti trattati con antagonisti <strong>del</strong>la vitamina k devono essere monitoraticon regolarità13. Fitzmaurice DA et al. BMJ 2007;334:1017−18; 1. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381–453S.14. Kakkar AK et al. J Thromb Haemost 2004;2:221–7.
Le Linee Guida ACCP e la profilassi farmaceuticaraccomandata ICS dopo THROpzione ACCP 1 ICS 2EBPM Yes (1A) Yes (A)*Fondaparinux Yes (1A) Yes (A)*Antagonisti orali <strong>del</strong>la vitamina K Yes (1A) Yes (A)IPC ± GCS Yes (1A)** Yes (A)**VFP ± GCS Yes (1A)** Yes (A)**GCS No (1A) —Aspirina No (1A) —Eparina a bassa dose No (1A) —*Opzioni preferite ** Opzioni per pazienti a rischio di sanguinamento1. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381–453S;2. Nicolaides AN et al. Int Angiol 2006;25:101−61.GCS, calze elastiche a compressione graduale; IPC, compressionepneumatica intermittente VFP, pompa venosa plantare .
Le linee guida ACCP e la profilassi farmaceuticaraccomandata ICS dopo TKROption ACCP 1 ICS 2EBPM Yes (1A) Yes (A)Fondaparinux Yes (1A) Yes (B)Antagonisti orali <strong>del</strong>la vitamina K Yes (1A) Yes (A)IPC ± GCS Yes (1A)** Yes (B)VFP ± GCS Yes (1B)** Yes (B)GCS — —Aspirina No (1A) —Eparina a bassa dose No (1A) —**Opzione per i pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento.1.Geerts WH et al. Chest 2008;133:381–453S;2. Nicolaides AN et al. Int Angiol 2006;25:101−61.GCS, calze elastiche a compressioe graduale; IPC, compressionepneumatica intermittente VFP, pompa venosa plantare ..
Linee Guida ACCP per la prevenzione <strong>del</strong>TEV dopo chirurgia ortopedica maggioreOttava conferenza ACCP sulla Terapia AntitromboticaProcedura Raccomandazione Durata GradoSostituzione totale<strong>del</strong>l’ancaEBPM, fondaparinux,o dose regolata di AVKAlmeno 10 giorni,fino a 35 giorni1A1ASostituzione totale <strong>del</strong>ginocchioEBPM, fondaparinux,o dose regolata di AVKAlmeno 10 giorni,fino a 35 giorni1A2BL'acido acetilsalicilico non è raccomandato da ACCP come unica profilassi in nessuno di questi pazienti.Nei pazienti sottoposti a THR, la compressione pneumatica intermittente non è raccomandata come unicamodalità di profilassi antitrombotica.1. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381S–453S.EBPM, eparina a basso peso molecolare; AVK, antagonista vitamina K
Le Linee Guida per la prevenzione <strong>del</strong> TEV inpazienti sottoposti a THR raccommandano fino 35giorni di profilassi antitromboticaLinee guida Classificazione RaccomandazionePrevenzione <strong>del</strong> TEV: the 8 th ACCPConference on Antithrombotic andThrombolytic Therapy (2008)1. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381–453S.1A1Aper la durata <strong>del</strong>la terapia• Trombopropfilassi per almeno 10giorni• Trombopropfilassi raccomandataoltre i 10 giorni e fino a 35 giorniPrevenzione <strong>del</strong> TEV:International ConsensusStatement (2006)2. Nicolaides AN et al. Int Angiol 006;25:101–61.ACNon fornita• La tromboproflassi con EBPMdovrebbe proseguire per 4–6settimane• La tromboprofilassi confondaparinux dovrebbe proseguireper 4-6 settimane• L'impiego di IPC e VPF dovrebbeproseguire fino a quando risultatollerato e quindi sostituito daprofilassi chimica per il restanteperiodo di rischioIPC,Compressioen Pneumatica Intermittente; VFP,Pompa Venosa Plantare
Le Linee Guida per la prevenzione <strong>del</strong> TEV inpazienti sottoposti a TKR consigliano fino a 35giorni di profilassi antitromboticaLinee GuidaPrevenzione <strong>del</strong> TEV: the 8 th ACCPConference on Antithrombotic andThrombolytic Therapy (2008)1. Geerts WH et al. Chest 2008;133:381–453S.Classificazione1A2BRaccommandazione perla durata <strong>del</strong>la terapia La tromboprofilassi dovrebbeproseguire per almeno 10giorni• Tromboprofilassi consigliataoltre i 19 giorni e fino a 35giorniPrevenzione <strong>del</strong> TEV:International ConsensusStatement (2006)2. Nicolaides AN et al. Int Angiol 2006;25:101–61.Non fornita• Effetto positivo <strong>del</strong>la profilassiprolungata utilizzando EBPMper 30–42 giorni oltrel'ospedalizzazione,tranne che inpazienti sottoposti a THRIPC,compressione Pneumatica Intermittente VFP, Pompa Venosa Plantare
Linee Guida <strong>del</strong> National Institute for ClinicalExcellence (UK) per la prevenzione <strong>del</strong> TEVSostituzione <strong>del</strong>l'ancaFrattura <strong>del</strong>l'ancaAltra chirurgia ortopedicaNessun fattore dirischiopaziente-correlatoMeccanica +EBPM/fondaparinuxMeccanica +EBPM/fondaparinuxper 4 settimaneMeccanica +EBPM/fondaparinuxUno o piu fattori dirischiopaziente-correlatiMeccanica +EBPM/fondaparinuxper 4 settimaneMeccanica +EBPM/fondaparinuxper 4 settimaneMeccanica +EBPM/fondaparinux5. National Institute for Health and Clinical Excellence clinical gui<strong>del</strong>ine 46;2007.http://www.nice.org.uk/Guidance/CG46/NiceGuidance/pdf/English. Last accessed 10/03/09.
Prevenzione <strong>del</strong> TEV: Updated Gui<strong>del</strong>inesAddendum alle LineeGuida ACCP (2009)6. Geerts W. Gui<strong>del</strong>ines – Prevention of Venous Thromboembolism.American College of Chest Physicians 2009.http://viewer.zmags.com/publication/848ab52e. Last accessed 29/10/09.
THR: terapie di tromboprofilassi raccomandate
TKR: terapie di tromboprofilassi raccomandate
Linee Guida <strong>del</strong>la American Academy ofOrthopedic Surgeons per la prevenzione <strong>del</strong>la EPsintomatica• Gruppo di lavoro di chirurghi ortopedici, dati rilevati dallaletteratura USA correleta• Focalizzato unicamente sulla prevenzione <strong>del</strong>la EPsintomatica• La scelta <strong>del</strong> complesso di terapie profilattiche contro leEP dovrebbe basarsi sull'equilibrio fra i rischi correlati disanguinamento e gli effetti collaterali, a confrontro conl'efficacia attesa di prevenzione <strong>del</strong>la EP sintomatica7. American Academy of Orthopedic Surgeons. Clinical gui<strong>del</strong>ine on prevention of symptomatic pulmonary embolismin patients undergoing total hip or knee arthroplasty. http://www.aaos.org/Research/gui<strong>del</strong>ines/PEguide.asp.
Linee Guida AAOS per la prevenzione <strong>del</strong>laEP sintomaticaRischio di EPNormaleRischio disanguinamentoNormaleRaccomandazioni:uno di• Aspirina per 6 settimane• Fondaparinux per 7−12 giorni• EBPM per 12 giorni• Warfarin per 2−6settimaneElevatoNormale• Fondaparinux per 7−12 giorni• EBPM per 12 giorni• Warfarin per 2−6 settimaneNormaleElevatoElevatoElevato• Aspirina per 6 settimane• Warfarin per 2−6 settimane• Nessuna chemoprofilassi• Aspirina per 6 settimane• Warfarin per 2−6 settimane• Nessuna chemoprofilassi7. American Academy of Orthopedic Surgeons. Clinical gui<strong>del</strong>ine on prevention of symptomatic pulmonary embolism in patientsundergoing total hip or knee arthroplasty. http://www.aaos.org/Research/gui<strong>del</strong>ines/PEguide.asp.
Molti pazienti trascurano un'efficaceprevenzione <strong>del</strong> TEV• Gli anticoagulanti sono sottoutilizzati nella praticaclinica, nonostante l'evidenza clinica e le LineeGuida• Anche quando la profilassi antitrombotica vieneeffettuata, non sempre vengono seguite le LineeGuida10. Cohen AT et al. Lancet 2008;371:387−94.
TEV: il ruolo vitale dei chirurghi ortopediciAssicurando una profilassi antitrombotica efficace, ladurata, raccomandata dalle Linee Guida, può:• Salvare la vita• Ridurre gli eventi a breve e lungo termine• Ridurre i costi <strong>del</strong>la sanità e di utilizzazione <strong>del</strong>le risorse• Ridurre il numero di pazienti condannati ad una bassaqualità di vita associata a invalidità ed elevata morbilità• Migliorare significativamente i risultati complessivi per ipazienti