ESOFAGO - Cedostar

VINOBIRRAConsumo≥ 40 galcol/dieEFFETTI LESIVIgastrointestinaliGastritePancreatiteSteatosi epaticaSteatoepatiteCIRROSI EPATICASUPERALCOLICIMortalità con relazione doserispostaanche per bassi consumi

STOMACO

A livello di questo organo l’alcol lsi trova ancora in altequantità e concentrazioni ed è quindi causa di flogosi,sanguinamenti, , gastropatia a chiazze e ulcere. La zonache per un periodo di tempo più lungo subisce l’insulto lflogistico è l’antro dove l’etanolo lristagna in attesadell’apertura del piloro;La gastrite cronica superficiale evolve rapidamente informa atrofica e quindi su di essa si può determinare unametaplasia intestinale considerata lesione precancerosa.La maggior parte dell’alcol (95%) viene assorbito a livellogastrico

CENTRO DI RIFERIMENTO ALCOLOGICO REGIONE LAZIOGASTRITE ACUTA (SPERIMENTALE)

metaplasia intestinale

Alterazioni florabattericaAlcol> Permeabilita’intestinale> assorbimentoEndotossinaAttivazione Kupffer(TNF-a, IL-8, IL-6)Steatosi-Apoptosi-Necrosi-InfiammazioneFibrosi

INTESTINO

INTESTINOA questo livello l’alcol lnon giunge attraverso il canale digerentema è ugualmente possibile ritrovare concentrazioni elevate di alcol,simili a quelle che si dosano nel sangue, per processi di diffusione ione daivasi.Queste concentrazioni sono responsabili di alterazioni della strutturastessa dei villi intestinali e dei complessi giunzionali fra le cellule.

DANNO DEL MICROCIRCOLOL’AZIONE DELL’ALCOL È ANCHEQUELLA DI INDURRE UNCO-SPICUO EFFETTO ACARICO DELMICROCIRCOLO (MEDIATODA VARIE SOSTANZE INTER-MEDIE) CHE SI FARISENTIRE CON EFFETTI DIVASODILATA-ZIONE PIÙ ACARICO DEI VASIARTERIOSI CHE VENOSI. NEDERIVA UN MECCANISMOCHE È SIMILE ALLO SHOCKCHE PUÒ DETERMINAREDANNI TESSUTALI RL-MEDIATI (DA MECCANISMODI ISCHEMIA-RIPERFUSIONE).

CELLULEINTESTINALI

Tali situazioni sono responsabili di unasindrome da malassorbimentoche può riguardare progressivamente tutti i nutrienti(proteine, vitamine, zuccheri, grassi, microelementi).Disturbi della motilità e secrezione acarico dell’apparato digerenteL’alcol interferisce sulla motilità e sulla secrezione intestinale conmeccanismi non ancora chiariti.

Malnutrizione ed Epatopatia AlcolicaAnoressiaAlterata digestioneAlterato assorbimento“Sostituzione Alcolica”Deficienza di Proteinee Micronutrienti(Folati, vit B1, vit B6,VitC, Vit D, Vit E,Retinolo, Zinco Selenio,Rame, Magnesio)1 g Alcol = 7.1 kcal

CENTRO DI RIFERIMENTO ALCOLOGICO REGIONE LAZIOSEGNI INDIRETI DI MALASSORBIMENTO

L’ALCOLAltera il metabolismoepaticoInteragendo con altresostanze riducendonel’assorbimentoInducendo gli enzimicoinvolti nelladetossificazione

Assorbimento:70% a livello gastrico 30% a livello duodenaleDistribuzione:interessa tutto l’organismo e dipende dal grado divascolarizzazione dei tessutiEliminazione:92% - 98% dal fegato 1,6%-6% dai polmoni 0,5-4%con sudore, lacrime, latte materno, feci.

IL FEGATO RIESCE A DISTRUGGERENON PIU’ DI 8 GR DI ALCOL ALL’ORA•Per smaltire 1/2 litro di vino oppure 5 bicchierinidi super-alcolici ci mette 7 ore•Fase terminale di tutte le evenienze epatiche puòessere il coma epatico, dove si ha una necrosimassiva delle cellule del fegato. Si può arrivare finoal 60% di mortalità.

Polimorfismi genetici e metabolismo dell’alcolADH alcoldeidrogenasiADH2 e ADH3Forme più attive che determinano un più rapidoaccumulo di ALDH e minore tolleranza all’alcol; se questisoggetti bevono molto sono però più a rischio diepatopatia producendo più acetaldeide.Citocromo P 450-II-E1CYP 2E1Enzima microsomiale indotto dall’etanolo fondamentalenella ossidazione non ADH dell’etanolo che porta adacetaldeideALDH aldeidedeidrogenasiALD H2Principale enzima mitocondriale responsabile dellamaggior parte della ossidazione dell’acetaldeide. 50 %degli asiatici sono deficitari di questo enzima e ciòspiega la reazione flush dell’aldeide quando assumonoalcol.

Effetti epatotossici dell’AcetaldeideAumenta la perossidazione lipidicaLega le membrane plasmaticheInterferisce con la catena di trasporto mitocondriale degli elettroniInibisce la riparazione nucleareInterferisce con la funzione dei microtubuliForma addotti con le proteineAttiva il complementoStimola la formazione di superossido mediante neutrofiliAumenta la sintesi di collagene

ASPETTI ISTOLOGICI1. Degenerazione e necrosi degli epatociti in zonacentrolobulare (zona 3) ma anche diffusa.2. Infiltrato infiammatorio misto (linfociti, macrofagi,eosinofili…) negli spazi portali.3. Attivazione istiocitaria e iperplasia delle cellule diKupffer con fagocitosi dei prodotti di necrosi.4. Segni di colestasi (depositi di pigmento, trombibiliari).La struttura reticolare rimane conservata(eccetto quei casi con grave necrosi confluente)

Lo Spettro Patologico dell’ Epatopatia AlcolicaAbuso CronicoSteatosi70-80%Steato-epatite20-30%Abuso AcutoEpatite Acuta Severa10%Cirrosi25-30%Decesso50%

Effetti epatobiliari dell’abuso di alcoolAlterazione grassaAlcoolEpatiteFibrosi zona 3PancreatiteCarcinoma epatocellulareCirrosiStenosi biliareEffetto sinergico con HBV e HCVInduttore enzimaticoAumento tossicitàxenobioticiN.B.80-90% degli alcolisti NON mostra patologia epatica all’inizio

CIRROSI

Cirrosi epaticaRelazione dose-risposta anche per bassi consumi (≤ 30 g/die) con RR = 4Per un dato livello di consumo le donne presentano rischio incrementatorispetto agli uominiRange età 40-69 anniCoates et al, 1986Kono et al, 1986Pequinot et al, 1978Tuyns & Pequinot, 1984Kagan et al, 1981Boffetta & Garfinkel, 1990Corrao et al, 2000Ramsted, 2001

Rischio di Cirrosi Sintomatica Attribuibile nellaPopolazione per EziologiaAlcolHCVHBVAlcol + HCVAlcol + HBVHCV + HBVAR (%)67.940.14.482.370.744.395% CI53.8 – 79.435.3 – 45.22.5 – 7.670.7 – 90.056.8 – 81.640.3 – 50.5Alcol + HCV + HBV 85.5 74.4 – 92.3462 cirrosi sintomatiche651 controlliCorrao G. et al. J Hepatol 1998

Interazioni tra Alcol e Rischio di CirrosiAlcol(g/die)No Damage(%)Cirrhosis(%)OR for Cirrhosis099.90.040< 3099.30.15031-6097.21.010.961-9093.02.325.091-12091.64.952.9> 12086.55.763.2Progetto Dionysos6917 soggetti(Campogalliano e Cormons, update 2001)Bellentani S. et al. J Hepatol 2001

Cirrosi epaticaRelazione dose-risposta anche per bassi consumi (≤ 30 g/die) con RR = 4Per un dato livello di consumo le donne presentano rischio incrementatorispetto agli uominiRange età 40-69 anniCoates et al, 1986Kono et al, 1986Pequinot et al, 1978Tuyns & Pequinot, 1984Kagan et al, 1981Boffetta & Garfinkel, 1990Corrao et al, 2000Ramsted, 2001

Steatosi epaticaSindromi cliniche 1Pz generalmente asintomatici, fegato aumentato di volume, liscio esolido. Test di funzionalità normali oppure lieve aumento delletransaminasi e della fosfatasi alcalina.Epatite alcolica acutaPz con sintomi quali astenia, anoressia e perdita di peso; fegatoingrossato, dolente e febbricola; può essere presente vomito,diarrea od infezioni intercorrenti. Test di funzionalità notevolmentealterati con transaminasi elevate(rapporto AST:ALT > 2), colestasi,IgA aumentate, albumina sierica ridotta, ipercolesterolemia eipertrigliceridemia.Epatite cronicaPz oligo- o paucisintomatici, astenia, fegato aumentato di volume,margine regolare. Test di funzionalità con andamento oscillantedelle transaminasi e della fosfatasi alcalina.

Sindromi cliniche - 2Cirrosi epaticaClassicamente di tipo micronodulare, può presentarsi senza unafase di epatite acuta; reperti bioptici epatici a favore di eziologiaalcolica comprendono micronoduli cirrotici, sclerosi peri-venularee la riduzione delle vene epaticheSindromi colestaticheIttero intenso accompagnato da epatomegalia,ipertransaminasemia, incremento di fosfatasi alcalina, gGT,trigliceridi e colesterolo. A volte dovuta a compressione del trattointra-epatico del dotto biliare comune a causa di una pancreatitecronicaCarcinoma epatocellulareFrequente specie durante la fase di astinenza dall’alcol inquanto è più intensa la rigenerazione nodulare

Sindromi cliniche - 3Relazione con l’epatite B e CI marker positivi di una epatite B o C pregressa o attuale sono molto piùfrequenti nei pazienti con epatopatia alcolica rispetto alla popolazionegenerale. Può essere difficile distinguere tra eziologia virale e quellaalcolica.In fase di astinenza nell’etilista i valori delle transaminasi calano,mentre nel pz con eziologia virale hanno andamento fluttuante.L’alcol aggrava il danno epatico da virus con un rischio relativo disviluppare epatocarcinoma aumentato.

EPATITE FULMINANTE (1-2 %)E’ una epatite rapidamente ingravescente con necrosiepatocellulare massiva che progredisce ad atrofia giallo-acutaE’ ESSENZIALE LA DIAGNOSI AI PRIMI SEGNI !!•riduzione di dimensioni del fegato•riduzione funzionalità epatica: PT < 20 %•encefalopatia fino al comaMortalità 70-95 %RICOVERO URGENTE IN CENTRO TRAPIANTI

CAUSE PIU’ FREQUENTI DI EPATITE FULMINANTE•Epatite da HAV•Epatite da HBV•Epatite da HBV + HDV•Epatite da paracetamolo e altri farmaci (isoniazide, clorpromazina)•Epatite criptogenetica•Alcool20-30 % dei casiCAUSE MENO FREQUENTI DI EPATITE FULMINANTE•Epatite da altre cause iatrogene (alotano, isoniazide, ac. Valproico,propiltiouracile, fenilidantoina)•Ecstasy•Malattia di Wilson•S. di Budd-Chiari; M. veno-occlusiva•Epatite autoimmune•Steatosi gravidica•S. di Reye•Primary Graft Non Function dopo trapianto di fegato

Caso clinico: epatite fulminante da Ecstasy(MDMA MetilenDiossiMetaAnfetamina)Maureen M. et al. “A 17-year old girl with marked jaundice and weight loss”; NEJM 2001; 344:591-9Adolescente inglese, 17 aa, F, all’improvviso presenta malessere generale,anoressia mal di gola e linfoadenomegalia linfonodi cervicali.3 mesi dopo compare sangue nelle feci e ittero ingravescente con vomito,perdita di peso, urine ipercromiche e feci acoliche.Ricovero con diagnosi di epatite fulminante e chiari segni e sintomi diinsufficienza epatica di elevata gravita’. Markers dei virus epatitici edepatotropi: tutti negativi; cupremia : neg; es. tossicologico urine: pos soloper cannabinoidi; eco e TC addome: quadro di danno epatico acuto; BE:epatite acuta colestatica.Ripetendo l’anamnesi emerge uso di marijuana e binge drinking neiweek-ends dall’età di 15 aa; nei 3 mesi precedenti l’ittero aveva assuntoEcstasy in discoteca.8% casi insufficienza epatica acuta dovuti a MDMAMDMA è seconda causa di danno epatico nei giovani < 25 aa.

Lo Spettro Patologico dell’ Epatopatia AlcolicaAbuso CronicoSteatosi70-80%Steato-epatite20-30%Abuso AcutoEpatite Acuta Severa10%CancrocirrosiCirrosi25-30%Decesso50%

IL FEGATO RIESCE A DISTRUGGERENON PIU’ DI 8 GR DI ALCOL ALL’ORA•Per smaltire 1/2 litro di vino oppure 5 bicchierinidi super-alcolici ci mette 7 ore•Fase terminale di tutte le evenienze epatiche puòessere il coma epatico, dove si ha una necrosimassiva delle cellule del fegato. Si può arrivarefino al 60% di mortalità.

L’uso acuto o continuato di bevande alcolichepuò causare danni anche irreversibili ai nostriorgani:Danni a carico dell’apparato digerente:Per la sua azione vasodilatatrice può favorire l’insorgenza digastrite, esofagite, pancreatite (intossicazione acuta da alcol).Steatosi epatica (accumulo eccessivo di grasso nella cellula delfegato)Epatite alcolica Dovuta ad un’assunzione cronica di bevandealcoliche, che provocano un danno cronico. Si evidenzia, instato avanzato: con ittero, ascite, confusione mentale, fino adarrivare all’insufficienza epatica.Cirrosi epatica malattia cronica dove si ha un sovvertimentocompleto della struttura epatica, con la ricostruzione di untessuto anomalo,(tessuto cicatriziale), che non funziona.

Danni pancreatici da alcol

PANCREASLa lesione pancreatica da abuso di alcol oggi è considerata unapancreatite cronica con riacutizzazioni legate ad eccessi acuti diassunzione di etanolomeccanismo ipotizzato, quale responsabile della patologia pancreatica,atica,è rappresentato dall’alterazione alterazione della motilità, , indotta dall’alcol, alcol, deidotti biliari e pancreatici e del tono dello sfintere di Oddi:se questo rimane beante si determina reflusso di materiale duodenale neidotti pancreatici;vengono attivati gli enzimi prodotti dal pancreas innescando fenomeni diautodigestioneper stravaso dai dotti, e quindi flogosi e necrosi

Sistema Nervoso Perifericonel 70% dei pazienti è presente la polinevrite: si tratta diuna assonopatia demielinizzante sensitiva e motoriasimmetrica che compare nella parte distale dell’assonecon andamento centripeto: oltre che alla carenzavitaminica (B1 e B6) sembra legata anche ad un effettotossico diretto.Tale patologia si manifesta rapidamente o lentamente etalora è asintomatica. . I sintomi, quando presenti, sonoessenzialmente rappresentati dai dolori progressivi , leparestesie, i crampi, la sensazione di bruciore e il deficitdi forza che può arrivare a rendere impossibile ladeambulazione.

POLINEUROPATIA ALCOLICA (mani cadenti)

POLINEUROPATIA ALCOLICA (piedi cadenti)

Danni cerebrali da alcol

Sistema Nervoso CentraleSindrome di Wernicke: caratterizzata da demielinizzazione, , proliferazionegliale e vascolare, emorragie e necrosi della sostanza grigia, del talamo,amo,ipotalamo, tronco encefalico e cervelletto. La forma tipica e rara, mentrefrequenti sono i quadri sfumati. Insorge spesso dopo un delirium tremense si presenta con eccitazione, confusione, delirio, allucinazioni alterazionidella motilità oculare tra cui ricordiamo: Diplopia, Strabismo, Nistagmo,Paralisi dello sguardo coniugato, Ptosi palpebrale.La sindrome di Korsakoff: è caratterizzata dalla perdita della memoria difissazione, disorientamento temporo spaziale, confabulazione, agitazionee cambiamenti del tono dell’umore; può evolvere fino alla demenza oregredire in 10-20 giorni.Sindrome di Marchiafava Bignami : è frequentemente un reperto anatomo-patologico in alcolisti; e nei malnutriti: ciò fa pensare che sia dovuta acarenze nutrizionali.Atrofia cerebellare: è dovuta a perdita di cellule del Purkinje della zonaantero superiore del verme. Spesso si associa alla sindrome di Wernickee per questo si ritiene che sia determinata da carenza di vitamina B1.

Sindrome di Wernicke

Cortical Gray Matter VolumesAlcoholicControl1YoungerAlcoholics(N=33)OlderAlcoholics(N=29)0controls57 yr old men-2Lifetime consumption of alcohol1866 kg 60 kgPrefrontal Frontal Ant PostTemporalAntPostParietal-OccipitalPefferbaum et al., 1997

Magnetic Resonance ImagesNormalAlcoholicJernigan & Ostergaard, 1995 - AHRW

ATROFIA CEREBRALE

SEGNI DI ISCHEMIA E ATROFIACEREBRALE

BRAIN MAPPING